RU2812805C1 - Способ ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря - Google Patents
Способ ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812805C1 RU2812805C1 RU2023125347A RU2023125347A RU2812805C1 RU 2812805 C1 RU2812805 C1 RU 2812805C1 RU 2023125347 A RU2023125347 A RU 2023125347A RU 2023125347 A RU2023125347 A RU 2023125347A RU 2812805 C1 RU2812805 C1 RU 2812805C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- bladder cancer
- bcg
- cells
- signaling pathway
- cancer cells
- Prior art date
Links
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title claims abstract description 7
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims abstract description 19
- 241000186366 Mycobacterium bovis Species 0.000 claims abstract description 10
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims abstract description 5
- 102000008096 B7-H1 Antigen Human genes 0.000 claims abstract 6
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 claims abstract 6
- 101001057154 Homo sapiens Melanoma-associated antigen D2 Proteins 0.000 claims abstract 4
- 102100027251 Melanoma-associated antigen D2 Human genes 0.000 claims abstract 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 9
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 abstract description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 42
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 28
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 28
- 241001467552 Mycobacterium bovis BCG Species 0.000 description 26
- 229960000190 bacillus calmette–guérin vaccine Drugs 0.000 description 26
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 14
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 14
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 13
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 9
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 6
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 6
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 4
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930186217 Glycolipid Natural products 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N tiletamine Chemical compound C=1C=CSC=1C1(NCC)CCCCC1=O QAXBVGVYDCAVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HLQGVSDAPGNBGG-ITGKQZKFSA-N phthiocerol A Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[C@H](O)C[C@H](O)CCCC[C@@H](C)[C@H](CC)OC HLQGVSDAPGNBGG-ITGKQZKFSA-N 0.000 description 3
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 238000011740 C57BL/6 mouse Methods 0.000 description 2
- 102000016911 Deoxyribonucleases Human genes 0.000 description 2
- 108010053770 Deoxyribonucleases Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 2
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N Zolasepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C(N(N=C2C)C)=C2C=1C1=CC=CC=C1F GDSCFOSHSOWNDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 210000003443 bladder cell Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004013 groin Anatomy 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000978 myorelaxation Effects 0.000 description 2
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 238000002205 phenol-chloroform extraction Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960004523 tiletamine Drugs 0.000 description 2
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 description 2
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 2
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 2
- 229960001366 zolazepam Drugs 0.000 description 2
- AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide Chemical compound [Br-].S1C(C)=C(C)N=C1[N+]1=NC(C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 AZKSAVLVSZKNRD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 210000001266 CD8-positive T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031448 Genomic Instability Diseases 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 101000611936 Homo sapiens Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 108091008028 Immune checkpoint receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000037978 Immune checkpoint receptors Human genes 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032818 Microsatellite Instability Diseases 0.000 description 1
- 241000634333 Mycobacterium bovis AF2122/97 Species 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 229960003852 atezolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950002916 avelumab Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 229940044627 gamma-interferon Drugs 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 102000048362 human PDCD1 Human genes 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000027596 immune receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008915 immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- -1 methoxy- Chemical class 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 101150014428 mpt64 gene Proteins 0.000 description 1
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 101150079601 recA gene Proteins 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003161 ribonuclease inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N tasquinimod Chemical compound OC=1C=2C(OC)=CC=CC=2N(C)C(=O)C=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 ONDYALNGTUAJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001899 tasquinimod Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229960002109 tuberculosis vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 208000023747 urothelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к биотехнологии. Описан способ ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря путем взаимодействия с вакцинным штаммом Mycobacterium bovis БЦЖ-1. Технический результат заключается в повышении эффективности адъювантной терапии рака мочевого пузыря. Указанный технический результат достигается тем, что использован вакцинный штамм Mycobacterium bovis БЦЖ-1. При этом указанный способ может осуществляться как in vitro, так и in vivo. Разработанный способ уменьшения экспрессии PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря может быть использован при разработке новых лекарственных средств против рака мочевого пузыря, а также новых схем лечения рака мочевого пузыря. 3 з.п. ф-лы, 5 ил., 3 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к медицине, а именно к иммунологии и онкоурологии, и может быть использовано для модулирования иммунных реакций у пациентов с раком мочевого пузыря.
Уровень техники
Белок запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) представляет собой рецептор контрольной точки, который экспрессируется всеми Т-клетками во время активации, а также обнаруживается на поверхности некоторых других иммунных клеток (макрофагов, В-лимфоцитов, дендритных клеток, моноцитов, миелоидных клеток и естественных киллеров). Лигандами для PD-1 являются представители семейства В7: PD-L1 (В7-Н1) и PD-L2 (B7-DC). Физиологическая роль сигнального пути PD-1 заключается в ограничении иммунопатологических ответов в тканях хозяина путем уменьшения активации и функции потенциально патогенных самореактивных CD4+ и CD8+ Т-клеток, а также путем содействия разрешению воспаления и восстановлению иммунного гомеостаза. Кроме того, было показано, что PD-L1 широко экспрессируется в опухолевых клетках. Проведенные исследования показали, что взаимодействие PD-1 и PD-L1 является одним из важнейших механизмов, с помощью которого опухоли человека ускользают от иммунного ответа [Tang Q, Chen Y, Li X, Long S, Shi Y, Yu Y, Wu W, Han L, Wang S. Theroleof PD-1/PD-L1 and application of immune-checkpoint inhibitors in human cancers. Front Immunol. 2022 Sep13; 13:964442. doi: 10.3389/fimmu.2022.964442. PMID: 36177034; PMCID: PMC9513184]. Благодаря изучению данного феномена, был разработан новый класс препаратов для противоопухолевой терапии, основанных на ингибировании сигнального пути PD-1.
Все препараты данного класса, в настоящий момент разрешенные к применению, представляют собой моноклональные антитела, блокирующие взаимодействиеPD-1/PD-L1:ниволумаб (антитела против PD-1, Bristol-MyersSquibb, США), пембролизумаб (антитела против PD-1, Merck, США), атезолизумаб (антитела против PD-L1, Genentech, США), авелумаб (антитела против PD-L1, EMD Serono, США) и дурвалумаб (антитела против PD-L1, AstraZeneca, США). Препараты были одобрены для терапевтического применения при различных видах рака, включая меланому, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак головы и шеи, почечно-клеточный рак, лимфому Ходжкина, рак мочевого пузыря, клеточная карцинома Меркеля и опухолей с высокой микросателлитной нестабильностью.
В патенте RU 2 766 582 C2 предложены выделенные антитела и их антигенсвязывающие фрагменты, специфично связывающие лиганд 1 белка программируемой смерти клеток (PD-L1), кодирующие их нуклеиновые кислоты, а также векторы и клетки-хозяева для получения указанных антител.
Известен способ лечения уротелиальной карциномы у субъекта (RU 2 742 312 C1), включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1, где ингибитор является антителом против PD-L1.
Известен способ лечения немелкоклеточного рака легких у субъекта (RU 2 714 233 C2), включающий введение субъекту терапевтически эффективного количества ингибитора взаимодействия рецептора PD-1 и его лиганда PD-L1, где ингибитор является антителом против PD-L1
Известно применение комбинации тасквинимода или его фармацевтически приемлемой соли и антитела против PD-1 и/или PD-L1, для блокирования пролиферации опухоли синергичным образом (RU 2 742 373 C2).
Известна фармацевтическая комбинация для лечения гиперпролиферативных расстройств (RU 2 774 838 C2), которая содержит регорафениб или его гидрат, сольват, или фармацевтически приемлемую соль, или его полиморфную форму, и ингибитор PD-1/PD-L1(2) в синергетически эффективном количестве. Изобретение обеспечивает улучшение противоопухолевой и/или антиметастатической эффективности.
Из изобретения RU 2 752 562 C2 известно антитело, которое специфически связывает PD-1 человека. Изобретение позволяет эффективно лечить заболевания, ассоциированные с нарушением сигнального пути PD-1.
Известно изобретение RU 2 750 675 C1, которое относится к антителу, специфически связывающемуся с PD-1, или к его антигенсвязывающему фрагменту, содержащей его фармацевтической композиции, а также к способу получения указанного антитела и его фрагмента. Также раскрыта выделенная молекула нуклеиновой кислоты для получения антитела или антигенсвязывающей части, а также содержащие ее вектор и клетка-хозяин. Изобретение также относится к способу повышения иммунитета у пациента с использованием вышеуказанного антитела или его фрагмента. Изобретение эффективно для лечения рака у пациента.
Из изобретения известно использование бициклических соединений в качестве ингибиторов взаимодействия/активации PD-1/PD-L1(RU 2020 132 944 A).
Несмотря на то, что ингибиторы контрольных точек иммунного ответа изменили ландшафт лечения пациентов со многими видами злокачественных новообразований, тем не менее частота ответа на данные препараты колеблется от 15–30% пациентов (при большинстве солидных опухолей) до 45–60% пациентов (при меланоме и опухолях MSI-H). Это создает необходимость в поиске новых способов ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1.
Раскрытие изобретения
Целью данного изобретения является расширение арсенала способов ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1.
Технический результат заключается в повышении эффективности адъювантной терапии рака мочевого пузыря.
Указанный технический результат достигается тем, что использован вакцинный штамм Mycobacterium bovis БЦЖ-1.
При этом указанный способ может осуществляться как in vitro, так и in vivo.
Осуществление изобретения
Краткое описание фигур.
На фиг. 1 представлено филогенетическое дерево штаммов БЦЖ.
На фиг. 2 представлена выживаемость клеток RT4 после взаимодействия с различными штаммами БЦЖ или Фосфатно-солевым буфером.
Ось ординат – выживаемость клеток RT4, %.
Ось абсцисс – экспериментальные группы.
На фиг. 3 представлен уровень относительной экспрессии мРНК PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря человека RT4 после взаимодействия с различными штаммами БЦЖ или Фосфатно-солевым буфером.
Ось ординат – уровень относительной экспрессии мРНК PD-L1 в клетках RT-4.
Ось абсцисс – экспериментальные группы.
На фиг. 4 представлен уровень относительной экспрессии мРНК PD-L1 в клетках мочевого пузыря мышей с раком мочевого пузыря MB49 после взаимодействия с БЦЖ-1 или Фосфатно-солевым буфером.
Ось ординат – уровень относительной экспрессии мРНК PD-L1 в клетках мочевого пузыря мышей.
Ось абсцисс – экспериментальные группы.
На фиг. 5 представлена выживаемость мышей с раком мочевого пузыря MB49, после терапии БЦЖ, антителами против PD-L1 и обоими средствами.
Группа животных, которым вводили ФСБ;
Группа животных, которым вводили антитела против PD-L1;
Группа животных, которым вводили БЦЖ-1;
Группа животных, которым вводили БЦЖ-1 и PD-L1.
БЦЖ (Бацилла Кальмета-Герена) представляет собой ослабленные бактерии Mycobacterium bovis, которые были получены А. Кальметом и К. Гереном путем 230 рекультиваций в особых условиях в течение 13 лет. В 1921 году ученые продемонстрировали, что полученная бацилла не только непатогенна на животных моделях, но и защищает от заражения туберкулезом у вакцинированных животных. БЦЖ стала активно применяться для вакцинации против туберкулеза. А через некоторое время в ряде исследований была продемонстрирована потенциальная эффективность БЦЖ для лечения различных видов рака.
Вакцина БЦЖ была передана в различные страны мира. Штамм БЦЖ, переданный в СССР (BCG Russia),был зарегистрирован в нашей стране как БЦЖ-1. Лаборатории в разных странах в течение десятилетий повторно культивировали микобактерии в соответствии со своими регламентами хранения и производства. Таким образом, образовалось несколько субштаммов БЦЖ (Фиг 1).
Генетическое сравнение различных субштаммов БЦЖ показало делецию некоторых участков их геномов, включение однонуклеотидных полиморфизмов или инсерционных последовательностей, а также появление тандемных дупликаций. Изменения генетического фона приводили в ряде случаев к разным фенотипам микобактерий. Одной из основных характеристик микобактерий является их клеточная стенка, которая содержит длинные цепи миколовых кислот, образующих высокогидрофобную и непроницаемую стенку, а также гликолипиды, липопротеины, гликаны и белки. Некоторые из этих липидов, такие как миколовые кислоты, фтиоцеролдимикоцерозаты или фенольные гликолипиды, которые были связаны с взаимодействием с клетками-хозяевами, не одинаково представлены на поверхности субштаммов БЦЖ. Например, субштаммы БЦЖ Moreau и Japan не содержат фтиоцеролдимикоцерозатов и фенольных гликолипидов, что связано уменьшением их вирулентности и реактогенности. И наоборот, субштаммы БЦЖRussia (БЦЖ-1), Sweden, Birkhaug, Frappier, Pasteur, Phipps, Tice, Copenhagen, Prague и Connaught содержат фтиоцеролдимикоцерозаты или фенольные гликолипиды. Только ранние штаммы БЦЖ содержат три типа миколовых кислот (альфа-, метокси- и кетомиколаты), тогда как более поздние штаммы содержат только альфа- и кетомиколаты. Важность присутствия упомянутых липидов заключается в различной способности вызывать активацию иммунной системы через липидные иммунные рецепторы. Точно так же соответствующие белковые антигены, такие как MPT64 или MBP70, по-разному экспрессируются среди субштаммов БЦЖ. Таким образом, различные субштаммы БЦЖ кардинально отличаются по своим генетическим и фенотипическим свойствам, что обуславливает существенные различия в их вирулентности и иммуномодулирующих свойствах.
БЦЖ-1 является древним вакцинным субштаммом, наиболее близким к M. bovis AF2122/97 дикого типа [Keller, P.M., Böttger, E.C. & Sander, P. Tuberculosis vaccine strain Mycobacterium bovis BCG Russia is a natural recA mutant. BMC Microbiol 8, 120 (2008). https://doi.org/10.1186/1471-2180-8-120]. Он обладает высокой геномной стабильностью, в результате чего сохранил множество элементов присущих родительского штамму БЦЖ. Благодаря этому субштамм БЦЖ-1 обладает уникальными иммуногенными свойствами.
Авторы патента обнаружили, что субштамм БЦЖ-1 обладает максимальной ингибирующей способностью в отношении сигнального пути PD-1/PD-L1, по сравнению с другими штаммами БЦЖ. Причем эффект реализуется как in vitro, так и in vivo. Кроме того, было обнаружено, что при комбинировании ингибитора экспрессииPD-L1 на опухолевых клетках (БЦЖ-1), и агента блокирующего связывание PD-1/PD-L1 (антитела, блокирующие сигнальный путь PD-1/PD-L1) достигается потенциирование эффекта ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1, что в свою очередь приводит к многократному увеличению выживаемости животных в модели рака мочевого пузыря.
Разработанное техническое решение может использоваться для повышения эффективности адъювантной терапии рака мочевого пузыря (например, гамма-интерфероном), которое реализуется за счет уменьшения толерантности иммунной системы к опухолевым антигенам.
Настоящее изобретение представлено способом ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря путем взаимодействия с вакцинным штаммом Mycobacterium bovis БЦЖ-1. При этом способ ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря, в котором перед взаимодействием с Mycobacterium bovis вакцинный штамм БЦЖ-1, раковые клетки мочевого пузыря взаимодействуют с антителами, блокирующими сигнальный путь PD-1/PD-L1, чем достигается эффект потенциирования.
Кроме того, изобретение также представляет собой применение вакцинного штамма Mycobacterium bovis БЦЖ-1 для ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря.
Пример 1. Влияние БЦЖ на экспрессию PD-L1 в раковых летках мочевого пузыря in vitro.
Для данного эксперимента была выбрана клеточная линия переходно-клеточной карциномы мочевого пузыряRT4 (из коллекции ФГБУ «НИЦЭМ им. Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России). Клетки культивировали в среде RPMI 1640 (Hyclone)с добавлением 10% фетальной бычьей сыворотки (Hyclone), пенициллина/стрептомицина (Панэко), глутамина (Панэко) в инкубаторе при 37 °C, 5% CO2.
В день эксперимента клетки рассевали на два 12 луночных планшета в концентрации 106 клеток на лунку. Через 4 часа лиофилизированные микобактерии штамм БЦЖ-1 (вакцина Имурон-вак, производитель: филиал Медгамал ФГБУ «НИЦЭМ им Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России) растворяли в стерильном фосфатно-солевом буферном растворе и добавляли в лунки каждого планшета в 3 повторах в концентрации 2*105 клеток/лунку. Также лиофилизированные микобактерии штамм Pasteur (из коллекции ФГБУ «НИЦЭМ им Н.Ф. Гамалеи» Минздрава России) растворяли в стерильном фосфатно-солевом буферном растворе и добавляли в лунки каждого планшета в 3 повторах в концентрации 2*105 клеток/лунку. В контрольные лунки каждого планшета добавляли стерильный фосфатно-солевой буфер (ФСБ) в 3 повторах. Оставшиеся 3 лунки были интактными.
Через 24 часа в одном планшете определяли жизнеспособность клеток путем окрашивания МТТ. Метод основан на способности МТТ восстанавливаться до окрашенного формазана в присутствии митохондриальных ферментов живых клеток. В каждую лунку планшета добавляли раствор 3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенил-тетразолиум бромида (МТТ) в фосфатно-солевом буфере до конечной концентрации 0,5 мг/мл. После 2-часовой инкубации из лунок удаляли среду и добавляли 150 мкл диметилсульфоксида. Далее измеряли оптическую плотность раствора формазана, при длине волны 590 нм, с помощью планшетного спектрофотометра. Затем определяли среднее значение в каждой группе. Выживаемость клеток подсчитывали путем деления значения в экспериментальной группе на значение, полученное в группе интактных клеток и умножения на 100. Результаты представлены на фиг.2. Как видно из представленных данных, выживаемость клеток, к которым добавляли БЦЖ-1 или БЦЖ Pasteur, достоверно не отличалась от выживаемости в контрольной группе (ФСБ).
Другой планшет использовали оценки экспрессии PD-L1. Нуклеиновые кислоты выделяли путем фенол-хлороформной экстракции, далее обрабатывали ДНКазой свободной от РНКаз. Выделенную и очищенную РНК использовали для получения кДНК (Reverse Transcriptionkit, Promega). Для определения экспрессии гена PD-L1 была проведена ПЦР в реальном времени. Уровень относительной экспрессии мРНК PD-L1 представлен на фиг.3.
Как видно из представленных данных между группой клеток, в которые добавляли БЦЖ Pasteur и контрольной группой клеток не наблюдалось статистически достоверной разницы в экспрессии PD-L1. Тогда как после добавления БЦЖ-1 экспрессия PD-L1 в клетках RT4 была достоверно снижена.
Таким образом, результаты данного эксперимента показывают, что Mycobacterium bovis штамм БЦЖ-1 (но не БЦЖ Pasteur) способны эффективно ингибировать сигнальный путь PD-1/PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря.
Пример 2. Влияние БЦЖ на экспрессию PD-L1 в раковых летках мочевого пузыря in vivo.
Для исследования была выбрана модель на лабораторных мышах линии C57BL/6, являющихся сингенными для клеточной линии рака мочевого пузыря МВ49 (mouse bladder-49). Клеточная линия МВ49 является на данный момент одной из наиболее востребованных в исследованиях, касающихся терапии рака мочевого пузыря. Данная линия клеток берет своё начало от канцероген-индуцированного рака эпителия мочевого пузыря мыши линии C57BL/6. Основное преимущество клеточной линии МВ49 состоит в сходстве с раковыми клетками мочевого пузыря человека, в частности – сходство в поверхностно-клеточных маркерах, чувствительности к апоптозу и иммунологическом профиле. Поскольку была выбрана ортотопическая модель необходимо было внутрипузырно инстиллировать опухолевые клетки МВ49 в мочевой пузырь мышей. За основу был взят протокол Chia-Suei Hung и соавт. (A murine model of urinary tract infection, Nature protocols, 2009, Vol4#8 1230-1242).
Для получения модели рака мочевого пузыря были использованы мыши линии C57/Bl6 весом 18 г. Перед началом работы все используемые инструменты (хирургические ножницы, пинцет), а также катетер для мочевого пузыря мыши были обработаны 70% этиловым спиртом и ультрафиолетовым излучением в ламинарном шкафу в течение 30 минут. Далее отмеряли необходимое количество катетера (около 3 см) и нанизывали его на иглу инсулинового шприца. Внешнюю сторону катетера смазывали стерильным вазелиновым маслом. Для анестезии животных использовали препараты Zoletil (действующие вещества тилетамин и золазепам) и Рометар (действующее вещество ксилазин). Препараты использовали из расчета Zoletil 45 мг/кг и Рометар 20 мг/кг.
Перед началом эксперимента готовили стоковый раствор наркоза, из расчета 100 мкл раствора на мышь. Препарат вводили внутримышечно. Миорелаксация и анальгезия наступали через 1-2 минуты. Глубокая седация наступала через 5 минут.
Перед началом катетеризации необходимо было освободить мочевой пузырь от остатков мочи, поскольку она может мешать введению жидкости через катетер. Для этого сгибали задние лапы животных и производили надавливание в область мочевого пузыря.
Далее животных переворачивали на спину и промывали паховую область дезинфицирующим раствором. Катетер вводили в мочеиспускательный канал в направлении сверху вниз вращательными движениями. Далее с помощью катетера внутрипузырно сначала вводили раствор поли-Д-лизина на 20 минут в количестве 100 мг/мышь, затем освобождали мочевой пузырь мыши от раствора поли-Д-лизина и вводили опухолевые клетки.
Клеточную линию MB49 культивировали на питательной среде DMEM с 10% фетальной бычьей сывороткой. В день эксперимента клетки снимали раствором Трипсина-ЭДТА и далее добавляли 5 мл свежей среды DMEM с 10% фетальной бычьей сывороткой (для инактивации фермента). Затем клеточную суспензию помещали в пробирку и центрифугировали (100g). Надосадочную жидкость удаляли, а осадок разводили в фосфатном буфере. Центрифугирование повторяли два раза, конечный объем суспензии составил 1 мл. Далее клетки подсчитывали в камере Горяева и делали стоковую клеточную суспензию. Животным через катетер вводили 50 мкл стоковой клеточной суспензии (1*106 кл/мышь).
Далее всех животных делили на группы по 5 мышей:
1) Внутрипузырные инстилляции ФСБ производили через 7 дней после имплантации опухолевых клеток;
2) Внутрипузырные инстилляции БЦЖ-1производили через 7 дней после имплантации опухолевых клеток;
3) Интактные животные.
Через 24 часа, животных усыпляли и выделяли мочевой пузырь. Орган гомогенизировали с ингибиторами РНКаз. Нуклеиновые кислоты выделяли путем фенол-хлороформной экстракции, далее обрабатывали ДНКазой свободной от РНКаз. Выделенную и очищенную РНК использовали для получения кДНК (Reverse Transcriptionkit, Promega). Для определения экспрессии гена PD-L1 была проведена ПЦР в реальном времени. Уровень относительной экспрессии мРНК PD-L1представлен на фиг.4.
Как видно из представленных данных, в группе животных, которым вводили БЦЖ-1 наблюдалось достоверное снижение экспрессии PD-1L.
Пример 3. Оценка эффекта потенциирования ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1 в группе животных с раком мочевого пузыря, которым вводили БЦЖ и/или антитела против PD-L1.
Для получения модели рака мочевого пузыря были использованы мыши линии C57/Bl6 весом 18 г. Перед началом работы все используемые инструменты (хирургические ножницы, пинцет), а также катетер для мочевого пузыря мыши были обработаны 70% этиловым спиртом и ультрафиолетовым излучением в ламинарном шкафу в течение 30 минут. Далее отмеряли необходимое количество катетера (около 3 см) и нанизывали его на иглу инсулинового шприца. Внешнюю сторону катетера смазывали стерильным вазелиновым маслом. Для анестезии животных использовали препараты Zoletil (действующие вещества тилетамин и золазепам) и Рометар (действующее вещество ксилазин). Препараты использовали из расчета Zoletil 45 мг/кг и Рометар 20 мг/кг.
Перед началом эксперимента готовили стоковый раствор наркоза, из расчета 100 мкл раствора на мышь. Препарат вводили внутримышечно. Миорелаксация и анальгезия наступали через 1-2 минуты. Глубокая седация наступала через 5 минут.
Перед началом катетеризации необходимо было освободить мочевой пузырь от остатков мочи, поскольку она может мешать введению жидкости через катетер. Для этого сгибали задние лапы животных и производили надавливание в область мочевого пузыря.
Далее животных переворачивали на спину и промывали паховую область дезинфицирующим раствором. Катетер вводили в мочеиспускательный канал в направлении сверху вниз вращательными движениями. Далее с помощью катетера внутрипузырно сначала вводили раствор поли-Д-лизина на 20 минут в количестве 100 мг/мышь, затем освобождали мочевой пузырь мыши от раствора поли-Д-лизина и вводили опухолевые клетки.
Клеточную линию MB49 культивировали на питательной среде DMEM с 10% фетальной бычьей сывороткой. В день эксперимента клетки снимали раствором Трипсина-ЭДТА и далее добавляли 5 мл свежей среды DMEM с 10% фетальной бычьей сывороткой (для инактивации фермента). Затем клеточную суспензию помещали в пробирку и центрифугировали (100g). Надосадочную жидкость удаляли, а осадок разводили в фосфатном буфере. Центрифугирование повторяли два раза, конечный объем суспензии составил 1 мл. Далее клетки подсчитывали в камере Горяева и делали стоковую клеточную суспензию. Животным через катетер вводили 50 мкл стоковой клеточной суспензии (1*106 кл/мышь).
Далее всех животных делили на группы по 20 мышей:
4) Инъекции Фосфатно-солевого буферного раствора (ФСБ) через 1, 7, 14 дней после имплантации опухолевых клеток и внутрипузырные инстилляции ФСБ через 2, 8, 15 дней после имплантации опухолевых клеток;
5) Внутрипузырные инстилляции БЦЖ через 2, 8, 15 дней после имплантации опухолевых клеток;
6) Инъекции антител против PD-L1 через 1, 7, 14 дней после имплантации опухолевых клеток;
7) Инъекции антител против PD-L1 через 1, 7, 14 дней после имплантации опухолевых клеток и внутрипузырные инстилляции БЦЖ через 2, 8, 15 дней после имплантации опухолевых клеток.
Выживаемость животных оценивали в течение 60 дней.
Результаты эксперимента представлены на фиг.5.
Как видно из представленных данных, к 60 дню эксперимента все мыши в контрольной группе погибли, тогда как в группе животных, которым вводили БЦЖ-1 или антитела против PD-L1 выживаемость составила 30% или 20%, соответственно. В группе животных, которым вводили оба терапевтических средства БЦЖ-1 и антитела против PD-L1, наблюдался эффект потенциирования ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1, который приводил к повышению выживаемости животных в данной группе до 95%.
Промышленная применимость
Разработанный способ уменьшения экспрессии PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря может быть использован при разработки новых лекарственных средств против рака мочевого пузыря, а также новых схем лечения рака мочевого пузыря.
Claims (4)
1. Способ ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря путем взаимодействия с вакцинным штаммом Mycobacterium bovis БЦЖ-1.
2. Способ по п.1, при котором in vitro происходит уменьшение экспрессии PD-L1.
3. Способ по п.1, при котором in vivo происходит уменьшение экспрессии PD-L1.
4. Способ по п.3, в котором перед взаимодействием с вакцинным штаммом Mycobacterium bovis БЦЖ-1 раковые клетки мочевого пузыря взаимодействуют с антителами, блокирующими сигнальный путь PD-1/PD-L1.
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2812805C1 true RU2812805C1 (ru) | 2024-02-02 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2018102547A (ru) * | 2015-06-24 | 2019-07-24 | Иммодьюлон Терапьютикс Лимитед | Ингибитор контрольных точек и целые клетки микобактерий для применения в терапии рака |
WO2022049001A1 (en) * | 2020-09-03 | 2022-03-10 | The University Of Helsinki | Modified mycobacterium bovis vaccines |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2018102547A (ru) * | 2015-06-24 | 2019-07-24 | Иммодьюлон Терапьютикс Лимитед | Ингибитор контрольных точек и целые клетки микобактерий для применения в терапии рака |
WO2022049001A1 (en) * | 2020-09-03 | 2022-03-10 | The University Of Helsinki | Modified mycobacterium bovis vaccines |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
А.И. ГОРЕЛОВ, А.С. СИМБИРЦЕВ и др., Ингибиторы PD-1/PD-L1 в лечении рака мочевого пузыря: от медиатора иммунного ответа к таргетной терапии, УРОЛОГИЧЕСКИЕ ВЕДОМОСТИ, 2018, Том 8, N2, стр.64-72. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7223055B2 (ja) | 癌治療のための併用免疫療法及びサイトカイン制御療法 | |
Carreño et al. | Synthetic glycolipid activators of natural killer T cells as immunotherapeutic agents | |
AU2005221717B2 (en) | Method for stimulating the immune, inflammatory or neuroprotective response | |
US20130129675A1 (en) | Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation | |
CN109195621A (zh) | 编码白细胞介素12(il12)的多核苷酸及其用途 | |
KR20190020299A (ko) | 면역 조정 폴리펩타이드를 암호화하는 mRNA의 조합물 및 이의 용도 | |
AU2009226077B2 (en) | Heat shock protein gp96 vaccination and methods of using same | |
Matsuda et al. | α-Galactosylceramide, a ligand of natural killer T cells, inhibits allergic airway inflammation | |
Mishra et al. | Human Toll-Like Receptor 4 (hTLR4): Structural and functional dynamics in cancer | |
Amati et al. | Toll-like receptor signaling mechanisms involved in dendritic cell activation: potential therapeutic control of T cell polarization | |
CN110520438A (zh) | 溶瘤病毒疗法 | |
SG178125A1 (en) | Method for in vivo expansion of t regulatory cells | |
CN102245204A (zh) | α-半乳糖基神经酰胺类似物以及它们作为免疫疗法、佐剂和抗病毒剂、抗细菌剂和抗癌剂的应用 | |
Murata | Activation of Toll‐like receptor 2 by a novel preparation of cell wall skeleton from Mycobacterium bovis BCG Tokyo (SMP‐105) sufficiently enhances immune responses against tumors | |
WO2018188730A1 (en) | Rna for treatment of autoimmune diseases | |
KR20120061045A (ko) | 오크로박트룸 인터미디움의 지질다당류 및 포유동물의 면역자극제로서 그의 용도 | |
Wan et al. | Microbiome crosstalk in immunotherapy and antiangiogenesis therapy | |
DE60225349T2 (de) | Immunstimulierende und regulierende zusammensetzung mit bakteriellen chromosomalen dna-fragmenten und nichttoxischen lipopolysacchariden | |
JP2024507283A (ja) | 抗腫瘍薬を調製するための免疫療法薬と併用でのppar-デルタ阻害剤の使用 | |
Xie et al. | Loss of the innate immunity negative regulator IRAK-M leads to enhanced host immune defense against tumor growth | |
AU2011259204B2 (en) | Antigen peptide and use thereof | |
KR100549866B1 (ko) | 암치료 및 예방 제제 | |
JP2010510298A (ja) | Tnfおよびil−12のうちの少なくとも一方の過剰発現に関連する疾病の予防または治療のための組成物 | |
RU2812805C1 (ru) | Способ ингибирования сигнального пути PD-1/PD-L1 в раковых клетках мочевого пузыря | |
CN103154012B (zh) | 聚丙基醚亚胺的糖树状聚体 |