SA516370551B1 - مركبات بنزوكسابورول ثلاثية الحلقة واستخداماتها - Google Patents

Abstract

يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة II: حيث يتم اختيار X من الكلورو chloro ، الفلورو fluoro ، البرومو bromo ، واليودو iodo ؛ وتكون كلٌ من R1 و R2 بصورة مستقلة مختارة من H، -CH3، -CH2CH3، –CH2CH2CH3، أو -CH(CH3)2؛ وبتركيبات تحتوي عليها، واستخدامها في العلاج، بما في ذلك استخدامها كعوامل مضادة للمتفطرات anti-mycobacterial agents ، على سبيل المثال، في علاج عدوى المتفطرات mycobacterial infection لدى أحد الثدييات mammal، وبطرق لتحضير تلك المركبات.

Description

— \ — مركبات بنزوكسابورول ثلاثية الحلقة واستخداماتها ‎Tricyclic benzoxaborole compounds and uses thereof‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات؛ وتركيبات تحتوي عليهاء؛ واستخدامها في علاج؛ بما ‎led‏ استخدامها كمضادات للمتفطرات ‎Je + anti-mycobacterials‏ سبيل المثال في علاج السل ‎tuberculosis‏ وطرق لتحضير تلك المركبات. © متفطرة عبارة عن نوع من فئة من البكتيريا ‎bacteria‏ تسمى بكتيريا أكتينو ‎Actinobacteria‏ ‏بعائلتها المميزة الخاصة بها المعروف ب المتفطرات ‎Mycobacteriacae‏ . المتفطرة تحتوي على عوامل ممرضة إجبارية وانتهازية عديدة للكائنات؛ التي يمكن أن تنتقل أيضًا إلى البشر وتسبب الأمراض للبشرء وبناءً عليه تُظهر جهذًا كائني المصدرلا بأس به. خلال العقود القليلة الماضية؛ أعضاء معقد المتفطرية الطيرية الجوانية ‎Mycobacterium avium—(MAIC)‏ ‎intracellulare complex ٠‏ ظهرت كمسببات للأمراض البشرية؛ ‎Lo‏ فيها التهاب العقد الليمفاوية في الأطفال ‎lymphadenitis in children‏ « المرض المشابه للسل الرثوي ‎pulmonary‏ ‎tuberculosis—like disease‏ ؛ والعدوى المنتثرزة ‎infections‏ 015561108160 (التي تحدث بشكل سائد في الأشخاص ناقصي المناعة؛ وخصوصًا مرضى الأيدز 805 ). على نحو مشابه؛ ‎Lass‏ أمراض الكائنات الهامة من عدوى في الكائن من خلال أعضاء من هذه المجموعة على سبيل ‎Yo‏ المثال ‎Jul‏ الطيري ‎tuberculosis‏ 87/187 » نظير السل في المجترات 10 ‎paratuberculosis‏ ‎ruminants‏ تشتمل ‎MAIC‏ على متفطرة السل الجوانية و ؛ فصائل فرعية من متفطرة السل الطيرية تحديدًا فصيلة متفطرة السل الفرعية ‎avium‏ فصيلة متفطرة السل الفرعية ‎hominissuis‏ ‏فصيلة متفطرة السل الفرعية ‎silvaticum‏ و فصيلة متفطرة نظيرة السل الفرعي. في حين أن أعضاء من معقدة السل تنقل من خلال الاتصال المباشر بالمضيف يتم اكتساب ‎(MAIC‏ بشكل ‎Ye.‏ أساسي من مصادر بيئية تشمل التربة والما ع والغبار والغذا 5 ‎AA‏ 00

ا المتفطرة السلية ‎Mycobacterium tuberculosis (MTB)‏ عبارة عن عصية هوائية غير متحركة صغيرة عالية ‎GC‏ ذات"غشاء خارجي ‎outer-membrane‏ " الذي يكون على غير المعتاد ‎GES‏ " وشمعيًا؛ غير أليف للماء؛ غني بأحماض الميكوليك؛ وغير نفاذ للماء بشكل كبير ‎daa‏ مما يصغب من علاج العدوى بالمتطفرات. يعتقد أن ثلث سكان العالم مصابون بالمتفطرة © السلية (خاصة ‎MTB‏ المتأخرة)؛ ولكن هذا الرقم يرتفع ليصل إلى ‎908٠0‏ من السكان في العديد من الدول الآسيوية والأفريقية. في ‎Alla‏ عدم علاج المرضء فإن معدل الوفيات بسبب عدوى178/ا النشطة يصل إلى أكثر من 9650. بالإضافة إلى إن الجمع بين فيروس نقص المناعة البشري ‎MTB (HIV) human immunodeficiency virus‏ يكون ‎Baas‏ كما إن أعدادًا متزايدة من سلالات ‎MTB‏ تصبح مقاومة لأدوية الرعاية القياسية؛ يتم الإبلاغ عن 700000850 ‎Alla‏ جديدة ‎٠‏ تقريبًا من المتفطرة السلية المقاومة للدواء المتعدد ‎multidrug resistant (MDR)‏ سنويًّا. السلية المقاومة للدواء المتعدد ‎(MDR)‏ تكون مقاومة لأيزونيازيد ‎isoniazid‏ و ريفامبيسين ‎rifampicin‏ ‏؛ كما أن السلية المقاومة للدواء المتعدد الشاملة ‎extensive drug resistant (XDR)‏ تكون ‎Waa‏ مقاومة على الأقل لكيتولين ‎quinolone‏ واحد وامينوجليكوسيد ‎aminoglycoside‏ واحد. كما يتضح من الشكل ‎١‏ المتفطرة السلية ‎XDR‏ تم الإبلاغ عنها في العديد من أرجاء المعمورة. ‎١‏ أضف إلى هذه المشكلات مشكلة سهولة ‎Jal‏ كما هو موضح في الشكل ‎oF‏ عولمة السفرء والهجرة المستمرة والارتحال لقطاعات جمة من سكان العالم ومن الجلي أن المتفطرة السلية ‎MTB‏ ‏في طريقها لتصبح أزمة عالمية. الأدوية المخلقة لعلاج السل ‎treating tuberculosis (TB) sill‏ كانت متاحة لأكثر من نصف قرن؛ ولكن استمرت حالات الإصابة بالمرض في الازدياد عالميًا. أكثر من نصف ملياري ‎Yo‏ شخص مصابون ‎Wa‏ بالمتفطرة السلية ‎M. tuberculosis‏ ؛ معظمهم في حالات متأخرة؛ وتشير التقديرات إلى حدوث أكثر من 9 مليون ‎Alla‏ إصابة جديدة سنويًا على مستوى العالم؛ ينتج عنها ما بين ‎١١١‏ إلى ؟ مليون ‎A‏ وفاة كل عام. في عام ‎Vert‏ وحده تم تسجيل 4,500 ؟ عدوى جديدة بالمرض 5 0,000 وفيات كل يوم. انظر زيجنول وآخرون .الا ‎Zignol, Met al.,‏ ‎Surveillance of anti—tuberculosis drug resistance in the world: an updated‏ ‎111-119D(2)analysis, 2007-2010. Bull.

World Health Organ 2012, 90 Yo‏ ,) ‎AA‏ 00

وه العدوى المشتركة ب الايدز ‎ads HIV‏ إلى زيادة الإصابة ( ‎Williams, 8. G.; Dye, C.‏ ‎gee) (Science, 2003, 301, 1535‏ المشتركة ب ‎HIV‏ تدفع إلى زيادة الإصابة ‎(Williams, 8. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535)‏ وسبب الوفاة في ‎967١‏ من مرضى الإيدز في أفريقيا يمكن عزوه إلى السل الرثوي. انظر ‎See Corbett, E. Let al.,.‏

Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, Aet al., Clin. Microbiol. ©

Rev. 1995, 8, 180). حدود علاج السل الرثوي والوقاية منه معروفة جيدًا. ظهر اللقاح المتاح ‎BCG (lla‏ عام ‎١97١‏ وفشل في حماية الناس في طفولتهم. وفقًا لتفرير عام 003 7-” المعايير الدولية لرعاية مرض السل الرثوي", وثيقة قام ائتلاف الس الرثوي للمساعدة الفنية ‎Tuberculosis Coalition (TBCTA)‏ ‎for Technical Assistance | ٠‏ وشركاؤه الذين يشملون مراكز التحكم في المرض؛ جمعية الصدر ‎AS Ha)‏ مؤسسة السل الرثوي؛ ‎(KNCV‏ منظمة الصحة العالمية والاتحاد الدولي ضد السل الرثوي وأمراض الرئة- المرضي الذين أصبحوا حاليًا مصابين بالمرض النشط تحملوا شهرين من ‏الجمع بين العلاج والأدوية المقدمة ‎die‏ ما يتراوح مابين ‎5٠‏ و 60 عامًا -ايزونيازيد ‎isoniazid‏ ‎(YoY)‏ ريفامبين ‎«()47Y) rifampin‏ بيرازيناميد ‎)١954( pyrazinamide‏ ¢ ايتامبيوتول ‎—(V971)) ethambutol ١٠‏ تبعها بأربعة أشهر أخرى ايزونيازيد وريفامبين (المعروف أيضًا باسم ريفامبيسين ‎(So (rifampicin‏ أن تشتمل مرحلة_المتابعة على ايزونيازيد وايثمبيوتول ‎sad ethambutol‏ ستة أشهر عندما لا يمكن قياس اللاتزام» ولكن ‎Gy‏ لهذا ‎ppl‏ مرحلة متابعة أطول مرتبطة بمعدل مرتفع من الفشل والانتكاس؛ خاصة في المرضى المصابين بعدوي ‎(HIV‏ علاوة على ذلك؛ كما ورد بشكل تفصيلي في ‎ppl‏ فإن جرعات الادوية المضادة للسل ‎٠‏ الرئوي المستخدمة يجب أن تتوافق مع التوصيات الدولية كما يوصى بشدة توليفات الجرعة الثابتة من دوائين اثنين (ايزونيازيد وريفامبيسين)؛ وثلاثة أدوية (ايزونيازيد وريفامبيسين وبايرزيناميد ‎Aud dx; «(pyrazinamide‏ (ايزونيازيد وريفامبيسين وبايرزيناميد؛ وايثانمبيوتول ‎(ethambutol‏ خاصة عندما لا يكون من الممكن مراقبة المريض للتأكد من أنه قد تناول العلاج. الجرعة اليومية تكون مطلوبة في هذه المراحل العلاجية وعدم مراعاة الالتزام بها يقود إلى ظهور ‎Yo‏ وانتشار سلالات عديدة مقاومة للدواء؛ والتي تمثل ‎Gans‏ للعلاج. الدورات القصيرة للعوامل الأكثر

نشاطًا التي يمكن أخذها بشكل أقل تكرارًا والتي تمثل ‎fala‏ كبيرًا لظهور المقاومة؛ أي العوامل التي تكون فعالة ضد السلالات المتعددة المقاومة لدواء ‎((MDR-TB) TB‏ تكون مطلوبة بشكل عاجل. يقترح تقرير مارس ‎http://www.aidsmap.com/Once-weekly—)Y VV‏ ‎continuation—phase-TB-treatment-equals—standard-of-‏ ‎care/page/2589498/ ٠‏ أن توليفة من دوائين اثنين من الريفابينتاين (مشتق طويل المفعول من الريفامبيسين) مع موكسيفلوكساسين ‎moxifloxacin‏ (مضاد حيوي فلوروكيتولون ‎fluoroquinolone‏ استخدم مسبقًا في علاج ‎TB‏ يمكن أن يسمح بأخذ علاج السل الرثوي ‎(TB)‏ ‏مرة واحدة أسبوعيًا أثناء مرحلة المتابعة المكونة من أربعة أشهر ويحقق نفس مستوى الرعاية مثل علاج مرحلة المتابعة التقليدية من العلاج اليومي بالايزونيازيد والريفامبين. هذه المرحلة العلاجية ‎٠‏ تسمح بالإشراف العلاجي بأن يمتد خلال مرحلة المتابعة مما يزيد من الالتزام. ورغم ذلك؛ لم يتم اعتماد موكسيفلوكساسين بعد كعلاج للسل الرثوي ‎(TB‏ ونظام علاج مرة واحدة أسبوعيًا لم تتم المصادقة عليه أو اعتماده كمستوى بديل في الدوائر الإرشادية للرعاية العلاجية على المستويات الدولية والمحلية لمراجعة الأدلة المنشورة لتحديد ما إذا كان ينبغي أن تتم التوصية بنظام علاج المتابعة البديل وتبني هذا النظام. بالإضافة إلى ذلك؛ الريفابينتين غالي الثمن؛ ‎Vo‏ والتفاعلات بين ريفابينتين والأدوية المضادة للنسخ العكسي في مثبط النسخ العكسي اللانيوكليزيدي ‎non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)‏ وفئات مثبط إنزيم البروتياز ‎protease‏ يمكن أن تمنع استخدامها في مرضى 18 المصابين أيضًا بمرض ‎HIV‏ ‏والذين يتعاطون أيضًا الأدوية المضادة للنسخ العكسي. وبناءً على ذلك؛ في الوقت الحالي فغن تحليل التكاليف/الفوائد لمرحلة المتابعة التي يتم فيها إعطاء الريفابينتين أسبوعيا في مقابل إعطاء ‎٠‏ الريفامبيسين ‎Leg‏ لم يتم تقييمها بعد بشكل كامل. دواء السل الرثوي ‎Sirturo™‏ (بيداكويلين 06089011106) تم اعتماده في الولايات المتحدة في أواخر سبتمبر ‎Yo VY‏ ودواء آخرء ديلامانيد ‎delamanid‏ ؛ يحاول الحصول على موافقة تنظيمية في الاتحاد الأوروبي. ومع ذلك»؛ فإن كلا الدواءين محجوزان للدواء المقاوم للسل الرثوي؛ والذي يمثل 905 فقط من الفئات الجديدة. افتتاحية 7009 والخبر الرئيسي في مجلة ‎Nature‏ ‎Medicine Yo‏ ناقشت جوانب عديدة من ‎TB‏ مثل مسببات المرضء الوباء؛ اكتشاف الدواء وتطور

-- اللقاح حتى تاريخه ) 13 ‎(3)Nature Medicine, 2007, Focus on Tuberculosis, Vol‏ , الصفحات 263-312 )؛ مع ملاحظة أنه بعد ‎١75‏ عامًا من بداية اكتشاف متفطرة السل ‎sil)‏ ‎«Mycobacterium tuberculosis‏ فإن أكثر من ثلث سكان العالم مصابون بمتفقطرة السل الرثوي؛ ومن بين ‎Wir‏ أكثر من ‎١‏ من كل ‎٠١‏ أشخاص سوف يصابون بالمرض المعروف ‎pals‏ ‏© السل الرئوي ‎tuberculosis‏ ؛ المعروف ‎Biss‏ باسم ‎consumption‏ ؛ في حياتهم. عند اقترانها بظهور السلالات المتعددة للمتفطرة السلية ‎multi-drug resistant (MDR-TB)‏ المقاومة للدواء؛ فإن منحنى المشكلة يتفاقم. الارتفاع العالمي للبكتيريا والكائنات الدقيقة ‎GAY)‏ ‏المقاومة للمضادات الحيوية ‎antibiotics‏ ومضادات الميكروبات ‎antimicrobials‏ بوجه عام؛ تمثل تهديدًا لا يستهان به. استخدام كميات كبيرة من العوامل المضادة للميكروبات في الكرة البئيية ‎٠‏ خلال ال 10 سنة الفائتة اوجدت ‎Gata‏ انتقائيًا ‎Ud‏ لظهور وانتشار الأمراض المقاومة لمضادات البكتيريا. لذلك هناك حاجة إلى اكتشاف وتطوير مركبات كيميائية جديدة لعلاج ‎TB‏ (تمر مراجعة الاتجاهات الحديثة في (تم مراجعة الاتجاهات الحديثة في: ‎Grosset JH, Singer TG, Bishai‏ ‎WR,‏ أدوية جديدة لعلاج السل الرثوي: الأمل والواقع. 2012 ‎Int J Tuberc Lung Dis.‏ 6 -1005:) ‎١‏ الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة ‎tricyclic benzoxaborole‏ التي تُظهر انتقائية غير متوقعة لتثبيط تكرار المتفطرة السلية ‎(tuberculosis.

M)‏ في مقابل تثبيط (سمية ‎(toxicity‏ الخلايا البشرية بالمقارنة بمركبات بينزاوكسابورول الأخرى؛ وتستعرض قيم الميكرومولية الفرعية ‎sub—micromolar MIC‏ في مقابل فصائل المتفطرة ‎mycobacterium‏ ‎species ٠‏ ؛ ‎Jey‏ وجه الخصوص المتفطرة السلية ومعقد المتفطرة السلية ‎(MTC)‏ ‎Mycobacterium tuberculosis complex‏ « والمتفطرة الطيرية ‎Mycobacterium avium‏ ومعقد المتفطرة الطيرية ‎y Mycobacterium avium complex (MAC)‏ ومعقد المتفطرة الطيرية الجوانية ‎.Mycobacterium avium intracellulare complex (MAIC)‏ بوجه ‎ally «ple‏ بينزاوكسابورول ‎benzoxaborole‏ من التركيب التالي ونظام الترقيم البديل:

—y— #7 88 8 ‏.ا‎ ‎5 ‏مكاي‎ i

بينزاوكسابورولات معينة التي تستبدل عند الموضع 7 من مركب بينزاوكسابورول الثلاثي الحلقة.

عند استبدال ‎J) pola gin‏ ثلاثي الحلقة الناتج ببديل الهالوجين ‎halogen‏ عند الموضع ؛ وبديل

امينوميثيل ‎@aminomethyl‏ عند الموضع ‎FF‏ تكون هذه المركبات انتقائية بشكل مثير للدهشة

0 وفعالة ضد المتفطرات مثل متفطرة السل الرثوي. تم قياس ‎ASE)‏ التي تمت ملاحظتها عند

طريق مقارنة قيم ‎MIC‏ لهذه المركبات بالنسبة إلى تثبيط (سمية) هذه المركبات إلى الخلايا

البشرية؛ بالمقارنة بمركبات بينزاوكسابورول الأخرى.

الجزيئات المشتملة على بورون ‎Jie Boron‏ الينزاوكسابورولات ‎benzoxaboroles‏ المفيدة

كمضادات للميكروبات تم وصفها ‎(Bla‏ انظر ‎Tie‏ بينزاوكسابورولات- مركبات قديمة بتطبيقات ‎٠‏ جديدة” ادامسيزيك -ووزناياك ‎Adamezyk-Wozniak‏ وآخرون/ مجلة الكيمياء العضوية الفلزية

المجلد 144 العدد ‎١5 YY‏ أكتوبر ‎Youd‏ الصفحات 941-7357373 ونشرات البراءات

الأمريكية ‏ 77744481 الككتد ع للا ,77841 ‎Adsl, ٠١:‏ رقم

9.٠١54 ‏و‎ ٠١١٠١١ ‏مخ‎

تكشف ‎٠0090777541‏ عن العديد من المركبات؛ بما فيها اثنين من مركبات بينزاوكسابورول ‎vo‏ الثلاثية الحلقة ذات نشاط مختلف مضاد للبكتيريا في مقابل مجموعة من البكتيريا سلبية الجرام

(انظر مثلًا الجدول ‎١‏ والجدول ‎oY‏ ولكنها لا تكشف عن مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة

ذات بديل الهالوجين في حلقة بينزواوكسابورول. تكشف الدولية رقم ‎٠0١٠7077784‏ عن مركبات

بينزاوكسابورول التي لها نشاط مضاد لمتفطرة السل الرثوي؛ بما فيها مركبات بينزاوكسابورول

محددة (انظر مثلًا الأمثلة ‎Ay‏ حتى ‎(Vo)‏ ولكن مرة أخرى» لا توجد مركبات بينزاوكسابورول ‎ld ةقلحلا AEE ٠‏ بديل الهالوجين في حلقة بينزواوكسابورول. تكشف البراءة

الامريكيه ‎70713841١1‏ عن ‎ale‏ بينزاوكسابورول التي تُظهر نشاطًا مضادًا ل

«Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa (Acinetobacter baumannii

‎Klebsiella pneumoniae‏ (انظر الجدول ١)؛‏ ولكن لاحظ تحديدًا أن المركبات ثلاثية الحلقة

—A— . ‏تفتقر إلى نشاط مضاد ل‎ (Va ١8و‎ ١١7 ‏المستبدلة بالهالوجين المفحوصة (الأمثلة‎ .)ب١ ‏نشاط مضاد للبكتيريا (انظر الشكل‎ MI ‏ميكروجرام/‎ ١١ > MIC ‏بقيم‎ baumannii ‏وجد المخترعون على نحو مثير للدهشة أن مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة كما وصف هنا‎ ‏أظهرت على انتقائية غير متوقعة لتكرار تثبيط المتفطرة السلية (/1. 11563010515 ) في مقابل‎ ‏تثبيط (سمية) الخلايا البشرية بالمقارنة بمركبات بينزاوكسابورول الأخرى. أظهرت مركبات‎ 0 ‏ميكرومولية فرعية ضد المتفطرة السلية؛ مشابهة ل أو‎ MIC ‏بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة هذه قيم‎ ‏للعلاجات المتاحة حاليًا لتثبيط المتفطرة السلية. إلى جانب ذلك؛ في نماذج‎ MIC ‏أفضل من قيم‎ ‏أخرى, مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة كما وصف هنا يمكن تصور استخدامها في توليفة مع‎ ‏فيها‎ Loy ‏المركبات المضادة للسل الحالية ويمكن تصور أنها تحقق كفاءة كبيرة في علاج الكائنات؛‎ ‏الإنسان؛ المصابة بالمتفطرة السلية.‎ ٠ ‏وأحد الاستراتيجيات العلاجية هي التركيز‎ (TB) ‏تظل المقاومة مسألة هامة في علاج السل الرثوي‎ ‏على الاندماج المبكر بأدوية 18 الأخرى لاستعجال القياس المبكر لفاعلية المركبات في المرضى.‎ ‏فرصة فريدة لحل المشكلات الخطيرة التي تظهر أثناء‎ lla ‏تقدم مركبات الصيغة اا أو الصيغة‎ ‏مثل المقاومة المتعددة للدواء؛ والمقاومة الممتدة للدواء؛ والتفاعلية و/أو التفاعل العكسي‎ «TB ‏علاج‎ ‏بين العوامل العلاجية في توليفة دواء متعددة وطول العلاج» ومن ثم يؤدي إلى تلبية الحاجات‎ ١5 ‏المحتملة للمريض.‎ ‏في نماذج معينة من الاختراع الحالي؛ توجد توليفات رئيسية من العوامل المضادة للسل الرثوي‎ ‏ومركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة معينة للاستخدام في علاج حالات العدوى بالمتفطرة السلية‎

Adal) ‏في الكائنات بما فيها الإنسان. في نماذج معينة؛ تستخدم مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية‎ ‏هذه؛ في توليفة مع العوامل المضادة للسل الرثوي المعروفة؛ لعلاج كائن خاضع مصاب بعدوى‎ Yo ‏بالإضافة إلى ذلك بفيروس النسخ العكسي‎ Glas ‏خاصة في كائن خاضع‎ Auld) ‏المتفطرة‎ ‎human ‏؛ وخاصة فيروس نقص المناعة البشري‎ human retrovirus ‏البشري‎ ‎.(HIV) immunodeficiency virus ‏في نموذج مثالي؛ يكون الاختراع عبارة عن مركب كما وصف هناء أو ملح مقبول صيدلانيًا له.‎

‎q —‏ — في نماذج معينة؛ يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة عبارة عن مركب أو ملح له؛ بما فيه ملح مقبول صيدلانيًا ‎cal‏ يشتمل على تركيب ‎a,‏ للصيغة || : ‎R1‏ ‏جر ‏0 0 ض ’ 6 \ 0 ‎X NH,‏ الصيغة ‎١١‏ ‏© حيث يتم اختيار “م من الكلورو ‎chloro‏ ؛ الفلورو ‎fluoro‏ ؛ البرومو ‎bromo‏ ؛ واليودو 1000: ‎R25 Rl‏ كل ‎Lee‏ بشكل مستقل يتم اختياره من - ‎H, —CH3, -CH2CH3,‏ ‎.Y(CH3)-CH «CH2CH2CH3‏ في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة اا أو ملح منه؛ حيث ‎Xo‏ عبارة عن كلورو أو ‎«sag‏ كل من ‎Rl‏ و42 يتم اختياره بشكل مستقل من- ‎H, -CH3, -CH2CH3,‏ ‎Y(CH3)-CH, 011201120113 ٠‏ في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة اا أو ملح ‎cia‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن فلورو؛ وتكون ‎R2 R1‏ كما وصف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة ‎١|‏ أو ملح منه؛ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن كلورو؛ وتكون ‎R2 R1‏ كما وصف في هذه الوثيقة. ‎٠‏ في ‎pila‏ معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة اا أو ملح ‎ie‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن برومو؛ وتكون ‎R2 R1‏ كما وصف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة اا أو ملح ‎cia‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ايودو؛ وتكون ‎R2 R1‏ كما وصف في هذه الوثيقة. ‎AA‏ 00

‎-١ «=‏ في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة 11 أو ملح منه؛ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن كلورو أو برومو؛ كل من 81 و82 يتم اختياره بشكل مستقل من 01420113- ,0113- ‎H,‏ . في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة 11 أو ملح ‎aie‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن كلورو أو برومو؛ كل من ‎RI‏ و82 يتم اختياره بشكل مستقل من01126113- ,0113- ‎H,‏ . 0 في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة اا أو ملح منه؛ حيث تكون ل عبارة عن فلورو أو ‎«sa‏ كل من 1 و82 يتم اختياره بشكل مستقل من0143- ‎CH,‏ ‏في نماذج ‎(Aliza‏ يتم تقديم مركب للصيغة ‎lla‏ ‏2 1ج 0 0 / ‎B‏ ‏»> ‏ب ‎X “~NH,‏ الصيغة ‎lla‏ ‎٠‏ حيث تكون عبارة عن كلورو أو برومو؛ أو أيودو؛ وكل من 41 ‎R25‏ يتم اختياره بشكل مستقل من 011201120113- ‎H, -CH3, -CH2CH3,‏ و0 (7)003 » أو ملح منه؛ شاملًا الملح المقبول صيدلانيًا منه. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة ‎Galle‏ تكون ‎X‏ عبارة عن فلورو أو كلورو أو برومو؛ أو أيودو؛ وكل من 1 و82 يتم اختياره بشكل مستقل من ,113©- ,او 01120113- ‎V0‏ أو ملح ‎cate‏ شاملًا الملح المقبول صيدلانيًا منه. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة ‎Cua la‏ تكون 7 عبارة عن فلورو أو كلورو أو بروموء أو أيودوء وكل من ‎R2 R1‏ يتم اختياره ‎J‏ مستقل من لو 23 - أو ملح ‎(dia‏ ‏شاملا الملح المقبول صيدلانيًا منه.

في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة ‎Silla‏ ملح ‎aie‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن فلورو؛ وتكون ‎R2 R1‏ كما وصف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة ‎Silla‏ ملح منه؛ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن كلورو؛ وتكون ‎R2 R1‏ كما وصف في هذه الوثيقة. © في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة ‎lla‏ ملح منه؛ حيث تكون 7 عبارة عن برومو؛

وتكون ‎R2 R1‏ كما وصف في هذه الوثيقة. في نماذج ‎(Aliza‏ يتم تقديم مركب للصيغة ‎la‏ أو ملح منه؛ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن ‎cal‏ ‏وتكون ‎R2 R1‏ كما وصف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة 8ااحيث تكون ‎X‏ عبارة عن كلورو أو برومو؛ ؛ وكل

‎٠‏ من 41 و42 يتم اختياره بشكل مستقل من ‎١, -CH3, -CH2CH3, ~CH2CH2CH3‏ و- ‎«Y(CH3)CH‏ أو ملح منه؛ ‎Sls‏ الملح المقبول صيدلانيًا منه. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة 8الحيث تكون ‎Ble X‏ عن كلورو أو برومو؛ وكل من ‎Rl‏ و42 يتم اختياره بشكل مستقل من ‎H, —CH3, —CH2CH3,‏ أو ملح منه؛ شاملا الملح المقبول صيدلانيًا منه.

‎VO‏ في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة 8ااحيث تكون ‎X‏ عبارة عن كلورو أو برومو؛ ؛ وكل من 1 ‎R25‏ يتم اختياره بشكل مستقل من ‎H, ~CH3‏ أو ملح منه؛ شاملًا الملح المقبول صيدلانيًا منه. في نماذج معينة؛ يكون بينزاوكسابورول ‎benzoxaborole‏ ثلاثي الحلقة عبارة عن مركب الصيغة ‎١|‏ كما هو موضح أدناه:

‏ور ‏0 0 وص ما © ‎i > 6‏ ٍّ 6 6 0 5 0 ‎Br NH F NH.

Cl NH; , Yo‏ ‎SONA‏

_ \ \ — 7 0 SE q 0 7 0

B, B, B, B, 0 0 0 0

Br NH; cl NH, Br NH, cl NH; ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ ‏عبارة عن‎ tricyclic benzoxaborole ‏في نماذج معينة؛ يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة‎ ‏مركب الصيغة 8ااكما هو موضح أدناه:‎ 0”, 0 5 ‏نا‎ ‏و‎ ! ey - 2 8 8 ‏الاي ااي‎ 2 je 1 ‏اذل‎ ‎1 1 5) A 5 > 7 Is

Br “MHz Cl “HH; ! ri lo) 7 ‏م 1 م‎ 8 8 0 0

Cl ‏اس‎ Br NH, ‏لس الل‎ / /

B, 0 0 0 TNH; Br TNH, ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ ‏ثلاثنى الحلقة حو بن مركب الصيغة |[ كما هو موضح‎ a 3 ‏معينة‎ z ‏فى نماذ‎ 0 ald 1 ٠ 0 0 0 ‏أدناه‎ ١ 8 B, 0 0

CAN

5 X NH; X NH, o

X NH,

SO AA

حيث تكون )ل كما تم تعريفها في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نماذج ‎wal‏ يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة عبارة عن مركب الصيغة ‎١18‏ كما هو موضح أدناه: ل مس بأ © ‎P J %‏ 8 ‎B, 1 8‏ \ ‎B,‏ 0 0 ‎os Cr‏ ‎X “SNH, X ~ NH, 8‏ ا ‎X‏ ‏حيث تكون )ل كما تم تعريفها في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نماذج ‎coal‏ يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة عبارة عن مركب الصيغة || كما هو موضح أد ناه: إل مر إل ب ‎Yo oO + 0 © 0 ©‏ © ‎١ ٠‏ / / 0 0 ‎B, B‏ 8 5 ‎ke) 0 | ke)‏ 0 [ ( ‎Br NH, Br NH, Cl NH, Cl NH,‏ وملح مقبول صيدلانيًا منه. في نماذج ‎(al‏ يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة عبارة عن مركب الصيغة ‎Wella‏ هو موضح أدناه : ‎ve‏ 2 - ‎ae ~~‏ 0 0 0 0 ‎B : B 2‏ , ب , 0 , ‎be) By‏ 0 ‎Cf pike Rll‏ صيدلانيوطلة” ‎Br NH, Br NH, Cl‏ في نموذج ‎Al‏ يتم تقديم مركب» ‎(S)—(3—chloro—7,8—dihydro—-2H-1,6,9-trioxa—9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine‏ ؛ تكون له الصيغة: أ ال 8 0

‎cl > NH,‏ رن

_— ¢ \ _ في نموذج ‎AT‏ يتم تقديم مركب : ‎(S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa~9a-borabenzo[cd]azulen-2-‏ ‎yl)methanamine‏ ؛ تكون له الصيغة: ذا © 8 0 8 لبنس ‎cl‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نموذج ‎AT‏ يتم تقديم ملح مقبول صيدلانيًا من مركب ‎(S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-‏ ‎yl)methanamine‏ ؛ تكون له الصيغة: ذا © 8 0 8 ‎Cl ~~NH, \‏ يقدم نموذج ‎Al‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب ‎(S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-‏ ‎1,6,9-trioxa—-9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine‏ ؛ تكون له الصيغة: ذأ 7 8 0

‎cl TNH‏ ‎Gia‏ إلى جنب مع سواغ مقبول صيدلانيًا واحد على الأقل. ‎SONA‏

اج \ — في نموذج ‎AT‏ يتم تقديم مركب ‎(S)—(3-bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro—2H-‏ ‎1,6,9-trioxa—-9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine‏ ؛ تكون له الصيغة: اس / ‎B,‏ ‎Cry‏ ‎TNH,‏ ,8 . في نموذج ‎AT‏ يتم تقديم ‎(S)—(3-bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro—2H- «Ss‏ ٠ه ‎1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine‏ ؛ تكون له الصيغة:

/ ‎B,‏ ‎Cry‏ ‎Br NH,‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. يقدم نموذج آخر ملحًا ‎Voie‏ صيدلانيًا من مركب -8, 7 الا3-510110-8,8-010081)-(5) ‎dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine‏ « ‎٠‏ تكون له الصيغة: اس / ‎B,‏ ‎Cry‏ ‎Br “NH,‏ . يقدم نموذج ‎Al‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب؛ ‎(S)—(3-bromo-8,8-dimethyl-‏ ‎7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine‏ ‏3 تكون له الصيغة: ‎SOA‏

/ 8

Cry

Br “NH, جنبًا إلى جنب مع سواغ مقبول صيدلانيًا واحد على الأقل. يقدم نموذج واحد مركب الصيغة اا أو الصيغة ‎lla‏ أو ملح منه؛ وهو عبارة عن: (3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—-borabenzo[cd]azulen-2- yl)methanamine; © (S)—(3—-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine; (3—chloro-7,8—-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine; (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ٠ ylymethanamine; (3—chloro—-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine; (3—bromo-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; Yo (3—bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine; (S)—(3—bromo-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine;

SOA

-١١- (3—chloro-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (S)—(3—chloro-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine; (3—fluoro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen-2- © yl)methanamine; or (S)—(3-iodo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- ylymethanamine. ‏يتم اختيار الملح المقبول صيدلانيًا من أحماض الهيدروكلوريك‎ dla يذ‎ gia ‏في‎

‎hydrochloric | ٠‏ » الهيدروبروميك ‎hydrobromic‏ ؛ النيتريك ‎nitric‏ ¢ الكربونيك ‎carbonic‏ ؛ الكربونيك أحادي الهيدروجين ‎monohydrogencarbonic‏ » الفوسفوريك ‎phosphoric‏ « الفوسفوريك أحادي الهيدروجين ‎monohydrogenphosphoric‏ « الفوسفوريك ثنائي الهيدروجين ‎dihydrogenphosphoric‏ »+ الكبريتيك ‎«sulfuric‏ الكبريتيك أحداي الهيدروجين ‎monohydrogensulfuric‏ « الهيدريوديك ‎hydriodic‏ » أو الفوسفور 00050100005 وما شابه

‎١‏ ذلك. في نماذج متصلة ‎(opal‏ يكون الملح المقبول صيدلانيًا مشتقًً من أحماض عضوية تشمل حمض أسيتيتك ‎acetic acid‏ ؛ حمض بروبينيك ‎propionic acid‏ ؛ حمض ايزوبيوتيريك ‎isObutyric acid‏ ¢ حمض مالييك ‎maleic acid‏ ؛ حمض المالونيك ‎malonic acid‏ ؛ حمض البنزويك ‎benzoic acid‏ ؛ حمض السكسينيك ‎succinic acid‏ ؛ حمض سوبيريك 50006116 0 ؛ حمض الفوماريك ‎fumaric acid‏ « حمض الجلوكورونيك ‎glucaronic acid‏ ¢ حمض

‎٠‏ جالاكتورونيك ‎galacturonic acid‏ ¢ حمض لاكتيك ‎lactic acid‏ ؛ حمض مانديليك ‎mandelic acid‏ ¢ حمض كفتاليك ‎aes « phthalic acid‏ بينزين سلفونيك ‎benzenesulfonic‏ ؛ حمض تولي سولفونيك-م ‎p-tolylsulfonic acid‏ ؛ حمض ستريك ‎citric acid‏ « حمض تارتاريك ‎«tartaric acid‏ حمض ميثاني سلفونيك ‎methanesulfonic‏

‎00 AA

م١-‏ ‎acid‏ ؛ وما شابه ذلك. النماذج المتصلة الأخرى للملح المقبول صيدلانيًا تشتمل على أملاح حمض الأمينو ‎Jie amino acids‏ أرجينات ‎arginate‏ ولايزينات ‎lysinate‏ وما شابه ذلك. في جوانب معينة من الاختراع؛ يكون مركب الصيغة !ا أو الصيغة 8ااعبارة عن مخلوط من الايزومرات الفراقية. في جوانب معينة أخرى من الاختراع؛ يكون مركب الصيغة !ا أو الصيغة ‎la‏ ‏© عبارة عن ايزومر فراقي +©01851626000. في جوانب معينة أخرى من الاختراع؛ يكون مركب الصيغة ‎١|‏ عبارة عن مخلوط راسمي ‎mixture‏ 8060016 من الايزومرات المرآتية ‎enantiomers‏ ‎٠‏ في نماذج معينة أخرى من الاختراع؛ يكون مركب الصيغة ااعبارة عن أيزومر مرآتي محدد. في جوانب معينة من الاختراع عندما تكون كل من ‎RL‏ و ‎R2‏ عبارة عن ‎CH3 JH‏ ؛ فإن مركب الصيغة ‎١|‏ أو الصيغة ‎lla‏ يشتمل على (5) كيمياء مجسمة في المركز الكيرالي ‎chiral‏ ‎Center ٠‏ يوفر نموذج واحد توليفة تشتمل على: عامل علاجي أول حيث يكون العامل العلاجي الأول عبارة عن مركب كما هو موصوف هناء أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎cate‏ واختياريًا عامل علاجي ثاني» واختياريًا عامل علاجي ثالث؛ واختياريًا عامل علاجي رابع؛ واختياريًا عامل علاجي خامس؛ واختياريًا عامل علاجي سادس. يوفر نموذج متصل توليفة حسب ما وصف في هذه الوثيقة حيث يتم اختيار العامل العلاجي الثاني ‎Vo‏ + والثالث؛ والرابع؛ والخامس؛ والسادس بشكل مستقل من ايزونيازيد ‎«isoniazid‏ ريفامبين ‎rifampin‏ ¢ بايرازيناميد ‎pyrazinamide‏ + ايتامبيوتول ‎ethambutol‏ ؛ موكسيفلوكساسين ‎moxifloxacin‏ »+ ريفابينتين ‎rifapentine‏ .؛ كلوفازيمين ‎clofazimine‏ ¢ بيداكويلين ‎«(Y + YTMC) bedaquiline‏ نيترويميدازو " اوكسازين ‎nitroimidazo-oxazine‏ ¢ حرط ‎«AY‏ ‏ديلامانيد ‎¢(TVIATYOPC-) delamanid‏ اوكسازوليدينون ‎oxazolidinone‏ ؛ ‎Jie‏ لينزوليد ‎linezolid | ٠‏ » راديزويليد ‎radezolid‏ « سوتيزوليد ‎£APNU-) sutezolid‏ + +(« أو بوزيزوليد ‎٠١55© pli EMB (A$ VYAZD-) posizolid‏ _بنزوثيازينون + داي نيتروبينزاميد ‎dinitrobenzamide‏ أو عامل مضاد للفيروس ويشمل عامل مضاد النسخ العكسي. يوفر نموذج متصل توليفة حسب ما وصف حيث تكون العوامل المضادة للنسخ العكسي عبارة عن زيدوفودين ‎zidovudine‏ ؛ ديدانوسين ‎didanosine‏ ؛ لاميفودين ‎lamivudine‏ ¢ (السيتابين ‎zalcitabine Yo‏ »+ اباكافير ‎abacavir‏ » ستافوداين ‎stavudine‏ » اديفوفير ‎adefovir‏ ؛

-؟١-‏ دايبيفوكسي ‎dipivoxil‏ ؛ فوزيفوداين 1021700106 ؛ تودوكسيل ‎todoxil‏ ايمتريسيتابين ‎emtricitabine‏ »+ الوفوداين 810700106 »+ امدوكسوفير ‎amdoxovir‏ ايلفوسيتابين ‎elvucitabine‏ » نيفيرابين ‎nevirapine‏ » ديلافيردين ‎delavirdine‏ « ايفافيرينز ‎efavirenz‏ « لوفيريد ‎loviride‏ ؛ ايمينوكال ‎immunocal‏ » اولتيبراز ‎oltipraz‏ ؛ كابرافيرين ‎capravirine‏ ¢ © ليرزيفيرين ‎١ lersivirine‏ 656 بحاام كدت ‎OY YoTMC— (YYATMC-‏ ايترافيرين ‎etravirine‏ ¢ ساكوينافير ‎saquinavir‏ ¢ ريتونافير ‎ritonavir‏ ؛ ايندينافير ‎indinavir‏ ¢ نيلفينافير ‎nelfinavir‏ » امبرينافير ‎amprenavir‏ ؛ فوسامبرينيفير ‎fosamprenavir‏ « بريكانافير ‎brecanavir‏ « دارونافير ‎darunavir‏ ¢ اتازانافير ‎atazanavir‏ » تيبرانافير ‎tipranavir‏ ¢ بالينافير ‎palinavir‏ » لازنافير ‎lasinavir‏ ¢ اينفرفيرتايه ‎YY £4, T-Y.+T- ¢ enfuvirtide‏ , ‎BMS-A.71, 85-75, TNX-V¢., PRO-0¢YPRO- 0٠‏ متحت ‎BMS-,‏ ‎—Helixe, 14‏ «بالتيجرافير ‎raltegravir‏ ايلفيتيجرافير ‎elvitegravir‏ « ‎GSKYYea0VYYGSK‏ ى )نمت ‎Sch-D, TAK(Sch-C)vicriviroc‏ ,7/979 مارافيروك ‎maraviroc‏ « كلا 54 4 داي دانوسينسين ‎didanosine‏ ؛ تينوفوفير ‎tenofovir‏ ؛ لوبينافير ‎lopinavir‏ » أو دارونافير ‎.darunavir‏ ‎VO‏ يوفر نموذج آخر من الاختراع توليفة حسب ما وصف حيث يتم اختيار العامل العلاجي الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس من عامل علاجي معتمد أو موصى به لعلاج السل الرثوي. يوفر نموذج واحد من الاختراع الحالي تركيبًا صيدلانيًا يتكون من عامل علاجي أول؛ هذا العامل العلاجي الأول يكون عبارة عن مقدار فعال ‎Galle‏ من مركب الصيغة ا١‏ أو الصيغة ‎Gy lla‏ لأي من النماذج الموصوفة في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. يوفر نموذج متصل ‎٠‏ توليفة حسب ما وصف هنا وسواغ مقبول صيدلانيًا؛ مسائد أو مخفف. في نموذج آخر؛ يمكن أن يشتمل التركيب المقبول صيدلانيًا أيضًا على عامل علاجي ثاني. يوفر نموذج آخر طريقة لقتل المتفطرة السلية و/أو تثبيط تتاسخ المتفطرة السلية الذي يسبب المرض في كائن؛ تشتمل على تلامس المتفطرة السلية بمقدار فعال من مركب الصيغةاا. أو الصيغة اا حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ لقتل المتفطرة السلية ‎YO‏ و/أو منع تناسخ المتفطرة السلية.

١ ‏يوفر نموذج آخر من الاختراع طريقة لعلاج عدوى المتفطرة السلية في كائن تشتمل على: إعطاء‎ ‏حسب‎ lla ‏مقدار فعال علاجيًا من من مركب الصيغة اا أو الصيغة‎ )١( : ‏الكائن أي واحد من‎ ‏من توليفة تشتمل‎ Ladle ‏ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛(١) مقدار فعال‎ ‏أو الصيغة 8اا حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا‎ ١! ‏على مركب الصيغة‎ ‏مقدار فعال علاجيًا من من تركيب صيدلاني يشتمل على مركب الصيغةاا أو الصيغة‎ )١(ءدنم‎ © ‏بهدف علاج عدوى المتفطرة‎ (aie ‏حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا‎ 8 ‏السلية في الكائن.‎ ‏في جانب آخرء يوفر الاختراع طريقة لقتل المتفطرة السلية و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة السلية أو‎ ‏طريقة لعلاج عدوى المتفطرة البكتيرية في كائن مثل كائنات المزرعة والكائنات الأليفة وتشمل‎ ‏الماشية أو الأغنام أو الماعز والكلاب والقطط أو الإنسان؛ بما فيها الفرد المكبوت مناعيًا؛ تشتمل‎ ٠ ‏الطريقة المذكورة على: تلامس المتفطرة البكتيرية بمقدار فعال علاجيًا من مركب الصيغةاا أو‎ ‏حسب ما وصف هناء يؤدي إلى قتل المتفطرة البكتيرية و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة‎ adil) ‏المصاب بعدوى المتفطرة البكتيرية مقدارًا‎ (HSN ‏البكتيرية؛ أو تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء‎ ‏؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نموذج‎ la ‏أو الصيغة‎ ١! ‏من مركب الصيغة‎ ladle ‏فعالًا‎ ‏من تركيب صيدلاني موصوف‎ ein ‏عبارة عن‎ a ‏مثالي؛ يكون مركب الصيغة ا١ أو الصيغة‎ No ‏يحدث التلامس تحت ظروف تسمح بدخول التوليفة إلى المتفطرة‎ AT ‏هنا في نموذج مثالي‎ ‏البكيتيرية.‎ ‏نموذج آخر من الاختراع يقدم طريقة حسب ما تم وصفها في هذه الوثيقة حيث يتم اختيار المتفطرة‎ ‏وتشتمل على‎ Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium ‏من‎ ‎avium, Mycobacterium . Mycobacterium avium subsp(.subsp)subspecies | ٠٠ ‏و‎ silvaticum, . hominissuis, Mycobacterium avium subsp .avium subsp paratuberculosis; Mycobacterium kansasii, .Mycobacterium avium subsp

Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum,

Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium Yo

SONA yy ilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, ‏رقم هيدروجيني‎ 060

Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti,

Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedi, ©

Mycobacterium leprae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium , (MTC) .intracellulare, Mycobacterium tuberculosis complex , Mycobacterium avian -intracellulare (MAC)Mycobacterium avium complex , Mycobacterium gordonae clade; Mycobacterium kansasii (MAIC)complex clade; Mycobacterium chelonae clade; Mycobacterium fortuitum clade; ٠١ . Mycobacterium vaccae clade; Mycobacterium parafortuitum clade; ‏من الاختراع طريقة لعلاج عدوى المتفطرة البكتيرية في كائن تشتمل على:‎ AT ‏يوفر نموذج‎ lla ‏أو الصيغة‎ ١١ ‏من مركب الصيغة‎ Gade ‏مقدار فعال‎ )١( : ‏إعطاء الكائن أي واحد من‎ ‏حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛(7) مقدار فعال علاجيًا من من‎ ‏حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح‎ lla ‏توليقة تشتمل على مركب الصيغة ا١ أو الصيغة‎ ١ ‏مقبول صيدلانيًا منهء(©) مقدار فعال علاجيًا من من تركيب صيدلاني يشتمل على مركب الصيغة‎ ‏حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ بهدف علاج‎ lla ‏أو الصيغة‎ ١ا‎ ‏عدوى المتفطرة البكتيرية في الكائن» حيث تكون عدوى المتفطرة البكتيرية عبارة عن عدوى المتفطرة‎ ‏السلية.‎ ‏حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول‎ lla ‏يوفر نموذج آخر مركب الصيغةاا أو الصيغة‎ Yo ‏صيدلانيًا منه؛ للاستخدام في علاج مرض ناجم عن عدوى المتفطرة البكتيرية في كاثن؛ ويشمل‎ ‏الإنسان.‎ ‏مركب حسب الوصف هناء حيث يتم اختيار المرض من السل الرثوي‎ AT ‏يوفر نموذج‎ ag ‏؛ قرحةٌ بورولي أو‎ Johne's disease ‏مرض جون‎ «leprosy ‏الجذام‎ « tuberculosis ‏مرض‎ + Crohn’s disease ‏مرض كروهن‎ « Buruli or Bairnsdale ulcer ‏بايرنسدالي‎ Yo

SONA

"١ ‏التهاب رثوي‎ » pulmonary infection ‏أو عدوى رئوية‎ pulmonary disease ‏رثوي‎ ‎« tendon sheaths ‏أوتار العضلات‎ » synovial ‏الزليلي‎ « bursa ‏جرب‎ « pneumonia ‏؛ عدوي الجلد‎ lymphadenitis ‏؛ التهاب العقد الليمفاوية‎ localized abscess ‏خراج موضعي‎ skin and soft tissue infections Lady ‏والنسيج الناعم متلازمة السيدة ويندرمير‎ ‏معقد المتفطرة السلية‎ « MAC lung disease 45} ‏مرض‎ « Windermere syndrome © ‏؛ معقد‎ disseminated Mycobacterium avium complex (DMAC) ‏الطيرية المنتثرة‎ disseminated Mycobacterium avium ((DMAIC) ‏المتفطرة البكتيرية الطيرية الجوانية‎ ‏التهاب‎ (MAC mastitis ‏_التهاب الثدي‎ « hot-tub lung « intracellulare complex ‏المتفطرة الطيرية المناظرة للسل الرثوي‎ (MAC pyomyositis ‏العضل القيحي‎ granuloma ‏أو مرض الورم الحبيبي‎ « Mycobacterium avum paratuberculosis ٠٠ ‏حسب ما وصف في هذه الوثيقة‎ lla ‏أو الصيغة‎ ١| ‏يوفر نموذج أول آخر استخدام مركب الصيغة‎ ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في تصنيع دواء لعلاج عدوى المتفطرة البكتيرية في كائن.‎ ‏طريقة لعلاج مرض ناجم عن عدوى المتفطرة البكتيرية في كائن» خاصة كائن‎ AT ‏يوفر نموذج‎ ‏تشتمل هذه الطريقة على إعطاء الكائن الذي بحاجة إلى هذا‎ ola) ‏نحو أخص‎ deg ‏تديي؛‎ ‏ما وصف هنا أو ملح مقبول صيدلانيا منه. يوفر‎ call ‏العلاج مقدار من مركب الصيغة‎ ١ ‏يتم اختيار المرض من السل الرثوي؛ الجُذام مرض‎ Gua ‏طريقة حسب ما وصف»؛‎ AT ‏نموذج‎ ‏جون؛ قرحة بورولي أو قرحة بايرنسدالي» مرض كروهن؛ مرض رثوي أو عدوى رئوية؛ التهاب‎ ‏رثوي؛ جرب» الزليلي؛ أوتار العضلات؛ خراج موضعي؛ التهاب العقد الليمفاوية» عدوي الجلد‎ ‏معقد المتفطرة السلية الطيرية المنتثرة‎ (MAC ‏والنسيج الناعم متلازمة السيدة ويندرمير؛ مرض الرئة‎ ‏التهاب الثدي‎ 001-10 lung ((DMAIC) ‏معقد المتفطرة البكتيرية الطيرية الجوانية‎ «(DMAC) ٠ ‏المتفطرة الطيرية المناظرة للسل الرثوي؛ أو مرض الورم‎ (MAC ‏التهاب العضل القيحي‎ (MAC ‏الحبيبي.‎ ‏خاصة كائن تديي تشتمل هذه‎ (AE ‏طريقة لعلاج عدوى المتفطرة البكتيرية في‎ AT ‏يوفر نموذج‎ ‏الطريقة على إعطاء الكائن الذي بحاجة إلى هذا العلاج مقدار فعال علاجيًا من مركب الصيغة‎

دس موصوف هنا أو ملح مقبول صيدلانيا منه. يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج عدوى متفطرة بكثيرية في كائن خاصة ‎od‏ حيث تكون عدوى المتفطرة البكتيرية ‎He‏ عن المتفطرة السلية. في نموذج واحد من الاختراع الحالي يتم تقديم تركيب صيدلاني يتكون من عامل علاجي أول؛ هذا ‎Jalal)‏ العلاجي الأول يكون عبارة عن مقدار فعال علاجيًا من مركب موصوف في هذه الوثيقة أو © ملح مقبول صيدلانيًا منه وسواغ مقبول صيدلانيًا؛ ‎alae‏ أو مخفف. على نحو خاص أكثرء يتم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على عامل علاجي أول عبارة عن مركب الصيغة ‎١١‏ أو الصيغة ‎١18‏ -ء العامل العلاجي المذكور يكون مقدار فعال علاجيًا من ‎Gage‏ ‏حسب الوصف هنا أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في أي نموذج حسب الوصف هناء سواغ مقبول صيدلانيًا؛ مساند أو مخفف؛ وعامل علاجي ثاني لا يكون مركبًا من الصيغة اا أو الصيغة ‎lla‏ ‎٠‏ في جوانب متصلة؛ يشتمل التركيب الصيدلاني على عامل علاجي أول عبارة عن مركب الصيغة الأو الصيغة ‎«lla‏ حسب الوصف هناء أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ ويشتمل اختياريًا على عامل علاجي ثاني لا يكون ‎oe Ue‏ الصيغة اا أو الصيغة ‎١18‏ ؛ ويشتمل اختياريًا على عامل علاجي رابع ويشتمل ‎lial‏ على عامل علاجي خامس ويشتمل اختياريًا على عامل علاجي سادس؛ ‎Vo‏ في جوانب متصلة؛ يكون العامل العلاجي الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس عبارة عن عوامل مضادة للمتفطرة البكتيرية ‎Yar‏ من أن تكون مركبات للصيغة ‎١!‏ أو الصيغة ‎GIA‏ ‏جوانب متصلة؛ يتم اختيار العامل العلاجي الثاني والثالث»؛ والرابع؛ والخامس؛ والسادس من ايزونيازيد 150018210 ريفامبين ‎rifampin‏ ؛ بايرازيناميد ‎pyrazinamide‏ » ايثامبيوتول ‎ethambutol‏ ؛ موكسيفلوكساسين ‎moxifloxacin‏ ؛ ريفابينتين 11380601176 ؛ كلوفازيمين ‎٠‏ | 101820106 ؛ بيداكويلين 560800106 ‎¢(YYTMC)‏ نيترويميدازو -اوكسازين ‎nitroimidazo—oxazine‏ ¢ حاط تى ‎«(TYTIAYOPC-) delamanid ald‏ اوكسازوليدينون ‎oxazolidinone‏ ؛ مثل لينزوليد ‎linezolid‏ ¢ راديزويليد ‎radezolid‏ ؛ سوتيزوليد 0 (لالا0 :8 ‎«(V+‏ و بوزيزوليد ‎¢(0A$YAZD-) posizolid‏ 005 نظير ‎٠ : 0‏ بنزوتيازينون ‎benzothiazinone‏ « داي نيتروبينزاميد ‎dinitrobenzamide‏ أو

هلا

عامل مضاد للفيروس ‎antiviral agent‏ ويشمل عامل مضاد النسخ العكسي ‎antiretroviral‏ ‎agent‏ . في جوانب متصلة؛ يكون العامل العلاجي الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس

عبارة عن عوامل تم اعتمادها و/أو موصى بها لعلاج السل الرثوي. يوفر نموذج متصل تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب للصيغة 11 أو الصيغة هاا أو ملح © منهماء وتشتمل اختياريًا على عامل علاجي ثاني أو ثالث أو رابع أو خامس أو سادس حيث يكون العامل الاختياري الأول أو الثاني أو الثالث أو الرابع أو الخامس أو السادس عبارة عن عامل مضاد للنسخ العكسي يتم اختياره من زيدوفودين ‎zidovudine‏ ؛ ديدانوسين ‎didanosine‏ ؛ لاميفودين ‎lamivudine‏ ؛ زالسيتابين 281011385106 ؛ اباكافير ‎abacavir‏ « ستافوداين ‎stavudine‏ ؛ اديفوفير ‎adefovir‏ ؛ دايبيفوكسي ‎dipivoxil‏ ؛ فوزيفوداين ‎fozivudine‏ « ‎٠‏ تودوكسيل ‎todoxil‏ ؛ ايمتريسيتابين ‎emtricitabine‏ » الوفوداين ‎alovudine‏ ؛ امدوكسوفير ‎amdoxovir‏ »+ ايلفوسيتابين 7/001186106ا 6‏ »+ نيفيرابين ‎nevirapine‏ ؛ ديلافيردين ‎delavirdine‏ « ايفافيرينز ‎efavirenz‏ ¢ لوفيريد ‎loviride‏ ؛ ايمينوكال ‎immunocal‏ ؛ اولتيبراز 27 ؛ كابرافيرين 0801871106 ليرزيفيرين ‎¢AVTYGSK «¢ lersivirine‏ ىت ‎TMC—‏ ‎(YYoTMC— 1/8‏ ايترافيرين ‎etravirine‏ ؛ ساكوينافير ‎saquinavir‏ ؛ ريتونافير ‎ritonavir‏ ¢ ‎١٠١‏ ايندينافير ‎indinavir‏ ؛ نيلفينافير ‎nelfinavir‏ ؛ امبرينافير ‎amprenavir‏ ؛ فوسامبرينيفير ‎fosamprenavir‏ » بريكانافير ‎brecanavir‏ ؛ دارونافير ‎darunavir‏ » اتازانافير ‎atazanavir‏ ‎٠»‏ تيبرانافير ‎palinavir alll « tipranavir‏ » لازنافير ‎lasinavir‏ « اينفوفيرتايد ‎enfuvirtide‏ ‎BMS-A.71, BMS-voo, TNX-V¢., 040-67, 040-١176446 T-Y.T- «‏ , مت 12 ‎—Helixe, 17115794 BMS-5‏ رالتيجرافير ‎raltegravir‏ + ايلفيتيجرافير ‎GSKYY¢40YYGSK ¢ elvitegravir ٠‏ نص لامكا ‎Sch-D, (Sch-C)vicriviroc‏ , ‎«YYATAK‏ مارافيروك ‎£4TAK « maraviroc‏ 8( داي دانوسينسين ‎didanosine‏ ؛ تينوفوفير

.darunavir ‏أو دارونافير‎ ¢ lopinavir ‏؛ لوبينافير‎ tenofovir ‏حسب ما وصف هناء تشتمل نماذج الاختراع على إعطاء بشكل مشترك سواء بشكل متزامن أو‎ ‏مستبدل‎ benzoxaborole ‏عن بينزوكسابورول‎ Hue ‏متتابع أو توليفة منهماء عامل علاجي أول‎ ‏أو ملح منه حسب ما وصف في هذه الوثيقة؛ يفضل بينزوكسابورول مستبدل للصيغة اا أو الصيغة‎ Yo

د" ‎la‏ حسب الوصف في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ اختياريًا في توليفة مع عامل علاجي ثاني؛ اختياريًا في توليفة مع عامل علاجي ثالث؛ اختياريًا في توليفة مع عامل علاجي رابع؛ اختياريًا في توليفة مع عامل علاجي خامس و/أو عامل علاجي سادس؛ إلى خاضع معرض أو مصاب بفصائل المتفطرة البكتيرية؛ ‎led Le‏ فصائل المتفطرة السلية. في نماذج معينة؛ يكون العامل العلاجي الأول عبارة عن مركب بينزوكسابورول ثلاثي الحلقة من الصيغة ‎١|‏ أو الصيغة ‎lla‏ حسب الوصف في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ ويكون العامل العلاجي الثاني و/أو الثالث و/أو الرابع عبارة عن عامل مضاد للسل. في نماذج معينة؛ فصيلة المتفطرة البكتيرية تكون عبارة عن متغير مقاوم ‎hall‏ في نماذج معينة؛ فصيلة المتفطرة البكتيرية تكون عبارة عن متغير متعدد مقاوم للدواء. في نماذج معينة ‎oA)‏ يتم توفير طريقة لقتل المتفطرة البكتيرية تشتمل على تلامس المتفطرة البكتيرية أو كائن ويشمل الإنسان» معرض أو مصاب بالمتفطرة البكتيرية مع عامل علاجي أول عبارة عن مركب الصيغة 11 أو الصيغة ‎lla‏ حسب الوصف في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ اختياريًا تلامس الخلايا أو الخاضع مع عامل علاجي ثاني؛ اختياريًا تلامس الخلايا أو الخاضع مع عامل علاجي ثالث؛ اختياريًا تلامس الخلايا أو الخاضع مع عامل علاجي رابع؛ ‎Glas) ve‏ تلامس الخلايا أو الخاضع مع عامل علاجي خامس و/أو سادس؛ بحيث يؤدي هذا التلامس إلى قتل خلايا المتفطرة البكتيرية. في نماذج معينة؛ يكون العامل العلاجي الأول عبارة عن بينزوكسابورول مستبدل عبارة عن مركب الصيغة ‎١!‏ أو الصيغة ‎lla‏ حسب الوصف في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎cate‏ ويكون العامل العلاجي الاختياري الثاني الثالث؛ الرابع؛ الخامس و/أو السادس عبارة عن عامل مضاد للسل أو ملح منه. في نماذج معينة أخرى؛ يكون ‎٠‏ الخاضع معرضًا أو مصابًا بالمتفطرة السلية. توفر نماذج معينة أخرى طريقة لتثبيط تناسخ خلايا المتفطرة البكتيرية؛ تشتمل الطريقة على تلامس ‎LWIA‏ المتفطرة البكتيرية أو كائن ويشمل ‎clay)‏ معرض أو مصاب بخلايا المتفطرة البكتيرية مع عامل علاجي أول ‎Ble‏ عن مركب حسب الموصوف هنا أو ملح منه؛ اختياريًا تلامس الخلايا البكتيرية أو كائن مع عامل علاجي ثاني؛ اختياريًا تلامس الخلايا البكتيرية أو كائن مع عامل ‎Yo‏ علاجي ثالث؛ اختياريًا تلامس الخلايا البكتيرية أو كائن مع عامل علاجي رابع؛ ‎HEA)‏ تلامس رن

_ أ \ _ الخلايا البكتيرية أو كائن مع عامل علاجي خامس و/أو عامل علاجي سادس؛ هذا التلامس يؤدي إلى تثبيط تناسخ ‎WDA‏ المتفطرة البكتيرية. في نماذج معينة؛ يكون العامل العلاجي الأول عبارة عن بينزوكسابورول مستبدل عبارة عن مركب حسب الوصف في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎Ada‏ ويكون العامل العلاجي الاختياري الثاني؛ الثالثء الرابع؛ الخامس و/أو السادس ‎Ble ©‏ عن عامل مضاد للسل أو ملح منه. في نماذج معينة أخرى؛ يكون الخاضع معرضًا أو مصابًا بالمتفطرة السلية. شرح مختصر للرسومات الشكل ‎١‏ عبارة عن خريطة العالم توضح أين تم 355 ‎dia XDR-TB‏ الشكل 7 يوضح انتقال ‎dad)‏ الرثوي. ‎٠‏ الشكل ؟ عبارة عن رسم بياني لقيم ‎MIC‏ (من الجدول ١أ‏ و١ب)‏ للمثال ؛ 0146- في مقابل المعازل العلاجية للمتفطرة السلية. الشكل ؛ عبارة عن رسم بياني لقيم ‎MIC‏ (من الجدول ؟أ و "بء "ج؛ ؟د) للمثالين ؟ و؛ ‎-BrYG)‏ و© ؛ا- ؛ على التوالي) في مقابل المعازل العلاجية للمتفطرة السلية. الوصف ‎١‏ لتفصيلي: ‎Vo‏ الجداول ‎I‏ و١ب‏ توفر قيم ‎MIC‏ للمثال ؛ 0146- الذي تم اختباره في مقابل ‎9١7‏ معزل علاجي للمتفطررة السلية: حساس )1( ومقاوم (ب). الجدول ١أ‏ عبارة عن نتائج ‎MIC‏ للمثال ¢ في مقابل سلالات المتفطرة السلية الحساسة لعوامل 18 المعروفة والجدول ١ب‏ عبارة عن نتائج ‎MIC‏ للمثال ؛ في مقابل سلالات المتفطرة السلية لواحد أو أكثر من عوامل ‎TB‏ المعروفة. نمط المقاومة للمعازل العلاجية تمت الإشارة إليها بالاختصارات التالية: ‎Isoniazide, R: Rifampicin, T: Ethionamide, 5: Streptomycin, E: 9٠.

Ethambutol, Z: Pyrazynamide, K: Kanamycin, A: Amikacin and CP:

Capreomycin ‎SONA

الجداول "أ و 7ب توفر قيم ‎MIC‏ للمثال ؛ 0146- الذي تم اختباره في مقابل £0 معزل علاجي للمتفطرة السلية: حساس (أ) ومقاوم (ب). الجدول ؟أ عبارة عن نتائج ‎MIC‏ للمثال ؛ في مقابل سلالات المتفطرة السلية الحساسة ل (مستوى عناية عوامل ‎(TB‏ والجدول "ب عبارة عن نتائج ‎MIC‏ للمثال ؛ في مقابل سلالات المتفطرة السلية لواحد أو أكثر من عوامل ‎TB‏ المعروفة. © الجداول 7ج و ؟د توفر قيم ‎Jill MIC‏ ¥ 8+76- الذي تم اختباره في مقابل £0 معزل علاجي للمتفطرة السلية: حساس (أ) ومقاوم (ب). الجدول 7ج عبارة عن نتائج ج ‎MIC‏ للمثال ؟ في مقابل سلالات المتفطرة السلية لواحد أو أكثر ‎MIC he‏ للمتال ؟ في مقابل سلالات المتفطرة السلية الحساسة لعامل 18 المعروف والجدول "د عبارة عن نتائ عوامل ‎TB‏ المعروفة. نمط المقاومة للمعازل العلاجية تمت الإشارة إليها بالاختصارات التالية:

H: Isoniazide, R: Rifampicin, T: Ethionamide, 5: Streptomycin, E: ٠١

Ethambutol, Z: Pyrazynamide, K: Kanamycin, A: Amikacin and CP:

Capreomycin ‏أو الصيغة‎ ١! ‏في مقابل سلالات لا متفطرة بكتيرية لمركبات الصيغة‎ MICAS ‏الجدول © يقدم‎ 8 ‎١٠‏ الجدول أ ‎ad jis‏ تثبيط 1650 ‎LeURS‏ ؛ قيم ‎MIC‏ في مقابل السلالة القياسية للمتفطرة السلية ‎a8 (RvYMtb 3‏ السمية في مقابل الخلايا البشرية 6م7180 وقيم الانتقائية لمركبات بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة مقارنة محددة. الجدول ؛ ب يقدم تصنيفات للبيانات المدرجة في الجدول ‎TE‏ لمركبات الصيغة ‎١!‏ أو الصيغة ‎Ma‏ ‎ToS‏ حسب استخدامها في هذه الوثيقة تعني أي فرد من المملكة (الكائنية) من الكائنات الحية ‎٠‏ وتشمل الكائنات الدقيقة عديدة ‎DAN‏ بما فيها كائنات المزرعة والكائنات الأليفة؛ ‎lo‏ فيها الماشية؛ والأغنام؛ ‎«Ge lly‏ والكلاب والقطط؛ او الإنسان بما فيها الفرد مكبوت المناعة. ‏ردنا

CYA

‏حسب استخدامها هنا تشير إلى توليفات المكونات التي يتم مناقشتها هناء‎ BAY) ‏"توليفة من‎ ‏الأملاح_المقبولة صيدلانيًا)؛ والعقارات الأولية؛ والمذابات؛ والهيدرات لتلك‎ J) ‏والأملاح‎ ‏المكونات.‎ ‏'الايزومر_الفراقي" حسب استخدامه هنا يشير إلى واحد من زوج المصاوغات الفراغية وهو ليس‎ ‏صور مرآتية من المصاوغ الفراغي الآخر.‎ ©

ALE ‏المرآتي” حسب استخدامه هنا يشير إلى واحد من زوج المركبات راسمية غير‎ glad ‏للتراكب (راسيمات) وهو صورة مرآتية للمصاوغ المرآتي الآخر. تتصف المصاوغات المرآتية‎ ‏بخاصية تدوير لوح الضوء المستقطب في اتجاه واحد أو اتجاه آخر عندما يكون في صورة نقية‎ ‏ولكنه كمخلوط راسمي؛ فإن المخلوط لا يقوم بتدوير لوح الضوء المستقطب.‎ ‏توليفة منه أو تركيبة منه؛ تعني أن مقدار المركب الذي هو العامل‎ Spe ‏من‎ "Jd ‏مقدار‎ Yo ‏شاملًا توليفة من مركب منه؛ بحيث يكون ذلك المقدار كافيًا لتوفير التأثير الموضعي أو‎ (Jad ‏المجموعي المرغوب فيه. تشير عبارة 'فعال علاجيًا" أو 'فعال صيدلانيًا” إلى مقدار مركب؛ شاملا‎ ‏توليفة أو تركيبة منه؛ يكون كافيًا لتحقيق النتيجة العلاجية أو الصيدلانية المرغوب فيها.‎ ‏عبارة ' ملح مقبول صيدلانيًا” المقصود بها أن تشمل ملح المركب الموصوف هنا الذي يتم تحضيره‎ ‏بناءً على البدائل المحددة الموجودة في المركبات الموصوفة‎ (Gaus ‏بأحماض أو قواعد غير سامة‎ ١ ‏يمكن الحصول على‎ (haa ‏هنا. عندما تحتوي المركبات حسب وصفها هنا على وظائف حمضية‎ ‏أملاح مضافة قاعدية من خلال تلامس الصورة المحايدة لتلك المركبات مع مقدار كاف من القاعدة‎ ‏المرغوبة؛ سواء صافي أو في مذيب مخمد مناسب. أمثلة على الأملاح المضافة لقاعدة مقبولة‎ ‏أمونيوم‎ « calcium ‏؛ كالسيوم‎ potassium ‏البوتاسيوم‎ ¢ sodium ‏صيدلانيًا تشمل الصوديوم‎ ‏أو داي ايثيل امين‎ choline ‏مثل الكولين‎ ( organic amino ‏؛ أمينو عضوي‎ ammonium | ٠ ‏أو ارجينين‎ «d-arginined— ‏مثل ارجينين‎ 801100 acids ‏أو أحماض امينو‎ diethylamine ‏-ك أو لايزين-ا ©50/ا-ا)؛ أو ملح ماغنسيوم‎ d-lysine ‏؛ أو لايزين‎ l-arginine ‏-ا‎ ‏تحتوي المركبات حسب وصفها هنا على وظائف‎ Laie ‏؛ أوملح مشابه.‎ Magnesium salt oo AA

—vq- ‏قاعدية نسبيًا؛ يمكن الحصول على أملاح مضافة حمضية من خلال تلامس الصورة المحايدة لتلك‎ ‏المركبات مع مقدار كاف من الحمض المرغوب؛ سواء صافي أو في مذيب مخمد مناسب.‎ ‏أمثلة على الأملاح المضافة إلى حمض المقبول صيدلانيًا تشتمل تلك المشتقة من أحماض غير‎ nitric ‏نيتريك‎ « hydrobromic ‏هيدروميك‎ « hydrochloric ‏أحماض هيد روكلوريك‎ Jie ‏عضوية‎ ‏؛ فوسفوريك‎ monohydrogencarbonic ‏؛ مونوهيدروجين كربونيك‎ carbonic ‏ء كربونيك‎ 0 ‏هيدروجين‎ gla « monohydrogenphosphoric ‏مونو هيدروجين فوسفوريك‎ « phosphoric ‏؛ مونو هيدروجين كبريتيك‎ sulfuric ‏كبريتيك‎ » dihydrogenphosphoric ‏فوسفوريك‎ ‏وما شابه‎ phosphorous ‏أو فوسفوروز‎ hydriodic ‏هيدرويديك‎ « monohydrogensulfuric ‏اسيتيتك 80616 ؛‎ Jie ‏بالإضافة إلى الأملاح المشتقة من أحماض عضوية غير سامة نسبيًا‎ ell ‏؛‎ malonic ‏مالونيك‎ « maleic ‏؛ مالييك‎ isobutyric ‏ايزوبيوتيرك‎ » propionic ‏بروبيونيك‎ ٠ ‏لاكتيك‎ « fumaric ‏؛ فوماريك‎ suberic ‏؛ سوبيريك‎ succinic ‏؛ سوكسينيك‎ benzoic ‏بينزويك‎ ‎« benzenesulfonic ‏؛ بينزيسولفونيك‎ phthalic ‏فثاليك‎ ¢ mandelic ‏؛ مانديليك‎ lactic ‏؛ ميثان سولفونيك‎ tartaric ‏تارتاريك‎ ¢ citric ‏ستيريك‎ (p— tolylsulfonic ‏توليسولفونيك‎ ‎Jie amino acids ‏وما شابه ذلك. كما تشمل أملاح أحماض امينو‎ methanesulfonic

Jie organic acids ‏ذلك؛ وأملاح الأحماض العضوية‎ ald Ly arginate ‏ارجينات‎ Vo

Sie ‏وما شابه ذلك (انظر‎ galactunoric acids ‏أو جالاكتورونيك‎ glucuronic ‏جلوكورونيك‎ ‎Berge et al., ‏الصيدلانية‎ alll dae ‏بيرجيه وآخرون " الأملاح الصيدلانية"؛‎ "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 ‏مركبات محددة معينة حسب وصفها هنا تشتمل على كل من وظائف قاعدية وحمضية‎ (1977) ‏تشمح بتحويل المركبات إما إلى أملاح مضافة إلى قاعدة أو أملاح مضافة إلى حمض.‎ ٠ ‏يفضل إعادة توليد الصور المحايدة من المركبات عن طريق تلامس الملح مع قاعدة أو حمض‎ ‏وعزل المركبات الأم بالطريقة التقليدية. الصورة الأم من المركب تختلف عن صور الملح المتنوعة‎ ‏القابلية للذوبان في مذيبات قطبية.‎ Jie ‏الأخرى في خصائص فيزيائية معينة؛‎ ‏بالإضافة إلى صور الملح؛ يوفر الاختراع مركبات التي تكون في صورة أدوية أولية. تمر الأدوية‎ ‏الأولية للمركبات الموصوف هنا سريعًا بتغيرات كيمائية تحت ظروف فسيولوجية لتوفير المركبات‎ YO

ل الموصوفة في هذه الوثيقة. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تتحول الأدوية الأولية إلى مركبات الاختراع الحالي من خلال طرق كيمائية أو كيمائية حيوية في بيئة خارج الجسم الحي. مركبات معينة من مركبات الصيغة ‎١|‏ أو الصيغة ‎lia‏ يمكن أن تكّون أملاحًا مضافة إلى حمض من خلال مكافئ واحد أو أكثر من مكافئات الحمض. يشتمل الاختراع الحالي في نطاقه على كافة © الصور المتكافئة وغير المتكافئة الممكنة. يمكن تحضير مركبات الصيغة ‎١|‏ أو الصيغة 8أا في صورة بلورية أو غير بلورية؛ إذا كانت ‎dy)‏ يمكن ‎Jie (las) ld‏ الهيدرات مثلًا. يشتمل هذا الاختراع في نطاقه على مذابات متكافئة ‎Jie)‏ الهيدرات) كما يشتمل على مركبات تحتوي على مقادير متغيرة من مذيب ‎Jie)‏ ‏الماء). يشتمل موضوع الاختراع أيضًا على مركبات مصنفة نظائريًا التي تكون مطابقة لتلك ‎٠‏ المركبات المستشهد بها في ‎Nasal‏ أو الصيغة ‎lia‏ باستثناء حقيقة أن ذرة واحدة أو أكثر يتم استبدالها بذرة تكون كتلتها الذرية أو عددها الكتلي مختلقًا عن الكتلة الذرية أو العدد الكتلي الموجود بصورة منتشرة في الطبيعة. أمثلة على النظائر التي يمكن دمجها في المركبات الموصوفة هنا تشمل نظائر الهيدروجين؛ النيتروجين؛ الأكسجين؛ الفلورين؛ يودين ؛ كلورين ‎١١4, ¥ Jie‏ ,© 4 كم ‎١‏ اأرى ‎JyYe‏ ‎Yo‏ تقع مركبات الاختراع الحالي والأملاح المقبولة صيدلانيًا للمركبات المذكورة التي تحتوي على النظائر و/أو النظائر الأخرى للذرات الأخرى ضمن نطاق الاختراع الحالي. المركبات المصنفة ‎Glas‏ من الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ التي تم دمج النظائر النشطة إشعاعيًا فيها ‎led ©١؛وأ HY‏ تكون مفيدة في معايرات توزيع الدواء و/أو النسيج الأساسي. نظائر المعالجة بالتيريتوم أي ‎HY‏ والكربون-؛١‏ أي ‎CVE‏ تكون مفضلة على وجه الخصوص لسهولة ‎٠‏ تحضيرها وقابليتها للاكتشاف. تكون النظائر ‎FIA ©١١‏ مفيدة على وجه الخصوص في ‎PET‏ ‏(التصوير المقطعي بالانبعاث البوزيتروني ‎.(positron emission tomography‏ وحيث إن مركبات الصيغة ‎١|‏ أو الصيغة ‎lia‏ حسب وصفها هنا المقصود منها الاستخدام في تركيبات صيدلانية؛ سوف يفهم سريعًا أنه يفضل تقديم كل منها في صورة نقية إلى حد كبير؛ على سبيل المثال نقية بنسبة % على الأقل؛ وبشكل مناسب أكثر تكون نقية بنسبة 9675 على رن

‎JE‏ وفضل أن تكون بنسبة 9685 على ‎(JR‏ بخاصة تكون نقية بنسبة 96548 على الأقل (96على وزن على أساس الوزن). التحضيرات غير النقية للمركبات يمكن استخدامها لتحضير صور أكثر نقاءً تستخدم في التركيبات الصيدلانية. يوفر نموذج واحد مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة أو ملح له؛ يشتمل على تركيب ‎Gy‏ ‎oo‏ للصيغة || : و أ لحم ‎R3 R‏ ‎Pan‏ ‏8

‏0 ‎X NH,‏ الصيغة !! حيث يتم اختيار ‎X‏ من كلورو؛ فلورو؛ برومو؛ ايودو: ‎RI‏ و42 كل منهما بشكل مستقل يتم اختياره من ‎Y(CH3) ~CH_H, ~CH3, ~CH2CH3, ~CH2CH2CH3,‏

‎Vo‏ يوفر نموذج واحد مركب الصيغةاا :حيث تكون ‎X‏ عبارة عن كلورو؛ أو برومو: 41 ‎R25‏ كل منهما بشكل مستقل يتم اختياره من ‎H, —CH3, —CH2CH3, —CH2CH2CH3,‏ ~ ‎Y(CH3)CH‏ ‏يوفر نموذج واحد مركب الصيغة || أو ملح منه؛ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن كلورو؛ أو برومو: ‎RI‏ ‏و42 كل منهما بشكل مستقل يتم اختياره من ,0113©- ‎H,‏ أو ‎~CH2CH3‏ ‎VO‏ _يوفر نموذج واحد مركب الصيغة 1 أو ملح ‎cate‏ حيث تكون ‎X‏ عبارة عن كلورو؛ أو برومو: ‎RI‏ ‏و42 كل منهما بشكل مستقل يتم اختياره من ‎١١‏ و 0113- يوفر نموذج واحد مركب الصيغةاا أو ملح منه؛ حيث تكون ل عبارة عن كلورو» أو ايودو: ‎SRI‏ ‏2 كل منهما بشكل مستقل يتم اختياره من ‎١١‏ و0113- يوفر نموذج ‎Al‏ مركب الصيغة ‎lia‏ ‎AA‏ 00

الا ‎R! 2‏ لو 0 ‎X Bru‏ الصيغة ‎lia‏ ‏حيث تكون ‎X‏ عبارة عن كلورو»؛ فلورو؛ برومو؛ ايودو: ‎RI‏ و42 ‎JS‏ منهما بشكل مستقل ‎Sle‏ ‏عن ‎JH,‏ ,0113-؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه. في جانب واحد يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة أو ملح مقبول صيدلانيًا أو مذاب منهاء وواحد أو أكثر من المواد الناقلة أو سواغ أو مخفف مقبولة صيدلانيًا. يوفر جانب ‎AT‏ من الاختراع ‎Unf‏ طريقة لعلاج عدوى المتفطرة البكتيرية في ‎(of‏ خاصة الإنسان» تشتمل هذه الطريقة على إعطاء الثديي الذي بحاجة إلى هذا العلاج مقدار فعال ‎ladle‏ ‏من عامل علاجي أول وهو عبارة عن مركب الصيغة ‎١!‏ أو مركب الصيغة ‎lla‏ أو ملح مقبول ‎٠‏ صيدلانيا أو مذيب منه. تشتمل النماذج ذات الصلة أيضنًا على إعطاء الثديي الذي بحاجة إلى هذا العلاج مقدار فعال علاجيًا من عامل عالجي أول وهو عبارة عن مركب الصيغة اا أو مركب الصيغة ‎lla‏ أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ اختياريًا إعطاؤه في توليفة مع مقدار فعال علاجيًا من عامل ‎ade‏ ثاني؛ اختياريًا إعطاء في توليفة مع مقدار فعال علاجيًا من عامل ‎ade‏ ثالث؛ اختياريًا إعطاء في توليفة مع مقدار فعال ‎Ladle‏ من عامل علاجي ‎cal)‏ اختياريًا إعطاء في ‎١٠‏ توليفة مع مقدار فعال علاجيًا من عامل علاجي خامس» اختياريًا إعطاء في توليفة مع مقدار فعال ‎Gade‏ من عامل علاجي سادس. في جوانب ذات ‎Ala‏ من النموذج؛ يكون العامل العلاجي الاختياري الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس عبارة عن عوامل مضادة للمتفطرة البكتيرية. في جواتب متصلة؛ إعطاء العامل العلاجي الأول واختياريًا إعطاء العامل العلاجي الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس يحدث ‎٠‏ - بشكل متزامن؛ أو إعطاء العامل العلاجي الأول واختياريًا إعطاء العامل العلاجي الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس يحدث بشكل متتابع. في نماذج أخرى متصلة من الاختراع؛ يتم اختيار ردنا

الا أي من العوامل العلاجية الثاني أو الثالث أو الرابع أو الخامس أو السادس من عامل مضاد للبكتريا 3 عام مضاد للفيروس 3 عامل مضاد للعدوى؛ مسكن 3 فيتامين 3 مكمل غذائي 3 عامل مضاد للالتهاب ¢ مسكن ¢ وسيترويد. يوفر الاختراع ‎Wal‏ مركب الصيغة اا ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا أو مذيب منه؛ للاستخدام في ‎fo]‏ علاج عدوى المتفطرة البكتيرية في ‎(ad‏ خاصة إنسان . في جوانب ذات صلة يكون التديي عبارة عن إنسان تكون فيه عدوى المتفطرة البكتيرية عبارة عن المتفطرة السلية. في مجالات أخرى؛ يكون الإنسان المصاب بعدوى المتفطرة السلية مصابًا أيضنًا بفيروس ارتجاعي يشمل فيرس نقص المناعة البشرية. ‎jig‏ الاختراع ‎Way‏ استخدام مركب الصيغةاا أو مركب الصيغة ‎lia‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا ‎Ye‏ أو مذيب منه؛ في تصنيع دواء يستخدم في علاج عدوى المتفطرة البكتيرية في تديي ‎Lad‏ ‏إنسان. ‏يوفر الاختراع أيضنًا استخدام تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة اا أو مركب الصيغة ‎lia‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا أو مذيب منه؛ وناقل أو سواغخ أو مخفف مقبول صيدلانيًا واحد أو أكثر؛ للاستخدام في علاج عدوى المتفطرة البكتيرية في ثديي؛ خاصة إنسان. ‎4g Vo‏ الاختراع أيضنًا استخدام تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغةاا أو مركب الصيغة ‎lla‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا أو مذيب منه؛ وناقل أو سواخ أو مخفف مقبول صيدلانيًا واحد أو أكثر؛ للاستخدام في علاج عدوى المتفطرة البكتيرية في ثديي؛ خاصة إنسان. في نموذج معين آخرء بينزوكسابورول المستبدل في التوليفة يكون له التركيب التالي: ا ب ذو 7 ذا 7 ° 0 ‎B B‏ \ \ ‎Br NH Br NH, , br NH; Br “NH,‏ ‎0O0AA‏

0 0 0 0 0 0 ‎i 0 ١‏ ' ‎B B‏ \ \ ‎TNH, cl NH, Cl NH‏ ع ‎cl NH,‏ كي طلس طلس الل ‎B, B, B, B,‏ 0 0 0 0 ‎Br NH, Br NH, , Cl NH, CI —NH;‏ ‎Yo ©‏ 0 ‎B, B,‏ 0 0 ‎E NH, | “~NH,‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. © في نموذج معين واحد؛ يكون التركيب عبارة عن: ذأ © ذأ © / / 5 0 0 ‎NH, NH‏ ‎Br 2‏ أو 2 ‎Cl‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نموذج معين ‎candy‏ يكون التركيب عبارة عن: ذأ © ذا 7 / / ‎B B‏ 0 0 ‎As) 5‏ ‎NH,‏ م8 © ‎Cl TNH;‏ و أ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. ‎So AA‏

اج اذ في نموذج معين واحد؛ يكون التركيب عبارة عن: ‎SS‏ ‎B, B,‏ 0 0 ‎Br NH;‏ أو ‎Br “NH,‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نموذج معين واحد؛ يكون التركيب عبارة عن: سلس يس ‎B, B,‏ 0 0 ‎Cl NH; °‏ أو ‎Cl “NH,‏ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. يوفر نموذج من الاختراع مركبًا يكون عبارة عن: ‎(3—bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-‏ ‎ylymethanamine;‏ ‎(S)—(3—-bromo-7,8—-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cdlazulen-2- ٠‏ ‎ylymethanamine;‏ ‎(3—chloro—7,8-dihydro—-2H-1,6,9-trioxa—9a—borabenzo[cd]azulen—2-‏ ‎ylymethanamine;‏ ‎(S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-‏ ‎yl)methanamine; ٠‏ ‎SONA‏

© ‎(3—chloro—8-methyl-7,8-dihydro—-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine;‏ ‎(3—bromo—8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine;‏ ‎(3—-bromo-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ٠‏ ‎borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine;‏ ‎(S)—(3—bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine;‏ ‎(3—chloro-8,8-dimethyl-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine; ٠٠‏ ‎(S)—(3—chloro-8,8-dimethyl-7,8~dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—‏ ‎borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine;‏ ‎(3—fluoro—7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-‏ ‎ylymethanamine;‏ ‎(S)—(3-iodo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—borabenzo[cd]azulen-2—- ٠‏ ‎ylymethanamine;‏ ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نموذج ‎JA‏ معين؛ يحدث علاج عدوى أو حالة المتفطرة من خلال تثبيط نطاق مُعدِل لأمينو اسيل ‎tRNA‏ المخلق من خلال الربط بموقع تعديل نشط. في نموذج مثالي آأخرء يحدث علاج ‎٠‏ عدوى أو حالة المتفطرة من خلال إعاقة نطاق تعديل امينو اسيل ‎tRNA‏ المخلق.

الا في نموذج معين؛ يتم علاج عدوى و/أو مرض المتفطرة من خلال إعطاء عن طريق الفم لتوليفة من الاختراع. في نموذج مثالي؛ يتم علاج عدوى و/أو مرض المنفطرة من خلال إعطاء عن طريق الوريد لتوليفة من الاختراع. الصيغ الصيدلانية © في جانب آخرء الاختراع عبارة عن تركيب ‎Vana‏ يشتمل على: (أ) سواغ مقبول صيدلانيًا؛ (ب) توليفة من الاختراع. في جانب آخرء يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول ‎(Baa‏ (ب) توليفة موصوفة ‎cla‏ أو ملح؛ او دواء أولي؛ هيدرات أو مذيب منه. في جانب آخرء يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول صيدلانيًا؛ (ب) توليفة موصوفة هناء أو ملح؛ هيدرات أو ‎cule‏ منه. في جانب آخرء يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول ‎Baa ٠‏ (ب) توليفة موصوفة ‎cla‏ أو ملح؛ او دواء أولي؛ هيدرات أو مذيب منه. في ‎Gila‏ ‎A‏ « يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول صيدلانيًا؛ (ب) ملح أو توليفة موصوفة هنا. في جانب آخرء يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول صيدلانيًاء (ب) دواء أولي من توليفة موصوفة هنا. في جانب ‎AT‏ يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول ‎Yana‏ (ب) توليفة موصوفة هنا. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة وحدة ‎VO‏ جرعة. . في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من ‎Bang‏ مفردة. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة وحدة جرعة.في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من وحدة مفردة. في نموذج متالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من وحدتين. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من ثلاث وحدات. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من أربع وحدات. في ‎Yo‏ نموذج ‎(Je‏ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من خمس وحدات. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من ست وحدات. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من وحدة أولي؛ وثانية؛ وثالثة؛ ورابعة؛ وخامسة؛ و/أو سادسة؛ حيث تشتمل صورة جرعة الوحدة الأولى على (أ) مقدار فعال ‎ladle‏ من مركب حسب الوصف هناء (ب) سواغ أول مقبول ‎(Vana‏ وتشتمل صورة الجرعة الثانية؛ ‎(EIEN‏ والرابعة؛ والخامسة؛ و/أو ردنا

‎A —‏ اذ

‏السادسة على: )7( مقدار مقبول ‎Balle‏ من عامل علاجي إضافي الذي يكون عبارة عن عامل

‏مضاد للمتفطرة (د) وسواغ ثان مقبول صيدلانيًا.

‏يمكن الاطلاع على المعلومات المتعلقة بأنواع السواغ المستخدمة في تركيبات الاختراع الحالي في

‎Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed.,

‎1)Pharmacedutical Press ©‏ 201(« والمدرجة كمرجع في هذه الوثيقة..

‏التوليفات

‏في نموذج مثالي؛ يوفر الاختراع (أ) عامل علاجي أول يكون عبارة عن مركب بينزاوكسابورول

‏ثلاثي الحلقة أو ملح منه حسب الوصف هناء (ب) نشاط علاجي ثاني. في نماذج معينة؛ يكون

‏العامل العلاجي الثاني عبارة عن عامل مضاد للمتفطرة؛» على نحو أكثر تحديدًا عامل مضاد ‎dull ٠‏ على نحو أكثر تحديدًا عامل مضاد لمتفطرة السل الرثوي.

‏في ‎z J gal‏ مثالي تكون التوليفة جزءًا من تركيب صيدلاني موصوف هنان . هذه الظروف معروفة

‏للمتمرس في المجال وهناك ظروف أخرى مذكورة في الأمثلة المرفقة في هذه الوثيقة.

‏صور الجرعات للتوليفة : المكونات الفردية من توليفات الاختراع الحاليي» على سبيل المثال؛

‏التوليفة الموصوفة ‎clin‏ يمكن إعطاؤها بشكل منزامن أو بشكل متتابع في صورة جرعة مكونة من ‎VO‏ وحدة. صورة وحدة الجرعة يمكن أن تكون صور وحدة جرعة مفردة أو وحدات متعددة. في نموذج

‏مثالي؛ يوفر الاختراع توليفة في صورة جرعة من وحدة مفردة. مثال على صورة الجرعة المكونة

‏من وحدة مفردة تكون عبارة عن كبسولة تشتمل على كل من مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة

‏وعامل علاجي إضافي . في نموذج مثالي؛ يوفر الاختراع توليفة في صورة ‎ie‏ من وحدتين .

‏مثال على صورة الجرعة المكونة من وحدتين يكون عبارة عن كبسولة أولى تحتوي على مركب ‎Y ٠‏ بينزاوكسا بورول ثلاثي الحلقة وكبسولة ثانية تحتوي على عامل علاجي إضافي ‎Sl ٠‏ تشير

‏عبارات 'وحدة مفردة” أو 'وحدتين” أو 'وحدات ‎Baie‏ إلى الموضوع الذي يبتلعه المريض وليس

‏إلى المكونات الداخلية لهذا الموضوع. سوف يتعرف المتمرسون في المجال سريعًا على الجرعات

‏المناسبة من مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة. سوف يتعرف المتمرسون في المجال على

‏الجرعات المنسابة من العامل العلاج ي الإضافة الذي لا يكون مربًا من الصيغة اا أو الصيغة

وب هاا. في نموذج معين ‎cans‏ يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة موجودًا في توليفة في مقدار فعال علاجيًا. في نموذج معين ‎candy‏ العامل العلاجي الإضافي الذي لا يكون مركبًا من الصيغة ‎١|‏ أو الصيغة ‎HA‏ موجودًا في توليفة من مقدار كاف لقتل أو تقليل وجود أو مقادار أو معدل نمو المتفطرة المعرضة لبنزاوكسابورول المستبدل؛ بما فيها المتفطرة السلية. © العامل (العوامل) العلاجية الإضافية في التوليفة تشتمل توليفات الاختراع الحالي؛ على سبيل ‎(JB‏ التوليفة الموصوفة في هذه الوثيقة؛ ‎Wal‏ على عامل علاجي أو عوامل علاجية إضافيةز وبذلك يوفر الاختراع» في مجال آخرء توليفة تشتمل على مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة الموصوف هنا أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل. وبذلك يوفر الاختراع؛ في مجال ‎AT‏ توليفة تشتمل على مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة الموصوف هنا أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل. في نموذج مثالي؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن عامل مضاد للمتفطرات. في جانب واحد؛ يشتمل الاختراع على (أ) توليفة من الاختراع؛ (ب) وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل. في نموذج مثالي ‎OAT‏ يشتمل الاختراع على (أ) توليفة من الاختراع؛ (ب) وعامل علاجي إضافي أول» (ج) عامل علاجي إضافي ثاني. في نموذج مثالي ‎AT‏ يشتمل ‎١5‏ الاختراع على (أ) توليفة من الاختراع؛ (ب) وعامل علاجي إضافي ‎dif‏ (ج) عامل علاجي إضافي ثاني. (د) وعامل علاجي إضافي ثالث. يمكن اختيار العامل العلاجي الإضافي الأول أو العامل العلاجي الإضافي الثاني أو العامل العلاجي الإضافي الثالث من العوامل العلاجية الإضافية الموصوفة في هذه الوثيقة. يمكن تقديم التوليفات بصورة مناسبة للاستخدام في صورة تركيب صيدلاني. في جانب آخر من ‎٠‏ _ الاختراع الحالي يتم توفير توليفة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة؛ أو ملح أو مذاب مقبول صيدلانيًا منه؛ جنبًا إلى جنب مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ وواحد أو أكثر من المواد الناقلة؛ السواخ؛ المخففات المقبولة ‎EV ana‏ يمكن إعطاء المكونات المفردة لهذه التوليفات ما بشكل تتابعي أو بشكل متزامن في تركيبات صيدلانية منفصلة أو مندمجة بأي طريقة مناسبة. رن

مو عندما يستخدم عامل علاجي إضافي مع توليفة حسب الموصوف هنا ضد نفس حالة المرض؛ يمكن أن تختلف جرعة كل مركب عن الجرعة في حالة تم استخدام المركب بمفرده. سوف يعرف المتمرسون في المجال الجرعات المناسبة سريعًا. سيكون من المفهوم أن مقدار المركب حسب وصفه هنا المطلوب للاستخدام في العلاج سوف يختلف تبعًا لطبيعة الحالة التي يتم علاجها © والعمر وحالة المريض وسوف يخضع بالدرجة الأولى لتقدير الطبيب المعالج أو البيطري المعالج. تحضير المركبات المشتملة على بورون ‎Boron‏ ‏يمكن تحضير المركبات المستخدمة في الاختراع الحالي باستخدام مواد بادئة متاحة تجاريّاء؛ المعروف باسم المواد الوسيطة؛ أو عن طريق استخدام طرق صناعية موصوفة ‎(lia‏ أو منشورة في مراجع تم وصفها وإدراجها كمرجع في هذه الوثيقة؛ مثل ‎Ls FEE AVTY‏ لم١٠‏ و ‎٠‏ 0 7011177/147. الإجراءات العامة المستخدمة لتخليق مركبات الصيغة اا والصيغة ‎A la‏ وصفها في مخططات التفاعل ‎0-١‏ وتم شرحها في الأمثلة. يمكن تحضير مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية حلقة معينة عن طريق تفاعل لتحويل بديل هيدروكسيل ‎=F gehydroxyl‏ برومو - ؟"-هيدروكسي-بينزالد هايد ‎2-bromo-3-hydroxy—‏ ‎benzaldehyde‏ إلى (إيثر رباعي هيدرو بيران يلوكسي | ايثوكسي ‎tetrahydropyranyloxyethoxy ether Yo‏ مع رباعي هيدرو بايرانيل اوكسي ايثانول ‎tetrahydropyranyloxyethanol‏ في ثلاثي فينيل فوسفين ‎(PPh3)triphenylphosphine‏ ‏رباعي هيدرو فوران ‎(THF)tetrahydrofuran‏ و داي ايزو بروبيل ازودي كربوسيلات ‎«(DIAD) diisopropyl azodicarboxylate‏ متبوعة بمعالجة بالبوريل ‎Miyaura borylation‏ لبديل البرومين ‎bromine‏ باستخدام ثنائي(بينوكولاتى) داي بورون داي بورون ‎(B2pin2)bis(pinocolato)diboron diboron ٠‏ مع حفاز بالاديوم ‎palladium catalyst‏ ‎(YPACI)‏ واسيتات بوتاسيوم ‎((KOAc) potassium acetate‏ بعد ذلك إغلاق الحلقة المخفضة لتكوين مركب ثلاثي الحلقة باستخدام بورو هيدريد صوديوم ‎sodium borohydride‏ ‎(NaBH4)‏ في ميثانول لامائي ‎(MeOH) anhydrous methanol‏ كما تم تلخيص ذلك في المخطط رقم ‎.١‏ ‎SONA‏

المخطط ‎١‏ ‎OTH OTHP‏ ‎SH, Miyaura Borylaion ol 2 x‏ به ‎OH Br Mis‏ ‎B.‏ سس مج مدو برسي ‎od 1 THPO[CH 40H (YX pin, CY 0‏ ‎CHO CHO‏ ‎Reductive 0 IT‏ ‎Ring Closur= 8‏ ‎Eo B.‏ إبسسيسسسس«” ‎CC‏ ‏يمكن ‎Lal‏ استخدام بروميد ألكيل ‎alkyl bromide‏ المحمي ‎THP-‏ لربط بديل ل هيدروكسي بينزالدي هايد ‎hydroxybenzaldehyde‏ عبر تفاعلاا5 ‎١‏ لتحضير مركبات بينزاوكسا بورول © ثلاثية الحلقة ‎benzoxaborole‏ 16ا6لا110. يمكن الاطلاع على أمثلة لاستخدام تفاعل ‎Y SN‏ لتحضير مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة في الأمثلة الموصوفة ‎Jie colial‏ المثال ١؛‏ الخطوة (ب) والمتال 4 الطريقة ‎fq‏ الخطوة ‎(z)‏ ‏يمكن تحضير مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة الأخرى كما وصف هنا حسب الموضح في المخططات ‎١‏ و؛ حيث يتم إجراء تفاعل نيترو-ألدول ‎nitro-aldol‏ على بديل أليدهايد ‎٠‏ 20ا81060_منء؛ على سبيل المثال+-4,4,5,5)-2-(/610-/ا06الإ2-0602)- 3‏ , ‎tetramethyl—[1,3,2]dioxaborolan—2-yl)—benzaldehyde using nitromethane‏ ‎((MeNO2‏ مع قاعدة ‎(NaOH)‏ لتحضير مركب بينزاوكسابورول المحمي ببديل ‎nitro 5 is‏ ‎esd‏ ببنزيل ‎benzyl‏ ؛ متبوعًا بإغلاق الحلقة وتخفيض النيترو المستبدل إلى امين مع 7)000/_في حمض اسيتيك مجمد لتكوين مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة المنشود. ‎١٠‏ المخطط ‎Y‏ ‎OBn‏ ‏© ار 0 ‎CHaNO, 02 oH PA(OH)2/C d‏ الم ) 0 / ‎B, - Jo)‏ ومود<<> بس 5 ‎NaOH ou CH3;COOH AcOH‏ 0 © ‎NH‏ ‎CHO NO, 2‏ المخطط ؟

_ \ —

OBn 08 0 ١ ‏با © إلى‎ ‏وراك‎ CH3NO, 2 OH Pd(OH)2/C 5 7

B. B, 0 x 0 NaOH ‏م‎ CH;COOH AcOH

CHO A NO, X NH;

X

¢ ‏المخطط‎ ‏حسب الوصف هنا يمكن تحضيرها كما ورد فى‎ (g AY) ‏مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة‎ . 6 ‏المخطط‎ ‎o ‏هه المخطط‎ 7 ‏ذا 7 ذأ 7 ذأ‎ 7 NXS(1.05 eq.), / Hel 5

B B

Cr DCE, 0° ‏ما‎ — 1 o 4 step / step Hal “—~NHBoc X ~NHBoc X ~NH, ‏حسب الوصف هنا يمكن تحضيرها كما ورد فى‎ (g AY) ‏مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة‎

Lo ‏المخطط‎

‎Ad —‏ ¢ — ماي ب ‎Stig‏ بس ‎owe KH i 3 he, i Hy, FUE Jo i 4 FEE‏ تيد ‎i Ve, ١‏ ‎A, Tee ABT AA‏ ‎ig a‏ ؟ 5 الخطرة + ‎a2‏ ‎SHEN Bal‏ وم ‎oss LL 1‏ ‎BRAC 0.086} 10 hs FENG, FX, Hy 1‏ وزعت 1 ‎hs pn ASE‏ :ْ ‎Koa, Clos ١ MeN, owen HJ on SE iy oH‏ يو حل ال ‎a’ 8‏ #لساعة ‎Ge dae‏ القرنف الا ‎Saad‏ + الي ؟ ‎١ + fea‏ : 5 باه القطوة * ٍ: 8:57 ٍ ا بخان ل 1 ‎SE «A Lod‏ 8 : ‎wen‏ الت ‎Asn ide Bul Riss AE Bi Hy‏ وت ال ا ‎TEETER OR OS Tao Bf‏ الات 1 5 ‎ES‏ حم ‎Fes‏ ل ا تاي ‎١ Rin Seti‏ ‎sO gaan Ta han‏ الخطرة ‎To. ٠‏ : الخطوة + ‎a, CS a‏ خخ عد بج مر ‎os‏ خخ ‎gy “EL FE Ea‏ ‎Hi‏ 1 ا : ‎A 08‏ + 0 شأ ‎JE‏ ‎Ya‏ من ذلك؛ يمكن تحضير مركبات بينزاوكسابورول معينة حسب ما ورد في المخطط +. تم تسخين مخلوط من ‎(S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎١,7©( borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate II‏ كيلوجرام) رو ‎NCS‏ ‎Avo) ©‏ كيلوجرام) في داي كلورو ميثان ‎1١77,5( dichloroethane‏ ) عند درجة حرارة ‎٠‏ لام حتى يتم الحكم على التفاعل بالاكتمال عن طريق ‎HPLC‏ تم تركيز المخلوط تحت ضغط مخفض؛ وتبريده إلى © م وتم إضافة اسيتون ‎٠١ ١( acetone‏ ). تم ترشيح الملاط وغسله بالاسيتون (6,5 ا ).تم ‎jee‏ الكتلة المبللة في الماء ‎A (LY, Yo)‏ 4 -داي اوكسان ‎Y1,0)‏ ‏ا). تم إذابة الكتلة المبللة في ميثانول (11859 ) وترشيحها وتم تركيز المرشح تحت ضغط مخفض. تم إضافة ميثيل أيثر بوتيل ثلاثي ‎(L17,Ye) Methyl tertiary butyl ether‏ إلى المادة المتبقية وتم تركيز المخلوط تحت ضغط مخفض. تم إضافة ميثيل أيثر بوتيل ثلاثي ‎VAN)‏ ‏ا)؛ ايزوبوربانول ‎isopropanol‏ (16,7 ) وحمض كبريتيك ‎L¢,71) sulphuric acid‏ (¢ وتم تسخين المخلوط إلى درجة حرارة ٠2م‏ وتقليبه حتى وصل محتوى الكبريت إلى ‎LYE‏ 7؟-5؟.

0 ب - 0 - - ‎Fa - - Pd‏ 0 نف ‎٠.‏ ثم تبريد المخلوط إلى درجه حرارة 5 كم 6 وتقليبه لمدة ساعة وترشيحه وغسل الكعكة ب ‎tos . . ro ES‏ 0 ميثيل أيثر بوتيل ثلاثي ‎(LVY,0)‏ وتجفيفه ليعطي المنتج المنشود (9647). المخطط 6+ ٍِ ادا - ‎i = 3 - 4‏ : بير الا م عل ‎Hy,‏ 1" رساي ال لنت ‎Leds Fy To‏ ا ‎Od‏ ‎we Re‏ ا ااا إن قفا = د 5 54 ‎A Tad 5‏ مط يبي ‎Bel, NL 7‏ ‎OB \ ts 0‏ ب ‎OH‏ ‎Hy i‏ فيج ‎SUORGY he PAPE‏ زود تع .0 ‎erage BT‏ ‎PAA AAA moe 5‏ ا هالت ف 2 بم ‎Mel, DIPES ® OH‏ ماي اس ‎Ly‏ 0 اد ‎١ Hn a ep NE fwd oF von OH ١‏ ‎hi; “HH‏ ' "م 384 ‎UE‏ 0 الخطرة د ) ¥ ‎wad i fbi‏ ‎Bnd‏ 58 ‎aa‏ 1 ~ 11 ‎Ne GO 1 i‏ ‎‘a Laie 3‏ 1 ا 7 ‎wm,‏ ا ال ا ا ‎hy‏ ست ‎oF {‏ { “ عون حتت ‎JOH‏ ل ‎BH‏ ودعي ابا ‎“Ny‏ ‏الخطرة ‎gg Rt sf ١‏ يكذ ‎fait‏ ‏الخطوات النيانية البدبنة 7 3 0 ‎AERA‏ ا 3 4 ‎EE ES‏ جاع لكت ال اا ‎TeMENSA‏ امح عد ‎Ea i i a ee i ea en ATTY‏ ل ل ا ااا ااا الا ‎RY‏ ا اللا ‎TR TRAN -‏ ل ‎$A A Re‏ ممه ل | ‎re‏ ل ‎Le Be moh any‏ ‎Tie 8‏ و لوطه نل ا الاي ال ا : ل . ‎HEL‏ = 8# ل لا ا ال ا ‎R MW‏ لصوي 80 ا ‎at BER‏ ‎Do ree Ea‏ ‎EE ENE‏ ‎REET SR a SE CE‏ . . » . “ ب ب > "0 هي كما يتضح من المخطط 6 في هذا المسار يدم استبدال الخطوات الأخيرة ‎١١ / Yo‏ و7١‏ / 9" £ بخطوات أخيرة بديلة؛ وإزالة خطوات الحماية / نزع الحماية. يبة والصيغ . ا ‎a ~ ee on 4 0. + yal‏ . ب ‎CES‏ .0 يمكن صياغة | كبات كما وصفقثتث في هده الوثيقة للإعطا ع بأي ‎pa‏ بقه مناسبة للاستخد ام في £ £ دوا ءِِ بشري أو بيطري بالتناظر مع ‎apa‏ العوامل المضادة للمتفطرات أو ‎apa‏ للعوامل الأخرى ‎٠‏ المضادة للسل. ردنا

هه ستتم صياغة المركبات الموصوفة هنا بصورة طبيعية؛ ولكن ليس بالضرورة؛ إلى تركيبات صيدلانية قبل إعطاءها لمريض. في جانب واحد؛ الاختراع موجه لتركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة ‎IT‏ أو مركب الصيغة ‎١18‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منهما. في جانب ‎CAT‏ الاختراع موجه لتركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة اا أو مركب الصيغة ‎١18‏ ؛ أو ملح © مقبول صيدلانيًا منهما وواحد أو أكثر من المواد الناقلة أو السواغ أو المخففات المقبولة صيدلانيًا. يجب أن تكون ‎sald)‏ الناقلة أو السواغ أو المخفف " مقبولة" بمعنى أن تكون متوافقة مع العناصر الأخرى للصيغة وألا تكون ضارة للمستقبل لها. التركيبات الصيدلانية الموصوفة هنا تشتمل على تلك التركيبات المهيأة للإعطاء عن طريق الفم أو الحقن ويمكن أن تستخدم لعلاج العدوى بالمتفطرة في تديي خاصة إنسان. ‎٠‏ التركيبات الصيدلانية الموصوفة هنا تشتمل على تلك التركيبات المهيأة للإعطاء عن طريق الفم أو الاستخدام الموضعي الحقن ويمكن أن تستخدم لعلاج العدوى بالمتفطرة في تديي خاصة إنسان. يمكن صياغة التركيبة للإعطاء بأي طريقة مناسبة. بالنسبة لعلاج السل الرثوي؛ يمكن أن تكون التركيبات في صورة أقراص» كبسولات؛ مساحيق» حبيبات؛ أو أقراص استحلاب؛ أو تحضيرات رذاذ أو سائلة؛ ‎Jie‏ المحاليل أو المعلقات للإعطاء عن طريق الفم أو الحقن المعقمة. ‎١‏ الأقراص والكبسولات للإعطاء عن طريق الفم يمكن أن تقدم في صورة وحدة جرعة؛ ويمكن ان تشتمل على سواغات تقليدية مثل العوامل الرابطة؛ على سبيل المثال الشراب المحلي؛ اكاسيا ‎acacia‏ ؛ جيلاتين ‎gelatin‏ « سوربيتول ‎sorbitol‏ ؛ كثيراء ‎tragacanth‏ » أو بولي فينيل بيروليدون ‎polyvinylpyrrolidone‏ » المالئات ‎fillers‏ مثل اللاكتوز ‎lactose‏ ؛ السكرء؛ نشا الذرة؛ فوسفات كالسيوم ‎calcium phosphate‏ ¢ سوربيتول ‎sorbitol‏ أو جليسين ‎glycine‏ ؛ ‎« magnesium stearate ‏؛ مثل ستيارات ماغنسيوم‎ tabletting lubricants ‏مزلقات الأقراص‎ ٠ ‏؛ المفتتات‎ silica ‏أو سيليكا‎ polyethylene glycol ‏؛ بولي ايثلين جليكول‎ talc ‏تالك‎ ‎wetting agents ill ‏؛ أو عوامل‎ potato starch ‏البطاطس‎ Lis ‏مثل‎ disintegrants

Bay ‏يمكن تغليف الأقراص‎ .sodium lauryl sulphate ‏مقبولة مثل كبريتات لاوريل صوديوم‎ ‏للطرق المعروفة جيدّت في الممارسة الصيدلانية العادية. يمكن أن تكون التحضيرات السائلة‎

المعطاة عن طريق الفم في صورة على سبيل المثال معلقات أو محاليل أو مستحلبات أو مشروبات أو الكسيرات ‎Ale‏ أو زيتية؛ أو يمكن تقديمها كمنتج جاف لإعادة تكوينها مع الماء أو أي ‎sale‏ ‏ناقلة أخرى مناسبة قبل الاستخدام. يمكن أن تحتوي التحضيرات السائل هذه على مواد مضافة تقليدي ‎Jin‏ عوامل التعليق؛ على سبيل المثال؛ سوربيتول ‎sorbitol‏ ؛ ميثيل سليلوز ‎methyl‏ ‎cellulose ©‏ « مشروب جلوكوز ‎glucose syrup‏ ؛ جيلاتين» هيدروكسي ايثيل سليلوز ‎hydroxyethyl cellulose‏ ؛ كربوكسي ميثيل سليلوز ‎carboxymethyl cellulose‏ ؛ هلام ستيارات ألومنيوم ‎aluminium stearate gel‏ أو دهون صالحة للأكل معالجة بالهيدروجين ‎hydrogenated‏ » عوامل استحلاب ‎emulsifying agents‏ « على سبيل المثال؛ ليسيتين ‎«lecithin‏ أحادي أوليات السوربيتان ‎sorbitan monooleate‏ ؛ أو اكاسيا ‎acacia‏ ؛ أو ‎٠‏ وسائل ‎Ja‏ لامائية ‎non aqueous vehicles‏ (التي يمكن أن تشتمل على زيوت صالحة للأكل)؛ على سبيل لامثال زيت ‎almond oil ll‏ ؛ استرات زيتية ‎Jie oily esters‏ جليسيرين» بروبيلين جليكول ‎propylene glycol‏ ؛ أو ‎Ji‏ كحول ‎ethyl alcohol‏ ¢ المواد الحافظة ‎Jic preservatives‏ ميثيل ‎methyl‏ أو بروبيل هيدروكسي بتزوات ‎propyl p—‏ ‎hydroxybenzoate‏ حمض سوربيك ‎sorbic acid‏ وعند الرغبة؛ عوامل مكسبة للطعم أو ‎Ye‏ اللون التقليدية. سوف تحتوي التحميلات على قواعد التحميل التقليدية ‎Jie‏ زبدة الكاكاو أو جليسيريد ‎glyceride‏ ‏آخر. ‏للإعطاء عن طريق الحقن؛ يتم تحضير صور وحة الجرعة المائعة باستخدام مركب ومادة ‎ABU‏ ‏معقمة؛ يفضل أن تكون هذه المادة من الماء. المركب؛ بناءً على المادة الناقلة والتركيز المستخدم؛ ‎٠‏ _يمكن ان يكون إما معلقًا أو مذابًا في ‎sald)‏ الناقلة. عند تحضير المحاليل؛ يمكن إذابة المركب في الماء للحقن وتعقيم المرشح قبل ملء القنينة أو الأمبول المناسب وإغلاقه. في جانب واحد من الاختراع؛ العوامل ‎Jie‏ عوامل التخدير الموضعي والعوامل الحافظة أو العازلة يمكن إذابتها في المادة الناقلة. لتعزيز الاستقرار» يمكن تجميد التركيبة بعد تعبئتها في القنينة وإزالة الماء تحت التفريغ. بعد ذلك يتم الإغلاق على المسحوق الجاف الأليف للذوبان في القنينة ويمكن ‎YO‏ تزويد قنينة مصاحبة من الماء للحقن لإعادة تكوين السائل قبل الاستخدام. يتم حضير معلقات

و الحقن بنفس الطريقة إلى حد كبير باستثناء أنه يتم تعليق المركب في المادة الناقلة ‎Yay‏ من إذابته لا يمكن إنجاز التعقيم من خلال الترشيح. يمكن تعقمي المركب عن طريق التعرض لأكسيد ايثيلين ‎ethylene oxide‏ قبل تعليقه في مادة ناقلة معقمة. ما يميز ذلك هو أنه يتم تضمين ‎sale‏ خافضة للتوتر ‎surfactant hud‏ أو عامل تبليل ‎wetting agent‏ في التركيبة لتسهيل تنظيم توزيع المركب. ‎ofa‏ أن تشتمل التركيبات على من 960.9 بالوزن؛ يفضل من ‎9660-٠١‏ بالوزن من المادة ‎ld‏ بناءً على طريقة الإعطاء. وحيث إن التركيبات تشتمل على وحدات جرعة؛ يفضل أن تشتمل كل وحدة على من ‎٠٠٠١-7١‏ مجم من المادة الفعالة. الجرعة التي تستهدف علاج البشر البالغين ستتراوح في الوضع النموذجي من ‎5٠‏ إلى ‎٠٠060‏ مجم في اليوم؛ على سبيل المثال من ‎١5١ 0 ٠‏ إلى ‎Yeo‏ مجم في اليوم بناءً على طريقة وعدد مرات الإعطاء. هذه الجرعة تعادل من 1,0 إلى © مجم/كج في اليوم. يفضل أن تكون الجرعة من ‎١5‏ إلى ١مجم/كج‏ في اليوم ويفضل أكثر أن تكون الجرعة أقل من ‎١‏ مجم/كج في اليوم. مركب الصيغة ‎١!‏ أو الصيغة ‎Mla‏ ؛ أو ملح أو مذيب مقبول صيدلانيًا منهماء يمكن أن يكون العامل العلاجي الوحيد في التركيبات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ أو يمكن أن تكون موجودة في ‎Vo‏ صيغة بتوليفة مع واحد أو أكثر من العوامل العلاج ية الإضافية. وبذلك يوفر الاختراع؛ في جانب آخرء توليفة تشتمل على مركب الصيغةاا ؛ أو ملح أو مذيب مقبول صيدلانيًا لها بالإضافة إلى واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافتي. يكون العامل العلاجي الإضافي الواحد أو أكثر على سبيل المثال عبارة عن عامل مفيد في علاج السل الرثوي في تديي. أمثلة على مثل هذه العوامل العلاج ية تشمل: ريفامبين ‎rifampin‏ ؛ ‎٠‏ بايرازيناميد ‎pyrazinamide‏ ؛ ايثامبيوتول ‎ethambutol‏ ؛ موكسيفلوكساسين ‎moxifloxacin‏ « ريفابينتين ‎rifapentine‏ ؛ كلوفازيمين ‎clofazimine‏ ؛ بيداكويلين ‎«(Y + YTMC) bedaquiline‏ نيترويميدازو -اوكسازين ‎nitroimidazo—oxazine‏ ¢ حرط ‎(AY‏ دياهانيد ‎delamanid‏ ‎«(TYTIAYOPC-)‏ اوكسازوليدينون ‎oxazolidinone‏ ؛ مثل لينزوليد ‎linezolid‏ ؛ راديزويليد 0 » سوتيزوليد ‎«(V+ + £APNU-) sutezolid‏ أو ‎AZD-) posizolid ul)‏ ‎((oAfY Yo‏ 0/08 نظير ‎«V+48Q‏ بنزوثيازينون ‎gla « benzothiazinone‏ نيتروبينزاميد ‎AA‏ 00

A

‏ويشمل عامل مضاد النسخ‎ antiviral 89601 ‏مضاد للفيروس‎ Jeley dinitrobenzamide ‏مع استجابة موجبة في‎ TB ‏تم تطويره لعلاج‎ TB ‏أو أي عامل‎ antiretroviral agent ‏العكسي‎ ‏أو أي عامل18 تحت التطوير من خلال الاتحاد العالمي للسل‎ cla EBA ‏محاولات مرحلة‎ ‏الرثوي.‎ ‏؛ أو ملح أو مذيب مقبول صيدلانيًا منهما في‎ Ha ‏أو الصيغة‎ ١| ‏عند استخدام مركب الصيغة‎ © be ‏توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ فإن جرعة المركب أو العامل تختلف‎ ‏إذا استخدم العامل أو المركب بمفرده. سوف يتعرف المتمرسون في المجال سريعًا على الجرعات‎ ‏المناسبة. سيكون من المفهوم أن مقدار المركب حسب وصفه هنا وكذلك واحد أو أكثر من العوامل‎ ‏العلاجية الإضافية المطلوبة للاستخدام في العلاج سوف يختلف تبعًا لطبيعة الحالة التي يتم‎ ‏علاجها والعمر وحالة المريض وسوف يخضع بالدرجة الأولى لتقدير الطبيب المعالج أو البيطري‎ ٠ ‏الممعالج.‎ ‏يمكن تقديم التوليفات بصورة مناسبة للاستخدام في صورة تركيب صيدلاني. في جانب آخر من‎ ‏؛ أو ملح أو مذاب‎ ١| ‏الاختراع الحالي يتم توفير توليفة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة‎ ‏مقبول صيدلانيًا منه؛ جنبًا إلى جنب مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ وواحد أو‎ ‏أكثر من المواد الناقلة؛ السواخ؛ المخففات المقبولة صيدلانيًا. يمكن إعطاء المكونات المفردة لهذه‎ ١ ‏التوليفات إما بشكل تتابعي أو بشكل متزامن في تركيبات صيدلانية منفصلة أو مندمجة بأي طريقة‎ ‏مناسبة.‎ ‏في حالة الإعطاء المتتابع» يمكن إعطاء إما مركب الاختراع الحالي أو عامل علاجي إضافي واحد‎ ‏في حالة الإعطاء المتزامن» يمكن إعطاء التوليفة إما في نفس التركيبة الصيدلانية أو‎ WY ‏أو أكثر‎ ‏تركيبة مختلفة. عند الاندماج في نفس التركيب؛ سيكون من المعروف أن المركب والعوامل يجب‎ ٠ ‏أن تكون مستقرة ومتوافقة مع بعضها البعض ومع المكونات الأخرى للتركيب. عند صياغتها بشكل‎ ‏منفصل يمكن توفيرها في أي صيغة مناسبة؛ بشكل مناسب من خلال الطرق المعروفة لهذه‎ ‏المركبات في المجال.‎ ‏طرق تثبيط نمو البكتريا أو قتل البكتريا‎ ‏رن‎ gh ‏من المتوقع أن تُظهر توليفات الاختراع فاعلية ضد المتفطرات ولذلك تكون لها القدرة على قتل‎ ‏المتفطرة و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة. من المتوقع أن أن تُظهر توليفات الاختراع فاعلية ضد‎ ‏المتفطرات التي تبدي مقاومة للعوامل المضادة للمتفطرات التي تكون في مستوى الرعاية؛ وبذلك‎ ‏يكون لها القدرة على قتل المتفطرة و/أو تثبيط تناسخ هذه المتفطرة "المُقاومة”. في مجالات من‎ ‏ضد مجموعة من العوازل المتفطرة‎ free ‏الاختراع؛ يكون للمركبات حسب وصفها هنا نشاطًا‎ © ( XDR-TB ‏والعوازل العلاجية‎ ( TBI ‏(دواء متعدد مقاوم‎ MDR-TB ‏الحساسة للدواء؛ بما فيها‎ ‏بين‎ MIC ‏ميكرومتر والغالبية لها قيم‎ +, YY > MIC ‏)؛ تُظهر قيم‎ TBI ‏دواء شامل مقاوم‎ ‏ميكرومتر في 97 من العوازل المفحوصة.‎ <4 ‏يوفر الاختزاع طريقة لقتل المتفطرة و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة أو طريقة لعلاج‎ AT ‏في جانب‎ ‏كائنات المزرعة والكائنات الأليفة وتشمل الماشية أو الأغنام‎ Jie ‏عدوى المتفطرة البكتيرية في كائن‎ ٠ ‏أو الماعز والكلاب والقطط أو الإنسان؛ بما فيها الفرد المكبوت مناعيًّا؛ تشتمل الطريقة المذكورة‎ ‏مما يؤدي إلى‎ (lin ‏على: تلامس المتفطرة البكتيرية مع مقدار فعال علاجيًا من التوليفة الموصوفة‎ ‏قتل المتفطرة البكتيرية و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة البكتيرية؛» أو تشتمل الطريقة المذكورة على‎ ‏للاختراع؛‎ Gy ‏علاجيًا من توليفة‎ Vie ‏إعطاء الكائن المصاب بعدوى المتفطرة البكتيرية مقدارًا‎ ‏؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في‎ ١18 ‏حيث تشتمل التوليفة على مركب الصيغة اا أو الصيغة‎ ١ ‏نموذج مثالي؛ تكون التوليفة عبارة عن جزء من تركيب صيدلاني موصوف هنا. في نموذج مثالي‎ ‏المتفطرة.‎ Jabs ‏آخرء يحدث التلامس تحت ظروف تسمح بدخول التوليفة‎ ‏في نموذج مثالي؛ يتم قتل المتفطرة أو تثبيط تناسخها أو يتم علاج عدوى المتفطرة من خلال‎ ‏إعطاء عن طريق الفم لتوليفة حسب ما هو موصوف هنا. في نموذج مثالي؛ يتم قتل المتفطرة أو‎ ‏تثبيط تناسخها أو يتم علاج عدوى المتفطرة من خلال إعطاء عن طريق الوريد لتوليفة حسب ما‎ Yo ‏هو موصوف هنا. في نموذج مثالي؛ يتم قتل المتفطرة أو تثبيط تناسخها أو يتم علاج عدوى‎ ‏المتفطرة من خلال إعطاء عن طريق الجلد لتوليفة حسب ما هو موصوف هناء حيث تشتمل‎ ‏التوليفة عى مركب الصيغة اا أو الصيغة 118 ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه.‎ ‏في نماذج مثالية؛ يتم تلامس المتفطرة أو يتم علاج المتفطرة من خلال توليفة حسب الموصوف في‎ ‏؛ أو ملح‎ Ma ‏هذه الوثيقة تشتمل على عامل علاجي أول عبارة عن مركب الصيغة اا أو الصيغة‎ Yo ‏ردنا‎

— منهاء واختياريًا تشتمل على عامل علاجي ثاني وثالث ورابع وخامس وسادس في ‎Ae‏ من المتفطرات تشتمل على متفطرة مقاومة بطفرة تمنح المقاومة لعامل واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الثانية أو الثالثة أو الرابعة أو الخامسة او السادسة الاختيارية. في نماذج متصلة؛ يكون العامل العلاجي الاختياري الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس»؛ أو ملح منهاء عبارة عن عامل © مضاد للمتفطرات؛ خاصة عامل مضاد للمتفطرات معروف»؛ ويفضل أن يكون عامل مضاد للمتفطرات يتطابق مع معايير الرعاية. في نموذج مثالي آخرء يتم توفير طريقة لقتل و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة التي تتسبب في أو المرتبطة بمرض في كائن؛ أو طريقة لعلاج عدوى المتفطرة في كائن؛ تشتمل الطريقة على تلامس المتفطرة بمقدار فعال من مركب الصيغة 11 أو الصيغة ‎Hla‏ أو ملح منهاء من أجل قتل و/أو منع ‎٠‏ تناسخ المتفطرة؛ أو إعطاء الكائن مقدار فعال علاجيًا من مركب الصيغة اا أو الصيغة ‎١8‏ أو ملح منهاء حيث يتم اختيار المتفطرة من المتفطرة السلية؛ المتفطرة الطيرية شاملة الفصائل الفرعية ‎Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium (subsp.)‏ ‎subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum,‏ ‎Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis; Mycobacterium balnei,‏ ‎Mycobacterium sherrisii, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, ٠١‏ ‎Mycobacterium silvaticum, Mycobacterium colombiense, Mycobacterium‏ ‎indicus pranii, Mycobacterium gastri, Mycobacterium gordonae,‏ ‎Mycobacterium hiberniae, Mycobacterium nonchromagenicum,‏ ‎Mycobacterium terrae, Mycobacterium trivial, Mycobacterium kansasii;‏ ‎Mycobacterium malmoense; Mycobacterium simiae; Mycobacterium ٠‏ ‎triplex, Mycobacterium genavense, Mycobacterium florentinum,‏ ‎Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium palustre, Mycobacterium‏ ‎kubicae, Mycobacterium parascrofulaceum, Mycobacterium‏ ‎heidelbergense, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium szulgai;‏ ‎Mycobacterium branderi, Mycobacterium cookie, Mycobacterium Yo‏ ‎SONA‏

-ه١-‎ celatum, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium haemophilum,

Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium lepromatosis,

Mycobacterium botniense, Mycobacterium chimaera, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium doricum, Mycobacterium forcinogenes,

Mycobacterium heckeshornense, Mycobacterium lacus, Mycobacterium © monacense, Mycobacterium montefiorense, Mycobacterium murale,

Mycobacterium nebraskense, Mycobacterium saskatchewanenese,

Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium shimoidel, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intermedium,

Mycobacterium bolletii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium foruitum ٠ subsp. acetamidolyticum, Mycobacterium boenickei, Mycobacterium perigrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense,

Mycobacterium septicum, Mycobacterium neworeansense, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium mageritense,

Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium ٠٠ parafortuitum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhofen,

Mycobacterium hodieri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium prederkisbergense, Mycobacterium aurum, Mycobacterium vaccae,

Mycobacterium chitae, Mycobacterium fallax, Mycobacterium confluentis,

Mycobacterium flavenscens, Mycobacterium madagascariense, Y.

Mycobacterium phlei, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium goodie,

Mycobacterium colinskui, Mycobacterium thermoresistbile, Mycobacterium gadium, Mycobacterium kormossense, Mycobacterium obuense,

Mycobacterium sphagni, Mycobacterium agri, Mycobacterium aichiense,

Mycobacterium alvei, Mycobacterium arupense, Mycobacterium brumae, Yo

Mycobacterium canariasense, Mycobacterium chubuense, Mycobacterium

SONA

الج ‎conceptionense, Mycobacterium duvalii, Mycobacterium elephantis,‏ ‎Mycobacterium gilvum, Mycobacterium hassiacum, Mycobacterium‏ ‎holsaticum, Mycobacterium immunogenum, Mycobacterium massiliense,‏ ‎Mycobacterium moriokaense, Mycobacterium psychrotoleranse,‏ ‎Mycobacterium pyrenivorans, Mycobacterium vanbaalenii, Mycobacterium ©‏ ‎pulveris, Mycobacterium arosiense, Mycobacterium aubagnense,‏ ‎Mycobacterium caprae, Mycobacterium chlorophenolicum, Mycobacterium‏ ‎fluoroanthenivorans, Mycobacterium kumamotonense, Mycobacterium‏ ‎novocastrense, Mycobacterium parmense, Mycobacterium phocaicum,‏ ‎Mycobacterium poriferae, Mycobacterium rhodesiae, Mycobacterium ٠‏ ‎seolense, Mycobacterium tokalense, Mycobacterium xenopi;‏ ‎Mycobacterium scrofulaceum; Mycobacterium abscessus; Mycobacterium‏ ‎chelonae; Mycobacterium haemophilum; Mycobacterium leprae;‏ ‎Mycobacterium marinum; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium bovis;‏ ‎Mycobacterium ulcerans; Mycobacterium pseudoshottsii, Mycobacterium ٠‏ ‎shottsii, Mycobacterium intracellulare; Mycobacterium tuberculosis complex‏ ‎member (MAIC); Mycobacterium avian-intracellulare complex (MTC)‏ و ‎member.(MAC)Mycobacterium avium complex‏ في جوانب متصلة؛ تكون المتفطرة عبارة عن المتفطرة السلية. في جوانب أخرى؛ تكون المتفطرة ‎Yo‏ عبارة عن: ‎Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium‏ ‎malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai,‏ ‎Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium‏ ‎abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium haemophilum,‏ ‎Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, M. fortuitum, Yo‏ ‎SONA‏

-." جم ‎Mycobacterium bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. canetti, M. caprae,‏ ‎Mycobacterium ulcerans JM. microti, M. pinnipedi, M. leprae‏ في نماذج متصلة؛ تكون المتفطرة ‎Ble‏ عن نويع(م5005.)_ ‎oe‏ المتفطرة الطيرية شاملة ‎avium, Mycobacterium avium subsp.Mycobacterium avium subsp‏ . ‎Mycobacterium silvaticum, .hominissuis, Mycobacterium avium subsp ©‏ ‎Paratuberculosis.avium subsp‏ . في نموذج متصل؛ تكون المتفطرة عبارة متفطرة جوانية. في نماذج ‎gal‏ متصلة؛ تكون المتفطرة عبارة عن عضو من معقد المتفطرة السلية ‎(MTC)‏ أو معقد المتفطرة الطيرية ‎(MAC)‏ أو معقد المتفطرة الطيرية الجوانية ‎(MAIC)‏ في نماذج متصلة؛ تكون المتفطرة عبارة عن معقد غير سلي أو ‎«clade‏ ويشمل: ‎Mycobacterium avium complex; Mycobacterium gordonae clade; ٠‏ ‎Mycobacterium kansasl| clade; Mycobacterium chelonae clade;‏ ‎Mycobacterium fortuitum clade; Mycobacterium parafortuitum clade;‏ ‎Mycobacterium vaccae clade‏ في نموذج مثالي؛ تشتمل المتفطرة في الطرق الموصوفة هنا على متطرة مقاومة. في نموذج مثالي؛ ‎Vo‏ تكون المتفطرة المقاومة عبارة عن طفرة من المتفطرة الموصوفة في هذه الوثيقة. طرق علاج و/أو منع المريض تُظهر توليفات الاختراع الحالي فاعلية ضد المتفطرات؛ ولذلك لها القدرة على تحقيق فاعلية علاجية في الكاثنات؛ بما فيها البشر. في جانب آخرء يوفر الاختراع طريقة لعلاج و/أو منع مرض. تشتمل الطريقة على إعطاء الكائن ‎Yo‏ مقدار فعال ‎Gade‏ من توليفة ‎Bs‏ للاختراع؛ تكون كافية لعلاج و/او منع المرض. في نموذج مثالي؛ يمكن استخدام توليفة الاختراع في العلاج الطبي للبشر أو الطب البيطري؛ خاصة في علاج أو الوقاية من مرض مرتبط بالمتفطرات. في نموذج ‎(Jie‏ التوليفة موصوفة في هذه الوثيقة. ‎SONA‏

_ جم في نموذج مثالي ‎Al‏ ¢ يكون الكائن كما ثم تعريفه في هذه الوثيقة. في نموذج مثالي ‎Al‏ ؛» يكون المرض عبارة عن مرض مجموعي أو مرض تحت الجلد. في نموذج مثالي آخر؛ يكون المرض عبارة عن مرض في الجهاز التنفسي. اختصارات : في وصف الاختراع؛ تم تحديد العناصر الكيميائية ‎Gy‏ للجدول الدوري للعناصر. © الاختصارات والرموز المستخدمة في هذه الوثيقة تتطابق مع الاستخدام الشائع لهذه الاختصارات والرموز التي يستخدمها المتمرسون في المجالات الكيمائية. فيما يلي الاختصارات المستخدمة في هذه الوثيقة: ‎2-2'-Azoisobutyronitrile AIBN‏ ‎di—tert-butyl dicarbonate BOC anhydride‏ ‎bis(pinacolato)diboron diboron YpinYB‏ المعروف أيضنًا -'4,4,4',4',5,5,5,5 ‎octamethyl-2,2'-bi(1,3,2~-‏ ‎dioxaborolane‏ ‎Celite®‏ مساعد ترشيح مكون من سيلكا مشطورة مغسولة بالحمض (علامة تجارية مسجلة من شركة مانفيل ؛ دنفرء كولورادو) ‎CTAB‏ سيتيل تراي ميثيل أمونيوم بروميد ‎cetyltrimethylammonium bromide‏ ‎SONA‏

Coon ‏ثنائي بروبيل ازو داي كربوكسيلات‎ DIAD ‏"م‎ ‏ثنائي ايزو بيوتيل ألومنيوم هيدريد‎ DIBAL-H — ‏ثنائي ميثيل سولفوكسايد معالج بالديوتيريوم‎ DMSO-d6 ‏"م‎ ‏ثنائي ميثيل سولفوكسايد‎ DMSO -

Electrospray ‏تأين بالرذ الكهربي‎ ESI ‏"م‎

‎h —_‏ جم ‎LCMS‏ التنظير الطيفي الكتلي للكوماتوجراف السائل ‎meta—chloro ‏ميتاكلوور حمض بيربينزويك‎ mCPBA perbenzoic acid ‎nitromethane ‏نيتروميثان‎ MeNO2 ‎N= NBS‏ بروموسوسكسيينمايد -لا ‎bromosuccinimide‏ ‎N- ‏كلوروسوسكسيينمايد‎ N= NCS chlorosuccinimide ‎N- ‏يودووسوسكسيينمايد‎ N _ N | 5 iodosuccinimide ‎N- ‏هالووسوسكسيينمايد‎ N= NXS halosuccinimide ‎NaBH (OAc)3‏ صوديوم ثلاثي سيتوكسي بوروهيدريد ‎sodium triacetoxyborohydride‏ ‎Nuclear ‏الرنين المغنطيسي النووي الطيفي‎ NMR

Magnetic Resonance spectroscopy ‎triphenylphosphine ‏ثلاثي فينيل فوسفين‎ PPH3 ‎SONA

— 7 جم ‎t-BuOMe‏ ميثيل 5 ‎methyl t-butyl jul Js su‏ ‎ether‏ ‏حمض ثلاثي الفلورو ‎trifluoroacetic acid‏ الأمثلة : تشرح الأمثلة التالية الاختراع. هذه الأمثلة ليس المقصود منها قصر مجال الاختراع ‎cede‏ ولكن تهدف إلى توفير دليل إلى المتمرسين في ‎Jad)‏ لتحضير واستخدام المركبات؛ والتركيبات» وطرق الاختراع. في حين أن نماذج معينة من الاختراع تم وصفهاء فإن المتمرس سوف يعرف أنه يمكن عمل تغييرات وتعديلات عديدة عليها. مراجع التحضيرات التي تم تنفيذها 0 بنفس الطريقة؛ أو من خلال الطريقة العامة؛ أو التحضيرات الأخرى يمكن أن تشتمل على تغييرات في المتغيرات الروتينية مثل الوقت؛ والحرارة» وظروف العمل؛ والتغييرات الصغيرة في المقادير الكاشفة؛ إلخ. ثم تسجيل أطياف الرنين المغناطيسي النووي البروتوني ‎o(H NMRY)‏ وتم تسجيل التغييرات الكيميائية في أجزاء من المليون )0( أسفل المجال من تيترامثيل سيلانس المعياري الداخلي ‎(TMS) internal standard tetramethylsilane | ٠‏ الاختصارات لبيانات كالتالي:5 = مفرد؛ ‎=d‏ ثنائي؛ ‎=t‏ ثلاثي؛ ‎=q‏ رباعي»؛ ‎=m‏ متعدد» ‎=dd‏ مزدوج الثنائيات؛ ‎=dt‏ مزدوج الثلاثيات؛ ‎=app‏ واضح؛ ‎=br‏ واسع. تم الحصول على الأطياف الكتلية باستخدام تقنيات تأين الرذاذ الطيفي ‎(ES) electrospray‏ تم تسجيل درجات الحرارة بالدرجات المئوية.

‎A —‏ جم التفاعلات المتضمنة هيدريدات معدنية تشتمل على هيدريد ليثيوم ‎lithium hydride‏ ؛ هيدريد الومينيوم ليثيوم ‎ame «lithium aluminium hydride‏ داي -ايزوبيوتيل ألومنيوم ‎di-‏ ‎isobutylaluminium hydride‏ ؛ هيدريد صوديوم ‎sodium hydride‏ ؛ هيدريد بورو صوديوم ‎sodium borohydride‏ وهيدريد . تراي اسيتوكسي . بورو صوديوم ‎sodium‏ ‏هه ‎triacetoxyborohydride‏ يتم تنفيذها تحت الأرجون ما لم يحدد خلاف ذلك. التخليق : المثال ‎3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- : ١‏ ‎borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine hydrochloride (G1-Br)‏ ذأ 7 8 0 ‎HCI‏ ‎Br NH,‏ ‎2-bromo-3-hydroxybenzaldehyde 0 ٠١‏ ‎OH OH‏ ‎Br,/CH;COONa Br‏ للا ‎EE‏ ‎Fe/AcOH _0‏ 0_ معلق من ‎x0) 3-hydroxybenzaldehyde‏ 50 مللي مول)؛ مسحوق حديد ‎iron powder‏ ‎١١77(‏ مجم؛ ؟ مللي مول) واسيتات صوديوم ‎Av z71,VY) sodium acetate‏ مللي مول) في حمض اسيتيك ‎(Jt +) acetic acid‏ يتم تسخينه حتى يتم الحصول على محلول راثق وبعد ‎١‏ ذلك تبريده ليصل إلى درجة حرارة الغرفة. تم إضافة محلول مقطر من البرومين ‎bromine‏ ‏(7,/اج؛ £0 مللي مول) في حمض اسيتيك ثلجي (١٠مللي)‏ لمدة ‎١١‏ دقيقة. بعد الإضافة؛ يتم إثارة مخلوط التفاعل لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك يصب في ماء مثلج. يتم استخلالص المخلوط الناتج بثنائي كلورو ميثان ‎dichloromethane‏ (077© مللي). يتم تجفيف المستخلصات التي تم جمعها في ‎Na2S04‏ لامائي وتركيزها. تم ‎sale)‏ بلورة المتبقي من ثاني كلورو ميثان لتوفير

-4ه- المنتج )¥,¥ 76748). ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.75 (s, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H).‏ 10.26 (ب) ‎2-bromo-3—-(2—((tetrahydro-2H-pyran-2-‏ ‏حصن ‎oH 1) DHP‏ 6 صر ‎Ki,‏ :60 )2 ور ‎yl)oxy)ethoxy)benzaldehyde DMF, 70°C‏ © داي هيدروبيران ‎Vo 2), YT) Dihydropyran‏ مللي مول) تم إضافته مقطرًا عند ٠م‏ إلى ‎=Y‏ ‏بروموايثانول ‎Yo ؛ج١,875( bromoethanol‏ مللي مول). تم تقليب المخلوط لمدة ‎Ve‏ دقيقة عند ٠م‏ وبعد ذلك لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة ‎2-bromo-3-hydroxy‏ ‎(dw JA ٠١ «zY) benzaldehyde‏ إلى هذه المخلوط» يتبعه كربونات بوتاسيوم ‎١١ ¢zV,01 A) potassium carbonate‏ مللي مول)؛ ايوديد بوتاسيوم ‎potassium iodide‏ ‎TYY) ٠‏ مجم؛ ‎ALY‏ مول) ‎Yo) Gla DMF‏ مللي). تم تقليب التفاعل عند ‎Ve‏ م طول الليل. تم تبريد المحلول إلى درجة ‎sha‏ الغرفة وتخفيفه ‎jib‏ داي ايثيل ‎diethyl ether‏ . تم إزالة الأملاح غير العضوية من خلال الترشيح وتم تخفيف المرشح بالهيكسانات ‎٠٠١( hexanes‏ مللي). تم غسل الطبقة العضوية بالماء )00 مللي ‎(1X‏ وتم تركيزها بعد ذلك إإلى التجفيف تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية عن طريق عمود كروماتوجراف على هلام سيليكا ‎silica‏ ‎١‏ ل96 باستخدام اسيتات ايثيل ‎ethyl acetate‏ وايثر البترول ‎petroleum ether‏ كمواد تصفية تتابعية لإعطاء المركب المستهدف (7ج؛ ‎(BAY‏ كزيت أصفر. ‎MS (ESI) m/z =351 [M+23]+, Rf=0.7 (PE:EA=3). 1H NMR (300 MHz,‏ ‎DMSO-d6): & 10.29 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.31-‏ ‎(m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.47-3.43 (m,‏ 4.28 ‎(1H), 1.73-1.50 (m, 6H) ٠‏ ‎3—(2—((tetrahydro-2H-pyran—2-yl)oxy)ethoxy)-2-(4,4,5,5—(z)‏ ‎tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde‏ ‎SONA‏ qm ‏ابل‎ THPO._~, 0% © rein Ore 0 2-bromo-3—(2—(tetrahydro—-2H-pyran-2- ‏ثم إثارة محلول من‎ 4,4,4,4,3,5,5,53- ‏مول)ء‎ 54 V1.) yloxy)ethoxy)benzaldehyde

YCI(dppf)Pd (Js 4 «a¥ £4) octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane ‏لتر) عند درجة حرارة‎ ٠, 0) DMF ‏مول) في‎ ٠,47 zV £8) KOACs (Use ‏مللي‎ YE,0 ج7٠١(‎ ©

EtOAC ‏وتم استخلاصه مع‎ (lf) ‏طول الليل. بعد ذلك تم معالجة المخلوط التفاعل بالماء‎ م٠‎ ‏مللي)؛ وتجفيفها على‎ You) ‏لتر). الطبقات العضوية المندمجة تم غسلها بالبراين‎ ,5©( ‏لامائي وتركيزها إلى الجفاف تحت التفريغ . تم تنقية المادة المتبقية عن طريق عمود‎ 4 ‏لإعطاء المركب‎ )١ ‏إلى ؟:‎ ١ :٠١ - ‏كروماتوجراف على هلام سيليكا (ايثر بترول؛ اسيتات ايثيل‎ (PEA ‏ناتج‎ ZA) ‏المستهدف كزيت أصفر‎ ٠

H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ 9.88 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), ١ 7.31-7.28 (d, 1H), 4.64-4.63 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 6H), (1.29 (m, 12H 2—(nitromethyl)—7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—-9a—(3) yo borabenzo[cd]azulene

THPO_~, 0 7 ‏ذا‎ ‏وج‎ 1( MeNO,, NaOH B, _0 2) HCI ‏ال‎ 4

NO, ‏في الماء (١٠٠مللي) إلى نيتروميثان‎ (dss «VY z£,A) NaOH ‏تم إضافة محلول‎ ٠١-٠ ‏دقيقة عند‎ ١١ ‏مول) عند 0010-5 . بعد التقليب لمدة‎ +, Tz YAY) nitromethane cetyltrimethylammonium (CTAB) ‏تم إضافة سيتيل تريميثيل أمونيوم بروميد‎ 000 ٠ 3—(2—(tetrahydro— ‏مول) إلى مخلوط التفاعل وتبعه إضافة‎ Ae T ‏جم؛‎ ¥,Y) bromide

SO AA

‎h \ —_‏ _ ‎2H-pyran-2-yloxy)ethoxy)- 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-‏ ‎(Use +) Y pa £0) 2-yl)benzaldehyde‏ عند درجة حرارة ‎001٠-‏ . تم تقليب مخلوط التفاعل عند دردة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تم تحميض مخلوط التفاعل إلى الرقم الهيدروجيني ‎Y=‏ باستخدام حمض هيدروكلوريك 8610 ‎hydrochloric‏ مخفف وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة © طوال الليل. تم ترشيخ مخلوط التفاعل لإعطاء المركب المستهدف (5,5 ‎can ١‏ )%0( كمادة صلبة بيضاء. ‎H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 7.50-7.45 (t, 1H), 7.16-7.13 (d, ١‏ ‎1H), 6.91-6.88 (d, 1H), 5.91-5.88 (m, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.69-‏ ‎(m, 2H), 4.41-4.14 (m, 3H‏ 4.61( ‎(7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-(4) iD‏ ‎ylymethanamine hydrochloride‏ ‎Raney-Ni, Ha, oo‏ )1 ذأ ‎J‏ ‎g EtOH/NH,OH, rt B‏ ‎o 2HC 0‏ ‎HCI‏ ‎NO, NH;‏ تم هز محلول من ‎2-(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎V,0)borabenzo[cd]azulene‏ جم 1,4 مللي مول) آلا ‎Yer), Raney‏ مللي جرام) و ‎١‏ ‎EtOH AM NH3 yo‏ )© ميللي لتر) في ايثانول ‎ethanol‏ )£4 ميللي لتر) تحت ظرف جوي يحتوي على ‎sad ١12‏ ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيخ المخلوط من خلال طبقة من السيلايت وتم تركيز المرشح تحت التفريغ. تم إذابة الأمين الخام في ‎YEOH‏ ميللي لتر) وتم إضافة محلول مشبع من ‎HOI‏ (غاز) في ‎Mie Yo) E20‏ لتر) على الفور. بعد ساعة واحدة؛ تم ترشيح المعلق وتم ‎salad) Jue‏ الصلبة الناتجة باسيتون ‎acetonitrile Jy ys‏ /هيكسانات ‎٠١7”, 7:١( hexanes | ٠‏ ميللي لتر) لإعطاء المركب كمادة صلبة بيضاء ‎Ver)‏ مللي جرام , ‎MS (ESI) m/z = 206/224 [M+H]+. .)6 4‏ ‎SONA‏

‎h \ —_‏ _ ‎tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—borabenzo[cd]azulen—2-( ,)‏ ‎yl)methyl)carbamate‏ ‏ذأ 7 ذأ 7 / ‎Boc,O/TEA/DCM B‏ 3 0 م 0 ‎HCI‏ ‎NH, NHBoc‏ إلى مخلوط من : ‎(7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2—- ©‏ ‎yl)methanamine hydrochloride‏ (١٠٠مللي‏ جرام ,7,9 مللي مول) و ثلاثي ايثيل امين ‎AVA V)triethylamine‏ مللي جرام ‎AY,‏ مللي ‎(dss‏ في داي كلوروميثان ‎(J Mie ٠١( dichloromethane‏ عند درجة حرارة ٠م‏ تم إضافة ‎di-tert-butyl‏ ‎dicarbonate‏ (48 مللي جرام ,5,75 مللي ‎(dee‏ وتم تقليب المخلوط لمدة ساعتين عند ‎٠‏ درجة حرارة الغرفة. تم تخميد التفاعل ب1811003 مشبعة ‎(J Ale V0)‏ وتم استخلاص المخلوط الناتج مع ‎٠07( ETOAC‏ ميللي لتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المندمجة على 4 ا ‎AW‏ وتركيزها تحت التفريغ . تم تنقية المادة المتبقية عن طريق عمود كروماتوجراف وميضي باستخدام ايثيل اسيتات وايثر بترول كمواد تصفية تتابعية لإعطاء المنتج المتشود ‎ov)‏ مللي جرام ,9697). .+[56-/ا] 250 = ‎MS (ESI) m/z‏ ‎yo‏ (جرام) ‎tert-butyl ((3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ ‏ما © أ 7 ‎NBS,AIBN oy‏ 0 0 = _ 0 ‎CH3CN, 90 °C‏ ‎NHBoc Br NHBoc‏ إلى محلول من ‎tert-butyl ((7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate‏ (*,» مللي جرام ‎Ae ٠,14,‏ مول) ‎Yo‏ و ‎Tog) NBS‏ مللي جرام ,7.0 مللي ‎(dss‏ في اسيتون نيتريل ‎Yo) acetonitrile‏ ميللي ‎(A‏ ‎SONA‏

ا تم إضافة ‎(Ake YY) AIBN‏ جرام) وتم تقليب المخلوط ‎sad‏ ساعة واحدة عند درجة الحرارة ‎&.0CA‏ تركيز مخلوط التفاعل بعد ذلك تحت ضغط وتم تنقية ‎sald)‏ المتبقية ‎—HPLC‏ لإعطاء المنتج المنشود ) .7 مللي جرام ‎(%o ٠‏ . ‎.+[MS (ESI) m/z = 328/330 [M -6‏ 2 مركب العنوان )2( بخص 7 8 HCl B, 0 يس م ‎HCl‏

Br NHBoc Br NH, tert-butyl ((3—bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ‏مخلوط من‎ ‏مول) في‎ Ae +,0YY an +, Y) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ‏ساعة واحدة‎ sad ‏لتر) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة‎ Abe ٠١( Et20 ‏مشبع (غاز) في‎ HC ‏المتبقية مع‎ salad ‏حرارة مغطس الما < . 00( . ثم سحن‎ an ) ‏وتركيزه لدرجة التجفيف‎ ١٠

Ver) ‏لتر) وتجفيف المادة البيضاء تحت تفريغ عالي لإعطاء المنتج‎ Ae 0X) ‏اسيتون نيتريل‎ ‏كمادة بيضاء صلبة.‎ (%AY, ‏مللي جرام‎

H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.36 (s, 3H), 7.64-7.61 (d, 1H), ١ 6.93-6.90 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), .+]3.62 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 284/286 [M + H ١٠ :١ JE (S)—(3—-bromo~-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine hydrochloride (G2-Br) د“ 7 8 0

HCI

Br NH,

SOA

‎h ¢ —_‏ _ الطريقة أ مركب العنوان (أ) ما © ا © ذا ص / ‎SFC, HCI 2 2‏ 8 0 + 0 » 0 ‎HC (R Hcl‏ رول ‎Br NHBoc Br NH; Br NH,‏ تم فصل المركب الراسمي ‎tert-butyl((3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—‏ ‎9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ©‏ (المثال ‎١‏ (ز))_عبر

‏كروماتوجرافيا المائع فوق الحرج ‎(SFC)‏ ( عمود لاتناظري ‎«CHIRALCEL OJ-H‏ مخفف ب

‎MeOH‏ )0 )%( و02 (76/85)وتم الحصول على مركبين لاتناظريين -3)) الأنا1611-5-(5)

‎bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-

‎yl)methyl)carbamate‏ (ايزومر مُخفف ثاني؛ زمن الاحتجاز = ‎VA‏ دقيقة) و ‎(R)-isomer tert-butyl ((3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- 1.‏

‎eluting isomercaias ‏(ايزومر‎ borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate

‏أول؛ زمن الاحتجاز-7,؟ دقيقة). تم تقليب كل مركب من المركبات اللاتناظرية ‎YOY can VY)‏

‏مللي مول) في ‎HCL‏ مشبع (غاز) في ‎١( B20‏ ميللي لتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة

‏واحدة وتركيزه لدرجة الجفاف (مغطس مائي > ‎(OCF‏ تم غسل المادة المتبقية ب أسيتون نيتريل ‎oxY) ١‏ ميللي لتر) وتم تجفيف المادة الصلبة البيضاء تحت تفريغ عالي لإعطاء المنتج ‎Avo)‏ مللي

‎AIMS (ESI) m/z = 284/286 [M + H ‏جرام ,+ %4( كمادة صلبة بيضاء.‎

‎(S)—(3—-bromo~-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-

‎:yl)methanamine hydrochloride

‎H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.40 (s, 3H), 7.63-7.61 (d, 1H), ١ 6.92-6.89 (d, 1H), 5.50-5.48 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 3H), ٠

‎.)3.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H

‎SOA

— ‏اج أ‎ (R)=(3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen— :2-yl)methanamine hydrochloride

H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.30 (s, 3H), 7.64-7.61 (d, 1H), ١ 6.93-6.90 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), (3.61 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, IH © ‏الطريقة ب‎ (S)-tert-butyl ((3-bromo~7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a =) borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate 7 ‏د 7 ذأ‎ ) NBS(1.05 eq.), ;

Cr DCE, 50°C Cry = NHBoc Br ‏ممق‎ ‎(S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ‏تتم تسخين مخلوط من‎ ٠ ‏مول)‎ Ae 7710.9٠ ‏جم؛‎ VY +, +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate (LYN)DCE ‏في‎ (dss JA TVA OY (aa 17,4( NBS ‏(ح)) و‎ co ‏(المثال 4؛ الطريقة‎ ‏ساعات. تم غسل المحلول بمالماء الساخن (١لتر) ثلاث مرات‎ T ‏عند درجة حرارة 00856 لمدة‎ ‏ج خام) كصمغ‎ ١77.0 ‏وتم تركيز المحلول العضوي تحت التفريغ للحصول على المنتج المطلوب‎ ‏أصفر (مستخدم في الخطوة التالية دون تنقية).‎ ١

H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.57-7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96 (s, ١ 1H), 6.85-6.83 (d, J=8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.34- 4.07 (m, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.17-3.16(m, 1H), 1.33 (s, 9H). LC~

MS: [M-55] =327.8 ‏مركب العنوان (ب)‎ ٠

-؟؟- ‎B, HCl B‏ 0 > 0 4 > 40

Br —NHBoc Br NH, تم تقليب محلول من ‎(S)-tert-butyl ((3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—‏ ‎VY, +) 9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate‏ جم؛ خام) و تركيز ‎٠٠١( HCI‏ ميللي لتر) في ١,؛-ديوكسان‏ 010*806 ‎Mo)‏ لتر) عند درجة حرارة الغرفة 0 لمدة ‎A‏ ساعات؛ ‎(Play‏ هذا الوقت ثم ترسيب وترشيح المواد الصلبة التي لا لون لها وغسلها ب ‎-١‏ ‏بروبانول ‎Yoo) propanol‏ ميللي لتر). تم تجفيف المادة الصلبة تحت التفريغ عند درجة حرارة ‏06 لمدة 1 ساعات للحصول على ملح هيدروكلوريد من المنتج المطلوب ) ‎1١‏ جم 9064 ‏المنتج النهائي على خطوتين) كمادة صلبة خالية من اللون. ‎H NMR (400 MHz, 01/50-١‏ ‎d6): 8.45 (s, 3H), 7.64-7.62 (d, J=8, 1H), 6.92-6.90 (d, J=8, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.37-4.15 (m, 3H), 3.74-3.50 (m, 1H), 3.05- ٠ ‎2.95 (m, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 161.80, 151.28, ‎137.57, 118.64, 107.18, 80.04, 73.86, 69.18, 41.88. LC-MS: [M+1]+ ‎.=283.9 ‎:١ JE 3—chloro-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen-2—- ٠١ ‎ylymethanamine hydrochloride (G3-Cl) ‎J ‏ذا‎ ‎[ 1 > HC

Cl NH,

SOA

‎h 7 _‏ _ ‎3—chloro-2~(nitromethyl)-7,8~dihydro-2H-1,6 9-trioxa-9a~(f)‏ ما © أ ص ‎Cre NCS, DMF ou‏ 0 يالل 0 ‎borabenzo[cd]azulene NO, 0 NO:‏ إلى محلول من ‎2—(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎4)borabenzo[cd]azulene‏ جم ‎١74‏ مللي مول) (المثال 3 )9( في ‎Yo. ) DMF‏ © ميللي لتر) عند درجة حرارة ‎phe‏ تم إضافة محلول من ‎VT,0)NCS‏ جم؛ ‎Ma YY, E‏ مول) في 1/ا0ا(١٠٠‏ ميللي لتر). تم تقليب المخلوط لمدة ‎Te‏ دقيقة عند درجة حرارة ‎phe‏ صب مخلوط التفاعل في ماء مثلج واستخلاصه مع ‎Yoo) EtOAC‏ ميللي لتر*؟). تم غسل الطبقات العضوية المندمجة بالبرين 4[ وتجفيفها على 2804 ‎Na‏ 4[ وترشيحها وتركيزها تحث ضغط مخفض . تم تنقية المادة المتبقية عن طريق إعادة البلورة من ايثر البترول/ ايثيل اسيتات ‎)١ :٠١(‏ لتعطي ‎Y¢ Ve‏ ج من المنتج الخام. ‎MS (ESI) m/z = 270 [M +H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 7.52-‏ ‎(d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H),‏ 7.49 ‎(m, 2H), 4.43-4.17 (m, 3H‏ 4.80-4.61(. مركب العنوان (ب) وا ‎Raney-Ni, Hp, o‏ )1 7 ‎g EtOH/NH,OH, rt 8‏ يب ‎AHS‏ ‎HCl‏ ‎Cl NO, cl NH, Vo‏ محلول من ‎3—chloro-2-(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎X ¢ )borabenzo[cd]azulene‏ جي ‎ALYY‏ مللي مول) ‎$e )s Raney Ni‏ جرام) و ألا ‎NH3‏ في ‎Y4)MeOH‏ ميللي لتر) في ميثانول ‎Yon)‏ ميللي لتر) تم هزه تحت ظرف جوي من 2 لمدة ساعتين في درجة ‎Bi‏ الغرفة. . تم ترشيخ المخلوط من خلال طبقة من السيلايت ‎٠‏ 6 وتم تركيز المرشح تحت الضغط. تم إذابة الأمين الخام ‎crude amine‏ في ‎MeOH‏ ‎SO AA‏

_ h ‏م‎ ‏ميللي لتر). تم تقليب المخلوط الناتج في درجة حرارة الغرفة‎ 0) HOI ‏لتر) وتم إضافة‎ Ale Yo) ‏المادة الصلبة الناتجة باسيتون‎ Jue ‏لمدة ساعة واحدة وتركيزه تحت ضغط مخفض. تم‎ ‏كمادة‎ (%0 + can VY) ‏لتر) لإعطاء المركب المنشود‎ Ale ٠077, YoY) ‏نتيريل/هيكسانات‎ ‏صلبة بيضاء.‎

IH NMR (300 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ 8.19 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), © 6.99-6.96 (d, 1H), 5.56-5.54 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), .+]3.58 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 240 [M +H : ¢ JE (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- ylymethanamine hydrochloride (G4-Cl) ٠

J ‏ذأ‎ 8 0 15 HCI

Cl NH, الطريقة أ (أ)- ‎tert-butyl ((3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a‏ ‎borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ a: > ‏وا‎

Boc,O/TEA/DCM 8 يت م

HCI 0 cl NH; cl NHBoc ١ (3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ‏إلى مخلوط من‎ ‏مللي‎ YY,V «aa A, +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine hydrochloride ‏مول) في داي كلورو‎ Ae ٠١٠١7 ‏جم؛‎ VY) ‏(ب)) و ثلاثي ايثيل امين‎ oF ‏(المثال‎ (Use di-tert-butyl ‏تم إضافة‎ «a ٠ ‏ميللي لتر) عند درجة حرارة‎ Yoo) dichloromethane ‏ميثان‎ ‎SONA

‎VY) dicarbonate‏ جم؛ 0,6 ©_مللي مول) وتم تقليب المخلوط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تخميد التفاعل باستخدام ‎)NaHCO3‏ 100 ميللي لتر) مشبع وتم استخلاص المخلوط الناتج مع .| 10/86 (”» ‎Me ٠٠١‏ لتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المندمجة على 4 لامائي وتركيزه تحت الضغط. تم تنقية ‎sold)‏ المتبقية عن طريق ‎“HPLC‏ ‏© التحضيري باستخدام ‎٠٠ X Yoo) column ١ 0١١008550986١‏ مليي متر) وتخفيفه بماء متدرج/ اسيتون نيتريل (17/80,05 %( ليعطي المنتج المنشود (1,؛ ‎an‏ 976497). ‎[MS (ESI) m/z = 284 [M-56‏ +. مركب العنوان (ب) ‎"١‏ با © ما 7 ‎SFC, HCl B, 5‏ 8 0 + 0 > 0 ‎yo Hel © Hel‏ ‎al NHBoc cl TNH, Cl NH,‏ ‎٠‏ المركب الراسمي ‎tert-butyl ((3—chloro—7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—-‏ ‎borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate‏ .تم فصله عبر 510 (عمود كيرالي ‎(CHIRALCEL OJ-H‏ وتخفيفه ب ‎EtOH‏ (5٠90)و ‏ 9685(002) وتم الحصول على مركببين لا تناظريين ‎(S)-tert-butyl ((3—chloro-7,8-dihydro—-2H-1,6,9-trioxa—‏ ‎9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ (أيزومر تخفيف ‎AG‏ ,وقت ‎١‏ _ الاحتجاز = 7,9 دقيقة) ‎(R)-tert-butyl((3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate‏ (أيزومر تخفيف أول ,وقت الاحتجاز <1,؟ دقيقة) تم تقليب كل مركب من المركبين اللاتناظريين )£7 جم 13,3 مللي ‎(se‏ عند درجة ‎Sha‏ ‎٠‏ الغرفة في ‎Av‏ ميللي لتر من المشبع (غاز) 4 ‎E20‏ لمدة ساعة واحدة وتركيزه حتى الجفاف (

‎١ «=‏ درجة حرارة مغطس الماء > ‎٠‏ م). تم سحن المادة المتبقية باسيتون نيتريل ‎0X)‏ ميللي لتر) وتم تجفيف المادة البيضاء الصلبة تحت تفريغ عالي لتعطي منتجين اثنين ‎(S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-‏

‎Y) yl)methanamine hydrochloride‏ ,1 جرام) و ‎(R)—(3—chloro-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen-2- ©‏ ‎Y,¥) yl)methanamine hydrochloride‏ جرام) على التوالي كمواد بيضاء صلبة. ‎MS‏

‎m/z = 240 [M +H‏ (ا5)]+. ‎(S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-‏ ‎:yl)methanamine hydrochloride‏ ‎H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.30 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), ١ ٠‏ ‎(d, 1H), 5.59-5.57 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H),‏ 6.99-6.96 ‎(s, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H‏ 3.58(- ‎G4-Cl-(R) (R)—-(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine hydrochloride‏ ‎IH NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.28 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), ٠‏ ‎(d, 1H), 5.58-5.56 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H),‏ 6.99-6.96 ‎(m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H‏ 3.59(« الطريقة ب ‎(£)-1—(pyridin-2-yl)-N—((1R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-‏ ‎ylidene)methanamine ٠‏ > ‎NH, -‏ م محا ‎Fm‏ ‎BF:OEt, \, J‏ ان ‎SONA‏

‎١ \ —‏ مخلوط من (+)-كافور ‎(+)—camphor‏ أو ‎YY)‏ جم؛ £8 ‎(Use Y‏ بايريدين-7- يل ميثان امين ‎aa YVV) pyridin-2-ylmethanamine‏ 7,57 مول) ‎VV) BF3.Et20,‏ جم؛ ‎VY‏ مول) في تولوين ‎(LY,Y) toluene‏ تم تحميله في دورق مدور سعة 0 مزود بجهاز احتجاز دين ستارك ‎Dean Stark‏ ؛ مكثف مرجع؛ ترمومتر ومدخل نيتروجين ‎nitrogen‏ ‏© ]1016. تم تسخين المخلوط للارتجاع مع إزالة أزيتروبية ‎azeotropic removal of waters Wl!‏ لمدة ‎Yo‏ ساعة. ثم تبريد المخلوط إلى ‎Yo‏ م وتخميده ب ‎%o‏ من بيكربونات صوديوم ماني ‎aqueous sodium bicarbonate‏ )0,¥ لتر)ء تم فصل المادة العضوية وغسلها بالماء ‎(YX iY, YO)‏ بعد ذلك تم تركيز المخلوط إلى ؟ لتر تحت التفريغ. تم استخدام المادة المتبقية في الخطوة التالية دون تنقية. ‎H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.47-8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.77-١ ٠‏ ‎(t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (dd,‏ 8.74 ‎J = 4.8 Hz, 1H), 4.49-4.38 (dd, J = 16.4 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.33-1.22‏ 1.97-1.93 ‎.(m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ = 243‏ ‎yo‏ (ب) ‎(1R)=1,7,7-trimethyl-N-(pyridin—2-ylmethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-‏ ‎Pt/C/H,/toluene H —‏ — ‎A ZN —_— 2 ZN‏ ‎amine N N‏ تم تحميل 0 ‎PEC‏ 96( جرام) في وعاء ضغط سعة 0 لترء متيوعًا بمحلول من : ‎Z)-1-(pyridin-2-yl)-N—((1R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-)‏ ‎(Use V,¢¢) ylidene)methanamine‏ في تولوين ‎(AY) toluene‏ تم ضغط الوعاء ب ‎٠‏ 0 ١٠٠أرطال‏ كل بوصة مربعة هيدروجين ‎hydrogen‏ لمدة ‎VY‏ ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة من خلال السيلايت ‎Celite®‏ وتم ‎Jue‏ الكعكة بالتولوين ‎cake was washed with‏ 6 (١لتر).‏ تم تركيز المرشح تحت التفريغ للحصول على المنتج المنشود (تم الحصول على £70 جرام؛ المنتج الكلي: 9677 على خطوتين) كزيت أصفر شاحب.

H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49-8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-١ 7.71 (t, J - 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (dd,

J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.64 (dd, J = 14.4 Hz, 2H), 2.53-2.49 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.68-1.42 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), LCMS: [M+H]+ = 245 © : 3—(2-(benzyloxy)ethoxy)benzaldehyde (x)

BnO

OH 1 ‏-صمع‎ 1١ 0

K,CO3, DMF _0 7,79, ‏كجم‎ ¥,4+) hydroxybenzaldehyde ‏إلى محلول من ١؟-هيدروكسي بينزالد هايد‎

DMF ‏مول) في‎ ١9,749, ‏كجم‎ 4,7( ((2-bromoethoxy)methyl)benzene ‏مول) و‎ ‏تم إضافة 2003>/ا(87, كجم ,77,70 مول) . تم تقليب مخلوط التفاعل في درجة‎ (L,Y) ٠ tert-butyl ‏و ] - بيوتيل ميثيل ايثز‎ (UAV) ‏ساعة. تم إضافة الماء‎ YE sad ‏حرارة الغرفة‎

N NaOH ١ ‏إلى مخلوط التفاعل. تم فصل المرحلة العضوية وغسلها ب‎ (LY ‏الا00©1("‎ ether ‏بشكل متتابع؛ وبعد ذلك تركيزها إلى الحد الأدنى. تم إضافة إيثانول‎ (V0) ells LY OXY) ‏لتر) وتم تركيز المحلول تحت التفريغ لتوفير المنتج المنشود (7,؛ كجم ,9697) كزيت عديم‎ YY) ‏اللون.‎ ١٠

H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.98 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.46 ١ (s, 1H), 7.36-7.34 ) 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25-4.22 ) J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H). LCMS: [M+Na]+ = 279 (S)—1-(3—(2—(benzyloxy)ethoxy)phenyl)-2-nitroethanol (J) Y.

So AA

اسل 800 ‎BnO 1‏ 0 1 ‎Cu(OAc), (catalyst) 0‏ 0 ‎DIPEA , MeNO, , EtOH ~OH‏ ري ‎NO,‏ 2

تم تقليب مخلوط من نحاس ‎(I)‏ اسيتات ‎VV)copper (Il) acetate‏ جم؛ 57 مول) ؛ ‎klkkj (1R)-1,7,7-trimethyl-N—(pyridin—-2-ylmethyl)bicyclo[2.2.1]heptan—‏ ‎YA) 2-amine‏ جم؛ ‎٠,٠١‏ مول) ‎A‏ ايثانول ‎٠١١(‏ لتر) في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة © واحدة؛ بعد ذلك تم إضافة محلول من ‎£,Y+) 3-(2—(benzyloxy)ethoxy)benzaldehyde‏ كجم ‎(Use VATE,‏ في ايثانول )0 لتر). تم تبريد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة في معدل يتراوح بين ‎Vem‏ م و $0 م؛ وتم إضافة نيتروميثان ‎nitromethane‏ (5, لترء ‎٠87,460‏ مول) قطرة بقطرة» والإبقاء على درجة الحرارة تحت ‎cp Vom‏ متبوعًا بإضافة داي ايزو بروبيل ايثيل امين 18006 لإم85(01150010؟ جرام , ‎7,٠١‏ مول) . تم تقليب التفاعل عند ‎Vom‏ م لمدة ‎٠4‏ ‎Vo‏ ساعة؛ وبعد ذلك تخميده بحمض ثلاثي فلورو اسيتيتك ‎trifluoroacetic acid‏ (٠١؟‏ جرام؛ 75, مول). تم إضافة ‎N 10١ ١‏ (؛ 7 لتر) 5 ‎TBME‏ (7؛ لتر) إلى المحلول الناتج. تم غسل ‎sald)‏ العضوية بالماء ‎YE)‏ لتر) وبعد ذلك تركيزها تحت التفريغ. تم إضافة المادة المتبقية إلى مخلوط من ايثر البترول/ ايثيل اسيتات ‎٠١( ١ ros‏ لتر). بعد ذلك تم ترسيب المادة الصلبة الصفراء وجمعها عن طريق الترشيح بواسطة قمع بوشنر ‎Buchner‏ وتجفيفها تحت التفريغ عند

‎VO‏ 4 م لمدة ‎١‏ ساعات لتوفير المنتج المنشود )0,00 ‎(aa‏ 96/87) كمادة صلبة بيضاء. ‎H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.38-7.25 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 7.01-١‏ ‎(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.87 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09-6.08 (d,‏ 6.99 ‎J = 5.2 Hz, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.86-4.82 (dd, J = 12.4 Hz, 1H),‏ ‎(m, 3H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.78-3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H).‏ 4.57-4.51 ‎.LC-MS: [M+Na]+ - 340 ٠‏

YP

(S)—-1-(3-(2—(benzyloxy)ethoxy)phenyl)-2—(dibenzylamino)ethanol ‏(ه)‎ ‎BnO BnO 1 ‏مط‎ ‎K,COs, EtOH HCI hydrochloride NO, NBn, ‏في وعاء ضغط؛ متبوعًا‎ (aha Yeu)% PC ٠١ ‏و‎ (pha 800(96 Pd/C ٠١ ‏تم تعبئة‎ o,+ +) (S)=1-(3-(2—(benzyloxy)ethoxy)phenyl)-2-nitroethanol ‏بمحلول من‎

VY ‏هيدروجين لمدة‎ psi ٠٠١ ‏لتر). تم ضغط الوعاء ب‎ ov) ‏في ايثانول‎ (dss ١5,776, ‏كجم‎ 0 ‏وغسل الكعكة بايثانول‎ Celite® ‏الصلبة من خلال‎ sald) ‏ساعة في درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح‎ benzyl ‏مول) 5 بينزيل برومايد‎ YETY, ‏كجم‎ £,A0), K2CO3 ‏لتر). تم إضافة‎ 5( ‏إلى المرشح بشكل تتابعي. تم تقليب مخلوط التفاعل عند‎ (Use YE,1Y, ‏كجم‎ 5,97( 6 ‏لتر). تم تخفيف‎ ١( ‏ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بإيثانول‎ YE ‏درجة حرارة الغرفة لمدة‎ ٠١0 ‏م لمدة‎ 5٠ ‏م. تم تقليب المحلول عند‎ ٠٠ ‏لتر) وبعد ذلك تسخينه إلى‎ Ye) ‏المرشح بالماء‎ ٠ ‏واحدة. تم تبريد‎ dele Jae ‏دقيقة وبعد ذلك تم إضافة 101ا(5,١ لتر) مركز فقطرة بقطرة على‎ 96780 ‏دقيقة إضافية. تم ترشيح المنتج وغسله ب‎ ٠١0 ‏المخلوط إلى ٠م والإبقاء عليه عند ٠م لمدة‎ ‏_من المنتج المنشود‎ hydrochloric salt ‏لتر) لتوفير ملح هيدروكلوريك‎ ١( ‏من الإيثانول المائي‎ ‏كج؛ 9637 على خطوتين) كمادة صلبة عديمة اللون.‎ 0,0)

H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.67 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 4H), ١ ٠ 7.47-7.45 (m, 6H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.25-7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.77-6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.04-5.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51- 4.38 (m, 4H), 4.09-4.07 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77-3.75 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.13-2.96 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 468 ٠ (S)-7-(2—(benzyloxy)ethoxy)-3- (1) ((dibenzylamino)methyl)benzolc][1,2]oxaborol -1(3H)-ol 00 AA

م7١"‏ ‎BnO‏ 800 1 1 ‎toluene | hh‏ ,وزعنا0)ة ,نااقه 0 ‎«OH 6.‏ ‎HCI 8‏ ‎NBn, —NBn;‏ إلى محلول في درجة حرارة ‎٠١‏ م من : ‎(S)—1-(3—(2—(benzyloxy)ethoxy)phenyl)-2—(dibenzylamino)ethanol‏ ‎Y,A0) hydrochloride‏ كجم ,7,14 ‎(Je‏ في تولوين جاف ‎(al 4) dry toluene‏ تدحت © ظرف جوي من ‎YN‏ تم إضافة 11د5,(0-8٠١‏ لتر ‎YAY,‏ مول) قطرة بقطرة على مدى + ساعات. بعد الإضافة؛ تم تقليب المخلوط عند درجة حرارة ‎7١‏ م لساعة واحدة أخرى؛ وتم تبريده إلى درجة حرارة ‎Vo‏ م؛ تم إضافة ثلاثي ‎Jie‏ بورات ‎Y,aV)trimethyl borate‏ كجم , ‎VAY‏ مول) قطرة بقطرة مع الإبقاء على درجة الحرارة تحت ‎١‏ م. بعد الإضافة؛ تم السماح لمخلوط التفاعل بالتسخين إلى درحة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تم تخميد التفاعل ب 965 1" 003ل ‎٠‏ _لتر) ‎Sk‏ وتقليبه بنشاط ‎Addy Vo sad‏ تم ترشيح المعلق الناتج وفصل المرشح. تم غسل الطبقة العضوية بالماء ‎Vo)‏ لتر ‎(FX‏ وتركيزه تحت التفريغ وتنقية المادة المتبقية بالاستشراب الهلامي المزال ‎gel chromatography eluting‏ بايثر البترول/ ايثيل اسيتات = #: ‎١‏ لإعطاء المنتج المطلوب ‎YAY)‏ كجم ,9048 ) كمادة صفراء صلبة. ‎H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 16H), ١‏ ‎(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 5.34- ٠‏ 6.82-6.80 ‎(dd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.22-4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H),‏ 5.31 ‎(m, 6H), 2.88-2.84 (dd, J = 13.6 Hz , 1H), 2.47-2.45 (dd, J‏ 3.80-3.72 ‎Hz, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 494‏ 10 =. (ز) ‎(S)—(7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-‏ ‎ylymethanamine hydrochloride ٠‏ ‎AA‏ 00

/ ‎OH pyc/H, MeOH Cr‏ 9 0 — 8 6 .© بال غِ ‎~NBn, 2‏ ‎YA ) % Pd/C Yo‏ جرام) ثم تشبيعه إلى ‎le‏ ء ‎aria‏ متبوحًا بمحلول من : ‎(S)-7—-(2—(benzyloxy)ethoxy)-3-‏ ‎YA) ((dibenzylamino)methyl)benzolc][1,2]oxaborol -1(3H)-ol‏ كجم ,10,¥ © مول) في ميثانول ‎VA)‏ لتر) تولوين ‎toluene‏ (1,؟ لتر) و ‎١‏ 101 ل (؟ لتر) . تم ضغط الوعاء ب 077020960166 ‎psi‏ لمدة ‎VY‏ ساعة عند درحة حرارة ‎٠‏ © م. تم ترشيح المادة الصلبة من خلال السيلايت وغسل الكعكة بالميثانول (١لتر).‏ تم تركيز المرشح تحت الضغط ومعالجة ‎sald)‏ المتبقية ب 7-بروبانول ‎oA YLT)‏ وتقليبه عند درحة حرارة الغرفة لمدة ‎Ye‏ دقيقة. تم جمع المادة الصلبة الناتجة عن طريق ‎md ill‏ وغسلة ب 7-بروبانول ‎5٠0١( propanol‏ ميللي لتر)؛ ‎Yo‏ وتجفيه تحت الضغط عند ‎an‏ حرارة 6م لمدة 7 ساعات ‎acy‏ 3 المنتج المنشود ) ‎TA‏ جم؛ ‎(%VY‏ كمسحوق أصفر شاحب. ‎H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.38 (s, 3H), 7.52-7.48 (t, J = 8.0 2.١‏ ‎IH), 7.17-7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H),‏ ‎(m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 3H), 3.53-3.50 (m,‏ 5.55 ‎1H), 2.91-2.86 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 206 ١٠‏ ‎(S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—(;)‏ ‎borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ ‏وص 7% ‎Boc,O(1 eq.), :‏ 8 ‎DCM, rt.

Cr‏ ,لاوا ‎Or‏ ‎HCI 3‏ > ‎~NH, —NHBoc‏ ‎So AA‏

—yy— (S)—(7,8—dihydro—-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen— ‏إلى محلول من‎ ‏جم؛‎ VY, £)N ٠ Et; ‏مول)‎ ٠,17 ‏جي‎ YA ) 2-yl)methanamine hydrochloride ‏مول) قطرة بقطرة‎ ٠,17 9 YoY, )O Y(Boc) ‏لتر) تم إضافة‎ £,1)DCM ‏في‎ (Use £,A0 ‏الغرفة. بعد الإضافة؛ تم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة‎ he ‏لمدة ساعتين عند درجة‎ ‏وفصل المرحلة العضوية‎ (A ‏لا(‎ HCL ١ ‏د الغرفة لمدة ؟ ساعات أخرى. تم غمر التفاعل ب‎ )9697 cpa £70) ‏وتركيزها تحت الضغط للحصول على المنتج المنشود‎ o aE) ‏وغسلها بالماء‎

كمادة بيضاء شاحبة. ‎H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.46-7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, ١‏ ‎1H), 7.02-7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27‏ ‎(m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 3H), 3.41(s, 1H), 3.14-3.08 ٠‏ ‎.(m, 1H), 1.38 (s, 9H). LC-MS: [M-55] = 250‏ ‎(S)-tert-butyl ((3—chloro—7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—(k)‏ ‎borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ ‏ما ‎J‏ ذا 7 ‎d NCS(1.05 eq.), 8‏ ‎Cr DCE, 50°C Cr‏ ممعي ‎Cl‏ وموم ‎Veo‏ تتم تسخين مخلوط من ‎(S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎٠١١ «pa ¥) 0, +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate‏ مول) و ‎NCS‏ ‎(Use), 0 A cpa VE €,0)‏ في داي كلورو ايثان ‎Y,0) dichloroethane‏ لتر) عند درجة حرارة ٠م‏ لمدة ‎YE‏ ساعة. تم غسل المحلول بماء ساخن )04 ,£00 لتر ‎(Vx‏ وتم تركيز المرحلة العضوية تحت التفريغ للحصول على المنتج المنشود (4000 جم؛ خام) كمادة ‎lia‏ صفراء؛

‎٠‏ والتي استخدمت في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. ‎H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.44-7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 )5, ١‏ ‎1H), 6.91-6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H),‏

‎00 AA

4.35-4.19 (m, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.17-3.15(m, 1H), 1.33 (s, 9H).

LC-MS: [M-55] = 284 ‏مركب العنوان (ي)‎ © ‏ما‎ 7 1 d 0 HCI 0 3 {HCI

Cl ~~ NHBoc Cl — N ‏و‎ ‎S)-tert-butyl ((3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-) ‏محلول من‎ © ‏لتر‎ HC 3555 ‏جم؛ خام)‎ £4 +, +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate

A ‏لتر) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة‎ 7( dioxane ناسكويد-؟؛,١ ‏لتر) في‎ deo) 7. ) ‏ساعات؛ خلال هذا الوقت ترسيت مواد صلبة عديمة اللون 3 وجمعها وغسلها 2 "-بروبانول‎ ‏و ديوكسان 010*806 )£00 ميللي‎ H20 ‏بلورة المادة الصلبة من‎ sale) ‏ميللي لتر). تم‎ ‏من المنتج‎ 77006010006 salt ‏لتر) للحصول على ملح هيدروكلوريد‎ Abe ٠٠0١ ‏التر/‎ ٠ : (400 MHz, DMSO-d6)1H NMR ‏,76على خطوتين).‎ 79 an ٠١٠١٠١.١( ‏المنشود‎ ‎d, J =), 7.00-6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (br, 3H)8.48-8.35 , 3.64-3.55 (m, 3H), 4.38-4.21 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.60 (8.4 Hz, 1H : 161.22, (400 MHz, DMSO-d6). 13C NMR (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H) 149.15, 134.61, 119.35, 118.31, 79.14, 73.92, 69.22, 41.88. LC-MS: ١٠ [M+H]+ = 240. :١١ ‏؛‎ JEL (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa~9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine dihydrogensulfate*H20 (G4-Cl)

SOA

‎١ q —‏ ما © ‎B,‏ ‏0 ‎H,S04 H,0 3‏ تم تسخين مخلوط من ‎(S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎VY, Yo) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate‏ كيلوجرام) رى ‎AYe) NCS‏ كيلوجرام) في داي كلورو ايثان ‎VYY,0)dichloroethane‏ لتر) عند درجة حرارة ‎٠١‏ م حتى © يصب التفاعل ‎Sie‏ عن طريق ‎HPLC‏ تم تركيز المخلوط تحت ضغط مخفضء وتبريده إلى درجة حرارة ‎YO‏ م واضافة اسيتون ‎VT)‏ لتر). تم ترشيح الملاط وغسله بالاسيتون ‎acetone‏ ‎YT, 0)‏ لتر). تم تقليب العكعة المبللة في الماء ‎(AY, YO)‏ و١,؛-ديوكسان‏ (16,759 لتر) ؛ وتسخينه إلى درجة حرارة ‎٠٠‏ م لمدة من ‎Vom Vo‏ دقيقة؛ وتبريده إلى ‎١١‏ م؛ وترشيحه وغسل الكعكة ب ١,؟-ديوكسان‏ (©,؟ لتر). تم إذابة الكعكة المبللة في ميثانول ‎of A TA)‏ وترشيحه ‎٠‏ وتركيز المرشح تحت ضغط مخفض. تم ‎dla)‏ ميثيل ايثر ثلاثي بيوتيل ‎Methyl tertiary‏ ‎Yo )butyl ether‏ ,11 لتر) إلى المادة المتبقية وتركيز المخلوط تحت ضغط مخفض. تم إضافة ميثيل ايثر ثلاثي بيوتيل ‎VAY)‏ لتر) ايزوبروبانول ‎(LAV) isopropanol‏ وحمض الكبريتيك ‎ol €,7)sulphuric acid‏ وتسخين المخلوط إلى ‎٠‏ 5 م وتقليبه حتى أصبح محتوى الكبريت ‎.%Y4,YY-Y¢, YY sulphate‏ تم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة ‎YO‏ م؛ وتقليبه لمدة ساعة ‎Vo‏ واحدة؛ وترشيح الكعكة وغسلها ب ميثيل ‎ful‏ ثلاثي بيوتيل ‎١7,5(‏ لتر) وتجفيفها لتعطي المنتج المنشود (97647). المثال 0 : ‎(3—fluoro-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-‏ 5 ‎yl)methanamine hydrochloride) (G5-F)‏ © 0 ‎B,‏ ‏0 ‎HCI‏ ‎F NH, Y.‏ ‎AA‏ 00

‎A «=‏ _ ‎1-(2~(benzyloxy)ethoxy)—-2-bromo-4-fluorobenzene 0‏ 800 ‎OH BnO™ Br 1‏ ‎Br K,cO; DMF Br‏ —_— ‎rt, overnight‏ ‎F F‏ تم تقليب محلول من ‎2-bromo-4-fluorophenol‏ (1,51 جم؛ ‎٠١‏ مللي ‎(dso‏ -2)) ‎bromoethoxy)methyl)benzene‏ (أ, جم؛ ‎١٠١‏ مللي مول) و 2003م (1, ؟ جم؛ ‎7١ 0‏ مللي مول) في 46 ملم من ‎DMF‏ عند درجة حرارة ‎YO‏ م لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد ذلك تم صب المخلوط في ‎Yeo‏ ملم من ‎PRA‏ واستخلاصه مع ‎Jail‏ اسيتات ) ‎Yoo‏ ميللي لتر) وغسله بالماء ) ‎Yeo‏ ملم)؛ والبراين ‎Yoo ) brine‏ ملم)؛ وتجفيفه على كبريتات صوديوم لاماني . ثم تبخير المذيب عند درجة حرارة ‎fr‏ م تحت ضغط مخفض ‎sald) AEs‏ المتبقية عن طريق الاستشراب الهلامي للسيليكا واستخلاصه بايثيل اسيتات وايثر البترول ‎(V0)‏ للحصول على أ المنتج( أن جم © 64( كزيت عديم اللون. ‎1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 7.55 (dd, 1H), 7.36-7.15 (m, TH),‏ ‎(s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H).‏ 4.60 (ب) ‎3-(2—(benzyloxy)ethoxy)-2-bromo-6-fluorobenzaldehyde‏ ‎BnO‏ ات 1 0 ‎Br | DA, DMF, THF Br‏ —_— ‎-70-0°C, 3hr _0‏ ‎F F‏ ‎Vo‏ تم تبريد محلول من ‎V,1) 1-(2—(benzyloxy)ethoxy)-2—-bromo-4-fluorobenzene‏ جم ؛ ,2 2 مللي مول) في ‎79١‏ ملم من ‎THF‏ إلى ولا 2 3 ‎As‏ إضافة ‎M Y yr JLDA‏ في ‎Y,0THF‏ ميللي لتر ‎١,‏ مللي مول) قطرة بقطرة. تم تقليب المخلوط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة منخشضة قبل إضافة محلول من ‎Yo, مارج٠,١( DMF‏ مللي مول) في 1516( ‎SONA‏

A=

CIENH ‏م. وغمرة ب‎ ٠ ‏ميللي لتر). تم تقليب المخلوط لمدة ساعة واحدة والسماح بتسخينه إلى‎ ‏ميللي لتر). تم غسل الطبقة‎ ٠٠١( ‏لامائي مشبع واستخلاص المخلوط من خلال ايثيل اسيتات‎ ‏ميللي لتر) والبراين )0 © ميللي لتر)؛ وتجفيفه على كبريتات صوديوم لامائي.‎ © +) Lely ‏العضوية‎ ‏تم إزالة المذيب تحت ضغط مخفض وتنقيبة المادة المتبقية عن طريق الاستشراب الهلايم بالسيليكا‎ ‏؟) للحصول على المنتج المنشود (7, جم؛‎ :١( ‏البترول‎ fly ‏واستخلاصها ب ايثيل اسيتات‎ 5 , )5, 1H): 5 10.22 (300 MHz, DMSO-d6)1H ‏كزيت عديم اللون. + الال‎ )4 m, 2), 3.82-3.79 (Hm, 2), 4.29-4.26 (H's, 2), 4.60 (m, 7TH)7.48-7.27 .(H 6-(2—(benzyloxy)ethoxy)-3-fluoro-2—formylphenylboronic acid(z)

BnO BnO 1 1) Pin,B,, Pd(dppf)Cla, 1 OH 69 KOAc, THF, 100°C (MW) oC ‏ور‎ 20 1 Fo. 3-(2-(benzyloxy)ethoxy)-2-bromo-6- ‏تم نزع غاز محلول من‎ , ‏جم؛ ؛ مللي مول)‎ ١ ) YBY, Pin ‏مللي مول)‎ YA ‏جم‎ ١ )fluorobenzaldehyde

THF ‏ملم من‎ ٠١ ‏جرام) في‎ +, 00) YCl(dppf) Pd ‏مول)‎ Ake ١ ‏جم؛‎ +,01)KOAC ‏م (اشعاع موجات‎ ٠٠١ ‏لست مرات. بعد ذلك تم تسخين المخلوط عند درجة حرارة‎ YN ‏باستخدام‎ ‏؛ساعات. تم تبريد مخلوط التفاعل إإلى درجة حرارة الغرفة؛ وترشيحه وتركيزه‎ sad ‏ميكروريف)‎ Vo ‏تحت ضغط مخفض. تم تنقية المادة المتبقية عن طريق الاستشراب الهلامي للسيليكا واستخلاصها‎ ‏تم دمج الأجزاء وتركيزها تحت ضغط مخفض. تم‎ .)5 :١( ‏عن طريقة ايثيل اسيتات وايثر البترول‎ ‏لتر) وتقليب المخلوط الناتج‎ Me ‏لا(؟‎ HCE + ‏لتر) و‎ Ae THF ‏إذابة المادة المتبقية في‎ ‏في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد استخلاص المادة العضوية المدمجة عن طريق ايثيل‎ ٠,5( ‏تم تركيزها تحت ضغط مخفض للحصول على المنتج الخام‎ oF * ‏اسيتات (١ميللي لتر‎ ٠

LC-MS: 336.0 ‏جم 9657). تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية دون تنقية أخرى.‎ [M+H20]+

SO AA

(د) ‎7-(2—(benzyloxy)ethoxy)-4-fluoro-3-‏ ‎(nitromethyl)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol‏ ‎BnO -‏ ‎OH 0 OH‏ م ‎BioH MeNO,, NaOH 5‏ ‎a‏ ‎H,O, THF‏ ‎F 0 F NO,‏ ‎J)‏ محلول تم تقليبه ‎6-(2-(benzyloxy)ethoxy)-3-fluoro-2-.‏ ‎٠ ©) formylphenylboronic acid ©‏ جم ‎١,1‏ مللي مول) 4 ‎٠ ,( ١ CH3NO‏ جم 7,5 مللي ‎(Use‏ في ‎٠١‏ ملم من ‎(THF‏ تم إضافة محلول من ‎can +, YANAOH‏ 7 مللي مول) في © ملم من الماء في درجة حرارة الغرفة وتم تقليب المخلوط بعد ذلك في درجة حرارة الغرفة ‎dele VT sad‏ وتحميضه بمركز ‎HOD‏ إلى الرقم الهيدروجيني ‎Y=‏ عند صفر م. تم استخلاص المخلوط عن طريق ايثيل اسيتات )+ ؟ملم) وغسل الطبقة العضوية بالماء )+ ‎(ole)‏ ‎١١‏ والبراين ) ‎Yo‏ ملم) وتجفيفه في كبريتات صوديوم ‎٠. WY‏ بعد إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تم تنقية المادة المتبقية من خلال الاستشراب الهلامي للسيليكا واستخلاصه عن طريق ايثيل اسيتات ‎fils‏ البترول ‎)٠١ :١(‏ للحصول على المنتج الخام )0,+ ‎(AA can‏ كزيت عديم اللون. ‎LC—‏ ‎MS:‏ 1/1+117] 01+7. مركب العنوان(ه) ‎J %‏ - 7 8 0 برهم 0 ‎Pd/C, MeOH, + HCI‏ )1 ع ‎HCl F NH;‏ )2 0 حت ‎F NO, ١‏ تم هدرجة محلول من ‎7-(2—(benzyloxy)ethoxy)—-4—fluoro-3-‏ ‎(nitromethyl)benzoc][1,2]oxaborol -1(3H)-ol‏ )0+ جم؛ ‎٠.4‏ مللي ‎(Js‏ و ‎Pd/C‏ ‎٠١‏ ,% )+ جرام) في ‎Yo‏ ميللي لتر من ميثانول تحت ‎atm of H2 ١‏ درجة حرارة الغرفة لمدة

‎AY —‏ _ ‎EA‏ ساعة؛ وتم ترشيحه بعد ذلك من خلال طبقة من السيلايت وتركيز المرشح تحت ضغط مخفض ليعطي زيت. تم تنقية المنتج الخام من خلال ‎HPLC‏ التحضيري باتسخدام ‎Daisogel‏ ‎ale 00 X You) column YAp CY‏ متر) واستخلاصه من خلال ماء مدرج/ اسيتون نيتريل ‎(TFA 960,05(‏ تم تركيز الجزء الذي تم جمعه تحت ضغط مخفض. أذيبت المادة المتبقية في © ايثر ‎ether‏ )0 ميللي لتر) وتم إضافة ‎HOLY‏ لا(7,؛ ميللي لتر). تم تقليب المنتج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم جمع المادة الصلبة عن طريق الترشيح وغسلها بإثر ‎Vo)‏ ‏ملم) لتعطي المركب المذكور في العنوان )070 ,+ ‎)96٠0 can‏ كمادة بيضاء صلبة. ‎LC-MS:‏ ‎(brs, 3H): 6 8.22 (400 MHz, DMSO-d6)223.9 [M+H]+. 1H NMR‏ 7.33 ا ‎(m, 3H), 4.37-4.23 (brs, 1H), 4.69 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 6.97 (1H‏ , ‎.(t, 1H), 3.03 (m, 1H)3.43-3.40 A‏ المثال + : ‎(S)—(3-iodo~7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-‏ ‎yl)methanamine hydrochloride (G6-I)‏ ‎J +‏ ‎B,‏ ‎He‏ 0 , ‎“~NH,‏ [ ‎(S)-tert-butyl ((3-iodo-7,8-dihydro-2H-1 ,6,9~trioxa-9a~—(f) yo‏ ‎borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ ‏ذا © ذا © ‎NIS, 086, rt, 24 h B‏ 8 ‎Jo‏ يه ‎oOo‏ ‎NHBoc | ~ NHBoc‏ ~ تم تقليب محلول من ‎(S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎Y+ +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate‏ جرام ‎J AA,‏ ي حرام ي هو ‎٠‏ (المثال ‎of‏ الطريقة ب؛ (ح) و ‎NIS‏ (15؟ مللي جرام ‎(dss Ae ٠8,‏ في ‎١‏ ملم من ‎SONA‏

‎AcOH‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YE‏ ساعة. تبخر المذيب عند درجة ‎٠ Bla‏ م تحت ضغط مخفض. تم تنقية المادة المتبقية عن طريق ‎HPLC‏ التحضيري باستخدام ‎YAR CY «Daisogel‏ ‎ov X YOu Jcolumn‏ مليي متر) واستخلاصها بواسطة ماء متدرج/ اسيتون نيتريل ) م % ‎(TFA‏ لتعطي المنتج ‎٠٠١0١(‏ مللي ‎aha‏ ,96417) كزيت أصفر خفيف. ‎[M+H]+£¥YLC-MS:‏ ‏0 مركب العنوان(ب) ذل © ذأ ‎J‏ ‎TFA, DCM, rt, 2 h 6.‏ )1 8 ٍ 0 هت 0م ‎conc HCI, Et,O / HCI‏ )2 / ‎“~NHBoc “~NH,‏ تم تقليب محلول من ‎(S)-tert-butyl ((3-iodo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—‏ ‎٠١( borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ مللي جرام ‎FY,‏ مللي ‎(Use‏ و ‎v0) TFA‏ ميللي لتر) في © ملم من ‎DCM‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. ‎٠‏ تبخر المذيب عند درجة حرارة 6 م تحت ضغط مخفض. تم إذابة المادة المتبقية في ايثر )0 ملم) واضافة ‎N HCE Y‏ في ماء (7, ملم). تم تقليب المخلوط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VO‏ دقيقة. تم جمع المخلوط عن طريق الترشيح وغسله بالإيثر ‎٠١(‏ ملم) ليعطي المركب ‎HRA‏ في العنوان (90 مللي جرام ,9675) كمادة بيضاء صلبة. 332.0 ‎LC-MS:‏ . ‎(d, 1H), 7.80 (brs, 3H): 6 8.47 (400 MHz, DMSO-d6)[M+H]+. 1H NMR‏ , ‎(m, 3H), 4.49-4.08 (m, 1H), 4.72-4.53 ) 1H), 5.37 (d, 1H)6.78 yo‏ , ‎.(m, 1H), 3.06-2.78 (m, 1H)3.78-3.51‏ ‎JE‏ 7: ‎(3—chloro—-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine hydrochloride (G7-Cl)‏ ‎SOA‏

اج ‎A‏ _ سن 0 ‎B,‏ ‏0 ‎HCI‏ ‎Cl NH,‏ ‎2-bromo-3—(2-hydroxypropoxy)benzaldehyde‏ ‏تم تقليب محلول من ‎le Y4,A0 aa 1,4) 2-bromo-3-hydroxybenzaldehyde‏ ‎A, £7) chloropropan-2-ol-Y (Js‏ جم؛ ‎Ak A%,00‏ مول) و ‎AYE) K2CO3‏ , 0 55,7_مللي مول) في ‎Vo DMF‏ ميللي لتر) عند درجة حرارة ‎٠٠١‏ م طوال الليل. بعد ذلك تم تخميد مخلوط التفاعل من خلال إضافة الماء (؛ لتر) واستخلاصه من خلال ‎EtOAc‏ ‏(1,5 ). تم غسل الطبقات العضوية المندمجة بالبراين ‎You)‏ ملم) وتجفيفه على لا ماثي 4 وتركيزه إلى التجفيف تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية من خلال عمود الاستشراب على هلام السيليكا (ايثر البترول: ايثيل اسيتات- ‎١ ro‏ إلى ؟: ‎)١‏ ليعطى المركب ‎٠‏ الخام المستهدف (98,797 ). ‎[M +[+ 7/045 mjz =(ESHMS‏ (ب) : ‎3-(2-hydroxypropoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‎dioxaborolan—-2-yl)benzaldehyde‏ ‎OH hel‏ ‎J 0 0‏ ‎Pin,B,, KOAc 5‏ 0 0“ ب ‎Br‏ ‎dioxane Or‏ مسرت 0_ تم تقليب محلول من ‎A, YY) 2-bromo-3-(2-hydroxypropoxy)benzaldehyde‏ جم؛ ‎Y¢ Vo‏ مللي مول) ‎4,4,4',4,5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane)‏ ‎Ake TA aa YV,YY)‏ مول) ‎aa Y,£9) YCI(dppf), Pd‏ 7,4 مللي ‎(Js‏ و ‎KOAC‏ ‏)1 9,4 جم؛ ‎٠١١‏ مللي مول) في داي اوكسان ‎Yoo ) dioxane‏ ملم) عند ‎an‏ حرارة ‎a ٠٠١‏ طوال الليل. بعد ذلك تم تخميد مخلوط التفاعل عن طريق إضافة الماء ‎(ale Yor)‏ واستخلاصه من خلال ‎Yo oXT)ELOAC‏ ميللي لتر). تم غسل الطبقات العضوية المندمجة بالبراين )+ 5 ؟ملم) ‎٠‏ وتجفيفها على لا ‎Na2S804 Jk‏ وتركيزها إلى التجفيف تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية

_ أ ‎A‏ _ من خلال عمود الاستشراب على هلام السيليكا (ايثر البترول: ايثيل اسيتات- ‎١ ro‏ إلى ‎)١ :١‏ ليعطى المركب الخام المستهدف ‎١(‏ جرام). ‎١ mfz =(ESHMS‏ 7+[+ لا] . ‎LKLK 8-methyl-2~(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—(z)‏ ‎borabenzo[cd]azulene‏ ‎OH‏ ‎X 2‏ ‎HaNO,, NaOH 8‏ © 0 ‎Ors THF/H,0 0‏ 0 ‎NO, 0‏ إلى محلول من ‎YY, €)NaOH‏ مللي جرام ,1,08 مللي مول) في الماء ‎A)‏ ملم) تم إضافة نيتروميثان ‎VY)‏ جم؛ ‎Ale ٠9,7‏ مول) في درجة حرارة ‎٠١-٠‏ م. بعد التقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة في درجة حرارة ‎٠١-*‏ م؛ تم إضافة ‎Ma ١.57 can +, V4)CTAB‏ مول) إلى مخلوط التفاعل وتبعه إضافة ‎3—(2-hydroxypropoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-‏ ‏" 06028066( الإ-010*85010180-2( 0 ‎«aa‏ 1,94 مللي مول) في درجة حرارة 0“ ٠م.‏ تم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تم تحميض مخلوط التفاعل إلى الرقم الهيدروجيني ‎Y=‏ باستخدام حمض الهيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ المخفف وتقليبه عند درجة ‎Sha‏ الغرفة طوال الليل. تم ترشيح مخلوط التفاعل ليعطي المركب المستهدف ‎4١(‏ © مللي ‎aha‏ ,97677). ‎yo‏ (د)-010-211-1,6,9-11043-93-01381120]:0[32160-2لاا8-6, 7 -الاطا8-008) ‎yl)methanamine acetate‏ ‎at‏ ,7 ‎ou Pd(OH),, HOAC or‏ 6 >= — م و ‎HOAc‏ ‎NO, NH,‏ تم هز محلول من ‎8-methyl-2—(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—‏ ‎9a—borabenzo[cd]azulene‏ (4 © مللي جرام ‎VIVE,‏ _مللي ‎(dss‏ .و بلاديومهيدروكسيد ‎٠٠١068180000 hydroxide | ٠‏ مللي جرام) في حمض اسيتيك ‎(ale ٠١( acetic acid‏ تحت ‎SONA‏

“AY ‏درجة حرارةٍ الغرفة طوال الليل. تم ترشيح المخلوط من خلال طبقة من‎ HZ ‏ظرف جوي من‎ m/z = (ESI)MS ‏مجم).‎ Yor) ‏السيلايت وتركيز المرشح تحت التفريغ ليعطي المركب الخام‎ [M ++ ٠ : ‏(ه)‎ ‎tert-butyl ((8—methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa~-9a- © borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate

Boc,O 5 © TEADCM jo

Cd C2 (8—methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ‏إلى مخلوط من مركب خام‎ ‏مللي مول)‎ ٠١# ‏جم‎ ٠. +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine acetate

Ole ‏في داي كلورو‎ (se ‏جم؛ 14,5 مللي‎ 1,0) triethylamine ‏و ثلاثي ايثيلامين‎ Ve di— ‏بيوتيل داي كربونات‎ —di-t ‏عند درجة حرارة ٠م تم إضافة‎ (ak V+ +) dichloromethane ‏مللي مول) وتقليب المخلوط لمدة ساعتين عند‎ ١:17 ‏جم؛‎ ,5( tert-butyl dicarbonate ‏ميللي لتر)المشبع واستخلاص‎ ١5(81811003 ‏حرارة الغرفة. تم تخميد التفاعل باستخام‎ dap ‏المخلوط الناتج عن طريق 807(510/6 ميللي لتر)؛ تم تجفيف الطبقات العضوية المندمجة‎ —HPLC ‏المتبقية عن طريق‎ sald) ‏وتركيزها تحت التفريغ. تم تنقية‎ Na2SO4 5k ‏على لا‎ Veo ‏مللي متر)ء؛ وتخفيفه بماء‎ ٠٠ X You) column YAp CY .Daisogel ‏التحضيري باستخدام‎ m/z = 264 (ESI)MS ‏مجم).‎ V+ +) ‏متدرج/اسيتون نيتزريل (9617/80,05) ليعطي المنتج‎ , 1.01=(m, 1H): 6 7.44-7.39 (300 MHz, DMSO-d6)[M-56]+. 1H NMR , (Hm, 2), 4.52-4.44 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.88-6.85 (H m, 2)6.98 , 1.42-1.09 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H)4.18-4.00 Y. .(m, 15H) 00 AA tert-butyl ((3-chloro-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-() borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate ‏و ب‎ 0 o NCS AIBN 5

BL, — 0 ou CH4CN, 80°C

NHBoc Cl NHBoc tert-butyl ((8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ‏إلى محلول من‎ ‏جرام ,94 مللي مول)‎ يللم٠٠١٠١(‎ borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ه٠‎ ‏.في‎ (Jee ‏مللي‎ VY, ‏مللي جرام‎ ١5,4( - -0010000/010110106-2,5-01006١ ‏و‎ ‏مللي‎ Vo,¢) 2,2'-Azobis(2-methylpropionitrile ‏ميللي لتر) تم إضافة‎ 7 ١()011301( ‏بعد ذلك ثم استخلاص‎ ٠. ad + ‏جرام ب مللي مول) وتقليب المخلوط لمدة سا عتين عند‎ ‏التحضيري باستخدام‎ “HPLC Gy jla ‏مخلوط التفاعل تحت التفريغ العالي وتنقية المادة المتبقية عن‎ ‏متدرج/ اسيتون‎ olay ‏وتخفيفه‎ (ie ‏مللي‎ 7٠,١ x Yor) column Y Ap CoGemini® ‏عمود‎ ٠

MS .)9645, sha ‏مللي‎ ١٠5 0( ‏المنتج المنشود‎ Jaa (% 17/0, 0) acetonitrile ‏نيتريل‎ ‏حم+<ز‎ [M -Y4A m/z = (ESI) (0) ‏مركب العنوان‎ ‏سن بس‎ 2 0

HCI B, 0 —> 0

HCI

Cl NHBoc Cl NH, tert-butyl ((3—chloro—8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a— ‏تم تقليب‎ Vo ‏مللي جرام ,479 مللي مول)‎ Yo ١( borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ‏ساعتين وتركيزها حتى‎ sad ‏ميللي لتر) في درجة حرارة الغرفة‎ ٠١( E20 ‏في ]0/1017 و‎ ‏لتر)‎ Mie 577( ‏تم غسل المادة المتبقية باسيتون نيتريل‎ (pV > cle ‏التجفيف (مغطس‎ ‏مللي جرام ,976997) كمادة‎ VY) ‏لتعطي المنتج‎ Jo ‏الصلبة البيضاء في تفريغ‎ sald) ‏وتجفيف‎

_ A q —_ , 1.51-7.48 (s, 3H): 6 8.28 (300 MHz, DMSO-d6) 1H NMR ‏صلبة بيضاء.‎ , 4.33-4.17 (Hm, 2), 4.57 (d, 1H), 5.58-5.56 (d, 1H), 7.02-6.99 (d, 1H) . MS (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H) m/z = 254 [M + H]+.(ESI)

A ‏هه المثال‎ (3—bromo-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine hydrochloride (G8-Br) oo

B, 0

HCl

Br NH, tert-butyl ((3—bromo-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methyl)carbamate ٠ = =, NBS,AIBN i$ ( T ‏”يمإ‎ Jo) 0 CHyeN, 90°C

NHBoc Br NHBoc tert-butyl ((8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ‏إلى محلول من‎ ‏جرام ,9714 مللي‎ Jk YA) borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate

SAVY, ‏مللي جرام‎ ١١١( I-bromopyrrolidine-2,5-dione 5 ‏مول) (المثال © ,(ه))‎ 2,2'-Azobis(2-methylpropionitrile ‏ميللي لتر) تم إضافة‎ Y)CH3CN ‏مللي مول) في‎ Vo ‏عند 960 م بعد ذلك ثم‎ Cie la ‏مللي جرام ا 0 مللي مول) وتقليب المخلوط لمدة‎ 9 , 7 ‏التحضيري‎ “HPLC ‏وتنقية المادة المتبقية من خلال‎ Je ‏تركيز مخلوط التفاعل في تفريغ‎ sla ‏مللي متر) المخفف‎ 7٠,7 Xx You) column YAu CoGemini® ‏باستخدام عمود‎

SONA

—4 «= m/z = (ESHMS ‏مجم).‎ ٠0١ ‏ليعطي المنتج‎ (% TFA, 0) ‏متدرج/اسيتون نيتريل‎ [+o [M - [vey ‏مركب العنوان (ب)‎ ‏سس و‎ 2 2

B, HCI B, ‏يس م‎ | 0

HCI

Br NHBoc Br NH, tert-butyl ((3—bromo—-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a— ‏تم تقليب‎ © ‏مللي مول)‎ V0, ‏مللي جرام‎ T+) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ‏ميللي لتر) لمدة ساعتين في درجة حرراة الغرفة‎ ٠١( 120 ‏في‎ (gas)saturated HCI ‏في‎ ‏المتبقية عن طريق-‎ sald) ‏وتركيزه حتى التجفيف (درجة حرارة مغطس الماء > 0١٠م). تم تنقية‎ ‏مللي متر)‎ 7٠,7 x You) column YAu CoGemini® ‏التحضيري باستخدام عمود‎ HPLC ‏ءِِ‎ Lan ‏مجم) كمادة‎ Ye. ) ‏ليعطي المركب‎ (% TFA. ,t °) ‏المخفف بما ءِِ متدرج/اسيتون نيتريل‎ ١٠ , (m, 1H), 7.65 (br, 3H): ‏ة‎ 8.12 (400 MHz, DMSO-d6)1H NMR ‏صلبة.‎ ‎, 3.T7—(m, 1H), 4.29-4.16 (Hm, 2), 4.58 (m, 1H), 5.45 (m, 1H)6.96 m/z = 298/300 (ESI). MS (d, 3H), 1.29-1.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H)3.59 [M + H+ : 4 ‏المثال‎ ٠ (3—bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine hydrochloride (G9-Br) 21 ‏ب‎ HCl

Br MH;

J 2-bromo-3—-(2-hydroxy—2-methylpropoxy)benzaldehyde : 0

_ q \ —_ ‏مب‎ ‎OH ‎+ cl —_— , 0 0 0 تم تقليب محلول من ‎YV,Y can V,0)2-bromo-3-hydroxybenzaldehyde‏ مللي مول) 1,Y) YCOY Na ‏جم 5,7/ مللي مول)‎ 4,¢)1-chloro-2-methylpropan-2-ol جم؛ 117 مللي مول) في ‎Ye‏ ملم من ‎DMSO‏ في ‎an‏ حرارة ‎Yeo‏ م لمدة ‎١‏ ساعات. بعد 0 ذلك تم تبريد المخلوط لدرجة حرارة الغرفة؛ وصبها في ‎"٠١0‏ ملم من الماء؛ واستخلاصها من خلال ايثيل اسيتات (100 ‎(ple‏ وغسلها بالماء ‎Too)‏ ملم) والبراين )01 ‎(ale‏ وتجفيفها على كبريتات صوديوم لامائي. تبخر المذيب عند درجة حرارة ‎٠‏ م تحت ضغط ‎(yadda‏ وتنقية المادة المتبقية باستخام استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ‎Ji)‏ اسيتات مع ايثر البترول ‎(F :١(‏ 300 (11 NMR ‏كزيت عديم اللون.‎ )769 6,7 can 9,7( ‏ليعطى المركب المذكور في العنوان‎ , 1.40~7.34 (dd, 1H, J1=3.0, J2=7.5), 7.54 (s, 1H): 6 10.43 (MHz, CDCI3 ٠ .(s, 6H), 1.42 (H's, 2), 3.90 (dd, 1H, J1=3, J2=7.5), 7.54 (m, 1H) 3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- ‏(ب)‎ dioxaborolan—-2-yl)benzaldehyde مل مل 0 0 Oo

Br Pin B,, KOAC 9% _—

Pd(dppf)Cl; ) , 1 ‎Ne‏ تم نزع غاز محلول من ‎2-bromo-3-(2-hydroxy-2-‏ ‎YBY, Pin (Js JA YY,V «aa 4,Y) methylpropoxy)benzaldehyde‏ (,17 جم؛ 84 مللي مول) ‎KOAC‏ ,)3,9 جم؛ ‎(pha Y,0) YCI(dppf) Pd 5 (se Ae ٠١٠١١‏ في ملم من ‎dioxane jluS svt,‏ باستخدام ‎YN‏ لست مرات؛ وبعد ذلك تقليب التفاعل عند درجة حرارة 549 م في وجود النيتروجين ‎nitrogen‏ لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تبريد التفاعل وترشيحه وبعد

SONA

‎q \ —_‏ _ ذلك تبخر عند درجة حرارة 46 م ‎ad‏ ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎:١(‏ #) ليعطى المركب المذكور في العنوان ‎٠١(‏ جم؛ خام) ‎Sls‏ المنتج الثانوي +6-8ل ( تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية دون تنقية أخرى) . ‎8,8—-dimethyl-2-(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—(z) °‏ ‎borabenzo[cd]azulene‏ ‎OH‏ ‏لس ‎I o‏ ‎Bog CH3NO,, NaOH Cr‏ ‎NO,‏ 1 إلى محلول تم تقليبه من ‎3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2—-(4,4,5,5-‏ ‏0602866( الإ-1,3,2-01086010180-2-الا1:80061©]( ‎٠١‏ جم» ‎7٠١١‏ مللي ‎Ve‏ مول) ‎0,Y) ١ CH3NO,‏ جم؛ ‎(se Ae AFA‏ في ‎٠٠١‏ ملم من ‎(THF‏ تم إضافة محلول من ‎٠١7 an), Y0)NaOH‏ _مللي مول) في ‎٠١‏ ملم من الماء في درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة. بعد ذلك تم تحميض التفاعل باستخداما110 مركز إلى رقم هيدروجيني ‎١<‏ عند ٠م‏ وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ثم استخلاص المخلوط باستخدام ايثيل اسيتات ) ‎٠‏ ملم) « وغسله بالماء ) ‎Yo‏ ملم)؛ وبعد ‎١‏ ذلك غسله بالبراين ‎To)‏ ملم)؛ وتجفيفه على كبريتات صوديوم لامائي. تبخر المذيب عند درجة حرارة 56 .م تحت ضغط مخفض وتم تنقية ‎sald)‏ المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎)٠١ :١(‏ ليعطى المركب المذكور في العنوان 9 جم؛ © , 67( كزيت عديم اللون. (د)-010-211-1,6,9-110*38-98لا7,8-010-الاطا8,8-0108) ‎borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine acetate ٠‏ ‎SOA‏

‎q —‏ _ سلس ‎aS‏ ‎Ce‏ عمو ‎Sac Pd(OH),,‏ ‎vw — 0 AcOH‏ ‎HCI‏ ‎NO, NH,‏ تم هدرجة محلول من ‎of 8,8—dimethyl-2—(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-‏ ‎١ ) trioxa-9a-borabenzo|cd]azulene‏ جم؛ ‎VA‏ مللي مول) ‎٠ ) 7 (OH) Pd‏ ,96 7 جرام) في ‎٠١‏ ملم من حمض اسيتيتك ‎acetic acid‏ عند ‎atm of 12١‏ في درجة حرارة 0 الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة. بعد ذلك تم ترشيح المخلوط وتبخير المذيب عند ‎fe‏ م تحت ضغط مخفض ليعطي المركب المذكور في العنوان )3+ جم؛ خام) كزيت (ملح اسيتات ). ‎LC-MS:‏ ‏51 77+[1+1/] (ه)-00-211-1,6,9-110*8-98/إ8-015 ,7 -الاط6,8-01081)) . ‎tert-butyl‏ ‎borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ ‏يلس ‎oC‏ ‎B EtzN, Boc,0O Cy‏ : 0 » 0 ‎AcOH —NH, NHBoc ١‏ إلى محلول & تقليبه من ‎(8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎+,V) borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine acetate‏ جم؛ 7,79 ‎Ak‏ مول) في ‎7١‏ ملم من ا01120؟ مبرد إلى ٠م؛‏ تم إضافة ‎Ale Tye cpa TYN YEE‏ مول) . بعد ذلك ثم إضافة ‎٠ 2, A) Boc20‏ جم م مللي مول) في جزء واأحد؛ ‎As‏ تقليب التفاعل عند ‎Vo‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VT‏ ساعة. تم ‎Jue‏ المخلوط ب ‎10١ oF‏ ل ‎Abe Vo)‏ لتر)ء الماء ‎Vo)‏ ‏ملم) وتجفيفه على كبريتات صوديوم لامائيي. تبخر المذيب عند درجة حرارة ‎٠‏ م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎:١(‏ ؛) ليعطى المركب المذكور في العنوان ‎TY)‏ جم؛ ‎(VA‏ كزيت. اا ‎١‏ اجا ‎+١٠١‏ ‎SONA‏ tert-butyl ((3-bromo-8,8-dimethyl-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—() 9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate oC ‏بلسي‎ ‎8 NBS, AIBN B, ‏مب <> _ اجن‎

NHBoc Br NHBoc tert-butyl ((8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa— ‏تم تقليب محلول من‎ , ‏مول)‎ Ae +, Ye aa YYY) Ga-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ‏هه‎ ‏ملم من اسيتون‎ A) ‏مللي جرام) في‎ A) ) AIBN ‏مللي مول) و‎ ٠ A , ‏مللي جرام‎ Y¢ YINBS ‏نيتريل عند الارتجاع لمدة ساعة واحدة. تبخر المذيب عند درجة حرارة 456 م تحت ضغط مخفض‎ ‏وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع‎

LS (%ANT, ‏مللي جرام‎ YT) ‏المركب المذكور في العنوان‎ aad )4 :١( ‏ايثر البترول‎

AY oo ‏لجالا‎ ٠ Al \Y,. LC-MS: ‏صلبة.‎ Yo (0) ‏مركب العنوان‎ 5 8 HCl 8 0 ‏ل‎ 0 Hal

Br NHBoc Br NH» tert-butyl ((8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa— ‏تم تقليب محلول من‎ ‏مللي‎ TY, ‏مللي جرام‎ 7٠١( 9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ‏مشبع في ١,؟-ديوكسان(٠ 7 ميللي لتر) في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ HOI ‏في محلول‎ (Use VO ‏م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية من‎ fr ‏ساعات. تبخر المذيب عند درجة حرارة‎ ‏مللي متر)‎ 7٠,7 x You) YAU CoGemini® ‏خلال 4010ا- التحضيري باستخدام عمود‎ ‏المركز‎ HCI ‏من‎ 6,١ ‏معالج ب‎ (% TFA, °) ‏من خلال ماء/اسيتون نيتريل منحدر‎ adda

J+. ITH NMR ‏كمادة بيضاء صلبة.‎ (%9,), aha ‏مللي‎ Yo) ‏لإعطاء المنتج المرغوب فيه‎ , 5.52~5.45 (d, 1H, J=8), 6.95 (d, 1H, J=8): 6 7.63 (400 MHz, CD30D) ٠

SOA

اج ‎q‏ _ ‎(m, 1H), 4.09~3.85 (d, 1H, J=16), 4.17 (d, 1H, J=12), 4.41 (m, 1H)‏ , ‎.(m, 6H), 1.37~1.30 (m, 1H)3.13~2.98‏ المثال ‎٠‏ : ‎(S)—(3—-bromo-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-‏ ‎borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine hydrochloride (G10-Br); o‏ يلس / 8 ‎Cr HCl‏ ‎Br NH,‏ (أ): ‎(S)-tert-butyl ((3—bromo-8,8-dimethyl-7,8~-dihydro-2H-1,6,9-trioxa~-‏ ‎9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ ‎IY 5 0 0‏ ‎NBS, DCE, 50°C B + 8‏ )1 8 ‎chiral separation 2(s) (R)‏ )2 ‎NHBoc Br —NHBoc Br NHBoc‏ ‎V‏ تم تقليب محلول من ‎of tert-butyl ((8,8—dimethyl-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—‏ ‎Y1,0 « z0,0) 9a-borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methyl)carbamate‏ _مللي ‎(Use‏ ‏(المثال 5 ,(ه)) و ‎(Use te YAY aa ,7( NBS‏ في ‎٠٠١‏ ملم من داي كلورو ميثان عند ‎٠‏ م لمدة ‎YA‏ ساعة. تبخر المذيب عند درجة حرارة ‎4٠6‏ م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎:١(‏ ‎)٠١ | ١‏ ليعطى المركب المذكور في العنوان (5,9 جم؛ 9687,5) كزيت. تم فصل المركب الراسمي عبر 570 (عمود كيرالي ‎CHIRALPAK AD-H,‏ مخفف ب ‎CO2 5 (%Y+)EtOH‏ (9680)) ليعطي 7,7 جرام من (5)- ايزومر (ايزومر تخفيف أول ,زمن الاحتجاز = ‎٠‏ ,© دقيقة) و 7,7 ‎of‏ 9 (4ا)- ايزومر (ايزومر تخفيف ثاني زمن الاحتجاز = ),¢ دقيقة). ‎LC-MS:‏ ‎Yeo [M+H-¥ 2 JAR Y,e‏ + ‎SOA‏

مركب العنوان (ب) ع لت

CIE GG

تم تمرير فقاعات ‎HCl‏ الجاف من خلال محلول من ‎tert-butyl ((8,8—dimethyl-7,8—(S)‏ dihydro—2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ‏ملم) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟‎ Vou) ‏في داي ايثيل ايثر‎ (Use ‏_مللي‎ 5,74 aa YY) © ساعات وبعد ذلك تقليبه لمدة ‎VA‏ ساعة. تم ترشيح المذيب وتجفيف كعكة المرشح تحت التفريغ لتعطي (5)-ايزومر ‎(%VT aa VE)‏ كمادة بيضاء صلبة. . 311.9 ‎LC-MS:‏ . . d, 1H, ), 7.64 (brs, 3H): 6 8.23 (400 MHz, DMSO-d6)[M+H]+. 1H NMR , (mM, 1H), 4.43~4.40 (m, 1H), 5.48~5.46 (d, 1H, J=8), 6.96 (J=8 , 1.36~1.27 (m, 1H), 3.05~2.95 (m, 1H), 3.75~3.55 (m, 1H)4.21~4.10 ٠ (R)-tert-butyl ((3-bromo-8,8— ‏نحو مشابه؛ معالجة الحمض ل‎ Jey (ds, 6H) dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- . . ‏أعطت الايزمر المناظر (4ا)-ايزومر كمادة بيضاء صلبة -ا‎ yl)methyl)carbamate , (brs, 3H): 5 8.23 (400 MHz, DMSO-d6)MS: 311.9 [M+H]+. 1H NMR m, ), 4.43~4.40 (m, 1H), 5.48~5.46 (d, 1H, J=8), 6.96 (d, 1H, J=8)7.64 ١٠ , (Mm, 1H), 3.75~3.55 (m, 1H), 4.21~4.10 (1H (3—chloro—8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-)\ ‏المتآل‎ borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine hydrochloride (G11-Cl) 0) cl NH;

SO AA tert-butyl ((3-chloro-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1 ,6,9-trioxa-9a~—(1) borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate 0 oO 8 2 NCS, AIBN ou. 0 0

NHBoc Cl NHBoc : ‏تم تقليب محلول من‎ tert-butyl ((8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- © ‏جرام ,1,07 مللي مول)‎ Ao) 4) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ‏مللي جرام) في‎ YO) AIBN ‏مللي مول) و‎ VAY, ‏مللي جرام‎ You), NCS ‏(المثال 4 ,(ه))‎ ‏م‎ ٠ ‏ملم من اسيتون نيتريل عند الارتجاع لمدة ساعة واحدة. تبخر المذيب عند درجة حرارة‎ 25. ‏المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط‎ sald) ‏تحت ضغط مخفض وتم تنقية‎ %, 57,4, ‏مللي جرام‎ Yoo) ‏المنتج المنشود‎ aad )#* :١( ‏اسيتات مع ايثر البترول‎ Ji oe ٠ .1+٠٠١ [MEH-YIANLC-MS: ‏ا©-ايزومر) كمادة صلبة.‎ ١ ‏مشتمل على‎ ‏مركب العنوان(ب)‎ 5 ‏يلس‎ ‎B HCI B oo a ‏حرجب‎ ‎Cl NHBoc cl NH; : tert-butyl ((3—chloro-8,8-dimethyl-7,8—dihydro-2H- ‏تم تقليب محلول من‎ ‏آمللي‎ +) 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate ١ ‏لتر) عند درجة‎ Abe ؟٠(ناسكويد-؟,١ ‏مشبع في‎ HOE ‏مللي مول) .في محلول‎ AY, ‏جرام‎ ‏م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة‎ fe ‏ساعات. تبخر المذيب عند‎ ١ ‏حرارة الغرفة لمدة‎ x You) column YA u CoGemini® ‏التحضيري باستخدام‎ —HPLC ‏المتبقية من خلال‎ ٠,١ ‏متبوعًا بالمعالجة ب‎ (% TRA, v0) ‏؟ مللي متر) المخفف بماء متدرج/اسيتون نيتريل‎ ٠" . ]/+1[+ 7 68,110-1/5: ‏ليعطي المنتج المرغوب كمادة بيضاء صلبة.‎ all HCl ‏ملم‎ Yo

‎MHz, DMSO-d¢. «)H NMR‏ 1(: 6 كذ ( ‎V,oY, (HYbrs,‏ ( رك لكل ‎(AH,‏ رتلا ( ,4 لحل ‎(AH,‏ ب ,محغدرة ) ‎(HYm, ) £,¥A~¢,£Y, (Him,‏ اكحاض ( ‎(HYm,‏ , ‎(HYm, ) ¥,ov~¥,1Y‏ بستحت ) ‎(Hm,‏ تاجات ) ‎(Him,‏ ‎١١ JE‏ : ‎(S)—(3-chloro-8,8—-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ©‏ ‎borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine hydrochloride (G12-Cl)‏ يلس ,8 ‎Hci‏ م ‎NH‏ 0 ‎(S)-tert-butyl ((3—chloro-8,8-dimethyl-7,8—dihydro-2H-1 ,6,9~trioxa~())‏ ‎9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ ‏بلس 5 ‎a‏ ‎NCS, DCE, 50°C Cr os‏ )1 3 > ‎o 0 + 0‏ ‎chiral separation 40) (R)‏ )2 ‎NHBoc Cl —NHBoc NHBoc 1,‏ تم تقليب محلول من ‎tert-butyl ((8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—‏ ‎١( 9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate‏ ,جم ‎١,١‏ مللي مول) (المثال 9 (ه)) و ‎NCS‏ (7, جم؛ ‎VF‏ مللي ‎(Use‏ في ‎٠٠١‏ ملم من داي كلورو ميثان في درجة حرارة ‎٠٠‏ م لمدة © ساعات. تبخر المذيب عند درجة حرارة 560 م تحت ضغط مخفض وتم ‎am Ye‏ المادة المتبقية عن ‎Goh‏ استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎)٠١ :١(‏ ليعطى المركب المذكور في العنوان (7,1 ‎an‏ 9657) كزيت. تم فصل المركب الراسمي عبر 570(عمود كيرالي ‎CHIRALPAK AD-H‏ ؛ المخفف ب ‎(%Y EtOH‏ و 602 16) ليعطي ‎aba ٠١7‏ من (5)- أيزومر (أيزومر تخفيف أول ‎oe,‏ الاحتجاز - ‎So AA‏

7 دقيقة) و ‎٠,7‏ جرام من ()- أيزومر (أيزومر تخفيف ثاني ‎ge)‏ الاحتجاز - 1,5 دقيقة. ‎1٠٠١ [M+H=-Y1A, LC-MS:‏ مركب العنوان(ب) ل ل يلي بع امن ‎NH,‏ ان معان © تم تمرير ‎HCI‏ الجاف من خلال محلول من ‎(3—chloro-8,8-dimethyl—‏ الإأنا111-5-(5) ‎7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-‏ ‎١ ,7( yl)methyl)carbamate‏ جم ‎7,7١‏ مللي مول) في داي ايثتيل ايثر ) ‎die (ple You‏ درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعات وبعد ذلك تقليبه لمدة ‎VA‏ ساعة. تم ترشيح المذيب وتجفيف كعكة المرشح تحت التفريغ لتعطي(5)-ايزومر ‎(WA aan 0A)‏ كمادة بيضاء صلبة. ‎J+. TH‏ ‎MHz, DMSO-d6)NMR | ٠‏ 400( 8.34 ة ‎(d, 1H, J=8), 7.52 (brs, 3H):‏ 1.02 , ‎(m, 1H), 4.22~4.07 (m, 1H), 4.42~4.39 (m, 1H), 5.58~5.56 (d, 1H, J=8)‏ , (ds, 6H), 1.36~1.27 (m, 1H), 3.03~2.95 (m, 1H)3.67~3.53 (R)-tert—butyl ((3—chloro-8,8-dimethyl-7,8— ‏الحمض ل‎ dallas ‏على نحو مشابه؛‎ dihydro—2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate

LC—.(%A+ aa ٠١,7 ‏المناظر كمادة بيضاء صلبة(‎ (RYG25-Cl) ‏()-الايزومر‎ chef ١ , 1.52 (bs, 3H): § 8.33 (400 MHz, DMSO-d6)MS: 268 [M+H]+. 1H NMR , (m, 1H), 4.42~4.39 (m, 1H), 5.58 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8) , 1.36~1.27 (m, 1H), 3.03~2.95 (m, 1H), 3.67~3.54 (m, 1H)4.21~4.07 (ds, 6H) jHH((2S,8R)-2—(aminomethyl)-3-fluoro—7,8-dihydro-2H-1,6,9-V¥ ‏المثال‎ ٠ trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—8-yl)methanol hydrochloride (C15-F)

SO AA

ا ‎-١‏ ‏مر ‏0 0 ‎B,‏ ‏0 ‎HCI‏ > ‎F “~NH,‏ ‎(S)=-5-((2,2—-dimethyl-1,3-dioxolan—4-yl)methoxy)-2- 0‏ ‎fluorobenzaldehyde‏ ‎a‏ ‎XC‏ ‏0 ما ‎OH‏ ‏5 ل ‎K,COs, DMSO 70°C Cl‏ 6 ‎F F‏ © تم تقليب محلول من ‎2-fluoro—-5-hydroxybenzaldehyde‏ )4,) جم» ‎١,6‏ مللي مول) ¢ ‎(R)—(2,2—dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate‏ )£7 جمء؛ ‎(Use Je ١5‏ و ‎١7,7 aa YY) K2CO3‏ _مللي ‎(dso‏ في 56 ملم من ‎DMSO‏ عند درجة حرارة ‎Ve‏ م لمدة ‎VT‏ ساعة. بعد ذلك تم صب المخلوط في ‎Yoo‏ ملم من ‎co lll‏ واستخلاصه عن طريق ايثيل اسيتات ‎Yoo)‏ ملم)ء وغسله بالماء ‎(ae Yoo)‏ والبراين ‎brine‏ ‎Yoo ) Yo‏ ملم) « وتجفيفه على كبريتات صوديم ‎٠. WY‏ تبخر المذيب عند درجة حرارة ‎ta)‏ م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎:١(‏ *) ليعطى المنتج كزيت(7,9 ‎aa‏ 96/84) عديم اللون. 1 ‎m, ), 7.31-7.28 (s, 1H): 6 10.30 (300 MHz, CD30D)[M+H]+. 1H NMR‏ ‎1.45-(m, 4H), 4.18-3.85 (m, 1H), 4.49-4.45 (Hm, 2), 7.16-7.05 (1H‏ , ‎(d, 6H)1.40 yo‏ (ب) ‎(S)=1-(5-(((S)~-2,2—-dimethyl-1,3-dioxolan—4-ylmethoxy)-2-‏ ‎fluorophenyl)-2-nitroethanol‏ ‎SOA‏

‎٠ \ —_‏ \ _ لم - 0 ب ب 0 0 ‎Cu(OACc), (catalyst)‏ ‎DIPEA , MeNO, , EtOH OH‏ ‎CHO 8‏ ‎F F ~nNo,‏ تم تقليب مخلوط من نحاس ‎(I1)‏ اسيتات ‎Y) copper (Il) acetate‏ ,+ جم؛ ‎٠١١‏ مللي مول) ؛ ‎(1R)-1,7,7-trimethyl-N-(pyridin—2-ylmethyl)bicyclo[2.2.]1]heptan-2-‏ ‏686 ؟, ؛ ‎٠,77 cpa‏ مللي مول) ‎JB)‏ ؛ ,الطريقة ,(ب) ) في ايثانول ‎To)‏ ميللي لتر) في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ وبعد ذلك تم إضافة محلول من -2,2))-5-(5) ‎Y,4) dimethyl-1,3-dioxolan—4-yl)methoxy)-2-fluorobenzaldehyde‏ جم؛ ‎١4‏ مللي مول) في ايثانول ‎ov)‏ ميللي لتر). تم تبريد مخلوط التفاعل إلى -5؟ م إلى ‎fom‏ ‏م؛ وبعد ذلك تمت إضافة نيترو ميثان ‎Je VIO can ١ nitromethane‏ مول) ‎lad‏ بقطرة؛ مع الإبقاء على درجة الحرارة ‎Ji‏ من -5*م؛ متبوعًا بإضافة داي ايزو بروبيل ايثيل امين ‎TY) diisopropylethylamine | ٠‏ جم ¢ 7,50 _مللي مول) . تم تقليب التفاعل عند ‎Vo‏ م لمدة ‎١‏ ساعة وبعد ذلك تخميده بحمض تراي فلورو اسيتيك )1 ‎axe, Y‏ م مللي مول) . ثم ‎(A Mie Yo )EtOAC dil)‏ إلى المحلول الناتج. تم غسل المرحلة العضوية المفصولة بالماء ‎(pe Yeo)‏ وتركيزها تحت التفريغ. تمت تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎)٠١ :١(‏ ليعطى المنتج ‎VF)‏ جم؛ ‎(%4Y | ٠‏ كزيت عديم اللون. ‎[MAHA TALC-MS:‏ ‎(S)-2-amino—1-(5—(((S)-2,2—dimethyl-1,3-dioxolan—4-yl\methoxy)—(z)‏ ‎2-fluorophenyl)ethanol‏ ‎SONA‏

‎٠ \ —_‏ \ _ حدم ‎ay‏ ‎Ne 7‏ 0 دسم 0 ‎QL.

H‏ © ‎~No, © NH,‏ ع تم هدرجة محلول من ‎(S)-1-(5-(((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-‏ ‎yl)methoxy)-2-fluorophenyl)-2-nitroethanol‏ (, جم ‎de VY‏ مول) و ‎٠١76‏ ,0%,+ جرام) في ‎٠١‏ ملم من ميثانول تحت ‎atm of 12١‏ في درجة حرارة الغرفة ا لمدة 48 ساعة؛ بعد ذلك تم ترشيحه من خلال طبقة من السيلايت وتركيز المرشح تحت ضغط مخفف ليعطي المنتج الخخام )1 ‎Y,‏ جم؛ ‎٠١‏ %( كزيت عديم اللون. ثم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية دون تنقية أخرى. ‎[M+H]+YAT,YLC-MS:‏ ‎(S)-2-(dibenzylamino)—1—(5—(((S)-2,2-dimethyl-1,3—-dioxolan—4-(43)‏ ‎yl)methoxy)-2-fluorophenyljethanol‏ ‏م لم ‎Ne‏ ب ‎BnBr, K,CO; 0‏ 0 = —_— ‎EtOH‏ ‎OH OH‏ ‎EN AN‏ أ ‎NH, NBn,‏ إلى محلول تم تقليبه ‎(S)-2—amino-1—(5-(((S)-2,2-dimethyl-1,3—dioxolan—‏ ‎4-yl)methoxy)-2-fluorophenyl)ethanol‏ )4,¥ جم؛ ‎dle ٠١١١‏ مول) في ‎٠‏ 5 ملم من ‎(EtOH‏ .تم إضافة ‎Y,A)K2C03‏ جم؛ ‎٠0١,7‏ _مللي مول) و +808 (1, ‎Ge YY aa‏ مول) . تم تقليب مخلوط التفاعل طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم إزالة المذيب تحت ضغط ‎VO‏ مخفض وتمت تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل

‎-١ ٠ ".-‏ اسيتات مع ايثر البترول ‎)٠١ :١(‏ ليعطى المنتج(48,؟ ‎(Ar can‏ كزيت عديم اللون. ‎LC-MS:‏ ‏67 +[1+1/] ‎KLH(S)-3-((dibenzylamino)methyl)-7-(((S)-2,2-dimethyl-1,3—(x)‏ ‎dioxolan—4-yl)methoxy)—-4-fluorobenzo|c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol‏ ‏لم لم 1 1 ‎nBuLi, B(OMe)s, toluene 0 OH‏ 0 ‎mM mm B‏ —_ ‎F “NBn, F NBn, R‏ إلى محلول من ‎(S)—2-(dibenzylamino)-1-(5—(((S)-2,2-dimethyl-1,3-‏ ‎dioxolan-4-yl)methoxy)-2-fluorophenyl)ethanol‏ (, جم؛ ‎VY‏ مللي ‎(de‏ في تولوين جاف 1010606 ‎dry‏ )£4 ملم) في درجة حرارة = م تحت ظرف جوي من ‎YN‏ ؛ تم إضافة ‎Y,0)n-Buli‏ ا في هيكسان ‎Vo,‏ ميللي لتر ,590 مللي مول) قطرة بقطرة لمدة ‎٠١‏ ‎٠‏ دقيقة. بعد الإضافة؛ تم السماح لمخلوط التفاعل بأن يسخن إلى ‎٠-‏ 5 م لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك تسخينه إلى درجة حرارة العرفة وتقليبه طوال الليل. تم تخميد التفاعل من خلال 965 ‎NaHCO3‏ ‎Abe Yo)‏ لتر) مائي وتقليبه بنشاط لمدة ‎(dads ١5‏ وترشيح المعلق الناتج وفصل المرشح. تم غسل الطبقة العضوية بالماء ‎Yo)‏ ميللي لتر *« ‎SHY‏ تحت التفريغ لتعطي المنتج الخام (؟ ‎cpa‏ 96/87)كزيت أصفر. ‎+١ [M+£3Y,Y LC-MS:‏ [ ‎٠5‏ مركب العنوان (و) ‎or‏ حدم لمر 0 0 0 / ‎pd/C/H,/HCI/IMeOH B,‏ 011 0 0 ساسا ا ‎B‏ ‎a! 2‏ ‎F NH;‏ 5 ‎F “~NBn,‏ ‎So AA‏

‎٠ _‏ \ _ تم هدرجة محلول من ‎(S)—3—((dibenzylamino)methyl)=7—(((S)-2,2-dimethyl-‏ ‎¥)1,3—dioxolan—4-yl)methoxy)-4-fluorobenzolc][1,2]oxaborol-1(3H)-ol‏ ‏جم؛ ‎5,١‏ مللي مول) و 00/0 ‎٠١(‏ ,%¥,+ جرام) في 00 ملم من ميثانول ب؟ ملم من ‎HCI‏ ‏مركز تحثت ‎HY‏ ؟عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎$A‏ ساعة. وبعد ذلك ترشيحه من خلال طبقة من ‎oo‏ السيلايت وتركيز المرشح عند ضغط مخفض ليعطي الزيت. تم تنقية المنتج الخام عن طريق- ‎HPLC‏ التحضيري باتسخدام ‎ov x You) column YAp 0٠١0815096١‏ مللي متر) وتخفيفه ‎Lay‏ > متدرج/اسيتون نيتريل ) 0+ , ‎TFA.‏ %( . ثم تركيز الجزء المجموع ‎cual‏ ضغط مخفض. أذيبت المادة المتبقية في ايثر ‎(ale Yo)‏ و ‎(Aha) HCL‏ مشبع في ايثر (0؟ ‎(ale‏ وتقليب المخلوط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم جمع المادة الصلبة عن طريق الترشيح ‎٠‏ وغسلها بالإيثر لتعطي المركب المذكور في العنوان ‎can ٠,4(‏ 7677)كمادة صلبة بيضاء. ‎LC‏ ‎(Mm, 1H): 5 7.20-7.16 (400 MHz, D20)MS: 254.2 ]0+1[+. 1H NMR‏ , ‎(m, 3H), 4.17-4.04 (m, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H)6.94-6.91‏ 3.70-3.62 , ‎(m, 1H), 3.19-3.14 (m, 3H) ((2S, 8R or 2R, 8S)-2-(aminomethyl)-3—chloro—8-methyl-7,8-: ١ ¢ Jt dihydro—-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—-8-yl)methanol (C16—- oe

Cl) : ١١ JE ))25, 8S, or 2R, 8R)-2-(aminomethyl)—-3—chloro-8-methyl-7,8-dihydro—- 2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—8-yl)methanol (G17-Cl)

R+S1 S+R1 on oon

B, 8 0 0 { S+R1 / S+R1

Cl TNH; ‏ا‎ NH,

Example 14 Example 15 Y.

KK((2-methylallyloxy)methyl)benzene

So AA

مج ‎-١‏ ‎BnBr, NaH, THF‏ معدل دسا ‎Aon‏ ‏تم إضافة محلول من كحول ميثاليلا816050 ‎Av) methallyl‏ جم؛ ‎١,١‏ مول) في ‎THF‏ ‎٠٠١(‏ ميللي لتر) قطرة بقطرة إلى معلق من 871ل11(8 ‎١,156 can‏ مول) في ‎Av OTHE‏ ‎le‏ لتر) عند ‎Yo‏ م تحت ‎Argon say)‏ . بعد ساعة واحدة؛ تم إضافة محلول من بينزيل © برومايد ‎٠١7( benzyl bromide‏ جم؛ ‎(Je ٠١,7‏ في ‎(A Abe ٠٠١1716‏ ببطء وتقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم تخميد التفاعل بمحلول 01414171 مشبع ‎Yoo )‏ ميللي لتر) واستخلاصه من خلال ‎Jail‏ اسيتات 9 ‎٠١١ X‏ ميللي لتر) . ثم غسل ‎Silda)‏ ‏العضوية المدمجة بالماء ‎(ale ٠٠١(‏ والبراين ‎٠٠١(‏ ملم)؛ وتجفيفها على 1182504 . تم إذالة المذيب تحت ضغط مخفض. تم تقطير المادة المتبقية للحصول على المنتج المنشود ‎VTE)‏ جم؛ ‎00٠‏ 96724) كزيت عديم ‎(mM, 5H): 5 7.40 - 7.29 (400 MHz, 00013(1 NMR. sll‏ , ‎(s, 3H), 1.82 (H's, 2), 3.98 (H's, 2), 4.54 (s, 1H), 4.97 (s, 1H)5.05‏ ‎(2-(benzyloxymethyl)-2-methyloxirane‏ ‎-CPBA, DCM‏ م8 9/7 ا ل ‎oer EE‏ تم إذابة ‎You cant), 0) ((2-methylallyloxy)methyl)benzene‏ مللي مول) في ‎DCM‏ ‎١١١١ ٠5‏ ميلي لتر) وتبريدها إلى صفرم. تم إضافة 14,701-008/8 ‎lle TAfean‏ مول) وتقليب المخلوط طوال الليل في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. بعد ترشيح الراسب الأبيض؛ تم غسل ‎Na2CO3J dae minal‏ المشبع ‎Yoo)‏ ميلي لتر) ‎die You), H20‏ لتر) والبراين. بعد إزالة المذيب تحت ضغط مخفض» تم تنقية ‎sald)‏ المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎)٠١ :١(‏ ليعطى المنتج النقي ‎Vo)‏ ‎Yo‏ جمء 9644) كزيت عديم ‎m, ): § 7.40 - 7.29 (400 MHz, CDCI3)IH NMR. sll‏ ‎d, J =) 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.61 ) q, J = 12.0 Hz, 2), 4.60 (SH‏ ‎(d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.78 (11.0 Hz, 1H‏ 1.43 , ‎.(s, 3H)‏ ‎3—(3—(benzyloxy)-2-hydroxy—2-methylpropoxy)-2—bromobenzaldehyde‏ ‎SOA‏

‎-١ ٠ -‏ ‎OH‏ ‎BnO 0‏ ‎Br‏ ب ‎Br ol K,CO3, DMF‏ ااا 080 + ‎PL _0‏ إلى محلول من ‎Y1) (2-(benzyloxymethyl)-2-methyloxirane‏ جم ‎Sle ٠9,5‏ مول) في ‎Ye )DMF‏ ميللي لتر) تم إضافة 62003( ‎aa‏ 4,7 70_مللي مول) ؛ متبوعًا ب 06/ا2-5+0000-3-17/010:0/06028[06(١٠ ‎١9,7 pa‏ مللي مول) . تم تقليب المعلق 0 عند 0 م لمدة ١ساعات.‏ تم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه بالبراين واستخلاصه عن طريق ايثيل اسيتات ‎Yor)‏ ميللي لتر 7 9). تم إزالة المذيب العضوي تحت التفريغ و تنقية ‎sald‏ المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎)٠١ :١(‏ ليعطى المنتج النقي ‎can YY)‏ 9649) كزيت أصفر خفيف. ‎NMR‏ 114( 400 ‎(m, 3H), 7.512 - 7.41 (s, 1H): 6 10.29 (MHz, DMSO-d6‏ 7.23 = 1.31 , ‎(Hdd, J1=12.4 Hz, J2 = 17.2 Hz, 2), 4.53 (s, 1H), 4.91 (m, 5H) ٠‏ 4.06 , ‎(d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H)‏ , ‎(s, 3H), 1.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H)3.47‏ ‎3—(3—(benzyloxy)-2-hydroxy—2-methylpropoxy)-2—-(4,4,5,5-tetramethyl-‏ ‎1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde‏ ‎Pin,B,, PdCl, (dppf),‏ ‎KOAc, DMF BnO oO oO‏ ‎Bro” ><0 1 c no > i‏ ‎\o‏ ود 1 0 5 1 تم نزع غاز محلول من ‎3—(3—(benzyloxy)-2-hydroxy—2-methylpropoxy)-2-‏ ‎7١ ,١( bromobenzaldehyde‏ جم؛ ‎oY‏ مللي مول) ‎١ A) YBY, Pin‏ جم ‎١١7,4‏ ‏مللي مول) ‎KOAC‏ ,)),1 جم؛ 11,2 ‎1,YY) DCM . (dppf)Y, PdCI (Js Ae‏ جم؛ ‎١١‏ _مللي مول) في ‎Yo )DMF‏ ميللي لتر) لمدة ؟ مرات بالنيتروجين. تم تسخين المخلوط ‎Yo‏ عند ‎dap‏ حرارة 0 م لمدة ‎VT‏ ساعة. بعد تحفيز التفاعل بايثيل اسيتات وبراين؛ تم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎:١(‏

ل ‎٠‏ \ _ ‎)٠‏ ليعطى المنتج المنشود )10,7 جمء 96714) كزيت أصفر خفيف ‎YY) LC-MS:‏ ]؛ 4 7+[12]+ ‎(3—(benzyloxy)-2-hydroxy—2-methylpropoxy)-3-‏ ‎(nitromethyl)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol‏ ‎BnO oO Oo‏ ‎CH;3NO,, NaOH " 0 B 1‏ لم 50 ‎Bro”‏ ‏0_ ‎NO, fo)‏ إلى محلول مثلج من ‎3-(3—(benzyloxy)-2-hydroxy—2-methylpropoxy)-2-‏ ‎YAN) (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde‏ >« ‎4,١‏ مللي مول) في ‎THE‏ تم إضافة محلول من ‎Ale £5,) aa), Y)NaOH‏ مول) في الماء ‎٠٠١(‏ ملم). بعد التقليب لمدة ‎١١‏ دقيقة؛ تم إضافة ‎(se Ale OF can ¥,¥) YCH3NO‏ ‎٠‏ وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. تم تحميض التفاعل باتستخدام ‎AcOH‏ ‏إلى الرقم الهيدروجيني 0-7. تم استخلاص المعلق عن طريسق ايثيل اسيتات )04 ميللي لتر ‎X‏ ‏"). تم تبخير المادة العضوية المندمدة تحت التفريغ؛ وتنقية ‎sald)‏ المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎)٠١ :١(‏ ليعطى المنتج النقي ‎A)‏ ,1 جم؛ 4 %( كزيت عديم اللون. ‎(2—-(aminomethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—- ١‏ ‎borabenzo[cd]azulen—8-yl)methanol acetate‏ ‎Aon‏ ‎Ha, HOAC 9 7‏ ,و(ًا60)0 يي ‎Bro” SO‏ “> —_- \ ‎Cr AcOH‏ ب ‎NO, NH,‏ تم إضافة ‎Ak ٠٠١(/ Y(OH)Pd‏ جرام) إلى محلول من ‎T-(3—(benzyloxy)-2-‏ ‎(nitromethyl)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-‏ -3- ( لومعم ال11 2-002 - ‎hydroxy‏ ‎١( Of ٠‏ جم؛ خام) في ‎7١860١‏ ميللي لتر). تم نزع غاز المحلول ؟ مرات من خلال ‎TH‏ ‎So AA‏

م ‎٠‏ \ _ وتقليبه في ‎Sha dap‏ الغرفة لمدة ‎VY‏ ساعة. تم ترشيح مخلوط التفاعل من خلال السيلايت؛ وتركيز المرشح تحت التفريغ لتوفير المنتج الخام ‎can ١(‏ خام) في صورة مادة صلبة صفراء. ‎tert-butyl ((8—(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-‏ ‎9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ ‎or on‏ ‎Cp Boc,0, NaHCO; B‏ % 1 [ همسا 0 ‎AcOH‏ ‎NH, NHBoc ©‏ تم إضافة | ‎Je €VV)NaHCO3‏ جرام ‎oY,‏ مللي ‎(De‏ إلى محلول من -2) ‎(@aminomethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—‏ ‎)borabenzo[cd]azulen—8-yl)methanol acetate‏ 19 مللي جرام ‎7,٠١‏ مللي مول) في تي ‎Abe ٠١-8500011‏ لتر) و120١ ‎٠١(‏ ميللي لتر) عند درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب ‎Yo sad ٠‏ دقييقة؛ تم إضافة ‎A0£)O Y(Boc)‏ مللي جرام ,7,9 مللي مول) وتم تقليب مخلوط التفاعل في درجة حرارة الغرفة ‎sad‏ ساعتين. تم تحميض المخلوط ب ‎ACOH‏ إلى الرقم الهيدروجيني 7-7 واستخلاصه من خلال ‎VODCM‏ ميللي لتر ‎(FX‏ تبخرت الطبقات العضوية المندمجة تحت التفريغ؛ وتنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول ‎:١(‏ ؟) لتوفير المنتج المنشود ‎Ale fev)‏ جرام ,%00( زيت ‎Vo‏ مسارات. :5/ا-0 4,1 9 1-7ا] 00+ ‎tert-butyl ~~ ((3—chloro—8-(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H-‏ ‎1,6,9-trioxa—9a-borabenzo|[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate‏ ‎H‏ ملي ‎on‏ ‎B NCS, ACN B‏ “> = _ \ 0 0 ‎NHBoc Cl NHBoc‏ إلى محلول من ‎tert-butyl ((8—(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H-‏ ‎٠٠١( 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate ٠٠‏ مللي ‎SONA‏

‎٠ q —_‏ \ _ جرام ‎٠,517,‏ مول) .في ‎YOHACN‏ ميللي لتر) تم إضافة ‎ALY)‏ جرام ‎١,517,‏ مللي مول) ؛ وتقليب المحلول عند 50 م لمدة ‎١‏ ساعة. تم تخميد التفاعل بمحلول ‎(CIENH‏ واستخلاصه من خلال ايثيل اسيتات ‎Yo)‏ ميللي لتر ‎(VY x‏ تم ‎Jue‏ الطبقة العضوية بالبراين ‎brine‏ ؛ وتجفيفها على ‎Na2804‏ ؛ وتركيزها تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية الخام عن طريق استشراب هلام © السيليكا المخفف عن طريق ايثيل اسيتات وايثر البترول ‎:١(‏ 7( لتوفير المنتج الخام ‎Yio)‏ مللي جرام خام) كزيت أصفر. مركبات العنوان مجلس ‎op 1. TFA, DCM,r.t. on‏ م اال عت ل ‎Prep-HPLC 0 + 0‏ .2 0 ‎TFA 5 TFA‏ 5 ‎cl NHBoc Cc TNH, Cc TNH,‏ ‎Example 14 Example 16‏ تم إذابة ‎tert-butyl ((8—(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8—-dihydro-2H-1,6,9-‏ ‎YE) trioxa—9a—-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate ٠‏ مللي جرام ,خام) في محلول من ‎Abe ١17/8‏ لتر) في ‎٠١(001/‏ ميللي لتر). تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ وبعد ذلك تركيزه تحت التفريغ. تم تنقية المنتج الخام عن طريق التحضيري باستخدام وتخفيفه بمدروج ما ع اسيتون نيتريل ) 0 ‎٠ (% TFA,‏ ثم تركيز الجزء المجموع تحت ضغط مخفف لتوفير المركبات المذكورة في العنوان. ‎((2S, 8R or 2R, 8S)-2-(aminomethyl)—3—chloro-8-methyl-7,8—-dihydro— ١٠١‏ ‎2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-8-yl)methanol‏ ‎(s, 3H): § 8.23 (400 MHz, DMSO-d6)LC-MS: 284.0 [M+H]+. 1H NMR‏ , ‎dd, J = 8.5, 2.1), 5.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H)7.52‏ ‎s,), 3.04 (Hs, 2), 3.45 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.55 (Hz, 1H‏ ‎8R 42S, 8S, ))- )5, 3H), 1.21 (1H ٠‏ 6 ا2)-2- أمينو إيثيل )-3- كلورو -8- ميثيل - -7,8 داي هيدرو 2- ‎1-H‏ 6 ,-9 تراي أوكسا -98- بورابنزو ‎[od]‏ أزولين 8-- يل ) ميثانول ‎s,): 6 8.12 (400 MHz, DMSO-d6) LC-MS: 284.1 [M+H]+. 1H NMR‏ ‎So AA‏

_ \ \ «= , 4.24 - 3.92 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.51 (H 2 . (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 3.02 (m, 3H), 3.78 - 3.29 (m, 1H) $V JE ((2S, 8R, or 2R, 88)-2-(aminomethyl)-3—-bromo—8-methyl-7,8—-dihydro—- 2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—-8-yl)methanol (C18-Br) °

VY JE

((28, 8S, or 2R, 8R)-2-(aminomethyl)-3—-bromo—-8-methyl-7,8—-dihydro- (2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—8-yl)methanol (G19-Br

R+81 S+R1 on oo 8 B, 0 0 3 S+R1 2 5+1

Br ‏ونال‎ Br ‏ونال‎ ‎Example 6 Example 7 tert-butyl ~~ ((3-bromo-8-(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H- ٠ 1,6,9-trioxa—9a-borabenzo|[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate on ‏ملي‎ H 8 NBS, ACN B % _ = o

NHBoc Br NHBoc tert-butyl ((8—(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8—-dihydro-2H- ‏إلى محلول من‎ ‏مللي‎ Yo +) 1,6,9-trioxa—9a—-borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methyl)carbamate oY, ‏جرام‎ ALY YINBS ‏ميللي لتر) تم إضافة‎ YO)ACN ‏_مللي مول) في‎ ٠,57, ‏جرام‎ ٠ ‏مول) ؛ وتم تقليب المحلول عند 960 م لمدة ساعة واحدة. تم تخميد التفاعل بمحلول‎ J ‏الطبقة العضوية‎ Jue ‏تم‎ (Fx ‏ميللي لتر‎ Yo) ‏واستخلاصه من خلال ايثيل اسيتات‎ «CIENH ‏بالبراين ؛ وتجفيفها على 0182504 ؛ وتركيزها تحت التفريغ. . تم تنقية المادة المتبقية الخام عن‎

So AA

-١١١- ‏لتوفير‎ ) :١( ‏اسيتات وايثر البترول‎ Ji ‏طريق استشراب هلام السيليكا المخفف عن طريق‎ . ]1/1-800+1[+77,11-0-1/5: ‏,خام) كمادة صلبة شاحبة.‎ aha ‏مللي‎ YY) ‏المنتج‎ ‏مركب العنوان‎

SN 1. TFA, DCM, rt. ‏ميلس مجلس‎ ‏ب‎ 2. Prep-HPLC Cr + Cr

TFA {TFA

Br NHBoc Br NH, Br ‏ول‎ ‎Example 15 Exampl el7 tert-butyl ((3—bromo—-8-(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8—dihydro- ‏تم إذابة‎ ٠

YY) 2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ‏ميللي لتر). تم تقليب‎ VODCM ‏ميللي لتر) في‎ ١(17/ ‏مللي جرام ,خام) ف محلول من‎ ‏وبعد ذلك تركيزه تحت التفريغ. تم تنقية المنتج‎ Baas ‏المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة‎ 5500 You) column ‏نز‎ C\.Daisogel ‏الخام عن طريق0© 1101 التحضيري باستخدام‎ ‏مللي متر) وتخفيفه من خلال مدروج من الماء/اسيتون نيتريل (17/80.05 96). تم تركيز الجزء‎ Vo ‏المجموعة تحت ضغط مخفض لتوفير المركبات المذكورة في العنوان.‎ compounds. ))25, 8R, or 2R, 8S)-2-(aminomethyl)-3-bromo-8-methyl- 7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-8-yl)methanol

LC-MS: 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.10 (s, 3H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), ٠ 5.36 - 5.17 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 1.18 (s, 3H). ((2S, 8S, or 2R, 8R)-2-(aminomethyl)-3-bromo-8-methyl-7,8-dihydro-2H- 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—-8-yl)methanol LC-MS: 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ‏ة‎ 8.13 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), ٠ 6.98 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.26 — 5.06 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.19 -

So AA

-١١"- 3.97 (m, 1H), 3.83 — 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.26 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 1.25 (s, 3H). ‏التحليلات المختبرية‎

VA JE

‏ه تحديد !ا ضد المتفطرة‎ ‏ضد‎ Minimum Inhibitory Concentration(MIC) ‏ثم إجراء قياس التركيز المثبط الأدنى‎ ‏سلالات المتفطرة السلية لكل مركب تم اختباره في أطباق معايرة دقيقة مسطحة القعر 97 عين‎ ‏من البولي ستيرين في حجم نهائي من ١٠٠ال. تم إجراء عشرة تخفيفات دواء مزدوجة في‎

Middlebrook ‏متر. تم إضافة محاليل دوائية إإلى وسط من‎ Meow ‏بدأت عند‎ alaDMSO ‏كمتحكم موجب‎ (Sigma Aldrich) (INH)isoniazid ‏وتم استخدام ايزونيازيد‎ (Difco) 719 | ٠ ٠١/1 ‏ميللي لتر. تم معايرة اللقاح إلى‎ NT ‏البادئة عند‎ INHD ‏مع التخفيفات المزدوجة‎ ‏إضافة‎ uo (Difco) broth AHYMiddlebrook ‏في‎ ٠٠١ ‏في‎ ١ ‏/ناأعميللي لتر تقريبًا وتخفيفه‎ ‏هذا اللقاح (١٠٠-ان) إلى الطبق بالكامل ولكن تم استخدام العين والعين كعينات مقارنة فارغة. تم‎ ‏وضع جميع الأطباق في صندوق محكم الغلق لمنع جفاف العيون المحيطية؛ وتحضينها عند درجة‎ ‏إذابة قرص واحد‎ Gob ‏دون اهتزاز لمدة 6 أيام. تم تحضير محلول ريسازوريان عن‎ YY ‏حرارة‎ 0 ) VWR International ‏من ريسازوريان (أقراص ريسازوريان لاختبار التبن أي » ؟؟ ا‎ . ‏المعقم‎ ) phosphate buffered saline ‏(محلول ملحي منظم بالفوسفات‎ PBS ‏ملم‎ "٠١ ‏في‎ ‎Fluorescence ‏من هذا المحلول لكل عين. تم قياس الوميض الفلوري‎ ULYo ‏تم إضافة‎ (nmo 4 +nm, Emission oY. Molecular Devices, Excitation oSpectramax M)

MIC ‏ساعة لتحديد قيمة‎ $A ‏بعد‎ ٠ ١9 ‏المثال‎ ‏ضد السلالات العيادية‎ MIC

تم استخدام نظام ‎ALBACTEC‏ جرام 576011 ‎(Becton Dickinson) System‏ لتنفيذ تحديد ‎MIC‏ في العوازل العيادية (معهد ااا ‎(Carlos‏ عقب تعليمات المُصنع. تمت الإشارة إلى مقاومة نمط العوازل العيادية من خلال الاختصارات التالية: ‎abbreviations H: Isoniazide, R: Rifampicin, T: Ethionamide, S:‏ ‎Kanamycin, A: ©‏ نكا ‎Streptomycin, E: Ethambutol, Z: Pyrazynamide,‏ ‎Amikacin and CP: Capreomycin‏ نتائج مركب المثال ¢ ‎—CleG‏ موضحة في الجدول ‎oy‏ ١ابء‏ ؟أء "بء والأشكال © 5 ‎Lf‏ نتائج المثال ‎—BrYG ١‏ موضحة في الجداول "ج و ‎OY‏ ‏والشكل 4. يوفر الجدول ‎١‏ قيم ‎MIC‏ للمثال ‎Gf‏ 014- الذي تم اختباره في مقابل عوازل ‎Ladle‏ لمتفطرة ‎Yo‏ سلية حساسة 0 ومقاومة (ب) 0 س0 ‎SONA‏

-١؟-‎ هن لقا لل أ لقت نا أن ا تابع أ

MIC NEA NEA NEA NEA NEA NEA

‏نه ا ا كد‎ ‏ب‎ ‎HSR| HRZ| RSR H Hl HR| HRT| HRT| HS‏ المقاومة عا فى ‎EY EE EE‏ الى الى ‎IE I‏ كك ‎MIC‏ ‏ءات ‏ار

اج \ \ _ ‎Resistanc S S S| HRE S Hl HSE| HSE| HR‏ ‎e RZ RZ‏ ‎ACp| KTAC‏ ‎P‏ ‎MIC ve A vv A ve A vv A vv A vv A 71 71 71‏ (ميكرومتر) ‎HSE| HSER| HSR| HSR| HSR H| HSR HS| HSE‏ المقاومة ‎RZ‏ و و ‎RZ ZK T‏ ما ‎KTA|‏ ‎MIC ve A vv A ve A vv A vv A 71 71 +, +,‏ ((ميكرومتر) يوفر الشكل ؟ استعراضًا ‎Wily‏ لبيانات !ا في الجداول ١أ‏ و١ب‏ للمثال 0146-؛ وفيه رسم بياني يوضح عدد السلالات التي لها قيمة ‎MIC‏ معينة (لا) في مقابل قيمة ‎MIC‏ تم الحصول عليها ‎(X)‏ بالميكرومتر. كما يتضح من الشكل ؟؛ يُظهر - ( المثال ¢( قيمة ‎MIC‏ أقل من ‎١‏ ميكرومتر لأكثر من 85 ‎ADL‏ عازل ‎ade‏ من 97 تم اختبارها (حساسة ومقاومة)؛ © مشيرة إلى نشاط جيد جيدًا لهذا المركب ضد عدد كبير من سلالات العوازل العلاجية للمتفطرة السلية. التصنيف عبارة عن قياس ‎MIC‏ يعادل < 7,. ميكرومتر لسلالة واحدة» قياس ‎MIC‏ ‏يعادل ؟٠‏ ميكرومتر ‎Ad‏ سلالاتء قياس ‎MIC‏ يعادل ‎Jeg Sas ٠,٠‏ ل ‎va‏ سلالة قياس ‎MIC‏ يعادل ‎١,١١‏ ميكرومتر ‎AD‏ سلالات؛ و قياس ‎MIC‏ يعادل ‎TY‏ ,+ ميكرومتر ل؟ سلالات. د

-١ ١ - ‏4ا0- الذي تم اختباره في مقابل عوازل‎ Gt ‏للمثال‎ MIC ‏والجدول ”ب قيم‎ IY ‏يوفر الجدول‎ ‏علاجية لمتفطرة سلية حساسة (أ) ومقاومة (ب)‎ ‏أ:‎ ‎ADL ١7 YL 31 1431 Yel Yel Yoel 7| | ١ | vel ‏ميا‎ ‎3 Y a 1 y A Y ) 7 7

MIC ve v, v, v, v, v, v, v, v, v, v, ve A ‏ند ند ند سد اذ‎ A] VA] ‏مد‎ VA ‏مد‎ CA] A ‏متر)‎ ‎ADL Yea Yo Yul YU Yl ‏المت‎ Ya] ١| | ١| | ١١" 0 ) 0 3 1 Y ¢ 1 7 Y

MIC ve v, v, v, v, v, v, v, v, v, v, ve A ‏(ميكرو‎ AL AL ‏مدا لحن ها امد‎ CAL ‏مدا‎ CAL ‏دا مدا‎ ‏متر)‎ ‎ADL ‏؟؟؟‎ | ١١ ١ ١| YY | | "| ‏ا‎ ‎1 7 A 5 Y y A

MIC vr vv, vv, v, LM LI LJ Le ‏(ميكرو‎ [A] CAL CA] VAL CA] VA] CA] vA ‏متر)‎ ‏ب‎ ‏ردنا‎

-١-

MIC vv A ve A vv A vv A vv A ‏(ميكرومتر)‎ ‎582 HSRZ| HSRZ| HSERZKTACP HSERZKTACP

MIC A ve A vv A vv A 71 ‏(ميكرومتر)‎ ‏الذي تم اختباره في مقابل العوازل‎ —Br IY GY ‏للمثال‎ MIC ad of ‏يوفر الجدول 7ج والجدول‎ ‏العلاجية لنفس المتفطرة السلية الحساسة (أ) والمقاومة (ب)‎ z abl AY 5 YA 131 Yo» Yo YY ١١| YY ٠5 Y 7 a 1 38 1 7 A 7 1 7 7

A

MIC vr vr vr vr vr vr vr vr vr vr vr vv,

S| AL AL AL ‏د‎ AL AL A AL AL AL Al ‏متر)‎ A ‏االسلالة‎ vs Yoo ١١ ١٠١١ ١ا١ً١ ‏اذا‎ 1 mw ١١ ١١ 3 ‏د‎ ١ o) 5 3 Y 3 1 7 ١ 7

MIC vr vr vr vr vr vr vr vr vr vr vr vv,

S| AL AL AL ‏د‎ AL AL A AL AL AL Al ‏متر)‎ A

SO AA

- ١ acd] vv] ove] oer] vy] vv] ‏ابم‎ vr] ve 4 3 7 A a Y Y A

MIC ve ve ve ve ve ve ve ve ‏(ميكرو‎ A A A A A A A A ‏متر)‎ ‏د‎ ‎MIC ve A vv A vv A vv A ve A ‏(ميكرومتر)‎ ‎HSRZ| HSRZ|HSRZ| HSERZKTACP| HSERZKTACP

MIC ve $ vv A vv A vv A ve A ‏(ميكرومتر)‎ ‎-١ ‏إلى ؟د لكل من 8376- (المثال‎ IY ‏في الجداول‎ MIC ‏لبيانات‎ Wily Sia 4 ‏يوفر الشكل‎ ‏العمود المضيء) و© ؛ا©0- (المثال ؛ -العمود المعتم)؛ موضح فيه مخطط لسلالات ذات قيمة‎ ‏معينة تم الحصول عليها ()؛ بالميكرومتر. كما يتضح من‎ MIC ‏في مقابل قيمة‎ (y) ‏معينة‎ MIC ‏ميكرومتر‎ ١ ‏أقل من‎ MIC ‏أظهرت قيمة‎ (Y JB) -BrYG ‏(المثال ؛) و‎ -0146 et ‏الشكل‎ o ‏السلية التي تم اختبارها في هذه‎ shad] ‏من £0 من سلالات العازل العلاجي‎ ١ ‏للجميع لكن‎ ‏مقاس‎ MIC )4 ‏ميكرومتر لسلالة واحدة (المثال‎ ١,7 > ‏مقاس‎ MIC ‏التجربة. التجزيء عبارة عن‎ ‏سلالاة‎ ٠ Jd ‏ميكرومتر‎ ٠ A ‏مقاس من‎ MIC oY ‏ميكرومتر لسلالة واحدة (المثال‎ ve 2 ‏من‎ ‏رن‎

-؟4١١-‏ (المثال ؟ والمثال 4)؛ ‎MIC‏ مقاس من ‎١,176‏ ميكرومتر لسلالاة واحدة (المثال 7 والمثال 4)؛ وليس هناك ‎MIC‏ مقاس من ‎١7١‏ ميكرومتر للمثال 7 أو المثال ؛ لاي سلالة. المثال ‎٠٠0‏ : .قياس النشاط المضاد للميكروب العام © تم تحديد النشاط المضاد للميكروب للخلية بكاملها عن طريق ‎broth microdilution‏ باستخدام الإجراء الموصى به الخاص بمعهدالمعايير العلاجية والمختبرية ‎Clinical‏ رقا أر ‎atory St‏ و ‎((CLSl)ards Institute‏ الوثيقة ‎"Methods for Dilution Susceptibility «v-AYM‏ ‎.Tests for Bacteria that Grow Aerobically"‏ يقدم الجدول ؟ قيم ‎MIC‏ في مقابل السلالات البكتيرية ‎EY YK‏ زا ‎AY 1010/1017 coli‏ 5 ‎YvayAbaumannll ATCC ٠٠‏ و ‎١٠١ aeruginosa PA.‏ للمركبات المفصح عنها في الأمثلة. كما يتضح؛ لا تحوز المركبات الموجودة في ‎JE)‏ بصفة عامة على نشاط بارز عبر العديد من البكتيريا السلبية الجرام الممرضة؛ وأيضنًا قصور في تدفق مضخة ‎COLE‏ .؛ ولكن كما يتضح من الجدول ؛ أدناه؛ المركبات التي تم الكشف عنها في الأمثلة لا تحوز على نشاط بارز ضد المتفطرة السلية. زيادة على ذلك؛ كما يتضح من البينزوكسابورولات المقارنة ثلاثية الحلقة التي ‎jas ١‏ إلى ؛-هالو ‎halo‏ ( مثل ‎C2-H, C5-H‏ و© 1117-) لها نشاط أكبر ضد هذه السلالات البكتيرية بينما مركبات بينزوكسابورول ثلاثية الحلقة التي تكون الحلقة الثالثة لها عبارة عن حلقة من سبعة أعضاء بين الموضعين ‎١‏ ولا من بينزوكسابورول؛ بالإضافة إلى اشتمالها على ¢- هالو ‎halo‏ ؟- ‎sud‏ ميثيل ‎@aminomethyl‏ مستبدل مع (5) الكيمياء المجسمة عند الموضع ؟ (مثلًا ‎(Cle G Br YG‏ يكون لها نشاط ضئيل ضد هذه البكتيريا. هذا يكون ‎٠‏ في تناقض صارخ مع أنشطتها الخاصة ضد المتفطرة السلية؛ حيث تُظهر مركبات 4 - هالو ‎lala‏ ‏جيدًا ‎13a‏ ولكن بينزوكسابورول ثلاثي الحلقة بدون ؛-هالوجين ‎halogen‏ يكون أكثر ضآلة (قارن قيم ‎MIC‏ للمتفطرة السلية لنفس المجموعة من المركبات في الجداول + و؛ب). الجدول ؟ يبين قيم ‎MIC‏ ضد السلالات غير المتفطرة البكتيرية لمركبات الصيغة اا أو الصيغة ‎lla‏ ‎AA‏ 00

_ \ \ «= ‏المركب‎ | WMIC: E MIC: E| .MIC: A MIC: P

YYcoliK yYcoli ‏لا‎ baumannll| aeruginosa ‏ملي‎ [ug/| ٠١:0 ATCC PA

A يلليم‎ [ug/ ‏لاحل‎ Slug ‏لتر[ /نميللي التر[‎ ‏لتر[‎

G10- ٠١ ‏المثال‎ ‎1¢> 1¢> 1¢> 1¢>

Br

SONA

-١؟١-‎ ‏المركب‎ | WMIC: E MIC: E| .MIC: A MIC: P

YYcoliK yYcoli ‏لا‎ baumannll| aeruginosa ‏ملي‎ [ug/| ٠١:0 ATCC PA

A يلليم‎ [ug/ ‏لاحل‎ Slug ‏لتر[ /نميللي التر[‎ ‏لتر[‎ 11- ١١ ‏المثال‎ ‎1¢> 1¢> 1¢> 1¢>

Cl

YG ١١ ‏المثال‎ ‎1¢> 1¢> 1¢> 1¢>

Cl

SONA

-١؟؟-‎

‎MIC: E MIC: E| .MIC: A| .MIC: P‏ | المركب

‎YYcoliK yYcoli ‏لا‎ baumannll| aeruginosa

‎[ug/| ٠١:0 ATCC PA‏ ميللي

‎[ug/ YYavA shfug/‏ ميللي لتر

‏لتر[ /9ن]ميللي التر[

‏لتر[

‏ا

‎I‏ ا

‏ا ‏ن 0 - 64 ١ح‏ انط ‎YYevy, YAN‏ ‎-ChvyC‏ ‎AYY.44v¢GSK‏ ‎١١ 2. YAN‏ ‎-BryAC‏ ‎AYYYYVe)YGSK‏ ‎١١7١7 2, YAN‏

RAR

‏المركب‎ | WMIC: E MIC: E|[ .MIC: ‏ام‎ .MIC: ‏م‎ ‎YYcoliK yYcoli ‏لا‎ baumannll| aeruginosa ‏ملي‎ [ug/| ٠١:0 ATCC ١ ‏حرط‎ ‏لاحل /ن] ميللي التر‎ Slug ‏التر[‎ Audug/ ‏لتر[‎ ‏لتر[‎ ‎-Br VaC

AYY.44YYGSK ‏اضفر‎ YAN

YY ‏المثال‎ ‎LeuRSg i ‏التعبير الوراثي والتنقية من‎ ‏المعلمة بست وحدات من‎ LEURS ‏بالنسبة للتحليلات البيوكيميائية؛ تم التعبير بشكل مفرط عن‎

Coli.E ‏عند الطرف-لا في أا60 5006110018 التي كانت عبارة عن‎ histidine ‏الهيستيدين‎ ‏من الميتوكوندريا البشرية‎ (Piscataway NJ, USA GenScript ) codon ‏محسنة بالكودون‎ © ‏بروتينات‎ tuberculosis ‏والمتفطرة السلية‎ cytoplasm ‏والسيتوبلازم‎ human mitochondria ‏تم التعبير عنها بشكل مفرط‎ N-terminal ‏المعلمة بست وحدات هيستادين عند الطرف‎ LeURS

E. coli BL21(DE3) 17 ‏باستخدام‎ (Madison, WI, USA) Novagen ‏ل‎ Gy ‏وتنقيتها‎ ‏بوليمراز سلالة تعبير وراثي مفرط.‎ RNA

YY ‏المثال‎ ٠ ‏قياس المعالجة بأمينو اسيل : تم إجراء التجارب في أطباق ممعايرة دقيقة 47- عين؛ باستخدام‎

Yo, (Ay ‏(رقم هيدروجيني‎ mM HEPES-KOH 5 ٠ ‏مخلوطات تفاعل 0 لير تشتمل على‎ mCi/mmol, ¥.7)CJleucine Y¢ ‏ميكرومتر]-ا‎ ١١ mM KCI, ٠١ YCI ‏مللي جرام‎ 7 (W/v)% oY, ‏و‎ Roche, Switzerl) coli tRNA . uM total Evo, (Perkin-Elmer 00 AA

-١74- ‏عند ١٠م. تم بدء التفاعلات عن‎ mM ATP:¢ ‏انام ري‎ LeuRS ‏بت‎ mM DTT, YBSA, ‏من خلال إضافة‎ tRNA ‏بعد 7 دقائق؛ تم تخميد التفاعلات وترسيب‎ . mM ATPE ‏طريق إضافة‎ ‏عين‎ AT ‏غشاء نتيروسليلوز‎ pads ‏إلى أطباق‎ lls; 70860/0(96 ٠١ ge plo. ‏بعد ذلك تم غسل كل عين ثلاث مرات ب‎ .)5 «BE Millipore Multiscreen HTS, MSHAN) ‏من 10/85 96. بعد ذلك تم تجفيف أطباق الترشيح تحت حرارة المصباح وتم معاير- ا‎ ريل٠٠١‎ 0 a Wallac ‏المترسبة من خلال حساب وميض السائل باستخدام‎ Clleucine tRNALeu ٠]

PerkinElmer, ) liquid scintillation counter \¢o.MicroBeta Trilux model ‏عندما استخدمنا‎ LEURS ‏الفرق الوحيد كان في السيتوبلازم البشري‎ (Waltham, MA, USA .(Roche Diagnostics GmbH) Brewer ‏منعزلا عن خميرة‎ tRNA

YY ‏المثال‎ ٠ ١050 ‏تحديد‎ ‏لتحديد تركيز المثبط؛ الذي يقلل من نشاط الإنزيم بنسبة +965 (1050)؛ مما يزيد من تركيزات‎ ‏تم تحضينها بإنزيم‎ ), Palo Alto, CA, USA.pharmaceuticals Inc JAnacor ) ‏مركب‎ ‎MM ¢ ‏دقيقة. تم بدء التفاعلات من خلال إضافة‎ ٠١ 32d L-leucine ¢{RNA ‏كن انعا‎ ‏دقائق؛ وترسيبها وعدها بعد ذلك لتحديد كمية النشاط‎ ١7 ‏تم إيقاف التفاعلات بعد‎ LATP Yo

Graphpad Prism software package ‏الإشعاعي. تم تحديد قيم1050 باستخدام‎ .(La Jolla, CA, USA) .Graphpad pad Software Inc)

Yi ‏المثال‎ ‎HepG2 ‏قياس سمية الخلية‎

Essential Minimum Eagle ) ‏جديد‎ Lug (HB-8065) HepG2 ‏تتم تغذية خلايا‎ ٠ ‏جنين عجل و /2001جلوتامين-ا ) اليوم السابق‎ Jas %0 ‏مزود ب‎ (Medium, EMEM ‏على على تطبيق المزرعة الثانوية في الأطباق. في يوم وضع البذور في الأطباق؛ تم تحضير‎ ‏5/71اا06 .في وسط مزرعة. تم إضافة معلق خلية (اا100) في كل عين‎ ٠٠٠٠٠١نم‎ (Blas

-ه؟١-‏ من طبق اسود 976-عين بقاع شفاف؛ مغطى بالكولاجين» ‎(Becton Dickinson)‏ باستثناء في العمود ول التي كانت موزعة فقط في ‎1-٠٠‏ نا من وسط المزرعة. تم تحضين الأطباق لمدة ‎YE‏ ساعة. كانت مكونة من معدل ‎٠١‏ جرعات من مواد اختبار من خلال تحضير مخففات مسلسلة 1: 2 من مخزون محلول في ‎DMSO 96٠٠٠0‏ وعمل مخفف من ‎Yeo :1 5‏ من كل ‎ie‏ في ‎Jas g‏ لتحقيق تركيز نهائي من 96,5 ‎.DMSO‏ بعد ‎Y¢‏ ساعة ثم ‎dll)‏ وسط المزرعة من الطبق وتم إضافة 1501 من مخففات مركب اختبار إلى النسختين الاثنين و١9*١انا‏ من 960,5 ‎DMSO‏ في وسط مزرعة إلى الأعمدة 1 و12 (تحكم فارخ). تم تحضين الأطباق لمدة ‎£A‏ ساعة و ‎(CO2 965 a YY‏ 90695 رطوية نسبية. بعد ذلك تمت ‎Al)‏ ‏الوسط وإاضافة ١٠٠17نا‏ من وسط المزرعة جديد و 0150 من محلول ريسازوريان لكل عين ‎٠‏ وتحضينها لمدة ساعة ونصف. تم إزالة الأطباق من المحضن للسماح بالفلورة بالاستقرار عند درجة الحرارة الغرفة محمية من الضوء لمدة ‎Yo‏ دقيقة. لقراءة قابلية الخلايا للحياة ‎liad‏ باستخدام ريسازورين ©46582110. يستخدم ريسازورين كمؤشر على تقلص الأكسدة الذي يتنتج تغييرًا لونيًا وإشارة فلورية استجابهة لنشاط أيضي. عند نمو الخلية؛ يؤدي النشاط الأيضي إلى تقليص كيميائي في ريسازورين يتم الإشارة إليه من خلال تغيير من شكل أزرق لا فلوري إلى شكل قرنفلي فلوري ‎٠‏ مخفض. لذلك تعد درجة فلورة ريسازورين مؤشرًا على عدد الخلايا القابلة للحياة في نظام المزرعة. تم قياس الفلورة في طول موجي مستثار من ‎٠5‏ نانومتر وطول موجي منبعث من 990 نانومتر في ‎.a Microplate reader142(0 Multilabel HTS counter, Victor 2, (Wallac)‏ تم تصيحيح قيمة الفلورية لكل عين من خلال طرح القيمة الخلفية (متوسط العمود ‎)١١‏ من القيمة ‎٠‏ المطلقة. تُحسب النسب المثيوية للتثبيط بالنسبة إلى عيون التحكم ‎DMSO‏ (متوسط العمود ‎(VY‏ ‏لكل مركب؛ يُحسب متوسط قيمة العينات المزدوجة ويتم مطابقة المنحنى مع الجرعة- الاستجابة ‎Sigmoidal‏ (انحدار متغير) ضبط منحتى التحوف غير الخطي(6:800080) لحساب ‎IC50‏ ‏(«010). ‏المثال ‎Yo‏

-1؟١-‏ تأثير المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة ضد المتفطرة السلية تم اختبار مركبات الاختراع الحالي للنشاط المضاد للمتفطرات ضد فئات المتفطرة السلية واختبارها ‎Lay‏ لسمية خلايا الكبد البشرية باستخدام خلايا ‎HepG‏ تم مقارنة المركبات الموجودة في أمثلة الاختراع بالمركبات المقارنة ‎HVC‏ إلى ‎BAC‏ كما يتضح في الجداول ؛أ و؛ب. © يبين الجدول ؛أ قيم تثبيط ‎١050‏ من نوع ‎(LeURS‏ قيم ‎MIC‏ ضد سلالة المتفطرة السلية المعيارية ‎(RVYMtb H3‏ قيم السمية ضد ‎WAY‏ البشرية ‎(YHepG‏ وقيم الانتقائية لمركبات بينزوكسابورول ثلاثية الحلقة مقارنة معينة اسم تركيب ‎١ Mtb‏ السيتو | الميتوكو | ‎Hep Mtb‏ |مؤشر المركب المركب ‎Leu‏ ابلازم ا ندريا 3 ‎YG [Rv‏ | الانتقائية ‎RS‏ البشرية | البشرية | ‎(A/B)| cell MIC‏ ‎١ LeuR| LeuR| IC5‏ (ميكروم ‎h $A‏ 0 5 5 تر) (ب) | ‎Tox‏ ‎)IC50 | ١650١ uM)‏ 8 ( (ميكرو | ميكروم (ميكر ‎(S| (J‏ ومتر) ‎(A)‏ ‎C2-H‏ ذأ © , 7 ‎١‏ ‎Y ١ ١ ٠ ١ /‏ ‎Y B,‏ ‎oe‏ ‎Lo C2-H‏ |77 فخا ‎Yi>| o>‏ ‎Yoeo>‏ ‏| 7 (راسمي) رن

—-\YV- 0 0 8 (>

NH,

Pe ١ ‏إلا‎ 0 OH C3-H

CAS | ous Ty Yov 8 + 0 , ١ 0 OH ٠ 0 ٠ 8

YY. vy ١ Yeux | YY) 0 7 3 (59 Br “NH, C4-Br

AS C5-H 7 ‏أ با‎ ٠١.ء<‎ 1 Cr ١١ ‏الا‎ ‎0 ‎he C6-Cl 0 rar ‏ار‎ Tees] YALA a Ng o> ‏م‎ vq 7-2 ١. 7 ‏ررح‎

-١١0- ‏يفص‎ ‎0 ‎al NH, ‏لمك‎ | cso

A ‏ده‎ 2,6 > 0 ‏هم‎ NH; ha vy, 8 ١٠.<| o> CJ) 0 9-0 549

Cl NH, oN > 8 C20-H ‏أ‎ O.> 2,6 > 0

Yeo NH, ‏.ره‎ 0 0 ٠ , © B, C21-H

YY> | gh) Yo 0 ١

H NH

0 : ١ ¥ 0 0 C22-H sas veo] o> 1

Ag

H NH,

SO AA

-١"4-

Vos | ‏خا <ءه‎ 1 3 ~NH,

IY -Y¢C 1 Cr

Vo | 00> ‏.ره‎ 2 YC 7 © NH,

VY ‏المثال‎ ‎C15-F ‎((2S ,8R (-2- (a mino methyl) ~~ | -3- ٠ 4 0 0

Vo | 00> Cr fluoro-

A

= HCI

F “~NH, 7,8- dihydro -2H _ 1,6,9- trioxa— 98- boraben zo|cd]a zulen— 00 AA

١ 8- ‏طأعصرزالا‎ ‎١800١ ‎١ 4 Je 16-0 )88(- 2- (amino methyl) _3- chloro- 0 8- ‏<ءه |<ء؛‎ "7 2 2s methyl- ‏سيا أل‎ 78 dihydro _2H- 1,6,9- trioxa— 98- boraben zo[cd]a zulen-— 8- ‏طأعصرزالا‎

-١“١-

ا ‎C17-Cl‏

))88(-

2-

(amino methyl)

-3-

chloro-

8

0 _

‘ 5 methyl o>] 0.> VAY ; 8 7,8- dihydro

_2H-

1,6,9-

trioxa—

98-

boraben zo|cd]a zulen-—

8

طأعصرزالا anol

00 AA

-١©7- ١١ JE

C18-Br ((8R)- n_ (amino methyl) -3- bromo- 8 0 _ 0" 5S methyl $.>| o> ‏م‎ © 7,8- 9 NH, dihydro _2H- 1,6,9- trioxa— 98- boraben zo|cd]a zulen-— 8 ‏طأعصرزالا‎ ‎anol ‎00 AA

١ ١١ JE

C19-Br ((8S)- n_ (amino methyl) -3- bromo- 8 0 _ 0" SS methyl o>] 0.> Yo 0 7,8- 7 NH, dihydro _2H- 1,6,9- trioxa— 98- boraben zo|cd]a zulen-— 8 ‏طأعصرزالا‎ ‎anol ‎00 AA

١©6- ‏ضد سلالة المتفطرة السلية‎ MIC ‏قيم‎ (LeuRS ‏تثبيطظ 050امن نوع‎ ad ‏بين الجدول ؛كب‎ ‏وقيم الانتقائية لمركبات‎ YHEpG ‏البشرية‎ WAY ‏قيم السمية ضد‎ (RvYMtb H3 ‏المعيارية‎ ‎lla ‏الصيغةاا أو الصيغة‎ : ‏معينة‎ ‏أمؤشر‎ 4180| Mtb| ‏السيتوب | الميتوكو‎ | Mtb ‏اسم تركيب‎ ‏االانتقائية‎ YG| Rv 3 ‏ا لازم ندريا‎ Leu ‏المركب المركب‎ (A/B)| cell MIC | ‏البشرية | البشرية‎ RS h ¢A| ‏(ميكرومتر‎ | LeuR| LeuR| ١5

Tox ‏(ب)‎ ( 5 5 0 on )ICS50| IC50| uM) ‏لميكروم | ميكروم (ميكر‎ ١) ‏اتر) ومتر)‎ )رت‎ (A) ١ ‏المثال‎ ‏وا‎ G1-Br

B, 0

Br NH} v, ١ [a]

YVYV>| o.> YA 2 yay, TY ‏المثال ؟‎ ‏لايم الال‎ Yeu> ‏ب لا‎ ¢ o 0 8 -BryG

Br “NH, 00 AA

-١؟ه-‎ 0 © +, Y¢ ® 1 ‏المثال‎ ‎١ A> ‏و ده‎ © ™ -BrvG >

V8

YYO uu > Yeo vv A A q¢.v ‏اها‎ ¢ JE 0 Db

A 8 ٠ 0 / - 6

Cl NH,

Q © o ‏المثال‎ ‎Vig ‘3 VE oar £4,) I NH, —-FoG © ‏المثال 1 با‎

RRA: OY LY Cr ! NH, - 6 ~~ ‏المثال ل‎

Yo.> ‏.ره‎ Yo Yeu Y, vA 8 0 7-0 0 NH, 8 A ‏المثال‎ ‎0 ‏ا لاا‎ o> "١ ‏.كا‎ y,2Y

Br NH, 68-٠ - 4 ‏المثال‎ ‎9 © ١ << ‏ره‎ "١ A ٠ 8 -BraG

Br NH,

OOAA

‎٠١ JE‏ ب ‎YAYo | ٠ 31 ‏.ا‎ 7 A ‎Br NH,

G10-Br py ١١ JE 0 ‎YAO> ‏دده‎ YY Yeo TA ie ‎0 ‎G11-Cl ‎cl NH, a ¢eYo| ١١ ve A Yeo>| + YA ® Bs 4 ١١ JE

Cl NH, ‎G25-Cl ‎5Cl, G10-Br ¢-Br, GYG)YY «V+ 4 of ‏كما يتضح من الجدول ؛ب الخاص بالأمثلة‎ ‏تظهر انتقائية متزايدة لتثبيط نمو المتفطرة السلية في مقابل سمية الخلايا البشرية‎ )-- 6 ‏؟ لمركب بينزواكسابورول ثلاثي الحلقة وتكون الحلقة الثالثة عبارة عن حلقة من سبعة‎ ‏والموضع “ لبينزاوكسابورول؛ وتشتمل بالإضافة إلى ذلك ؛ - واف ؟‎ ١ ‏أعضاء بين الموضع‎ ‎aminomethyl - ©‏ مستبدل مع (5) الكيمياء المجسمة عند الموضع ؟. ‏تبين الجداول ‎fy IE‏ مقارنة لمركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة ‎tricyclic‏ ‏6 مع أو بدون بديل هالوجين ‎halogen‏ ؛ مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة مع أو بدون هالوجين مستبدل عند الموضع ؛ لتركيب حلقة بينزاوكسابورول؛ ومركبات معنية ثنائية الحلقة. من قيم ‎RvYMtb H3 MIC‏ (ب) وقيم ‎cell YHepG‏ 10*44 50006 0 من الممكن ‎Ve‏ تحديد انتقائية لتثبيط المتفطرة السلية في مقابل تثبيط (سمية) الخلايا البشرية لهذه المركبات (انظر العمود الأيمن في الجداول ؛أ ‎(mts‏ ‏مركبات المثال ‎١‏ 8+7©6- والمثال ؛ ‎—ClEG‏ وجد أن مؤشرات الانتقائية لها في مقابل المتفطرة السلية هي 519797 و> ‎١7,5080‏ على التوالي (انظر الجدول ‎٠ (ef‏ أيضنًا ؛ كما يتضح في الجدول

١ ‏قيم 1050 لهذه المركبات في مقابل المتفطرة السلية وجد أنها عبارة عن ميكرومولار فرعي‎ ct -8+76 v ‏في المثال‎ (SI) ‏على التوالي. كما يتضح؛ وجد أن مؤشر الانتقائبة‎ ١١و‎ 0,١7 ‏عند‎ ‏والمثال ؛ 46ا0- في مقابل المتفطرة السلية قد تحسن بشكل غير متوقع على جميع مركبات‎ ‏والتي هي عبارة عن مركبات‎ CEG ‏بينزاوكسابورول الأخرى. المثال ¥ 8+76- والمثال ؛‎ ‏بيزاوكسابورول ثلاثية الحلقة التي لها بديل هالوجين عند الموضع -40 من حلقة بينزاوكسابورول‎ © ‏من حلقة بينزاوكسابورول المشتملة على كيمياء مجسمة نسبيً‎ TC ‏وبديل امينوميثيل عند الموضع‎ ‏عند مركز التجاسم؛ تكون أكثر انتقائية على نحو مفاجئ للنشاط ضد المتفطرة السلية أكثر‎ ”)5(“ ‏من مركبات بينزاوكسابورول الأخرى التي تفتقر إلى بعض من تللك السمات في مقابل تثبيط (سمية‎ ‏مقابل سلالة المتفطرة‎ MICE ‏الخلايا البشرية لهذه المركبات. بالإضافة إلى ذلك؛‎ (toxicity ‏ميكرومتر على العكس‎ ١١ > ‏والمثال ؛ 46؛ا6©- ؛ كل منهما‎ -8+76 ¥ Jha ‏السلية بالنسبة‎ ٠ ‏من مركبات بينزاوكسابورول الأخرى في هذه الدراسة.‎ ‏مركبات المثال 7 8+76- والمثال ؛ 46ا0- وجد‎ cof ‏وبناءً على ذلك؛ كما يتضح من الجدول‎ ‏؛ 6؛-‎ JE) ١,5 00> ‏و‎ )-8+76 ١ ‏أن لها ا5 ضد المتفطرة السلية يعادل 41979 (المثال‎ ‏ا©)؛ على التوالي. قيم ا5 هذه تعتبر على نحو غير متوقع أفضل من أي مركبات مقارنة تم‎ ‏اختبارها حتى الآن.‎ Ye ‏من حلقة بينزوكسابورول‎ $C ‏عند الموضع‎ Bromo ses ‏أو بديل‎ chloro ‏إضافة كلورو‎ ‏تقدم زيادة غير متوقعة في مؤشر الانتقائية. 2-11 (راسمي؛ ليس‎ benzoxaborole ring ‏هناك بديل هالوجين عند الموضع 20 من حلقة بينزوكسابورول) لها مؤشر انتقائية >7 بينما‎ ‏؛ بديل برومو عند الموضع $0 من حلقة بينزوكسابورول‎ racemic ‏(راسمي‎ G1-Br ١ ‏المثال‎ ‏له ا5> 7/ا7. على نحو مشابه؛ المثال ؟ ا©-63 (راسمي؛ بديل كلورو عند الموضع ©؛ من‎ ) Y.

XT ‏بالمقارنة ب 62-11 التي لها ا5>‎ ٠١6 ‏حلقة بينزوكسابورول) له ا5>‎ ‏و7 من حلقة بينزوكسابورول يقدم زيادة غير متوقعة في‎ ١ ‏تكوين حلقة ثالثة تتضمن الموضعين‎ ‏للمركب المقارن بينزوكسابورول غير الحلقي‎ )5( Sha ‏المصاوغ‎ « C4-Br.agayl jis ‏بينما‎ FY ‏من حلقة بينزوكسابورول؛ يكون له ا5 يعادل‎ £C ‏عند الموضع‎ Br ‏المشتمل على‎ ‏عند‎ Br ‏8+76-؛ المصاوغ المرآتي (5) للبنزوكسابورول ثلاثي الحلقة المشتمل على‎ of ‏المثال‎ Yo ‏ير‎

—\YA- ‏يعادل 19797؟. على نحو مشابه؛ ا06-60؛‎ SI ‏الموضع ©؛ من حلقة بينزوكسابورول؛ يكون له‎ ‏للمركب المقارن بينزوكسابورول غير الحلقي المشتمل على عند الموضع‎ )5( ah) ‏المصاوخ‎ ‏بينما المثال ؛؛ 46ا0- ؛ المصاوغ‎ FY ‏©؛ من حلقة بينزوكسابورول؛ يكون له ا5 يعادل‎ ‏من حلقة‎ $C ‏الموضع‎ 2eCl ‏المرآتي (5) للبنزوكسابورول ثلاثي الحلقة المشتمل على‎

AY, 000< ‏بينزوكسابورول» يكون له ا5‎ © ‏؛ المصاوغخ المرآتي‎ «C5-H ‏والمثال ؛ 6146- ب |5 ل‎ -8+76 ١ ‏في المثال‎ SI ‏عند مقارنة‎ ‏من حلقة‎ $C ‏عند الموضع‎ H ‏للمركب المقارن بينزوكسابورول غير الحلقي المشتمل على‎ )5( ‏لهذا المركب غير المشتمل على بديل هالوجين عند‎ SI ‏بينزوكسابورول؛ نستطيع أن نلاحظ أن‎ ‏يعادل 7 فقط؛ مما يشير إلى أن هذا المركب له انتقائية قليلة جدًا لتثبيط المتفطرة‎ $C ‏الموضع‎ ‎killing human cells ‏البشرية‎ WAN ‏السلية مقارنة بقتل‎ ٠ ‏بدائل معينة لحلقة ثلاثية الحلقة من 7١-أعضاء تقدم زيادة غير متوقعة في مؤشر الانتقائية. يوضح‎ ‏على التوالي؛‎ YAS ‏و‎ 1797> SI ‏بمؤشرات‎ G11-Cl ١١و‎ -BraG © ‏الجدول ؛ب المثالين‎ ‏(بينزوكسابورول ثلاثي الحلقة يشتمل على بديل كلورو عند‎ 069-6١ ‏في حين أن المركبات المقارنة‎ -٠١ ‏الموضع ©؛ و بديل 0113©- عند 43 و44 _من الحلقة المكونة من 7١-أعضاء) و©‎ ‏((بينزوكسابورول ثلاثي الحلقة مشتمل على هيدروجين عند الموضع ©؛ و بديل 6113- عند‎ ١ ‏هذا يشير على نحو مثير‎ .٠١ ‏من الحلقة المكونة من 7١-أعضاء) لها ا5 يشير إلى‎ R45 R3 ‏في انتقائية المتفطرة السلية في‎ Shade ‏ليس‎ R45 3 ‏للجدل أن ذلك البديل عن الموضعين‎ ‏أن وجود هالوجين عن‎ Wal ‏مقابل تثبيط (سمية) الخلايا البشرية لهذه المركبات. كما تقترح‎ ‏للتغلب على‎ GIS ‏الموضع© ؛ من حلقة بينزوكسابورول من 7١-أعضاء (انظرا0©-69 ) ليس‎

R3 ‏التأثير السلبي لبديل ميثيل لكل من 43 و44 في الحلقة ثلاثية الحلقة من عند الموضع‎ ٠ ¢R ‏أعلى على‎ Slag ‏يشتملان أيضنًا على‎ —Cl¢G ‏والمثال ؛‎ —Bry GY ‏في جوانب أخرى المثال‎ ‏نحو غير متوقع _ من البينزوكسابورولات الحلقية المفتوحة_ ذات الصلة (البينزوكسابورولات‎ ‏المستبدلة) التي تفتقر إلى بديل هالوجين عند الموضع £0 من حلقة‎ 05 ‏والمثال ؛ 46ا0-.‎ -8©7 GY ‏للمثال‎ Sis ‏ب‎ (0)C5-H ‏ل‎ SI ‏بينزوكسابورول. قارن‎ Yo ‏رن‎

—-yyra-

البنيزوكسسابورولات التي ليس ثلاثية الحلقة ولكنها تشتمل على هالوجين عند الموضع ©؛ من

حلقة بينزوكسابورول أظهرت تحستًا في ‎Sis‏ مقارنة بتلك التي لا تشتمل على هالوجين؛ ولكنها لا

زالت تظهر ‎Jal SI ad‏ بشكل ملحوظ من ‎Sis‏ للمثال 8+76- والمثال ؛ 46ا0- (قارن ‎C5-H‏

ب© 8:©7-وا66-0 ؛ ولكن بعد ذلك قارن كافة الثلاثة © ,305-11 +8-وا66-0 ‎ay‏ ا5 في

(—CI¢G ‏والمثال ؛‎ -8+7 GY Jud) ©

وبناءً عليه؛ تُظهر البينزوكسابورولات ثلاثية الحلقة لهذا الاختراع» خاصة ‎—Bry GY Judi‏

والمثال ؛ 46؛ا0- على نحو مفاجئ ‎lef Sis‏ بالنسبة ل515 لمركبات البينزوكسابورولات ذات

الصلة بالنسبة للمتفطرة السلية في مقابل الخلايا البشرية.

يجب أن يكون معلومًا أن الاختراع يغطي كافة توليفات الجوانب مع كافة الجوانب الأخرى المناسبة ‎٠‏ و/أو النماذج المثالية الموصوفة ‎Lbs‏ يجب فهم أن الاختراع يغطي ‎afl‏ كافة توليفات النماذج

المثالية مع الجوانب الأخرى المناسبة و/أو النماذج المثالية الموصوفة في هذه الوثيقة.

من المفهوم أن الأمثلة والنماذج الموصوفة في هذه الوثيقة هي لأغراض التوضيح فقط و وسيتم

اقتراح تعديلات أو تغييرات في ضوئها للمتمرسين في المجال ليتم تضمينها في روح ونطاق

هذا التطبيق وعناصر الحماية المرفقة. تم تضمين كافة النشرات والبراءات وطلبات البراءات ‎Vo‏ المستشهد بها في هذه الوثيقة .

ردنا

Claims (4)

1. =« ¢ \ — عناصر الحماية ‎-١‏ مركب له تركيبة كما هو مبين في الصيغة ‎Hl‏ ‎R1‏ ‏- ‏0 0 / ض 8 \ وال ‎X‏ ‏الصيغة حيث يتم اختيار 7# من الفلورو ‎fluoro‏ ؛ الكلورو ‎chloro‏ « البرومو ‎bromo‏ واليودو 1000 ؛ © ويتم اختيار ‎JS‏ من 1 و42 بصورة مستقلة مختارة من ‎«CH2CH3-CH3-(H‏ - ‎CH2CH2CH3‏ أو -011)0113(2؛ أو ملح منها. "- مركب وفقًا لعنصر الحماية ‎١‏ أو ملح ‎aie‏ حيث تكون ‎X‏ عبار عن كلورو 001030 أو برومو
2. ‎.bromo‏ ‏7" ‏*- مركب له تركيبة كما هو مبين في الصيغة ‎tla‏ ‏1 ‏مل ‏0 0 / ‎B‏ ‏\ ‎ou,‏ ‎X “NH,‏ الصيغة ‎lla‏ ‏حيث تكون ‎X‏ عبارة عن الفلورو ‎fluoro‏ ؛ الكلورو ‎c chloro‏ البرومو ‎sally bromo‏ 000 ¢ ‎V0‏ وتكون ‎US‏ من 1 و2 بصورة مستقلة مختارة من ‎(CH2CH3-(CH3~H‏ - ‎CH2CH2CH3‏ أو -011)0113(2؛ أو ملح منها. ؛- مركب ‎Gy‏ لعنصر الحماية 9 أو ملح منه؛ وهو عبارة عن
3. —V EN - 0 0 7 6 ‏ه'‎ 9 72 8 ‏ض‎ 1 ٍّ 1 > 8 \ B, 8 \ 0 0 0 0 ¢ Cl NH; Br NH, , Br NH, . Br NH, oC a B, B, 0 0 . Cl NH, Jj. CI NH, ‏لعنصر الحماية 7؛ وهو عبارة عن‎ Gy ‏مركب‎ 0 Se ( 0 0 B, B, 0 0 ‏أ‎ SNH; § Br ‏لبن‎ ‏مركب وفقًا لعنصر الحماية 7؛ وهو عبارة عن‎ -7 8 8 0 0
4. 4 . Cl ‏أو اشيج‎ Br NH, (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- : ‏مركب‎ -١7 ٠ ‏؛ تكون له الصيغة:‎ borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine © ‏ذأ‎ ‎8 ‎0 ‎40

   ‎. Br NH, . ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منها‎

   -١157- (S)—(3—chloro—~7,8-dihydro-2H-1,6,9- : ‏ملح مقبول صيدلانيا من مركب‎ =A ‏؛ تكون له الصيغة:‎ trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine 7 ‏ذو‎ ‎8 ‎0 ‎5

   ‎. Cl NH, ‏تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة:‎ - +4 0 / B, OC Br “NH, ‏مقبول صيدلانيًا واحد على الأقل.‎ excipient ‏بالإضافة إلى سواغ‎ ‏مركب منتقى من مجموعة تتكون من:‎ -٠ (3—bromo—7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ٠ ylymethanamine; (S)—(3—-bromo-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine; (3—chloro—7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a—borabenzo[cd]azulen—2- yl)methanamine; ٠ (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- ylymethanamine; (3—chloro—8-methyl-7,8-dihydro—-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (3—bromo—-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a- ¥. borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; SOA

   -١6©- (3—bromo-8,8—-dimethyl-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (S)—(3—bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (3—chloro-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a- © borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (S)—(3—chloro-8,8-dimethyl-7,8~dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a— borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (3—fluoro—7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- yl)methanamine; and Y. (S)—(3-iodo~7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine, ‏أو ملح مقبول صيدلانيًا منها.‎ ‏مركب وفقا لاي من العناصر السابقة ؛ حيث يكون الملح المقبول صيدلانيا عبارة عن ملح‎ -١١ Vo . ‏الهيدروكلوريد او ثاني هيدروكسين سلفيت‎ ‏تشتمل على:‎ dads) ‏عامل علاجي أول؛ وهو عبارة عن مركب يشتمل على تركيبة بالصيغة اا أو الصيغة 18 أو ملح‎ :١١ ‏إلى‎ ١ ‏من عناصر الحماية من‎ YB ‏مقبول صيدلانيًا منهاء‎ _ ٠٠ tS ‏اختياريًا عامل علاجي‎ ‏ثالث؛‎ ade ‏اختياريًا عامل‎ ‏اختياريًا عامل علاجي رابع؛‎ ‏عامل علاجي خامس؛‎ lal ‏اختياريًا عامل علاجي سادس؛‎ Yo

   حيث لا يكون العامل العلاجي الاختياري الثاني أو الثالث أو الرابع أو الخامس أو السادس عبارة عن مركب من الصيغة || أو الصيغة ‎Ma‏ ‎-١‏ توليفة ‎a,‏ لعنصر الحماية ‎ua VY‏ يتم اختيار العامل العلاجي الاختياري الثاني والثالث © والرابع؛ والخامس؛ والسادس بشكل مستقل من ايزونيازيد ‎«isoniazid‏ ريفامبين ‎rifampin‏ ؛ بايرازيناميد ‎pyrazinamide‏ « ايثامبيوتول ‎ethambutol‏ ؛ موكسيفلوكساسين ‎moxifloxacin‏ « ريفابينتين ‎rifampin‏ « كلوفازيمين ‎clofazimine‏ ؛ بيداكويلين ‎«(TMC207) bedaquiline‏ نيترويميدازو ‎(PA-824 «pilus gi‏ ديلامانيد ‎nitroimidazo—oxazine PA-824,‏ ‎((OPC-67683) delamanid‏ اوكسازوليدينون ‎EMB « oxazolidinone‏ نظير ‎«SQ109‏ ‎٠‏ بنزوثيازينون ‎benzothiazinone‏ « داي نيتروبينزاميد ‎dinitrobenzamide‏ أو عامل مضاد للفيروس ‎agent‏ 81111718 ويشمل عامل مضاد النسخ العكسي ‎.antiretroviral agent‏ 6- توليفة وفقًا لعنصر الحماية ‎VF‏ حيث يكون اوكسازوليدينون ‎oxazolidinone‏ عبارة عن لينزوليد ‎linezolid‏ ؛ أو تيديزوليد ‎tedizolid‏ ؛ أو راديزويليد ‎radezolid‏ ؛ سوتيزوليد ‎sutezolid ٠‏ (100480-لل01)»أو بوزيزوليد ‎.(AZD-5847) posizolid‏ ‎-١‏ توليفة ‎a,‏ لعنصر الحماية ‎dua VY‏ يتم اختيار العامل ‎(kal)‏ الاختياري الثاني والثالث والرابع؛ والخامس؛ والسادس من عامل علاجي معتمد ل أو موصى به لعلاج السل. ‎-١١ 0 ٠‏ توليفة وفقًا لعنصر الحماية ‎OY‏ حيث يكون عامل النسخ العكسي عبارة عن زيدوفودين ‎zidovudine‏ ؛ ديدانوسين ‎didanosine‏ » لاميفودين ‎lamivudine‏ زالسيتابين ‎zalcitabine‏ ‎٠‏ اباكافير ‎abacavir‏ ؛ ستافوداين ‎stavudine‏ ؛ اديفوفير ‎adefovir‏ دايبيفوكسي ‎dipivoxil‏ ؛ فوزيفوداين ‎fozivudine‏ » تودوكسيل ‎todoxil‏ » ايمتريسيتابين ‎emtricitabine‏ ؛ الوفوداين ‎alovudine‏ ؛ امدوكسوفير ‎amdoxovir‏ ؛ ايلفوسيتابين ‎elvucitabine‏ « نيفيرابين ‎nevirapine‏ ‎Yo‏ » ديلافيردين ‎delavirdine‏ ؛ ايفافيرينز ‎efavirenz‏ ؛ لوفيريد ‎loviride‏ ؛ ايمينوكال ‎immunocal‏ » اولتيبراز ‎oltipraz‏ ؛ كابرافيرين ‎capravirine‏ « ليرزيفيرين ‎lersivirine‏ ؛

   -١؟ه-‎ ‏؛ ساكوينافير‎ etravirine ‏ايترافيرين‎ (TMC-125 (TMC-278 «GSK2248761 ‏امبرينافير‎ nelfinavir ‏نيلفينافير‎ «indinavir ‏ايندينافير‎ « ritonavir ‏ريتونافير‎ « saquinavir ‏؛ دارونافير‎ brecanavir ‏بريكانافير‎ « fosamprenavir ‏فوسامبرينيفير‎ » amprenavir ‏لازنافير‎ ¢ palinavir ‏؛ بالينافير‎ tipranavir ‏؛ تيبرانافير‎ atazanavir ‏اتازانافير‎ » darunavir «PRO-140 (PRO-542 1-1249 1-20 « enfuvirtide ‏؛ اينفوفيرتايد‎ lasinavir ©

   ‎S-Helix (BMS-626529 ;BMS-663068 (:BMS-806 (TNX-355‏ رالتيجرافير ‎raltegravir‏ « ايلفيتيجرافير ‎vicriviroc «GSK1265744 3541349572 « elvitegravir‏ ‎«TAKT779 «Sch-D ((Sch-C)‏ مارافيروك ‎maraviroc‏ « 1/6449 داي دانوسينسين ‎didanosine‏ « تينوفوفير ‎tenofovir‏ « لوبينافير ‎lopinavir‏ ؛ أو دارونافير ‎darunavir‏

   ‎٠٠١ ‏صيغة صيدلانية تشتمل على عامل علاجي أول؛ يكون العامل العلاجي الأول المذكور‎ -١١ Sella ‏من مركب يشتمل على تركيبة من الصيغة اا أو الصيغة‎ ladle ‏عبارة عن مقدار فعال‎ sale ‏أو‎ excipient ‏وسواغ‎ ١١-١ ‏لأي من عناصر الحماية‎ By ‏ملح مقبول صيدلانيًا منهاء‎ ‏مقبولة صيدلانيًا.‎ diluent ‏مخففة‎ sale ‏أو‎ adjuvant ‏مساعدة‎

   ‎yo ‎therapeutic ade ‏على عامل‎ Way ‏تشتمل‎ ٠١7 ‏لعنصر الحماية‎ Gy ‏صيغة صيدلانية‎ =) A ‏ثاني.‎ 71 ‏أو توليفة وف‎ »١١-١ ‏مركب أو ملح منه مقبول صيدلانيا وفقًا لأي من عناصر الحماية‎ -

   ‎٠‏ لأي من عناصر الحماية ‎١6-١١‏ للاستخدام في العلاج. ‎٠١‏ مركب أو ملح منه مقبول صيدلانيا ‎G85‏ لأي من عناصر الحماية ‎»١١-١‏ أو توليفة وففقً لأي من عناصر الحماية 7١-11؛‏ للاستخدام في علاج المتفطرة السلية ‎Mycobacterium‏ ‎tuberculosis‏

   ‎00 AA

   -١51- Ad ‏على مسترى‎ 0-85 i 0 TN ‏ال اا‎

   ‎Pr ——‏ المح ‎NRT Aa‏ اال ا ل يط ‎A Cr JECT EIN‏ ب ‎AN EN‏ ‎i‏ اا ةا اش < ‎oR TY NN + Rak 3 3 i‏ لم ‎AA A AAAAAAA AAA‏ ل ل جد على ‎RY‏ من 1 ‎ATR Ne‏ : د 1 5 ‎t PE‏ ‎dant eae 0 > So oh \§ a w——‏ اللي ‎Lo EE TEN + - KORTE |‏ ' لخد ‎ERE a | FAN‏ اإنهاية ‎I Yel wall EY BALLS fen gi‏ ‎no‏ : . ا 0 ‎Ne Sek X‏ في ‎Dh WHO‏ ‎a dd‏ “الي لل اي الا 1 ‎N‏ ‏أ د كذ اك , ‎ed‏ 0 اتشفيس .. ابن 05-73 ‎Tee a‏ + ا ‎hk < Fi . TOA‏ : م ا ل ‎SER Nc‏ اا اج 8 ‎fe‏ جا > ‎VKOR-TE NORTE ghey WN‏

   ‎AOR 2‏ » 3 ب مس

   ‏م 3 7 ‎N RAR‏ 0-0 # هيده ‎ee‏ امنيا شكل ؛ د

   -\Vev- ol 1 5 Sa 4 PA 0 ‏ل‎ : 5 Sa HERS ord * ; Be Ameen ws Ro ea ® dade dig ‏كي“ ا‎ twig INR DON ‏ال ا‎ RL ‏شح جا‎ TEES F ‏الماع ا‎ ‏ترق الا ات الا ا‎ PR a RE ‏ا ا‎ TE NR Sa PS a ‏ل ل ا‎ SE ‏ب كوا‎ 2 ‏اخ 1 .ا‎ StL RE BE IFS SEE ta ‏معي ال ا‎ SN ‏الح ال & ا‎ FL Mw MEET ‏اين در ااا اعد نا‎ IR.

   Sh SLT IN ‏مع ينوي‎ swag, To ES ‏ب ميق راع‎ Rh rosa, AE ١. TRE ‏الا ا ا‎ SEE: RE EE EE SEE ES SESE ST EE : LY TE a ‏نا‎ he SE ‏سنا‎ ‎Foon i ‏ا ال تي‎ HE i 8 1 $3 SN £5 3 i SO §3 3 . i ‏ال الي 1 3 § لاا الم‎ ny Sad 1 1 : ‏ا القم‎ TA rl ‏سك‎ ‏الو ائية‎ Riad ‏كال ال تي‎ en ‏ار‎ a ‏الهوانية‎ Adult oy re) oY Ly al - 0" : . FS EY YR 1 ne 4: i ES 143 BS ‏لح‎ FR R ie RE Ny } IS ‏با‎ £8 RAS ‏الل‎ ‎Ee a TARA ON ‏حو نسلا‎ ‏م لم كنا لخكتتي.‎ 7 SE 1 ‏ا‎ RA ee wi ‏اي لإا ..-أ- حيز‎ Ne : 0 - ‏ل‎ ‏امنا‎ ‎: SP ‏شكل ؟‎ OO0AA

   2 ‏سن 7ر01 لأا‎ ‏ب‎ 3° EEN 3 fo H a BEAR ‏ااا‎ ‏سن سن اس ا احا ا‎ Tx ‏لا‎ 3 EN

   I . NN {a ‏م ا مت ل ا‎ wy ‏ا‎ I NN $F 3 fo Tao LN ET ATT AAA TT AAA ATA BRR TE TT ‏ام اليم بابحا‎ 1 = NN Badd te oN 1 ‏مس سممسستتتتتتسس‎ 1 ASA AAAS AA & N ‏جح‎ SU. TR ‏سس‎ ‎Le 2 ‏د‎ ‏اج‎ NN mr a ‏تاجيا‎ ‎\ 8 Sui ‏ا‎ EE a a * «¥ Tr & SS £ R ¥ x & og 3 >“ La ¥ 3 w 4 | 8 » FF 3: O00 AA

   مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏