RU2818092C1 - Фармацевтическая композиция, включающая мелатонин и дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, лекарственная форма на основе фармацевтической композиции, включающей мелатонин и дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, способ получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мелатонин и дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль - Google Patents
Фармацевтическая композиция, включающая мелатонин и дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, лекарственная форма на основе фармацевтической композиции, включающей мелатонин и дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, способ получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мелатонин и дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818092C1 RU2818092C1 RU2022118277A RU2022118277A RU2818092C1 RU 2818092 C1 RU2818092 C1 RU 2818092C1 RU 2022118277 A RU2022118277 A RU 2022118277A RU 2022118277 A RU2022118277 A RU 2022118277A RU 2818092 C1 RU2818092 C1 RU 2818092C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- diphenhydramine
- pharmaceutically acceptable
- melatonin
- magnesium stearate
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 133
- YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N Melatonin Natural products COC1=CC=C2N(C(C)=O)C=C(CCN)C2=C1 YJPIGAIKUZMOQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 127
- 229960000520 diphenhydramine Drugs 0.000 title claims abstract description 127
- 229960003987 melatonin Drugs 0.000 title claims abstract description 126
- DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N melatonin Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 DRLFMBDRBRZALE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 124
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 title claims abstract description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 title abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 41
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 109
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 90
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims abstract description 68
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 42
- 206010062519 Poor quality sleep Diseases 0.000 claims abstract description 41
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 40
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 claims abstract description 36
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 31
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 230000009471 action Effects 0.000 claims abstract description 16
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims abstract description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 147
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 96
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 96
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 95
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 78
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 66
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 59
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 claims description 59
- 229960000525 diphenhydramine hydrochloride Drugs 0.000 claims description 51
- CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-6-methylpyridine-3-carboxylic acid Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C(O)=O)C(Cl)=N1 CIVCELMLGDGMKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 claims description 47
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 claims description 47
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 42
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 claims description 40
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 40
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 claims description 40
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 39
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 39
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 39
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 39
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 37
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 25
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 24
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 claims description 21
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 claims description 19
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 claims description 18
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims description 18
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 18
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 claims description 18
- 239000007888 film coating Substances 0.000 claims description 17
- 238000009501 film coating Methods 0.000 claims description 17
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 16
- 229960005191 ferric oxide Drugs 0.000 claims description 16
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 15
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 13
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 10
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 238000013265 extended release Methods 0.000 claims description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- 239000000306 component Substances 0.000 claims 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000008358 core component Substances 0.000 claims 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000010408 film Substances 0.000 claims 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000007896 modified release capsule Substances 0.000 claims 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 11
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 abstract description 10
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001667 episodic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000000422 nocturnal effect Effects 0.000 abstract 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 42
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 35
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 22
- 230000008569 process Effects 0.000 description 22
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 20
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 20
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 20
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 20
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 20
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 19
- 230000006870 function Effects 0.000 description 19
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 19
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 16
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 14
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 14
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 11
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 9
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 8
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 8
- SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 SPCKHVPPRJWQRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 6
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 5
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 5
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxyethanesulfonic acid Chemical compound CC(O)S(O)(=O)=O WLXGQMVCYPUOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HTOPDYMCGZYYAS-BTJKTKAUSA-N 2-benzhydryloxy-n,n-dimethylethanamine;(z)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 HTOPDYMCGZYYAS-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 3
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001583 diphenhydramine citrate Drugs 0.000 description 3
- 229960004646 diphenhydramine tannate Drugs 0.000 description 3
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 3
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 3
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940039748 oxalate Drugs 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M perchlorate Inorganic materials [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 3
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 3
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 3
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N Doxylamine succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(C)(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 KBAUFVUYFNWQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005008 doxylamine succinate Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- AKHONHCNYRUTLT-NXBFSHDWSA-N (8R,9S,10R,13S,14S,17S)-15,15,17-trihydroxy-10,13-dimethyl-2,6,7,8,9,11,12,14,16,17-decahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4(O)O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AKHONHCNYRUTLT-NXBFSHDWSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 108010070648 Pyridoxal Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100038517 Pyridoxal kinase Human genes 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 206010043268 Tension Diseases 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002826 coolant Substances 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- BCAQHIMXKKZUOP-UHFFFAOYSA-N n-[2-(5-methoxy-1h-indol-3-yl)ethyl]ethanamide Chemical compound COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1.COC1=CC=C2NC=C(CCNC(C)=O)C2=C1 BCAQHIMXKKZUOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000001020 rhythmical effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 235000020374 simple syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000008454 sleep-wake cycle Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 229960005196 titanium dioxide Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 description 1
Abstract
Заявленная группа изобретений относится к области фармацевтики и раскрывает лекарственную форму, предназначенную для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющую собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль с немедленным высвобождением в количестве от 20 до 60 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, и микротаблетку с пролонгированным высвобождением, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты (варианты). Также раскрыты способ получения лекарственной формы с модифицированным высвобождением, предназначенной для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна (варианты), и применение лекарственной формы для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна. Технический результат заключается в повышении терапевтической активности заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов, упрощении схемы воздействия на суточные ритмы сна и бодрствования, а также в облегчении симптомов эпизодической и острой бессонницы и расширении ассортиментного перечня лекарственных препаратов, предназначенных для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна. 10 н.п. ф-лы, 6 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ПРИМЕНЕНИЯ
Предлагаемые изобретения относятся к области фармацевтики и касаются фармацевтических композиций, включающих мелатонин, а также лекарственных форм, изготовленных на основе мелатонина, способов получения и применения таких композиций и лекарственных форм, используемых, преимущественно, для регулирования суточных ритмов сна и бодрствования, а также для облегчения симптомов эпизодической и острой бессонницы.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Актуальным направлением фармацевтики является создание эффективных лекарственных форм, используемых, преимущественно, для регулирования суточных ритмов сна и бодрствования, для облегчения симптомов эпизодической и острой бессонницы.
Так, все чаще появляются на рынке фармацевтических препаратов различные фармацевтические композиции и лекарственные препараты, содержащие мелатонин, поскольку, если на человеческий организм оказывают неблагоприятное влияние многочисленные стрессы, происходит сбой ритмов сна и бодрствования, то гормон сна - мелатонин не может вырабатываться полноценно, что приводит к ряду серьезных нарушений.
Для того, чтобы обеспечить ритмичное чередования сна и бодрствования или устранить бессонницу, иногда используют снотворное - «Мелатонин», которое является достаточно распространенным препаратом. Мелатонин предназначен для людей, имеющих следующие проблемы: бессонница различной природы. Снотворное действие средства основывается на увеличении количества вырабатываемого меланина гипофизом, которые помогает уснуть, избавиться от периодических нарушений суточных ритмов сна и бодрствования. Препарат помогает адаптироваться и контролирует биоритмы, а также в случае нервного перенапряжения указанное средство способствует торможению процессов нервной системы, давая расслабление.
Мелатонин, или N-[2-(5-метокси-1H-индол-3-ил)этил]этанамид, или N-ацетил-5-метокситриптамин - вещество с антиоксидантным, адаптогенным, снотворным действием. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени - других гормонов аденогипофиза - кортикотропина, тиреотропина, соматотропина. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) в ЦНС и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина. Регулирует цикл сон - бодрствование, суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна.
Дифенгидрамин (Димедрол), или 2-(дифенилметокси)-N,N-диметилэтанамин, - противоаллергическое, местноанестезирующее, антигистаминное, противорвотное, холинолитическое, снотворное, седативное средство. Блокирует гистаминовые H1-рецепторы и устраняет эффекты гистамина, опосредуемые через этот тип рецепторов. Уменьшает или предупреждает вызываемые гистамином спазмы гладкой мускулатуры,повышение проницаемости капилляров, отек тканей, зуд и гиперемию; подавляет кашлевый рефлекс путем непосредственного действия на кашлевый центр в продолговатом мозге
Известно, например, изобретение [1] по патенту РФ № 2485949 (опубликован 27.06.2013). который раскрывает твердую лекарственную форму для сублингвального или трансбуккального введения гормона, имеющую растворимость в воде от низкой до недостаточной, содержащую гормон, выбранный из группы, состоящей из мелатонина, эстрогенов, прогестерона, тестостерона и дигидрокситестостерона, в растворенном состоянии, причем указанный растворенный гормон ассоциирован с фармацевтически приемлемым носителем, где указанный гормон представлен в растворенном состоянии в конечной лекарственной форме.
Патент [1] раскрывает также:
- способ изготовления фармацевтической композиции по п.1, включающий стадии растворения указанного гормона в фармацевтически приемлемом растворителе с образованием раствора лекарственного средства, смешивания раствора лекарственного средства с частицами фармацевтически приемлемого носителя с образованием покрытия из указанного раствора на частицах носителя, адсорбцией или абсорбцией указанного раствора на частицах носителя;
- способ обеспечения пациента гормональной терапией, включающий изготовление лекарственной формы по п.1 и введение указанной лекарственной формы сублингвальным или трансбуккальным способом пациенту, нуждающемуся в указанной терапии.
Твердая лекарственная форма согласно патенту [1] обеспечивает быстрое (в течение времени, не превышающего 15 минут) высвобождение мелатонина и быстрое обеспечение терапевтического эффекта. Однако в ряде случаев может быть необходимо замедленное (пролонгированное) высвобождение мелатонина из лекарственной формы.
Кроме того, известно изобретение [2] по патенту РФ № 2560840 (опубликован 20.08.2015) относящееся к применению мелатонина перорально в композиции с замедленным высвобождением в производстве лекарственного средства для лечения субъективно оцененного нересторативного сна у пациентов, страдающих первичной бессонницей, по определению выпускаемого Американской психиатрической ассоциацией Диагностического и статического руководства IV издания (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th ed. (DSM-IV), by the American Psychiatric Association. - Washington, D.C., APA, 1994, 873 pp.). Согласно патенту [2], мелатонин является единственным терапевтически активным агентом указанного лекарственного средства, причем указанное лекарственное средство включает также по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант, антиоксидант, растворитель, эмульгатор, адъювант или носитель, причем указанный мелатонин присутствует в указанном лекарственном средстве в эффективном количестве в пределах от 0,0025 до 50 мг.
Патент охраняет также лекарственное средство для лечения субъективно оцененного нересторативного сна у пациентов, страдающих первичной бессонницей, по определению DSM-IV, содержащее мелатонин в эффективных количествах в пределах от 0,0025 до 50 мг, перорально в композиции с замедленным высвобождением, и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый разбавитель, консервант, антиоксидант, растворитель, эмульгатор, адъювант или носитель, в котором мелатонин является единственным терапевтически активным агентом в лекарственном средстве.
В ряде случаев, однако, оказывается необходимым сочетать мелатонин с другими терапевтически активными веществами для достижения или усиления терапевтического эффекта.
Известна также твердая фармацевтическая лекарственная форма для перорального введения, содержащая ядро (сердцевину), покрытое по меньшей мере одним пленочным покрытием, в которой указанная сердцевина содержит по меньшей мере один активный фармацевтический ингредиент, при этом органолептически неприятные ощущения, вызываемые одним или более активным фармацевтическим ингредиентом или одним или более неактивным компонентом твердой фармацевтической лекарственной формы, ослабляются благодаря содержанию компонентов, обеспечивающих указанное пленочное покрытие, данные компоненты содержат, по меньшей мере, один пленкообразующий полимер и, по меньшей мере, одну вкусовую добавку или, по меньшей мере, один подсластитель и не содержат никотина (заявка РФ на изобретение №2015156033, опубликована 13.07.2017, далее - [3]). В частном воплощении изобретения [3], активный фармацевтический ингредиент указанной твердой фармацевтической лекарственной формы может представлять собой дифенгидрамин.
Указанное по меньшей мере одно пленочное покрытие твердой фармацевтической лекарственной формы [3] содержит вкусовую добавку или подсластитель, что придает указанной твердой фармацевтической лекарственной форме привлекательные органолептические свойства, что является в ряде случаев нежелательным, поскольку может привести к несанкционированному употреблению указанной лекарственной формы детьми.
Кроме того, известна фармацевтическая композиция для инициации и поддержания процесса сна и профилактики у животных и человека состояний, которые сопровождаются нарушениями сна различной природы, характеризующаяся тем, что включает комбинацию активных агентов, состоящую из доксиламина сукцината в количестве 0,5-45 мг и мелатонина пролонгированного высвобождения в количестве 0,1-20 мг (патент РФ на изобретение № 2620855, опубликован 30.05.2017 [4]).
Фармацевтическая композиция [4] в качестве одного из активных ингредиентов содержит доксиламина сукцинат, являющийся препаратом рецептурного отпуска, что ограничивает доступность такой фармацевтической композиции для пациентов, страдающих нарушениями сна различной природы. При наличии на мировом фармацевтическом рынке различного количества лекарственных препаратов с использованием мелатонина, тем не менее, возникла необходимость создать фармацевтическую композицию и предложить такую лекарственную форму на основе созданной фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного при введении его в заявленной лекарственной форме для борьбы с бессонницей, нервным напряжением, депрессией и другими симптомами аналогичного характера, вызываемыми недостаточной выработкой гормона сна - мелатонина.
Технические результаты, достигаемые в настоящем изобретении, включают в себя, во-первых, повышение терапевтической активности заявляемого количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и последующего эффективного и продолжительного действия фармацевтической композиции и лекарственной формы, во-вторых, упрощение схемы воздействия на суточные ритмы сна и бодрствования, а также облегчения симптомов эпизодической и острой бессонницы, и, в-третьих, расширение ассортиментного перечня лекарственных препаратов, предназначенных для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, а также для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния.
Технические результаты достигаются в настоящем изобретении путем обеспечения:
- фармацевтической композиции, которая повысила бы терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов,
- лекарственной формы, посредством которой было бы обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния,
- а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Технический результат настоящего изобретения достигается за счет предложенной в настоящем изобретении фармацевтической композиции, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающей улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, включающей дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг и мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг, а также лекарственной формы, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, которая представляет собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением, содержащую порошок с дифенгидрамином или его фармацевтически приемлемой солью и гранулы с дифенгидрамином или его фармацевтически приемлемой солью с немедленным высвобождением в количестве от 20 до 60 мг и таблетку (микротаблетку), содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением. Также технический результат достигается за счет предложенного в настоящем изобретении способа получения лекарственной формы, изготовленной на основе вышеуказанной фармацевтической композиции, где указанный способ включает в себя получение гранул и порошка дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 20 до 60 мг и получение микротаблеток мелатонина в количестве от 1,5 до 6,0 мг, размещение указанных действующих веществ в твердой желатиновой капсуле с модифицированным высвобождением.
В наиболее предпочтительном (неограничивающем) варианте осуществления изобретения, фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина представляет собой дифенгидрамина гидрохлорид. В других частных, также неограничивающих, вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина может быть выбрана из гидрохлорида дифенгидрамина, гидробромида дифенгидрамина, гидройодида дифенгидрамина, перхлората дифенгидрамина, фумарата дифенгидрамина, глутарата дифенгидрамина, нитрата дифенгидрамина, фосфата дифенгидрамина, сукцината дифенгидрамина, сульфата дифенгидрамина, тартрата дифенгидрамина, малоната дифенгидрамина, малеата дифенгидрамина, малата дифенгидрамина, оксалата дифенгидрамина, салицилата дифенгидрамина, танната дифенгидрамина, ацетата дифенгидрамина, безилата (бензолсульфоната) дифенгидрамина, бензоата дифенгидрамина, цитрата дифенгидрамина и гидроксиэтансульфоната дифенгидрамина. Указанный перечень фармацевтически приемлемых солей дифенгидрамина приведен в иллюстративных целях и является неограничивающим. Специалисту понятно, что для целей настоящего изобретения могут также использоваться и иные фармацевтически приемлемые соли дифенгидрамина, явным образом не указанные в настоящем описании.
Технический результат достигается также тем, что предложена фармацевтическая композиция, обеспечивающая повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающая улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, включающая порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг, и микротаблетки, содержащие мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг, объединенные с фармацевтически приемлемыми вспомогательными компонентами.
Содержание порошка и гранул дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли в одной капсуле составляет от 20 до 60 мг. Процентное содержание дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли в указанной капсуле составляет от 4,37 до 20,92 мас. %. Состав порошка и гранул дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли на одну капсулу представлен в Таблице 1. Количества дифенгидрамина гидрохлорида и вспомогательных компонентов приведены в Таблице 1 в виде: минимальное значение - максимальное значение.
Предпочтительное содержание лактозы моногидрата составляет 152,16 мг (47,59 мас. %); предпочтительное содержание поливинилпирролидона составляет 7,76 мг (2,41 мас. %); предпочтительное содержание крахмала прежелатинизированного составляет 5,82 мг (1,81 мас. %); предпочтительное содержание коллоидного диоксида кремния составляет 0,97 мг (0,30 мас. %); предпочтительное содержание стеарата магния составляет 1,94 мг (0,59 мас. %).
Примеры составов (порошка и гранул) дифенгидрамина гидрохлорида в расчете на одну капсулу, мас. % представлены в Таблице 2. Капсулы содержат от 20 до 60 мг дифенгидрамина гидрохлорида (в процентном выражении, от 4,37 до 20,92 мас. мас. %). Количества вспомогательных компонентов приведены в Таблице 2 в виде: минимальное значение - максимальное значение.
Предпочтительное содержание лактозы моногидрата в соответствии с данным вариантом осуществления изобретения составляет 152,16 мг (47,59 мас. %); предпочтительное содержание поливинилпирролидона составляет 7,76 мг (2,41 мас. %); предпочтительное содержание крахмала прежелатинизированного составляет 5,82 мг (1,81 мас. %); предпочтительное содержание коллоидного диоксида кремния составляет 0,97 мг (0,30 мас. %); предпочтительное содержание стеарата магния составляет 1,94 мг (0,59 мас. %).
Содержание мелатонина в одной капсуле составляет от 1,5 до 6,0 мг. Процентное содержание мелатонина в указанной капсуле составляет 0,32-24,76 мас. %. Примеры составов микротаблетки мелатонина, представлены в Таблице 3. Количества мелатонина и вспомогательных компонентов даны в Таблице 3 в виде: минимальное значение - оптимальные значения - максимальное значение.
Содержание мелатонина в одной капсуле составляет от 1,5 до 6,0 мг. Процентное содержание мелатонина в указанной фармацевтической композициии составляет 0,32-24,76 мас. %. Примеры составов микротаблетки мелатонина представлены в Таблице 4. Количества мелатонина и вспомогательных компонентов микротаблеток даны в Таблице 4 в виде: минимальное значение - максимальное значение. Предпочтительное содержание мелатонина составляет 3,00 мг (7,95 мас. %); предпочтительное содержание целлюлозы микрокристаллической - 34,95 мг (12,5 мас. %); предпочтительное содержание смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом - 23,38 мг (8,34%); предпочтительное содержание магния стеарата - 0,20 мг (0,87 мас. %); предпочтительное содержание пленочной оболочки - 0,80 мг (3,38 мас. %). Предпочтительное соотношение поливинилпирролидона и поливинилацетата (мас./мас.) в смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом составляет 80,81/19,19.
Таблица 1. Состав порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу (вариант осуществления I)
| Наименование компонентов | Содержание в мас. % | Содержание в мг/капсула |
| Дифенгидрамина гидрохлорид | 4,37-20,92 | 20,00-60,00 |
| Лактозы моногидрат | 16,16 -83,14 | 51,67- 265,83 |
| Поливинилпирролидон (Повидон) | 1,39-2,58 | 4,00-8,25 |
| Крахмал прежелатинизированный | 1,05-1,93 | 3,00-6,19 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,17-0,32 | 0,50-1,03 |
| Магния стеарат | 0,35-0,64 | 1,00-2,06 |
Таблица 2. Примеры состава порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу (вариант осуществления II)
| Наименование компонентов | Содержание в мас. % | Содержание в мг/капсула |
| Дифенгидрамина гидрохлорид | 4,37 -20,92 | 20,00-60,00 |
| Лактозы моногидрат | 16,16 -83,14 | 51,67-265,83 |
| Поливинилпирролидон (Повидон) | 1,39-2,58 | 4,00-8,25 |
| Крахмал прежелатинизированный | 1,05-1,93 | 3,00-6,19 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,17-0,32 | 0,50-1,03 |
| Магния стеарат | 0,35-0,64 | 1,00-2,06 |
Таблица 3. Состав микротаблетки мелатонина на одну капсулу (вариант осуществления III)
| Наименованиекомпонентов | Содержание в мас. % | Содержание в мг/капсула |
| Мелатонин | 0,32-24,76 | 1,5-6,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 3,77-16,9 | 10,54-47,25 |
| Смесь Поливинилацетата с поливинилпирролидоном | 2,09-14,83 | 5,86-41,58 |
| Магния стеарат | 0,07-1,01 | 0,19-0,21 |
| Пленочная оболочка | 0,28-4,13 | 0,78-0,82 |
Таблица 4. Cостав микротаблетки мелатонина на одну капсулу (вариант осуществления IV)
| Наименование компонентов | Содержание в мас. % | Содержание в мг/капсула |
| Мелатонин | 0,32-24,76 | 1,5-6,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 3,77-16,9 | 10,54-47,25 |
| Смесь Поливинилацетата с поливинилпирролидоном | 2,09-14,83 | 5,86-41,58 |
| Магния стеарат | 0,07-1,01 | 0,19-0,21 |
| Пленочная оболочка | 0,28-4,13 | 0,78-0,82 |
Также технический результат достигается предложенной в настоящем изобретении фармацевтической композицией, обеспечивающей повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, а также обеспечивающей улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, включающей дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг и мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг, при следующем составе ингредиентов, мг:
| Дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемая соль | 20,00-60,00 |
| Лактозы моногидрат | 51,67- 265,83 |
| Поливинилпирролидон (Повидон) | 4,00-8,25 |
| Крахмал прежелатинизированный | 3,00-6,19 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,50-1,03 |
| Магния стеарат | 1,00-2,06 |
| Мелатонин | 1,5-6,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 10,54-47,25 |
| Смесь Поливинилацетата с поливинилпирролидоном | 5,86-41,58 |
| Магния стеарат | 0,19-0,21 |
| Пленочная оболочка | 0,78-0,82 |
Предпочтительно (без ограничения), в данном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина представляет собой дифенгидрамина гидрохлорид.
Также предпочтительно (без ограничения), соотношение поливинилпирролидона и поливинилацетата (мас./мас.) в смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом составляет 80,81/19,19.
Также указанные технические результаты достигаются предложенной в настоящем изобретении фармацевтической композицией, обеспечивающей повышение терапевтической активности заявленного количественного и качественного состава ингредиентов, эффективного для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, а также обеспечивающей улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, включающей дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг и мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг, при следующем составе ингредиентов, мас.%:
| Дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемая соль | 4,37-20,92 |
| Лактозы моногидрат | 16,16 - 83,14 |
| Поливинилпирролидон (Повидон) | 1,39-2,58 |
| Крахмал прежелатинизированный | 0,32-1,93 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,17-0,32 |
| Магния стеарат | 0,35-0,64 |
| Мелатонин | 0,32-24,76 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 3,77-16,9 |
| Смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном | 2,09-14,83 |
| Магния стеарат | 0,07-1,01 |
| Пленочная оболочка | 0,28-4,13 |
Предпочтительно (без ограничения), в данном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина представляет собой дифенгидрамина гидрохлорид. В других частных, также неограничивающих, вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина может быть выбрана из гидрохлорида дифенгидрамина, гидробромида дифенгидрамина, гидройодида дифенгидрамина, перхлората дифенгидрамина, фумарата дифенгидрамина, глутарата дифенгидрамина, нитрата дифенгидрамина, фосфата дифенгидрамина, сукцината дифенгидрамина, сульфата дифенгидрамина, тартрата дифенгидрамина, малоната дифенгидрамина, малеата дифенгидрамина, малата дифенгидрамина, оксалата дифенгидрамина, салицилата дифенгидрамина, танната дифенгидрамина, ацетата дифенгидрамина, безилата (бензолсульфоната) дифенгидрамина, бензоата дифенгидрамина, цитрата дифенгидрамина и гидроксиэтансульфоната дифенгидрамина и иных фармацевтически приемлемых солей дифенгидрамина, известных специалисту в данной области.
Также предпочтительно (без ограничения), соотношение поливинилпирролидона и поливинилацетата (мас./мас.) в смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом в данном варианте осуществления изобретения составляет 80,81/19,19.
Содержание порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида в одной капсуле составляет от 20 до 60 мг. Процентное содержание дифенгидрамина гидрохлорида в указанной фармацевтической композиции составляет 4,37 - 20,92 мас. %. Состав согласно данному варианту осуществления изобретения представлен в Таблице 1.
Другой частный вариант осуществления изобретения, характеризующийся процентным содержанием дифенгидрамина гидрохлорида, составляющим 4,37-20,92 мас. % и содержанием дифенгидрамина гидрохлорида (мг), составляющим от 20 до 60 мг, представлен в Таблице 2.
Третий частный вариант осуществления изобретения, характеризующийся содержанием мелатонина на одну капсулу, составляющим 1,5 - 6,0 мг и процентным содержанием мелатонина, составляющим 0,32-24,76 мас. %, представлен в Таблице 3.
Четвертый частный вариант осуществления изобретения, характеризующийся содержанием мелатонина на одну капсулу, составляющим - в интервале значений 1,5-6,0 мг и процентным содержанием мелатонина, составляющим 0,32-24,76 мас. %, представлен в Таблице 4.
Вышеуказанные технические результаты в настоящем изобретении достигаются также тем, что на основе вышеуказанной фармацевтической композиции предложена лекарственная форма, предназначенная для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными компонентами, включая лактозы моногидрат, поливинипирролидон, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, и микротаблетку, содержащую мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг совместно с фармацевтически приемлемыми вспомогательными компонентами, включая целлюлозу микрокристаллическую, смесь поливинилацетата с поливинипирролидоном, магния стеарат и пленочную оболочку, при следующем соотношении ингредиентов, мас.%:
| Дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемая соль | 4,37-20,92 |
| Лактозы моногидрат | 16,16 - 83,14 |
| Поливинилпирролидон | 1,39-2,58 |
| Крахмал прежелатинизированный | 0,32-1,93 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,17-0,32 |
| Магния стеарат | 0,35-0,64 |
| Мелатонин | 0,32-24,76 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 3,77-16,9 |
| Смесь Поливинилацетата с поливинилпирролидоном | 2,09-14,83 |
| Магния стеарат | 0,07-1,01 |
| Пленочная оболочка | 0,28-4,13 |
Предпочтительно (без ограничения), в данном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина представляет собой дифенгидрамина гидрохлорид. В других частных, также неограничивающих, вариантах осуществления изобретения, фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина может быть выбрана из гидрохлорида дифенгидрамина, гидробромида дифенгидрамина, гидройодида дифенгидрамина, перхлората дифенгидрамина, фумарата дифенгидрамина, глутарата дифенгидрамина, нитрата дифенгидрамина, фосфата дифенгидрамина, сукцината дифенгидрамина, сульфата дифенгидрамина, тартрата дифенгидрамина, малоната дифенгидрамина, малеата дифенгидрамина, малата дифенгидрамина, оксалата дифенгидрамина, салицилата дифенгидрамина, танната дифенгидрамина, ацетата дифенгидрамина, безилата (бензолсульфоната) дифенгидрамина, бензоата дифенгидрамина, цитрата дифенгидрамина и гидроксиэтансульфоната дифенгидрамина и иных фармацевтически приемлемых солей дифенгидрамина, известных специалисту в данной области.
Также предпочтительно (без ограничения), соотношение поливинилпирролидона и поливинилацетата (мас./мас.) в смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом в данном варианте осуществления изобретения составляет 80,81/19,19.
Состав порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида согласно первому вариант осуществления изобретения представлен в Таблице 1.
Примеры порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида согласно второму варианту осуществления изобретения представлены в Таблице 2.
Состав таблеток (микротаблеток) мелатонина согласно третьему варианту осуществления изобретения, содержащих от 1,5 до 6,0 мг (от 0,32 до 24,76 мас. %) мелатонина, представлен в Таблице 3.
Примеры таблеток (микротаблеток) согласно четвертому варианту осуществления изобретения, содержащих от 1,5 до 6,0 мг (от 0,32 до 24,76%) мелатонина, представлены в Таблице 4.
Кроме того, вышеуказанные технические результаты достигаются также предложенной в настоящем изобретении лекарственной формой, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющей собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением активных веществ, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг и микротаблетку, содержащую мелатонин в количестве от 1,5 до 6,0 мг, при следующем соотношении ингредиентов, мг.:
| Дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемая соль | 20,00-60,00 |
| Лактозы моногидрат | 51,67- 265,83 |
| Поливинилпирролидон (Повидон) | 4,00-8,25 |
| Крахмал прежелатинизированный | 3,00-6,19 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,50-1,03 |
| Магния стеарат | 1,00-2,06 |
| Мелатонин | 1,5-6,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 10,54-47,25 |
| Смесь Поливинилацетата с поливинилпирролидоном | 5,86-41,58 |
| Магния стеарат | 0,19-0,21 |
| Пленочная оболочка | 0,78-0,82 |
Предпочтительно (без ограничения), в данном варианте осуществления изобретения фармацевтически приемлемая соль дифенгидрамина представляет собой дифенгидрамина гидрохлорид.
Также предпочтительно (без ограничения), соотношение поливинилпирролидона и поливинилацетата (мас./мас.) в смеси поливинилпирролидона с поливинилацетатом в данном варианте осуществления изобретения составляет 80,81/19,19.
Иллюстративный (неограничивающий) пример состава порошка и гранул, содержащих 20-60 мг (4,37-20,92 мас. %) дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли - гидрохлорида - на одну капсулу согласно данному варианту осуществления изобретения представлен в Таблице 1.
Другой иллюстративный (неограничивающий) пример состава порошка и гранул, содержащих 20-60 мг (4,37-20,92 мас. %) дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли - гидрохлорида - на одну капсулу согласно другому варианту осуществления изобретения представлен в Таблице 2.
Иллюстративный (неограничивающий) пример состава микротаблеток, содержащих 1,5-6,0 мг (0,32-24,76 мас. %) мелатонина на одну капсулу согласно одному из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения представлен в Таблице 3.
Еще один иллюстративный (неограничивающий) пример состава микротаблеток, содержащих 1,5-6,0 мг (0,32-24,76 мас. %) мелатонина на одну капсулу согласно другому из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения представлен в Таблице 4.
Вышеуказанные технические результаты достигаются в настоящем изобретении также тем, что предложен способ получения лекарственной формы с модифицированным высвобождением активного вещества, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, при котором получают гранулы с дифенгидрамином или его фармацевтически приемлемой солью, получают микротаблетку мелатонина, компонуют гранулы и таблетки в твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида от 20 до 60 мг и микротаблетку мелатонина от 1,5 до 6,0 мг, полученные любым доступным способом компоненты фасуют, используют для фасовки количественные и качественные критерии состава твердой желатиновой капсулы, содержащей порошок и гранулы с модифицированным высвобождением активного вещества, где указанный порошок и указанные гранулы содержат в качестве активного вещества дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг, и микротаблетку, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина.
Процесс получение порошка и гранул фармацевтически приемлемой соли дифенгидрамина - дифенгидрамина гидрохлорида.
На первом этапе для получения порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида ингредиенты лекарственной формы, такие как дифенгидрамина гидрохлорид, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный и кремния диоксид коллоидный просеивают через сита с диаметром отверстий от 0,25 до 1,00 мм, в том числе, на Вибросите CISA RP 200 N.
Далее готовят раствор увлажнителя, состоящего, преимущественно, из поливинилпирролидона. Используют концентрацию его в растворе в интервале 20-45 мас. %.
В том числе, например, в качестве увлажнителя готовят 40 мас. % раствор Повидона.
Далее в смесителе, например, лопастном, с движущимися лопастями или другом, аналогичном, смешивают дифенгидрамина гидрохлорид, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный и кремния диоксид коллоидный при соблюдении следующих условий:
- скорость перемешивания от 10 до 55 об/мин,
- время перемешивания 1-15 минут.
Затем, не останавливая вращения смесителя, вносят раствор увлажнителя, состоящего, преимущественно, из поливинилпирролидона с концентрацией 20-45 мас. %.
При этом:
- увеличивают скорость вращения смесителя до 30-400 об/мин.
- время смешивания/перемешивания составляет от 2 до 8 минут.
После этого снижают скорость смесителя до 10-30 об/мин и добавляют в смеситель магния стеарат для осуществления процесса опудривания смеси.
Продолжают перемешивание еще 2-6 минут.
Процесс получение таблеток мелатонина.
На первом этапе получения таблеток мелатонина в смеситель загружают мелатонин и часть целлюлозы микрокристаллической в соотношении от 1:1 до 1:1,35 и осуществляют перемешивание компонентов до однородного состояния при соблюдений, как правило, следующих условий:
- скорость перемешивания от 10 до 55 об/мин
- и время перемешивания 1-15 минут.
Затем добавляют оставшуюся часть целлюлозы микрокристаллической, продолжают перемешивание при тех же условиях еще от 10 до 20 минут.
После этого к получившейся смеси добавляют готовую смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном и проводят перемешивание компонентов до однородного состояния при соблюдении, как правило, следующих условий:
- скорость перемешивания от 10 до 55 об/мин,
- время перемешивания 1-15 минут.
Далее снижают скорость смесителя до 10-30 об/мин и добавляют в смеситель магния стеарат для осуществления процесса опудривания смеси.
Продолжают перемешивание еще 2-6 минут.
Полученную смесь подвергают прессованию на таблеточной прессе с получением таблеток диаметром 3 мм и следующими критериями
- твердость - 40-50-70 Н;
- истираемость - не более 0,5%;
Полученные таблетки покрывают пленочной оболочкой, состоящей из смеси гидроксипропилметилцеллюлозы, лактозы моногидрата, полиэтиленгликоля 4000 и титана диоксида.
Нанесение оболочки проводят в устройствах, работающих по принципу псевдоожиженного слоя при температуре нанесения от 27 до 37°С.
Полученный гранулят и микротаблетки подвергают фасовке в твердые желатиновые капсулы.
Состав порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу - в интервале значений 20-60 мг, а его процентное содержание: 4,37-20,92 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 1.
Примеры порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу - в интервале значений 20-60 мг, а его процентное содержание: 4,37-20,92 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 2.
Состав микротаблеток мелатонина на одну капсулу - в интервале значений 1,5 до 6,0 мг, а процентное содержание: 0,32-24,76 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 3.
Примеры микротаблеток мелатонина на одну капсулу - в интервале значений 1,5 до 6,0 мг, а процентное содержание: 0,32-24,76 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 4.
Кроме того, технический результат достигается тем, что предложен способ получения лекарственной формы, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида от 20 до 60 мг и микротаблетку мелатонина от 1,5 до 6,0 мг, при котором получают порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида, получают микротаблетку мелатонина, компонуют гранулы и таблетки в твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида от 20 до 60 мг и микротаблетку мелатонина от 1,5 до 6,0 мг, полученные, в том числе, любым доступным способом вышеописанные гранулы и микротаблетки фасуют, используют для фасовки количественные и качественные критерии состава твердой желатиновой капсулы, содержащей гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида от 20 до 60 мг и микротаблетку мелатонина от 1,5 до 6,0 мг, при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
| Дифенгидрамина гидрохлорид | 4,37-20,92 |
| Лактозы моногидрат | 16,16 - 83,14 |
| Поливинилпирролидон | 1,39-2,58 |
| Крахмал прежелатинизированный | 0,32-1,93 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,17-0,32 |
| Магния стеарат | 0,35-0,64 |
| Мелатонин | 0,32-24,76 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 3,77-16,9 |
| Смесь Поливинилацетата с поливинилпирролидоном | 2,09-14,83 |
| Магния стеарат | 0,07-1,01 |
| Пленочная оболочка | 0,28-4,13 |
Иллюстративный (неограничивающий) пример состава порошка и гранул, содержащих 20 - 60 мг (4,37 - 20,92 мас. %) дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли - гидрохлорида - на одну капсулу согласно данному варианту осуществления изобретения представлен в Таблице 1.
Другой иллюстративный (неограничивающий) пример состава порошка и гранул, содержащих 20 - 60 мг (4,37 - 20,92 мас. %) дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли - гидрохлорида - на одну капсулу согласно другому варианту осуществления изобретения представлен в Таблице 2.
Иллюстративный (неограничивающий) пример состава микротаблеток, содержащих 1,5 - 6,0 мг (0,32 - 24,76 мас. %) мелатонина на одну капсулу согласно одному из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения представлен в Таблице 3.
Еще один иллюстративный (неограничивающий) пример состава микротаблеток, содержащих 1,5 - 6,0 мг (0,32 - 24,76 мас. %) мелатонина на одну капсулу согласно другому из наиболее предпочтительных вариантов осуществления изобретения представлен в Таблице 4.
Кроме того, предложен способ получения лекарственной формы, предназначенной для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида от 20 до 60 мг и микротаблетку мелатонина от 1,5 до 6,0 мг, компонуют гранулы и таблетки в твердую желатиновую капсулу и фасуют, используют для фасовки количественные и качественные критерии состава твердой желатиновой капсулы, при следующем соотношении ингредиентов, мг:
| Дифенгидрамина гидрохлорид | 20,00-60,00 |
| Лактозы моногидрат | 51,67- 265,83 |
| Поливинилпирролидон (Повидон) | 4,00-8,25 |
| Крахмал прежелатинизированный | 3,00-6,19 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,50-1,03 |
| Магния стеарат | 1,00-2,06 |
| Мелатонин | 1,5-6,0 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 10,54-47,25 |
| Смесь Поливинилацетата с поливинилпирролидоном | 5,86-41,58 |
| Магния стеарат | 0,19-0,21 |
| Пленочная оболочка | 0,78-0,82 |
Состав порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу - в интервале значений 20-60 мг, а его процентное содержание: 4,37 - 20,92 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 1.
Примеры порошка и гранул дифенгидрамина гидрохлорида на одну капсулу - в интервале значений 20-60 мг, а его процентное содержание: 4,37 - 20,92 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 2.
Состав микротаблеток мелатонина на одну капсулу - в интервале значений 1,5 до 6,0 мг, а процентное содержание: 0,32-24,76 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 3.
Примеры микротаблеток мелатонина на одну капсулу - в интервале значений 1,5 до 6,0 мг, а процентное содержание: 0,32-24,76 мас. % в указанной фармацевтической композиции представлен в Таблице 4.
Технический результат достигается также тем, что предложена лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающая улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющая собой твердую желатиновую капсулу, содержащую дифенгидрамин или фармацевтическпи приемлемую соль дифенгидрамина (например, гидрохлорид) в количестве 25 мг с немедленным высвобождением и мелатонина в количестве 3 мг с пролонгированным высвобождением на одну капсулу, при котором смесь для капсулирования выполнена в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамина гидрохлорид, диспергированный в наполнителе, в качестве связующий компонент, дезинтегрант, глидант и лубрикант. Предпочтительно (без ограничения), наполнитель представляет собой лактозы моногидрат. Также предпочтительно (без ограничения), связующий компонент представляет собой поливинилпирролидон, дезинтегрант - крахмал прежелатинизированный, глидант - кремния диоксид коллоидный, а лубрикант - магния стеарат. Специалисту при этом понятно, что в альтернативных вариантах осуществления изобретения могут также использоваться другие наполнители, связующие компоненты, дезинтегранты, глиданты и лубриканты, используемые в данной области техники. Например,в качестве наполнителя могут быть использованы крахмал, глюкоза, сахароза, лактоза (молочный сахар) магния карбонат основной, магния окись, натрия хлорид, натрия гидрокарбонат, желатин, метилцеллюлоза (МЦ), натриевая соль карбоксиметилцеллюлозы (Nа КМЦ), кальция карбонат, кальция фосфат двузамещенный, глицин, декстрин, амилопектин, ультраамилопектин, сорбит, маннит, пектин; в качестве связующих веществ могут использоваться вода очищенная, спирт этиловый, крахмальный клейстер, сахарный сироп, растворы: карбоксиметилцелллюлозы (КМЦ), оксиэтил целлюлозы (ОЭЦ), оксипропилметилцеллюлозы (ОПМЦ); полипиниловый спирт (ПВС), поливинилпирролидон (ПВП), альгиновая кислота, натрия альгикат, желатин; в качестве глидантов - крахмал, тальк, полиэтиленоксид-4000; в качестве смазыващего вещества (лубриканта) - стеариновая кислота и ее фармацевтически приемлемые соли: кальция стеарат и магния стеарат.
Также технический результат в настоящем изобретении достигается тем, что предложены таблетки, покрытые оболочкой, содержащие в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, а также компонент, оказывающий пролонгированное или модифицированное действие, содержащий: поливинилацетат - 80 мас. %, повидон - 19 мас. %, натрия лаурилсульфат - 0,8 мас. %, кремния диоксид в качестве лубриканта - 0,2 мас. % магния стеарат, пленочную оболочку, включающую гипромеллозу, оксид железа желтый, лактозы моногидрат и триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мас.%:
| Дифенгидрамина гидрохлорид | 8,72 |
| Лактозы моногидрат | 47,59 |
| Поливинилпирролидон | 1,39 |
| Крахмал прежелатинизированный | 0,32 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,17 |
| Магния стеарат | 0,35 |
| Мелатонин | 0,32 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 3,77 |
| Поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %), кремния диоксид (0,2 мас. %) | 2,09 |
| Магния стеарат | 0,07 |
| Пленочная оболочка (Гипромеллоза, Оксид железа желтый, Лактозы моногидрат, Триацетин) | 0,28 |
Технический результат в настоящем изобретении достигается также тем, что предложена лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающая улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением активных веществ, содержащую в качестве активных веществ дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 25 мг с немедленным высвобождением и мелатонин в количестве 3 мг с пролонгированным высвобождением на одну капсулу, содержащую смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта- кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта- магния стеарат, и микротаблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное или модифицированное действие состав которого содержит: поливинилацетат - 80 мас. %, повидон - 19 мас. %, натрия лаурилсульфат - 0,8 мас. %, кремния диоксид - 0,2 мас. %, в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающую гипромеллозу, оксид железа желтый, лактозы моногидрат и триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мг:
| Дифенгидрамина гидрохлорид | 25,00 |
| Лактозы моногидрат | 136,50 |
| Поливинилпирролидон | 4,00 |
| Крахмал прежелатинизированный | 3,00 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,50 |
| Магния стеарат | 1,00 |
| Мелатонин | 3,00 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 10,80 |
| Поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %), кремния диоксид (0,2 мас. %) | 6,00 |
| Магния стеарат | 0,20 |
| Пленочная оболочка (Гипромеллоза, Оксид железа желтый, Лактозы моногидрат, Триацетин) | 0,80 |
Примеры состава твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением, содержащих дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 25 мг и мелатонин в количестве 3 мг на одну капсулу приведены в Таблице 5.
Таблица 5. Состав твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением, содержащих дифенгидрамина гидрохлорид (25 мг) и мелатонин (3 мг)
| Наименование компонентов | Содержание в % | Содержание в мг/кап | Назначение |
| Дифенгидрамин (смесь для капсулирования) | |||
| Дифенгидрамина гидрохлорид | 8,72 | 25,00 | Фармацевтическая субстанция |
| Лактозы моногидрат | 47,59 | 136,50 | Наполнитель |
| Поливинилпирролидон | 1,39 | 4,00 | Связующее |
| Крахмал прежелатинизированный | 1,05 | 3,00 | Дезинтегрант |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,17 | 0,50 | Глидант |
| Магния стеарат | 0,35 | 1,00 | Лубрикант |
| Итого смеси для капсулирования: | 170,00 | - | |
| Мелатонин (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) | |||
| Мелатонин | 1,05 | 3,00 | Фармацевтическая субстанция |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 3,77 | 10,80 | Наполнитель |
| поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %), кремния диоксид (0,2 мас. %) | 2,09 | 6,00 | Матричный агент |
| Магния стеарат | 0,07 | 0,20 | Лубрикант |
| Пленочная оболочка (Гипромеллоза, Оксид железа желтый, Лактозы моногидрат, Триацетин) | 0,28 | 0,80 | Оболочка |
| Итого масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой: | 20,80 | - | |
| Твердая желатиновая капсула №0 прозрачн/прозрачн | 33,47 | 96,00 | Капсула |
| Итого масса наполненной капсулы: | 286,80 | - | |
Технический результат в настоящем изобретении достигается также тем, что предложена фармацевтическая композиция и изготовленная на ее основе лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающая улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением, содержащая в качестве активных веществ дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 25 мг с немедленным высвобождением и мелатонин в количестве 3 мг с пролонгированным высвобождением на одну капсулу, а также вспомогательные компоненты, включая наполнитель, дезинтегрант, глидант и лубрикант, причем в качестве наполнителя указанная лекарственная форма содержит лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта- кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта- магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное или модифицированное действие, содержащий: поливинилацетат - 80 мас. %, повидон - 19 мас. %, натрия лаурилсульфат - 0,8 мас. %, кремния диоксид - 0,2 мас. %, в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающую гипромеллозу, оксид железа желтый, лактозы моногидрат и триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мас.%:
| Дифенгидрамина гидрохлорид | 10,95 |
| Лактозы моногидрат | 59,76 |
| Поливинилпирролидон | 1,75 |
| Крахмал прежелатинизированный | 1,31 |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,22 |
| Магния стеарат | 0,44 |
| Мелатонин | 0,66 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 2,36 |
| Поливинилацетат - 80 мас. %, повидон - 19 мас.%, натрия лаурилсульфат - 0,8 мас.%, кремния диоксид - 0,2 мас.% | 1,31 |
| Магния стеарат | 0,04 |
| Пленочная оболочка (Гипромеллоза, Оксид железа желтый, Лактозы моногидрат, Триацетин) | 0,18 |
Технический результат в настоящем изобретении достигается также тем, что предложена лекарственная форма, предназначенная для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающая улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением активных веществ, содержащую в качестве активных веществ дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 25 мг с немедленным высвобождением и мелатонин в количестве 3 мг с пролонгированным высвобождением на одну капсулу, при котором смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта- кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта- магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное или модифицированное действие состав которого содержит поливинилацетат 80%, повидон 19%, натрия лаурилсульфат 0,8%, кремния диоксид 0,2%, в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающую гипромеллозу, оксид железа желтый, лактозы моногидрат и триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мг:
| Дифенгидрамина гидрохлорид | 50,00 |
| Лактозы моногидрат | 273,00 |
| Поливинилпирролидон | 8,00 |
| Крахмал прежелатинизированный | 6,00 |
| Кремния диоксид коллоидный | 1,00 |
| Магния стеарат | 2,00 |
| Мелатонин | 3,00 |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 10,80 |
| Поливинилацетат 80%, повидон 19%, натрия лаурилсульфат 0,8%, кремния диоксид 0,2% | 6,00 |
| Магния стеарат | 0,20 |
| Пленочная оболочка (Гипромеллоза, Оксид железа желтый, Лактозы моногидрат, Триацетин) | 0,80 |
Примеры состава твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением активных веществ, включая дифенгидрамина гидрохлорид (50 мг) и мелатонин (3 мг), приведены в Таблице 6.
Таблица 6. Состав твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением активных веществ, содержащих дифенгидрамина гидрохлорид (50 мг на одну капсулу) и мелатонин (3 мг на одну капсулу).
| Наименование компонентов | Содержание в % | Содержание в мг/кап | Назначение |
| Дифенгидрамин (смесь для капсулирования) | |||
| Дифенгидрамина гидрохлорид | 10,95 | 50,00 | Фармацевтическая субстанция |
| Лактозы моногидрат | 59,76 | 273,00 | Наполнитель |
| Поливинилпирролидон | 1,75 | 8,00 | Связующее |
| Крахмал прежелатинизированный | 1,31 | 6,00 | Дезинтегрант |
| Кремния диоксид коллоидный | 0,22 | 1,00 | Глидант |
| Магния стеарат | 0,44 | 2,00 | Лубрикант |
| Итого смеси для капсулирования: | 340,00 | - | |
| Мелатонин (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) | |||
| Мелатонин | 0,66 | 3,00 | Фармацевтическая субстанция |
| Целлюлоза микрокристаллическая | 2,36 | 10,80 | Наполнитель |
| Поливинилацетат 80%, повидон 19%, натрия лаурилсульфат 0,8%, кремния диоксид 0,2% | 1,31 | 6,00 | Матричный агент |
| Магния стеарат | 0,04 | 0,20 | Лубрикант |
| Пленочная оболочка (Гипромеллоза, Оксид железа желтый, Лактозы моногидрат, Триацетин) | 0,18 | 0,80 | Оболочка |
| Итого масса таблетки, покрытой пленочной оболочкой: | 20,80 | - | |
| Твердая желатиновая капсула №0 прозрачн/прозрачн | 21,02 | 96,00 | Капсула |
| Итого масса наполненной капсулы: | 456,80 | - | |
Подробный пример осуществления способа получения твердых желатиновых капсул с модифицированным высвобождением дифенгидрамина гидрохлорида и мелатонина, который включает:
подготовку сырья, в том числе, просев сырья, при котором
магния стеарат просеивают вручную через сито 0,5 мм, остатки на сите протирают вручную, дифенгидрамина гидрохлорид просеивают через сито 0,25 мм, мелатонин просеивают, в том числе, на вибросите CISA RP 200 N через сито 0,50 мм,
целлюлозу микрокристаллическую 102, лактозы моногидрат 200, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный, Коллидон SR просеивают, в том числе, на вибросите CISA RP200 N через сито 0,5 мм;
взвешивание сырья, при котором каждое наименование сырья взвешивают в отдельные чистые емкости, маркируют и передают на следующие стадии.
приготовление 40 % раствора увлажнителя, при котором в воду очищенную при постоянном перемешивании вносят повидон в полном объеме, причем перемешивание проводят до полного растворения повидона (при визуальном контроле),
приготовление смеси для капсулирования (Дифенгидрамин), включающей:
предварительное перемешивание, при котором в миксер-гранулятор загружают дифенгидрамина гидрохлорид, лактозы моногидрат, крахмал прежелатинизированный, аэросил и осуществляют перемешивание компонентов до однородного состояния (контроль визуальный),
влажную грануляцию, при которой в миксер-гранулятор при перемешивании смеси вносят весь раствор увлажнителя, с перемешиванием до получения однородного рассыпчатого гранулята (при визуальном контроле),
сушку гранулята, при котором гранулят сушат в сушильном шкафу (сушилке с псевдоожиженным слоем),
калибровку гранулята, при котором гранулят просеивают,
опудривание, при котором в смеситель загружают полученный гранулят и магния стеарат и проводят перемешивание компонентов до однородного состояния при визуальном контроле,
приготовление смеси для таблетирования на основе Мелатонина, включающей предварительное перемешивание (тритурация), при котором в смеситель загружают Мелатонин, часть Целлюлозы микрокристаллической (в количестве, равном количеству Мелатонина) и осуществляют перемешивание компонентов до однородного состоянияпри визуальном контроле,
основное перемешивание, при котором в смеситель загружают оставшуюся часть Целлюлозы и осуществляют перемешивание компонентов до однородного состояния при визуальном контроле,
загрузку в смеситель Коллидона SR и проводят перемешивание компонентов до однородного состоянияпри визуальном контроле,
опудривание, при котором в смеситель загружают полученную смесь, магния стеарат и проводят перемешивание компонентов до однородного состоянияпри визуальном контроле,
и процесс таблетирования.
В отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры предварительное перемешивание выбирают исходя из объема лабораторной серии в 1000 капсул. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15 об/мин.
Время перемешивания - 2 минуты.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания на стадии влажного гранулирования выбирают исходя из объема лабораторной серии в 1000 капсул. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 300 об/мин.
Время перемешивания - 2 минуты.
Специалист в данной области может модифицировать вышеуказанные параметры перемешивания в зависимости от объема серии.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры сушки гранулята выбирают, в зависимости от используемого оборудования, исходя из объема лабораторной серии в 1000 капсул. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры сушки:
| Температура входящего воздуха | 50-60°С |
| Время сушки | 1-3 ч |
| Остаточная влажность гранулята | от 1,0 до 3,0% |
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения на стадии калибровки гранулята гранулят просеивают на Вибросите CISA RP200 N через сито 0,500 мм (0,710 мм), а остатки протирают через сито 0,500 мм (0,710 мм) вручную.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания на стадии опудривания выбирают исходя из объема лабораторной серии в 1000 капсул. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15,0 об/мин.
Время перемешивания - 3 минуты.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания на стадии приготовления смеси для таблетирования на основе Мелатонина выбирают исходя из объема лабораторной серии в 15000 таблеток. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15 об/мин.
Время перемешивания - 10 минут.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания на стадии основного перемешивания выбирают исходя из объема лабораторной серии в 15000 таблеток. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15 об/мин.
Время перемешивания - 10 минут.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания после добавления Kollidon SR выбирают исходя из объема лабораторной серии в 15000 таблеток. Наиболее предпочтительно (без ограничения), используют следующие параметры перемешивания:
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15 об/мин.
Время перемешивания - 10 минут.
Также в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения параметры перемешивания на стадии опудривания выбирают исходя из
Объем чаши - 1,0 л.
Скорость перемешивания - 15 об/мин.
Время перемешивания - 3 минуты.
Наконец, в отдельных предпочтительных (неограничивающих) вариантах осуществления изобретения таблетирование осуществляют на таблеточном прессе FutorqueX-1, а именно, на пресс-инструменте с геометрией 3,00 мм, круглой формы.
На всех вышеуказанных стадиях специалист в данной области может модифицировать вышеуказанные параметры перемешивания, сушки или таблетирования в зависимости от объема серии и от вида используемого оборудования.
После настройки средней массы таблеток проводят настройку таблеточного пресса по остальным показателям:
- твердость - 40-70 Н;
- истираемость - не более 0,5%;
- высота - не более 2,5 мм;
- отклонения от средней массы 20 таблеток - отклонения от средней массы не должны превышать 10,0 %.
После настройки таблеточного пресса проводят процесс таблетирования до полного расходования смесей для таблетирования. В процессе таблетирования не реже одного раза за 10 минут проводят контроль средней массы таблеток, твердости таблеток.
В течение процесса таблетирования таблетки собирают в маркированные емкости. После окончания процесса емкости закрывают. Проводят репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля, согласно спецификации.
Далее осуществляют покрытие таблеток-ядер оболочкой, который включает процесс приготовления пленочной суспензии, в процессе нанесения пленочной оболочки используют 18% пленочную суспензию. Устанавливают перемешивание воды очищенной так, чтобы образовалась воронка на поверхности воды. Вносят постепенно сухую пленочную оболочку, не допуская образования агломератов на поверхности раствора, затем после снижают скорость перемешивания так, чтобы не происходило пенообразование, и оставляют раствор перемешиваться 45 минут.
Затем осуществляют нанесение оболочки, с использованием, в том чсле, модульной установки BOSCH "Solidlab1".
Перед осуществлением процесса нанесения оболочки нагревают таблетки до 37-39°С при периодическом перемешивании в барабане коатера, в том числе, модульной установки BOSCH "Solidlab1".
По достижении температуры таблеток начинают распыление пленочной суспензии. Процесс нанесения оболочки осуществляют при температуре продукта 35-40°С. В процессе контролируют внешний вид таблеток и привес оболочки. Процесс нанесения оболочки осуществляют до получения средней массы таблеток 20,80 мг ± 10,0%.
При достижении заданной массы таблеток процесс останавливают и охлаждают таблетки до температуры не выше 33 °С. После окончания процесса емкости закрывают.
Затем осуществляют репрезентативный отбор таблеток для проведения промежуточного контроля, согласно спецификации. Таблетки, покрытые оболочкой, хранят в закрытых емкостях.
Далее осуществляют капсулирование, которое проводят в 2 этапа:
На первом этапе осуществляют фасовку смеси для капсулирования (Дифенгидрамин), которую осуществляют, в том числе, на автоматической капсульной установке BOSCH GKF702.
Далее фасовку таблеток, покрытых пленочной оболочкой осуществляют в твердые желатиновые капсулы № 0, наполненные смесью для капсулирования. (Дифенгидрамин),
В начале процесса проводят настройку капсульной установки BOSCH GKF702 на пустых капсулах. По результатам настройки проверяют правильность работы:
- узла ориентации капсул;
- узла раскрытия капсул;
- узла отбраковки капсул;
- узла закрытия капсул;
- узла выталкивания капсул.
Капсульная установка - установка для капсулирования - BOSCH GKF702 считается настроенной правильно при правильной работе всех узлов, при этом пустые капсулы на выходе:
- должны иметь правильную форму без замятий;
- капсулы должны быть закрыты.
После настройки установки для капсулирования загружают смесь в бункер и осуществляют, в том числе, настройку установки для выпуска капсул средней массой:
- для дозировки 25 мг + 3 мг - общий вес - 266,00 мг
- для дозировки 50 мг + 3 мг - общий вес - 436,00 мг
При получении наполненных капсул требуемой средней массы осуществляют контроль:
- распадаемости капсул со смесью - не более 20 мин;
- отклонения от средней массы на 20 капсулах - ± 10,0 % (для дозировки 25 мг + 3 мг) и ± 7,5 % (для дозировки 50 мг + 3 мг).
После окончания настройки процесса наполнения капсул смесью, проводят фасовку таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в капсулы.
Во время фасовки одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, помещают в капсулу, содержащую смесь с Дифенгидрамином.
После настройки установки для капсулирования, таблетки загружают в бункер и осуществляют настройку установки для капсулирования на выпуск капсул средней массой:
В том числе, для дозировки 25 мг + 3 мг общим весом 286,80 мг или ,в том числе, для дозировки 50 мг + 3 мг общим весом 456,80 мг
При получении наполненных капсул требуемой средней массы осуществляют контроль:
- распадаемости капсул со смесью - не более 20 мин;
- отклонения от средней массы на 20 капсулах - ± 10,0 % (для дозировки 25 мг + 3 мг) и ± 7,5 % (для дозировки 50 мг + 3 мг).
При положительном результате промежуточного контроля проводят процесс капсулирования до полного расходования смеси для капсулирования и таблеток. Не реже одного раза за 10 минут осуществляют контроль:
- средней массы наполненных капсул;
- внешнего вида капсул.
В течение процесса наполненные капсулы собирают в маркированные емкости.
После окончания процесса емкости с капсулами закрывают. Осуществляют репрезентативный отбор наполненных капсул для проведения контроля, согласно спецификации.
При положительном контроле капсулы передаются на стадию упаковки, которая осуществляется следующим образом:
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, фасуют, например, в блистер ПВХ/Алю на автоматической блистерной установке, в том числе, на DPP260ki-2.
Параметры формования ячеек блистера:
Давление - 6 бар;
Температура формования - 110 - 120°С
Параметры запайки:
Температура запайки - 130 - 140°С;
Давление - 6 бар;
Скорость - 18 циклов/мин;
Температура охлаждающей жидкости - 10°С.
В конце процесса осуществляют контроль герметичности блистеров при помощи, в том числе, тестера Erweka VDT/S. Обязательному контролю герметичности подлежат первые и последние полученные блистеры.
Разработанные составы в указанных интервалах значений предлагаемых фармацевтических композиции, а также предлагаемая лекарственная форма, изготавливаемая описанным способом на основе предлагаемых составов, обеспечивают устойчивость и стабильность свойств. Полученная лекарственная форма обеспечивает устойчивость, стабильность при хранении и практическое отсутствие побочных эффектов.
Благодаря предлагаемым изобретениям, которые легли в основу изготавливаемых по указанному способу лекарственных форм, можно повысить терапевтическую эффективность заявленного состава посредством:
- лекарственной формы модифицированного высвобождения, изготовленной на основе фармацевтической композиции,
- эффективного периода действия препарата на основе заявленного состава,
- посредством упрощения схемы воздействия применяемой лекарственной формы.
Вышеописанные примеры иллюстрируют, но не ограничивают применение указанных составов и способов заявляемых изобретений.
Все представленные изобретения промышленно применимы, прошли лабораторные испытания, реализуемы практически и найдут широкое применение в фармацевтической промышленности, а именно подтверждено:
- применение вышеуказанной фармацевтической композиции,
- применение предложенной лекарственной формы,
- применение способа получения предложенной лекарственной формы.
Каждое из предлагаемых изобретений промышленно применимо в области фармацевтики, обеспечивает устойчивость заявленных свойств, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Применение предлагаемых изобретений увеличивает ассортиментный перечень лекарственных форм.
Кроме того, предложенный способ получения лекарственной формы обеспечивает устойчивость свойств лекарственной формы, сохранение стабильности свойств на срок не менее 3 лет.
Таким образом, достигнут желаемый технический результат созданием предназначенных для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния:
- фармацевтической композиции, которая повышает терапевтическую активность заявленного количественного и качественного состава ингредиентов за счет мгновенного начала действия и за счет эффективного и продолжительного действия состава ингредиентов,
- лекарственной формы, посредством которой обеспечено, при введении указанного фармацевтического состава, упрощение схемы воздействия заявляемого качественного и количественного состава ингредиентов,
- а также способа получения указанной лекарственной формы на основе предлагаемой фармацевтической композиции,
а также технический результат достигнут увеличением ассортиментного перечня фармацевтических композиций, лекарственных форм, предназначенных для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния.
ПРОМЫШЛЕННАЯ ПРИМЕНИМОСТЬ
Предлагаемая группа изобретений промышленно применима, реализована на практике, о чём свидетельствую предоставленные примеры осуществления изобретений, найдут широкое применение в фармацевтике, как в России, так и за ее пределами для регулирования суточных изменений локомоторной активности, температуры тела, биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, для уменьшения или предупреждения вызываемых гистамином спазмов гладкой мускулатуры, для уменьшения отека тканей, обеспечивающих улучшение состояния интеллектуально-мнестических функций мозга и эмоционально-личностного состояния.
ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Патент РФ на изобретение № 2485949 "ТАБЛЕТКА МЕЛАТОНИНА И СПОСОБЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ", патообладатель - "Фармасьютикал Продакшнс Инк" (US), опубликован 27.06.2013, МПК: A61K 31/40, A61K 31/70, A61K 47/48, A61K 47/32, A61P 25/20.
2. Патент РФ на изобретение № 2560840 "СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БЕССОННИЦЫ", патентообладатель - "НЕУРИМ ФАРМАСЬЮТИКАЛС (1991) ЛТД." (IL) опубликован 20.08.2015, МПК: A61K 31/4045, A61K 9/22, A61K 9/52, A61P 25/20.
3. Заявка на изобретение РФ № 2015156033 "ТВЕРДАЯ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА, ПРЕДНАЗНАЧЕННАЯ ДЛЯ ВЫСВОБОЖДЕНИЯ, ПО МЕНЬШЕЙ МЕРЕ, ОДНОГО АКТИВНОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ИНГРЕДИЕНТА В РОТОВОЙ ПОЛОСТИ", заявитель - "МАКНЕЙЛ АБ" (SE), опубликована13.07.2017, МПК: A61K 9/36.
4. Патент РФ № 2620855 "Фармацевтическая композиция для профилактики и лечения нарушений сна", патентообладатель - Общество с ограниченной ответственностью "ВАЛЕНТА-ИНТЕЛЛЕКТ" (RU), опубликован 30.05.2017, МПК: A61K 9/48, A61K 9/20, A61K 9/16, A61K 31/4402, A61K 31/4045, A61P 25/20.
Claims (18)
1. Лекарственная форма, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль с немедленным высвобождением в количестве от 20 до 60 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, и микротаблетку с пролонгированным высвобождением, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением, и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты.
2. Лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг с немедленным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая лактозы моногидрат, поливинилпирролидон, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, и микротаблетку с пролонгированным высвобождением, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая компоненты ядра микротаблетки целлюлозу микрокристаллическую, смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном и магния стеарат, и пленочную оболочку микротаблетки, при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:
3. Лекарственная форма с модифицированным высвобождением, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 20 до 60 мг и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая лактозы моногидрат, поливинилпирролидон (повидон), крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, и микротаблетку, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая компоненты ядра микротаблетки, целлюлозу микрокристаллическую, смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном, и магния стеарат, и пленочную оболочку микротаблетки, при следующем соотношении ингредиентов, мг:
4. Способ получения лекарственной формы с модифицированным высвобождением, предназначенной для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие от 20 до 60 мг дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая лактозы моногидрат, поливинилпирролидон, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный и магния стеарат, и микротаблетку, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая компоненты ядра микротаблетки - целлюлозу микрокристаллическую, смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном, и магния стеарат, и пленочную оболочку микротаблетки, при котором получают порошок и гранулы с дифенгидрамином или его фармацевтически приемлемой солью, получают микротаблетку мелатонина, компонуют порошок с гранулами и таблетки в твердую желатиновую капсулу, причем упомянутая лекарственная форма имеет следующее соотношение ингредиентов, мас. %:
5. Способ получения лекарственной формы, предназначенной для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющей собой твердую желатиновую капсулу, содержащую порошок и гранулы, содержащие от 20 до 60 мг дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, и микротаблетку, содержащую от 1,5 до 6,0 мг мелатонина с пролонгированным высвобождением и фармацевтически приемлемые вспомогательные компоненты, включая компоненты ядра микротаблетки, целлюлозу микрокристаллическую, смесь поливинилацетата с поливинилпирролидоном, и магния стеарат, и пленочную оболочку микротаблетки, при котором получают порошок и гранулы с дифенгидрамином гидрохлорида, получают микротаблетку мелатонина, компонуют порошок с гранулами и таблетки в твердую желатиновую капсулу, причем упомянутая лекарственная форма имеет следующее соотношение ингредиентов, мг:
6. Лекарственная форма, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с дифенгидрамином или его фармацевтически приемлемой солью в количестве 25 мг и мелатонином с пролонгированным высвобождением в количестве 3 мг на одну капсулу с модифицированным высвобождением, при котором смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта - кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта - магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное действие, состав которого содержит поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %), кремния диоксид (0,2 мас. %), в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающую такие компоненты, как гипромеллоза, оксид железа желтый, лактозы моногидрат, триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мас. %:
7. Лекарственная форма, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве 25 мг и мелатонина с пролонгированным высвобождением в количестве 3 мг на одну капсулу, при котором смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта - кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное действие, содержащий поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %) и кремния диоксид (0,2 мас. %), в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающую такие компоненты, как гипромеллоза, оксид железа желтый, лактозы моногидрат, триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мг:
8. Лекарственная форма, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением дифенгидрамина или его фармацевтически приемлемой соли в количестве 50 мг и мелатонина с пролонгированным высвобождением в количестве 3 мг на одну капсулу, при котором смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное действие, содержащий поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %), кремния диоксид (0,2 мас. %), в качестве лубриканта - магния стеарат, пленочную оболочку, включающая такие компоненты, как гипромеллоза, оксид железа желтый, лактозы моногидрат, триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мас. %:
9. Лекарственная форма, предназначенная для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна, представляющая собой твердую желатиновую капсулу с модифицированным высвобождением активных веществ, содержащую в качестве активных веществ дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль в количестве 50 мг и мелатонин с пролонгированным высвобождением в количестве 3 мг на одну капсулу, при котором смесь для капсулирования в виде гранул, содержащих в качестве фармацевтической субстанции дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, в качестве наполнителя - лактозы моногидрат, в качестве связующего компонента - поливинилпирролидон, в качестве дезинтегранта - крахмал прежелатинизированный, в качестве глиданта - кремния диоксид коллоидный, в качестве лубриканта - магния стеарат, и таблеток, покрытых оболочкой, содержащих в качестве фармацевтической субстанции мелатонин, в качестве наполнителя - целлюлозу микрокристаллическую, компонент, оказывающий пролонгированное действие, содержащий поливинилацетат (80 мас. %), повидон (19 мас. %), натрия лаурилсульфат (0,8 мас. %), кремния диоксид (0,2 мас. %), в качестве лубриканта магния стеарат, пленочную оболочку, включающую такие компоненты, как гипромеллоза, оксид железа желтый, лактозы моногидрат, триацетин, при следующем соотношении ингредиентов на 1 капсулу, мг:
10. Применение лекарственной формы по любому из пп. 1-3 и 6-9 для регулирования биологического ритма сна и бодрствования и нормализации ночного сна.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2818092C1 true RU2818092C1 (ru) | 2024-04-24 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005320254A (ja) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 催眠剤組成物 |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| RU2354374C2 (ru) * | 2003-05-30 | 2009-05-10 | РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЭЛТКЭА (Ю Кей) ЛИМИТЕД | Применение соединения для лечения нарушений сна |
| US20160166543A1 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Hemant N. Joshi | Stable combination oral liquid formulation of melatonin and an antihistaminic agent |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2354374C2 (ru) * | 2003-05-30 | 2009-05-10 | РЕКИТТ БЕНКАЙЗЕР ХЭЛТКЭА (Ю Кей) ЛИМИТЕД | Применение соединения для лечения нарушений сна |
| US20070292498A1 (en) * | 2003-11-05 | 2007-12-20 | Warren Hall | Combinations of proton pump inhibitors, sleep aids, buffers and pain relievers |
| JP2005320254A (ja) * | 2004-05-06 | 2005-11-17 | Ss Pharmaceut Co Ltd | 催眠剤組成物 |
| US20160166543A1 (en) * | 2014-12-10 | 2016-06-16 | Hemant N. Joshi | Stable combination oral liquid formulation of melatonin and an antihistaminic agent |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101752014B1 (ko) | 고용량 및 저용량 약물들의 조합을 포함하는 구강붕해정 조성물 | |
| US8318203B2 (en) | Form of administration of racecadotril | |
| TWI228414B (en) | Pharmaceutical composition comprising carvedilol and hydrochlorothiazide, solid dosage form comprising it, and process for the production of the same | |
| CN103402497A (zh) | 快速分散颗粒、口腔崩解片以及方法 | |
| US20080280981A1 (en) | Tranexamic acid formulations | |
| KR100529659B1 (ko) | 5-ｈｔ4 작동제 또는 길항제를 위한 신규한 경구 투여용제제 | |
| JP7444967B2 (ja) | ４－アミノ－３－置換ブタン酸誘導体の安定化製剤 | |
| JP5000504B2 (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
| KR100846945B1 (ko) | 파라세타몰을 포함하는 연하 정제 | |
| BRPI0609779A2 (pt) | composição farmacêutica oral de liberação controlada, e, método de tratamento da deficiência de hormÈnio da tireóide | |
| JP2022534159A (ja) | 微細化した固形メラトニン組成物 | |
| TWI787164B (zh) | 褪黑素小錠劑及其製備方法 | |
| RU2818092C1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая мелатонин и дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, лекарственная форма на основе фармацевтической композиции, включающей мелатонин и дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль, способ получения и применение лекарственной формы на основе фармацевтической композиции, включающей мелатонин и дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль | |
| CN109152841A (zh) | N-炔丙胺衍生物的药物组合物 | |
| US11918692B2 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| HU231052B1 (hu) | Bisoprololt és ramiprilt tartalmazó stabil kombinációs gyógyszerkészítmény | |
| WO2023106959A1 (ru) | Фармацевтическая композиция, включающая мелатонин и дифенгидрамин или его фармацевтически приемлемую соль | |
| EP2392318A1 (en) | A pharmaceutical controlled release composition of losartan | |
| JPWO2003075919A1 (ja) | 塩酸ピルジカイニド含有錠剤（乾式） | |
| WO2019018158A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| Babu | FORMULATION AND EVALUATION AND STABILITY STUDIES OF BILAYER TABLETS OF METFORMIN AND LINAGLIPTIN | |
| WO2005016315A1 (en) | Pharmaceutical compositions of nateglinide and a high amount of a water-soluble filler | |
| NZ760868B2 (en) | A solid oral fixed dose composition comprising metformin, valsartan and atorvastatin | |
| RU2192848C1 (ru) | Противорвотное средство | |
| WO2003075918A1 (fr) | Comprime contenant du chlorhydrate de pilsicainide (voie humide) |