RU2818456C1

RU2818456C1 - Соединение, используемое в качестве ингибитора бромодоменсодержащих белков, и композиция

Info

Publication number: RU2818456C1
Application number: RU2020123254A
Authority: RU
Inventors: Янь СЮЙ; Сяофэн СЮЙ; Цзябин ВАН; Лемин ДИН
Original assignee: Бетта Фармасьютикалз Ко., Лтд
Priority date: 2017-12-20
Filing date: 2018-12-20
Publication date: 2024-05-02

Abstract

Изобретение относится соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где R₁ независимо выбран из C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен С₆ арилом или С_5-6 гетероарилом; где С_5-6 гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота или серы; R₂ независимо выбран из Н или С_1-6 алкила; Q представляет собой -СН₂-или -NH-, где -СН₂- необязательно замещен C_1-6 алкилом; X представляет собой С₆ арил, где С₆ арил необязательно замещен галогеном, галоген-С_1-6 алкилом, C_1-6 алкилом, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6 алкоксикарбонилом или C_1-6 алкил-SO₂-; где Y представляет собой Изобретение также относится к кристаллической форме 6-метил-4-(2-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она, фармацевтической композиции в качестве ингибитора бромодоменсодержащего белка 4 (BRD4) на основе указанных соединений. Технический результат - получены новые соединения, которые могут найти применение в медицине для лечения заболеваний, опосредованных BET, таких как рак. 5 н. и 17 з.п. ф-лы, 3 ил., 9 табл., 70 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ

Настоящее изобретение относится к соединениям, ингибирующим или иным образом модулирующим активность бромодоменсодержащих белков, к композициям и рецептурам, включающим такие соединения, а также к способам применения и получения таких соединений.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Бромодоменные (англ. BRD) белки, содержащие семейство BET (бромодомен и экстратерминальный домен), включают в себя четыре типа: BRD2, BRD3, BRD4 и BRDT. Белки семейства BET являются эпигенетическими кодированными ридерами, связывающимися с остатками ацетилированного лизина в составе гистонов, что приводит к изменению структуры хроматина и экспрессии генов. BRD2, BRD3 и BRD4 экспрессируются повсеместно, тогда как BRDT ограничен зародышевыми клетками. Белок BET играет необходимую, но не дублирующую роль в регуляции транскрипции генов и контроле роста клеток. Белки BET связаны с крупными белковыми комплексами, регулирующими транскрипцию многих генов, включая РНК-полимеразу II (Pol II) и прямой фактор удлинения транскрипции (P-TEFb). Было подтверждено, что белки BRD2 и BRD4 остаются связанными с хромосомами во время митоза и необходимы для стимулирования транскрипции важных генов (включая циклин D и с-Мус), инициирующих клеточный цикл (Mochizuki, J Biol. Chem. 2008 283: 9040-9048). Белок BRD4 связывается с РНК-полимеразой II (Pol II) и положительным фактором удлинения транскрипции (Р-TEFb), чтобы совместными усилиями стимулировать транскрипцию и экспрессию ряда генов, связанных с пролиферацией и апоптозом раковых клеток, таких как с-Мус, циклин, антиапоптозный белок Bcl-2, и регулировать рост и пролиферацию раковых клеток (Jang et al., Mol. Cell 2005 19:523-534). В некоторых случаях киназная активность BRD4 может напрямую фосфорилировать и активировать РНК-полимеразу II (Devaiah et al., PNAS 2012 109: 6927-6932). Клетки, лишенные BRD4, демонстрируют нарушение прогрессирования клеточного цикла. Сообщалось, что BRD2 и BRD3 связаны с гистонами и активно транскрибируемыми генами и могут участвовать в стимулировании удлинения транскрипции (Leroy et al., Mol. Cell. 2008 30: 51-60). Было показано, что помимо ацетилированных гистонов белки BET селективно связываются с ацетилированными факторами транскрипции, включая субъединицу RelA семейства NF-kB и GATA1, тем самым непосредственно регулируя транскрипционную активность этих белков для контроля экспрессии генов, участвующих в воспалении и гемопоэтической дифференцировке (Huang et al., Mol. Cell Biol. 2009 29: 1375-1387; Lamonica Proc. Nat. Acad. Sci. 2011 108: E159-168).

Белки BET, включая BRD4, были идентифицированы как важные медиаторы, изменяющие характеристики экспрессии генов, обнаруживаемые при ряде заболеваний, таких как онкологические заболевания, диабет, ожирение, атеросклероз, поражения сердечно-сосудистой системы, почек и вирусные инфекции. См. Muller, S., et al., Expert Rev. Mol. Med., 13: e29 (2011); Zhou, M., et al., J. Virol., 83: 1036-1044 (2009); Chung, CW, et al., J. Med. Chem., 54: 3827-3838 (2011). Например, Мус участвует в большинстве случаев рака человека, а белок BET был идентифицирован как регулятор с-Мус; при этом было показано, что ингибирование белка BET (включая BRD4) подавляет транскрипцию Мус.

Таким образом, существует насущная потребность в разработке соединений для применения в качестве ингибиторов бромодомена. В частности, весьма востребованной будет разработка соединений для применения в качестве ингибиторов BET. И хотя сообщалось об использовании некоторых низкомолекулярных ингибиторов BET в клинических исследованиях, тем не менее, в настоящее время отсутствуют лекарственные средства, допущенные к продаже. Таким образом, по-прежнему сохраняется необходимость в разработке новых низкомолекулярных ингибиторов BET для клинического лечения заболеваний или расстройств, опосредованных BET, которые представляли бы собой новый вариант лечения.

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение относится к соединениям, являющимся ингибиторами бромодомена, в частности, ингибиторами BRD4, и к их применению при лечении заболеваний, опосредованных BET. Прежде всего, настоящее изобретение предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль

где

каждый из R₁ и R₂ независимо выбран из Н, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, С_6-10 арила или С_5-10 гетероарила, при этом С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси, С_6-10 арил или С_5-10 гетероарил необязательно замещены С_1-6 алкилом, -NH₂, -ОН, С_6-10 арилом или С_5-10 гетероарилом; С_5-10 гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота, кислорода или серы;

Q отсутствует или выбран из С_1-6 алкилена, -SO₂- или -NH-, при этом С_1-6 алкилен или -NH- необязательно замещены галогеном, С_1-6 алкилом или С_1-6 алкокси;

X выбран из Н, С_1-6 алкила, С_6-10 арила или С_5-10 гетероарила, при этом С_1-6 алкил, С_6-10 арил или С_5-10 гетероарил необязательно замещены галогеном, галоген-С_1-6 алкилом, С_1-6 алкилом, С_1-6 алкокси, С_1-6 алкилтио, С_1-6 алкоксикарбонилом или С_1-6 алкил-SO₂-;

Y означает где кольцо А представляет собой 5- или 6-членное кольцо, содержащее 0, 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из N, О или S; кольцо В является фенилом или С_5-6 гетероарилом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома, каждый из которых независимо выбран из N, О или S.

R₃ и R₄ отсутствуют или каждый из них независимо выбран из Н, галогена, гидроксила, аминогруппы, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, цианогруппы, оксо или -N(R₅)-SO₂-R₆;

каждый из R₅ и R₆ независимо выбран из Н, С_1-6 алкила или С_1-6 галогеналкила.

Что касается соединений, представленных формулой (I), изобретение также предлагает некоторые предпочтительные схемы получения.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₁ выбран из Н, С_1-4 алкила, фенила или С_5-6 гетероарила, при этом С_1-4 алкил, фенил или С_5-6 гетероарил необязательно замещены С_1-6 алкилом, -NH₂, фенилом или С_5-6 гетероарилом; предпочтительно, гетероарил содержит 1, 2 или 3 гетероатома, независимо выбранных из азота или серы.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₁ представляет собой Н, -СН₃,

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₁ представляет собой Н, -СН₃, .

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₂ является Н или С_1-3 алкилом.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₂ является Н или -СН₃.

Согласно некоторым вариантам осуществления, Q отсутствует или выбран из -СН₂-, , -NH- или -SO₂-.

Согласно некоторым вариантам осуществления, X выбран из Н, С_1-3 алкила или фенила, при этом фенил является незамещенным или необязательно замещен галогеном, галоген-С_1-3 алкилом, С_1-3 алкилом, С_1-3 алкокси, С_1-3 алкилтио, С_1-3 алкоксикарбонилом или С_1-3 алкил-SO₂-.

Согласно некоторым вариантам осуществления, X выбран из Н, С_1-3 алкила или фенила, при этом фенил является незамещенным или необязательно замещен F, Cl, метилом, трифторметилом, метокси, метилтио, метоксикарбонилом или метил-SO₂-.

Согласно некоторым вариантам осуществления, X представляет собой -СН₃,

Согласно некоторым вариантам осуществления, Y выбран из или где представляет собой одинарную связь или двойную связь, U, V, W, G или Z независимо выбраны из С или N; когда G представляет собой N, R₄ отсутствует; когда G представляет собой С, R₄ является Н или -N(R₅)-SO₂-R₆; где каждый из R₅ и R₆ независимо выбран из Н, С_1-6алкила или С_1-6 галогеналкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления, Y выбран из где представляет собой одинарную связь или двойную связь, a U, W или Z независимо выбраны из С или N; R₃ выбран из Н, галогена, гидроксила, аминогруппы, С_1-6 алкила, С_1-6 алкокси, цианогруппы или оксо; R₄ является Н или -N(R₅)-SO₂-R₆; где каждый из R₅ и R₆ независимо выбран из Н, С_1-6алкила или C_1-6 галогеналкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₃ представляет собой Н, С_1-6 алкил, С_1-6 алкокси, цианогруппу или оксо.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₃ представляет собой Н, метил или оксо.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₄ представляет собой -N(R₅)-SO₂-R₆.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н или С_1-6алкила.

Согласно некоторым вариантам осуществления, R₅ и R₆ независимо выбраны из Н, метила или этила.

Согласно некоторым вариантам осуществления, Y представляет собой

Предпочтительно, Y представляет собой или Согласно настоящему изобретению, если Y представляет собой или , соединение не только является более сильнодействующим, но и обладает лучшими фармакокинетическими (ФК, англ. РК) свойствами.

Настоящее изобретение также предлагает соединение или его фармацевтически приемлемую соль, при этом соединение представляет собой:

1) 4-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1 Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

2) 4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

3) 6-метил-4-(2-метил-1-(4-(метилтио)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

4) 6-метил-4-(2-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

5) 4-(1-(3-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

6) 4-(1-бензил-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

7) 4-(1,2-диметил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

8) 6-метил-4-(2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

9) метил-4-((2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)бензоат;

10) 6-бензил-4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

11) 6-изобутил-4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

12) 6-этил-4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

13) 4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

14) 4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-(тиазол-2-илметил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

15) 4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-(пиразол-2-метил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

16) 4-(1-(3-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пирмдин-7-он;

17) 4-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-(пиридин-3-илметил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

18) 4-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

19) 6-метил-4-(2-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

20) 4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

21) 4-(1-(1-(4-хлорфенил)этил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

22) 4-(1-бензил-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

23) 4-(1-(3-трифторметилбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

24) 4-(1-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

25) 4-(1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

26) 4-(1-(2-фтор-4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

27) 4-(1-(3-трифторметил-4-хлорбензил)-2-метил-1Н-иммдазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

28) 4-(1-(3-фтор-4-трмфторметмлбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

29) 4-(1-(3-хлор-4-трифторметмлбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

30) 4-(1 -(3-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

31) 4-(1-(2,4-дифторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридмн-7(6Н)-он;

32) 4-(1-(4-бромбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

33) 6-метил-4-(2-метил-1-(4-(метилсульфонил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

34) 1-(4-хлорбензил)-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-он;

35) 4-(3-(1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

36) 4-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

37) 4-(4-((4-хлорфенил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

38) 4-(1-(2,6-дихлорбензил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

39) 4-(1-(4-хлорбензил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

40) 4-(1-((4-хлорфенил)сульфонил)-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

41) N-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

42) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[с)]имидазол-4-мл)этансульфонамид;

43) N-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

44) N-(1-(1-(4-хлорфенмл)этмл)-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[6]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

45) N-(1-бензил-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонаммд;

46) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-мл)этансульфонамид;

47) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]мммдазол-4-ил)этансульфонамид;

48) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]мммдазол-4-ил)этансульфонамид;

49) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(2-фтор-4-хлорбензил)-1Н-бензо[d]иммдазол-4-ил)этансульфонамид;

50) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-(трифторметмл)-4хлорбензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-мл)этансульфонамид;

51) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

52) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-хлор-4-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

53) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-хлорбензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-мл)этансульфонамид;

54) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-мл)этансульфонаммд;

55) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(4-бромбензил)-1Н-бензо[d]мммдазол-4-ил)этансульфонамид;

56) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(4-(метилсульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

57) N-(1-(2-хлор-4-фторбензил)-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

58) N-(5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

59) N-(3-(2,4-дифторбензил)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

60) N-(3-(1-(4-хлорфенил)этил)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

61) N-(3-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

62) N-(3-(3,5-дифторбензил)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

63) N-(5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

64) N-(3-(2,4-дифторбензил)-2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

65) N-(2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

66) N-(2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

67) N-(3-(3,5-дифторбензил)-2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид; или

68) N-(3-(2,6-диметилбензил)-2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид.

Изобретение также предлагает Кристаллическую форму I 6-метил-4-(2-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она (Соединения 19).

Согласно некоторым вариантам осуществления, на порошковой рентгенограмме указанной выше Кристаллической формы I имеются характеристические пики в областях 13,8±0,2°, 18,9±0,2°, 26,0±0,2° угла дифракции 26.

Согласно некоторым вариантам осуществления, на порошковой рентгенограмме указанной выше Кристаллической формы I имеются характеристические пики в областях 6,2±0,2°, 13,8±0,2°, 18,9±0,2°, 19,5±0,2°, 26,0±0,2°, 26,8±0,2° угла дифракции 2θ.

Согласно некоторым вариантам осуществления, указанная выше Кристаллическая форма I имеет порошковую рентгенограмму, такую как изображена на Фиг. 1.

В настоящем изобретении характеристические пики, присутствующие на порошковой рентгенограмме указанной выше Кристаллической формы I, обобщены в Таблице 1.

Согласно некоторым вариантам осуществления, Кристаллическая форма I по настоящему изобретению может быть идентифицирована методом дифференциальной сканирующей калориметрии (англ. DSC). Согласно некоторым вариантам осуществления, Кристаллическая форма I имеет такую кривую дифференциальной сканирующей калориметрии, как показана на Фиг. 2. В спектре DSC эндометрический пик Кристаллической формы I находится в области приблизительно 288,9°С. Для анализа методом дифференциальной сканирующей калориметрии использовали приборы ТА Q200 DSC (газ для продувки: азот; расход газа: 40 мл/мин; скорость нагрева: 10°С/мин).

Согласно некоторым вариантам осуществления, Кристаллическая форма I по настоящему изобретению может быть идентифицирована методом ¹H ЯМР, данные ¹H ЯМР имеют следующий вид: ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ: 12,17 (с, 1Н), 8,94 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,75 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,50 (д, J=8,0 Гц, 2Н), 7,30 (м, 1Н), 6,77 (м, 1Н), 5,70 (с, 2Н), 3,65 (с, 3Н), 2,65 (с, 3Н).

Предпочтительно, чистота Кристаллической формы I составляет ≥85%.

Предпочтительно, чистота Кристаллической формы I составляет ≥95%.

Предпочтительно, чистота Кристаллической формы I составляет ≥99%.

Предпочтительно, чистота Кристаллической формы I составляет ≥99,5%.

Предпочтительно, Кристаллическая форма I является безводной.

Кристаллическая форма I, предложенная изобретением, обладает хорошей кристалличностью, является негигроскопичной, имеет высокую стабильность и приемлемую биодоступность при пероральном введении.

Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую в себя терапевтически эффективное количество по меньшей мере одного из указанных выше соединений и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, такое как гидроксипропилметилцеллюлоза. Массовое отношение указанного соединения к вспомогательному веществу в композиции составляет приблизительно от 0,0001 до 10.

Кроме того, настоящее изобретение также предлагает способ лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством, чувствительным к ингибированию бромодоменсодержащего белка, включающий в себя введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. Согласно некоторым аспектам, бромодоменсодержащий белок представляет собой BRD4.

Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство выбрано из аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, нейродегенеративных расстройств, сердечно-сосудистых заболеваний, болезней почек, вирусных инфекций и ожирения. Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство выбрано из ревматоидного артрита, остеоартрита, атеросклероза, псориаза, системной красной волчанки, рассеянного склероза, воспалительного заболевания кишечника, астмы, хронического обструктивного заболевания дыхательных путей, пневмонии, дерматита, выпадения волос, нефрита, васкулита, атеросклероза, болезни Альцгеймера, гепатита, первичного билиарного цирроза, склерозирующего холангита, диабета (включая диабет 1-го типа), острого отторжения трансплантированных органов. Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство является онкологическим заболеванием, включая гемобластоз, лимфому, множественную миелому, лейкемию, неоплазию, рак или опухоль (например, солидную опухоль). Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство представляет собой опухоль или рак толстой кишки, прямой кишки, предстательной железы (например, кастрационно-резистентный рак предстательной железы), рак легких (например, немелкоклеточный рак легкого и/или мелкоклеточный рак легкого), рак поджелудочной железы, печени, почек, шейки матки, матки, желудка, яичников, молочной железы (например, базальный или базально-подобный рак молочной железы и/или рак молочной железы с тройным негативным фенотипом), рак кожи (например, меланому), элементов нервной системы (включая головной мозг, оболочки головного мозга и центральную нервную систему, в том числе нейробластома, глиобластома, менингиома и медуллобластома). Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство представляет собой злокачественное новообразование. Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство является гепатоцеллюлярной карциномой. Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство является лимфомой. Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство является В-клеточной лимфомой. Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство является лимфомой Беркита. Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство представляет собой диффузную крупноклеточную В-клеточную лимфому. Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство представляет собой множественную миелому. Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство является хроническим лимфоцитарным лейкозом. Согласно некоторым аспектам, заболевание или расстройство представляет собой срединную карциному, имеющую NUT-перегруппировку. Согласно некоторым аспектам, субъект является человеком.

Согласно некоторым аспектам, соединение водят внутривенно, внутримышечно, парентерально, назально или перорально. Согласно одному из аспектов, соединение вводят перорально.

Настоящее изобретение также предлагает способ ингибирования бромодоменных белков, включающий в себя контактирование бромодоменных белков с соединением формулы (I) или его фармацевтически приемлемой солью.

Настоящее изобретение также предлагает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли при приготовлении лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, чувствительного к ингибированию бромодоменных белков.

Настоящее изобретение также предлагает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для лечения. Кроме того, предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль для лечения субъекта, страдающего заболеванием или расстройством, отвечающим на ингибирование бромодоменсодержащего белка. Также предложено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемые соли для применения в указанных выше способах лечения.

Согласно настоящему изобретению, если не оговорено иное, термин "галоген" относится к фтору, хлору, брому или йоду. Предпочтительно, галоген относится к фтору, хлору и брому.

Согласно настоящему изобретению, если не указано иное, термин "алкил" включает в себя прямую, разветвленную или циклическую насыщенную одновалентную углеводородную группу. Например, алкил включает метил, этил, пропил, изопропил, циклопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклобутил, н-пентил, 3-(2-метил)бутил, 2-пентил, 2-метилбутил, неопентил, циклопентил, н-гексил, 2-гексил, 2-метилпентил и циклогексил. Аналогично, "C_1-6" в группировке «С_1-6 алкил» относится к группе, содержащей 1, 2, 3, 4, 5 или 6 атомов углерода, расположенных в форме прямой или разветвленной цепи.

Термин "алкокси" относится к оксиэфиру, образованному указанной выше прямой, разветвленной или циклической алкильной цепью.

Согласно настоящему изобретению, если не указано иное, термин "гетероарил" относится к замещенной или незамещенной стабильной моноциклической или бициклической группе, включающей по меньшей мере одно ароматическое кольцо, содержащее от 5 до 10 атомов в кольце, ароматическое кольцо, содержащее один, два или три гетероатома в кольце, выбранных из N, О и S, при этом остальные атомы кольца являются атомами углерода С. Примеры таких гетероарильных групп включают, не ограничиваясь перечнем, пиридил, пиримидинил, пирролил, имидазолил, тиазолил, тиенил, бензимидазол.

Термин "композиция" при использовании в данном контексте предназначен для обозначения продукта, включающего в себя определенные ингредиенты в определенных количествах, а также любого продукта, полученного прямо или косвенно комбинацией определенных ингредиентов в определенных количествах. Следовательно, фармацевтические композиции, содержащие соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента, и способы получения таких соединений также являются частью настоящего изобретения. Кроме того, некоторые кристаллические формы соединений могут существовать в виде полиморфных модификаций, которые также включены в настоящее изобретение. Кроме того, некоторые соединения могут образовывать сольваты с водой (т.е. гидраты) или обычными органическими растворителями, и такие сольваты также включены в объем настоящего изобретения.

В объем настоящего изобретения также включены пролекарства соединений по изобретению. Как правило, такие пролекарства будут представлять собой функциональные производные соединений, легко превращающиеся in vivo в требуемое соединение. Таким образом, в способах лечения по настоящему изобретению термин "введение" следует рассматривать, как охватывающий лечение различных описанных заболеваний с помощью конкретного раскрытого соединения или с помощью соединения, не раскрытого конкретно, но превращающегося в конкретное соединение in vivo после введения субъекту. Общепринятые методики выбора и приготовления подходящих пролекарственных производных описаны в таких работах, как "Design of Prodrugs (Конструирование пролекарств)", ed. Н. Bundgaard, Elsevier, 1985.

Очевидно, что определение любого заместителя или переменной в конкретном положении в молекуле не зависит от других положений в молекуле. Легко понять, что специалист средней квалификации в данной области техники может выбрать заместитель или замещенную форму соединения по настоящему изобретению, позволяющие с помощью средств предшествующего уровня техники и способа, описанного в настоящем изобретении, получить химически стабильное и легко синтезируемое соединение.

Настоящее изобретение включает в себя соединения, описанные в данной работе, при этом соединения могут содержать один или более асимметрических центров и, таким образом, могут приводить к образованию диастереомеров и оптических изомеров. Настоящее изобретение включает в себя все такие возможные диастереомеры, а также их рацемические смеси, их практически чистые выделенные энантиомеры, все возможные геометрические изомеры и их фармацевтически приемлемые соли.

Приведенная выше Формулы I изображена без указания стереохимии в определенных положениях. Настоящее изобретение включает в себя все стереоизомеры Формулы I и их фармацевтически приемлемые соли. Кроме того, в настоящее изобретение также включены смеси стереоизомеров и выделенные конкретные стереоизомеры. В ходе синтеза, используемого для получения таких соединений, или при использовании способов рацемизации или эпимеризации, известных специалистам в данной области техники, получаемые продукты могут представлять собой смесь стереоизомеров.

В случае, если существует таутомер соединения Формулы I, настоящее изобретение включает в себя любые возможные таутомеры и их фармацевтически приемлемые соли, а также их смеси, за исключением тех случаев, когда конкретно указано иное.

Если соединение формулы I и его фармацевтически приемлемые соли существуют в форме сольватов или полиморфных форм, настоящее изобретение включает в себя любые возможные сольваты и полиморфные формы. Тип растворителя, образующего сольват, практически неограничен при условии, что растворитель является фармакологически приемлемым. Например, могут быть использованы вода, этанол, пропанол, ацетон и подобные растворители.

Термин "фармацевтически приемлемые соли" относится к солям, получаемым с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями и кислотами. Если соединение по настоящему изобретению является кислотным, его соответствующая соль может быть с легкостью получена взаимодействием с фармацевтически приемлемыми нетоксичными основаниями, включая неорганические и органические основания. Соли, полученные с такими неорганическими основаниями, включают соли алюминия, аммония, кальция, меди (с высоким и низким содержанием), трехвалентного железа, двухвалентного железа, лития, магния, марганца (с высоким и низким содержанием), калия, натрия, цинка и подобные соли. Особенно предпочтительными являются соли аммония, кальция, магния, калия и натрия. Соли, полученные с фармацевтически приемлемыми органическими нетоксичными основаниями, включают соли первичных, вторичных и третичных аминов, а также соли циклических аминов и замещенных аминов, таких как природные и синтетические замещенные амины. Другие фармацевтически приемлемые органические нетоксичные основания, с которыми могут быть образованы соли, включают ионобменные смолы, такие как, например, аргинин, бетаин, кофеин, холин, N',N'-дибензилэтилендиамин, диэтиламин, 2-диэтиламиноэтанол, 2-диметиламиноэтанол, этаноламин, этилендиамин, N-этилморфолин, N-этилпиперидин, глюкамин, глюкозамин, гистидин, гидрабамин, изопропиламин, лизин, метилглюкамин, морфолин, пиперазин, пиперидин, полиаминные смолы, прокаин, пурины, теобромин, триэтиламин, триметиламин, трипропиламин, трометамин и тому подобное.

Если соединение по настоящему изобретению является основным, его соответствующая соль может быть легко получена с фармацевтически приемлемыми нетоксичными кислотами, в том числе неорганическими и органическими кислотами. Такие кислоты включают, например, уксусную, бензолсульфоновую, бензойную, камфорсульфоновую, лимонную, этансульфоновую, муравьиную, фумаровую, глюконовую, глутаминовую, бромистоводородную, соляную, изэтионовую, молочную, малеиновую, яблочную, миндальную, метансульфоновую, муциновую, азотную, памовую, пантотеновую, фосфорную, янтарную, серную, винную, п-толуолсульфоновую кислсоту и тому подобное. Предпочтительными являются лимонная, бромистоводородная, муравьиная, соляная, малеиновая, фосфорная, серная и винная кислоты, особенно предпочтительными являются муравьиная и соляная кислоты. Поскольку такие соединения Формулы I предназначены для фармацевтического применения, предпочтительно, чтобы они были представлены в по существу чистом виде, например, имели чистоту по меньшей мере 60%, более приемлемо, чистоту по меньшей мере 75%, в особенности, чистоту по меньшей мере 98% (% даны по массе).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают в себя соединение, представленное Формулой I (или его фармацевтически приемлемую соль), в качестве активного ингредиента, фармацевтически приемлемый носитель и необязательно другие терапевтические ингредиенты или вспомогательные вещества. Хотя наиболее подходящий способ введения в каждом конкретном случае будет зависеть от конкретного субъекта, подлежащего лечению, природы субъекта и тяжести заболевания, фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают композиции, подходящие для перорального, ректального, местного и парентерального (в том числе подкожного, внутримышечного и внутривенного) способов введения. Фармацевтические композиции могут быть удобно представлены в виде единичной дозированной формы и получены любым из способов, хорошо известных в области фармацевтики.

Как описано в данном контексте, новые кристаллические формы могут быть идентифицированы при помощи спектров рентгеновской порошковой дифракции. Однако специалистам в данной области техники известно, что интенсивность пиков и/или состояние пиков при порошковой рентгеновской дифракции могут варьироваться в зависимости от условий эксперимента, таких как разные условия проведения испытания и/или приоритетная ориентировка. При этом из-за разной точности различных приборов измеренное значение 26 будет иметь погрешность приблизительно ±0,2°. Однако известно, что значение относительной интенсивности пика в большей степени зависит от определенных свойств измеряемого образца, таких как размер кристалла в образце, ориентировка кристалла и чистота анализируемого материала, чем от положения пика, поэтому показанное отклонение интенсивности пика может составлять приблизительно ±20% или больше. Однако несмотря на погрешность проведения испытания, погрешность прибора и приоритетную ориентировку, специалисты в данной области техники на основании данных дифракционного рентгеновского анализа (англ. XRD), представленных в настоящем патенте, могут получить достаточную информацию для идентификации кристаллической формы.

Фактически, соединение, представленное Формулой I, или его пролекарство, или метаболит, или фармацевтически приемлемые соли по настоящему изобретению могут быть однородно смешаны в качестве активного ингредиента с фармацевтическим носителем в соответствии с общепринятой технологией смешивания лекарственных средств. Носитель может иметь различные формы в зависимости от формы препарата, требуемой для введения, например, для перорального или парентерального (включая внутривенное) введения. Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут быть представлены в виде дискретных единиц, подходящих для перорального введения, таких как капсулы, саше или таблетки, каждая из которых содержит заданное количество активного ингредиента. Кроме того, композиции могут быть представлены в виде порошка, гранул, раствора, суспензии в водной жидкости, в неводной жидкости, в виде эмульсии типа "масло в воде" или жидкой эмульсии типа "вода в масле". Помимо указанных выше дозированных форм соединение Формулы I или его фармацевтически приемлемая соль могут также вводиться при помощи средств с контролируемым высвобождением и/или средств доставки. Композиции могут быть приготовлены любым фармацевтическим способом. Как правило, такие способы включают в себя стадию объединения активного ингредиента с носителем, состоящим из одного или более необходимых ингредиентов. Как правило, композиции готовят путем равномерного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями, или с тем и другим. После этого продукту можно легко придать требуемую форму.

Таким образом, фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут включать в себя фармацевтически приемлемый носитель и соединение, или его фармацевтически приемлемую соль, Формулы I. Соединения Формулы I или их фармацевтически приемлемые соли также могут входить в состав фармацевтических композиций вместе с одним или более другими терапевтически активными соединениями.

Может быть использован твердый, жидкий или газообразный фармацевтический носитель. Примеры твердых носителей включают такие, как лактоза, гипсовый порошок, сахароза, тальк, желатин, агар, пектин, аравийская камедь, стеарат магния и стеариновая кислота. Примеры жидких носителей включают такие, как сахарный сироп, арахисовое масло, оливковое масло и вода. Примеры газообразных носителей включают такие, как диоксид углерода и азот.При приготовлении композиции лекарственной формы для перорального применения может быт использована любая подходящая фармацевтическая среда. Например, для получения жидких препаратов для перорального применения, таких как суспензии, эликсиры и растворы, можно использовать воду, гликоли, масла, спирты, вкусо-ароматические добавки, консерванты, красители и тому подобное; для получения твердых препаратов для перорального применения, таких как порошки, капсулы и таблетки, могут быть использованы такие носители, как крахмалы, сахара, микрокристаллическая целлюлоза, разбавители, гранулирующие агенты, смазывающие вещества, связующие вещества, средства для улучшения распадаемости и тому подобное. Благодаря простоте введения таблетки и капсулы являются предпочтительными единичными дозированными формами для перорального применения, в них используют твердые фармацевтические носители. На таблетку необязательно может быть нанесено покрытие с помощью стандартных водных или неводных технологий.

Таблетка, содержащая композицию по настоящему изобретению, может быть получена прессованием либо формованием необязательно с одним или более дополнительными ингредиентами или вспомогательными веществами. Прессованные таблетки могут быть приготовлены путем прессования в подходящем устройстве активного ингредиента в свободнотекучей форме, такой как порошок или гранулы, далее необязательно смешаны со связующим веществом, смазывающим веществом, инертным разбавителем, поверхностно-активным или диспергирующим агентом. Формованные таблетки могут быть получены путем формования в подходящем устройстве смеси порошкообразного соединения, увлажненного инертным жидким разбавителем. Каждая таблетка предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до приблизительно 5 г активного ингредиента, и каждое саше или капсула предпочтительно содержит приблизительно от 0,05 мг до 5 г активного ингредиента. Например, рецептура, предназначенная для перорального введения человеку, может содержать приблизительно от 0,5 мг до 5 г активного агента, смешанного с подходящим и удобным количеством носителя, составляющим приблизительно от 5 до 95% от всей композиции. Единичные дозированные формы обычно содержат приблизительно от 1 мг до 2 г активного ингредиента, как правило, 25 мг, 50 мг, 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг, 500 мг, 600 мг, 800 мг или 1000 мг.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для парентерального введения, могут быть приготовлены в виде растворов или суспензий активных соединений в воде. Может быть добавлено подходящее поверхностно-активное вещество, такое как, например, гидроксипропилцеллюлоза. Также могут быть приготовлены дисперсии в глицерине, жидких полиэтиленгликолях и их смесях в маслах. Кроме того, может быть добавлен консервант для предотвращения неблагоприятного роста микроорганизмов.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, подходящие для инъекций, включают стерильные водные растворы или дисперсии. Композиции также могут иметь форму стерильных порошков для экстемпорального приготовления таких стерильных растворов или дисперсий для инъекций. Во всех случаях окончательная форма для инъекции должна быть стерильной, а для легкости введения ее через шприц - легкотекучей. Фармацевтические композиции должны быть стабильными в условиях приготовления и хранения; следовательно, предпочтительно, чтобы была обеспечена защита от загрязнения микроорганизмами, такими как бактерии и грибы. Носителем может быть растворитель или дисперсионная среда, содержащая, например, воду, этанол, многоатомный спирт (например, глицерин, пропиленгликоль и жидкий полиэтиленгликоль), растительные масла и их приемлемые смеси.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь форму, подходящую для местного применения, такую как, например, аэрозоль, крем, мазь, лосьон, присыпка или тому подобное. Кроме того, композиции могут иметь форму, подходящую для их применения в устройствах для трансдермальной доставки. Такие рецептуры могут быть приготовлены с помощью общепринятых способов при использовании соединения Формулы I по изобретению или его фармацевтически приемлемой соли. В качестве примера, для получения крема или мази, имеющих требуемую консистенцию, их готовят путем смешивания гидрофильного материала и воды с приблизительно от 5 мас. % до 10 мас. % соединения.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь форму, подходящую для ректального введения с помощью твердого вещества в качестве носителя. Предпочтительно, чтобы смесь образовывала суппозитории на одну дозу. Приемлемые носители включают в себя масло какао и другие материалы, обычно используемые в данной области. Суппозитории могут быть удобно приготовлены путем первоначального смешивания композиции с размягченным или расплавленным носителем (носителями) с последующим охлаждением и формованием.

Помимо упомянутых выше ингредиентов носителей фармацевтические рецептуры, описанные выше, могут при необходимости содержать один или более дополнительных ингредиентов носителей, таких как разбавители, буферы, вкусоароматические добавки, связующие вещества, поверхностно-активные агенты, загустители, смазывающие вещества, консерванты (включая антиокислители) и тому подобное. Кроме того, могут быть добавлены и другие вспомогательные вещества, позволяющие сделать рецептуру изотоничной с кровью предполагаемого реципиента. Композиции, содержащие соединение, описанное Формулой I, или его фармацевтически приемлемые соли, также могут быть приготовлены в форме порошка или жидкого концентрата.

Как правило, при лечении указанных выше состояний используют уровень дозирования, составляющий приблизительно от 0,01 мг/кг до 150 мг/кг массы тела в день, или, в качестве альтернативы, приблизительно от 0,5 мг до 7 г на пациента в день. Например, рак толстой кишки, рак прямой кишки, мантийноклеточную лимфому, множественную миелому, рак молочной железы, рак предстательной железы, глиобластому, плоскоклеточный рак пищевода, липосаркому, Т-клеточную лимфому, меланому, рак поджелудочной железы, глиобластому или рак легких можно эффективно лечить путем введения приблизительно от 0,01 до 50 мг соединения на 1 кг массы тела в день или, в качестве альтернативы, приблизительно от 0,5 мг до 3,5 г на пациента в день.

Однако следует понимать, что конкретная величина дозы для любого конкретного пациента будет зависеть от множества факторов, таких как возраст, вес, общее состояние здоровья, пол, режим питания, время введения, способ введения, скорость экскреции, статус комбинации лекарственных средств и состояние и тяжесть конкретного заболевания, подлежащего лечению.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

Фиг. 1: рентгенограмма кристаллической формы Соединения 19.

Фиг. 2: спектр DSC кристаллической формы Соединения 19.

Фиг. 3: сравнительная рентгенограмма кристаллической формы Соединения 19 при различных условиях стабильности. На рисунке А соответствует рентгенограмме Кристаллической формы I в 0 день; В - рентгенограмме кристаллической формы I, высушенной при температуре 80°С в течение 24 часов; С - рентгенограмме кристаллической формы I, выдержанной в условиях с температурой 25°С и влажностью RH 60% в течение 10 дней; D - рентгенограмме кристаллической формы I, выдержанной в условиях с температурой 40°С и влажностью RH 75% в течение 14 дней

ОПИСАНИЕ ПРИМЕРОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Для облегчения понимания настоящее изобретение далее будет описано более подробно в сочетании с примерами, которые являются лишь иллюстративными и не предназначены для ограничения области применения настоящего изобретения. Конкретные экспериментальные методики, о которых не упоминается в следующих вариантах осуществления, как правило, выполняют в соответствии с общепринятыми экспериментальными методиками.

Если не указано иное, все части и проценты указаны по массе, а все значения температуры выражены в градусах Цельсия.

В примерах использованы следующие сокращения:

АсОН: уксусная кислота;

(BPin)₂: бис(пинаколато)диборон;

BRD4 (D1): бромодоменсодержащий белок 4 (домен 1);

BRD4 (D2): бромодоменсодержащий белок 4 (домен 2);

CDl: N,N'-карбонилдиимидазол;

ДХМ: дихлорметан;

ДИЭА: N,N-диизопропилэтиламин;

ДМА: N,N-диметилацетамид;

ДМФА: N,N-диметилформамид;

ДМСО: диметилсульфоксид;

ЭА: этилацетат;

EtOH: этанол;

ч: час;

¹H ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс;

KAcO: ацетат калия;

ЖХ-МС: жидкостной хроматограф/масс-спектрометр;

LDA: диизопропиламид лития;

Mel: йодистый метил;

МеОН: метанол;

мин: минута;

NaBH₄: боргидрид натрия;

NaH: гидрид натрия;

n-Нех: н-гексан;

Pd₂(dba)₃. трис(дибензилиденацетон)дипалладий

Pd(dppf)Cl₂⋅DXM: комплекс [1,1'-дихлорида бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия (II) с дихлорметаном;

Pd(PPh₃)₄: тетракис(трифенилфосфин)палладий;

Pd(PPh₃)₂Cl₂: хлорид бис(трифенилфосфин)палладия (II);

ПЭ: петролейный эфир;

POCl₃: хлорокись фосфора;

с: секунда;

ТЭА: триэтиламин;

TfOH: трифторметансульфоновая кислота;

ТГФ: тетрагидрофуран;

ТСХ: тонкослойная хроматография;

TsCl: п-толуолсульфонилхлорид;

XPhos: 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил.

Если не указано иное, далее в примерах информация об используемых для обнаружения приборах и параметры методов используемых приборов являются следующими:

Пример 1

Синтез соединения 1(4-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она)

1. Синтез соединения 1М-11

5-Бром-2-метокси-4-метил-3-нитропиридин (3,90 г) растворяли в ДМФА (250 мл), нагревали до температуры 80°С и медленно прибавляли диметилацеталь N,N-диметилформамида (18 мл), после добавления температуру повышали до 95°С и проводили реакцию в течение 4 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ, затем реакционную массу концентрировали, разбавляли водой (1 л), трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,50 г неочищенного соединения 1М-11.

2. Синтез соединения 1М-12

Соединение 1М-11 (3,50 г), железный порошок (3,50 г) и хлорид аммония (3,50 г) добавляли в смесь метанола (133 мл) и воды (17,5 мл), реакционную массу нагревали при кипении с обратным холодильником в течение 7 ч, ход реакции контролировали методом ТСХ до завершения. Фильтровали в горячем состоянии, осадок на фильтре дважды промывали метанолом, фильтрат концентрировали. Очищали при помощи колоночной хроматографии, ПЭ:ЭА=5:1, и получали 2,26 г неочищенного соединения 1М-12.

3. Синтез соединения 1М-13

Соединение 1М-12 (2,26 г) растворяли в ТГФ (47 мл) в атмосфере азота, охлаждали до температуры 0°С, добавляли NaH (1,28 г), температуру повышали до комнатной в течение 1 ч, затем смесь охлаждали до температуры 0°С, добавляли раствор TsCl (2,50 г TsCl, растворенного в 47 мл ТГФ), проводили реакцию в течение 2 ч, методом ТСХ подтверждали завершение реакции и гасили добавлением ледяной воды. Трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и получали 3,80 г неочищенного соединения 1М-13.

4. Синтез соединения 1М-14

Соединение 1М-13 (3,80 г) растворяли в этаноле (10 мл), прибавляли по каплям раствор бромистого водорода (40 мл, 40%), проводили реакцию при температуре 90°С в течение 2 ч, методом ТСХ контролировали завершение реакции, после чего смесь охлаждали до температуры 0°С, выпавший белый осадок отфильтровывали, собирали твердую фазу, осадок на фильтре дважды промывали водой, сушили, и получали 3,60 г неочищенного соединения 1М-14.

5. Синтез соединения 1М-15

Соединение 1М-14 (3,60 г) растворяли в диоксане (50 мл), добавляли карбонат цезия (3,94 г) и йодистый метан (5,40 г), перемешивали при комнатной температуре. Ход реакции контролировали методом ТСХ до завершения. Реакционный раствор разбавляли ДХМ (200 мл), трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт суспендировали в смешанном растворителе (20 мл), содержащем n-Нех:ЭА=4:1 (об./об.), твердую фазу отфильтровывали. Продукт представлял собой 3,20 г твердого вещества светло-желтого цвета.

6. Синтез соединения 1-1

2,3-Диамино-5-бромпиридин (4,03 г) и п-хлорбензальдегид (3,00 г) растворяли в ДХМ (350 мл), добавляли уксусную кислоту (10 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. За ходом реакции следили методом ТСХ до завершения, после чего добавляли раствор Na₂CO₃ (100 мл), дважды экстрагировали ДХМ, органические фракции объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии, ПЭ:ЭА=100:15 с получением твердого вещества желтого цвета в качестве соединения 1-1, 3,75 г.

7. Синтез соединения 1-2

Соединение 1-1 (3,75 г) растворяли в метаноле, охлаждали на ледяной бане, добавляли NaBH₄ (2,30 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Ход реакции контролировали методом ТСХ до завершения, после чего смесь концентрировали, добавляли 250 мл воды, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и получали соединение 1-2, 3,65 г.

8. Синтез соединения 1-3

Соединение 1-2 (3,65 г) растворяли в уксусной кислоте (150 мл), добавляли триэтилортоацетат (7,52 г), и температуру повышали до 100°С в течение 2 ч. Ход реакции контролировали методом ТСХ до завершения, после чего реакционную массу концентрировали. Добавляли раствор Na₂CO₃ (300 мл), дважды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=1:1 (об./об), и получали соединение 1-3, 2,73 г в виде твердого вещества желтого цвета.

9. Синтез соединения 1-4

Соединение 1-3 (1,00 г), гексаметилдиолово (1,17 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,69 г) растворяли в толуоле (25 мл), воздух вытесняли азотом, смесь нагревали при температуре 115°С в течение 2,5 ч, охлаждали и концентрировали, неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии, ДХМ:МеОН=100:2-100:3, и получали твердое вещество желтого цвета, представляющее собой соединение 1-4, 0,79 г.

10. Синтез соединения 1-5

Соединение 1-4 (0,33 г), 1М-15 (0,30 г) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,06 мг) растворяли в ДМФА (5 мл) в атмосфере азота, нагревали при температуре 120°С в течение 2 ч, охлаждали и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии, ДХМ:МеОН=100:3, и получали твердое вещество желтого цвета, представляющее собой соединение 1-5, 0,31 г.

11. Синтез соединения 1

Соединение 1-5 (0,31 г) растворяли в МеОН (10 мл), добавляли ДХМ (5 мл), NaOH (0,30 г), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, ход реакции контролировали методом ТСХ, затем концентрировали, неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии, ДХМ:МеОН=100:2, и получали твердое вещество белого цвета, представляющее собой соединение 1, 0,13 г.

ЖХ-МС: [М+1]⁺=404,2.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ: 12,17 (с, 1Н), 8,55 (д, J=1,4 Гц, 1Н), 8,04 (д, J=1,3 Гц, 1Н), 7,59-7,37 (м, 3Н), 7,34 (с, 1Н), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 6,29 (с, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 3,58 (с, 3Н), 2,59 (с, 3Н).

Примеры, приведенные ниже в Таблице 4, получали при помощи способа, по существу аналогичного способу Примера 1, используя соответствующее производное п-хлорбензальдегида вместо (п-хлорбензальдегида). Соответствующие п-замещенные производные бензальдегида, такие как и т.д., имеются в продаже. Соответствующие производные йодметана, например, также имеются в продаже.

Пример 18

Синтез соединения 18 (4-(1-(4-хлообензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-7(6Н)-она)

1. Синтез соединения 2М-1

Соединение 1М-15 (6,00 г), (BPin)_z (8,00 г), XPhos (0,90 г), Pd₂(dba)₃(0,43 г) и KAcO (3,40 г) растворяли в диоксане (90 мл) в атмосфере азота, реакционную массу перемешивали при температуре 80°С в течение 4 ч. Охлаждали, реакционный раствор выливали в смешанный растворитель, содержащий ЭА (200 мл) и насыщенный раствор Na₂CO₃ (200 мл), жидкости разделяли, водную фракцию 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:30, и получали твердое вещество белого цвета, представляющее собой соединение 2М-1, 3,45 г

2. Синтез соединения 18-1

2-Амино-3,5-дибромпиразин (10,00 г), 4-хлорбензиламин (16,90 г) и ДИЭА (25,54 г) растворяли в ДМСО (40 мл), нагревали и перемешивали при температуре 120°С в течение 4 ч, завершение реакции подтверждали методом ЖХ-МС. Реакционную массу охлаждали, добавляли холодную воду (200 мл), 3 раза экстрагировали ЭА, объединенные органические фракции 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:15-100:30, получали твердое вещество желтого цвета, представляющее собой соединение 18-1, 13,91 г.

3. Синтез соединения 18-2

Смешивали Соединение 18-1 (13,90 г), триэтилортоацетат (35,96 г) и ледяную уксусную кислоту (200 мл), и оставляли реагировать при температуре 100°С в течение ночи. Охлаждали, концентрировали, неочищенный продукт разбавляли ЭА, 3 раза промывали насыщенным раствором Na₂CO₃, 3 раза насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:20-100:50, получали твердое вещество желтого цвета, представляющее собой соединение 18-2, 12,05 г.

4. Синтез соединения 18-4

Соединение 18-2 (1,00 г), 2М-1 (1,27 г), Pd(dppf)Cl₂⋅ДХМ (0,25 г) растворяли в диоксане (20 мл), добавляли K₂CO₃ (0,61 г) и воду (4 мл) в атмосфере азота, нагревали и перемешивали при температуре 100°С в течение ночи. Охлаждали, реакционный раствор выливали в смешанный растворитель, содержащий ЭА (50 мл) и насыщенный раствор Na₂CO₃ (50 мл), жидкости разделяли, водную фракцию 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали, неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:2, получали твердое вещество желтого цвета, представляющее собой соединение 18-4, 0,95 г.

5. Синтез соединения 18

Соединение 18-4 (0,95 г) растворяли в МеОН (10 мл) и ДХМ (20 мл), добавляли NaOH (0,40 г), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали. Неочищенный продукт растворяли в 10 мл ДМФА и по каплям добавляли в насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл), твердую фазу отфильтровывали, неочищенный продукт суспендировали в ЭА (10 мл), твердую фазу отфильтровывали и сушили при пониженном давлении с получением соединения 18 в виде твердого вещества светло-коричневого цвета, 0,51 г.

ЖХ-МС: [М+1]+ = 405,8.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ: 12,15 (с, 1Н), 8,93 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,58-7,13 (м, 5Н), 6,86 (т, J=2,3 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н), 2,62 (с, 3Н).

Примеры, приведенные ниже в Таблице 5, получали при помощи способа, по существу аналогичного способу Примера 18, используя производноое п-хлорбензиламина вместо (п-хлорбензиламина). Соответствующие производные п-хлорбензиламина, такие как и т.д., имеются в продаже.

Пример 34

Синтез соединения 34 (1-(4-хлорбензил)-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-d]пиридин-4-ил)-1,3-дигидро-2Н-имидазо[4,5-b]пиридин-2-она)

1. Синтез соединения 34-1

Соединение 1-1 (4,43 г) растворяли в CH₃CN (25 мл), добавляли CDI (11,51 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Твердую фазу отфильтровывали, осадок на фильтре промывали н-гексаном, сушили, и получали твердое вещество белого цвета в качестве соединения 34-1, 4,24 г.

2. Синтез соединения 34-2

Соединение 34-1 (1,00 г), гексаметилдиолово (1,16 г) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,68 г) растворяли в 1,4-диоксане (25 мл) в атмосфере азота, перемешивали в течение ночи при температуре 100°С. После охлаждения и концентрирования неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:25, получали твердое вещество грязно-белого цвета в качестве соединения 34-2, 1,23 г.

3. Синтез соединения 34-3

Соединение 34-2 (0,35 г), соединение 34-5 (0,31 г) и Pd(PPh₃)₂Cl₂ (0,06 г) добавляли в ДМФА (5 мл) и диоксан (2,5 мл) в атмосфере азота, оставляли реагировать в течение ночи при температуре 100°С. После охлаждения добавляли воду (50 мл), и смесь 3 раза экстрагировали ДХМ, органические фракции объединяли, концентрировали, очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:3, и получали твердое вещество грязно-белого цвета в качестве соединения 34-3, 0,13 г.

4. Синтез соединения 34

Соединение 34-3 (0,21 г) растворяли в МеОН (50 мл), добавляли NaOH (0,20 г), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. В систему добавляли воду (500 мл) и ДХМ (500 мл). Твердую фазу отфильтровывали. Отфильтрованный осадок растворяли в смеси растворителей МеОН:ДХМ=1:1, органические фракции объединяли, концентрировали, и получали соединение 34, 0,06 г.

ЖХ-МС: [М+1]⁺ = 406,1.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО), δ: 12,12 (с, 1Н), 8,23-6,38 (м, 9Н), 6,22 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 3,64 (с, 3Н).

Пример 35

Синтез соединения 35 (4-(3-(1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-она)

Синтез соединения 35-1

5-Бром-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин (5,00 г) растворяли в ДМФА (100 мл), добавляли гидрид натрия (1,82 г) при температуре 0°С, нагревали до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение 20 мин, затем охлаждали до температуры 0°С, добавляли бензолсульфонилхлорид (6,69 г), смесь нагревали до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение 1 ч. Гасили 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония, трижды экстрагировали ДХМ, органические фракции объединяли, дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и получали 8,37 г неочищенного продукта.

1. Синтез соединения 35-2

2-Изопропиламин (4,20 г) растворяли в ТГФ (100 мл) в атмосфере азота, температуру понижали до -78°С, затем добавлляли н-бутиллитий (16 мл), проводили реакцию при низкой температуре в течение 60 мин, и добавляли соединение 35-1 (5,00 г) в ТГФ (30 мл), проводили реакцию при температуре -78°С в течение 60 мин, добавляли йодистый метил (6,31 г), нагревали до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение 2 ч. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл) для гашения реакции, смесь концентрировали, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:40, и получали 4,52 г продукта в виде твердого вещества белого цвета.

2. Синтез соединения 35-3

Соединение 35-2 (4,52 г) растворяли в метаноле (100 мл), добавляли гидроксид натрия (4,52 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (50 мл), концентрировали и дважды экстрагировали ЭА. Органические фракции объединяли, дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и получали 2,80 г неочищенного продукта.

3. Синтез соединения 35-4

Соединение 35-3 (2,80 г) растворяли в ДХМ (65 мл) в атмосфере азота, добавляли трифторметансульфоновую кислоту (7,96 г) и 1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)-этанол (11,09 г) в ДХМ (20 мл), проводили реакцию при комнатной температуре в течение ночи. Затем проводили реакцию при температуре 35°С в течение 4 ч, добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (200 мл), 3 раза экстрагировали ДХМ (500 мл), дважды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, неочищенный продукт суспендировали в ЭА (50 мл), продукт получали в виде твердого вещества белого цвета, 2,40 г.

4. Синтез соединения 35-5

Соединение 35-4 (0,10 г), 2М-1 (0,11 г) и Pd(dppf)Cl₂ (0,02 г) растворяли в ДМФА (2 мл), добавляли карбонат калия (0,07 г) в атмосфере азота, проводили реакцию при температуре 115°С в течение ночи. Охлаждали, фильтровали, фильтрат разбавляли водой (10 мл), трижды экстрагировали ДХМ (10 мл), трижды промывали насыщенным солевым раствором (10 мл), сразу концентрировали, и получали 0,21 г масла коричневого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

5. Синтез соединения 35

Соединение 35-5 (0,21 г) растворяли в метаноле (10 мл), добавляли гидроксид натрия (0,10 г), перемешивали при температуре 40°С в течение 4 ч, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (10 мл), дважды экстрагировали ДХМ (50 мл), дважды промывали насыщенным солевым раствором, органическую фракцию концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:5, и получали 0,07 г продукта.

ЖХ-МС: [М+1]+ = 460,1.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО), δ: 12,13 (с, 1Н), 11,42 (с, 1Н), 8,24 (д, J=1,S Гц, 1Н), 7,83 (д, J=1,7 Гц, 1Н), 7,50 (дд, J=8,0, 5,1 Гц, 1Н), 7,44-7,13 (м, 3Н), 6,22-5,0 В (м, 1Н), 5,22 (кв., J=7,2 Гц, 1Н), 3,58 (с, 3Н), 2,30 (с, 3Н), 1,87 (д, J=7,5 Гц, 3Н).

Пример 36

Синтез соединения 36 (4-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-она)

1. Синтез соединения 36-1

5-Бром-2-метил-3-нитропиримидин (1,00 г) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли диметилацеталь N,N-диметилформамида (5 мл), и проводили реакцию при температуре 100°С в течение 1 ч, охлаждали, гасили насыщенным раствором хлорида аммония (25 мл), затем дважды экстрагировали ЭА (25 мл), органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и получали 1,45 г неочищенного продукта, который непосредственно использовали для следующей реакции.

2. Синтез соединения 36-2

Соединение 36-1 (1,45 г) и железный порошок (2,38 г) добавляли в ледяную уксусную кислоту (50 мл), повышали температуру до 80°С, и проводили реакцию в течение 5 ч, фильтровали в горячем виде, осадок на фильтре промывали ЭА, фильтраты объединяли, концентрировали, и добавляли насыщенный раствор Na₂CO₃. Снова фильтровали, осадок на фильтре промывали ЭА, фильтрат разделяли, и органическую фракцию промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:50, и получали 0,73 г продукта.

3. Синтез соединения 36-3

Соединение 36-2 (0,70 г) растворяли в ДМФА (25 мл) в атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (0,19 г) при температуре 0°С, температуру естественным образом повышали до комнатной и перемешивали в течение 1 ч. Добавляли бромистый 2,6-дихлорбензил (0,85 г) при температуре 0°С, естественным образом повышали температуру до комнатной, и проводили реакцию в течение 3 ч. Добавляли 50 мл смеси лед-вода для гашения реакции, 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и получали твердое вещество желтого цвета 1,30 г.

4. Синтез соединения 36-4

Соединение 36-3 (0,40 г), соединение 2М-1 (0,48 г) и Pd(dppf)Cl₂⋅ДХМ (0,10 г) растворяли в диоксане (8 мл), добавляли карбонат калия (0,23 г) в воде (1,5 мл) в атмосфере азота и перемешивали при температуре 100°С в течение ночи. Охлаждали, добавляли смешанный раствор ЭА (50 мл) и насыщенного Na₂CO₃ (50 мл), собирали органическую фракцию, водную фракцию 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:2, получали 0,50 г твердого вещества коричневого цвета.

5. Синтез соединения 36

Соединение 36-4 (0,50 г) растворяли в смеси растворителей МеОН/ДХМ=10 мл:10 мл, добавляли гидроксид натрия (0,30 г) и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:5, и получали 0,21 г твердого вещества светло-коричневого цвета.

ЖХ-МС: [М+1]+ = 423,1.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО), δ: 13,17 (с, 1Н), 7.69-7,55 (м, 2Н), 7,52-7,23 (м, 6Н), 6,62 (дд, J=3,3, 0,7 Гц, 1Н), 6,30 (дд, J=2,6, 2,1 Гц, 1Н), 5,67 (с, 2Н), 3,61 (с, 3Н).

Пример 37

Синтез соединения 37 (4-(4-((4-хлорфенил)амино)пиридо[2,3-d]пиримидин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидоо-7Н-пирроло[2.3-с]пиридин-7-она)

1. Синтез соединения 37-1

3-Амино-5-бромникотиновую кислоту (3,00 г) растворяли в формамиде (15 мл), перемешивали при температуре 160°С в течение 4 ч, затем добавляли формамид (30 мл), и продолжали реакцию при температуре 160°С в течение 6 ч, затем охлаждали, выливали в 150 мл воды, твердое вещество отфильтровывали, и получали 3,30 г твердого вещества желтого цвета.

3. Синтез соединения 37-2

Соединение 37-1 (0,40 г) растворяли в хлорокиси фосфора (5 мл), добавляли триэтиламин (0,5 мл), проводили реакцию при температуре 120°С в течение 3 ч, концентрировали, в неочищенный продукт добавляли толуол (20 мл), концентрировали, повторяли три раза, и получали 0,60 г твердого вещества коричневого цвета, которое непосредственно использовали на следующей стадии.

3. Синтез соединения 37-3

Соединение 37-2 (0,60 г) растворяли в ДХМ (10 мл), добавляли п-хлоранилин (0,30 г), триэтиламин (1 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, концентрировали, неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:5-100:10, продукт представлял собой 0,70 г твердого вещества коричнево-красного цвета.

4. Синтез соединения 37-4

Соединение 37-3 (0,30 г), соединение 2М-1 (0,38 г) и Pd(dppf)Cl₂⋅ДХМ (0,07 г) растворяли в диоксане, добавляли карбонат калия (0,19 г) и воду (1,5 мл) в атмосфере азота, перемешивали при температуре 100°С в течение ночи. Охлаждали, добавляли ЭА (30 мл) и насыщенный раствор Na₂CO₃ (30 мл), жидкости разделяли, водную фракцию 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:3. продукт представлял собой 0,29 г твердого вещества желтого цвета.

5. Синтез соединения 37

Соединение 37-4 (0,29 г) растворяли в метаноле (15 мл), добавляли гидроксид натрия (0,21 г), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:5, продукт представлял собой твердое вещество желтого цвета в качестве соединения 37, 0,07 г.

ЖХ-МС: [М+1]+ = 403,1.

¹Н ЯМР: (400 МГц, ДМСО), δ: 12,28 (с, 1Н), 8.76 (с, 1Н), 7,92 (д, J=8,8 Гц, 2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,61-7,53 (м, 2Н), 7,52-7,45 (м, 3Н), 7,43 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 6,67-6,53 (м, 1Н), 3,60 (с, 3Н).

Пример 38

Синтез соединения 38 (4-(1-(2,6-дихлорбензил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-она)

1. Синтез соединения 38-1

5-Бром-2-метил-3-нитропиридин (1,00 г) и диметилацеталь N,N-диметилацетамида (1,22 г) растворяли в ДМФА (5 мл) и нагревали при температуре 100°С в течение 1 ч. Охлаждали, разбавляли ЭА (300 мл), 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Продукт представлял собой 1,30 г твердого вещества коричневато-красного цвета.

2. Синтез соединения 38-2

Соединение 38-1 (1,30 г) и железный порошок (3,00 г) растворяли в ледяной уксусной кислоте (30 мл), перемешивали при температуре 80°С в течение 90 мин, охлаждали, выливали в насыщенный раствор Na₂CO₃ (200 мл), фильтровали через целит, осадок на фильтре промывали ЭА, фильтрат 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии на основном оксиде алюминия смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:30-100:50, продукт представлял собой 0,63 г твердого вещества желто-землистого цвета.

3. Синтез соединения 38-3

Соединение 38-2 (0,53 г) растворяли в ДМФА (25 мл) в атмосфере азота, охлаждали до температуры 0°С, добавляли гидрид натрия (0,13 г), температуру естественным образом повышали до комнатной и перемешивали в течение 1 ч, охлаждали до температуры 0°С, и добавляли бромистый 2,6-дихлорбензил (0,60 г), естественным образом нагревали до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение 2,5 ч, после чего реакционную массу выливали в ледяную воду для гашения реакции, 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:10-100:30, продукт представлял собой 0,84 г твердого вещества желтого цвета.

4. Синтез соединения 38-4

Соединение 38-3 (0,20 г), соединение 2М-1 (0,23 г) и Pd(dppf)Cl₂⋅ДХМ (0,04 г) растворяли в диоксане (5 мл), добавляли K₂CO₃ (0,11 г) и воду (1 мл) в атмосфере азота, нагревали и проводили реакцию при температуре 100°С в течение ночи. Охлаждали, добавляли ЭА (50 мл) и насыщенный раствор Na₂CO₃ (50 мл), смесь перемешивали, жидкости разделяли, водную фазу 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:MeOH=100:3, получали 0,30 г неочищенного масла коричневого цвета.

1. Синтез соединения 38

Соединение 38-4 (0,30 г) добавляли в метанол (15 мл), затем добавляли гидроксид натрия (0,20 г), перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч, добавляли силикагель для колоночной хроматографии и очищали смесью растворителей ДХМ:MeOH=100:2-100:3, продукт представлял собой 0,08 г твердого вещества желтого цвета.

ЖХ-МС: [M+1]+=437,1.

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО), δ: 12,13 (с, 1H), 8,42 (д, J=1,8 Гц, 1H), 7,63 - 7,40 (м, 4 H), 7,39 - 7,20 (м, 3H), 6,43 (с, 1H), 5,65 (с, 2H), 3,60 (с, 3H), 2,49 (с, 3H).

Пример 39

Синтез соединения 39 (4-(1-(4-хлорбензил)-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-она)

1. Синтез соединения 39-1

6-Бром-1H-пиразоло[4,3-b]пиридин (1,00 г) растворяли в ДМФА (30 мл) в атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (0,24 г) при температуре 0°С, нагревали до комнатной температуры, и проводили реакцию в течение 1 ч, добавляли п- хлорбензилхлорид (0,90 г) при температуре 0°С, оставляли реагировать в течение ночи при комнатной температуре. Выливали в ледяную воду (100 мл) для гашения реакции, 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:4-100:20, продукт представлял собой 0,80 г твердого вещества белого цвета.

1. Синтез соединения 39-2

Соединение 39-1 (0,30 г), 2M-1 (0,40 г) и Pd(dppf)Cl₂·ДХМ (0,08 г) растворяли в диоксане (8 мл), добавляли карбонат калия (0,19 г) и воду (1,5 мл) в атмосфере азота, нагревали и перемешивали при температуре 100°С в течение ночи. Охлаждали, выливали в смесь ЭА (100 мл)/насыщенный раствор Na₂CO₃ (100 мл), слои разделяли, водную фракцию 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:MeOH=100:2,5, продукт представлял собой 0,52 г полутвердого вещества желтого цвета.

2. Синтез соединения 39

Соединение 39-2 (0,52 г) растворяли в метаноле (10 мл) и ДХМ (10 мл), добавляли гидроксид натрия (0,12 г), перемешивали при комнатной температуре, концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:MeOH=100:2,5-100:3, получали соединение 39 в виде твердого вещества желтого цвета, 0,10 г.

ЖХ-МС: [M+1]⁺=390,1;

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО), δ: 12,23 (с, 1H), 8,78 (д, J=1,8 Гц, 1H), 8,43 - 8,20 (м, 2H), 7,58 (д, J=4,1 Гц, 1H), 7,49 - 7,17 (м, 5H), 6,57 - 6,21 (м, 1H), 5,76 (д, J=5,8 Гц, 2H), 3,62 (с, 3H).

Пример 40

Синтез соединения 40 (4-(1-((4-хлорфенил)сульфонил)-1H-пирроло[2,3-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7H-пирроло[2,3-c]пиридин-7-она)

1. Синтез соединения 40-1

6-Бром-7-азаиндол (1,00 г) растворяли в ДМФА (15 мл) в атмосфере азота, добавляли гидрид натрия (0,31 г) при температуре 0°С, перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, и добавляли п-хлорбензолсульфонилхлорид при температуре 0°С (1,30 г), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, гасили добавлением ледяной воды (50 мл), 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, продукт представлял собой 1,30 г твердого вещества желтого цвета.

2. Синтез соединения 40-2

Соединение 40-1 (0,35 г), соединение 2М-1 (0,49 г) и Pd(PPh)₃)₄ (0,06 г) растворяли в диоксане (7 мл), добавляли карбонат калия (0,20 г) и воду (7 мл) в атмосфере азота, оставляли реагировать в течение ночи при температуре 100°С. Охлаждали, выливали в смесь ЭА (50 мл)/насыщенный раствор Na₂CO₃ (50 мл), жидкости разделяли, водную фракцию 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:3, продукт представлял собой 0,35 г твердого вещества светло-желтого цвета.

3. Синтез соединения 40

Соединение 40-2 (0,28 г) растворяли в метаноле (10 мл) и дихлорметане (10 мл), добавляли гидроксид натрия (0,07 г), перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После концентрирования неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН = 100:3. В неочищенный продукт добавляли ЭА (10 мл) для суспендирования. Твердую фазу отфильтровывали, и получали 0,04 г продукта.

ЖХ-МС: [М+1]⁺ = 439,1;

¹H ЯМР: (400 МГц, ДМСО), δ: 12,12 (с, 1Н), 8,11 (ддд, J=14,8, 8,4, 5,5 Гц, 3Н), 7,96 (с, 1Н), 7,85 (дд, J=16,1, 6,2 Гц, 2Н), 7,71-7,52 (м, 2Н), 7,42 (дт, J=4,9, 2,7 Гц, 2Н), 6,85 (д, J=4,0 Гц, 1Н), 3,65 (с, 3Н).

Пример 41

Синтез соединения 41 (N-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамида)

Синтез соединения 41-1

5-Бром-3-нитро-бензол-1,2-диамин (1,00 г) и ацетилацетон (0,86 г) растворяли в этаноле (20 мл), добавляли 5N соляную кислоту (6 мл), перемешивали при температуре 100°С в течение 4 ч, охлаждали, концентрировали и очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:30, получали 0,90 г продукта в виде твердого вещества желтого цвета.

1. Синтез соединения 41-2

Соединение 41-1 (0,85 г) и карбонат калия (0,92 г) растворяли в ацетонитриле (20 мл) и ДМФА (4 мл), добавляли п-хлорбензилхлорид (0,98 г) и перемешивали при температуре 60°С в течение ночи. Охлаждали, выливали в 100 мл воды, 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=100:30, и получали 1,04 г твердого вещества желтого цвета.

2. Синтез соединения 41-3

Соединение 41-2 (0,50 г), соединение 2М-1 (0,56 г) и Pd(dppf)Cl₂⋅ДХМ (0,11 г) растворяли в диоксане (10 мл), добавляли карбонат калия (0,27 г) и воду (2 мл) в атмосфере азота, перемешивали при температуре 90°С в течение ночи. Охлаждали, выливали в 50 мл воды, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН = 100:3, и получали 0,83 г твердого вещества желтого цвета.

3. Синтез соединения 41-4

Соединение 41-3 (0,80 г) растворяли в ТГФ (15 мл) и этаноле (15 мл), добавляли железный порошок (0,37 г), хлорид аммония (0,14 г) и воду (10 мл), перемешивали при температуре 90°С в течение ночи. Фильтровали в горячем виде, осадок на фильтре 3 раза промывали метанолом, фильтрат концентрировали, добавляли насыщенный раствор карбоната натрия (50 мл), 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:4, и получали 0,43 г твердого вещества темно-желтого цвета.

4. Синтез соединения 41

Соединение 41-4 (0,43 г) растворяли в ДХМ (10 мл), добавляли триэтиламин (0,31 г) и этилсульфонилхлорид (0,19 г), перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали, добавляли диоксан (7,5 мл) и гидроксид натрия (10 об.%., 2,5 мл), перемешивали и нагревали при температуре 70°С в течение 3 ч, охлаждали, выливали в насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл), разделяли, и водную фракцию 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:3, получали 0,08 г твердого вещества желтого цвета.

ЖХ-МС: [М+1]⁺ = 511,1.

¹Н ЯМР (300 МГц, ДМСО), δ: 12,13 (с, 1Н),9,65 (с, 1Н), 7,50-7,35 (м, 4Н), 7,35-7,30 (м, 2Н), 7,25-7,20 (м, 2Н), 6,40 (с, 1Н), 5,55 (с, 2Н), 3,60 (с, 3Н), 3,35-3,20 (м, 2Н), 2,60-2,50 (м, 3Н), 1,45-1,20 (м, 3Н).

Примеры, приведенные ниже в Таблице 6, получали с помощью способа, по существу аналогичного способу Примера 41, используя в примерах производные п-хлорбензилхлорида вместо (п-хлорбензилхлорида). Соответствующее производное п-хлорбензилхлорида, такое как или и т.д., имеется в продаже.

Пример 58

Синтез соединения 58 (N-(5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1H-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамида)

1. Синтез соединения 58-1

1М-15 (7,60 г) и NaOH (1,60 г) растворяли в диоксане и воде, проводили реакцию при температуре 80°С в течение 4 ч. Охлаждали, вышивали в Н₂О, трижды экстрагировали ДХМ, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с использованием смеси растворителей ДХМ:МеОН=90:10, и получали 3,20 г твердого вещества серого цвета.

2. Синтез соединения 58-2

Соединение 58-1 (6,00 г), (Bpin)₂ (8,00 г), SPhos (1,29 г), PdCl₂(CH₃CN)₂ (0,68 г) и KOAc (3,40 г) растворяли в диоксане в атмосфере азота, проводили реакцию при температуре 80°С в течение 4 ч. Охлаждали, выливали в воду, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали на колонке с использованием смеси растворителей ПЭ:ЭА=50:50, и получали 3,20 г твердого вещества серого цвета.

3. Синтез соединения 58-3

5,7-Дихлор-1Н-имидазо[4,5-В]пиридин (1,88 г), п-трифторметилбензилхлорид (1,94g) и ДИЭА (1,56 г) растворяли в ДМФА и оставляли реагировать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную массу выливали в воду, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=50:50, и получали 1,50 г твердого вещества серого цвета.

4. Синтез соединения 58-4

58-3 (1,50 г) добавляли в водный раствор аммиака, и проводили реакцию при температуре 150°С в течение ночи. После охлаждения и фильтрации отфильтрованный осадок промывали водой, сушили в вакууме, и получали 1,10 г твердого вещества белого цвета.

5. Синтез соединения 58-5

58-4 (1,10 г) и ТЭА (1,70 г) растворяли в ДХМ, прибавляли по каплям этилсульфонилхлорид (0,86 г), и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу выливали в воду, трижды экстрагировали ДХМ, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=30:70, и получали 0,80 г твердого вещества серого цвета.

6. Синтез соединения 58

58-2 (0,42 г), 58-5 (0,27 г), K₂CO₃ (0,41 г) и Xphos-Pd-G2 (0,08 г) добавляли в диоксан и воду, проводили реакцию при температуре 80°С в течение 4 ч. Охлаждали, выливали в воду, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей МеОН:ДХМ=10:90, и получали 0,10 г твердого вещества серого цвета.

ЖХ-МС:[М+1]⁺ = 531,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ: 12,13 (с, 1Н), 10,61 (с, 1Н), 8,56 (с, 1Н), 7,75 (д, J=10,1 Гц, 3Н), 7,67-7,53 (м, 3Н), 7,32 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 6,73-6,54 (м, 1Н), 5,65 (с, 2Н), 3,72-3,53 (м, 5Н), 1,31 (т, J=7,3 Гц, 3Н).

Пример 59

Синтез соединения 59 (N-(3-(2,4-дифторбензил)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамида)

1. Синтез соединения 59-1

5,7-Дихлор-1Н-имидазо[4,5-В]пиридин (5,00 г), K₂CO₃ (11,00 г) и 2,4-дифторхлорбензил (6,50 г) растворяли в ДМФА (50 мл), перемешивали при комнатной температуре в течение 8 ч. Реакционную массу выливали в ледяную воду, фильтровали, отфильтрованный осадок трижды промывали водой. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ПЭ:ЭА=70:30, и получали 6,0 г твердого вещества белого цвета.

2. Синтез соединения 59-2

59-1 (0,60 г) и аммиак (25 мл) помещали в запаянную трубну и перемешивали при температуре 150°С в течение ночи. Выливали в 100 мл воды, 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и получали 0,30 г твердого вещества белого цвета.

3. Синтез соединения 59-3

59-2 (0,15 г), ТЭА (0,16 г) растворяли в ДХМ (5 мл), медленно по каплям при температуре 0°С прибавляли этилсульфонилхлорид (0,19 г), по окончании прибавления температуру повышали до комнатной, и смесь перемешивали в течение 5 ч. В реакционную смесь добавляли воду, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, трижды промывали солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи системы препаративной ВЭЖХ и флэш-хроматографии (англ. Flash-Prep-HPLC) (Н₂О/CH₃CN = 40% ~ 45%), в результате получали твердое вещество светло-желтого цвета, 0,10 г.

4. Синтез соединения 59

59-3 (0,10 г), 8-2 (0,07 г), Xphos-Pd-G2 (0,02 г) и K₃PO₄ (0,11 г) растворяли в диоксане (5 мл), добавляли воду (1 мл), в реакционном растворе проводили реакцию при температуре 80°С в течение 8 ч в атмосфере N₂. Охлаждали, добавляли воду, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии, и получали 0,06 г твердого вещества коричневого цвета.

ЖХ-МС: [M+1]+ = 499,1.

¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ: 12,12 (д, J=17,8 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,80 (д, J=21,7 Гц, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,55-7,42 (м, 1Н), 7,39 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 7,36-6,97 (м, 3Н), 6,80-6,74 (м, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 3,76-3,51 (м, 5Н), 1,38-1,35 (м, 3Н).

Пример 64

Синтез соединения 64

(N-(3-(2,4-дифторбензил)-3-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамида)

1. Синтез соединения 64-1

2-Метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин (1,08 г) растворяли в ЭА (15 мл), добавляли м-хлорнадбензойную кислоту (м-ХНБК, англ. m-СРВА) (1,86 г), перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали, осадок на фильтре промывали ЭА, и после сушки получали твердое вещество белого цвета 1,05 г.

2. Синтез соединения 64-2

64-1 (1,05 г) растворяли в POCl₃ (10 мл), проводили реакцию при температуре 80°С в течение 15 мин, температуру повышали до 120°С, и проводили реакцию в течение 3 ч, затем смесь выливали в ледяную воду, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, концентрировали, очищали при помощи колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=50:50), и получали 0,80 г твердого вещества белого цвета.

3. Синтез соединения 64-3

64-2 (0,80 г) растворяли в ЭА (10 мл), добавляли м-ХНБК (1,25 г), смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, фильтровали, осадок на фильтре промывали ЭА, и после сушки получали 0,70 г твердого вещества белого цвета.

4. Синтез соединения 64-4

64-3 (0,70 г) растворяли в ДМФА (10 мл), добавляли метансульфонилхлорид (0,38 мл), и проводили реакцию при температуре 80°С в течение 3 ч, реакционную смесь выливали в ледяную воду, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, концентрировали, очищали при помощи колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=50:50), и получали 0,60 г твердого вещества белого цвета.

5. Синтез соединения 64-5

64-4 (0,70 г), 2,4-дифторхлорбензила (0,70 г) и K₂CO₃ (0,95 г) растворяли в ДМФА, смесь оставляли реагировать в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в воду, трижды экстрагировали ЭА, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=30:70), и получали 0,65 г твердого вещества желтого цвета.

6. Синтез соединения 64-6

64-5 (0,65 г) добавляли в аммиак (10 мл), смесь оставляли реагировать в течение ночи при температуре 150°С. Охлаждали, фильтровали, отфильтрованный осадок промывали водой, сушили в вакууме, и получали 0,50 г твердого вещества белого цвета.

7. Синтез соединения 64-7

Соединение 64-6 (0,50 г), ТЭА (0,49 г) растворяли в ДХМ (10 мл), добавляли этилсульфонилхлорид (0,42 г), в реакционной смеси проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную массу выливали в воду, трижды экстрагировали ДХМ, органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=30:70), и получали 0,40 г твердого вещества белого цвета.

8. Синтез соединения 64

Соединение 64-7 (0,40 г), 58-2 (0,27 г), K₂CO₃ (0,41 г), Xphos-Pd-G2 (0,08 г) добавляли в диоксан и воду, проводили реакцию при температуре 80°С в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали, выливали в воду, трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (МеОН:ДХМ=10:90), и получали 0,1 г твердого вещества серого цвета.

ЖХ-МС:[М+1]+ = 513,1.

¹Н ЯМР (400 МГц, ДМСО), δ: 12,12 (д, J=17,8 Гц, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 7,64-7,59 (м, 1Н), 7,55-7,42 (м, 1Н), 7,39 (т, J=2,8 Гц, 1Н), 7,36-6,97 (м, 3Н), 6,80-6,74 (м, 1Н), 5,56 (с, 2Н), 3,76-3,51 (м, 5Н), 2,62 (с, 3Н), 1,38-1,25 (м, 3Н).

Соединения, представленные ниже в Таблице 7, получали при помощи способа, по существу аналогичного способу Примеров 58, 59 и 64, например, используя, соответствующие промежуточные продукты и исходные вещества к примеру, заменяя соединением

Пример 69

Испытание стабильности Кристаллической формы I Соединения 19

Оборудование и способ получения порошковой рентгенограммы в соответствии с настоящим изобретением представлены в Таблице 2.

Кристаллическую форму I Соединения 19 сушили и выдерживали при температуре 80°С в течение 24 часов, или при температуре 25°С и относительной влажности RH 60% в течение 10 дней, или при температуре 40°С и RH 75% в течение 14 дней, при этом кристаллическая форма не изменяла своего твердого состояния в условиях испытания стабильности.

Сравнение XRD Кристаллической формы I Соединения 19 в различных условиях испытания стабильности представлено на Фиг. 3; можно видеть, что Кристаллическая форма I Соединения 19 обладает высокой стабильностью.

Пример 70

Исследование динамической сорбции паров (DVS)

Устройство и способ изучения динамической сорбции паров по настоящему изобретению представлены в Таблице 3.

Кристаллическая форма A Соединения II: изменение массы составило приблизительно 0,1% в диапазоне RH от 0% до 80%, соединение негигроскопично и подходит для приготовления твердых препаратов.

Сравнительный пример 1

Синтез соединения 1-M1

В смеси 5-бром-1,3-диметил-2-пиридона (0,50 г), бис(пинаколато)диборона (1,27 г), Pd(dppf)Cl₂·ДХМ (0,20 г), ацетата калия (0,73 г),1,4-диоксана (8 мл) проводили реакцию при температуре 90°С в течение 3 ч в атмосфере N₂. Реакционную массу выливали в смесь ЭА (50 мл) и насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл), органический слой отделяли, водный слой трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, очищали при помощи колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=100:20) и получали твердое вещество грязно-белого цвета, которое представляло собой соединение 1-М1, 0,67 г.

Синтез Сравнительного примера 1-1

Смесь 5-бром-3-нитрофенил-1,2-диамина (1,00 г), ацетилацетона (0,86 г), этанола 20 мл, соляной кислоты (6 мл, 5 моль/л) перемешивали при температуре 100°С в течение 4 ч, затем охлаждали до комнатной температуры, концентрировали, очищали при помощи колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=100:30-100:45), и получали твердое вещество желтого цвета, представляющее собой Сравнительный пример 1-1, 0,90 г.

Синтез Сравнительного примера 1 -2

Смесь Сравнительного примера 1-1 (0,85 г), п-хлорбензилхлорида (0,70 г), карбоната калия (0,92 г), ацетонитрила 20 мл, ДМФА (4 мл) оставляли реагировать в течение ночи при температуре 60°С. Охлаждали, выливали в насыщенный раствор хлорида натрия (100 мл), разделяли, водную фракцию трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, трижды промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, очищали при помощи колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=100:30-100:50), и получали твердое вещество желтого цвета, представляющее собой Сравнительный пример 1-2, 0,40 г.

Синтез Сравнительного примера 1-3

Смесь Сравнительного примера 1-2 (0,45 г), соединения 1-М1 (0,29 г), Pd(dppf)Cl₂⋅ДХМ (0,10 г), безводного карбоната калия (0,24 г), 1,4-диоксана (10 мл) и воды (2 мл) перемешивали в течение ночи при температуре 90°С. Охлаждали, выливали в смесь ЭА (50 мл) и насыщенного раствора хлорида аммония (50 мл), разделяли и собирали органический слой, водную фракцию трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, три раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:3, и получали твердое вещество коричневого цвета, представляющее собой Сравнительный пример 1-3 (0,49 г).

Синтез Сравнительного примера 1-4

Смесь Сравнительного примера 1-3 (0,49 г), железного порошка (0,33 г), хлорида аммония (0,13 г), ТГФ (10 мл), этанола (10 мл) и воды (3 мл) оставляли реагировать в течение ночи при температуре 90°С. Реакционную массу фильтровали через целит, осадок на фильтре три раза промывали метанолом, фильтрат концентрировали, добавляли ЭА (50 мл) и насыщенный раствор карбоната натрия (50 мл), разделяли, собирали органическую фракцию, водную фракцию трижды экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, три раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и получали твердое вещество темно-коричневого цвета, представляющее собой

Сравнительный пример м (0,30 г).

Синтез Сравнительного соединения 1

Сравнительный пример 1-4 (0,30 г) растворяли в ДХМ (10 мл), добавляли триэтиламин (0,31 г) и этилсульфонилхлорид (0,30 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрировали. Добавляли 1,4-диоксан (7,5 мл) и водный раствор гидроксида натрия (10%, 2,5 мл), перемешивали при температуре 70°С в течение 3 ч, охлаждали, добавляли насыщенный раствор хлорида аммония (100 мл), 3 раза экстрагировали ЭА, органические фракции объединяли, 3 раза промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, очищали при помощи колоночной хроматографии смесью растворителей ДХМ:МеОН=100:3, и получали 0,08 г твердого вещества желтого цвета, представляющего собой Сравнительный пример 1.

ЖХ-МС: [М+1]+ = 485,1.

Сравнительный пример 2

Синтез Сравнительного примера 2-1

Сравнительный пример 1-1 (1,00 г) растворяли в 15 мл ДМФА, добавляли карбонат калия (2,00 г), 4-фторхлорбензил (0,67 г), перемешивали в течение ночи при комнатной температуре, добавляли 50 мл воды, трижды экстрагировали 50 мл ЭА, органические фракции объединяли, концентрировали, неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=50:50), и получали твердое вещество желтого цвета, представляющее собой Сравнительный пример 2-1, 0,80 г.

Синтез Сравнительного примера 2-2

Сравнительный пример 2-1 (0,80 г) растворяли в 10 мл уксусной кислоты, добавляли железный порошок, проводили реакцию при температуре 60°С в течение 2 ч, концентрировали, добавляли 100 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия, экстрагировали ЭА, концентрировали, неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=20:80), и получали твердое вещество желтого цвета, представляющее собой Сравнительный пример 2-2, 0,60 г.

Синтез Сравнительного соединения 2-3

Сравнительный пример 2-2 (0,60 г), триэтиламин (0,55 г) растворяли в 10 мл ДХМ, по каплям прибавляли метансульфонилхлорид, проводили реакцию при комнатной температуре в течение 2 ч. Выливали в воду (50 мл), трижды экстрагировали ДХМ (20 мл), 3 раза промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали. Неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (ПЭ:ЭА=30:70), и получали твердое вещество желтого цвета, представляющее собой Сравнительный пример 2-3, 0,50 г.

Синтез Сравнительного соединения 2

сравнительный пример 2-3 (0,41 г), 1-М1 (0,25 г), K₂CO₃ (0,41 г), Pd(dppf)Cl₂ (0,08 г) добавляли в 10 мл диоксана и 2 мл воды, проводили реакцию при температуре 80°С в течение 4 ч. Охлаждали, выливали в 30 мл воды, трижды экстрагировали ЭА (30 мл), органические фракции объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия, концентрировали, и неочищенный продукт очищали при помощи колоночной хроматографии (МеОН:ДХМ=10:90), в результате получали твердое вещество серого цвета, представляющее собой Сравнительный пример 22, 40 мг.

ЖХ-МС:[М+1]+ = 455,1

Фармакологические испытания

Пример 1

Изучение ингибирующей активности (IC50) соединений по изобретению в отношении BRD4 (D1) и BRD4 (D2)

При оценке ингибирующей активности соединений по изобретению в отношении BRD4 (D1) и BRD4 (D2) in vitro в качестве соединения сравнения использовали (+)-JQ1.

Анализы BRD4 (D1) и BRD4 (D2) проводили в 384-луночном полистирольном планшете. Испытываемые соединения сначала последовательно разбавляли ДМСО, затем смесь испытываемое соединение/ДМСО переносили в 384-луночные планшеты. Конечная концентрация ДМСО во время анализа составляла 0,1%. В лунки 384-луночных планшетов добавляли по 2 объема смеси белок/пептид, затем -по 2 объема анализируемой смеси и взбалтывали в течение 30 с. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем считывали сигнал HTRF (англ. homogenous time-resolved fluorescence - гомогенная флуоресценция с временным разрешением) на планшетном ридере EnVision.

С помощью уравнения (1) данные приводили в Excel и получали значение степени ингибирования.

Уравнение (1):

Степень ингибирования (%) = (максимальное значение - значение сигнала)/(максимальное значение - минимальное значение)*100

IC50 определяли согласованием данных, полученных с помощью программного обеспечения GraphPad Prism 5.0 и уравнения (2).

Уравнение (2):

Y = нижний уровень + (верхний уровень - нижний уровень)/(1+10^((LogIC₅₀-Х)*наклон));

где Y - процент ингибирования (%); X - концентрация испытываемых соединений.

Данные IC₅₀, полученные для примеров, представлены ниже в таблице, где А соответствует IC₅₀<100 нМ; В соответствует IC₅₀ в диапазоне от 100 до 300 нМ; С соответствует IC₅₀>300 нМ.

Таблица 8 иллюстрирует ингибирующую способность соединений по изобретению в отношении BRD4 (D1) и BRD4 (D2), при этом можно видеть, что соединение по настоящему изобретению проявляет эквивалентную и даже более сильную ингибирующую активность в отношении BRD4, чем соединение положительного контроля (+)-JQ1.

Пример 2

Фармакокинетический анализ

Использовали самцов крыс линии SD, поставляемых компанией Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd., крыс разделяли на группы по 3 животных в каждой, после чего им однократно принудительно вводили суспензию испытываемого образца (5 мг/кг - 20 мг/кг). Животные голодали в течение ночи перед экспериментом, время голодания составляло от 10 часов перед введением до 4 часов после введения. Кровь для анализа брали через 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 7 и 24 часа после введения. Кровь отбирали из венозного сплетения глазного дна и помещали в пробирку с антикоагулянтом EDTA-K2. Образец центрифугировали при температуре 4°С и скорости вращения 4000 об./мин в течение 10 мин, плазму переносили в центрифужные пробирки для экстракции тестируемого соединения путем осаждения белка, экстракт анализировали методом ЖК-МС/МС. В Таблице 9 представлены фармакокинетические (англ. РК) данные соединения, полученные у крыс.

Соединение по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой фармацевтическую композицию с несколькими способами введения. Наиболее предпочтительно, фармацевтическую композицию вводят перорально. Такая фармацевтическая композиция и способ ее приготовления хорошо известны в данной области техники, например, REMINGTO: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY (Фармацевтическая наука и практика), A. Gennaro, et al., eds., 19^th ed., Mack Publishing Co., 1995. Соединение, представленное Формулой (I), эффективно в относительно широком диапазоне доз.

Например, нормальный диапазон суточной дозы обычно составляет приблизительно от 1 мг до 200 мг от общей суточной дозы (общая суточная доза), предпочтительно, общая суточная доза составляет от 1 мг до 150 мг, более предпочтительно, общая суточная доза составляет от 1 мг до 50 мг. В некоторых случаях может быть достаточной величина дозы ниже нижнего предела указанного выше диапазона, тогда как в других случаях требуются большие дозы. Указанный выше диапазон доз никоим образом не ограничивает объем правовой охраны настоящего изобретения. Следует понимать, что фактическая дозировка соединения, предлагаемого настоящим изобретением, будет определяться лечащим врачом на основании соответствующих обстоятельств, включая условия лечения, выбор способа введения, соединение и фактически вводимое соединение, возраст, вес, реакция и тяжесть симптомов пациента.

Claims

1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль,

где

R₁ независимо выбран из C_1-6 алкила, где C_1-6 алкил необязательно замещен С₆ арилом или С_5-6 гетероарилом; где С_5-6 гетероарил содержит 1 или 2 гетероатома, независимо выбранных из азота или серы;

R₂ независимо выбран из Н или С_1-6 алкила;

Q представляет собой -СН₂-или -NH-, где -СН₂- необязательно замещен C_1-6 алкилом;

X представляет собой С₆ арил, где С₆ арил необязательно замещен галогеном, галоген-С_1-6 алкилом, C_1-6 алкилом, C_1-6 алкокси, C_1-6 алкилтио, C_1-6алкоксикарбонилом или C_1-6 алкил-SO₂-;

где Y представляет собой

2. Соединение по п. 1, где R₁ выбран из C_1-4 алкила, где С_1-4 алкил необязательно замещен фенилом или С_5-6 гетероарилом.

3. Соединение по любому из пп. 1, 2, где R₁ представляет собой -СН₃,

4. Соединение по любому из пп. 1-3, где R₂ представляет собой Н или C_1-3 алкил.

5. Соединение по любому из пп. 1-4, где R₂ представляет собой Н или -СН₃.

6. Соединение по любому из пп. 1-5, где X представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или необязательно замещен галогеном, галоген-С_1-3 алкилом, С_1-3 алкилом, С_1-3 алкокси, С_1-3 алкилтио, С_1-3 алкоксикарбонилом или С_1-3 алкил-SO₂-.

7. Соединение по любому из пп. 1-6, где X представляет собой фенил, где фенил является незамещенным или необязательно замещен F, Cl, метилом, трифторметилом, метокси, метилтио, метоксикарбонилом или метил-SO₂-.

8. Соединение по любому из пп. 1-7, где X представляет собой

9. Соединение по любому из пп. 1-8, где Y представляет собой

10. Соединение по п. 1 или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение представляет собой:

1) 4-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

7) метил-4-((2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-c]пиридин-4-ил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-1-ил)метил)бензоат;

8) 6-бензил-4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

9) 6-изобутил-4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

10) 6-этил-4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

11) 4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

12) 4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-(тиазол-2-илметил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

13) 4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-(пиразол-2-метил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

14) 4-(1-(3-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-2-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

15) 4-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиридин-6-ил)-6-(пиридин-3-илметил)-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

16) 4-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

17) 6-метил-4-(2-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

18) 4-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

19) 4-(1-(1-(4-хлорфенил)этил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

20) 4-(1-бензил-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

21) 4-(1-(3-трифторметилбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

22) 4-(1-(2-фтор-5-трифторметилбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

23) 4-(1-(3-фтор-5-трифторметилбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

24) 4-(1-(2-фтор-4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

25) 4-(1-(3-трифторметил-4-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

26) 4-(1-(3-фтор-4-трифторметилбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

27) 4-(1-(3-хлор-4-трифторметилбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

28) 4-(1-(3-хлорбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

29) 4-(1-(2,4-дифторбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

30) 4-(1-(4-бромбензил)-2-метил-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-6-метил-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

31) 6-метил-4-(2-метил-1-(4-(метилсульфонил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-он;

32) 4-(3-(1-(2,6-дихлор-3-фторфенил)этил)-2-метил-1Н-пирроло[2,3-b]пиридин-5-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

33) 4-(1-(2,6-дихлорбензил)-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

34) 4-(4-((4-хлорфенил)амино)пиридо[2,3-с1]пиримидин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

35) 4-(1-(2,6-дихлорбензил)-2-метил-1Н-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

36) 4-(1-(4-хлорбензил)-1Н-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-ил)-6-метил-1,6-дигидро-7Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7-он;

37) N-(1-(4-хлорбензил)-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

38) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

39) N-(1-(4-метоксибензил)-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

40) N-(1-(1-(4-хлорфенил)этил)-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

41) N-(1-бензил-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

42) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

43) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

44) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-фтор-5-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

45) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(2-фтор-4-хлорбензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

46) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-(трифторметил)-4хлорбензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

47) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-фтор-4-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

48) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-хлор-4-(трифторметил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

49) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(3-хлорбензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

50) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(2,4-дифторбензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

51) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(4-бромбензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

52) N-(2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1-(4-(метилсульфонил)бензил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

53) N-(1-(2-хлор-4-фторбензил)-2-метил-6-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-4-ил)этансульфонамид;

54) N-(5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

55) N-(3-(2,4-дифторбензил)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

56) N-(3-(1-(4-хлорфенил)этил)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

57) N-(3-(2-фтор-5-(трифторметил)бензил)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

58) N-(3-(3,5-дифторбензил)-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

59) N-(5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

60) N-(3-(2,4-дифторбензил)-2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

61) N-(2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3-(4-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

62) N-(2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3-(2-(трифторметил)бензил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид;

63) N-(3-(3,5-дифторбензил)-2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид; или

64) N-(3-(2,6-диметилбензил)-2-метил-5-(6-метил-7-оксо-6,7-дигидро-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-4-ил)-3Н-имидазо[4,5-b]пиридин-7-ил)этансульфонамид.

11. Кристаллическая форма 6-метил-4-(2-метил-1-(4-(трифторметил)бензил)-1Н-имидазо[4,5-b]пиразин-6-ил)-1Н-пирроло[2,3-с]пиридин-7(6Н)-она, отличающаяся тем, что на ее порошковой рентгенограмме имеются характеристические пики в областях 6,2±0,2°, 13,8±0,2°, 18,9±0,2°, 19,5±0,2°, 26,0±0,2°, 26,8±0,2° угла дифракции 2θ.

12. Кристаллическая форма по п. 11, где кристаллическая форма является безводной.

13. Фармацевтическая композиция для применения в качестве ингибитора бромодоменсодержащего белка 4 (BRD4), включающая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-10 и/или кристаллической формы по любому из пп. 11, 12 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, где массовое отношение указанного соединения к указанному вспомогательному веществу лежит в диапазоне от 0,001 до 10.

15. Применение фармацевтической композиции по п. 13 или 14 или соединения по любому из пп. 1-10 и/или кристаллической формы по любому из пп. 11, 12 для получения лекарственного средства, где лекарственное средство применяют в качестве ингибитора бромодоменсодержащего белка 4 (BRD4).

16. Применение по п. 15, отличающееся тем, что лекарственное средство применяют для лечения или предупреждения рака, аутоиммунных заболеваний, воспалительных заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, сердечнососудистых заболеваний, заболеваний почек, вирусных инфекций и/или ожирения.

17. Применение по п. 16, где рак выбран из острого лимфобластного лейкоза группы В, лимфомы Беркита, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы Ходжкина, фолликулярной лимфомы, первичного плазмоклеточного лейкоза, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, мантийноклеточной лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, глиобластомы, плоскоклеточного рака пищевода, липосаркомы, меланомы, рака поджелудочной железы, рака головного мозга или рака легких.

18. Способ лечения заболевания, опосредованного BET, у субъекта, включающий введение субъекту соединения по любому из пп. 1-10 и/или кристаллической формы по любому из пп. 11, 12 и/или фармацевтической композиции по п. 13 или 14.

19. Способ по п. 18, где BET включает в себя BRD4.

20. Способ по п. 18 или 19, где заболевание, опосредованное BET, представляет собой рак.

21. Способ по п. 20, где рак выбран из острого лимфобластного лейкоза группы В, лимфомы Беркита, диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомы, хронического лимфоцитарного лейкоза, лимфомы Ходжкина, фолликулярной лимфомы, первичного плазмоклеточного лейкоза, крупноклеточной нейроэндокринной карциномы, рака толстой кишки, рака прямой кишки, мантийноклеточной лимфомы, множественной миеломы, рака молочной железы, рака предстательной железы, глиобластомы, плоскоклеточного рака пищевода, липосаркомы, меланомы, рака поджелудочной железы, рака головного мозга или рака легких.

22. Способ по любому из пп. 18-21, где субъект является человеком.