TWI787164B - 褪黑素小錠劑及其製備方法 - Google Patents

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Abstract

本發明概言之係關於用於諸如兒童及老年患者之目標群體之患者友好型藥物遞送系統。特定而言，本發明係關於呈小錠劑形式之醫藥組合物。甚至更特定而言，本發明係關於呈小錠劑形式之包含治療有效量之褪黑素之醫藥組合物。

Description

褪黑素小錠劑及其製備方法
本發明概言之係關於用於諸如兒童及老年患者之目標群體之患者友好型藥物遞送系統。
任何藥物遞送系統之目標皆係將治療量之藥物提供至體內適當位點，以達成並然後維持期望之藥物濃度。藥物遞送之最方便且通常採用之途徑以往係藉由固體口服劑型、特別地錠劑及膠囊。然而，習用錠劑及膠囊受其嚴格劑量含量限制。此外，吞嚥錠劑及膠囊困難對許多患者而言成為問題，且可導致多種不良事件及患者不遵從治療方案。
褪黑素係由松果腺在夜間產生之吲哚衍生之激素，且其在睡眠調節中起主要生理作用。褪黑素係以平行於睡眠-清醒週期之晝夜節律產生並分泌至血漿中。外源性褪黑素通常作為睡眠助劑投與。褪黑素亦用於治療對苯二氮呯(benzodiazepine)之依賴性、耐受性或成癮性，如美國專利第6,469,044號中所述，其揭示內容以引用方式全部併入本文中。已顯示利用褪黑素治療對睡眠誘導、睡眠品質及最重要地日間功能以及生活品質產生積極效應。褪黑素使用與依賴性之發展不相關。
褪黑素可用於若干固體口服劑型、特別地錠劑及膠囊中。現有褪黑素 口服劑型包括用於治療經延遲睡眠開始之立即釋放劑型及用於睡眠維持之延長釋放劑型。經口吸收褪黑素係快速的且在攝取後20min至60min達成峰值血漿含量。
現有褪黑素產品遭受包括由於吞嚥錠劑困難所致之差的患者遵從性問題之缺點，例如直徑約8.1mm且厚3-5mm之延長釋放Circadin®錠劑。由於該等困難，故一些患者使延長釋放Circadin®錠劑破裂、將其壓碎或咀嚼，此導致錠劑延長釋放曲線之損失。因此，當使Circadin®錠劑破裂、將其壓碎或咀嚼時，其展現接近立即釋放褪黑素之釋放曲線。
業內存在對用於不能吞嚥錠劑及膠囊之患者群體(例如兒童及老年群體)之經改良藥物遞送系統之需要。特定而言，業內存在對新穎小錠劑調配物之需要。甚至更特定而言，業內存在對具有精確藥理學及藥物動力學性質之新穎褪黑素小錠劑調配物之需要。
本發明概言之係關於患者友好型藥物遞送形式及系統，其用於完整吞嚥褪黑素口服劑型有困難之患者。
在一個實施例中，本發明係關於含有治療有效量之褪黑素及一或多種醫藥上可接受之載劑之褪黑素小錠劑，其中該小錠劑具有小於或等於4mm之直徑。
本發明之另一實施例係關於製備褪黑素小錠劑之方法，該方法包含合併治療有效量之褪黑素與一或多種醫藥上可接受之載劑以產生混合物，及將該混合物壓製為各自具有小於或等於4mm之直徑之小錠劑。
本發明亦關於誘導有需要之患者睡眠之方法，該方法包含將包含治療有效量之褪黑素之醫藥小錠劑經口投與患者，其中在患者中誘導睡眠。另 外，本發明係關於將褪黑素經口投與吞嚥錠劑有困難之患者之方法，該方法包含將包含治療有效量之褪黑素之醫藥小錠劑經口投與患者。
本發明進一步係關於包含褪黑素與至少一種醫藥載劑、稀釋劑或包衣之組合之醫藥小錠劑調配物，其中在投與人類時，調配物隨時間釋放褪黑素，使得人之褪黑素血漿曲線實質上模擬具有正常內源性褪黑素曲線之人體之褪黑素血漿曲線。
在某些實施例中，本發明進一步係關於含有複數個含褪黑素之小錠劑之醫藥調配物。在某些實施例中，醫藥調配物中之複數個小錠劑係立即釋放小錠劑與控制釋放小錠劑之組合。在其他實施例中，醫藥調配物中之複數個小錠劑之每一者皆係控制釋放小錠劑。在其他實施例中，醫藥調配物中之複數個小錠劑之每一者皆係立即釋放小錠劑，其係以具有控制釋放曲線之醫藥調配物之形式(例如以控制釋放膠囊之形式)提供。
本發明之其他實施例包含誘導有需要之患者睡眠之方法，該方法包含製備褪黑素小錠劑，及將包含治療有效量之褪黑素之醫藥小錠劑經口投與患者。
本發明之該等及其他實施例將在下文進一步詳細闡述。
圖1係內源性褪黑素血漿含量之圖示(改編自Arendt等人，J Clin Endocrinol Metab.1985；60(6)：1166-73.1985)。
本發明之小錠劑滿足長期、但未滿足之治療需要，以將有效的褪黑素療法提供至遭受吞嚥受損及/或經歷多種藥物療法之患者。現有褪黑素口服劑量(立即釋放劑型或延長釋放劑型)之問題在於其對一些患者而言難以吞 嚥。因此，現有褪黑素產品遭受包括由於吞嚥錠劑困難所致之患者遵從性問題之缺點，例如直徑約8.1mm且厚3-5mm之延長釋放之Circadin®錠劑。由於該等困難，故一些患者使延長釋放之Circadin®錠劑破裂、將其壓碎或咀嚼，此導致錠劑延長釋放曲線之損失。因此，當使Circadin®錠劑破裂、壓碎或咀嚼時，其展現接近立即釋放褪黑素之釋放曲線。由於該等問題，故在本發明之前，存在對具有經改良吞嚥、靈活劑量及較佳患者遵從性之褪黑素之延長釋放劑型之長期、但未滿足之需要。本發明藉由提供褪黑素小錠劑來滿足此領域中之需要，該褪黑素小錠劑具有經改良吞嚥、靈活劑量及較佳患者遵從性，以及達成與具有正常內源性褪黑素曲線(顯示於圖1中)之人腦中在夜間所存在相同之褪黑素之最小血中濃度之控制釋放曲線，以及可接受之安全性曲線。
本發明小錠劑提供之藥物動力學及藥效學性質使得患者在投與之後經至少4小時達成約60皮克至約200皮克褪黑素/毫升之最小血中濃度，而不遭受不可接受之副作用。在某些實施例中，本發明小錠劑提供之藥物動力學及藥效學性質使得患者在投與褪黑素之後經至少4小時達成約100皮克至約200皮克褪黑素/毫升之最小血中濃度，而不遭受不可接受之副作用。
在某些實施例中，在經口投與1小時內，小錠劑將釋放小於50%之活性醫藥成份。在某些實施例中，在經口投與6小時內，小錠劑將釋放約大於70%之活性醫藥成份。
小錠劑亦提供治療益處，例如劑量靈活性。小錠劑係直徑小於4.0mm之平坦或略彎曲之錠劑。小錠劑特別適於多種藥物療法及劑量靈活性，此乃因可將其填充至膠囊中，從而容許投與特別定製之劑量量或藥物混合劑用於個人化患者療法。小錠劑促進不相容藥物(亦即，原本不可調配在一起 之藥物)之同時投與。小錠劑可包括立即釋放、延遲釋放及/或控制釋放調配物。由於表面積相對於體積增加，故與傳統錠劑相比，藥物可自小錠劑更有效地釋放。
小錠劑用於兒童群體中尤其有前景，此乃因較小之錠劑更有可能為兒童所接受。研究已發現小錠劑係適於2-6歲兒童之潛在劑型(基於直徑3mm之安慰錠劑)(Thomson,S.A.等人，Pediatrics，2009；123：e235-e8.)。其他研究已發現極年幼之兒童(6-12個月)完全能夠吞嚥2mm直徑之小錠劑且兒童通常喜歡該等小錠劑勝過甜液體調配物(Spomer,N.等人，Arch.Dis.Child.，2012；97：283-86.)。如本文中所使用，「兒童患者」或「兒童對象」意指年齡在2歲與18歲之間的人。
在本發明之實施例中，小錠劑包括活性醫藥成份及一或多種醫藥上可接受之載劑，其經調配以提供根據期望之藥物動力學及藥效學曲線之活性醫藥成份之控制釋放。如本文中所使用，術語「小錠劑」意指直徑在約1.0mm與4.0mm間範圍內之平坦或略彎曲之醫藥錠劑。
根據本發明之實施例，小錠劑含有褪黑素作為活性成份。褪黑素可以小錠劑總重量之約1.0重量%至約20.0重量%之治療有效量存在。在某些實施例中，在每一小錠劑中活性醫藥成份之治療有效量係約1mg至約10mg，例如1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg。可使用實質上模擬褪黑素在人體內之功能之褪黑素類似物代替本發明調配物及方法中之褪黑素。此等類似物包括雷美爾通(ramelteon)、阿戈美拉汀(agomelatine)、他司美瓊(tasimelteon)、β-甲基-6-氯褪黑素及TK-301。其他可接受之類似物為熟習此項技術者所知且包括於Depreux等人，J.Med.Chem.37：3231-3239(1994)中所列示之彼等。
根據本發明之實施例，小錠劑可含有一或多種醫藥上可接受之載劑。適宜載劑包括(例如)稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、助流劑、抗黏著劑及其他賦形劑。適宜載劑包括乳糖、磷酸氫鈣及丙烯酸樹脂載劑，例如由德國Darmstadt之Rohm Pharmaceuticals以名稱EUDRAGIT®所生產之彼等。除以上成份之外，小錠劑中可包括作為助流劑之醫藥級硬脂酸鎂/硬脂酸、作為抗黏著劑之滑石及作為潤滑劑之膠質二氧化矽。本發明小錠劑亦可含有甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物、乳糖單水合物之一或多者。甲基丙烯酸銨共聚物可係A型甲基丙烯酸銨共聚物(U.S.Pharmacopeia #1029909)或B型甲基丙烯酸銨共聚物(U.S.Pharmacopeia #1029910)或提供期望之控制釋放曲線之任何其他聚合物。在一些實施例中，本發明小錠劑包括非乳糖之速溶糖或醇，例如甘露醇、山梨醇、赤蘚醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖。
在一些實施例中，小錠劑中之褪黑素、甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物及乳糖單水合物間之比率按重量計可係1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8。在其他實施例中，小錠劑中之褪黑素、甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物及乳糖單水合物間之比率可係1：1.175：0.85：1.865。在其他實施例中，小錠劑中之褪黑素、甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物及乳糖單水合物間之比率按重量計可係1：5.88：8.25：8.75。
藥物-釋放曲線強烈地受配方參數影響。小錠劑中使用之釋放控制劑(通常聚合物)之類型及量類似地主要由擴散決定藥物釋放模式。本發明者發現，在基質小錠劑研究中，增加速率控制化合物之量導致藥物釋放減慢，此可由於系統之疏水性增加而致。已發現，增加水不溶性化合物(例如，乳糖)提供較快之藥物釋放，此乃因其水溶性及藥物擴散促進。
小錠劑生產類似於標準錠劑之生產，但由於小模具而需要優良粉末流動。小錠劑生產亦需要製程參數之精確控制並在壓錠機組裝期間特別謹慎以避免工具損壞。本發明者發現，不可能使用關於Circadin®錠劑之已知資訊以作出關於小錠劑調配物之所得流動性、溶出及釋放特性之先驗假設或預測。另外，本發明者發現不可能使用關於已開發小錠劑劑型(例如，第一褪黑素小錠劑)之已知資訊，以作出關於具有不同劑量之小錠劑(例如，第二小錠劑)之所得流動性、溶出及釋放特性之先驗假設或預測。
本發明小錠劑可作為壓製錠劑來提供。壓製小錠劑可使用直接壓製之製程來製備。在錠劑生產之直接壓製方法中，將乾成份充分混合並然後壓製成錠劑。直接壓製之製程方便且成本有效。然而，該製程高度受活性醫藥成份(API)以及賦形劑之特性影響，該等特性包括流動性、壓縮性及相容性。賦形劑必須小心選擇，此乃因對於成功操作而言，原材料必須展示良好流動性及壓實性。就提供均勻的模具填充及對於生產具有可接受重量及含量均勻性之小錠劑而言，良好的粉末流動性係必需的。
為改良API/賦形劑粉末之流動性，可採用經由乾壓(slugging)或碾壓進行乾式造粒。乾式造粒用於增加粉末之體密度，同時增加粒度，產生較佳流動材料，此係在高速生產設備上製備錠劑之先決條件。在壓實製程期間，將多種物質之顆粒黏合在一起降低不同物質之粉末顆粒分離之傾向。此導致粉末摻合物內活性成份(API)之均質性之改良，此引起此等劑型之劑量均勻性之改良。
在一些實施例中，將小錠劑包衣。所使用之包衣製程之類型通常端視欲施加之包衣材料之類型而定，而錠劑核心之耐久性端視包衣材料與施加製程二者而定。一般而言，在醫藥工業中使用以下包衣程序之類型之一者： 糖衣包覆、膜衣包覆、壓製包覆及腸溶包覆。
本發明小錠劑可作為醫藥控制釋放調配物來提供，該調配物包含褪黑素與至少一種醫藥載劑、稀釋劑或包衣之組合，其中，在投與患者時，調配物隨時間釋放褪黑素，使得患者之褪黑素血漿曲線實質上模擬具有正常內源性褪黑素曲線之人體之褪黑素血漿曲線。
可將小錠劑投與給與具有正常內源性血漿褪黑素曲線之人相比具有睡眠困難或遭受褪黑素缺乏或畸變之患者。患者可係(例如)兒童患者、老年患者、殘障患者、患有自閉譜系病症之患者、患有神經系統遺傳性疾病之患者或已診斷為咽下困難(吞嚥困難)之患者。
如本文中所使用，「老年患者」或「老年對象」意指年齡大於65歲的人。
本發明之褪黑素小錠劑可(例如)在預選時間每天一次或兩次投與患者，以使患者血液中褪黑素之含量升高至期望含量。在較佳實施例中，投與褪黑素小錠劑，以使得患者血液中褪黑素之量將實質上模擬如圖1中所示之正常血漿褪黑素夜間曲線。較佳地，將在睡覺前投與小錠劑，以使得在患者睡眠時達成期望之曲線。視情況，可在第一睡眠時期(例如睡前)與第二睡眠時期(例如半夜覺醒時期期間)之間投與褪黑素小錠劑。在一些實施例中，可在第一睡眠時期之前投與第一小錠劑，並可在第一睡眠時期與第二睡眠時期之間投與第二小錠劑。第一小錠劑與第二小錠劑可含有不同量之褪黑素。
在其他實施例中，可在期望就寢時間之前若干小時投與褪黑素小錠劑，以重置遭受暫時或慢性晝夜節律病症(例如越子午線飛行後之時差、夜班後之睡眠、具有非24h睡眠覺醒週期病症之全盲個體中之時鐘重置、睡眠 相位延遲症候群)之對象之生理時鐘。
在某些實施例中，褪黑素小錠劑與改變患者之褪黑素血漿曲線之相位或形狀之物質組合投與，該物質係(例如)褪黑素受體調節劑或褪黑素曲線調節劑。因已知由於褪黑素受體之日變化，褪黑素在一天之特定時間起作用且在一天之其他時間無效，故褪黑素與其受體同時存在甚為重要。褪黑素受體調節劑包括短效苯二氮呯，例如奧沙西泮(oxazepam)及***侖(triazolam)；褪黑素曲線調節劑包括苯二氮呯(例如阿普唑侖(alprazolam))(McIntyre等人，Chronobiology International，10：205-213[1993])、β-阻斷劑(例如普萘洛爾(propranolol))(Brismar等人，Acta Medica Scandinavia，223：525[1988])、血清素攝取抑制劑(例如地昔帕明(desipramine))(Franey等人，British J.Med.Pharmacol.，22：73[1986])、乙醯膽鹼酯酶抑制劑(Wong，C.W.，Drugs Aging，33(7)：451-60[2016])及α拮抗劑(例如可樂定(clonidine))(Lewy等人，J.Pharmaceutics and Pharmacology，38：55[1986])。
在某些實施例中，褪黑素小錠劑可與光療法組合投與。光可用於調整患者之生理時鐘。另外，照光不足之患者可具有其身體節律之體內同步化失調，此可導致褪黑素在日間而非夜間產生。在此等情形中，僅利用褪黑素治療將不會完全滿意，此乃因患者將在日間其血液中亦具有褪黑素。已知光阻抑由松果腺產生褪黑素，故在該等環境中光可用於幫助使褪黑素產生在日間遲緩。可持續在日間照光，直至患者之生理時鐘穩定為止。因此，根據本發明，將期望促使在日間照光並在夜間避免光。
本發明之各個實施例包含：
1.一種控制釋放褪黑素小錠劑，其包含：治療有效量之褪黑素；及一 或多種醫藥上可接受之載劑；其中該小錠劑具有小於或等於4mm之直徑並具有在1小時內小於50%褪黑素釋放且在6小時內約大於70%褪黑素釋放之釋放曲線。
2.如實施例1之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素之褪黑素之該治療有效量係1mg。
3.如實施例1之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素之該治療有效量係2mg。
4.如實施例1之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素之該治療有效量係3mg。
5.如實施例1之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素之該治療有效量係4mg。
6.如實施例1之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素之該治療有效量係5mg。
7.如實施例1至6中任一者之控制釋放褪黑素小錠劑，其中調配該小錠劑，使得在人類患者經口攝取該控制釋放褪黑素小錠劑後經至少4小時，其產生約60皮克至約200皮克褪黑素/毫升之最小血中濃度。
8.如實施例1至7中任一者之控制釋放褪黑素小錠劑，其中調配該小錠劑，使得在人類患者經口攝取該控制釋放褪黑素小錠劑後經至少4小時，其產生約100皮克至約200皮克褪黑素/毫升之最小血中濃度。
9.如實施例1至8中任一者之控制釋放褪黑素小錠劑，其中該小錠劑含有甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物、乳糖單水合物之一或多者。
10.如實施例9之控制釋放褪黑素小錠劑，其中該甲基丙烯酸銨共聚物係A型甲基丙烯酸銨共聚物。
11.如實施例9之控制釋放褪黑素小錠劑，其中該甲基丙烯酸銨共聚物係B型甲基丙烯酸銨共聚物。
12.如實施例9、10及11中任一者之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素、甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物及乳糖單水合物間之比率按重量計係1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8。
13.如實施例1至12中任一者之控制釋放褪黑素小錠劑，其中該小錠劑包含非乳糖之速溶糖或醇。
14.如實施例1至13中任一者之控制釋放褪黑素小錠劑，其中該小錠劑係經醫藥上可接受之包衣包覆。
15.一種製備控制釋放褪黑素小錠劑之方法，該方法包含：合併治療有效量之褪黑素及一或多種醫藥上可接受之載劑以產生混合物；及將該混合物壓製為各自具有小於或等於4mm之直徑之小錠劑，使得該小錠劑在溶出1小時內釋放小於50%之褪黑素且在溶出6小時內釋放約大於70%之褪黑素之控制釋放曲線。
16.如實施例15之方法，其進一步包含經醫藥上可接受之包衣包覆該等錠劑之步驟。
17.如實施例15或16之方法，其中該合併步驟包含乾摻和該治療有效量之褪黑素及該一或多種醫藥上可接受之載劑。
18.如實施例15、16或17中任一者之方法，其中該一或多種醫藥上可接受之載劑包含非乳糖之速溶糖或醇。
19.如實施例15至18中任一者之方法，其中該等醫藥上可接受之載劑包含磷酸氫鈣二水合物、甲基丙烯酸銨共聚物及乳糖單水合物之一或多者。
20.一種誘導有需要之患者睡眠之方法，該方法包含：將如實施例1 之控制釋放小錠劑經口投與該患者；其中在該患者中誘導睡眠。
21.如實施例20之方法，其中該患者係兒童患者。
22.如實施例20之方法，其中該患者係老年患者。
23.如實施例20至22中任一者之方法，其中治療有效量係1mg。
24.如實施例20至22中任一者之方法，其中治療有效量係2mg。
25.如實施例20至22中任一者之方法，其中治療有效量係3mg。
26.如實施例20至22中任一者之方法，其中治療有效量係4mg。
27.如實施例20至22中任一者之方法，其中治療有效量係5mg。
28.如實施例20至27中任一者之方法，其中該小錠劑包含磷酸氫鈣二水合物、甲基丙烯酸銨共聚物及乳糖單水合物之一或多者。
29.如實施例20至28中任一者之方法，其中在睡覺前投與該錠劑。
30.如實施例20至29中任一者之方法，其中在第一睡眠時期與第二睡眠時期之間投與該錠劑。
31.一種將褪黑素經口投與吞嚥錠劑有困難之患者之方法，該方法包含：將如實施例1之控制釋放小錠劑經口投與該患者。
32.如實施例31之方法，其中治療有效量係1mg。
33.如實施例31之方法，其中治療有效量係2mg。
34.如實施例31之方法，其中治療有效量係3mg。
35.如實施例31之方法，其中治療有效量係4mg。
36.如實施例31之方法，其中治療有效量係5mg。
37.如實施例31至36中任一者之方法，其中該小錠劑包含磷酸氫鈣二水合物、甲基丙烯酸銨共聚物及乳糖單水合物之一或多者。
38.一種誘導有需要之患者的晝夜節律之相移之方法，該方法包含： 將如實施例1之控制釋放小錠劑經口投與該患者；其中在該患者中誘導該患者之晝夜節律之相移。
39.一種安全誘導並維持有需要之患者睡眠之方法，該方法包含：提供包含一或多個褪黑素小錠劑之醫藥產品，該一或多個褪黑素小錠劑能誘導患者睡眠並在投與後經至少4小時達成約60皮克至約200皮克褪黑素/毫升之最小血中濃度，而不在人體中誘導不可接受之副作用，其中該醫藥產品係藉由以下製備：合併治療有效量之褪黑素與一或多種醫藥上可接受之載劑以產生混合物，將該混合物壓製為各自具有小於或等於4mm之直徑之一或多個小錠劑，使得該小錠劑具有在1小時內小於50%褪黑素釋放且在6小時內約大於70%褪黑素釋放之釋放曲線，及視情況將複數個小錠劑填充至膠囊中；及將該一或多個小錠劑經口投與該患者。
40.一種醫藥小錠劑調配物，其包含褪黑素與至少一種醫藥載劑、稀釋劑或包衣之組合，其中，在投與患者時，該小錠劑調配物隨時間釋放褪黑素，使得該患者之褪黑素血漿曲線實質上模擬具有正常內源性褪黑素曲線之人體之褪黑素血漿曲線。
41.一種控制釋放褪黑素小錠劑用於療法之用途，該控制釋放褪黑素小錠劑包含治療有效量之褪黑素；及一或多種醫藥上可接受之載劑；其中該小錠劑具有小於或等於4mm之直徑並具有在1小時內小於50%褪黑素釋放且在6小時內約大於70%褪黑素釋放之釋放曲線。
42.一種控制釋放褪黑素小錠劑在誘導有需要之患者睡眠之方法中之用途，該控制釋放褪黑素小錠劑包含治療有效量之褪黑素；及一或多種醫藥上可接受之載劑；其中該小錠劑具有小於或等於4mm之直徑並具有在1小時內小於50%褪黑素釋放且在6小時內約大於70%之褪黑素釋放之釋放 曲線。
43.一種控制釋放褪黑素小錠劑在誘導有需要之患者的晝夜節律之相移之方法中之用途，該控制釋放褪黑素小錠劑包含治療有效量之褪黑素；及一或多種醫藥上可接受之載劑；其中該小錠劑具有小於或等於4mm之直徑並具有在1小時內小於50%褪黑素釋放且在6小時內約大於70%褪黑素釋放之釋放曲線。
44.一種控制釋放褪黑素小錠劑在安全誘導並維持有需要之患者睡眠之方法中之用途，該控制釋放褪黑素小錠劑包含治療有效量之褪黑素；及一或多種醫藥上可接受之載劑；其中該小錠劑具有小於或等於4mm之直徑並具有在1小時內小於50%褪黑素釋放且在6小時內約大於70%褪黑素釋放之釋放曲線。
藉由不欲具限制性之以下實例說明本發明。
實例
實例1-第一褪黑素小錠劑之開發
本發明者尋求開發第一褪黑素小錠劑。2mg控制釋放褪黑素錠劑(約8mm直徑)可以商標名Circadin®自市面購得，且本發明者最初試圖使用Circadin®之調配物來開發第一褪黑素小錠劑。市售Circadin®調配物含有B型甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物及乳糖單水合物之特定組合。Circadin®之調配物闡述於美國專利第6,469,044號中，該專利以引用方式全部併入本文中。2mg Circadin®調配物亦顯示於下表I中。
本發明者最初試圖使用與市售Circadin® 2mg中所使用之彼等相同之非活性成份藉由直接壓製製備褪黑素小錠劑。然而，由於意識到褪黑素釋放速率之不可接受差異，故不可能使用Circadin®調配物生產褪黑素小錠 劑。特定而言，錠劑大小自標準等級(8mm)減少至微小等級(
Figure 105143159-A0305-02-0016-5
4mm)由於表面積對體積之比增加而導致不可接受之快速藥物釋放。另外，Circadin®錠劑係使用濕法製粒生產且需要使用有機溶劑作為製粒液體，此引起健康、安全、處置及殘留量問題。因此，需要開發完全新穎之調配物及製備方法，以產生可達成與Circadin®錠劑相同之藥物動力學及藥效學性質之小錠劑。
用於褪黑素小錠劑之多種調配物係藉由乾摻和產生。最初，與Circadin® 2mg相比時，錠劑係利用減少比率之乳糖單水合物與增加比率之磷酸氫鈣二水合物調配。該等小錠劑展示有前景之溶出曲線，但仍在Circadin® 2mg溶出規格之外。
在隨後研究中，分別使用增加量之磷酸氫鈣(55.5重量%)及12重量%或15重量%之B型甲基丙烯酸銨共聚物製備兩個額外批次。作出該等變化以試圖減慢第一褪黑素調配物之溶出曲線。含有35%乳糖及約33%磷酸氫鈣之小錠劑給出最佳結果，其中溶出曲線落在溶出規格下限及上限之間。表I顯示與Circadin®調配物相比，第一褪黑素小錠劑調配物中成份之比率(按重量計)。
Figure 105143159-A0305-02-0016-1
實例2-第二褪黑素小錠劑之開發
為生產可接受之第二褪黑素小錠劑，需要設計、製備及測試至少10種 不同調配物。初始調配物係基於表I中所示之第一小錠劑調配物。表II呈現7種不同錠劑調配物(實例1-實例7)，其磷酸氫鈣二水合物、甲基丙烯酸銨共聚物及乳糖單水合物之比例有所變化，以獲得適當小錠劑物理性質並獲得可接受之溶出曲線。
對於第一調配物(實例1)，藉由降低磷酸氫鈣之量補償增加量之褪黑素。然而，經壓製之錠劑揭露之溶出曲線與目標曲線相比太慢。
乳糖單水合物係快速釋放劑。基於親水性乳糖將增加溶出速率之假設，利用增加量之乳糖製備第二原型(實例2)。為補償增加之乳糖，減少B型甲基丙烯酸銨共聚物之量，同時磷酸氫鈣保持與第一原型相同。第二原型之錠劑之溶出曲線令人驚訝地太慢。
在證實第二原型中較高含量之乳糖使溶出速率增加之後，利用最大量之乳糖製備第三原型(實例3)。為補償增加量之乳糖，降低B型甲基丙烯酸銨共聚物及磷酸氫鈣之量。此第三原型之測試揭露平均值之溶出曲線符合第一小錠劑調配物之目標溶出曲線。然而，在該等經測試之試樣(8個錠劑)中存在不可接受地高可變性。
假設第三原型之高可變性係由於不完整之基質形成，故利用增加量之B型甲基丙烯酸銨共聚物製備第四原型(實例4)。藉由減少磷酸氫鈣補償此增加。此第四原型之測試顯示平均溶出速率不可接受地慢且不滿足目標規格。
為了得到具有較快溶出速率之調配物，製備第五原型(實例5)。儘管組分組合與第二調配物相似，但使用具有較小粒度之不同品質之乳糖。第五原型之測試揭露乳糖之粒度不影響褪黑素之溶出。因此，需要設計並測試其他原型。使用更易滲透等級之甲基丙烯酸銨共聚物(A型)製備第六及第七 原型(實例6及實例7)。第六及第七原型係分別基於第一及第二原型。第六及第七原型之溶出曲線係可接受的。
Figure 105143159-A0305-02-0018-2
實例3-人體臨床試驗
在由隨機化之125名患有自閉譜系病症(ASD)及/或神經系統遺傳性疾病之兒童所組成之研究群體中測定本發明之延長釋放(PR)褪黑素小錠劑之效應。對兒童進行篩選並使其進入4週睡眠衛生時期，使對非醫藥治療無反應之彼等繼續進入單盲安慰劑導入達2週；將在該兩週之後仍合格之彼等隨機化以接受2mg活性治療(2×1mg PR褪黑素小錠劑)或安慰劑達3週。在該3週後，使兩個治療組中對治療無反應之彼等遞增至5mg(5×1mg PR褪黑素小錠劑)之劑量再保持10週雙盲(共13週雙盲治療期)。在此時期之後，使兒童繼續在直到彼時其所攝取之劑量達13週開放標籤期。
睡眠參數係藉由在每次就診前2週由父母所完成之每日睡眠及小睡日 記(Daily Sleep and Nap Diary)量測。對於每一個體，將平均睡眠變量計算為在每次排定就診前過去14天之平均值；使用用於重複量測之混合效應模型(MMRM)分析平均變量中自基線之變化。
3個月後，發現PR褪黑素小錠劑顯著改良總睡眠時間超過安慰劑(SE=標準誤差)，如表III中所示。
Figure 105143159-A0305-02-0019-3
亦發現3個月後，PR褪黑素MT顯著改良入睡(SL)超過安慰劑，如表IV中所示。
Figure 105143159-A0305-02-0019-4
結論：PR褪黑素小錠劑治療藉由縮短入睡並改良睡眠維持來改良遭受睡眠障礙之ASD兒童之睡眠。
本文中所提及之所有引用(例如，科技期刊、專利及其他參考材料)以引用方式併入本文中，其併入程度如同每一個別引用明確且個別地指示以引用方式併入一般。
儘管在上文中已具體闡述本發明之具體實施例，但將瞭解本發明並不 限於此，因為如熟習此項技術者所容易明瞭的，可作出許多修改或變化。本文中並未詳述之此等修改或變化視為本發明之明顯等效物。
本發明之上述概述、說明、實例及圖示並不欲具有限制性，而僅係申請專利範圍中所定義之發明特徵之例示。

Claims (28)

  1. 一種控制釋放褪黑素小錠劑，其包含：治療有效量之褪黑素；及一或多種醫藥上可接受之載劑；其中該小錠劑具有小於或等於4mm之直徑；其中該等醫藥上可接受之載劑包含磷酸氫鈣二水合物、甲基丙烯酸銨共聚物及乳糖單水合物；及其中褪黑素、甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物及乳糖單水合物間之比率按重量計係1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8。
  2. 如請求項1之控制釋放褪黑素小錠劑，其具有在1小時內小於50%褪黑素釋放且在6小時內大於70%褪黑素釋放之釋放曲線。
  3. 如請求項1之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素之該治療有效量係1mg。
  4. 如請求項1之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素之該治療有效量係2mg。
  5. 如請求項1之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素之該治療有效量係3mg。
  6. 如請求項1之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素之該治療有效量係4mg。
  7. 如請求項1之控制釋放褪黑素小錠劑，其中褪黑素之該治療有效量係5mg。
  8. 如請求項1至7中任一項之控制釋放褪黑素小錠劑，其中調配該小錠劑，使得在人類患者經口攝取該控制釋放褪黑素小錠劑後經至少4小時，其產生60皮克至200皮克褪黑素/毫升之最小血中濃度。
  9. 如請求項1至7中任一項之控制釋放褪黑素小錠劑，其中調配該小錠劑，使得在人類患者經口攝取該控制釋放褪黑素小錠劑後經至少4小時，其產生100皮克至200皮克褪黑素/毫升之最小血中濃度。
  10. 如請求項1至7中任一項之控制釋放褪黑素小錠劑，其中該甲基丙烯酸銨共聚物係A型甲基丙烯酸銨共聚物。
  11. 如請求項1至7中任一項之控制釋放褪黑素小錠劑，其中該甲基丙烯酸銨共聚物係B型甲基丙烯酸銨共聚物。
  12. 如請求項1至7中任一項之控制釋放褪黑素小錠劑，其中該小錠劑包含非乳糖之速溶糖或醇。
  13. 如請求項1至7中任一項之控制釋放褪黑素小錠劑，其中該小錠劑係經醫藥上可接受之包衣包覆。
  14. 一種製備控制釋放褪黑素小錠劑之方法，該方法包含：合併治療有效量之褪黑素與一或多種醫藥上可接受之載劑，以產生混合物；及將該混合物壓製為各自具有小於或等於4mm之直徑之小錠劑；其中該等醫藥上可接受之載劑包含磷酸氫鈣二水合物、甲基丙烯酸銨共聚物及乳糖單水合物；及其中褪黑素、甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物及乳糖單水合物間之比率按重量計係1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8。
  15. 如請求項14之方法，其中該小錠劑具有在1小時內小於50%褪黑素釋放且在6小時內大於70%褪黑素釋放之釋放曲線。
  16. 如請求項14或15之方法，其進一步包含經醫藥上可接受之包衣包覆該等錠劑之步驟。
  17. 如請求項14或15之方法，其中該合併步驟包含乾摻和該治療有效量之褪黑素及該一或多種醫藥上可接受之載劑。
  18. 如請求項14或15之方法，其中該一或多種醫藥上可接受之載劑包含非乳糖之速溶糖或醇。
  19. 一種如請求項1至13中任一項之控制釋放小錠劑之用途，其係用以製備用於誘導有需要之患者睡眠之藥物，其中該藥物係經口投與該患者，且其中在該患者中誘導睡眠。
  20. 如請求項19之用途，其中該患者係兒童患者。
  21. 如請求項19之用途，其中該患者係老年患者。
  22. 如請求項19至21中任一項之用途，其中該藥物係在睡覺前投與。
  23. 如請求項19至21中任一項之用途，其中該藥物係在第一睡眠時期與第二睡眠時期之間投與。
  24. 一種如請求項1至13中任一項之控制釋放小錠劑之用途，其係用以製備用於將褪黑素經口投與吞嚥錠劑或膠囊有困難之患者之藥物。
  25. 一種如請求項1至13中任一項之控制釋放小錠劑之用途，其係用以製備用於誘導有需要之患者的晝夜節律之相移之藥物，其中該藥物係經口投與該患者，及其中該患者的晝夜節律之相移被誘導。
  26. 一種包含一或多個褪黑素小錠劑之醫藥產品之用途，其係用以製備用於安全誘導並維持有需要之患者睡眠之藥物，其中該一或多個褪黑素小錠劑能誘導該患者睡眠，並在投與後經至少4小時達成60皮克至200皮克褪黑素/毫升之最小血中濃度，而不在該患者中誘導不可接受之副作用，其中該醫藥產品係藉由以下製備：合併治療有效量之褪黑素與一或多種醫藥上可接受之載劑以產生混合物，將該混合物壓製為各自具有小於或等於4mm之直徑之一或多個小錠劑，使得該小錠劑具有在1小時內小於50%褪黑素釋放且在6小時內大於70%褪黑素釋放之釋放曲線，並視情況將複數個該等小錠劑填充至膠囊中；其中該等醫藥上可接受之載劑包含磷酸氫鈣二水合物、甲基丙烯酸銨共聚物及乳糖單水合物；其中褪黑素、甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物及乳糖單水合物間之比率按重量計係1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8；及其中該藥物係經口投與該患者。
  27. 一種醫藥小錠劑調配物，其包含褪黑素與至少一種醫藥載劑之組合，其中，在投與患者時，該小錠劑調配物隨時間釋放褪黑素，使得該患者之褪黑素血漿曲線實質上模擬具有正常內源性褪黑素曲線之人體之褪黑素血漿曲線，其中該等醫藥上可接受之載劑包含磷酸氫鈣二水合物、甲基丙烯酸銨共聚物及乳糖單水合物；及其中褪黑素、甲基丙烯酸銨共聚物、磷酸氫鈣二水合物及乳糖單水合物間之比率按重量計係1：1.1-5.9：0.8-8.3：1.8-8.8。
  28. 如請求項27之醫藥小錠劑調配物，其進一步包含至少一種稀釋劑或包衣。
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