SA516370551B1 - مركبات بنزوكسابورول ثلاثية الحلقة واستخداماتها - Google Patents
مركبات بنزوكسابورول ثلاثية الحلقة واستخداماتها Download PDFInfo
- Publication number
- SA516370551B1 SA516370551B1 SA516370551A SA516370551A SA516370551B1 SA 516370551 B1 SA516370551 B1 SA 516370551B1 SA 516370551 A SA516370551 A SA 516370551A SA 516370551 A SA516370551 A SA 516370551A SA 516370551 B1 SA516370551 B1 SA 516370551B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- mycobacterium
- compound
- trioxa
- dihydro
- borabenzo
- Prior art date
Links
- GDMJXXLVTYSBBE-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxaborole Chemical class C1=CC=C2OB=CC2=C1 GDMJXXLVTYSBBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 54
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 245
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 112
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims abstract description 36
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims abstract description 32
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims abstract description 10
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 135
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 124
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 93
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 68
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 59
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 claims description 50
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 47
- 125000003112 azulen-2-yl group Chemical group [H]C1=C2C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C2C([H])=C1* 0.000 claims description 46
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 claims description 37
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 24
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 19
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 17
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 claims description 11
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229960000508 bedaquiline Drugs 0.000 claims description 9
- QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N bedaquiline Chemical compound C1([C@H](C2=CC3=CC(Br)=CC=C3N=C2OC)[C@@](O)(CCN(C)C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=CC=CC=C1 QUIJNHUBAXPXFS-XLJNKUFUSA-N 0.000 claims description 9
- HBUJYEUPIIJJOS-PBHICJAKSA-N (5r)-3-[4-[1-[(2s)-2,3-dihydroxypropanoyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-3,5-difluorophenyl]-5-(1,2-oxazol-3-yloxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(C(=O)[C@@H](O)CO)CCC(C=2C(=CC(=CC=2F)N2C(O[C@@H](COC3=NOC=C3)C2)=O)F)=C1 HBUJYEUPIIJJOS-PBHICJAKSA-N 0.000 claims description 7
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 7
- 229960005107 darunavir Drugs 0.000 claims description 7
- CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N darunavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C1=CC=CC=C1 CJBJHOAVZSMMDJ-HEXNFIEUSA-N 0.000 claims description 7
- 229960003496 delamanid Drugs 0.000 claims description 7
- XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N delamanid Chemical compound C([C@]1(C)OC2=NC(=CN2C1)[N+]([O-])=O)OC(C=C1)=CC=C1N(CC1)CCC1OC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 XDAOLTSRNUSPPH-XMMPIXPASA-N 0.000 claims description 7
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 6
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 6
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229950004447 posizolid Drugs 0.000 claims description 6
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 claims description 6
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UCKURIYBZQDEIO-SECBINFHSA-N [(3S)-5-bromo-11,11-dimethyl-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-3-yl]methanamine Chemical compound CC1(C)COc2ccc(Br)c3[C@@H](CN)OB(O1)c23 UCKURIYBZQDEIO-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 5
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 claims description 5
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 claims description 5
- 229960003586 elvitegravir Drugs 0.000 claims description 5
- JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N elvitegravir Chemical compound COC1=CC=2N([C@H](CO)C(C)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C1CC1=CC=CC(Cl)=C1F JUZYLCPPVHEVSV-LJQANCHMSA-N 0.000 claims description 5
- 229960002049 etravirine Drugs 0.000 claims description 5
- KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O KIMCGLHTSSZPNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YVMGQODAKAHLHB-UHFFFAOYSA-N 3-nitroimidazo[4,5-e]oxazine Chemical compound O1N=C([N+](=O)[O-])C=C2N=CN=C21 YVMGQODAKAHLHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 claims description 4
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 claims description 4
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 claims description 4
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical group O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 229960004525 lopinavir Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 claims description 4
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 claims description 4
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 4
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 4
- FNDDDNOJWPQCBZ-ZDUSSCGKSA-N sutezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCSCC1 FNDDDNOJWPQCBZ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 229950000448 sutezolid Drugs 0.000 claims description 4
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 claims description 4
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 claims description 4
- CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N (4,6-dimethyl-5-pyrimidinyl)-[4-[(3S)-4-[(1R)-2-methoxy-1-[4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-3-methyl-1-piperazinyl]-4-methyl-1-piperidinyl]methanone Chemical compound N([C@@H](COC)C=1C=CC(=CC=1)C(F)(F)F)([C@H](C1)C)CCN1C(CC1)(C)CCN1C(=O)C1=C(C)N=CN=C1C CNPVJJQCETWNEU-CYFREDJKSA-N 0.000 claims description 3
- SEZUIFUXTYWPPI-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-11-methyl-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-3-yl)methanamine Chemical compound CC1COC2=C3B(OC(CN)C3=C(Cl)C=C2)O1 SEZUIFUXTYWPPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 2h-1$l^{4},2-benzothiazine 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)NC=CC2=C1 MJNPHLBKHKJDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 claims description 3
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N Emtricitabine Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 XQSPYNMVSIKCOC-NTSWFWBYSA-N 0.000 claims description 3
- 108010032976 Enfuvirtide Proteins 0.000 claims description 3
- MCPUZZJBAHRIPO-UHFFFAOYSA-N Lersivirine Chemical compound CCC1=NN(CCO)C(CC)=C1OC1=CC(C#N)=CC(C#N)=C1 MCPUZZJBAHRIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 claims description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N Tipranavir Natural products C1C(O)=C(C(CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)C(=O)OC1(CCC)CCC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N Zalcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)CC1 WREGKURFCTUGRC-POYBYMJQSA-N 0.000 claims description 3
- RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N [(2r,4r)-4-(2,6-diaminopurin-9-yl)-1,3-dioxolan-2-yl]methanol Chemical compound C12=NC(N)=NC(N)=C2N=CN1[C@H]1CO[C@@H](CO)O1 RLAHNGKRJJEIJL-RFZPGFLSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 claims description 3
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001997 adefovir Drugs 0.000 claims description 3
- WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N adefovir depivoxil Chemical compound N1=CN=C2N(CCOCP(=O)(OCOC(=O)C(C)(C)C)OCOC(=O)C(C)(C)C)C=NC2=C1N WOZSCQDILHKSGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005846 amdoxovir Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 claims description 3
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 3
- YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N capravirine Chemical compound C=1C(Cl)=CC(Cl)=CC=1SC1=C(C(C)C)N=C(COC(N)=O)N1CC1=CC=NC=C1 YQXCVAGCMNFUMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229950008230 capravirine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 claims description 3
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000366 emtricitabine Drugs 0.000 claims description 3
- PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N enfuvirtide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CN=CN1 PEASPLKKXBYDKL-FXEVSJAOSA-N 0.000 claims description 3
- 229960002062 enfuvirtide Drugs 0.000 claims description 3
- 229960003142 fosamprenavir Drugs 0.000 claims description 3
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001627 lamivudine Drugs 0.000 claims description 3
- JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N lamivudine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1O[C@@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-NKWVEPMBSA-N 0.000 claims description 3
- 229950004188 lersivirine Drugs 0.000 claims description 3
- 229950006243 loviride Drugs 0.000 claims description 3
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 claims description 3
- BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N radezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C1=CC=C(C=2C=CC(CNCC=3NN=NC=3)=CC=2)C(F)=C1 BTTNOGHPGJANSW-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 3
- 229950009965 radezolid Drugs 0.000 claims description 3
- 229960004742 raltegravir Drugs 0.000 claims description 3
- CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N raltegravir Chemical compound O1C(C)=NN=C1C(=O)NC(C)(C)C1=NC(C(=O)NCC=2C=CC(F)=CC=2)=C(O)C(=O)N1C CZFFBEXEKNGXKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 3
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000838 tipranavir Drugs 0.000 claims description 3
- SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N tipranavir Chemical compound C([C@@]1(CCC)OC(=O)C([C@H](CC)C=2C=C(NS(=O)(=O)C=3N=CC(=CC=3)C(F)(F)F)C=CC=2)=C(O)C1)CC1=CC=CC=C1 SUJUHGSWHZTSEU-FYBSXPHGSA-N 0.000 claims description 3
- 229950009860 vicriviroc Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000523 zalcitabine Drugs 0.000 claims description 3
- HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 4-amino-5-fluoro-1-[(2s,5r)-5-(hydroxymethyl)-2,5-dihydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(F)C(N)=NC(=O)N1[C@@H]1C=C[C@H](CO)O1 HSBKFSPNDWWPSL-VDTYLAMSSA-N 0.000 claims description 2
- UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N Alovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](F)C1 UXCAQJAQSWSNPQ-XLPZGREQSA-N 0.000 claims description 2
- IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N [(2s,3s,5r)-3-azido-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl (2-decoxy-3-dodecylsulfanylpropyl) hydrogen phosphate Chemical compound C1[C@H](N=[N+]=[N-])[C@@H](COP(O)(=O)OCC(CSCCCCCCCCCCCC)OCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(C)=C1 IBHARWXWOCPXCR-WELGVCPWSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 2
- 229950004424 alovudine Drugs 0.000 claims description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims description 2
- 229950009079 brecanavir Drugs 0.000 claims description 2
- JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N brecanavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=C2OCOC2=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)C(C=C1)=CC=C1OCC1=CSC(C)=N1 JORVRJNILJXMMG-OLNQLETPSA-N 0.000 claims description 2
- 229950006528 elvucitabine Drugs 0.000 claims description 2
- 229950004697 lasinavir Drugs 0.000 claims description 2
- CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N oltipraz Chemical compound S1SC(=S)C(C)=C1C1=CN=CC=N1 CKNAQFVBEHDJQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229950008687 oltipraz Drugs 0.000 claims description 2
- 229950006460 palinavir Drugs 0.000 claims description 2
- RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N palinavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C(C)C)[C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H](CC1)OCC=1C=CN=CC=1)C(=O)NC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 RXBWRFDZXRAEJT-SZNOJMITSA-N 0.000 claims description 2
- BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N tert-butyl n-[(2s,3s,5r)-3-hydroxy-6-[[(2s)-1-(2-methoxyethylamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-6-oxo-1-phenyl-5-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]hexan-2-yl]carbamate Chemical compound C([C@@H]([C@@H](O)C[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCCOC)C(C)C)CC=1C(=C(OC)C(OC)=CC=1)OC)NC(=O)OC(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 BEUUJDAEPJZWHM-COROXYKFSA-N 0.000 claims description 2
- OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 1-[(2r)-4-benzoyl-2-methylpiperazin-1-yl]-2-(4-methoxy-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2C(OC)=CC=NC=2NC=C1C(=O)C(=O)N([C@@H](C1)C)CCN1C(=O)C1=CC=CC=C1 OKGPFTLYBPQBIX-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 claims 2
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 claims 1
- RNOYDEJQJQUYRO-UHFFFAOYSA-N (5-chloro-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1OB2OCCOC3=C2C1=C(Cl)C=C3 RNOYDEJQJQUYRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSAAKIKKTQBNSN-UHFFFAOYSA-N (5-fluoro-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1OB2OCCOc3ccc(F)c1c23 KSAAKIKKTQBNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QRPZBKAMSFHVRW-UHFFFAOYSA-N 1-(4-benzoylpiperazin-1-yl)-2-[4-methoxy-7-(3-methyl-1,2,4-triazol-1-yl)-1h-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl]ethane-1,2-dione Chemical compound C1=2NC=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 QRPZBKAMSFHVRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGBYTKOSZYQOPV-ASSBYYIWSA-N 5-chloro-3-[[3-[(e)-2-cyanoethenyl]-5-methylphenyl]-methoxyphosphoryl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1([P@](=O)(C=2C3=CC(Cl)=CC=C3NC=2C(N)=O)OC)=CC(C)=CC(\C=C\C#N)=C1 CGBYTKOSZYQOPV-ASSBYYIWSA-N 0.000 claims 1
- 108010036239 CD4-IgG(2) Proteins 0.000 claims 1
- 101100309447 Caenorhabditis elegans sad-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 claims 1
- WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N cabotegravir Chemical compound C([C@H]1OC[C@@H](N1C(=O)C1=C(O)C2=O)C)N1C=C2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1F WCWSTNLSLKSJPK-LKFCYVNXSA-N 0.000 claims 1
- OSQPNZAEUDXOTM-UHFFFAOYSA-N dihydroxy sulfite Chemical compound OOS(=O)OO OSQPNZAEUDXOTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N fostemsavir Chemical compound C1=2N(COP(O)(O)=O)C=C(C(=O)C(=O)N3CCN(CC3)C(=O)C=3C=CC=CC=3)C=2C(OC)=CN=C1N1C=NC(C)=N1 SWMDAPWAQQTBOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229950010812 fostemsavir Drugs 0.000 claims 1
- 229950010245 ibalizumab Drugs 0.000 claims 1
- CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N indinavir Chemical compound C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N 0.000 claims 1
- 229940121292 leronlimab Drugs 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 claims 1
- 229960003879 tedizolid Drugs 0.000 claims 1
- XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N tedizolid Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)F)=N1 XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 49
- 208000027531 mycobacterial infectious disease Diseases 0.000 abstract description 19
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 239000003926 antimycobacterial agent Substances 0.000 abstract description 10
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 abstract description 3
- 206010062207 Mycobacterial infection Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 88
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 83
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 82
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 78
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 72
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 72
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 72
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- -1 substituent halogen Chemical class 0.000 description 51
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 45
- 239000000047 product Substances 0.000 description 44
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 42
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 41
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 38
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 35
- JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N chembl1523493 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-BQVAUQFYSA-N 0.000 description 34
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 34
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 33
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 29
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 28
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 28
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 26
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 20
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 19
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 18
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 18
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 18
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 18
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 17
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 17
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 17
- 208000031998 Mycobacterium Infections Diseases 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000186367 Mycobacterium avium Species 0.000 description 15
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 235000015107 ale Nutrition 0.000 description 14
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 14
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 14
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Substances ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 13
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 13
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 11
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 10
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 10
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N AIBN Substances N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 9
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 9
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 9
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 9
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 8
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 8
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 8
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 8
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 7
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 7
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 7
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 7
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 7
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 7
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2,1-benzoxaborole Chemical compound C1=CC=C2B(O)OCC2=C1 XOQABDOICLHPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000186365 Mycobacterium fortuitum Species 0.000 description 6
- 229940121383 antituberculosis agent Drugs 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 6
- BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N pyrene Chemical compound C1=CC=C2C=CC3=CC=CC4=CC=C1C2=C43 BBEAQIROQSPTKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 241000187478 Mycobacterium chelonae Species 0.000 description 5
- 241000186362 Mycobacterium leprae Species 0.000 description 5
- 208000026681 Paratuberculosis Diseases 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 5
- 229940034014 antimycobacterial agent Drugs 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 239000012212 insulator Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OHXPHMPERMIICA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1Br OHXPHMPERMIICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000023081 Buruli ulcer disease Diseases 0.000 description 4
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 4
- 241001502334 Mycobacterium avium complex bacterium Species 0.000 description 4
- 241000187484 Mycobacterium gordonae Species 0.000 description 4
- 241000186363 Mycobacterium kansasii Species 0.000 description 4
- 241001302239 Mycobacterium tuberculosis complex Species 0.000 description 4
- 241000187644 Mycobacterium vaccae Species 0.000 description 4
- 241000187494 Mycobacterium xenopi Species 0.000 description 4
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 4
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 201000003265 lymphadenitis Diseases 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- IMHRONYAKYWGCC-UHFFFAOYSA-N nitrosomethane Chemical compound CN=O IMHRONYAKYWGCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 3
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DIDUSPQIIVEBOF-UHFFFAOYSA-N 3-(2-phenylmethoxyethoxy)benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC(OCCOCC=2C=CC=CC=2)=C1 DIDUSPQIIVEBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- 241001508003 Mycobacterium abscessus Species 0.000 description 3
- 241001467553 Mycobacterium africanum Species 0.000 description 3
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 description 3
- 241001147828 Mycobacterium haemophilum Species 0.000 description 3
- 241000187492 Mycobacterium marinum Species 0.000 description 3
- 241001532512 Mycobacterium parafortuitum Species 0.000 description 3
- 241000187490 Mycobacterium scrofulaceum Species 0.000 description 3
- 241000187489 Mycobacterium simiae Species 0.000 description 3
- 241000187496 Mycobacterium szulgai Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RNOYDEJQJQUYRO-MRVPVSSYSA-N [(3S)-5-chloro-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-3-yl]methanamine Chemical compound O1CCOC2=CC=C(Cl)C3=C2B1O[C@@H]3CN RNOYDEJQJQUYRO-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 125000000266 alpha-aminoacyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 3
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 3
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 2
- UBHVTBVINWNDLN-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-11-methyl-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-3-yl)methanamine Chemical compound CC1COC2=C3B(OC(CN)C3=C(Br)C=C2)O1 UBHVTBVINWNDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC=C1C=O ZWDVQMVZZYIAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPAMGLPHDPDNJE-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-(phenylmethoxymethyl)oxirane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1(C)CO1 BPAMGLPHDPDNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYZYBHBEBHVRMJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enoxymethylbenzene Chemical compound CC(=C)COCC1=CC=CC=C1 CYZYBHBEBHVRMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=CC(C=O)=C1 IAVREABSGIHHMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 4,5,6,7-tetrahydro-[1,2]oxazolo[4,5-c]pyridin-5-ium-3-olate Chemical compound C1CNCC2=C1ONC2=O SXXLKZCNJHJYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(C=O)C=C1 RGHHSNMVTDWUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006448 Buruli Ulcer Diseases 0.000 description 2
- OQRWZGGIWSGXRB-WJOKGBTCSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCCOC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](CN(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCCOC=1C=C(C=CC=1)[C@@H](CN(CC1=CC=CC=C1)CC1=CC=CC=C1)O OQRWZGGIWSGXRB-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150105088 Dele1 gene Proteins 0.000 description 2
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical class O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 2
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 101000799461 Homo sapiens Thrombopoietin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 240000008415 Lactuca sativa Species 0.000 description 2
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000180044 Mycobacterium avium subsp. avium Species 0.000 description 2
- 241000187482 Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis Species 0.000 description 2
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 2
- 241001312372 Mycobacterium canettii Species 0.000 description 2
- 241000211133 Mycobacterium caprae Species 0.000 description 2
- 241000187493 Mycobacterium malmoense Species 0.000 description 2
- 241000187919 Mycobacterium microti Species 0.000 description 2
- 241000187917 Mycobacterium ulcerans Species 0.000 description 2
- 206010066289 Mycobacterium ulcerans infection Diseases 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Substances IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 2
- KVPNBBUKZBDNBJ-OIXVRUHCSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyrazine-2-carboxamide pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NC(=O)c1cnccn1.NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KVPNBBUKZBDNBJ-OIXVRUHCSA-N 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 2
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 208000036984 extensively drug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N hydridophosphorus(.) (triplet) Chemical compound [PH] BHEPBYXIRTUNPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N isobutyronitrile Chemical compound CC(C)C#N LRDFRRGEGBBSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N n-[2-(2-hydroxyethylamino)ethyl]-2-[[1-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2-methyl-1-oxopropan-2-yl]diazenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound OCCNCCNC(=O)C(C)(C)N=NC(C)(C)C(=O)NCCNCCO QYZFTMMPKCOTAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229960004109 potassium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 235000012045 salad Nutrition 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004071 soot Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- GTPRAUYDOHITMN-UHFFFAOYSA-N (5-bromo-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-3-yl)methanamine Chemical compound NCC1OB2OCCOC3=C2C1=C(Br)C=C3 GTPRAUYDOHITMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 1,3,2-dioxaborolane Chemical compound B1OCCO1 NCWDBNBNYVVARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzothiazole 1-oxide Chemical compound C1=CC=C2S(=O)C=NC2=C1 BXQNSPXDWSNUKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCBPVKOEAXYSOD-UHFFFAOYSA-N 1-(oxan-2-yloxy)ethanol Chemical compound CC(O)OC1CCCCO1 LCBPVKOEAXYSOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDEAFTIFFQOOCA-UHFFFAOYSA-N 1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-2,4(13),5,7,9,11-hexaene Chemical compound C1=CC2=C3C(C=CC=CB13)=CC=C2 RDEAFTIFFQOOCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 1-butoxybutane Chemical compound CCCCOCCCC DURPTKYDGMDSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-2-methylpropan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCl JNOZGFXJZQXOSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- SLJMPQLPRHIAOM-UHFFFAOYSA-N 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC=C1C=O SLJMPQLPRHIAOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNCNITOMDXJPNR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-(2-hydroxypropoxy)benzaldehyde Chemical compound CC(O)COC1=CC=CC(C=O)=C1Br XNCNITOMDXJPNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluorophenol Chemical compound OC1=CC=C(F)C=C1Br MEYRABVEYCFHHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 2-bromobenzaldehyde Chemical compound BrC1=CC=CC=C1C=O NDOPHXWIAZIXPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethoxymethylbenzene Chemical compound BrCCOCC1=CC=CC=C1 FWOHDAGPWDEWIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNILBNSNKISKLU-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-5-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC=C(F)C(C=O)=C1 SNILBNSNKISKLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVAATHXFDMCKNM-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenylmethoxypropoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound CC(O)(COCc1ccccc1)COc1cccc(C=O)c1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 DVAATHXFDMCKNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPTPNKQUKMCSBK-UHFFFAOYSA-N 3-(2-hydroxypropoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Chemical compound CC(O)COC1=CC=CC(C=O)=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FPTPNKQUKMCSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyrrolidine-2,5-dione Chemical compound IC1CC(=O)NC1=O HRADVHZVMOMEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 4,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C.C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C PPOCFSJSVCAFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588626 Acinetobacter baumannii Species 0.000 description 1
- 241001156739 Actinobacteria <phylum> Species 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 101100316808 Arabidopsis thaliana VHA-E1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010004966 Bite Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCIQLNNXMOMMLF-UHFFFAOYSA-N BrC1=CC=C2C3=C1C(OB3OC(CO2)C)CNC(OC(C)(C)C)=O Chemical compound BrC1=CC=C2C3=C1C(OB3OC(CO2)C)CNC(OC(C)(C)C)=O SCIQLNNXMOMMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CKVQUUXGVLGLPW-NSHDSACASA-N C(C)(C)(C)OC(NC[C@@H]1OB2OCCOC=3C2=C1C(=CC=3)Cl)=O Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC[C@@H]1OB2OCCOC=3C2=C1C(=CC=3)Cl)=O CKVQUUXGVLGLPW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- JMAROQRWNVWDMX-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OCC(COC1(C2=C(B(O1)O)C=CC=C2)C[N+](=O)[O-])(C)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OCC(COC1(C2=C(B(O1)O)C=CC=C2)C[N+](=O)[O-])(C)O JMAROQRWNVWDMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPYRVIWQIDSSQC-UHFFFAOYSA-N C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound C(C=1C(C(=O)O)=CC=CC1)(=O)O.C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O RPYRVIWQIDSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDCZTYVHKIXWBF-UHFFFAOYSA-N CC(C)(O)COc1cccc(C=O)c1Br Chemical compound CC(C)(O)COc1cccc(C=O)c1Br BDCZTYVHKIXWBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRRWHQPKQDVXHY-UHFFFAOYSA-N CC(O)(COCc1ccccc1)COc1cccc(C=O)c1Br Chemical compound CC(O)(COCc1ccccc1)COc1cccc(C=O)c1Br SRRWHQPKQDVXHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNCNLMBTZDBNIS-UHFFFAOYSA-N CC1(C)COC2=C3B(OC(CN)C3=C(Cl)C=C2)O1 Chemical compound CC1(C)COC2=C3B(OC(CN)C3=C(Cl)C=C2)O1 DNCNLMBTZDBNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100190268 Caenorhabditis elegans pah-1 gene Proteins 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001147107 Chanos Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRXHPTZIDLKNJW-SBSPUUFOSA-N Cl.BrC1=CC=C2C3=C1[C@H](OB3OC(CO2)(C)C)CN Chemical compound Cl.BrC1=CC=C2C3=C1[C@H](OB3OC(CO2)(C)C)CN VRXHPTZIDLKNJW-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- VRXHPTZIDLKNJW-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1(C)COc2ccc(Br)c3C(CN)OB(O1)c23 Chemical compound Cl.CC1(C)COc2ccc(Br)c3C(CN)OB(O1)c23 VRXHPTZIDLKNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDJCGZPTLMCWSG-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1COc2ccc(Br)c3C(CN)OB(O1)c23 Chemical compound Cl.CC1COc2ccc(Br)c3C(CN)OB(O1)c23 PDJCGZPTLMCWSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIHIZSAIFGADGM-UHFFFAOYSA-N Cl.CC1COc2ccc(Cl)c3C(CN)OB(O1)c23 Chemical compound Cl.CC1COc2ccc(Cl)c3C(CN)OB(O1)c23 NIHIZSAIFGADGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKZSORLSNRQSFS-QRPNPIFTSA-N Cl.ClC1=CC=C2C3=C1[C@@H](OB3OCCO2)CN Chemical compound Cl.ClC1=CC=C2C3=C1[C@@H](OB3OCCO2)CN UKZSORLSNRQSFS-QRPNPIFTSA-N 0.000 description 1
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229910000881 Cu alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013453 Disseminated tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004150 EU approved colour Substances 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241001198387 Escherichia coli BL21(DE3) Species 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTKPEUXSFSOAJI-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(OCCOCc2ccccc2)c(Br)c1 Chemical compound Fc1ccc(OCCOCc2ccccc2)c(Br)c1 BTKPEUXSFSOAJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJSLXLQYCIGENI-UHFFFAOYSA-N Fc1ccc(OCCOCc2ccccc2)c(Br)c1C=O Chemical compound Fc1ccc(OCCOCc2ccccc2)c(Br)c1C=O CJSLXLQYCIGENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000948258 Gila Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000989913 Gunnera petaloidea Species 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006842 Henry reaction Methods 0.000 description 1
- 101000972485 Homo sapiens Lupus La protein Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical class [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000004395 L-leucine Substances 0.000 description 1
- 235000019454 L-leucine Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- IVUGBSGLHRJSSP-UHFFFAOYSA-N LimKi 3 Chemical compound S1C(NC(=O)C(C)C)=NC=C1C1=CC(C(F)F)=NN1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl IVUGBSGLHRJSSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032376 Lung infection Diseases 0.000 description 1
- 240000005265 Lupinus mutabilis Species 0.000 description 1
- 235000008755 Lupinus mutabilis Nutrition 0.000 description 1
- 102100022742 Lupus La protein Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000252067 Megalops atlanticus Species 0.000 description 1
- 241000018377 Methylococcaceae bacterium Species 0.000 description 1
- 241001314546 Microtis <orchid> Species 0.000 description 1
- 201000006836 Miliary Tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001105445 Mycobacterium abscessus subsp. massiliense Species 0.000 description 1
- 241001509442 Mycobacterium agri Species 0.000 description 1
- 241000187475 Mycobacterium aichiense Species 0.000 description 1
- 241000957223 Mycobacterium alvei Species 0.000 description 1
- 241000687894 Mycobacterium arupense Species 0.000 description 1
- 241000187473 Mycobacterium aurum Species 0.000 description 1
- 241001532520 Mycobacterium austroafricanum Species 0.000 description 1
- 241000178954 Mycobacterium avium subsp. silvaticum Species 0.000 description 1
- 241001316387 Mycobacterium boenickei Species 0.000 description 1
- 241000567118 Mycobacterium bohemicum Species 0.000 description 1
- 241001662551 Mycobacterium botniense Species 0.000 description 1
- 241000157299 Mycobacterium branderi Species 0.000 description 1
- 241001316365 Mycobacterium brisbanense Species 0.000 description 1
- 241001674312 Mycobacterium brumae Species 0.000 description 1
- 241000318680 Mycobacterium canariasense Species 0.000 description 1
- 241000254210 Mycobacterium chimaera Species 0.000 description 1
- 241000187472 Mycobacterium chitae Species 0.000 description 1
- 241000187913 Mycobacterium chubuense Species 0.000 description 1
- 241000419175 Mycobacterium colombiense Species 0.000 description 1
- 241001134628 Mycobacterium confluentis Species 0.000 description 1
- 241000178318 Mycobacterium conspicuum Species 0.000 description 1
- 241001420379 Mycobacterium cosmeticum Species 0.000 description 1
- 241000587727 Mycobacterium doricum Species 0.000 description 1
- 241001532524 Mycobacterium duvalii Species 0.000 description 1
- 241001609973 Mycobacterium elephantis Species 0.000 description 1
- 241000187471 Mycobacterium fallax Species 0.000 description 1
- 241001136226 Mycobacterium florentinum Species 0.000 description 1
- 241000187470 Mycobacterium gadium Species 0.000 description 1
- 241000187485 Mycobacterium gastri Species 0.000 description 1
- 241001509451 Mycobacterium genavense Species 0.000 description 1
- 241000187910 Mycobacterium gilvum Species 0.000 description 1
- 241000202700 Mycobacterium hassiacum Species 0.000 description 1
- 241000142650 Mycobacterium heckeshornense Species 0.000 description 1
- 241000520088 Mycobacterium heidelbergense Species 0.000 description 1
- 241001147834 Mycobacterium hiberniae Species 0.000 description 1
- 241001644172 Mycobacterium holsaticum Species 0.000 description 1
- 241001316369 Mycobacterium houstonense Species 0.000 description 1
- 241001646019 Mycobacterium immunogenum Species 0.000 description 1
- 241001494992 Mycobacterium indicus pranii Species 0.000 description 1
- 241001467535 Mycobacterium interjectum Species 0.000 description 1
- 241001136174 Mycobacterium intermedium Species 0.000 description 1
- 241000186364 Mycobacterium intracellulare Species 0.000 description 1
- 241000516643 Mycobacterium kubicae Species 0.000 description 1
- 241000439014 Mycobacterium lacus Species 0.000 description 1
- 241001248583 Mycobacterium lentiflavum Species 0.000 description 1
- 241000908167 Mycobacterium lepraemurium Species 0.000 description 1
- 241000178382 Mycobacterium lepromatosis Species 0.000 description 1
- 241001553029 Mycobacterium madagascariense Species 0.000 description 1
- 241000520670 Mycobacterium mageritense Species 0.000 description 1
- 241001673077 Mycobacterium monacense Species 0.000 description 1
- 241001672738 Mycobacterium montefiorense Species 0.000 description 1
- 241001532511 Mycobacterium moriokaense Species 0.000 description 1
- 241000557009 Mycobacterium mucogenicum Species 0.000 description 1
- 241001062465 Mycobacterium murale Species 0.000 description 1
- 241001013798 Mycobacterium nebraskense Species 0.000 description 1
- 241000187469 Mycobacterium neoaurum Species 0.000 description 1
- 241000187918 Mycobacterium obuense Species 0.000 description 1
- 241001659709 Mycobacterium palustre Species 0.000 description 1
- 241000961132 Mycobacterium parascrofulaceum Species 0.000 description 1
- 241000168058 Mycobacterium peregrinum Species 0.000 description 1
- 241000187481 Mycobacterium phlei Species 0.000 description 1
- 241001532509 Mycobacterium porcinum Species 0.000 description 1
- 241000089536 Mycobacterium pseudoshottsii Species 0.000 description 1
- 241001509447 Mycobacterium pulveris Species 0.000 description 1
- 241001115881 Mycobacterium pyrenivorans Species 0.000 description 1
- 241000187468 Mycobacterium senegalense Species 0.000 description 1
- 241000409180 Mycobacterium septicum Species 0.000 description 1
- 241001002112 Mycobacterium sherrisii Species 0.000 description 1
- 241000187480 Mycobacterium smegmatis Species 0.000 description 1
- 241000187497 Mycobacterium sphagni Species 0.000 description 1
- 241000187495 Mycobacterium terrae Species 0.000 description 1
- 241001293520 Mycobacterium tusciae Species 0.000 description 1
- 241000142559 Mycobacterium vanbaalenii Species 0.000 description 1
- 206010028470 Mycoplasma infections Diseases 0.000 description 1
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 241001538234 Nala Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101100030361 Neurospora crassa (strain ATCC 24698 / 74-OR23-1A / CBS 708.71 / DSM 1257 / FGSC 987) pph-3 gene Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical class O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- MIKXTGNFMHHBMT-UHFFFAOYSA-N O1C(CCCC1)OCCOOOCCOC1OCCCC1 Chemical compound O1C(CCCC1)OCCOOOCCOC1OCCCC1 MIKXTGNFMHHBMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHTDGRXQNLUNAT-UHFFFAOYSA-N OB1OC(C[N+]([O-])=O)c2c1c(OCCOCc1ccccc1)ccc2F Chemical compound OB1OC(C[N+]([O-])=O)c2c1c(OCCOCc1ccccc1)ccc2F UHTDGRXQNLUNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIWCQIDDQMFDFM-QGZVFWFLSA-N O[C@H](C[N+]([O-])=O)c1cccc(OCCOCc2ccccc2)c1 Chemical compound O[C@H](C[N+]([O-])=O)c1cccc(OCCOCc2ccccc2)c1 YIWCQIDDQMFDFM-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001377010 Pila Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000001177 Pyomyositis Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 240000005499 Sasa Species 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 235000019095 Sechium edule Nutrition 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 244000223014 Syzygium aromaticum Species 0.000 description 1
- 235000016639 Syzygium aromaticum Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000656145 Thyrsites atun Species 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 101150009898 VATE gene Proteins 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- DNCNLMBTZDBNIS-SECBINFHSA-N [(3S)-5-chloro-11,11-dimethyl-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-3-yl]methanamine Chemical compound CC1(C)COC2=C3B(O[C@H](CN)C3=C(Cl)C=C2)O1 DNCNLMBTZDBNIS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SRKDUHUULIWXFT-LLVKDONJSA-N [(4r)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl]methyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC[C@@H]1OC(C)(C)OC1 SRKDUHUULIWXFT-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,27,29-pentahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-26-[(E)-(4-methylpiperazin-1-yl)iminomethyl]-6,23-dioxo-8,30-dioxa-24-azatetracyclo[23.3.1.14,7.05,28]triaconta-1(29),2,4,9,19,21,25,27-octaen-13-yl] acetate pyridine-4-carbohydrazide Chemical compound NNC(=O)c1ccncc1.CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c(O)c(\C=N\N4CCN(C)CC4)c(NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C KGTSLTYUUFWZNW-PPJQWWMSSA-N 0.000 description 1
- JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N [3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-ylmethyl)-1-oxa-2,8-diazaspiro[4.5]dec-2-en-8-yl]-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]methanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)CC1=NOC2(C1)CCN(CC2)C(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F JAWMENYCRQKKJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFFJXUHTSOBNCQ-UHFFFAOYSA-N [3-fluoro-2-formyl-6-(2-phenylmethoxyethoxy)phenyl]boronic acid Chemical compound OB(O)c1c(OCCOCc2ccccc2)ccc(F)c1C=O WFFJXUHTSOBNCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001347 alkyl bromides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940063655 aluminum stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960005475 antiinfective agent Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 125000005604 azodicarboxylate group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N bis(pinacolato)diboron Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 IPWKHHSGDUIRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000006795 borylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006014 bromoethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N butoxycarbonyl butyl carbonate Chemical compound CCCCOC(=O)OC(=O)OCCCC YAGCIXJCAUGCGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052729 chemical element Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M copper(1+);acetate Chemical compound [Cu+].CC([O-])=O RFKZUAOAYVHBOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N diboron Chemical compound B#B ZOCHARZZJNPSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N dicarbonic acid Chemical compound OC(=O)OC(O)=O ZFTFAPZRGNKQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N fluoranthrene Natural products C1=CC(C2=CC=CC=C22)=C3C2=CC=CC3=C1 GVEPBJHOBDJJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- KFIFDKLIFPYSAZ-UHFFFAOYSA-N formyloxy(phenyl)borinic acid Chemical compound O=COB(O)C1=CC=CC=C1 KFIFDKLIFPYSAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011874 heated mixture Substances 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 244000052637 human pathogen Species 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 1
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 1
- 229910000664 lithium aluminum titanium phosphates (LATP) Inorganic materials 0.000 description 1
- SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N lithium hydride Chemical compound [LiH] SIAPCJWMELPYOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000103 lithium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M lysinate Chemical compound NCCCCC(N)C([O-])=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000005541 medical transmission Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 229940055036 mycobacterium phlei Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002687 nonaqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000011022 opal Substances 0.000 description 1
- 244000039328 opportunistic pathogen Species 0.000 description 1
- 229940006093 opthalmologic coloring agent diagnostic Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M potassium;2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid;hydroxide Chemical compound [OH-].[K+].OCCN1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 GUUBJKMBDULZTE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003306 quinoline derived antiinfective agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- 210000004872 soft tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 210000001171 synovial bursa Anatomy 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- GDNZFNUIGBNDPX-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4(13),5,7-trien-3-ylmethyl)carbamate Chemical compound O1CCOC2=CC=CC3=C2B1OC3CNC(=O)OC(C)(C)C GDNZFNUIGBNDPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NABOYJYEPQKOOH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[(5-bromo-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-3-yl)methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1OB2OCCOc3ccc(Br)c1c23 NABOYJYEPQKOOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLNYCMLMWHOTDS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[[11-(hydroxymethyl)-11-methyl-2,9,12-trioxa-1-boratricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4(13),5,7-trien-3-yl]methyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCC1OB2OC(C)(CO)COc3cccc1c23 QLNYCMLMWHOTDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MHNHYTDAOYJUEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/04—Esters of boric acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة II: حيث يتم اختيار X من الكلورو chloro ، الفلورو fluoro ، البرومو bromo ، واليودو iodo ؛ وتكون كلٌ من R1 و R2 بصورة مستقلة مختارة من H، -CH3، -CH2CH3، –CH2CH2CH3، أو -CH(CH3)2؛ وبتركيبات تحتوي عليها، واستخدامها في العلاج، بما في ذلك استخدامها كعوامل مضادة للمتفطرات anti-mycobacterial agents ، على سبيل المثال، في علاج عدوى المتفطرات mycobacterial infection لدى أحد الثدييات mammal، وبطرق لتحضير تلك المركبات.
Description
— \ — مركبات بنزوكسابورول ثلاثية الحلقة واستخداماتها Tricyclic benzoxaborole compounds and uses thereof الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات؛ وتركيبات تحتوي عليهاء؛ واستخدامها في علاج؛ بما led استخدامها كمضادات للمتفطرات Je + anti-mycobacterials سبيل المثال في علاج السل tuberculosis وطرق لتحضير تلك المركبات. © متفطرة عبارة عن نوع من فئة من البكتيريا bacteria تسمى بكتيريا أكتينو Actinobacteria بعائلتها المميزة الخاصة بها المعروف ب المتفطرات Mycobacteriacae . المتفطرة تحتوي على عوامل ممرضة إجبارية وانتهازية عديدة للكائنات؛ التي يمكن أن تنتقل أيضًا إلى البشر وتسبب الأمراض للبشرء وبناءً عليه تُظهر جهذًا كائني المصدرلا بأس به. خلال العقود القليلة الماضية؛ أعضاء معقد المتفطرية الطيرية الجوانية Mycobacterium avium—(MAIC) intracellulare complex ٠ ظهرت كمسببات للأمراض البشرية؛ Lo فيها التهاب العقد الليمفاوية في الأطفال lymphadenitis in children « المرض المشابه للسل الرثوي pulmonary tuberculosis—like disease ؛ والعدوى المنتثرزة infections 015561108160 (التي تحدث بشكل سائد في الأشخاص ناقصي المناعة؛ وخصوصًا مرضى الأيدز 805 ). على نحو مشابه؛ Lass أمراض الكائنات الهامة من عدوى في الكائن من خلال أعضاء من هذه المجموعة على سبيل Yo المثال Jul الطيري tuberculosis 87/187 » نظير السل في المجترات 10 paratuberculosis ruminants تشتمل MAIC على متفطرة السل الجوانية و ؛ فصائل فرعية من متفطرة السل الطيرية تحديدًا فصيلة متفطرة السل الفرعية avium فصيلة متفطرة السل الفرعية hominissuis فصيلة متفطرة السل الفرعية silvaticum و فصيلة متفطرة نظيرة السل الفرعي. في حين أن أعضاء من معقدة السل تنقل من خلال الاتصال المباشر بالمضيف يتم اكتساب (MAIC بشكل Ye. أساسي من مصادر بيئية تشمل التربة والما ع والغبار والغذا 5 AA 00
ا المتفطرة السلية Mycobacterium tuberculosis (MTB) عبارة عن عصية هوائية غير متحركة صغيرة عالية GC ذات"غشاء خارجي outer-membrane " الذي يكون على غير المعتاد GES " وشمعيًا؛ غير أليف للماء؛ غني بأحماض الميكوليك؛ وغير نفاذ للماء بشكل كبير daa مما يصغب من علاج العدوى بالمتطفرات. يعتقد أن ثلث سكان العالم مصابون بالمتفطرة © السلية (خاصة MTB المتأخرة)؛ ولكن هذا الرقم يرتفع ليصل إلى 908٠0 من السكان في العديد من الدول الآسيوية والأفريقية. في Alla عدم علاج المرضء فإن معدل الوفيات بسبب عدوى178/ا النشطة يصل إلى أكثر من 9650. بالإضافة إلى إن الجمع بين فيروس نقص المناعة البشري MTB (HIV) human immunodeficiency virus يكون Baas كما إن أعدادًا متزايدة من سلالات MTB تصبح مقاومة لأدوية الرعاية القياسية؛ يتم الإبلاغ عن 700000850 Alla جديدة ٠ تقريبًا من المتفطرة السلية المقاومة للدواء المتعدد multidrug resistant (MDR) سنويًّا. السلية المقاومة للدواء المتعدد (MDR) تكون مقاومة لأيزونيازيد isoniazid و ريفامبيسين rifampicin ؛ كما أن السلية المقاومة للدواء المتعدد الشاملة extensive drug resistant (XDR) تكون Waa مقاومة على الأقل لكيتولين quinolone واحد وامينوجليكوسيد aminoglycoside واحد. كما يتضح من الشكل ١ المتفطرة السلية XDR تم الإبلاغ عنها في العديد من أرجاء المعمورة. ١ أضف إلى هذه المشكلات مشكلة سهولة Jal كما هو موضح في الشكل oF عولمة السفرء والهجرة المستمرة والارتحال لقطاعات جمة من سكان العالم ومن الجلي أن المتفطرة السلية MTB في طريقها لتصبح أزمة عالمية. الأدوية المخلقة لعلاج السل treating tuberculosis (TB) sill كانت متاحة لأكثر من نصف قرن؛ ولكن استمرت حالات الإصابة بالمرض في الازدياد عالميًا. أكثر من نصف ملياري Yo شخص مصابون Wa بالمتفطرة السلية M. tuberculosis ؛ معظمهم في حالات متأخرة؛ وتشير التقديرات إلى حدوث أكثر من 9 مليون Alla إصابة جديدة سنويًا على مستوى العالم؛ ينتج عنها ما بين ١١١ إلى ؟ مليون A وفاة كل عام. في عام Vert وحده تم تسجيل 4,500 ؟ عدوى جديدة بالمرض 5 0,000 وفيات كل يوم. انظر زيجنول وآخرون .الا Zignol, Met al., Surveillance of anti—tuberculosis drug resistance in the world: an updated 111-119D(2)analysis, 2007-2010. Bull.
World Health Organ 2012, 90 Yo ,) AA 00
وه العدوى المشتركة ب الايدز ads HIV إلى زيادة الإصابة ( Williams, 8. G.; Dye, C. gee) (Science, 2003, 301, 1535 المشتركة ب HIV تدفع إلى زيادة الإصابة (Williams, 8. G.; Dye, C. Science, 2003, 301, 1535) وسبب الوفاة في 967١ من مرضى الإيدز في أفريقيا يمكن عزوه إلى السل الرثوي. انظر See Corbett, E. Let al.,.
Arch. Intl. Med., 2003, 163, 1009, Septkowitz, Aet al., Clin. Microbiol. ©
Rev. 1995, 8, 180). حدود علاج السل الرثوي والوقاية منه معروفة جيدًا. ظهر اللقاح المتاح BCG (lla عام ١97١ وفشل في حماية الناس في طفولتهم. وفقًا لتفرير عام 003 7-” المعايير الدولية لرعاية مرض السل الرثوي", وثيقة قام ائتلاف الس الرثوي للمساعدة الفنية Tuberculosis Coalition (TBCTA) for Technical Assistance | ٠ وشركاؤه الذين يشملون مراكز التحكم في المرض؛ جمعية الصدر AS Ha) مؤسسة السل الرثوي؛ (KNCV منظمة الصحة العالمية والاتحاد الدولي ضد السل الرثوي وأمراض الرئة- المرضي الذين أصبحوا حاليًا مصابين بالمرض النشط تحملوا شهرين من الجمع بين العلاج والأدوية المقدمة die ما يتراوح مابين 5٠ و 60 عامًا -ايزونيازيد isoniazid (YoY) ريفامبين «()47Y) rifampin بيرازيناميد )١954( pyrazinamide ¢ ايتامبيوتول —(V971)) ethambutol ١٠ تبعها بأربعة أشهر أخرى ايزونيازيد وريفامبين (المعروف أيضًا باسم ريفامبيسين (So (rifampicin أن تشتمل مرحلة_المتابعة على ايزونيازيد وايثمبيوتول sad ethambutol ستة أشهر عندما لا يمكن قياس اللاتزام» ولكن Gy لهذا ppl مرحلة متابعة أطول مرتبطة بمعدل مرتفع من الفشل والانتكاس؛ خاصة في المرضى المصابين بعدوي (HIV علاوة على ذلك؛ كما ورد بشكل تفصيلي في ppl فإن جرعات الادوية المضادة للسل ٠ الرئوي المستخدمة يجب أن تتوافق مع التوصيات الدولية كما يوصى بشدة توليفات الجرعة الثابتة من دوائين اثنين (ايزونيازيد وريفامبيسين)؛ وثلاثة أدوية (ايزونيازيد وريفامبيسين وبايرزيناميد Aud dx; «(pyrazinamide (ايزونيازيد وريفامبيسين وبايرزيناميد؛ وايثانمبيوتول (ethambutol خاصة عندما لا يكون من الممكن مراقبة المريض للتأكد من أنه قد تناول العلاج. الجرعة اليومية تكون مطلوبة في هذه المراحل العلاجية وعدم مراعاة الالتزام بها يقود إلى ظهور Yo وانتشار سلالات عديدة مقاومة للدواء؛ والتي تمثل Gans للعلاج. الدورات القصيرة للعوامل الأكثر
نشاطًا التي يمكن أخذها بشكل أقل تكرارًا والتي تمثل fala كبيرًا لظهور المقاومة؛ أي العوامل التي تكون فعالة ضد السلالات المتعددة المقاومة لدواء ((MDR-TB) TB تكون مطلوبة بشكل عاجل. يقترح تقرير مارس http://www.aidsmap.com/Once-weekly—)Y VV continuation—phase-TB-treatment-equals—standard-of- care/page/2589498/ ٠ أن توليفة من دوائين اثنين من الريفابينتاين (مشتق طويل المفعول من الريفامبيسين) مع موكسيفلوكساسين moxifloxacin (مضاد حيوي فلوروكيتولون fluoroquinolone استخدم مسبقًا في علاج TB يمكن أن يسمح بأخذ علاج السل الرثوي (TB) مرة واحدة أسبوعيًا أثناء مرحلة المتابعة المكونة من أربعة أشهر ويحقق نفس مستوى الرعاية مثل علاج مرحلة المتابعة التقليدية من العلاج اليومي بالايزونيازيد والريفامبين. هذه المرحلة العلاجية ٠ تسمح بالإشراف العلاجي بأن يمتد خلال مرحلة المتابعة مما يزيد من الالتزام. ورغم ذلك؛ لم يتم اعتماد موكسيفلوكساسين بعد كعلاج للسل الرثوي (TB ونظام علاج مرة واحدة أسبوعيًا لم تتم المصادقة عليه أو اعتماده كمستوى بديل في الدوائر الإرشادية للرعاية العلاجية على المستويات الدولية والمحلية لمراجعة الأدلة المنشورة لتحديد ما إذا كان ينبغي أن تتم التوصية بنظام علاج المتابعة البديل وتبني هذا النظام. بالإضافة إلى ذلك؛ الريفابينتين غالي الثمن؛ Vo والتفاعلات بين ريفابينتين والأدوية المضادة للنسخ العكسي في مثبط النسخ العكسي اللانيوكليزيدي non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI) وفئات مثبط إنزيم البروتياز protease يمكن أن تمنع استخدامها في مرضى 18 المصابين أيضًا بمرض HIV والذين يتعاطون أيضًا الأدوية المضادة للنسخ العكسي. وبناءً على ذلك؛ في الوقت الحالي فغن تحليل التكاليف/الفوائد لمرحلة المتابعة التي يتم فيها إعطاء الريفابينتين أسبوعيا في مقابل إعطاء ٠ الريفامبيسين Leg لم يتم تقييمها بعد بشكل كامل. دواء السل الرثوي Sirturo™ (بيداكويلين 06089011106) تم اعتماده في الولايات المتحدة في أواخر سبتمبر Yo VY ودواء آخرء ديلامانيد delamanid ؛ يحاول الحصول على موافقة تنظيمية في الاتحاد الأوروبي. ومع ذلك»؛ فإن كلا الدواءين محجوزان للدواء المقاوم للسل الرثوي؛ والذي يمثل 905 فقط من الفئات الجديدة. افتتاحية 7009 والخبر الرئيسي في مجلة Nature Medicine Yo ناقشت جوانب عديدة من TB مثل مسببات المرضء الوباء؛ اكتشاف الدواء وتطور
-- اللقاح حتى تاريخه ) 13 (3)Nature Medicine, 2007, Focus on Tuberculosis, Vol , الصفحات 263-312 )؛ مع ملاحظة أنه بعد ١75 عامًا من بداية اكتشاف متفطرة السل sil) «Mycobacterium tuberculosis فإن أكثر من ثلث سكان العالم مصابون بمتفقطرة السل الرثوي؛ ومن بين Wir أكثر من ١ من كل ٠١ أشخاص سوف يصابون بالمرض المعروف pals © السل الرئوي tuberculosis ؛ المعروف Biss باسم consumption ؛ في حياتهم. عند اقترانها بظهور السلالات المتعددة للمتفطرة السلية multi-drug resistant (MDR-TB) المقاومة للدواء؛ فإن منحنى المشكلة يتفاقم. الارتفاع العالمي للبكتيريا والكائنات الدقيقة GAY) المقاومة للمضادات الحيوية antibiotics ومضادات الميكروبات antimicrobials بوجه عام؛ تمثل تهديدًا لا يستهان به. استخدام كميات كبيرة من العوامل المضادة للميكروبات في الكرة البئيية ٠ خلال ال 10 سنة الفائتة اوجدت Gata انتقائيًا Ud لظهور وانتشار الأمراض المقاومة لمضادات البكتيريا. لذلك هناك حاجة إلى اكتشاف وتطوير مركبات كيميائية جديدة لعلاج TB (تمر مراجعة الاتجاهات الحديثة في (تم مراجعة الاتجاهات الحديثة في: Grosset JH, Singer TG, Bishai WR, أدوية جديدة لعلاج السل الرثوي: الأمل والواقع. 2012 Int J Tuberc Lung Dis. 6 -1005:) ١ الوصف العام للاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة tricyclic benzoxaborole التي تُظهر انتقائية غير متوقعة لتثبيط تكرار المتفطرة السلية (tuberculosis.
M) في مقابل تثبيط (سمية (toxicity الخلايا البشرية بالمقارنة بمركبات بينزاوكسابورول الأخرى؛ وتستعرض قيم الميكرومولية الفرعية sub—micromolar MIC في مقابل فصائل المتفطرة mycobacterium species ٠ ؛ Jey وجه الخصوص المتفطرة السلية ومعقد المتفطرة السلية (MTC) Mycobacterium tuberculosis complex « والمتفطرة الطيرية Mycobacterium avium ومعقد المتفطرة الطيرية y Mycobacterium avium complex (MAC) ومعقد المتفطرة الطيرية الجوانية .Mycobacterium avium intracellulare complex (MAIC) بوجه ally «ple بينزاوكسابورول benzoxaborole من التركيب التالي ونظام الترقيم البديل:
—y— #7 88 8 .ا 5 مكاي i
بينزاوكسابورولات معينة التي تستبدل عند الموضع 7 من مركب بينزاوكسابورول الثلاثي الحلقة.
عند استبدال J) pola gin ثلاثي الحلقة الناتج ببديل الهالوجين halogen عند الموضع ؛ وبديل
امينوميثيل @aminomethyl عند الموضع FF تكون هذه المركبات انتقائية بشكل مثير للدهشة
0 وفعالة ضد المتفطرات مثل متفطرة السل الرثوي. تم قياس ASE) التي تمت ملاحظتها عند
طريق مقارنة قيم MIC لهذه المركبات بالنسبة إلى تثبيط (سمية) هذه المركبات إلى الخلايا
البشرية؛ بالمقارنة بمركبات بينزاوكسابورول الأخرى.
الجزيئات المشتملة على بورون Jie Boron الينزاوكسابورولات benzoxaboroles المفيدة
كمضادات للميكروبات تم وصفها (Bla انظر Tie بينزاوكسابورولات- مركبات قديمة بتطبيقات ٠ جديدة” ادامسيزيك -ووزناياك Adamezyk-Wozniak وآخرون/ مجلة الكيمياء العضوية الفلزية
المجلد 144 العدد ١5 YY أكتوبر Youd الصفحات 941-7357373 ونشرات البراءات
الأمريكية 77744481 الككتد ع للا ,77841 Adsl, ٠١: رقم
9.٠١54 و ٠١١٠١١ مخ
تكشف ٠0090777541 عن العديد من المركبات؛ بما فيها اثنين من مركبات بينزاوكسابورول vo الثلاثية الحلقة ذات نشاط مختلف مضاد للبكتيريا في مقابل مجموعة من البكتيريا سلبية الجرام
(انظر مثلًا الجدول ١ والجدول oY ولكنها لا تكشف عن مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة
ذات بديل الهالوجين في حلقة بينزواوكسابورول. تكشف الدولية رقم ٠0١٠7077784 عن مركبات
بينزاوكسابورول التي لها نشاط مضاد لمتفطرة السل الرثوي؛ بما فيها مركبات بينزاوكسابورول
محددة (انظر مثلًا الأمثلة Ay حتى (Vo) ولكن مرة أخرى» لا توجد مركبات بينزاوكسابورول ld ةقلحلا AEE ٠ بديل الهالوجين في حلقة بينزواوكسابورول. تكشف البراءة
الامريكيه 70713841١1 عن ale بينزاوكسابورول التي تُظهر نشاطًا مضادًا ل
«Escherichia coli Pseudomonas aeruginosa (Acinetobacter baumannii
Klebsiella pneumoniae (انظر الجدول ١)؛ ولكن لاحظ تحديدًا أن المركبات ثلاثية الحلقة
—A— . تفتقر إلى نشاط مضاد ل (Va ١8و ١١7 المستبدلة بالهالوجين المفحوصة (الأمثلة .)ب١ نشاط مضاد للبكتيريا (انظر الشكل MI ميكروجرام/ ١١ > MIC بقيم baumannii وجد المخترعون على نحو مثير للدهشة أن مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة كما وصف هنا أظهرت على انتقائية غير متوقعة لتكرار تثبيط المتفطرة السلية (/1. 11563010515 ) في مقابل تثبيط (سمية) الخلايا البشرية بالمقارنة بمركبات بينزاوكسابورول الأخرى. أظهرت مركبات 0 ميكرومولية فرعية ضد المتفطرة السلية؛ مشابهة ل أو MIC بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة هذه قيم للعلاجات المتاحة حاليًا لتثبيط المتفطرة السلية. إلى جانب ذلك؛ في نماذج MIC أفضل من قيم أخرى, مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة كما وصف هنا يمكن تصور استخدامها في توليفة مع فيها Loy المركبات المضادة للسل الحالية ويمكن تصور أنها تحقق كفاءة كبيرة في علاج الكائنات؛ الإنسان؛ المصابة بالمتفطرة السلية. ٠ وأحد الاستراتيجيات العلاجية هي التركيز (TB) تظل المقاومة مسألة هامة في علاج السل الرثوي على الاندماج المبكر بأدوية 18 الأخرى لاستعجال القياس المبكر لفاعلية المركبات في المرضى. فرصة فريدة لحل المشكلات الخطيرة التي تظهر أثناء lla تقدم مركبات الصيغة اا أو الصيغة مثل المقاومة المتعددة للدواء؛ والمقاومة الممتدة للدواء؛ والتفاعلية و/أو التفاعل العكسي «TB علاج بين العوامل العلاجية في توليفة دواء متعددة وطول العلاج» ومن ثم يؤدي إلى تلبية الحاجات ١5 المحتملة للمريض. في نماذج معينة من الاختراع الحالي؛ توجد توليفات رئيسية من العوامل المضادة للسل الرثوي ومركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة معينة للاستخدام في علاج حالات العدوى بالمتفطرة السلية
Adal) في الكائنات بما فيها الإنسان. في نماذج معينة؛ تستخدم مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية هذه؛ في توليفة مع العوامل المضادة للسل الرثوي المعروفة؛ لعلاج كائن خاضع مصاب بعدوى Yo بالإضافة إلى ذلك بفيروس النسخ العكسي Glas خاصة في كائن خاضع Auld) المتفطرة human ؛ وخاصة فيروس نقص المناعة البشري human retrovirus البشري .(HIV) immunodeficiency virus في نموذج مثالي؛ يكون الاختراع عبارة عن مركب كما وصف هناء أو ملح مقبول صيدلانيًا له.
q — — في نماذج معينة؛ يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة عبارة عن مركب أو ملح له؛ بما فيه ملح مقبول صيدلانيًا cal يشتمل على تركيب a, للصيغة || : R1 جر 0 0 ض ’ 6 \ 0 X NH, الصيغة ١١ © حيث يتم اختيار “م من الكلورو chloro ؛ الفلورو fluoro ؛ البرومو bromo ؛ واليودو 1000: R25 Rl كل Lee بشكل مستقل يتم اختياره من - H, —CH3, -CH2CH3, .Y(CH3)-CH «CH2CH2CH3 في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة اا أو ملح منه؛ حيث Xo عبارة عن كلورو أو «sag كل من Rl و42 يتم اختياره بشكل مستقل من- H, -CH3, -CH2CH3, Y(CH3)-CH, 011201120113 ٠ في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة اا أو ملح cia حيث تكون X عبارة عن فلورو؛ وتكون R2 R1 كما وصف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة ١| أو ملح منه؛ حيث تكون X عبارة عن كلورو؛ وتكون R2 R1 كما وصف في هذه الوثيقة. ٠ في pila معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة اا أو ملح ie حيث تكون X عبارة عن برومو؛ وتكون R2 R1 كما وصف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة اا أو ملح cia حيث تكون X عبارة عن ايودو؛ وتكون R2 R1 كما وصف في هذه الوثيقة. AA 00
-١ «= في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة 11 أو ملح منه؛ حيث تكون X عبارة عن كلورو أو برومو؛ كل من 81 و82 يتم اختياره بشكل مستقل من 01420113- ,0113- H, . في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة 11 أو ملح aie حيث تكون X عبارة عن كلورو أو برومو؛ كل من RI و82 يتم اختياره بشكل مستقل من01126113- ,0113- H, . 0 في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة اا أو ملح منه؛ حيث تكون ل عبارة عن فلورو أو «sa كل من 1 و82 يتم اختياره بشكل مستقل من0143- CH, في نماذج (Aliza يتم تقديم مركب للصيغة lla 2 1ج 0 0 / B »> ب X “~NH, الصيغة lla ٠ حيث تكون عبارة عن كلورو أو برومو؛ أو أيودو؛ وكل من 41 R25 يتم اختياره بشكل مستقل من 011201120113- H, -CH3, -CH2CH3, و0 (7)003 » أو ملح منه؛ شاملًا الملح المقبول صيدلانيًا منه. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة Galle تكون X عبارة عن فلورو أو كلورو أو برومو؛ أو أيودو؛ وكل من 1 و82 يتم اختياره بشكل مستقل من ,113©- ,او 01120113- V0 أو ملح cate شاملًا الملح المقبول صيدلانيًا منه. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة Cua la تكون 7 عبارة عن فلورو أو كلورو أو بروموء أو أيودوء وكل من R2 R1 يتم اختياره J مستقل من لو 23 - أو ملح (dia شاملا الملح المقبول صيدلانيًا منه.
في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة Silla ملح aie حيث تكون X عبارة عن فلورو؛ وتكون R2 R1 كما وصف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة Silla ملح منه؛ حيث تكون X عبارة عن كلورو؛ وتكون R2 R1 كما وصف في هذه الوثيقة. © في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة lla ملح منه؛ حيث تكون 7 عبارة عن برومو؛
وتكون R2 R1 كما وصف في هذه الوثيقة. في نماذج (Aliza يتم تقديم مركب للصيغة la أو ملح منه؛ حيث تكون X عبارة عن cal وتكون R2 R1 كما وصف في هذه الوثيقة. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة 8ااحيث تكون X عبارة عن كلورو أو برومو؛ ؛ وكل
٠ من 41 و42 يتم اختياره بشكل مستقل من ١, -CH3, -CH2CH3, ~CH2CH2CH3 و- «Y(CH3)CH أو ملح منه؛ Sls الملح المقبول صيدلانيًا منه. في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة 8الحيث تكون Ble X عن كلورو أو برومو؛ وكل من Rl و42 يتم اختياره بشكل مستقل من H, —CH3, —CH2CH3, أو ملح منه؛ شاملا الملح المقبول صيدلانيًا منه.
VO في نماذج معينة؛ يتم تقديم مركب للصيغة 8ااحيث تكون X عبارة عن كلورو أو برومو؛ ؛ وكل من 1 R25 يتم اختياره بشكل مستقل من H, ~CH3 أو ملح منه؛ شاملًا الملح المقبول صيدلانيًا منه. في نماذج معينة؛ يكون بينزاوكسابورول benzoxaborole ثلاثي الحلقة عبارة عن مركب الصيغة ١| كما هو موضح أدناه:
ور 0 0 وص ما © i > 6 ٍّ 6 6 0 5 0 Br NH F NH.
Cl NH; , Yo SONA
_ \ \ — 7 0 SE q 0 7 0
B, B, B, B, 0 0 0 0
Br NH; cl NH, Br NH, cl NH; أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. عبارة عن tricyclic benzoxaborole في نماذج معينة؛ يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة مركب الصيغة 8ااكما هو موضح أدناه: 0”, 0 5 نا و ! ey - 2 8 8 الاي ااي 2 je 1 اذل 1 1 5) A 5 > 7 Is
Br “MHz Cl “HH; ! ri lo) 7 م 1 م 8 8 0 0
Cl اس Br NH, لس الل / /
B, 0 0 0 TNH; Br TNH, أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. ثلاثنى الحلقة حو بن مركب الصيغة |[ كما هو موضح a 3 معينة z فى نماذ 0 ald 1 ٠ 0 0 0 أدناه ١ 8 B, 0 0
CAN
5 X NH; X NH, o
X NH,
SO AA
حيث تكون )ل كما تم تعريفها في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نماذج wal يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة عبارة عن مركب الصيغة ١18 كما هو موضح أدناه: ل مس بأ © P J % 8 B, 1 8 \ B, 0 0 os Cr X “SNH, X ~ NH, 8 ا X حيث تكون )ل كما تم تعريفها في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نماذج coal يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة عبارة عن مركب الصيغة || كما هو موضح أد ناه: إل مر إل ب Yo oO + 0 © 0 © © ١ ٠ / / 0 0 B, B 8 5 ke) 0 | ke) 0 [ ( Br NH, Br NH, Cl NH, Cl NH, وملح مقبول صيدلانيًا منه. في نماذج (al يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة عبارة عن مركب الصيغة Wella هو موضح أدناه : ve 2 - ae ~~ 0 0 0 0 B : B 2 , ب , 0 , be) By 0 Cf pike Rll صيدلانيوطلة” Br NH, Br NH, Cl في نموذج Al يتم تقديم مركب» (S)—(3—chloro—7,8—dihydro—-2H-1,6,9-trioxa—9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine ؛ تكون له الصيغة: أ ال 8 0
cl > NH, رن
_— ¢ \ _ في نموذج AT يتم تقديم مركب : (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa~9a-borabenzo[cd]azulen-2- yl)methanamine ؛ تكون له الصيغة: ذا © 8 0 8 لبنس cl أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نموذج AT يتم تقديم ملح مقبول صيدلانيًا من مركب (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- yl)methanamine ؛ تكون له الصيغة: ذا © 8 0 8 Cl ~~NH, \ يقدم نموذج Al تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H- 1,6,9-trioxa—-9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine ؛ تكون له الصيغة: ذأ 7 8 0
cl TNH Gia إلى جنب مع سواغ مقبول صيدلانيًا واحد على الأقل. SONA
اج \ — في نموذج AT يتم تقديم مركب (S)—(3-bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro—2H- 1,6,9-trioxa—-9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine ؛ تكون له الصيغة: اس / B, Cry TNH, ,8 . في نموذج AT يتم تقديم (S)—(3-bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro—2H- «Ss ٠ه 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine ؛ تكون له الصيغة:
/ B, Cry Br NH, أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. يقدم نموذج آخر ملحًا Voie صيدلانيًا من مركب -8, 7 الا3-510110-8,8-010081)-(5) dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine « ٠ تكون له الصيغة: اس / B, Cry Br “NH, . يقدم نموذج Al تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب؛ (S)—(3-bromo-8,8-dimethyl- 7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine 3 تكون له الصيغة: SOA
/ 8
Cry
Br “NH, جنبًا إلى جنب مع سواغ مقبول صيدلانيًا واحد على الأقل. يقدم نموذج واحد مركب الصيغة اا أو الصيغة lla أو ملح منه؛ وهو عبارة عن: (3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—-borabenzo[cd]azulen-2- yl)methanamine; © (S)—(3—-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine; (3—chloro-7,8—-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine; (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ٠ ylymethanamine; (3—chloro—-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine; (3—bromo-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; Yo (3—bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine; (S)—(3—bromo-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine;
SOA
-١١- (3—chloro-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (S)—(3—chloro-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine; (3—fluoro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen-2- © yl)methanamine; or (S)—(3-iodo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- ylymethanamine. يتم اختيار الملح المقبول صيدلانيًا من أحماض الهيدروكلوريك dla يذ gia في
hydrochloric | ٠ » الهيدروبروميك hydrobromic ؛ النيتريك nitric ¢ الكربونيك carbonic ؛ الكربونيك أحادي الهيدروجين monohydrogencarbonic » الفوسفوريك phosphoric « الفوسفوريك أحادي الهيدروجين monohydrogenphosphoric « الفوسفوريك ثنائي الهيدروجين dihydrogenphosphoric »+ الكبريتيك «sulfuric الكبريتيك أحداي الهيدروجين monohydrogensulfuric « الهيدريوديك hydriodic » أو الفوسفور 00050100005 وما شابه
١ ذلك. في نماذج متصلة (opal يكون الملح المقبول صيدلانيًا مشتقًً من أحماض عضوية تشمل حمض أسيتيتك acetic acid ؛ حمض بروبينيك propionic acid ؛ حمض ايزوبيوتيريك isObutyric acid ¢ حمض مالييك maleic acid ؛ حمض المالونيك malonic acid ؛ حمض البنزويك benzoic acid ؛ حمض السكسينيك succinic acid ؛ حمض سوبيريك 50006116 0 ؛ حمض الفوماريك fumaric acid « حمض الجلوكورونيك glucaronic acid ¢ حمض
٠ جالاكتورونيك galacturonic acid ¢ حمض لاكتيك lactic acid ؛ حمض مانديليك mandelic acid ¢ حمض كفتاليك aes « phthalic acid بينزين سلفونيك benzenesulfonic ؛ حمض تولي سولفونيك-م p-tolylsulfonic acid ؛ حمض ستريك citric acid « حمض تارتاريك «tartaric acid حمض ميثاني سلفونيك methanesulfonic
00 AA
م١- acid ؛ وما شابه ذلك. النماذج المتصلة الأخرى للملح المقبول صيدلانيًا تشتمل على أملاح حمض الأمينو Jie amino acids أرجينات arginate ولايزينات lysinate وما شابه ذلك. في جوانب معينة من الاختراع؛ يكون مركب الصيغة !ا أو الصيغة 8ااعبارة عن مخلوط من الايزومرات الفراقية. في جوانب معينة أخرى من الاختراع؛ يكون مركب الصيغة !ا أو الصيغة la © عبارة عن ايزومر فراقي +©01851626000. في جوانب معينة أخرى من الاختراع؛ يكون مركب الصيغة ١| عبارة عن مخلوط راسمي mixture 8060016 من الايزومرات المرآتية enantiomers ٠ في نماذج معينة أخرى من الاختراع؛ يكون مركب الصيغة ااعبارة عن أيزومر مرآتي محدد. في جوانب معينة من الاختراع عندما تكون كل من RL و R2 عبارة عن CH3 JH ؛ فإن مركب الصيغة ١| أو الصيغة lla يشتمل على (5) كيمياء مجسمة في المركز الكيرالي chiral Center ٠ يوفر نموذج واحد توليفة تشتمل على: عامل علاجي أول حيث يكون العامل العلاجي الأول عبارة عن مركب كما هو موصوف هناء أو ملح مقبول صيدلانيًا cate واختياريًا عامل علاجي ثاني» واختياريًا عامل علاجي ثالث؛ واختياريًا عامل علاجي رابع؛ واختياريًا عامل علاجي خامس؛ واختياريًا عامل علاجي سادس. يوفر نموذج متصل توليفة حسب ما وصف في هذه الوثيقة حيث يتم اختيار العامل العلاجي الثاني Vo + والثالث؛ والرابع؛ والخامس؛ والسادس بشكل مستقل من ايزونيازيد «isoniazid ريفامبين rifampin ¢ بايرازيناميد pyrazinamide + ايتامبيوتول ethambutol ؛ موكسيفلوكساسين moxifloxacin »+ ريفابينتين rifapentine .؛ كلوفازيمين clofazimine ¢ بيداكويلين «(Y + YTMC) bedaquiline نيترويميدازو " اوكسازين nitroimidazo-oxazine ¢ حرط «AY ديلامانيد ¢(TVIATYOPC-) delamanid اوكسازوليدينون oxazolidinone ؛ Jie لينزوليد linezolid | ٠ » راديزويليد radezolid « سوتيزوليد £APNU-) sutezolid + +(« أو بوزيزوليد ٠١55© pli EMB (A$ VYAZD-) posizolid _بنزوثيازينون + داي نيتروبينزاميد dinitrobenzamide أو عامل مضاد للفيروس ويشمل عامل مضاد النسخ العكسي. يوفر نموذج متصل توليفة حسب ما وصف حيث تكون العوامل المضادة للنسخ العكسي عبارة عن زيدوفودين zidovudine ؛ ديدانوسين didanosine ؛ لاميفودين lamivudine ¢ (السيتابين zalcitabine Yo »+ اباكافير abacavir » ستافوداين stavudine » اديفوفير adefovir ؛
-؟١- دايبيفوكسي dipivoxil ؛ فوزيفوداين 1021700106 ؛ تودوكسيل todoxil ايمتريسيتابين emtricitabine »+ الوفوداين 810700106 »+ امدوكسوفير amdoxovir ايلفوسيتابين elvucitabine » نيفيرابين nevirapine » ديلافيردين delavirdine « ايفافيرينز efavirenz « لوفيريد loviride ؛ ايمينوكال immunocal » اولتيبراز oltipraz ؛ كابرافيرين capravirine ¢ © ليرزيفيرين ١ lersivirine 656 بحاام كدت OY YoTMC— (YYATMC- ايترافيرين etravirine ¢ ساكوينافير saquinavir ¢ ريتونافير ritonavir ؛ ايندينافير indinavir ¢ نيلفينافير nelfinavir » امبرينافير amprenavir ؛ فوسامبرينيفير fosamprenavir « بريكانافير brecanavir « دارونافير darunavir ¢ اتازانافير atazanavir » تيبرانافير tipranavir ¢ بالينافير palinavir » لازنافير lasinavir ¢ اينفرفيرتايه YY £4, T-Y.+T- ¢ enfuvirtide , BMS-A.71, 85-75, TNX-V¢., PRO-0¢YPRO- 0٠ متحت BMS-, —Helixe, 14 «بالتيجرافير raltegravir ايلفيتيجرافير elvitegravir « GSKYYea0VYYGSK ى )نمت Sch-D, TAK(Sch-C)vicriviroc ,7/979 مارافيروك maraviroc « كلا 54 4 داي دانوسينسين didanosine ؛ تينوفوفير tenofovir ؛ لوبينافير lopinavir » أو دارونافير .darunavir VO يوفر نموذج آخر من الاختراع توليفة حسب ما وصف حيث يتم اختيار العامل العلاجي الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس من عامل علاجي معتمد أو موصى به لعلاج السل الرثوي. يوفر نموذج واحد من الاختراع الحالي تركيبًا صيدلانيًا يتكون من عامل علاجي أول؛ هذا العامل العلاجي الأول يكون عبارة عن مقدار فعال Galle من مركب الصيغة ا١ أو الصيغة Gy lla لأي من النماذج الموصوفة في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. يوفر نموذج متصل ٠ توليفة حسب ما وصف هنا وسواغ مقبول صيدلانيًا؛ مسائد أو مخفف. في نموذج آخر؛ يمكن أن يشتمل التركيب المقبول صيدلانيًا أيضًا على عامل علاجي ثاني. يوفر نموذج آخر طريقة لقتل المتفطرة السلية و/أو تثبيط تتاسخ المتفطرة السلية الذي يسبب المرض في كائن؛ تشتمل على تلامس المتفطرة السلية بمقدار فعال من مركب الصيغةاا. أو الصيغة اا حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ لقتل المتفطرة السلية YO و/أو منع تناسخ المتفطرة السلية.
١ يوفر نموذج آخر من الاختراع طريقة لعلاج عدوى المتفطرة السلية في كائن تشتمل على: إعطاء حسب lla مقدار فعال علاجيًا من من مركب الصيغة اا أو الصيغة )١( : الكائن أي واحد من من توليفة تشتمل Ladle ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛(١) مقدار فعال أو الصيغة 8اا حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا ١! على مركب الصيغة مقدار فعال علاجيًا من من تركيب صيدلاني يشتمل على مركب الصيغةاا أو الصيغة )١(ءدنم © بهدف علاج عدوى المتفطرة (aie حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا 8 السلية في الكائن. في جانب آخرء يوفر الاختراع طريقة لقتل المتفطرة السلية و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة السلية أو طريقة لعلاج عدوى المتفطرة البكتيرية في كائن مثل كائنات المزرعة والكائنات الأليفة وتشمل الماشية أو الأغنام أو الماعز والكلاب والقطط أو الإنسان؛ بما فيها الفرد المكبوت مناعيًا؛ تشتمل ٠ الطريقة المذكورة على: تلامس المتفطرة البكتيرية بمقدار فعال علاجيًا من مركب الصيغةاا أو حسب ما وصف هناء يؤدي إلى قتل المتفطرة البكتيرية و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة adil) المصاب بعدوى المتفطرة البكتيرية مقدارًا (HSN البكتيرية؛ أو تشتمل الطريقة المذكورة على إعطاء ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نموذج la أو الصيغة ١! من مركب الصيغة ladle فعالًا من تركيب صيدلاني موصوف ein عبارة عن a مثالي؛ يكون مركب الصيغة ا١ أو الصيغة No يحدث التلامس تحت ظروف تسمح بدخول التوليفة إلى المتفطرة AT هنا في نموذج مثالي البكيتيرية. نموذج آخر من الاختراع يقدم طريقة حسب ما تم وصفها في هذه الوثيقة حيث يتم اختيار المتفطرة وتشتمل على Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium من avium, Mycobacterium . Mycobacterium avium subsp(.subsp)subspecies | ٠٠ و silvaticum, . hominissuis, Mycobacterium avium subsp .avium subsp paratuberculosis; Mycobacterium kansasii, .Mycobacterium avium subsp
Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum,
Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium Yo
SONA yy ilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, رقم هيدروجيني 060
Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium parafortuitum, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium vaccae, Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium africanum, Mycobacterium canetti,
Mycobacterium caprae, Mycobacterium microti, Mycobacterium pinnipedi, ©
Mycobacterium leprae, Mycobacterium ulcerans, Mycobacterium , (MTC) .intracellulare, Mycobacterium tuberculosis complex , Mycobacterium avian -intracellulare (MAC)Mycobacterium avium complex , Mycobacterium gordonae clade; Mycobacterium kansasii (MAIC)complex clade; Mycobacterium chelonae clade; Mycobacterium fortuitum clade; ٠١ . Mycobacterium vaccae clade; Mycobacterium parafortuitum clade; من الاختراع طريقة لعلاج عدوى المتفطرة البكتيرية في كائن تشتمل على: AT يوفر نموذج lla أو الصيغة ١١ من مركب الصيغة Gade مقدار فعال )١( : إعطاء الكائن أي واحد من حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛(7) مقدار فعال علاجيًا من من حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح lla توليقة تشتمل على مركب الصيغة ا١ أو الصيغة ١ مقبول صيدلانيًا منهء(©) مقدار فعال علاجيًا من من تركيب صيدلاني يشتمل على مركب الصيغة حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ بهدف علاج lla أو الصيغة ١ا عدوى المتفطرة البكتيرية في الكائن» حيث تكون عدوى المتفطرة البكتيرية عبارة عن عدوى المتفطرة السلية. حسب ما وصف في هذه الوثيقة أو ملح مقبول lla يوفر نموذج آخر مركب الصيغةاا أو الصيغة Yo صيدلانيًا منه؛ للاستخدام في علاج مرض ناجم عن عدوى المتفطرة البكتيرية في كاثن؛ ويشمل الإنسان. مركب حسب الوصف هناء حيث يتم اختيار المرض من السل الرثوي AT يوفر نموذج ag ؛ قرحةٌ بورولي أو Johne's disease مرض جون «leprosy الجذام « tuberculosis مرض + Crohn’s disease مرض كروهن « Buruli or Bairnsdale ulcer بايرنسدالي Yo
SONA
"١ التهاب رثوي » pulmonary infection أو عدوى رئوية pulmonary disease رثوي « tendon sheaths أوتار العضلات » synovial الزليلي « bursa جرب « pneumonia ؛ عدوي الجلد lymphadenitis ؛ التهاب العقد الليمفاوية localized abscess خراج موضعي skin and soft tissue infections Lady والنسيج الناعم متلازمة السيدة ويندرمير معقد المتفطرة السلية « MAC lung disease 45} مرض « Windermere syndrome © ؛ معقد disseminated Mycobacterium avium complex (DMAC) الطيرية المنتثرة disseminated Mycobacterium avium ((DMAIC) المتفطرة البكتيرية الطيرية الجوانية التهاب (MAC mastitis _التهاب الثدي « hot-tub lung « intracellulare complex المتفطرة الطيرية المناظرة للسل الرثوي (MAC pyomyositis العضل القيحي granuloma أو مرض الورم الحبيبي « Mycobacterium avum paratuberculosis ٠٠ حسب ما وصف في هذه الوثيقة lla أو الصيغة ١| يوفر نموذج أول آخر استخدام مركب الصيغة أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في تصنيع دواء لعلاج عدوى المتفطرة البكتيرية في كائن. طريقة لعلاج مرض ناجم عن عدوى المتفطرة البكتيرية في كائن» خاصة كائن AT يوفر نموذج تشتمل هذه الطريقة على إعطاء الكائن الذي بحاجة إلى هذا ola) نحو أخص deg تديي؛ ما وصف هنا أو ملح مقبول صيدلانيا منه. يوفر call العلاج مقدار من مركب الصيغة ١ يتم اختيار المرض من السل الرثوي؛ الجُذام مرض Gua طريقة حسب ما وصف»؛ AT نموذج جون؛ قرحة بورولي أو قرحة بايرنسدالي» مرض كروهن؛ مرض رثوي أو عدوى رئوية؛ التهاب رثوي؛ جرب» الزليلي؛ أوتار العضلات؛ خراج موضعي؛ التهاب العقد الليمفاوية» عدوي الجلد معقد المتفطرة السلية الطيرية المنتثرة (MAC والنسيج الناعم متلازمة السيدة ويندرمير؛ مرض الرئة التهاب الثدي 001-10 lung ((DMAIC) معقد المتفطرة البكتيرية الطيرية الجوانية «(DMAC) ٠ المتفطرة الطيرية المناظرة للسل الرثوي؛ أو مرض الورم (MAC التهاب العضل القيحي (MAC الحبيبي. خاصة كائن تديي تشتمل هذه (AE طريقة لعلاج عدوى المتفطرة البكتيرية في AT يوفر نموذج الطريقة على إعطاء الكائن الذي بحاجة إلى هذا العلاج مقدار فعال علاجيًا من مركب الصيغة
دس موصوف هنا أو ملح مقبول صيدلانيا منه. يوفر نموذج آخر طريقة لعلاج عدوى متفطرة بكثيرية في كائن خاصة od حيث تكون عدوى المتفطرة البكتيرية He عن المتفطرة السلية. في نموذج واحد من الاختراع الحالي يتم تقديم تركيب صيدلاني يتكون من عامل علاجي أول؛ هذا Jalal) العلاجي الأول يكون عبارة عن مقدار فعال علاجيًا من مركب موصوف في هذه الوثيقة أو © ملح مقبول صيدلانيًا منه وسواغ مقبول صيدلانيًا؛ alae أو مخفف. على نحو خاص أكثرء يتم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على عامل علاجي أول عبارة عن مركب الصيغة ١١ أو الصيغة ١18 -ء العامل العلاجي المذكور يكون مقدار فعال علاجيًا من Gage حسب الوصف هنا أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ في أي نموذج حسب الوصف هناء سواغ مقبول صيدلانيًا؛ مساند أو مخفف؛ وعامل علاجي ثاني لا يكون مركبًا من الصيغة اا أو الصيغة lla ٠ في جوانب متصلة؛ يشتمل التركيب الصيدلاني على عامل علاجي أول عبارة عن مركب الصيغة الأو الصيغة «lla حسب الوصف هناء أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ ويشتمل اختياريًا على عامل علاجي ثاني لا يكون oe Ue الصيغة اا أو الصيغة ١18 ؛ ويشتمل اختياريًا على عامل علاجي رابع ويشتمل lial على عامل علاجي خامس ويشتمل اختياريًا على عامل علاجي سادس؛ Vo في جوانب متصلة؛ يكون العامل العلاجي الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس عبارة عن عوامل مضادة للمتفطرة البكتيرية Yar من أن تكون مركبات للصيغة ١! أو الصيغة GIA جوانب متصلة؛ يتم اختيار العامل العلاجي الثاني والثالث»؛ والرابع؛ والخامس؛ والسادس من ايزونيازيد 150018210 ريفامبين rifampin ؛ بايرازيناميد pyrazinamide » ايثامبيوتول ethambutol ؛ موكسيفلوكساسين moxifloxacin ؛ ريفابينتين 11380601176 ؛ كلوفازيمين ٠ | 101820106 ؛ بيداكويلين 560800106 ¢(YYTMC) نيترويميدازو -اوكسازين nitroimidazo—oxazine ¢ حاط تى «(TYTIAYOPC-) delamanid ald اوكسازوليدينون oxazolidinone ؛ مثل لينزوليد linezolid ¢ راديزويليد radezolid ؛ سوتيزوليد 0 (لالا0 :8 «(V+ و بوزيزوليد ¢(0A$YAZD-) posizolid 005 نظير ٠ : 0 بنزوتيازينون benzothiazinone « داي نيتروبينزاميد dinitrobenzamide أو
هلا
عامل مضاد للفيروس antiviral agent ويشمل عامل مضاد النسخ العكسي antiretroviral agent . في جوانب متصلة؛ يكون العامل العلاجي الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس
عبارة عن عوامل تم اعتمادها و/أو موصى بها لعلاج السل الرثوي. يوفر نموذج متصل تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب للصيغة 11 أو الصيغة هاا أو ملح © منهماء وتشتمل اختياريًا على عامل علاجي ثاني أو ثالث أو رابع أو خامس أو سادس حيث يكون العامل الاختياري الأول أو الثاني أو الثالث أو الرابع أو الخامس أو السادس عبارة عن عامل مضاد للنسخ العكسي يتم اختياره من زيدوفودين zidovudine ؛ ديدانوسين didanosine ؛ لاميفودين lamivudine ؛ زالسيتابين 281011385106 ؛ اباكافير abacavir « ستافوداين stavudine ؛ اديفوفير adefovir ؛ دايبيفوكسي dipivoxil ؛ فوزيفوداين fozivudine « ٠ تودوكسيل todoxil ؛ ايمتريسيتابين emtricitabine » الوفوداين alovudine ؛ امدوكسوفير amdoxovir »+ ايلفوسيتابين 7/001186106ا 6 »+ نيفيرابين nevirapine ؛ ديلافيردين delavirdine « ايفافيرينز efavirenz ¢ لوفيريد loviride ؛ ايمينوكال immunocal ؛ اولتيبراز 27 ؛ كابرافيرين 0801871106 ليرزيفيرين ¢AVTYGSK «¢ lersivirine ىت TMC— (YYoTMC— 1/8 ايترافيرين etravirine ؛ ساكوينافير saquinavir ؛ ريتونافير ritonavir ¢ ١٠١ ايندينافير indinavir ؛ نيلفينافير nelfinavir ؛ امبرينافير amprenavir ؛ فوسامبرينيفير fosamprenavir » بريكانافير brecanavir ؛ دارونافير darunavir » اتازانافير atazanavir ٠» تيبرانافير palinavir alll « tipranavir » لازنافير lasinavir « اينفوفيرتايد enfuvirtide BMS-A.71, BMS-voo, TNX-V¢., 040-67, 040-١176446 T-Y.T- « , مت 12 —Helixe, 17115794 BMS-5 رالتيجرافير raltegravir + ايلفيتيجرافير GSKYY¢40YYGSK ¢ elvitegravir ٠ نص لامكا Sch-D, (Sch-C)vicriviroc , «YYATAK مارافيروك £4TAK « maraviroc 8( داي دانوسينسين didanosine ؛ تينوفوفير
.darunavir أو دارونافير ¢ lopinavir ؛ لوبينافير tenofovir حسب ما وصف هناء تشتمل نماذج الاختراع على إعطاء بشكل مشترك سواء بشكل متزامن أو مستبدل benzoxaborole عن بينزوكسابورول Hue متتابع أو توليفة منهماء عامل علاجي أول أو ملح منه حسب ما وصف في هذه الوثيقة؛ يفضل بينزوكسابورول مستبدل للصيغة اا أو الصيغة Yo
د" la حسب الوصف في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ اختياريًا في توليفة مع عامل علاجي ثاني؛ اختياريًا في توليفة مع عامل علاجي ثالث؛ اختياريًا في توليفة مع عامل علاجي رابع؛ اختياريًا في توليفة مع عامل علاجي خامس و/أو عامل علاجي سادس؛ إلى خاضع معرض أو مصاب بفصائل المتفطرة البكتيرية؛ led Le فصائل المتفطرة السلية. في نماذج معينة؛ يكون العامل العلاجي الأول عبارة عن مركب بينزوكسابورول ثلاثي الحلقة من الصيغة ١| أو الصيغة lla حسب الوصف في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ ويكون العامل العلاجي الثاني و/أو الثالث و/أو الرابع عبارة عن عامل مضاد للسل. في نماذج معينة؛ فصيلة المتفطرة البكتيرية تكون عبارة عن متغير مقاوم hall في نماذج معينة؛ فصيلة المتفطرة البكتيرية تكون عبارة عن متغير متعدد مقاوم للدواء. في نماذج معينة oA) يتم توفير طريقة لقتل المتفطرة البكتيرية تشتمل على تلامس المتفطرة البكتيرية أو كائن ويشمل الإنسان» معرض أو مصاب بالمتفطرة البكتيرية مع عامل علاجي أول عبارة عن مركب الصيغة 11 أو الصيغة lla حسب الوصف في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ اختياريًا تلامس الخلايا أو الخاضع مع عامل علاجي ثاني؛ اختياريًا تلامس الخلايا أو الخاضع مع عامل علاجي ثالث؛ اختياريًا تلامس الخلايا أو الخاضع مع عامل علاجي رابع؛ Glas) ve تلامس الخلايا أو الخاضع مع عامل علاجي خامس و/أو سادس؛ بحيث يؤدي هذا التلامس إلى قتل خلايا المتفطرة البكتيرية. في نماذج معينة؛ يكون العامل العلاجي الأول عبارة عن بينزوكسابورول مستبدل عبارة عن مركب الصيغة ١! أو الصيغة lla حسب الوصف في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا cate ويكون العامل العلاجي الاختياري الثاني الثالث؛ الرابع؛ الخامس و/أو السادس عبارة عن عامل مضاد للسل أو ملح منه. في نماذج معينة أخرى؛ يكون ٠ الخاضع معرضًا أو مصابًا بالمتفطرة السلية. توفر نماذج معينة أخرى طريقة لتثبيط تناسخ خلايا المتفطرة البكتيرية؛ تشتمل الطريقة على تلامس LWIA المتفطرة البكتيرية أو كائن ويشمل clay) معرض أو مصاب بخلايا المتفطرة البكتيرية مع عامل علاجي أول Ble عن مركب حسب الموصوف هنا أو ملح منه؛ اختياريًا تلامس الخلايا البكتيرية أو كائن مع عامل علاجي ثاني؛ اختياريًا تلامس الخلايا البكتيرية أو كائن مع عامل Yo علاجي ثالث؛ اختياريًا تلامس الخلايا البكتيرية أو كائن مع عامل علاجي رابع؛ HEA) تلامس رن
_ أ \ _ الخلايا البكتيرية أو كائن مع عامل علاجي خامس و/أو عامل علاجي سادس؛ هذا التلامس يؤدي إلى تثبيط تناسخ WDA المتفطرة البكتيرية. في نماذج معينة؛ يكون العامل العلاجي الأول عبارة عن بينزوكسابورول مستبدل عبارة عن مركب حسب الوصف في هذه الوثيقة؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا Ada ويكون العامل العلاجي الاختياري الثاني؛ الثالثء الرابع؛ الخامس و/أو السادس Ble © عن عامل مضاد للسل أو ملح منه. في نماذج معينة أخرى؛ يكون الخاضع معرضًا أو مصابًا بالمتفطرة السلية. شرح مختصر للرسومات الشكل ١ عبارة عن خريطة العالم توضح أين تم 355 dia XDR-TB الشكل 7 يوضح انتقال dad) الرثوي. ٠ الشكل ؟ عبارة عن رسم بياني لقيم MIC (من الجدول ١أ و١ب) للمثال ؛ 0146- في مقابل المعازل العلاجية للمتفطرة السلية. الشكل ؛ عبارة عن رسم بياني لقيم MIC (من الجدول ؟أ و "بء "ج؛ ؟د) للمثالين ؟ و؛ -BrYG) و© ؛ا- ؛ على التوالي) في مقابل المعازل العلاجية للمتفطرة السلية. الوصف ١ لتفصيلي: Vo الجداول I و١ب توفر قيم MIC للمثال ؛ 0146- الذي تم اختباره في مقابل 9١7 معزل علاجي للمتفطررة السلية: حساس )1( ومقاوم (ب). الجدول ١أ عبارة عن نتائج MIC للمثال ¢ في مقابل سلالات المتفطرة السلية الحساسة لعوامل 18 المعروفة والجدول ١ب عبارة عن نتائج MIC للمثال ؛ في مقابل سلالات المتفطرة السلية لواحد أو أكثر من عوامل TB المعروفة. نمط المقاومة للمعازل العلاجية تمت الإشارة إليها بالاختصارات التالية: Isoniazide, R: Rifampicin, T: Ethionamide, 5: Streptomycin, E: 9٠.
Ethambutol, Z: Pyrazynamide, K: Kanamycin, A: Amikacin and CP:
Capreomycin SONA
الجداول "أ و 7ب توفر قيم MIC للمثال ؛ 0146- الذي تم اختباره في مقابل £0 معزل علاجي للمتفطرة السلية: حساس (أ) ومقاوم (ب). الجدول ؟أ عبارة عن نتائج MIC للمثال ؛ في مقابل سلالات المتفطرة السلية الحساسة ل (مستوى عناية عوامل (TB والجدول "ب عبارة عن نتائج MIC للمثال ؛ في مقابل سلالات المتفطرة السلية لواحد أو أكثر من عوامل TB المعروفة. © الجداول 7ج و ؟د توفر قيم Jill MIC ¥ 8+76- الذي تم اختباره في مقابل £0 معزل علاجي للمتفطرة السلية: حساس (أ) ومقاوم (ب). الجدول 7ج عبارة عن نتائج ج MIC للمثال ؟ في مقابل سلالات المتفطرة السلية لواحد أو أكثر MIC he للمتال ؟ في مقابل سلالات المتفطرة السلية الحساسة لعامل 18 المعروف والجدول "د عبارة عن نتائ عوامل TB المعروفة. نمط المقاومة للمعازل العلاجية تمت الإشارة إليها بالاختصارات التالية:
H: Isoniazide, R: Rifampicin, T: Ethionamide, 5: Streptomycin, E: ٠١
Ethambutol, Z: Pyrazynamide, K: Kanamycin, A: Amikacin and CP:
Capreomycin أو الصيغة ١! في مقابل سلالات لا متفطرة بكتيرية لمركبات الصيغة MICAS الجدول © يقدم 8 ١٠ الجدول أ ad jis تثبيط 1650 LeURS ؛ قيم MIC في مقابل السلالة القياسية للمتفطرة السلية a8 (RvYMtb 3 السمية في مقابل الخلايا البشرية 6م7180 وقيم الانتقائية لمركبات بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة مقارنة محددة. الجدول ؛ ب يقدم تصنيفات للبيانات المدرجة في الجدول TE لمركبات الصيغة ١! أو الصيغة Ma ToS حسب استخدامها في هذه الوثيقة تعني أي فرد من المملكة (الكائنية) من الكائنات الحية ٠ وتشمل الكائنات الدقيقة عديدة DAN بما فيها كائنات المزرعة والكائنات الأليفة؛ lo فيها الماشية؛ والأغنام؛ «Ge lly والكلاب والقطط؛ او الإنسان بما فيها الفرد مكبوت المناعة. ردنا
CYA
حسب استخدامها هنا تشير إلى توليفات المكونات التي يتم مناقشتها هناء BAY) "توليفة من الأملاح_المقبولة صيدلانيًا)؛ والعقارات الأولية؛ والمذابات؛ والهيدرات لتلك J) والأملاح المكونات. 'الايزومر_الفراقي" حسب استخدامه هنا يشير إلى واحد من زوج المصاوغات الفراغية وهو ليس صور مرآتية من المصاوغ الفراغي الآخر. ©
ALE المرآتي” حسب استخدامه هنا يشير إلى واحد من زوج المركبات راسمية غير glad للتراكب (راسيمات) وهو صورة مرآتية للمصاوغ المرآتي الآخر. تتصف المصاوغات المرآتية بخاصية تدوير لوح الضوء المستقطب في اتجاه واحد أو اتجاه آخر عندما يكون في صورة نقية ولكنه كمخلوط راسمي؛ فإن المخلوط لا يقوم بتدوير لوح الضوء المستقطب. توليفة منه أو تركيبة منه؛ تعني أن مقدار المركب الذي هو العامل Spe من "Jd مقدار Yo شاملًا توليفة من مركب منه؛ بحيث يكون ذلك المقدار كافيًا لتوفير التأثير الموضعي أو (Jad المجموعي المرغوب فيه. تشير عبارة 'فعال علاجيًا" أو 'فعال صيدلانيًا” إلى مقدار مركب؛ شاملا توليفة أو تركيبة منه؛ يكون كافيًا لتحقيق النتيجة العلاجية أو الصيدلانية المرغوب فيها. عبارة ' ملح مقبول صيدلانيًا” المقصود بها أن تشمل ملح المركب الموصوف هنا الذي يتم تحضيره بناءً على البدائل المحددة الموجودة في المركبات الموصوفة (Gaus بأحماض أو قواعد غير سامة ١ يمكن الحصول على (haa هنا. عندما تحتوي المركبات حسب وصفها هنا على وظائف حمضية أملاح مضافة قاعدية من خلال تلامس الصورة المحايدة لتلك المركبات مع مقدار كاف من القاعدة المرغوبة؛ سواء صافي أو في مذيب مخمد مناسب. أمثلة على الأملاح المضافة لقاعدة مقبولة أمونيوم « calcium ؛ كالسيوم potassium البوتاسيوم ¢ sodium صيدلانيًا تشمل الصوديوم أو داي ايثيل امين choline مثل الكولين ( organic amino ؛ أمينو عضوي ammonium | ٠ أو ارجينين «d-arginined— مثل ارجينين 801100 acids أو أحماض امينو diethylamine -ك أو لايزين-ا ©50/ا-ا)؛ أو ملح ماغنسيوم d-lysine ؛ أو لايزين l-arginine -ا تحتوي المركبات حسب وصفها هنا على وظائف Laie ؛ أوملح مشابه. Magnesium salt oo AA
—vq- قاعدية نسبيًا؛ يمكن الحصول على أملاح مضافة حمضية من خلال تلامس الصورة المحايدة لتلك المركبات مع مقدار كاف من الحمض المرغوب؛ سواء صافي أو في مذيب مخمد مناسب. أمثلة على الأملاح المضافة إلى حمض المقبول صيدلانيًا تشتمل تلك المشتقة من أحماض غير nitric نيتريك « hydrobromic هيدروميك « hydrochloric أحماض هيد روكلوريك Jie عضوية ؛ فوسفوريك monohydrogencarbonic ؛ مونوهيدروجين كربونيك carbonic ء كربونيك 0 هيدروجين gla « monohydrogenphosphoric مونو هيدروجين فوسفوريك « phosphoric ؛ مونو هيدروجين كبريتيك sulfuric كبريتيك » dihydrogenphosphoric فوسفوريك وما شابه phosphorous أو فوسفوروز hydriodic هيدرويديك « monohydrogensulfuric اسيتيتك 80616 ؛ Jie بالإضافة إلى الأملاح المشتقة من أحماض عضوية غير سامة نسبيًا ell ؛ malonic مالونيك « maleic ؛ مالييك isobutyric ايزوبيوتيرك » propionic بروبيونيك ٠ لاكتيك « fumaric ؛ فوماريك suberic ؛ سوبيريك succinic ؛ سوكسينيك benzoic بينزويك « benzenesulfonic ؛ بينزيسولفونيك phthalic فثاليك ¢ mandelic ؛ مانديليك lactic ؛ ميثان سولفونيك tartaric تارتاريك ¢ citric ستيريك (p— tolylsulfonic توليسولفونيك Jie amino acids وما شابه ذلك. كما تشمل أملاح أحماض امينو methanesulfonic
Jie organic acids ذلك؛ وأملاح الأحماض العضوية ald Ly arginate ارجينات Vo
Sie وما شابه ذلك (انظر galactunoric acids أو جالاكتورونيك glucuronic جلوكورونيك Berge et al., الصيدلانية alll dae بيرجيه وآخرون " الأملاح الصيدلانية"؛ "Pharmaceutical Salts", Journal of Pharmaceutical Science 66: 1-19 مركبات محددة معينة حسب وصفها هنا تشتمل على كل من وظائف قاعدية وحمضية (1977) تشمح بتحويل المركبات إما إلى أملاح مضافة إلى قاعدة أو أملاح مضافة إلى حمض. ٠ يفضل إعادة توليد الصور المحايدة من المركبات عن طريق تلامس الملح مع قاعدة أو حمض وعزل المركبات الأم بالطريقة التقليدية. الصورة الأم من المركب تختلف عن صور الملح المتنوعة القابلية للذوبان في مذيبات قطبية. Jie الأخرى في خصائص فيزيائية معينة؛ بالإضافة إلى صور الملح؛ يوفر الاختراع مركبات التي تكون في صورة أدوية أولية. تمر الأدوية الأولية للمركبات الموصوف هنا سريعًا بتغيرات كيمائية تحت ظروف فسيولوجية لتوفير المركبات YO
ل الموصوفة في هذه الوثيقة. بالإضافة إلى ذلك؛ يمكن أن تتحول الأدوية الأولية إلى مركبات الاختراع الحالي من خلال طرق كيمائية أو كيمائية حيوية في بيئة خارج الجسم الحي. مركبات معينة من مركبات الصيغة ١| أو الصيغة lia يمكن أن تكّون أملاحًا مضافة إلى حمض من خلال مكافئ واحد أو أكثر من مكافئات الحمض. يشتمل الاختراع الحالي في نطاقه على كافة © الصور المتكافئة وغير المتكافئة الممكنة. يمكن تحضير مركبات الصيغة ١| أو الصيغة 8أا في صورة بلورية أو غير بلورية؛ إذا كانت dy) يمكن Jie (las) ld الهيدرات مثلًا. يشتمل هذا الاختراع في نطاقه على مذابات متكافئة Jie) الهيدرات) كما يشتمل على مركبات تحتوي على مقادير متغيرة من مذيب Jie) الماء). يشتمل موضوع الاختراع أيضًا على مركبات مصنفة نظائريًا التي تكون مطابقة لتلك ٠ المركبات المستشهد بها في Nasal أو الصيغة lia باستثناء حقيقة أن ذرة واحدة أو أكثر يتم استبدالها بذرة تكون كتلتها الذرية أو عددها الكتلي مختلقًا عن الكتلة الذرية أو العدد الكتلي الموجود بصورة منتشرة في الطبيعة. أمثلة على النظائر التي يمكن دمجها في المركبات الموصوفة هنا تشمل نظائر الهيدروجين؛ النيتروجين؛ الأكسجين؛ الفلورين؛ يودين ؛ كلورين ١١4, ¥ Jie ,© 4 كم ١ اأرى JyYe Yo تقع مركبات الاختراع الحالي والأملاح المقبولة صيدلانيًا للمركبات المذكورة التي تحتوي على النظائر و/أو النظائر الأخرى للذرات الأخرى ضمن نطاق الاختراع الحالي. المركبات المصنفة Glas من الاختراع الحالي؛ على سبيل المثال؛ التي تم دمج النظائر النشطة إشعاعيًا فيها led ©١؛وأ HY تكون مفيدة في معايرات توزيع الدواء و/أو النسيج الأساسي. نظائر المعالجة بالتيريتوم أي HY والكربون-؛١ أي CVE تكون مفضلة على وجه الخصوص لسهولة ٠ تحضيرها وقابليتها للاكتشاف. تكون النظائر FIA ©١١ مفيدة على وجه الخصوص في PET (التصوير المقطعي بالانبعاث البوزيتروني .(positron emission tomography وحيث إن مركبات الصيغة ١| أو الصيغة lia حسب وصفها هنا المقصود منها الاستخدام في تركيبات صيدلانية؛ سوف يفهم سريعًا أنه يفضل تقديم كل منها في صورة نقية إلى حد كبير؛ على سبيل المثال نقية بنسبة % على الأقل؛ وبشكل مناسب أكثر تكون نقية بنسبة 9675 على رن
JE وفضل أن تكون بنسبة 9685 على (JR بخاصة تكون نقية بنسبة 96548 على الأقل (96على وزن على أساس الوزن). التحضيرات غير النقية للمركبات يمكن استخدامها لتحضير صور أكثر نقاءً تستخدم في التركيبات الصيدلانية. يوفر نموذج واحد مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة أو ملح له؛ يشتمل على تركيب Gy oo للصيغة || : و أ لحم R3 R Pan 8
0 X NH, الصيغة !! حيث يتم اختيار X من كلورو؛ فلورو؛ برومو؛ ايودو: RI و42 كل منهما بشكل مستقل يتم اختياره من Y(CH3) ~CH_H, ~CH3, ~CH2CH3, ~CH2CH2CH3,
Vo يوفر نموذج واحد مركب الصيغةاا :حيث تكون X عبارة عن كلورو؛ أو برومو: 41 R25 كل منهما بشكل مستقل يتم اختياره من H, —CH3, —CH2CH3, —CH2CH2CH3, ~ Y(CH3)CH يوفر نموذج واحد مركب الصيغة || أو ملح منه؛ حيث تكون X عبارة عن كلورو؛ أو برومو: RI و42 كل منهما بشكل مستقل يتم اختياره من ,0113©- H, أو ~CH2CH3 VO _يوفر نموذج واحد مركب الصيغة 1 أو ملح cate حيث تكون X عبارة عن كلورو؛ أو برومو: RI و42 كل منهما بشكل مستقل يتم اختياره من ١١ و 0113- يوفر نموذج واحد مركب الصيغةاا أو ملح منه؛ حيث تكون ل عبارة عن كلورو» أو ايودو: SRI 2 كل منهما بشكل مستقل يتم اختياره من ١١ و0113- يوفر نموذج Al مركب الصيغة lia AA 00
الا R! 2 لو 0 X Bru الصيغة lia حيث تكون X عبارة عن كلورو»؛ فلورو؛ برومو؛ ايودو: RI و42 JS منهما بشكل مستقل Sle عن JH, ,0113-؛ أو ملح مقبول صيدلانيا منه. في جانب واحد يوفر الاختراع تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة أو ملح مقبول صيدلانيًا أو مذاب منهاء وواحد أو أكثر من المواد الناقلة أو سواغ أو مخفف مقبولة صيدلانيًا. يوفر جانب AT من الاختراع Unf طريقة لعلاج عدوى المتفطرة البكتيرية في (of خاصة الإنسان» تشتمل هذه الطريقة على إعطاء الثديي الذي بحاجة إلى هذا العلاج مقدار فعال ladle من عامل علاجي أول وهو عبارة عن مركب الصيغة ١! أو مركب الصيغة lla أو ملح مقبول ٠ صيدلانيا أو مذيب منه. تشتمل النماذج ذات الصلة أيضنًا على إعطاء الثديي الذي بحاجة إلى هذا العلاج مقدار فعال علاجيًا من عامل عالجي أول وهو عبارة عن مركب الصيغة اا أو مركب الصيغة lla أو ملح مقبول صيدلانيا منه؛ اختياريًا إعطاؤه في توليفة مع مقدار فعال علاجيًا من عامل ade ثاني؛ اختياريًا إعطاء في توليفة مع مقدار فعال علاجيًا من عامل ade ثالث؛ اختياريًا إعطاء في توليفة مع مقدار فعال Ladle من عامل علاجي cal) اختياريًا إعطاء في ١٠ توليفة مع مقدار فعال علاجيًا من عامل علاجي خامس» اختياريًا إعطاء في توليفة مع مقدار فعال Gade من عامل علاجي سادس. في جوانب ذات Ala من النموذج؛ يكون العامل العلاجي الاختياري الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس عبارة عن عوامل مضادة للمتفطرة البكتيرية. في جواتب متصلة؛ إعطاء العامل العلاجي الأول واختياريًا إعطاء العامل العلاجي الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس يحدث ٠ - بشكل متزامن؛ أو إعطاء العامل العلاجي الأول واختياريًا إعطاء العامل العلاجي الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس يحدث بشكل متتابع. في نماذج أخرى متصلة من الاختراع؛ يتم اختيار ردنا
الا أي من العوامل العلاجية الثاني أو الثالث أو الرابع أو الخامس أو السادس من عامل مضاد للبكتريا 3 عام مضاد للفيروس 3 عامل مضاد للعدوى؛ مسكن 3 فيتامين 3 مكمل غذائي 3 عامل مضاد للالتهاب ¢ مسكن ¢ وسيترويد. يوفر الاختراع Wal مركب الصيغة اا ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا أو مذيب منه؛ للاستخدام في fo] علاج عدوى المتفطرة البكتيرية في (ad خاصة إنسان . في جوانب ذات صلة يكون التديي عبارة عن إنسان تكون فيه عدوى المتفطرة البكتيرية عبارة عن المتفطرة السلية. في مجالات أخرى؛ يكون الإنسان المصاب بعدوى المتفطرة السلية مصابًا أيضنًا بفيروس ارتجاعي يشمل فيرس نقص المناعة البشرية. jig الاختراع Way استخدام مركب الصيغةاا أو مركب الصيغة lia ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا Ye أو مذيب منه؛ في تصنيع دواء يستخدم في علاج عدوى المتفطرة البكتيرية في تديي Lad إنسان. يوفر الاختراع أيضنًا استخدام تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة اا أو مركب الصيغة lia ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا أو مذيب منه؛ وناقل أو سواغخ أو مخفف مقبول صيدلانيًا واحد أو أكثر؛ للاستخدام في علاج عدوى المتفطرة البكتيرية في ثديي؛ خاصة إنسان. 4g Vo الاختراع أيضنًا استخدام تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغةاا أو مركب الصيغة lla ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا أو مذيب منه؛ وناقل أو سواخ أو مخفف مقبول صيدلانيًا واحد أو أكثر؛ للاستخدام في علاج عدوى المتفطرة البكتيرية في ثديي؛ خاصة إنسان. في نموذج معين آخرء بينزوكسابورول المستبدل في التوليفة يكون له التركيب التالي: ا ب ذو 7 ذا 7 ° 0 B B \ \ Br NH Br NH, , br NH; Br “NH, 0O0AA
0 0 0 0 0 0 i 0 ١ ' B B \ \ TNH, cl NH, Cl NH ع cl NH, كي طلس طلس الل B, B, B, B, 0 0 0 0 Br NH, Br NH, , Cl NH, CI —NH; Yo © 0 B, B, 0 0 E NH, | “~NH, أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. © في نموذج معين واحد؛ يكون التركيب عبارة عن: ذأ © ذأ © / / 5 0 0 NH, NH Br 2 أو 2 Cl أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نموذج معين candy يكون التركيب عبارة عن: ذأ © ذا 7 / / B B 0 0 As) 5 NH, م8 © Cl TNH; و أ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. So AA
اج اذ في نموذج معين واحد؛ يكون التركيب عبارة عن: SS B, B, 0 0 Br NH; أو Br “NH, أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نموذج معين واحد؛ يكون التركيب عبارة عن: سلس يس B, B, 0 0 Cl NH; ° أو Cl “NH, أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. يوفر نموذج من الاختراع مركبًا يكون عبارة عن: (3—bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- ylymethanamine; (S)—(3—-bromo-7,8—-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cdlazulen-2- ٠ ylymethanamine; (3—chloro—7,8-dihydro—-2H-1,6,9-trioxa—9a—borabenzo[cd]azulen—2- ylymethanamine; (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- yl)methanamine; ٠ SONA
© (3—chloro—8-methyl-7,8-dihydro—-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (3—bromo—8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (3—-bromo-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ٠ borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (S)—(3—bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (3—chloro-8,8-dimethyl-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a- borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine; ٠٠ (S)—(3—chloro-8,8-dimethyl-7,8~dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a— borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (3—fluoro—7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine; (S)—(3-iodo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—borabenzo[cd]azulen-2—- ٠ ylymethanamine; أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نموذج JA معين؛ يحدث علاج عدوى أو حالة المتفطرة من خلال تثبيط نطاق مُعدِل لأمينو اسيل tRNA المخلق من خلال الربط بموقع تعديل نشط. في نموذج مثالي آأخرء يحدث علاج ٠ عدوى أو حالة المتفطرة من خلال إعاقة نطاق تعديل امينو اسيل tRNA المخلق.
الا في نموذج معين؛ يتم علاج عدوى و/أو مرض المتفطرة من خلال إعطاء عن طريق الفم لتوليفة من الاختراع. في نموذج مثالي؛ يتم علاج عدوى و/أو مرض المنفطرة من خلال إعطاء عن طريق الوريد لتوليفة من الاختراع. الصيغ الصيدلانية © في جانب آخرء الاختراع عبارة عن تركيب Vana يشتمل على: (أ) سواغ مقبول صيدلانيًا؛ (ب) توليفة من الاختراع. في جانب آخرء يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول (Baa (ب) توليفة موصوفة cla أو ملح؛ او دواء أولي؛ هيدرات أو مذيب منه. في جانب آخرء يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول صيدلانيًا؛ (ب) توليفة موصوفة هناء أو ملح؛ هيدرات أو cule منه. في جانب آخرء يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول Baa ٠ (ب) توليفة موصوفة cla أو ملح؛ او دواء أولي؛ هيدرات أو مذيب منه. في Gila A « يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول صيدلانيًا؛ (ب) ملح أو توليفة موصوفة هنا. في جانب آخرء يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول صيدلانيًاء (ب) دواء أولي من توليفة موصوفة هنا. في جانب AT يشتمل التركيب الصيدلاني على: (أ) سواغ مقبول Yana (ب) توليفة موصوفة هنا. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة وحدة VO جرعة. . في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من Bang مفردة. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة وحدة جرعة.في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من وحدة مفردة. في نموذج متالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من وحدتين. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من ثلاث وحدات. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من أربع وحدات. في Yo نموذج (Je يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من خمس وحدات. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من ست وحدات. في نموذج مثالي؛ يكون التركيب الصيدلاني في صورة جرعة من وحدة أولي؛ وثانية؛ وثالثة؛ ورابعة؛ وخامسة؛ و/أو سادسة؛ حيث تشتمل صورة جرعة الوحدة الأولى على (أ) مقدار فعال ladle من مركب حسب الوصف هناء (ب) سواغ أول مقبول (Vana وتشتمل صورة الجرعة الثانية؛ (EIEN والرابعة؛ والخامسة؛ و/أو ردنا
A — اذ
السادسة على: )7( مقدار مقبول Balle من عامل علاجي إضافي الذي يكون عبارة عن عامل
مضاد للمتفطرة (د) وسواغ ثان مقبول صيدلانيًا.
يمكن الاطلاع على المعلومات المتعلقة بأنواع السواغ المستخدمة في تركيبات الاختراع الحالي في
Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed.,
1)Pharmacedutical Press © 201(« والمدرجة كمرجع في هذه الوثيقة..
التوليفات
في نموذج مثالي؛ يوفر الاختراع (أ) عامل علاجي أول يكون عبارة عن مركب بينزاوكسابورول
ثلاثي الحلقة أو ملح منه حسب الوصف هناء (ب) نشاط علاجي ثاني. في نماذج معينة؛ يكون
العامل العلاجي الثاني عبارة عن عامل مضاد للمتفطرة؛» على نحو أكثر تحديدًا عامل مضاد dull ٠ على نحو أكثر تحديدًا عامل مضاد لمتفطرة السل الرثوي.
في z J gal مثالي تكون التوليفة جزءًا من تركيب صيدلاني موصوف هنان . هذه الظروف معروفة
للمتمرس في المجال وهناك ظروف أخرى مذكورة في الأمثلة المرفقة في هذه الوثيقة.
صور الجرعات للتوليفة : المكونات الفردية من توليفات الاختراع الحاليي» على سبيل المثال؛
التوليفة الموصوفة clin يمكن إعطاؤها بشكل منزامن أو بشكل متتابع في صورة جرعة مكونة من VO وحدة. صورة وحدة الجرعة يمكن أن تكون صور وحدة جرعة مفردة أو وحدات متعددة. في نموذج
مثالي؛ يوفر الاختراع توليفة في صورة جرعة من وحدة مفردة. مثال على صورة الجرعة المكونة
من وحدة مفردة تكون عبارة عن كبسولة تشتمل على كل من مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة
وعامل علاجي إضافي . في نموذج مثالي؛ يوفر الاختراع توليفة في صورة ie من وحدتين .
مثال على صورة الجرعة المكونة من وحدتين يكون عبارة عن كبسولة أولى تحتوي على مركب Y ٠ بينزاوكسا بورول ثلاثي الحلقة وكبسولة ثانية تحتوي على عامل علاجي إضافي Sl ٠ تشير
عبارات 'وحدة مفردة” أو 'وحدتين” أو 'وحدات Baie إلى الموضوع الذي يبتلعه المريض وليس
إلى المكونات الداخلية لهذا الموضوع. سوف يتعرف المتمرسون في المجال سريعًا على الجرعات
المناسبة من مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة. سوف يتعرف المتمرسون في المجال على
الجرعات المنسابة من العامل العلاج ي الإضافة الذي لا يكون مربًا من الصيغة اا أو الصيغة
وب هاا. في نموذج معين cans يكون بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة موجودًا في توليفة في مقدار فعال علاجيًا. في نموذج معين candy العامل العلاجي الإضافي الذي لا يكون مركبًا من الصيغة ١| أو الصيغة HA موجودًا في توليفة من مقدار كاف لقتل أو تقليل وجود أو مقادار أو معدل نمو المتفطرة المعرضة لبنزاوكسابورول المستبدل؛ بما فيها المتفطرة السلية. © العامل (العوامل) العلاجية الإضافية في التوليفة تشتمل توليفات الاختراع الحالي؛ على سبيل (JB التوليفة الموصوفة في هذه الوثيقة؛ Wal على عامل علاجي أو عوامل علاجية إضافيةز وبذلك يوفر الاختراع» في مجال آخرء توليفة تشتمل على مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة الموصوف هنا أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل. وبذلك يوفر الاختراع؛ في مجال AT توليفة تشتمل على مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة الموصوف هنا أو ملح مقبول صيدلانيًا منه؛ وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل. في نموذج مثالي؛ يكون العامل العلاجي الإضافي عبارة عن عامل مضاد للمتفطرات. في جانب واحد؛ يشتمل الاختراع على (أ) توليفة من الاختراع؛ (ب) وعامل علاجي إضافي واحد على الأقل. في نموذج مثالي OAT يشتمل الاختراع على (أ) توليفة من الاختراع؛ (ب) وعامل علاجي إضافي أول» (ج) عامل علاجي إضافي ثاني. في نموذج مثالي AT يشتمل ١5 الاختراع على (أ) توليفة من الاختراع؛ (ب) وعامل علاجي إضافي dif (ج) عامل علاجي إضافي ثاني. (د) وعامل علاجي إضافي ثالث. يمكن اختيار العامل العلاجي الإضافي الأول أو العامل العلاجي الإضافي الثاني أو العامل العلاجي الإضافي الثالث من العوامل العلاجية الإضافية الموصوفة في هذه الوثيقة. يمكن تقديم التوليفات بصورة مناسبة للاستخدام في صورة تركيب صيدلاني. في جانب آخر من ٠ _ الاختراع الحالي يتم توفير توليفة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة؛ أو ملح أو مذاب مقبول صيدلانيًا منه؛ جنبًا إلى جنب مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ وواحد أو أكثر من المواد الناقلة؛ السواخ؛ المخففات المقبولة EV ana يمكن إعطاء المكونات المفردة لهذه التوليفات ما بشكل تتابعي أو بشكل متزامن في تركيبات صيدلانية منفصلة أو مندمجة بأي طريقة مناسبة. رن
مو عندما يستخدم عامل علاجي إضافي مع توليفة حسب الموصوف هنا ضد نفس حالة المرض؛ يمكن أن تختلف جرعة كل مركب عن الجرعة في حالة تم استخدام المركب بمفرده. سوف يعرف المتمرسون في المجال الجرعات المناسبة سريعًا. سيكون من المفهوم أن مقدار المركب حسب وصفه هنا المطلوب للاستخدام في العلاج سوف يختلف تبعًا لطبيعة الحالة التي يتم علاجها © والعمر وحالة المريض وسوف يخضع بالدرجة الأولى لتقدير الطبيب المعالج أو البيطري المعالج. تحضير المركبات المشتملة على بورون Boron يمكن تحضير المركبات المستخدمة في الاختراع الحالي باستخدام مواد بادئة متاحة تجاريّاء؛ المعروف باسم المواد الوسيطة؛ أو عن طريق استخدام طرق صناعية موصوفة (lia أو منشورة في مراجع تم وصفها وإدراجها كمرجع في هذه الوثيقة؛ مثل Ls FEE AVTY لم١٠ و ٠ 0 7011177/147. الإجراءات العامة المستخدمة لتخليق مركبات الصيغة اا والصيغة A la وصفها في مخططات التفاعل 0-١ وتم شرحها في الأمثلة. يمكن تحضير مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية حلقة معينة عن طريق تفاعل لتحويل بديل هيدروكسيل =F gehydroxyl برومو - ؟"-هيدروكسي-بينزالد هايد 2-bromo-3-hydroxy— benzaldehyde إلى (إيثر رباعي هيدرو بيران يلوكسي | ايثوكسي tetrahydropyranyloxyethoxy ether Yo مع رباعي هيدرو بايرانيل اوكسي ايثانول tetrahydropyranyloxyethanol في ثلاثي فينيل فوسفين (PPh3)triphenylphosphine رباعي هيدرو فوران (THF)tetrahydrofuran و داي ايزو بروبيل ازودي كربوسيلات «(DIAD) diisopropyl azodicarboxylate متبوعة بمعالجة بالبوريل Miyaura borylation لبديل البرومين bromine باستخدام ثنائي(بينوكولاتى) داي بورون داي بورون (B2pin2)bis(pinocolato)diboron diboron ٠ مع حفاز بالاديوم palladium catalyst (YPACI) واسيتات بوتاسيوم ((KOAc) potassium acetate بعد ذلك إغلاق الحلقة المخفضة لتكوين مركب ثلاثي الحلقة باستخدام بورو هيدريد صوديوم sodium borohydride (NaBH4) في ميثانول لامائي (MeOH) anhydrous methanol كما تم تلخيص ذلك في المخطط رقم .١ SONA
المخطط ١ OTH OTHP SH, Miyaura Borylaion ol 2 x به OH Br Mis B. سس مج مدو برسي od 1 THPO[CH 40H (YX pin, CY 0 CHO CHO Reductive 0 IT Ring Closur= 8 Eo B. إبسسيسسسس«” CC يمكن Lal استخدام بروميد ألكيل alkyl bromide المحمي THP- لربط بديل ل هيدروكسي بينزالدي هايد hydroxybenzaldehyde عبر تفاعلاا5 ١ لتحضير مركبات بينزاوكسا بورول © ثلاثية الحلقة benzoxaborole 16ا6لا110. يمكن الاطلاع على أمثلة لاستخدام تفاعل Y SN لتحضير مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة في الأمثلة الموصوفة Jie colial المثال ١؛ الخطوة (ب) والمتال 4 الطريقة fq الخطوة (z) يمكن تحضير مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة الأخرى كما وصف هنا حسب الموضح في المخططات ١ و؛ حيث يتم إجراء تفاعل نيترو-ألدول nitro-aldol على بديل أليدهايد ٠ 20ا81060_منء؛ على سبيل المثال+-4,4,5,5)-2-(/610-/ا06الإ2-0602)- 3 , tetramethyl—[1,3,2]dioxaborolan—2-yl)—benzaldehyde using nitromethane ((MeNO2 مع قاعدة (NaOH) لتحضير مركب بينزاوكسابورول المحمي ببديل nitro 5 is esd ببنزيل benzyl ؛ متبوعًا بإغلاق الحلقة وتخفيض النيترو المستبدل إلى امين مع 7)000/_في حمض اسيتيك مجمد لتكوين مركب بينزاوكسابورول ثلاثي الحلقة المنشود. ١٠ المخطط Y OBn © ار 0 CHaNO, 02 oH PA(OH)2/C d الم ) 0 / B, - Jo) ومود<<> بس 5 NaOH ou CH3;COOH AcOH 0 © NH CHO NO, 2 المخطط ؟
_ \ —
OBn 08 0 ١ با © إلى وراك CH3NO, 2 OH Pd(OH)2/C 5 7
B. B, 0 x 0 NaOH م CH;COOH AcOH
CHO A NO, X NH;
X
¢ المخطط حسب الوصف هنا يمكن تحضيرها كما ورد فى (g AY) مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة . 6 المخطط o هه المخطط 7 ذا 7 ذأ 7 ذأ 7 NXS(1.05 eq.), / Hel 5
B B
Cr DCE, 0° ما — 1 o 4 step / step Hal “—~NHBoc X ~NHBoc X ~NH, حسب الوصف هنا يمكن تحضيرها كما ورد فى (g AY) مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة
Lo المخطط
Ad — ¢ — ماي ب Stig بس owe KH i 3 he, i Hy, FUE Jo i 4 FEE تيد i Ve, ١ A, Tee ABT AA ig a ؟ 5 الخطرة + a2 SHEN Bal وم oss LL 1 BRAC 0.086} 10 hs FENG, FX, Hy 1 وزعت 1 hs pn ASE :ْ Koa, Clos ١ MeN, owen HJ on SE iy oH يو حل ال a’ 8 #لساعة Ge dae القرنف الا Saad + الي ؟ ١ + fea : 5 باه القطوة * ٍ: 8:57 ٍ ا بخان ل 1 SE «A Lod 8 : wen الت Asn ide Bul Riss AE Bi Hy وت ال ا TEETER OR OS Tao Bf الات 1 5 ES حم Fes ل ا تاي ١ Rin Seti sO gaan Ta han الخطرة To. ٠ : الخطوة + a, CS a خخ عد بج مر os خخ gy “EL FE Ea Hi 1 ا : A 08 + 0 شأ JE Ya من ذلك؛ يمكن تحضير مركبات بينزاوكسابورول معينة حسب ما ورد في المخطط +. تم تسخين مخلوط من (S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ١,7©( borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate II كيلوجرام) رو NCS Avo) © كيلوجرام) في داي كلورو ميثان 1١77,5( dichloroethane ) عند درجة حرارة ٠ لام حتى يتم الحكم على التفاعل بالاكتمال عن طريق HPLC تم تركيز المخلوط تحت ضغط مخفض؛ وتبريده إلى © م وتم إضافة اسيتون ٠١ ١( acetone ). تم ترشيح الملاط وغسله بالاسيتون (6,5 ا ).تم jee الكتلة المبللة في الماء A (LY, Yo) 4 -داي اوكسان Y1,0) ا). تم إذابة الكتلة المبللة في ميثانول (11859 ) وترشيحها وتم تركيز المرشح تحت ضغط مخفض. تم إضافة ميثيل أيثر بوتيل ثلاثي (L17,Ye) Methyl tertiary butyl ether إلى المادة المتبقية وتم تركيز المخلوط تحت ضغط مخفض. تم إضافة ميثيل أيثر بوتيل ثلاثي VAN) ا)؛ ايزوبوربانول isopropanol (16,7 ) وحمض كبريتيك L¢,71) sulphuric acid (¢ وتم تسخين المخلوط إلى درجة حرارة ٠2م وتقليبه حتى وصل محتوى الكبريت إلى LYE 7؟-5؟.
0 ب - 0 - - Fa - - Pd 0 نف ٠. ثم تبريد المخلوط إلى درجه حرارة 5 كم 6 وتقليبه لمدة ساعة وترشيحه وغسل الكعكة ب tos . . ro ES 0 ميثيل أيثر بوتيل ثلاثي (LVY,0) وتجفيفه ليعطي المنتج المنشود (9647). المخطط 6+ ٍِ ادا - i = 3 - 4 : بير الا م عل Hy, 1" رساي ال لنت Leds Fy To ا Od we Re ا ااا إن قفا = د 5 54 A Tad 5 مط يبي Bel, NL 7 OB \ ts 0 ب OH Hy i فيج SUORGY he PAPE زود تع .0 erage BT PAA AAA moe 5 ا هالت ف 2 بم Mel, DIPES ® OH ماي اس Ly 0 اد ١ Hn a ep NE fwd oF von OH ١ hi; “HH ' "م 384 UE 0 الخطرة د ) ¥ wad i fbi Bnd 58 aa 1 ~ 11 Ne GO 1 i ‘a Laie 3 1 ا 7 wm, ا ال ا ا hy ست oF { { “ عون حتت JOH ل BH ودعي ابا “Ny الخطرة gg Rt sf ١ يكذ fait الخطوات النيانية البدبنة 7 3 0 AERA ا 3 4 EE ES جاع لكت ال اا TeMENSA امح عد Ea i i a ee i ea en ATTY ل ل ا ااا ااا الا RY ا اللا TR TRAN - ل $A A Re ممه ل | re ل Le Be moh any Tie 8 و لوطه نل ا الاي ال ا : ل . HEL = 8# ل لا ا ال ا R MW لصوي 80 ا at BER Do ree Ea EE ENE REET SR a SE CE . . » . “ ب ب > "0 هي كما يتضح من المخطط 6 في هذا المسار يدم استبدال الخطوات الأخيرة ١١ / Yo و7١ / 9" £ بخطوات أخيرة بديلة؛ وإزالة خطوات الحماية / نزع الحماية. يبة والصيغ . ا a ~ ee on 4 0. + yal . ب CES .0 يمكن صياغة | كبات كما وصفقثتث في هده الوثيقة للإعطا ع بأي pa بقه مناسبة للاستخد ام في £ £ دوا ءِِ بشري أو بيطري بالتناظر مع apa العوامل المضادة للمتفطرات أو apa للعوامل الأخرى ٠ المضادة للسل. ردنا
هه ستتم صياغة المركبات الموصوفة هنا بصورة طبيعية؛ ولكن ليس بالضرورة؛ إلى تركيبات صيدلانية قبل إعطاءها لمريض. في جانب واحد؛ الاختراع موجه لتركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة IT أو مركب الصيغة ١18 ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منهما. في جانب CAT الاختراع موجه لتركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة اا أو مركب الصيغة ١18 ؛ أو ملح © مقبول صيدلانيًا منهما وواحد أو أكثر من المواد الناقلة أو السواغ أو المخففات المقبولة صيدلانيًا. يجب أن تكون sald) الناقلة أو السواغ أو المخفف " مقبولة" بمعنى أن تكون متوافقة مع العناصر الأخرى للصيغة وألا تكون ضارة للمستقبل لها. التركيبات الصيدلانية الموصوفة هنا تشتمل على تلك التركيبات المهيأة للإعطاء عن طريق الفم أو الحقن ويمكن أن تستخدم لعلاج العدوى بالمتفطرة في تديي خاصة إنسان. ٠ التركيبات الصيدلانية الموصوفة هنا تشتمل على تلك التركيبات المهيأة للإعطاء عن طريق الفم أو الاستخدام الموضعي الحقن ويمكن أن تستخدم لعلاج العدوى بالمتفطرة في تديي خاصة إنسان. يمكن صياغة التركيبة للإعطاء بأي طريقة مناسبة. بالنسبة لعلاج السل الرثوي؛ يمكن أن تكون التركيبات في صورة أقراص» كبسولات؛ مساحيق» حبيبات؛ أو أقراص استحلاب؛ أو تحضيرات رذاذ أو سائلة؛ Jie المحاليل أو المعلقات للإعطاء عن طريق الفم أو الحقن المعقمة. ١ الأقراص والكبسولات للإعطاء عن طريق الفم يمكن أن تقدم في صورة وحدة جرعة؛ ويمكن ان تشتمل على سواغات تقليدية مثل العوامل الرابطة؛ على سبيل المثال الشراب المحلي؛ اكاسيا acacia ؛ جيلاتين gelatin « سوربيتول sorbitol ؛ كثيراء tragacanth » أو بولي فينيل بيروليدون polyvinylpyrrolidone » المالئات fillers مثل اللاكتوز lactose ؛ السكرء؛ نشا الذرة؛ فوسفات كالسيوم calcium phosphate ¢ سوربيتول sorbitol أو جليسين glycine ؛ « magnesium stearate ؛ مثل ستيارات ماغنسيوم tabletting lubricants مزلقات الأقراص ٠ ؛ المفتتات silica أو سيليكا polyethylene glycol ؛ بولي ايثلين جليكول talc تالك wetting agents ill ؛ أو عوامل potato starch البطاطس Lis مثل disintegrants
Bay يمكن تغليف الأقراص .sodium lauryl sulphate مقبولة مثل كبريتات لاوريل صوديوم للطرق المعروفة جيدّت في الممارسة الصيدلانية العادية. يمكن أن تكون التحضيرات السائلة
المعطاة عن طريق الفم في صورة على سبيل المثال معلقات أو محاليل أو مستحلبات أو مشروبات أو الكسيرات Ale أو زيتية؛ أو يمكن تقديمها كمنتج جاف لإعادة تكوينها مع الماء أو أي sale ناقلة أخرى مناسبة قبل الاستخدام. يمكن أن تحتوي التحضيرات السائل هذه على مواد مضافة تقليدي Jin عوامل التعليق؛ على سبيل المثال؛ سوربيتول sorbitol ؛ ميثيل سليلوز methyl cellulose © « مشروب جلوكوز glucose syrup ؛ جيلاتين» هيدروكسي ايثيل سليلوز hydroxyethyl cellulose ؛ كربوكسي ميثيل سليلوز carboxymethyl cellulose ؛ هلام ستيارات ألومنيوم aluminium stearate gel أو دهون صالحة للأكل معالجة بالهيدروجين hydrogenated » عوامل استحلاب emulsifying agents « على سبيل المثال؛ ليسيتين «lecithin أحادي أوليات السوربيتان sorbitan monooleate ؛ أو اكاسيا acacia ؛ أو ٠ وسائل Ja لامائية non aqueous vehicles (التي يمكن أن تشتمل على زيوت صالحة للأكل)؛ على سبيل لامثال زيت almond oil ll ؛ استرات زيتية Jie oily esters جليسيرين» بروبيلين جليكول propylene glycol ؛ أو Ji كحول ethyl alcohol ¢ المواد الحافظة Jic preservatives ميثيل methyl أو بروبيل هيدروكسي بتزوات propyl p— hydroxybenzoate حمض سوربيك sorbic acid وعند الرغبة؛ عوامل مكسبة للطعم أو Ye اللون التقليدية. سوف تحتوي التحميلات على قواعد التحميل التقليدية Jie زبدة الكاكاو أو جليسيريد glyceride آخر. للإعطاء عن طريق الحقن؛ يتم تحضير صور وحة الجرعة المائعة باستخدام مركب ومادة ABU معقمة؛ يفضل أن تكون هذه المادة من الماء. المركب؛ بناءً على المادة الناقلة والتركيز المستخدم؛ ٠ _يمكن ان يكون إما معلقًا أو مذابًا في sald) الناقلة. عند تحضير المحاليل؛ يمكن إذابة المركب في الماء للحقن وتعقيم المرشح قبل ملء القنينة أو الأمبول المناسب وإغلاقه. في جانب واحد من الاختراع؛ العوامل Jie عوامل التخدير الموضعي والعوامل الحافظة أو العازلة يمكن إذابتها في المادة الناقلة. لتعزيز الاستقرار» يمكن تجميد التركيبة بعد تعبئتها في القنينة وإزالة الماء تحت التفريغ. بعد ذلك يتم الإغلاق على المسحوق الجاف الأليف للذوبان في القنينة ويمكن YO تزويد قنينة مصاحبة من الماء للحقن لإعادة تكوين السائل قبل الاستخدام. يتم حضير معلقات
و الحقن بنفس الطريقة إلى حد كبير باستثناء أنه يتم تعليق المركب في المادة الناقلة Yay من إذابته لا يمكن إنجاز التعقيم من خلال الترشيح. يمكن تعقمي المركب عن طريق التعرض لأكسيد ايثيلين ethylene oxide قبل تعليقه في مادة ناقلة معقمة. ما يميز ذلك هو أنه يتم تضمين sale خافضة للتوتر surfactant hud أو عامل تبليل wetting agent في التركيبة لتسهيل تنظيم توزيع المركب. ofa أن تشتمل التركيبات على من 960.9 بالوزن؛ يفضل من 9660-٠١ بالوزن من المادة ld بناءً على طريقة الإعطاء. وحيث إن التركيبات تشتمل على وحدات جرعة؛ يفضل أن تشتمل كل وحدة على من ٠٠٠١-7١ مجم من المادة الفعالة. الجرعة التي تستهدف علاج البشر البالغين ستتراوح في الوضع النموذجي من 5٠ إلى ٠٠060 مجم في اليوم؛ على سبيل المثال من ١5١ 0 ٠ إلى Yeo مجم في اليوم بناءً على طريقة وعدد مرات الإعطاء. هذه الجرعة تعادل من 1,0 إلى © مجم/كج في اليوم. يفضل أن تكون الجرعة من ١5 إلى ١مجم/كج في اليوم ويفضل أكثر أن تكون الجرعة أقل من ١ مجم/كج في اليوم. مركب الصيغة ١! أو الصيغة Mla ؛ أو ملح أو مذيب مقبول صيدلانيًا منهماء يمكن أن يكون العامل العلاجي الوحيد في التركيبات الموصوفة في هذه الوثيقة؛ أو يمكن أن تكون موجودة في Vo صيغة بتوليفة مع واحد أو أكثر من العوامل العلاج ية الإضافية. وبذلك يوفر الاختراع؛ في جانب آخرء توليفة تشتمل على مركب الصيغةاا ؛ أو ملح أو مذيب مقبول صيدلانيًا لها بالإضافة إلى واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافتي. يكون العامل العلاجي الإضافي الواحد أو أكثر على سبيل المثال عبارة عن عامل مفيد في علاج السل الرثوي في تديي. أمثلة على مثل هذه العوامل العلاج ية تشمل: ريفامبين rifampin ؛ ٠ بايرازيناميد pyrazinamide ؛ ايثامبيوتول ethambutol ؛ موكسيفلوكساسين moxifloxacin « ريفابينتين rifapentine ؛ كلوفازيمين clofazimine ؛ بيداكويلين «(Y + YTMC) bedaquiline نيترويميدازو -اوكسازين nitroimidazo—oxazine ¢ حرط (AY دياهانيد delamanid «(TYTIAYOPC-) اوكسازوليدينون oxazolidinone ؛ مثل لينزوليد linezolid ؛ راديزويليد 0 » سوتيزوليد «(V+ + £APNU-) sutezolid أو AZD-) posizolid ul) ((oAfY Yo 0/08 نظير «V+48Q بنزوثيازينون gla « benzothiazinone نيتروبينزاميد AA 00
A
ويشمل عامل مضاد النسخ antiviral 89601 مضاد للفيروس Jeley dinitrobenzamide مع استجابة موجبة في TB تم تطويره لعلاج TB أو أي عامل antiretroviral agent العكسي أو أي عامل18 تحت التطوير من خلال الاتحاد العالمي للسل cla EBA محاولات مرحلة الرثوي. ؛ أو ملح أو مذيب مقبول صيدلانيًا منهما في Ha أو الصيغة ١| عند استخدام مركب الصيغة © be توليفة مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ فإن جرعة المركب أو العامل تختلف إذا استخدم العامل أو المركب بمفرده. سوف يتعرف المتمرسون في المجال سريعًا على الجرعات المناسبة. سيكون من المفهوم أن مقدار المركب حسب وصفه هنا وكذلك واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية المطلوبة للاستخدام في العلاج سوف يختلف تبعًا لطبيعة الحالة التي يتم علاجها والعمر وحالة المريض وسوف يخضع بالدرجة الأولى لتقدير الطبيب المعالج أو البيطري ٠ الممعالج. يمكن تقديم التوليفات بصورة مناسبة للاستخدام في صورة تركيب صيدلاني. في جانب آخر من ؛ أو ملح أو مذاب ١| الاختراع الحالي يتم توفير توليفة صيدلانية تشتمل على مركب الصيغة مقبول صيدلانيًا منه؛ جنبًا إلى جنب مع واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الإضافية؛ وواحد أو أكثر من المواد الناقلة؛ السواخ؛ المخففات المقبولة صيدلانيًا. يمكن إعطاء المكونات المفردة لهذه ١ التوليفات إما بشكل تتابعي أو بشكل متزامن في تركيبات صيدلانية منفصلة أو مندمجة بأي طريقة مناسبة. في حالة الإعطاء المتتابع» يمكن إعطاء إما مركب الاختراع الحالي أو عامل علاجي إضافي واحد في حالة الإعطاء المتزامن» يمكن إعطاء التوليفة إما في نفس التركيبة الصيدلانية أو WY أو أكثر تركيبة مختلفة. عند الاندماج في نفس التركيب؛ سيكون من المعروف أن المركب والعوامل يجب ٠ أن تكون مستقرة ومتوافقة مع بعضها البعض ومع المكونات الأخرى للتركيب. عند صياغتها بشكل منفصل يمكن توفيرها في أي صيغة مناسبة؛ بشكل مناسب من خلال الطرق المعروفة لهذه المركبات في المجال. طرق تثبيط نمو البكتريا أو قتل البكتريا رن gh من المتوقع أن تُظهر توليفات الاختراع فاعلية ضد المتفطرات ولذلك تكون لها القدرة على قتل المتفطرة و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة. من المتوقع أن أن تُظهر توليفات الاختراع فاعلية ضد المتفطرات التي تبدي مقاومة للعوامل المضادة للمتفطرات التي تكون في مستوى الرعاية؛ وبذلك يكون لها القدرة على قتل المتفطرة و/أو تثبيط تناسخ هذه المتفطرة "المُقاومة”. في مجالات من ضد مجموعة من العوازل المتفطرة free الاختراع؛ يكون للمركبات حسب وصفها هنا نشاطًا © ( XDR-TB والعوازل العلاجية ( TBI (دواء متعدد مقاوم MDR-TB الحساسة للدواء؛ بما فيها بين MIC ميكرومتر والغالبية لها قيم +, YY > MIC )؛ تُظهر قيم TBI دواء شامل مقاوم ميكرومتر في 97 من العوازل المفحوصة. <4 يوفر الاختزاع طريقة لقتل المتفطرة و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة أو طريقة لعلاج AT في جانب كائنات المزرعة والكائنات الأليفة وتشمل الماشية أو الأغنام Jie عدوى المتفطرة البكتيرية في كائن ٠ أو الماعز والكلاب والقطط أو الإنسان؛ بما فيها الفرد المكبوت مناعيًّا؛ تشتمل الطريقة المذكورة مما يؤدي إلى (lin على: تلامس المتفطرة البكتيرية مع مقدار فعال علاجيًا من التوليفة الموصوفة قتل المتفطرة البكتيرية و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة البكتيرية؛» أو تشتمل الطريقة المذكورة على للاختراع؛ Gy علاجيًا من توليفة Vie إعطاء الكائن المصاب بعدوى المتفطرة البكتيرية مقدارًا ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في ١18 حيث تشتمل التوليفة على مركب الصيغة اا أو الصيغة ١ نموذج مثالي؛ تكون التوليفة عبارة عن جزء من تركيب صيدلاني موصوف هنا. في نموذج مثالي المتفطرة. Jabs آخرء يحدث التلامس تحت ظروف تسمح بدخول التوليفة في نموذج مثالي؛ يتم قتل المتفطرة أو تثبيط تناسخها أو يتم علاج عدوى المتفطرة من خلال إعطاء عن طريق الفم لتوليفة حسب ما هو موصوف هنا. في نموذج مثالي؛ يتم قتل المتفطرة أو تثبيط تناسخها أو يتم علاج عدوى المتفطرة من خلال إعطاء عن طريق الوريد لتوليفة حسب ما Yo هو موصوف هنا. في نموذج مثالي؛ يتم قتل المتفطرة أو تثبيط تناسخها أو يتم علاج عدوى المتفطرة من خلال إعطاء عن طريق الجلد لتوليفة حسب ما هو موصوف هناء حيث تشتمل التوليفة عى مركب الصيغة اا أو الصيغة 118 ؛ أو ملح مقبول صيدلانيًا منه. في نماذج مثالية؛ يتم تلامس المتفطرة أو يتم علاج المتفطرة من خلال توليفة حسب الموصوف في ؛ أو ملح Ma هذه الوثيقة تشتمل على عامل علاجي أول عبارة عن مركب الصيغة اا أو الصيغة Yo ردنا
— منهاء واختياريًا تشتمل على عامل علاجي ثاني وثالث ورابع وخامس وسادس في Ae من المتفطرات تشتمل على متفطرة مقاومة بطفرة تمنح المقاومة لعامل واحد أو أكثر من العوامل العلاجية الثانية أو الثالثة أو الرابعة أو الخامسة او السادسة الاختيارية. في نماذج متصلة؛ يكون العامل العلاجي الاختياري الثاني والثالث والرابع والخامس والسادس»؛ أو ملح منهاء عبارة عن عامل © مضاد للمتفطرات؛ خاصة عامل مضاد للمتفطرات معروف»؛ ويفضل أن يكون عامل مضاد للمتفطرات يتطابق مع معايير الرعاية. في نموذج مثالي آخرء يتم توفير طريقة لقتل و/أو تثبيط تناسخ المتفطرة التي تتسبب في أو المرتبطة بمرض في كائن؛ أو طريقة لعلاج عدوى المتفطرة في كائن؛ تشتمل الطريقة على تلامس المتفطرة بمقدار فعال من مركب الصيغة 11 أو الصيغة Hla أو ملح منهاء من أجل قتل و/أو منع ٠ تناسخ المتفطرة؛ أو إعطاء الكائن مقدار فعال علاجيًا من مركب الصيغة اا أو الصيغة ١8 أو ملح منهاء حيث يتم اختيار المتفطرة من المتفطرة السلية؛ المتفطرة الطيرية شاملة الفصائل الفرعية Mycobacterium avium subsp. avium, Mycobacterium avium (subsp.) subsp. hominissuis, Mycobacterium avium subsp. silvaticum, Mycobacterium avium subsp. paratuberculosis; Mycobacterium balnei, Mycobacterium sherrisii, Mycobacterium africanum, Mycobacterium microti, ٠١ Mycobacterium silvaticum, Mycobacterium colombiense, Mycobacterium indicus pranii, Mycobacterium gastri, Mycobacterium gordonae, Mycobacterium hiberniae, Mycobacterium nonchromagenicum, Mycobacterium terrae, Mycobacterium trivial, Mycobacterium kansasii; Mycobacterium malmoense; Mycobacterium simiae; Mycobacterium ٠ triplex, Mycobacterium genavense, Mycobacterium florentinum, Mycobacterium lentiflavum, Mycobacterium palustre, Mycobacterium kubicae, Mycobacterium parascrofulaceum, Mycobacterium heidelbergense, Mycobacterium interjectum, Mycobacterium szulgai; Mycobacterium branderi, Mycobacterium cookie, Mycobacterium Yo SONA
-ه١- celatum, Mycobacterium bohemicum, Mycobacterium haemophilum,
Mycobacterium lepraemurium, Mycobacterium lepromatosis,
Mycobacterium botniense, Mycobacterium chimaera, Mycobacterium conspicuum, Mycobacterium doricum, Mycobacterium forcinogenes,
Mycobacterium heckeshornense, Mycobacterium lacus, Mycobacterium © monacense, Mycobacterium montefiorense, Mycobacterium murale,
Mycobacterium nebraskense, Mycobacterium saskatchewanenese,
Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium shimoidel, Mycobacterium tusciae, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium intermedium,
Mycobacterium bolletii, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium foruitum ٠ subsp. acetamidolyticum, Mycobacterium boenickei, Mycobacterium perigrinum, Mycobacterium porcinum, Mycobacterium senegalense,
Mycobacterium septicum, Mycobacterium neworeansense, Mycobacterium houstonense, Mycobacterium mucogenicum, Mycobacterium mageritense,
Mycobacterium brisbanense, Mycobacterium cosmeticum, Mycobacterium ٠٠ parafortuitum, Mycobacterium austroafricanum, Mycobacterium diernhofen,
Mycobacterium hodieri, Mycobacterium neoaurum, Mycobacterium prederkisbergense, Mycobacterium aurum, Mycobacterium vaccae,
Mycobacterium chitae, Mycobacterium fallax, Mycobacterium confluentis,
Mycobacterium flavenscens, Mycobacterium madagascariense, Y.
Mycobacterium phlei, Mycobacterium smegmatis, Mycobacterium goodie,
Mycobacterium colinskui, Mycobacterium thermoresistbile, Mycobacterium gadium, Mycobacterium kormossense, Mycobacterium obuense,
Mycobacterium sphagni, Mycobacterium agri, Mycobacterium aichiense,
Mycobacterium alvei, Mycobacterium arupense, Mycobacterium brumae, Yo
Mycobacterium canariasense, Mycobacterium chubuense, Mycobacterium
SONA
الج conceptionense, Mycobacterium duvalii, Mycobacterium elephantis, Mycobacterium gilvum, Mycobacterium hassiacum, Mycobacterium holsaticum, Mycobacterium immunogenum, Mycobacterium massiliense, Mycobacterium moriokaense, Mycobacterium psychrotoleranse, Mycobacterium pyrenivorans, Mycobacterium vanbaalenii, Mycobacterium © pulveris, Mycobacterium arosiense, Mycobacterium aubagnense, Mycobacterium caprae, Mycobacterium chlorophenolicum, Mycobacterium fluoroanthenivorans, Mycobacterium kumamotonense, Mycobacterium novocastrense, Mycobacterium parmense, Mycobacterium phocaicum, Mycobacterium poriferae, Mycobacterium rhodesiae, Mycobacterium ٠ seolense, Mycobacterium tokalense, Mycobacterium xenopi; Mycobacterium scrofulaceum; Mycobacterium abscessus; Mycobacterium chelonae; Mycobacterium haemophilum; Mycobacterium leprae; Mycobacterium marinum; Mycobacterium fortuitum; Mycobacterium bovis; Mycobacterium ulcerans; Mycobacterium pseudoshottsii, Mycobacterium ٠ shottsii, Mycobacterium intracellulare; Mycobacterium tuberculosis complex member (MAIC); Mycobacterium avian-intracellulare complex (MTC) و member.(MAC)Mycobacterium avium complex في جوانب متصلة؛ تكون المتفطرة عبارة عن المتفطرة السلية. في جوانب أخرى؛ تكون المتفطرة Yo عبارة عن: Mycobacterium avium, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium malmoense, Mycobacterium simiae, Mycobacterium szulgai, Mycobacterium xenopi, Mycobacterium scrofulaceum, Mycobacterium abscessus, Mycobacterium chelonae, Mycobacterium haemophilum, Mycobacterium leprae, Mycobacterium marinum, M. fortuitum, Yo SONA
-." جم Mycobacterium bovis, M. bovis BCG, M. africanum, M. canetti, M. caprae, Mycobacterium ulcerans JM. microti, M. pinnipedi, M. leprae في نماذج متصلة؛ تكون المتفطرة Ble عن نويع(م5005.)_ oe المتفطرة الطيرية شاملة avium, Mycobacterium avium subsp.Mycobacterium avium subsp . Mycobacterium silvaticum, .hominissuis, Mycobacterium avium subsp © Paratuberculosis.avium subsp . في نموذج متصل؛ تكون المتفطرة عبارة متفطرة جوانية. في نماذج gal متصلة؛ تكون المتفطرة عبارة عن عضو من معقد المتفطرة السلية (MTC) أو معقد المتفطرة الطيرية (MAC) أو معقد المتفطرة الطيرية الجوانية (MAIC) في نماذج متصلة؛ تكون المتفطرة عبارة عن معقد غير سلي أو «clade ويشمل: Mycobacterium avium complex; Mycobacterium gordonae clade; ٠ Mycobacterium kansasl| clade; Mycobacterium chelonae clade; Mycobacterium fortuitum clade; Mycobacterium parafortuitum clade; Mycobacterium vaccae clade في نموذج مثالي؛ تشتمل المتفطرة في الطرق الموصوفة هنا على متطرة مقاومة. في نموذج مثالي؛ Vo تكون المتفطرة المقاومة عبارة عن طفرة من المتفطرة الموصوفة في هذه الوثيقة. طرق علاج و/أو منع المريض تُظهر توليفات الاختراع الحالي فاعلية ضد المتفطرات؛ ولذلك لها القدرة على تحقيق فاعلية علاجية في الكاثنات؛ بما فيها البشر. في جانب آخرء يوفر الاختراع طريقة لعلاج و/أو منع مرض. تشتمل الطريقة على إعطاء الكائن Yo مقدار فعال Gade من توليفة Bs للاختراع؛ تكون كافية لعلاج و/او منع المرض. في نموذج مثالي؛ يمكن استخدام توليفة الاختراع في العلاج الطبي للبشر أو الطب البيطري؛ خاصة في علاج أو الوقاية من مرض مرتبط بالمتفطرات. في نموذج (Jie التوليفة موصوفة في هذه الوثيقة. SONA
_ جم في نموذج مثالي Al ¢ يكون الكائن كما ثم تعريفه في هذه الوثيقة. في نموذج مثالي Al ؛» يكون المرض عبارة عن مرض مجموعي أو مرض تحت الجلد. في نموذج مثالي آخر؛ يكون المرض عبارة عن مرض في الجهاز التنفسي. اختصارات : في وصف الاختراع؛ تم تحديد العناصر الكيميائية Gy للجدول الدوري للعناصر. © الاختصارات والرموز المستخدمة في هذه الوثيقة تتطابق مع الاستخدام الشائع لهذه الاختصارات والرموز التي يستخدمها المتمرسون في المجالات الكيمائية. فيما يلي الاختصارات المستخدمة في هذه الوثيقة: 2-2'-Azoisobutyronitrile AIBN di—tert-butyl dicarbonate BOC anhydride bis(pinacolato)diboron diboron YpinYB المعروف أيضنًا -'4,4,4',4',5,5,5,5 octamethyl-2,2'-bi(1,3,2~- dioxaborolane Celite® مساعد ترشيح مكون من سيلكا مشطورة مغسولة بالحمض (علامة تجارية مسجلة من شركة مانفيل ؛ دنفرء كولورادو) CTAB سيتيل تراي ميثيل أمونيوم بروميد cetyltrimethylammonium bromide SONA
Coon ثنائي بروبيل ازو داي كربوكسيلات DIAD "م ثنائي ايزو بيوتيل ألومنيوم هيدريد DIBAL-H — ثنائي ميثيل سولفوكسايد معالج بالديوتيريوم DMSO-d6 "م ثنائي ميثيل سولفوكسايد DMSO -
Electrospray تأين بالرذ الكهربي ESI "م
h —_ جم LCMS التنظير الطيفي الكتلي للكوماتوجراف السائل meta—chloro ميتاكلوور حمض بيربينزويك mCPBA perbenzoic acid nitromethane نيتروميثان MeNO2 N= NBS بروموسوسكسيينمايد -لا bromosuccinimide N- كلوروسوسكسيينمايد N= NCS chlorosuccinimide N- يودووسوسكسيينمايد N _ N | 5 iodosuccinimide N- هالووسوسكسيينمايد N= NXS halosuccinimide NaBH (OAc)3 صوديوم ثلاثي سيتوكسي بوروهيدريد sodium triacetoxyborohydride Nuclear الرنين المغنطيسي النووي الطيفي NMR
Magnetic Resonance spectroscopy triphenylphosphine ثلاثي فينيل فوسفين PPH3 SONA
— 7 جم t-BuOMe ميثيل 5 methyl t-butyl jul Js su ether حمض ثلاثي الفلورو trifluoroacetic acid الأمثلة : تشرح الأمثلة التالية الاختراع. هذه الأمثلة ليس المقصود منها قصر مجال الاختراع cede ولكن تهدف إلى توفير دليل إلى المتمرسين في Jad) لتحضير واستخدام المركبات؛ والتركيبات» وطرق الاختراع. في حين أن نماذج معينة من الاختراع تم وصفهاء فإن المتمرس سوف يعرف أنه يمكن عمل تغييرات وتعديلات عديدة عليها. مراجع التحضيرات التي تم تنفيذها 0 بنفس الطريقة؛ أو من خلال الطريقة العامة؛ أو التحضيرات الأخرى يمكن أن تشتمل على تغييرات في المتغيرات الروتينية مثل الوقت؛ والحرارة» وظروف العمل؛ والتغييرات الصغيرة في المقادير الكاشفة؛ إلخ. ثم تسجيل أطياف الرنين المغناطيسي النووي البروتوني o(H NMRY) وتم تسجيل التغييرات الكيميائية في أجزاء من المليون )0( أسفل المجال من تيترامثيل سيلانس المعياري الداخلي (TMS) internal standard tetramethylsilane | ٠ الاختصارات لبيانات كالتالي:5 = مفرد؛ =d ثنائي؛ =t ثلاثي؛ =q رباعي»؛ =m متعدد» =dd مزدوج الثنائيات؛ =dt مزدوج الثلاثيات؛ =app واضح؛ =br واسع. تم الحصول على الأطياف الكتلية باستخدام تقنيات تأين الرذاذ الطيفي (ES) electrospray تم تسجيل درجات الحرارة بالدرجات المئوية.
A — جم التفاعلات المتضمنة هيدريدات معدنية تشتمل على هيدريد ليثيوم lithium hydride ؛ هيدريد الومينيوم ليثيوم ame «lithium aluminium hydride داي -ايزوبيوتيل ألومنيوم di- isobutylaluminium hydride ؛ هيدريد صوديوم sodium hydride ؛ هيدريد بورو صوديوم sodium borohydride وهيدريد . تراي اسيتوكسي . بورو صوديوم sodium هه triacetoxyborohydride يتم تنفيذها تحت الأرجون ما لم يحدد خلاف ذلك. التخليق : المثال 3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- : ١ borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine hydrochloride (G1-Br) ذأ 7 8 0 HCI Br NH, 2-bromo-3-hydroxybenzaldehyde 0 ٠١ OH OH Br,/CH;COONa Br للا EE Fe/AcOH _0 0_ معلق من x0) 3-hydroxybenzaldehyde 50 مللي مول)؛ مسحوق حديد iron powder ١١77( مجم؛ ؟ مللي مول) واسيتات صوديوم Av z71,VY) sodium acetate مللي مول) في حمض اسيتيك (Jt +) acetic acid يتم تسخينه حتى يتم الحصول على محلول راثق وبعد ١ ذلك تبريده ليصل إلى درجة حرارة الغرفة. تم إضافة محلول مقطر من البرومين bromine (7,/اج؛ £0 مللي مول) في حمض اسيتيك ثلجي (١٠مللي) لمدة ١١ دقيقة. بعد الإضافة؛ يتم إثارة مخلوط التفاعل لمدة ١ ساعة وبعد ذلك يصب في ماء مثلج. يتم استخلالص المخلوط الناتج بثنائي كلورو ميثان dichloromethane (077© مللي). يتم تجفيف المستخلصات التي تم جمعها في Na2S04 لامائي وتركيزها. تم sale) بلورة المتبقي من ثاني كلورو ميثان لتوفير
-4ه- المنتج )¥,¥ 76748). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 10.75 (s, 1H), (s, 1H), 7.38-7.24 (m, 3H). 10.26 (ب) 2-bromo-3—-(2—((tetrahydro-2H-pyran-2- حصن oH 1) DHP 6 صر Ki, :60 )2 ور yl)oxy)ethoxy)benzaldehyde DMF, 70°C © داي هيدروبيران Vo 2), YT) Dihydropyran مللي مول) تم إضافته مقطرًا عند ٠م إلى =Y بروموايثانول Yo ؛ج١,875( bromoethanol مللي مول). تم تقليب المخلوط لمدة Ve دقيقة عند ٠م وبعد ذلك لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم إضافة 2-bromo-3-hydroxy (dw JA ٠١ «zY) benzaldehyde إلى هذه المخلوط» يتبعه كربونات بوتاسيوم ١١ ¢zV,01 A) potassium carbonate مللي مول)؛ ايوديد بوتاسيوم potassium iodide TYY) ٠ مجم؛ ALY مول) Yo) Gla DMF مللي). تم تقليب التفاعل عند Ve م طول الليل. تم تبريد المحلول إلى درجة sha الغرفة وتخفيفه jib داي ايثيل diethyl ether . تم إزالة الأملاح غير العضوية من خلال الترشيح وتم تخفيف المرشح بالهيكسانات ٠٠١( hexanes مللي). تم غسل الطبقة العضوية بالماء )00 مللي (1X وتم تركيزها بعد ذلك إإلى التجفيف تحت ضغط منخفض. تم تنقية المادة المتبقية عن طريق عمود كروماتوجراف على هلام سيليكا silica ١ ل96 باستخدام اسيتات ايثيل ethyl acetate وايثر البترول petroleum ether كمواد تصفية تتابعية لإعطاء المركب المستهدف (7ج؛ (BAY كزيت أصفر. MS (ESI) m/z =351 [M+23]+, Rf=0.7 (PE:EA=3). 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): & 10.29 (s, 1H), 7.50-7.41 (m, 3H), 4.75 (s, 1H), 4.31- (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 4.28 (1H), 1.73-1.50 (m, 6H) ٠ 3—(2—((tetrahydro-2H-pyran—2-yl)oxy)ethoxy)-2-(4,4,5,5—(z) tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde SONA qm ابل THPO._~, 0% © rein Ore 0 2-bromo-3—(2—(tetrahydro—-2H-pyran-2- ثم إثارة محلول من 4,4,4,4,3,5,5,53- مول)ء 54 V1.) yloxy)ethoxy)benzaldehyde
YCI(dppf)Pd (Js 4 «a¥ £4) octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane لتر) عند درجة حرارة ٠, 0) DMF مول) في ٠,47 zV £8) KOACs (Use مللي YE,0 ج7٠١( ©
EtOAC وتم استخلاصه مع (lf) طول الليل. بعد ذلك تم معالجة المخلوط التفاعل بالماء م٠ مللي)؛ وتجفيفها على You) لتر). الطبقات العضوية المندمجة تم غسلها بالبراين ,5©( لامائي وتركيزها إلى الجفاف تحت التفريغ . تم تنقية المادة المتبقية عن طريق عمود 4 لإعطاء المركب )١ إلى ؟: ١ :٠١ - كروماتوجراف على هلام سيليكا (ايثر بترول؛ اسيتات ايثيل (PEA ناتج ZA) المستهدف كزيت أصفر ٠
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): ة 9.88 (s, 1H), 7.60-7.51 (m, 2H), ١ 7.31-7.28 (d, 1H), 4.64-4.63 (m, 1H), 4.16-4.13 (m, 2H), 4.00-3.94 (m, 1H), 3.82-3.75 (m, 2H), 3.47-3.43 (m, 1H), 1.73-1.50 (m, 6H), (1.29 (m, 12H 2—(nitromethyl)—7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—-9a—(3) yo borabenzo[cd]azulene
THPO_~, 0 7 ذا وج 1( MeNO,, NaOH B, _0 2) HCI ال 4
NO, في الماء (١٠٠مللي) إلى نيتروميثان (dss «VY z£,A) NaOH تم إضافة محلول ٠١-٠ دقيقة عند ١١ مول) عند 0010-5 . بعد التقليب لمدة +, Tz YAY) nitromethane cetyltrimethylammonium (CTAB) تم إضافة سيتيل تريميثيل أمونيوم بروميد 000 ٠ 3—(2—(tetrahydro— مول) إلى مخلوط التفاعل وتبعه إضافة Ae T جم؛ ¥,Y) bromide
SO AA
h \ —_ _ 2H-pyran-2-yloxy)ethoxy)- 2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan- (Use +) Y pa £0) 2-yl)benzaldehyde عند درجة حرارة 001٠- . تم تقليب مخلوط التفاعل عند دردة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تم تحميض مخلوط التفاعل إلى الرقم الهيدروجيني Y= باستخدام حمض هيدروكلوريك 8610 hydrochloric مخفف وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة © طوال الليل. تم ترشيخ مخلوط التفاعل لإعطاء المركب المستهدف (5,5 can ١ )%0( كمادة صلبة بيضاء. H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 7.50-7.45 (t, 1H), 7.16-7.13 (d, ١ 1H), 6.91-6.88 (d, 1H), 5.91-5.88 (m, 1H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.69- (m, 2H), 4.41-4.14 (m, 3H 4.61( (7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-(4) iD ylymethanamine hydrochloride Raney-Ni, Ha, oo )1 ذأ J g EtOH/NH,OH, rt B o 2HC 0 HCI NO, NH; تم هز محلول من 2-(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- V,0)borabenzo[cd]azulene جم 1,4 مللي مول) آلا Yer), Raney مللي جرام) و ١ EtOH AM NH3 yo )© ميللي لتر) في ايثانول ethanol )£4 ميللي لتر) تحت ظرف جوي يحتوي على sad ١12 ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم ترشيخ المخلوط من خلال طبقة من السيلايت وتم تركيز المرشح تحت التفريغ. تم إذابة الأمين الخام في YEOH ميللي لتر) وتم إضافة محلول مشبع من HOI (غاز) في Mie Yo) E20 لتر) على الفور. بعد ساعة واحدة؛ تم ترشيح المعلق وتم salad) Jue الصلبة الناتجة باسيتون acetonitrile Jy ys /هيكسانات ٠١7”, 7:١( hexanes | ٠ ميللي لتر) لإعطاء المركب كمادة صلبة بيضاء Ver) مللي جرام , MS (ESI) m/z = 206/224 [M+H]+. .)6 4 SONA
h \ —_ _ tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—borabenzo[cd]azulen—2-( ,) yl)methyl)carbamate ذأ 7 ذأ 7 / Boc,O/TEA/DCM B 3 0 م 0 HCI NH, NHBoc إلى مخلوط من : (7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2—- © yl)methanamine hydrochloride (١٠٠مللي جرام ,7,9 مللي مول) و ثلاثي ايثيل امين AVA V)triethylamine مللي جرام AY, مللي (dss في داي كلوروميثان (J Mie ٠١( dichloromethane عند درجة حرارة ٠م تم إضافة di-tert-butyl dicarbonate (48 مللي جرام ,5,75 مللي (dee وتم تقليب المخلوط لمدة ساعتين عند ٠ درجة حرارة الغرفة. تم تخميد التفاعل ب1811003 مشبعة (J Ale V0) وتم استخلاص المخلوط الناتج مع ٠07( ETOAC ميللي لتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المندمجة على 4 ا AW وتركيزها تحت التفريغ . تم تنقية المادة المتبقية عن طريق عمود كروماتوجراف وميضي باستخدام ايثيل اسيتات وايثر بترول كمواد تصفية تتابعية لإعطاء المنتج المتشود ov) مللي جرام ,9697). .+[56-/ا] 250 = MS (ESI) m/z yo (جرام) tert-butyl ((3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate ما © أ 7 NBS,AIBN oy 0 0 = _ 0 CH3CN, 90 °C NHBoc Br NHBoc إلى محلول من tert-butyl ((7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate (*,» مللي جرام Ae ٠,14, مول) Yo و Tog) NBS مللي جرام ,7.0 مللي (dss في اسيتون نيتريل Yo) acetonitrile ميللي (A SONA
ا تم إضافة (Ake YY) AIBN جرام) وتم تقليب المخلوط sad ساعة واحدة عند درجة الحرارة &.0CA تركيز مخلوط التفاعل بعد ذلك تحت ضغط وتم تنقية sald) المتبقية —HPLC لإعطاء المنتج المنشود ) .7 مللي جرام (%o ٠ . .+[MS (ESI) m/z = 328/330 [M -6 2 مركب العنوان )2( بخص 7 8 HCl B, 0 يس م HCl
Br NHBoc Br NH, tert-butyl ((3—bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- مخلوط من مول) في Ae +,0YY an +, Y) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ساعة واحدة sad لتر) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة Abe ٠١( Et20 مشبع (غاز) في HC المتبقية مع salad حرارة مغطس الما < . 00( . ثم سحن an ) وتركيزه لدرجة التجفيف ١٠
Ver) لتر) وتجفيف المادة البيضاء تحت تفريغ عالي لإعطاء المنتج Ae 0X) اسيتون نيتريل كمادة بيضاء صلبة. (%AY, مللي جرام
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.36 (s, 3H), 7.64-7.61 (d, 1H), ١ 6.93-6.90 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), .+]3.62 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 284/286 [M + H ١٠ :١ JE (S)—(3—-bromo~-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine hydrochloride (G2-Br) د“ 7 8 0
HCI
Br NH,
SOA
h ¢ —_ _ الطريقة أ مركب العنوان (أ) ما © ا © ذا ص / SFC, HCI 2 2 8 0 + 0 » 0 HC (R Hcl رول Br NHBoc Br NH; Br NH, تم فصل المركب الراسمي tert-butyl((3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa— 9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate © (المثال ١ (ز))_عبر
كروماتوجرافيا المائع فوق الحرج (SFC) ( عمود لاتناظري «CHIRALCEL OJ-H مخفف ب
MeOH )0 )%( و02 (76/85)وتم الحصول على مركبين لاتناظريين -3)) الأنا1611-5-(5)
bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-
yl)methyl)carbamate (ايزومر مُخفف ثاني؛ زمن الاحتجاز = VA دقيقة) و (R)-isomer tert-butyl ((3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- 1.
eluting isomercaias (ايزومر borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate
أول؛ زمن الاحتجاز-7,؟ دقيقة). تم تقليب كل مركب من المركبات اللاتناظرية YOY can VY)
مللي مول) في HCL مشبع (غاز) في ١( B20 ميللي لتر) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة
واحدة وتركيزه لدرجة الجفاف (مغطس مائي > (OCF تم غسل المادة المتبقية ب أسيتون نيتريل oxY) ١ ميللي لتر) وتم تجفيف المادة الصلبة البيضاء تحت تفريغ عالي لإعطاء المنتج Avo) مللي
AIMS (ESI) m/z = 284/286 [M + H جرام ,+ %4( كمادة صلبة بيضاء.
(S)—(3—-bromo~-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-
:yl)methanamine hydrochloride
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.40 (s, 3H), 7.63-7.61 (d, 1H), ١ 6.92-6.89 (d, 1H), 5.50-5.48 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.35-4.22 (m, 3H), ٠
.)3.60 (m, 1H), 3.00 (m, 1H
SOA
— اج أ (R)=(3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen— :2-yl)methanamine hydrochloride
H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.30 (s, 3H), 7.64-7.61 (d, 1H), ١ 6.93-6.90 (d, 1H), 5.51-5.49 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), (3.61 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, IH © الطريقة ب (S)-tert-butyl ((3-bromo~7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a =) borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate 7 د 7 ذأ ) NBS(1.05 eq.), ;
Cr DCE, 50°C Cry = NHBoc Br ممق (S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- تتم تسخين مخلوط من ٠ مول) Ae 7710.9٠ جم؛ VY +, +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate (LYN)DCE في (dss JA TVA OY (aa 17,4( NBS (ح)) و co (المثال 4؛ الطريقة ساعات. تم غسل المحلول بمالماء الساخن (١لتر) ثلاث مرات T عند درجة حرارة 00856 لمدة ج خام) كصمغ ١77.0 وتم تركيز المحلول العضوي تحت التفريغ للحصول على المنتج المطلوب أصفر (مستخدم في الخطوة التالية دون تنقية). ١
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.57-7.55 (d, J=8 Hz, 1H), 6.96 (s, ١ 1H), 6.85-6.83 (d, J=8 Hz, 1H), 5.25 (m, 1H), 4.71-4.69 (m, 1H), 4.34- 4.07 (m, 3H), 3.76-3.69 (m, 1H), 3.17-3.16(m, 1H), 1.33 (s, 9H). LC~
MS: [M-55] =327.8 مركب العنوان (ب) ٠
-؟؟- B, HCl B 0 > 0 4 > 40
Br —NHBoc Br NH, تم تقليب محلول من (S)-tert-butyl ((3-bromo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa— VY, +) 9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate جم؛ خام) و تركيز ٠٠١( HCI ميللي لتر) في ١,؛-ديوكسان 010*806 Mo) لتر) عند درجة حرارة الغرفة 0 لمدة A ساعات؛ (Play هذا الوقت ثم ترسيب وترشيح المواد الصلبة التي لا لون لها وغسلها ب -١ بروبانول Yoo) propanol ميللي لتر). تم تجفيف المادة الصلبة تحت التفريغ عند درجة حرارة 06 لمدة 1 ساعات للحصول على ملح هيدروكلوريد من المنتج المطلوب ) 1١ جم 9064 المنتج النهائي على خطوتين) كمادة صلبة خالية من اللون. H NMR (400 MHz, 01/50-١ d6): 8.45 (s, 3H), 7.64-7.62 (d, J=8, 1H), 6.92-6.90 (d, J=8, 1H), 5.52 (m, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.37-4.15 (m, 3H), 3.74-3.50 (m, 1H), 3.05- ٠ 2.95 (m, 1H). 13C NMR (400 MHz, DMSO-d6): 161.80, 151.28, 137.57, 118.64, 107.18, 80.04, 73.86, 69.18, 41.88. LC-MS: [M+1]+ .=283.9 :١ JE 3—chloro-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen-2—- ٠١ ylymethanamine hydrochloride (G3-Cl) J ذا [ 1 > HC
Cl NH,
SOA
h 7 _ _ 3—chloro-2~(nitromethyl)-7,8~dihydro-2H-1,6 9-trioxa-9a~(f) ما © أ ص Cre NCS, DMF ou 0 يالل 0 borabenzo[cd]azulene NO, 0 NO: إلى محلول من 2—(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- 4)borabenzo[cd]azulene جم ١74 مللي مول) (المثال 3 )9( في Yo. ) DMF © ميللي لتر) عند درجة حرارة phe تم إضافة محلول من VT,0)NCS جم؛ Ma YY, E مول) في 1/ا0ا(١٠٠ ميللي لتر). تم تقليب المخلوط لمدة Te دقيقة عند درجة حرارة phe صب مخلوط التفاعل في ماء مثلج واستخلاصه مع Yoo) EtOAC ميللي لتر*؟). تم غسل الطبقات العضوية المندمجة بالبرين 4[ وتجفيفها على 2804 Na 4[ وترشيحها وتركيزها تحث ضغط مخفض . تم تنقية المادة المتبقية عن طريق إعادة البلورة من ايثر البترول/ ايثيل اسيتات )١ :٠١( لتعطي Y¢ Ve ج من المنتج الخام. MS (ESI) m/z = 270 [M +H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 7.52- (d, 1H), 6.99-6.96 (d, 1H), 5.96-5.93 (m, 1H), 5.42-5.30 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 4.43-4.17 (m, 3H 4.80-4.61(. مركب العنوان (ب) وا Raney-Ni, Hp, o )1 7 g EtOH/NH,OH, rt 8 يب AHS HCl Cl NO, cl NH, Vo محلول من 3—chloro-2-(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- X ¢ )borabenzo[cd]azulene جي ALYY مللي مول) $e )s Raney Ni جرام) و ألا NH3 في Y4)MeOH ميللي لتر) في ميثانول Yon) ميللي لتر) تم هزه تحت ظرف جوي من 2 لمدة ساعتين في درجة Bi الغرفة. . تم ترشيخ المخلوط من خلال طبقة من السيلايت ٠ 6 وتم تركيز المرشح تحت الضغط. تم إذابة الأمين الخام crude amine في MeOH SO AA
_ h م ميللي لتر). تم تقليب المخلوط الناتج في درجة حرارة الغرفة 0) HOI لتر) وتم إضافة Ale Yo) المادة الصلبة الناتجة باسيتون Jue لمدة ساعة واحدة وتركيزه تحت ضغط مخفض. تم كمادة (%0 + can VY) لتر) لإعطاء المركب المنشود Ale ٠077, YoY) نتيريل/هيكسانات صلبة بيضاء.
IH NMR (300 MHz, DMSO-d6): ة 8.19 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), © 6.99-6.96 (d, 1H), 5.56-5.54 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), .+]3.58 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H). MS (ESI) m/z = 240 [M +H : ¢ JE (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- ylymethanamine hydrochloride (G4-Cl) ٠
J ذأ 8 0 15 HCI
Cl NH, الطريقة أ (أ)- tert-butyl ((3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate a: > وا
Boc,O/TEA/DCM 8 يت م
HCI 0 cl NH; cl NHBoc ١ (3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- إلى مخلوط من مللي YY,V «aa A, +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine hydrochloride مول) في داي كلورو Ae ٠١٠١7 جم؛ VY) (ب)) و ثلاثي ايثيل امين oF (المثال (Use di-tert-butyl تم إضافة «a ٠ ميللي لتر) عند درجة حرارة Yoo) dichloromethane ميثان SONA
VY) dicarbonate جم؛ 0,6 ©_مللي مول) وتم تقليب المخلوط لمدة ساعتين عند درجة حرارة الغرفة. تم تخميد التفاعل باستخدام )NaHCO3 100 ميللي لتر) مشبع وتم استخلاص المخلوط الناتج مع .| 10/86 (”» Me ٠٠١ لتر). تم تجفيف الطبقات العضوية المندمجة على 4 لامائي وتركيزه تحت الضغط. تم تنقية sold) المتبقية عن طريق “HPLC © التحضيري باستخدام ٠٠ X Yoo) column ١ 0١١008550986١ مليي متر) وتخفيفه بماء متدرج/ اسيتون نيتريل (17/80,05 %( ليعطي المنتج المنشود (1,؛ an 976497). [MS (ESI) m/z = 284 [M-56 +. مركب العنوان (ب) "١ با © ما 7 SFC, HCl B, 5 8 0 + 0 > 0 yo Hel © Hel al NHBoc cl TNH, Cl NH, ٠ المركب الراسمي tert-butyl ((3—chloro—7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate .تم فصله عبر 510 (عمود كيرالي (CHIRALCEL OJ-H وتخفيفه ب EtOH (5٠90)و 9685(002) وتم الحصول على مركببين لا تناظريين (S)-tert-butyl ((3—chloro-7,8-dihydro—-2H-1,6,9-trioxa— 9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate (أيزومر تخفيف AG ,وقت ١ _ الاحتجاز = 7,9 دقيقة) (R)-tert-butyl((3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate (أيزومر تخفيف أول ,وقت الاحتجاز <1,؟ دقيقة) تم تقليب كل مركب من المركبين اللاتناظريين )£7 جم 13,3 مللي (se عند درجة Sha ٠ الغرفة في Av ميللي لتر من المشبع (غاز) 4 E20 لمدة ساعة واحدة وتركيزه حتى الجفاف (
١ «= درجة حرارة مغطس الماء > ٠ م). تم سحن المادة المتبقية باسيتون نيتريل 0X) ميللي لتر) وتم تجفيف المادة البيضاء الصلبة تحت تفريغ عالي لتعطي منتجين اثنين (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-
Y) yl)methanamine hydrochloride ,1 جرام) و (R)—(3—chloro-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen-2- © Y,¥) yl)methanamine hydrochloride جرام) على التوالي كمواد بيضاء صلبة. MS
m/z = 240 [M +H (ا5)]+. (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- :yl)methanamine hydrochloride H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.30 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), ١ ٠ (d, 1H), 5.59-5.57 (d, 1H), 4.68 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 6.99-6.96 (s, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H 3.58(- G4-Cl-(R) (R)—-(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine hydrochloride IH NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 8.28 (s, 3H), 7.51-7.48 (d, 1H), ٠ (d, 1H), 5.58-5.56 (d, 1H), 4.69 (m, 1H), 4.36-4.23 (m, 3H), 6.99-6.96 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H 3.59(« الطريقة ب (£)-1—(pyridin-2-yl)-N—((1R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2- ylidene)methanamine ٠ > NH, - م محا Fm BF:OEt, \, J ان SONA
١ \ — مخلوط من (+)-كافور (+)—camphor أو YY) جم؛ £8 (Use Y بايريدين-7- يل ميثان امين aa YVV) pyridin-2-ylmethanamine 7,57 مول) VV) BF3.Et20, جم؛ VY مول) في تولوين (LY,Y) toluene تم تحميله في دورق مدور سعة 0 مزود بجهاز احتجاز دين ستارك Dean Stark ؛ مكثف مرجع؛ ترمومتر ومدخل نيتروجين nitrogen © ]1016. تم تسخين المخلوط للارتجاع مع إزالة أزيتروبية azeotropic removal of waters Wl! لمدة Yo ساعة. ثم تبريد المخلوط إلى Yo م وتخميده ب %o من بيكربونات صوديوم ماني aqueous sodium bicarbonate )0,¥ لتر)ء تم فصل المادة العضوية وغسلها بالماء (YX iY, YO) بعد ذلك تم تركيز المخلوط إلى ؟ لتر تحت التفريغ. تم استخدام المادة المتبقية في الخطوة التالية دون تنقية. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.47-8.48 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.77-١ ٠ (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43-7.41 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25-7.22 (dd, 8.74 J = 4.8 Hz, 1H), 4.49-4.38 (dd, J = 16.4 Hz, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H), 1.71-1.64 (m, 1H), 1.33-1.22 1.97-1.93 .(m, 2H), 0.93 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.73 (s, 3H). LCMS: [M+H]+ = 243 yo (ب) (1R)=1,7,7-trimethyl-N-(pyridin—2-ylmethyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2- Pt/C/H,/toluene H — — A ZN —_— 2 ZN amine N N تم تحميل 0 PEC 96( جرام) في وعاء ضغط سعة 0 لترء متيوعًا بمحلول من : Z)-1-(pyridin-2-yl)-N—((1R)-1,7,7-trimethylbicyclo[2.2.1]heptan-2-) (Use V,¢¢) ylidene)methanamine في تولوين (AY) toluene تم ضغط الوعاء ب ٠ 0 ١٠٠أرطال كل بوصة مربعة هيدروجين hydrogen لمدة VY ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة من خلال السيلايت Celite® وتم Jue الكعكة بالتولوين cake was washed with 6 (١لتر). تم تركيز المرشح تحت التفريغ للحصول على المنتج المنشود (تم الحصول على £70 جرام؛ المنتج الكلي: 9677 على خطوتين) كزيت أصفر شاحب.
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.49-8.48 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.75-١ 7.71 (t, J - 7.6 Hz, 1H), 7.40-7.38 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.21 (dd,
J = 5.2 Hz, 1H), 3.79-3.64 (dd, J = 14.4 Hz, 2H), 2.53-2.49 (m, 1H), 1.99 (s, 1H), 1.68-1.42 (m, 5H), 1.05 (s, 3H), 0.87 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), LCMS: [M+H]+ = 245 © : 3—(2-(benzyloxy)ethoxy)benzaldehyde (x)
BnO
OH 1 -صمع 1١ 0
K,CO3, DMF _0 7,79, كجم ¥,4+) hydroxybenzaldehyde إلى محلول من ١؟-هيدروكسي بينزالد هايد
DMF مول) في ١9,749, كجم 4,7( ((2-bromoethoxy)methyl)benzene مول) و تم إضافة 2003>/ا(87, كجم ,77,70 مول) . تم تقليب مخلوط التفاعل في درجة (L,Y) ٠ tert-butyl و ] - بيوتيل ميثيل ايثز (UAV) ساعة. تم إضافة الماء YE sad حرارة الغرفة
N NaOH ١ إلى مخلوط التفاعل. تم فصل المرحلة العضوية وغسلها ب (LY الا00©1(" ether بشكل متتابع؛ وبعد ذلك تركيزها إلى الحد الأدنى. تم إضافة إيثانول (V0) ells LY OXY) لتر) وتم تركيز المحلول تحت التفريغ لتوفير المنتج المنشود (7,؛ كجم ,9697) كزيت عديم YY) اللون. ١٠
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.98 (s, 1H), 7.55-7.52 (m, 2H), 7.46 ١ (s, 1H), 7.36-7.34 ) 4H), 7.32-7.26 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.25-4.22 ) J = 4.4 Hz, 2H), 3.80-3.78 (t, J = 4.4 Hz, 2H). LCMS: [M+Na]+ = 279 (S)—1-(3—(2—(benzyloxy)ethoxy)phenyl)-2-nitroethanol (J) Y.
So AA
اسل 800 BnO 1 0 1 Cu(OAc), (catalyst) 0 0 DIPEA , MeNO, , EtOH ~OH ري NO, 2
تم تقليب مخلوط من نحاس (I) اسيتات VV)copper (Il) acetate جم؛ 57 مول) ؛ klkkj (1R)-1,7,7-trimethyl-N—(pyridin—-2-ylmethyl)bicyclo[2.2.1]heptan— YA) 2-amine جم؛ ٠,٠١ مول) A ايثانول ٠١١( لتر) في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة © واحدة؛ بعد ذلك تم إضافة محلول من £,Y+) 3-(2—(benzyloxy)ethoxy)benzaldehyde كجم (Use VATE, في ايثانول )0 لتر). تم تبريد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة في معدل يتراوح بين Vem م و $0 م؛ وتم إضافة نيتروميثان nitromethane (5, لترء ٠87,460 مول) قطرة بقطرة» والإبقاء على درجة الحرارة تحت cp Vom متبوعًا بإضافة داي ايزو بروبيل ايثيل امين 18006 لإم85(01150010؟ جرام , 7,٠١ مول) . تم تقليب التفاعل عند Vom م لمدة ٠4 Vo ساعة؛ وبعد ذلك تخميده بحمض ثلاثي فلورو اسيتيتك trifluoroacetic acid (٠١؟ جرام؛ 75, مول). تم إضافة N 10١ ١ (؛ 7 لتر) 5 TBME (7؛ لتر) إلى المحلول الناتج. تم غسل sald) العضوية بالماء YE) لتر) وبعد ذلك تركيزها تحت التفريغ. تم إضافة المادة المتبقية إلى مخلوط من ايثر البترول/ ايثيل اسيتات ٠١( ١ ros لتر). بعد ذلك تم ترسيب المادة الصلبة الصفراء وجمعها عن طريق الترشيح بواسطة قمع بوشنر Buchner وتجفيفها تحت التفريغ عند
VO 4 م لمدة ١ ساعات لتوفير المنتج المنشود )0,00 (aa 96/87) كمادة صلبة بيضاء. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.38-7.25 (m, 6H), 7.03 (s, 1H), 7.01-١ (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90-6.87 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 6.09-6.08 (d, 6.99 J = 5.2 Hz, 1H), 5.26-5.22 (m, 1H), 4.86-4.82 (dd, J = 12.4 Hz, 1H), (m, 3H), 4.15-4.13 (m, 2H), 3.78-3.76 (t, J = 4.8 Hz, 2H). 4.57-4.51 .LC-MS: [M+Na]+ - 340 ٠
YP
(S)—-1-(3-(2—(benzyloxy)ethoxy)phenyl)-2—(dibenzylamino)ethanol (ه) BnO BnO 1 مط K,COs, EtOH HCI hydrochloride NO, NBn, في وعاء ضغط؛ متبوعًا (aha Yeu)% PC ٠١ و (pha 800(96 Pd/C ٠١ تم تعبئة o,+ +) (S)=1-(3-(2—(benzyloxy)ethoxy)phenyl)-2-nitroethanol بمحلول من
VY هيدروجين لمدة psi ٠٠١ لتر). تم ضغط الوعاء ب ov) في ايثانول (dss ١5,776, كجم 0 وغسل الكعكة بايثانول Celite® الصلبة من خلال sald) ساعة في درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح benzyl مول) 5 بينزيل برومايد YETY, كجم £,A0), K2CO3 لتر). تم إضافة 5( إلى المرشح بشكل تتابعي. تم تقليب مخلوط التفاعل عند (Use YE,1Y, كجم 5,97( 6 لتر). تم تخفيف ١( ساعة. تم ترشيح المادة الصلبة وغسلها بإيثانول YE درجة حرارة الغرفة لمدة ٠١0 م لمدة 5٠ م. تم تقليب المحلول عند ٠٠ لتر) وبعد ذلك تسخينه إلى Ye) المرشح بالماء ٠ واحدة. تم تبريد dele Jae دقيقة وبعد ذلك تم إضافة 101ا(5,١ لتر) مركز فقطرة بقطرة على 96780 دقيقة إضافية. تم ترشيح المنتج وغسله ب ٠١0 المخلوط إلى ٠م والإبقاء عليه عند ٠م لمدة _من المنتج المنشود hydrochloric salt لتر) لتوفير ملح هيدروكلوريك ١( من الإيثانول المائي كج؛ 9637 على خطوتين) كمادة صلبة عديمة اللون. 0,0)
H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.67 (s, 1H), 7.72-7.68 (m, 4H), ١ ٠ 7.47-7.45 (m, 6H), 7.38-7.26 (m, 5H), 7.25-7.21 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.86-6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.77-6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.04-5.02 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.51- 4.38 (m, 4H), 4.09-4.07 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.77-3.75 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.13-2.96 (m, 2H). LC-MS: [M+H]+ = 468 ٠ (S)-7-(2—(benzyloxy)ethoxy)-3- (1) ((dibenzylamino)methyl)benzolc][1,2]oxaborol -1(3H)-ol 00 AA
م7١" BnO 800 1 1 toluene | hh ,وزعنا0)ة ,نااقه 0 «OH 6. HCI 8 NBn, —NBn; إلى محلول في درجة حرارة ٠١ م من : (S)—1-(3—(2—(benzyloxy)ethoxy)phenyl)-2—(dibenzylamino)ethanol Y,A0) hydrochloride كجم ,7,14 (Je في تولوين جاف (al 4) dry toluene تدحت © ظرف جوي من YN تم إضافة 11د5,(0-8٠١ لتر YAY, مول) قطرة بقطرة على مدى + ساعات. بعد الإضافة؛ تم تقليب المخلوط عند درجة حرارة 7١ م لساعة واحدة أخرى؛ وتم تبريده إلى درجة حرارة Vo م؛ تم إضافة ثلاثي Jie بورات Y,aV)trimethyl borate كجم , VAY مول) قطرة بقطرة مع الإبقاء على درجة الحرارة تحت ١ م. بعد الإضافة؛ تم السماح لمخلوط التفاعل بالتسخين إلى درحة حرارة الغرفة وتم تقليبه طوال الليل. تم تخميد التفاعل ب 965 1" 003ل ٠ _لتر) Sk وتقليبه بنشاط Addy Vo sad تم ترشيح المعلق الناتج وفصل المرشح. تم غسل الطبقة العضوية بالماء Vo) لتر (FX وتركيزه تحت التفريغ وتنقية المادة المتبقية بالاستشراب الهلامي المزال gel chromatography eluting بايثر البترول/ ايثيل اسيتات = #: ١ لإعطاء المنتج المطلوب YAY) كجم ,9048 ) كمادة صفراء صلبة. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.81 (s, 1H), 7.39-7.22 (m, 16H), ١ (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.72-6.70 (d, J = 7.6 Hz , 1H), 5.34- ٠ 6.82-6.80 (dd, J = 7.6 Hz, 1H), 4.60 (s, 2H), 4.22-4.19 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 5.31 (m, 6H), 2.88-2.84 (dd, J = 13.6 Hz , 1H), 2.47-2.45 (dd, J 3.80-3.72 Hz, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 494 10 =. (ز) (S)—(7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine hydrochloride ٠ AA 00
/ OH pyc/H, MeOH Cr 9 0 — 8 6 .© بال غِ ~NBn, 2 YA ) % Pd/C Yo جرام) ثم تشبيعه إلى le ء aria متبوحًا بمحلول من : (S)-7—-(2—(benzyloxy)ethoxy)-3- YA) ((dibenzylamino)methyl)benzolc][1,2]oxaborol -1(3H)-ol كجم ,10,¥ © مول) في ميثانول VA) لتر) تولوين toluene (1,؟ لتر) و ١ 101 ل (؟ لتر) . تم ضغط الوعاء ب 077020960166 psi لمدة VY ساعة عند درحة حرارة ٠ © م. تم ترشيح المادة الصلبة من خلال السيلايت وغسل الكعكة بالميثانول (١لتر). تم تركيز المرشح تحت الضغط ومعالجة sald) المتبقية ب 7-بروبانول oA YLT) وتقليبه عند درحة حرارة الغرفة لمدة Ye دقيقة. تم جمع المادة الصلبة الناتجة عن طريق md ill وغسلة ب 7-بروبانول 5٠0١( propanol ميللي لتر)؛ Yo وتجفيه تحت الضغط عند an حرارة 6م لمدة 7 ساعات acy 3 المنتج المنشود ) TA جم؛ (%VY كمسحوق أصفر شاحب. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.38 (s, 3H), 7.52-7.48 (t, J = 8.0 2.١ IH), 7.17-7.15 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), (m, 1H), 4.71-4.68 (m, 1H), 4.38-4.22 (m, 3H), 3.53-3.50 (m, 5.55 1H), 2.91-2.86 (m, 1H). LC-MS: [M+H]+ = 206 ١٠ (S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—(;) borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate وص 7% Boc,O(1 eq.), : 8 DCM, rt.
Cr ,لاوا Or HCI 3 > ~NH, —NHBoc So AA
—yy— (S)—(7,8—dihydro—-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen— إلى محلول من جم؛ VY, £)N ٠ Et; مول) ٠,17 جي YA ) 2-yl)methanamine hydrochloride مول) قطرة بقطرة ٠,17 9 YoY, )O Y(Boc) لتر) تم إضافة £,1)DCM في (Use £,A0 الغرفة. بعد الإضافة؛ تم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة he لمدة ساعتين عند درجة وفصل المرحلة العضوية (A لا( HCL ١ د الغرفة لمدة ؟ ساعات أخرى. تم غمر التفاعل ب )9697 cpa £70) وتركيزها تحت الضغط للحصول على المنتج المنشود o aE) وغسلها بالماء
كمادة بيضاء شاحبة. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.46-7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (s, ١ 1H), 7.02-7.00 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.87-6.85 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 4.68-4.65 (m, 1H), 4.34-4.18 (m, 3H), 3.41(s, 1H), 3.14-3.08 ٠ .(m, 1H), 1.38 (s, 9H). LC-MS: [M-55] = 250 (S)-tert-butyl ((3—chloro—7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—(k) borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate ما J ذا 7 d NCS(1.05 eq.), 8 Cr DCE, 50°C Cr ممعي Cl وموم Veo تتم تسخين مخلوط من (S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- ٠١١ «pa ¥) 0, +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate مول) و NCS (Use), 0 A cpa VE €,0) في داي كلورو ايثان Y,0) dichloroethane لتر) عند درجة حرارة ٠م لمدة YE ساعة. تم غسل المحلول بماء ساخن )04 ,£00 لتر (Vx وتم تركيز المرحلة العضوية تحت التفريغ للحصول على المنتج المنشود (4000 جم؛ خام) كمادة lia صفراء؛
٠ والتي استخدمت في الخطوة التالية بدون تنقية أخرى. H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 7.44-7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 )5, ١ 1H), 6.91-6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.33 (m, 1H), 4.72-4.69 (m, 1H),
00 AA
4.35-4.19 (m, 3H), 3.73-3.71 (m, 1H), 3.17-3.15(m, 1H), 1.33 (s, 9H).
LC-MS: [M-55] = 284 مركب العنوان (ي) © ما 7 1 d 0 HCI 0 3 {HCI
Cl ~~ NHBoc Cl — N و S)-tert-butyl ((3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-) محلول من © لتر HC 3555 جم؛ خام) £4 +, +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate
A لتر) تم تقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة 7( dioxane ناسكويد-؟؛,١ لتر) في deo) 7. ) ساعات؛ خلال هذا الوقت ترسيت مواد صلبة عديمة اللون 3 وجمعها وغسلها 2 "-بروبانول و ديوكسان 010*806 )£00 ميللي H20 بلورة المادة الصلبة من sale) ميللي لتر). تم من المنتج 77006010006 salt لتر) للحصول على ملح هيدروكلوريد Abe ٠٠0١ التر/ ٠ : (400 MHz, DMSO-d6)1H NMR ,76على خطوتين). 79 an ٠١٠١٠١.١( المنشود d, J =), 7.00-6.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.52-7.50 (br, 3H)8.48-8.35 , 3.64-3.55 (m, 3H), 4.38-4.21 (m, 1H), 4.71 (m, 1H), 5.60 (8.4 Hz, 1H : 161.22, (400 MHz, DMSO-d6). 13C NMR (m, 1H), 3.04-2.99 (m, 1H) 149.15, 134.61, 119.35, 118.31, 79.14, 73.92, 69.22, 41.88. LC-MS: ١٠ [M+H]+ = 240. :١١ ؛ JEL (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa~9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine dihydrogensulfate*H20 (G4-Cl)
SOA
١ q — ما © B, 0 H,S04 H,0 3 تم تسخين مخلوط من (S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- VY, Yo) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate كيلوجرام) رى AYe) NCS كيلوجرام) في داي كلورو ايثان VYY,0)dichloroethane لتر) عند درجة حرارة ٠١ م حتى © يصب التفاعل Sie عن طريق HPLC تم تركيز المخلوط تحت ضغط مخفضء وتبريده إلى درجة حرارة YO م واضافة اسيتون VT) لتر). تم ترشيح الملاط وغسله بالاسيتون acetone YT, 0) لتر). تم تقليب العكعة المبللة في الماء (AY, YO) و١,؛-ديوكسان (16,759 لتر) ؛ وتسخينه إلى درجة حرارة ٠٠ م لمدة من Vom Vo دقيقة؛ وتبريده إلى ١١ م؛ وترشيحه وغسل الكعكة ب ١,؟-ديوكسان (©,؟ لتر). تم إذابة الكعكة المبللة في ميثانول of A TA) وترشيحه ٠ وتركيز المرشح تحت ضغط مخفض. تم dla) ميثيل ايثر ثلاثي بيوتيل Methyl tertiary Yo )butyl ether ,11 لتر) إلى المادة المتبقية وتركيز المخلوط تحت ضغط مخفض. تم إضافة ميثيل ايثر ثلاثي بيوتيل VAY) لتر) ايزوبروبانول (LAV) isopropanol وحمض الكبريتيك ol €,7)sulphuric acid وتسخين المخلوط إلى ٠ 5 م وتقليبه حتى أصبح محتوى الكبريت .%Y4,YY-Y¢, YY sulphate تم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة YO م؛ وتقليبه لمدة ساعة Vo واحدة؛ وترشيح الكعكة وغسلها ب ميثيل ful ثلاثي بيوتيل ١7,5( لتر) وتجفيفها لتعطي المنتج المنشود (97647). المثال 0 : (3—fluoro-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- 5 yl)methanamine hydrochloride) (G5-F) © 0 B, 0 HCI F NH, Y. AA 00
A «= _ 1-(2~(benzyloxy)ethoxy)—-2-bromo-4-fluorobenzene 0 800 OH BnO™ Br 1 Br K,cO; DMF Br —_— rt, overnight F F تم تقليب محلول من 2-bromo-4-fluorophenol (1,51 جم؛ ٠١ مللي (dso -2)) bromoethoxy)methyl)benzene (أ, جم؛ ١٠١ مللي مول) و 2003م (1, ؟ جم؛ 7١ 0 مللي مول) في 46 ملم من DMF عند درجة حرارة YO م لمدة ١١ ساعة. بعد ذلك تم صب المخلوط في Yeo ملم من PRA واستخلاصه مع Jail اسيتات ) Yoo ميللي لتر) وغسله بالماء ) Yeo ملم)؛ والبراين Yoo ) brine ملم)؛ وتجفيفه على كبريتات صوديوم لاماني . ثم تبخير المذيب عند درجة حرارة fr م تحت ضغط مخفض sald) AEs المتبقية عن طريق الاستشراب الهلامي للسيليكا واستخلاصه بايثيل اسيتات وايثر البترول (V0) للحصول على أ المنتج( أن جم © 64( كزيت عديم اللون. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): 6 7.55 (dd, 1H), 7.36-7.15 (m, TH), (s, 2H), 4.22-4.19 (m, 2H), 3.80-3.77 (m, 2H). 4.60 (ب) 3-(2—(benzyloxy)ethoxy)-2-bromo-6-fluorobenzaldehyde BnO ات 1 0 Br | DA, DMF, THF Br —_— -70-0°C, 3hr _0 F F Vo تم تبريد محلول من V,1) 1-(2—(benzyloxy)ethoxy)-2—-bromo-4-fluorobenzene جم ؛ ,2 2 مللي مول) في 79١ ملم من THF إلى ولا 2 3 As إضافة M Y yr JLDA في Y,0THF ميللي لتر ١, مللي مول) قطرة بقطرة. تم تقليب المخلوط الناتج لمدة ساعتين عند درجة حرارة منخشضة قبل إضافة محلول من Yo, مارج٠,١( DMF مللي مول) في 1516( SONA
A=
CIENH م. وغمرة ب ٠ ميللي لتر). تم تقليب المخلوط لمدة ساعة واحدة والسماح بتسخينه إلى ميللي لتر). تم غسل الطبقة ٠٠١( لامائي مشبع واستخلاص المخلوط من خلال ايثيل اسيتات ميللي لتر) والبراين )0 © ميللي لتر)؛ وتجفيفه على كبريتات صوديوم لامائي. © +) Lely العضوية تم إزالة المذيب تحت ضغط مخفض وتنقيبة المادة المتبقية عن طريق الاستشراب الهلايم بالسيليكا ؟) للحصول على المنتج المنشود (7, جم؛ :١( البترول fly واستخلاصها ب ايثيل اسيتات 5 , )5, 1H): 5 10.22 (300 MHz, DMSO-d6)1H كزيت عديم اللون. + الال )4 m, 2), 3.82-3.79 (Hm, 2), 4.29-4.26 (H's, 2), 4.60 (m, 7TH)7.48-7.27 .(H 6-(2—(benzyloxy)ethoxy)-3-fluoro-2—formylphenylboronic acid(z)
BnO BnO 1 1) Pin,B,, Pd(dppf)Cla, 1 OH 69 KOAc, THF, 100°C (MW) oC ور 20 1 Fo. 3-(2-(benzyloxy)ethoxy)-2-bromo-6- تم نزع غاز محلول من , جم؛ ؛ مللي مول) ١ ) YBY, Pin مللي مول) YA جم ١ )fluorobenzaldehyde
THF ملم من ٠١ جرام) في +, 00) YCl(dppf) Pd مول) Ake ١ جم؛ +,01)KOAC م (اشعاع موجات ٠٠١ لست مرات. بعد ذلك تم تسخين المخلوط عند درجة حرارة YN باستخدام ؛ساعات. تم تبريد مخلوط التفاعل إإلى درجة حرارة الغرفة؛ وترشيحه وتركيزه sad ميكروريف) Vo تحت ضغط مخفض. تم تنقية المادة المتبقية عن طريق الاستشراب الهلامي للسيليكا واستخلاصها تم دمج الأجزاء وتركيزها تحت ضغط مخفض. تم .)5 :١( عن طريقة ايثيل اسيتات وايثر البترول لتر) وتقليب المخلوط الناتج Me لا(؟ HCE + لتر) و Ae THF إذابة المادة المتبقية في في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. بعد استخلاص المادة العضوية المدمجة عن طريق ايثيل ٠,5( تم تركيزها تحت ضغط مخفض للحصول على المنتج الخام oF * اسيتات (١ميللي لتر ٠
LC-MS: 336.0 جم 9657). تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية دون تنقية أخرى. [M+H20]+
SO AA
(د) 7-(2—(benzyloxy)ethoxy)-4-fluoro-3- (nitromethyl)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol BnO - OH 0 OH م BioH MeNO,, NaOH 5 a H,O, THF F 0 F NO, J) محلول تم تقليبه 6-(2-(benzyloxy)ethoxy)-3-fluoro-2-. ٠ ©) formylphenylboronic acid © جم ١,1 مللي مول) 4 ٠ ,( ١ CH3NO جم 7,5 مللي (Use في ٠١ ملم من (THF تم إضافة محلول من can +, YANAOH 7 مللي مول) في © ملم من الماء في درجة حرارة الغرفة وتم تقليب المخلوط بعد ذلك في درجة حرارة الغرفة dele VT sad وتحميضه بمركز HOD إلى الرقم الهيدروجيني Y= عند صفر م. تم استخلاص المخلوط عن طريق ايثيل اسيتات )+ ؟ملم) وغسل الطبقة العضوية بالماء )+ (ole) ١١ والبراين ) Yo ملم) وتجفيفه في كبريتات صوديوم ٠. WY بعد إزالة المذيب تحت ضغط مخفض تم تنقية المادة المتبقية من خلال الاستشراب الهلامي للسيليكا واستخلاصه عن طريق ايثيل اسيتات fils البترول )٠١ :١( للحصول على المنتج الخام )0,+ (AA can كزيت عديم اللون. LC— MS: 1/1+117] 01+7. مركب العنوان(ه) J % - 7 8 0 برهم 0 Pd/C, MeOH, + HCI )1 ع HCl F NH; )2 0 حت F NO, ١ تم هدرجة محلول من 7-(2—(benzyloxy)ethoxy)—-4—fluoro-3- (nitromethyl)benzoc][1,2]oxaborol -1(3H)-ol )0+ جم؛ ٠.4 مللي (Js و Pd/C ٠١ ,% )+ جرام) في Yo ميللي لتر من ميثانول تحت atm of H2 ١ درجة حرارة الغرفة لمدة
AY — _ EA ساعة؛ وتم ترشيحه بعد ذلك من خلال طبقة من السيلايت وتركيز المرشح تحت ضغط مخفض ليعطي زيت. تم تنقية المنتج الخام من خلال HPLC التحضيري باتسخدام Daisogel ale 00 X You) column YAp CY متر) واستخلاصه من خلال ماء مدرج/ اسيتون نيتريل (TFA 960,05( تم تركيز الجزء الذي تم جمعه تحت ضغط مخفض. أذيبت المادة المتبقية في © ايثر ether )0 ميللي لتر) وتم إضافة HOLY لا(7,؛ ميللي لتر). تم تقليب المنتج الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم جمع المادة الصلبة عن طريق الترشيح وغسلها بإثر Vo) ملم) لتعطي المركب المذكور في العنوان )070 ,+ )96٠0 can كمادة بيضاء صلبة. LC-MS: (brs, 3H): 6 8.22 (400 MHz, DMSO-d6)223.9 [M+H]+. 1H NMR 7.33 ا (m, 3H), 4.37-4.23 (brs, 1H), 4.69 (d, 1H), 5.68 (dd, 1H), 6.97 (1H , .(t, 1H), 3.03 (m, 1H)3.43-3.40 A المثال + : (S)—(3-iodo~7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- yl)methanamine hydrochloride (G6-I) J + B, He 0 , “~NH, [ (S)-tert-butyl ((3-iodo-7,8-dihydro-2H-1 ,6,9~trioxa-9a~—(f) yo borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate ذا © ذا © NIS, 086, rt, 24 h B 8 Jo يه oOo NHBoc | ~ NHBoc ~ تم تقليب محلول من (S)-tert-butyl ((7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- Y+ +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate جرام J AA, ي حرام ي هو ٠ (المثال of الطريقة ب؛ (ح) و NIS (15؟ مللي جرام (dss Ae ٠8, في ١ ملم من SONA
AcOH في درجة حرارة الغرفة لمدة YE ساعة. تبخر المذيب عند درجة ٠ Bla م تحت ضغط مخفض. تم تنقية المادة المتبقية عن طريق HPLC التحضيري باستخدام YAR CY «Daisogel ov X YOu Jcolumn مليي متر) واستخلاصها بواسطة ماء متدرج/ اسيتون نيتريل ) م % (TFA لتعطي المنتج ٠٠١0١( مللي aha ,96417) كزيت أصفر خفيف. [M+H]+£¥YLC-MS: 0 مركب العنوان(ب) ذل © ذأ J TFA, DCM, rt, 2 h 6. )1 8 ٍ 0 هت 0م conc HCI, Et,O / HCI )2 / “~NHBoc “~NH, تم تقليب محلول من (S)-tert-butyl ((3-iodo-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a— ٠١( borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate مللي جرام FY, مللي (Use و v0) TFA ميللي لتر) في © ملم من DCM في درجة حرارة الغرفة لمدة ١ ساعة. ٠ تبخر المذيب عند درجة حرارة 6 م تحت ضغط مخفض. تم إذابة المادة المتبقية في ايثر )0 ملم) واضافة N HCE Y في ماء (7, ملم). تم تقليب المخلوط الناتج عند درجة حرارة الغرفة لمدة VO دقيقة. تم جمع المخلوط عن طريق الترشيح وغسله بالإيثر ٠١( ملم) ليعطي المركب HRA في العنوان (90 مللي جرام ,9675) كمادة بيضاء صلبة. 332.0 LC-MS: . (d, 1H), 7.80 (brs, 3H): 6 8.47 (400 MHz, DMSO-d6)[M+H]+. 1H NMR , (m, 3H), 4.49-4.08 (m, 1H), 4.72-4.53 ) 1H), 5.37 (d, 1H)6.78 yo , .(m, 1H), 3.06-2.78 (m, 1H)3.78-3.51 JE 7: (3—chloro—-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine hydrochloride (G7-Cl) SOA
اج A _ سن 0 B, 0 HCI Cl NH, 2-bromo-3—(2-hydroxypropoxy)benzaldehyde تم تقليب محلول من le Y4,A0 aa 1,4) 2-bromo-3-hydroxybenzaldehyde A, £7) chloropropan-2-ol-Y (Js جم؛ Ak A%,00 مول) و AYE) K2CO3 , 0 55,7_مللي مول) في Vo DMF ميللي لتر) عند درجة حرارة ٠٠١ م طوال الليل. بعد ذلك تم تخميد مخلوط التفاعل من خلال إضافة الماء (؛ لتر) واستخلاصه من خلال EtOAc (1,5 ). تم غسل الطبقات العضوية المندمجة بالبراين You) ملم) وتجفيفه على لا ماثي 4 وتركيزه إلى التجفيف تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية من خلال عمود الاستشراب على هلام السيليكا (ايثر البترول: ايثيل اسيتات- ١ ro إلى ؟: )١ ليعطى المركب ٠ الخام المستهدف (98,797 ). [M +[+ 7/045 mjz =(ESHMS (ب) : 3-(2-hydroxypropoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- dioxaborolan—-2-yl)benzaldehyde OH hel J 0 0 Pin,B,, KOAc 5 0 0“ ب Br dioxane Or مسرت 0_ تم تقليب محلول من A, YY) 2-bromo-3-(2-hydroxypropoxy)benzaldehyde جم؛ Y¢ Vo مللي مول) 4,4,4',4,5,5,5',5'-octamethyl-2,2'-bi(1,3,2-dioxaborolane) Ake TA aa YV,YY) مول) aa Y,£9) YCI(dppf), Pd 7,4 مللي (Js و KOAC )1 9,4 جم؛ ٠١١ مللي مول) في داي اوكسان Yoo ) dioxane ملم) عند an حرارة a ٠٠١ طوال الليل. بعد ذلك تم تخميد مخلوط التفاعل عن طريق إضافة الماء (ale Yor) واستخلاصه من خلال Yo oXT)ELOAC ميللي لتر). تم غسل الطبقات العضوية المندمجة بالبراين )+ 5 ؟ملم) ٠ وتجفيفها على لا Na2S804 Jk وتركيزها إلى التجفيف تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية
_ أ A _ من خلال عمود الاستشراب على هلام السيليكا (ايثر البترول: ايثيل اسيتات- ١ ro إلى )١ :١ ليعطى المركب الخام المستهدف ١( جرام). ١ mfz =(ESHMS 7+[+ لا] . LKLK 8-methyl-2~(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—(z) borabenzo[cd]azulene OH X 2 HaNO,, NaOH 8 © 0 Ors THF/H,0 0 0 NO, 0 إلى محلول من YY, €)NaOH مللي جرام ,1,08 مللي مول) في الماء A) ملم) تم إضافة نيتروميثان VY) جم؛ Ale ٠9,7 مول) في درجة حرارة ٠١-٠ م. بعد التقليب لمدة ١١ دقيقة في درجة حرارة ٠١-* م؛ تم إضافة Ma ١.57 can +, V4)CTAB مول) إلى مخلوط التفاعل وتبعه إضافة 3—(2-hydroxypropoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- " 06028066( الإ-010*85010180-2( 0 «aa 1,94 مللي مول) في درجة حرارة 0“ ٠م. تم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات. تم تحميض مخلوط التفاعل إلى الرقم الهيدروجيني Y= باستخدام حمض الهيدروكلوريك hydrochloric acid المخفف وتقليبه عند درجة Sha الغرفة طوال الليل. تم ترشيح مخلوط التفاعل ليعطي المركب المستهدف 4١( © مللي aha ,97677). yo (د)-010-211-1,6,9-11043-93-01381120]:0[32160-2لاا8-6, 7 -الاطا8-008) yl)methanamine acetate at ,7 ou Pd(OH),, HOAC or 6 >= — م و HOAc NO, NH, تم هز محلول من 8-methyl-2—(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa— 9a—borabenzo[cd]azulene (4 © مللي جرام VIVE, _مللي (dss .و بلاديومهيدروكسيد ٠٠١068180000 hydroxide | ٠ مللي جرام) في حمض اسيتيك (ale ٠١( acetic acid تحت SONA
“AY درجة حرارةٍ الغرفة طوال الليل. تم ترشيح المخلوط من خلال طبقة من HZ ظرف جوي من m/z = (ESI)MS مجم). Yor) السيلايت وتركيز المرشح تحت التفريغ ليعطي المركب الخام [M ++ ٠ : (ه) tert-butyl ((8—methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa~-9a- © borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate
Boc,O 5 © TEADCM jo
Cd C2 (8—methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- إلى مخلوط من مركب خام مللي مول) ٠١# جم ٠. +) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine acetate
Ole في داي كلورو (se جم؛ 14,5 مللي 1,0) triethylamine و ثلاثي ايثيلامين Ve di— بيوتيل داي كربونات —di-t عند درجة حرارة ٠م تم إضافة (ak V+ +) dichloromethane مللي مول) وتقليب المخلوط لمدة ساعتين عند ١:17 جم؛ ,5( tert-butyl dicarbonate ميللي لتر)المشبع واستخلاص ١5(81811003 حرارة الغرفة. تم تخميد التفاعل باستخام dap المخلوط الناتج عن طريق 807(510/6 ميللي لتر)؛ تم تجفيف الطبقات العضوية المندمجة —HPLC المتبقية عن طريق sald) وتركيزها تحت التفريغ. تم تنقية Na2SO4 5k على لا Veo مللي متر)ء؛ وتخفيفه بماء ٠٠ X You) column YAp CY .Daisogel التحضيري باستخدام m/z = 264 (ESI)MS مجم). V+ +) متدرج/اسيتون نيتزريل (9617/80,05) ليعطي المنتج , 1.01=(m, 1H): 6 7.44-7.39 (300 MHz, DMSO-d6)[M-56]+. 1H NMR , (Hm, 2), 4.52-4.44 (m, 1H), 5.24 (m, 1H), 6.88-6.85 (H m, 2)6.98 , 1.42-1.09 (m, 1H), 3.15-3.06 (m, 1H), 3.39-3.36 (m, 1H)4.18-4.00 Y. .(m, 15H) 00 AA tert-butyl ((3-chloro-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-() borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate و ب 0 o NCS AIBN 5
BL, — 0 ou CH4CN, 80°C
NHBoc Cl NHBoc tert-butyl ((8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- إلى محلول من جرام ,94 مللي مول) يللم٠٠١٠١( borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ه٠ .في (Jee مللي VY, مللي جرام ١5,4( - -0010000/010110106-2,5-01006١ و مللي Vo,¢) 2,2'-Azobis(2-methylpropionitrile ميللي لتر) تم إضافة 7 ١()011301( بعد ذلك ثم استخلاص ٠. ad + جرام ب مللي مول) وتقليب المخلوط لمدة سا عتين عند التحضيري باستخدام “HPLC Gy jla مخلوط التفاعل تحت التفريغ العالي وتنقية المادة المتبقية عن متدرج/ اسيتون olay وتخفيفه (ie مللي 7٠,١ x Yor) column Y Ap CoGemini® عمود ٠
MS .)9645, sha مللي ١٠5 0( المنتج المنشود Jaa (% 17/0, 0) acetonitrile نيتريل حم+<ز [M -Y4A m/z = (ESI) (0) مركب العنوان سن بس 2 0
HCI B, 0 —> 0
HCI
Cl NHBoc Cl NH, tert-butyl ((3—chloro—8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a— تم تقليب Vo مللي جرام ,479 مللي مول) Yo ١( borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ساعتين وتركيزها حتى sad ميللي لتر) في درجة حرارة الغرفة ٠١( E20 في ]0/1017 و لتر) Mie 577( تم غسل المادة المتبقية باسيتون نيتريل (pV > cle التجفيف (مغطس مللي جرام ,976997) كمادة VY) لتعطي المنتج Jo الصلبة البيضاء في تفريغ sald) وتجفيف
_ A q —_ , 1.51-7.48 (s, 3H): 6 8.28 (300 MHz, DMSO-d6) 1H NMR صلبة بيضاء. , 4.33-4.17 (Hm, 2), 4.57 (d, 1H), 5.58-5.56 (d, 1H), 7.02-6.99 (d, 1H) . MS (m, 3H), 1.30-1.23 (m, 1H), 3.05-3.01 (m, 1H), 3.72-3.56 (m, 1H) m/z = 254 [M + H]+.(ESI)
A هه المثال (3—bromo-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine hydrochloride (G8-Br) oo
B, 0
HCl
Br NH, tert-butyl ((3—bromo-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methyl)carbamate ٠ = =, NBS,AIBN i$ ( T ”يمإ Jo) 0 CHyeN, 90°C
NHBoc Br NHBoc tert-butyl ((8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- إلى محلول من جرام ,9714 مللي Jk YA) borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate
SAVY, مللي جرام ١١١( I-bromopyrrolidine-2,5-dione 5 مول) (المثال © ,(ه)) 2,2'-Azobis(2-methylpropionitrile ميللي لتر) تم إضافة Y)CH3CN مللي مول) في Vo عند 960 م بعد ذلك ثم Cie la مللي جرام ا 0 مللي مول) وتقليب المخلوط لمدة 9 , 7 التحضيري “HPLC وتنقية المادة المتبقية من خلال Je تركيز مخلوط التفاعل في تفريغ sla مللي متر) المخفف 7٠,7 Xx You) column YAu CoGemini® باستخدام عمود
SONA
—4 «= m/z = (ESHMS مجم). ٠0١ ليعطي المنتج (% TFA, 0) متدرج/اسيتون نيتريل [+o [M - [vey مركب العنوان (ب) سس و 2 2
B, HCI B, يس م | 0
HCI
Br NHBoc Br NH, tert-butyl ((3—bromo—-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a— تم تقليب © مللي مول) V0, مللي جرام T+) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ميللي لتر) لمدة ساعتين في درجة حرراة الغرفة ٠١( 120 في (gas)saturated HCI في المتبقية عن طريق- sald) وتركيزه حتى التجفيف (درجة حرارة مغطس الماء > 0١٠م). تم تنقية مللي متر) 7٠,7 x You) column YAu CoGemini® التحضيري باستخدام عمود HPLC ءِِ Lan مجم) كمادة Ye. ) ليعطي المركب (% TFA. ,t °) المخفف بما ءِِ متدرج/اسيتون نيتريل ١٠ , (m, 1H), 7.65 (br, 3H): ة 8.12 (400 MHz, DMSO-d6)1H NMR صلبة. , 3.T7—(m, 1H), 4.29-4.16 (Hm, 2), 4.58 (m, 1H), 5.45 (m, 1H)6.96 m/z = 298/300 (ESI). MS (d, 3H), 1.29-1.21 (m, 1H), 3.04 (m, 1H)3.59 [M + H+ : 4 المثال ٠ (3—bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine hydrochloride (G9-Br) 21 ب HCl
Br MH;
J 2-bromo-3—-(2-hydroxy—2-methylpropoxy)benzaldehyde : 0
_ q \ —_ مب OH + cl —_— , 0 0 0 تم تقليب محلول من YV,Y can V,0)2-bromo-3-hydroxybenzaldehyde مللي مول) 1,Y) YCOY Na جم 5,7/ مللي مول) 4,¢)1-chloro-2-methylpropan-2-ol جم؛ 117 مللي مول) في Ye ملم من DMSO في an حرارة Yeo م لمدة ١ ساعات. بعد 0 ذلك تم تبريد المخلوط لدرجة حرارة الغرفة؛ وصبها في "٠١0 ملم من الماء؛ واستخلاصها من خلال ايثيل اسيتات (100 (ple وغسلها بالماء Too) ملم) والبراين )01 (ale وتجفيفها على كبريتات صوديوم لامائي. تبخر المذيب عند درجة حرارة ٠ م تحت ضغط (yadda وتنقية المادة المتبقية باستخام استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من Ji) اسيتات مع ايثر البترول (F :١( 300 (11 NMR كزيت عديم اللون. )769 6,7 can 9,7( ليعطى المركب المذكور في العنوان , 1.40~7.34 (dd, 1H, J1=3.0, J2=7.5), 7.54 (s, 1H): 6 10.43 (MHz, CDCI3 ٠ .(s, 6H), 1.42 (H's, 2), 3.90 (dd, 1H, J1=3, J2=7.5), 7.54 (m, 1H) 3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2- (ب) dioxaborolan—-2-yl)benzaldehyde مل مل 0 0 Oo
Br Pin B,, KOAC 9% _—
Pd(dppf)Cl; ) , 1 Ne تم نزع غاز محلول من 2-bromo-3-(2-hydroxy-2- YBY, Pin (Js JA YY,V «aa 4,Y) methylpropoxy)benzaldehyde (,17 جم؛ 84 مللي مول) KOAC ,)3,9 جم؛ (pha Y,0) YCI(dppf) Pd 5 (se Ae ٠١٠١١ في ملم من dioxane jluS svt, باستخدام YN لست مرات؛ وبعد ذلك تقليب التفاعل عند درجة حرارة 549 م في وجود النيتروجين nitrogen لمدة ١١ ساعة. تم تبريد التفاعل وترشيحه وبعد
SONA
q \ —_ _ ذلك تبخر عند درجة حرارة 46 م ad ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول :١( #) ليعطى المركب المذكور في العنوان ٠١( جم؛ خام) Sls المنتج الثانوي +6-8ل ( تم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية دون تنقية أخرى) . 8,8—-dimethyl-2-(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—(z) ° borabenzo[cd]azulene OH لس I o Bog CH3NO,, NaOH Cr NO, 1 إلى محلول تم تقليبه من 3-(2-hydroxy-2-methylpropoxy)-2—-(4,4,5,5- 0602866( الإ-1,3,2-01086010180-2-الا1:80061©]( ٠١ جم» 7٠١١ مللي Ve مول) 0,Y) ١ CH3NO, جم؛ (se Ae AFA في ٠٠١ ملم من (THF تم إضافة محلول من ٠١7 an), Y0)NaOH _مللي مول) في ٠١ ملم من الماء في درجة حرارة الغرفة. بعد ذلك تم تقليب التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة VT ساعة. بعد ذلك تم تحميض التفاعل باستخداما110 مركز إلى رقم هيدروجيني ١< عند ٠م وتقليبه عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. ثم استخلاص المخلوط باستخدام ايثيل اسيتات ) ٠ ملم) « وغسله بالماء ) Yo ملم)؛ وبعد ١ ذلك غسله بالبراين To) ملم)؛ وتجفيفه على كبريتات صوديوم لامائي. تبخر المذيب عند درجة حرارة 56 .م تحت ضغط مخفض وتم تنقية sald) المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول )٠١ :١( ليعطى المركب المذكور في العنوان 9 جم؛ © , 67( كزيت عديم اللون. (د)-010-211-1,6,9-110*38-98لا7,8-010-الاطا8,8-0108) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine acetate ٠ SOA
q — _ سلس aS Ce عمو Sac Pd(OH),, vw — 0 AcOH HCI NO, NH, تم هدرجة محلول من of 8,8—dimethyl-2—(nitromethyl)-7,8-dihydro-2H-1,6,9- ١ ) trioxa-9a-borabenzo|cd]azulene جم؛ VA مللي مول) ٠ ) 7 (OH) Pd ,96 7 جرام) في ٠١ ملم من حمض اسيتيتك acetic acid عند atm of 12١ في درجة حرارة 0 الغرفة لمدة VT ساعة. بعد ذلك تم ترشيح المخلوط وتبخير المذيب عند fe م تحت ضغط مخفض ليعطي المركب المذكور في العنوان )3+ جم؛ خام) كزيت (ملح اسيتات ). LC-MS: 51 77+[1+1/] (ه)-00-211-1,6,9-110*8-98/إ8-015 ,7 -الاط6,8-01081)) . tert-butyl borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate يلس oC B EtzN, Boc,0O Cy : 0 » 0 AcOH —NH, NHBoc ١ إلى محلول & تقليبه من (8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- +,V) borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine acetate جم؛ 7,79 Ak مول) في 7١ ملم من ا01120؟ مبرد إلى ٠م؛ تم إضافة Ale Tye cpa TYN YEE مول) . بعد ذلك ثم إضافة ٠ 2, A) Boc20 جم م مللي مول) في جزء واأحد؛ As تقليب التفاعل عند Vo درجة حرارة الغرفة لمدة VT ساعة. تم Jue المخلوط ب 10١ oF ل Abe Vo) لتر)ء الماء Vo) ملم) وتجفيفه على كبريتات صوديوم لامائيي. تبخر المذيب عند درجة حرارة ٠ م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول :١( ؛) ليعطى المركب المذكور في العنوان TY) جم؛ (VA كزيت. اا ١ اجا +١٠١ SONA tert-butyl ((3-bromo-8,8-dimethyl-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—() 9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate oC بلسي 8 NBS, AIBN B, مب <> _ اجن
NHBoc Br NHBoc tert-butyl ((8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa— تم تقليب محلول من , مول) Ae +, Ye aa YYY) Ga-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate هه ملم من اسيتون A) مللي جرام) في A) ) AIBN مللي مول) و ٠ A , مللي جرام Y¢ YINBS نيتريل عند الارتجاع لمدة ساعة واحدة. تبخر المذيب عند درجة حرارة 456 م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع
LS (%ANT, مللي جرام YT) المركب المذكور في العنوان aad )4 :١( ايثر البترول
AY oo لجالا ٠ Al \Y,. LC-MS: صلبة. Yo (0) مركب العنوان 5 8 HCl 8 0 ل 0 Hal
Br NHBoc Br NH» tert-butyl ((8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa— تم تقليب محلول من مللي TY, مللي جرام 7٠١( 9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate مشبع في ١,؟-ديوكسان(٠ 7 ميللي لتر) في درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ HOI في محلول (Use VO م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية من fr ساعات. تبخر المذيب عند درجة حرارة مللي متر) 7٠,7 x You) YAU CoGemini® خلال 4010ا- التحضيري باستخدام عمود المركز HCI من 6,١ معالج ب (% TFA, °) من خلال ماء/اسيتون نيتريل منحدر adda
J+. ITH NMR كمادة بيضاء صلبة. (%9,), aha مللي Yo) لإعطاء المنتج المرغوب فيه , 5.52~5.45 (d, 1H, J=8), 6.95 (d, 1H, J=8): 6 7.63 (400 MHz, CD30D) ٠
SOA
اج q _ (m, 1H), 4.09~3.85 (d, 1H, J=16), 4.17 (d, 1H, J=12), 4.41 (m, 1H) , .(m, 6H), 1.37~1.30 (m, 1H)3.13~2.98 المثال ٠ : (S)—(3—-bromo-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methanamine hydrochloride (G10-Br); o يلس / 8 Cr HCl Br NH, (أ): (S)-tert-butyl ((3—bromo-8,8-dimethyl-7,8~-dihydro-2H-1,6,9-trioxa~- 9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate IY 5 0 0 NBS, DCE, 50°C B + 8 )1 8 chiral separation 2(s) (R) )2 NHBoc Br —NHBoc Br NHBoc V تم تقليب محلول من of tert-butyl ((8,8—dimethyl-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa— Y1,0 « z0,0) 9a-borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methyl)carbamate _مللي (Use (المثال 5 ,(ه)) و (Use te YAY aa ,7( NBS في ٠٠١ ملم من داي كلورو ميثان عند ٠ م لمدة YA ساعة. تبخر المذيب عند درجة حرارة 4٠6 م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول :١( )٠١ | ١ ليعطى المركب المذكور في العنوان (5,9 جم؛ 9687,5) كزيت. تم فصل المركب الراسمي عبر 570 (عمود كيرالي CHIRALPAK AD-H, مخفف ب CO2 5 (%Y+)EtOH (9680)) ليعطي 7,7 جرام من (5)- ايزومر (ايزومر تخفيف أول ,زمن الاحتجاز = ٠ ,© دقيقة) و 7,7 of 9 (4ا)- ايزومر (ايزومر تخفيف ثاني زمن الاحتجاز = ),¢ دقيقة). LC-MS: Yeo [M+H-¥ 2 JAR Y,e + SOA
مركب العنوان (ب) ع لت
CIE GG
تم تمرير فقاعات HCl الجاف من خلال محلول من tert-butyl ((8,8—dimethyl-7,8—(S) dihydro—2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ملم) عند درجة حرارة الغرفة لمدة ؟ Vou) في داي ايثيل ايثر (Use _مللي 5,74 aa YY) © ساعات وبعد ذلك تقليبه لمدة VA ساعة. تم ترشيح المذيب وتجفيف كعكة المرشح تحت التفريغ لتعطي (5)-ايزومر (%VT aa VE) كمادة بيضاء صلبة. . 311.9 LC-MS: . . d, 1H, ), 7.64 (brs, 3H): 6 8.23 (400 MHz, DMSO-d6)[M+H]+. 1H NMR , (mM, 1H), 4.43~4.40 (m, 1H), 5.48~5.46 (d, 1H, J=8), 6.96 (J=8 , 1.36~1.27 (m, 1H), 3.05~2.95 (m, 1H), 3.75~3.55 (m, 1H)4.21~4.10 ٠ (R)-tert-butyl ((3-bromo-8,8— نحو مشابه؛ معالجة الحمض ل Jey (ds, 6H) dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- . . أعطت الايزمر المناظر (4ا)-ايزومر كمادة بيضاء صلبة -ا yl)methyl)carbamate , (brs, 3H): 5 8.23 (400 MHz, DMSO-d6)MS: 311.9 [M+H]+. 1H NMR m, ), 4.43~4.40 (m, 1H), 5.48~5.46 (d, 1H, J=8), 6.96 (d, 1H, J=8)7.64 ١٠ , (Mm, 1H), 3.75~3.55 (m, 1H), 4.21~4.10 (1H (3—chloro—8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-)\ المتآل borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine hydrochloride (G11-Cl) 0) cl NH;
SO AA tert-butyl ((3-chloro-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1 ,6,9-trioxa-9a~—(1) borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate 0 oO 8 2 NCS, AIBN ou. 0 0
NHBoc Cl NHBoc : تم تقليب محلول من tert-butyl ((8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- © جرام ,1,07 مللي مول) Ao) 4) borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate مللي جرام) في YO) AIBN مللي مول) و VAY, مللي جرام You), NCS (المثال 4 ,(ه)) م ٠ ملم من اسيتون نيتريل عند الارتجاع لمدة ساعة واحدة. تبخر المذيب عند درجة حرارة 25. المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط sald) تحت ضغط مخفض وتم تنقية %, 57,4, مللي جرام Yoo) المنتج المنشود aad )#* :١( اسيتات مع ايثر البترول Ji oe ٠ .1+٠٠١ [MEH-YIANLC-MS: ا©-ايزومر) كمادة صلبة. ١ مشتمل على مركب العنوان(ب) 5 يلس B HCI B oo a حرجب Cl NHBoc cl NH; : tert-butyl ((3—chloro-8,8-dimethyl-7,8—dihydro-2H- تم تقليب محلول من آمللي +) 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate ١ لتر) عند درجة Abe ؟٠(ناسكويد-؟,١ مشبع في HOE مللي مول) .في محلول AY, جرام م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة fe ساعات. تبخر المذيب عند ١ حرارة الغرفة لمدة x You) column YA u CoGemini® التحضيري باستخدام —HPLC المتبقية من خلال ٠,١ متبوعًا بالمعالجة ب (% TRA, v0) ؟ مللي متر) المخفف بماء متدرج/اسيتون نيتريل ٠" . ]/+1[+ 7 68,110-1/5: ليعطي المنتج المرغوب كمادة بيضاء صلبة. all HCl ملم Yo
MHz, DMSO-d¢. «)H NMR 1(: 6 كذ ( V,oY, (HYbrs, ( رك لكل (AH, رتلا ( ,4 لحل (AH, ب ,محغدرة ) (HYm, ) £,¥A~¢,£Y, (Him, اكحاض ( (HYm, , (HYm, ) ¥,ov~¥,1Y بستحت ) (Hm, تاجات ) (Him, ١١ JE : (S)—(3-chloro-8,8—-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- © borabenzo[cd]azulen-2-yl)methanamine hydrochloride (G12-Cl) يلس ,8 Hci م NH 0 (S)-tert-butyl ((3—chloro-8,8-dimethyl-7,8—dihydro-2H-1 ,6,9~trioxa~()) 9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate بلس 5 a NCS, DCE, 50°C Cr os )1 3 > o 0 + 0 chiral separation 40) (R) )2 NHBoc Cl —NHBoc NHBoc 1, تم تقليب محلول من tert-butyl ((8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa— ١( 9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ,جم ١,١ مللي مول) (المثال 9 (ه)) و NCS (7, جم؛ VF مللي (Use في ٠٠١ ملم من داي كلورو ميثان في درجة حرارة ٠٠ م لمدة © ساعات. تبخر المذيب عند درجة حرارة 560 م تحت ضغط مخفض وتم am Ye المادة المتبقية عن Goh استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول )٠١ :١( ليعطى المركب المذكور في العنوان (7,1 an 9657) كزيت. تم فصل المركب الراسمي عبر 570(عمود كيرالي CHIRALPAK AD-H ؛ المخفف ب (%Y EtOH و 602 16) ليعطي aba ٠١7 من (5)- أيزومر (أيزومر تخفيف أول oe, الاحتجاز - So AA
7 دقيقة) و ٠,7 جرام من ()- أيزومر (أيزومر تخفيف ثاني ge) الاحتجاز - 1,5 دقيقة. 1٠٠١ [M+H=-Y1A, LC-MS: مركب العنوان(ب) ل ل يلي بع امن NH, ان معان © تم تمرير HCI الجاف من خلال محلول من (3—chloro-8,8-dimethyl— الإأنا111-5-(5) 7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ١ ,7( yl)methyl)carbamate جم 7,7١ مللي مول) في داي ايثتيل ايثر ) die (ple You درجة حرارة الغرفة لمدة ١ ساعات وبعد ذلك تقليبه لمدة VA ساعة. تم ترشيح المذيب وتجفيف كعكة المرشح تحت التفريغ لتعطي(5)-ايزومر (WA aan 0A) كمادة بيضاء صلبة. J+. TH MHz, DMSO-d6)NMR | ٠ 400( 8.34 ة (d, 1H, J=8), 7.52 (brs, 3H): 1.02 , (m, 1H), 4.22~4.07 (m, 1H), 4.42~4.39 (m, 1H), 5.58~5.56 (d, 1H, J=8) , (ds, 6H), 1.36~1.27 (m, 1H), 3.03~2.95 (m, 1H)3.67~3.53 (R)-tert—butyl ((3—chloro-8,8-dimethyl-7,8— الحمض ل dallas على نحو مشابه؛ dihydro—2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate
LC—.(%A+ aa ٠١,7 المناظر كمادة بيضاء صلبة( (RYG25-Cl) ()-الايزومر chef ١ , 1.52 (bs, 3H): § 8.33 (400 MHz, DMSO-d6)MS: 268 [M+H]+. 1H NMR , (m, 1H), 4.42~4.39 (m, 1H), 5.58 (d, 1H, J=8), 7.02 (d, 1H, J=8) , 1.36~1.27 (m, 1H), 3.03~2.95 (m, 1H), 3.67~3.54 (m, 1H)4.21~4.07 (ds, 6H) jHH((2S,8R)-2—(aminomethyl)-3-fluoro—7,8-dihydro-2H-1,6,9-V¥ المثال ٠ trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—8-yl)methanol hydrochloride (C15-F)
SO AA
ا -١ مر 0 0 B, 0 HCI > F “~NH, (S)=-5-((2,2—-dimethyl-1,3-dioxolan—4-yl)methoxy)-2- 0 fluorobenzaldehyde a XC 0 ما OH 5 ل K,COs, DMSO 70°C Cl 6 F F © تم تقليب محلول من 2-fluoro—-5-hydroxybenzaldehyde )4,) جم» ١,6 مللي مول) ¢ (R)—(2,2—dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate )£7 جمء؛ (Use Je ١5 و ١7,7 aa YY) K2CO3 _مللي (dso في 56 ملم من DMSO عند درجة حرارة Ve م لمدة VT ساعة. بعد ذلك تم صب المخلوط في Yoo ملم من co lll واستخلاصه عن طريق ايثيل اسيتات Yoo) ملم)ء وغسله بالماء (ae Yoo) والبراين brine Yoo ) Yo ملم) « وتجفيفه على كبريتات صوديم ٠. WY تبخر المذيب عند درجة حرارة ta) م تحت ضغط مخفض وتم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول :١( *) ليعطى المنتج كزيت(7,9 aa 96/84) عديم اللون. 1 m, ), 7.31-7.28 (s, 1H): 6 10.30 (300 MHz, CD30D)[M+H]+. 1H NMR 1.45-(m, 4H), 4.18-3.85 (m, 1H), 4.49-4.45 (Hm, 2), 7.16-7.05 (1H , (d, 6H)1.40 yo (ب) (S)=1-(5-(((S)~-2,2—-dimethyl-1,3-dioxolan—4-ylmethoxy)-2- fluorophenyl)-2-nitroethanol SOA
٠ \ —_ \ _ لم - 0 ب ب 0 0 Cu(OACc), (catalyst) DIPEA , MeNO, , EtOH OH CHO 8 F F ~nNo, تم تقليب مخلوط من نحاس (I1) اسيتات Y) copper (Il) acetate ,+ جم؛ ٠١١ مللي مول) ؛ (1R)-1,7,7-trimethyl-N-(pyridin—2-ylmethyl)bicyclo[2.2.]1]heptan-2- 686 ؟, ؛ ٠,77 cpa مللي مول) JB) ؛ ,الطريقة ,(ب) ) في ايثانول To) ميللي لتر) في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ وبعد ذلك تم إضافة محلول من -2,2))-5-(5) Y,4) dimethyl-1,3-dioxolan—4-yl)methoxy)-2-fluorobenzaldehyde جم؛ ١4 مللي مول) في ايثانول ov) ميللي لتر). تم تبريد مخلوط التفاعل إلى -5؟ م إلى fom م؛ وبعد ذلك تمت إضافة نيترو ميثان Je VIO can ١ nitromethane مول) lad بقطرة؛ مع الإبقاء على درجة الحرارة Ji من -5*م؛ متبوعًا بإضافة داي ايزو بروبيل ايثيل امين TY) diisopropylethylamine | ٠ جم ¢ 7,50 _مللي مول) . تم تقليب التفاعل عند Vo م لمدة ١ ساعة وبعد ذلك تخميده بحمض تراي فلورو اسيتيك )1 axe, Y م مللي مول) . ثم (A Mie Yo )EtOAC dil) إلى المحلول الناتج. تم غسل المرحلة العضوية المفصولة بالماء (pe Yeo) وتركيزها تحت التفريغ. تمت تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول )٠١ :١( ليعطى المنتج VF) جم؛ (%4Y | ٠ كزيت عديم اللون. [MAHA TALC-MS: (S)-2-amino—1-(5—(((S)-2,2—dimethyl-1,3-dioxolan—4-yl\methoxy)—(z) 2-fluorophenyl)ethanol SONA
٠ \ —_ \ _ حدم ay Ne 7 0 دسم 0 QL.
H © ~No, © NH, ع تم هدرجة محلول من (S)-1-(5-(((S)-2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4- yl)methoxy)-2-fluorophenyl)-2-nitroethanol (, جم de VY مول) و ٠١76 ,0%,+ جرام) في ٠١ ملم من ميثانول تحت atm of 12١ في درجة حرارة الغرفة ا لمدة 48 ساعة؛ بعد ذلك تم ترشيحه من خلال طبقة من السيلايت وتركيز المرشح تحت ضغط مخفف ليعطي المنتج الخخام )1 Y, جم؛ ٠١ %( كزيت عديم اللون. ثم استخدامه مباشرة في الخطوة التالية دون تنقية أخرى. [M+H]+YAT,YLC-MS: (S)-2-(dibenzylamino)—1—(5—(((S)-2,2-dimethyl-1,3—-dioxolan—4-(43) yl)methoxy)-2-fluorophenyljethanol م لم Ne ب BnBr, K,CO; 0 0 = —_— EtOH OH OH EN AN أ NH, NBn, إلى محلول تم تقليبه (S)-2—amino-1—(5-(((S)-2,2-dimethyl-1,3—dioxolan— 4-yl)methoxy)-2-fluorophenyl)ethanol )4,¥ جم؛ dle ٠١١١ مول) في ٠ 5 ملم من (EtOH .تم إضافة Y,A)K2C03 جم؛ ٠0١,7 _مللي مول) و +808 (1, Ge YY aa مول) . تم تقليب مخلوط التفاعل طوال الليل في درجة حرارة الغرفة. تم إزالة المذيب تحت ضغط VO مخفض وتمت تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل
-١ ٠ ".- اسيتات مع ايثر البترول )٠١ :١( ليعطى المنتج(48,؟ (Ar can كزيت عديم اللون. LC-MS: 67 +[1+1/] KLH(S)-3-((dibenzylamino)methyl)-7-(((S)-2,2-dimethyl-1,3—(x) dioxolan—4-yl)methoxy)—-4-fluorobenzo|c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol لم لم 1 1 nBuLi, B(OMe)s, toluene 0 OH 0 mM mm B —_ F “NBn, F NBn, R إلى محلول من (S)—2-(dibenzylamino)-1-(5—(((S)-2,2-dimethyl-1,3- dioxolan-4-yl)methoxy)-2-fluorophenyl)ethanol (, جم؛ VY مللي (de في تولوين جاف 1010606 dry )£4 ملم) في درجة حرارة = م تحت ظرف جوي من YN ؛ تم إضافة Y,0)n-Buli ا في هيكسان Vo, ميللي لتر ,590 مللي مول) قطرة بقطرة لمدة ٠١ ٠ دقيقة. بعد الإضافة؛ تم السماح لمخلوط التفاعل بأن يسخن إلى ٠- 5 م لمدة ؟ ساعات وبعد ذلك تسخينه إلى درجة حرارة العرفة وتقليبه طوال الليل. تم تخميد التفاعل من خلال 965 NaHCO3 Abe Yo) لتر) مائي وتقليبه بنشاط لمدة (dads ١5 وترشيح المعلق الناتج وفصل المرشح. تم غسل الطبقة العضوية بالماء Yo) ميللي لتر *« SHY تحت التفريغ لتعطي المنتج الخام (؟ cpa 96/87)كزيت أصفر. +١ [M+£3Y,Y LC-MS: [ ٠5 مركب العنوان (و) or حدم لمر 0 0 0 / pd/C/H,/HCI/IMeOH B, 011 0 0 ساسا ا B a! 2 F NH; 5 F “~NBn, So AA
٠ _ \ _ تم هدرجة محلول من (S)—3—((dibenzylamino)methyl)=7—(((S)-2,2-dimethyl- ¥)1,3—dioxolan—4-yl)methoxy)-4-fluorobenzolc][1,2]oxaborol-1(3H)-ol جم؛ 5,١ مللي مول) و 00/0 ٠١( ,%¥,+ جرام) في 00 ملم من ميثانول ب؟ ملم من HCI مركز تحثت HY ؟عند درجة حرارة الغرفة لمدة $A ساعة. وبعد ذلك ترشيحه من خلال طبقة من oo السيلايت وتركيز المرشح عند ضغط مخفض ليعطي الزيت. تم تنقية المنتج الخام عن طريق- HPLC التحضيري باتسخدام ov x You) column YAp 0٠١0815096١ مللي متر) وتخفيفه Lay > متدرج/اسيتون نيتريل ) 0+ , TFA. %( . ثم تركيز الجزء المجموع cual ضغط مخفض. أذيبت المادة المتبقية في ايثر (ale Yo) و (Aha) HCL مشبع في ايثر (0؟ (ale وتقليب المخلوط في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة. تم جمع المادة الصلبة عن طريق الترشيح ٠ وغسلها بالإيثر لتعطي المركب المذكور في العنوان can ٠,4( 7677)كمادة صلبة بيضاء. LC (Mm, 1H): 5 7.20-7.16 (400 MHz, D20)MS: 254.2 ]0+1[+. 1H NMR , (m, 3H), 4.17-4.04 (m, 1H), 5.55-5.53 (m, 1H)6.94-6.91 3.70-3.62 , (m, 1H), 3.19-3.14 (m, 3H) ((2S, 8R or 2R, 8S)-2-(aminomethyl)-3—chloro—8-methyl-7,8-: ١ ¢ Jt dihydro—-2H-1,6,9-trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—-8-yl)methanol (C16—- oe
Cl) : ١١ JE ))25, 8S, or 2R, 8R)-2-(aminomethyl)—-3—chloro-8-methyl-7,8-dihydro—- 2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—8-yl)methanol (G17-Cl)
R+S1 S+R1 on oon
B, 8 0 0 { S+R1 / S+R1
Cl TNH; ا NH,
Example 14 Example 15 Y.
KK((2-methylallyloxy)methyl)benzene
So AA
مج -١ BnBr, NaH, THF معدل دسا Aon تم إضافة محلول من كحول ميثاليلا816050 Av) methallyl جم؛ ١,١ مول) في THF ٠٠١( ميللي لتر) قطرة بقطرة إلى معلق من 871ل11(8 ١,156 can مول) في Av OTHE le لتر) عند Yo م تحت Argon say) . بعد ساعة واحدة؛ تم إضافة محلول من بينزيل © برومايد ٠١7( benzyl bromide جم؛ (Je ٠١,7 في (A Abe ٠٠١1716 ببطء وتقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة لمدة VY ساعة. تم تخميد التفاعل بمحلول 01414171 مشبع Yoo ) ميللي لتر) واستخلاصه من خلال Jail اسيتات 9 ٠١١ X ميللي لتر) . ثم غسل Silda) العضوية المدمجة بالماء (ale ٠٠١( والبراين ٠٠١( ملم)؛ وتجفيفها على 1182504 . تم إذالة المذيب تحت ضغط مخفض. تم تقطير المادة المتبقية للحصول على المنتج المنشود VTE) جم؛ 00٠ 96724) كزيت عديم (mM, 5H): 5 7.40 - 7.29 (400 MHz, 00013(1 NMR. sll , (s, 3H), 1.82 (H's, 2), 3.98 (H's, 2), 4.54 (s, 1H), 4.97 (s, 1H)5.05 (2-(benzyloxymethyl)-2-methyloxirane -CPBA, DCM م8 9/7 ا ل oer EE تم إذابة You cant), 0) ((2-methylallyloxy)methyl)benzene مللي مول) في DCM ١١١١ ٠5 ميلي لتر) وتبريدها إلى صفرم. تم إضافة 14,701-008/8 lle TAfean مول) وتقليب المخلوط طوال الليل في درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ ساعة. بعد ترشيح الراسب الأبيض؛ تم غسل Na2CO3J dae minal المشبع Yoo) ميلي لتر) die You), H20 لتر) والبراين. بعد إزالة المذيب تحت ضغط مخفض» تم تنقية sald) المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول )٠١ :١( ليعطى المنتج النقي Vo) Yo جمء 9644) كزيت عديم m, ): § 7.40 - 7.29 (400 MHz, CDCI3)IH NMR. sll d, J =) 3.48 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.61 ) q, J = 12.0 Hz, 2), 4.60 (SH (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.66 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 2.78 (11.0 Hz, 1H 1.43 , .(s, 3H) 3—(3—(benzyloxy)-2-hydroxy—2-methylpropoxy)-2—bromobenzaldehyde SOA
-١ ٠ - OH BnO 0 Br ب Br ol K,CO3, DMF ااا 080 + PL _0 إلى محلول من Y1) (2-(benzyloxymethyl)-2-methyloxirane جم Sle ٠9,5 مول) في Ye )DMF ميللي لتر) تم إضافة 62003( aa 4,7 70_مللي مول) ؛ متبوعًا ب 06/ا2-5+0000-3-17/010:0/06028[06(١٠ ١9,7 pa مللي مول) . تم تقليب المعلق 0 عند 0 م لمدة ١ساعات. تم تبريد المخلوط إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتخفيفه بالبراين واستخلاصه عن طريق ايثيل اسيتات Yor) ميللي لتر 7 9). تم إزالة المذيب العضوي تحت التفريغ و تنقية sald المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول )٠١ :١( ليعطى المنتج النقي can YY) 9649) كزيت أصفر خفيف. NMR 114( 400 (m, 3H), 7.512 - 7.41 (s, 1H): 6 10.29 (MHz, DMSO-d6 7.23 = 1.31 , (Hdd, J1=12.4 Hz, J2 = 17.2 Hz, 2), 4.53 (s, 1H), 4.91 (m, 5H) ٠ 4.06 , (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.54 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.91 (d, J = 9.2 Hz, 1H) , (s, 3H), 1.27 (d, J = 9.3 Hz, 1H)3.47 3—(3—(benzyloxy)-2-hydroxy—2-methylpropoxy)-2—-(4,4,5,5-tetramethyl- 1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde Pin,B,, PdCl, (dppf), KOAc, DMF BnO oO oO Bro” ><0 1 c no > i \o ود 1 0 5 1 تم نزع غاز محلول من 3—(3—(benzyloxy)-2-hydroxy—2-methylpropoxy)-2- 7١ ,١( bromobenzaldehyde جم؛ oY مللي مول) ١ A) YBY, Pin جم ١١7,4 مللي مول) KOAC ,)),1 جم؛ 11,2 1,YY) DCM . (dppf)Y, PdCI (Js Ae جم؛ ١١ _مللي مول) في Yo )DMF ميللي لتر) لمدة ؟ مرات بالنيتروجين. تم تسخين المخلوط Yo عند dap حرارة 0 م لمدة VT ساعة. بعد تحفيز التفاعل بايثيل اسيتات وبراين؛ تم تنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول :١(
ل ٠ \ _ )٠ ليعطى المنتج المنشود )10,7 جمء 96714) كزيت أصفر خفيف YY) LC-MS: ]؛ 4 7+[12]+ (3—(benzyloxy)-2-hydroxy—2-methylpropoxy)-3- (nitromethyl)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)-ol BnO oO Oo CH;3NO,, NaOH " 0 B 1 لم 50 Bro” 0_ NO, fo) إلى محلول مثلج من 3-(3—(benzyloxy)-2-hydroxy—2-methylpropoxy)-2- YAN) (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde >« 4,١ مللي مول) في THE تم إضافة محلول من Ale £5,) aa), Y)NaOH مول) في الماء ٠٠١( ملم). بعد التقليب لمدة ١١ دقيقة؛ تم إضافة (se Ale OF can ¥,¥) YCH3NO ٠ وتم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة لمدة ١١ ساعة. تم تحميض التفاعل باتستخدام AcOH إلى الرقم الهيدروجيني 0-7. تم استخلاص المعلق عن طريسق ايثيل اسيتات )04 ميللي لتر X "). تم تبخير المادة العضوية المندمدة تحت التفريغ؛ وتنقية sald) المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول )٠١ :١( ليعطى المنتج النقي A) ,1 جم؛ 4 %( كزيت عديم اللون. (2—-(aminomethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a—- ١ borabenzo[cd]azulen—8-yl)methanol acetate Aon Ha, HOAC 9 7 ,و(ًا60)0 يي Bro” SO “> —_- \ Cr AcOH ب NO, NH, تم إضافة Ak ٠٠١(/ Y(OH)Pd جرام) إلى محلول من T-(3—(benzyloxy)-2- (nitromethyl)benzo[c][1,2]oxaborol-1(3H)- -3- ( لومعم ال11 2-002 - hydroxy ١( Of ٠ جم؛ خام) في 7١860١ ميللي لتر). تم نزع غاز المحلول ؟ مرات من خلال TH So AA
م ٠ \ _ وتقليبه في Sha dap الغرفة لمدة VY ساعة. تم ترشيح مخلوط التفاعل من خلال السيلايت؛ وتركيز المرشح تحت التفريغ لتوفير المنتج الخام can ١( خام) في صورة مادة صلبة صفراء. tert-butyl ((8—(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa- 9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate or on Cp Boc,0, NaHCO; B % 1 [ همسا 0 AcOH NH, NHBoc © تم إضافة | Je €VV)NaHCO3 جرام oY, مللي (De إلى محلول من -2) (@aminomethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a— )borabenzo[cd]azulen—8-yl)methanol acetate 19 مللي جرام 7,٠١ مللي مول) في تي Abe ٠١-8500011 لتر) و120١ ٠١( ميللي لتر) عند درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب Yo sad ٠ دقييقة؛ تم إضافة A0£)O Y(Boc) مللي جرام ,7,9 مللي مول) وتم تقليب مخلوط التفاعل في درجة حرارة الغرفة sad ساعتين. تم تحميض المخلوط ب ACOH إلى الرقم الهيدروجيني 7-7 واستخلاصه من خلال VODCM ميللي لتر (FX تبخرت الطبقات العضوية المندمجة تحت التفريغ؛ وتنقية المادة المتبقية عن طريق استشراب هلام السيليكا المخفف بمخلوط من ايثيل اسيتات مع ايثر البترول :١( ؟) لتوفير المنتج المنشود Ale fev) جرام ,%00( زيت Vo مسارات. :5/ا-0 4,1 9 1-7ا] 00+ tert-butyl ~~ ((3—chloro—8-(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H- 1,6,9-trioxa—9a-borabenzo|[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate H ملي on B NCS, ACN B “> = _ \ 0 0 NHBoc Cl NHBoc إلى محلول من tert-butyl ((8—(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H- ٠٠١( 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate ٠٠ مللي SONA
٠ q —_ \ _ جرام ٠,517, مول) .في YOHACN ميللي لتر) تم إضافة ALY) جرام ١,517, مللي مول) ؛ وتقليب المحلول عند 50 م لمدة ١ ساعة. تم تخميد التفاعل بمحلول (CIENH واستخلاصه من خلال ايثيل اسيتات Yo) ميللي لتر (VY x تم Jue الطبقة العضوية بالبراين brine ؛ وتجفيفها على Na2804 ؛ وتركيزها تحت التفريغ. تم تنقية المادة المتبقية الخام عن طريق استشراب هلام © السيليكا المخفف عن طريق ايثيل اسيتات وايثر البترول :١( 7( لتوفير المنتج الخام Yio) مللي جرام خام) كزيت أصفر. مركبات العنوان مجلس op 1. TFA, DCM,r.t. on م اال عت ل Prep-HPLC 0 + 0 .2 0 TFA 5 TFA 5 cl NHBoc Cc TNH, Cc TNH, Example 14 Example 16 تم إذابة tert-butyl ((8—(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8—-dihydro-2H-1,6,9- YE) trioxa—9a—-borabenzo[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate ٠ مللي جرام ,خام) في محلول من Abe ١17/8 لتر) في ٠١(001/ ميللي لتر). تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة واحدة؛ وبعد ذلك تركيزه تحت التفريغ. تم تنقية المنتج الخام عن طريق التحضيري باستخدام وتخفيفه بمدروج ما ع اسيتون نيتريل ) 0 ٠ (% TFA, ثم تركيز الجزء المجموع تحت ضغط مخفف لتوفير المركبات المذكورة في العنوان. ((2S, 8R or 2R, 8S)-2-(aminomethyl)—3—chloro-8-methyl-7,8—-dihydro— ١٠١ 2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-8-yl)methanol (s, 3H): § 8.23 (400 MHz, DMSO-d6)LC-MS: 284.0 [M+H]+. 1H NMR , dd, J = 8.5, 2.1), 5.56 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H)7.52 s,), 3.04 (Hs, 2), 3.45 (s, 1H), 3.59 (s, 1H), 4.15 (s, 1H), 4.55 (Hz, 1H 8R 42S, 8S, ))- )5, 3H), 1.21 (1H ٠ 6 ا2)-2- أمينو إيثيل )-3- كلورو -8- ميثيل - -7,8 داي هيدرو 2- 1-H 6 ,-9 تراي أوكسا -98- بورابنزو [od] أزولين 8-- يل ) ميثانول s,): 6 8.12 (400 MHz, DMSO-d6) LC-MS: 284.1 [M+H]+. 1H NMR So AA
_ \ \ «= , 4.24 - 3.92 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 5.55 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 7.51 (H 2 . (s, 3H), 1.25 (s, 1H), 3.02 (m, 3H), 3.78 - 3.29 (m, 1H) $V JE ((2S, 8R, or 2R, 88)-2-(aminomethyl)-3—-bromo—8-methyl-7,8—-dihydro—- 2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—-8-yl)methanol (C18-Br) °
VY JE
((28, 8S, or 2R, 8R)-2-(aminomethyl)-3—-bromo—-8-methyl-7,8—-dihydro- (2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—8-yl)methanol (G19-Br
R+81 S+R1 on oo 8 B, 0 0 3 S+R1 2 5+1
Br ونال Br ونال Example 6 Example 7 tert-butyl ~~ ((3-bromo-8-(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8-dihydro-2H- ٠ 1,6,9-trioxa—9a-borabenzo|[cd]azulen-2-yl)methyl)carbamate on ملي H 8 NBS, ACN B % _ = o
NHBoc Br NHBoc tert-butyl ((8—(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8—-dihydro-2H- إلى محلول من مللي Yo +) 1,6,9-trioxa—9a—-borabenzo[cd]azulen—-2-yl)methyl)carbamate oY, جرام ALY YINBS ميللي لتر) تم إضافة YO)ACN _مللي مول) في ٠,57, جرام ٠ مول) ؛ وتم تقليب المحلول عند 960 م لمدة ساعة واحدة. تم تخميد التفاعل بمحلول J الطبقة العضوية Jue تم (Fx ميللي لتر Yo) واستخلاصه من خلال ايثيل اسيتات «CIENH بالبراين ؛ وتجفيفها على 0182504 ؛ وتركيزها تحت التفريغ. . تم تنقية المادة المتبقية الخام عن
So AA
-١١١- لتوفير ) :١( اسيتات وايثر البترول Ji طريق استشراب هلام السيليكا المخفف عن طريق . ]1/1-800+1[+77,11-0-1/5: ,خام) كمادة صلبة شاحبة. aha مللي YY) المنتج مركب العنوان
SN 1. TFA, DCM, rt. ميلس مجلس ب 2. Prep-HPLC Cr + Cr
TFA {TFA
Br NHBoc Br NH, Br ول Example 15 Exampl el7 tert-butyl ((3—bromo—-8-(hydroxymethyl)-8-methyl-7,8—dihydro- تم إذابة ٠
YY) 2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methyl)carbamate ميللي لتر). تم تقليب VODCM ميللي لتر) في ١(17/ مللي جرام ,خام) ف محلول من وبعد ذلك تركيزه تحت التفريغ. تم تنقية المنتج Baas المحلول عند درجة حرارة الغرفة لمدة ساعة 5500 You) column نز C\.Daisogel الخام عن طريق0© 1101 التحضيري باستخدام مللي متر) وتخفيفه من خلال مدروج من الماء/اسيتون نيتريل (17/80.05 96). تم تركيز الجزء Vo المجموعة تحت ضغط مخفض لتوفير المركبات المذكورة في العنوان. compounds. ))25, 8R, or 2R, 8S)-2-(aminomethyl)-3-bromo-8-methyl- 7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-8-yl)methanol
LC-MS: 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 6 8.10 (s, 3H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.07 - 6.88 (m, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), ٠ 5.36 - 5.17 (m, 1H), 4.61-4.52 (m, 1H), 4.19-4.07 (m, 1H), 3.62 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.51 - 3.39 (m, 2H), 3.04 (s, 1H), 1.18 (s, 3H). ((2S, 8S, or 2R, 8R)-2-(aminomethyl)-3-bromo-8-methyl-7,8-dihydro-2H- 1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—-8-yl)methanol LC-MS: 328.0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): ة 8.13 (s, 2H), 7.65 (s, 1H), ٠ 6.98 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 5.26 — 5.06 (m, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.19 -
So AA
-١١"- 3.97 (m, 1H), 3.83 — 3.56 (m, 1H), 3.51 - 3.26 (m, 2H), 3.01-2.93 (m, 1H), 1.25 (s, 3H). التحليلات المختبرية
VA JE
ه تحديد !ا ضد المتفطرة ضد Minimum Inhibitory Concentration(MIC) ثم إجراء قياس التركيز المثبط الأدنى سلالات المتفطرة السلية لكل مركب تم اختباره في أطباق معايرة دقيقة مسطحة القعر 97 عين من البولي ستيرين في حجم نهائي من ١٠٠ال. تم إجراء عشرة تخفيفات دواء مزدوجة في
Middlebrook متر. تم إضافة محاليل دوائية إإلى وسط من Meow بدأت عند alaDMSO كمتحكم موجب (Sigma Aldrich) (INH)isoniazid وتم استخدام ايزونيازيد (Difco) 719 | ٠ ٠١/1 ميللي لتر. تم معايرة اللقاح إلى NT البادئة عند INHD مع التخفيفات المزدوجة إضافة uo (Difco) broth AHYMiddlebrook في ٠٠١ في ١ /ناأعميللي لتر تقريبًا وتخفيفه هذا اللقاح (١٠٠-ان) إلى الطبق بالكامل ولكن تم استخدام العين والعين كعينات مقارنة فارغة. تم وضع جميع الأطباق في صندوق محكم الغلق لمنع جفاف العيون المحيطية؛ وتحضينها عند درجة إذابة قرص واحد Gob دون اهتزاز لمدة 6 أيام. تم تحضير محلول ريسازوريان عن YY حرارة 0 ) VWR International من ريسازوريان (أقراص ريسازوريان لاختبار التبن أي » ؟؟ ا . المعقم ) phosphate buffered saline (محلول ملحي منظم بالفوسفات PBS ملم "٠١ في Fluorescence من هذا المحلول لكل عين. تم قياس الوميض الفلوري ULYo تم إضافة (nmo 4 +nm, Emission oY. Molecular Devices, Excitation oSpectramax M)
MIC ساعة لتحديد قيمة $A بعد ٠ ١9 المثال ضد السلالات العيادية MIC
تم استخدام نظام ALBACTEC جرام 576011 (Becton Dickinson) System لتنفيذ تحديد MIC في العوازل العيادية (معهد ااا (Carlos عقب تعليمات المُصنع. تمت الإشارة إلى مقاومة نمط العوازل العيادية من خلال الاختصارات التالية: abbreviations H: Isoniazide, R: Rifampicin, T: Ethionamide, S: Kanamycin, A: © نكا Streptomycin, E: Ethambutol, Z: Pyrazynamide, Amikacin and CP: Capreomycin نتائج مركب المثال ¢ —CleG موضحة في الجدول oy ١ابء ؟أء "بء والأشكال © 5 Lf نتائج المثال —BrYG ١ موضحة في الجداول "ج و OY والشكل 4. يوفر الجدول ١ قيم MIC للمثال Gf 014- الذي تم اختباره في مقابل عوازل Ladle لمتفطرة Yo سلية حساسة 0 ومقاومة (ب) 0 س0 SONA
-١؟- هن لقا لل أ لقت نا أن ا تابع أ
MIC NEA NEA NEA NEA NEA NEA
نه ا ا كد ب HSR| HRZ| RSR H Hl HR| HRT| HRT| HS المقاومة عا فى EY EE EE الى الى IE I كك MIC ءات ار
اج \ \ _ Resistanc S S S| HRE S Hl HSE| HSE| HR e RZ RZ ACp| KTAC P MIC ve A vv A ve A vv A vv A vv A 71 71 71 (ميكرومتر) HSE| HSER| HSR| HSR| HSR H| HSR HS| HSE المقاومة RZ و و RZ ZK T ما KTA| MIC ve A vv A ve A vv A vv A 71 71 +, +, ((ميكرومتر) يوفر الشكل ؟ استعراضًا Wily لبيانات !ا في الجداول ١أ و١ب للمثال 0146-؛ وفيه رسم بياني يوضح عدد السلالات التي لها قيمة MIC معينة (لا) في مقابل قيمة MIC تم الحصول عليها (X) بالميكرومتر. كما يتضح من الشكل ؟؛ يُظهر - ( المثال ¢( قيمة MIC أقل من ١ ميكرومتر لأكثر من 85 ADL عازل ade من 97 تم اختبارها (حساسة ومقاومة)؛ © مشيرة إلى نشاط جيد جيدًا لهذا المركب ضد عدد كبير من سلالات العوازل العلاجية للمتفطرة السلية. التصنيف عبارة عن قياس MIC يعادل < 7,. ميكرومتر لسلالة واحدة» قياس MIC يعادل ؟٠ ميكرومتر Ad سلالاتء قياس MIC يعادل Jeg Sas ٠,٠ ل va سلالة قياس MIC يعادل ١,١١ ميكرومتر AD سلالات؛ و قياس MIC يعادل TY ,+ ميكرومتر ل؟ سلالات. د
-١ ١ - 4ا0- الذي تم اختباره في مقابل عوازل Gt للمثال MIC والجدول ”ب قيم IY يوفر الجدول علاجية لمتفطرة سلية حساسة (أ) ومقاومة (ب) أ: ADL ١7 YL 31 1431 Yel Yel Yoel 7| | ١ | vel ميا 3 Y a 1 y A Y ) 7 7
MIC ve v, v, v, v, v, v, v, v, v, v, ve A ند ند ند سد اذ A] VA] مد VA مد CA] A متر) ADL Yea Yo Yul YU Yl المت Ya] ١| | ١| | ١١" 0 ) 0 3 1 Y ¢ 1 7 Y
MIC ve v, v, v, v, v, v, v, v, v, v, ve A (ميكرو AL AL مدا لحن ها امد CAL مدا CAL دا مدا متر) ADL ؟؟؟ | ١١ ١ ١| YY | | "| ا 1 7 A 5 Y y A
MIC vr vv, vv, v, LM LI LJ Le (ميكرو [A] CAL CA] VAL CA] VA] CA] vA متر) ب ردنا
-١-
MIC vv A ve A vv A vv A vv A (ميكرومتر) 582 HSRZ| HSRZ| HSERZKTACP HSERZKTACP
MIC A ve A vv A vv A 71 (ميكرومتر) الذي تم اختباره في مقابل العوازل —Br IY GY للمثال MIC ad of يوفر الجدول 7ج والجدول العلاجية لنفس المتفطرة السلية الحساسة (أ) والمقاومة (ب) z abl AY 5 YA 131 Yo» Yo YY ١١| YY ٠5 Y 7 a 1 38 1 7 A 7 1 7 7
A
MIC vr vr vr vr vr vr vr vr vr vr vr vv,
S| AL AL AL د AL AL A AL AL AL Al متر) A االسلالة vs Yoo ١١ ١٠١١ ١ا١ً١ اذا 1 mw ١١ ١١ 3 د ١ o) 5 3 Y 3 1 7 ١ 7
MIC vr vr vr vr vr vr vr vr vr vr vr vv,
S| AL AL AL د AL AL A AL AL AL Al متر) A
SO AA
- ١ acd] vv] ove] oer] vy] vv] ابم vr] ve 4 3 7 A a Y Y A
MIC ve ve ve ve ve ve ve ve (ميكرو A A A A A A A A متر) د MIC ve A vv A vv A vv A ve A (ميكرومتر) HSRZ| HSRZ|HSRZ| HSERZKTACP| HSERZKTACP
MIC ve $ vv A vv A vv A ve A (ميكرومتر) -١ إلى ؟د لكل من 8376- (المثال IY في الجداول MIC لبيانات Wily Sia 4 يوفر الشكل العمود المضيء) و© ؛ا©0- (المثال ؛ -العمود المعتم)؛ موضح فيه مخطط لسلالات ذات قيمة معينة تم الحصول عليها ()؛ بالميكرومتر. كما يتضح من MIC في مقابل قيمة (y) معينة MIC ميكرومتر ١ أقل من MIC أظهرت قيمة (Y JB) -BrYG (المثال ؛) و -0146 et الشكل o السلية التي تم اختبارها في هذه shad] من £0 من سلالات العازل العلاجي ١ للجميع لكن مقاس MIC )4 ميكرومتر لسلالة واحدة (المثال ١,7 > مقاس MIC التجربة. التجزيء عبارة عن سلالاة ٠ Jd ميكرومتر ٠ A مقاس من MIC oY ميكرومتر لسلالة واحدة (المثال ve 2 من رن
-؟4١١- (المثال ؟ والمثال 4)؛ MIC مقاس من ١,176 ميكرومتر لسلالاة واحدة (المثال 7 والمثال 4)؛ وليس هناك MIC مقاس من ١7١ ميكرومتر للمثال 7 أو المثال ؛ لاي سلالة. المثال ٠٠0 : .قياس النشاط المضاد للميكروب العام © تم تحديد النشاط المضاد للميكروب للخلية بكاملها عن طريق broth microdilution باستخدام الإجراء الموصى به الخاص بمعهدالمعايير العلاجية والمختبرية Clinical رقا أر atory St و ((CLSl)ards Institute الوثيقة "Methods for Dilution Susceptibility «v-AYM .Tests for Bacteria that Grow Aerobically" يقدم الجدول ؟ قيم MIC في مقابل السلالات البكتيرية EY YK زا AY 1010/1017 coli 5 YvayAbaumannll ATCC ٠٠ و ١٠١ aeruginosa PA. للمركبات المفصح عنها في الأمثلة. كما يتضح؛ لا تحوز المركبات الموجودة في JE) بصفة عامة على نشاط بارز عبر العديد من البكتيريا السلبية الجرام الممرضة؛ وأيضنًا قصور في تدفق مضخة COLE .؛ ولكن كما يتضح من الجدول ؛ أدناه؛ المركبات التي تم الكشف عنها في الأمثلة لا تحوز على نشاط بارز ضد المتفطرة السلية. زيادة على ذلك؛ كما يتضح من البينزوكسابورولات المقارنة ثلاثية الحلقة التي jas ١ إلى ؛-هالو halo ( مثل C2-H, C5-H و© 1117-) لها نشاط أكبر ضد هذه السلالات البكتيرية بينما مركبات بينزوكسابورول ثلاثية الحلقة التي تكون الحلقة الثالثة لها عبارة عن حلقة من سبعة أعضاء بين الموضعين ١ ولا من بينزوكسابورول؛ بالإضافة إلى اشتمالها على ¢- هالو halo ؟- sud ميثيل @aminomethyl مستبدل مع (5) الكيمياء المجسمة عند الموضع ؟ (مثلًا (Cle G Br YG يكون لها نشاط ضئيل ضد هذه البكتيريا. هذا يكون ٠ في تناقض صارخ مع أنشطتها الخاصة ضد المتفطرة السلية؛ حيث تُظهر مركبات 4 - هالو lala جيدًا 13a ولكن بينزوكسابورول ثلاثي الحلقة بدون ؛-هالوجين halogen يكون أكثر ضآلة (قارن قيم MIC للمتفطرة السلية لنفس المجموعة من المركبات في الجداول + و؛ب). الجدول ؟ يبين قيم MIC ضد السلالات غير المتفطرة البكتيرية لمركبات الصيغة اا أو الصيغة lla AA 00
_ \ \ «= المركب | WMIC: E MIC: E| .MIC: A MIC: P
YYcoliK yYcoli لا baumannll| aeruginosa ملي [ug/| ٠١:0 ATCC PA
A يلليم [ug/ لاحل Slug لتر[ /نميللي التر[ لتر[
G10- ٠١ المثال 1¢> 1¢> 1¢> 1¢>
Br
SONA
-١؟١- المركب | WMIC: E MIC: E| .MIC: A MIC: P
YYcoliK yYcoli لا baumannll| aeruginosa ملي [ug/| ٠١:0 ATCC PA
A يلليم [ug/ لاحل Slug لتر[ /نميللي التر[ لتر[ 11- ١١ المثال 1¢> 1¢> 1¢> 1¢>
Cl
YG ١١ المثال 1¢> 1¢> 1¢> 1¢>
Cl
SONA
-١؟؟-
MIC: E MIC: E| .MIC: A| .MIC: P | المركب
YYcoliK yYcoli لا baumannll| aeruginosa
[ug/| ٠١:0 ATCC PA ميللي
[ug/ YYavA shfug/ ميللي لتر
لتر[ /9ن]ميللي التر[
لتر[
ا
I ا
ا ن 0 - 64 ١ح انط YYevy, YAN -ChvyC AYY.44v¢GSK ١١ 2. YAN -BryAC AYYYYVe)YGSK ١١7١7 2, YAN
RAR
المركب | WMIC: E MIC: E|[ .MIC: ام .MIC: م YYcoliK yYcoli لا baumannll| aeruginosa ملي [ug/| ٠١:0 ATCC ١ حرط لاحل /ن] ميللي التر Slug التر[ Audug/ لتر[ لتر[ -Br VaC
AYY.44YYGSK اضفر YAN
YY المثال LeuRSg i التعبير الوراثي والتنقية من المعلمة بست وحدات من LEURS بالنسبة للتحليلات البيوكيميائية؛ تم التعبير بشكل مفرط عن
Coli.E عند الطرف-لا في أا60 5006110018 التي كانت عبارة عن histidine الهيستيدين من الميتوكوندريا البشرية (Piscataway NJ, USA GenScript ) codon محسنة بالكودون © بروتينات tuberculosis والمتفطرة السلية cytoplasm والسيتوبلازم human mitochondria تم التعبير عنها بشكل مفرط N-terminal المعلمة بست وحدات هيستادين عند الطرف LeURS
E. coli BL21(DE3) 17 باستخدام (Madison, WI, USA) Novagen ل Gy وتنقيتها بوليمراز سلالة تعبير وراثي مفرط. RNA
YY المثال ٠ قياس المعالجة بأمينو اسيل : تم إجراء التجارب في أطباق ممعايرة دقيقة 47- عين؛ باستخدام
Yo, (Ay (رقم هيدروجيني mM HEPES-KOH 5 ٠ مخلوطات تفاعل 0 لير تشتمل على mCi/mmol, ¥.7)CJleucine Y¢ ميكرومتر]-ا ١١ mM KCI, ٠١ YCI مللي جرام 7 (W/v)% oY, و Roche, Switzerl) coli tRNA . uM total Evo, (Perkin-Elmer 00 AA
-١74- عند ١٠م. تم بدء التفاعلات عن mM ATP:¢ انام ري LeuRS بت mM DTT, YBSA, من خلال إضافة tRNA بعد 7 دقائق؛ تم تخميد التفاعلات وترسيب . mM ATPE طريق إضافة عين AT غشاء نتيروسليلوز pads إلى أطباق lls; 70860/0(96 ٠١ ge plo. بعد ذلك تم غسل كل عين ثلاث مرات ب .)5 «BE Millipore Multiscreen HTS, MSHAN) من 10/85 96. بعد ذلك تم تجفيف أطباق الترشيح تحت حرارة المصباح وتم معاير- ا ريل٠٠١ 0 a Wallac المترسبة من خلال حساب وميض السائل باستخدام Clleucine tRNALeu ٠]
PerkinElmer, ) liquid scintillation counter \¢o.MicroBeta Trilux model عندما استخدمنا LEURS الفرق الوحيد كان في السيتوبلازم البشري (Waltham, MA, USA .(Roche Diagnostics GmbH) Brewer منعزلا عن خميرة tRNA
YY المثال ٠ ١050 تحديد لتحديد تركيز المثبط؛ الذي يقلل من نشاط الإنزيم بنسبة +965 (1050)؛ مما يزيد من تركيزات تم تحضينها بإنزيم ), Palo Alto, CA, USA.pharmaceuticals Inc JAnacor ) مركب MM ¢ دقيقة. تم بدء التفاعلات من خلال إضافة ٠١ 32d L-leucine ¢{RNA كن انعا دقائق؛ وترسيبها وعدها بعد ذلك لتحديد كمية النشاط ١7 تم إيقاف التفاعلات بعد LATP Yo
Graphpad Prism software package الإشعاعي. تم تحديد قيم1050 باستخدام .(La Jolla, CA, USA) .Graphpad pad Software Inc)
Yi المثال HepG2 قياس سمية الخلية
Essential Minimum Eagle ) جديد Lug (HB-8065) HepG2 تتم تغذية خلايا ٠ جنين عجل و /2001جلوتامين-ا ) اليوم السابق Jas %0 مزود ب (Medium, EMEM على على تطبيق المزرعة الثانوية في الأطباق. في يوم وضع البذور في الأطباق؛ تم تحضير 5/71اا06 .في وسط مزرعة. تم إضافة معلق خلية (اا100) في كل عين ٠٠٠٠٠١نم (Blas
-ه؟١- من طبق اسود 976-عين بقاع شفاف؛ مغطى بالكولاجين» (Becton Dickinson) باستثناء في العمود ول التي كانت موزعة فقط في 1-٠٠ نا من وسط المزرعة. تم تحضين الأطباق لمدة YE ساعة. كانت مكونة من معدل ٠١ جرعات من مواد اختبار من خلال تحضير مخففات مسلسلة 1: 2 من مخزون محلول في DMSO 96٠٠٠0 وعمل مخفف من Yeo :1 5 من كل ie في Jas g لتحقيق تركيز نهائي من 96,5 .DMSO بعد Y¢ ساعة ثم dll) وسط المزرعة من الطبق وتم إضافة 1501 من مخففات مركب اختبار إلى النسختين الاثنين و١9*١انا من 960,5 DMSO في وسط مزرعة إلى الأعمدة 1 و12 (تحكم فارخ). تم تحضين الأطباق لمدة £A ساعة و (CO2 965 a YY 90695 رطوية نسبية. بعد ذلك تمت Al) الوسط وإاضافة ١٠٠17نا من وسط المزرعة جديد و 0150 من محلول ريسازوريان لكل عين ٠ وتحضينها لمدة ساعة ونصف. تم إزالة الأطباق من المحضن للسماح بالفلورة بالاستقرار عند درجة الحرارة الغرفة محمية من الضوء لمدة Yo دقيقة. لقراءة قابلية الخلايا للحياة liad باستخدام ريسازورين ©46582110. يستخدم ريسازورين كمؤشر على تقلص الأكسدة الذي يتنتج تغييرًا لونيًا وإشارة فلورية استجابهة لنشاط أيضي. عند نمو الخلية؛ يؤدي النشاط الأيضي إلى تقليص كيميائي في ريسازورين يتم الإشارة إليه من خلال تغيير من شكل أزرق لا فلوري إلى شكل قرنفلي فلوري ٠ مخفض. لذلك تعد درجة فلورة ريسازورين مؤشرًا على عدد الخلايا القابلة للحياة في نظام المزرعة. تم قياس الفلورة في طول موجي مستثار من ٠5 نانومتر وطول موجي منبعث من 990 نانومتر في .a Microplate reader142(0 Multilabel HTS counter, Victor 2, (Wallac) تم تصيحيح قيمة الفلورية لكل عين من خلال طرح القيمة الخلفية (متوسط العمود )١١ من القيمة ٠ المطلقة. تُحسب النسب المثيوية للتثبيط بالنسبة إلى عيون التحكم DMSO (متوسط العمود (VY لكل مركب؛ يُحسب متوسط قيمة العينات المزدوجة ويتم مطابقة المنحنى مع الجرعة- الاستجابة Sigmoidal (انحدار متغير) ضبط منحتى التحوف غير الخطي(6:800080) لحساب IC50 («010). المثال Yo
-1؟١- تأثير المركبات الموصوفة في هذه الوثيقة ضد المتفطرة السلية تم اختبار مركبات الاختراع الحالي للنشاط المضاد للمتفطرات ضد فئات المتفطرة السلية واختبارها Lay لسمية خلايا الكبد البشرية باستخدام خلايا HepG تم مقارنة المركبات الموجودة في أمثلة الاختراع بالمركبات المقارنة HVC إلى BAC كما يتضح في الجداول ؛أ و؛ب. © يبين الجدول ؛أ قيم تثبيط ١050 من نوع (LeURS قيم MIC ضد سلالة المتفطرة السلية المعيارية (RVYMtb H3 قيم السمية ضد WAY البشرية (YHepG وقيم الانتقائية لمركبات بينزوكسابورول ثلاثية الحلقة مقارنة معينة اسم تركيب ١ Mtb السيتو | الميتوكو | Hep Mtb |مؤشر المركب المركب Leu ابلازم ا ندريا 3 YG [Rv | الانتقائية RS البشرية | البشرية | (A/B)| cell MIC ١ LeuR| LeuR| IC5 (ميكروم h $A 0 5 5 تر) (ب) | Tox )IC50 | ١650١ uM) 8 ( (ميكرو | ميكروم (ميكر (S| (J ومتر) (A) C2-H ذأ © , 7 ١ Y ١ ١ ٠ ١ / Y B, oe Lo C2-H |77 فخا Yi>| o> Yoeo> | 7 (راسمي) رن
—-\YV- 0 0 8 (>
NH,
Pe ١ إلا 0 OH C3-H
CAS | ous Ty Yov 8 + 0 , ١ 0 OH ٠ 0 ٠ 8
YY. vy ١ Yeux | YY) 0 7 3 (59 Br “NH, C4-Br
AS C5-H 7 أ با ٠١.ء< 1 Cr ١١ الا 0 he C6-Cl 0 rar ار Tees] YALA a Ng o> م vq 7-2 ١. 7 ررح
-١١0- يفص 0 al NH, لمك | cso
A ده 2,6 > 0 هم NH; ha vy, 8 ١٠.<| o> CJ) 0 9-0 549
Cl NH, oN > 8 C20-H أ O.> 2,6 > 0
Yeo NH, .ره 0 0 ٠ , © B, C21-H
YY> | gh) Yo 0 ١
H NH
0 : ١ ¥ 0 0 C22-H sas veo] o> 1
Ag
H NH,
SO AA
-١"4-
Vos | خا <ءه 1 3 ~NH,
IY -Y¢C 1 Cr
Vo | 00> .ره 2 YC 7 © NH,
VY المثال C15-F ((2S ,8R (-2- (a mino methyl) ~~ | -3- ٠ 4 0 0
Vo | 00> Cr fluoro-
A
= HCI
F “~NH, 7,8- dihydro -2H _ 1,6,9- trioxa— 98- boraben zo|cd]a zulen— 00 AA
١ 8- طأعصرزالا ١800١ ١ 4 Je 16-0 )88(- 2- (amino methyl) _3- chloro- 0 8- <ءه |<ء؛ "7 2 2s methyl- سيا أل 78 dihydro _2H- 1,6,9- trioxa— 98- boraben zo[cd]a zulen-— 8- طأعصرزالا
-١“١-
ا C17-Cl
))88(-
2-
(amino methyl)
-3-
chloro-
8
0 _
‘ 5 methyl o>] 0.> VAY ; 8 7,8- dihydro
_2H-
1,6,9-
trioxa—
98-
boraben zo|cd]a zulen-—
8
طأعصرزالا anol
00 AA
-١©7- ١١ JE
C18-Br ((8R)- n_ (amino methyl) -3- bromo- 8 0 _ 0" 5S methyl $.>| o> م © 7,8- 9 NH, dihydro _2H- 1,6,9- trioxa— 98- boraben zo|cd]a zulen-— 8 طأعصرزالا anol 00 AA
١ ١١ JE
C19-Br ((8S)- n_ (amino methyl) -3- bromo- 8 0 _ 0" SS methyl o>] 0.> Yo 0 7,8- 7 NH, dihydro _2H- 1,6,9- trioxa— 98- boraben zo|cd]a zulen-— 8 طأعصرزالا anol 00 AA
١©6- ضد سلالة المتفطرة السلية MIC قيم (LeuRS تثبيطظ 050امن نوع ad بين الجدول ؛كب وقيم الانتقائية لمركبات YHEpG البشرية WAY قيم السمية ضد (RvYMtb H3 المعيارية lla الصيغةاا أو الصيغة : معينة أمؤشر 4180| Mtb| السيتوب | الميتوكو | Mtb اسم تركيب االانتقائية YG| Rv 3 ا لازم ندريا Leu المركب المركب (A/B)| cell MIC | البشرية | البشرية RS h ¢A| (ميكرومتر | LeuR| LeuR| ١5
Tox (ب) ( 5 5 0 on )ICS50| IC50| uM) لميكروم | ميكروم (ميكر ١) اتر) ومتر) )رت (A) ١ المثال وا G1-Br
B, 0
Br NH} v, ١ [a]
YVYV>| o.> YA 2 yay, TY المثال ؟ لايم الال Yeu> ب لا ¢ o 0 8 -BryG
Br “NH, 00 AA
-١؟ه- 0 © +, Y¢ ® 1 المثال ١ A> و ده © ™ -BrvG >
V8
YYO uu > Yeo vv A A q¢.v اها ¢ JE 0 Db
A 8 ٠ 0 / - 6
Cl NH,
Q © o المثال Vig ‘3 VE oar £4,) I NH, —-FoG © المثال 1 با
RRA: OY LY Cr ! NH, - 6 ~~ المثال ل
Yo.> .ره Yo Yeu Y, vA 8 0 7-0 0 NH, 8 A المثال 0 ا لاا o> "١ .كا y,2Y
Br NH, 68-٠ - 4 المثال 9 © ١ << ره "١ A ٠ 8 -BraG
Br NH,
OOAA
٠١ JE ب YAYo | ٠ 31 .ا 7 A Br NH,
G10-Br py ١١ JE 0 YAO> دده YY Yeo TA ie 0 G11-Cl cl NH, a ¢eYo| ١١ ve A Yeo>| + YA ® Bs 4 ١١ JE
Cl NH, G25-Cl 5Cl, G10-Br ¢-Br, GYG)YY «V+ 4 of كما يتضح من الجدول ؛ب الخاص بالأمثلة تظهر انتقائية متزايدة لتثبيط نمو المتفطرة السلية في مقابل سمية الخلايا البشرية )-- 6 ؟ لمركب بينزواكسابورول ثلاثي الحلقة وتكون الحلقة الثالثة عبارة عن حلقة من سبعة والموضع “ لبينزاوكسابورول؛ وتشتمل بالإضافة إلى ذلك ؛ - واف ؟ ١ أعضاء بين الموضع aminomethyl - © مستبدل مع (5) الكيمياء المجسمة عند الموضع ؟. تبين الجداول fy IE مقارنة لمركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة tricyclic 6 مع أو بدون بديل هالوجين halogen ؛ مركبات بينزاوكسابورول ثلاثية الحلقة مع أو بدون هالوجين مستبدل عند الموضع ؛ لتركيب حلقة بينزاوكسابورول؛ ومركبات معنية ثنائية الحلقة. من قيم RvYMtb H3 MIC (ب) وقيم cell YHepG 10*44 50006 0 من الممكن Ve تحديد انتقائية لتثبيط المتفطرة السلية في مقابل تثبيط (سمية) الخلايا البشرية لهذه المركبات (انظر العمود الأيمن في الجداول ؛أ (mts مركبات المثال ١ 8+7©6- والمثال ؛ —ClEG وجد أن مؤشرات الانتقائية لها في مقابل المتفطرة السلية هي 519797 و> ١7,5080 على التوالي (انظر الجدول ٠ (ef أيضنًا ؛ كما يتضح في الجدول
١ قيم 1050 لهذه المركبات في مقابل المتفطرة السلية وجد أنها عبارة عن ميكرومولار فرعي ct -8+76 v في المثال (SI) على التوالي. كما يتضح؛ وجد أن مؤشر الانتقائبة ١١و 0,١7 عند والمثال ؛ 46ا0- في مقابل المتفطرة السلية قد تحسن بشكل غير متوقع على جميع مركبات والتي هي عبارة عن مركبات CEG بينزاوكسابورول الأخرى. المثال ¥ 8+76- والمثال ؛ بيزاوكسابورول ثلاثية الحلقة التي لها بديل هالوجين عند الموضع -40 من حلقة بينزاوكسابورول © من حلقة بينزاوكسابورول المشتملة على كيمياء مجسمة نسبيً TC وبديل امينوميثيل عند الموضع عند مركز التجاسم؛ تكون أكثر انتقائية على نحو مفاجئ للنشاط ضد المتفطرة السلية أكثر ”)5(“ من مركبات بينزاوكسابورول الأخرى التي تفتقر إلى بعض من تللك السمات في مقابل تثبيط (سمية مقابل سلالة المتفطرة MICE الخلايا البشرية لهذه المركبات. بالإضافة إلى ذلك؛ (toxicity ميكرومتر على العكس ١١ > والمثال ؛ 46؛ا6©- ؛ كل منهما -8+76 ¥ Jha السلية بالنسبة ٠ من مركبات بينزاوكسابورول الأخرى في هذه الدراسة. مركبات المثال 7 8+76- والمثال ؛ 46ا0- وجد cof وبناءً على ذلك؛ كما يتضح من الجدول ؛ 6؛- JE) ١,5 00> و )-8+76 ١ أن لها ا5 ضد المتفطرة السلية يعادل 41979 (المثال ا©)؛ على التوالي. قيم ا5 هذه تعتبر على نحو غير متوقع أفضل من أي مركبات مقارنة تم اختبارها حتى الآن. Ye من حلقة بينزوكسابورول $C عند الموضع Bromo ses أو بديل chloro إضافة كلورو تقدم زيادة غير متوقعة في مؤشر الانتقائية. 2-11 (راسمي؛ ليس benzoxaborole ring هناك بديل هالوجين عند الموضع 20 من حلقة بينزوكسابورول) لها مؤشر انتقائية >7 بينما ؛ بديل برومو عند الموضع $0 من حلقة بينزوكسابورول racemic (راسمي G1-Br ١ المثال له ا5> 7/ا7. على نحو مشابه؛ المثال ؟ ا©-63 (راسمي؛ بديل كلورو عند الموضع ©؛ من ) Y.
XT بالمقارنة ب 62-11 التي لها ا5> ٠١6 حلقة بينزوكسابورول) له ا5> و7 من حلقة بينزوكسابورول يقدم زيادة غير متوقعة في ١ تكوين حلقة ثالثة تتضمن الموضعين للمركب المقارن بينزوكسابورول غير الحلقي )5( Sha المصاوغ « C4-Br.agayl jis بينما FY من حلقة بينزوكسابورول؛ يكون له ا5 يعادل £C عند الموضع Br المشتمل على عند Br 8+76-؛ المصاوغ المرآتي (5) للبنزوكسابورول ثلاثي الحلقة المشتمل على of المثال Yo ير
—\YA- يعادل 19797؟. على نحو مشابه؛ ا06-60؛ SI الموضع ©؛ من حلقة بينزوكسابورول؛ يكون له للمركب المقارن بينزوكسابورول غير الحلقي المشتمل على عند الموضع )5( ah) المصاوخ بينما المثال ؛؛ 46ا0- ؛ المصاوغ FY ©؛ من حلقة بينزوكسابورول؛ يكون له ا5 يعادل من حلقة $C الموضع 2eCl المرآتي (5) للبنزوكسابورول ثلاثي الحلقة المشتمل على
AY, 000< بينزوكسابورول» يكون له ا5 © ؛ المصاوغخ المرآتي «C5-H والمثال ؛ 6146- ب |5 ل -8+76 ١ في المثال SI عند مقارنة من حلقة $C عند الموضع H للمركب المقارن بينزوكسابورول غير الحلقي المشتمل على )5( لهذا المركب غير المشتمل على بديل هالوجين عند SI بينزوكسابورول؛ نستطيع أن نلاحظ أن يعادل 7 فقط؛ مما يشير إلى أن هذا المركب له انتقائية قليلة جدًا لتثبيط المتفطرة $C الموضع killing human cells البشرية WAN السلية مقارنة بقتل ٠ بدائل معينة لحلقة ثلاثية الحلقة من 7١-أعضاء تقدم زيادة غير متوقعة في مؤشر الانتقائية. يوضح على التوالي؛ YAS و 1797> SI بمؤشرات G11-Cl ١١و -BraG © الجدول ؛ب المثالين (بينزوكسابورول ثلاثي الحلقة يشتمل على بديل كلورو عند 069-6١ في حين أن المركبات المقارنة -٠١ الموضع ©؛ و بديل 0113©- عند 43 و44 _من الحلقة المكونة من 7١-أعضاء) و© ((بينزوكسابورول ثلاثي الحلقة مشتمل على هيدروجين عند الموضع ©؛ و بديل 6113- عند ١ هذا يشير على نحو مثير .٠١ من الحلقة المكونة من 7١-أعضاء) لها ا5 يشير إلى R45 R3 في انتقائية المتفطرة السلية في Shade ليس R45 3 للجدل أن ذلك البديل عن الموضعين أن وجود هالوجين عن Wal مقابل تثبيط (سمية) الخلايا البشرية لهذه المركبات. كما تقترح للتغلب على GIS الموضع© ؛ من حلقة بينزوكسابورول من 7١-أعضاء (انظرا0©-69 ) ليس
R3 التأثير السلبي لبديل ميثيل لكل من 43 و44 في الحلقة ثلاثية الحلقة من عند الموضع ٠ ¢R أعلى على Slag يشتملان أيضنًا على —Cl¢G والمثال ؛ —Bry GY في جوانب أخرى المثال نحو غير متوقع _ من البينزوكسابورولات الحلقية المفتوحة_ ذات الصلة (البينزوكسابورولات المستبدلة) التي تفتقر إلى بديل هالوجين عند الموضع £0 من حلقة 05 والمثال ؛ 46ا0-. -8©7 GY للمثال Sis ب (0)C5-H ل SI بينزوكسابورول. قارن Yo رن
—-yyra-
البنيزوكسسابورولات التي ليس ثلاثية الحلقة ولكنها تشتمل على هالوجين عند الموضع ©؛ من
حلقة بينزوكسابورول أظهرت تحستًا في Sis مقارنة بتلك التي لا تشتمل على هالوجين؛ ولكنها لا
زالت تظهر Jal SI ad بشكل ملحوظ من Sis للمثال 8+76- والمثال ؛ 46ا0- (قارن C5-H
ب© 8:©7-وا66-0 ؛ ولكن بعد ذلك قارن كافة الثلاثة © ,305-11 +8-وا66-0 ay ا5 في
(—CI¢G والمثال ؛ -8+7 GY Jud) ©
وبناءً عليه؛ تُظهر البينزوكسابورولات ثلاثية الحلقة لهذا الاختراع» خاصة —Bry GY Judi
والمثال ؛ 46؛ا0- على نحو مفاجئ lef Sis بالنسبة ل515 لمركبات البينزوكسابورولات ذات
الصلة بالنسبة للمتفطرة السلية في مقابل الخلايا البشرية.
يجب أن يكون معلومًا أن الاختراع يغطي كافة توليفات الجوانب مع كافة الجوانب الأخرى المناسبة ٠ و/أو النماذج المثالية الموصوفة Lbs يجب فهم أن الاختراع يغطي afl كافة توليفات النماذج
المثالية مع الجوانب الأخرى المناسبة و/أو النماذج المثالية الموصوفة في هذه الوثيقة.
من المفهوم أن الأمثلة والنماذج الموصوفة في هذه الوثيقة هي لأغراض التوضيح فقط و وسيتم
اقتراح تعديلات أو تغييرات في ضوئها للمتمرسين في المجال ليتم تضمينها في روح ونطاق
هذا التطبيق وعناصر الحماية المرفقة. تم تضمين كافة النشرات والبراءات وطلبات البراءات Vo المستشهد بها في هذه الوثيقة .
ردنا
Claims (4)
- =« ¢ \ — عناصر الحماية -١ مركب له تركيبة كما هو مبين في الصيغة Hl R1 - 0 0 / ض 8 \ وال X الصيغة حيث يتم اختيار 7# من الفلورو fluoro ؛ الكلورو chloro « البرومو bromo واليودو 1000 ؛ © ويتم اختيار JS من 1 و42 بصورة مستقلة مختارة من «CH2CH3-CH3-(H - CH2CH2CH3 أو -011)0113(2؛ أو ملح منها. "- مركب وفقًا لعنصر الحماية ١ أو ملح aie حيث تكون X عبار عن كلورو 001030 أو برومو
- .bromo 7" *- مركب له تركيبة كما هو مبين في الصيغة tla 1 مل 0 0 / B \ ou, X “NH, الصيغة lla حيث تكون X عبارة عن الفلورو fluoro ؛ الكلورو c chloro البرومو sally bromo 000 ¢ V0 وتكون US من 1 و2 بصورة مستقلة مختارة من (CH2CH3-(CH3~H - CH2CH2CH3 أو -011)0113(2؛ أو ملح منها. ؛- مركب Gy لعنصر الحماية 9 أو ملح منه؛ وهو عبارة عن
- —V EN - 0 0 7 6 ه' 9 72 8 ض 1 ٍّ 1 > 8 \ B, 8 \ 0 0 0 0 ¢ Cl NH; Br NH, , Br NH, . Br NH, oC a B, B, 0 0 . Cl NH, Jj. CI NH, لعنصر الحماية 7؛ وهو عبارة عن Gy مركب 0 Se ( 0 0 B, B, 0 0 أ SNH; § Br لبن مركب وفقًا لعنصر الحماية 7؛ وهو عبارة عن -7 8 8 0 0
- 4 . Cl أو اشيج Br NH, (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- : مركب -١7 ٠ ؛ تكون له الصيغة: borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine © ذأ 8 0 40. Br NH, . أو ملح مقبول صيدلانيًا منها-١157- (S)—(3—chloro—~7,8-dihydro-2H-1,6,9- : ملح مقبول صيدلانيا من مركب =A ؛ تكون له الصيغة: trioxa—9a-borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine 7 ذو 8 0 5. Cl NH, تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة: - +4 0 / B, OC Br “NH, مقبول صيدلانيًا واحد على الأقل. excipient بالإضافة إلى سواغ مركب منتقى من مجموعة تتكون من: -٠ (3—bromo—7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ٠ ylymethanamine; (S)—(3—-bromo-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine; (3—chloro—7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a—borabenzo[cd]azulen—2- yl)methanamine; ٠ (S)—(3—chloro-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen—2- ylymethanamine; (3—chloro—8-methyl-7,8-dihydro—-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (3—bromo—-8-methyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a- ¥. borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; SOA-١6©- (3—bromo-8,8—-dimethyl-7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (S)—(3—bromo-8,8—dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a- borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (3—chloro-8,8-dimethyl-7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa—9a- © borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (S)—(3—chloro-8,8-dimethyl-7,8~dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a— borabenzo[cd]azulen—2-yl)methanamine; (3—fluoro—7,8—dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- yl)methanamine; and Y. (S)—(3-iodo~7,8-dihydro-2H-1,6,9-trioxa-9a-borabenzo[cd]azulen-2- ylymethanamine, أو ملح مقبول صيدلانيًا منها. مركب وفقا لاي من العناصر السابقة ؛ حيث يكون الملح المقبول صيدلانيا عبارة عن ملح -١١ Vo . الهيدروكلوريد او ثاني هيدروكسين سلفيت تشتمل على: dads) عامل علاجي أول؛ وهو عبارة عن مركب يشتمل على تركيبة بالصيغة اا أو الصيغة 18 أو ملح :١١ إلى ١ من عناصر الحماية من YB مقبول صيدلانيًا منهاء _ ٠٠ tS اختياريًا عامل علاجي ثالث؛ ade اختياريًا عامل اختياريًا عامل علاجي رابع؛ عامل علاجي خامس؛ lal اختياريًا عامل علاجي سادس؛ Yoحيث لا يكون العامل العلاجي الاختياري الثاني أو الثالث أو الرابع أو الخامس أو السادس عبارة عن مركب من الصيغة || أو الصيغة Ma -١ توليفة a, لعنصر الحماية ua VY يتم اختيار العامل العلاجي الاختياري الثاني والثالث © والرابع؛ والخامس؛ والسادس بشكل مستقل من ايزونيازيد «isoniazid ريفامبين rifampin ؛ بايرازيناميد pyrazinamide « ايثامبيوتول ethambutol ؛ موكسيفلوكساسين moxifloxacin « ريفابينتين rifampin « كلوفازيمين clofazimine ؛ بيداكويلين «(TMC207) bedaquiline نيترويميدازو (PA-824 «pilus gi ديلامانيد nitroimidazo—oxazine PA-824, ((OPC-67683) delamanid اوكسازوليدينون EMB « oxazolidinone نظير «SQ109 ٠ بنزوثيازينون benzothiazinone « داي نيتروبينزاميد dinitrobenzamide أو عامل مضاد للفيروس agent 81111718 ويشمل عامل مضاد النسخ العكسي .antiretroviral agent 6- توليفة وفقًا لعنصر الحماية VF حيث يكون اوكسازوليدينون oxazolidinone عبارة عن لينزوليد linezolid ؛ أو تيديزوليد tedizolid ؛ أو راديزويليد radezolid ؛ سوتيزوليد sutezolid ٠ (100480-لل01)»أو بوزيزوليد .(AZD-5847) posizolid -١ توليفة a, لعنصر الحماية dua VY يتم اختيار العامل (kal) الاختياري الثاني والثالث والرابع؛ والخامس؛ والسادس من عامل علاجي معتمد ل أو موصى به لعلاج السل. -١١ 0 ٠ توليفة وفقًا لعنصر الحماية OY حيث يكون عامل النسخ العكسي عبارة عن زيدوفودين zidovudine ؛ ديدانوسين didanosine » لاميفودين lamivudine زالسيتابين zalcitabine ٠ اباكافير abacavir ؛ ستافوداين stavudine ؛ اديفوفير adefovir دايبيفوكسي dipivoxil ؛ فوزيفوداين fozivudine » تودوكسيل todoxil » ايمتريسيتابين emtricitabine ؛ الوفوداين alovudine ؛ امدوكسوفير amdoxovir ؛ ايلفوسيتابين elvucitabine « نيفيرابين nevirapine Yo » ديلافيردين delavirdine ؛ ايفافيرينز efavirenz ؛ لوفيريد loviride ؛ ايمينوكال immunocal » اولتيبراز oltipraz ؛ كابرافيرين capravirine « ليرزيفيرين lersivirine ؛-١؟ه- ؛ ساكوينافير etravirine ايترافيرين (TMC-125 (TMC-278 «GSK2248761 امبرينافير nelfinavir نيلفينافير «indinavir ايندينافير « ritonavir ريتونافير « saquinavir ؛ دارونافير brecanavir بريكانافير « fosamprenavir فوسامبرينيفير » amprenavir لازنافير ¢ palinavir ؛ بالينافير tipranavir ؛ تيبرانافير atazanavir اتازانافير » darunavir «PRO-140 (PRO-542 1-1249 1-20 « enfuvirtide ؛ اينفوفيرتايد lasinavir ©S-Helix (BMS-626529 ;BMS-663068 (:BMS-806 (TNX-355 رالتيجرافير raltegravir « ايلفيتيجرافير vicriviroc «GSK1265744 3541349572 « elvitegravir «TAKT779 «Sch-D ((Sch-C) مارافيروك maraviroc « 1/6449 داي دانوسينسين didanosine « تينوفوفير tenofovir « لوبينافير lopinavir ؛ أو دارونافير darunavir٠٠١ صيغة صيدلانية تشتمل على عامل علاجي أول؛ يكون العامل العلاجي الأول المذكور -١١ Sella من مركب يشتمل على تركيبة من الصيغة اا أو الصيغة ladle عبارة عن مقدار فعال sale أو excipient وسواغ ١١-١ لأي من عناصر الحماية By ملح مقبول صيدلانيًا منهاء مقبولة صيدلانيًا. diluent مخففة sale أو adjuvant مساعدةyo therapeutic ade على عامل Way تشتمل ٠١7 لعنصر الحماية Gy صيغة صيدلانية =) A ثاني. 71 أو توليفة وف »١١-١ مركب أو ملح منه مقبول صيدلانيا وفقًا لأي من عناصر الحماية -٠ لأي من عناصر الحماية ١6-١١ للاستخدام في العلاج. ٠١ مركب أو ملح منه مقبول صيدلانيا G85 لأي من عناصر الحماية »١١-١ أو توليفة وففقً لأي من عناصر الحماية 7١-11؛ للاستخدام في علاج المتفطرة السلية Mycobacterium tuberculosis00 AA-١51- Ad على مسترى 0-85 i 0 TN ال ااPr —— المح NRT Aa اال ا ل يط A Cr JECT EIN ب AN EN i اا ةا اش < oR TY NN + Rak 3 3 i لم AA A AAAAAAA AAA ل ل جد على RY من 1 ATR Ne : د 1 5 t PE dant eae 0 > So oh \§ a w—— اللي Lo EE TEN + - KORTE | ' لخد ERE a | FAN اإنهاية I Yel wall EY BALLS fen gi no : . ا 0 Ne Sek X في Dh WHO a dd “الي لل اي الا 1 N أ د كذ اك , ed 0 اتشفيس .. ابن 05-73 Tee a + ا hk < Fi . TOA : م ا ل SER Nc اا اج 8 fe جا > VKOR-TE NORTE ghey WNAOR 2 » 3 ب مسم 3 7 N RAR 0-0 # هيده ee امنيا شكل ؛ د-\Vev- ol 1 5 Sa 4 PA 0 ل : 5 Sa HERS ord * ; Be Ameen ws Ro ea ® dade dig كي“ ا twig INR DON ال ا RL شح جا TEES F الماع ا ترق الا ات الا ا PR a RE ا ا TE NR Sa PS a ل ل ا SE ب كوا 2 اخ 1 .ا StL RE BE IFS SEE ta معي ال ا SN الح ال & ا FL Mw MEET اين در ااا اعد نا IR.Sh SLT IN مع ينوي swag, To ES ب ميق راع Rh rosa, AE ١. TRE الا ا ا SEE: RE EE EE SEE ES SESE ST EE : LY TE a نا he SE سنا Foon i ا ال تي HE i 8 1 $3 SN £5 3 i SO §3 3 . i ال الي 1 3 § لاا الم ny Sad 1 1 : ا القم TA rl سك الو ائية Riad كال ال تي en ار a الهوانية Adult oy re) oY Ly al - 0" : . FS EY YR 1 ne 4: i ES 143 BS لح FR R ie RE Ny } IS با £8 RAS الل Ee a TARA ON حو نسلا م لم كنا لخكتتي. 7 SE 1 ا RA ee wi اي لإا ..-أ- حيز Ne : 0 - ل امنا : SP شكل ؟ OO0AA2 سن 7ر01 لأا ب 3° EEN 3 fo H a BEAR ااا سن سن اس ا احا ا Tx لا 3 ENI . NN {a م ا مت ل ا wy ا I NN $F 3 fo Tao LN ET ATT AAA TT AAA ATA BRR TE TT ام اليم بابحا 1 = NN Badd te oN 1 مس سممسستتتتتتسس 1 ASA AAAS AA & N جح SU. TR سس Le 2 د اج NN mr a تاجيا \ 8 Sui ا EE a a * «¥ Tr & SS £ R ¥ x & og 3 >“ La ¥ 3 w 4 | 8 » FF 3: O00 AAمدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب TAT الرياض 57؟؟١١ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: patents @kacst.edu.sa
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361864496P | 2013-08-09 | 2013-08-09 | |
US201361918976P | 2013-12-20 | 2013-12-20 | |
PCT/US2014/050370 WO2015021396A2 (en) | 2013-08-09 | 2014-08-08 | Tricyclic benzoxaborole compounds and uses thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA516370551B1 true SA516370551B1 (ar) | 2017-10-31 |
Family
ID=52462052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA516370551A SA516370551B1 (ar) | 2013-08-09 | 2016-02-07 | مركبات بنزوكسابورول ثلاثية الحلقة واستخداماتها |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US20160251380A1 (ar) |
EP (2) | EP3030519B1 (ar) |
JP (2) | JP6499175B2 (ar) |
KR (1) | KR102093783B1 (ar) |
CN (2) | CN110003253B (ar) |
AP (1) | AP2016009046A0 (ar) |
AU (2) | AU2014305792C1 (ar) |
BR (1) | BR112016002651B1 (ar) |
CA (1) | CA2919888C (ar) |
CL (1) | CL2016000313A1 (ar) |
CR (1) | CR20160064A (ar) |
CY (1) | CY1125030T1 (ar) |
DK (1) | DK3030519T3 (ar) |
DO (1) | DOP2016000045A (ar) |
EA (1) | EA032844B1 (ar) |
ES (1) | ES2905413T3 (ar) |
HK (1) | HK1219939A1 (ar) |
HR (1) | HRP20220384T1 (ar) |
HU (1) | HUE057365T2 (ar) |
IL (1) | IL243874B (ar) |
LT (1) | LT3030519T (ar) |
MX (1) | MX2016001732A (ar) |
MY (1) | MY175823A (ar) |
NZ (1) | NZ716350A (ar) |
PE (1) | PE20160752A1 (ar) |
PH (1) | PH12016500234A1 (ar) |
PL (1) | PL3030519T3 (ar) |
PT (1) | PT3030519T (ar) |
RS (1) | RS62887B1 (ar) |
SA (1) | SA516370551B1 (ar) |
SG (2) | SG11201600787PA (ar) |
SI (1) | SI3030519T1 (ar) |
UA (1) | UA116908C2 (ar) |
WO (1) | WO2015021396A2 (ar) |
ZA (1) | ZA201600792B (ar) |
Families Citing this family (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AR094961A1 (es) * | 2013-03-15 | 2015-09-09 | Lilly Co Eli | 1-hidroxi-benzooxaboroles como agentes antiparasitarios |
KR101636431B1 (ko) | 2013-07-30 | 2016-07-05 | 동아에스티 주식회사 | 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
ES2905413T3 (es) * | 2013-08-09 | 2022-04-08 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Compuestos tricíclicos de benzoxaborol y usos de los mismos |
ES2732465T3 (es) | 2014-07-01 | 2019-11-22 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Benzoxaboroles tricíclicos como agentes antibacterianos |
MA41495A (fr) | 2015-02-12 | 2017-12-19 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Composés benzoxaborole et leurs utilisations |
EP3455227A1 (en) | 2016-05-12 | 2019-03-20 | Anacor Pharmaceuticals, Inc | Oxaborole esters and uses thereof |
CN109387594B (zh) * | 2017-08-08 | 2021-01-19 | 武汉武药科技有限公司 | 一种分离和分析贝达喹啉光学异构体的方法 |
PL3737685T3 (pl) * | 2018-01-09 | 2023-10-02 | Halcyon Labs Private Limited | Sposób wytwarzania kryzaborolu i jego związków pośrednich |
WO2021257466A1 (en) * | 2020-06-15 | 2021-12-23 | The Global Alliance For Tb Drug Development, Inc. | Combination antibacterial composition and method for antibacterial therapy |
CN111606850B (zh) * | 2020-07-07 | 2023-07-25 | 安徽贝克生物制药有限公司 | 贝达喹啉及其中间体的制备方法 |
US11793808B2 (en) | 2021-02-22 | 2023-10-24 | Mannkind Corp. | Compositions of clofazimine, combinations comprising them, processes for their preparation, uses and methods comprising them |
CA3239096A1 (en) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. | Methods and uses of boron compounds in the treatment of nontuberculous mycobacterium infections and pharmaceutical compositions for treatment of same |
CA3239097A1 (en) * | 2022-06-23 | 2023-12-28 | Shanghai Micurx Pharmaceutical Co., Ltd. | Prodrugs of boron compounds and their use in treating bacterial infections |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU4967997A (en) | 1996-12-02 | 1998-06-29 | Chisso Corporation | Optically active nitro alcohol derivatives, optically active amino alcohol derivates, and process for preparing the same |
US7446236B2 (en) | 2002-12-02 | 2008-11-04 | Solvias Ag | Catalytic hydrogenation of carbon-heteroatom double bonds |
CA2597982C (en) * | 2005-02-16 | 2014-07-08 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
US7767657B2 (en) | 2005-02-16 | 2010-08-03 | Anacor Pharmaceuticals, Inc. | Boron-containing small molecules |
US7919422B2 (en) | 2005-03-08 | 2011-04-05 | Agency For Science, Technology And Research | Chiral bisoxazoline catalysts |
CN101505603A (zh) * | 2005-12-30 | 2009-08-12 | 安纳考尔医药公司 | 含硼的小分子 |
KR100848491B1 (ko) | 2007-01-16 | 2008-07-28 | 영진약품공업주식회사 | 베타아미노기를 갖는 2-싸이아졸리딘 유도체, 이의약학적으로 허용 가능한 염 및 이의 제조 방법 |
JO3396B1 (ar) | 2007-06-20 | 2019-10-20 | Anacor Pharmaceuticals Inc | جزيئات صغيرة تحتوي على البورون |
EP2378886A4 (en) | 2008-12-17 | 2012-08-29 | Anacor Pharmaceuticals Inc | (S) -3-Aminomethyl-7- (3-hydroxypropoxy) -3H-benzo [c] [1,2] oxaborole-1-OL-POLYMORPHS |
US9243003B2 (en) * | 2010-04-07 | 2016-01-26 | Glaxosmithkline Llc | Process for preparing benzoxaboroles |
JP5952280B2 (ja) * | 2010-09-07 | 2016-07-13 | アナコール ファーマシューティカルズ,インコーポレーテッド | 細菌感染治療用のベンゾオキサボロール誘導体 |
EP2793901A1 (en) * | 2011-12-22 | 2014-10-29 | Micurx Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic boron compounds for antimicrobial therapy |
KR101636431B1 (ko) | 2013-07-30 | 2016-07-05 | 동아에스티 주식회사 | 트리사이클릭 벤즈옥사보롤 화합물, 이의 제조방법 및 용도 |
ES2905413T3 (es) | 2013-08-09 | 2022-04-08 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | Compuestos tricíclicos de benzoxaborol y usos de los mismos |
MA41495A (fr) * | 2015-02-12 | 2017-12-19 | Anacor Pharmaceuticals Inc | Composés benzoxaborole et leurs utilisations |
-
2014
- 2014-08-08 ES ES14834292T patent/ES2905413T3/es active Active
- 2014-08-08 AP AP2016009046A patent/AP2016009046A0/en unknown
- 2014-08-08 BR BR112016002651-9A patent/BR112016002651B1/pt active IP Right Grant
- 2014-08-08 PT PT148342926T patent/PT3030519T/pt unknown
- 2014-08-08 LT LTEPPCT/US2014/050370T patent/LT3030519T/lt unknown
- 2014-08-08 WO PCT/US2014/050370 patent/WO2015021396A2/en active Application Filing
- 2014-08-08 UA UAA201600796A patent/UA116908C2/uk unknown
- 2014-08-08 CA CA2919888A patent/CA2919888C/en active Active
- 2014-08-08 AU AU2014305792A patent/AU2014305792C1/en active Active
- 2014-08-08 MY MYPI2016700458A patent/MY175823A/en unknown
- 2014-08-08 CN CN201811396796.1A patent/CN110003253B/zh active Active
- 2014-08-08 EP EP14834292.6A patent/EP3030519B1/en active Active
- 2014-08-08 PE PE2016000234A patent/PE20160752A1/es unknown
- 2014-08-08 NZ NZ716350A patent/NZ716350A/en unknown
- 2014-08-08 RS RS20220108A patent/RS62887B1/sr unknown
- 2014-08-08 HR HRP20220384TT patent/HRP20220384T1/hr unknown
- 2014-08-08 PL PL14834292T patent/PL3030519T3/pl unknown
- 2014-08-08 DK DK14834292.6T patent/DK3030519T3/da active
- 2014-08-08 SI SI201431939T patent/SI3030519T1/sl unknown
- 2014-08-08 HU HUE14834292A patent/HUE057365T2/hu unknown
- 2014-08-08 JP JP2016533471A patent/JP6499175B2/ja active Active
- 2014-08-08 CN CN201480049562.3A patent/CN105492388B/zh active Active
- 2014-08-08 SG SG11201600787PA patent/SG11201600787PA/en unknown
- 2014-08-08 EA EA201690135A patent/EA032844B1/ru unknown
- 2014-08-08 MX MX2016001732A patent/MX2016001732A/es active IP Right Grant
- 2014-08-08 EP EP21214787.0A patent/EP4029870A1/en not_active Withdrawn
- 2014-08-08 KR KR1020167006314A patent/KR102093783B1/ko active IP Right Grant
- 2014-08-08 SG SG10201914073PA patent/SG10201914073PA/en unknown
- 2014-08-08 US US14/387,384 patent/US20160251380A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-01-28 IL IL243874A patent/IL243874B/en active IP Right Grant
- 2016-02-03 PH PH12016500234A patent/PH12016500234A1/en unknown
- 2016-02-04 ZA ZA2016/00792A patent/ZA201600792B/en unknown
- 2016-02-07 SA SA516370551A patent/SA516370551B1/ar unknown
- 2016-02-08 CL CL2016000313A patent/CL2016000313A1/es unknown
- 2016-02-09 CR CR20160064A patent/CR20160064A/es unknown
- 2016-02-09 DO DO2016000045A patent/DOP2016000045A/es unknown
- 2016-07-08 HK HK16107991.6A patent/HK1219939A1/zh unknown
-
2017
- 2017-08-03 AU AU2017210567A patent/AU2017210567B2/en active Active
- 2017-10-24 US US15/792,251 patent/US10308668B2/en active Active
-
2019
- 2019-03-14 JP JP2019046582A patent/JP6764970B2/ja active Active
- 2019-04-16 US US16/385,547 patent/US10526352B2/en active Active
- 2019-11-26 US US16/695,253 patent/US10858376B2/en active Active
-
2020
- 2020-11-04 US US17/089,058 patent/US20210053999A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-03-01 CY CY20221100169T patent/CY1125030T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA516370551B1 (ar) | مركبات بنزوكسابورول ثلاثية الحلقة واستخداماتها | |
US11214582B2 (en) | 4-substituted benzoxaborole compounds and uses thereof |