Claims (47)
1. Композиция, включающая твердую дозированную систему доставки для непосредственного применения в твердой форме, содержащая стеклообразный носитель и эффективное количество хотя бы одного переносимого вещества, отличающаяся тем, что носитель является носителем, в котором переносимое вещество может высушиваться и храниться без потерь активности, выбираемая из стабилизирующего полиола и гидрофобного углеводного производного (ГПУ), и форму выбирают из лепешек, таблеток, дисков, пленок, суппозитариев, иголок, микроиголок, частиц, микрочастиц, сфер, микросфер, порошков и имплантируемых средств.1. A composition comprising a solid dosage delivery system for direct use in solid form, containing a glassy carrier and an effective amount of at least one transportable substance, characterized in that the carrier is a carrier in which the transportable substance can be dried and stored without loss of activity, selected from stabilizing polyol and hydrophobic carbohydrate derivative (GPU), and the form is selected from cakes, tablets, discs, films, suppositories, needles, microneedles, particles, microcha particles, spheres, microspheres, powders, and implantable devices.
2. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит хотя бы одно физиологически приемлемое стекло, выбираемое из группы, состоящей из карбоксилата, нитрата, сульфата, бисульфата и их комбинаций. 2. The composition according to claim 1, characterized in that it further comprises at least one physiologically acceptable glass selected from the group consisting of carboxylate, nitrate, sulfate, bisulfate and combinations thereof.
3. Композиция по п.1 или 2, отличающаяся тем, что стабилизирующий полиол является углеводом, природным или синтетическим, и является выбираемым из группы, состоящей из дисахаридов, трисахаридов, олигосахаридов и их соответствующих сахарных спиртов. 3. The composition according to claim 1 or 2, characterized in that the stabilizing polyol is a carbohydrate, natural or synthetic, and is selected from the group consisting of disaccharides, trisaccharides, oligosaccharides and their corresponding sugar alcohols.
4. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что углевод является синтетическим, и его выбирают из группы, состоящей из групп, которые имеют гликозидную связь, замещенную тиоловой или углеродной связью. 4. The composition according to claim 3, characterized in that the carbohydrate is synthetic, and it is selected from the group consisting of groups that have a glycosidic bond substituted by a thiol or carbon bond.
5. Композиция по п.3, отличающаяся тем, что углевод выбирают из группы, состоящей из трегалозы, глюкозы, мальтозы, лактозы, мальтулозы, изомальтулозы, лактулозы, моно-восстанавливающих гликозидов полигидроксисоединений, выбираемых из сахарных спиртов, других полиспиртов с прямой цепью, раффинозы, стахиозы, мелезитозы, декстрана, сахарозы и их сахарных спиртов, мальтитола, лактитола, изомальтулозы, палатинита, 2-D-глюкопиранозил-1→6-маннитола и их индивидуальных сахарных спиртов. 5. The composition according to claim 3, characterized in that the carbohydrate is selected from the group consisting of trehalose, glucose, maltose, lactose, maltulose, isomaltulose, lactulose, mono-reducing glycosides of polyhydroxy compounds selected from sugar alcohols, other straight chain polyalcohols, raffinoses, stachyoses, melesitoses, dextran, sucrose and their sugar alcohols, maltitol, lactitol, isomaltulose, palatinite, 2-D-glucopyranosyl-1 → 6-mannitol and their individual sugar alcohols.
6. Композиция по п.5, отличающаяся тем, что углевод является трегалозой. 6. The composition according to claim 5, characterized in that the carbohydrate is trehalose.
7. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что ГПУ имеет углеводную основную цепь и хотя бы одну гидроксильную группу, замещенную ее менее гидрофильным производным. 7. The composition according to claim 1, characterized in that the hcp has a carbohydrate backbone and at least one hydroxyl group substituted by its less hydrophilic derivative.
8. Композиция по п.7, отличающаяся тем, что производное является простым или сложным эфиром с углеродной цепью любой длины или типа или любыми их функциональными модификациями, которые выбирают из группы, состоящей из атома кислорода, замещенного гетероатомом. 8. The composition according to claim 7, characterized in that the derivative is a simple or complex ether with a carbon chain of any length or type or any of their functional modifications, which are selected from the group consisting of an oxygen atom substituted by a heteroatom.
9. Композиция по п. 8, отличающаяся тем, что ГПУ выбирают из группы, состоящей из гексаацетата сорбитола, пентаацетата α-глюкозы, пентаацетата β-глюкозы, тетраацетата 1-0-октил-β-D-глюкозы, октаацетата трегалозы, октапропаноата трегалозы, октаацетата сахарозы, октапропаноата сахарозы, октаацетата целлобиозы, октапропаноата целлобиозы, ундецацетата раффинозы и ундецкапроноата раффинозы. 9. The composition of claim 8, wherein the hcp is selected from the group consisting of sorbitol hexaacetate, α-glucose pentaacetate, β-glucose pentaacetate, 1-0-octyl-β-D-glucose tetraacetate, trehalose octaacetate, trehalose octapropanoate, sucrose octaacetate, sucrose octapropanoate, cellobiose octapropate, cellobiose octapropanoate, raffinose undecetate and raffinose undecapronate.
10. Композиция по п.1, отличающаяся тем, что она дополнительно включает хотя бы один стабилизирующий полиол и хотя бы одно ГПУ. 10. The composition according to claim 1, characterized in that it further includes at least one stabilizing polyol and at least one GPU.
11. Композиция по любому из пп. 1-10, отличающаяся тем, что переносимое вещество имеет увеличенную стабильность при повышенных температурах или в присутствии органических растворителей. 11. The composition according to any one of paragraphs. 1-10, characterized in that the transferred substance has increased stability at elevated temperatures or in the presence of organic solvents.
12. Композиция по любому из пп. 1-11, отличающаяся тем, что форма твердой дозы представляет собой иголку. 12. The composition according to any one of paragraphs. 1-11, characterized in that the solid dose form is a needle.
13. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что частица находится в форме иглы с размерами 1-50 микрон в диаметре и 5-150 микрон длиной. 13. The composition according to p. 12, characterized in that the particle is in the form of a needle with sizes of 1-50 microns in diameter and 5-150 microns in length.
14. Композиция по п.12, отличающаяся тем, что частица находится в форме иглы с размерами 0,1-4 мм в диаметре и 1-30 мм длиной. 14. The composition according to p. 12, characterized in that the particle is in the form of a needle with dimensions of 0.1-4 mm in diameter and 1-30 mm in length.
15. Композиция по любому из пп.1-14, отличающаяся тем, что переносимое вещество выбирают из группы, состоящей из фармацевтических агентов и биологических модификаторов. 15. The composition according to any one of claims 1 to 14, characterized in that the transferred substance is selected from the group consisting of pharmaceutical agents and biological modifiers.
16. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что переносимое вещество является фармацевтическим агентом, выбираемым из группы, состоящей из противовоспалительных лекарств, анальгетиков, противоартритных лекарств, антиспазмодиков, антидепрессантов, антипсихотиков, транквилизаторов, противорвотных лекарств, антагонистов наркотиков, агентов против болезни Паркинсона, холинэргических агонистов, химиотерапевтических лекарств, иммуносупрессивных агентов, противовирусных агентов, антибиотических агентов, подавителей аппетита, антиеметиков, антихолинэргиков, антигистаминных агентов, противомигреневых агентов, коронарных, церебральных или периферических вазодилаторов, гормональных агентов, контрацептивов, антитромботических агентов, диуретиков, противогипертонических агентов, сердечно-сосудистых лекарств и опиоидов. 16. The composition according to p. 15, characterized in that the transferred substance is a pharmaceutical agent selected from the group consisting of anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-arthritis drugs, antispasmodics, antidepressants, antipsychotics, tranquilizers, antiemetics, antagonists of drugs, agents against Parkinson's disease , cholinergic agonists, chemotherapeutic drugs, immunosuppressive agents, antiviral agents, antibiotic agents, appetite suppressants, antiemetics, and anticholinergics, antihistamines, anti-migraine agents, coronary, cerebral or peripheral vasodilators, hormonal agents, contraceptives, antithrombotic agents, diuretics, antihypertensive agents, cardiovascular drugs and opioids.
17. Композиция по п.15, отличающаяся тем, что биологический модификатор выбирают из группы, состоящей из субклеточных композиций, клеток, бактерий, вирусов и молекул. 17. The composition according to p. 15, characterized in that the biological modifier is selected from the group consisting of subcellular compositions, cells, bacteria, viruses and molecules.
18. Композиция по любому из пп. 1-14, отличающаяся тем, что переносимое вещество выбирают из группы, состоящей из липидов, органики, белков и пептидов (синтетических и натуральных), миметиков пептидов, гормонов, полимеров D и L аминокислот, олигосахаридов, полисахаридов, нуклеотидов, олигонуклеотидов и нуклеиновых кислот, включая ДНК и РНК, гибридов белков и нуклеиновых кислот, и малых молекул, и их физиологически активных аналогов. 18. The composition according to any one of paragraphs. 1-14, characterized in that the transferred substance is selected from the group consisting of lipids, organics, proteins and peptides (synthetic and natural), mimetics of peptides, hormones, polymers of D and L amino acids, oligosaccharides, polysaccharides, nucleotides, oligonucleotides and nucleic acids including DNA and RNA, hybrids of proteins and nucleic acids, and small molecules, and their physiologically active analogues.
19. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что белки выбирают из группы, состоящей из ферментов, биомедикаментов, гормонов роста, факторов роста, инсулина, моноклональных антител, интерферонов, интерлейкинов и цитокинов. 19. The composition according to p. 18, characterized in that the proteins are selected from the group consisting of enzymes, biomedicals, growth hormones, growth factors, insulin, monoclonal antibodies, interferons, interleukins and cytokines.
20. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что органику выбирают из группы, состоящей из фармацевтически активных химикалиев. 20. The composition according to p. 18, characterized in that the organics are selected from the group consisting of pharmaceutically active chemicals.
21. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что гормон выбирают из группы, состоящей из пептидов, стероидов и кортикостероидов. 21. The composition according to p. 18, characterized in that the hormone is selected from the group consisting of peptides, steroids and corticosteroids.
22. Композиция по п.21, отличающаяся тем, что гормон является стероидом, и его выбирают из группы, состоящей из эстрагена, прогестерона, тестостерона и их физиологически активных аналогов. 22. The composition according to item 21, wherein the hormone is a steroid, and it is selected from the group consisting of estrogen, progesterone, testosterone and their physiologically active analogues.
23. Композиция по п.18, отличающаяся тем, что переносимое вещество является иммуногенным, и его выбирают из группы, состоящей из живых и ослабленных вирусов, векторов нуклеотидов, кодирующих антигены, бактерий, антигенов, антигенов плюс вспомогательных веществ и гаптенов, связанных с носителями. 23. The composition according to p. 18, characterized in that the transferred substance is immunogenic, and it is selected from the group consisting of live and attenuated viruses, nucleotide vectors encoding antigens, bacteria, antigens, antigens plus excipients and haptens associated with carriers .
24. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что переносимое вещество выбирают из группы, состоящей из агентов, вызывающих иммунный ответ на дифтерию, тетанус, коклюш, ботулизм, холеру, лихорадку Денге, гепатит А, С и D, гемоглобинофильные бактерии гриппа В, вирус герпеса, Helicobacterium pylori, грипп, японский энцефалит, менингококки А, В и С, корь, свинку, вирус папилломы, пневмококк, полиомиелит, краснуху, ротавирус, респираторный синцитиальный вируса, Shigella, туберкулез, желтую лихорадку и их комбинации. 24. The composition according to item 23, wherein the transferred substance is selected from the group consisting of agents that cause an immune response to diphtheria, tetanus, whooping cough, botulism, cholera, dengue fever, hepatitis A, C and D, hemoglobinophilic influenza B bacteria , herpes virus, Helicobacterium pylori, influenza, Japanese encephalitis, meningococcus A, B and C, measles, mumps, papilloma virus, pneumococcus, poliomyelitis, rubella, rotavirus, respiratory syncytial virus, Shigella, tuberculosis, yellow fever and.
25. Композиция по п.23, отличающаяся тем, что она дополнительно включает некоторое количество вспомогательного вещества, эффективного при усилении иммунного ответа на вакцину. 25. The composition according to p. 23, characterized in that it further comprises a certain amount of excipient effective in enhancing the immune response to the vaccine.
26. Композиция по п.25, отличающаяся тем, что вспомогательное вещество выбирают из группы, состоящей из солей алюминия, скваленовых смесей (SAF-1), мурамилпептида, сапониновых производных, препаратов клеточных стенок микобактерий, монофосфориллипида А, производных миколовой кислоты, поверхностно-активных веществ на основе неионных блок-сополимеров, Quil А, В-субъединиц токсина холеры, полифосфазена и производных, и иммуностимулирующих комплексов и митогенных компонентов вспомогательного вещества Фройнда. 26. The composition according A.25, characterized in that the excipient is selected from the group consisting of aluminum salts, squalene mixtures (SAF-1), muramyl peptide, saponin derivatives, preparations of the cell walls of mycobacteria, monophosphoryl lipid A, derivatives of mycolic acid, surface active substances based on nonionic block copolymers, Quil A, B subunits of cholera toxin, polyphosphazene and derivatives, and immunostimulating complexes and mitogenic components of Freund’s excipient.
27. Композиция по п. 23, отличающаяся тем, что носитель выбирают из группы, состоящей из гемоцианина створки моллюска и бычьего сывороточного альбумина. 27. The composition according to p. 23, wherein the carrier is selected from the group consisting of mollusk leaf hemocyanin and bovine serum albumin.
28. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она дополнительно включает определенное количество хотя бы одной физиологически приемлемой соли, которая присутствует в количестве, достаточном, чтобы вызвать потерю воды из композиции, так что при влажности окружающей среды, давление паров воды кристаллизации составляет не менее 14 мм рт.ст. (2000 Па) при температуре 20°С и не препятствует формированию стекла носителя ("буфер - молекулярный водяной насос, МВН"). 28. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it further comprises a certain amount of at least one physiologically acceptable salt, which is present in an amount sufficient to cause the loss of water from the composition, so that when the humidity of the environment, the vapor pressure of crystallization water is at least 14 mm Hg (2000 Pa) at a temperature of 20 ° C and does not prevent the formation of carrier glass ("buffer - molecular water pump, MVN").
29. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит хотя бы один физиологически приемлемый ингибитор реакции Маллара в количестве, эффективном для практического предотвращения конденсации аминогрупп и реакционноспособных карбонильных групп в композиции. 29. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it further comprises at least one physiologically acceptable inhibitor of the Mallar reaction in an amount effective to practically prevent the condensation of amino groups and reactive carbonyl groups in the composition.
30. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что стекло покрывают фосфатным стеклом, имеющим заданную скорость растворения. 30. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that the glass is coated with phosphate glass having a given dissolution rate.
31. Композиция по любому из предыдущих пунктов, отличающаяся тем, что она дополнительно включает хотя бы одно стекло, выбираемое из группы, состоящей из лактида и лактид/гликолидных сополимеров, глюкуронидных сополимеров, других полиэфиров и полиортоэфиров и полиангидридов. 31. The composition according to any one of the preceding paragraphs, characterized in that it further includes at least one glass selected from the group consisting of lactide and lactide / glycolide copolymers, glucuronide copolymers, other polyesters and polyorthoesters and polyanhydrides.
32. Композиция по п.1, содержащая трегалозу и переносимое вещество, предпочтительно растворимое в органических растворителях, отличающаяся тем, что переносимое вещество представляет собой твердый раствор или суспензию в трегалозном стекле, и при экспозиции в водном растворе растворяется, давая мелкодисперсную водную дисперсию нерастворимого переносимого вещества. 32. The composition according to claim 1, containing trehalose and a transportable substance, preferably soluble in organic solvents, characterized in that the transportable substance is a solid solution or suspension in trehalose glass and dissolves upon exposure to an aqueous solution, giving a finely divided aqueous dispersion of insoluble transportable substances.
33. Композиция по п.32, отличающаяся тем, что переносимое вещество является циклоспорином А. 33. The composition according to p, characterized in that the transferred substance is cyclosporin A.
34. Композиция по п.32, отличающаяся тем, что она дополнительно включает хотя бы одно ГПУ. 34. The composition according to p, characterized in that it further includes at least one GPU.
35. Способ получения стеклообразной дозированной твердой системы доставки, отличающийся тем, что он включает стадии обработки хотя первого компонента, способного к формированию стеклообразного носителя, выбираемого из стабилизирующего полиола и гидрофобного углеводного производного (ГПУ), и хотя бы одного второго компонента, который должен быть переносимым веществом, для получения их смеси, и формирование смеси в желаемую форму, выбираемую из лепешек, таблеток, дисков, пленок, суппозитариев, иголок, микроиголок, частиц, микрочастиц, сфер, микросфер, порошков и имплантируемых средств. 35. A method of obtaining a glassy dosed solid delivery system, characterized in that it includes processing steps though a first component capable of forming a glassy carrier selected from a stabilizing polyol and a hydrophobic carbohydrate derivative (GPU), and at least one second component, which should be a portable substance, to obtain their mixture, and the formation of the mixture in the desired form, selected from cakes, tablets, discs, films, suppositories, needles, microneedles, particles, microparticles, spheres, microspheres, powders and implantable products.
36. Способ по п.35, отличающийся тем, что обработку осуществляют путем плавления первого компонента и включения второго компонента, причем температура расплава является достаточной для первого компонента и недостаточной для существенной инактивации второго компонента, и гашение расплава. 36. The method according to clause 35, wherein the processing is carried out by melting the first component and turning on the second component, and the melt temperature is sufficient for the first component and insufficient for significant inactivation of the second component, and quenching of the melt.
37. Способ по п.35, отличающийся тем, что обработка производится путем сушки смеси, нагрева смеси и продавливания смеси в форму полого цилиндрического носителя, имеющего просвет. 37. The method according to clause 35, wherein the processing is carried out by drying the mixture, heating the mixture and forcing the mixture into the form of a hollow cylindrical carrier having a clearance.
38. Способ по п. 37, отличающийся тем, что он дополнительно содержит включение композиции по любому из пп.1-34 в просвет носителя. 38. The method according to p. 37, characterized in that it further comprises the inclusion of a composition according to any one of claims 1 to 34 in the lumen of the carrier.
39. Способ по п.36, отличающийся тем, что стадии обработки и формирования осуществляются путем растворения или суспендирования первого и второго компонентов в растворителе, эффективном при растворении хотя бы одного компонента, и сушки смеси в форме частиц или сфер с помощью способа, выбираемого из группы, состоящей из сушки распылением, сушки вымораживанием, сушки на воздухе, вакуумной сушки, сушки в ожиженном слое, измельчения, помола, соосаждения и выпаривания сверхкритической жидкости. 39. The method according to clause 36, wherein the processing and forming stages are carried out by dissolving or suspending the first and second components in a solvent effective in dissolving at least one component, and drying the mixture in the form of particles or spheres using a method selected from a group consisting of spray drying, freeze drying, air drying, vacuum drying, fluidized bed drying, grinding, grinding, coprecipitation and evaporation of supercritical fluid.
40. Способ по п.39, отличающийся тем, что стадии обработки и формирования осуществляются путем растворения первого и второго компонентов в органическом растворителе и выпаривания растворителя. 40. The method according to § 39, wherein the stages of processing and formation are carried out by dissolving the first and second components in an organic solvent and evaporating the solvent.
41. Способ по п. 39, отличающийся тем, что стадии обработки включают приготовление однородной водной и органической эмульсии, содержащей первый и второй компоненты; удаление органического растворителя и соосаждение компонентов. 41. The method according to p. 39, wherein the processing steps include preparing a homogeneous aqueous and organic emulsion containing the first and second components; removal of organic solvent and coprecipitation of components.
42. Способ по п.36, отличающийся тем, что обработка включает суспендирование первого и второго компонентов в растворителе, в котором они оба растворяются, и стадия формирования включает распыление суспензии. 42. The method according to clause 36, wherein the processing includes suspending the first and second components in a solvent in which they both dissolve, and the stage of formation includes spraying the suspension.
43. Способ по п.36, отличающийся, тем, что стадия обработки представляет собой добавление тонкого порошка композитного стекла первого и второго компонента к органическому раствору карбоксилатных компонентов для формирования гомогенной суспензии, и стадия формирования представляет собой сушку для инкапсуляции суспензии в карбоксилатном стекле. 43. The method according to clause 36, wherein the processing stage is the addition of a fine powder of composite glass of the first and second component to an organic solution of carboxylate components to form a homogeneous suspension, and the formation stage is a dryer to encapsulate the suspension in carboxylate glass.
44. Способ по п.36, отличающийся тем, что он дополнительно включает покрытие, один или несколько раз, носителя смесью и второго компонентов. 44. The method according to p. 36, characterized in that it further includes coating, one or more times, the carrier with a mixture of the second component.
45. Способ получения твердого дозированного носителя доставки по п.36, отличающийся тем, что он включает стадии растворения в смеси водного/органического растворителя переносимого вещества, предпочтительно растворимого в органических растворителях и трегалозе; сушки смеси с получением твердого раствора или суспензии переносимого вещества в трегалозном стекле. 45. The method of producing a solid dosage delivery carrier according to claim 36, characterized in that it comprises the steps of dissolving a transportable substance in an aqueous / organic solvent mixture, preferably soluble in organic solvents and trehalose; drying the mixture to obtain a solid solution or suspension of a transportable substance in trehalose glass.
46. Способ по п.45, отличающийся тем, что переносимое вещество является циклоспорином А. 46. The method according to item 45, wherein the transferred substance is cyclosporin A.
47. Способ получения водной суспензии переносимого вещества, предпочтительно растворимого в органических растворителях, отличающийся тем, что он включает стадии растворения в смеси водного/органического растворителя переносимого вещества, растворимого в органических растворителях и трегалозе; сушки смеси с получением твердого раствора или суспензии переносимого вещества в трегалозном стекле и растворения твердого раствора в водном растворителе. 47. A method of obtaining an aqueous suspension of a portable substance, preferably soluble in organic solvents, characterized in that it comprises the steps of dissolving a portable substance soluble in organic solvents and trehalose in a mixture of an aqueous / organic solvent; drying the mixture to obtain a solid solution or suspension of a transportable substance in trehalose glass and dissolving the solid solution in an aqueous solvent.