SA515360518B1 - مشتقات أمينو سيكلو بيوتان، وطريقة لتحضيرها، واستخدامها كعقاقير - Google Patents

مشتقات أمينو سيكلو بيوتان، وطريقة لتحضيرها، واستخدامها كعقاقير Download PDF

Info

Publication number
SA515360518B1
SA515360518B1 SA515360518A SA515360518A SA515360518B1 SA 515360518 B1 SA515360518 B1 SA 515360518B1 SA 515360518 A SA515360518 A SA 515360518A SA 515360518 A SA515360518 A SA 515360518A SA 515360518 B1 SA515360518 B1 SA 515360518B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
trans
diethyl
pain
compound
amino
Prior art date
Application number
SA515360518A
Other languages
English (en)
Inventor
بلانك الودي
فاتشر بيرنارد
ديبورتير رونان
Original Assignee
بيير فابر ميديكمينت
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by بيير فابر ميديكمينت filed Critical بيير فابر ميديكمينت
Publication of SA515360518B1 publication Critical patent/SA515360518B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/24—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/14—Preparation of carboxylic acid amides by formation of carboxamide groups together with reactions not involving the carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Abstract

يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة العامة (1): واستخدامه في صناعة دواء لعلاج مرض الاكتئاب depression أو الألم pain ، وطريقة تحضيره؛ حيث: - X1 تمثل ذرة هيدروجين hydrogen atom أو ذرة فلور fluorine atom ؛ - X2 عبارة عن ذرة هيدروجين أو ذرة فلور أو ذرة كلور chlorine atom ؛ - R1 تمثل ذرة هيدروجين أو ذرة فلور أو ذرة كلور أو مجموعة ميثيل methyl أو مجموعة ميثوكسي methoxy أو مجموعة سيانو cyano ؛ - R2 تمثل بشكل منفصل أو متحد مجموعة ميثيل أو مجموعة إيثيل ethyl .

Description

— \ — ‏مشتقات أمينو سيكلو بيوتان» وطريقة لتحضيرها؛ واستخدامها كعقاقير‎
Aminocyclobutane derivatives, method for preparing same and the use thereof as drugs ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بتحضير واستخدام مشتقات أمينو سيكلو بيوتان ‎aminocyclobutane‏ فضلاً عن طريقة تحضيرها واستخدامها في العلاج البشري ‎human therapy‏ . تعد مستقبلات الجلوتامات من النوع الفرعي من ‎(N-methyl-D-aspartic acid) NMDA‏ © مستقبلات مائحة للأيون ‎receptors‏ 00000016 ؛ ‎ALE‏ للاختراق بشكل رئيسي بالنسبة لأيونات ‎ions‏ ++08. من الناحية الفسيولوجية؛ يطلق تنشيطها فتح قناة الأيون ‎ion channel‏ وانتاج تيار وارد يتم إيقاف تنشيطه ببطء فقط. ويتطلب تحفيز هذا المستقبل الوجود الفوري لجلوتامات ‎glutamate‏ (مساعد داخلي المنشأ ‎endogenous agonist‏ ) وجليسين ‎glycine‏ أو 0 -سيرين ‎serine‏ (مساعدات مشتركة داخلية ‎(Lana)‏ فضلاً عن نزع قطبية غشاء البلازما ‎٠‏ المبتداً بواسطة تيارات من غير ‎NMDA‏ يتم نشر مستقبلات ‎NMDA‏ على نطاق واسع في سائر النظام العصبي المركزي وتكون موجودة كذلك عند المحيط. وتوجد في العصبونات والخلايا (Karadottir et al., 2005, Nature, 438, 1162- ‏النجمية والخلايا الشجرية القليلة‎ ‎ley. 1166)‏ المستوى العصبي؛ توجد في المقام الأول فيما بعد المشبك ولكن كذلك في المناطق ‏خارج المشبك بطول العصبونات. وتلعب مستقبلات ‎NMDA‏ دوراً رئيسياً في الاتصال وفي ‎Vo‏ اللدونة العصبية فضلاً ‎die‏ في استثارة السمية. ‏يعد النشاط الفسيولوجي لمستقبلات ‎NMDA‏ ضرورياً للوظيفة العصبية الطبيعية 800 ‎(Chen‏ ‎Lipton, 2006, J. Neurochem. 97, 161 1-1626)‏ من ناحية ‎og Al‏ يتداخل التنشيط ‏المفرط في هذه المستقبلات في كل من الاضطرابات العصبية الحادة ‎acute neuronal‏ ‎disorders‏ ؛ السكتات الدماغية ‎strokes‏ أو صدمات في الجمجمة ‎cranial traumas‏ ؛ وفي ‎٠‏ | ظروف الإجهاد المزمن على سبيل المثال اضطرابات التنكس العصبي ‎neurodegenerative‏ ‏0ه
— اذ ‎disorders‏ كما أن ذلك أحد الأسباب الرئيسية لفرط الاستثارة المؤدي إلى نوبات الصرع. وهناك العديد من الأمراض التي تعتبر مرتبطة بفرط نشاط مستقبل ‎NMDA‏ ولذلك من الممكن أن تكون حساسة لمضادات ‎(Say.
NMDA antagonists‏ تقديم ما يلي كأمثلة: ‎Jie‏ الصرع ‎epilepsy‏ اضطرابات التنكس العصبي مثل مرض هنتجتون 1100010910075 « ومرض © باركنسون ‎Parkinson’s‏ ؛ ومرض الزهايمر ‎Alzheimer’s‏ ؛ والسكتات ‎strokesielall‏ ؛ والتصلب الجانبي النشواني الاغتذائي ‎amylotrophic lateral sclerosis‏ أو التصلب المتعدد ‎«multiple sclerosis‏ أو العته المرتبط بالإيدز ‎dementia‏ 618180+-05ال8 ؛ والقلق ‎canxiety‏ والاكتئاب 060165510 ومتلازمات الألم ‎pain syndrome‏ . في الاختراع الحالي؛ يركز مقدم الطلب على وجه التحديد على الخصائص المضادة للاكتئاب ‎٠‏ والمسكنة للألم المرتبطة بمضادات مستقبل ‎NMDA‏ التي لها الصيغة (1). في سياق الاختراع الحالي, التعبير "ألم مزمن ‎chronic pain‏ " يعين المتلازمات المؤلمة التي تتطور تدريجياً على مدى أكثر من ثلاثة أشهر ولكن التي يمكن أن تتفاوت حدتها مع الوقت. من ناحية أخرى, التعبير "ألم حاد ‎pain‏ 800016 ” يعين الألم الذي يستغرق أقل من ثلاثة شهور. في نطاق الاختراع الحالي, يتم تعريف الألم على أنه تجربة غير طبيعية, غير سارة, فضلاً عن ‎١٠‏ أنها محزنة, حسية وعاطفية يتم إدراكها واندماجها على ‎el‏ مستوى بقشرة الدماغ ‎cerebral‏ ‎cortex‏ مما يعطيه طبيعة عاطفية ووجدانية. المقصود ب 'تسكين الألم ‎of," analgesia‏ نشير إلى تخفيض في شدة الألم الذي يتم الشعور به استجابة لمثير الألم ‎٠.‏ المقصود من 'دواء مسكن " (أو "المسكنات"), أن نشير إلى دواء يخفف أو يخمد ‎AV‏ بدون أن يؤدي إلى فقد الشعور أو الوعي. ‎٠‏ يتطلب الألم ذي أسباب الظهور المختلفة استراتيجيات علاجية مختلفة. وبصفة عامة؛ هناك العديد من فئات الألم اعتماداً على الآلية المتضمنة: - الألم نتيجة لحس الألم المفرط الناتج عن الآفات أو الاستثارة (على سبيل المثال الالتهاب ‎(inflammation‏ للأنسجة المحيطة أو الحشوية ‎peripheral or visceral tissues‏ ؛ ‎OY OA‏
— ¢ —
- يرتبط ألم الاعتلال العصبي ‎neuropathic‏ (أو المكون العصبي) بآفة أو بخلل وظيفة أو
تعطل النظام الحسي الجسدي ‎somatosensory system‏ : فهو يختلف عن الألم مسبب للألم
في أنه يتسم بأسباب مختلفة للأمراض:
- الألم نفسي المنشاً (أو الألم ذاتي الاعتلال ‎(idiopathic pain‏ يمثل ألم يوجد في عدم وجود آفات. لم يتم تعريف الآليات الفسيولوجية لهذا النوع من الألم بوضوح. فهو مقاوم بصفة عامة
.analgesics ‏للمسكنات‎
ومع ذلك؛ تتسم أنواع معينة من الألم بخصائص تكون مشتركة بين أنواع الألم العديدة. على سبيل
المثال, تنطبق هذه الحالة على أسفل الظهر ‎lower back‏ أو ألم السرطان ‎cancer pain‏ الذي
يوجد في صورة ألم ناتج عن إحساس مفرط بالألم, أو في صورة ألم الاعتلال العصبي أو, في
‎٠‏ معظم الحالات, خليط من الاثنين. يتم تعريف الاكتئاب في طب النفس باضطراب المزاج ‎disorder‏ 01000. ويتميز بفقد التحفيز المرتبط أو غير المرتبط بأعراض مختلفة مثل اليأس ‎hopelessness‏ ؛ وانخفاض تقدير الذات ‎self-esteem‏ /0107ا_والقلق ‎anxiety‏ والكرب ‎anguish‏ وء في الحالات القصوى؛ الهلوسة 81/010210 وغالباً ما يكون متعدد الأجزاء ويتسم بصفة عامة بالعديد من الأسباب.
‎١‏ أفادت تقارير ‎ob‏ ما يقرب من 7 96 من الأوروبيين يعانون من الاكتئاب وأن ثلث هؤلاء يقاومون مضادات الاكتئاب المستخدمة إكلنيكياً ‎٠‏ تبلغ تكلفة الاكتثاب في المجموعة العمرية من ‎4-١9‏ ؛ بالمجتمع من بين الأعلى لجميع أنواع الأمراض المعروفة. يكمن أحد أهداف الاختراع الحالي في وصف مضادات ‎NMDA‏ جديدة تتسم بخواص ‎Shee‏ في هذا الصدد ‎Ally‏ لا يوجد لها علاجات موجودة مرضية بشكل تام.
‎Yo‏ تبين في الفثران أن الإعطاء المزمن لمضادات الاكتئاب التي تتمتع بآليات تأثير مختلفة (مثبطات أكسيداز أحادي الأمين, مركبات ثلاثية الحلقة, متبطات ‎sale)‏ امتصاص السيروتونين ‎(SSRI)‏ ‎serotonin reuptake inhibitors‏ أو مثبطات إعادة امتصاص السيروتونين ونور أدرينالين 8007 المختلطة) يعدل من توزيع وكثافة مستقبلات ‎NMDA‏ . في الجرذان, يؤدي إعطاء الكيتامين ‎ketamine‏ الحاد من خلال مسلك في الغشاء البريتوني, ومساعد مستقبل
‏ارد
—o- ‏نموذج‎ forced swimming ‏إلى تقليل زمن عدم الحركة في اختبار السباحة القسري‎ , NMDA .antidepressant activity ‏ما قبل الإكلينيكي معترف به لكشف نشاط جزيئات مضاد الاكتئاب‎ ‏بالإضافة إلى ما سبق؛ تشير الدراسات الحديثة إلى أن الكيتامين يتسم بخصائص مضادة للاكتئاب‎ ‏في البشر. وبالتالي إعطاء جرعة مفردة دون التخدير من الكيتامين بواسطة مسلك في الوريد‎ ‏مقاوم يحسن بدرجة كبيرة من حالتهم وذلك بعد ساعتين‎ QUES) ‏إلى مرضى ذوي‎ intravenous © ‏فقط من الحقن. تدور تأثيرات مضاد الاكتئاب التي يتم الحصول عليها علاوة على ما سبق على‎ ‏تتباين‎ (Zarate et al., 2006, Arch. Gen. Psychiatry, 63, 856-864( ‏مدى أسبوع‎ ‏سرعة هذا التأثير مع الزمن المستغرق لحدوث التفاعل مع مضادات الاكتئاب التقليدية, بعبارة أخرى‎ ‏التي تتطلب العديد من الأسابيع‎ SNRIs ‏أو‎ SSRIs ‏الجيل الأول من مركبات ثلاثية الحلقة, و‎ ‏وعلى‎ , NMDA ‏من العلاج قبل الحصول على أي تأثير مفيد. لذلك يبدو أن مضادات مستقبل‎ ٠ ‏وجه الخصوص الكيتامين, تكون فعالة في علاج الاكتئاب, وخصوصا في علاج الاكتئاب المقاوم‎ ‏للأدوية الموجودة.‎ ‏إن المتطلبات العلاجية لعلاج الألم هائلة. في الحقيقة, يعاني عدد لا حصر له من الأفراد من ألم‎ ‏حاد وما يزيد عن واحد من كل خمسة أفراد بالغين في كل من أوروبا وفي الولايات المتحدة يعانون‎ ‏يكمن الهدف من‎ (Johannes et al., 2010, J. Pain, 11, 1230-1239( ‏.من ألم مزمن‎ Vo ‏الاختراع الحالي في الخصائص المميزة المسكنة للألم التي تتسم بها مركبات الصيغة )1( فضلاً‎ ‏عن الأفاق العلاجية التي تفتحها في علاج الألم الحاد والمزمن.‎
Jie NMDA ‏أوضحت الكثير من الدراسات على الحيوانات والبشر أن مضادات مستقبل‎ ‏الكيتامين يمكن أن تخفف الكثير من الأنواع المسببة لأمراض الألم مثل, على سبيل المثال,‎ (Cohen et al., 2011, Adv. ‏الاعتلال العصبي, ألم ما بعد العمليات أو ألم السرطان‎ Yo ‏بالتالي يعمل الكيتامين المعطى بمسلك في الوريد‎ Psychosom. Med., 30, 139-161) ‏على تقليل ألم الاعتلال العصبي لدى المرضى الذين يقاومون العلاج بواسطة مضادات الاكتئاب‎ ‏التقليدية. كما يحسن فرط الاستجابة للمؤثرات الخارجية وفرط التألم لدى المرضى الذين يعانون من‎
Finch et ) (complex regional pain syndrome ‏(متلازمة الألم المنطقي المعقد‎ 5 ‏كمادة مساعدة, يؤدي إعطاء جرعة منخفضة من الكيتامين‎ .)21., 2009, Pain, 146, 18-25 Yo ‏0ه‎
--
بعد العملية إلى تقليل استهلاك المسكنات ويحد من احتمال المورفين الحاد بعد الجراحة ‎(Elia et‏ ‎JTramer, 2005, Pain, 113, 61-70)‏ كعلاج واقي, يحسن الكيتامين وديكستروميثوربان ‎dextromethorpan‏ (مضاد ‎NMDA‏ آخر) من السيطرة على ألم ما بعد العمليات ( ‎Muir,‏ ‎Current Opinion in Pharmacology, 6, 53-60‏ ,2006). كما يبدو أن الكيتامين يمنع حدوث الألم المزمن ما بعد العمليات )-189 ,97 ‎Wilder—Smith et al., 2002, Pain,‏ 4. ومع ذلك تعد النتائج التي تم الحصول عليها باستخدام مضادات ‎NMDA‏ أخرى ‎Jie‏ ‏أمنتادين أو ‎MK-81‏ في ألم الاعتلال العصبي غير حاسمة ( ,2006 ‎Muir,‏ مستشهد به
بالفعل). يؤدي فتح قنوات ‎NMDA‏ إلى زيادة في الكالسيوم 081010107 بين الخلايا مما ينشط, من بين أمور ‎٠‏ أخرى, إنزيم سينثيتاز ‎NO synthetase‏ وسيكلو أكسجيناز ©0100*7/96085/ا0 من النوع الثاني, الأمر الذي يؤدي إلى تخليق البروستاجلاندين ‎(prostaglandin synthesis (PGs)‏ بتثبيط ‎PGs‏ خصوصاً ‎,PGE2‏ تتسم مضادات ‎JEL NMDA‏ بتأثير مباشر على تنظيم الظروف الالتهابية )943-950 ,109 ‎et al., 2009, Anesth.
Analg.,‏ ا(06ا88). يمكن أن يكون هذا النشاط المكمل المضاد للالتهابات لدى مضادات ‎NMDA‏ _مميز في علاج الألم الحاد أو ‎١‏ المزمن من أصل التهابي. على نحو مماثل, يتم التعبير عن مستقبلات ‎NMDA‏ في الخلايا الغضروفية وتساهم في الوظيفة الميكانيكية للخلايا ( ‎Salter et al., 2004, Biorheology,‏ 273-281 ,41). على وجه الخصوص, يبدو أنها متضمنة في تكاثرها وفي الالتهاب الأمر الذي يؤدي إلى تدمير غضاريف المفاصل ‎(Piepoli et al., 2009, joint cartilage‏ ‎(Osteoarthritis and Cartilage, 17, 1076-1083)‏ نظراً لأن الأخير لا يتجدد عند ‎٠‏ الكبار, يبدو لذلك أن استخدام مضاد ‎Gee NMDA‏ على وجه الخصوص في الوقاية من أو إبطاء تدمير غضاريف المفاصل التي تصاحب حالات مرضية معينة, مثل, على سبيل المثال, التهاب المفاصل الأحادي الالتهابي ‎inflammatory monoarthritis‏ التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ التهاب المفاصل الإنتاني ‎septic arthritis‏ التهاب المفاصل العظمي 05160815 , التهاب المفاصل الروماتويدي, النقرس ‎gout‏ التهاب الفقار
ارد
—y— acute abarticular ‏الحاد مجافي المفصل‎ a38lk)ll spondylarthritis ‏القسطي‎ ‎rheumatism ‏في البشر على تأثيراتها غير المرغوب‎ NMDA ‏ومع ذلك؛ تقتصر الفائدة الإكلينيكية لمضادات‎ central nervous system ‏وجه الخصوص على الجهاز العصبي المركزي‎ doled ‏يمكن أن ننوه‎ , NMDA ‏وخصوصاً في سياق العلاج المتكرر. من بين الآثار الجانبية لمضادات‎ © ‏؛ اضطرابات الشخصية‎ confusion ‏؛ والارتباك‎ hallucinations ‏على سبيل المثال: الهلوسة‎ ‏؛ وعدم التركيز‎ agitation ‏؛ والإثارة‎ nightmares.) Ys ‏؛‎ personality disorders ‏؛ والتشنجات‎ mood changes ‏وتغيرات في المزاج‎ « lack of concentration
Aarts et ) nausea ‏غثيان‎ « somnolence ‏؛ ونعاس‎ sedation ‏والتخدير‎ convulsions ‏تنتج هذه الآثار الجانبية‎ (Tymianski, 2003, Biochem. Pharmacoal., 66, 877-886 ٠ ‏ولكن‎ NMDA/ Lb sla ‏تعوق فقط التنشيط المفرط لنظام‎ YY NMDA ‏من حقيقة أن مضادات‎ ‏تعمل كذلك على اضطراب وظيفته الفسيولوجية الطبيعية. ولهذا السبب يبدو أنه جوهري في‎ ‏المتوفرة إكلينيكياً.‎ NMDA ‏التطبيق لتحسين نسبة الخطر الفائدة لمضادات‎ ‏التهاب المفاصل, يمكن‎ Ala ‏عندما يكون نوع الألم المطلوب علاجه مناسباً, على سبيل المثال في‎ ‏بتقليل تأثيره على الجهاز العصبي المركزي, على‎ NMDA ‏تحسين نسبة الخطر الفائدة لمضاد‎ Vo ‏سبيل المثال بواسطة الوضع الموضعي. لهذا السبب يكون تأثير المركب في النسيج المستهدف‎ ‏أعلى بكثير من تركيزه في الدم, وبالتالي يقلل خطر السمية. بناء على ما سبق, تمت دراسة العديد‎ ‏وقد تبين أن‎ topical ‏بواسطة المسلك فوق الجافية أو الموضعي‎ NMDA ‏من مضادات‎ ‏الكيتامين الموضوع موضعياً يكون فعالاً في علاج ألم الاعتلال العصبي الذي لا تخففه الأدوية‎ ‏وواحد أو أكثر من عوامل التسكين‎ NMDA ‏التقليدية. كما تمت دراسة ارتباطات مختلفة لمضاد‎ ٠ ‏الأخرى في الاستخدام الموضعي. على سبيل المثال, تم الجمع ما بين الكيتامين أو مضادات‎ antihypertensives ‏الأخرى مع مضادات الاكتئاب أو مضادات ارتفاع الضغط‎ NMDA ‏و‎ ١7/001787 ‏للطلب الامريكي رقم 17489749897: مضادات الصرع للطلبات الدولية ارقام‎ ٠٠٠0764777 ‏و الطلب الامريكي رقم‎ ٠١٠٠١477 ‏و 4/17877 و‎ 8/:/4 7 ‏ارد‎
—A— مساعدات مولد الأدرينيلين ‎adrenergic agonists‏ للطلب الامريكي رقم ‎٠٠١7‏ أو شبيهات القنب ‎opioids‏ للطلب الدولي رقم ‎5٠٠٠٠٠7917‏ . مع وجود الدور الحيوي الذي تلعبه مستقبلات ‎NMDA‏ .في عدد من الاضطرابات النفسية والعصبية ‎,psychiatric and neurological disorders‏ تم إخضاعها للأبحاث المكتفة © والعديد من المضادات ‎antagonists‏ / المعيقات ‎blockers‏ / المعدلات ‎modulators‏ التي تم وصفها. ويمكن تصنيفها على نطاق واسع إلى ثلاث مجموعات رئيسية بدلالة موقع تأثيرها على مستقبل ‎NMDA‏ ولذلك فهي تتضمن:
JE ‏المضادات التنافسية التي تستهدف أي من موضع الارتباط بالجلوتامات, على سبيل‎ .١ سيلفوتيل ‎selfotel‏ بيرزينوفوتيل ‎perzinfotel‏ والعقاقير الأولي الطلب الدولي رقم 61/- ,gavestinel ‏أو مواضع ربط الجليسين على سبيل المثال جافيستينيل‎ _ ٠71180٠ ‏ومركبات الكينولين‎ 196771 (Wallace et al., 2002, Neurology, 59, 1694-1700( ‏وتتضمن هذه الفئة كذلك‎ WY) ea TYOYY ‏الواردة في طلب البراءة الدولي‎ 5 ‏الطلب‎ cycloserine ‏مثل (ا-سيكلوسيرين‎ glycine ‏مساعدات جزئية لمواضع الجليسين‎ . 70٠11566756 ‏الامريكي رقم‎ ‎١‏ ؟) المضادات غير التنافسية (أو التفارغية) التي تؤثر على الكثير من مواضع المعدل لتنظيم المستقبل, مثل, على سبيل المثال, مواضع البولي ‎polyamine cud‏ والفينيل إيثانول أمين ‎phenylethanolamine‏ . في الوقت الحالي تكون المركبات التي تنتمي إلى هذه العائلة الأكثر دراسة من الناحية الإكلينيكية. يكمن أحد كبار المنافسين في ذلك في إيفينبروديل ‎ifenprodil‏ ‏(1-01-7771) والمشتقات الأكثر انتقائية من الأخير لمستقبل ‎NMDA‏ تخضع حالياً للتقييم ‎461-896, MK-0657, ,traxodopril ‏الإكلينيكي مثل, على سبيل المثال, تراكسودوبريل‎ Yo
EVT-101 and EVT-103 (Mony et al., 2009, Br. J. Pharmacol., 157, (1301-1317 ‏المضادات غير التنافسية, معيقات مسام القناة. وهي عائلة اتسمت بأعلى نجاح على المستوى‎ )" ‏الديكستروميثورفان‎ (Sue ‏مخدر/‎ Ketalar®) ‏الكيتامين‎ oY يكينيلكإلا‎ memantine ‏(©817806/؛ مضاد للسعال ©/301715517)؛ ميمانتاين‎ dextromethorphan
«Mantadix®) amantadine ‏أمنتادين‎ «(anti—Alzheimer ‏مضاد الزهايمر‎ (Ebixa®)
مضادة للفيروسات ‎22g antiviral‏ ذلك مضادة لداء الباركنسونية 301081160500181)؛ فيلبامات
‎felbamate‏ (©1810*8؛ مضادة للتشنجات ‎(anticonvulsant‏ تعد متوفرة تجارياً. وتم سحب
‏© فينسيليدين ‎(Sernyl®) Phencyclidine‏ المبتكر كمخدر من السوق ولا يتوفر ديزوسيلبين
‎(MK-801) dizocilpine‏ تجارياً كدواء.
‏تنتمي مركبات الاختراع إلى هذه العائلة الأخيرة من المضادات غير التنافسية التي تعوق قنوات
‏مستقبل ‎NMDA‏ . تكمن ميزة كبيرة للمركبات من هذا النوع في حقيقة أنها لا تعوق القناة إلا
‏عندما تكون مفتوحة: وتكون لهذا السبب أكثر فعالية من نشاط مستقبل ‎NMDA‏ الأكثر شدة. كما ‎Vo‏ يمكن أن نلاحظ بسهولة أن الخصائص الفيزيائية الحيوية للمعيق/ المضاد, التي تؤثر على التكرار
‏ومدة فتح القناة, تلعب دوراً حيوياً في نشاطها الدوائي ونسبة الخطر/ الفائدة المنوطة بها. تمت
‏دراسة العديد من المركبات من هذا النوع إكلينيكياً مثل, على سبيل المثال, 6015-5161
‏(160754-76-7), نيراميكسان ‎neramexane‏ (219810-59-0), داي ميراسيتام
‎V-3381 )1104525-45-2( NEU-2000 ,)126100-97-8( dimiracetam ‏والمواد الأخرى في مرحلة ما قبل الاستخدام الإكلينيكي, ننوه من بينها كأمثلة‎ .)640290-67-1( ١٠
‏مركبات أوكسازوليدين ‎oxazolidines‏ المطلوب ‎lle‏ في طلب ‎seh‏ الدولي رقم
‏64 , مركبات إندان الطلب الدولي رقم 700840314318, مركبات داي أريل إيثيل
‏أمينات ‎diarylethylamines‏ طلب البراءة الدولي رقم ‎YoY avy‏ مركبات أريل سيكلو
‏هكسيل أمين ‎aryleyclohexylamines‏ طلب البراءة الدولي رقم ‎0١٠0474496‏ , الكيتامين و ‎٠‏ نظائر فينسيليدين ‎Zarantonello et al., 2011, Bioorg.
Med. ) phencyclidine‏
‎.(Chem.
Lett., 21, 2059-2063
‏الوصف العام للاختراع
‏يتعلق الاختراع الحالي بمشتقات يتم تمثيلها بالصيغة العامة ‎:)١(‏
‏ارد
=« \ — ‎X, (1)‏ : 0 ‎R2—N 5‏ ‎R2 ‘NH,‏ ‎X1 - ©‏ تمثل ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ أو ذرة فلورين ‎fluorine atom‏ ¢ ‎Sle X2 -‏ عن 33 هيدروجين أو 55833 أو ذرة كلورين ‎chlorine atom‏ ¢ ‎RI -‏ تمثل 33 هيدروجين أو ذرة فلورين أو ذرة كلورين أو مجموعة ميثيل ‎methyl‏ أو مجموعة ميثوكسي ‎Methoxy‏ أو مجموعة سيانو ‎Cyano‏ ؛ - 2 تمثل بشكل منفصل أو متحد مجموعة ميثيل أو مجموعة إيثيل ‎ethyl‏ ‎٠‏ يفضل, أن تكون مركبات الصيغة العامة ‎)١(‏ وفقاً للاختراع هي تلك التي فيها: ‎XT -‏ تمثل ذرة هيدروجين أو 33 فلورين: ‎X2 -‏ تمثل ذرة هيدروجين أو ذرة فلورين أو ذرة كلورين: ‎RI -‏ تمثل ذرة هيدروجين أو ذرة فلورين أو ذرة كلورين أو مجموعة ميثيل أو مجموعة ميثوكسي أو مجموعة سيانو: ‎١8‏ - 42 تكون مجموعة إيثيل. يمكن أن تتداخل مركبات الاختراع في صورة مزدوجات تجاسم أو كخلائط من مزدوجات تجاسم ‎wie .)1 65‏ من التحديد, يتعلق الاختراع بمزدوجات تجاسم نقية تشغل فيها مجموعة ١-كربوكساميد ‎carboxamide‏ ومجموعة 7-أمينو 800100 جوانب متقابلة من المستوى المحدد بواسطة سيكلو بيوتان ‎cyclobutane‏ يطلق على هذه العلاقة الفراغية الكيميائية بين ‎Yo‏ مجموعات الاستبدال المذكورة ‎trans Guill‏ " في الاختراع الحالي. ولذلك يتعلق الاختراع بمزدوجات تجاسم ترانس نقية ‎trans‏ 00018 من النواتج التالية: 0ه
_ \ \ —_ trans—3—amino—N,N—diethyl-1—-phenylcyclobutanecarboxamide, trans—3—amino—N,N—-dimethyl-1—-phenylcyclobutanecarboxamide trans—3-amino-N,N-diethyl-1—(2—fluorophenyl)—cyclobutanecarboxamide, trans—3—amino—N,N-diethyl-1—(3—methoxyphenyl)- cyclobutanecarboxamide, © trans—3-amino-N,N-diethyl-1—(3—fluorophenyl)—cyclobutanecarboxamide, trans—3—amino—N,N-diethyl—1—(3—chlorophenyl)- cyclobutanecarboxamide, trans—3—amino—N,N-diethyl—-1—(3—methylphenyl)—- cyclobutanecarboxamide, ٠ trans—3-amino-N,N-diethyl-1—(3—cyanophenyl)- cyclobutanecarboxamide, trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(2-fluoro—3—chlorophenyl)—- cyclobutanecarboxamide, trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(2,5—difluorophenyl)- ١٠ cyclobutanecarboxamide, trans—3-amino—N,N-diethyl-1—(3,5—difluorophenyl)—- cyclobutanecarboxamide, trans—3-amino-N,N-diethyl-1-(3,5-dichlorophenyl)—- cyclobutanecarboxamide ٠ ‏فضلاً عن أملاحها المقبولة صيدلانياً.‎
OY OA
التعبير "مزدوجات تجاسم نقية ‎"pure diastereoisomers‏ يعين أن مزدوج التجاسم "ترانس " لمركب له الصيغة العامة ‎)١(‏ يحتوي على أقل من © %0 من مزدوج التجاسم 'سيس ‎Cis‏ ‏" , بعبارة أخرى يكون مزدوج التجاسم الذي تشغل فيه مجموعة ‎-١‏ كربوكساميد ‎carboxamide‏ ‏ومجموعة 7-أمينو 807170 نفس حيز النصف للمستوى المحدد بسيكلو بيوتان ‎cyclobutane‏ ‏5 التعبير 'مزدوجات تجاسم” يحدد في سياق الاختراع الحالي المتجاسمات التي لا تمثل تطابق لبعضها البعض. التعبير "متجاسمات" يعين في سياق الاختراع الحالي أيزومرات ذات طبيعة تكوين متطابقة ولكنها تختلف من حيث ترتيب ذراتها في الحيز. يتم ¥ تمضا أقرب حالة ثفني للتقنبة با لمشتقات الموصوفة في طلب البراءة ‎YeorVoayvay‏ ولها ‎Ye‏ الصيغة التالية: ‎Ye ~R3‏ ,0 0م 5 “حي ‎R1 : Cua‏ ‎M‏ و م تساوي على ‎١ ,١ + daa‏ أو أ يمثل الخط المتقطع رابطة مزدوجة ‎Laie‏ 418 تكون غير موجودة: ‎Vo‏ 81 يمكن أن تكون مجموعة 114687 بحيث يكون من الممكن أن تمثل ‎R6‏ و 87 ذرة هيدروجين: 58 يمكن أن تكون ذرة هيدروجين: 2 يمكن أن تكون مجموعة أريل ‎aryl‏ استبدال أو ليس بها استبدال: ل يمكن أن تكون رابطة: ‎٠‏ 83 يمكن أن تكون مجموعة ‎—C(Z1)-RS‏ بحيث يكون من الممكن أن تمثل ‎Jia RS‏ مجموعة ‎NR6aR7a‏ ; ‎OY OA‏
‎Ad —_‏ \ _ يمكن أن تمثل #68 و 78 مجموعة ألكيل ‎alkyl‏ بها استبدال أو ليس بها استبدال ومن الممكن أن 21 تمثل مجموعة ‎carbonyl‏ (0-0): ‎Rx‏ يمكن أن تكون واحدة أو عدة مجموعات بها استبدال أو غير مرتبطة بجميع ذرات الكربون المتاحة في الحلقة ولكن كذلك ذرة هيدروجين. © لذلك يغطي طلب البراءة هذا عدد كبير من المركبات, الأغلبية العظمى منها من نوع سيكلو بيوتان ‎m) cyclobutane‏ = © و م - ‎.)١‏ من بين الفئة الأخيرة يتم تقديم أربعة فقط كأمثلة في البراءة المذكورة. وهذا يتعلق بالمركبات التي لها الصيغة التالية: ‎F o‏ ‎Se‏ ‎a‏ ‏\ ‎H‏ ‎١١‏ ‎_N__G‏ ‎HT‏ ‏لا ‎CN‏ ‏حيث © تكون ‎NH2‏ أو ‎N(CH3)2‏ أو ‎NH(CH2CH3)‏ أو مجموعة ‎.NH(CH2CHCH2)‏ ‏تتم المطالبة بحماية المركبات في طلب البراءة هذا كمشطات للتيار الذي تنتجه قنوات البوتاسيوم ‎potassium channels‏ المعتمدة على الجهد من نوع ‎KV]‏ وعلى وجه الخصوص التيار الذي ‎Vo‏ تنتجه الصورة المتماثلة ‎Kv1.5‏ ‏ويتم تقديمها باعتبارها مفيدة في نطاق واسع من دواعي الاستعمال الذي لا يتضمن معالجة الاكتئاب أو الألم. من الأهمية أن نذكر أن المركبات من الاختراع الحالي لا تتفاعل مع قنوات البوتاسيوم وعلى وجه الخصوص مع نوع قنوات 671.5 . علاوة على ما سبق, تبين أن نشاط مضاد ‎NMDA‏ من ‎٠‏ مركبات الاختراع حساس بدرجة عالية للتغيرات البنائية في مركبات الصيغة ‎.)١(‏ وبالتالي يتم إخماد نشاط مضاد ‎NMDA‏ عندما: ‎OY OA‏
— ¢ \ — )( يتم اختزال ١مجموعة‏ - كربوكساميد ‎carboxamide‏ إلى مجموعة ‎sid -١‏ ميثيل ‎Jie, aminomethyl‏ تلك الخاصة بمركبات سيكلو بيوتان من الطلب الدولي رقم ‎AA AY‏ اضرا ‎(Y‏ تختلف مجموعة الأمينو في الموضع 7 على سيكلو بيوتان عن مجموعة الأمين الرئيسية ‎-(NH2) ©‏ في الطلب الدولي رقم ¥ ‎١١ 1759 Y/Y a‏ , يكون هناك استبدال في ‎ic gana‏ '-أمينو بمجموعة ‎C(G)=NCN‏ ; ") لا تكون الكيمياء الفراغية بين مجموعات ‎—V 5 ليرأ-١و oud‏ أمينو موجودة. في الحقيقة عندما تكون مجموعات ‎-١‏ أريل و“٠-‏ أمينو في الكيمياء الفراغية 'ترانس” , لا يكون للمركبات المناظرة ألفة لمستقبل ‎NMDA‏ . يتم تمثيل ‎As‏ التقنية كذلك بالمشتقات الموصوفة في طلب البراءة 07447/94 والمناظرة للصيغة التالية: ‎A‏ ‎R, fn‏ ‎X‏ ‏حيث: ‏5 تكون مختلفة عن ذرة الهيدروجين: ‎A‏ يمكن أن تكون مجموعة ‎NRT‏ بحيث تكون ‎RT‏ مختلفة عن ذرة الهيدروجين: ‎R3‏ يمكن أن تكون مجموعة ‎C(O)NRBRIO‏ يمكن أن تكون فيها 8 ‎R105‏ سلاسل ‎Cl-‏ ‎alkyl C4‏ تتم المطالبة بحماية المركبات المذكورة مثبطات انتقائية من نوع ؛ إنزيمات فوسفو ‎ha‏ إستيراز ‎zal sui ,phosphodiesterases‏ أمراض الالتهاب والمناعة الذاتية ‎inflammatory and autoimmune | ٠‏ لهذا السبب تختلف المركبات من الاختراع الحالي عن تلك الموصوفة في لب 5©745/94 من حيث كل من صيغتها الكيميائية ونشاطها الدوائي. يتم تمثيل ‎As‏ التقنية بواسطة المشتقات الموصوفة في طلب البراءة ‎VIYoaV/Y oye‏ ولها ارد
اج \ — الصيغة العامة التالية: 1 ‎Ar‏ ‎NH,‏ 0 ‎N-R2‏ ‏حيث: ‎R1‏ ‏8 يمكن أن تكون رابطة مفردة: ‎Ar ©‏ تمثل مجموعة فينيل ‎phenyl‏ بها استبدال أو ليس بها استبدال, أو بيريدين ‎pyridine— Js Y=‏
ال-3 جوهري بها استبدال بواحدة أو أكثر من ذرةٍ هالوجين ‎halogen atom‏ أو مجموعات ألكيل
أو مجموعات ألكوكسيد ‎alkoxide‏ أو بمجموعة سيانو 0783500:
1 و ‎R2‏ يمكن أن تمثل على حدة أو مجتمعة مجموعة 01-06 ‎alkyl‏
على العكس من مركبات طلب البراءة ‎,١784997/70938‏ لا تتسم مركبات الاختراع الحالي بألفة ‎٠‏ ا لمواضع امتصاص سيروتونين نورأدرينالين . لهذا السبب تختلف مركبات الصيغة ‎)١(‏ عن
المركبات الموصوفة في الطلب الدولي ‎VITOAY/Y Ne‏ ليس فقط من حيث صيغتها البنائية
‎Lai‏ كذلك من حيث نشاطها الدوائي.
‏يتم تمثيل حالة التقنية في النهاية بالمركبات الموصوفة في طلب البراءة 5176097/70006» ولها
‏الصيغة العامة: ‎R12 ve‏
‎R13 ‎R2 ‎0 ‎31
‏حيث 812 و ‎R13‏ تمثل مجموعة 61-06 ‎alkyl‏ أو مجموعة 62-66 ‎alkenyl‏ أو مجموعة
‎alkynyl 62-66 ٠‏ بها استبدال أو ليس بها استبدال. ‎OY OA‏
-١؟-‎
تكون المشتقات المذكورة معدلات كيموكين مفيدة في الوقاية من أو علاج أمراض التهابية معينة أو بالجهاز المناعي. وهنا مرة أخرى تختلف بالتالي المركبات من الاختراع الحالي عن تلك الموصوفة
في الطلب ‎ge, + OV THY Ty‏ حيث كل من صيغتها الكيميائية ونشاطها الدوائي. كما يغطي الاختراع الحالي أملاح المشتقات التي لها الصيغة العامة ‎)١(‏ مع أحماض عضوية أو 0 معدنية مقبولة صيدلانياً. في الاختراع الحالي, التعبير ‎Jedd‏ صيدلانياً” يشير إلى كيانات وتركيبات جزيئية ليس لها تأثير غير ملائم أو تحساسي أو أي تفاعل غير مرغوب فيه عندما يتم إعطاؤها إلى البشر. عندما يستخدم في الطلب الحالي, التعبير 'سواغ مقبول صيدلانياً ' يتضمن أي مخففات ‎diluents‏ أو مواد مساعدة ‎adjuvants‏ أو سواغات ‎excipients‏ مثل مواد حافظة ‎preservatives‏ أو مواد مالئة ‎fillers‏ أو عوامل تفكيك ‎disintegrating agents‏ عوامل ‎٠‏ ترطيب ‎wetting agents‏ أو مستحلبات ‎emulsifiers‏ أو عوامل تشتيت ‎dispersing‏ ‏15, أو عوامل مضادة للبكتيريا أو مضادة للفطريات ‎antibacterial or antifungal‏ , ,أو حتى عوامل تساعد في تأخير الامتصاص والارتشاف المعوي والهضمي ‎digestive‏ ‎and resorption‏ 865000100. يعرف استخدام هذه الأوساط أو المواد الحاملة جيداً للشخص المتمرس في المجال. التعبير "أملاح مقبولة صيدلانياً” من مركب يشير إلى الأملاح المعرفة في ‎Ve‏ الطلب الحالي والتي تتسم بنشاط دوائي من المركب الرئيسي. تتضمن ‎Jie‏ هذه الأملاح؛ أملاح إضافة الحمض المشكلة مع الأحماض المعدنية؛ متل حمض هيدروكلوريك ‎hydrochloric acid‏ « حمض هيدروبروميك ‎hydrobromic acid‏ « حمض كبريتيك ‎sulphuric acid‏ ¢ حمض نيتريك ‎nitric acid‏ ؛ حمض فوسفوريك ‎phosphoric acid‏ وما يماثله؛ أو مشكلة مع الأملاح العضوية؛ ‎Jie‏ حمض أسيتيك ‎acetic acid‏ ؛ حمض بنزين سلفونيك ‎benzensulphonic‏ ‎cacid ٠٠‏ حمض بنزويك ‎benzoicacid‏ ؛ حمض كمفور سلفونيك ‎camphorsulphonic acid‏ « حمض سيتريك ‎citric acid‏ ؛ حمض إيثان سلفونيك ‎ethanesulphonic acid‏ ؛ حمض فيوماريك ‎fumaric acid‏ ؛ حمض جلوكوهبتانويك ‎glucoheptonic acid‏ ؛ حمض جلوكونيك ‎gluconic acid‏ ¢ حمض جلوتاميك ‎glutamic acid‏ ¢ حمض جليكوليك ‎glycolic acid‏ ؛ حمض هيدروكسي نافتويك ‎hydroxynaphtoic acid‏ ؛ حمض ‎—Y‏ هيدروكسي إيثان سلفونيك ‎ hydroxyethanesulphonicacid ٠٠‏ حمض لاكتيك ‎lactic acid‏ ؛ حمض مالييك ‎maleic‏
ارد
ل \ — ‎acid‏ ؛ حمض ماليك ‎malic acid‏ « حمض مندليك ‎mandelic acid‏ « حمض ميثان سلفونيك ‎methanesulphonic acid‏ « حمض مكونيك ‎muconic acid‏ » حمض ؟- نافثالين سلفونيك ‎Napthalenesulphonic acid‏ « حمض بروريونيك ‎proprionic acid‏ ؛ حمض ساليسيليك ‎salicylic acid‏ ؛ حمض ساكسينيك ‎succinic acid‏ ؛ حمض داي بنزويل-ا- طرطيك ٠ه ‎dibenzoyl-Ltarticacid‏ ؛ حمض طرطريك ‎acid‏ 1811716 ؛» حمض ‎—p‏ تولوين سلفونيك -م ‎toluenesulphonic acid‏ » حمض تراي ميثيل أسيتيك ‎trimethylacetic acid‏ » حمض تراي فلورو أسيتيك ‎trifluoroacetic acid‏ وما يماثلها. كما تتضمن الأملاح المقبولة صيدلانياً صور إضافة مذيب (ذوابات ‎(SOlVates‏ أو صور بلورية (متعددة الشكل البلوري ‎,(polymorphs‏ مثل ما هو معرف في الطلب الحالي, من نفس ملح ‎٠‏ الإضافة. كما يغطي الاختراع الحالي مركبات الصيغة ‎)١(‏ فضلاً عن أملاحها المقبولة صيدلانياً للاستخدام كدواء. يتعلق الاختراع ‎Jal‏ بمركبات الصيغة ‎)١(‏ فضلاً عن أملاحها المقبولة صيدلانياً للاستخدام ك مضادات مستقبل ‎NMDA‏ . ‎Yo‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بمركبات الصيغة ‎)١(‏ فضلاً عن أملاحها المقبولة صيدلانياً للاستخدام كدواء معد لعلاج و/ أو الوقاية من الاكتئاب. كما يتعلق الاختراع الحالي بمركبات الصيغة ‎)١(‏ فضلاً عن أملاحها المقبولة صيدلانياً للاستخدام كدواء لعلاج الألم , خصوصاً الألم نتيجة إحساس مفرط بالألم, ألم الاعتلال العصبي والألم المختلط. ‎٠١‏ .من بين أنواع الألم الذي يمكن أن يكون حساماً لتأثير مركبات الصيغة العامة ‎,)١(‏ بمقدورنا أن ننوه بمزيد من التحديد كأمثلة غير ‎Bade‏ ‏- ألم الاعتلال العصبي المحيطي أو المركزي ‎Peripheral or central neuropathic pain‏ الناتج عن آفات الأعصاب من الأصل الرضحي ‎nerve lesions of traumatic origin‏ (على ارد
-8م١-‏ سبيل المثال السكتة الدماغية), من ‎dual‏ أيضي ‎metabolic origin‏ (على سبيل المثال مرض السكر ‎,(diabetes‏ من أصل معدي ‎Je) infectious origin‏ سبيل المثال ‎HIV‏ « القوباء المنطقية ‎shingles‏ « الهربس ‎(herpes‏ التهاب العصب الثالث ‎[trigeminal neuralgia‏ الألم نتيجة العلاج الكيميائي ‎chemotherapy‏ و | أو العلاج الإشعاعي ‎;radiotherapy‏
0 - ألم الالتهابات ‎inflammatory pain‏ على سبيل المثال التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid arthritis‏ التهاب المفاصل الإنتاني ‎septic arthritis‏ التهاب المفاصل العظمي ‎osteoarthritis‏ التهاب المفاصل المتعدد ‎polyarthritis‏ النقرس, التهاب الفقار القسطي ‎spondylarthritis‏ الروماتيزم الحاد مجافي المفصل ‎,acute abarticular rheumatism‏ ألم الأحشاء ‎visceral pain‏ على سبيل المثال متلازمة التهاب الأمعاء ‎irritable bowel‏
;Crohn ‏مرض‎ ,syndrome | ٠ ‏الألم نتيجة إحساس مفرط بالألم, مثل ألم ما بعد الإصابة الرضحية, ألم ما بعد العمليات,‎ - ‏هجمات مغص كلوي أو‎ , distension ‏انتفاخ‎ / twisting ‏التواء‎ burns ‏الحروق‎ ‏التهاب المفاصل‎ ¢ joint pain ‏ألم المفاصل‎ renal or hepatic colic attacks ‏كبدي‎ ‎: spondylarthropathies ag lad) ‏المَفاصِلٍ‎ Ll) arthritis
‎١‏ - الألم المختلط مثل ألم السرطان, ألم الظهر ألم أسفل الظهر أو الأنواع الأخرى من الألم التي يصعب تصنيفها مثل حالات الصداع ‎headaches‏ ألم العضلات الليفية ‎fibromyalgia‏ الألم ‎lad ll‏ بمشاكل وعائية ‎vascular‏ / إرواثية ‎ischemic‏ مثل الذبحة 809108, مرض ‎Reynaud‏ . كما يتعلق الاختراع الحالي بمركبات الصيغة )1( فضلاً عن أملاحها المقبولة صيدلانياً للاستخدام
‎٠‏ كدواء لعلاج و/ أو الوقاية من التهاب المفاصل. من بين أنواع الالتهاب التي يمكن أن تكون حساسية الراجعة لتأثير لمركبات الصيغة العامة ‎,)١(‏ ‏بمقدرونا أن ننوه ‎AK‏ غير محددة: التهاب المفاصل الأحادي الالتهابي, التهاب المفاصل الروماتويدي, التهاب المفاصل الإنتاني, التهاب المفاصل العظمي التهاب المفاصل الروماتويدي المتعدد, النقرس, التهاب الفقار القسطي, التهاب روماتيزمي حاد غير محدد.
‏0ه
‎q —‏ \ — يتعلق الاختراع الحالي كذلك بتركيبة صيدلانية تتميز بأنها تحتوي على الأقل على مركب واحد له الصيغة العامة ‎)١(‏ او أحد أملاحه مقبولة صيدلانياً باعتباره الأساس النشط. كما يغطي الاختراع تركيبة صيدلانية تتميز بأنها تتضمن على الأقل على مركب واحد له الصيغة العامة ‎)١(‏ أو أحد أملاح مقبولة صيدلانياً و سواغ مقبول صيدلانياً واحد على الأقل. 0 كما يغطي الاختراع تركيبة صيدلانية للاستخدام كدواء لعلاج و/ أو الوقاية من الاكتئاب. كما يغطي الاختراع تركيبة صيدلانية للاستخدام كدواء لعلاج الألم, وخصوصا الألم الناتج عن إحساس مفرط بالألم, والاعتلال العصبي والألم المختلط. يمكن صياغة التركيبات الصيدلانية وفقا للاختراع الحالي لإعطائها إلى البشر. يتم إنتاج هذه التركيبات بحيث يمكن إعطاؤها عن طريق الفم ‎oral‏ تحت اللسان ‎sublingual‏ تحت الجلد ‎,Subcutaneous ٠‏ في العضلات ‎0130705008١‏ في الوريد ‎intravenous‏ , عبر الأدمة ‎transdermal‏ موضعياً. في هذه الحالة, يمكن إعطاء المكون النشط في صورة وحدات إعطاء, مختلط مع العوامل الداعمة الصيدلانية المناسبة, إلى الكائنات البشرية. تتضمن صور وحدة الإعطاء المناسبة الصور المعطاة عن طريق المسلك الفموي ‎Jie‏ أقراص, كبسولات, مساحيق, وحببيات ومحاليل ‎solutions‏ أو معلقات 501506056005 عن طريق الفم, صور تحت اللسان ‎sublingual ١‏ أو صدغية ‎buccal‏ من الإعطاء, تحت الجلد, موضعي, في العضلات ‎intramuscular‏ في الوريد ‎ Jintravenous‏ الأنف ‎intranasal‏ أو صور في العين ‎intraocular‏ من الإعطاء وصور إعطاء في المستقيم ‎rectal‏ ‏على نحو مميز, تتم صياغة التركيبة الصيدلانية وفقاً للاختراع الحالي للإعطاء عن طريق مسلك الفم أو ‎Sloe‏ موضعي ‎٠.‏ يعد الإعطا عن طريق ‎St‏ الموضعي ‎Sloe‏ مفضل لعلاج أنواع ‎Yo‏ معينة من الألم, مثل على سبيل المثال ألم المفاصل. التعبير الإعطاء الموضعي يشير إلى الإعطاء الموضعي على الجلد أو الأغشية المخاطية. ارد
=« \ — تعرف الصيغ المناسبة لصورة الإعطاء المختارة لدى الشخص المتمرس في المجال ويتم وصفها على سبيل المثال في ‎Remington, The Science and Practice of Pharmacy,‏ ‎.19th edition, 1995, Mack Publishing Company‏ عندما يتم تحضير الصيغة الصلبة في صورة ‎calf‏ يتم خلط المكون النشط الرئيسي مع ‎sale‏ ‏© حاملة صيدلانية ‎Jie‏ الجيلاتين؛ أو النشاء أو اللاكتوز ‎«lactose‏ أو ستيارات الماغنيسيوم ‎magnesium stearate‏ « أو تالك ‎talc‏ ؛ أو صمغ ‎ape‏ أو سيليكا ‎silica‏ أو ما يماثلها. يمكن تغليف الأقراص بسكاروز 5800180056 أو مواد مناسبة أخرى؛ أو يمكن معالجتها بحيث يمكن أن تتسم بنشاط مطول أو متأخر وتطلق كمية محددة مسبقاً من المكون الأساسي النشط ‎Ye‏ يتم الحصول على مستحضر كبسولة بخلط المكون الفعال مع مخفف 01/1601 وسكب الخليط الذي يتم الحصول عليه في كبسولات رخوة أو ‎.soft or hard capsules ila‏ يمكن أن يحتوي مستحضر في صورة شراب أو إكسير على المكون الفعال إلى جانب مادة تحلية ومطهر ‘ ‎Sad‏ عن عامل مكسب لنكهة وصبغ مناسب . يمكن أن تحتوي المساحيق أو الحبيبات القابلة للتشتيت في الماء على المكون الفعال مختلطاً مع ‎Vo‏ عوامل التشتيت أو عوامل الترطيب؛ أو عوامل ‎aie md (Glad)‏ مع مصححات ‎LS‏ أو عوامل التحلية. للإعطا 3 في المستقيم 3 تُستخدم التحاميل التي يتم تحضيرها مع العوامل الرابطة التي تذوب عند درجة حرارة المستقيم» على سبيل المثال زبدة الكاكاو أو بولي إيثيلين جليكولات ‎polyethylene‏ ‏5ا700ا0. ‎Yo‏ للإعطا ء عن غير طريق القناة الهضمية( في الوريد في العضلات؛ في الأدمة تحت الجلد) أو في الأنف أو في العين؛ تُشتخدم المعلقات المائية؛ ومحاليل ملحية متساوية التوتر السطحي أو معقمة ومحاليل قابلة للحقن تحتوي على عوامل تشتيت ‎dispersing agents‏ و/ أو عوامل ترطيب متوائمة دوائياً ‎.pharmacologically compatible wetting agents‏ 0ه yy ‏يمكن كذلك صياغة المكونات النشطة في صورة كبسولات دقيقة, من الممكن مع واحدة أو أكثر من‎ ‏المواد الحاملة المضافة إذا دعت الضرورة.‎ ‏يمكن الحصول على إعطاء موضعي للتركيبة الصيدلانية بوضع محلول, عامل تشتيت, جل,‎ ‏غسول, حليب, مرهم, كريم مرطب, قطرات أو مادة حاملة أخرى مستخدمة للاستخدام الموضعي‎ ‏وتكون معروفة جيداً للشخص المتمرس في المجال. من إحدى الطرق الممكنة إعطاء التركيبة‎ © ‏الصيدلانية بواسطة رش أيروسول يتيح رش قطيرات سائلة للتوزيع فوق كامل السطح المراد علاجه,‎ ‏أو على العكس, لتقييد هذا العامل بدقة على المنطقة المعينة المطلوب علاجها, أو في صورة‎ ‏قضيب. هناك مثال آخر يتمثل في لصقة أو شريط يسمح بالإطلاق المتواصل للتركيبة‎ Jie ‏صلبة‎ ‏الموضعية. يمكن أن تكون اللصقة خزان وغشاء مسامي أو قالب صلب معروفة جيدا للشخص‎ ‏المتمرس في المجال. يمكن كذلك استخدام طرق أخرى من الإعطاء مثل الرحلان الشاردي‎ ٠ .electroporation ‏أو الاستشراد الكهربائي‎ iontophoresis ‏يمكن كذلك أن تتضمن التركيبات الموصوفة في هذا الاختراع المكونات أو المركبات المستخدمة‎ ‏عادة مع مثل هذه المستحضرات الموضعية, على سبيل المثال يمكن كذلك أن تتضمن التركيبات‎ ‏زيوت, دهون, شموع,‎ Moisturisers ‏مرطبات‎ carriers ‏مكونات إضافية مثل مواد حاملة‎ ‏مضادات‎ ,111060109 agents ‏عوامل تغليظ قوام‎ surfactants ‏مخفضات توتر سطحي‎ Vo chelating ‏؛ عوامل خالبة‎ viscosity stabilisers ‏؛ مثبتات لزوجة‎ antioxidants ‏أكسدة‎ ‎¢ perfumes ‏معطرات‎ » preservatives ‏؛ مواد حافظة‎ buffers ‏؛ محاليل منظمة‎ 15 ‏؛ وكريمات حماية من‎ dispersing ‏؛ ومرطبات ؛ ومطريات» وعوامل تشتيت‎ colorants ‏ملونات‎ ‎« particularly UV blockers ‏الشمس مع مركبات تعيق الإشعاع ولاسيما معيقات أشعةً‎ ‏ومطهرات‎ ¢ antifungals ‏ومضادات للفطريات‎ « antibacterials ‏ومضادات للبكتريا‎ ٠ ‏أو عوامل أخرى مضادة لحب‎ antibiotics ‏؛ وفيتامينات» ومضادات حيوية‎ disinfectants ‏الشباب؛ فضلاً عن المواد الأخرى المكيفة بدون تأثير ضار غير ملائم على نشاط التركيبة‎ ‏حمض فوسفات الصوديوم‎ Jie ‏يمكن استخدام مكونات إضافية‎ (JB ‏الموضعية. على سبيل‎ ‏؛ مستخرج شجرة البندق؛ وجليسرين؛ وزيت نوى المشمش؛ وزيت‎ sodium acid phosphate ‏سبق؛ يمكن أن تحتوي تركيبات الاختراع الحالي‎ Led ‏الذرة. بالإضافى إلى المركبات الموصوفة‎ Yo ‏ارد‎
اللا ‎Ll‏ على مكونات أخرى. على ‎JB dee‏ يمكن إضافة تراي إيثانول أمين ‎triethanolamine‏ كعامل إعادة ‎ped‏ ر. ‎SX Kay‏ إضافة مادة حافظة ‎Jie‏ تولوين هيدروكسي معالج بالبيوتيل ‎.butylated hydroxytoluene‏ ويمكن كذلك إضافة عوامل تخفيض التهيج الأخرى؛ في هذا الصدد تتضمن هذه العوامل ولكن ليس على سبيل الحصر جليسيرول ‎glycerol ©‏ بالنسبة للإعطاء الموضعي؛ يمكن أن تحتوي التركيبة على مطريات ومستحلبات تقليدية تتضمن ألجينات 810178165 ؛ ستيارات جليسيريل ‎glyceryl stearate‏ ¢ ستيارات ‎stearate‏ 066-100 ؛ كحول كيتيل ‎ketyl alcohol‏ ؛ بروبيل برابين ‎propylparaben‏ ؛ بيوتيل برابين ‎butylparaben‏ ؛ مركبات سوربيتول ‎sorbitols‏ ؛ أحادي ستيارات أنهيدريد سوربيتول معالج بإيتوكسي ‎«ethoxylated anhydrosorbitol monostearate (TWEEN)‏ ‎٠‏ فازلين بترولي أبيض ‎(Vaseline)‏ تراي إيثانول ‎cond‏ زيت مستحلب؛ صبارء لانولين؛ زبدة كاكو ومستخلصات أخرى. يمكن وضع التركيبات الموصوفة على المنطقة المطلوب علاجها من جلد المريض. يعتمد عدد مرات الوضع على الظروف والمريض. على سبيل المثال يمكن وضع التركيبات يومياً, أو مرتين في اليوم أو على نحو أكثر تكراراً كذلك. ‎Vo‏ يمكن ضبط جرعات من مركب الصيغة العامة ‎)١(‏ أو أحد الأملاح المقبولة صيدلانياً منه في التركيبة من الاختراع كي يتسنى الحصول على كمية من المادة الفعالة في تحقيق الاستجابة العلاجية المطلوبة للتركيبة الخاصة بطريقة الإعطاء. تتفاوت الجرعة الفعالة من المركب من الاختراع كدالة على متغيرات عدة مثلاً, على سبيل المثال, مسار الإعطاء المختار والوزن والعمر والجنس ونوع المرض؛ وحساسية للفرد المطلوب علاجه. ‎oly‏ على ذلك يمكن تحديد الجرعة ‎٠‏ المثلى من قبل المختصين في المجال بوصفها دالة على المتغيرات التي يرى الأخصائي أنها ذات صلة. على الرغم من أن الجرعات الفعالة يمكن أن تختلف بنسب واسعة النطاق, إلا أن الجرعات اليومية تتراوح بين ‎١‏ مجم و١٠٠٠‏ مجم كل ‎YE‏ ساعة للبالغين بمتوسط وزن ‎Ve‏ كجم في واحدة أو أكثر من الجرعات المقسمة. ‎eal‏ يضم الاختراع طريقة لتخليق منتجات مركبات الصيغة العامة ‎)١(‏ فضلاً عن تخليق المركبات الوسيطة من الصيغة ‎(C)‏ و(0). 0ه
يمكن الحصول على مركبات الصيغة العامة ‎)١(‏ من خلال العملية الموصوفة في مخطط التفاعل فيما يلي في الطلب الحالي. مخطط التفاعل ور 7 ميا 222 سنن ‎AL eon 3‏ ‎(A) Cl OH‏ ‎(B)‏ ‎X,‏ ‎oy:‏ 4 ‎RR‏ ل ... - ‎EtOCOCI o IPMgCl‏ ‎R17 — ho‏ (8) ‎NEt, St HN(R2),‏ ‎OH‏ 0 © ‎(D)‏ ‎Xx‏ ‎jo! J‏ ‘ 82 لطر - ‎R2 x‏ ‎oy‏ ' ع ‎(D) ha a Pe‏ ‎R2‏ ‎X, 8‏ ‎NH,‏ 4 )0 م "© ‎R1 yal‏ ‎R2‏ 2 7 ‎(F)‏ ‏يُستخدم تحضير مركبات الاختراع مشتقات مادة بادئة من حمض بنزين أسيتيك له الصيغة ‎(A)‏ ‏© المتوفر تجارياً ‎Se‏ ‏0ه
ل benzeneacetic acid (RN 103-82-2(: 2—fluorobenzene-acetic acid (RN 451-82-1); 3-fluorobenzeneacetic acid (RN 331-25-9); 3- chlorobenzeneacetic acid (RN 1878-65-5); 3—methylbenzeneacetic acid (RN 621-36-3); 3-cyanobenzeneacetic acid (RN 1878-71-3); 3- methoxybenzeneacetic acid (RN 1798-09-0); 2,5—difluorobenzeneacetic ه٠‎ acid (RN 85068-27-5); 3,5—difluorobenzeneacetic acid (RN 105184-38- 1); 3,5-dichlorobenzeneacetic acid (RN 51719-65-4); 2-fluoro-3- ‎.(chlorobenzeneacetic acid (RN 261762-96-3‏ يتم تكثيف مشتقات لها الصيغة ‎(A)‏ باستخدام إبيكلوروهيدرين ‎epichlorhydrin‏ طبقاً لطريقة ‎٠‏ تمت تهيأتها من تلك الموصوفة في طلب البراءة الدولي 70097/07784857 للحصول على مشتقات لها الصيغة (8) وفيها تُظهر مجموعات الكحول ‎alcohol‏ وحمض كربوكسيلي 06 كيمياء تجاسمية "سيس". لا تصف البراءة المذكورة مركبات وسيطة لها الصيغة (5). تتشكل بعد ذلك لاكتونات ‎lactone‏ لها الصيغة (©) من مشتقات لها الصيغة (8) باستخدام طريقة تقليدية لتنشيط مجموعة الحمض, على سبيل المثال مثلاً استخدام ألكيل كلورو فورميات ‎alkyl chloroformiate ١‏ كالموصوف في الطلب الدولي ‎YerAfedYdoe‏ . يتم إجراء فتح لاكتون ‎allactone‏ الصيغة ‎(C)‏ على نحو مفيد بعد ذلك باستخدام ملح مغنيسيوم ‎magnesium‏ ‎salt‏ من الأمين الثانوي المطلوب وقاً ل ‎Tetrahedron Lett., 1995, Williams et al.‏ 5461-5464 ,36) للحصول على كربوكساميد ‎carboxamide‏ مناظر له الصيغة ‎+(D)‏ يمكن إدخال مجموعة الأمين الأولية في الموضع © من بيوتان ‎la‏ مع قلب الكيمياء التجاسمية من ‎٠‏ .خلال مركب وسيط من أزيد له الصيغة ‎(BE)‏ طبقاً ل ‎Tetrahedron )Soltani Rad et al.‏ 3445-9 ,48 ,2007 ,.!1©ا). يمكن اختزال مجموعة آزيدو ©8210 إلى أمين أولي مناظر إما بواسطة الهدرجة الحفزية ‎catalytic hydrogenation‏ أو تفاعل التشبع. على نحو بديل يمكن تحويل مركب له الصيغة (0) إلى أمين له الصيغة ‎)١(‏ من خلال مركب وسيط ‎BYE‏ ‎Al phthalimide‏ الصيغة ‎(F)‏ طبقاً لطريقة تقليدية ل ‎Je) Gabriel‏ سبيل المثال الطلب الدولي ‎. Youre AVIVA Yo
OY oA
اج \ — شرح مختصر للرسومات شكل ‎١‏ : يوضح نتائج ان للمركب (811) ميل واضح أقل من الكيتامين في التسبب في آثار جانبية ذات أصول مركزية. الوصف ‎١‏ لتفصيلي: © توضح الأمثلة التالية الاختراع دون حصر. في الأمثلة التالية: ‎)١(‏ يمكن أن ‎Lay‏ عن الأشكال البلورية ‎crystalline‏ المختلفة نقاط انصهار ‎melting points‏ مختلفة: تكون نقاط الانصهار المسجلة في هذا الطلب هي المنتجات التي تم تحضيرها طبقاً للطرق الموصوفة ولم يتم تصحيحها : (7) الصيغة البنائية للمنتجات التي تم الحصول عليها وفقاً للاختراع تتأكد بواسطة مطياف الرنين ‎٠‏ المغناطيسي النووي ‎nuclear magnetic resonance (NMR)‏ ومقياس الطيف الكتلي: يتم التحقق من نقاء المنتج النهائي بواسطة ‎TLC‏ وتحليل التقسيم المثوي ‎;centesimal analysis‏ (7) تم تسجيل مطياف ‎NMR‏ في المذيب: تم التعبير عن الإزاحات الكيميائية ‎chemical shifts‏ (5)بجزء في المليون ‎(ppm)‏ بالنسبة إلى تترا ميثيل سيلان ‎stetramethylsilane‏ يشار إلى تعدد الإشارات بواسطة: 5, ‎dk‏ مزدوج: أ, ثلاثي: 1, ‎quel)‏ خماسي, 07, أضعاف: ا, كبير: ‎٠‏ )£( يكون للرموز المختلفة للوحدات معناها المعتاد: ميكرو جرام (ميكرو جرام): مجم (ملي جرام)؛ جرام (جرام)؛ مل (ملليلتر)؛ ملي فولط (ملي فولط)؛ درجة ‎Taste‏ (درجة مثوية)؛ ملي مول (ملي ‎(Use‏ نانو مول (نانو مول)؛ سم (سنتيمتر)؛ نانومتر (نانومتر)؛ دقيقة (دقيقة)؛ مللي ثانية (مللي ثانية)؛ هرتز (هيرتز). )0( الاختصارات لها معنى التالية: ‎Mp‏ (نقطة انصهار ‎Bp j(melting point‏ (نقطة غليان ‎;(boiling point ٠‏ )7( التعبير 'درجة الحرارة المحيطة", يشير إلى درجة حرارة تتراوح بين ‎Ve‏ درجة ‎VO shade‏ درجة ‎she‏ ‎OY oA‏
_ أ \ _
trans—3—amino—N,N—diethyl-1—-phenylcyclobutanecarboxamide :١ ‏المتال‎
(lal)
cis—1—phenyl-3—hydroxy—cyclobutanecarboxylic acid (Bl) :١ ‏الخطوة‎
ضع ",7 مكافئ من كلوريد أيزو بروبيل مغنيسيوم ‎isopropylmagnesium chloride‏ في
© قارورة ‎ADE‏ العنق وبرد وسط التفاعل إلى ‎٠‏ درجة مئوية. أضف ‎١‏ مكافء من حمض فينيل
أسيتيك ‎phenylacetic acid‏ مخفف في 117 : يجب الحفاظ على درجة الحرارة بين ‎5٠‏ و50
‎da‏ مئوية. برد الوسط إلى ‎Aap ٠١‏ مئوية وأضف ‎(Ae VA‏ من إبيكلوروهيدرين
‏0 : يجب الحفاظ على درجة الحرارة بين ‎٠١‏ و©؟ درجة مثوية, والتقليب في درجة
‏الحرارة هذه لمدة £0 دقيقة. في الخطوة التالية, أضف ‎١‏ مكافئ من كلوريد أيزو بروبيل مغنيسيوم ‎Nee Y) ٠‏ في ‎(THF‏ بالتنقيط والتقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١‏ ساعة. في الخطوة التالية
‎cA‏ وسط التفاعل إلى ‎6١‏ درجة مثوية لمدة ‎١9‏ ساعة. اترك الوسط يبرد وحوله إلى حمضي
‎A, MgSO4 ‏وجفف الطور العضوي فوق‎ ccna ‏واستخلصه.‎ dichloromethane (DCM)
‏بخر ‎DCM‏ تحت ضغط منخفض. نقي المتبقي بكروماتوجراف ومض باستخدام ناتج التصفية ‎١‏ التتابعية التالي: ‎DCM‏ ثم /001ا/ميثانول ‎Ye :70 methanol‏ تم الحصول على المركب
‏المذكور في العنوان كمادة صلبة بلون أصفر شاحب (حصيلة إنتاج - ‎٠١‏ 96).
‎C11H1203 (molecular weight = 192).
‎H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.74 (t, 2H, J =
‎9.4 Hz), 3.32 (s, 1H), 3.85 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 7.22-7.38 (m, 5H), 12.21 (s, 1H). Y.
‎SM-ESI: 193.1 (MH+).
‎4-phenyl-2-oxabicyclo[2.]1.1]hexane—3-one (C1) :Y ‏الخطوة‎
‎OY oA
ضع ‎١‏ مكافئ من المركب ‎(Bl‏ في قارورة, خففه في 1117 ‎V0 V5‏ مكافئ من تري إيثيل أمين ‎triethylamine‏ قلبه في درجة حرارة الغرفة حتى الذوبان ثم برد وسط التفاعل إلى ‎٠‏ درجة مئوية. أضف ‎١‏ مكافئ من إيثيل كلورو فورميات ‎ethyl chloroformiate‏ وقلبه في درجة الحرارة ‎١ sad‏ ساعة ثم أعده إلى درجة حرارة الغرفة وقلب لمدة ‎٠١‏ ساعة. بخر ‎THE‏ تحت ضغط © منخفض, وخذ المتبقي بإيثيل أسيتات ‎cua .)80051( ethyl acetate‏ وجفف أسيتات على 4, ثم بخرها تحت ضغط منخفض. نقي المتبقي بكروماتوجراف ومض باستخدام ناتج التصفية التتابعية التالي: هبتان ‎heptane‏ ثم هبتان/ ‎AcOEt‏ : 10. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة زيت عديم اللون (حصيلة إنتاج = ‎AY‏ %( ‎(MW = 174).‏ 011111002 ‎1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 2.71 (m, 2H), 2.89 (m, 2H), 4.97 ٠‏ ‎(s, 1H), 7.31-7.42 (m, 5H).‏ ‎SM-ESI: 175 (MH+).‏ الخطرة ¥: ‎cis—3—hydroxy—N,N—diethyl-1-phenylcyclobutanecarboxamide‏ ‎(Dla)‏ ‎V0‏ ضع ‎١‏ مكافئ من المركب ‎(C1)‏ ؟ مكافئ من داي إيثيل أمين 5 ‎THF‏ في قارورة ثلاثية العنق. قم بتبريد وسط التفاعل إلى ‎Vom‏ درجة مثوية, بعد ذلك أضف © مكافئ من أيزو بروبيل مغنيسيوم كلوريد بالتنقيط )¥ مولار في ‎(THE‏ مع الحفاظ على درجة الحرارة أقل من —0 درجة مئوية. قلب الخليط لمدة 1 ساعات في درجة حرارة تتراوح بين ‎Yom 5) v=‏ درجة مثوية. ‎Ja‏ وسط التفاعل بالماء باستخدام محلول ‎NaCl‏ مشبع بعد ذلك أضف محلول ‎١( HCI‏ ع) واستخلصه ب ‎AcOEt‏ ‎Yo‏ جفف الطور العضوي ‎organicphase‏ فوق ‎,MgSO4‏ رشحه ونقيه. قم بتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف ومض ‎flash chromatography‏ باستخدام الخليط التالي في صورة ناتج تصفية تتابعية: ‎[DCM‏ ميثانول 85: ‎.١١5‏ تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بلون أصفر شاحب (حصيلة إنتا ‎a9 = d‏ %( . ‎CI5H2INO2 (MW = 247).
OY OA
1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) § (ppm): 0.63 ) 3H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.72 (m, 2H), 2.82 (m, 2H), 2.90 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.21 (qa, 2H, J = 7.2 Hz), 4.36 (qu, 1H, J = 7.4 Hz), 7.21-7.36 (m, 5H). ‏ليست مرئية على الطيف.‎ OH ‏في‎ ١ ‏الإشارة المناظرة ل‎
SM-ESI: 248 (MH+). ه٠‎ trans—3—azido—N,N-diethyl-1-phenylcyclobutanecarboxamide :¢ ‏الخطرة‎ ‎(Ela) ‎7 ,N—(p—toluenesulfonyl)imidazole ‏مكافئ من المركب (018), 5 مكافئ من‎ ١ ‏ضع‎ ‎tetrabutylammonium ‏مكافئ من تترا بيوتيل أمونيوم يود‎ +, 0 Yo, cod ‏مكافئ من تراي إيثيل‎ ‏في قارورة. قم بتقليب وتسخين‎ DMF ‏و‎ sodium azide ‏مكافئ من أزيد الصوديوم‎ ¥ iodide). ‏لمدة ؛ ساعات. صب وسط التفاعل على ماء متلج‎ YEP ‏درجة‎ Ye ‏وسط التفاعل في‎ ‏جفف الطور العضوي فوق 9504/, رشحه ونقيه. قم‎ ethyl ether ‏إيثر‎ Jil ‏واستخلصه‎ ‏بتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف ومض باستخدام الخليط التالي في صورة ناتج تصفية تتابعية:‎ ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة زيت عديم‎ CACOEL 70: ‏هبتان/30‎ ‎.)76 66 =z) ‏اللون (حصيلة‎ Vo 151120140 (MW = 272). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 0.52 ) 3H, J = 7.2 Hz), 1.11 (4, 3H, J = 7.2 Hz), 2.47 (m, 2H), 2.89 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.14 (m, 2H), 3.34 (qa, 2H, J = 7.2 Hz), 3.96 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.23 (m, 3H), 7.35 (m, 2H). ٠
SM-ESI: 273 (M+H+). trans—3—amino—N,N-diethyl-1-phenylcyclobutanecarboxamide :o ‏الخطرة‎ ‎(lal) ‎OY OA
— \ q — قم بإذابة ‎١‏ مكافئ من المركب ‎(Bla)‏ في ميثانول في قارورة. انزع الغاز من المحلول لمدة ‎١‏ دقيقة باستخدام النيتروجين ‎nitrogen‏ بعد ذلك أضف ‎Yo) Pd/C‏ % بالوزن). طهر النظام (دورة: فراخ/غاز 12) وقم بهدرجة وسط التفاعل لمدة ؟ ساعات في درجة حرارة الغرفة مع التقليب. رشح المحفز وبخر المذيب. قم بتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف ومض باستخدام © الخليط التالي في صورة ناتج تصفية تتابعية: ‎[DCM‏ ميثانول/1ا0140ل: ‎A.) :1 de‏ الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة زيت عديم اللون (حصيلة إنتاج - ‎Ve‏ 76). 0151122120 (MW = 246).
H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 0.50 ) 3H, J = 7.2 Hz), 1.10 ) 3H, J = 7.2 Hz), 2.11 (m, 2H), 2.92 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.12 (m, 2H), 3.32 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.46 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 7.18-7.35 (m, 5H). ٠١ الإشارة المناظرة ل ‎١1‏ في ‎NH2‏ ليست مرئية على الطيف.
SM-ESI: 247 (MH+). ماليات من المركب المذكور في العنوان معالجة المركب السابق بالملح بواسطة حمض مالييك ‎maleic acid‏ تؤدي إلى الحصول على ‎Maleate cli Vo‏ من المركب المذكور في العنوان في ‎hoa‏ مسحوق أبيض.
Aude ‏درجة‎ ١85 ‏م!:‎ 1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) ‏ة‎ (ppm): 0.42 ) 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 ) 3H, J = 7.0 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 4H), 3,25 (9, 2H, J = 6.8 Hz), 3.54 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.26 (m, 3H), 7.39 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 8.00 (s, 2H). ٠ الإشارة المناظرة ل ‎H‏ في ‎NH2‏ ليست مرئية على الطيف. ارد
=« اذ ‎13C-NMR (DMSO 06, 100 MHz) & (ppm): 12.02, 12.15, 36.93, 39.19,‏ ,167.19 ,142.69 ,136.02 ,128.71 ,126.51 ,124.87 ,46.61 ,41.19 ,40.07 .171.10 ‎C 62.97, H 7.23, N 7.73. 5):%‏ : © 5% العثور عليه.7.78 ‎H7.17, N‏ ,63.00 :
trans—3—amino—N,N—dimethyl-1—-phenylcyclobutanecarboxamide :v ‏المتال‎ ‎(1a2) ‎cis—3—hydroxy—N,N-dimethyl-1-phenylcyclobutanecarboxamide :¥ ‏الخطرة‎ ‎(D1b)
‎٠‏ مطابقة للخطوة “ الموصوفة في المثال ‎,١‏ استخدام داي ميثيل أمين بدلاً من داي إيثيل أمين. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة زيت عديم اللون (حصيلة إنتاج = 84 %( ‎1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 2.65 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.95‏ ‎(s, 3H), 2.80 (m, 2H), 4.27 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19-7.35 (m, 5H).‏ الإشارة المناظرة ل ‎١‏ في ‎OH‏ ليست مرئية على الطيف.
‎trans—3—azido—N,N-dimethyl-1-phenylcyclobutanecarboxamide :¢ ‏الخطوة‎ ١٠٠ (E1b) ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في‎ .١ ‏مطابقة للخطوة ؛ الموصوفة في المثال‎ (% 95 = ‏صورة مادة صلبة بلون بني فاتح (حصيلة إنتاج‎ 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 2.96
‎(s, 3H), 3.18 (m, 2H), 3.97 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.24 (m, 3H), 7.36 (m, ٠ 2H).
‎oro A trans—3—amino—N,N—-dimethyl-1-phenylcyclobutanecarboxamide :o ‏الخطرة‎ ‎(1a2) ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في‎ .١ ‏مطابقة للخطوة © الموصوفة في المثال‎ . (% AE = z ‏عديم اللون (حصيلة إنتا‎ Cu) ‏صورة‎ ‎0131180120 (MW = 218(. ه٠‎ 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 2.13 (m, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 3.15 (m, 2H), 3.47 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.19-7.35 (m, 5H). ‏ليست مرئية على الطيف.‎ NH2 ‏في‎ H ‏الإشارة المناظرة ل‎
SM-ESI: 219 (MH+). ‏من المركب المذكور في العنوان‎ lle Yo ‏معالجة المركب السابق بالملح بواسطة حمض مالييك تؤدي إلى الحصول على ماليات من المركب‎ ‏المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض.‎
Aude ‏درجة‎ VY ‏م!:‎ ‎1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) ‏ة‎ (ppm): 2.51 (m, SH), 2.86 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 3.36 (s, 1H), 3.53 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.26 ٠ (m, 3H), 7.39 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 8.05 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO 06, 100 MHz) & (ppm): 35.80, 37.20, 37.34, 39.91, 46.54, 124.94, 126.59, 128.72, 136.00, 142.43, 167.15, 171.68. : C 61.07, H 6.63, N ‏نظري.8.38‎ % : 60.73, H6.43, N 8.15. ‏العثور عليه‎ 2% Yo
OY OA
_— \ اذ trans—3—amino—N,N-diethyl-1—(2—fluorophenyl)- : ‏المثال‎ cyclobutanecarboxamide (1b)
cis—3—hydroxy—1—(2-fluorophenyl)—cyclobutanecarboxylic acid :١ ‏الخطوة‎
((B2)
© مطابقة ‎١ sghall‏ الموصوفة في ‎,١‏ باستخدام ‏ حمض ‎—Y‏ فلوروفينيل أسيتيك
‎ada sy fluorophenylacetic acid‏ المنتج البادئ. تم الحصول على المركب المذكور في
‏العنوان في صورة مادة صلبة ‎Lay‏ عِ (حصيلة ‎¢q = zw‏ %(
‎0111111703 (MW = 210).
‎1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 2.80 (m, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.29 (qu, 1H, J = 6.4 Hz), 7.04-7.23 (m, 4H). A
‏الإشارات المناظرة ل ‎١1‏ في ‎OH‏ في الكحول والحمض ليست مرئية على الطيف.
‎SM-ESI: 211 (MH+).
‎4—(2—fluorophenyl)—2—oxabicyclo[2.]1.]1]hexane—3—one (C2) :Y ‏الخطوة‎
‏مطابقة للخطوة ‎١‏ الموصوفة في المثال ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في ‎Yo‏ صورة ‎Cu)‏ عديم اللون (حصيلة إنتا ‎AY = z‏ %( .
‎011119702 (MW = 192).
‎1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 2.75 (m, 2H), 2.99 (m, 2H), 5.01
‎(s, 1H), 7.07-7.42 (m, 4H).
‎SM-ESI: = 193 (MH+). cis—3—hydroxy—N,N—diethyl—1—(2-fluorophenyl)- : ‏الخطوة‎ ٠
‎(cyclobutanecarboxamide (D2a
‎OY OA
_ ‏انام‎ ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة‎ .١ JB ‏مطابقة للخطوة ؟ من‎ 0 (% IN 0 = z ‏(حصيلة إنتا‎ 0 Lay ‏صلبة‎ ‎CI5H20NO2F (MW = 265). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 0.47 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.77-2.89 (m, 4H), 2.95 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 4.32 ه٠‎ (qu, 1H, J = 6.8 Hz), 7.04 ) 1H, J = 7.8 Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.26 (m, 1H), 7.37 (t, 1H, J = 7.8 Hz). ‏ليست مرئية على الطيف.‎ OH ‏في‎ ١ ‏الإشارة المناظرة ل‎
SM-ESI: 266 (MH+). trans—3—azido—N,N-diethyl-1—(2-fluorophenyl)- : ‏الخطوة‎ ٠ cyclobutanecarboxamide (E2a) ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة زيت‎ .١ ‏مطابقة للخطوة ؛ الموصوفة في‎ (% Yo = zw ‏عديم اللون (حصيلة‎
CI5H19N40F (MW = 290). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 0.42 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.10 (t, ٠ 3H, J = 7.0 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.19 (m, 2H), 3.31 (4, 2H, J = 7.0 Hz), 4.02 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 7.03 (m, 1H) , 7.14-7.29 (m, 3H).
SM-ESI: 291 (MH+). trans—3—amino—N,N-diethyl-1—(2—fluorophenyl)- :0 ‏الخطوة‎ ٠ cyclobutanecarboxamide (1b)
OY OA
مطابقة للخطوة © الموصوفة في المثال ‎.١‏ يكون المنتج المذكور في العنوان الذي تم الحصول عليه في صورة زيت عديم اللون (حصيلة إنتاج = ‎A‏ %( . 01511216120+ (MW = 264). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 0.42 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.10 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.19 (m, 2H), 3.00 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.17 (m, 2H), ٠ 3.31 (4, 2H, J = 6.8 Hz), 3.53 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 7.00 (m, 1H) , 7.11-7.31 (m, 3H). الإشارة المناظرة ل ‎H‏ في ‎NH2‏ ليست مرئية على الطيف.
SM-ESI: 265 (MH+). ‏-ماليات من المركب المذكور في العنوان.‎ ٠ معالجة المركب السابق بالملح بواسطة حمض مالييك تؤدي إلى الحصول على ماليات من المركب المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض. ‎dan VAY Mp‏ مئوية. ‎1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) & (ppm): 0.01 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 7 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.36 (m, 2H), 2.72 (m, 4H), 2.97 (q, 2H, J = 6.8 Hz), ٠ ‎3.22 (s, 1H), 3.38 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 5.81 (s, 2H), 6.94 (m, 1H), ‎7.04-7.14 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.75 (s, 3H). ‎13C-NMR (DMSO 06, 100 MHz) & (ppm): 12.00, 12.20, 36.14, 39.97, ‎40.60, 41.19, 43.60, 115.71 (d, 2JC-F = 21 Hz), 124.64 (d, 4JC-F = 4 Hz), 128.00 (d, 3JC-F = 5 Hz), 128.80 (d, 3JC-F = 8 Hz), 130.07 (d, ٠ ‎2JC-F = 13 Hz), 136.04, 158.52, 160.96, 167.14, 169.93. ‎: € 59.99, H 6.62, N ‏#تظري.7.36‎ ‎ovo A
اج اذ : C 60.15, H 6.48, N ‏العثور عليه.7.20‎ 5% trans—3—amino—N,N-diethyl-1—(3—fluorophenyl)- : ‏المثال‎ ‎cyclobutanecarboxamide (1c) cis—3—hydroxy—1—(3—fluorophenyl)—cyclobutanecarboxylic acid :١ ‏الخطوة‎ )83( ٠ fluorophenylacetic ‏باستخدام حمض ؟- فلوروفينيل أسيتيك‎ ١ ‏من المثال‎ ١ ‏مطابقة للخطوة‎ ‏في صورة الحمض البادئ. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة‎ 0 0 (% 5 Y = z ‏(حصيلة إنتا‎ 0 Lay ‏صلبة‎ ‎0111111703 (MW = 210). 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.75 (m, 2H), ٠ 3.86 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.18 (s, 1H), 7.07-7.21 (m, 3H), 7.40 (m, 1H), 12.40 (s, 1H).
SM-ESI: 211 (MH+). 4—(3—fluorophenyl)—2—oxabicyclo[2.]1.]1]hexane—3—one (C3) :Y ‏الخطوة‎ ‎١‏ مطابقة للخطوة ؟ الموصوفة في المثال ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ‎Cu)‏ عديم اللون (حصيلة إنتا ‎١ = z‏ %( . ‎(MW = 192).‏ 01111902 ‎IH-NMR (DMSO d6, 400 MHz) & (ppm): 2.83 (s, 4H), 5.09 (s, 1H),‏ ‎(m, 3H), 7.38-7.47 (m, 1H).‏ 7.15-7.22 ‎SM-ESI: 193 (MH+). ٠ ‎OY OA
© الخطوة ‎cis—3—hydroxy—N,N—diethyl-1—(3—fluorophenyl)- :Y‏ ‎(cyclobutanecarboxamide (D3a‏ مطابقة للخطوة ‎١‏ من المثال ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ‎Lay‏ 0 (حصيلة إنتا ‎Y = z‏ 9 %( 0 ‎CI5H20NO2F (MW = 265). ©‏ 1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) § (ppm): 0.62 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.19 (a, 2H, J = 7.2 Hz), 4.05 (m, 1H), 5.12 (d, 1H, J = 6.8 Hz), 7.04- 7.15 (m, 3H), 7.39 (m, 1H).
SM-ESI: 266 (MH+). ٠ trans—3—azido—N,N-diethyl-1—(3—fluorophenyl)- :¢ ‏الخطوة‎ ‎cyclobutanecarboxamide (E3a) ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة زيت‎ .١ ‏مطابقة للخطوة ؛ الموصوفة في‎ (% YY = zw ‏عديم اللون (حصيلة‎ 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 0.59 ) 3H, J = 7.2 Hz), 1.00 ١ ) 3H, J = 7.2 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.04 (m, 2H), 3.24 (9, 2H, J = 7.2 Hz), 4.07 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 3H), 7.39 (m, 1H). trans—3—amino—N,N-diethyl-1—(3—fluorophenyl)- :0 ‏الخطوة‎ cyclobutanecarboxamide (1c) ٠ ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في‎ .١ ‏مطابقة للخطوة © الموصوفة في المثال‎ . (% av = z ‏عديم اللون (حصيلة إنتا‎ Cu) ‏صورة‎
OY OA
—vV- 01511210120+ (MW = 264).
SM-ESI: 265 (MH+). ‏ماليات من المركب المذكور في العنوان‎ ‏معالجة المركب السابق بالملح بواسطة حمض مالييك تؤدي إلى الحصول على ماليات من المركب‎ ‏المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض.‎ © ‏درجة مئوية.‎ ١74 ‏م!:‎ ‎1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) ‏ة‎ (ppm): 0.49 ) 3H, J = 7.0 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.91 (m, 4H), 3.26 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.35 (s, 1H), 3.53 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.01 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.09-7.20 (m, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.99 (s, 3H). ٠ 13C-NMR (DMSO 06, 100 MHz) § (ppm): 12.10, 36.93, 39.23, 39.91, 41.18, 46.40, 111.03 (d, 2JC-F = 22 Hz), 113.39 (d, 2JC-F = 21 Hz), 121.11 (d, 4JC-F = 2 Hz), 130.77 (d, 3JC-F = 9 Hz), 136.02, 145.55 (d, 3JC-F = 7 Hz), 161.21, 163.64, 167.14, 170.60. : € 59.99, H 6.62, N ‏#تظري.7.36‎ yo : C 59.11, H 6.40, N ‏العثور عليه.7.07‎ 5% trans—3—amino—N,N-diethyl—1—(3—methoxyphenyl)— :0 JE cyclobutanecarboxamide (1d) cis—3—hydroxy—1—(3—-methoxyphenyl)—cyclobutanecarboxylic acid :١ ‏الخطوة‎ ‎(B4 Y-
OY OA
م اذ مطابقة للخطوة ‎١‏ من المثال ‎١‏ باستخدام -ميثوكسي فينيل أسيتيك ‎methoxyphenylacetic‏ ‎Ya‏ من حمض فينيل أسيتيك ‎acid‏ 80©116لا0060. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ‎Lay‏ عِ (حصيلة ‎Ov = zw‏ %( ‎(MW = 222).‏ 012111404 ‎1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), ©‏ ‎(s, 3H), 3.86 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.14 (s, 1H), 6.82 (dd, 1H, J =‏ 3.75 ‎Hz and J = 2.0 Hz), 6.87 (s, 1H), 6.93 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.26 (t,‏ 8.0 ‎1H, J = 8.0 Hz), 12.23 (s, 1H).‏ ‎SM-ESI: 222.‏ ‎4—(3—methoxyphenyl)—2—oxabicyclo[2.1.]1]hexane—3—one (C4) :¥ shall ٠‏ مطابقة للخطوة ‎١‏ الموصوفة في المثال ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ‎Cu)‏ عديم اللون (حصيلة إنتا ‎Ao = z‏ %( . ‎(MW = 188).‏ 012111202 ‎IH-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 2.80 (m, 4H), 3.76 (s, 3H),‏ ‎(s, 1H), 6.87-6.91 (m, 3H), 7.30 (t, 1H, J = 8.0 Hz). yo‏ 5.06 ‎SM-ESI: 189 (MH+).‏ الخطوة : ‎cis—3-hydroxy—N,N-diethyl-1—(3-methoxyphenyl)-‏ ‎cyclobutanecarboxamide (D4a)‏ مطابقة للخطوة 7 الموصوفة على سبيل المثال ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان ‎Yo‏ في صورة مادة صلبة بيضاء (حصيلة إنتا ‎ay = z‏ %( . ‎CI16H23NO3 (MW = 277).‏ ‎OY OA‏
‎q —_‏ اذ
‎1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) & (ppm): 0.62 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97
‎(t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.50 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 6.8 Hz),
‎3.19 (a, 2H, J = 6.8 Hz), 3.73 (s, 3H), 4.06 (se, 1H, J = 7.6 Hz), 5.08
‎(d, 1H, J = 7.2 Hz), 6.81 (m, 2H), 6.89 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.27 (m,
‎IH). oo
‎SM-ESI: 278 (MH+).
‎trans—3-azido-N,N-diethyl-1-(3-methoxyphenyl)- 14 ‏الخطوة‎
‎cyclobutanecarboxamide (E4a)
‏مطابقة للخطوة ؛ الموصوفة على سبيل المثال ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان ‎١١‏ في صورة ‎Cu‏ عديم اللون (حصيلة إنتاج = ‎AY‏ %( .
‎01611221402 (MW = 302).
‎1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) & (ppm): 0.59 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.00
‎(t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.05 (m, 2H),
‎3.24 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.74 (s, 3H), 3.95 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 6.76 (m, 1H), 6.83 (m, 2H), 7.30 (m, 1H). ٠
‎SM-ESI: 303 (MH+).
‎trans—3—amino—N,N-diethyl—1—(3—methoxyphenyl)— :0 ‏الخطوة‎
‎cyclobutanecarboxamide (1d)
‏مطابقة للخطوة © الموصوفة على سبيل المثال ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان 9ص في صورة ‎Cu‏ عديم اللون (حصيلة إنتاج = ‎AN‏ %( .
‎01611241202 (MW = 276).
‎OY OA
—¢ «= 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) & (ppm): 0.50 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 1.00 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.02 (m, 2H), 2.83 (m, 4H), 3.10 (qu, 1H, J = 0
Hz), 3.23 (9, 2H, J = 7.2 Hz), 3.33 (s, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.73-6.79 (m, 3H), 7.25 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
SM-ESI: 277 (MH+). © ‏ماليات من المركب المذكور في العنوان‎ ‏معالجة المركب السابق بالملح بواسطة حمض مالييك تؤدي إلى الحصول على ماليات من المركب‎ ‏المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض.‎ ‏درجة مئوية.‎ tet ‏م!:‎ ‎1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) § (ppm): 0.47 ) 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 ٠ (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.55 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 3.26 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.35 (s, 1H), 3.52 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 3.75 (s, 3H), 6.03 (s, 2H), 6.78- 6.86 (m, 3H), 7.31 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.98 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO 06, 100 MHz) & (ppm): 12.11, 36.98, 39.23, 39.99, 41.23, 46.57, 55.03, 111.05, 111.54, 117.12, 129.89, 136.03, 144.22, ١٠ 159.54, 167.12, 171.02. : C 61.21, H 7.19, N 7.14. 51% : C 61.38, H7.09, N 6.98.4 ‏العثور‎ 5% trans—3—amino—N,N-diethyl-1—(3—chlorophenyl)- 7 JE cyclobutanecarboxamide (le) ٠ cis—3—hydroxy—1—(3—chlorophenyl)—cyclobutanecarboxylic acid :١ ‏الخطوة‎ ‎(85) ‎OY OA
مطابقة للخطوة ‎١‏ الموصوفة في ‎١‏ باستخدام ‏ حمض 7؟-كلورو فينيل أسيتيك ‎chlorophenylacetic acid‏ في صورة الحمض البادئ. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ‎sale‏ صلبة ‎Lay‏ ع (حصيلة ‎oy = zw‏ %( ‎0110111030١ (MW = 226.5).‏ ٠ه ‎1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 2.50 (m, 2H), 2.75 (m, 2H),‏ 3.86 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.19 (s, 1H), 7.31-7.40 (m, 4H), 12.44 (s, 1H). 4—(3—chlorophenyl)-2—oxabicyclo[2.]1.1]hexane—3—one (C5) :¥ ‏الخطوة‎ ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في‎ .١ ‏الموصوفة في المثال‎ ١ ‏مطابقة للخطوة‎ . (% YA = z ‏عديم اللون (حصيلة إنتا‎ Cu ‏أ صورة‎
C11H902CI (MW = 208). 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 2.84 (m, 4H), 5.09 (s, 1H), 7.29-7.45 (m, 4H).
SM-ESI: 209 (MH+). cis—3—hydroxy—N,N—diethyl-1—(3—chlorophenyl)— : ‏الخطوة‎ ١ cyclobutanecarboxamide (D5a) ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في‎ .١ ‏مطابقة للخطوة ؟ الموصوفة في المثال‎ . (% 9 = ‏عِ (حصيلة إنتاج‎ Lan ‏صورة مادة صلبة‎
C15H20NO2CI (MW = 281.5). 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 0.63 ) 3H, J = 6.8 Hz), 0.96 ٠ ) 3H, J = 6.8 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.86 (q, 2H, J = 6.8 Hz),
OY OA
_— \ _ ‎2H, J = 6.8 Hz), 4.05 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 5.13 (s, 1H), 7.29-‏ ,9( 3.19 ‎(m, 4H).‏ 7.41 ‎SM-ESI: 282.1 (MH+).‏ الخطرة 4 : ‎trans—3—(dioxoisoindoline—2-yl)-N,N—diethyl-1—(3—chlorophenyl}—‏ ‎(cyclobutanecarboxamide (F5a ©‏ في قارورة تحت جو من النيتروجين, أضف ‎١‏ مكافئ من المركب (058), ‎٠,١‏ مكافئ من تراي فينيل فوسفين 010©6م0005/ا1100860, ‎٠.١5‏ مكافئ من فثالاميد 5 ‎THF‏ في الخطوة التالية, أضف ل مكافئ من داي أيزو بروبيل داي أزو داي كربوكسيلات ‎(DIAD)‏ ‎diilsopropyldiazodicarboxylate‏ بالتنقيط وقم التقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١١‏ ساعة. ‎٠‏ أضف الماء واستخلصه ب ‎DCM‏ جفف الطور العضوي فوق 182504, رشحه ونقيه. قم بتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف ومض باستخدام الخليط التالي في صورة ناتج تصفية تتابعية: هبتان/001: ‎.١ iA‏ تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان باستخدام حصيلة إنتاج ‎YY‏ % ‎231123120360١ (MW = 410.5).‏ ‎1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 0.67 ) 3H, J = 7.2 Hz), 1.18 (t, ٠‏ ‎3H, J = 7.2 Hz), 2.91 (9, 2H, J = 7.2 Hz), 3.11 (m, 2H), 3.35 (m, 2H),‏ ‎(q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.79 (qu, 1H, J = 8.8 Hz), 7.23 (m, 1H), 7.32‏ 3.42 ‎(m, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.73 (m, 2H), 7.83 (m, 2H).‏ ‎SM-ESI: 411.1 (MH+).‏ ‎٠‏ الخطوة 0: ‎trans—3—amino—N,N-diethyl-1—(3—chlorophenyl)-‏ ‎cyclobutanecarboxamide (le)‏ ضع المشتق ‎(FS)‏ في محلول في إيثانول أمين ‎ethanolamine‏ في قارورة. سخن وسط التفاعل في 0 ‎dap‏ مئوية ‎sad‏ ساعة واحدة و١9‏ دقيقة. أضف خليط من الثلج والماء, قم 0ه
بالتقليب لمدة ‎Vo‏ دقيقة واستخلصه ب ‎LACOEE‏ اغسل الطور العضوي باستخدام محلول ‎NaCl‏ مشبع واسكبه. جفف ‎shal‏ العضوي فوق 1/9504, رشحه ونقيه. قم بتنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف ومض باستخدام الخليط ‎JE‏ في ‎mil Spa‏ تصفية تتابعية: ‎[DCM‏ ‎.١ :4 :0 :NHAOH/J se‏ تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان باستخدام حصيلة إنتاج 6 970 ‎15112181200١ (MW = 280.5). ‎1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) § (ppm): 0.58 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.10 ) ‎3H, J = 7.2 Hz), 2.08 (m, 2H), 2.91 (9, 2H, J = 7.2 Hz), 3.11 (m, 2H), ‎3.34 (9, 2H, J = 7.2 Hz), 3.46 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7.12 (dd, 1H, J = 7.6 Hz and J = 1.2 Hz), 7.19 (m, 2H), 7.26 (m, 1H). Ye ‏الإشارة المناظرة ل ‎H‏ في ‎NH2‏ ليست مرئية على الطيف. ‎SM-ESI: 281.1 (MH+). ‏ماليات من المركب المذكور في العنوان ‏معالجة المركب السابق بالملح بواسطة حمض مالييك تؤدي إلى الحصول على ماليات من المركب ‎١‏ _المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض. ‎:Mp‏ 17 درجة مئوية. ‎1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) ‏ة‎ (ppm): 0.50 ) 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 ‎(t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.56 (m, 2H), 2.86-2.95 (m, 4H), 3.26 (m, 2H), 3.34 ‎(s, 1H), 3.54 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 6.03 (s, 2H), 7.15 (d, 1H, J = 7.6
Hz), 7.34-7.44 (m, 3H), 8.00 (s, 3H). ٠ ‎OY OA
_ _ ‎(ppm): 12.09, 12.12, 36.88, 39.19,‏ ة ‎13C-NMR (DMSO 06. 100 MHz)‏ ,136.00 ,133.51 ,130.65 ,126.61 ,124.94 ,123.76 ,46.37 ,41.14 ,39.90 .170.54 ,167.14 ,145.09 #نظري.7.06 ‎C 57.50, H 6.35, N‏ : © 5% العثور 6.68.4 ‎C 57.36, H 6.26, N‏ : ‎trans—3—amino—N,N-diethyl—-1—(3—methylphenyl)—- 3 JE‏ ‎(cyclobutanecarboxamide (1f‏ الخطرة ‎cis—3—hydroxy—1—(3—-methylphenyl)—cyclobutanecarboxylic acid :١‏ ‎(BO)‏ ‎Ve‏ مطابقة للخطوة ‎١‏ من المثال ‎١‏ باستخدام حمض ‎-Y‏ ميثيل فينيل أسيتيك ‎NEY‏ من حمض فينيل أسيتيك. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (حصيلة إنتاج = 46 %( ‎C12H1403 (MW = 206).‏ ‎1H-NMR (CDCI3. 400 MHz) & (ppm): 2.35 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.94‏ ‎(m, 2H), 4.21 (qu, 1H, J = 6.4 Hz), 7.08 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.16 (s, ٠‏ ‎2H), 7.24 (m, 1H).‏ الإشارات المناظرة ل ‎١1‏ في ‎OH‏ في الكحول والحمض ليست مرئية على الطيف. ‎SM-ESI: 205.‏ الخطوة ‎4—(3—-methylphenyl)—2-oxabicyclo[2.]1.1]hexane—3-one (C6) :Y‏ ‎٠‏ مطابقة للخطوة ‎١‏ الموصوفة في المثال ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ‎Cu)‏ عديم اللون (حصيلة إنتا ‎z‏ = علا %( . ‎OY OA‏
—¢0—
C12H1202 (MW = 188). 1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) § (ppm): 2.37 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 4.96 (s, 1H), 7.09-7.30 (m, 4H).
SM-ESI: 189 (MH+). cis—3-hydroxy-N,N-diethyl-1—(3-methylphenyl)- :Y ‏الخطوة‎ © (cyclobutanecarboxamide (D6a ‏تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان باستخدام‎ .١ ‏مطابقة للخطوة ؟ الموصوفة في المثال‎
Yo VY ‏حصيلة إنتاج‎ 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) § (ppm): 0.65 ) 3H, J = 7.2 Hz), 1.08 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.69 (s, 3H), 2.73 (m, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.90 (q, 2H, J ٠ = 7.2 Hz), 3.31 (9, 2H, J = 7.2 Hz), 4.35 (qu, 1H, J = 7.4 Hz), 7.04 (m, ‏ليست مرئية على‎ OH ‏في‎ ١1 ‏,(1الإشارة المناظرة ل‎ 7.11 (m, 2H), 7.23 (m, 1H). ‏الطيف.‎ ‎trans—3-azido—N,N-diethyl-1—(3-methylphenyl)- : ‏الخطوة‎ ‎(cyclobutanecarboxamide (E6a ١٠ ‏تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان باستخدام‎ .١ ‏مطابقة للخطوة ؛ الموصوفة في‎
Yo ٠ ‏حصيلة إنتاج‎ 1H-NMR (CDCI3. 400 MHz) 6 (ppm): 0.54 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.11 (t 3H, J = 7.2 Hz), 2.34 (s, 3H), 2.47 (m, 2H), 2.89 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.12 (m, 2H), 3.34 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.95 (qu, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 ٠ (m, 3H), 7.23 (m, 1H).
OY OA
‎h —_‏ _ الخطوة 0: ‎trans—3—amino—N,N-diethyl—-1—(3—methylphenyl)—-‏ ‎(cyclobutanecarboxamide (1f‏ مطابقة للخطوة © الموصوفة في المثال ‎.١‏ تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان باستخدام حصيلة إنتاج ‎ov‏ % ‎(MW =260). ©‏ 01611241120 ‎1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 0,52 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 7,2 Hz), 2,11 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,92 (q, 2H, J = 7,2 Hz), 3,10 (m, 2H), 3,33 (a, 2H, J = 7,2 Hz), 3,44 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 7,03 (m, 3H), 7,21 (m, 1H). ‎٠‏ الإشارة المناظرة ل ‎١1‏ في ‎NH2‏ ليست مرئية على الطيف. ‎SM-ESI: 261 (MH+).‏ ماليات من المركب المذكور في العنوان معالجة المركب السابق بالملح بواسطة حمض مالييك تؤدي إلى الحصول على ماليات من المركب المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض. ‎Asda ١77 ‏0/ا:‎ ١٠
H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 0.45 ) 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.31 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.89 (m, 4H), 3.25 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.52 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.05 (m, 3H), ‏مرئية‎ cad NH2 ‏في‎ ١1 ‏الإشارة المناظرة ل‎ 7.27 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 8.00 (s, 2H). ‎٠‏ على الطيف. الإشارة المناظرة ل ‎H‏ في ‎NH2‏ ليست مرئية على الطيف. ‎OY OA
13C-NMR (DMSO 06, 100 MHz) & (ppm): 12.07, 12.13, 21.05, 36.97, 39.15, 40.09, 41.18, 46.56, 48.53, 121.99, 125.43, 127.15, 128.63, 136.07, 137.88, 142.66, 167.21, 171.19. : C 63.81, H 7.50, N 7.44. 51% : © 63.93, H7.45, NT7.27.4k ‏العثور‎ 5% © trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(2-fluoro—3—chlorophenyl)— :A لاثملا‎ cyclobutanecarboxamide (19) cis—3—hydroxy—1—(2-fluoro—3—chlorophenyl)- :١ ‏الخطوة‎ ‎cyclobutanecarboxylic acid (B7) ‎٠‏ مطابقة للخطوة ‎١‏ من المثال ‎١‏ باستخدام ‎Ya 2—fluoro—3—chlorophenylacetic acid‏ من حمض فينيل أسيتيك 0 008607/1866116. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ‎Lan‏ عِ (حصيلة إنتاج = ‎Ye‏ %( . ‎(MW = 244.5).‏ 011111070103 ‎1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 2.58 (m, 2H), 2.75 (m, 2H),‏ ‎3.93 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 5.33 (s, 1H), 7.22 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), ٠ 12.56 (m, 1H).
SM-ESI: 243.0. 4—(2—fluoro-3—chlorophenyl)-2-oxabicyclo[2.]1.1]nexane-3-one ‏الخطوة‎ ‎(C7) ‎٠‏ مطابقة للخطوة ‎١‏ الموصوفة في المثال ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة ‎Cu)‏ عديم اللون (حصيلة إنتا ‎z‏ - 11 %( . ‎C11H8O2CIF (MW = 226.5).‏ ‎OY OA
1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) ‏ة‎ (ppm): 2.89 (s, 4H), 5.16 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 2H), 7.61 (m, 1H).
SM-ESI: 227 (MH+). cis—3—hydroxy—-N,N—diethyl-1—(2-fluoro—3—chlorophenyl)- :¥ ‏الخطوة‎ ‎cyclobutanecarboxamide (D7a) © ‏تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان باستخدام‎ .١ ‏مطابقة للخطوة ؟ الموصوفة في المثال‎
Yo AY ‏حصيلة إنتاج‎
CI5HIONO2CIF (MW = 299.5). 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) & (ppm): 0.35 ) 3H, J = 7.0 Hz), 0.96 (t, 3H, J = 7.0 Hz), 2.57 (m, 2H), 2.67 (m, 2H), 2.87 (q, 2H, J = 7.0 Hz), ٠ 3.16 (4, 2H, J = 7.0 Hz), 4.00 (se, 1H, J = 8.0 Hz), 5.02 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.27 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.50 ) 1H, J = 8.0 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 8.0 Hz).
SM-ESI: 300 (MH+). trans—3—(dioxoisoindoline—2-yl)-N,N—diethyl-1—(2—fluoro—3— :¢ ‏الخطوة‎ ٠ chlorophenyl)—cyclobutanecarboxamide (F7a) ‏مطابقة للخطوة ؛ الموصوفة على سبيل المثال 6. تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان‎ .96 £0 ‏باستخدام حصيلة إنتاج‎
C23H22FCIN203 (MW = 428.5). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 (ppm): 0.29 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.04 (t, ٠ 3H, J = 6.8 Hz), 2.94-3.04 (m, 4H), 3.22-3.28 (m, 4H), 4.61 (qu, 1H, J
OY OA
= 8.8 Hz), 7.35 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.62 (t, 1H,
J =7.2 Hz), 7.83 (s, 4H).
SM-ESI: 429 (MH+). trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(2-fluoro—3—chlorophenyl)— :o ‏الخطوة‎ cyclobutanecarboxamide (1g) © مطابقة للخطوة © الموصوفة على سبيل المثال 6. تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان باستخدام حصيلة إنتاج ‎AY‏ 96. 151207010120 (MW = 298.5). 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) & (ppm): 0.27 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.97 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.08 (m, 2H), 2.88-2.94 (m, 4H), 3.17-3.25 (m, ٠ 3H), 7.26 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.44-7.49 (m, 2H). الإشارة المناظرة ل ‎١1‏ في ‎NH2‏ ليست مرئية على الطيف.
SM-ESI: 299 (MH+). ماليات من المركب المذكور في العنوان معالجة المركب السابق بالملح بواسطة حمض مالييك تؤدي إلى الحصول على ماليات من المركب المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض. ‎dan ١79 Mp‏ مئوية. ‎1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) ‏ة‎ (ppm): 0.26 ) 3H, J = 6.8 Hz), 0.99 ‎) 3H, J = 6.8 Hz), 2.60 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 4H), 3.20 (9, 2H, J = 6.8 Hz), 3.34 (s, 1H), 3.61 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.32 (t, ٠ ‎1H, J = 8.0 Hz), 7.52-7.57 (m, 2H), 7.97 (s, 3H). ‎OY OA
مه 13C-NMR (DMSO 06, 100 MHz) § (ppm): 12.15, 12.21, 36.19, 40.08, 40.56, 41.16, 43.81, 120.16, 125.59, 127.11, 129.12, 132.00, 136.11, 153.74, 156.22, 167.19, 169.48. : C 55.01, H 5.83, N 6.75. ‏#تنظري‎ : C 54.773, H 5.98, N 6.46. ‏العثور عليه‎ 2% © trans—3-amino—N,N-diethyl-1—(2,5-difluorophenyl)- :4 ‏المثال‎ ‎cyclobutanecarboxamide (1h) cis—3—hydroxy—1—(2,5—difluorophenyl)—cyclobutanecarboxylic acid :١ ‏الخطوة‎ ‎((B8 ‎٠‏ مطابقة للخطوة ‎١‏ الموصوفة في ‎١‏ باستخدام ‎2,5-difluorophenylacetic acid‏ في صورة الحمض البادئ. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (حصيلة إنتاج = 195 %( ‎1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) 6 (ppm): 2.55 (m, 2H), 2.71 (m, 2H),‏ ‎(qu, 1H, J = 7.2 Hz), 5.32 (s, 1H), 7.12-7.23 (m, 2H), 7.41 (m,‏ 3.94 ‎1H), 12.48 (s, 1H). ٠ 4-(2,5—difluophenyl)-2-oxabicyclo[2.]1.1]hexane—3—one (C8) :Y ‏الخطوة‎ ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في‎ .١ ‏الموصوفة في المثال‎ ١ ‏مطابقة للخطوة‎ . (% ١ = z ‏عديم اللون (حصيلة إنتا‎ Cu) ‏صورة‎ ‎0111187202 (MW = 210). ‎1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 2.77 (m, 2H), 2.98 (m, 2H), 5.01 ٠٠ (s, 1H), 6.93-7.08 (m, 3H).
SM-ESI: 228 (M+NH4+). ‎OY OA
_— \ جم الخطوة ‎cis—3—hydroxy-N,N-diethyl-1—(2,5-difluorophenyl)—- :Y‏ ‎cyclobutanecarboxamide (D8a)‏ مطابقة للخطوة ؟ من المثال ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة بيضاء (حصيلة إنتاج ب ند ‎١‏ %( ‎CISHI9NO2F2 (MW = 283). ©‏ ‎1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 0.56 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 1.09 (t,‏ ‎3H, J = 6.8 Hz), 2.82 (m, 5H), 2.95 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.31 (q, 2H, J =‏ ‎Hz), 4.32 (qu, 1H, J = 7.2 Hz), 6.91-7.11 (m, 3H).‏ 6.8 ‎SM-ESI: 284 (MH+).‏ ‎٠‏ الخطوة : ‎trans—3—azido—N,N-diethyl-1—(2,5—difluorophenyl)—‏ ‎cyclobutanecarboxamide (E8a)‏ مطابقة للخطوة ؛ الموصوفة في ‎.١‏ تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة زيت عديم اللون (حصيلة ‎zw‏ = 1لا %( ‎(MW = 308).‏ 0151118014012 ‎1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) & (ppm): 0.51 ) 3H, J = 7.2 Hz), 1,10 (t, ٠‏ ‎3H, J = 7,2 Hz), 2.51 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.19 (m, 2H),‏ ‎(q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.02 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 6.90-7.04 (m, 3H).‏ 3.32 ‎SM-ESI: 309 (MH+).‏ الخطوة 10 ‎trans—3-amino—N,N-diethyl-1—(2,5-difluorophenyl)-‏ ‎cyclobutanecarboxamide (1h) ٠‏ ‎OY OA‏
_— \ جم ضع ‎١‏ مكافئ من المركب ‎(E88)‏ في قارورة وأذبه في ‎Yoo‏ حجم من ‎THF‏ قم بالتقليب تحت جو من النيتروجين بعد ذلك أضف ‎١‏ حجم من الماء و*,١‏ مكافئ من تراي فينيل فوسفين. استمر في التقليب على مدار الليل وحتى صباح اليوم التالي بخر 1117 . تحت ضغط منخفض وخذ المتبقي الذي تم الحصول عليه باستخدام الماء واستخلصه مرتين © باستخدام ‎DCM‏ جفف الأطوار العضوية على 09504/, رشحه بعد ذلك وبخر المذيب تحت ضغط منخفض. تمت تنقية الزيت الذي تم الحصول عليه بواسطة كروماتوجراف ومض باستخدام الخليط التالي في صورة ناتج تصفية تتابعية: ‎[DOM‏ ميثانول ‎NHAOH/‏ 1:90 1,0 ...تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت عديم اللون باستخدام حصيلة إنتاج ‎AY‏ ‎Yo‏
CI15H20N20F2 (MW = 282). ٠ 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) § (ppm): 0,51 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 1,10 (t, 3H, J = 6,8 Hz), 2,15 (m, 2H), 2,99 (q, 2H, J = 6,8 Hz), 3,16 (m, 2H), 3,32 (a, 2H, J = 6,8 Hz), 3,52 (qu, 1H, J = 8,0 Hz), 6,85-7,02 (m, 3H). ‏ليست مرئية على الطيف.‎ NH2 ‏الإشارة المناظرة ل اا في‎
SM-ESI: 283 (MH+). ٠ ‏ماليات من المركب المذكور في العنوان‎ ‏معالجة المركب السابق بالملح بواسطة حمض مالييك تؤدي إلى الحصول على ماليات من المركب‎ ‏مسحوق أبيض.‎ Hoa ‏المذكور في العنوان في‎ ‏درجة مئوية.‎ ٠84 Mp 1H-NMR (DMSO d6, 400 MHz) § (ppm): 0.31 ) 3H, J = 6.8 Hz), 0.99 ٠ (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.58 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 4H), 3.20 (q, 2H, J =
OY OA
—ov— 6.8 Hz), 3.34 (s, 1H), 3.59 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.13-7.30 (m, 2H), 7.49-7.53 (m, 1H), 7.97 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO 06, 100 MHz) & (ppm): 12.04, 12.15, 36.08, 40.00, 40.61, 41.20, 43.48, 114.90, 117.2, 124.37, 132.1, 136.00, 154.6, 157.05, 157.13, 159.51, 167.12, 169.41. o : C 57.28, H 6.07, N ‏#تنظري.7.03‎
C: 57.21, H 6.01, N 6.66. ‏العثور عليه‎ 5% trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(3,5-dichlorophenyl)- Ne JE cyclobutanecarboxamide (1i) cis—3—hydroxy—1—-(3,5—dichlorophenyl)—cyclobutanecarboxylic :١ ‏الخطوة‎ ٠ acid )89( مطابقة للخطوة ‎١‏ الموصوفة في ‎١‏ بواسطة تخليق ‎3,5—dichlorophenylacetic acid‏ مسبقاً وبعدها تم استخدامه في صورة الحمض البادئ. تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة صلبة ‎Lan‏ عِ (حصيلة إنتا ‎Ov = z‏ %( . 011011001203 (MW = 261(. ٠ 1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) 6 (ppm): 2.53 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.87 (qu, 1H, J = 7.4 Hz), 5.23 (s, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 12.62 (s, 1H).
SM-ESI: 259. 4—(3,5-dichlorophenyl)-2—oxabicyclo[2.1.1]hexane—3-one (C9) :¥ ‏الخطوة‎ ٠ ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في‎ .١ ‏الموصوفة في المثال‎ ١ ‏مطابقة للخطوة‎ . (% AY = z ‏عديم اللون (حصيلة إنتا‎ Cu) ‏صورة‎ ‎OY OA
—0¢—
CI1HBCI202 (MW = 243). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) § (ppm): 2.72 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 4.99 (s, 1H), 7.21 (m, 2H), 7.34 (m, 1H).
SM-ESI: 244 (MH+). cis—3—hydroxy—N,N—diethyl-1—(3,5-dichlorophenyl)- :Y ‏هه الخطوة‎ cyclobutanecarboxamide (D9a) ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة مادة‎ .١ ‏مطابقة للخطوة ؟ من المثال‎ (% ١ ‏صلبة بيضاء (حصيلة إنتاج ب ند‎
C15H19CI202N (MW = 316). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) 5 (ppm): 0.77 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.09 (t, ٠ 3H, J = 7.2 Hz), 2.58 (s, 1H), 2.75 (m, 4H), 2.88 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.32 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 4.34 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 7.20-7.27 (m, 3H).
SM-ESI: 316. trans—3-azido-N,N-diethyl-1-(3,5-dichlorophenyl)- i$ ‏الخطوة‎ ‎(cyclobutanecarboxamide (E9a ١ ‏تم الحصول على المركب المذكور في العنوان في صورة زيت‎ .١ ‏مطابقة للخطوة ؛ الموصوفة في‎ (% va = zw ‏عديم اللون (حصيلة‎
C15H18N40CI2 (MW = 341). 1H-NMR (CDCI3, 400 MHz) § (ppm): 0.67 ) 3H, J = 7.2 Hz), 1.12 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 2.40 (m, 2H), 2.87 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.15 (m, 2H), ٠ 3.36 (qa, 2H, J = 7.2 Hz), 3.99 (qu, 1H, J = 7.6 Hz), 7.13 (m, 2H), 7.25 (m, 1H).
OY OA
هج
SM-ESI: 341. trans—3-amino—N,N-diethyl-1—(3,5-dichlorophenyl)—- :0 ‏الخطوة‎ cyclobutanecarboxamide (1i) مطابقة للخطوة © من المثال 9. تم الحصول على المنتج المذكور في العنوان في صورة زيت عديم © اللون باستخدام حصيلة إنتاج ‎VA‏ 96.
C15H20N20CIF (MW = 283). 1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) & (ppm): 0.58 ) 3H, J = 7.2 Hz), 1.00 ) 3H, J = 7.2 Hz), 1.90 (s, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.85 (m, 4H), 3.11 (qu, 1H, J = 8.0 Hz), 3.25 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 7.23 (m, 2H), 7.48 (m, 1H).
SM-ESI: 283. ٠ ماليات ‎Maleate‏ المركب المذكور في العنوان معالجة المركب السابق بالملح بواسطة حمض مالييك تؤدي إلى الحصول على ماليات من المركب المذكور في العنوان في صورة مسحوق أبيض. ose ‏درجة‎ ٠8١ ‏م!:‎ ‎1H-NMR (DMSO 06, 400 MHz) § (ppm): 0.57 ) 3H, J = 6.8 Hz), 1.02 ٠ (t, 3H, J = 6.8 Hz), 2.58 (m, 2H), 2.85-2.96 (m, 4H), 3.28 (q, 2H, J = 6.8 Hz), 3.54 (qu, 1H, J = 8.4 Hz), 6.02 (s, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.99 (s, 3H). 13C-NMR (DMSO 06, 100 MHz) § (ppm): 11.96, 12.19, 36.83, 39.20, 41.10, 46.2, 124.03, 126.38, 134.50, 136.02, 146.66, 167.12, 170,04. Y. : © 52.91, H 5.61, N ‏#تظري.6.50‎
OY OA
6م العثور عليه .6.11 ‎C 53.01, ١ 5.53, N‏ : تساعد الأمثلة التالية على فهم الاختراع على نحو أفضل دون تقييد نطاقه. تمثل مركبات الصيغة العامة ‎)١(‏ فضلاً عن مصدر مقبول صيدلانياً خصائص دوائية رائعة: وهي بوجه أعام أكثر قوة من الكيتامين في صورة مُعيقات قناة ‎NMDA‏ في نفس التوقيت لأنها ذات © آثار أقل غير مرغوب ‎led‏ على الجهاز العصبي المركزي من الكيتامين. تم فحص تأثيرات مركبات الاختراع على تثبيط ‎NMDA‏ الحالي في ‎Xenopus ( Xenope‏ ) المعبرر عن مستقبلات ‎NMDA‏ بشري لناتج ‎sae‏ الاتحاد الجيني المنشأة من الوحدات ‎de dl‏ 1181 و10828. تمت دراسة التيارات المنتجة بواسطة محاكاة هذه المستقبلات بواسطة العوامل ‎salad)‏ ذاتية ‎Land)‏ طبقاً لتقنية مشبك فولطية ثنائي الإلكترود المسجلة بواسطة ‎.Planells—Cases et al., 2002, J.
Pharmacol.
Exp.
Ther., 302, 163-173 ٠‏ البروتوكول: تمت إزالة الخلايا البيضية جراحياً من ‎XENOPES‏ بالغة, منزوعة إنزيمياً وتخزينها في ‎VY‏ درجة مثوية في محلول يحتوي على: 976 ملي مولار من ‎١ NaCl‏ ملي مولار من ‎١ KC‏ ملي مولار من 0/9012, ‎VA‏ ملي مولار من 08012 05 ملي مولار من ‎HEPES‏ في الرقم الهيدروجيني 7,5 ‎(NaOH)‏ و١5‏ مجم/لتر من جنتاميسين ( ,2005 ‎Heusler et al.,‏ ‎.(Neuropharmacology, 49, 963-976 ١٠‏ تم استنساخ تشفير ‎DNA‏ تكميلي ‎(cDNA)‏ ‏للوحدة الفرعية ‎NRT‏ بواسطة ‎PCR‏ استخدام برايمرات مستهدفة لكودونات البداية والإنهاء في المتوالية المنشورة ‎.(Genebank access number M_007327)‏ تم تخليق تشفير ‎cDNA‏ ‏للوحدة الفرعية ‎NR2B‏ بواسطة ‎(Seraing, Belgium) Eurogentec‏ طبقاً للمتوالية المنشورة ‎bank access number NM_000834)‏ 0606). تم استتنساخ ‎NR2B cDNA 3 NR]‏ بعد ‎٠‏ ذلك فرعياً في المادة الحاملة مرتفعة التعبير ‎pGEMHE‏ لانتساخ ‎CDNA‏ في المعمل. تم تحضير ‎cRNA ais‏ ل ‎NR2B; NR1‏ طبقاً للطريقة الموصوفة بواسطة ‎Heusler et al.‏ (المذكورة فعلياً). تم حقن قسامات من محلول ‎cRNA‏ في الخلايا البيضية ‎500-7١(‏ بيكو جرام/خلية بيضية ل ‎NRT‏ و6؛-١٠٠٠‏ بيكو جرام/خلية بيضية ل ‎(NR2B‏ تم حقن كل خلية بيضية باستخدام ‎٠٠١‏ نانو لتر من محلول يحتوي على: ؛ ملي مولار من ‎Na+BAPTA‏ (الرقم
— 7 جم الهيدروجيني ‎PH‏ 7,7) كي تتسنى إعاقة جميع تيارات الكلور المتبقية. بعد التثبيت, تم تتشيط تيارات ‎NMDA‏ بواسطة الدمج الفائق لكل من جلوتامات وجليسين بتركيز يبلغ ‎٠١‏ ميكرو مولار. تم دمج المركبات المطلوب اختبارها بعد ذلك على نحو فائق في محلول ‎scRinger Ba++‏ تركيزات متزايدة في وجود جلوتامات وجليسين (تم اختبار ؛ إلى © تركيزات لكل خلية بيضية). تم 0 تحليل شفرات الاستجابة للتركيز الذي تم الحصول عليه لكل خلية بيضية بواسطة الارتداد غير الخطي وتم حساب قيمة 01050. يخصص 0/050 اللوغاريتم السالب لتركيز المركب المختبر المطلوب لخفض سعة تيار ‎NMDA‏ إلى النصف. النتائج: يعرض الجدول ‎١‏ التالي قيم 01050 لمركبات محددة من الاختراع. يتضح أن, في ظل ظرف الاختبار المركبات (811), (51), ‎Gas (€)) 5 (dV) (CV)‏ تيار ‎NMDA‏ بطريقة تابعة ‎٠‏ لللتركيز وتكون أكثر قوة من الكيتامين, مضاد ‎NMDA‏ المستخدم إكلينيكياً. .١ ‏الجدول‎
NMDA ‏تيار‎ Joy pIC50 ‏المركب‎ في إطار الإتاحة الحيوية المنخفضة للكيتامين بواسطة مسار عن طريق الفم, اخترنا مسار في الغشاء البريتوني ‎intraperitoneal (ip)‏ كمسار الإعطاء الوحيد لتجارب في ‎GE‏ الحي. تم تحديد النشاط المسكن لمركبات الصيغة ‎)١(‏ والخاصة بالكيتامين, المنتقاة في صورة المركب 0ه
مه المرجعي, في النموذج الكلاسيكي للألم الالتهابي الحاد, الحقن عبر الأدمة لفورمالديهايد ‎.(Bardin et al., 2001, Eur.
J.
Pharmacol., 421, 109-1 14) formaldehyde‏ البروتوكول: تم وضع جرذان ذكور ‎(Sprague-Dawley Iffa Credo, France)‏ في صناديق الملاحظة ‎Plexiglas‏ فوق مرآة بزاوية لتسهيل مراقبة المخالب الخلفية. بعد ‎3٠‏ دقية من التكيف؛ 0 تلقت الحيوانات حقن فورمالديهايد مخفف إلى 7,5 96 على السطح الأخمصي من المخلب الخلفي الأيمن. نتج عن حقن فورمالديهايد استجابات سلوكية تحدث في طورين: - الطور المبكر, ‎٠‏ إلى © دقائق بعد حقن فورمالديهايد, مناظر لمحاكاة مستقبلات متخصصة في نقل المؤثرات المسببة للألم: - في طور مبكر يحدث من ‎7١0‏ إلى ‎٠0‏ دقيقة بعد الحقن. يناظر هذا الطور محاكاة المستقبلات بواسطة وسائط التهابية و / أو الاستثارة المفرطة للقرن الظهري المحفز أثناء الطور الأول. لذا يظهر هذا الطور الأخير التوعية المركزية للجهاز العصبي لنقل الألم والذي فيه يلعب نظام جلوتامات//0/ال1 دور رئيسي. نتيجة لهذا, يكون الألم في الطور الثاني أكثر تمثيلاً لألم الاعتلال العصبي من الألم الذي يحدث أثناء الطور الأول. لهذا السبب, تتم دراسة النتائج التي تم الحصول عليها في هذا الطور الأخير فقط في هذا الطلب. اخترنا لعق المخلب المتلق للحقن ‎١‏ كمتغير سلوكي لتقدير حجم الألم وانتقينا كفترات الملاحظو تلك الفترات المناظرةٍ لالطور اللاحق (بعبارة أخرى, ‎YV,0-YY,0‏ دقيقة عقب حقن فورمالديهايد). أثناء طور © دقائق هذا, تمعت ملاحظة الحيوانات كل 70 ثانية كي تتسنى ملاحظة ما إذا كان هذا الحيوان يلعق المخلب "المحقون": لذلك أقصى درجة هي ‎.٠١‏ يتم إعطاء منتجات الاختراع أو المادة الحاملة بواسطة مسار في الغشاء البريتوني قبل ‎VO‏ دقيقة من حقن فورمالديهايد. ‎Ye‏ النتائج: في هذا الاختبار, مركبات الصيغة ‎(al)‏ و(6), الممثلة للمركبات من الاختراع, يكون لها تأثير مسكن رائع (الجدول 7). وبالتالي فإن أدنى جرعة كبيرة ‎MSD)‏ الجرعة اللازمة لتقلل إلى حد كبير من لعق المخلب المحقون) من مركبات الصيغة (811) و(61) تكون أقل من جرعة الكيتامين. تتعلق ميزة أخرى لمركبات الصيغة ‎(al)‏ و(١6)‏ مقارنة بالكيتامين باتساع تأثير مسكن. في الواقع لاحظنا أنه عند جرعة تبلغ £0 ‎fone‏ كجم, توقف لعق المخلب تماماً باستخدام ‎OY OA‏
‎q —_‏ جم
‏المركبات (811) 5 ))€( في حين وصل فقط إلى انخفاض بنسبة ‎VE‏ % باستخدام الكيتامين.
‏المركبات ‎(al)‏ و(١6)‏ أكثر قوة بالتالي وأكثر فعالية من الكيتامين.
‏الجدول 7.
‏لعق المخلب المركب (المجم/ ‎FESS‏ % انخفاض عند ‎$v‏ مجم/ كجم للإيجاز, التأثير المسكن للمركبات (811) و(6), الممثلة لمركبات الصيغة ‎,)١(‏ يكون أعلى من © الناتج بواسطة الكيتامين في نموذج الألم الالتهابي الحاد في الجرذ.
‏أوضحنا أيضاً أن مركبات الاختراع لها نشاط مضاد للاكتئاب في الكائن الحي. تحددت الأنشطة
‏المضادة للاكتئاب لمركبات الصيغة ‎)١(‏ والخاصة بالكيتامين في نموذج السباحة الجبرية في
‏الجرذ, النموذج واسع نطاق الاستخدام نظراً لتوقعه بالنشاط المضاد للاكتئاب في البشر.
‏البروتوكول: تم وضع جرذان ذكور ‎(Sprague-Dawley ١118 Credo, France)‏ في اسطوانة ‎١ ٠‏ (ارتفاع 5 4 سم وقطر ‎Y ٠‏ سم مملؤة ‎Lb‏ ع في ° ‎Y‏ درجة ‎YEP‏ + 5ه ‎٠‏ درجة ‎YEP‏ حتى ارتفا ع
‎YE ‏سم. يتيح الارتفلع للجرذان السباحة أو الطفو دون أن تلمس مخالبهم قاعدة الاسطوانة.‎ VY
‏ساعة قبل يوم الاختبار, تم وضع الجرذان في الاسطوانة لمدة ‎١١‏ دقيقة, بعد هذا الوقت لم يحاولوا
‏الهرب وظلوا ثابتين على السطح. في يوم الاختبار, تم حقن المركب المطلوب اختباره أو المادة
‏الحاملة (في الغشاء البريتوني) في الحيوان الموضوع في الاسطوانة ‎Te‏ دقيقة لاحقاً. تم قياس مدة ‎١‏ الثبات (المعرفة عند طفو الجرذ ببساطة وقيامه بحركات بسيطة للبقاء على السطح) بدقة ‎١,١‏ ثانية
‏لمدة © دقائق.
‎OY OA
_ h «=
النتائج :
في اختبار السباحة بالإجبار, تخفض مركبات الصيغ ‎(C))‏ و١(©),‏ الممثلة للتسلسل, بدرجة كبيرة
زمن عدم ثبات الحيوان.
عند مقارنة 5050, أي الجرعات التي تخفض زمن عدم الثبات غلى النصف بالنسبة إلى
© الحيوانات المقارنة, اكتشفنا أنها أقل من الكيتامين للمركبات )0( و١(6),‏ انظر الجدول ‎WY‏ على
نحو مماثل اتساع التأثير المضاد لعد الثبات الملاحظ عن جرعة ‎٠١‏ مجم/ كجم يكون أكبر ‎ae‏
باستخدام المركبات ‎(C))‏ و١(©)‏ من الذي تم الحصول عليه باستخدام الكيتامين.
.١ ‏الجدول‎
المركب ا عمجم كجم % التخفيض عند ‎Yo‏ مجم/ كجم
للإيجاز, المركبات ‎(CV)‏ و١(©),‏ الممثلة لمركبات الصيغة ‎,)١(‏ تكون أكثر قوة وفعالية من ‎٠‏ الكيتامين في اختبار يتوقع النشاط المضاد للاكتئاب.
لقد أبرزت بالفعل أهمية معادلة وظيفة مستقبل ‎NMDA‏ بعبارة أخرى إعاقة النشاط المفرط له دون
تدخل أو تدخل في أضيق نطاق ممكن, باستخدام الوظائف الفسيولوجية الطبيعية له. كمرقم
للتفاعل بين المنتجات من الاختراع والوظائف الطبيعية لمستقبلات ‎NMDA‏ انتقينا اختبار تثبيط
النبضة المسبقة للهزة اللاإرادية ‎pre—pulse inhibition (PPI)‏ . يمثل هذا الاختبار قياس قدرة ‎Vo‏ الكائن ‎all‏ على تصفية المعلومات غير الضرورية. تخفض العوامل المضادة غير التنافسية
والتنافسية فضلاً عن معيقات القناة ‎PPI‏ في الجرذ ( ‎Depoortere et al., 1999, Behav.‏
وف
‏هذا الانخفاض متوفعاً للآثار المحاكية للذهان لمضادات‎ Jie 32, (Pharmacol., 10, 51-62 ‏في البشر.‎ NMDA
Sprague-Dawley ١1118 Credo, Les 0026105, ( ‏البروتوكول: تم وضع جرذان ذكور‎ ‏سم يستقر على القاعدة أدناه جهاز قياس تسارع‎ AA 7 ‏سم‎ ١8,4 ‏في اسطوانات بقطر‎ )800© ‏كهربائي ضغطي يقوم بوظيفة كاشف لرد فعل الهزة. هذا موضوع في صندوق باستخدام مكبرات‎ 0
SR LAB, ) ‏صوت تعلق على السقف لتوصيل نبضات الصوت ونبضات مسبقة, ومعزول صوتياً‎ ‏برامج.‎ dad gs ‏يتم التحكم في كل الأحداث‎ .(Sandiego Instruments, Sandiego, USA ‏دقيقة اختبار مسبق لتكييفها على الإجراء وللتخلص من الجرذان غير‎ VY ‏خضع الحيوانات أولاً ل‎ ‏المستجيبة لسلسلة من أدنى معايير التفاعل. تم توصيل ثلاثة أنواع من المنبهات الصوتية‎
VA ‏نبضة مسبقة‎ (Y ‏ديسيبل (0, المدة 0 ملي ثانية):‎ VIA ‏نبضة تبلغ‎ )١ ‏(ضوضاء بيضاء):‎ ٠ ‏ديسيبل (00): و©) لا نبضة مسبقة أو نبضة‎ ١١١8 ‏ملي ثانية) يليها نبضة تبلغ‎ ٠١ ‏ديسيبل (المدة‎ ‏ملي ثانية,‎ ٠٠١ ‏الفاصل الزمني بين بداية النبضة المسبقة وبداية النبضة يكون‎ (NP) pulse ٠٠١ ‏ملي ثانية,‎ ٠٠١ sad ‏ديسيبل. تم تسجيل رد فعل الهزة‎ ١7١0 ‏باستخدام ضوضاء الخلفية عند‎ ‏بت). بدأت‎ VY) ‏بواسطة بطاقة اكتساب عددية / تناظرية‎ (NP pP) ‏ملي ثانية بعد بداية المنبه‎ ‏م‎ ٠١ ‏الجلسة باستخدام فترة خالية من التحفيز لمدة 0 دقائق بعدها تم تعريض الحيوانات إلى‎ ١ ‏ثانية وتهدف إلى تثبيت رد فعل الهزة). لا يتم استخدام ردود الفعل‎ Vo ‏(منفصلة على متوسط‎ ‏بترتيب‎ NP ‏و3‎ 00 ٠١ ,© ٠١ ‏في الحساب. بعدها, تم توصيل‎ © ٠١ ‏المسجلة باستخدام هذه‎ ‏ثانية بينهما. في نهاية هذا الاختبار المسبق,‎ ١5 ‏شبه عشوائي باستخدام متوسط فاصل زمني‎ ‏خضعت الجرذان إلى حقن في الغشاء البريتوني للمركبات المطلوب اختبارها أو المصل‎ ‏الفسيولوجي كمقارن وتمت إعادتها إلى أقفاصها. تم تنفيذ جلسة الاختبار الفعلي (المشابهة لكل‎ ٠ ‏دقيقة لاحقاً. تم حساب النسبة المئوية لتثبيط النبضة المسبقة‎ ٠١0 ‏نقطة في الاختبار المسبق) عند‎ ‏باستخدام بيانات من جلسة الاختبار هذه طبقاً للصيغة:‎ ‏المتوسطة ط).‎ ةعسلا(/٠٠١‎ x (PP ‏(السعة المتوسطة © - السعة المتوسطة‎
Sell ‏في الملحق, يتضح أن المركب )81( لا يعمل على اضطراب تثبيط‎ ١ ‏النتائج: طبقاً للشكل‎ ‏مجم/ كجم. ومع‎ ٠١ ‏باستثناء من جرعة تبلغ‎ (PPI) ‏اللاإرادية المحفزة بواسطة النبضة المسبقة‎ Yo
OY OA
‎h \ —_‏ _ ذلك؛ على نحو مثير للاندهاش فإن الانخفاض في ‎PPI‏ يكون ملاحظ على نحو منخفض جداً من الملاحظ باستخدام الكيتامين. في الواقع جرعة تبلغ ‎Yo‏ مجم/ كجم في الغشاء البريتوني, يؤدي الكيتامين إلى إجمالي اختفاء ‎PPE‏ في حين المركب ‎(Al)‏ يتسبب فقط في 0 96 انخفاض. يظل انخفاض ‎PPI‏ على الرغم من ذلك معتدل حتى عند جرعة تبلغ £0 مجم/ كجم. بالتالي يكون 0 للمركب ‎)81١(‏ ميل واضح أقل من الكيتامين في التسبب في آثار جانبية ذات أصول مركزية.
‏بإيجاز, تشكل مركبات الاختراع نشاط مسكن ومضاد للاكتئاب يتفوق على ذلك للكيتامين في النموذج الحيواني الموصوف سابقاً. على نحو مثير للاندهاش يمكن لمركبات الاختراع أن تتسبب فقط في آثار مركزية معتدلة. وبالتالي يتضح من هذه التجارب أن نسبة خطر / فائدة مركبات
‏الاختراع من الواضح أنها تكون أكثر مواتاة من ذلك للكيتامين.
‎٠‏ تتيجة لذلك, المركبات من الاختراع الحالي فضلاً عن التركيبات الدوائية تحتوي على مركب الصيغة العامة ‎fa )١(‏ فعال أو أحد الأملاح المقبولة صيدلانياً المفيدة كعقاقير, لاسيما في علاج أمراض معينة مثل, على سبيل المثال, الاكتئاب والألم الحادة بشكل خاص أو الألم المزمن, لم يتم الوفاء بنطاقات الاحتياجات العلاجية بالكامل بالتالي هناك حاجة مرتفعة للغاية لاكتشاف علاجات جديدة.
‎OY OA

Claims (1)

  1. اس عناصر الحمابة
    ‎.١‏ مركب له الصيغة العامة ‎)١(‏ التالية: بي" 81 ل لا ا ‎an o‏ ‎R2 NH,‏ حيث: ‎Jia X1 -‏ ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ أو ذرة فلور ‎fluorine atom‏ ؛ ‎X2 -‏ عبارة عن 350 هيدروجين ‎hydrogen atom‏ أو ذرة فلور ‎fluorine atom‏ أو ذرة كلور ‎¢ chlorine atom ‏أو ذرة كلور‎ fluorine atom ‏أو ذرة فلور‎ hydrogen atom ‏تمثل 33 هيدروجين‎ 81 — ٠ ‎chlorine atom‏ أو مجموعة ميثيل ‎methyl‏ أو مجموعة ميثوكسي 176107 أو مجموعة ‏سيانو ‎cyano‏ ؛ ‏- 2 تمثل بشكل منفصل أو متحد مجموعة ميثيل ‎methyl‏ أو مجموعة ‎ethyl Ji)‏ .
    0 ؟. المركب وفقا لعنصر الحماية ‎,١‏ حيث يتميز بأن: ‎X1 -‏ تمثل ذرة هيدروجين ‎hydrogen atom‏ أو ذرة فلور ‎fluorine atom‏ ؛ ‎X2 -‏ عبارة عن 350 هيدروجين ‎hydrogen atom‏ أو ذرة فلور ‎fluorine atom‏ أو ذرة كلور ‎¢ chlorine atom ‏- 1 تمثل 30 هيدروجين ‎hydrogen atom‏ أو ‎fluorine atom a3)‏ أو ذرة كلور ‎chlorine atom ٠‏ أو مجموعة ميثيل ‎methyl‏ أو مجموعة ميثوكسي ‎methoxy‏ أو مجموعة ‏سيانو ‎cyano‏ ؛
    ‎. ethyl Ji) ‏تمثل مجموعة‎ 42 -
    ‏". مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ أو ؟, حيث يتميز بأنه يتم اختياره من بين المركبات ‎Yo‏ التالية: ‏0ه ep trans—3—amino—N,N—diethyl-1—-phenylcyclobutanecarboxamide - trans—3—amino—N,N—-dimethyl-1—-phenylcyclobutanecarboxamide - trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(2-fluorophenyl)—cyclo - ,butanecarboxamide trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(3—-methoxyphenyl)—cyclo - 0 ,butanecarboxamide trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(3—fluorophenyl)—cyclo - ,butanecarboxamide trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(3-chlorophenyl)—cyclo - ,butanecarboxamide ٠ trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(3—methylphenyl)—cyclo - ,butanecarboxamide trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(3—-cyanophenyl)—cyclo - ,butanecarboxamide trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(2-fluoro—3—chlorophenyl)—cyclo - ١ ,butanecarboxamide trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(2,5—difluorophenyl)—cyclo - ,butanecarboxamide trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(3,5—difluorophenyl)—cyclo - ,butanecarboxamide Y. trans—3—amino—N,N—diethyl-1—(3,5—dichlorophenyl)—cyclo - .butanecarboxamide ‏إلى © للاستخدام كدواء.‎ ١ ‏؛. مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية‎ Yo OY OA
    اج أ — ‎uo‏ مركب وفقاً لأي من عناصر ‎١ dled‏ إلى © للاستخدام كدواء لعلاج الاكتئاب
    ‎.depression‏
    ‏7. مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى © للاستخدام كدواء لعلاج الألم, وخصوصاً الألم © نتيجة لحس الألم المفرط ‎,excessive nociception‏ ألم اعتلالي عصبي ‎neuropathic pain‏ وألم مختلط ‎.mixed pain‏ ‎LY‏ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب واحد على الأقل له الصيغة العامة ‎)١(‏ وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 3, وسواغ ‎excipient‏ مقبول صيدلانياً واحد على الأقل. 1 ‎A‏ تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية 7 للاستخدام كدواء لعلاج و/ أو الوقاية من الاكتئاب
    ‎.depression‏
    ‏4. تركيبة صيدلانية طبقاً لعنصر الحماية 7 للاستخدام كدواء لعلاج الألم ‎pain‏ وخصوصاً الألم ‎Yo‏ ثتيجة لحس الألم المفرط ‎excessive nociception‏ ألم اعتلالي عصبي ‎neuropathic pain‏ وألم مختلط ‎.mixed pain‏
    ‎.٠‏ تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١‏ إلى 9, حيث تتميز بأنها تكون مصاغة للإعطاء عن طريق الفم ‎oral‏
    ‏.79
    ‎.١‏ تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية 7 إلى 4, حيث تتميز بأنها تكون مصاغة للإعطاء الموضعي ‎topical‏ ‎LY‏ تركيبة صيدلانية وفقاً لأي من عناصر الحماية 8 إلى ‎,١١‏ حيث تتميز بأنها يتم تقديمها في ‎Yo‏ صورة وحدة جرعات يومية من مركب الصيغة العامة ) ‎١‏ ( بين ‎١‏ و ‎١٠‏ مجم. ‎OY oA‏
    -١؟-‏ ‎VY‏ طريقة لتحضير مركبات لها الصيغة العامة ‎)١(‏ طبقاً لما تم تعريفه في أحد عناصر الحماية ‎١‏ إلى ‎Y‏ , حيث تتميز بأنه يتم تفاعل أمين ثانوي له الصيغة ‎(R2)2NH‏ مع مركب الصيغة )©( و : 0
    0 .. ‎R1 py‏ ‎o‏ ‏0 ‎(C)‏ ‏للحصول على مركب الصيغة ‎(D)‏ ‎A 2‏ ‎jog‏ ‎a SN RZ‏ ‎RZ‏ ‎OH‏ ‏)0( ‎Vo‏ يتم بعد ذلك تحويل مركب الصيغة ‎(D)‏ إلى أمين لها الصيغة ‎,)١(‏ ويتم تعريف الشقوق ‎RI‏ ‏2»؛ ‎XT‏ و ‎X2‏ التي توجد في مواد التفاعل المذكورة عاليه طبقاً لتعريفها في عنصر الحماية ‎.١‏
    ‏4. مركبات وسطية تم تصنيعها لها الصيغة (0) ‎A 2‏ ‎joy‏ ‎uF‏ ا - ‎RZ‏ ‎OH‏ ‏)0 ‎Vo‏ حيث ‎X25 XT R2 (RI‏ تكون طبقاً لتعريفها في عنصر الحماية ‎oO)‏ مستخدمة لتحضير مركبات لها الصيغة العامة ‎)١(‏ كما تم تعريفها في عناصر الحماية ‎١‏ إلى 7. . مركبات وسطية تم تصنيعها لها الصيغة ‎(C)‏ : ‎OY OA‏
    ‎h 7 _‏ _ ‎Ag‏ ‎or‏
    ‏0 .. ‎te!‏ ‎Qo‏ ‏)0 ‏حيث تكون ‎X1 (RT‏ و 2ل طبقاً لتعريفها في عنصر الحماية ٠؛‏ مستخدمة لتحضير مركبات لها الصيغة العامة (0) كما تم تعريفها في عنصر الحماية ‎NE‏ ‎OY OA‏
    Tro ‏ال‎ ‎8 > ‏بي‎ |* ‏ض‎ NT = 3 * ‏ل ا‎ - : | YOON 4 ‏أ ض‎ 8 4 : 4 id ‏نا‎ 1 = Ya.
    CC qad © 3 XK Y * ! ++ 1 a 1 ‏هركب‎ 1 3 8 % 3 HE ‏كبتامين‎ ‎ ‎] 1 ; 1 ‏فح‎ : 0 3 1 0 : 3 ِ ! EY Ye J A ‏فادة‎ ١ ‏بف و‎ ‏جع 4 الغشاء ثاقلة‎ fo ١ ‏الشكا‎
    مدة سريان هذه البراءة عشرون سنة من تاريخ إيداع الطلب وذلك بشرط تسديد المقابل المالي السنوي للبراءة وعدم بطلانها أو سقوطها لمخالفتها لأي من أحكام نظام براءات الاختراع والتصميمات التخطيطية للدارات المتكاملة والأصناف النباتية والنماذج الصناعية أو لائحته التنفيذية صادرة عن مدينة الملك عبدالعزيز للعلوم والتقنية ؛ مكتب البراءات السعودي ص ب ‎TAT‏ الرياض 57؟؟١١‏ ¢ المملكة العربية السعودية بريد الكتروني: ‎patents @kacst.edu.sa‏
SA515360518A 2012-12-04 2015-06-03 مشتقات أمينو سيكلو بيوتان، وطريقة لتحضيرها، واستخدامها كعقاقير SA515360518B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1261621A FR2998892B1 (fr) 2012-12-04 2012-12-04 Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments
PCT/EP2013/075481 WO2014086825A1 (fr) 2012-12-04 2013-12-04 Derives d'aminocyclobutane, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA515360518B1 true SA515360518B1 (ar) 2017-05-17

Family

ID=48128432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA515360518A SA515360518B1 (ar) 2012-12-04 2015-06-03 مشتقات أمينو سيكلو بيوتان، وطريقة لتحضيرها، واستخدامها كعقاقير

Country Status (31)

Country Link
US (2) US9469601B2 (ar)
EP (1) EP2928861B1 (ar)
JP (1) JP6391586B2 (ar)
KR (1) KR102221928B1 (ar)
CN (2) CN104854083B (ar)
AR (1) AR093787A1 (ar)
AU (1) AU2013354133B2 (ar)
BR (1) BR112015012752B1 (ar)
CA (1) CA2893216C (ar)
CY (1) CY1118841T1 (ar)
DK (1) DK2928861T3 (ar)
ES (1) ES2621896T3 (ar)
FR (1) FR2998892B1 (ar)
HK (1) HK1212968A1 (ar)
HR (1) HRP20170564T1 (ar)
IL (1) IL239146A (ar)
LT (1) LT2928861T (ar)
MA (1) MA38229B1 (ar)
MX (1) MX364556B (ar)
MY (1) MY179886A (ar)
NZ (1) NZ709572A (ar)
PL (1) PL2928861T3 (ar)
PT (1) PT2928861T (ar)
RS (1) RS55916B1 (ar)
RU (1) RU2655919C2 (ar)
SA (1) SA515360518B1 (ar)
SI (1) SI2928861T1 (ar)
TN (1) TN2015000240A1 (ar)
TW (1) TWI603947B (ar)
UA (1) UA114017C2 (ar)
WO (1) WO2014086825A1 (ar)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP7279067B2 (ja) * 2018-03-28 2023-05-22 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
JP2021050161A (ja) 2019-09-25 2021-04-01 武田薬品工業株式会社 複素環化合物及びその用途
WO2021098732A1 (zh) * 2019-11-18 2021-05-27 江苏恩华药业股份有限公司 一种1',2'-二氢-3'h-螺[环丁烷1,4'-异喹啉]-3'-酮衍生物及其应用

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3133924A (en) * 1960-05-31 1964-05-19 Bristol Myers Co Amino-substituted cyclobutane carboxamides
FR2581059B1 (fr) * 1985-04-25 1988-04-22 Pf Medicament Procede de preparation du chlorhydrate de phenyl-1 diethyl amino carbonyl-1 aminomethyl-2 cyclopropane (z)
US5621142A (en) * 1994-02-22 1997-04-15 Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha Aminoalkylcyclopropane derivatives
US6197830B1 (en) 1995-09-22 2001-03-06 Bruce M. Frome Method for achieving relief from sympathetically mediated pain
WO1998007447A1 (en) 1996-08-23 1998-02-26 Algos Pharmaceutical Corporation Anticonvulsant containing composition for treating neuropathic pain
ES2253825T3 (es) 1997-09-08 2006-06-01 Warner-Lambert Company Llc Composiciones analgesicas que comprenden compuestos antiepilepticos y procedimientos para usar las mismas.
US6118017A (en) * 1998-04-14 2000-09-12 Smithkline Beecham Corporation Substituted-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylcyanocyclobutan-1-one
CA2336902C (en) 1998-07-16 2009-04-21 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Topical compositions comprising an opioid analgesic and an nmda antagonist
AU3386500A (en) 1999-03-02 2000-09-21 Merck & Co., Inc. 3-cyclopropyl and 3-cyclobutyl pyrrolidine modulators of chemokine receptor activity
US7820688B2 (en) 2001-04-27 2010-10-26 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Topical anesthetic/opioid formulations and uses thereof
EP1471909A4 (en) 2002-01-16 2007-07-25 Endo Pharmaceuticals Inc PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND METHOD FOR THE TREATMENT OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM
TW200307539A (en) * 2002-02-01 2003-12-16 Bristol Myers Squibb Co Cycloalkyl inhibitors of potassium channel function
US7687080B2 (en) 2002-11-25 2010-03-30 Taraxos Inc. Treatment of neuropathy
WO2006081179A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Glaxo Group Limited Antibacterial agents
AR065137A1 (es) 2007-02-01 2009-05-20 Tibotec Pharm Ltd Procesos e intermediarios para la preparacion de un inhibidor de proteasa macrociclico del vhc y metodos de obtencion de los mencionados intermediarios.
CA2685344A1 (en) * 2007-04-26 2008-11-06 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Deuterium labelled ketamine
US20090061024A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Wyeth Compositions and methods employing nmda antagonists for achieving an anesthetic-sparing effect
WO2009069610A1 (ja) 2007-11-28 2009-06-04 Astellas Pharma Inc. 縮合インダン化合物
CN102066345B (zh) 2008-01-16 2013-07-17 生物科技研究有限公司 *唑烷衍生物作为nmda拮抗剂
CN102223791A (zh) 2008-09-27 2011-10-19 塔阿克斯有限公司 用于神经病变治疗的局部用制剂
TW201026667A (en) 2008-09-30 2010-07-16 Merz Pharma Gmbh & Co Kgaa Glycine b antagonists
FR2943666B1 (fr) 2009-03-31 2011-04-15 Commissariat Energie Atomique Metallophore derive de nicotianamine et ses procedes de fabrication
FR2944011B1 (fr) * 2009-04-03 2011-05-20 Pf Medicament Derives d'aminocyclobutane ou d'aminocyclobutene, leur procede de preparation et leur utilisation a titre de medicaments.
BRPI1011043B8 (pt) * 2009-05-07 2021-05-25 Gruenenthal Gmbh fenilureias e fenilamidas substituídas como ligantes de receptor de vaniloide, seus usos e seu processo de preparação, e composição farmacêutica
FR2946535B1 (fr) 2009-06-10 2011-09-09 Neureva Composition comprenant une molecule favorisant l'interaction neurone-glie, notamment pour prevenir la formation de la cicatrice gliale et induire la regeneration neurale.
TWI544923B (zh) 2009-12-29 2016-08-11 何應瑞 用於治療神經退化性疾病之醫藥組合物

Also Published As

Publication number Publication date
US20170065543A1 (en) 2017-03-09
PT2928861T (pt) 2017-04-24
MY179886A (en) 2020-11-18
FR2998892A1 (fr) 2014-06-06
CA2893216A1 (fr) 2014-06-12
RS55916B1 (sr) 2017-09-29
CN104854083B (zh) 2017-05-24
TW201427930A (zh) 2014-07-16
MA38229B1 (fr) 2016-09-30
MX2015006686A (es) 2015-08-10
ES2621896T3 (es) 2017-07-05
CY1118841T1 (el) 2018-01-10
HRP20170564T1 (hr) 2017-06-16
US9469601B2 (en) 2016-10-18
WO2014086825A1 (fr) 2014-06-12
JP2016502555A (ja) 2016-01-28
RU2015126104A (ru) 2017-01-10
PL2928861T3 (pl) 2017-08-31
IL239146A0 (en) 2015-07-30
JP6391586B2 (ja) 2018-09-19
KR102221928B1 (ko) 2021-03-02
EP2928861B1 (fr) 2017-01-11
CN106957285B (zh) 2019-05-03
DK2928861T3 (en) 2017-04-24
AR093787A1 (es) 2015-06-24
MA38229A1 (fr) 2016-01-29
US20150315132A1 (en) 2015-11-05
FR2998892B1 (fr) 2015-01-02
AU2013354133B2 (en) 2017-07-06
MX364556B (es) 2019-04-30
BR112015012752A2 (pt) 2017-07-11
TWI603947B (zh) 2017-11-01
RU2655919C2 (ru) 2018-05-30
BR112015012752B1 (pt) 2020-10-27
SI2928861T1 (sl) 2017-05-31
CN106957285A (zh) 2017-07-18
KR20150091163A (ko) 2015-08-07
CN104854083A (zh) 2015-08-19
NZ709572A (en) 2019-02-22
UA114017C2 (xx) 2017-04-10
LT2928861T (lt) 2017-04-25
HK1212968A1 (zh) 2016-06-24
AU2013354133A1 (en) 2015-07-23
US9687459B2 (en) 2017-06-27
TN2015000240A1 (fr) 2016-10-03
IL239146A (en) 2017-06-29
CA2893216C (fr) 2021-01-26
EP2928861A1 (fr) 2015-10-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100430022B1 (ko) 신경장애의치료에유용한수용체-작동칼슘채널의신규부위에서활성인화합물
CN102985402B (zh) 反苯环丙胺衍生物作为组蛋白去甲基酶lsd1和/或lsd2的抑制剂
JP7036792B2 (ja) スピロ－ラクタムｎｍｄａ受容体修飾因子およびその使用
JPH09510188A (ja) １−アミノインダン及びこれらの組成物
TW201329050A (zh) Ｔｒｐｖ１拮抗劑
KR101891986B1 (ko) 트랜스-2-데센산 유도체 및 이것을 함유하는 의약
JP2002511835A (ja) 神経障害および神経病の治療に有用な受容体作動性カルシウムチャネル上の新規部位で活性な化合物
SA515360518B1 (ar) مشتقات أمينو سيكلو بيوتان، وطريقة لتحضيرها، واستخدامها كعقاقير
US20100048545A1 (en) Compounds and Compositions for Use in the Prevention and Treatment of Disorders of Fat Metabolism and Obesity
JP2004501136A (ja) Ｎｍｄａ受容体の選択的拮抗薬としてのアミジン誘導体
TW409113B (en) Aminotetralin derivatives and compositions and method of use thereof
JPH11512413A (ja) ジアリールアルケニルアミン誘導体
JPH0770013A (ja) β３ −アドレナリン作動薬として作用する｛（７Ｓ）−７−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチルアミノ］−５，６，７，８−テトラヒドロナフタレン−２−イルオキシ）酢酸及びその薬学的に許容されうる塩、並びにそれらが存在する薬学的組成物及び研究室用試薬
WO1993012080A1 (en) Substituted diphenylsulfides as serotonin uptake inhibitors
US4221788A (en) 2-(Optionally-substituted)benzylperhydroazepines for analgesia and lowering blood pressure
JPH02218652A (ja) 尿失禁治療のための化合物
EP0013749A1 (de) Hexahydro-1,4-oxazepine, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
KR890002771B1 (ko) Mao 억제제의 제조방법
OA17311A (fr) Dérivés d'aminocyclobutane, leur procédé de préparation et leur utilisation à titre de médicaments.
KR20060120578A (ko) 8-클로로-2,3-벤조디아제핀 유도체