RU95122737A - BICYCLOPOLIASAMACROCYCLOPHOSPHONE ACIDS, THEIR COMPLEXES AND CONJUGATES USED AS CONTRAST AGENTS, AND METHODS FOR THEIR RECEIVING - Google Patents

BICYCLOPOLIASAMACROCYCLOPHOSPHONE ACIDS, THEIR COMPLEXES AND CONJUGATES USED AS CONTRAST AGENTS, AND METHODS FOR THEIR RECEIVING

Info

Publication number
RU95122737A
RU95122737A RU95122737/04A RU95122737A RU95122737A RU 95122737 A RU95122737 A RU 95122737A RU 95122737/04 A RU95122737/04 A RU 95122737/04A RU 95122737 A RU95122737 A RU 95122737A RU 95122737 A RU95122737 A RU 95122737A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
compound according
cooh
paragraph
represent
Prior art date
Application number
RU95122737/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Е.Кифер Гарри
Саймон Джейм
Р.Гарлич Джозеф
Original Assignee
Дзе Дау Кемикал Компани
Filing date
Publication date
Application filed by Дзе Дау Кемикал Компани filed Critical Дзе Дау Кемикал Компани
Publication of RU95122737A publication Critical patent/RU95122737A/en

Links

Claims (1)

1. Производные бициклополиазамакроциклофосфоновой кислоты формулы I
Figure 00000001

в которой
Figure 00000002

где Х и Y представляют собой независимо друг от друга Н, ОН, С1-С3алкил или СООН;
n - целое число 1, 2 или 3, при условии, что когда n=2, тогда Х и Y должны суммарно представлять два или более Н; а когда n=3, тогда Х и должны суммарно представлять три или более Н;
Т представляет Н, С1-С18алкил, СООН, ОН, SО3Н,
Figure 00000003

Figure 00000004

где R1 представляет -ОН, С1-С5алкил или -O-(С1-С5)алкил;
R4 обозначает Н, NО2, NН2, изотиоцианато, семикарбазидо, тиосемикарбазидо, малеимидо, бромацетамидо или карбоксил;
R2 представляет Н или ОН, при условии, что когда R2 обозначает ОН, тогда в радикале R, содержащем R2, все Х и Y должны быть равны Н;
при условии, что по крайней мере одно Т должно быть Р(О) R1ОН, и при условии, что когда одно Т представляет
Figure 00000005

тогда одно из Х или Y данного радикала R может быть СООН, а все остальные Х и Y данного радикала R должны быть Н;
А представляет собой СН, N, С-Вr, С-С1, С-ОR3, C-OR8, N+ - R5Х-,
Figure 00000006

R3 представляет Н, С1-С5алкил, бензил или бензил, замещенный по крайней мере одним R4;
R4 имеет значения, определенные выше;
R5 представляет С1-С16алкил, бензил или бензил, замещенный по крайней мере одним R4;
R8 представляет С1-С16алкиламино;
X- обозначает С1-, Вr-, I- или H3CCO - 2 ;
Q и Z, независимо друг от друга, представляют СН, N, N+-R5Х-, С-СН2-ОR3 или С-С(О)-R6,
где R5 имеет значения, определенные выше;
R6 представляет -О-(С1-С3алкил), ОН или NНR7;
R7 представляет С1-С5алкил или биологически активный материал;
X- имеет значения, определенные выше;
или фармацевтически приемлемые соли указанных соединений; при условии, что
а) когда Q, А или Z представляет N или N+-R5X-, тогда две другие группы должны быть СН;
b) когда А представляет С-Вr, С-Сl, СОR3 или С-ОR8, то как Q, так и Z должны быть СН;
с) общее количество радикалов R4, R7 и R8, если они присутствуют, не может превышать один; и
d) только одно из Q или Z может быть С-С(О)-R6, и когда одно из Q или Z представляет С-С(О)-R6, тогда А должно быть СН.1. Derivatives of bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid of formula I
Figure 00000001

wherein
Figure 00000002

where X and Y are independently from each other H, OH, C 1 -C 3 alkyl or COOH;
n is an integer of 1, 2 or 3, provided that when n = 2, then X and Y should represent a total of two or more H; and when n = 3, then X and should total represent three or more H;
T represents H, C 1 -C 18 alkyl, COOH, OH, SO 3 H,
Figure 00000003

Figure 00000004

where R 1 is —OH, C 1 -C 5 alkyl, or —O- (C 1 -C 5 ) alkyl;
R 4 is H, NO 2 , NH 2 , isothiocyanato, semicarbazido, thiosemicarbazido, maleimido, bromoacetamido or carboxyl;
R 2 is H or OH, provided that when R 2 is OH, then in the radical R containing R 2 , all X and Y must be equal to H;
provided that at least one T should be P (O) R 1 OH, and provided that when one T is
Figure 00000005

then one of X or Y of this radical R can be COOH, and all other X and Y of this radical R must be H;
A represents CH, N, C-Br, C-C1, C-OR 3 , C-OR 8 , N + - R 5 X - ,
Figure 00000006

R 3 is H, C 1 -C 5 alkyl, benzyl or benzyl, substituted with at least one R 4 ;
R 4 is as defined above;
R 5 is C 1 -C 16 alkyl, benzyl or benzyl, substituted with at least one R 4 ;
R 8 is C 1 -C 16 alkylamino;
X - denotes C1 - , Br - , I - or H 3 CCO - 2 ;
Q and Z, independently of one another, represent CH, N, N + -R 5 X - , C-CH 2 -OR 3 or C-C (O) -R 6 ,
where R 5 is as defined above;
R 6 is —O- (C 1 -C 3 alkyl), OH or NHR 7 ;
R 7 is C 1 -C 5 alkyl or a biologically active material;
X is as defined above;
or pharmaceutically acceptable salts of these compounds; provided that
a) when Q, A or Z is N or N + -R 5 X - , then the other two groups must be CH;
b) when A represents C-Br, C-Cl, COR 3 or C-OR 8 , then both Q and Z must be CH;
c) the total number of radicals R 4 , R 7 and R 8 , if they are present, cannot exceed one; and
d) only one of Q or Z can be C — C (O) -R 6 , and when one of Q or Z is C — C (O) -R 6 , then A must be CH. 2. Соединение по п. 1, где по крайней мере в двух радикалах R Т равно Р(О)R1ОН, где R1 обозначает ОН, и в третьем R Т равен Н, СООН или С1-С18алкил; А, Q и Z обозначают СН; n равно 1; и Х и Y независимо являются Н или С1-С3алкил.2. The compound according to claim 1, wherein in at least two radicals, R T is equal to P (O) R 1 OH, where R 1 denotes OH, and in the third, R T is equal to H, COOH, or C 1 -C 18 alkyl; A, Q and Z denote CH; n is 1; and X and Y are independently H or C 1 -C 3 alkyl. 3. Соединение по п. 1, где в трех радикалах R Т представляет Р(О) R1ОН, где R1 обозначает ОН; и Х и Y являются Н, называемое 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.1] пентадека1(15),11, 13-триен-3,6,9-триметиленфосфоновая кислота или ее фармацевтически приемлемые соли.3. The compound according to claim 1, wherein in the three radicals, R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is OH; and X and Y are H, referred to as 3,6,9,15-tetraazabicyclo [9.3.1] pentadec1 (15), 11, 13-triene-3,6,9-trimethylene phosphonic acid or its pharmaceutically acceptable salts. 4. Соединение по п. 2, где в двух R Т представляет Р(О) R1ОН, где R1 является ОН, и в третьем R Т является СООН.4. The compound according to claim 2, wherein in two R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is OH, and in the third R T is COOH. 5. Соединение по п. 2, где в двух R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 является ОН, а в третьем R Т представляет Р(О)R1OH, где R1 обозначает С1-С5алкил и n равно 1.5. The compound according to claim 2, wherein in two R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is OH, and in the third, R T represents P (O) R 1 OH, where R 1 is C 1 -C 5 alkyl and n is 1. 6. Соединение по п. 2, где в двух R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает ОН, а в третьем R Т представляет P(О)R1OH, где R1 обозначает -О-(С1-С5алкил) и n равно 1.6. The compound according to claim 2, wherein in two R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is OH, and in the third, R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is -O- ( C 1 -C 5 alkyl) and n is 1. 7. Соединение по п. 1, где в радикале R по крайней мере один равен P(О)R10H, где R1 имеет значения, определенные в п. 1, и в других двух радикалах R Т представляет СООН или Р(О)R1ОН, и n, R1, X, Y, A, Q и Z имеют значения, определенные в п. 1.7. A compound according to claim 1, wherein, in the radical R, at least one is equal to P (O) R 1 0H, where R 1 has the values defined in paragraph 1, and in the other two radicals, R T represents COOH or P (O ) R 1 OH, and n, R 1 , X, Y, A, Q and Z have the meanings as defined in paragraph 1. 8. Соединение по п. 7, где в одном R Т представляет P(О)R1OH, где R1 обозначает ОН, а в других двух R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 является -О-(С1-С5алкил), и n равен 1.8. The compound according to claim 7, wherein in one R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is OH, and in the other two R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is —O— (C 1 -C 5 alkyl), and n is equal to 1. 9. Соединение по п. 7, где в одном R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает ОН, а в других двух R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает С1-С5алкил, и n =1.9. The compound according to claim 7, wherein in one R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is OH, and in the other two R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is C 1 - C 5 alkyl, and n = 1. 10. Соединение по п. 7, где в одном R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает ОН, а в других двух R представляет СООН, и n=1.10. The compound according to claim 7, wherein in one R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is OH, and in the other two R is COOH, and n = 1. 11. Соединение по п. 7, где в одном R Т представляет P(О) где R1 обозначает ОН, а в других двух R Т представляет СООН; n =1; и Х и Y представляют Н, называемое 3, 8, 9, 15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1(15),11,13-триен-3,9-1-диуксусно-6-триметиленфосфоновая кислота или ее фармацевтически приемлемая соль.11. The compound according to claim 7, wherein in one R T is P (O) where R 1 is OH and in the other two R T is COOH; n = 1; and X and Y represent H, called 3, 8, 9, 15-tetraazabicyclo [9.3.1] pentadec-1 (15), 11,13-triene-3,9-1-diacetic-6-trimethylenephosphonic acid or its pharmaceutically acceptable salt. 12. Соединение по п. 1, где в R три Т представляют Z (O) R1 где R1 обозначает С1-С5алкил или -О-(С1-С5алкил), а R1, X, Y, А, Q и Z имеют значения, определенные в п. 1.12. The compound according to claim 1, wherein in R three T are Z (O) R 1 where R 1 is C 1 -C 5 alkyl or —O- (C 1 -C 5 alkyl), and R 1 , X, Y , A, Q and Z are as defined in paragraph 1. 13. Соединение по п. 12, где в трех R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает -О-(С1-С5алкил), и n = 1.13. The compound according to claim 12, wherein in three R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is —O— (C 1 -C 5 alkyl), and n = 1. 14. Соединение по п. 13, где в трех R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает -O-C2H5, и называемое 3,8,9,15 тетраазабицикло [9.3.1] пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,9- метиленэтилфосфонат.14. The compound according to claim 13, wherein in three R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is —OC 2 H 5 , and called 3.8,9,15 tetraazabicyclo [9.3.1] pentadec-1 (15), 11,13-triene-3,6,9-methylene ethyl phosphonate. 15. Соединение по п. 13, где в трех R Т представляет Р(O)R1ОН, где R1 обозначает -О-С3Н7, и называемое 3,8,9,15- тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1(15),11,13-триен-3,6,8- метилен(н-пропил)фосфонат.15. The compound according to claim 13, wherein in three R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is —O — C 3 H 7 , and referred to as 3.8,9,15 - tetraazabicyclo [9.3.1] Pentadeca-1 (15), 11,13-triene-3,6,8-methylene (n-propyl) phosphonate. 16. Соединение по п. 13, где в трех R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает -О-С4Н9, и называемое 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1]пентадека-1-(15),11,13-триен-3,6,9 -метилен(н-бутил)фосфонат.16. The compound according to claim 13, wherein in three R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is —O — C 4 H 9 , and is referred to as 3,6,9,15-tetraazabicyclo [9.3.1] Pentadeca-1- (15), 11,13-triene-3,6,9 -methylene (n-butyl) phosphonate. 17. Соединение по п. 12, где в трех R Т представляет Р(О)R1OH, где R1 обозначает С1-С5алкил, и n = 1,
18. Соединение по п. 1, где Х и Y представляют Н.17. The compound according to claim 12, wherein in three R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is C 1 -C 5 alkyl, and n = 1,
18. The compound according to claim 1, where X and Y represent N. 19. Соединение по п. 1, где n равно 1. 19. The compound according to claim 1, where n is 1. 20. Соединение по п. 1, где А, Q и Z представляют СН. 20. A compound according to claim 1, wherein A, Q and Z are CH. 21. Соединение по п. 1, где А, Q и Z представляют СН, и в R по крайней мере один из Т отличается от Р(О)R1ОН, где R1 - ОН.21. A compound according to claim 1, wherein A, Q and Z are CH, and in R at least one of T is different from P (O) R 1 OH, where R 1 is OH. 22. Соединение по п. 1, где Q, А и Z представляют СН; и в трех R X, Y и n имеют значения, определенные в п. 1, и один Т является
Figure 00000007

где R2 и R4 имеют значения, определенные в п. 1, и два других Т имеют значения, определенные в п. 1.22. The compound according to claim 1, wherein Q, A, and Z are CH; and in three, RX, Y, and n are as defined in section 1, and one T is
Figure 00000007

where R 2 and R 4 are as defined in paragraph 1, and the other two T are as defined in paragraph 1. 23. Соединение по п. 22, где n равно 1. 23. The compound according to claim 22, where n is 1. 24. Соединение по п. 22, где Q, А и Z представляют СН, и в двух R X, Y представляют Н; в одном R Х представляет CO2CH3 и У представляет Н; n равно 1; и один Т представляет
Figure 00000008

и называемое 3,6,9,15-тетраазабицикло[9.3.1] пентадека-1 (15), 11,13- триен-3[(4-нитрофенил)метилацетат]-6,9-метилендиэтилфосфонат.24. The compound according to claim 22, wherein Q, A and Z are CH, and in two RX, Y are H; in one, R X is CO 2 CH 3 and Y is H; n is 1; and one T represents
Figure 00000008

and called 3,6,9,15-tetraazabicyclo [9.3.1] pentadec-1 (15), 11,13-trien-3 [(4-nitrophenyl) methyl acetate] -6,9-methylenediethylphosphonate. 25. Соединение по п. 22, где в R, содержащем Т радикал, в котором имеется группа R4, имеется также одна из групп Х или Y указанного радикала R, равная СООН.25. The compound according to claim 22, wherein in the R containing the T radical, in which there is a group R 4 , there is also one of the groups X or Y of the indicated radical R, equal to COOH. 26. Соединение по п. 22, где в двух радикалах R, не содержащих группу R4, все остальные Х и Y являются Н.26. Connection on p. 22, where in the two radicals R, not containing the group R 4 , all other X and Y are N. 27. Соединение по п. 26, где в двух радикалах R, не содержащих группу R4, оба Т представляют Р(О)R1ОН, где R1 имеет значения, определенные в п. 1, и при этом одинаковы.27. The compound according to claim 26, wherein in the two radicals R, not containing the group R 4 , both T represent P (O) R 1 OH, where R 1 has the meanings defined in paragraph 1, and are the same. 28. Соединение по п. 26, где в двух R, не содержащих группу R4, один Т представляет СООН, а другой Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 имеет значения, определенные в п. 1.28. The compound according to claim 26, wherein in two Rs that do not contain the group R 4 , one T is COOH and the other T is P (O) R 1 OH, where R 1 is as defined in paragraph 1. 29. Соединение по п. 1, где Х и Y обозначают Н; Т представляет СООН, или
Figure 00000009

где R1 представляет -ОН, С1-С5алкил или -О-(С1-С5)алкил.29. The compound according to claim 1, where X and Y denote H; T represents COOH, or
Figure 00000009

where R 1 is —OH, C 1 -C 5 alkyl, or —O— (C 1 -C 5 ) alkyl. 30. Соединение по п. 29, где Q и Z представляют СН. 30. The compound according to claim 29, wherein Q and Z are CH. 31. Соединение по п. 30, где А представляет С-ОR3, С-ОR8, где R3 и R8 имеют значения, определенные в п. 1, или
Figure 00000010

где R4 имеет значения, определенные в п. 1.31. The compound according to claim 30, wherein A is C-OR 3 , C-OR 8 , where R 3 and R 8 are as defined in claim 1, or
Figure 00000010

where R 4 has the meanings given in clause 1. 32. Соединение по п. 29, где А является СН, и один из Q и Z представляет СН, а другой представляет С-С(О)-R6, где R6 имеет значения, определенные в п. 1.32. The compound of claim 29, wherein A is CH, and one of Q and Z is CH, and the other is C — C (O) —R 6 , where R 6 is as defined in paragraph 1. 33. Соединение по п. 32, где R6 представляет NНR7, где R7 обозначает биологически активный материал.33. The compound according to claim 32, wherein R 6 is NHR 7 , where R 7 is a biologically active material. 34. Соединение по п. 1, где один из А, Q и Z представляет N+ - R5X-, где R5 и X- имеют значения, определенные в п. 1; и в одном R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает С1-С5алкил или -О-(C1-C5aлкил); а в других двух R Т радикал представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает С1-С5алкил, -О-(С1-С5алкил) или СООН; и все Х и Y равны Н.34. The compound of claim 1, wherein one of A, Q, and Z is N + - R 5 X - , where R 5 and X - have the meanings defined in paragraph 1; and in one, R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is C 1 -C 5 alkyl or —O- (C 1 -C 5 alkyl); and in the other two R T, the radical is P (O) R 1 OH, where R 1 is C 1 -C 5 alkyl, —O- (C 1 -C 5 alkyl) or COOH; and all X and Y are equal N. 35. Соединение по п. 34, где во всех трех R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает С1-С5алкил или -О-(С2-С5-алкил).35. The compound according to claim 34, wherein in all three R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is C 1 -C 5 alkyl or —O- (C 2 -C 5 alkyl). 36. Комплекс, включающий производное бициклополиазамакроциклофосфоновой кислоты, как указано в любом из пп. 1 - 35, связанное в комплекс с ионом металла, выбранным из С Gd+3, Мn+2 или Fe+3, или в виде конъюгата с биологически активным материалом.36. A complex comprising a derivative of bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid, as indicated in any of paragraphs. 1 - 35, bound to a complex with a metal ion selected from C Gd +3 , Mn +2 or Fe +3 , or in the form of a conjugate with a biologically active material. 37. Комплекс по п. 36, где во всех трех R T представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает ОН; и Х и Y представляют ОН, именуемый 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3. l] пентадека-1(15),11, 13-триен-3,6,9-триметиленфосфоновая кислота.37. The complex of claim 36, wherein in all three RTs is P (O) R 1 OH, where R 1 is OH; and X and Y represent OH, referred to as 3,6,9,15-tetraazabicyclo [9.3. l] pentadeca-1 (15), 11, 13-triene-3,6,9-trimethylenephosphonic acid. 38. Комплекс по п. 36 или 37, где металл представляет собой Gd+3.38. The complex of claim 36 or 37, wherein the metal is Gd +3 . 39. Конъюгат по п. 36, включающий производное бициклополиазамакроциклофосфоновой кислоты, как указано в любом из пп. 1 - 35, при условии, что должен присутствовать один из R4, R7 или R8, связанное в комплекс с ионом металла, выбранным из Gd+3, Мn+2 или Fe+3; и ковалентно присоединенное к биологически активному материалу.39. The conjugate according to claim 36, comprising a derivative of bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid, as indicated in any of paragraphs. 1 - 35, provided that one of R 4 , R 7 or R 8 must be present, bound in complex with the metal ion selected from Gd +3 , Mn + 2 or Fe +3 ; and covalently attached to the biologically active material. 40. Конъюгат по п. 39, где биологически активным материалом является декстран, пептид или полипептид, молекуля, которые имеют специфическое сродство к рецептору, или антитела, или тела, или фрагмент антитела. 40. The conjugate of claim 39, wherein the biologically active material is dextran, a peptide or polypeptide, a molecule that has a specific affinity for the receptor, or an antibody, or a body, or an antibody fragment. 41. Конъюгат по п. 40, где антитело или фрагмент антитела является моноклональным антителом или его фрагментом. 41. The conjugate of claim 40, wherein the antibody or antibody fragment is a monoclonal antibody or fragment thereof. 42. Конъюгат по п. 39, где А представляет СН, и один из Q и Z представляет СН, а другой представляет С-С (О)- R6, где R6 представляет NНR7, где R7 является биологически активным материалом.42. The conjugate of claim 39, wherein A is CH, and one of Q and Z is CH, and the other is C — C (O) - R 6 , where R 6 is NHR 7 , where R 7 is a biologically active material. 43. Конъюгат по п. 42, где в трех R Т представляет Р(О)R1ОН, где R1 обозначает OH; и Х и Y представляют Н или его фармацевтически приемлемые соли.43. The conjugate of claim 42, wherein in three R T is P (O) R 1 OH, where R 1 is OH; and X and Y are H or its pharmaceutically acceptable salts. 44. Конъюгат по любому из пп. 30 - 43, где ионом металла является Gd+3.44. Conjugate according to any one of paragraphs. 30 - 43, where the metal ion is Gd +3 . 45. Фармацевтический состав, используемый в качестве контрастного агента для диагностических целей, содержащий эффективное количество комплекса по п. 36, необязательно конъюгированного на биологически активном материале, и фармацевтически приемлемый носитель. 45. A pharmaceutical composition used as a contrast agent for diagnostic purposes, containing an effective amount of a complex according to claim 36, optionally conjugated on a biologically active material, and a pharmaceutically acceptable carrier. 46. Фармацевтический состав по п. 45, используемый в качестве контрастного агента для диагностических целей, содержащий эффективное количество конъюгата, указанного в п. 39, и фармацевтически приемлемый носитель. 46. The pharmaceutical composition according to claim 45, used as a contrast agent for diagnostic purposes, comprising an effective amount of the conjugate indicated in paragraph 39, and a pharmaceutically acceptable carrier. 47. Метод диагностирования болезненного состояния животного, включающий введение в организм указанного животного эффективного количества состава, указанного в п. 45. 47. A method for diagnosing a disease state of an animal, comprising administering to the organism of said animal an effective amount of the composition specified in paragraph 45. 48. Метод диагностирования болезненного состояния животного по п. 47, включающий введение в организм указанного животного эффективного количества состава, указанного в п. 46. 48. The method for diagnosing the disease state of an animal according to claim 47, comprising administering to said organism an effective amount of the composition specified in paragraph 46. 49. Комплекс по п. 36, используемый в качестве диагностического агента. 49. The complex of claim 36, used as a diagnostic agent. 50. Конъюгат по п. 39, используемый в качестве диагностического агента. 50. The conjugate of claim 39, used as a diagnostic agent. 51. Способ получения комплекса, указанного в п. 36, который включает взаимодействие производного бициклополиазамакроциклофосфоновой кислоты, указанного в п. 1, с ионом металла, выбранным из Gd+3, Мn+2 или Fe+3 в водной среде при рН от 5 до 7.51. The method of obtaining the complex indicated in paragraph 36, which involves the interaction of the bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid derivative indicated in paragraph 1 with a metal ion selected from Gd +3 , Mn + 2 or Fe +3 in an aqueous medium at pH 5 to 7 52. Способ по п. 51, где производным бициклополиазамакроциклофосфоновой кислоты является 3,6,9,15-тетраазабицикло [9.3.l] пентадека-1 (15),11, 13-триен-3,6,9-триметиленфосфоновой кислотой. 52. The method of claim 51, wherein the bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid derivative is 3,6,9,15-tetraazabicyclo [9.3.l] pentadec-1 (15), 11, 13-triene-3,6,9-trimethylene phosphonic acid. 53. Способ получения производного бициклополиазамакроциклофосфоновой кислоты, указанного в п. 1, который включает взаимодействие: (А) соединения формулы (I), где по крайней мере одна группа R представляет Н, с фосфонатирующим агентом; или (В) соединение формулы (I), где Q, А или Z имеет защитную группу, после стадии (А) подвергается удалению защитной группы путем каталитического гидрирования или кислотой. 53. A method of producing a bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid derivative as defined in claim 1, which comprises reacting: (A) a compound of formula (I), where at least one group R is H, with a phosphonating agent; or (B) a compound of formula (I), where Q, A or Z has a protecting group, after step (A) is subjected to the removal of the protecting group by catalytic hydrogenation or acid. 54. Способ по п. 53, где фосфонатирующий агент имеет формулу P(ОR)3, где R имеет значения, определенные в п. 1.54. The method of claim 53, wherein the phosphonating agent has the formula P (OR) 3 , where R has the meanings as defined in claim 1. 55. Способ по п. 53, где фосфонатирующий агент имеет формулу P(ОR)3 где R имеет значения, определенные в п. 1, и формальдегида в растворителе.55. The method of claim 53, wherein the phosphonating agent has the formula P (OR) 3 where R has the values defined in claim 1 and formaldehyde in a solvent. 56. Производное бициклополиазамакроциклофосфоновой кислоты формулы I
Figure 00000011

где
Figure 00000012

где Х и Y представляет собой независимо друг от друга Н, ОН, С1-С3алкил или СООН;
n представляет целое число 1, 2 или 3, при условии, что когда n равно 2, тогда Х и Y должны суммарно представлять два или более Н; а когда n равно 3, тогда Х и Y должны суммарно представлять три или более Н;
Т представляет СООН,
Figure 00000013

Figure 00000014

где R1 представляет ОН, С1-С5алкил или -О-(C1-C5)- алкил;
R4 обозначает Н, NО2, NН2, изотиоцианато, семикарбазидо, тиосемикарбазидо, малеимидо, бромацетамидо или карбоксил;
R2 представляет Н или ОН, при условии, что когда R2 обозначает ОН, тогда в R, содержащем R2, все Х и Y должны быть равны Н;
при условии, что по крайней мере один Т должен быть Р(О)R1ОН, где R1 обозначает -О-(С1-С5)алкил; и при условии, что когда один Т представляет
Figure 00000015

тогда один из Х или Y у R может быть СООН, и все остальные Х и Y данного радикала R должны быть Н;
А представляет собой СН, N, С-Вr, С-С1, С-ОR3, С-ОR8, N+- R5MХ-,
Figure 00000016

R3 представляет Н, С1-С5алкил, бензил или бензил, замещенный по крайней мере одним R4;
R4 имеет значения, определенные выше;
R5 представляет С1-С16алкил, бензил или бензил, замещенный по крайней мере одним R4;
R8 представляет С1-С16алкиламино;
X- обозначает С1-, Вr-, I- или H3CCO - 2 ;
Q и Z, независимо друг от друга, представляют СН, N, N+-R5Х-, С-СН2-ОR3 или C-C(О)-R6,
где R5 имеет значения, определенные выше;
R6 представляет -О-(С1-С3алкил), ОН или NНR7; R7 представляет С1-С5алкил или биологически активный материал;
X- имеет значения, определенные выше; или
фармацевтически приемлемые соли указанных соединений; при условии, что
а) когда Q, А или Z представляет N или N+ - R5Х-, тогда две другие группы должны быть СН;
b) когда А представляет С-Вr, С-С1, СОR3 или С-ОR8, тогда оба, Q и Z, должны быть СН;
с) общее количество R4, R7 и R8, если они присутствуют, не может превышать один; и
d) только один из Q или Z может быть С-С(О)-R6, и когда одно из Q и Z представляет С-С(О)-R6, тогда А должно быть СН.56. Derived bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid of the formula I
Figure 00000011

Where
Figure 00000012

where X and Y represents independently from each other H, OH, C 1 -C 3 alkyl or COOH;
n is an integer of 1, 2 or 3, provided that when n is 2, then X and Y should represent a total of two or more H; and when n is 3, then X and Y should represent a total of three or more H;
T represents COOH,
Figure 00000013

Figure 00000014

where R 1 is OH, C 1 -C 5 alkyl or —O- (C 1 -C 5 ) -alkyl;
R 4 is H, NO 2 , NH 2 , isothiocyanato, semicarbazido, thiosemicarbazido, maleimido, bromoacetamido or carboxyl;
R 2 is H or OH, provided that when R 2 is OH, then in R containing R 2 , all X and Y must be equal to H;
with the proviso that at least one T must be P (O) R 1 OH, where R 1 is —O- (C 1 -C 5 ) alkyl; and provided that when one T represents
Figure 00000015

then one of X or Y of R can be COOH, and all other X and Y of this radical R must be H;
A represents CH, N, C-Br, C-C1, C-OR 3 , C-OR 8 , N + - R 5M X - ,
Figure 00000016

R 3 is H, C 1 -C 5 alkyl, benzyl or benzyl, substituted with at least one R 4 ;
R 4 is as defined above;
R 5 is C 1 -C 16 alkyl, benzyl or benzyl, substituted with at least one R 4 ;
R 8 is C 1 -C 16 alkylamino;
X - denotes C1 - , Br - , I - or H 3 CCO - 2 ;
Q and Z, independently of one another, represent CH, N, N + - R 5 X - , C — CH 2 —OR 3 or CC (O) —R 6 ,
where R 5 is as defined above;
R 6 is —O- (C 1 -C 3 alkyl), OH or NHR 7 ; R 7 is C 1 -C 5 alkyl or a biologically active material;
X is as defined above; or
pharmaceutically acceptable salts of these compounds; provided that
a) when Q, A or Z is N or N + - R 5 X - , then the other two groups must be CH;
b) when A is C-Br, C-CI, COR 3 or C-OR 8 , then both Q and Z must be CH;
c) the total number of R 4 , R 7 and R 8 , if present, cannot exceed one; and
d) only one of Q or Z can be C — C (O) -R 6 , and when one of Q and Z is C — C (O) -R 6 , then A must be CH. 57. Соединение по п. 56, где все Т должны представлять Р(О)R1ОН, где R1 обозначает -О-(C1-C5алкил).57. The compound according to claim 56, wherein all T must be P (O) R 1 OH, where R 1 is —O— (C 1 -C 5 alkyl).
RU95122737/04A 1993-05-06 BICYCLOPOLIASAMACROCYCLOPHOSPHONE ACIDS, THEIR COMPLEXES AND CONJUGATES USED AS CONTRAST AGENTS, AND METHODS FOR THEIR RECEIVING RU95122737A (en)

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU95122737A true RU95122737A (en) 1998-01-10

Family

ID=

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2561718C2 (en) * 2009-12-18 2015-09-10 ДжиИ Хелткер АС Manganese chalates and use thereof as contrast agents in magnetic resonance imaging (mri)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2561718C2 (en) * 2009-12-18 2015-09-10 ДжиИ Хелткер АС Manganese chalates and use thereof as contrast agents in magnetic resonance imaging (mri)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US5750660A (en) Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid half esters
DE69227828T2 (en) Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acid complexes, processes, conjugates and radiopharmaceuticals
AU703340B2 (en) Compounds with chelation affinity and selectivity for first transition series elements, and their use in medical therapy and diagnosis
DE69123697D1 (en) Peptide compounds, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
DE69015244D1 (en) Peptide compounds, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them.
KR920700205A (en) Tri-aza macrocycle compounds and their metal complexes
EP0579802B1 (en) Bicycle-polyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, conjugates, preparation and use as contrast agents
EP0570575B1 (en) Bicycloazamacrocyclophosphonic acid, conjugates, contrast agents and preparation
KR960702470A (en) BICYCLOPOLYAZA-MACROCYCLOPHOSPHONIC ACIDS, THEIR COMPLEXES AND CONJUGATES, FOR USE AS CONTRAST AGENTS, AND PROCESSES FOR THEIR PREPARATION
RU95122737A (en) BICYCLOPOLIASAMACROCYCLOPHOSPHONE ACIDS, THEIR COMPLEXES AND CONJUGATES USED AS CONTRAST AGENTS, AND METHODS FOR THEIR RECEIVING
PT77309A (en) ISOCHINOLINE DERIVATIVES PROCESS FOR THEIR PREPARATION OF PHARMACEUTICAL PREPARATIONS BASED ON THESE COMPOUNDS AND THEIR USE
WO1994026313A1 (en) Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as contrast agents
KR100306331B1 (en) Bicyclo polyaza macrocyclocarboxylic acid complex, its conjugate, its preparation method and its use as contrast agent
CA2103553A1 (en) Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes their conjugates, processes for their preparation, and use as radiopharmaceuticals
WO1994026315A1 (en) Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as radiopharmaceuticals
Eisenhut et al. The influence of substituents in 99mTc-benzylidenediphosphonate complexes on their organ distribution in rats
AU683213B2 (en) Bicyclopolyazamacrocyclocarboxylic acid complexes, their conjugates, processes for their preparation, and use as contrast agents
RU95121749A (en) TRICYCLOPOLIASAMACROCYCLOPHOSPHONE ACIDS, THEIR COMPLEXES AND DERIVATIVES USED AS CONTRAST AGENTS
HUT74168A (en) Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, their complexes and conjugates, for use as contrast agents, and process for their preparation
CA2162136A1 (en) Bicyclopolyazamacrocyclophosphonic acids, their complexes and conjugates, for use as contrast agents, and processes for their preparation
RU95122738A (en) 2-PYRIDYLMETHYLENE POLYAZAMA MACROCYCLOPHOSPHONIC ACIDS, THEIR COMPLEXES AND DERIVATIVES FOR USE AS CONTRAST AGENTS