SA06270384B1 - مشتقات n- (2 - أمينو فينيل) -4- (ببريدين -4- يل) بنزاميد مفيدة كمثبطات لإنزيم هيستون دِي أسيتيلاز (hdac) - Google Patents

مشتقات n- (2 - أمينو فينيل) -4- (ببريدين -4- يل) بنزاميد مفيدة كمثبطات لإنزيم هيستون دِي أسيتيلاز (hdac) Download PDF

Info

Publication number
SA06270384B1
SA06270384B1 SA6270384A SA06270384A SA06270384B1 SA 06270384 B1 SA06270384 B1 SA 06270384B1 SA 6270384 A SA6270384 A SA 6270384A SA 06270384 A SA06270384 A SA 06270384A SA 06270384 B1 SA06270384 B1 SA 06270384B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
formula
methyl
piperidin
benzamide
Prior art date
Application number
SA6270384A
Other languages
English (en)
Inventor
مايكل جيمس وارينج
اندرو تيرنير
ايلياني صوفي اليزابيث ستوكس
دافيد مايكل اندروز
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA06270384B1 publication Critical patent/SA06270384B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

مشتقات N- (2- أمينو فينيل) -4- (ببريدين -4- يل) بنزاميد مفيدة كمثبطات لإنزيم هيستون دِي أسيتيلاز (HDAC) N-(2-Aminophenyl) -4-(Piperidin-4-yl)Benzamide Derivatives Useful as Inhibitors of Histone Deacetylase (HDAC) الملخـــص يتعلق الاختراع بمركبات بنزاميد بالصيغة (I): مركب الصيغة (I):(1) حيث به R1 تكون حلقة بيرازول مرتبطة بـ C، والتي يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من C1-4 ألكيل، وC3-4 سيكلو ألكيل، وC1-4 ألكوكسي، وC3-4 سيكلو ألكوكسي؛ أو ملح مقبول صيدلانياً أو صورة عقار أولي منه. ويتعلق الاختراع أيضاً بعمليات لتحضير هذه المركبات، وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليها وباستخدامها في تصنيع دواء للاستخدام كعامل مضاد للتكاثر في الوقاية من أو علاج الأورام أو الحالات التكاثرية الأخرى، التي تكون حساسة لتثبيط إنزيم هيستون دي أسيتيلاز (HDAC).

Description

0١ ‏مشتقات 17- (؟- أمينو فينيل) -؛ - (ببريدين -؛ - يل) بنزاميد مفيدة كمثبطات لإنزيم‎ (HDAC) ‏هيستون دِي أسيتيلاز‎
N-(2-Aminophenyl) -4-(Piperidin-4-yl)Benzamide Derivatives Useful as Inhibitors of Histone Deacetylase (HDAC) ‏الوصف الكامل‎ خلفية الاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات ‎benzamide‏ معينة جديدة؛ أو بأملاحها المقبولة صيدلانياً والتي تكون مثبطات فعالة لإتزيم ‎histone deacetylase (HDAC)‏ كما يتعلق الاختراع الحالي بعمليات تصنيع مركبات ‎benzamide‏ الجديدة هذه وبتركيبات صيدلانية تحتوي ‎dele‏ وباستخدامها في طرق © علاجية؛ ‎Jia‏ تصنيع أدوية لتثبيط إنزيم ‎HDAC‏ في كائن من ذوات الدم الحار؛ ‎Jie‏ الإنسان. وقد صاحب نشاط ‎HDAC‏ عدداً من الحالات المرضية؛ ‎Jie‏ السرطان ‎Marks et al, ( cancer‏
Li, S. etal, J. Biol. ) cystic fibrosis ‏والتلف الكيسي‎ (Nature Reviews, 1, 194-202, (2001)
Steffan, J. S. et ) Huntingdons chorea ‏ورقص هونتنجتون‎ (Chem., 274, 7803-7815, (1999) sickle cell anaemia ‏المنجلية‎ LMA ‏وأنيميا‎ (al, Nature, 413, 739-743, (2001) ‏وطبقاً لهذاء فإن الاختراع الحالي‎ -(Gabbianelli, M. et al., Blood, 95, 3555-3561, (2000)) ٠ يتعلق بطرق لعلاج أي من الأمراض السابق ذكرها باستخدام مركبات ‎benzamide‏ الاختراع الحالي؛ علاوة على استخدام مركبات ‎benzamide‏ هذه في تصنيع دواء لعلاج هذه الحالات المرضية. في الخلية ذات النواة الطبيعية؛ يكون ال ‎DNA‏ مدمجاً بشكل روتيني وذلك لمنع إمكانية الوصول إلى معامل الاستنساخ. وعندما يتم تنشيط الخلية فإن هذا ال ‎DNA‏ المدمج يصير متاحاً بالنسبة ‎Ve‏ لبروتينات ربط ال ‎«(DNA‏ وهذا ‎many‏ بحث استتساخ الجين ( ,74 ‎Beato, M., J. Med. Chem.,‏ ذا
EE
DNA ‏ومن المعروف أن ال‎ (711-724 (1996); Wolffe, A. P., Nature, 387, 16-17 (1997) ‏من أجل تكوين معقد يعرف باسم‎ histones ‏النووي يكون مصاحباً للبروتينات المعروفة ب‎ ‏و1123 و113 و114؛ تكون محاطة ب‎ H2A ‏الهيستونات المركزية التي تعرف باسم‎ . chromatin ‏الأولية؛ التي تعرف باسم‎ chromatin ‏من أجل تكوين وحدة‎ DNA ‏زوج قاعدة خاصة ال‎ 3 ‏التي تعتبر هي‎ lysine ‏المركزية على بقايا‎ histones ‏لذ‎ N ‏وتحتوي ذيول الطرف‎ . nucleosome © acetylation ‏بعد الاستنساخ. وتؤدي المعالجة‎ acetylation ‏المواضع التي تحدث عندها المعالجة ب‎ ‏الجانبية إلى معادلة احتمالية تكوين السلسلة الجانبية‎ lysine ‏الطرفية على سلسلة‎ amino ‏لمجموعة‎ ‎. chromatin ‏لشحنة موجبة؛ ويعتقد أن هذا يؤثر على بنية‎ ‏وتقوم بتحفيز إزالة‎ zine ‏هي إنزيمات تحتوي على‎ Histone Deacetylases (HDACs) ‏إنزيمات‎ ‏من النهاية‎ ally ‏المتحشدة‎ lysine ‏لبقايا‎ e-amino termini ‏من الطرف‎ acetyl ‏مجموعات‎ ٠ ‏إلى نوعين»‎ HDAC ‏تقسيم إنزيمات‎ (Kays nucleosomal histones ‏لل‎ amino terminus ‏الأمينية‎ ‏و+) التي يعبر عنها بالبروتينات الشبيهة بالخميرة 8003؛ والثاني‎ Ty ‏و7‎ ١ HDAC) ‏الأول‎ ‏؛ وه و ولا و و١٠) التي يعبر عنها بالبروتينات الشبيهة بالخميرة 11081. العملية‎ HDAC) ‏تعرف بأنها مهمة في التنظيم الاستنساخي وتوالي دورة الخلية.‎ acetylation ‏العكسية للمعالجة‎
Jie (HDAC ‏قد ارتبط بالعديد من السرطانات ومثبطات‎ HDAC ‏وعلاوة على هذاء فإن عدم تتظيم‎ Vo
Streptomyces ‏(منتج طبيعي يتم عزله من الفطريات السبحية الماصة للرطوبة‎ Trichostatin A ‏التي تثبت أنها تؤدي إلى تثبيط كبير إلى حدٍ ما لنمو الخلية وتتمتع بتأثيرات‎ «(hygroscopicus : ‏مضادة للورم‎
Meinke, P. T., Current Medicinal Chemistry, 8, 211-235 (2001)). Yoshida et al, (Exper.
Cell Res., 177, 122-131 (1988) \K
Yévo
)13 علمنا أن ‎Trichostatin A‏ يسبب احتجاز خلايا الليف الأولية الجرذية عند الطورين ‎Gl‏ و62 لدرورة الخلية؛ وهذا يفسر دور ‎HDAC‏ في تنظيم دورةٍ الخلية. وعلاوة على ما سبق؛ فإنه قد ثبت أن 008 _يسبب التفاضل الطرفي ويثبط نمو الخلية ويمنع تكون الأورام في ‎Finnin ( oll‏ ‎-(et al., Nature, 401, 188-193 (1999)‏ © ومن المعروف من طلبي براءة الاختراع الدوليين أرقام لاف ااض يرك ر ‎Y/AYTAT‏ ¢ أن هناك مشتقات ‎benzamide‏ معينة تعمل كمثبطات ل 110/0. ولقد تم الكشف عن مركب ‎pals‏ واحد في الطلب الدولي ‎٠ 79 AY.oV‏ وهو : ‎N-(2-aminophenyl)-4-[ 1-(pyrid-2-ylmethyl)piperidin-4-yl]benzamide [1]‏ (التركيب المبين أدناه). 0 0{ ‎N‏ ب ‎HA 0‏ 7 ال )0 ولقد وجد الآن أن مشتقات ‎benzamide‏ معينة ‎Ally‏ تحمل مجموعة ‎pyrazole‏ بها استبدال اختياري بدلاً من مجموعة ‎pyridyl‏ تكون مثبطات فعالة ل 110/80. بالإضافة إلى ذلك؛ وجد أن مركبات معينة من الاختراع الحالي لها أيضاً خواص صيدلانية مفضلة أخرى؛ بما يشمل الفعالية المفيدة في الخلية أو داخل الجسم الحي؛ وخواص ‎DMPK‏ مفيدة (على سبيل المثال؛ شكل إتاحية ‎VO‏ حيوية مفضلة و/أو مستويات بلازما حرة مفضلة و/أو ‎35d‏ نصف ‎jee‏ مفضلة و/أو ‎pas‏ مفضل للتوزيع)؛ علاوة على ذوبانية جيدة أو محسنة. بالإضافة إلى ذلك؛ تبدي مشتقات ‎benzamide‏ ‏للاختراع الحالي بشكل عام نشاطاً منخفضاً بصفة خاصة في اختبار تثبيط قناة ‎potassium‏ لمشفرة ‎Yévo‏
ل 2586 والذي يكون مؤشراً على الآثار الجانبية الوعائية القلبية الخطيرة وغير المرغوب فيها بالعيادة. الوصف العام للاختراع وطبقاً للاختراع ‎Mall‏ يتم تقديم مركب الصيغة (): 0 74" ‎N‏ ب 2% 0 ‎HA 1‏ ال 0 حيث به ‎(SIR‏ حلقة ‎pyrazole‏ مرتبطة بالكربون؛ والتي يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو أكثر من المجموعات المختارة من ‎alkyl Cry‏ ¢ ربد ‎cycloalkyl‏ + وبرت ‎alkoxy‏ ¢ ‎cycloalkoxy Cs4.‏ ¢ أو ملح مقبول صيدلانياً منه.
‎٠‏ ويتم أيضاً إدراك أن مركبات معينة بالصيغة ‎(I)‏ المعرفة أعلاه قد تبدي ظاهرةٍ تكوين مركبات صنوية. ويجب إدراك أن الاختراع الحالي يتضمن في تعريفه أياً من هذه الصور الصنوية؛ أو خلائط ‎clei‏ والتي يكون لها النشاط المذكور أعلاه؛ ولا يكون محدوداً فقط على أي من الصور الصنوية المستخدمة في رسومات الصيغ أو المسماة في الأمثلة. ‎aie‏ اختيار مستبدلات اختيارية من 'واحدة أو اكثر" من مجموعات الاستبدال يجب إدراك أن هذا
‎Yo‏ التعريف يشمل جميع المستبدلات التي يتم اختيارها من إحدى المجموعات المحددة أو المستبدلات التي يتم اختيارها من اثنتين أو أكثر من المجموعات المحددة.
‏د
= 1 والمستبدلات الاختيارية المناسبة ل ل قد تتواجد على أي ذرات كربون أو نيتروجين متوافرة ‎Jah‏ ‏حلقة ‎pyrazole‏ . وتحمل ‎R!‏ على نحو مناسب من ‎١‏ إلى مجموعات استبدال . وبدلاً من ذلك؛ تكون ‎R!‏ ليس بها استبدال. © وكما سد يستخدم هناء يشير تعبير ‎alkyl"‏ " إلى سلاسل ( ‎ee‏ مستقيمة أو متفرعة. وب ‎Caan‏ تعبير ‎cycloalkyl‏ " تركيبات حلقية؛ لكن يمكن بشكل إضافي أن يتضمن سلاسل في صورة مجموعات ‎alkyl = cycloalkyl‏ . بالمناظرة؛ يشتمل تعبيري ‎cycloalkoxy's " alkoxy"‏ " على مجموعات ‎alkyl‏ « أى ‎cycloalkyl‏ أى ‎alkyl = cycloalkyl‏ مرتبطة من خلال ذرة ‎oxygen‏ . والمستبدلات المناسبة من ‎sl alkoxy Cr‏ بن ‎cycloalkoxy‏ ل أي تشمل ‎methyl‏ « أى ‎cethyl‏ ‎Ve‏ أو ‎propyl‏ » أو ‎cyclopropyl‏ ؛ أو ‎cyclobutyl‏ « أو ‎methyl cyclopropyl‏ . والمستبدلات المناسبة من ‎alkyl Cra‏ أر بن ‎J cycloalkyl‏ لج تشمل ‎methoxy‏ « أى ‎ethoxy‏ ‏أو ‎propoxy‏ ¢ أو ‎cyclopropoxy‏ ¢ أو ‎cyclobutoxy‏ «¢ أو ‎cyclopropoxy methyl‏ . وفي نموذج خاص من ‎gp FAY)‏ تكون ‎RY‏ حلقة ‎pyrazole‏ مرتبطة بالكربون؛ والتي يكون بها استبدال اختياري بعدد )0 أو 7 أو 7 من المجموعات المختارة من ‎alkyl Cr‏ أو بن ‎.alkoxy‏ ‎٠‏ في نموذج ‎AT‏ من الاختراع؛ 8 تكون حلقة ‎pyrazole‏ مرتبطة بالكربون؛ والتي يكون بها استبدال اختياري بعدد ‎١‏ أو ‎oY‏ أو ¥ مجموعات مختارة من ب ‎alkyl‏ أو ‎alkoxy Ci.‏ . وأمثلة مجموعات ا تشمل :
‎VY -‏ - ‎pyrazol-3-yl, pyrazol-4-yl, 1-methylpyrazol-4-yl, 3-ethylpyrazol-4-yl, 1,3-‏ ‎dimethylpyrazol-5-yl, 1,3-dimethylpyrazol-4-yl, 1,3,5-trimethylpyrazol-4-yl, 1,3-‏ ‎dimethyl-5-methoxypyrazol-4-yl, 1,5-dimethylpyrazol-4-yl, 1-ethyl-5-methylpyrazol-4-‏ ‎yl, 1-ethylpyrazol-4-yl, and 1-ethyl-3-methylpyrazol-4-yl‏ © (عرضة لتكوين مركبات صنوية أيما أمكن). في نموذج ‎Al‏ من الاختراع» تشتمل مركبات الصيغة (1) على مركبات بالصيغة (ه]): 0 ‎N‏ 4 11 و \ / 3 ‎ZN ~ 5 R‏ ‎1N H.N‏ ‎R?‏ ‎(IA)‏ ‏حيث ‎R?‏ تكون ‎hydrogen‏ + أو مفرن ‎alkyl‏ + أو بن ‎«cycloalkyl‏ ول و8 تكون بشكل مستقل مختارة من ‎sf » hydrogen‏ بن ‎sf ¢ alkyl‏ بن ‎cycloalkyl‏ ء أو بن ‎alkoxy‏ » أو ‎Cs.‏ ‎٠‏ ب ‎cycloalkoxy‏ . وسيتم إدراك أن ذرات الحلقة لجزء ‎pyrazole‏ من جزيء الصيغة ‎(JA)‏ يتم ترقيمها بشكل عام كما هو موضح في المخطط أعلاه. ومع ‎IB‏ فإن الجزيء يكون عرضة لتكوين مركبات صنوية في الحالة حيث 182 تكون ‎hydrogen‏ ؛ حيث يعني تحويل مجموعات ‎hydrogen‏ من إحدى ذرات ‎nitrogen‏ لحلقة ‎pyrazole‏ إلى الأخرى» أن مجموعات ‎pyrazole‏ التي بها استبدال؛ حيث تكون ‎٠‏ واحدة من 83 أو 8 على الأقل بخلاف ‎hydrogen‏ ؛ تكون بشكل حتمي خلائط من كل مركب صنوي؛ وأن 183 و87 تبدو ان لذلك أنهما قابلتان للتبادل فيما بينهما. ‎Yévo‏
‎A =‏ —- في نموذج بديل؛ يقدم الاختراع مركب الصيغة ‎(IB)‏ ‎rR?‏ ‏5ج 3 4 7
‏0 | ل 2
‏بن
‎R? N
‎H
‎(IB) ‎H,N ‎(IA) ‏و8 تكون كما تم تعريفها أعلاه بالنسبة للصيغة‎ RR? ‏حيث‎ ‏يتم ترقيمه بشكل عام وفقاً لما‎ (IB) ‏من جزيء الصيغة‎ pyrazole ‏ومرة أخرى» سيتم إدراك أن جزء‎ ‏التي تمت‎ (TA) ‏هو مبين في المخطط أعلاه. ومع ذلك؛ وكما هو الحال بالنسبة لمركبات الصيغة‎ © ‏مناقشتها أعلاه؛ فإن الجزيء يكون عرضة لتكوين مركبات صنوية عندما تكون 18 عبارة عن‎ . hydrogen « cyclopropyl si « propyl sf « ethyl sf ¢ methyl sl ¢ hydrogen ‏الخاصة تشمل‎ R? ‏وأمثلة‎ ‎. cyclobutyl ‏أو‎ » cyclopropyl methyl ‏أو‎ ‎cyclopropyl ‏أى‎ » propyl of ¢ ethyl sf » methyl sf « hydrogen ‏تكون‎ R? ‏وعلى سبيل المثال»‎ ٠ ٠ ethyl ‏أو‎ ¢« methyl ‏؛ أو‎ hydrogen ‏تكون‎ R? ‏وفي نموذج خاص؛‎ . methyl ‏أو‎ « hydrogen ‏تكون‎ R? ‏وفي نموذج آخرء‎ ‏ما‎
والأمثلة الخاصة لمجموعات ‎R®‏ وج هي ‎methyl hydrogen‏ » أو ‎ethyl‏ + أو ‎propyl‏ + أو ‎cyclopropyl‏ ¢ أو ‎methyl cyclopropyl‏ ؛ أو ‎methoxy‏ «¢ أو ‎ethoxy‏ ¢ أو ‎propoxy‏ أو ‎cyclopropoxy‏ . والأمثلة الخاصة لمجموعات ‎R?‏ ود تشمل ‎hydrogen‏ « أى ‎methyl‏ « أى ‎ethyl‏ ¢ أى ‎.methoxy‏ ‏© وعلى نحو مناسب؛ لا تكون أكثر من مجموعة واحدة من 83 أو ع عبارة عن يبر ‎alkoxy‏ . وفي نموذج ‎pals‏ تكون واحدة على الأقل؛ ويفضل مجموعتين من 82؛ ‎Ry‏ 185 بخلاف ‎hydrogen‏ . وفي نموذج خاص من الاختراع؛ يكون للمركبات الصيغة البنائية ‎(IA)‏ الموضحة أعلاه حيث تكون ‎hydrogen R?‏ أو ‎alkyl Cr‏ ¢ وتكون كل من 83 و85 مختارة بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎٠‏ بن ‎ol ¢ alkyl‏ بن ‎alkoxy‏ . وفي نموذج ‎AT‏ « يكون للمركبات الصيغة البنائية ‎(1A)‏ الموضحة أعلاه حيث تكون ‎hydrogen R?‏ « أى ‎٠ methyl‏ أو ‎ethyl‏ ¢ وتكون كل من 83 و85 مختارة بشكل مستقل من ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ؛ أو ‎methoxy‏ . وفي نموذج ‎AT‏ ¢ يكون للمركبات الصيغة البنائية ‎(1A)‏ الموضحة أعلاه حيث تكون ‎hydrogen R*‏ ‎Vo‏ ء أو ‎methyl‏ + وتكون كل من 83 ونع مختارة بشكل مستقل من ‎٠» hydrogen‏ أو ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ ¢ أو ‎methoxy‏ . ‎Yévo‏
١٠١ hydrogen ‏الموضحة أعلاه حيث تكون ث1‎ (TA) ‏يكون للمركبات الصيغة البنائية‎ ٠ ‏وفي نموذج آخر‎ ‏أو‎ « methyl ‏أو‎ » hydrogen ‏وتكون كل من 83 و83 مختارة بشكل مستقل من‎ « methyl ‏أو‎ ٠» . methoxy hydrogen R? ‏يكون للمركبات الصيغة البنائية )14( الموضحة أعلاه حيث تكون‎ ¢ AT ‏وفي نموذج‎ . methyl ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏مختارة بشكل مستقل من‎ RE SR? ‏وتكون كل من‎ » methyl ‏؟ أي‎ © ‏الموضحة أعلاه حيث تكون‎ (IB) ‏وفي نموذج خاص من الاختراع؛ يكون للمركبات الصيغة البنائية‎ ‏؛ أو‎ hydrogen ‏؛ وتكون كل من 183 و18 مختارة بشكل مستقل من‎ alkyl Cry ‏أو‎ hydrogen RZ . alkoxy ‏بن‎ sl ¢ alkyl ‏من‎ ‎hydrogen 162 ‏الموضحة أعلاه حيث تكون‎ IB) ‏وفي نموذج آخر؛ يكون للمركبات الصيغة البنائية‎ ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏وتكون كل من 3 وتئع مختارة بشكل مستقل من‎ ‘ ethyl ‏أو‎ ¢ methyl ‏أو‎ ¢ Yo . methoxy ‏أو‎ ¢ ethyl ‏أو‎ methyl hydrogen R? ‏الموضحة أعلاه حيث تكون‎ (IB) ‏يكون للمركبات الصيغة البنائية‎ « AT ‏وفي نموذج‎ ‏أو‎ methyl ‏أو‎ « hydrogen ‏وتكون كل من 1283 و17 مختارة بشكل مستقل من‎ + methyl ‏أو‎ ٠ . methoxy ‏أو‎ ¢ ethyl hydrogen R” ‏الموضحة أعلاه حيث تكون‎ (IB) ‏يكون للمركبات الصيغة البنائية‎ « jal ‏نموذج‎ dy ٠١ ‏أو‎ + methyl J hydrogen ‏و27 مختارة بشكل مستقل من‎ R? ‏وتكون كل من‎ « methyl ‏أى‎ « . methoxy ‏وتشتمل مركبات خاصة من الاختراع على أي من المركبات التالية:‎
Yévo
- ١١ -
N-(2-aminophenyl)-4-[1-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)piperidin-4-ylJbenzamide ;
N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(5-methoxy-1,3-dimethyl- 1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin- 4-yl}benzamide ;
N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(3-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl} benzamide ;
N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl} benzamide °
N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]piperidin-4- yl}benzamide ;
N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- yl}benzamide ; Yo
N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- yl}benzamide ;
N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- yl}benzamide ;
N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- Vo yl}benzamide ;
N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl] piperidin-4-yl}benzamide ;
Yévo
‎١٠١“ -‏ ‎N-(2-aminophenyl)-4- { 1-[(1-ethyl-3-methyl-1 H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-‏ ‎yl}benzamide ;‏ أو ملح مقبول صيدلانياً منها. ويجب إدراك أن مركبات معينة من الصيغة 1 أعلاه يمكن أن تتواجد في صورة غير ذائبة علاوة © على صور ذائبة؛ ‎Jie‏ صور ‎hydrated‏ على سبيل المثال. ويجب إدراك أن الاختراع الحالي يتضمن جميع هذه الصور الذائبة التي يكون لها نشاط مضاد ‎AN‏ ‏ويجب أيضاً إدراك أن مركبات معينة من الصيغة 1 قد تظهر تعدد الشكل البلوري» وأن الاختراع الحالي يتضمن جميع هذه الصور التي يكون لها نشاط مضاد ‎ASAD‏ ‏والملح المقبول صيدلانياً المناسب من مركب الصيغة 1 يكون؛ على سبيل المثال» ملح إضافة ‎Ye‏ حمض من مركب الصيغة وعلى سبيل المثال ملح إضافة حمض مع حمض غير عضوي أو عضوي ‎hydrochloric (fie‏ « أو ‎hydrobromic‏ ¢ أو ‎sulphuric‏ ¢ أو ‎trifluoroacetic‏ ¢ أو ‎citric‏ أو ‎maleic‏ ؛ أو عل سبيل المثال» ملح من مركب الصيغة 1 والذي يكون حمضياً بدرجة ‎(dls‏ وعلى سبيل المثال ملح معدن قلوي أو أقلاء أرضي ‎Jie alkali or alkaline earth metal‏ ملح ‎magnesium of calcium‏ « أو ملح ‎ammonium‏ . والملح الآخر المناسب المقبول صيدلانياً ‎٠‏ من مركب الصيغة 1 يكون؛ على سبيل ‎JB‏ ملح متكون داخل جسم إنسان أو حيوان بعد إعطائه ويمكن إعطاء مركبات الاختراع في صورةٍ عقار ‎BT‏ والذي يكون ‎Ble‏ عن مركب يتكسر في جسم الإنسان أو الحيوان لإطلاق مركب الاختراع. ويمكن استخدام عقار ‎Gf‏ لتغيير الخواص الفيزيائي و/أو خواص الحركية الدواية لمركب الاختراع. ويمكن تكوين العقار الأكّلي ‎Lovie‏ يحتوي ‎Yévo‏
‎١١ -‏ - مركب الاختراع على مجموعة من مناسبة أو مستبدل مناسب يمكن إرفاق المجموعة المعدلة للخواص به. وأمثلة العقاقير الأولية تشمل مشتقات ‎amide‏ التي يمكن أن تنشطر داخل الجسم الحي ‎Silly‏ يمكن أن تتكون عند مجموعة أمينو في مركب الصيغة 1. © طبقاً لذلك؛ يتضمن الاختراع الحالي تلك المركبات من الصيغة ‎T‏ كما تم تعريفها من قبل عندما تكون متاحة بواسطة التخليق العضوي وعندما تكون متاحة داخل جسم إنسان أو حيوان عن طريق شطر العقار الأولي ذاته. وطبقاً لذلك؛ يتضمن الاختراع الحالي تلك المركبات من الصيغة ‎GT‏ ‏تنتج بوسيلة تخليق عضوي وأيضاً تلك المركبات التي تنتج في جسم إنسان أو حيوان عن طريق أيض مركب مادة تشكيل؛ وهذا يعني أن مركب الصيغة 1 يمكن أن يكون مركب منتج تخليقياً أو ‎٠‏ مركب ناتج عن الأيض. والعقار الأولي المناسب المقبول صيدلانياً من مركب الصيغة 1 يكون هو ذلك المبني على حكم طبي معقول بكونه مناسباً للإعطاء إلى جسم إنسان أو حيوان بدون أنشطة دوائية غير مرغوب فيها وبدون سمية غير ‎Ade‏ ‏والصور المختلفة للعقار الأولي جاء وصفهاء على سبيل المثال في الوثائق التالية: ‎f ) ٠‏ ): ‎Methods in Enzymology, Vol. 42, p. 309-396, edited by K.
Widder, et al. (Academic‏ ‎Press, 1985);‏ )<( ‎Design of Pro-drugs, edited by H.
Bundgaard, (Elsevier, 1985);‏ ‎Yé¢vo‏
- ١٠؟‎ _
A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and ( z )
H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Pro-drugs”, by H. Bundgaard p. 113-191 (1991); : ‏(د)‎ ‎11. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8, 1-38 (1992); : ‏(ه)‎ ‎H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77, 285 (1988); (3)
N. Kakeya, et al., Chem. Pharm. Bull, 32, 692 (1984); (5 ) Ye
T. Higuchi and V. Stella, “Pro-Drugs as Novel Delivery Systems”, A.C.S. Symposium
Series, Volume 14; and (z)
E. Roche (editor), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987. ‏ولعقار الأولي المناسب المقبول صيدلانياً من مركب الصيغة 1 هوء على سبيل المثال؛ مشتق‎ Vo ‏المقبولة صيدلانياً المناسبة المتكونة من‎ amides ‏منه قابل للانشطار داخل الجسم الحي.‎ amide
Jie alkanoyl (Ci.ip) ‏متكون من مجموعات‎ amide ‏تشمل؛ على سبيل المثال‎ amino de peas phenylacetyl ‏بها استبدال و‎ benzoyl; « phenylacetyl 5 ¢ benzoyl 5 « acetyl ‏مجمرعات‎ ‎: Jali benzoyls phenylacetyl ‏بها استبدال. وأمثلة المستبدلات الحلقية على مجموعات‎ aminomethyl, N-alkylaminomethyl, N,N-dialkylaminomethyl, morpholinomethyl, A piperazin-1-ylmethyl and 4-(1 -4C)alkylpiperazin-1-ylmethyl.
Yévo
—- Yo ‏مركب الصيغة 1 داخل الجسم الحي بصورة جزئية بواسطة واحد أو أكثر من‎ 2h ‏ويمكن بذل‎ ‏نواتج الأيض التي تتكون داخل جسم إنسان أو حيوان بعد إعطائه مركب الصيغة 1. وكما تم ذكره‎ ‏داخل الجسم الحي يمكن بذلها أيضاً بواسطة أيض مركب‎ T ‏من قبل؛ فإن تأثيرات مركب الصيغة‎ ‏مادة تشكيل (عقار أولي).‎ :] ‏تحضير مركب الصيغة‎ © ‏يمكن للشخص الماهر في هذا المجال إدراك أنه في بعض العمليات/ التفاعلات السابق ذكرها في‎ ‏هذا الطلب قد يكون من الضروري/ أو المرغوب فيه حماية أية مجموعات حساسة في المركبات.‎ ‏والأمثلة التي تكون فيها الحماية ضرورية أو مرغوبة فيها والطرق المناسبة للحماية معروفة لأولئك‎ ‏الذين لديهم خبرة في المجال. وقد يتم استخدام مجموعات الحماية التقليدية طبقاً للتطبيق العملي‎ : ‏القياسي للتوضيح راجع‎ ١ ٠
W. Green & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3™ edition, John
Wiley and Sons, 1999. ‏أو‎ carboxy Jf amino Jie ‏وبناءً على ما تقدم؛ إذا كانت مجموعة التفاعل تشمل مجموعات‎ ‏فإنه قد يكون من المرغوب فيه حماية المجموعة في بعض التفاعلات السابق ذكرها في‎ hydroxy ‏هذا الطلب.‎ Ye ‏وأي مجموعات حماية مستخدمة في العمليات الموصوفة هنا قد يمكن اختيارها بشكل عام من أي‎ ‏مجموعات موصوفة في المراجع أو معروفة للكيميائي الماهر حسبما يكون مناسباً لحماية المجموعة‎ ‏محل الاهتمام ويمكن إدخالها بطرق تقليدية. ويمكن إزالة مجموعات الحماية بأي طريقة تقليدية كما‎ ‏هو موصوف في المراجع أو معروف للكيميائي الماهر حسبما يكون مناسباً لإزالة مجموعة الحماية‎ ‏م‎
‎١١ -‏ - محل الاهتمام؛ ويتم اختيار هذه الطرق لكي تتم إزالة مجموعة الحماية بأدنى اضطراب للمجموعات الأخرى الموجودة في الجزيء. والأمثلة النوعية على مجموعات الحماية معطاة أدناه بغرض المواءمة؛ وبها يحدد تعبير "صغير”؛ كما في ‎alkyl‏ صغير؛ على سبيل المثال» أن المجموعة الموضوع بها يفضل أن يكون بها من ‎١‏
‏0 إلى ؛ ذرات كربون. وسوف يتم إدراك أن تلك الأمثلة ليست شاملة. وفي حين تم إعطاء أمثلة نوعية لطرق إزالة مجموعات الحماية أدناه فإن تلك الأمثلة ليست ‎Jilly‏ شاملة. واستخدام مجموعات الحماية وطرق نزع الحماية التي لم يرد ذكرها بشكل محدد تكون بالطبع في مجال الاختراع. وهناك مجموعة حماية مناسبة بالنسبة لمجموعة أمينو أو مجموعة ‎alkylamino‏ وهي؛ على سبيل
‎٠‏ المثالء مجموعة ‎Jaa Je acyl‏ المثال» مجموعة ‎«acetyl Je alkanoyl‏ مجموعة ‎(Fic ٠ alkoxycarbonyl‏ مجموعة ‎methoxycarbonyl‏ أو ‎ethoxycarbonyl‏ أو ‎t-butoxycarbonyl‏
‏أو مجموعة ‎benzyloxycarbonyl (fie arylmethoxycarbonyl‏ ¢ 0 مجموعة ‎Jie aroyl‏ ‎benzoyl‏ . ظروف نزع الحماية الخاصة بمجموعات الحماية السابقة تتغير بالضرورة طبقاً لمجموعة الحماية المختارة. وبناءً على هذاء على سبيل المثال؛ قد تتم إزالة مجموعة ‎Jia acyl‏ مجموعة
‎alkanoyl ٠‏ أو مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ مثلاً عن طريق التحليل الماثي
‏باستخدام قاعدة مناسبة ‎Jie‏ هيدروكسيد فلز أقلاء ‎Ji alkali metal hydroxide‏ : ‎Yau. sodium hydroxide sl Lithium‏ من ذلك قد تتم إزالة مجموعة ‎Jia acyl‏ مجموعة ‎st-butoxycarbonyl‏ على سبيل المثال؛ عن طريق المعالجة بحمض مناسب ‎Jie‏ حمض ‎sulphuric i hydrochloric‏ أى ‎phosphoric acid‏ أو ‎trifluoroacetic acid‏ وقد تتم إزالة مجموعة ‎arylmethoxycarbonyl ٠‏ مثل مجموعة ‎benzyloxycarbonyl‏ على سبيل ‎JE‏ عن طريق الهدرجة دا ‎١‏
‎١7 -‏ - فوق محفز ‎palladium Jie‏ - على - كربون»؛ أو عن طريق المعالجة باستخدام ‎Jie Lewis acid‏ ‎ling boron tris(trifluoroacetate)‏ مجموعة حماية بديلة مناسبة لمجموعة أمينو أولية ‎primary‏ ‎amino‏ ؛ على سبيل المثال» مجموعة 0801م حيث قد تتم إزالتها عن طريق المعالجة باستخدام ‎dimethylaminopropylamine Jie ١ alkylamine‏ » أو باستخدام ‎hydrazine‏ . © وهناك مجموعة حماية مناسبة لمجموعة هيدروكسي هي؛ على سبيل المثال؛ مجموعة ‎Jie ¢ acyl‏ مجموعة ‎acetyl Jia alkanoyl‏ + أو مجموعة ‎benzoyl (Jie aroyl‏ « أو مجموعة ‎arylmethyl‏ ‎benzoyl Jie‏ . ظروف نزع الحماية الخاصة بمجموعات الحماية السابقة تتغير بالضرورةٍ طبقاً لمجموعة الحماية المختارة. وبناءً على هذاء على سبيل المثال؛ قد تتم إزالة مجموعة ‎acyl‏ مثل مجموعة ‎alkanoyl‏ أو مجموعة ‎alkoxycarbonyl‏ أو مجموعة ‎aroyl‏ مثلاً عن طريق التحليل ‎٠‏ المائي باستخدام قاعدة مناسبة ‎Jie‏ هيدروكسيد فلز أقلاء ‎lithium ie » alkali metal hydroxide‏ ‎Ya, . or sodium hydroxide‏ من ذلك قد تتم إزالة مجموعة ‎arylmethyl‏ مثل مجموعة ‎benzoyl‏ ؛ على سبيل المثال؛ عن طريق الهدرجة فوق محفز مثل ‎palladium‏ — على كربون. وهناك مجموعة حماية مناسبة لمجموعة ‎carboxy‏ هي؛ على سبيل المثال؛ مجموعة ‎ester‏ 5 ‎esterifying‏ مثل ‎methyl‏ أو مجموعة ‎ethyl‏ قد تتم ‎lilly)‏ على سبيل ‎«JB‏ عن طريق التحليل ‎٠‏ المائي باستخدام قاعدة ‎sodium hydroxide (Jie‏ ؛ أو على سبيل المثال مجموعة ‎t-butyl‏ .قد تتم إزالتهاء على سبيل المثال» عن طريق المعالجة باستخدام حمض؛ مثل حمض عضوي ‎Jie‏ حمض ‎trifluoroacetic‏ ¢ أو على سبيل المثال قد تتم إزالة مجموعة ‎Mia ¢ benzoyl‏ عن طريق الهدرجة فوق محفز مثل ‎palladium‏ — على - كربون. وقد تتم إزالة مجموعات الحماية عند أية مرحلة مقبولة في عملية التخليق باستخدام الأساليب ‎Yo‏ التقليدية المعروفة جيداً في مجال الكيمياء. ‎Yévoe‏
‎١8# -‏ في جانب آخر؛ يقدم الاختراع الحالي عملية لتحضير مركب الصيغة ‎(I)‏ أو ملح منه مقبول ‎(LY aa‏ وتشتمل هذه العملية على: (أ) تفاعل مركب الصيغة ‎(IT)‏ ‏0 ‎N44‏ ‏0-7 ‎H‏ ‎an H,N‏ © حيث أن شق ‎aniline‏ قد يكون محمياً بصورة مناسبة؛ مع مركب الصيغة ‎(IID)‏ ‎R'CHO‏ ‏)11( ‏حيث ‎RD‏ تكون كما سبق تعريفها من قبل؛ في وجود عامل اختزال؛ وبعد ذلك؛ إذا كان ذلك ضرورياً؛ ‎A)‏ أي مجموعات حماية متبقية قد تكون موجودة. وهناك عامل اختزال مناسب للعملية (ه) يشمل؛ على سبيل المثال؛ ملح بورو هيدريد غير عضوي ‎sodium borohydride J inorganic borohydride ٠‏ « أو ‎sodium triacetoxyborohydride‏ أو ‎hydrogens sodium cyanoborohydride‏ . ويتم بصورة اختيارية تتفيذ الأمينة الاختزالية باستخدام ‎hydrogen‏ في وجود محفز مناسب؛ مثل ‎C/Pd‏ أو ‎«C/Pd(OH),‏ أر ‎«C/Pt‏ أر ‎PO;‏ أو ‎Rh‏ على ‎«alumina‏ ويمكن أيضاً تنفيذها تحت ضغط؛ على ذا
‎١9 -‏ 0 سبيل المثال من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ بار على مدى من درجات حرارة؛ على سبيل المثال من صفر إلى م ‎١‏ م 0 ويمكن تنفيذ العملية (أ) في وجود حمض مناسب. وهناك حمض مناسب للعملية (أ)؛ يشمل حمض ‎formic acid «is Bronsted‏ أو ‎acetic acid‏ أو حمض ‎trifluoroacetic‏ أو ‎hydrochloric acid‏ © أو ‎sulphuric acid‏ أو ‎paratoluene sulfonic acid‏ أو ‎camphor sulfonic acid‏ ¢ أو ‎Lewis acid‏ له الصيغة ‎MQ‏ حيث © هي فلز؛ و ‎Q‏ هي مجموعة متفاعلة ‎halo Jie‏ ¢ أو مجموعة ‎١ sulphonyloxy‏ على سبيل المثال مجموعة ‎chloro‏ + أو ‎bromo‏ ء أو ‎iodo‏ + أو ‎methanesulphonyloxy‏ «¢ أو ‎trifluoromethanesulphonyloxy‏ أو ‎toluene-4-sulphonyloxy‏ « و 7 تتراوح من ‎١‏ إلى ؛ وسوف تعتمد قيمة 2 على الفز 14 المختار. والأمثلة النمطية لأحماض ‎٠‏ لويس المناسبة تشمل : ‎boron trifluoride, scandium(III) trifluoromethanesulfonate, tin(VI) chloride, titanium(IV)‏ ‎isopropoxide or zinc(II) chloride.‏ وبدلاً من ذلك؛ يمكن تحضير مركبات الصيغة )1( بواسطة: (ب) تفاعل مركب الصيغة ‎(ID)‏ ‏0 ‏4 ‏0-07 ‎H‏ ‎am vo‏ حيث ‎(Say‏ حماية ‎aniline‏ بصورةٍ مناسبة؛ مع مركب الصيغة ‎(IV)‏
— ١
R'CH,X (Iv) ‏في وجود قاعدة مناسبة؛‎ ‏تكون مجموعة متفاعلة؛‎ X ‏حيث‎ ‏متبقية قد تتواجد.‎ les ‏وبعد ذلك؛ إذا لزم الأمر؛ إزالة أي مجموعات‎ ‏أو مجموعة‎ halo ‏مجموعة‎ (JB ‏متفاعلة مناسبة هي؛ على سبيل‎ X ‏وهناك مجموعة‎ © ‏أو‎ « methanesulphonyloxy ‏أو‎ iodo ‏أو‎ bromo sl chloro ‏مجموعة‎ Ji sulphonyloxy .toluene-4-sulphonyloxy ‏أو‎ trifluoromethanesulphonyloxy ‏وهناك قاعدة مناسبة للاستخدام في العملية (ب) أعلاه؛ على سبيل المثال؛ قاعدة أمين عضوي مثل‎ pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine, Ve diisopropylethylamine (DIPEA), N-methylmorpholine or diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, ‏أو فلز أقلاء‎ alkali metal hydroxide ‏على سبيل المثال؛ كربونات أو هيدروكسيد فلز أقلاء‎ «gl : Jie » alkaline earth metal ‏أرضي‎ ‎sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide or Yo potassium hydroxide
Yé¢vo
«sodium hydride Jie » alkaline earth metal ‏أو » على سبيل المثال؛ هيدريد فلز أقلاء أرضي‎ sodium Jw alkaline metal hydrogencarbonate ‏أو بيكربونات فلز أقلاء أرضي‎ . sodium ethoxide Jie metal alkoxide ‏؛ أو‎ hydrogencarbonate tert- Jie carbamate ‏قد تكون‎ piperidine ‏أو حلقة‎ aniline ‏الحماية المناسبة لشق‎ dc ganas . benzyloxycarbonyl ‏أو‎ butoxycarbonyl © ‏والأمثلة الخاصة لمجموعات !1 هي كما تم وصفها أعلاه.‎ ‏ويتم تقليدياً إجراء التفاعلات المحددة في العمليات (أ) و(ب) في وجود مذيب خامل مناسب أو مادة‎ : ‏خاملة مناسبة؛ على سبيل المثال‎ diluent ‏مخففة‎ ‎Calis cule ‏أو‎ « alkanol or ester such as methanol, ethanol, isopropanol or ethyl acetate tetrahydrofuran, 1,2- (fie methylene chloride, chloroform or carbon tetrachloride ‏مثل‎ ٠ ‏أو مذيب ثنائي القطبية غير‎ toluene Jie ‏أو مذيب عطري‎ » dimethoxyethane or 1,4-dioxan : ‏مانح للبروتونات مثل‎
N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or dimethylsulphoxide. ‏تحضير المواد البادثة:‎ VO
I ‏تحضير مركب الصيغة‎ ‏أعلاه بأي من العمليات التالية:‎ IT ‏يمكن تحضير مركب الصيغة‎ ‏بصورة مناسبة؛‎ aniline ‏حيث يمكن حماية‎ ((V) ‏(ج) تفاعل مركب الصيغة‎
Yévo
‎YY -‏ _— 0 ‎x‏ ‎N‏ ‏0 ع ‎H,N‏ ‎V)‏ ‏حيث ‎X‏ تكون مجموعة متفاعلة كما تم تعريفها من قبل» مع مركب الصيغة ‎(VI)‏ وجود قاعدة مناسبة ‎(VD‏ ‏© حيث ‎SM‏ فلزء وآ تكون رابطة؛ و7 عدد صحيح من صفر إلى ‎F‏ ويمكن حماية ‎Ala‏ ‎tetrahydropyridine‏ ؛ أو تفاعل مركب الصيغة ‎(VII)‏ حيث يمكن حماية ‎aniline‏ و ‎tetrahydropyridine‏ بصورة مناسبة وتكون ‎Ls eM‏ و7 هم كما تم تعريفهم بعاليه؛ 0 7 ‎H‏ ‎HN‏ ‎(VID)‏ ‎pa Ve‏ مركب الصيغة ‎(VID‏ ‎(VIII)‏ ‎Yévo‏
‎١7 -‏ 0 في وجود قاعدة مناسبة؛ حيث 1 تكون مجموعة متفاعلة كما تم تعريفها من قبل؛ وبعد ذلك»؛ إذا لزم الأمرء وبأي ترتيب أو توليفة مناسبين: إزالة أي مجموعات حماية من ‎tetrahydropyridine‏ ¢ و/أو © اختزال ‎tetrahydropyridine‏ إلى ‎piperidine‏ و/أو إزالة أي مجموعات حماية متبقية موجودة. ومجموعة الحماية المناسبة لحلقة ‎(A tetrahydropyridine‏ مجموعة ‎Jie‏ +- بيوتوكسي كربونيل (يشار إليها أيضاً هنا ب "©80") أو ‎benzyloxycarbonyl‏ . ومجموعة الحماية المناسبة لشق ‎aniline‏ يمكن أن تكون أيضاً ‎carbamate‏ مثل ‎BOC‏ أو ‎benzyloxycarbonyl‏ . ‎٠‏ وهناك قاعدة مناسبة للاستخدام في العملية (ج) وهي؛ على سبيل المثال؛ قاعدة أمين عضوي مثل ‎pyridine, 2,6-lutidine, collidine, 4-dimethylaminopyridine, triethylamine, morpholine,‏ ‎N-methylmorpholine or diazabicyclo[5.4.0]Jundec-7-ene,‏ أو ؛ على سبيل المثال؛ كربونات أو هيدروكسيد فلز أقلاء ‎alkali metal hydroxide‏ أو فلز أقلاء ‎Vo‏ أرضي ‎alkaline earth metal‏ ¢ مثل : ‎sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, cesium carbonate, sodium‏ ‎hydroxide or potassium hydroxide‏ ‎Yéivo‏
‎Yt —‏ - ‎of‏ على سبيل المثال؛ هيدريد فلز أقلاء؛ مثل ‎sodium hydride‏ ¢ أو بيكربونات فلز أقلاء أرضي ‎sodium hydrogencarbonate Jw alkaline metal hydrogencarbonate‏ « أو ‎metal alkoxide‏ ‎sodium ethoxide (fie‏ . ويتم بشكل تقليدي إجراء التفاعل المحدد في العملية (ج) أعلاه في وجود مذيب خامل مناسب أو © مادة مخففة ‎diluent‏ خاملة مناسبة؛ على سبيل المثال؛ ‎alkanol‏ أو ‎ester‏ مثل ‎methanol‏ أو ‎ethanol‏ أو ‎isopropanol‏ أو ‎ethyl acetate‏ ¢ أو مذيب ‎methylene chloride Jie (ales‏ ‎chloroform‏ أو ‎«carbon tetrachloride‏ أو ‎tetrahydrofuran (Jie ether‏ أو -1,2 ‎dimethoxyethane‏ أو ‎1,4-dioxan‏ « أو مذيب عطري ‎toluene Jie‏ أو مذيب ثنائي القطبية غير مانح للبروتونات مثل : ‎N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidin-2-one or Vo‏ ‎dimethylsulphoxide‏ ‏ويتم تقليدياً إجراء التفاعلات عند درجة حرارة تتراوح من؛ على سبيل ‎٠١ Jad‏ إلى 750 م؛ ويفضل أن تتراوح من 50 إلى ‎to Av‏ الفلز 14 قد يكون أي من الفلزات المعروفة في المراجع والتي تستخدم في تكوين المركبات الفلزية ‎٠‏ العضوية التي تخضع للتفاعلات الحفزية للربط العرضي. وتشتمل أمثلة الفلزات المناسبة على ‎boron‏ والرصاص والقصدير و ‎magnesium‏ . وتعتمد أية قيمة مناسبة للعدد 2 على ‎MRI‏ ولكنها تتراوح عادة من صفر إلى . وتشتمل القيم المناسبة لجزئ الربط .آء عند تواجده؛ على سبيل ‎JOA‏ على جزئ الربط لمجموعة : ‎Yivo‏
0# — ‎hydroxy, a halo, (1-4C)alkoxy or (1-6C)alkyl ligand, for example a hydroxy, bromo,‏ ‎chloro, fluoro, iodo, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, methyl, ethyl,‏ ‎propyl, isopropyl or butyl‏ وعندما تكون 2 هي 7 و 14 هي ‎boron‏ ؛ فإنه قد يتم ربط جزيئي الربط المتواجدين بحيث؛ سوياً 2 مع ذرة ‎boron‏ التي ترتبط بهما ‘ يكوّنون حلقة. ومن المناسب أن تكون المجموعة ‎MLZ‏ هي عبارة عن مجموعة لها الصيغة ‎-BL'L?‏ حيث 3[ هي ‎boron‏ و ‎1١‏ و 12 هما كما سبق تعريفهما بالنسبة لجزئ الربط .آ السابق. وبصفة خاصة؛ قد يتم ربط جزيئي الربط .1 و 12 بحيث؛ سوياً مع ذرة ‎boron‏ التي ترتبط بهماء يكوّنون حلقة. على سبيل المثال؛ قد يكوّن أ و ‎L2‏ سوياً مجموعة ‎Jie ¢ oxy-(2-4C)alkylene-oxy‏ : ‎oxyethyleneoxy, pinacolato (-O-C(CH;);C(CHs),-O-) or oxypropyleneoxy ٠‏ بحيث أنهما ‘ سوياً مع ذرة ‎boron‏ التي ترتبط بهماء يكوّنون مجموعة حلقية عبارة عن ‎boronic acid ester‏ . ويشتمل المحفز المناسب للعملية ‎٠ (z)‏ على سبيل ‎(JB‏ على محفز فلزي مثل : ‎palladium(0), palladium(IT), nickel(0) or nickel(1I) catalyst‏ على سبيل المثال : ‎tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0), palladium(II) chloride, palladium(IT) bromide,‏ ‎bis(triphenylphosphine)palladium(II) chloride, tetrakis(triphenylphosphine)nickel(0), Ve‏ ‎nickel(II) chloride, nickel(II) bromide, bis(triphenylphosphine)nickel(II) chloride or‏ ‎dichloro[1-1’-bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II).‏ ‎Yévo‏
وعلاوة على ذلك؛ .قد تتم ‎Ala)‏ عامل حث ذي شق ‎cn‏ مثل أي مركب 0ه مثل ‎.azo(bisisobutyronitrile)‏ ‏وعلى نحو مناسب يتم اختزال حلقة ‎tetrahydropyridine‏ إلى حلقة ‎piperidine‏ في العملية ‎(z)‏ ‏أعلاه بالهدرجة. ويتم بشكل اختياري تتفيذ الهدرجة في وجود محفز مناسب؛ ‎Jie‏ 08/©؛ أو ‎«C/PAOH), ©‏ أر ‎«PtO, sf «C/Pt‏ أو ‎Rh‏ على ‎alumina‏ ؛ ويمكن أيضاً تنفيذها تحت ضغط» على سبيل المثال من ‎١‏ إلى ‎٠‏ بأر. ويتم أيضاً تنفيذ الهدرجة بشكل مناسب في وجود حمض ‎cilia‏ ‏على سبيل المثال ‎hydrochloric i « hydrobromic‏ » أو ‎citric‏ ¢ أو ‎acetic acid‏ + أو ‎methanesulphonic acid‏ + وفي مذيب مناسب أو خليط مذيب ‎cele (fie‏ أو ‎ethanol‏ « أو ‎«(THF) tetrahydrofuran‏ أو ‎methanol‏ « أو ‎acetonitrile‏ أو ‎propan-2-ol‏ . ‎٠‏ (د) تفاعل مركب الصيغة ‎(IX)‏ حيث .© تكون ‎—OH‏ أو !ا©-؛ أو ‎~0'Qy‏ (حيث 0:7 تكون كاتيون) . ‎0s Q,‏ _ ض ‎N‏ ‎(IX)‏ ‏مع مركب الصيغة ‎(X)‏ في وجود مذيب مناسب وحيث يمكن حماية إحدى مجموعات 800100 في ‎VO‏ مركب الصيغة 0)؛ ‎oC‏ ‎NH,‏ ‎X)‏ ‎Yé¢vo‏
‎١١7 -‏ لتكوين مركب الصيغة ‎(XI)‏ ‎yo NH,‏ > ‎N‏ ‎MO‏ ‎XD‏ ‏حيث يمكن حماية ‎aniline‏ ¢ © وبعد ذلك: تحويل مركب الصيغة ‎(XD)‏ إلى مركب الصيغة ‎(I)‏ باختزال حلقة ‎piperidine-4-yl‏ إلى حلقة ‎piperidine-4-yl‏ باستخدام عامل اختزال مناسب و/أو ظروف اختزال مناسبة؛ و واختيارياً إزالة أي مجموعات حماية متبقية موجودة. والقيمة المناسبة ل ,© هي 1187 :0- (أي ,0 0-0 حيث :0 تكون ‎Na"‏ ‎Jeg ٠‏ نحو مناسب؛ تتم حماية إحدى مجموعات ‎amino‏ لمركب الصيغة ‎(X)‏ بواسطة مجموعة حماية أمينو مناسبة كما تم تعريفها هنا من قبل» ‎fio‏ مجموعة ‎BOC‏ ‏وعلى نحو مناسب؛ تتم حماية ‎aniline‏ بواسطة مجموعة حماية أمينو كما تم تحديدها من قبل؛ مثل مجموعة ‎BOC‏ في مركب الصيغة ‎(XD)‏ ‏ويمكن استخدام أي مذيب مناسب؛ مثل المذكورين مسبقاً هناء لتفاعل المركبات ‎Xs IX‏ ويتم تحويل مركب الصيغة ‎(XI)‏ إلى مركب الصيغة ‎(I)‏ باستخدام عامل اختزال مناسب و/أو ظروف اختزال مناسبة. والعملية المناسبة هي الهدرجة. ويتم بشكل اختياري تنفيذ الهدرجة في وجود دا
- YA -
محفز مناسب» مثل ‎«C/Pd‏ أو ‎«C/PA(OH),‏ أر ‎«C/Pt‏ أر يماض ‎Rh‏ على ‎alumina‏ ¢ ويمكن
‎La‏ تتفيذها تحت ضغط؛ على سبيل المثال من ‎١‏ إلى ‎٠١‏ بار. ويتم أيضاً تتفيذ الهدرجة بشكل
‏مناسب في وجود حمض ‎clio‏ على سبيل المثال حمض ‎hydrochloric si » hydrobromic‏ «
‏أى ‎citric acid‏ » أو ‎acetic acid‏ + أو ‎methanesulphonic acid‏ « وفي مذيب متاسب أو خليط © مذيب مثل؛ ‎cele‏ أو ‎ethanol‏ ¢ أو ‎«(THF) tetrahydrofuran‏ أو ‎methanol‏ « أو ‎acetonitrile‏ أو
‎. propan-2-ol
‏والطريقة المناسبة لتحضير مركب الصيغة ‎(XD)‏ تشتمل على تحويل المركب ‎(IX)‏ إلى مشتق
‏متفاعل من ‎carboxylic acid‏ (الذي يمكن إنتاجه في موضعه وليس من الضروري عزله)؛ متبوعاً
‏بالتفاعل التالي مع مركب الصيغة ‎A(X)‏
‎٠‏ والمشتق المتفاعل المناسب من ‎carboxylic acid‏ هوء؛ على سبيل المثال؛ ‎acyl halide‏ ؛ وعلى سبيل المثال ‎acyl chloride‏ متكون بتفاعل الحمض ‎acid chloride y‏ غير عضوي؛ على سبيل المثال ‎thionyl chloride‏ ؛ أو ‎anhydride‏ مخلوط؛ مثل ‎anhydride‏ متكون بتفاعل الحمض ‎isobutyl chloroformate Jie chloroformate s‏ ؛ أو ‎ester‏ نشط؛ أو منتج تفاعل الحمض ‎dicyclohexylcarbodiimide Jie carbodiimide 5‏ ¢ أو منتج تفاعل الحمض مع :
‎4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazinyl-2-yl)-4-methylmorpholinium chloride (DMTMM) ٠‏ أو منتج تفاعل الحمض مع ‎1,17-carbonyldiimidazole (CDI)‏ ويمكن الحصول على مركبات الصيغ ‎(IV) (IID)‏ إما من مصادر تجارية؛ مل ‎Flurochem Ltd, Old Glossop, Derbyshire SK13‏ ‎(TRY, UK‏ أو يمكن تخليقها باستخدام طرق معروفة لذوي المهارة في هذا المجال و/أو مذكورة في المراجع؛ مثل :
‏اكسن
— Yq -
«Makino, K.; Kim, 11.5 and Kurasawa Y; J.
Heterocyclic Chem. 1998, 35, 489- 497 ‏والمراجع المذكورة هنا.‎
© التجارب: يمكن استخدام التجارب من (أ) إلى (ج) الآتية في قياس تأثير واحد أو أكثر من المركبات الخاصة بالاختراع الحالي كمثبطات ‎(HDAC‏ وكمثبطات في المختبر ل ‎HDACT‏ البشري الناتج عن ‎sale)‏ ‏الارتباط الجيني والمنتج في خلايا الحشرة ‎HIS‏ وكعوامل حاثة في المختبر في الجسم الحي لإضافة ‎acetyl‏ لذ 113 ‎Histone‏ في كل ‎WAN‏ والأورام. كما أن هذه التجارب تقيس قدرة هذه المركبات
‎Ve‏ على تثبيط تكاثر خلايا الورم البشرية. (أ) تجربة إنزيم ‎HDAC‏ الناتج عن ‎sale)‏ الارتباط الجيني؛ في المختبر: تم تقييم مثبطات ‎HDAC‏ مقابل ‎HDAC‏ البشري الناتج عن إعادة الارتباط الجيني والمنتج في خلايا الحشرة 1115. ولقد تم استتساخ الإنزيم باستخدام علامة ‎FLAG‏ عند الطرف © للجين وتمت تنقية قابلية الارتباط باستخدام أجاروز 142 مضادة للعلامة ‎FLAG‏ من ‎SIGMA (A2220)‏
‎VO‏ وتم إجراء تجارب قياس إنزيم ‎deacetylase‏ في محلول تفاعل قدرهِ ‎Or‏ ميكرو لتر. وتم مزج ‎sili YO) 1001‏ جرام من الإنزيم) مخفف في ‎١١‏ ميكرو لتر من محلول التفاعل المنظّم ‎Yo)‏ ‏ملي مولار من تريس ‎HCI‏ (رقمه هيدروحيني ‎(A pH‏ و ‎١١7‏ ملي مولار ‎NaCL‏ و ‎٠١١‏ ملي مولار ‎(KCL‏ و ‎١‏ ملي مولار ‎(MgCl‏ مع إما محلول منظم بمفرده ‎٠١(‏ ميكرو لتر) أو محلول
‎١ ‏دا‎
‎١+ =‏ أ ال
‏منظم يحتوي على المركب ‎٠١(‏ ميكرو لتر) لمدة ‎Vo‏ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة. وبعد ذلك تمت
‎(K1 174 Biomol) acetyl ‏المضاف إليه‎ histone 114 peptide ‏ميكرو مولار من‎ YO ‏إضافة‎
‏مخفف في ‎YO‏ ميكرو لتر من محلول منظم,؛ إلى التفاعل وتمت حضانته لمدة ساعة عند درجة
‏حرارة الغرفة. ولقد تم إيقاف التفاعل عن طريق إضافة حجم متساوٍ من سائل مُظْهِر )04 ميكرو © لتر) من نوع ‎Fluor de Lys‏ (من شركة ‎(Biomol‏ يحتوي على ‎Trichostatin A‏ بحجم ¥ ميكرو
‏مولار. ولقد ترك التفاعل تحت عملية الإظهار لمدة ‎٠‏ ؟ دقيقة عند درجة حرارة الغرفة ثم تم قياس
‏الوميض عند طول موجي للإثارة مقداره ‎"٠١‏ نانو مولار وعند طول موجي للإنبعاث 0)28 £70
‏نانو مولار. وتم تحديد قيم ‎ICs‏ خاصة مثبطات إنزيم ‎HDAC‏ عن طريق منحنيات الاستجابة
‏للجرعة باستخدام كل مركب على حدة وتحديد تركيز المثبط الذي ينتج ‎die‏ إنخفاض قدره ‎5٠0‏ 7 في
‏ض ‎٠‏ الإشارة العظمى (المركب العياري المخفف).
‏(ب) تجربة تثبيط التكاثر في جميع الخلاياء في المختبر:
‏تمت تجربة تثبيط التكاثر في جميع الخلايا باستخدام تجربة ‎Promega‏ لقياس التكاثر المائي
‏باستخدام طبق عيار حجمي به 476 عين وبه خلايا ‎(Promega * G5421)‏ ولقد تم بذر نويات
‏التبلر لخلايا من نوع 1107116 في أطباق ذات 976 عين بتركيز ‎"٠١ 7 ١‏ خلية / لكل عين؛ ‎VO‏ وتركت الخلايا طول الليل لكي تندمج. وتمت معالجة الأطباق بالمثبطات ‎VY ad‏ ساعة. وتمت
‏إضافة ‎٠١‏ ميكرو لتر من صبغ ‎tetrazolium dye MTS‏ إلى كل عين ثم أعيدت حضانة الأطباق
‏لمدة ؟ ساعات. وبعد ذلك؛ تم قياس الامتصاص باستخدام قارئ طبق ذي 917 عين عند طول
‏موجي قدره 498 نانو مولار. وتم تحديد قيم ال ‎ICso‏ لمثبطات إنزيم ‎HDAC‏ عن طريق إجراء
‏منحنيات الاستجابة للجرعة باستخدام كل مركب على حدة وتحديد تركيز المثبط الذي ينتج عنه ‎٠‏ انخفاض قدرهِ ‎٠‏ © 7 في الإشارة العظمى (المركب العياري المخفف).
‏ماضن
- ١١ -
(ج) تجربة قياس النشاط الإنزيمي لإنزيم ‎Histone Deacetylase‏ ؛ في المختبر:
تم قياس إضافة ‎Histone 113 acetylation‏ في جميع ‎WAY‏ باستخدام كيمياء الأنسجة المناعية
والتحليل باستخدام المسح في صورة مصفوفات مرتبة بطريقة 0611000105. ولقد تم بذر نويات التبلر
لخلايا من نوع 8549 أو 1101116 في أطباق ‎ld‏ 96 عين بتركيز قدره ‎٠١ * ١‏ خلية/ لكل © عين؛ وتركت الخلايا طول الليل لكي تندمج. وتمت معالجتها بالمثبطات لمدة ‎VE‏ ساعة ثم تم
تثبيتها - في فورمالدهيد . بتركيز ‎VA‏ 7 في _محلول ‎ale‏ مُنظّم باستخدام تريس
‎(TBS)‏ لمدة ساعة واحدة. وتم استخدام ‎methanol‏ مبرد بالثلج للنفاذ من ‎LAY‏ لمدة © دقائق؛ وتم
‏شطفها في ‎TBS‏ ثم تم حجبها في حليب مجفف منخفض الدهون به ‎TBS‏ تركيزه 7 ‎ff‏ لمدة 90
‏دقيقة. وبعد ذلك تمت حضانة الخلايا باستخدام أجسام مضادة متعددة الاستنساخ محددة للاستخدام ‎٠‏ مع 113 ‎histone‏ المحتوي على ‎(Upstate # 06- 599) acetyl‏ المخفف في ‎ove‏ لتر حليب به
‏5 بتركيز 7 ‎of)‏ لمدة ساعة واحدة. وتم شطف الخلايا ثلاث مرات في ‎TBS‏ ثم تمت حضانتها
‏باستخدام أجسام مضادة ثانوية مرتبطة ‎(Molecular Probes #A1 1008) fluorescein‏ و ‎Hoechst‏
‎albumin ‏بالإضافة إلى‎ TBS ‏في‎ (Molecular Probes #H3570) ‏مل)‎ [aba ‏ميكرو‎ ١( 2
‏مصل بقري تركيزه ‎(Sigma #B6917) 7 ١‏ لمدة ‎del‏ واحدة. وتمت إزالة الجسم المضاد غير ‎V0‏ المرتبط عن طريق الشطف ثلاث مرات باستخدام ‎(TBS‏ وبعد الشطفة ‎JUAN‏ تمت إضافة ‎٠٠١‏
‏ميكرو لتر ‎TBS‏ إلى الخلايا وتم غلق الأطباق بإحكام وتحليلها باستخدام المسح في صورة
‏مصفوفات مرتبة بطريقة ‎.Cellomics‏
‏وتم تحديد قيم ‎ICs J‏ لمثبطات إنزيم ‎HDAC‏ عن طريق ‎shal‏ منحنيات الاستجابة للجرعة
‏باستخدام كل مركب على حدة وتحديد تركيز المثبط الذي ينتج ‎die‏ انخفاض قدره ‎٠‏ © 7 في الإشارة ‎٠‏ العظمى (المركب العياري المرجعي — ‎Trichostatin A‏ (منتع:5)).
‏ذا
‎YY -‏ — ويمكن أيضاً تقييم نشاط ‎ERG‏ وذوبانية مركبات الاختراع باستخدام الاختبارات من (د) إلى )5( المذكورة أدناه: )3( اختبار تثبيط قناة ‎potassium‏ المشفرة ل ‎hERG‏ : مزرعة الخلية: تمت تتمية ‎WIA‏ مبيض جرذ أرنبي صيني ‎(CHO)‏ تظهر القناة المشفرة ل ‎hERG‏ وذلك إلى نصف الملتقي عند ‎TY‏ م في بيئة مرطبة )70 ‎(CO,‏ وسط خنزير 7-12 يحتوي على .1- جلوتامين؛ و٠7‏ مصل جنين بقري ‎(FCS)‏ 75+ مجم/ مل ‎Hygromycin‏ (جميعهم من سيجما). وقبل الاستخدام تم غسل الطبقة الأحادية باستخدام جزء مساو © مل سابق ‎Ba‏ (77م) من
‎a TY ‏وبعد استنشاق هذا المحلولن تمت حضانة الدورق عند‎ (Invitrogen) © +++ :١ Versene ٠ ‏لفترة + دقائق. ثم تم فصل الخلايا من قاع‎ 008٠0 :١ Versene ‏في حاضن مع " مل أخرى من‎ +.) calcium ‏يحتوي على‎ Dulbecco's - PBS ‏مل من‎ ٠١ ‏الدورق بالبنزل الهادئ ثم تمت إضافة‎ ‏إلى الدورق وتم شفطه إلى‎ (Invitrogen) (PBS) ‏ملي مولار)‎ +.©) magnesium ‏ملي مولار)‎ . ‏جم لمدة ؛ دقائق)‎ On ) ‏مل قبل إجراء الطرد المركزي‎ ٠ ‏أنبوبة طرد مركزي‎
‏5 .وتم التخلص من المادة الطافية الناتجة وأعيد تعليق الحبوب برفق في جزءٍ مساو ¥ مل من ‎PBS‏ ‏وتمت إزالة جزء مساو 1.0 مل من معلق الخلية بغرض العد الآلي للخلايا ‎(Innovatis‏ ‎Cedex)‏ وتم ضبط الحجم النهائي لمعلق الخلية ب ‎PBS‏ ليعطي التركيز النهائي المطلوب للخلية. الفسيولوجية الكهربائية:
‎Yévo
‎IE of -‏ مبادئغ وتشغيل هذا الجهاز وردٍ وصفها من ‎Schroeder et al., Journal of Biomolecular ) Jd‏ ‎(Screening (2003) 8(1), 50-64‏ وباختصارء فالتقنية مبنية على طبق ذي 384 ‎le‏ ‎(PatchPlate™)‏ وبه تمت محاولة التسجيل في كل عين باستخدام الشفط لمحاولة وضع وتثبيت الخلية على تقب صغير يفصل غرفتى مائع منعزلتين. وبمجرد أن يحدث منع التسرب؛ يتغير © المحلول الموجود على الجانب السفلي لطبق ‎PatchPlate™‏ إلى ذلك المحتوي على ‎amphotericin‏ ‎(Sigma)‏ 3 . وذلك ينفذ دفعة من غشاء الخلية الذي يغطي الثقب في كل عين وفي الواقع يسمح بمحاولة تسجيل مشبك دفعة جميع الخلايا المتقب في كل عين. ولكل تجربة من ‎Works™ HT‏ 08 تم عملها بالطريقة التالية عند درجة حرارة الغرفة (حوالي ‎7١‏ م). وتم تحميل 'القارب" في وضع 'الحاجز" ب ؛ مل ‎PBS‏ وذلك في وضع "لخلايا" ب معلق ‎٠‏ خلية 0110-0886 الموصوف أعلاه. وتم وضع طبق ذي 96 عيناً (قاعه على شكل حرف ‎V‏ ‎(Greiner Bio - one‏ يحتوي على المركبات المراد اختبارها (عند ¥ أضعاف من تركيز اختبارها النهائي) في وضع "الطبقا" وتم وضع ‎PatchPlate™‏ في الجهاز وإبقاؤه في مكانه باستخدام غطاء ‎.PatchPlate™‏ ‏وتم نشر كل طبق مركب ليمكن إنشاء عشرة منحنيات تأثير تركيز ‎A‏ بونط؛ وتم أخذ العمودين ‎٠‏ المتبقيين على الطبق بمادة ناقلة ‎FF)‏ .+7 01450)؛ لتحديد خط قاعدي للتجربة؛ وتركيز انسداد فائق القصوة لل ‎٠١( cisapride‏ ميكرومولار)؛ لتحديد مستوى التثبيط بنسبة ‎.71٠0‏ ورأس الموائع ‎(F-Head)‏ ل ‎Ton Works™ HT‏ تمت بعد ذلك إضافة 3.0 ميكرولتر من ‎PBS‏ إلى كل عين من ‎PatchPlate™‏ وتمت تغطية الجانب السفلي له بمحلول "داخلي" والذي كان له التركيب التالي (بالملي مولار): غ- ‎gluconate‏ تف ‎MgClys ¢¢+ KCly‏ تت ‎EGTA‏ ا 5 ‎HEPES‏ © ‎٠٠‏ (جميعهم من سيجما) ‎pH)‏ من 7.75 إلى 7.7 باستخدام ‎٠١ KOH‏ مولار). وبعد التحضير وإزالة دا
0 ؛* ‏ الفقاعات؛ تحرك الرأس الإلكتروني ‎(E-head)‏ عندئذ حول ‎PatchPlate™‏ لعمل اختبار الثقب (أي تسليط نبض قولط لتحديد إذا ما كان كل تقب في كل عين مفتوحاً). ثم أفرغت الرأس -7 32.5 ميكرولتر من معلق الخلية الموصوف أعلاه في كل عين من ‎PatchPlate™‏ وتم إعطاء الخلايا ‎٠‏ ثانية لتصل وتحكم إغلاق التقب في كل عين. ثم تحرك الرأس ‎B=‏ حول ‎PatchPlate™‏ ‏© لتحديد مقاومة منع التسرب المتحصل عليها في كل عين. ثم تم تحويل المحلول الموجود على الجانب السفلي من ‎PatchPlate™‏ إلى محلول ‎"Access"‏ الذي كان له التركيب التالي ‎ab)‏ مولار): ‎٠١ HEPES ١ MgCls ١ EGTA 40 KCI‏ (جميعهم من سيجما) ‎pH)‏ من 7.76 إلى 7.3 باستخدام ‎٠١ KOH‏ مولار) مع ‎٠٠١‏ ميكروجم/ مل أمفوتريسين 8. وبعد 9 دقائق من السماح لثقب اللطخة ‎ob‏ يحدث؛ تحركت الرأس -8 بعدئذ ‎٠‏ حول كل العيون ال 784 من طبق اللطخة للحصول على قياسات تيار ‎hERG‏ لمركب تمهيدي. ثم أضافت الرأس ‎Yeo Fo‏ ميكرولتر من محلول من كل عين من ‎Gib‏ المركب إلى ؛ عيون على ‎PatchPlate™‏ وقد تمت برمجته ليبدأ بالعين الأكثر تخفيفاً على طبق المركب ويتحرك إلى العين الأكثر تركيزاً لتقليل تأثير أي أشياء علوية محمولة. وبعد ‎Yoo‏ دقيقة تقريباً من الحضانة؛ تحركت الرأس ‎B=‏ حول كل العيون ال ‎TAS‏ من ‎PatchPlate™ |‏ للحصول على قياسات تيار ‎hERG‏ لمركب لاحق. وبهذه الطريقة؛ لم يمكن إنتاج منحنيات تأثير التركيز غير تراكمي حيث؛ تحقق توفير معايير القبول في نسبة كافية من العيون (أنظر أدناه)؛ وقد بنى تأثير كل تركيز لمركب الاختبار على تسجيل ما بين ‎١‏ إلى ؛ خلايا. وكانت معايير القبول لكل عين هي: مقاومة منع التسرب قبل المسح > 60 ميجا أوم؛ ومقدار تيار مؤخرة ‎hERG‏ قبل المسح > ‎١.١5‏ نانو أمبير؛ ومقاومة منع التسرب بعد المسح > 60 ميجا أوم. ‎٠‏ وتمت إثارة تيار ‎RERG‏ للمركب التمهيدي واللاحق بواسطة نبض قولط يتكون من فترة ‎Ye‏ ثانية
‎Yo _‏ — توقف عند - .لا ملي ‎Jal gd‏ و ‎٠‏ ملي ‎inl‏ خطوة إلى ‎Tem‏ ملي قولطء و ‎Yeu‏ ملي ثانية خطوة إلى ‎Vom‏ ملي قولط» و١‏ ثانية خطوة إلى + ‎fo‏ ملي قولط» و7 ثانية خطوة إلى ‎Vom‏ ملي ‎ll‏ وأخيراً 5060 ملي ثانية خطوة إلى ‎Veo‏ ملي قولط. وفيما بين نبضات القولط للمركب التمهيدي واللاحق لم يكن هناك شبك لجهد الغشاء. © (ه) اختبار الثبات المائي: تم وزن مركب الاختبار (من ‎١‏ إلى ‎٠.6‏ مجم) في قارورة وتمت إضافة ‎١‏ مل من محلول فوسفات منظم © مولار ‎pH)‏ = 72.4). وتمت إذابة ما بين ‎١‏ و6١‏ مجم من مركب الاختبار بشكل متزامن في ‎٠.8‏ مل ‎DMSO‏ في قارورة؛ للاستخدام كمحلول معايرة. وتم تقليب كلا المحلولين لمدة ‎dela YE‏ عند 75 م. ثم تم نقل المحلول المائي المشبع ومحلول المعايرة ‎DMSO‏ إلى أطباق ‎٠‏ عميقة ذات 96 عيناً. وتم طرد طبق المحلول المنظم المشبع مركزياً عند قوة ‎Dh‏ مركزي نسسبية تبلغ ‎٠‏ ع ثم تم نقل المادة الطافية المائية إلى طبق عميق ثان بعيون وتم طردها مركزياً. وبعد نقل آخر للمادة الطافية المائية وتخفيفها بنسبة 756 بمحلول منظم؛ تم تحليل طبق العينة النهائية وطبق معايرة ‎DMSO‏ باستخدام ‎HPLC - UV - MS‏ وتم عمل حساب كمية ذوبانية العينة بمقارنة مساحات قمم ‎UK‏ للعينة والمعايرة عند ‎YOu‏ نانو متر (يتم اختيار طول موجي بديل إذا كان ‎You‏ ‎Vo‏ نانومتر غير مناسب) مع تأكيد ‎MS‏ لهوية المركب. (و) تقدير الذوبانية المائية في المحاليل المنظمة والمائع المعوي المحاكي: تم اختبار الذوبانية في الوسط التالي عند درجات الحرارة المحددة: المائع المعوي المحاكي (صائم) ‎Galia and Dressman et al, Pharms Res, 15(5), ) FaSSIF‏ 8 ,1998). ‎Yéve‏
‎١ -‏ - ‎sodium taurocholate‏ )¥ ملي _مولار)؛ ‎+.V0) an lias‏ ملي مولار)؛ ‎KHPO45‏ ‏)1 .+ مولار)؛ ‎KCL‏ )1+ مولار)؛ 5 ‎NaOH‏ (لضبط ‎pH‏ إلى 1.0( مقاسة عند ‎TV‏ م. محلول ‎.(Handbook of Biochemistry, pg 234-237) Serensen’s Phosphate Buffer‏ محلول أ : ‎+.+1V‏ مولار ‎.monopotassium phosphate‏ © محلول ب: ‎٠.57‏ مولار ‎.disodium phosphate‏ مقاسة عند ‎Yo‏ ولا م. وقد تم وزن الكميات المناسبة (محددة من اختبار الذوبانية (و) أعلاه و/أو منحنى ذوبانية ‎pH‏ ‏المتوقع) للمركب قيد البحث بدقة بكميات مضاعفة في قوارير زجاج ؟ درام. وإلى كل مجموعة من قوارير ‎J‏ لإعادة» ثمثت إضافة ‎da Y.o‏ من وسط مناسب وكانت ‎1.A pH‏ ‎٠‏ بمحلول ‎Phosphate Buffer‏ 5005605 أو ‎-FaSSIF‏ ويجب أن تكون جميع الأوزان كافية لتشبيع الوسط في كل حالة. وتمت إضافة تابع مغناطيسي مغطى ب ‎PTFE‏ إلى كل قارورة قبل أن يتم إغلاقها بإحكام ووضعها على كتلة قلاب تفاعل مغناطيسي ‎.(Camlab) Variomag‏ وتم الإبقاء على كتل القلاب عند درجة الحرارة المناسبة (أنظر أعلاه)؛ وتغطيتها برقيقة ‎aluminium foil‏ لتقليل تعرضها للضوء وتقليبها في ‎Vo‏ اتجاهات مختلفة عند ‎Ave‏ دورة في الدقيقة. وتم أخذ عينة كل قارورة عند النقطة الزمنية المحددة للوسط الذي يتم اختباره. أولاً يتم تحديد ‎pH‏ ثم المحتوى الفعال في كل عينة عند كل نقطة زمنية بالطريقة التالية. ‎Yévo‏
‎YY =‏ ل ‎:pH‏ باستخدام عداد ‎pH‏ مناسب ‎((Hydrus 400 - Fisher)‏ والكترودء ومنظمات ‎pH‏ قياسية؛ تتم معايرة الجهاز عند ‎pH‏ 54.01 و7 عند درجة الحرارة المحيطة. وبوضع الإلكترود في كل عينة تكرار؛ يتم تحديد ‎pH‏ عند درجة الحرارة المحيطة وتسجيل النتيجة لأقرب رقم عشري . ويتم شطف | لإلكترود بما ع منزوع ا لأيون ومسحه وتجفيفه بين التحديدات . © المحتوى الفعال بواسطة ‎‘HPLC‏ ‏من كل عينة؛ تم نقل 0.4 مل أجزاء متساوية إلى أنبوبة بولي كربونات فائقة الطرد المركزي ‎(Beckman)‏ وتم تدويم العينات عند ‎5000٠6‏ دورةٍ في الدقيقة لمدة 10 دقيقة عند درجة الحرارة المناسبة للوسط الذي يتم اختباره باستخدام ‎(Beckman) TL Optima Ultracentrifuge‏ وتم نفل المادة الطافية من كل أنبوبة طرد مركزي فائق إلى أنبوبة ‎Hb‏ مركزي فائق ثانية وتدويمها مرة ‎٠‏ أخرى تحت نفس الظروف. وتم تحليل المادة الطافية من كل عينة وفقاً لطريقة ‎HPLC‏ المكيفة للمركب قيد البحث وتم تحديد المحتوى الفعال مقابل معيار خارجي. وقد تتطلب المادة الطافية التخفيف بمذيب مناسب لجعل التركيز في حدود المدى الخطي لطريقة ‎Sarg HPLC‏ تقدير ذلك بصورة طبيعية من منحنى ذوبانية ‎pH‏ المائية المتوقعة وفي حالة المذيبات المشتركة من كمية المركب الذي تمت إضافته. ‎VO‏ وعلى الرغم من أن الخواص الدوائية للمركبات ذات الصيغة ‎(I)‏ تتغير مع أي تغير في البنية الكيميائية كما هو متوقع؛ إلا أنه بصفة عامة؛ يمكن توضيح النشاط الذي تتمتع به المركبات ذات الصيغة 1 عند التركيزات الآتية أو الجرعات الآتية المستخدمة في واحد أو أكثر من الاختبارات (أ) أو (ب)؛ أو (ج)؛ أو )3( السابقة: الاختبار (أ): ‎ICs‏ في مدى؛ على سبيل المثال؛ ‎٠٠١‏ نانومولار أو أقل؛ دبا ‎١‏
— م الاختبار (ب): 1050 في مدى؛ على سبيل المثال؛ ‎١‏ ميكرومولار أو أقل؛ الاختبار (ج): ‎ICs‏ في مدى؛ على سبيل ‎١ Jl‏ ميكرومولار أو أقل؛ الاختبار (د): ‎(ICs‏ مدى؛ على سبيل المثال؛ أكبر من ‎Vo‏ ميكرومولار؛ وعلى سبيل المثال؛ باستخدام الاختبار (أ) لتثبيط 110/01 والاختبار (ب) لتثبيط التكاثر في جميع © الخلاياء فإن المركب الموصوف في مثال ؛ هنا أعطي نتائج ه16 الموضحة في جدول أ أدناه. ويتضمن الجدول أيضاً النتائج المناظرة بالنسبة لمركب :
N-(2-aminophenyl)-4-(1-(pyrid-2-yl methyl)piperidin-4-yl)benzamide ‏أعلاه):‎ [V] ‏(مركب‎ ‏للاختبار (ب)‎ ICs (0 ‏للاختبار‎ ICs, ‏مركب مثال‎ ‏(تجربة بالمعمل لتثبيط جميع (تجربة بالمعمل لتثبيط جميع خلايا‎ ‏خلايا التكاثر) التكاثر)‎ ‎Vo‏ ولم تتلاحظ أي ملمية غير مقبولة فسيولوجياً في الاختبار (د) عند الجرعة المؤثرة للمركبات المختبرة ‏من الاختراع الحالي. وطبقاً لذلك لم يتوقع أي تأثيرات سامة غير ملائمة عند إعطاء مركب الصيغة ‏1» أو ملح مقبول صيد ‎Ly‏ منه؛ بمدى الجرعات المحدد من قبل. ‎٠0ه‎
_ ve -
بالإضافة إلى ذلك؛ فبرغم أن ذوبانية مركبات الصيغة 1 سوف تتغير بصورة حتمية مع التغيرات
التركيبية كما هو متوقع؛ فإن مركبات الصيغة 1؛ بشكل عام؛ يكون لها ذوبانية مقاسة بالاختبار (ه)
‎code]‏ على سبيل المثال؛ أكبر من ‎٠٠١‏ ميكرومولار.
‏وطبقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم ‎wal‏ تركيبة صيدلانية تحتوي على مركب له الصيغة ‎(I)‏ أو ملح
‏© أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛. كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ بالإضافة إلى مادة مخففة
‎diluent‏ أو مادة حاملة ‎carrier‏ مقبولة صيدلانياً.
‏وقد تكون التركيبات الخاصة بالاختراع في صورة مناسبة للتناول عن طريق الفم (على سبيل المثال
‏في صورة أقراص ‎tablets‏ أو قريصات ‎lozenges‏ ؛ أو كبسولات صلبة أو لينة ‎hard or soft‏
‎capsules‏ ¢ أو معلقات مائية أو زيتية معلقات مائية ؛ أو مستحلبات ‎emulsions‏ « أو مساحيق أو ‎٠‏ حبيبات قابلة للتشتيت ‎dispersible powders or granules‏ « أو أشربة ‎Syrups‏ ؛ أو اكسيرات
‎elixirs‏ )؛ أو للاستخدام الموضعي (على سبيل المثال في صورة كريمات؛ أو مراهم؛ أو ‎gels‏ ؛ أو
‏محاليل أو معلقات مائية أو زيتية)؛ أو للإعطاء بالاستنشاق (على سبيل المثال في صورة مسحوق
‏مقسم بدقة أو أيروسول سائل)؛ أو للإعطاء بالتذرية (على سبيل المثال في صورة مسحوق مقسم
‏بدقة)؛ أو للإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء (على سبيل المثال محلول مائي أو زيتي معقم ‎٠‏ للإعطاء بجرعات في الوريد؛ أو تحت الجلد؛ أو في العضل؛ أو كتحميلة للإعطاء المستقيم ).
‏ويمكن الحصول على تركيبات الاختراع بإجراءات تقليدية باستخدام سواغات صيدلانية تقليدية؛
‏معروفة جيداً في هذا المجال. بذلك؛ فإن التركيبات المعنية للاستخدام عن طريق الفم قد تحتوي؛
‏على سبيل المثال؛ على واحد أو أكثر من عوامل التلوين ‎colouring‏ « أو التحلية ‎sweetening‏ ؛
‏أو إكساب النكهة ‎flavouring‏ 4 الحافظة ‎preservative‏
‎Yeve
١ ‏والسواغات المناسبة المقبولة صيدلانياً لصياغة القرص تشتمل؛ على سبيل المثال؛ على مواد مخففة‎ calcium carbonate 0 « calcium phosphate ‏أو‎ ¢ sodium carbonate ‏أو‎ ¢ lactose Jie ‏خاملة‎ ‏وعوامل ربط مثل النشا؛ وعوامل تزليق‎ ¢ algenic acid ‏أو‎ Hall ‏نشا‎ Jie ‏وعوامل تحبيب وتفتيت‎ ٠ ethyl ‏؛ وعوامل حافظة مثل‎ talc ‏أو‎ stearic acid ‏أو‎ « magnesium stearate ‏مثل‎ lubricating ‏ويمكن أن تكون صيغ‎ ascorbic acid Jie ‏ومضادات أكسدة؛‎ ٠ propyl p-hydroxybenzoate ‏أى‎ © ‏الأقررص 5 غير مغلفة أو مغلفة إما لتعديل تفتتها والامتصاص التالي للمادة الفعالة داخل‎ ‏القناة المعدية المعوية؛ أو لتحسين ثباتها و/أو مظهرهاء في أي حالة؛ باستخدام عوامل تغليف‎ ‏تقليدية واجراءات معروفة في هذا المجال.‎ ‏ويمكن أن تكون تركيبات الاستخدام عن طريق الفم في صورة كبسولات جلاتين صلبة وبها يتم‎ ‏؛ أو‎ ascorbic acid ‏سبيل المثال»‎ Jeg ‏صلبة خاملة؛‎ diluent ‏خلط المادة الفعالة مع مادة مخففة‎ ٠ ‏يتم خلط المادة‎ Leys soft gelatin ‏أو كبسولات جلاتين لينة‎ « kaolin sl calcium phosphate ‏؛ أو زيت فول‎ liquid paraffin ‏زيت الفول السوداني؛ أو بارافين سائل‎ Jia ‏الفعالة مع الماء أو زيت‎ ‏الصوياء أو زيت جوز الهند؛ أو يفضل زيت الزيتون؛ أو أي مادة ناقلة أخرى مقبولة.‎ ‏وتحتوي المعلقات المائية بشكل عام على المادة الفعالة في صورة مسحوقة بدقة إلى جانب واحد أو‎ : ‏أكثر من عوامل التعليق؛ مثل‎ Vo sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, sodium alginate, polyvinyl-pyrrolidone, gum tragacanth and gum acacia ضامحأ ‏مع‎ alkylene oxide ‏أو منتجات التكثيف من‎ lecithin Jie ‏أو عوامل تشتيت أو ترطيب‎ ethylene oxide ‏أو منتجات التكثيف من‎ ¢( polyoxyethylene stearate ‏دهنية (على سبيل المثال‎ ‏أو‎ » heptadecaethyleneoxycetanol ‏طويلة السلسلة؛ وعلى سبيل المثال‎ aliphatic alcohols ‏مع‎ . ٠١
‎١ =‏ منتجات التكثيف من ‎ethylene oxide‏ مع ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية ‎Fie hexitol s‏ ‎polyoxyethylene sorbitol monooleate‏ » أو منتجات تكثيف من ‎ethylene oxide‏ مع ‎aliphatic alcohols‏ طويلة السلسلة؛ وعلى سبيل المثال ‎heptadecaethyleneoxycetanol‏ ¢ أو منتجات تكثيف من ‎df esters ao ethylene oxide‏ مشتقة من أحماض دهنية ‎hexitol s‏ مثل ‎polyoxyethylene sorbitol monooleate ©‏ » أو منتجات تكثيف من ‎esters pe ethylene‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية ‎hexitol anhydrides s‏ » وعلى سبيل المثال ‎polyethylene sorbitan‏ 000656 . وقد تحتوي المعلقات المائية أيضاً على واحدة أو أكثر من المواد الحافظة (مثل ‎(ethyl or propyl p-hydroxybenzoate, anti-oxidants‏ ‘ أو مضادات أكسدة ‎ascorbic Jie)‏ ‎«(acid‏ أو عوامل تلوين ‎colouring agents‏ » أو عوامل إكساب النكية ‎flavouring agents‏ « و/أو ‎٠‏ عوامل تحلية ‎saccharine sf « sucrose Jie) sweetening agents‏ « أو ‎aspartame‏ ). ويمكن صياغة المعلقات الزيتية بتعليق المادة الفعالة في زيت نباتي ‎Jie)‏ زيت الفستق؛ أو زيت الزيتون؛ أو زيت السمسم؛ أو زيت الفول السوداني) أو في زيت معدني (مثل البارافين السائل ‎liquid paraffin‏ ). ويمكن أن تحتوي المعلقات الزيتية أيضاً على عامل تغليظ ‎Jie‏ الشمع العسلي؛ أو البارافين الصلب ‎paraffin‏ 08 أو ‎cetyl alcohol‏ . ويمكن إضافة عوامل تحلية ‎sweetening‏ ‎agents ٠‏ مثل تلك المذكورة أعلاه؛ وعوامل إكساب نكهة لتوفير مستحضر سائغ للتناول بالفم. ويمكن حفظ هذه التركيبات بإضافة مضاد أكسدة ‎Jie‏ حمض ‎.ascorbic acid‏ والمساحيق والحبيبات المجففة بالتجميد أو القابلة للتشتت المناسبة لتحضير معلق أو محلول مائي بإضافة الماء تحتوي بشكل عام على المادة الفعالة إلى جانب عامل تشتيت أو ترطيب؛ وعامل تعليق وواحدة أو أكثر من المواد الحافظة. ويتم تمثيل العوامل المشتتة أو المرطبة وعوامل التعليق ما
— ¢yY —
المناسبة بواسطة تلك المذكورة أعلاه. ويمكن أيضاً تواجد سواغات إضافية ‎Jie‏ عوامل تحلية؛ أو
إكساب نكهة؛ أو تلوين. ويمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية للاختراع أيضاً في صورة مستحلبات ‎emulsions‏ زيت في ماء. ويمكن أن يكون الطور الزيتي عبارة عن زيت نباتي؛ ‎Jie‏ زيت الزيتون أو زيت الفستق؛ أو © زيت معدني؛ ‎liquid paraffin Jie‏ أو خليط من أي منهم. وعوامل الاستحلاب المناسبة قد تكون؛ على سبيل المثال الأصماغ الموجودة في الطبقة ‎Jie‏ الصمغ العربي أو صمغ الكثيراء؛ أو ‎phosphatides‏ موجودة في الطبيعة ‎Jin‏ فول الصويا» أو ‎lecithin‏ » أو ‎esters‏ أو ‎esters‏ جزئية مشتقة من أحماض دهنية 5 ‎hexitol anhydrides‏ (على سبيل المثال ‎sorbitan monooleate‏ ( ونواتج تكثيف من ‎esters‏ الجزئية المذكورة مع ‎polyoxyethylene sorbitol Jie ethylene oxide‏
‎monooleate | ٠‏ . وقد تحتوي المستحلبات ‎emulsions‏ أيضاً على عوامل تحلية؛ وإكساب نكهة ومود حافظة. ويمكن صياغة الأشربة ‎syrups‏ والاكسيرات ‎elixirs‏ مع عوامل تحلية ‎sweetening agents‏ مثل ‎glycerol, propylene glycol, sorbitol, aspartame or sucrose‏ ؛ ويمكن أن تحتوي أيضاً على
‏عامل تلطيف؛ أو حفظ؛ أو إكساب نكهة و/أو تلوين.
‎٠‏ ويمكن أن تكون التركيبات الصيدلانية أيضاً في صورة معلق مائي أو زيتي معقم قابل للحقن؛ أو محاليل؛ أو مستحلبات ‎emulsions‏ أو أنظمة خاصة؛ والتي يمكن صياغتها وفقاً لإجراءات معروفة باستخدام واحد أو أكثر من عوامل التشتيت أو الترطيب وعوامل التعليق المناسبة؛ والتي سبق ذكرها أعلاه. ويمكن أيضاً أن يكون المستحضر المعقم القابل للحقن هو محلول أو معلق معقم قابل للحقن في مخفف أو مذيب غير سام مقبول للإعطاء عن غير طريق المعدة والأمعاء؛ وعلى سبيل المثال
‎. polyethylene glycol ‏محلول في‎ ٠٠
‏م
‎١ -‏ ل ويمكن تحضير صيغ التحاميل بخلط المادة الفعالة مع سواغ مناسب غير ‎ghee‏ والذي يكون صلباً عند درجات ‎hall‏ العادية وسائلاً عند درجة ‎ha‏ المستقيم وسوف ينصهر لذلك في المستقيم ليطلق العقار. والسواغات المناسبة تشمل؛ على سبيل المثال» زبدة الكاكا و ‎polyethylene‏ ‎.glycols‏ ‏© والصيغ الموضعية؛ مثل الكريمات؛ والمراهم؛ والجلات؛ والمحاليل أو المعلقات المائية أو الزيتية؛
‏يمكن الحصول عليها بشكل عام بصياغة المادة الفعالة مع مادة ناقلة أو مخففة تقليدية؛ مقبولة موضعياً؛ باستخدام إجراءات تقليدية معروفة جيداً في هذا المجال. والتركيبات الخاصة بالإعطاء بالتذرية يمكن أن تكون في صورة مسحوق مقسم بدقة يحتوي على جسيمات بقطر متوسط؛ على سبيل ‎(JB‏ يبلغ ‎3١‏ ميكرومتر أو أقل بكثير ويفضل © ميكرومتر
‎٠‏ أو أقل ويفضل أكثر بين © ميكرومتر و١‏ ميكرومتر؛ ويشتمل المسحوق ذاته إما على المادة الفعالة وحدها أو مخففة بواحدة أو أكثر من المواد الحاملة ‎carrier‏ المقبولة فسيولوجياً ‎lactose Jie‏ ثم يتم وضع مسحوق التذرية على نحو تقليدي في كبسولة تحتوي؛ على سبيل المثال؛ على ما بين ‎١‏ ‏و١٠‏ مجم من المادة الفعالة للاستخدام مع جهاز منشقة دوامية؛ مثل المستخدم لتذرية العامل المعروف ‎.sodium cromoglycate‏
‎٠‏ والتركيبات الخاصة بالإعطاء بالاستنشاق يمكن أن تكون في صورة أيروسول تقليدي مضغوط مجهز ليفرغ المادة الفعالة إما كأيروسول يحتوي على مادة صلبة مقسمة بدقة أو قطرات سائلة. والمواد التقليدية الدافعة للأيروسول مثل هيدروكربونات مفلورة متطايرة ‎volatile fluorinated‏ ‎hydrocarbons‏ أو هيدروكربونات يمكن استخدامها ويجهز جهاز الأيروسول على نحو تقليدي ليفرغ كمية معايرة من المادة الفعالة.
‏م
ولمزيد من المعلومات عن الصياغة يرجع القارئ إلى الفصسل ‎Y-Y0‏ في المجلد © من الكيمياء الطبية الشاملة ‎.Pergamon Press 1990 (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board)‏
وبصفة عامة؛ قد يتم تحضير التركيبات سالفة الذكر بطريقة تقليدية باستخدام السواغات التقليدية. وعادة؛ سوف يتم عادة إعطاء المركب ذي الصيغة (1) لكائن من ذوات الدم الحار في صورة وحدة © جرعة تتراوح من © إلى ‎000٠0‏ مجم/ ‎Tp‏ من مساحة جسم الكائن» أي تتراوح تقريباً من ‎٠‏ إلى ‎٠‏ مجم/ كجم؛ وهذه الكمية عادة ما توفر جرعة فعالة علاجياً. ‎Bales‏ فإن صورةٍ وحدة الجرعة مثل قرص أو كبسولة سوف تحتوي؛ على سبيل المثال؛ على كمية تتراوح من ‎١‏ إلى ‎YOu‏ مجم من المكون الفعال. ويفضل استخدام جرعة يومية تتراوح من ‎١‏ إلى 50 مجم/ كجم. ومع ذلك؛ فإن الجرعة اليومية سوف تتغير بالضرورة بناءً على الكائن الخاضع للعلاج وعلى المسار المخصص
‎٠‏ _للتناول ‎ley‏ خطورة المرض الذي يجري علاجه.
‏وطبقاً لهذاء فإن الجرعة المثالية قد يتم تحديدها بواسطة المختص القائم بعلاج أي مريض معين. ولقد اكتشفنا أن المركبات التي تم تعريفها في الاختراع الحالي؛ أو أحد أملاحها المقبولة صيدلانياً هي عبارة عن مثبطات فعالة لدورة الخلية (عوامل مضادة لتكاثر الخلية؛ ويعتقد أن هذه الخاصية ‎Law‏ من خواصها المثبطة لإنزيم ‎HDAC‏ كما نعتقد أن المركبات الخاصة بالاختراع الحالي قد تساهم في تثبيط تكوّن الأوعية؛ وفي تنشيط تلاشي الخلية والتمييز بين الخلايا. وطبقاً لهذا فإنه يتوقع أن تكون المركبات الخاصة بالاختراع الحالي مفيدة في علاج الأمراض أو الحالات المرضية التي تسببها أو تشارك فيها جزئياً إنزيمات ‎(HDAC‏ أي قد يتم استخدام المركبات في إحداث تأثير ‎dare‏ لإنزيم ‎HDAC‏ في كائن من ذوات الدم الحار في حاجة لمثل هذا العلاج. وهكذاء فإن المركبات الخاصة بالاختراع الحالي توفر طريقة لعلاج تكائر الخلايا الخبيثة؛ تتميز بتثبيط إنزيمات
‏م
©
‎(HDAC‏ أي أنه قد يتم استخدام المركبات في إحداث تأثير مضاد للتكاثر ينشاً عن تثبيط إنزيمات ‎HDAC‏ بمفردها أو يساهم فيه تثبيط إنزيمات ‎HDACs‏ جزئياً.
‏وطبقاً لإحدى سمات الاختراع الحالي؛ تم تقديم مركب له الصيغة )1( أو ملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ للاستخدام في طريقة للعلاج الطبي لجسم
‎oe‏ الإنسان أو الحيوان.
‏وطبقاً لإحدى سمات الاختراع الحالي؛ تم تقديم مركب له الصيغة )1( أو ملح أو عقار أولي منه مقبول ‎Lana‏ كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ للاستخدام كدواء.
‏وطبقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو عقار أولي منه مقبول ‎Liana‏ كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ في تصنيع دواء يستخدم في إحداث تأثير مثبط
‎٠‏ ا لإنزيم ‎HDAC‏ في كائن من ذوات الدم الحار ‎Jie‏ الإنسان. ‎lids,‏ لجانب آخر من هذه السمة الخاصة بالاختراع؛ تم تقديم طريقة لإحداث تأثير مثبط لإنزيم ‎HDAC‏ في كائن من ذوات الدم الحار؛ مثل الإنسان؛ في حاجة لمثل هذا ‎er Dall‏ حيث تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو عقار أولي ‎aie‏ مقبول صيدلانياً؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب.
‎٠‏ وطبقاً لسمة أخرى للاختراع؛ تم تقديم استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. كما سبق تعريفه في هذا ‎cll‏ في تصنيع دواء يستخدم في إحداث تأثير متبط لدورة الخلية (مضاد لتكاثر الخلية) في كائن من ذوات الدم الحار مثل الإنسان. وطبقاً لجانب آخر من هذه السمة الخاصة بالاختراع؛ تم تقديم طريقة لإحداث تأثير مثبط لدورة الخلية (مضاد لتكاثر الخلية) في كائن من ذوات الدم الحار مثل الإنسان. في حاجة لمثل هذا
‎Yivo
العلاج؛ حيث تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو
عقار أولي منه مقبول ‎(LV ana‏ كما سبق تعريفه في هذا الطلب.
وطبقاً لجانب آخر من هذه السمة الخاصة بالاختراع؛ تم تقديم طريقة لعلاج السرطان ‎cancer‏ في
كائن من ذوات الدم الحارء مثل الإنسان؛ في حاجة لمثل هذا العلاج؛ والتي تتضمن إعطاء الكائن
© المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛. كما
سبق تعريفه في هذا الطلب. وطبقاً لجانب إضافي للاختراع الحالي؛ تم تقديم مركب له الصيغة )1(
أو ملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛. كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ للاستخدام في علاج
السرطان.
وطبقاً لجانب آخر للاختراع؛ تم تقديم مركب له الصيغة )1( أو ملح أو عقار أولي منه مقبول ‎٠‏ صيدلانياً؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ للاستخدام في تصنيع دواء يستخدم في علاج السرطان.
وطبقاً لجانب آخر من هذه السمة الخاصة بالاختراع؛ تم تقديم مركب له الصيغة (1) أو ملح أو
عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ للاستخدام في علاج السرطان.
وفي سمة أخرى للاختراع الحالي ‘ ثم تقديم استخدام مركب له الصيغة )0 أو ملح أو عقار أولي
منه مقبول صيد لانياً ؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب»ء في تصنيع دوا ء يستخدم في علاج سرطان ‎٠‏ الرئة ‎[s lung cancer‏ أو سرطان القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ 5[ أو سرطان ‎ail‏
‎breast cancer‏ و أو سرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ و أو الأورام الليمفية الخبيثة
‎. leukaemia ‏و/ أو سرطان الدم‎ lymphoma
‏وفي سمة أخرى للاختراع الحالي؛ تم تقديم طريقة لعلاج سرطان الرئة ‎lung cancer‏ أو سرطان
‏القولون والمستقيم ‎colorectal cancer‏ أو سرطان الثدي ‎breast cancer‏ أو سرطان البروستاتا
‎Yévo
‎prostate cancer‏ أو | لأورام الليمفية الخبيثة ‎lymphoma‏ أو سرطان ‎leukaemia pad)‏ ؛ في كائن من ذوات الدم الحار؛ مثل الإنسان؛ في حاجة لمثل هذا ‎rial‏ تتضمن إعطاء الكائن المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب. © السرطانات التي ‎ade (Sa‏ باستخدام الاختراع الحالي تشمل سرطان المرئ ‎oesophageal‏ ‎cancer‏ والورم النخاعي ‎myeloma‏ وسرطان الخلايا الكبدية ‎hepatocellular‏ والبنكرياسية ‎pancreatic‏ والسرطان العنقي ‎Ewings tumours ¢ cervical cancer‏ « وأورام الخلايا البدائية العصبية ‎neuroblastoma‏ ¢ وسركومة كابوزي ‎kaposis sarcoma‏ (ورم لحمي عضلي خبيث)؛ وسرطان المبيض ‎ovarian cancer‏ ¢ وسرطان الثدي ‎breast cancer‏ ؛ وسرطان القولون والمستقيم ‎colorectal cancer ٠١‏ وسرطان البروستاتا ‎prostate cancer‏ وسرطان المثانة ‎bladder cancer‏ « والورم القتامي ‎melanoma‏ ؛ وسرطان الرثة ‎lung cancer‏ (ويشمل سرطان الرئة ‎Jung cancer‏ الذي يصيب الخلايا غير الصغيرة ‎(NSCLC)‏ وسرطان الرثة ‎lung cancer‏ الذي يصيب الخلايا الصغيرة ‎(SCLC)‏ وسرطان المعدة ‎gastric cancer‏ + وسرطان الرأس والرقبة ‎head and neck‏ ‎cancer‏ » وسرطان المخ ‎brain cancer‏ ¢ وسرطان الكلى ‎renal cancer‏ « والأورام الليمفية الخبيثة ‎lymphoma | ٠‏ وسرطان الدم ‎leukaemia‏ . ويمكن تطبيق التأثير المتبط لإنزيم ‎HDAC‏ الذي سبق تعريفه في هذا الطلب كعلاج وحيد أو قد يتضمن؛ بالإضافة إلى أحد المركبات الخاصة بالاختراع؛ مادة و / أو معالجات أخرى واحدة أو أكثر. ويمكن أن يتحقق هذا العلاج المشترك عن طريق التناول المتزامن أو المتتابع أو المتفصل لمكوّنات العلاج المستفلة. وفي المجال الطبي لدراسة الأورام فإن من التطبيقات العملية العادية ‎Yo‏ استخدام توليفة من الصور المختلفة للمعالجة من أجل علاج كل مريض يعاني من السرطان
— مم ‎cancer‏ . وفي الدراسة الطبية للأورام» قد تكون المكوّن (المكوّنات) الأخرى لمثل هذا العلاج المشترك بالإضافة إلى العلاج المثبط لدورة الخلية الذي سبق تعريفه في هذا الطلب؛ عبارة عن: الجراحة أو العلاج الإشعاعي أو العلاج الكيميائي. وهذا العلاج الكيميائي قد يكون عبارة عن واحد أو أكثر من أصناف العوامل المضادة للأورام الآتية: ‎١ 5‏ ( العقاقير المضادة للتكائر / المضادة للنمو الورمي الحديث وتوليفات منها » كما هو مستخدم في الدراسة الطبية للأورام؛ مثل العوامل المؤلكلة ‎Jie‏ : ‎cis-platin, carboplatin, cyclophosphamide, nitrogen mustard, melphalan, chlorambucil,‏ ‎busulphan and nitrosoureas‏ والعوامل المضادة للتأيض (مثل العوامل المضادة للفولات | ‎J antifolates‏ مركبات ‎fluoropyrimidines | ٠‏ مثل : ‎S-fluorouracil and tegafur, raltitrexed, methotrexate, cytosine arabinoside and‏ ‎hydroxyurea‏ ‏والمضادات الحيوية المضادة للأورام ‎antitumour antibiotics‏ مثل مركبات ‎Jie anthracyclines‏ ‎adriamycin, bleomycin, doxorubicin, daunomycin, epirubicin, idarubicin, mitomycin-C, Vo‏ ‎dactinomycin and mithramycin‏ والعوامل المضادة للإنقسام (متل مركبات ‎Jia vinca alkaloids‏ : ‎vincristine, vinblastine, vindesine and vinorelbine and taxoids like taxol and taxotere‏ ‎Yévo‏
— !4+ - ومثبطات إنزيم ‎Jie topoisomerase‏ مركبات ‎Jie epipodophyllotoxins‏ : ‎etoposide and teniposide, amsacrine, topotecan and camptothecin‏ . ¥( والعوامل المضادة للركود الخلوي مثل العوامل المضادة ‎antioestrogens‏ مثل : ‎tamoxifen, toremifene, raloxifene, droloxifene and iodoxyfene‏ وعوامل النقص المتحكم فيه © لمستقبل ‎oestrogen‏ (مثل ‎٠ ) fulvestrant‏ ومضادات ‎antiandrogens‏ (منشط الذكورة) (مثل ‎«(bicalutamide, flutamide, nilutamide and cyproterone acetate‏ والعوامل المضادة أو المساعدة ل ‎«(goserelin, leuprorelin and buserelin Jia) LHRH‏ ومركبات ‎Jis)progestogens‏ ‎(megestrol acetate‏ ومثبطات إنزيم ‎aromatase‏ (مثل ‎anastrozole, letrozole, vorazole and‏ ‎(exemestane‏ ومثبطات إنزيم ‎finasteride Jie Sa-reductase‏ ¢ ‎٠‏ ) والعوامل التي تبط غزو السرطان للخلايا (مثل مثبطات إنزيم البروتين المعدني مثل 21 ومثبطات وظيفية المستقبل المنشط لإنزيم ‎¢(urokinase plasminogen‏ ؛) مثبطات وظيفة معامل النمو؛ على سبيل المثال فإن هذه المثبطات تشمل الأجسام المضادة لمعامل النمو والأجسام المضادة لمستقبل معامل النمو (مثل الجسم المضاد ‎erbb2 antibody‏ ‎trastuzumab [Herceptin™]‏ والجسم المضاد ‎¢(erbbl antibody cetuximab [C225]‏ و مثبطات ‎٠‏ إنزيم ‎farnesyl transferase‏ ¢ ومثبطات ‎(MEK‏ ومثبطات إنزيم ‎tyrosine kinase‏ ومثبطات إنزيم ‎serine/threonine‏ ¢ علي سبيل المثال مثبطات عائلة معامل النمو المتعلق بظاهر الجلد (مثل مثبطات إنزيم ‎tyrosine kinase‏ للعائلة ‎Jie EGFR‏ : ‎N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎(gefitinib,), N-(3-ethynylphenyl)-6,7-bis(2-methoxyethoxy)quinazolin-4-amine‏ ‎Yeve‏
هف © —_- ‎(erlotinib, OSI-774) and 6-acrylamido-N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-(3-‏ ‎morpholinopropoxy)quinazolin-4-amine (CI 1033)),‏ على سبيل المثال مثبطات عائلة معامل النمو المشتق من الصفائح الدموية؛ وعلى سبيل المثال
مثبطات عائلة معامل نمو الخلية الكبدية؛ © *) العوامل المضادة وعائية الأصل مثل تلك التي تثبط تأثيرات معامل نمو الطبقة المبطنة للأوعية؛
(على سبيل المثال الجسم المضاد لمعامل نمو الخلية المبطنة ‎[Avastin™]aue SU‏ 7ط والمركبات مثل تلك التي تم الكشف عنها في طلب البراءة الدولية أرقام : 97/779495 و 97/708 و ‎AV/FYAST‏ و 18/17754) والمركبات التي تعمل عن طريق آليات أخرى (مثل ‎linomide‏ ¢ ومثبطات وظيفة 3 ‎angiostatin y integrin‏ (¢
‎)١ ٠‏ والعوامل المدمرة للأوعية مثل كومبريتا ستاتين ‎Ad‏ والمركبات التي تم الكشف عنها في طلبات البراءة الدولية أرقام : تحر تتمقالت ‎V[AYYYE 50 [E1114‏ و كارت و “امات ‎(V‏ والعلاجات المضادة للإحساس؛ مثل تلك التي تم توجيهها إلى الأهداف السابق ذكرها؛ مثل 3 1515 مقاوم مضاد ل ‎ras‏
‎(A Ye‏ الدراسات المتعلقة بالعلاج الجيني؛ وتشتمل على سبيل المثال الدراسات الخاصة باستبدال الجينات الظاهرة مثل الجين الظاهر 053 أو ‎BRCAI‏ أو ‎BRCAZ‏ أو ‎GDEPT‏ (العلاج بعقار أولي باستخدام إنزيم موجه بالجينات)؛ والدراسات مثل تلك يستخدم فيها إنزيم ‎cytosine deaminase‏ أو إنزيم ‎thymidine kinase‏ أو إنزيم نيترو ريدكتاز البكتيري ‎bacterial‏
‎Yivo
‎0١‏ ل ‎nitroreductase‏ » والدراسات الخاصة بزيادة تحمل المريض للعلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي ‎Jie‏ العلاج الجيني المقاوم لتعدد العقاقير؛ الجسم الحي وداخل الجسم الحي من أجل زيادة المناعة الوراثية لخلايا الورم لدى المريض؛ مثل نقل ‏© العدوى بمركبات ‎cytokines‏ إليه؛ ‎interleukin 2, interleukin 4 Jie‏ أو معامل حث استتنساخ الخلية الحبيبية الملتهمة؛ والدراسات الخاصة بخفض طاقة الخلية ‎oT‏ والدراسات التي تجرى باستخدام الخلايا المناعية المصابة بالعدوى مثل الخلايا المتفرعة المصابة بعدوى ‎cytokines‏ ؛ والدراسات التي تجرى باستخدام سلالات خلية الورم المصابة بعدوى ‎cytokines‏ ؛ والدراسات التي تجرى باستخدام الأجسام المضادة ‎Bll‏ العوامل الوراثية؛ ‎(flavopiridol ‏(مثل‎ CDK ‏مثبطات دورةٍ الخلية وتشضمل على سبيل المثال المثبطات‎ )٠١ Ve ‏ومثبطات إنزيم أورام‎ ¢(checkpoint kinase ‏والمثبطات الأخرى لنقاط فحص دورةٍ الخلية (مثل إنزيم‎ ‏الأخرى التي تساهم في تنظيم الإنقسام الفتيلي للخلية والحركة الخلوية‎ kinase ‏وإنزيمات‎ kinase
Histone ‏(مثل مركبات 1006108 المتعلقة بالانقسام الفتيلي للخلية)؛ ومثبطات أخرى لإنزيم‎ ‏؛ و‎ Deacetylase ‎)١١ VO‏ عوامل التمييز (مثل ‎retinoic acid‏ 0 منصماف). وطبقاً لهذة السمة من الاختراع؛ تم تقديم تركيبة صيدلانئية تحتوي على مركب له الصيغة )1( كما سبق تعريفه في هذا الطلب ومادة إضافية مضادة للأورام كما سبق تعريفها في هذا الطلب
_ oy _
كما تم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ للاستخدام في طريقة لعلاج الأمراض الإلتهابية ‎inflammatory diseases‏ وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ وأمراض الحساسية ‎allergic‏ / الأمراض الاستشرائية
. atopic diseases ‏وبصفة خاصة؛ تم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. كما‎ © ‏سبق تعريفه في هذا الطلب؛ للاستخدام في طريقة لعلاج التهاب المفاصل (وخصوصاً التهاب‎ ‏و‎ osteoarthritis ‏والالتهاب العظمي المفصلي‎ rheumatoid arthritis ‏المفاصل الروماتويدي‎ ‏(وخصوصاً مرض التهاب‎ gastro-intestinal tract ‏)؛ والتهاب القناة المّعديّة- المعوية‎ gout ‏النقرس‎ ‏والتهاب‎ ulcerative colitis ‏والتهاب القولون التقرحي‎ inflammatory bowel disease ‏الأمعاء‎ ‎psoriasis ‏(وخصوصاً الصدقية‎ inflammation of the skin ‏والتهاب الجلد‎ o gastritis ‏المعدة‎ ٠ ‏والتصلب‎ multiple sclerosis ‏والتصلب المتعدد‎ of dermatitis ‏والإكزيما 48 والتهاب الأدمة‎ ‏(الالتهاب الفقاري‎ spondyloarthropathies ‏والتهاب مفاصل الفقيرات‎ atherosclerosis ‏العصيدي‎ ‎psoriatic arthritis ‏والتهاب المفاصل بسبب الصدفية‎ ankylosing spondylitis ‏المسبب للتيبس‎ ‏والأمراض العصبية‎ «( ulcerative colitis ‏والتهاب المفاصل المرتبط بالتهاب القولون التقرحي‎ « systemic lupus erythematosus ‏والذئبة الإحمرارية الجهازية‎ (AIDS ‏المرتبطة بمرض الإيدز‎ ٠ ‏والتهاب‎ » chronic obstructive lung diseases ‏المزمن‎ ssl ‏وأمررض الإنسداد‎ ¢ asthma ‏والربو‎ ‏؛ ومتلازمة ضيق التنفس عند‎ pleuritis ‏والتهاب الغشاء البللوري‎ bronchitis ‏الشعب الهوائية‎ ‏؛ والالتهاب الكبدي الحاد والمزمن‎ sepsis ‏والتقيح‎ adult respiratory distress syndrome ‏البالغين‎
(toxic ‏أو التسممي‎ bacterial ‏(إما الفيروسي أو البكتيري‎ acute and chronic hepatitis ‏دا‎
‎oY -‏ — كما تم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو عقار أولي منه مقبول ‎Liana‏ كما سبق تعريفه في هذا الطلب؛ للاستخدام كدواء لعلاج الأمراض الإلتهابية ‎inflammatory diseases‏ وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ وأمراض الحساسية ‎allergic‏ / والأمراض الاستشرائية ‎atopic diseases‏ في ‎(AIS‏ من ذوات الدم الحار مثل الإنسان. © وبصفة خاصة؛ تم تقديم مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً للاستخدام كدواء لعلاج التهاب المفاصل (وخصوصاً التهاب المفاصل الروماتويدي ‎rheumatoid‏ ‎Clay arthritis‏ العظمي المفصلي ‎osteoarthritis‏ و النقرس ‎gout‏ )؛ والتهاب القناة المَّعِديَّة- المعوية (وخصوصاً مرض التهاب الأمعاء ‎inflammatory bowel disease‏ والتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ والتهاب المعدة ‎gastritis‏ ) والتهاب الجلد ‎inflammation of the skin‏ ‎Yo‏ (وخصوصاً الصدفية ‎psoriasis‏ والإكزيما ‎eczema‏ والتهاب الأدمة ‎dermatitis‏ ¢ والتصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ والتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ والتهاب مفاصل الفقيرات ‎spondyloarthropathies‏ (الالتهاب الفقاري المسبب للتيبس ‎ankylosing spondylitis‏ والتهاب المفاصل بسبب الصدفقية ‎psoriatic arthritis‏ والتهاب المفاصل المرتبط بالتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ )»؛ والأمراض العصبية المرتّبطة بمرض الإيدز ‎(AIDS‏ والذئبة الإحمرارية ‎٠‏ الجهازية ‎systemic lupus erythematosus‏ » والربو ‎asthma‏ » وأمراض الإنسداد الرثوي المزمن ‎chronic obstructive lung diseases‏ ؛ والتهاب الشعب الهوائية ‎bronchitis‏ والتهاب الغشاء البللوري 01608105 ؛ ومتلازمة ضيق التنتفس عند البالغين ‎adult respiratory distress syndrome‏ « والتقيح ‎sepsis‏ » والالتهاب الكبدي الحاد والمزمن ‎acute and chronic hepatitis‏ (إما الفيروسي أو البكتيري أو التسممي). ‎Yévo‏
— م0 _ كما تم تقديم استخدام مركب له الصيغة (1)؛ أو ملح أو عقار أولي منه مقبول صيدلانياً؛ كما سبق تعريفه في هذا الطلب ؛ في تصنيع دواء يستخدم في علاج الأمراض الإلتهابية ‎inflammatory‏ ‏185 وأمراض المناعة الذاتية ‎autoimmune diseases‏ وأمراض الحساسية ‎allergic‏ والأمراض الاستشرائية ‎atopic diseases‏ في ‎AS‏ من ذوات الدم الحار ‎Jia‏ الإنسان. ‎lik, ©‏ لما سبق ذكره؛ فإن حجم الجرعة المطلوبة للعلاج الطبي أو الوقائي لمرض خاص يتعلق
بتكاثر الخلية سوف يتغير بالضرورة بناءً على الكائن الخاضع للعلاج؛ وعلى مسار التناول وعلى خطورة المرض الذي يجري علاجه . ويمكن تصور استخدام وحدة ‎icy‏ تتراوح من ‎١‏ إلى ‎Yoo‏ ‏مجم/ كجم ويفضل من ‎١‏ إلى 5 مجم/ كجم . وعلاوة على استخدامها في الطب العلاجي؛ فإن المركبات ذات الصيغة )1( وأملاحها المقبولة
‎Ve‏ صيدلانياً؛ مفيدة ‎Lad‏ كأدوات دوائية في استحداث ووضع مقاييس عيارية لأنظمة اختبار في المختبر وفي الجسم الحي من أجل تقييم تأثيرات مثبطات نشاط دورة الخلية في حيوانات التجارب مثل القطط والكلاب والأرانب والقرود والجرذان ‎(oily‏ كجزء من البحث عن عوامل ‎Ladle‏ ‏جديدة. ‏وسوف يتم الآن توضيح_الاختراع بالاستعانة بالأمثلة الآتية التي ‎led‏ بصفة عامة:
‎)١ ٠‏ يتم ‎ign‏ العمليات عند درجة حرارة الغرفة (أي عند درجة حرارة تتراوح من ‎١١7‏ إلى ‎Yo‏ م وفي جو غاز خامل مثل ‎argon‏ إل إذا ذكر خلاف ذلك؛ ‎(Y‏ تم إجراء عمليات التبخير عن طريق التبخير الدوّار في وسط مفرغ؛ وتم تنفيذ إجراءات المعالجة بعد إزالة المواد الصلبة المتبقية بالترشيح؛
‎Yivo
؟) تم إجراء عمود الكروماتوجراف (باستخدام إجراء الوميض) والكروماتوجراف السائل متوسط
الضغط ‎(MPLC)‏ على ‎gel silica‏ من نوع ‎(Art. 9385) Merck Kieselgel‏ أو ‎silica‏ ذي طور
عكسي من نوع ‎(Art. 9303) Merck Lichroprep RP-18‏ تم الحصول عليها من ‎E.
Merck,‏ ‎«Darmstadt, Germany‏ أو باستخدام خراطيش ‎silica‏ تحضيرية ذات طور عادي سابقة التعبئة؛
© مثل خراطيش الكروماتوجراف التي يمكن التخلص منها من نوع ‎Redisept (TM)‏ والتي يتم الحصول عليها من ‎Ltd., Hitchin, UK‏ 7( كما تم إجراء الكروماتوجراف السائل عالي الضغط ‎(HPLC)‏ على ‎silica‏ ذي طور عكسي من نوع 018؛ على سبيل المثال على عمود تحضيري ذي طور عكسي من نيع 0-18 ‎Dynamax‏ 0 أنجستروم ¢
£( النواتج؛ في حالة ذكرهاء ليست بالضرورة هي أقصى ما يمكن الحصول عليه؛
‎٠‏ 0( وبصفة ‎dale‏ فإنه تم التأكد من البنية الكيميائية للمنتجات النهائية ذات الصيغة (1) عن طريق الرنين النووي المغناطيسي ‎(NMR)‏ و/ أو أساليب طيف الكتلة؛ بيانات طيف الكتلة الناتجة عن
‏القذف الذري السريع ‎(FAB)‏ تم الحصول عليها باستخدام جهاز لقياس الطيف من نوع ‎Platform‏ ‏و؛ عندما يكون هذا مناسباً تم تجميع إما بيانات الأيون الموجب أو بيانات الأيون السالب؛ قيم ‎NMR‏ المعبرة عن الإزاحة الكيميائية تم قياسها على مقياس للبيانات [تم تحديد أطياف الرنين
‎Ye‏ البروتوني المغناطيسي باستخدام جهاز قياس طيف من نوع 400 ‎Jeol INM EX‏ يعمل عند شدة مجال قدرها 50860 ميجا هرتز؛ أو جهاز قياس طيف من نوع :
‎Varian Gemini 2000‏ يعمل عند شدة مجال قدرها 300 ‎Lage‏ هرتز أو جهاز قياس طيف من نوع : ‎Bruker AM300‏ يعمل عند شدة مجال قدرها ‎20٠0‏ ميجا هرتز]- وتم أخذ القياسات عند درجة حرارة الغرفة إلا إذا تم تحديد خلاف ذلك؛
‎Y¢vo
— 1ه 7( المواد الوسيطة المستخدمة لم تكن بصفة عامة كاملة التوصيف وتم اختبار درجة تقائها باستخدام كروماتوجراف ذي طبقة رقيقة و/ أو ‎HPLC‏ و/ أو الأشعة تحث الحمراء ‎(IR)‏ و/ أو تحليلات ‎‘NMR‏ ‎(V‏ ولم يتم تصحيح نقاط الانصهار وتم تحديدها باستخدام جهاز آألي لتحديد نقطة الاتصهار من © نوع 5062 ‎Mettler‏ أو جهاز يعمل بحمام زيت؛ وتم تحديد نقاط الانصهار للمنتجات النهائية ذات الصيغة 0 بعد بلورتها من مذيب عضوي تقليدي ‎ethanol J‏ أو ‎methanol‏ أو ‎acetone‏ أو ‎ether‏ أو هكسان؛ بمفرده أو في مخلوط؛ ‎(A‏ وتم استخدام الاختصارات الآتية: ‎Yive‏
‎oy —‏ _ مثال ‎:١‏ ‎N-(2-Aminophenyl)-4-{ 1-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl} benzamide‏ ‎N‏ ‏حلل» ‏0 ‏إلى وعاء تفاعل مشحون ب ‎A£.0) 1-methyl-1H-pyrazole-4-carboxaldehyde‏ مجي لالا.٠‏ © ملي مول) تمت إضافة محلول من: ‎tert-butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate‏ (محضر كما هو موصوف في الطريقة ‎١‏ أدناه؛ 700 ‎cana‏ 0.76 ملي مول) في ‎V) dichloromethane‏ مل) ‎NN-5‏ ‎٠ (Je ».*( dimethylformamide‏ ويمكن أيضاً تحضير : ‎tert-Butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate‏ ‎٠‏ وذلك وفقاً للعملية الموصوفة في الطريقة ؛ أدناه. وتمت إضافة ‎5١( acetic acid‏ ميكرولتر؛ ‎AY‏ + ملي مول) وترك خليط التفاعل ليتقلب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة £0 دقيقة. ثم تمت إضافة ‎٠١٠8 cae YOu) triacetoxyborohydride‏ ملي مول) وتركت التفاعلات لتتقلب لمدة 6لا ساعة ‎«gal‏ قبل أن يتم تخفيفها ب ‎methanol‏ وصبها مباشرة على خرطوشة 8076-2 ‎٠١(‏ جم). وتم غسل الخرطوشة جيداً ب ‎(Jo A+) methanol‏ قبل تصفية المنتجات تتابعياً بمحلول 7 ‎Nye‏ ‎٠‏ من ‎ammonia‏ في ‎١( methanol‏ © مل). وتم تبخير الأجزاء المناسبة حتى الجفاف وإذابة البقايا الناتجة في ‎(Je ¥) dichloromethane‏ ومعالجتها بحمض ‎١( trifluoroacetic‏ مل). وتم تقليب هذا الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعتين قبل تخفيفه ب ‎dichloromethane‏ وصبه على ‎Yéve‏
‎OA —‏ — خرطوشة ‎SCX-2‏ )© جم). وتم ‎Jue‏ الخرطوشة ب ‎(Je Yo) methanol‏ ثم تصفية المنتجات تتابعياً بمحلول ؟ مولار من ‎ammonia‏ في ‎(Je V+) methanol‏ وتم تبخير جزء ‎ammonia‏ ‏حتى الجفاف وتنقية البقايا الناتجة بكروماتوجراف الوميض على ‎«silica‏ وتصفيتها تتابعياً ب ‎71١‏ ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ؛ لتعطي مركب العنوان ‎VV)‏ مجم؛ 60 74)؛ © طيف: ‎NMR (DMSO dg) 5 1.70 (m, 4H), 2.01 (t, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.95 (m, 2H), 3.38 (s,‏ ‎2H), 3.81 (s, 3H), 4.86 (5, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.18 (m, 1H),‏ ‎(s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.91 (d, 2H), 9.56 (s, 1H)‏ 7.31 طيف الكتلة: 390 11+11. ‎٠‏ > مثال ؟: باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في مثال ١؛‏ تم تفاعل : ‎tert-butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate‏ مع مادة : ©0778201608:580/0_بادئة مناسبة ‎(SM)‏ لتعطي المركبات الموصوفة في جدول ‎.١‏ ‏جدول ‎١‏ ‎Yivo‏
0
N i)
H,N wma | 8 [oa ‏متوافر‎ :NMR ia fy ‏تجارياً‎ | (CDCl3)3 1.81 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 3.04 (m, / ١ 2H), 3.39 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 5 Nay (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (m, 3H), 7.82 (m, 3H). ‏طيف الكتلة:‎ 11112426 ‏متوافر‎ ‘NMR ‏"ب طيف‎ ‏تجارياً‎ | (DMSO de)8 1.67 (m, 2H), 1.78 (m, / ١ َ 2H), 2.08 (m, 5H), 2.59 (m, 1H), 2.93 Noy (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 9.56 (s, 1H); ‏طيف الكتلة:‎ 11+27 426. ‏مثال ؟:‎
N-(2-Aminophenyl)-4-[1-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]benzamide
Yevo
‎Ir‏ ‎—N‏ ‎N NH,‏ ‎H‏ ‎N‏ ‏تم تقليب ‎tert-Butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate‏ (محضر كما هو موصوف في الطريقة ‎١‏ أدناه؛ ‎٠‏ مجمء ‎.0١‏ ملي مول) 5 ‎1H-pyrazole-3-carbaldehyde‏ ‎١57 cana 5001(‏ ملي ‎(Use‏ عند درجة الحرارة المحيطة في ‎(Je ©) dichloromethane‏ لمدة ساعة. وتمت إضافة ‎١71 cane YO) triacetoxyborohydride‏ ملي مول) وتقليب الخليط عند © درجة الحرارة المحيطة لمدة 8؛ ساعة. وتم امتصاص المحلول الناتج على عمود ‎silly (SCX2‏ تم غسله ب ‎methanol‏ (7 حجم العمود) ثم تمت تصفية المنتج تتابعياً بمحلول 7 مولار من ‎ammonia‏ في ‎Y) methanol‏ حجم العمود) ليعطي رغوة. وتمت إذابتها في ‎Y) 1,4-dioxane‏ مل)؛ وتمت إضافة محلول 4 مولار من ‎hydrogen chloride‏ في 1,4-010«806 ‎(Je Y)‏ وتم تقليب المحلول عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ‎A‏ ساعة. وتم ‎٠‏ ترشيح المنتج وغسله ب ‎diethyl ether‏ وتجفيفه بالهواء. وتمت إذابة المادة الصلبة الناتجة في الماء؛ وتحميضها ب ‎sodium hydroxide‏ 7 عياري وتم ترشيح المادة الصلبة الناتجة؛ وغسله بالما ع وتجفيفها تحت التفريغ لتعطي مركب العنوان ) ‎>1١‏ مجم £4 %( . طيف : ‎I‏ ‎NMR H NMR (DMSO dg) 5 1.71 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.95 (m, 2H),‏ ‎(s, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.16 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (t, 1H), 7.18 (d, 1°‏ 3.53 ‎(1H), 7.37 (d, 2H), 7.64 (m, 1H), 7.91 (d, 2H), 9.55 (s, 1H), 12.59 (m, 1H)‏ ‎Yivo‏
MH 376 ‏طيف الكتلة:‎ ‏مثال ؛:‎
N-(2-Aminophenyl)-4-{1-[(5-methoxy-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin- 4-yl}benzamide
N
0 NH,
Fo ‏حب‎ ‎0 ‎o ‏باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في مثال )8 تفاعل:‎ ‏(محضر كما هو موصوف‎ tert-butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate : ‏مجم؛ 01 ملي مول) مع‎ Yoo ‏أدناه؛‎ ١ ‏في الطريقة‎ ‏ملي مول)‎ 10 aaa 7.2( S-methoxy-1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde
TAR ‏مجم؛‎ 1 A) ‏ليعطي مركب العنوان‎ ٠١ : ‏طيف‎ ‎NMR (DMSO de) 6 1.63 (m, 2H), 1.78 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.94 (m, 2H), 3.25 (s, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 4.86 (br s, 2H), 6.60 (m, 1H), $6.78 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 9.55 (s, 1H)
MAH" 434 ‏طيف الكتلة:‎ Vo ‏م‎
‎YY -‏ — مثال 10 ‎N-(2-Aminophenyl)-4-{1-[(3-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-yl} benzamide‏ 7 ‎H 0 2‏ ‎QO‏ ‏تم تقليب : ‎tert-Buty| 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate ~~ ©‏ (محضر كما هو موصوف في الطريقة ‎olf ١‏ 08 مجم ‎١‏ متي ‎١ £4) 3-ethyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde (Use‏ مجم؛ ‎٠١١‏ ملي مول) وذلك عند درجة الحرارة المحيطة في ‎(Jw V+) dichloromethane‏ لمدة ساعة. وتمت إضافة ‎YAY) triacetoxyborohydride‏ مجم؛ ‎٠.4‏ ملي مول) وتقليب الخليط عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ؟7 ساعة. وتم امتصاص المحلول الناتج على عمود 5076-2 والذي تم ‎٠‏ غسله ب ‎methanol‏ (7 حجم العمود) ثم تمت تصفية المنتج تتابعياً بمحلول ؟ مولار من ‎ammonia‏ ‏في ‎methanol‏ ( حجم العمود) ليعطي المنتج في صورة رغوة بيضاء. وتمت تتقيتها بالتحليل الكروماتوجرافي على ‎silica‏ وتصفيتها تتابعياً ب ‎methanol 7٠١‏ في ‎dichloromethane‏ . وتمت إذابة البقايا في ‎dichloromethane‏ (؛ مل) وتمت إضافة حمض ‎١( trifluoroacetic‏ مل) وتم تقليب الخليط لمدة ؟ ساعات عند درجة الحرارة المحيطة. وتم امتصاص المحلول الناتج على عمود ‎SCX-2 ٠‏ والذي تم غسله ب ‎Y) methanol‏ حجم العمود) ثم تمت تصفية المنتج تتابعياً بمحلول ؟ مولار من ‎ammonia‏ في ‎Y) methanol‏ حجم العمود) ليعطي مركب العنوان ‎(AYO cana YYY)‏ طيف: ‎Ye¢vo‏
— iy -
NMR (DMSO dg) 5 1.18 (t, 3H), 1.65 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.57 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 4.86 (br s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (m, ¢1H), 7.17 (d, 1H), 7.29 (br s, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 9.55 (s, 1H), 12.39 (s, 1H)
M+H" 404 ‏طيف الكتلة:‎
A ‏مثال‎ ©
N-(2-Aminophenyl)-4-{1-[(1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- yl}benzamide
N
/ yo
N
: ‏©؛ تم تفاعل‎ Jha ‏باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في‎ ‏(محضر كما هو موصوف‎ tert-butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate ٠ : ‏مجم؛ )0+ ملي مول) مع‎ Yeo ‏أدناه؛‎ ١ ‏في الطريقة‎ ‏مركب‎ had ‏ملي مول)‎ ١٠١ ‏مجم؛‎ AYL0) 1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde ‏757)؛‎ cama Vr) ‏العنوان‎ ‏طيف:‎ ‎NMR (DMSO d6) ‏ة‎ 1.65 (m, 2H), 1.77 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.18 (s, Yo 3H), 2.57 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.24 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 4.86 (br s, 2H), 6.60 (m,
YéiVo
‎¢1H), 6.78 (d, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 9.55 (s, 1H)‏ طيف الكتلة: 418 ‎M+H"‏ ‏مثال ‎Jv‏ ‎N-(2-Aminophenyl)-4-{1-[(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-‏ ‎yl}benzamide ©‏ 2 ‎N-N N-N 7‏ هر ب ‎N N‏ ‎HNB‏ ‎H oc ee Ya, 0 NH,‏ 0 0 تمت إذابة : ‎tert-Butyl (2-{[4-(1-{1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl}piperidin-4-‏ ‎yl)benzoyljamino}phenyl)carbamate‏ ‎Ve‏ (محضر كما هو موصوف في الطريقة + أدناه؛ 7.61 جمء ‎19.11١‏ ملي مول) وذلك في ‎(Je Ya ) 1,4-dioxane‏ وتبريده إلى صفز ‎‘a‏ باستخدام حمام تلج - ‎ele‏ ثم تمت ببطء إضافة محلول ؛ مولار من ‎hydrogen chloride‏ في ‎٠0١ «de VO) 14-dioxane‏ ملي مول). وترك المعلق الناتج ‎liad‏ إلى درجة حرارة الغرفة وتم تكسير الكتل بالتقليب بقضيب زجاجي. وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة. وتم ترشيح ‎lll‏ تحت الشفط. وتمت ‎١‏ إذابة المادة الصلبة المتحصل عليها في الماء ‎(de Yoo)‏ وتم ضبط المحلول إلى ‎VY = pH‏ بالإضافة البطيئة لمحلول مائي 7 مولار من ‎sodium hydroxide‏ . وتم استخلاص الخليط مض
المتحصل عليه ب ‎(Je Yoo ) dichloromethane‏ وفصل المواد العضوية. وتم استخلاص الطور العضوي أكثر ب ‎(Je Yoo ) dichloromethane‏ وغسل الخلاصات المجمعة بمحلول ملح؛ وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ ؛ وترشيحها وتبخيرها لتعطي صمغ رائق. وتم أخذ الصمغ في ‎diethyl‏ ‎ether‏ وإعادة تبخيره حتى الجفاف ليعطي مركب العنوان )0.19 ‎(AT can‏ © طيف: ‎NMR (CDCl) 6 1.81 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 3.04 (m, 2H),‏ ‎(s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.85 (s, 2H), 6.84 (m, 2H), 7.08 (m, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.33‏ 3.39 ‎¢(m, 3H), 7.82 (m, 3H)‏ طيف الكتلة: 404 ‎MAH"‏ ‎Ye‏ مثال ‎iY‏ ‎N-(2-Aminophenyl)-4-{1-[(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-‏ ‎yl}benzamide‏ ‏تم تقليب : ‎tert-Butyl (2-{[4-(1-{1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl}piperidin-4-‏ ‎yl)benzoyl]amino}phenyl)carbamate Vo‏ (الطريقة 6 أدناه؛ 97.7 ‎can‏ 187.7 ملي مول) في ‎(Je VO£) methanol‏ وماء ‎YY)‏ مل) وتبريده إلى صفر =0 م. وتمت إضافة ‎hydrochloric‏ مركز والإبقاء على درجة الحرارة أدنى من ‎٠١‏ م. وتم تقليب خليط التفاعل لمدة ‎Yo‏ ساعة عند درجة الحرارة المحيطة. وتم تبريد خليط ‎Yévo‏
التفاعل إلى صفر =0 م واضافة محلول ‎sodium hydroxide‏ مائي والإبقاء على درجة الحرارة أدنى من ‎٠١‏ م حتى تم الحصول على ‎pH‏ يتراوح من ‎١١‏ إلى ‎VE‏ وتم تسخين خليط التفاعل إلى درجة الارتجاع لمدة ‎Te‏ دقيقة قبل تبريده إلى ١7م‏ على مدى حوالي ؛ ساعات. وتم تجميع المنتج بالترشيح وغسله ب ‎methanol‏ مائي قبل أن يتم تجفيفه تحت التفريغ عند £0 م حتى وزن © ثابت ليعطي مركب العنوان ‎Ary)‏ جم ‎(AAT‏ ‏طيف: ‎NMR (DMSO dg), 1.65 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 1.96 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.55 (m, 1H),‏ ‎(d, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 4.87 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.77(m, 1H), 6.96 (m,‏ 2.92 ‎¢1H), 7.2 (d, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.90 (d, 2H), 9.56 ) 1H)‏ ‎٠‏ طيف الكتلة: 404 ‎MAH‏ ‏مثال ‎A‏ ‎N-(2-Aminophenyl)-4-{1-[(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-‏ ‎yl}benzamide‏ ‎NH,‏ ‎d‏ ‏0 ‎٠‏ ثم أخذ : ‎tert-Butyl {2-[(4-{1-[(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4-‏ ‎yl} benzoyl)amino]phenyl} carbamate‏ ‎Yévo‏
- 17+ - (محضر كما هو موصوف في الطريقة ‎٠١6 oY‏ مجم 6 ‎TY‏ ملي مول) وذلك في ‎Y) dichloromethane‏ مل) وتمت إضافة ‎١( trifluoroacetic (aes‏ مل). وتم تقليب خليط التفاعل عند درجة الحرارة المحيطة لمدة ساعة قبل أن يتم صبه على خرطوشة ‎SCX-3‏ )© جم). وتم ‎Jue‏ الخرطوشة ب ‎methanol y (Je ©+) dichloromethane‏ )+ © مل)؛ قبل تصفية المنتج © تابعياً بمحلول ؟ مولار من ‎(Je ©+) methanol 4 ammonia‏ وتم تبخير ‎ammonia ey»‏ ليعطي مادة صلبة بيضاء ( ‎VAY‏ مجم) والتي تمت تتقيتها بطريقة ‎HPLC‏ التحضيرية بالطور العكسي لتعطي مركب العنوان ‎tana WWE)‏ 755)؛ طيف: ‎NMR (DMSO dg) 8 1.70 (m, 4H), 2.01 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.57 (m, 1H), 2.95 (m,‏ ‎2H), 3.28 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 4.86 (s, 2H), 6.60 (m, 1H), 6.78 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), ٠١‏ ‎(m, 1H), 7.23 (s, 111(, 7.37 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 9.55 (s, 1H)‏ 7.17؛ طيف الكتلة: 404 ‎M+H"‏ ‏مثال 14 ‎N-(2-Aminophenyl)-4-{1-[(1-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- Yo‏ ‎yl}benzamide‏ ‏1 ‎NH,‏ ‏1 ‏6 ‎Yévo‏
‎TA —-‏ — ّ| تمت إضافة محلول من ‎V€)) l-ethyl-S-methyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde‏ مجم ‎٠.١١‏ ‏ملي مول) في ‎(Je ١( dichloromethane‏ إلى محلول من : ‎tert-Butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate‏ (محضر كما هو موصوف في الطريقة ‎١‏ أدناه؛ ‎١/6 aaa ٠‏ ملي _مول) في ‎dichloromethane‏ )1.0 مل). وتمت © إضافة ‎acetic acid‏ )£0 ميكرولتر» 074 ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة ؛ ساعات. ثم تمت إضافة ‎١( N,N-dimethylformamide‏ مل) واستمر التقليب لمدة ‎To‏ دقيقة أخرى قبل إضافة ‎٠١٠١ pane ١ £0) triacetoxyborohydride‏ ملي ‎(ge‏ كمادة صلبة. ثم ترك خليط التفاعل للتقليب عند درجة الحرارة المحيطة لمدة 18 ساعة (طوال الليل). وتم تخفيف خليط التفاعل إلى ضعف الحجم بإضافة ‎methanol‏ وصبه مباشرة على خرطوشة ‎(p> V+) SCX-2‏ مغسولة مسبقاً ‎methanol) ٠‏ ). وتم ‎Jue‏ الخرطوشة ‎(Js +) methanol‏ قبل تصفية المنتجات تتابعياً بمحلول أمونيا ‎Y‏ مولار في ‎methanol‏ )© مل). وتم تبخير ‎ammonia‏ الناتجة عن التصفية التتابعية لتعطي صمغاً عديم اللون ‎47٠0(‏ مجم)؛ والذي تم أخذه في ‎dichloromethane‏ )© مل) ومعالجته بحمض ‎Y) trifluoroacetic‏ _مل)._وترك الخليط للتقليب ‎sad‏ ساعتين قبل تخفيفه ب ‎V+) dichloromethane‏ مل)_وصبه على خرطوشة ‎٠١( SCX-2‏ جم) مغسولة مسبقاً ‎٠‏ (بلمصمطاع ). وتم غسل الخرطوشة جيداً ب ‎methanol y «(Je ¢+) dichloromethane‏ )+6 مل) ثم تصفية المنتجات تتابعياً بمحلول ¥ مولار من ‎ammonia‏ في ‎methanol‏ )© مل).وقد أعطى تبخير ‎methanol ej»‏ صمغ أصفر باهت ‎Tov)‏ مجم)؛ والذي تمت تنقيته بطريقة ‎HPLC‏ ‏التحضيرية بالطور العكسي ليعطي مركب العنوان ‎١77(‏ مجم ‎lof‏ ‏طيف: ‎NMR (DMSO de) 5 1.27 (t, 3H), 1.66 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.56 (m, Yo‏ ‎Yé¢vo‏
~ 19 - 1H), 2.92 (m, 2H), 3.29 (s, 2H), 4.02 )4 2H), 4.85 (s, 2H), 6.59 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), ¢6.95 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 9.54 (s, 1H)
MAH 418 ‏طيف الكتلة:‎ 1 ‏و‎ ١٠١ ‏مثال‎ ‎: ‏تفاعل‎ Sed Jha ‏باستخدام إجراء مشابه لذلك الموصوف في‎ © ‏(محضر كما هو موصوف‎ tert-Butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate ‏كربالدهيد بادئة مناسبة لتعطي المركبات الموصوفة في‎ pyrazole ale ‏أدناه) مع‎ ١ ‏في الطريقة‎ ‏جدول رن‎ ‏جدول ؟‎ 0 ‏بان"‎ 0
H, ye
Cw [wee | x [Ea
— VY. = waren |x| a ‏طيف 17118: متوافر‎ Ye ‏تجارياً‎ | (DMSO 00 3 1.35 (t 3H), 1.68 (m, 4H), 1.99 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.94 / ١ (m, 2H), 3.32 (s, 2H), 4.08 (gq, 2H), AN N 4.85 (s, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.31 ‏ل‎ ‎(s, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.89 (d, 2H), 9.54 (s, 1H); ‏طيف الكتلة:‎
M-+H" 4 ‏متوافر‎ :NMR ‏طيف‎ ١١ las | (DMSO dg) 5001.32 (t, 3H), 1.67 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.92 (m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.99 (q, 2H), 4.85 (s, 2H), 6.58 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), / ١ 7.16 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.47 (s, NJ 1H), 7.89 (d, 2H), 9.54 (s, 1H); N ‏طيف الكتلة:‎ P 11+11 418 ‏قسم الطرق - تحضير المواد البادئة:‎ a! ‏الطريقة‎ ‎tert-Butyl {2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl} carbamate
Yivo
‎vy -‏ — ‎Cbz‏ ‎No HN‏ ‎py HNBOC 46% Pasc, MeOH y HNBoc‏ ‎N H,, 5 bar, 50°C, 2 h N‏ 0 0 إلى محلول من : -3,6-(1لإمعطم[1 جص مطاعمه (مصتمصة ( الإصعطام ‎benzyl 4-{4-[({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino]‏ ‎dihydropyridine-1(2H)-carboxylate‏ ‎YY) ©‏ جمء ‎OYE‏ ملي مول؛ محضر كما هو موصوف في الطريقة ‎١‏ أدناه) في ‎methanol‏ ‎(Ja ٠0٠١(‏ تمت إضافة ‎palladium 7/٠0‏ على فحم نباتي ‎٠١(‏ جم). وتم وضع خليط التفاعل تحت ضغط © بار من غاز ‎hydrogen‏ وتسخينه إلى .© ثم لمدة ساعة. وتم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ وترشيحه خلال حشوة من السيليت وتبخير المذيب تحت ضغط منخفض. وتمت معايرة الرغوة الناتجة تحت ‎diethyl ether‏ وترشيحها لتعطي مادة صلبة بيضاء. وتم طحن ‎٠‏ هذا المنتج بدقة وتقليبه مع 40: © ‎ethyl acetate‏ /«عطاه ‎diethyl‏ ثم تجميعه بالترشيح بالشفط. وتم ‎Jue‏ هذه المادة الصلبة ب ‎diethyl ether‏ ؛ 5 ‎isohexane‏ وتجفيفها تحت التفريغ لتعطي مركب العنوان ‎VY)‏ جم ‎(AY‏ ‏طيف: ‎(s, 9H), 1.57 (m, 2H), 1.72 (m, 2H), 2.61 (t, 2H), 2.69 (m, 1H),‏ 1.45 (و01450-4) ‎NMR‏ ‎(m, 2H), 7.18 (m, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 7.91 (d, 2H), 8.70 (brs, 1H), 9.82 ‘eo‏ 3.07 ‎¢(brs, 1H)‏ طيف الكتلة: 396 ‎MAH‏ ‎Yéve‏
‎YY —‏ — الطريقة ‎:Y‏ ‎Benzyl 4-{4-[({2-[(tert-butoxycarbonyl)amino] phenyl}amino)carbonyl]phenyl}-3,6-‏ ‎dihydropyridine-1(2H)-carboxylate‏ ‎Cbz<‏ ‎N‏ ‎o CL Pd(PPh,), NaHCO, CPZ~y‏ ‎otf DME, H,0‏ د ‎HNB‏ > —- + 2 ‎TC ١ 80°C 7h, rt o/n 1 oc‏ ° ‎N‏ ‏© 0 0 © تمت إضافة ‎A) tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)‏ جم 1.57 ملي مول) إلى معلق مقلب من : ‎N-(2-t-butoxycarbonylaminophenyl)-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2,-dioxaborolan-2-yl)‏ ‎benzamide‏ ‎Y AA)‏ جم؛ ‎nov‏ ملي مول؛ محضر كما تم وصفه في طلب البراءة الدولي رقم لاف لال 9 ‎٠‏ ‎٠١‏ الطريقة ‎VY‏ صفحة 1( ‎s‏ ‎benzyl 4-{[(trifluoromethyl)sulfonyljoxy}-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate‏ ) ا جم « ‎Yov‏ ملي مول ؛ محضر كما هو موصوف في الطريقة 1 أدناه) في : ‎(Jo Yoo +) 1,2-dimethoxyethane‏ ومحلول مائي مشبع من ‎٠٠٠١( sodium bicarbonate‏ مل). وتم تسخين خليط التفاعل إلى 68م لمدة ‎١‏ ساعات؛ قبل أن يترك ليبرد إلى درجة حرارة ‎Vo‏ الغرفة؛ مع التقليب. ثم تم صب خليط التفاعل على الماء ‎(do Your)‏ واستخلاصه بأسيتات ‎ethyl‏ ‎٠‏ ثم تم تجفيف الخلاصات العضوية فوق ‎magnesium sulfate‏ ؛ وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف لتعطي المنتج الخام كمادة صلبة رمادية اللون. وتمت تنقيتها بكروماتوجراف العمود الوميضي على
YE
‏لتعطي مركب العنوان‎ (ans ‏حجم/‎ ١٠١ :7٠١( ethyl acetate/hexane ‏وتصفيتها تتابعياً ب‎ ¢ silica ‏جم 7/87)؛‎ 7179( ‏طيف:‎ ‏(و101150-0)‎ 6 1.44 (s, 9H), 2.56 (m, 2H), 3.66 (m, 2H), 4.14 (m, 2H), 5.13 (s, 2H), 6.34 (m, 1H), 7.18 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.40 (m, 4H), 7.54 (m, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.94 (d, © 2H), 8.64 (brs, 1H), 9.81 (brs, 1H) .MNa" 550 ‏طيف الكتلة:‎ : ‏الطريقة‎ ‎Benzyl 4-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy}-3,6-dihydropyridine-1(2H)-carboxylate.
LIHMDS (1M / THF) “TL PhNTf,, THF ‏و‎ ‎0 -78°C tort o/n 0 ١ ‏ملي مول) في‎ 170 aa VEY) benzyl 4-oxopiperidine-1-carboxylate ‏تمت إذابة‎ ‏مل)؛ تحت جو من 0100860 . وتمت إضافة هذا المحلول»؛ قطرةٍ بقطرة‎ *٠١( tetrahydrofuran ‏محلول في‎ 77١( lithium hexamethyldisilazide ‏على مدى ساعتين» إلى محلول مقلب من‎ ‏والإبقاء على درجة حرارة التفاعل‎ nitrogen ‏ملي مول) تحث‎ 167 «Ja 007 » tetrahydrofuran ‏وترك خليط التفاعل للتقليب عند -75م لمدة ساعة أخرى قبل الإضافة قطرة‎ ca Vem ‏أدنى من‎ ٠ : ‏بقطرة على مدى ساعتين» لمحلول من‎ tetrahydrofuran ‏في‎ (Use ‏ملي‎ 17١ ¢aa¥Y¥1) N-phenyl-bis(trifluoromethanesulfonimide) ‏ثم ترك خليط التفاعل‎ a Van ‏والإبقاء مرة أخرى على درجة حرارة التفاعل أدنى من‎ (Je 901)
ليدفاأ إلى درجة حرارةٍ الغرفة طوال الليل وأتبع ذلك بالإضافة قطرة بقطرة لمحلول مائي ¥ مولار من ‎00١( sodium hydroxide‏ مل). وتم فصل الطبقات وغسل الطبقة العضوية بمحلول ؟ مولار إضافي من ‎Tv) sodium hydroxide‏ مل)؛ قبل التبخير حتى الجفاف. وتمت إذابة المادة الصلبة الناتجة في ‎diethyl ether‏ وغسلها بالماء. ثم تم ترشيح الطبقة العضوية خلال السيليت؛ وتجفيفها © فوق ‎sodium sulphate‏ وتبخيرها حتى الجفاف لتعطي مركب العنوان ‎cpa V4)‏ )21( والذي تم أخذه كله إلى المرحلة التالية بدون تنقية أخرى. الطريقة 6 : ‎tert-butyl {2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl} carbamate (alternative method)‏ ‎HN‏ | م ‎oa HNBoC 1096 Pd/C, IPA/water Citric acid a HNBoc‏ ‎“O) H,, 4 bar, 70 °C, 5 h 1 “0‏ 1 ‎٠‏ إلى ‎٠١( tert- butyl {2-[4-pyrid-4-ylbenzoyl)amino]phenyl}carbamate‏ جم؛ ‎©٠١75‏ ملي مول؛ محضر كما هو موصوف في الطريقة ‎fo‏ أو دب أدناه) و١٠ ‎palladium‏ على فحم نباتي (7.17 جم) ‎can £.Y0) citric acids‏ 75.25 ملي مول) تمت إضافة الماء ‎(Jo Av)‏ ‎A) IPA‏ مل). وتم وضع خليط التفاعل تحت ضغط 4 بار من غاز ‎hydrogen‏ وتسخينه إلى 0٠م‏ لمدة © ساعات. وتم تبريد خليط التفاعل إلى ‎٠‏ 5 م وترشيحه خلال حشوة من السيليت. ‎٠6‏ وتم تسخين الخليط إلى 70م قبل إضافة ‎77١‏ وزن/ وزن محلول ‎ile sodium hydroxide‏ )10 مل) على مدى ‎٠١‏ دقائق حتى ‎pH‏ من ‎٠١‏ إلى ‎.١١‏ وتمت إضافة ‎ele‏ إضافي ‎Tr)‏ مل) ثم تبريد الخليط إلى 56 م على مدى ساعة؛ ثم إعادة تسخينه إلى 60م لمدة 70 دقيقة قبل تبريده ‎Se‏
— Yo _— (a ٠١ Xx ¥) ‏أخرى إلى درجة الحرارة المحيطة. وتم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله بالماء‎ ‏جم؛ 784)؛‎ WY.) ‏م ليعطي مركب العنوان‎ 2٠ ‏وتجفيفه تحت التفريغ؛ عند‎ ‏طيف:‎ ‎(DMSO-d) 5 1.45 (s, 9H), 1.53 (m, 2H), 1.70 (m, 2H), 2.58 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.31 (brs, 1H), 7.17 (m, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.54 (m, 2H), 7.89 (d, 2H), ° £8.65 (brs, 1H), 9.75 (br s, 1H)
M+H" 396 ‏طيف الكتلة:‎ fo ‏الطريقة‎ ‎tert- Butyl {2-[4-pyrid-4-ylbenzoyl)amino]phenyl} carbamate
NHBoc
COO-Na+ Co ‏ع‎ 0
NHBoc ©
COMT
7 | N-methylmorpholine
NS
\
N \ / 0 boc o-phenylene diamines «(Jse ‏ملي‎ 71.7 can 00.Y) 4-(4-pyridyl)benzoate ‏إلى‎ ‎(Ja Y'+ +) acetonitrile ‏في‎ (Jo 1 4( N-methylmorpholine s ‏ملي مول)‎ 717.6 can £0.V) 7١7٠.9 ‏جم‎ £A.0) 2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine ‏تمت إضافة محلول منخول من‎ ‏ساعة‎ YY ‏على مدى 7 ساعات. وتم تقليب الخليط لمدة‎ (Je VOY) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ acetonitrile 70+ ‏قبل إضافة الماء )£10 مل). وتم تجميع الراسب الناتج بالترشيح؛ وغسله ب‎ VO
—- Yi - ‏جم؛‎ YON) ‏م؛ ليعطي مركب العنوان‎ 2٠ ‏مل) وتجفيفه تحت التفريغ؛ عند‎ ٠٠١ XY) ‏مائي‎ ‎6 ‏طيف:‎ ‎)01/80-02(: 51.45 (s, 9H), 7.17 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.99 (d, 2H), 8.11 «(d, 2H), 8.69 (d, 2H), 9.94 (br s, 1H) o
MHH" 390 ‏طيف الكتلة:‎ ‏الطريقة‎ ‎tert- Butyl {2-[4-pyrid-4-ylbenzoyl)amino]phenyl} ‏عتمسدطاتم‎ ‎NHBoc ‎COO-Na+ 3 (i) socl, o —_—
NH,
WX
NHBoc =
SN Triethylamine > /
T+) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ 45.7 «ax V+) Sodium 4-(4-pyridyl)benzoate ‏تم تسخين‎ ٠ ‏ملي مول). وتم تسخين خليط‎ 9004 «Jo 1.1) thionyl chloride ‏م ثم أضيف‎ ٠ ‏مل) إلى‎ ‏إلى درجة الارتجاع لمدة © ساعات قبل تبريده إلى درجة حرارة الغرفة. وتمت إضافة‎ dela : ‏ملي مول) بشكل مستمر متبوعاً بمحلول دافئ من‎ 10.4 «Jo VY.1) triethylamine ‏تمت‎ (Ja 10) acetonitrile ‏ملي مول) في‎ £0.Y ‏جمء‎ .47( boc o-phenylene diamine ٠١9 (aa AT) sodium hydroxide ‏دقائق. وتمت إضافة محلول من‎ ٠١ ‏إضافته على مدى‎ YO
Ye¢vo
‎VY -‏ - ملي ‎(Use‏ في ماء ‎(do T+)‏ وتم تجميع المادة الصلبة الناتجة بالترشيح؛ وغسلها بالماء ‎7١(‏ مل) وتجفيفها تحت التفريغ»؛ عند ‎2٠‏ م ؛ لتعطي مركب العنوان ‎7١5(‏ جم ‎(TA‏ ‏طيف: ‎NMR (DMSO-de): 5 1.45 (s, 9H), (7.17 (m, 2H), 7.56 (m, 2H), 7.81 (d, 2H), 7.99 (d,‏ ‎2H), 8.11 (d, 2H) 8.69 (d, 2H), 9.94 (br s, IH) °‏ طيف الكتلة: 390 ‎M+H"‏ ‏الطريقة ١أ:‏ ‎tert-Butyl (2-{[4-(1-{1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-ylmethyl} piperidin-4-‏ ‎yl)benzoyl]amino}phenyl)carbamate‏ ‏/ ‎N-N‏ ‏7 [ 1 ‎N N‏ ‎HNBoc ao, HNBoc‏ رما ‎N. g —_— > H‏ ‎N‏ ‏0 ‎J \‏ 0 0 تمت }4,13 ‎T.AY) tert-Butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate‏ جم ‎٠7‏ ملي مول) 5 ‎T) 1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde‏ جم؛ ‎YE.Y‏ ملي مول) في ‎YO +) dichloromethane‏ مل). ثم تمت إضافة ‎acetic acid‏ )997 ميكرولتر» ‎١7.7‏ ملي مول) وترك ‎dads‏ التفاعل للتقليب عند درجة حرارة الغرفة لمدة 4 ساعات. ثم تمت إضافة ‎triacetoxyborohydride ٠‏ )0.£9 جم؛ 75.4 ملي مول) وتقليب خليط التفاعل لمدة ‎VA‏ ساعة أخرى. ثم تمت بحرص إضافة محلول مائي مشبع من ‎(Ja ¥+ +) bicarbonate solution‏ متبوعاً م
— م728 ب ‎٠٠١( dichloromethane‏ مل). وتم فصل الطبقة العضوية واعادة استخلاص الطبقة المائية ب ‎(Je YO) lal dichloromethane‏ .وتم تجفيف الخلاصات العضوية المجمعة فوق ‎magnesium sulfate‏ ¢ وترشيحها وتبخيرها حتى الجفاف. وتمت تنقية البقايا بكروماتوجراف الوميض على ‎silica‏ + وتصفيتها تتابعياً ب ‎fans) Jo‏ حجم) محلول من ‎methanol‏ في ‎dichloromethane ©‏ متبوعاً بالشطف المتدرج من ‎72٠١-8‏ (حجم/ حجم) ‎methanol‏ في ‎dichloromethane‏ ليعطي صمغاً ‎Ja,‏ والذي تم أخذه في ‎diethyl ether‏ وتبخيره حتى الجفاف ليعطي مركب العنوان (7.61 جم ‎LAY‏ ‏طيف: ‎(DMSO de) 5 1.43 (s, 9H), 1.69 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 2.56 (m, 1H), 2.92‏ ‎(m, 2H), 3.26 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 7.15 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.87 (d, ٠١‏ ‎(s, 1H), 9.73 (s, 1H)‏ 8.60 ,(211؛ طيف الكتلة: 504 ‎M+H"‏ ‏الطريقة ‎te‏ ‎tert-Butyl (2-{[4-(1-{1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yImethyl}piperidin-4- Vo‏ ‎yl)benzoyl]amino} phenyl)carbamate‏ تم شحن ‎tert-Butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate‏ (محضر كما هو موصوف في الطريقة ؛ أعلاه؛ ‎٠١80٠‏ جم؛ 777.7 ملي مول)؛ و
‎Y0.%) 1,3-dimethyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde‏ جم ‎YAY‏ ملي ‎palladium 5 (se‏ على فحم نباتي (7.09 م؛ ‎٠.7١7‏ ملي مول) في وعاء ضغط مناسب. .وتم شحن ‎tetrahydrofuran‏ ‏(570 مل)؛ وماء )02 ‎TYLA) acetic acids (Je‏ جم؛ 4707© ملي مول) وتم تسخين الخليط المقلب إلى ‎6١‏ م تحت ضغط © بار من ‎hydrogen‏ حتى بدا أن التفاعل قد اكتمل. ثم تم تبريد ‎٠‏ الخليط إلى 66 م وإضافة ؟ مولار من محلول ‎sodium hydroxide‏ )+ £3 مل ‎87٠‏ ملي مول). وعند التبريد إلى ‎Yo‏ م تم ترشيح الخليط لإزالة المحفز قبل إضافة ‎tetrahydrofuran‏ (150) وفصل الطور العضوي. وتم تركيز الطور العضوي جززياً بالتقطير قبل إضافة ‎0Y0) toluene‏ مل). واستمر التقطير مع الحفاظ على حجم التفاعل بالإضافة الأخرى ‎toluene‏ )+1 مل). وترك خليط التفاعل ليبرد إلى درجة حرارة الغرفة على مدى حوالي ‎T‏ ساعات تبلر خلالها المنتج. وتم ‎٠‏ تجميع المادة الصلبة بالترشيح؛ وغسلها ‎toluene‏ )£11 مل)؛ ثم أسيتات ‎(Je YY) ethyl‏ قبل تجفيفها تحت التفريغ عند £0 م إلى وزن ثابت لتعطي مركب العنوان ‎1١١5.8(‏ جم ‎(IAT‏ ‏طيف: ‎(DMSO dg), 5 1.434(s, 9H), 1.70 (m, 4H), 1.98 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.56 (m, 1H),‏ ‎(m, 2H), 3.28 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 7.16 (m, 2H), 7.40 (m, 3H), 7.52 (m, 2H), 7.87‏ 2.93 ‎«(d, 2H), 8.60 (s, 1H), 9.73 (s, 1H) yo‏ طيف الكتلة: 504 ‎M+H'‏ ‏الطريقة ‎:١7‏ ‎tert-Butyl {2-[(4-{1-[(1,5-dimethyl-1 H-pyrazol-4-yhmethylIpiperidin-4-‏ ‎yl}benzoyl)amino]phenyl} carbamate‏ ‎Yévo‏
د فم ‎N‏ 7 ‎I‏ ‏مل 6م 0 0 تمت إضافة : ‎1,5-Dimethyl-1H-pyrazole-4-carbaldehyde‏ ) 4 مجم؛ 97 ملي مول) إلى محلول من ‎YAR) tert-butyl 2-[(4-piperidin-4-ylbenzoyl)amino]phenylcarbamate‏ مجم ‎١.77‏ ملي مول) في ‎(Je 7) dichloromethane‏ متبوعاً ب ‎١( acetic acid‏ © ميكرولتر؛ ‎AY‏ ‏© ملي مول) . وترك خليط التفاعل للتقليب تحت ‎nitrogen‏ لمدة ‎Y.0‏ ساعة. وتمت ‎Bla)‏ ‎٠١١ cana " YY) triacetoxyborohydride‏ ملي مول) وترك خليط التفاعل للتقليب؛ عند درجة الحرارة المحيطة؛ لمدة ‎YA‏ ساعة (طوال ‎(J‏ . ثم ثمت إضافة محلول ماني مشبع من ‎٠١( bicarbonate solution‏ مل) إلى خليط التفاعل وترك للتقليب لمدة ‎Vo‏ دقيقة. وتم فصل الطور العضوي وأعيد استخلاص الطور ‎(all‏ ب ‎V+) dichloromethane‏ مل). وتم غسل الأطوار ‎٠‏ العضوية المجمعة بالماء. وتجفيفها فوق ‎magnesium sulfate‏ وتبخيرها حتى الجفاف لتعطي المنتج كصمغ عديم اللون ‎٠ A)‏ مجم £ ‎(ZA‏ والذي استخدم بدون تنقية أخرى؛ طيف الكتلة: 504 ‎M+H"‏ ‎Yé¢ve‏

Claims (1)

  1. A ‏عناصر الحماية‎ :)1) ‏مركب الصيغة‎ -١ ١ 0 ‏م‎ 4 H,N 0)
    ‎yp‏ حيث به !8 تكون حلقة ‎pyrazole‏ مرتبطة ب ©؛ والتي يكون بها استبدال اختياري بواحدة أو م أكثر من المجموعات المختارة من بر ‎cycloalkyl Cas ¢ alkyl‏ « رن ‎alkoxy‏ ¢ :© ‎cycloalkoxy 4 °‏ ¢ 1 أو ملح مقبول صيدلانياً منه. ‎١‏ 7 - مركب وفقاً لعنصر الحماية ‎١‏ بالصيغة ‎(TA)‏
    ‎0
    ‎4 N a 5 ,
    ‏تج 5 ‎No‏ 2 ‎tN HN‏ ‎R?‏ ‎(IA)‏ ‎v‏ حيث ‎R?‏ تكون ‎of « hydrogen‏ بن ‎cycloalkyl Cay sf « alkyl‏ ¢ ول و18 تكون بشكل ؛ مستقل مختارة من ‎of « hydrogen‏ بن ‎sl ¢ cycloalkyl Cs sf « alkyl‏ بن ‎alkoxy‏ ¢ هم أو بين ‎cycloalkoxy‏ ؛ أو ملح مقبول صيدلانياً منه. دا ‎١‏
    AY :)13( ‏بالصيغة‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ - © ١ 3 8 3 R® 7 4 2 ‏ل"‎ | 0 0-0 rR’ N Y H (IB) HN ‏و85 تكون كما تم تعريفها أعلاه فى عنصر الحماية ؟؛ أو ملح مقبول‎ (RP 5 RE ‏حيث‎ © ‏صيدلانياً منه.‎ 1 ‏أو‎ « methyl ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏تكون‎ R? Cua 7 ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية 7 أو‎ - 4 ١ . cyclobutyl ‏؛ أو‎ cyclopropyl methyl ‏أو‎ « cyclopropyl ‏؛» أو‎ propyl ‏أو‎ » ethyl Y ‏أو‎ « methyl ‏أو‎ « hydrogen ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية ¥ أو ¥ حيث 182 تكون‎ - > ١ . ethyl Y ‏مركب وفقاً لأى من عناصر الحماية من 7 إلى 5 حيث 183 و18 يتم اختيارها بشكل‎ - ١ ١ ‏؛ أو‎ cyclopropyl ‏أو‎ « propyl ‏أو‎ ¢« ethyl ‏؛ أو‎ methyl hydrogen ‏مستقل من‎ Y . cyclopropoxy ‏أو‎ propoxy ‏أو‎ « ethoxy ‏؛ أو‎ methoxy ‏؛ أو‎ methyl cyclopropyl Y ‏يتم اختيارها بشكل‎ ROp RY ‏إلى © حيث‎ Y ‏مركب وفقاً لأى من عناصر الحماية من‎ - 7 ١ . methoxy ‏أو‎ « ethyl ‏أو‎ « methyl hydrogen ‏مستقل من‎ Y ‏ملا‎
    AY ‏حيث تكون مجموعة واحدة على‎ ١ ‏مركب وفقاً لأى من عناصر الحماية من 7 إلى‎ - A) . hydrogen ‏وثع؛ 8 بخلاف‎ (R? ‏الأقل من‎ " ‏يتم اختياره من أى من المركبات التالية:‎ ١ ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية‎ - ١ ١ N-(2-aminophenyl)-4-[1-(1H-pyrazol-3-ylmethyl)piperidin-4-yl]benzamide ; 7 N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(5-methoxy-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4- 7 yDmethyl]piperidin-4-yl} benzamide ; ¢ N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(3-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- 0° yl}benzamide ; 1 N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- 7 yl}benzamide ; A N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl)methyl]piperidin-4- q yl}benzamide ; Ya N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- 1 yl}benzamide ; VY N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1,3,5-trimethyl-1 H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- 7 yl}benzamide ; \¢ N-(2-Aminophenyl)-4-{1-[(1,5-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- yo yl} benzamide ; 11 N-(2-Aminophenyl)-4-{1-[(1-ethyl-5-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- VY yl}benzamide ; YA N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1-ethyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- 5
    ١ ‏دا‎
    At yl}benzamide ; ve N-(2-aminophenyl)-4-{1-[(1-ethyl-3-methyl-1H-pyrazol-4-yl)methyl]piperidin-4- 7 yl}benzamide VY ‏ملح مقبول صيدلانياً منها.‎ Jf YY
    ‎٠١ ١‏ - تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب وفقاً لأى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ أو ‎Y‏ ملح مقبول ‎Wana‏ منهاء ‎JAI‏ مع مادة مخففة ‎diluent‏ أو حاملة ‎carrier‏ مقبولة ‎a Y‏ لانياً ‎٠‏
    ‎١١ ١‏ - استخدام مركب كما ورد فى أى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ أو ملح مقبول 7 صيدلانياً ‎die‏ فى تصنيع دواء للاستخدام فى إنتاج تأثير مثبط ل ‎HDAC‏ فى كائن من ذوات الدم ‎Jie all‏ الإنسان.
    ‎١١ ١‏ - استخدام مركب كما ورد فى أى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ أو ملح مقبول " صيدلانياً منه؛ فى تصنيع دواء للاستخدام فى إنتاج تأثير مثبط لدورة الخلية (إمضاد لتكاثر ‎ »‏ الخلية) فى كائن من ذوات الدم ‎all‏ مثل الإنسان.
    ‎١“ ١‏ - استخدام مركب كما ورد فى أى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 4؛ أو ملح مقبول
    ‎cancer ‏صيدلانياً منه؛ كما تم تعريفه من قبل فى تصنيع دواء للاستخدام فى علاج السرطان‎ Y
    ‎EN
    ‎lee - ١4 ١‏ لتحضير مركب كما ورد فى أى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 9؛ أو ملح
    ‏" مقبول صيدلانياً منه ؛ وتشتمل هذه العملية على إما:
    ‎١ ‏ذا‎
    ‎Ao |‏ ‎(f) F‏ تفاعل مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏0 ‏~~ ‏4 ‎an HN‏ ‎Cus ©‏ أن شق ‎aniline‏ قد يكون محمياً بصورة مناسبة؛ 1 مع مركب الصيغة ‎(ID)‏ ‎R'CHO v‏ 0 ‎A‏ في وجود عامل اختزال؛ حيث ‎SR!‏ كما سبق تعريفها فى عنصر الحماية ١؛‏ أو 4 (ب) تفاعل مركب الصيغة ‎(ID)‏ كما سبق تعريفه ‎code‏ مع مركب الصيغة ‎(IV)‏ ‎R'CH,X ٠١‏ ‎av)‏ ‎١١‏ في وجود قاعدة مناسبة؛ ‎VY‏ حيث ل8 تكون كما سبق تعريفها فى عنصر الحماية ‎١‏ و ل تكون مجموعة متفاعلة؛ ‎١٠‏ وبعد ذلك؛ إذا لزم الأمر؛ إزالة أي مجموعات حماية متبقية قد تتواجد. ‎lee - ١١ ١‏ لتحضير مركب الصيغة ‎(I)‏ ‏0 ‏ىل" ‏7 ‎an HN‏ وتشتمل هذه العملية على إما: ؛ ‎)١(‏ تفاعل مركب الصيغة (7)؛ فى وجود قاعدة مناسبة؛ د
    تم
    0 X 0
    N
    0 ع ‎HN‏ ‎Vv)‏ ‏1 حيث يمكن حماية ‎aniline‏ بصورة مناسبة و تكون مجموعة متفاعلة؛ ‎١"‏ مع مركب الصيغة ‎(VD)‏ ‎A‏ ‎(VI)‏
    3 حيث ‎EM‏ فلزه ‎Ly‏ تكون رابطة؛ 75 عدد صحيح من صفر إلى ؟» ويمكن حماية حلقة ‎tetrahydropyridine ٠‏ ؛ أو ‎(Y) W‏ تفاعل مركب الصيغة ‎(VID)‏ في وجود قاعدة مناسبة؛حيث يمكن حماية ‎aniline‏ ‎tetrahydropyridine ys ٠١"‏ بصورة مناسبة وتكون ‎«Lg M‏ و2 هم كما تم تعريفهم بعاليه؛
    0
    H,N (VIL)
    H(VIID ‏مع مركب الصيغة‎ VE
    (VIII) ‏مجموعة متفاعلة؛‎ (SX ‏حيث‎ ٠١ ‏وبعد ذلك؛ إذا لزم الأمرء وبأي ترتيب أو توليفة مناسبين:‎ ١١
    Yévo
    AY ‏و/أو‎ ¢ tetrahydropyridine ‏أي مجموعات حماية من‎ ap ٠8 ‏و/أو‎ piperidine ‏إلى‎ tetrahydropyridine ‏اختزال‎ 14 ‏إزالة أي مجموعات حماية متبقية موجودة.ح‎ )©( YL (I) ‏عملية لتحضير مركب الصيغة‎ - ١١ ١ 0 w=) N 000 HN ‏هذه العملية على:‎ Jak, © oO ‏أو‎ «Cl ‏تكون 011- أو‎ Q ‏وجود مذيب مناسب»؛ حيث‎ (IX) ‏تفاعل مركب الصيغة‎ ¢ ‏(حيث :© تكون كاتيون).‎ -© © 08 7 1 8 N (IX) (X) ‏مع مركب الصيغة‎ V NH, A (X) XX) ‏في مركب الصيغة‎ amino ‏وحيث يمكن حماية إحدى مجموعات‎ 4 (XI) ‏-لتكوين مركب الصيغة‎ ٠ ‏كص‎
    AA N ad > | NH
    N° ١١
    0
    (XI) ‏حيث يمكن حماية الأنيين؛‎ ١ ‏وبعد ذلك:‎ ١٠“ ‏إلى‎ piperidine-4-yl ‏باختزال حلقة‎ (II) ‏إلى مركب الصيغة‎ (XD) ‏تحويل مركب الصيغة‎ 4 ‏باستخدام عامل اختزال مناسب و/أو ظروف اختزال مناسبة؛ و‎ piperidine-4-yl ‏حلقة‎ Yo ‏اختيارياً إزالة أي مجموعات حماية متبقية موجودة.‎ ٠ ‏ما‎
SA6270384A 2005-10-19 2006-10-28 مشتقات n- (2 - أمينو فينيل) -4- (ببريدين -4- يل) بنزاميد مفيدة كمثبطات لإنزيم هيستون دِي أسيتيلاز (hdac) SA06270384B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0521244.4A GB0521244D0 (en) 2005-10-19 2005-10-19 Benzamide compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA06270384B1 true SA06270384B1 (ar) 2010-08-02

Family

ID=35458263

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA6270384A SA06270384B1 (ar) 2005-10-19 2006-10-28 مشتقات n- (2 - أمينو فينيل) -4- (ببريدين -4- يل) بنزاميد مفيدة كمثبطات لإنزيم هيستون دِي أسيتيلاز (hdac)

Country Status (32)

Country Link
US (2) US8207202B2 (ar)
EP (1) EP1954690B1 (ar)
JP (1) JP5340736B2 (ar)
KR (1) KR101464004B1 (ar)
CN (1) CN101331123B (ar)
AR (1) AR057162A1 (ar)
AU (1) AU2006303111B2 (ar)
BR (1) BRPI0617654B8 (ar)
CA (1) CA2625970C (ar)
CY (1) CY1114521T1 (ar)
DK (1) DK1954690T3 (ar)
EC (1) ECSP088457A (ar)
ES (1) ES2422859T3 (ar)
GB (1) GB0521244D0 (ar)
HK (1) HK1121749A1 (ar)
HR (1) HRP20130683T1 (ar)
IL (1) IL190429A (ar)
ME (1) ME01595B (ar)
MY (1) MY145569A (ar)
NO (1) NO340878B1 (ar)
NZ (1) NZ566944A (ar)
PL (1) PL1954690T3 (ar)
PT (1) PT1954690E (ar)
RS (1) RS52881B (ar)
RU (1) RU2448965C2 (ar)
SA (1) SA06270384B1 (ar)
SI (1) SI1954690T1 (ar)
TW (1) TWI385162B (ar)
UA (1) UA98757C2 (ar)
UY (1) UY29869A1 (ar)
WO (1) WO2007045844A1 (ar)
ZA (1) ZA200803096B (ar)

Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE102007028198A1 (de) 2007-06-16 2008-12-24 Schebo (R) . Biotech Ag Neue Pharmazeutika, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in der Therapie
JP5564033B2 (ja) 2008-03-27 2014-07-30 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ヒストンデアセチラーゼの新規インヒビターとしてのアザ−ビシクロヘキシル置換インドリルアルキルアミノ誘導体
US9265734B2 (en) 2008-09-03 2016-02-23 Biomarin Pharmaceutical Inc. Compositions including 6-aminohexanoic acid derivatives as HDAC inhibitors
US8258316B2 (en) * 2009-06-08 2012-09-04 Gilead Sciences, Inc. Alkanoylamino benzamide aniline HDAC inhibitor compounds
US10059723B2 (en) 2011-02-28 2018-08-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2680694B1 (en) 2011-02-28 2019-01-02 BioMarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
US8957066B2 (en) 2011-02-28 2015-02-17 Biomarin Pharmaceutical Inc. Histone deacetylase inhibitors
WO2014159214A1 (en) * 2013-03-14 2014-10-02 Chdi Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
US9617259B2 (en) 2013-03-14 2017-04-11 Chdi Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
EP2968233A4 (en) 2013-03-14 2016-08-03 Chdi Foundation Inc HISTON DEACETYLASE HEMMER AND COMPOSITIONS AND METHOD FOR USE THEREOF
KR20150132345A (ko) 2013-03-15 2015-11-25 바이오마린 파머수티컬 인크. Hdac 저해제
PT2991982T (pt) * 2013-04-29 2018-11-28 Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp Novos compostos para inibidores seletivos de histonadesacetilase e composição farmacêutica que os compreende
AU2015270926A1 (en) 2014-06-02 2017-01-05 Chdi Foundation, Inc. Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
KR102236356B1 (ko) 2017-11-24 2021-04-05 주식회사 종근당 루푸스의 예방 또는 치료를 위한 조성물
GB201914006D0 (en) * 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Combination Therapy
GB201913988D0 (en) * 2019-09-27 2019-11-13 Celleron Therapeutics Ltd Novel treatment

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH117273A4 (ar) * 1973-01-26 1976-07-15
CH187973A4 (de) * 1973-02-09 1977-03-31 Hoechst Ag Verfahren zum optischen Aufhellen von Textilmaterialien
DE2918965A1 (de) * 1979-05-11 1980-11-20 Bayer Ag Benzofuranverbindungen sowie deren verwendung als optische aufheller
IT1232252B (it) * 1989-02-22 1992-01-28 Rotta Research Lab Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione
JPH05239069A (ja) 1992-02-28 1993-09-17 Canon Inc 液晶性化合物、これを含む液晶組成物、それを有する液晶素子、それらを用いた表示方法および表示装置
JP4405602B2 (ja) 1998-04-16 2010-01-27 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト ヒストン脱アセチル化酵素阻害剤
GB9826412D0 (en) 1998-12-03 1999-01-27 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JP4390024B2 (ja) 1999-04-23 2009-12-24 アステラス製薬株式会社 新規なジアゼパン誘導体又はその塩
US6632815B2 (en) * 1999-09-17 2003-10-14 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of factor Xa
NZ517828A (en) 1999-09-17 2003-10-31 Millennium Pharm Inc Inhibitors having activity against mammalian factor Xa
KR20020070285A (ko) 1999-11-23 2002-09-05 메틸진, 인크. 히스톤 디아세틸라제의 억제제
AU776053B2 (en) 2000-03-31 2004-08-26 Astellas Pharma Inc. Diazepan derivatives or salts thereof
EP1217000A1 (en) 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
MXPA04002397A (es) 2001-09-14 2004-12-02 Methylgene Inc Inhibidores de histona deacetilasa.
DE10204115A1 (de) * 2002-02-01 2003-08-07 Bayer Cropscience Ag DELTA·1·-Pyrroline
TWI319387B (en) 2002-04-05 2010-01-11 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0209715D0 (en) * 2002-04-27 2002-06-05 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040072770A1 (en) 2002-07-03 2004-04-15 Besterman Jeffrey M. Methods for specifically inhibiting histone deacetylase-7 and 8
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
KR101153335B1 (ko) 2003-09-24 2012-07-05 메틸진 인코포레이티드 히스톤 데아세틸라제의 억제제
WO2005092899A1 (en) 2004-03-26 2005-10-06 Methylgene Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AR050926A1 (es) 2004-09-03 2006-12-06 Astrazeneca Ab Derivados de benzamida como inhibidores de la histonadesacetilasa(hdac)
GB0427758D0 (en) 2004-12-18 2005-01-19 Astrazeneca Ab Novel benzamide compounds
GB0500828D0 (en) 2005-01-15 2005-02-23 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0501146D0 (en) 2005-01-20 2005-02-23 Astrazeneca Ab Novel benzamide derivatives
GB0526352D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Astrazeneca Ab Benzamide derivatives
GB0526351D0 (en) 2005-12-23 2006-02-01 Astrazeneca Ab Novel benzamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
RS52881B (en) 2014-02-28
UA98757C2 (ru) 2012-06-25
IL190429A0 (en) 2008-11-03
RU2448965C2 (ru) 2012-04-27
SI1954690T1 (sl) 2013-08-30
BRPI0617654A2 (pt) 2011-08-02
KR101464004B1 (ko) 2014-11-20
EP1954690B1 (en) 2013-05-15
HRP20130683T1 (en) 2013-10-11
ME01595B (me) 2014-09-20
GB0521244D0 (en) 2005-11-30
PT1954690E (pt) 2013-07-31
ECSP088457A (es) 2008-06-30
WO2007045844A1 (en) 2007-04-26
BRPI0617654B8 (pt) 2021-05-25
US8207202B2 (en) 2012-06-26
NZ566944A (en) 2011-05-27
CA2625970C (en) 2015-12-01
US8735429B2 (en) 2014-05-27
MY145569A (en) 2012-02-29
BRPI0617654B1 (pt) 2020-09-15
JP2009512668A (ja) 2009-03-26
IL190429A (en) 2012-08-30
NO20081582L (no) 2008-05-06
CY1114521T1 (el) 2016-10-05
CA2625970A1 (en) 2007-04-26
JP5340736B2 (ja) 2013-11-13
DK1954690T3 (da) 2013-07-29
AU2006303111B2 (en) 2010-11-25
ES2422859T3 (es) 2013-09-16
HK1121749A1 (en) 2009-04-30
US20120225907A1 (en) 2012-09-06
ZA200803096B (en) 2009-02-25
AU2006303111A1 (en) 2007-04-26
RU2008119411A (ru) 2009-11-27
KR20080067656A (ko) 2008-07-21
AR057162A1 (es) 2007-11-21
US20080269294A1 (en) 2008-10-30
NO340878B1 (no) 2017-07-03
CN101331123A (zh) 2008-12-24
CN101331123B (zh) 2015-11-25
UY29869A1 (es) 2007-05-31
TWI385162B (zh) 2013-02-11
PL1954690T3 (pl) 2013-09-30
TW200800944A (en) 2008-01-01
EP1954690A1 (en) 2008-08-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA06270384B1 (ar) مشتقات n- (2 - أمينو فينيل) -4- (ببريدين -4- يل) بنزاميد مفيدة كمثبطات لإنزيم هيستون دِي أسيتيلاز (hdac)
CN107849013B (zh) 作为dub抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类
KR101465275B1 (ko) 11-베타-ｈｓｄ１ 억제제로서의 피리딘 카르복스아미드
EP2084151B1 (de) Substituierte dihydropyrazolone zur behandlung kardiovaskulärer und hämatologischer erkrankungen
JP2020111593A (ja) Ｊａｋキナーゼ阻害剤としてのナフチリジン化合物
EP3372607B1 (en) Crystalline form of btk kinase inhibitor and preparation method thereof
EP2265602B1 (de) Substituierte dihydropyrazolone als hemmer der hif-prolyl-4-hydroxylase
EP2089380B1 (de) Substituierte dihydropyrazolone und ihre verwendung als hif-prolyl-4-hydroxylase inhibitoren
KR102497095B1 (ko) 피페리딘 cxcr7 수용체 조절제
JP2012511561A (ja) 細菌感染症に抗する２−（ピペリジン−１−イル）−４−ヘテロシクリル−チアゾール−５−カルボン酸誘導体
JP2011522026A (ja) 細菌感染の処置用の複素環式尿素誘導体
JP2008524189A (ja) 新規ベンズアミド化合物
UA80302C2 (en) Quinazoline derivatives as src tyrosine kinase inhibitors, process for their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use