PL198636B1 - Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one - Google Patents
Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-oneInfo
- Publication number
- PL198636B1 PL198636B1 PL343416A PL34341699A PL198636B1 PL 198636 B1 PL198636 B1 PL 198636B1 PL 343416 A PL343416 A PL 343416A PL 34341699 A PL34341699 A PL 34341699A PL 198636 B1 PL198636 B1 PL 198636B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- group
- butoxycarbonyl
- acetyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Opis wynalazkuDescription of the invention
Wynalazek dotyczy nowego sposobu wytwarzania zabezpieczonego 4-aminometylo-pirolidyn-3-onu, nowych półproduktów wytwarzanych w ramach tego sposobu, i sposobu wytwarzania antybiotyków chinolonowych.The invention relates to a new process for the production of protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one, new intermediates produced by this process, and a method for the production of quinolone antibiotics.
Związki o wzorzeCompounds of formula
2 w których P i P oznaczają grupy ochronne, są użyteczne jako półprodukty do wytwarzania związków o wzorze (2)2 in which P and P are protecting groups are useful as intermediates in the preparation of compounds of formula (2)
w którym R oznacza grupę C1-4 alkilową lub C1-4 chlorowco-alkilową, i ich soli, np. soli dichlorowodorkowych; które są z kolei użyteczne jako półprodukty do wytwarzania antybiotyków chinolonowych, takich jak antybiotyki ujawnione w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr USP 5,633,262 i w patencie europejskim nr EP 688772A1. Półprodukt o wzorze (2), w którym R oznacza grupę metylową, stosuje się w szczególności do wytwarzania kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i jego soli, zwłaszcza metanosulfonianu kwasu (R,S)-7-(3-amino-metylo-4-syn-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego i jego hydratów włącznie z seskwihydratem ujawnionym w WO 98/42705.wherein R is C 1-4 alkyl or C 1-4 haloalkyl, and their salts, e.g. the dihydrochloride salts; which in turn are useful as intermediates for the production of quinolone antibiotics, such as the antibiotics disclosed in US Patent No. 5,633,262 and European Patent No. EP 688772A1. The intermediate of formula (2) in which R is a methyl group is used in particular for the preparation of the acid (R, S) -7- (3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and its salts, especially (R, S) -7- (3-amino-methyl-4-syn-methoxyiminopyrrolidin-1- methanesulfonate) yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid and its hydrates including the sesquihydrate disclosed in WO 98/42705.
Patent nr EP 688772A1 ujawnił sposób wytwarzania związku o wzorze (2), który przedstawiono w schemacie 1.Patent No. EP 688772A1 has disclosed a process for the preparation of the compound of formula (2) which is shown in Scheme 1.
W schemacie 1 Boc oznacza grupę t-butoksykarbonylową i ma to samo znaczenie w całym niniejszym opisie.In Scheme 1, Boc represents a t-butoxycarbonyl group and has the same meaning throughout this specification.
Sposób według schematu 1 ma jednak szereg wad, zwłaszcza gdy jest on stosowany do produkcji przemysłowej w skali od dziesiątków do setek kilogramów, które to wady są następujące:The method of scheme 1, however, has a number of disadvantages, particularly when it is used for industrial production on a scale of tens to hundreds of kilograms, the disadvantages of which are as follows:
a) Sposób jest mało wydajny, gdyż stosowanie środków redukujących, takich jak platyna w atmosferze wodoru, pallad metaliczny, wodorek glinu i litu (LAH), borowodorek litu (LiBH4), borowodorek sodua) The method is inefficient because the use of reducing agents, such as platinum in a hydrogen atmosphere, metal palladium, aluminum lithium hydride (LAH), lithium borohydride (LiBH4), sodium borohydride
PL 198 636 B1 (NaBH4) lub kompleks NaBH4-kwas trifluorooctowy, itp., redukuje zarówno ketony jak i grupy cyjanowe, wymagając ponownego utleniania alkoholu w celu zregenerowania ketonu.(NaBH 4 ) or NaBH 4 -trifluoroacetic acid complex etc. reduces both ketones and cyano groups requiring reoxidation of the alcohol to regenerate the ketone.
b) Środki redukujące inne niż kompleks NaBH4-kwas trifluorooctowy nie redukują całkowicie grupy cyjanowej, co w efekcie powoduje powstawanie kilku produktów ubocznych a więc zmniejszenie wydajności i czystości. Chociaż użycie kompleksu NaBH4-kwas trifluorooctowy jako środka redukującego może zwiększyć wydajność i czystość produktu, to jednak stosowanie go powoduje nieciągłe wytwarzanie wodoru gazowego. Dlatego nie można się odpowiednio zabezpieczyć przed ryzykiem wybuchu za pomocą prostych urządzeń wyciągowo-spalających, i nie jest łatwe zastosowanie tego sposobu redukcji do produkcji na dużą skalę.b) Reducing agents other than the NaBH 4 -trifluoroacetic acid complex do not completely reduce the cyano group, resulting in the formation of several by-products and thus a reduction in yield and purity. While the use of NaBH 4 -trifluoroacetic acid as reducing agent may increase the yield and purity of the product, its use results in discontinuous production of hydrogen gas. Therefore, it is not possible to adequately protect against the risk of explosion by simple exhaust-combustion devices, and it is not easy to apply this reduction method to large-scale production.
c) Reakcje uboczne, których nie obserwuje się w produkcji na małą skalę, występują częściej w produkcji na dużą skalę co powoduje zmniejszenie wydajności. Niepożądane produkty uboczne, których części nie udało się dokładnie zidentyfikować, utrudniają wydzielanie i/lub oczyszczanie żądanego produktu. Produktami ubocznymi, które zostały zidentyfikowane są związki o wzorach (3) i (4):c) Side reactions that are not observed in small-scale production are more common in large-scale production, resulting in reduced yields. Undesirable by-products, parts of which could not be accurately identified, hinder the isolation and / or purification of the desired product. By-products that have been identified are compounds of the formulas (3) and (4):
Przyjęto, że produkty uboczne (3) i (4) powstają w wyniku reakcji wyjściowego 4-cyjano-1-(N-t-butoksy-karbonylo)pirolidyn-3-onu z borowodorkiem sodu i kwasem trifluorooctowym. Produkt uboczny o wzorze (3) jest szczególnie kłopotliwy, gdyż nie daje się łatwo usunąć przez krystalizację.By-products (3) and (4) were assumed to result from the reaction of the starting 4-cyano-1- (N-t-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-one with sodium borohydride and trifluoroacetic acid. The by-product of formula (3) is particularly troublesome as it cannot be easily removed by crystallization.
d) Kompleks pirydyna-tritlenek siarki stosowany podczas utleniania grupy hydroksylowej jest drogi, co czyni go nieodpowiednim do stosowania w dużej skali przemysłowej. Ponadto, siarczek dimetylu tworzący się jako produkt uboczny podczas utleniania jest nieakceptowalny przez środowisko.d) The pyridine-sulfur trioxide complex used in the oxidation of the hydroxyl group is expensive, making it unsuitable for use on a large industrial scale. Moreover, dimethyl sulfide formed as a by-product during oxidation is unacceptable to the environment.
e) Gdy w reakcji uwodorniania stosuje się katalizator z metalu przejściowego takiego jak platyna, reakcja nie przebiega dobrze przy użyciu katalitycznej ilości platyny i przy niskim ciśnieniu wodoru, a więc nie może być stosowany w skali przemysłowej.e) When a transition metal catalyst such as platinum is used in the hydrogenation reaction, the reaction does not work well with a catalytic amount of platinum and low hydrogen pressure, and therefore cannot be used on an industrial scale.
Dlatego, pożądane jest znalezienie alternatywnego sposobu wytwarzania związków o wzorach (1) i (2), zwłaszcza związku, w którym można zredukować selektywnie pochodną α-cyjanoketonową w taki sposób, aby było zbędne późniejsze utlenianie grupy hydroksylowej.Therefore, it is desirable to find an alternative process for the preparation of the compounds of the formulas (1) and (2), especially a compound in which the α-cyanoketone derivative can be reduced selectively so that subsequent oxidation of the hydroxyl group is unnecessary.
Wynalazek oparty jest na odkryciu, że grupę cyjanową pochodnej α-cyjanoketonowej można zredukować selektywnie w celu wydajnego wytworzenia związku o wzorze (1) przy użyciu niklu Raneya w atmosferze wodoru jako środka redukującego. Warunki prowadzenia reakcji stosowane w tym sposobie są bardzo łagodne i dlatego może on być użyty do produkcji przemysłowej. Stosowanie niklu Raneya jako katalizatora ma kilka zalet w stosunku do wyżej opisanego sposobu według stanu techniki, np. staje się zbędna dodatkowa reakcja utleniania, a więc znacznie zmniejsza się powstawanie produktów ubocznych w porównaniu ze sposobem stosującym NaBH4 jako środek redukujący, co prowadzi do reakcji stechiometrycznej i dobrej wydajności.The invention is based on the discovery that the cyano group of an α-cyanoketone derivative can be reduced selectively in order to efficiently produce the compound of formula (1) using Raney nickel under a hydrogen atmosphere as reducing agent. The reaction conditions used in this process are very mild and therefore can be used for industrial production. The use of Raney nickel as a catalyst has several advantages over the above-described prior art process, e.g. an additional oxidation reaction becomes unnecessary and thus the formation of by-products is significantly reduced compared to the method using NaBH 4 as reducing agent, leading to the reaction stoichiometric and good performance.
Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania zabezpieczonego związku aminometylopirolidynonowego o wzorze (1):According to the present invention, a process for the preparation of a protected aminomethylpyrrolidinone compound of formula (1):
PL 198 636 B1PL 198 636 B1
2 w którym P i P oznaczają grupy ochronne wybrane niezależnie z grupy obejmującej grupę formylową, acetylową, trifluoroacetylową, benzoilową, para-toluenosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, para-metoksybenzylową, tritylową, tetrahydropiranylową i piwaloilową, polega na tym, że obejmuje następujące etapy:Wherein P and P are protecting groups independently selected from formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, para-toluenesulfonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, para-methoxybenzyl, tetrahydropyranyl and trityliranyl that it includes the following steps:
a) reakcję związku o wzorze (5):a) reaction of the compound of formula (5):
1 w którym P ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (1); z niklem Raneya jako katalizatorem w alkoholu lub eterze w atmosferze wodoru z wytworzeniem związku o wzorze (6) 1 wherein P is as defined in formula (1); with Raney nickel as a catalyst in alcohol or ether under a hydrogen atmosphere to give a compound of formula (6)
1 w którym P ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (1); 1 wherein P is as defined in formula (1);
b) zabezpieczenie grupy aminowej w obecności zasady z wytworzeniem związku o wzorze (7):b) protection of the amino group in the presence of a base to obtain a compound of formula (7):
2 w którym P i P mają znaczenia zdefiniowane dla wzoru (1); orazWherein P and P are as defined for formula (1); and
c) selektywną redukcję podwójnego wiązania przy użyciu katalizatora metalowego w atmosferze wodoru z wytworzeniem związku o wzorze (1).c) selectively reducing the double bond using a metal catalyst under a hydrogen atmosphere to obtain a compound of formula (1).
Korzystnie P1 i P2 są wybrane niezależnie spośród grup:Preferably P 1 and P 2 are independently selected from the groups:
acetylowej, t-butoksykarbonylowej i piwaloilowej, a jeszcze korzystniej zarówno P1 jak i P2 oznaczają grupę t-butoksykarbonylową.acetyl, t-butoxycarbonyl and pivaloyl, and even more preferably both P 1 and P 2 are t-butoxycarbonyl.
Sposób według wynalazku jest zreasumowany w schemacie 2:The method of the invention is summarized in Scheme 2:
Schemat 2Scheme 2
W etapie a) - redukcji grupy cyjanowej, korzystnym rozpuszczalnikiem jest metanol lub izopropanol, który - jak stwierdzono - zwiększa szybkość reakcji.In step a) - reduction of the cyano group, the preferred solvent is methanol or isopropanol, which has been found to increase the reaction rate.
Korzystnie w etapie a) stosuje się alkohol lub eter w ilości 2 do 20 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (5), ciśnienie wodoru od ciśnienia atmosferycznego do 50 atm, a temperaturę reakcji od temperatury pokojowej do 60°C.Preferably in step a) the alcohol or ether is used in an amount of 2 to 20 times the volume of the compound of formula (5), hydrogen pressure from atmospheric pressure to 50 atm, and reaction temperature from room temperature to 60 ° C.
Jeszcze korzystniej alkohol lub eter stosuje się w ilości 2 do 5 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (5), a ciśnienie wodoru wynosi od 4 do 50 atm.Even more preferably, the alcohol or ether is used in an amount of 2 to 5 times the volume of the compound of formula (5), and the pressure of hydrogen is from 4 to 50 atm.
PL 198 636 B1PL 198 636 B1
W tej reakcji redukcji można stosować jako katalizator różne typy niklu Raneya, jednakże, jako korzystny stosuje się nikiel Raneya typu W2.Various types of Raney nickel can be used as a catalyst in this reduction reaction, however, Raney nickel W2 is preferably used as a catalyst.
Reakcja w etapie a) przebiega korzystnie w obecności jednego lub więcej dodatków wybranych z grupy obejmującej wodę amoniakalną, amoniak gazowy i kwas octowy w ilości od 2 do 4 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (5). Jednakże dodatki można stosować w ilości większej niż 4 równoważniki molowe w stosunku do związku o wzorze (5). Okazało się, że stosowanie tych dodatków zwiększa czystość wynikowych związków o wzorze (6).The reaction in step a) preferably takes place in the presence of one or more additives selected from the group consisting of ammonia water, ammonia gas and acetic acid in an amount of 2 to 4 molar equivalents with respect to the compound of formula (5). However, the additives can be used in an amount greater than 4 molar equivalents to the compound of formula (5). The use of these additives has been found to increase the purity of the resulting compounds of formula (6).
W etapie b) - grupę ochronną usuwa się korzystnie w środowisku kwaśnym.In step b) - the protecting group is preferably removed in an acidic environment.
Korzystnie w etapie b) związek o wzorze (6) poddaje się reakcji z diwęglanem di(t-butoksylu), chlorkiem piwaloilu lub chlorkiem acetylu.Preferably in step b) the compound of formula (6) is reacted with di (t-butoxyl) dicarbonate, pivaloyl chloride or acetyl chloride.
Zabezpieczenie grupy aminowej można osiągnąć stosując warunki znane specjalistom.Protection of the amino group can be achieved using conditions known to those skilled in the art.
Korzystnie w etapie b) stosuje się jedną lub więcej zasad wybranych z grupy obejmującej t-butoksyd litu, izopropoksyd litu, t-butoksyd potasu, t-butoksyd sodu, chlorek litu, wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu w ilości 2,0 do 4,0 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (6), jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej tetrahydrofuran, toluen i dioksan w ilości 5 do 20 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (6), i temperaturę w przedziale od -40 do 10°C.Preferably in step b) one or more bases selected from the group consisting of lithium t-butoxide, lithium isopropoxide, potassium t-butoxide, sodium t-butoxide, lithium chloride, sodium hydroxide and potassium hydroxide in an amount of 2.0 to 4.0 molar equivalents with respect to the compound of formula (6), one or more solvents selected from the group consisting of tetrahydrofuran, toluene and dioxane in an amount of 5 to 20 times the volume of the compound of formula (6), and a temperature ranging from -40 to 10 ° C.
Reagent do wprowadzenia grupy ochronnej do grupy aminowej można wybrać z grupy obejmującej, np., diwęglan di(t-butoksylu), chlorek piwaloilu i chlorek acetylu, korzystnie w ilości 0,9 do 1,5 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (6).The reagent for introducing the protecting group on the amino group can be selected from the group consisting of, for example, di (t-butoxyl) dicarbonate, pivaloyl chloride and acetyl chloride, preferably in an amount of 0.9 to 1.5 molar equivalents with respect to the compound of formula ( 6).
Korzystnie związek o wzorze (7) otrzymany w etapie (b) przekrystalizowuje się z mieszaniny rozpuszczalników, eteru lub alkoholu i wody, w stosunku objętościowym 1 : 1 do 3 : 1 przed użyciem go w etapie c).Preferably, the compound of formula (7) obtained in step (b) is recrystallized from a mixture of solvents, ether or alcohol and water, in a 1: 1 to 3: 1 volume ratio, before being used in step c).
W etapie c) - redukcji podwójnego wiązania, selektywną redukcję wykonuje się korzystnie przy użyciu katalizatora metalowego, np. katalizatora z metalu przejściowego, takiego jak nikiel Raneya, pallad na węglu lub katalizator Lindlara, np. w ilości 0,5 do 20% wagowych, korzystnie 0,5 do 5% wagowych w stosunku do związku o wzorze (7), w atmosferze wodoru np. pod ciśnieniem od 1 do 3 atm. Pożądane jest utrzymywanie pH w roztworze reakcyjnym w przedziale 3 do 5 lub 8 do 10 przy użyciu aminy organicznej lub roztworu buforowego w celu selektywnej redukcji podwójnego wiązania w pozycji 4 pierścienia pirolidynowego bez równoczesnej redukcji grupy okso w pozycji 3 w stosunku do grupy hydroksylowej. Jako aminy organiczne można stosować aminy trzeciorzędowe takie jak trietyloamina, tri(n-butylo)amina, diizopropyloetyloamina, itp.; aminy aromatyczne takie jak pirydyna, 4-dimetyloaminopirydyna, 4-(4-metylopiperydyn-1-ylo)-pirydyna, imidazol, chinolina, izochinolina, itp.; aniliny takie jak dimetyloanilina, itp. Aminę stosuje się odpowiednio w ilości 0,01 do 10 równoważników molowych, korzystnie 1 do 10 równoważników molowych w stosunku do związku wyjściowego o wzorze (7). Aminy można stosować same lub jako mieszaniny w różnych stosunkach. W niniejszej reakcji można użyć każdą aminę trzeciorzędową stosowaną konwencjonalnie w reakcjach organicznych nawet jeżeli nie została wymieniona powyżej.In step c) - reduction of the double bond, the selective reduction is preferably performed with a metal catalyst, e.g. a transition metal catalyst such as Raney nickel, palladium on carbon or a Lindlar catalyst, e.g. in an amount of 0.5 to 20% by weight. preferably 0.5 to 5% by weight with respect to the compound of formula (7), under a hydrogen atmosphere, e.g. at a pressure of 1 to 3 atm. It is desirable to maintain the pH in the reaction solution in the range 3 to 5 or 8 to 10 using an organic amine or a buffer solution to selectively reduce the double bond at the 4-position of the pyrrolidine ring without simultaneously reducing the 3-oxo group relative to the hydroxyl group. As organic amines, tertiary amines such as triethylamine, tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine and the like; aromatic amines such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 4- (4-methylpiperidin-1-yl) -pyridine, imidazole, quinoline, isoquinoline and the like; anilines such as dimethylaniline and the like. The amine is suitably used in an amount of 0.01 to 10 molar equivalents, preferably 1 to 10 molar equivalents with respect to the starting compound of formula (7). The amines can be used alone or as mixtures in various ratios. Any tertiary amine conventionally used in organic reactions can be used in the present reaction, even if not mentioned above.
Można użyć każdy rozpuszczalnik organiczny, korzystnie jeden lub więcej, wybrany z zespołu obejmującego alkohole takie jak metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, itp.; etery takie jak tetrahydrofuran, dioksan, itp.; ketony takie jak aceton, keton etylowo-metylowy, itp.; estry takie jak octan etylu, octan butylu, itp. Środki pomocnicze jakimi są aminy, itp. dobiera się odpowiednio w zależności od użytego rozpuszczalnika. Rozpuszczalnik stosuje się odpowiednio w ilości 5 do 20 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (7).Any organic solvent may be used, preferably one or more, selected from the group consisting of alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, etc .; ethers such as tetrahydrofuran, dioxane and the like; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone and the like; esters such as ethyl acetate, butyl acetate, etc. Adjuvants such as amines and the like are selected appropriately depending on the solvent used. The solvent is suitably used in an amount of 5 to 20 times the volume of the compound of formula (7).
Gdy do regulacji pH roztworu reakcyjnego stosuje się roztwór buforowy zamiast aminy organicznej, wtedy można używać tylko takie rozpuszczalniki, które nieoczekiwanie nie wytrącają soli nieorganicznej w etapie mieszania, a których przykładami są tetrahydrofuran, dioksan, aceton, metanol, etanol, itp. Najkorzystniejszy jest tetrahydrofuran. W tej reakcji można także stosować rozpuszczalniki, które nie mieszają się z roztworami wodnymi, takie jak octan etylu i eter dietylowy. Można użyć każdy roztwór buforowy, którym daje się nastawić pH roztworu reakcyjnego na 3 do 5 lub 8 do 10, a których przykładami są fosforany, octany, borany, itp. Najkorzystniejsze są octanowe i boranowe roztwory buforowe.When a buffer solution is used instead of an organic amine to adjust the pH of the reaction solution, only solvents which do not unexpectedly precipitate the inorganic salt during the mixing step can be used, examples of which are tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methanol, ethanol, etc. Tetrahydrofuran is most preferred. . Solvents which are immiscible with aqueous solutions, such as ethyl acetate and diethyl ether, can also be used in this reaction. Any buffer solution can be used which can adjust the pH of the reaction solution to 3 to 5 or 8 to 10, examples of which are phosphates, acetates, borates, etc. Acetate and borate buffers are most preferred.
Etap c) reakcji wykonuje się odpowiednio w temperaturze w przedziale od 0 do 50°C, korzystnie 5 do 40°C.Step c) of the reaction is suitably carried out at a temperature ranging from 0 to 50 ° C, preferably 5 to 40 ° C.
Korzystnie w etapie c) stosuje się jeden lub więcej katalizator metalowy wybrany z grupy obejmującej nikiel Raneya, pallad na węglu i katalizator Lindlara w ilości 0,5 do 20% wagowych w stosunku do związku o wzorze (7), jeden lub więcej rozpuszczalników wybranych z grupy obejmującej meta6Preferably in step c) one or more metal catalysts selected from the group consisting of Raney nickel, palladium on carbon and Lindlar's catalyst are used in an amount of 0.5 to 20% by weight with respect to the compound of formula (7), one or more solvents selected from a group including meta6
PL 198 636 B1 nol, etanol, n-propanol, izopropanol, tetrahydro-furan, dioksan, aceton, keton etylowo-metylowy, octan etylu i octan butylu w ilości 5 do 100 krotnej objętości w stosunku do związku o wzorze (7), i temperaturę w przedziale od 0 do 50°C.Nol, ethanol, n-propanol, isopropanol, tetrahydrofuran, dioxane, acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate and butyl acetate in an amount of 5 to 100 times the volume of the compound of formula (7), and temperature in the range from 0 to 50 ° C.
Korzystnie w etapie c) pH roztworu reakcyjnego nastawia się na 8 do 10 stosując jedną lub więcej amin organicznych wybranych z grupy obejmującej trietyloaminę, tri(n-butylo)aminę, diizopropyloetyloaminę, pirydynę, 4-di-metyloaminopirydynę, 4-(4-metylo-piperydyn-1-ylo)pirydynę, imidazol, chinolinę, izochinolinę, dimetyloanilinę, tri-etanoloaminę, chininę i chinidynę w ilości 0,01 do 10 równoważników molowych w stosunku do związku o wzorze (7), lub nastawia się pH 3 do 5 albo 8 do 10 stosując jeden lub więcej roztwór buforowy wybrany z grupy obejmującej fosforany, octany i borany.Preferably in step c), the pH of the reaction solution is adjusted to 8 to 10 using one or more organic amines selected from the group consisting of triethylamine, tri (n-butyl) amine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, 4- (4-methyl). -piperidin-1-yl) pyridine, imidazole, quinoline, isoquinoline, dimethylaniline, tri-ethanolamine, quinine and quinidine in an amount of 0.01 to 10 molar equivalents relative to the compound of formula (7), or the pH is adjusted to 3 to 5 or 8 to 10 using one or more buffer solutions selected from the group consisting of phosphates, acetates and borates.
Przedmiotem wynalazku jest także przejściowy zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy o wzorze (6):The invention also relates to a protected aminomethylpyrrolidinone intermediate of formula (6):
w którym P oznacza grupę wybraną z grupy obejmującej grupę formylową, acetylową, trifluoroacetylową, benzoilową, para-toluenosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, para-metoksybenzylową, tritylową, tetrahydropiranylową i piwaloilową.wherein P is a group selected from the group consisting of formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, para-toluenesulfonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, para-methoxybenzyl, trityliranyl, and tetrahydropyranyl.
Przedmiotem wynalazku jest także przejściowy zabezpieczony związek aminometylopirolidynonowy o wzorze (7):The invention also relates to a protected aminomethylpyrrolidinone intermediate of formula (7):
w którym P1 i P2 oznaczają grupy wybrane niezależnie z grupy obejmującej grupę formylową, acetylową, trifluoroacetylową, benzoilową, para-toluenosulfonylową, metoksykarbonylową, etoksykarbonylową, t-butoksykarbonylową, benzyloksykarbonylową, para-metoksybenzylową, tritylową, tetrahydropiranylową i piwaloilową.wherein P 1 and P 2 are groups independently selected from formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzoyl, para-toluenesulfonyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, para-methoxybenzyl, tetrahydropyranyl and trityl.
Korzystnie w obu tych związkach P1 i P2 niezależnie oznaczają grupę acetylową, t-butoksykarbonylową lub piwaloilową.Preferably, in both of these compounds, P 1 and P 2 independently represent acetyl, t-butoxycarbonyl or pivaloyl.
Związki o wzorze (1) wytworzone sposobem według wynalazku można przekształcić w związek o wzorze (2) lub w jego sól. W tym celu dostarcza się według dalszego aspektu wynalazku sposób wytwarzania związku o wzorze (2):Compounds of formula (1) prepared by the process of the invention can be converted into a compound of formula (2) or a salt thereof. For this, there is provided according to a further aspect of the invention a process for the preparation of a compound of formula (2):
w którym R oznacza grupę Cm alkilową lub C1-4 chlorowco-alkilową, lub jego soli; który to sposób obejmuje reakcję związku o wzorze (1), otrzymanego wyżej opisanym sposobem według wynalazku, ze związkiem o wzorze (8):wherein R is a Cm alkyl group or a C 1-4 halogenated alkyl group, or its salt; which process comprises reacting a compound of formula (1), obtained by the above-described process of the invention, with a compound of formula (8):
R-ONH2 (8) w którym R ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (2), i następnie odbezpieczenie grup aminowych w obecności kwasu, oraz, ewentualnie, wytworzenie soli.R-ONH2 (8) wherein R is as defined for formula (2), and then deprotection of the amino groups in the presence of acid, and, optionally, salt formation.
Korzystnie R oznacza grupę metylową.Preferably R is a methyl group.
Korzystnie związkiem o wzorze (2) jest chlorowodorek 3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyny. Reakcję między związkami o wzorach (1) i (8) prowadzi się korzystnie w rozpuszczalniku takim jak octan etylu lub tetrahydrofuran. Reakcję odbezpieczenia wykonuje się korzystnie w środowiskuPreferably the compound of formula (2) is 3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidine hydrochloride. The reaction between the compounds of formulas (1) and (8) is preferably carried out in a solvent such as ethyl acetate or tetrahydrofuran. The deprotection reaction is preferably performed in the environment
PL 198 636 B1 kwaśnym, realizowanym przy użyciu kwasu chlorowodorowego, siarkowego, trifluorooctowego, itp. Odpowiednimi solami związków o wzorze (2) są chlorowodorki, trifluorooctany lub siarczany.Acidic acid, using hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, etc. Suitable salts of the compounds of formula (2) are hydrochlorides, trifluoroacetates or sulfates.
Związki o wzorze (2) otrzymane według tego dalszego aspektu wynalazku są użyteczne jako półprodukty do wytwarzania antybiotyków chinolonowych zwłaszcza antybiotyków opisanych w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr USP 5,633,262 i w patencie europejskim nr EP 688772A1. Zatem według dalszego aspektu wynalazku dostarcza się sposób wytwarzania związku o wzorze (9), lub jego soli dopuszczalnej farmaceutycznie:The compounds of formula (2) obtained according to this further aspect of the invention are useful as intermediates for the preparation of quinolone antibiotics, especially the antibiotics described in US Patent No. 5,633,262 and in European Patent No. EP 688772A1. Thus, according to a further aspect of the invention, there is provided a process for the preparation of a compound of formula (9), or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
w którym R ma znaczenie zdefiniowane dla wzoru (2); który to sposób obejmuje reakcję związku o wzorze (2), lub jego soli, otrzymanego wyżej opisanym sposobem według wynalazku, ze związkiem o wzorze (10):wherein R is as defined for formula (2); which process comprises reacting a compound of formula (2) or a salt thereof, obtained by the above-described process of the invention, with a compound of formula (10):
w którym X oznacza grupę opuszczającą, np. atom chlorowca; oraz, ewentualnie, wytworzenie soli.where X is a leaving group, e.g. halogen; and, optionally, salt formation.
X korzystnie oznacza atom chloru.X is preferably chlorine.
Reakcję między związkami o wzorach (2) i (10) prowadzi się korzystnie w obecności zasady. Dalsze szczegóły dotyczące reakcji między związkami (2) i (10) można znaleźć w patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki nr US 5,633,262 i w patencie europejskim nr EP 688772A1.The reaction between the compounds of the formulas (2) and (10) is preferably carried out in the presence of a base. Further details on the reaction between compounds (2) and (10) can be found in US Patent No. 5,633,262 and in European Patent No. EP 688772A1.
Związkiem o wzorze (9) wytworzonym według tego aspektu wynalazku jest korzystnie metanosulfonian kwasu (R,S)-7-(3-aminometylo-4-syn-metoksyimino-pirolidyn-1-ylo)-1-cyklo-propylo-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro-1,8-naftyrydyno-3-karboksylowego lub jego hydrat, korzystnie seskwihydrat, który ujawniono w WO 98/42705.The compound of formula (9) prepared according to this aspect of the invention is preferably (R, S) -7- (3-aminomethyl-4-syn-methoxyimino-pyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro methanesulfonate. -4-oxo-1,4-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid or a hydrate thereof, preferably a sesquihydrate, which is disclosed in WO 98/42705.
Wszystkie publikacje, obejmujące, lecz nie ograniczająco, patenty i zgłoszenia patentowe, przytoczone w niniejszym opisie są tu włączone dla informacji tak jak gdyby każda indywidualna publikacja była szczególnie i indywidualnie wskazana do włączenia tu dla informacji jako przytoczona w całości.All publications, including but not limited to patents and patent applications, cited in this specification are incorporated herein by reference as if each individual publication were specifically and individually intended to be incorporated herein by reference in its entirety.
Niniejszy wynalazek objaśniają bliżej poniższe przykłady. Jednakże, jest zrozumiałe, że poniższe przykłady są przeznaczone do zobrazowania niniejszego wynalazku lecz w żaden sposób nie do ograniczenia jego zakresu.The present invention is illustrated in more detail by the following examples. However, it is understood that the following examples are intended to illustrate the present invention but not in any way limit its scope.
Przykład porównawczy 1: Synteza 4-(N-t-butoksykarbonylo)aminometylo-1-(N-t-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-oluComparative Example 1: Synthesis of 4- (N-t-butoxycarbonyl) aminomethyl-1- (N-t-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-ol
3,78 kg (0,1 kmola) NaBH4 i 32 kg tetrahydrofuranu wprowadzono do reaktora i mieszaninę ochłodzono do temperatury 10°C lub niżej. Następnie dodano powoli zawiesinę 7,0 kg (0,034 kmola) 4-cyjano-1-(N-t-butoksykarbonylo)-pirolidyn-3-onu w 20 kg tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania zawiesiny, dodano 11,4 kg (0,1 kmola) kwasu trifluorooctowego rozcieńczonego w 10 kg tetrahydrofuranu w temperaturze 20°C lub niższej kontrolując starannie temperaturę reakcji i wydzielanie się wodoru gazowego. Roztwór reakcyjny mieszano przez około 4 godziny w temperaturze pokojowej, ochłodzono do temperatury 5°C lub niższej i po tym nastawiono pH na 1 do 3 przez powolne dodanie 3N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego stosując mieszanie. Następnie mieszano roztwór reakcyjny przez około 3 do 4 godzin, i dodano 7,63 kg (0,035 kmola) diwęglanu di-t-butylu nastawiając równocześnie pH na 9 do 10 przy użyciu 25% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Po zakończeniu reakcji, usunięto tetrahydrofuran przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstra83.78 kg (0.1 kmol) of NaBH 4 and 32 kg of tetrahydrofuran were charged to the reactor and the mixture was cooled to 10 ° C or lower. A suspension of 7.0 kg (0.034 kmol) of 4-cyano-1- (Nt-butoxycarbonyl) -pyrrolidin-3-one in 20 kg of tetrahydrofuran was then added slowly. After the addition of the slurry was complete, 11.4 kg (0.1 kmol) of trifluoroacetic acid diluted in 10 kg of tetrahydrofuran was added at a temperature of 20 ° C or less with careful control of the reaction temperature and the evolution of hydrogen gas. The reaction solution was stirred for about 4 hours at room temperature, cooled to 5 ° C or less, and then adjusted to pH 1 to 3 by slowly adding a 3N aqueous hydrochloric acid solution with stirring. The reaction solution was then stirred for about 3 to 4 hours, and 7.63 kg (0.035 kmol) of di-t-butyl dicarbonate was added while the pH was adjusted to 9 to 10 with a 25% aqueous sodium hydroxide solution. After completion of the reaction, tetrahydrofuran was removed by distillation under reduced pressure. Extra residue 8
PL 198 636 B1 howano octanem etylu, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem usuwając rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z 7 litrów ketonu etylowo-metylowego i 21 litrów n-heksanu oraz przefiltrowano, otrzymując 4,74 kg (wydajność 45%) tytułowego związku.The mixture was extracted with ethyl acetate and then dried under reduced pressure to remove the solvent. The residue was recrystallized from 7 liters of methyl ethyl ketone and 21 liters of n-hexane and filtered to give 4.74 kg (45% yield) of the title compound.
Przykład porównawczy 2: Synteza 4-(N-t-butoksykarbonylo)aminometylo-1-(N-t-butoksykarbonylo)-pirolidyn-3-oluComparative example 2: Synthesis of 4- (N-t-butoxycarbonyl) aminomethyl-1- (N-t-butoxycarbonyl) -pyrrolidin-3-ol
160 kg (4,23 kmole) NaBH4 i 1000 litrów tetrahydrofuranu wprowadzono do reaktora i mieszaninę ochłodzono do temperatury 10°C lub niższej. Następnie dodano powoli zawiesinę 295 kg (1,4 kmola) 4-cyjano-1-(N-t-butoksykarbonylo)pirolidyn-3-onu w 1000 litrów tetrahydrofuranu. Po zakończeniu dodawania zawiesiny, dodano 479 kg (4,2 kmole) kwasu trifluorooctowego rozcieńczonego w 800 litrach tetrahydrofuranu w temperaturze 20°C lub niższej kontrolując starannie temperaturę reakcji i wydzielanie się wodoru gazowego. Roztwór reakcyjny mieszano przez około 4 godziny w temperaturze pokojowej, ochłodzono do temperatury 5°C lub niższej i po tym nastawiono pH na 1 do 3 przez powolne dodanie 3N roztworu wodnego kwasu chlorowodorowego stosując mieszanie. Następnie mieszano roztwór reakcyjny przez 3 do 4 godziny, i dodano 321 kg (1,47 kmola) diwęglanu di-t-butylu nastawiając równocześnie pH na 9 do 10 przy użyciu 25% roztworu wodnego wodorotlenku sodu. Po zakończeniu reakcji usunięto tetrahydrofuran przez destylację pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ekstrahowano octanem etylu, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem usuwając rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z 300 litrów ketonu etylowo-metylowego i 900 litrów nheksanu oraz przefiltrowano, otrzymując 131 kg (wydajność 30%) tytułowego związku.160 kg (4.23 kmoles) of NaBH 4 and 1000 liters of tetrahydrofuran were charged to the reactor and the mixture was cooled to 10 ° C or less. A suspension of 295 kg (1.4 kmol) of 4-cyano-1- (Nt-butoxycarbonyl) pyrrolidin-3-one in 1000 liters of tetrahydrofuran was then added slowly. After the addition of the slurry was complete, 479 kg (4.2 kmole) of trifluoroacetic acid diluted in 800 L of tetrahydrofuran at a temperature of 20 ° C or less was added carefully monitoring the reaction temperature and the evolution of hydrogen gas. The reaction solution was stirred for about 4 hours at room temperature, cooled to 5 ° C or less, and then adjusted to pH 1 to 3 by slowly adding a 3N aqueous hydrochloric acid solution with stirring. The reaction solution was then stirred for 3 to 4 hours, and 321 kg (1.47 kmol) of di-t-butyl dicarbonate was added while the pH was adjusted to 9 to 10 with a 25% aqueous sodium hydroxide solution. After completion of the reaction, tetrahydrofuran was removed by distillation under reduced pressure. The residue was extracted with ethyl acetate then dried under reduced pressure to remove the solvent. The residue was recrystallized from 300 liters of methyl ethyl ketone and 900 liters of n-hexane and filtered to obtain 131 kg (30% yield) of the title compound.
P r z y k ł a d 1: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metyleno-pirolidyn-3-onu (6)Example 1: Synthesis of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4-amino-methylene-pyrrolidin-3-one (6)
Wykonano zawiesinę 20 kg (95 moli) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-3-cyjano-pirolidyn-3-onu w 150 litrach metanolu, po czym rozpuszczono ją dokładnie przez dodanie około 30 litrów wody amoniakalnej. Do otrzymanego roztworu dodano 100 g niklu Raneya typu W-2 i mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 4 atm. Reakcja zakończyła się, gdy ustało pobieranie wodoru. Katalizator usunięto przez filtrację i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 20 kg tytułowego związku (wydajność ilościowa).20 kg (95 mol) of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -3-cyano-pyrrolidin-3-one were suspended in 150 liters of methanol and then dissolved thoroughly by adding about 30 liters of ammonia water. To the obtained solution was added 100 g of Raney nickel W-2 type, and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen pressure of 4 atm. The reaction was complete when hydrogen uptake ceased. The catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 20 kg of the title compound (quantitative yield).
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4,95 (m, 0,7H), 4,7 (m, 0,3H), 4,25 (d, 2H), 3,90 (m, 2H) , 1,50 (m, 9H) 1 H-NMR (CDCl 3 , δ, ppm): 4.95 (m, 0.7H), 4.7 (m, 0.3H), 4.25 (d, 2H), 3.90 (m, 2H), 1.50 (m, 9H)
MS (FAB, m/e): 213 (M+H)MS (FAB, m / e): 213 (M + H)
Czystość według chromatografii gazowej (FID): 99,8%Purity by gas chromatography (FID): 99.8%
P r z y k ł a d 2: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metyleno-pirolidyn-3-onu (6)Example 2: Synthesis of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4-amino-methylene-pyrrolidin-3-one (6)
Wykonano zawiesinę 20 kg (95 moli) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-3-cyjano-pirolidyn-3-onu w 150 litrach tetrahydrofuranu. Do otrzymanego roztworu dodano 100 g niklu Raneya typu W-2 i mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 4 atm. Reakcja zakończyła się, gdy ustało pobieranie wodoru. Katalizator usunięto przez filtrację i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 20 kg tytułowego związku (wydajność ilościowa).20 kg (95 mol) of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -3-cyano-pyrrolidin-3-one were suspended in 150 liters of tetrahydrofuran. To the obtained solution was added 100 g of Raney nickel W-2 type, and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen pressure of 4 atm. The reaction was complete when hydrogen uptake ceased. The catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 20 kg of the title compound (quantitative yield).
P r z y k ł a d 3: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metyleno-pirolidyn-3-onu (6)Example 3: Synthesis of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4-amino-methylene-pyrrolidin-3-one (6)
Wykonano zawiesinę 20 kg (95 moli) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-3-cyjano-pirolidyn-3-onu w 150 litrach izopropanolu. Do otrzymanego roztworu dodano 100 g niklu Raneya typu W-2 i mieszaninę poddano reakcji w temperaturze pokojowej pod ciśnieniem wodoru 4 atm. Reakcja zakończyła się, gdy ustało pobieranie wodoru. Katalizator usunięto przez filtrację i oddestylowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 20 kg tytułowego związku (wydajność ilościowa).20 kg (95 mol) of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -3-cyano-pyrrolidin-3-one were suspended in 150 liters of isopropanol. To the obtained solution was added 100 g of Raney nickel W-2 type, and the mixture was reacted at room temperature under a hydrogen pressure of 4 atm. The reaction was complete when hydrogen uptake ceased. The catalyst was removed by filtration and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 20 kg of the title compound (quantitative yield).
P r z y k ł a d 4: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylenopirolidyn-3-onu (7)Example 4: Synthesis of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4- (t-butoxycarbonyl) -aminomethylene-pyrrolidin-3-one (7)
PL 198 636 B1PL 198 636 B1
500 g (2,36 mola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metylenopirolidyn-3-onu wytworzonego w przykładzie 1 zawieszono w 5 litrach toluenu i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury -20°C. Po tym dodano do zawiesiny 380 g (4,72 mola) t-butoksylitu utrzymując temperaturę -10°C lub niższą. Do otrzymanego roztworu dodano 570 g (2,6 mola) diwęglanu di-t-butylu rozpuszczonego w 500 ml tetrahydrofuranu w temperaturze -10°C lub niższej, aby zakończyć reakcję. Roztwór zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i odrzucono warstwę wodną. Warstwę organiczną przemyto roztworem wodnym chlorku sodu i poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny etanolu z wodą (2/1, obj./obj.) otrzymując 650 g (wydajność 90%) tytułowego związku.500 g (2.36 mol) of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4-amino-methylenopyrrolidin-3-one prepared in Example 1 were suspended in 5 liters of toluene and the resulting suspension was cooled to -20 ° C. Thereafter, 380 g (4.72 mol) of t-butoxylite was added to the slurry while maintaining the temperature at -10 ° C or below. To the resulting solution was added 570 g (2.6 mol) of di-t-butyl dicarbonate dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran at -10 ° C or less to quench the reaction. The solution was neutralized with 1N hydrochloric acid and the aqueous layer was discarded. The organic layer was washed with an aqueous sodium chloride solution and distilled under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixture of ethanol and water (2/1, v / v) to give 650 g (90% yield) of the title compound.
1H NMR (CDCl3, δ, ppm): 10,10 (s, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 4,40 (d, 2H), 3,95 (d, 2H), 1,55 (m, 18H) 1 H NMR (CDCl 3 , δ, ppm): 10.10 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 4.40 (d, 2H), 3.95 (d, 2H), 1, 55 (m, 18H)
MS (FAB, m/e): 313 (M+H)MS (FAB, m / e): 313 (M + H)
Czystość według chromatografii cieczowej wysokosprawnej: 98%Purity according to high performance liquid chromatography: 98%
P r z y k ł a d 5: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylenopirolidyn-3-onu (7)Example 5: Synthesis of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4- (t-butoxycarbonyl) -aminomethylene-pyrrolidin-3-one (7)
500 g (2,36 mola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metylenopirolidyn-3-onu wytworzonego w przykładzie 2 zawieszono w 5 litrach tetrahydrofuranu i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury -20°C. Po tym dodano do zawiesiny 570 g (2,6 mola) diwęglanu di-t-butylu rozpuszczonego w 500 ml tetrahydrofuranu w temperaturze 0°C lub niższej. Dodano 380 g wodorotlenku sodu rozpuszczonego w wodzie utrzymując temperaturę 0°C lub niższą, aby zakończyć reakcję. Roztwór zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i odrzucono warstwę wodną. Warstwę organiczną przemyto roztworem chlorku sodu i poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny etanolu z wodą (2/1, obj./obj.) otrzymując 650 g (wydajność 90%) tytułowego związku.500 g (2.36 mol) of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4-amino-methylenopyrrolidin-3-one prepared in Example 2 were suspended in 5 liters of tetrahydrofuran and the resulting suspension was cooled to -20 ° C. Thereafter, 570 g (2.6 mol) of di-t-butyl dicarbonate dissolved in 500 ml of tetrahydrofuran was added to the suspension at 0 ° C or less. 380 g of sodium hydroxide dissolved in water was added while maintaining the temperature at 0 ° C or less to terminate the reaction. The solution was neutralized with 1N hydrochloric acid and the aqueous layer was discarded. The organic layer was washed with a sodium chloride solution and distilled under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixture of ethanol and water (2/1, v / v) to give 650 g (90% yield) of the title compound.
P r z y k ł a d 6: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylenopirolidyn-3-onu (7)Example 6: Synthesis of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4- (t-butoxycarbonyl) -aminomethylene-pyrrolidin-3-one (7)
500 g (2,36 mola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-amino-metylenopirolidyn-3-onu wytworzonego w przykładzie 3 zawieszono w 5 litrach izopropanolu i otrzymaną zawiesinę ochłodzono do temperatury -20°C. Po tym dodano do zawiesiny 570 g (2,6 mola) diwęglanu di-t-butylu rozpuszczonego w 500 ml izopropanolu w temperaturze 0°C lub niższej. Dodano 380 g wodorotlenku sodu rozpuszczonego w wodzie utrzymując temperaturę 0°C lub niższą, aby zakończyć reakcję. Roztwór zobojętniono 1N kwasem chlorowodorowym i odrzucono warstwę wodną. Warstwę organiczną przemyto roztworem chlorku sodu i poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość przekrystalizowano z mieszaniny etanolu z wodą (2/1, obj./obj.) otrzymując 650 g (wydajność 90%) tytułowego związku.500 g (2.36 mol) of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4-amino-methylenopyrrolidin-3-one prepared in Example 3 were suspended in 5 liters of isopropanol and the resulting suspension was cooled to -20 ° C. Thereafter, 570 g (2.6 mol) of di-t-butyl dicarbonate dissolved in 500 ml of isopropanol were added to the suspension at 0 ° C or less. 380 g of sodium hydroxide dissolved in water was added while maintaining the temperature at 0 ° C or less to terminate the reaction. The solution was neutralized with 1N hydrochloric acid and the aqueous layer was discarded. The organic layer was washed with a sodium chloride solution and distilled under reduced pressure. The residue was recrystallized from a mixture of ethanol and water (2/1, v / v) to give 650 g (90% yield) of the title compound.
P r z y k ł a d 7: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)aminometylopirolidyn-3-onu (1)Example 7: Synthesis of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4- (t-butoxycarbonyl) aminomethylpyrrolidin-3-one (1)
500 mg (1,6 mmola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylenopirolidyn-3-onu (7) wytworzonego w przykładzie 2 rozpuszczono w 10 ml n-propanolu i do tego dodano 1,2 ml (4,8 mmola) tri-n-butyloaminy. Do otrzymanego roztworu dodano 20 mg katalizatora palladowego i po tym mieszaninę poddano reakcji przez 24 godziny w temperaturze pokojowej w obecności wodoru pod ciśnieniem 1 atm. Katalizator palladowy usunięto przez filtrację a filtrat rozcieńczono 30 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór przemyto 1N roztworem kwasu chlorowodorowego, ponownie przemyto roztworem chlorku sodu, po czym poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ilościowo 480 g tytułowego związku.500 mg (1.6 mmol) of 1- (Nt-butoxycarbonyl) -4- (t-butoxycarbonyl) -aminomethylene-pyrrolidin-3-one (7) prepared in Example 2 were dissolved in 10 ml of n-propanol, and 1.2 ml (4.8 mmol) of tri-n-butylamine. 20 mg of palladium catalyst was added to the obtained solution, and then the mixture was reacted for 24 hours at room temperature in the presence of hydrogen at 1 atm. The palladium catalyst was removed by filtration and the filtrate was diluted with 30 ml of ethyl acetate. The resulting solution was washed with 1N hydrochloric acid solution, washed again with sodium chloride solution, and then subjected to distillation under reduced pressure to obtain 480 g of the title compound quantitatively.
1H-NMR (CDCl3, δ, ppm): 4,95 (s, 1H), 4,05 (t, 1H), 3,95 (s, 1H), 3,63 (d, 1H), 3,32 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 1,44 (m, 18H). 1 H-NMR (CDCl 3 , δ, ppm): 4.95 (s, 1H), 4.05 (t, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.63 (d, 1H), 3 , 32 (m, 1H), 3.34 (m, 2H), 2.76 (m, 1H), 1.44 (m, 18H).
MS (FAB): 315 (M+H)MS (FAB): 315 (M + H)
Czystość według chromatografii cieczowej wysokosprawnej: 97,2%Purity according to high performance liquid chromatography: 97.2%
P r z y k ł a d 8: Synteza 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylopirolidyn-3-onu (1)Example 8: Synthesis of 1- (N-t-butoxycarbonyl) -4- (t-butoxycarbonyl) -aminomethylpyrrolidin-3-one (1)
PL 198 636 B1PL 198 636 B1
500 g (1,6 mola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)-aminometylenopirolidyn-3-onu (7) wytworzonego w przykładzie 2 rozpuszczono w 5 litrach tetrahydrofuranu i do tego dodano 500 ml roztworu buforu boranowego (pH = 9 ± 1). Do otrzymanego roztworu dodano 20 g katalizatora palladowego i po tym mieszaninę poddano reakcji przez 6 godzin w temperaturze pokojowej w obecności wodoru pod ciśnieniem 1 atm. Katalizator palladowy usunięto przez filtrację, tetrahydrofuran oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozcieńczono 500 ml octanu etylu. Otrzymany roztwór przemyto kolejno 1N roztworem kwasu chlorowodorowego, nasyconym roztworem wodnym wodorowęglanu sodu i roztworem wodnym chlorku sodu. Następnie, warstwę organiczną poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ilościowo 500 g tytułowego związku.500 g (1.6 mol) of 1- (Nt-butoxycarbonyl) -4- (t-butoxycarbonyl) -aminomethylene-pyrrolidin-3-one (7) prepared in example 2 were dissolved in 5 liters of tetrahydrofuran and 500 ml of borate buffer solution was added thereto. (pH = 9 ± 1). To the obtained solution was added 20 g of a palladium catalyst, and then the mixture was reacted for 6 hours at room temperature in the presence of hydrogen at a pressure of 1 atm. The palladium catalyst was removed by filtration, tetrahydrofuran was distilled off under reduced pressure, and the residue was diluted with 500 ml of ethyl acetate. The resulting solution was washed successively with a 1N hydrochloric acid solution, a saturated aqueous sodium bicarbonate solution and an aqueous sodium chloride solution. Then, the organic layer was subjected to distillation under reduced pressure to obtain 500 g of the title compound quantitatively.
Przykład informacyjny 1: Synteza chlorowodorku (2) 3-aminometylo-4-metoksyiminopirolidyny g (0,09 mola) 1-(N-t-butoksykarbonylo)-4-(t-butoksykarbonylo)aminometylopirolidyn-3-onu (1) wytworzonego w przykładzie 3 rozpuszczono w 150 ml octanu etylu. Do tego dodano w temperaturze pokojowej 9,06 g (0,11 mola) metoksyloaminy i otrzymany roztwór ochłodzono do temperatury, 0°C, po czym wkroplono do niego zimny roztwór 4,3 g (0,11 mola) wodorotlenku sodu w 17 ml wody. Do tego wkroplono 5 ml kwasu octowego i roztwór wynikowy mieszano przez około 3 godziny w temperaturze pokojowej. Po rozdzieleniu na warstwy, warstwę wodną odrzucono, a warstwę organiczną przemyto jeden raz nasyconą solanką i po tym poddano destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując ciecz o barwie żółtej. Do cieczy tej dodano 120 ml metanolu a wynikowy roztwór ochłodzono do temperatury 0°C. Do ochłodzonego roztworu wkroplono powoli 21,2 g (0,27 mola) chlorku acetylu, po czym roztwór ogrzano do temperatury pokojowej, mieszano przez 3 godziny i przefiltrowano. Odsączony kryształ o barwie białej przemyto 40 ml octanu etylu, otrzymując 15,6 g (wydajność 80%) tytułowego związku.Informative Example 1: Synthesis of (2) 3-aminomethyl-4-methoxyiminopyrrolidine hydrochloride g (0.09 mol) 1- (Nt-butoxycarbonyl) -4- (t-butoxycarbonyl) aminomethylpyrrolidin-3-one (1) prepared in Example 3 dissolved in 150 ml of ethyl acetate. Thereto, 9.06 g (0.11 mol) of methoxylamine was added at room temperature, and the resulting solution was cooled to 0 ° C, and a cold solution of 4.3 g (0.11 mol) of sodium hydroxide in 17 ml was added dropwise thereto. water. Thereto, 5 mL of acetic acid was added dropwise, and the resulting solution was stirred for about 3 hours at room temperature. After being separated into its layers, the aqueous layer was discarded and the organic layer was washed once with saturated brine and then distilled under reduced pressure to give a yellow liquid. To this liquid was added 120 mL of methanol, and the resulting solution was cooled to 0 ° C. To the cooled solution was slowly added dropwise 21.2 g (0.27 mol) of acetyl chloride, the solution was warmed to room temperature, stirred for 3 hours and filtered. The filtered white crystal was washed with 40 mL of ethyl acetate to obtain 15.6 g (yield 80%) of the title compound.
Przykład informacyjny 2: Synteza kwasu 7-(3-amino-metylo-4-metoksyiminopirolidyn-1-ylo)-1-cyklopropylo-6-fluoro-4-okso-(1,4)-dihydro-[1,8]naftyrydynokarboksylowego (9).Informative example 2: Synthesis of 7- (3-amino-methyl-4-methoxyiminopyrrolidin-1-yl) -1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxo- (1,4) -dihydro- [1,8] naphthyridine carboxylic acid (9).
141 mg (0,5 mmola) kwasu 1-cyklopropylo-7-chloro-6-fluoro-4-okso-1,4-dihydro[1,8]naftyrydyno-3-karboksylowego i 108 mg (0,5 mmola) chlorowodorku O-metyloksymu 3-amino-metylopirolidyn-4-onu dodano do 2,5 ml suchego acetonitrylu. Następnie, wkroplono powoli 230 mg (1,5 mmola) 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu, po czym ochłodzono mieszaninę do temperatury pokojowej. Do roztworu reakcyjnego dodano 1 ml wody destylowanej. Wytrącony osad odfiltrowano i wysuszono, otrzymując 167 mg (wydajność 85%) tytułowego związku.141 mg (0.5 mmol) of 1-cyclopropyl-7-chloro-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro [1,8] naphthyridine-3-carboxylic acid and 108 mg (0.5 mmol) of hydrochloride 3-Amino-methylpyrrolidin-4-one O-methyloxime was added to 2.5 ml of dry acetonitrile. Then, 230 mg (1.5 mmol) of 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene were slowly added dropwise and the mixture was cooled to room temperature. 1 ml of distilled water was added to the reaction solution. The precipitated solid was filtered off and dried to obtain 167 mg (yield 85%) of the title compound.
Claims (20)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR19980007079 | 1998-03-04 | ||
| PCT/KR1999/000099 WO1999044991A1 (en) | 1998-03-04 | 1999-03-04 | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL343416A1 PL343416A1 (en) | 2001-08-13 |
| PL198636B1 true PL198636B1 (en) | 2008-07-31 |
Family
ID=19534198
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL343416A PL198636B1 (en) | 1998-03-04 | 1999-03-04 | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| AR (1) | AR015534A1 (en) |
| CO (1) | CO5060535A1 (en) |
| IL (1) | IL137828A (en) |
| PL (1) | PL198636B1 (en) |
| SA (1) | SA99191161B1 (en) |
| ZA (1) | ZA991663B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113773240B (en) * | 2021-10-12 | 2022-05-31 | 北京阳光诺和药物研究股份有限公司 | Preparation method of gemifloxacin side chain compound |
-
1999
- 1999-03-02 ZA ZA9901663A patent/ZA991663B/en unknown
- 1999-03-03 SA SA99191161A patent/SA99191161B1/en unknown
- 1999-03-04 PL PL343416A patent/PL198636B1/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-04 CO CO99013461A patent/CO5060535A1/en unknown
- 1999-03-04 AR ARP990100905A patent/AR015534A1/en active IP Right Grant
-
2000
- 2000-08-11 IL IL137828A patent/IL137828A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL137828A (en) | 2007-05-15 |
| CO5060535A1 (en) | 2001-07-30 |
| SA99191161B1 (en) | 2006-04-04 |
| ZA991663B (en) | 1999-09-06 |
| AR015534A1 (en) | 2001-05-02 |
| PL343416A1 (en) | 2001-08-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU742497B2 (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin- 3-one | |
| JP2013531004A (en) | Intermediates and methods for the preparation of thrombin specific inhibitors | |
| NO330470B1 (en) | Process for the preparation of 4-aminomethyl-3-alkoxyiminopyrolidine methanesulfonate, and intermediates thereof | |
| EP0366301B1 (en) | Preparation of 1,4-diazabicyclo [3.2.2]nonane | |
| CN111892599B (en) | Synthesis method of 2,5-diazabicyclo [2.2.2] octane-2-tert-butyl carboxylate | |
| JP4208463B2 (en) | Intermediates for the production of quinolonecarboxylic acid derivatives | |
| PL198636B1 (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one | |
| MXPA00008335A (en) | Process for preparing a protected 4-aminomethyl-pyrrolidin-3-one | |
| EP1484321A1 (en) | Process for preparing 1-methylindazole-3-carboxylic acid | |
| KR100346619B1 (en) | Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-[substituted]-5,8-dihydro-4h-1,2,3a,7,8-pentaaza-as-indacenes and intermediates useful therein | |
| AU2005233430A1 (en) | Process for production of pyrazole-fused ring derivatives | |
| WO2024015861A1 (en) | Methods of preparation of heterocyclic compounds | |
| EP2829540A1 (en) | Synthesis of substituted aminopyridines | |
| JPH03176489A (en) | 1-azabicyclo(m.n.0)alkane derivative, its salt and production thereof | |
| EP1380585A1 (en) | Pyrazolopyridinone |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140304 |