JP2002537322A - Fast soluble composition - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 速可溶性である炭水化物ポリマーの開放マトリックスを含む、造形体の形態にある組成物。そのような組成物は、炭水化物ポリマー及び他のいかなる成分（複数でもよい）を含有する溶液からの溶媒の除去により得ることができ、当該溶液は所望の形状に対応した塑造物中の単一の用量のアリコートとして提供される。   (57) [Summary] A composition in the form of a shaped body comprising an open matrix of a carbohydrate polymer that is rapidly soluble. Such a composition can be obtained by removal of a solvent from a solution containing the carbohydrate polymer and any other component (s), wherein the solution comprises a single unit in a plastic corresponding to the desired shape. Provided as aliquots of the dose.

Description

【発明の詳細な説明】DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

【０００１】 （発明の分野） 本発明は速可溶性組成物（ｒａｐｉｄｌｙ−ｓｏｌｕｂｌｅ ｃｏｍｐｏｓｉ
ｔｉｏｎ）に関する。当該組成物は生物活性物質の送達、例えば粘膜送達又は経
口送達等、のためのビヒクルとして使用するために適している。当該組成物は、
速い放出が要求される活性物質のための送達ビヒクルとして使用するのに適して
いる。FIELD OF THE INVENTION [0001] The present invention relates to a rapidly soluble composition.
)). The composition is suitable for use as a vehicle for delivery of a bioactive substance, such as mucosal or oral delivery. The composition comprises:
Suitable for use as a delivery vehicle for active substances where fast release is required.

【０００２】 （発明の背景） 最も一般的な医薬投与形態は錠剤である。錠剤の主な限界は、錠剤の飲み込み
における困難さ、及び生物活性内容物の放出のための効果的な溶解を達成するこ
とにおける困難さのため、患者が承諾しにくいことである。したがって、速可溶
性組成物に対するニーズがある。種々の揮発性物質−発生系を用いた泡起性の錠
剤、かみ砕くことができる（チュアブル）錠剤、崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａ
ｎｔｓ）、ウィッキング剤（ｗｉｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ）を包含する数多くの
アプローチが用いられてきた。BACKGROUND OF THE INVENTION The most common pharmaceutical dosage form is a tablet. A major limitation of tablets is that they are difficult for patients to swallow due to difficulties in swallowing the tablets and achieving effective dissolution for release of the bioactive content. Accordingly, there is a need for fast soluble compositions. Effervescent tablets, chewable tablets, disintegras using various volatile-generating systems
nts), wicking agents, and many other approaches have been used.

【０００３】 より最近になって、医薬組成物は速可溶性（ｒａｐｉｄｌｙ−ｓｏｌｕｂｌｅ
）マトリックスを用いて処方されてきた。これらは、例えば医薬の舌送達、舌下
送達、又は口腔（バッカル）送達（ｂｕｃｃａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ）等の、経
口投与に特に有用である。現在最も商業的に人気のある形態は、ＵＳ−A−４３
０５５０２及びＵＳ−Ａ−４７５４５９７に記載されており、そのなかで、速可
溶性固体の投与形態は、治療剤、溶媒、ゼラチン及び他の賦形剤のスラリーを前
もって形成された窪みの中へ割り振る（アリコートする）ことにより作製される
。次に当該液体を凍らせ、溶媒を昇華（典型的には凍結乾燥）により取り除く。
得られた錠剤は、体温における口の中での唾液との接触により素早く溶解する、
開放多孔性マトリックスを有する。この投与形態は、Ｒ．Ｐ．シェラー（Ｓｃｈ
ｅｒｅｒ）によりザイディス（Ｚｙｄｉｓ、登録商標）として販売され、例えば
、ファイザー（Ｐｆｉｚｅｒ）により供給されているフェルデン・メルト（Ｆｅ
ｌｄｅｎｅ Ｍｅｌｔ、登録商標）錠剤のように、商業的な成功を収めている。[0003] More recently, pharmaceutical compositions have become rapidly soluble.
) Has been formulated using a matrix. They are particularly useful for oral administration, such as, for example, lingual, sublingual, or buccal delivery of medicaments. Currently the most commercially popular form is US-A-43
No. 05502 and U.S. Pat. No. 4,754,597, in which a fast-dissolving solid dosage form distributes a slurry of a therapeutic agent, a solvent, gelatin and other excipients into a preformed depression ( Aliquots). The liquid is then frozen and the solvent is removed by sublimation (typically freeze drying).
The resulting tablets dissolve quickly due to contact with saliva in the mouth at body temperature,
Has an open porous matrix. This dosage form is described in R.S. P. Scherrer (Sch
erer) sold as Zydis® and supplied, for example, by Pfizer.
Like ldene Melt® tablets, it has achieved commercial success.

【０００４】 この種の送達ビヒクルは、水分に暴露されると、送達ビヒクルの速い溶解を可
能とする。したがって、当該錠剤は粘膜表面に接触するとほとんど直ぐに溶解す
る。この形態は、大きなマーケットを獲得しているが、ゼラチンを含有するとい
う不利を有する。ゼラチンは汚染の可能性を有し、また菜食主義者の治療には適
していない。このゼラチン処方の吸湿性はまた、ザイディス（Ｚｙｄｉｓ、登録
商標）の錠剤が防湿性のパック中に保存されなければならないことを意味する。
当該錠剤はすぐに、３７℃以下でのゼラチンの低溶解性に由来し、かつ凍結乾燥
ゼラチンの湿気取り込みにより増強される、受け入れられない「粘っこい」口触
りになる。口腔送達の後、３〜５分間は口を洗うべきではない。[0004] This type of delivery vehicle allows for rapid dissolution of the delivery vehicle when exposed to moisture. Thus, the tablet dissolves almost immediately upon contact with the mucosal surface. This form has gained a large market, but has the disadvantage of containing gelatin. Gelatin has the potential for contamination and is not suitable for treating vegetarians. The hygroscopic nature of this gelatin formulation also means that Zydis® tablets must be stored in moisture-proof packs.
The tablet immediately has an unacceptable "sticky" feel due to the low solubility of gelatin below 37 ° C and enhanced by moisture uptake of freeze-dried gelatin. Mouth should not be washed for 3-5 minutes after buccal delivery.

【０００５】 ＥＰ−Ａ−０３５７６６５及びＵＳ−Ａ−４８５５３２６は、綿菓子から作ら
れた治療用ビヒクルを記述する。これらは、ザイディス（Ｚｙｄｉｓ、登録商標
）錠剤に比べ、コストの優位性及びより単純でより柔軟な加工の優位性を持つ。
しかしながら、綿菓子の繊維を錠剤へと固める有効な方法の開発について、そし
て、形成される錠剤の吸湿性について、顕著な問題がある。さらに、当該錠剤は
ザイディス（Ｚｙｄｉｓ、登録商標）よりも遥かに遅い溶解を示し、そのためザ
イディスにおいては可能である口腔送達形態における使用が妨げられる。[0005] EP-A-0357665 and US-A-4855326 describe therapeutic vehicles made from cotton candy. These have cost advantages and simpler and more flexible processing advantages than Zydis® tablets.
However, there are significant problems with developing an effective method of compacting the cotton candy fibers into tablets and with the hygroscopicity of the tablets formed. In addition, the tablets exhibit much slower dissolution than Zydis®, which prevents their use in oral delivery forms, which is possible with Zydis.

【０００６】 ＵＳ−Ａ−４６２３３９４は、プルラン（ｐｕｌｌｕｌａｎ）及びガムのよう
なヘテロマンナンを含む圧縮錠剤を開示する。その意図は徐々に進行する崩壊を
提供することである。対照実験においても、つまりヘテロマンナンがなくても、
圧縮錠剤は１００％の放出を達成するのに２時間を要した。[0006] US-A-4623394 discloses compressed tablets containing heteromannans such as pullulan and gum. The intention is to provide a gradual decay. Even in control experiments, that is, without heteromannan,
The compressed tablets took 2 hours to achieve 100% release.

【０００７】 （発明の概要） 本発明は、ザイディス（Ｚｙｄｉｓ、登録商標）型錠剤において、プルラン又
はＨＥＳ（ヒドロキシエチルデンプン）がゼラチンの代替として満足できる程度
に使えるという驚くべき発見に基づいている。そのようなマトリックスを形成す
るために、従来技術においてゼラチンの代替物になる可能性があると提案された
ものを含め、ほとんどの炭水化物及び炭水化物ポリマーを使用する試みによって
も、ザイディス（Ｚｙｄｉｓ、登録商標）に匹敵する錠剤の製造ができなかった
という事実に関わらず、このような発見がある。プルラン（本明細書により例と
して記載される）は、瞬間的な溶解を提供し、大気温度及び湿度において安定性
を有し、したがって固体送達形態におけるその使用を可能とし、そのような送達
形態のための防水パッケージの必要性及びコストを削減する。SUMMARY OF THE INVENTION The present invention is based on the surprising discovery that pullulan or HES (hydroxyethyl starch) can be used as a satisfactory replacement for gelatin in Zydis® type tablets. Attempts to use most carbohydrates and carbohydrate polymers, including those suggested in the prior art as potential replacements for gelatin, to form such matrices have also resulted in Zydis®. There is such a finding despite the fact that a tablet comparable to) could not be produced. Pullulan (described herein by way of example) provides instantaneous dissolution, has stability at ambient temperature and humidity, and thus allows its use in solid delivery forms, To reduce the need and cost of waterproof packages.

【０００８】 より詳しくは、炭水化物ポリマー及びいかなる他の成分（複数でもよい）を含
有する溶液であって、当該溶液は所望の形状に対応する塑造物中に単一の用量の
アリコートとして提供されている上記溶液からの溶媒の除去により、速可溶性の
炭水化物の開放マトリックス（ｏｐｅｎ ｍａｔｒｉｘ）を形成し得ることがわ
かった。例えばプルランのような物質は水により容易に浸食されるだけでなく、
脆砕性も低い、造形体を容易に提供することができるようである。More particularly, a solution containing a carbohydrate polymer and any other component (s), wherein the solution is provided as a single dose aliquot in a plastic corresponding to a desired shape. It has been found that removal of the solvent from the solution may form an open matrix of fast-soluble carbohydrates. Substances such as pullulan are not only easily eroded by water,
It seems that a shaped body having low friability can be easily provided.

【０００９】 （本発明の説明） 本発明は、水性溶媒の最小限の量に溶解することができ、活性物質を含有する
別々の単位として取り扱うのに十分な構造的な完全性を有する、速可溶性の糖の
マトリックス（プルランのものは例であり、本明細書中例証のために用いられる
）を作製する方法を包含する。これらの製品は速く溶ける固体処方を必要とする
いかなる用途に用いるために適している。それらは、例えば唾液の中で溶解する
、経口による送達等の、粘膜送達処方における使用のために特に適している。DESCRIPTION OF THE INVENTION [0009] The present invention is a rapid, soluble, minimal amount of aqueous solvent that has sufficient structural integrity to be treated as a separate unit containing the active substance. Includes methods of making soluble sugar matrices (pullulane is exemplary and used herein for illustration). These products are suitable for use in any application that requires a fast-dissolving solid formulation. They are particularly suitable for use in mucosal delivery formulations, for example, dissolving in saliva, oral delivery, and the like.

【００１０】 一の態様において、プルラン、必要な又は所望の賦形剤及び送達されるべき活
性剤を液体中に混合し（そのなかで、一又は二以上の成分は溶解性である）、凍
結し（例えば個々の用量のアリコートで）、次いで凍結乾燥して溶媒を除去し、
活性物質を含有する速可溶性マトリックスを得る。水又は他の溶媒もまた昇華又
は蒸発により除去される。所望により、液体は凍結乾燥の連続的な処置の一部と
して凍結される。In one embodiment, pullulan, the required or desired excipient and the active agent to be delivered are mixed in a liquid (where one or more components are soluble) and frozen. (Eg, in individual dose aliquots) and then lyophilized to remove solvent,
A fast-soluble matrix containing the active substance is obtained. Water or other solvents are also removed by sublimation or evaporation. If desired, the liquid is frozen as part of a continuous freeze-drying procedure.

【００１１】 本発明の製品は、体温においてだけでなく、大気温度及びそれより低い温度で
も溶解性であるマトリックスを包含する。それらは、固体マトリックスとしての
経口又は口腔（ｂｕｃｃａｌ）送達だけでなく、投与の前の水性溶媒中への速い
溶解のための溶解性マトリックスとしてもまた適している。後者の処方は、泡起
性カップル（ｅｆｆｅｒｖｅｓｃｅｎｔ ｃｏｕｐｌｅｓ）を含む、固体物質の
速い崩壊及び溶解を助ける他の賦形剤及び処方と組み合わせてもよい。The products of the present invention include a matrix that is soluble not only at body temperature, but also at ambient and lower temperatures. They are suitable not only for oral or buccal delivery as solid matrices, but also as dissolvable matrices for fast dissolution in aqueous solvents prior to administration. The latter formulation may be combined with other excipients and formulations that aid in the fast disintegration and dissolution of solid materials, including effervescent couples.

【００１２】 幅広い生物活性物質が本発明による使用に適しており、それには、治療及び予
防剤が含まれる。本発明の送達ビヒクル及び方法は、生物活性物質の送達のため
の種々の投与スキームを提供し、獣医学用途及びヒト用途の両方に適している。[0012] A wide range of bioactive agents are suitable for use in accordance with the present invention, including therapeutic and prophylactic agents. The delivery vehicles and methods of the present invention provide various dosing schemes for the delivery of bioactive agents and are suitable for both veterinary and human applications.

【００１３】 いかなる適当な賦形剤も用いることができる。多くの例が当業者にとって周知
である。賦形剤の選択のための規準には、速溶解性マトリックスを得るための処
置に対する効果、又はマトリックスの物理的特徴若しくは感覚器官に対する特徴
を包含する。例えば、製品は菓子製品であり、賦形剤はフレーバー付与剤、食品
着色料、安定剤などでを包含してよい。その他、製品は、医薬賦形剤及び医薬等
の生物活性剤を含む治療組成物である。[0013] Any suitable excipient can be used. Many examples are well known to those skilled in the art. Criteria for the choice of excipient include the effect on treatment to obtain a fast dissolving matrix, or the physical or sensory characteristics of the matrix. For example, the product may be a confectionery product, and the excipients may include flavoring agents, food coloring, stabilizers, and the like. Additionally, the product is a therapeutic composition comprising a pharmaceutical excipient and a bioactive agent such as a medicament.

【００１４】 本明細書中の使用に適する賦形剤は、糖、糖アルコール、直鎖ポリアルコール
及び非還元グリコシド等のポリヒドロキシ化合物を包含する他の炭水化物を包含
する。好ましい糖アルコールはマンニトール及びキシリトールである。グリコシ
ドは好ましくはモノグリコシドであり、特にラクトース、マルトース、ラクツロ
ース及びマルツロース等の二糖類の還元により得られる化合物である。グリコシ
ド基は好ましくはグルコシド又はガラクトシドであり、糖アルコールは好ましく
はソルビトール（グルシトール）である。例には、マルチトール（４−Ｏ−β−
Ｄ−グルコピラノシル−Ｄ−グルシトール）、ラクチトール（４−Ｏ−β−Ｄ−
ガラクトピラノシル−Ｄ−グルシトール）、イソマルツロース、パラチニット（
ｐａｌａｔｉｎｉｔ）（ＧＰＳ、つまりβα−Ｄ−グルコピラノシル−１−６−
ソルビトール、及びＧＰＭ、つまりα−Ｄ−グルコピラノシル−１−６−マンニ
トールの混合物）及び、その個々の糖アルコール、成分ＧＰＳ及びＧＰＭが包含
される。適当な炭水化物には、ラクトース、αα，β，β及びα，β−トレハロ
ース類、ラフィノース、パラチニット、ＧＰＳ、スタキオース、メリビオース及
びマンノトリオース（ｍａｎｎｏｔｒｉｏｓｅ）を含むが、これらに限定されな
い。送達ビヒクルの場合、賦形剤は菓子類に観られるものを包含する。Excipients suitable for use herein include other carbohydrates including polyhydroxy compounds such as sugars, sugar alcohols, linear polyalcohols and non-reducing glycosides. Preferred sugar alcohols are mannitol and xylitol. The glycoside is preferably a monoglycoside, especially a compound obtained by reduction of disaccharides such as lactose, maltose, lactulose and maltulose. The glycoside group is preferably glucoside or galactoside, and the sugar alcohol is preferably sorbitol (glucitol). Examples include maltitol (4-O-β-
D-glucopyranosyl-D-glucitol), lactitol (4-O-β-D-
Galactopyranosyl-D-glucitol), isomaltulose, palatinit (
palatinit) (GPS, that is, βα-D-glucopyranosyl-1-6-)
Sorbitol and GPM, a mixture of α-D-glucopyranosyl-1-6-mannitol) and its individual sugar alcohols, components GPS and GPM. Suitable carbohydrates include, but are not limited to, lactose, αα, β, β and α, β-trehaloses, raffinose, palatinit, GPS, stachyose, melibiose and mannotriose. In the case of delivery vehicles, excipients include those found in confectionery.

【００１５】 低分子量の炭水化物（例えば、単糖類、二糖類、三糖類又は四糖類）の存在は
、本発明の製品の溶解特性を増進する。[0015] The presence of low molecular weight carbohydrates (eg, mono-, di-, tri- or tetrasaccharides) enhances the dissolution properties of the products of the present invention.

【００１６】 治療（又は生物活性）剤の量は、有効量の治療剤を含有する最終製品を得るの
に十分であるべきである。得られる製品は、医薬、例えば診断薬等他の医学的用
途、環境用途、農業及び工業用途に適する。生物活性剤の有効量は、処置される
べき症状の改善又は緩和を生じる量である。そのような量は、当該技術分野にお
いて公知であり、容易に決定できる。[0016] The amount of the therapeutic (or bioactive) agent should be sufficient to obtain a final product containing an effective amount of the therapeutic agent. The resulting product is suitable for pharmaceutical, other medical uses such as diagnostics, environmental uses, agricultural and industrial uses. An effective amount of a bioactive agent is an amount that results in amelioration or alleviation of the condition to be treated. Such amounts are known in the art and can be readily determined.

【００１７】 本発明において使用することができる生物活性物質の種の例には、抗炎症医薬
、鎮痛剤、抗関節炎医薬、抗痙攣医薬、抗鬱病剤、抗精神病剤、鎮静剤、抗不安
薬、麻酔拮抗薬、抗パーキンソン病薬、コリン作用性作動薬、化学療法医薬、免
疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、食欲抑制剤、鎮吐薬、抗コリン作用薬、抗
ヒスタミン薬、抗片頭痛薬、環状血管、大脳血管若しくは末梢血管の血管拡張薬
、ホルモン性薬剤、避妊薬、抗トロンビン剤、利尿剤、抗高血圧剤、心臓血管薬
、及びオピオイド等の、いかなる医薬剤も包含する。Examples of species of biologically active substances that can be used in the present invention include anti-inflammatory drugs, analgesics, anti-arthritic drugs, anti-convulsants, anti-depressants, anti-psychotics, sedatives, anxiolytics , Anesthetic antagonists, antiparkinsonian drugs, cholinergic agonists, chemotherapeutic drugs, immunosuppressants, antivirals, antibiotics, appetite suppressants, emetics, anticholinergics, antihistamines, antimigraine Includes any pharmaceutical agent, such as a drug, a circulatory agent for circulatory, cerebral or peripheral vessels, a hormonal agent, a contraceptive, an antithrombin agent, a diuretic, an antihypertensive, a cardiovascular agent, and an opioid.

【００１８】 適当な生物活性物質はまた、生物学的モディファイアーを包含する。そのよう
なモディファイアーには、細胞レベル以下の組成物、細胞、細菌、ウイルス及び
脂質、有機物、タンパク質及びペプチド（合成及び天然）を含む分子、ペプチド
類似体、ホルモン（ペプチド、ステロイド及びコルチコステロイド）、Ｄ及びＬ
アミノ酸ポリマー、オリゴ糖類、多糖類、ヌクレオチド、オリゴヌクレオチド及
び核酸（ＤＮＡ及びＲＮＡを含む）、タンパク質−核酸ハイブリッド、小分子、
並びに生理学的に活性なそれらの類似体を包含する。さらに、モディファイアー
は天然源由来であるか、又は組替え若しくは合成手段により作られ、類似体、作
動薬、及び同族体を含む。Suitable bioactive agents also include biological modifiers. Such modifiers include subcellular compositions, cells, bacteria, viruses and lipids, organic matter, molecules, including proteins and peptides (synthetic and natural), peptide analogs, hormones (peptides, steroids and corticosteroids). ), D and L
Amino acid polymers, oligosaccharides, polysaccharides, nucleotides, oligonucleotides and nucleic acids (including DNA and RNA), protein-nucleic acid hybrids, small molecules,
As well as physiologically active analogs thereof. In addition, modifiers may be derived from natural sources or made by recombinant or synthetic means, including analogs, agonists, and homologs.

【００１９】 本明細書において使用される「タンパク質」はペプチド及びポリペプチドをも
指す。そのようなタンパク質には、酵素、バイオ医薬、成長ホルモン、成長因子
、インスリン、モノクローナル抗体、インターフェロン、インターロイキン、及
びサイトカインが含まれる。有機物には、アミノ、イミノ及びグアニジノ基を有
する医薬的に活性な化学物質が含まれる。適当なステロイドホルモンには、エス
トロゲン、プロゲステロン、テストステロン及び生理学的に活性なそれらの類似
体が含まれる。数多くのステロイドホルモン類似体が当該技術分野において知ら
れており、それにはエストラジオール、ＳＨ−１３５及びタモキシフェンが含ま
れる。プロゲステロン、テストステロン及びそれらの類似体などの、多くのステ
ロイドホルモンは、肝臓の第一経路機構と呼ばれるものにより経口投与後に破壊
されるので、本発明における使用に特に適している。本明細書中に使用される通
り、「核酸」はＤＮＡ、ＲＮＡ及びそれらの生理学的に活性な類似体を含む、技
術分野において知られている治療上有効な核酸を包含する。ヌクレオチドは単一
の遺伝子をコードしていてもよく、また、プラスミド、レトロウイルス及びアデ
ノ関連ウイルスを含む、組替えＤＮＡの技術分野において知られているいかなる
ベクターでもよい。好ましくは、ヌクレオチドは固体投与ビヒクルの粉末形態で
投与される。“Protein” as used herein also refers to peptides and polypeptides. Such proteins include enzymes, biopharmaceuticals, growth hormones, growth factors, insulin, monoclonal antibodies, interferons, interleukins, and cytokines. Organics include pharmaceutically active chemicals having amino, imino and guanidino groups. Suitable steroid hormones include estrogen, progesterone, testosterone and physiologically active analogs thereof. Numerous steroid hormone analogs are known in the art, including estradiol, SH-135 and tamoxifen. Many steroid hormones, such as progesterone, testosterone and their analogs, are particularly suitable for use in the present invention because they are destroyed after oral administration by what is called the hepatic first pathway mechanism. As used herein, "nucleic acid" encompasses therapeutically effective nucleic acids known in the art, including DNA, RNA and their physiologically active analogs. The nucleotides may encode a single gene and may be any vector known in the art of recombinant DNA, including plasmids, retroviruses and adeno-associated viruses. Preferably, the nucleotides are administered in a powder form in a solid administration vehicle.

【００２０】 従って、予防的生物活性物質及び担体を含有する組成物がさらに本発明に包含
される。好ましい組成物には、ワクチンなどの免疫原が含まれる。適当なワクチ
ンには、弱毒化した生ウイルス、抗原をコードするヌクレオチドベクター、熱−
ショックタンパク質複合体、細菌、抗原、抗原とアジュバント、及び担体に結合
させたハプテンを包含する。ジフテリア、破傷風、百日咳、ボツリヌス中毒、コ
レラ、デング熱、Ａ、Ｃ及びＥ型肝炎、Ｂ型インフルエンザ菌、ヘルペスウイル
ス、ヘリコバクター・ピロリ、インフルエンザ、日本脳炎、Ａ、Ｂ及びＣ型髄膜
炎菌、麻疹、おたふくかぜ、パピローマウイルス、肺炎球菌、ポリオ、風疹、ロ
タウイルス（ｒｏｔａｖｉｒｕｓ）、呼吸シンチシウムウイルス、赤痢菌族、結
核、黄熱病及びそれらの組み合わせに対して有効なワクチンである。ワクチンは
また、分子生物学的技術により製造されてもよく、病原由来のタンパクの一又は
それ以上の部分を含有する、組換えペプチド、又は融合タンパク質を製造する。
たとえば、関心のある抗原及びコレラ毒素のＢサブユニットを含有する融合タン
パク質は、関心のある抗原に対する免疫応答を誘発することが明らかにされた。
サンチェス（Ｓａｎｃｈｅｚ）ら、（１９８９）、Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａ
ｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：４８１〜４８５を参照されたい。Accordingly, compositions containing a prophylactic bioactive agent and a carrier are further encompassed by the present invention. Preferred compositions include immunogens such as vaccines. Suitable vaccines include live attenuated viruses, nucleotide vectors encoding antigens, heat-
Shock protein complexes, bacteria, antigens, antigens and adjuvants, and haptens conjugated to carriers. Diphtheria, tetanus, pertussis, botulism, cholera, dengue, hepatitis A, C and E, influenza B, herpes virus, Helicobacter pylori, influenza, Japanese encephalitis, A, B and C meningococci, measles , Mumps, papillomavirus, pneumococcus, polio, rubella, rotavirus, respiratory scintillation virus, Shigella, tuberculosis, yellow fever and combinations thereof. Vaccines may also be produced by molecular biological techniques, producing recombinant peptides or fusion proteins containing one or more portions of the protein from the pathogen.
For example, fusion proteins containing the antigen of interest and the B subunit of cholera toxin have been shown to elicit an immune response against the antigen of interest.
Sanchez et al., (1989), Proc. Natl. Aca
d. Sci. USA 86: 481-485.

【００２１】 好ましくは、免疫原組成物は当該免疫原への免疫応答を増進するのに十分な量
のアジュバントを含有する。適当なアジュバントには、アルミニウム塩、スクア
レン混合物（ＳＡＦ−１）、ムラミルペプチド、サポニン誘導体、マイコバクテ
リウム細胞壁調製物、熱−ショックタンパク質、モノホスホリル脂質Ａ、マイコ
ール酸誘導体、非イオン性ブロック共重合体界面活性剤、クイルＡ（ＱｕｉｌＡ
）、コレラ毒素Ｂサブユニット、ポリホスファゼン及び誘導体、及びタカハシ（
Ｔａｋａｈａｓｈｉ）ら（１９９０）Ｎａｔｕｒｅ ３４４：８７３−８７５に
より記載されたものを含む、免疫刺激性複合体（ＩＳＣＯＭｓ）を包含する。獣
医学用途のため及び動物において抗体を生産するためには、フルーンド（Ｆｒｅ
ｕｎｄ）のアジュバントのミトゲン性成分を使用することができる。全ての免疫
原性組成物について、免疫学的に有効な量の免疫原は経験的に決定されなければ
ならない。考慮されるべき因子には、免疫原性、免疫原がアジュバント又は担体
タンパク質若しくは他の担体と錯体を形成するか、又は共有結合するか否か、投
与経路、投与されるべき免疫化用量の数が含まれる。そのような因子は、ワクチ
ンの分野において知られており、過度の実験を要しないでそのような決定を行う
ことは、十分に免疫学者の技術の範囲内である。[0021] Preferably, the immunogenic composition contains an adjuvant in an amount sufficient to enhance an immune response to the immunogen. Suitable adjuvants include aluminum salts, squalene mixtures (SAF-1), muramyl peptides, saponin derivatives, mycobacterial cell wall preparations, heat-shock proteins, monophosphoryl lipid A, mycolic acid derivatives, nonionic blocks Copolymer surfactant, Quil A
), Cholera toxin B subunit, polyphosphazenes and derivatives, and Takahashi (
(1990) Nature 344: 873-875 and immunostimulatory complexes (ISCOMs), including those described by Takahashi et al. (1990) Nature 344: 873-875. For veterinary applications and for producing antibodies in animals, Freund (Freund)
The mitogenic component of the und) adjuvant can be used. For all immunogenic compositions, an immunologically effective amount of the immunogen must be determined empirically. Factors to be considered include immunogenicity, whether the immunogen is complexed or covalently linked to an adjuvant or carrier protein or other carrier, the route of administration, the number of immunizing doses to be administered. Is included. Such factors are known in the vaccine art and making such determinations without undue experimentation is well within the skill of immunologists.

【００２２】 本発明は組成物と当該組成物を作る方法を包含する。単数の形態を用いること
ができるものの、一種以上の炭水化物ポリマー及び一種以上の賦形剤及び活性物
質があってもよい。これらの化合物の有効量の決定は、当業者の技術の範囲内で
ある。The present invention includes compositions and methods of making the compositions. Although singular forms may be used, there may be one or more carbohydrate polymers and one or more excipients and actives. Determination of effective amounts of these compounds is within the skill of the art.

【００２３】 固体マトリックスを製造するための溶液の凍結乾燥方法は、当該技術分野にお
いて知られており、例えば、ＵＳ−Ａ−４３０５５０２、ＵＳ−Ａ−４７５４５
９７及びレイ（Ｒｅｙ）ら（１９７５）、Ｐｒｏｃ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．Ｂ
．Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．１９１：９〜１９に記載されている。従来の凍結乾燥設備
を用いることができる。そのような設備は商業的に、例えば、エドワーズ（Ｅｄ
ｗａｒｄｓ）、ＦＴＳ又はヴィルティス（Ｖｉｒｔｉｓ）から入手できる。代替
的に、凍結乾燥製品を製造するという効果を達成するいかなる設備をも用いるこ
とができる。溶媒の除去は昇華及び／又は蒸発によることができる。凍結乾燥に
よる速可溶性固体マトリックスの製造のため、凍結は別の工程として、又は凍結
乾燥工程に組み込んで行うことができる。厳密な処置条件は処方及び設備に依存
し、当業者により容易に決定し得る。処置を促進するため、及び／又は得られる
組成物の物理的若しくは感覚器官的特徴をあつらえるために、賦形剤を加えるこ
とができる。Methods for freeze-drying a solution to produce a solid matrix are known in the art, for example, US-A-4305502, US-A-47545
97 and Rey et al. (1975), Proc. R. Soc. London. B
. Biol. Sci. 191: 9-19. Conventional freeze-drying equipment can be used. Such equipment is commercially available, for example, from Edwards
wards), FTS or Virtis. Alternatively, any equipment that achieves the effect of producing a lyophilized product can be used. Removal of the solvent can be by sublimation and / or evaporation. Freezing can be performed as a separate step or incorporated into the lyophilization step for the production of a fast-soluble solid matrix by lyophilization. The exact treatment conditions will depend on the formulation and equipment, and can be readily determined by one skilled in the art. Excipients can be added to facilitate the treatment and / or customize the physical or organoleptic characteristics of the resulting composition.

【００２４】 以下の例は本発明を例証する。例１ ５％のマンニトール、ラフィノース、若しくはトレハロースを含有する水の０
．２５、０．５、１及び２．５％のプルラン（ＰＩ−２０、ハヤシバラ社（Ｈａ
ｙａｓｈｉｂａｒａ Ｃｏ．））又はHES溶液を、プラスチックのブリスター（
ｂｌｉｓｔｅｒ）パック（ブーツ社（Ｂｏｏｔｓ Ｌｔｄ））のウェル中、１ｍ
ｌのアリコートとして分配した。当該ブリスターをＨｅｔｏ凍結乾燥器に積み込
み、棚上で凍結させ、−３２℃に維持し、その後、真空をオンにし、凍結した溶
液を２４時間凍結乾燥し（−２０℃から３０℃へ勾配する）、炭水化物ポリマー
に糖賦形剤を足した固体マトリックスを得た。使用した全ての処方は、ブリスタ
ーパック中に完全な固体マトリックスを与え、それは、ブリスターパックを大気
温度及び湿度において作業台上で１週間保存した後でさえ、室温（１５〜２０℃
）で水中に瞬間的に溶解した。１又は２．５％の炭水化物ポリマーを含有するマ
トリックスのみが、ブリスターパックのウェルから完全な単一の投与単位として
取り出される程十分に低い脆砕性を有していた。The following examples illustrate the invention. Example 1 Water containing 5% mannitol, raffinose, or trehalose
. 25, 0.5, 1 and 2.5% pullulan (PI-20, Hayashibara (Ha)
yashibara Co. )) Or a plastic blister (
1m in the well of a blister pack (Boots Ltd)
Dispensed in 1 aliquots. The blister is loaded into a Heto freeze dryer, frozen on a shelf, maintained at -32 ° C, then the vacuum is turned on and the frozen solution is lyophilized for 24 hours (gradient from -20 ° C to 30 ° C). A solid matrix was obtained by adding a sugar excipient to a carbohydrate polymer. All formulations used gave a complete solid matrix in the blister pack, which was stored at room temperature (15-20 ° C.) even after the blister pack was stored on a worktable at ambient temperature and humidity for one week.
) Instantaneously dissolved in water. Only the matrix containing 1 or 2.5% carbohydrate polymer had a friability low enough to be removed from the wells of the blister pack as a complete single dosage unit.

【００２５】例２ ５％のプルラン（ＰＩ ２０、ハヤシバラ社（Ｈａｙａｓｈｉｂｒａ Ｃｏ．
））、５％のマンニトール及び２０％のジリチアゼム（モデルの親水性活性物質
）を含有する溶液をプラスチックブリスターパック（ブーツ社（Ｂｏｏｔｓ Ｌ
ｔｄ．））のウェル中１ｍｌのアリコートとして分配した。ブリスターを−７０
℃でフラッシュ−凍結し、次にＨｅｔｏ凍結乾燥器に積み込み（棚は−１０℃に
保たれる）、４時間凍結乾燥し（−１０℃〜６０℃への勾配）、炭水化物ポリマ
ーに糖賦形剤を足した固体マトリックスを得た。ブリスターパック中の固体マト
リックスは、ブリスターパックのウェルから完全な単一の投与単位として取り出
すことができるのに十分な程、脆砕性がなく（３．５２％）、ブリスターを作業
台上で大気温度及び湿度で１週間保存したあとでさえ、室温（１５〜２０℃）で
水中に瞬間的に（＜２秒）溶解した。それに対して、商業的に入手されるザイデ
ィス（Ｚｙｄｉｓ、登録商標）錠剤の脆砕性は２．８％であり、溶解時間は、ｃ
．８秒である。固体マトリックスの平均水分含量は３．２４％（ＳＤ０．１９％
）であり、活性物質の平均含量均一性は９８．６２％（ＳＤ０．７３％）であっ
た。 Example 2 5% pullulan (PI 20, from Hayashibra Co. Ltd.)
)) A solution containing 5% mannitol and 20% dilitiazem (the hydrophilic active substance of the model) is applied to a plastic blister pack (Boots L).
td. )) And distributed as 1 ml aliquots in the wells. Blister -70
Flash-freeze at <RTIgt; 0 C, </ RTI> then load into a Heto lyophilizer (shelf kept at -10 C), lyophilize for 4 hours (gradient from -10 C to 60 C), and sugar-shape the carbohydrate polymer A solid matrix with added agent was obtained. The solid matrix in the blister pack was not brittle enough (3.52%) to be able to be removed from the wells of the blister pack as a complete single dosage unit, and the blister was allowed to air on the workbench. Even after one week storage at temperature and humidity, it dissolved instantaneously (<2 seconds) in water at room temperature (15-20 ° C.). In contrast, commercially available Zydis® tablets have a friability of 2.8% and a dissolution time of c
. 8 seconds. The average water content of the solid matrix is 3.24% (SD 0.19%
), And the average content uniformity of the active substance was 98.62% (SD 0.73%).

【００２６】 例３ ジルチアゼムの代わりに、２０％のアシクロビル（モデルの疎水性活性剤）を
用いて、例２の処置を繰り返した。ブリスターパック中に得られた固体のマトリ
ックスはウェルから完全な単一の投与単位として取り出すのに十分な程、脆砕性
がなく（２．６９％）、作業台上で大気温度及び湿度で１週間ブリスターを保存
したあとでさえ、室温（１５〜２０℃）で水中に瞬間的に（＜２秒）溶解した。
固体マトリックスの平均水分含量は４．７５％（０．１１％）であり、活性物質
の平均含量均一性は１０５．６３％（ＳＤ０．９６）であった。 Example 3 The procedure of Example 2 was repeated using 20% acyclovir (model hydrophobic activator) instead of diltiazem. The solid matrix obtained in the blister pack is not brittle enough (2.69%) to be removed from the wells as a complete single dosage unit, and at ambient temperature and humidity on the workbench is less than 1%. Even after storing the blister for a week, it was instantaneously (<2 seconds) dissolved in water at room temperature (15-20 ° C.).
The average moisture content of the solid matrix was 4.75% (0.11%) and the average content uniformity of the active substance was 105.63% (SD 0.96).

【００２７】 前記の発明を理解の釈明を目的として例証及び例によりある程度詳細に記述し
てきたが、一定の変化及び改変を行うことができることは当業者にとって明らか
となる。従って、説明及び例は、添付した特許請求の範囲により輪郭付けされた
本発明の範囲を制限するものであると解釈されるべきでない。While the foregoing invention has been described in some detail by way of illustration and example for purposes of clarity of understanding, it will be apparent to those skilled in the art that certain changes and modifications may be made. Accordingly, the description and examples should not be construed as limiting the scope of the invention, which is defined by the appended claims.

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書[Procedural Amendment] Submission of translation of Article 34 Amendment

【提出日】平成１３年３月１６日（２００１．３．１６）[Submission date] March 16, 2001 (2001.1.3.16)

【手続補正１】[Procedure amendment 1]

【補正対象書類名】明細書[Document name to be amended] Statement

【補正対象項目名】特許請求の範囲[Correction target item name] Claims

【補正方法】変更[Correction method] Change

【補正の内容】[Contents of correction]

【特許請求の範囲】[Claims]

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ──────────────────────────────────────────────────続 き Continuation of front page (81) Designated country EP (AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LU, MC, NL, PT, SE ), OA (BF, BJ, CF, CG, CI, CM, GA, GN, GW, ML, MR, NE, SN, TD, TG), AP (GH, GM, KE, LS, MW, SD, SL, SZ, TZ, UG, ZW), EA (AM, AZ, BY, KG, KZ, MD, RU, TJ, TM), AE, AL, AM, AT, AU, AZ, BA, BB, BG, BR, BY, CA, CH, CN, CR, CU, CZ, DE, DK, DM, EE, ES, FI, GB, GD, GE, GH, GM, HR, HU, ID , IL, IN, IS, JP, KE, KG, KP, KR, KZ, LC, LK, LR, LS, LT, LU, LV, MA, MD, MG, MK, MN, MW, MX, NO, NZ, PL, PT, RO, RU, SD, SE, SG, SI, SK, SL, TJ, TM, TR, TT, TZ, UA, UG, US, UZ, VN, YU, ZA, ZW

Claims (10)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 速可溶性である炭水化物ポリマーの開放マトリックスを含む
、造形体の形態にある組成物。1. A composition in the form of a shaped body comprising an open matrix of a carbohydrate polymer that is rapidly soluble. 【請求項２】 炭水化物ポリマーがヒドロキシエチルデンプンである、請求
項１に記載の組成物。2. The composition according to claim 1, wherein the carbohydrate polymer is hydroxyethyl starch. 【請求項３】 炭水化物ポリマーがプルランである、請求項１に記載の組成
物。3. The composition according to claim 1, wherein the carbohydrate polymer is pullulan. 【請求項４】 少なくとも一種の賦形剤を含有する、前記請求項のいずれか
に記載の組成物。4. The composition according to any of the preceding claims, comprising at least one excipient. 【請求項５】 低分子量の炭水化物を含有する、前記請求項のいずれかに記
載の組成物。5. The composition according to any of the preceding claims, comprising a low molecular weight carbohydrate. 【請求項６】 着色料及びフレーバー付与剤から選択される成分を含有する
、前記請求項のいずれかに記載の組成物。6. The composition according to claim 1, which contains a component selected from a coloring agent and a flavor imparting agent. 【請求項７】 治療剤を含有する、前記請求項のいずれかに記載の組成物。7. The composition according to any of the preceding claims, comprising a therapeutic agent. 【請求項８】 錠剤の形態にある、前記請求項のいずれかに記載の組成物。8. The composition according to any of the preceding claims, in the form of a tablet. 【請求項９】 炭水化物ポリマー及び他のいかなる成分（複数でもよい）を
含有する溶液から溶媒を除去することにより得られ得る前記請求項のいずれかに
記載の組成物であって、当該溶液は所望の形状に対応する塑造物中に単一の用量
のアリコートとして提供される、上記組成物。9. A composition according to any of the preceding claims, which can be obtained by removing the solvent from a solution containing the carbohydrate polymer and any other component (s), wherein the solution is the desired one. Such a composition, provided as a single dose aliquot in a molding corresponding to the shape of the above. 【請求項１０】 溶媒の除去が凍結乾燥を含む、請求項９に記載の組成物。10. The composition of claim 9, wherein removing the solvent comprises lyophilization.