RU2812137C2 - Способ стабилизации влагочувствительного фармацевтического вещества и его стабилизированный препарат - Google Patents
Способ стабилизации влагочувствительного фармацевтического вещества и его стабилизированный препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2812137C2 RU2812137C2 RU2021139275A RU2021139275A RU2812137C2 RU 2812137 C2 RU2812137 C2 RU 2812137C2 RU 2021139275 A RU2021139275 A RU 2021139275A RU 2021139275 A RU2021139275 A RU 2021139275A RU 2812137 C2 RU2812137 C2 RU 2812137C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rrt
- impurity
- dfp
- capsule
- months
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 24
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title abstract description 6
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 title description 4
- WUQYJRNEHOAADL-UHFFFAOYSA-N [5-chloro-2-[3-[3-(ethoxymethyl)-5-fluoro-2,6-dioxopyrimidine-1-carbonyl]benzoyl]oxypyridin-4-yl] 2,6-di(propanoyloxy)pyridine-4-carboxylate Chemical compound O=C1N(COCC)C=C(F)C(=O)N1C(=O)C1=CC=CC(C(=O)OC=2N=CC(Cl)=C(OC(=O)C=3C=C(OC(=O)CC)N=C(OC(=O)CC)C=3)C=2)=C1 WUQYJRNEHOAADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 102
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 80
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 27
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 17
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 17
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 17
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 14
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 7
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 7
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 abstract description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 154
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 44
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N Gimeracil Chemical compound OC1=CC(=O)C(Cl)=CN1 ZPLQIPFOCGIIHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 12
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 12
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 12
- 229950009822 gimeracil Drugs 0.000 description 12
- OUAPULXYUWUOHW-UHFFFAOYSA-N 1-(ethoxymethyl)-5-fluoropyrimidine-2,4-dione Chemical compound CCOCN1C=C(F)C(=O)NC1=O OUAPULXYUWUOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 8
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 8
- 102100022334 Dihydropyrimidine dehydrogenase [NADP(+)] Human genes 0.000 description 7
- 108010066455 Dihydrouracil Dehydrogenase (NADP) Proteins 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 7
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 7
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 6
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 5
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 5
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 5
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 102000029785 Orotate phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 4
- 108010055012 Orotidine-5'-phosphate decarboxylase Proteins 0.000 description 4
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 210000003750 lower gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 208000026775 severe diarrhea Diseases 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N Polydextrose Polymers OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(O)O1 DLRVVLDZNNYCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 229910021536 Zeolite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O HNPSIPDUKPIQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003230 hygroscopic agent Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 2
- 239000010457 zeolite Substances 0.000 description 2
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N (2s,3s,4s,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5s,6r)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](OC3[C@H](O[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]3O)CO)[C@@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O LUEWUZLMQUOBSB-FSKGGBMCSA-N 0.000 description 1
- MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-2-(4-methylphenyl)-1,3-thiazole Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=NC(CCl)=CS1 MOMKYJPSVWEWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010051779 Bone marrow toxicity Diseases 0.000 description 1
- VIFAHCQRSUUFPV-UHFFFAOYSA-N CCC(OC1=CC(C(O)=O)=C(C2=CC(OC(C3=CC(C(N(C(C(F)=CN4COCC)=O)C4=O)=O)=CC=C3)=O)=NC=C2Cl)C(OC(CC)=O)=N1)=O Chemical compound CCC(OC1=CC(C(O)=O)=C(C2=CC(OC(C3=CC(C(N(C(C(F)=CN4COCC)=O)C4=O)=O)=CC=C3)=O)=NC=C2Cl)C(OC(CC)=O)=N1)=O VIFAHCQRSUUFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002581 Glucomannan Polymers 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000134552 Plantago ovata Species 0.000 description 1
- 235000003421 Plantago ovata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001100 Polydextrose Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000009223 Psyllium Substances 0.000 description 1
- 239000004373 Pullulan Substances 0.000 description 1
- 229920001218 Pullulan Polymers 0.000 description 1
- 240000004584 Tamarindus indica Species 0.000 description 1
- 235000004298 Tamarindus indica Nutrition 0.000 description 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002310 Welan gum Polymers 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940095564 anhydrous calcium sulfate Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000420 anogeissus latifolia wall. gum Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 229910001570 bauxite Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 231100000366 bone marrow toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006229 carbon black Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N galactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940046240 glucomannan Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000019314 gum ghatti Nutrition 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 235000013856 polydextrose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001259 polydextrose Substances 0.000 description 1
- 229940035035 polydextrose Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 229940070687 psyllium Drugs 0.000 description 1
- 235000019423 pullulan Nutrition 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019983 sodium metaphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007886 soft shell capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 1
- 239000000057 synthetic resin Substances 0.000 description 1
- 235000010491 tara gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000213 tara gum Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012929 tonicity agent Substances 0.000 description 1
- 239000000439 tumor marker Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтической технологии, а именно, к капсульному препарату для лечения рака, содержащему DFP-11207 и способу получения данного препарата. Капсульный препарат для лечения рака содержит DFP-11207 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 25 до 63% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 73% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении. Способ получения капсульного препарата для лечения рака включает наполнение оболочки капсулы DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью в количестве от 25 до 63% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 73% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении. Вышеописанная группа изобретений позволяет стабилизировать DFP-11207, которое является влагочувствительным и нестабильным при высокой влажности веществом. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 13 табл., 2 пр.
Description
Область техники
[0001] Настоящее изобретение относится к способу фармацевтической стабилизации фармацевтического вещества, 5-хлор-2-(3-(3-(этоксиметил)-5-фтор-2,6-диоксо-1,2,3,6-тетрагидопиримидин-1-карбонил)бензоилокси)пиридин-4-ил-2,6-бис(пропионилокси)изоникотината) (далее называемого «DFP-11207»), которое легко подвергается деструкции под действием влаги из-за присутствия большого числа сложноэфирных связей в молекуле, а также относится к его стабилизированному препарату.
Предпосылки создания изобретения
[0002] DFP-11207 является новым производным 5-фторурациала (5-FU) и веществом-кандидатом на применение в качестве перорального противоракового средства (патентная литература 1, непатентная литература 1, непатентная литература 2). В клинической практике 5-FU применялся в основном путем внутривенной инфузии на протяжении недели (непатентная литература 3). Впоследствии в клинической практике применялись такие пероральные препараты, как Xeloda (непатентная литература 4) и TS-1 (непатентная литература 5).
[0003] TS-1 представляет собой комбинированное лекарственное средство, состоящее из трех компонентов, а именно, производного 5-FU, тегафура (FT); гимерацила (CDHP), ингибирующего in-vivo метаболическую деградацию под действием дигидропиримидиндегидрогеназы; и отерацила калия (OXO), ингибирующего активность оротатфосфорибозилтрансферазы. TS-1 оказывает превосходный терапевтический эффект; однако каждый из его компонентов абсорбируется из стенки кишечника по отдельности. Из-за этого возникают такие побочные эффекты, как токсичность по отношению к костному мозгу, в том числе снижение количества тромбоцитов в крови. По этой причине TS-1 нуждается в усовершенствовании.
[0004] DFP-11207 представляет собой единое соединение, состоящее из производного 5-FU, 1-этоксиметил-5-фторурацила (EMFU), 5-хлор-2,4-дигидроксипиридина (CDHP), ингибирующего ферментативное расщепление с помощью дигидропиримидиндегидрогеназы, и цитразиновой кислоты (CTA), ингибирующей активность оротатфосфорибозилтрансферазы.
[0005] Когда каждый из DFP-11207 и TS-1 вводили по отдельности и перорально в эксперименте с использованием моделей на животных, т.е. лысых крыс с раком, для применения при оценке воздействий на пациентов с раком, «площадь под кривой» (AUC) концентрации лекарственного средства 5-FU, происходящего из DFP-11207, была одинаковой с AUC концентрации лекарственного средства 5-FU, происходящего из TS-1; однако максимальная концентрация в крови (Cmax) 5-FU, происходящего из DFP-11207, была значительно ниже Cmax 5-FU, происходящего из TS-1. Общеизвестно, что AUC 5-FU в крови, вероятно, отражает лечебные эффекты 5-FU; тогда как Cmax 5-FU в крови, вероятно, отражает побочные эффекты (в частности, токсичность по отношению к костному мозгу, например снижение количества тромбоцитов в крови). В этом плане можно сказать, что DFP-11207 является фармакокинетически превосходным веществом, обеспечивающим баланс между лечебными эффектами и побочными эффектами, по сравнению с существующей терапией, TS-1. В результате введения каждого из DFP-11207 и TS-1 по отдельности и перорально в экспериментах с использованием лысых крыс с раком (которые являются оптимальными моделями для применения при оценке лечебных воздействий на пациентов с раком) и сравнения их терапевтических эффектов было установлено, что DFP-11207 лучше TS-1 (непатентная литература 1). Превосходная безопасность (отсутствие значительной токсичности по отношению к желудочно-кишечному тракту, например диареи, и токсичности в виде снижения количества тромбоцитов в крови) DFP-11207 была также подтверждена в испытании фазы I DFP-11207, которое было проведено в M. D. Anderson Cancer Center в США на пациентах, страдающих солидным раком, таким как колоректальный рак, рак желудка и рак поджелудочной железы (непатентная литература 2). В этом случае TS-1 пациентам необходимо делать перерыв во введении лекарственного средства для восстановления после побочного эффекта; однако в случае DFP-11207 нет необходимости делать перерыв во введении лекарственного средства или контролировать дозировку в зависимости от площади поверхности тела пациента с раком (непатентная литература 2).
Список противопоставленных материалов
[Патентная литература]
[0006] [Патентная литература 1] Патент Японии с № 5008778
Непатентная литература
[0007] [Непатентная литература 1] M. Fukushima et al., Drug Design, Development and Therapy (2017): 1693-1705
[Непатентная литература 2] J. Ajani et al., Investigational New Drugs(2020): 1763-1773
[Непатентная литература 3] Heidelbelger et al., Cancer Research (1963): 1226-1243
[Непатентная литература 4] H. Ishitsuka et al., Biochemical Pharmacology (1998): 1091-1097
[Непатентная литература 5] M. Fukushima et al., Cancer Research (1996): 2602-2606
Краткое изложение сущности настоящего изобретения
Техническая задача
[0008] Авторы настоящего изобретения обнаружили, что DFP-11207 является веществом-кандидатом на применение в качестве превосходного противоракового средства в клинической практике, но его нелегко хранить в течение длительного времени, поскольку DFP-11207 является влагочувствительным (другими словами, влага уменьшает стабильность) из-за присутствия большого числа сложноэфирных связей в молекуле.
[0009] DFP-11207 представляет собой единое соединение, образованное путем связывания EMFU, медленно высвобождающего 5-FU, CDHP, подавляющего in-vivo метаболическую деградацию 5-FU, и CTA, подавляющего значительную токсичность по отношению к желудочно-кишечному тракту (например, диарею) 5-FU, с помощью, например, сложноэфирной связи. При пероральном введении DFP-11207, DFP-11207 метаболизируется в EMFU, CDHP и CTA в ткани кишечника. EMFU медленно высвобождает 5-FU в кровь, а CDHP ингибирует метаболическую деградацию 5-FU в крови. Поскольку в случае этого механизма концентрация 5-FU в крови поддерживается, противоопухолевый эффект 5-FU усиливается. Тогда как CTA в основном остается в ткани кишечника с уменьшением вызванной 5-FU токсичности по отношению к желудочно-кишечному тракту.
[0010] Как упоминалось выше, DFP-11207 является высокофункциональным веществом из-за комбинации функциональных веществ, а именно, EMFU, медленно высвобождающего 5-FU, CDHP, ингибирующего ферментативное расщепление 5-FU, и CTA, уменьшающего токсичность, вызванную 5-FU, в ткани желудочно-кишечного тракта, в молекуле; однако DFP-11207 является влагочувствительным.
[0011] Целью настоящего изобретения является обеспечение способа стабилизации DFP-11207, которое является влагочувствительным и нестабильным при высокой влажности веществом, и обеспечение его стабилизированного препарата.
Решение задачи
[0012] Авторы настоящего изобретения интенсивно проводили исследования с целью решения вышеупомянутых задач. В результате они обнаружили, что влагочувствительное вещество, DFP-11207, может обладать увеличенной стабильностью и храниться в течение длительного времени в комнате или в холодильнике при включении DFP-11207 вместе с гигроскопическим веществом в препарат в форме капсулы (капсульный препарат) и предоставлении капсульного препарата в контейнере вместе с осушителем.
[0013] Настоящее изобретение было создано на основе этих новых обнаружений, и в него включены следующие изобретения.
[1] Капсульный препарат для лечения рака, содержащий DFP-11207, или его фармацевтически приемлемую соль, и гигроскопическое вещество.
[2] Капсульный препарат в соответствии с [1], в котором гигроскопическое вещество включает коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу.
[3] Капсульный препарат в соответствии с [1] или [2], который содержит DFP-11207 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве от 25 до 65% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 75% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении.
[4] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[3], который содержит DFP-11207 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 100 мг.
[5] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[4], основа покрытия для капсульной оболочки которого содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.
[6] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[5], который имеет размер капсулы от 2 до 00.
[7] Капсульный препарат в соответствии с любым из [1]-[6], который предоставляется в контейнере вместе с осушителем.
[8] Способ получения капсульного препарата для лечения рака, включающий наполнение оболочки капсулы DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью и гигроскопическим веществом.
[9] Способ в соответствии с [8], в котором гигроскопическое вещество включает коллоидный диоксид кремния и микрокристаллическую целлюлозу.
[10] Способ в соответствии с [8] или [9], в котором оболочку капсулы наполняют DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью в количестве от 25 до 65% в весовом отношении, микрокристаллической целлюлозой в количестве от 35 до 75% в весовом отношении и коллоидным диоксидом кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении.
[11] Способ в соответствии с любым из [8]-[10], в котором оболочку капсулы наполняют DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью в количестве, составляющем 100 мг.
[12] Способ в соответствии с любым из [8]-[11], в котором основа покрытия для капсульной оболочки содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.
[13] Способ в соответствии с любым из [8]-[12], в котором оболочка капсулы имеет размер от 2 до 00.
[14] Способ в соответствии с любым из [8]-[13], включающий, кроме того, стадию предоставления полученного капсульного препарата в контейнере вместе с осушителем.
Полезные эффекты настоящего изобретения
[0014] В соответствии с настоящим изобретением можно обеспечить способ стабилизации DFP-11207, который представляет собой влагочувствительное и нестабильное при высокой влажности вещество, и его стабилизированный препарат. В соответствии с настоящим изобретением DFP-11207 представляет собой высокофункциональное вещество, полученное путем связывания функционального вещества (EMFU), медленно высвобождающего 5-FU, функционального вещества (CDHP), ингибирующего фермент, разрушающий 5-FU, и функционального вещества (CTA), подавляющего вызванную 5-FU токсичность по отношению к желудочно-кишечному тракту, например, с помощью, например, сложноэфирной связи и активной амидной связи в молекулу. Поскольку DFP-11207 является влагочувствительным и нестабильным веществом, в случае изобретения способа стабилизации DFP-11207 (влагочувствительного и нестабильного вещества) путем подавления движения молекул воды можно обеспечить препарат DFP-11207, который может храниться в течение длительного времени и без проблем с транспортировкой.
Описание вариантов осуществления
[0015] Настоящее изобретение относится к капсульному препарату для лечения рака, содержащему DFP-11207, или его фармацевтически приемлемую соль, и гигроскопическое вещество.
[0016] В настоящем изобретении «DFP-11207» является соединением, представленным следующей формулой 1:
[0017] [Формула 1]
полученным путем соединения производного 5-FU, 1-этоксиметил-5-фторурацила (EMFU), 5-хлор-2,4-дигидроксипиридина (CDHP), ингибирующего ферментативное расщепление с помощью дигидропиримидиндегидрогеназы, и цитразиновой кислоты (CTA), ингибирующей активность оротатфосфорибозилтрансферазы, с помощью сложноэфирной связи и активной амидной связи. «DFP-11207», который будет использоваться в настоящем изобретении, может быть продуктом, полученным в соответствии со способом, широко известным в данной области техники (например, патент Японии с № 5008778, M. Fukushima et al., (2017); J. Ajani et al., (2020), которые перечислены выше), или коммерчески доступным продуктом.
[0018] В настоящем изобретении «его фармацевтически приемлемая соль» относится к соли, которую можно вводить в живые организмы. Примеры фармацевтически приемлемой соли включают, но без ограничения этим, гидрохлорид, сульфат, нитрат, фосфат, гидробромид, карбонат, ацетат, трифторацетат, п-толуолсульфонат, пропионат, тартрат, фумарат, малат, малеат, цитрат, метансульфонат, соль щелочного металла (например, соль натрия, соль калия), соль щелочноземельного металла (например, соль кальция), соль магния и аммониевую соль.
[0019] В настоящем изобретении «гигроскопическое вещество» особенно не ограничивается при условии, что оно является фармацевтически приемлемым (конкретнее, может вводиться в живые организмы) и поглощает влагу. Примеры гигроскопического вещества включают микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилметилцеллюлозу, карбоксиполиметилен, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, декстран, карбоксиметилкрахмал, крахмал, силикат кальция, силикат магния, тальк, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, тауматин, полифосфат натрия, фталевый ангидрид, малеиновый ангидрид, безводный дигидрофосфат натрия и метафосфат натрия. Может использоваться одно или множество гигроскопичных веществ, выбранных из них. «Гигроскопическое вещество» в настоящем изобретении предпочтительно включает микрокристаллическую целлюлозу и/или коллоидный диоксид кремния, а более предпочтительно используются микрокристаллическая целлюлоза и коллоидный диоксид кремния. В настоящем изобретении движение молекул воды может быть подавлено содержанием «гигроскопичного вещества», в результате чего стабильность DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли к влаге может быть повышена.
[0020] В одном варианте осуществления капсульный препарат по настоящему изобретению может содержать от 25 до 65% в весовом отношении DFP-11207, или его фармацевтически приемлемой соли, и от 35 до 75% в весовом отношении гигроскопического вещества.
[0021] В другом варианте осуществления капсульный препарат по настоящему изобретению может содержать от 25 до 65% в весовом отношении DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, от 35 до 75% в весовом отношении микрокристаллической целлюлозы и от 2 до 5% в весовом отношении коллоидного диоксида кремния. Например, капсульный препарат по настоящему изобретению может содержать 100 мг DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, от 56,8 до 292 мг микрокристаллической целлюлозы и от 3,2 до 8 мг коллоидного диоксида кремния.
[0022] Капсульный препарат по настоящему изобретению может необязательно содержать, кроме того, соответствующий дополнительный компонент, обычно используемый для производства медицинских препаратов, такой как наполнитель, связующее, разрыхлитель, смазывающее вещество, разбавитель, стабилизатор, агент для придания тоничности, регулятор pH, буфер, средство для растворения, суспендирующий агент, краситель, консервант, антисептик или антиоксидант. DFP-11207 или его фармацевтически приемлемая соль и гигроскопичное вещество, которые должны содержаться в капсульном препарате, могут быть иметь форму, например, порошка или гранулы, сами по себе или вместе с другими компонентами (добавками).
[0023] В настоящем изобретении покрытие для капсульной оболочки может включать или состоять из одной или более основ, обычно используемых при получении покрытия. Примеры основы для покрытия капсул включают, но без ограничения этим, гидроксипропилметилцеллюлозу (НРМС), гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, агар, каррагенин, альгиновую кислоту, камедь гхатти, аравийскую камедь, пуллулан, велановую камедь, ксантановую камедь, геллановую камедь, трагакантовую камедь, пектин, глюкоманнан, крахмал, полидекстрозу, декстрин, мальтодекстрин, циклодекстрин, неперевариваемый декстрин, гуаровую камедь, камедь тары, камедь семян тамаринда, смолу рожкового дерева, камедь семян подорожника, камедь льняного семени, желатин, казеин, зеин, сорбит, мальтит, лактит, палатинит, ксилит, маннит, галактит и эритрит. В настоящем изобретении покрытие для капсульной оболочки предпочтительно включает или состоит из НРМС.
[0024] Размер капсульной оболочки особенно не ограничивается при условии, что размер является достаточным для размещения DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, а также гигроскопического вещества, упомянутого выше, и, возможно, дополнительного компонента, подходящего для перорального введения. В соответствии, например, с описанием Японской фармакопеи, размер капсулы находится в диапазоне от 000 (эталонная вместимость: 1 г) до 5 (эталонная вместимость: 0,03 г), предпочтительно от 00 (эталонная вместимость: 0,5 г) до 4 (эталонная вместимость: 0,06 г), например от 00 (эталонная вместимость 0,5 г) до 3 (эталонная вместимость: 0,12 г) и более предпочтительно от 00 (эталонная вместимость: 0,5 г) до 2 (эталонная вместимость: 0,2 г).
[0025] Капсульная оболочка может иметь форму из: твердой капсулой оболочки, мягкой капсулой оболочки и бесшовной капсулой оболочки, и предпочтительно твердой капсулой оболочки. Капсульная оболочка может быть цветной или нет, прозрачной, полупрозрачной или непрозрачной, а предпочтительно окрашенной непрозрачной капсулой оболочкой.
[0026] Капсульный препарат по настоящему изобретению может быть получен в соответствии со способом получения капсульного препарата, широко известным в данной области техники. Конкретнее, капсульный препарат может быть получен путем наполнения капсульной оболочки DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью и гигроскопическим веществом, упомянутым выше, и необязательно дополнительным компонентом, для инкапсуляции.
[0027] Полученный капсульный препарат может быть помещен в контейнер вместе с осушителем и может поставляться, транспортироваться, продаваться и храниться в этой форме.
[0028] В настоящем изобретении «контейнер» может быть любым из «герметичного контейнера», «герметичного контейнера» и «хорошо закрытого контейнера» (согласно общему принципу 17-го издания Японской Фармакопеи); а предпочтительно представляет собой влагонепроницаемый контейнер, который может предотвращать попадание влаги. Контейнер предпочтительно закрыт крышкой с защитой от доступа детей.
[0029] Контейнер может иметь любую форму, такую как флакон, пакет и коробка, но форма контейнера этим не ограничивается. Контейнер, который может использоваться, изготовлен из материала с высокой степенью защиты от влаги, такого как стекло, металл или смола (например, полиэтилен, полипропилен). Контейнер является цветным или нет, и прозрачным, полупрозрачным или непрозрачным, а предпочтительно цветным непрозрачным контейнером. Объем контейнера, хотя он особенно не ограничивается, может составлять, например, от 50 до 500 мл (обычно 50 мл, 100 мл, 150 мл, 180 мл, 200 мл, 250 мл, 300 мл, 350 мл, 400 мл, 450 мл или 500 мл), а предпочтительно от 100 до 200 мл.
[0030] В настоящем изобретении примеры «осушителя» включают силикагель, алюмогель, цеолит, оксид алюминия, боксит, безводный сульфат кальция, хлорид кальция, хлорид лития, хлорид магния, известь, глину, цеолит, тальк, диатомит, белую глину, технический углерод, смолу с высокой водопоглощающей способностью, порошок синтетической смолы, сульфат, карбонат, гидроксид, оксид, хлорид и фосфат. Выбранные из них осушители могут использоваться по отдельности или в комбинации. Форма осушителя особенно не ограничивается. Осушитель может быть упакован в пакетик, пакет или пачку и предоставлен в контейнере вместе с капсульным препаратом.
[0031] Количество осушителя, которое должно содержаться в контейнере, можно надлежащим образом регулировать в соответствии с такими факторами, как количество и размер капсульного препарата, размер, форма и материал контейнера, а также тип осушителя. Например, может использовать осушитель в количестве приблизительно от 0,5 г до 10 г (например, от 1 г до 8 г, от 2 г до 5 г) на 100 мл объема контейнера. В одном варианте осуществления 3 г силикагеля могут предоставляться вместе с 50 капсулами, содержащими препарат по настоящему изобретению, в белом флаконе (вместимостью 150 мл), изготовленном из полиэтилена с высокой плотностью.
[0032] Капсульный препарат по настоящему изобретению обладает высокой стабильностью по сравнению с одиночным веществом, DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью. В частности, капсульный препарат по настоящему изобретению может быть более стабильным при его помещении в контейнер вместе с осушителем, и его можно хранить при комнатной температуре (25°C/влажности 50%) или в холодильнике (5°C). Капсульный препарат по настоящему изобретению может быть очень стабильным в течение длительного времени (например, 1 месяца или более, 2 месяцев или более, 3 месяцев или более, 4 месяцев или более, 5 месяцев или более, 6 месяцев или более, 7 месяцев или более, 8 месяцев или более, или 9 месяцев или более; и 84 месяцев или менее, 72 месяцев или менее, 60 месяцев или менее, 48 месяцев или менее, 36 месяцев или менее, 24 месяцев или менее, 18 месяцев или менее, или 12 месяцев или менее, хотя верхний предел особенно не ограничивается), в частности, в условиях низких температур (например, от 1 до 5°C) в холодильнике и т.п. В настоящем изобретении «быть очень стабильным» означает, что денатурация или деструкция соединения происходит редко или никогда не происходит. Конкретнее это означает, что степень чистоты, измеренная, например, с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, может поддерживаться на уровне 90% или более, например 91% или более, 92% или более, 93% или более, 94% или более, 95% или более, 96% или более, 97% или более, 98% или более, или 99% или более.
[0033] Капсульный препарат по настоящему изобретению вводят пациентам с раком перорально. Дозировка может варьироваться в зависимости от таких факторов, как возраст, вес тела и/или симптомы у пациента, тип и/или тяжесть рака, и является количеством, достаточным для лечения рака. Дозировка капсульного препарата по настоящему изобретению, конкретнее, количество активного ингредиента, DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой соли, составляет от 50 до 500 мг, предпочтительно от 100 до 400 мг, а более предпочтительно от 200 мг до 300 мг в день. Выбранная из них доза может вводиться один раз в день или может быть разделена на две или более порции в день. Частота введения составляет один раз в день или 2-3 дня, один раз в неделю или один раз в 1-3 недели.
[0034] В настоящем изобретении фраза «лечить рак» означает достижение состояния, при котором рак полностью исчез. Помимо этого, эта фраза означает достижение состояния, при котором рак временно или навсегда уменьшается или исчезает, и состояния, при котором рак находится в стабильном состоянии без ухудшения. Например, фраза включает одно или более таких явлений, как уменьшение размера раковой опухоли, снижение уровня онкомаркера, симптоматическое улучшение рака и удлинение общего периода существования, периода существования выживаемости без прогрессирования или медианы периода существования, используемых в качестве показателя.
[0035] При пероральном введении DFP-11207, или его фармацевтически приемлемой соли, он метаболизируется в EMFU, медленно высвобождающий 5-FU, CDHP, выступающий в качестве ингибитора деструкции 5-FU, и CTA, подавляющий токсичность по отношению к нижним отделам желудочно-кишечного тракта, например тяжелую диарея, в ткани нижних отделов желудочно-кишечного тракта. Пройдя через нижние отделы желудочно-кишечного тракта, EMFU медленно высвобождает противораковое активное вещество, 5-FU; а CDHP ингибирует ферментативное расщепление 5-FU под действием дигидропиримидиндегидрогеназы. Напротив, CTA остается в ткани нижних отделов желудочно-кишечного тракта и ингибирует активность оротатфосфорибозилтрансферазы в ткани. В случае этого механизма 5-FU оказывает максимальный терапевтический эффект при уменьшении вызванной 5-FU токсичности (например, тяжелой диареи) по отношению к нижним отделам желудочно-кишечного тракта. По этой причине DFP-11207 или его фармацевтически приемлемая соль могут быть значительно лучше существующих противораковых агентов серии 5-FU.
[0036] В настоящем изобретении DFP-11207 является тем противораковым средством серии 5-FU, что и 5-FU, TS-1 и Xeloda. Соответственно, примеры рака-мишени для лечения включают колоректальный рак, рак желудка, рак пищевода, рак поджелудочной железы, гепатоцеллюлярную карциному, рак желчного пузыря, рак желчного пузыря, рак желчевыводящих путей, рак груди, рак яичников, рак молочной железы, рак шейки матки, рак эндометрия, рак шейки матки и рак головы и шеи. Поскольку DFP-11207 содержит CDHP, который ингибирует деструкцию под действием дигидропиримидиндегидрогеназы (DPD), в молекуле, немелкоклеточный рак легкого, обладающий сильной активностью DPD, может быть включен в качестве мишени для лечения.
[0037] Капсульный препарат по настоящему изобретению характеризуется наличием небольшого количества побочных эффектов, часто связанных с противораковым средством серии 5-FU, таких как тяжелая диарея, снижение количества лейкоцитов, снижение количества нейтрофилов и снижение количества тромбоцитов.
[0038] Настоящее изобретение будет конкретнее описано со ссылкой на примеры, но технический объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.
Примеры
[0039] Пример 1: Капсульный препарат (100 мг) DFP-11207 по первому рецепту
В таблице 1 показаны типы/количества компонентов капсульного препарата (100 мг) DFP-11207 по первому рецепту и его упаковки.
[0040] Капсульный препарат DFP-11207 (100 мг) был приготовлен по первому рецепту. Белые и непрозрачные твердые капсулы из HMPC размером № 2 наполняли DFP-11207 (100 мг), микрокристаллической целлюлозой (56,8 мг) и коллоидным диоксидом кремния (3,2 мг) для приготовления 50 капсульных препаратов. Капсульные препараты помещали во флакон объемом 150 см3, изготовленный из полиэтилена с высокой плотностью (HDPE), с горловиной диаметром 38 мм и с 3 мешками силикагеля (1 г на мешок) с целью высушивания, помещенными в него. Флакон закрывали крышкой с защитой от доступа детей.
[0041] Таблица 1: Типы и количества компонентов капсульных препаратов DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту и их упаковки
| Компонент | Производитель | 100-мг капсула DFP-11207 | |
| мг/капсулу | % в весовом отношении | ||
| DFP-11207 | - | 100,0 | 62,5 |
| Микрокристаллическая целлюлоза PH112, NF/EP/JP | FMC | 56,8 | 35,5 |
| Коллоидный диоксид кремния, NF/EP/JP | Evonik | 3,2 | 2,0 |
| Содержание наполнителя/капсулу | 160,0 | 100,0 | |
| Капсула | Qualicaps | Размер: № 2 (белая и непрозрачная капсула, изготовленная из HMPC) | |
| Флакон, наполненный капсулами. | Drug & Plastics | Упакованный с защитой от детей флакон из HDPE объемом 150 см3 с горловиной диаметром 38 мм | |
| Texas Technology | Мешок, содержащий силикагель (1 г) с целью высушивания | ||
| Упаковка | Пятьдесят капсул (100 мг) (силикагель (3 г) с целью высушивания) на флакон | ||
[0042] В таблице 2 показана длительная стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту при 5°C и время сбора (время анализа) образцов, которые будут подвергнуты испытаниям на стабильность в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%) и жестких условиях (30°C/влажность 65%).
[0043] Таблица 2: Время анализа на стабильность образцов капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту
| Условия | Время анализа (месяцы) | Число подвергнутых испытанию флаконов | |||||||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 | 36 | 48 | 60 | Число подвергнутых испытанию флаконов | Число сохраненных флаконов | Общее число флаконов | |
| 5°C | A | A | A | A | A | A | A | A | A | 8 | 5 | 13 | |||
| 25°C/60%RH | A | A | A | A | A | A | A | A | 8 | 4 | 12 | ||||
| 30°C/65%RH | A | A | A | A | A | A | 6 | 3 | 9 | ||||||
| Общая сумма подвергнутых испытанию флаконов | 34 | ||||||||||||||
[0044] В таблице 3 приведены спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту, способ определения его стабильности (внешний вид (белый, серовато-белый или кремовый) и степень чистоты (от 90% до 110%)) и название подвергнутой испытанию группы. Степень чистоты определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (то же самое относится к следующим испытаниям).
[0045] Таблица 3: Спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту, способ определения его стабильности и название подвергнутой испытанию группы
| Число подвергнутых испытанию флаконов | |||
| Характеристики | Способ | Спецификации | Подвергнутая испытанию группа A |
| Внешний вид | ATM-1095 | Капсула белого, серовато-белого, кремового цвета | 1 |
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | |
| Аналог | ATM-1349 | Отдельные родственные соединения:≥0,1% (% площади) Всего: измеренная величина |
|
| Содержание воды | USP <921> Ia | Измеренная величина | |
| Время распада | USP <701> | Шесть отдельных периодов времени распада и их среднее значение | |
| Общая сумма подвергнутых испытанию флаконов | 1 | ||
[0046] В таблице 4-1 и таблице 4-2 представлены данные испытания на длительную стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту, выполненного при 5°C.
[0047] Обратите внимание, что ниже «аналог 1» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 2:
[0048] Формула 2
[0049] «Аналог 2» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 3:
[0050] Формула 3
[0051] «Примесь 1» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 4:
[0052] Формула 4
[0053] «Примесь 2» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 5:
[0054] Формула 5
[0055] «Примесь 3» представляет собой соединение, представленное следующей формулой 6:
[0056] Формула 6
[0057] Как показали результаты, степень чистоты, полученная после 48-месячного хранения при 5°C, составляет 94,8% (в пределах эталонного диапазона 90,0-110,0). Было подтверждено, что капсульный препарат обладает стабильностью в течение 48 месяцев.
[0058] Таблица 4-1: Стабильность (при 5°C) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в режиме реального времени
| Определение | Способ | Спецификации | 0 месяцев | 3 месяца | 6 месяцев | 9 месяцев | 12 месяцев | 18 месяцев |
| Дата анализа | 2016/11/09 | 2017/02/02 | 2017/05/10 | 2017/08/10 | 2018/02/12 | |||
| Внешний вид | ATM-1095 | Белый, серовато-белый или кремовый цвет | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый |
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | 99,3% | 99,4% | 97,4% | 100,4% | 98,4% | 99,0% |
| Аналог | ATM-1349 | Измеренная величина≥0,1% (Отдельные родственные соединения):% площади Всего: измеренная величина |
Аналог 1: 0,1% RRT 0,47: 0,1% Примесь 1: 0,1% RRT 0,61: 0,1% Примесь 2: 0,4% Примесь 3: 0,4% RRT 0,88: 0,2% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,92: 0,2% RRT 0,94: 0,2% RRT 1,03: 0,2% Примесь 4: 0,3% Всего: 2,4% |
Аналог 2: 0,1% Аналог 1: 0,1% RRT 0,46: 0,1% Примесь 1: 0,2% Примесь 2: 0,5% RRT 0,79: 0,2% Примесь3: 0,5% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,1% Примесь4: 0,3% Всего: 2,5% |
Аналог 2: 0,1% Аналог 1: 0,1% RRT 0,48: 0,1% Примесь 1: 0,1% RRT 0,61: 0,1% Примесь 2: 0,5% RRT 0,80: 0,1% Примесь 3: 0,4% RRT 0,88: 0,2% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,92: 0,1% RRT 0,94: 0,1% RRT 1,03: 0,2% Примесь 4: 0,3% Всего: 2,5% |
Аналог 2: 0,1% Аналог 1: 0,1% Примесь 1: 0,1% Примесь 2: 0,5% RRT 0,79: 0,1% Примесь 3: 0,4% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,88: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,03: 0,1% Примесь 4: 0,3% Всего: 2,2% |
Аналог 2: 0,1% Аналог 1: 0,1% RRT 0,46: 0,1% Примесь 1: 0,1% RRT 0,60: 0,1% Примесь 2: 0,5% RRT 0,79: 0,1% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,3% Всего: 2,5% |
Аналог 2: 0,1% Аналог 1: 0,1% RRT 0,46: 0,1% Примесь 1: 0,2% Примесь 2: 0,5% RRT 0,79: 0,1% Примесь 3: 0,4% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,04: 0,2% Примесь 4: 0,3% Всего: 2,6% |
| Содержание воды | USP <921> Ia | Измеренная величина | 1,6% | 1,1% | 1,2% | 1,3% | 1,5% | 1,2% |
| Время распада | USP <701> | Измеренная величина | 1:59, 1:51, 1:38 1:51, 1:59, 2:14 Среднее значение: 1:55 |
1:34, 1:31, 1:34 1:32, 1:28, 1:37 Среднее значение: 1:33 |
1:37, 2:15, 2:23 2:26, 2:26, 2:41 Среднее значение: 2:18 |
1:25, 1:30, 1:32, 1:33, 1:35, 1:40 Среднее значение: 1:33 | 1:40, 1:50, 1:57, 2:04, 2:08, 2:2 Среднее значение: 2:00 | 1:30, 1:33, 1:40, 1:42, 1:45, 1:50 Среднее значение: 1:40 |
Примечание: Относительное время удержания (относительное время элюирования) в случае RRT:HPLC (высокоэффективной жидкостной хроматографии)
[0059] Таблица 4-2: Стабильность (при 5°C) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в режиме реального времени
| Элемент определения | Способ | Спецификации |
24
месяцев |
36
месяцев |
48
месяцев |
60
месяцев |
| Дата анализа | 2018/08/10 | 2019/08/12 | 2020/08/10 | |||
| Внешний вид | ATM-1095 | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | ||
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | 102,9% | 100,5% | 94,8% | |
| Аналог | ATM-1349 | Измеренная величина ≥0,1% (Отдельные родственные соединения): % площади Всего: Измеренная величина |
Аналог 2: 0,1% Аналог 1: 0,1% RRT 0,46: 0,1% Примесь 1: 0,2% RRT 0,61: 0,1% Примесь 2: 0,6% RRT 0,79: 0,1% Примесь 3: 0,4% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,89: 0,1% RRT 0,90: 0,2% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,04: 0,2% Примесь 4: 0,3% Всего: 3,1% |
Аналог 2: 0,1% Аналог 1: 0,1% RRT 0,46: 0,1% Примесь 1: 0,2% RRT 0,61: 0,1% Примесь 2: 0,6% RRT 0,79: 0,2% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,1% RRT 1,06: 0,1% Примесь 4: 0,3% RRT 1,24: 0,1% Всего: 3,0% |
Аналог 2: 0,2% Аналог 1: 0,2% RRT 0,46: 0,1% Примесь 1: 0,4% RRT 0,61: 0,1% Примесь 2: 1,5% RRT 0,79: 0,2% Примесь 3: 0,4% RRT 0,87: 0,3% RRT 0,88: 0,1% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,1% RRT 1,06: 0,1% Примесь 4: 0,3% RRT 1,24: 0,1% Всего: 4,4% |
|
| Содержание воды | USP <921> Ia | Измеренная величина | 1,5% | 1,7% | 2,0% | |
| Время распада | USP <701> | Измеренная величина | 1:15, 1:18, 1:20, 1:30, 1:40, 1:45 Среднее значение: 1:28 |
1:40, 1:20, 1:24, 1:27, 1:30, 1:15 Среднее значение: 1:26 |
1:29, 1:31, 1:40, 1:46, 1:47, 1:56 Среднее значение: 1:42 |
[0060] В таблице 5 представлены данные испытания на стабильность капсульного препарата (100 мг) по первому рецептору в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).
[0061] Как показали результаты, было подтверждено, что капсульный препарат является стабильным в течение 6 месяцев. Степень чистоты на 9-м и 12-м месяцах была ниже указанного значения (от 90% до 110%). Стабильность не была подтверждена.
[0062] Таблица 5: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).
| Определение | Способ | Спецификации | 0 месяцев | 1 месяц | 2 месяца | 3 месяца | 6 месяцев | 9 месяцев | 12 месяцев | 18 месяцев | 24 месяца |
| Дата анализа | 2016/9/12 | 2016/10/10 | 2016/11/19 | 2017/2/8 | 2017/5/10 | 2017/8/10 | |||||
| Внешний вид | ATM-1095 | Белый, серовато-белый или кремовый цвет | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Кремовый цвет | ||
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | 99,3% | 98,6% | 98,5% | 93,7%** | 97,4% | 85,8%, 89,7%. 83,5%, 88,9% | 76,9% | ||
| Аналог | ATM-1349 | Измеренная величина≥ 0,1% (Отдельные родственные соединения): % площади Всего: измеренная величина |
Аналог 1: 0,1% RRT 0,47: 0,1% Примесь 1: 0,1% RRT 0,61: 0,1% Примесь 2: 0,4% Примесь 3: 0,4% RRT 0,88: 0,2% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,92: 0,2% RRT 0,94: 0,2% RRT 1,03: 0,2% Примесь 4: 0,3% Всего: 2,4% |
Аналог 2: 0,2% RRT 0,37: 0,1% Аналог 1: 0,1% RRT 0,45: 0,1% Примесь 1: 0,2% RRT 0,59: 0,1% Примесь 2: 0,6% RRT 0,79: 0,1% Примесь 3: 0,4% RRT 0,87: 0,3% RRT 0,89: 0,1% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,04: 0,2% RRT 1,06: 0,1% Примесь 4: 0,3% Всего: 3,3% |
Аналог 2: 0,2% Аналог 1: 0,2% RRT 0,45: 0,1% Примесь 1: 0,3% RRT 0,59: 0,1% Примесь 2: 0,8% RRT 0,79: 0,1% Примесь 3: 0,4% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,89: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,2% Примесь 4: 0,3% Всего: 3,2% |
Аналог 2: 0,3% Аналог 1:0,2% RRT 0,46: 0,1% Примесь 1:0,3% Примесь 2: 1,1% RRT 0,79: 0,1% Примесь 3: 0,4% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,2% Примесь 4: 0,3% Всего: 3,4% |
Аналог 2: 0,4% RRT 0,37: 0,1% Аналог 1:0,4% RRT 0,48: 0,1% Примесь 1: 0,5% RRT 0.61: 0,1% Примесь 2: 1,8% RRT 0.80: 0,3% Примесь 3: 0,4% RRT 0.88: 0,2% RRT 0.91: 0,1% RRT 0.92: 0,1% RRT 0.94: 0,2% RRT 1.03: 0,2% Примесь 4: 0,3% Всего: 5,2% |
Аналог 2: 1,9% RRT 0,31: 0,3% RRT 0,33: 0,1% RRT 0,36: 0,2% Аналог 1:1,0% Примесь 1: 1,4% RRT 0,55: 0,1% Примесь 2: 4,0% RRT 0,79: 0,5% Примесь 3: 0,7% RRT 0,83: 0,3% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,88: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,03: 0,3% При-месь 4: 0,4% Всего: 11,8% |
Аналог 2: 4,5% RRT 0,31: 1,0% RRT 0,33: 0,2% RRT 0,36: 0,3% Аналог 1:1,8% Примесь 1: 1,5% RRT 0,49: 0,1% RRT 0,55: 0,4% RRT 0,60: 0,1% RRT 0,67: 0,1% Примесь 2: 6,0% RRT 0,79: 0,6% Примесь 3: 0,6% RRT 0,84: 0,9% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,89: 0,2% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,3% RRT 1,04: 0,6% Примесь 4: 0,2% Всего: 19,8% |
||
| Содержание воды | USP <921> Ia | Измеренная величина | 1,6% | 1,3% | 1,5% | 1,3% | 1,1% | 1,3% | 1,5% | ||
| Время распада | USP <701> | Измеренная величина | 1:59, 1:51, 1:38 1:51, 1:59, 2:14 Среднее значение: 1:55 |
1:40, 1:40, 1:46 1:52, 1:57, 1:58 Среднее значение: 1:49 |
1:23, 1:43, 1:291:35, 1:38, 1:45 Среднее значение: 1:36 |
1:25, 1:29, 1:36 1:22, 1:27, 1:30 Среднее значение: 1:29 |
1:43, 2:19, 2:20 2:22, 2:23, 2:24 Среднее значение: 2:15 |
1:21, 1:32, 1:36 1:43, 1:49, 1:55 Среднее значение: 1:39 |
1:59, 2:06, 2:15, 2:18, 2:30, 2:42 Среднее значение: 2:18 |
[0063] В таблице 6 представлены данные испытания на стабильность капсульного препарата (100 мг) по первому рецептору в жестких условиях (30°C/влажность 65%).
[0064] Как показали результаты, было подтверждено, что капсульный препарат является стабильным в течение 3 месяцев и нестабильным через 3 месяца. Внешний вид капсульного препарата изменился с серовато-белого цвета на слегка коричневый.
[0065] Таблица 6: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%).
| Определение | Способ | Спецификации | 0 месяцев | 1 месяц | 2 месяца | 3 месяца | 6 месяцев | 9 месяцев | 12 месяцев |
| Дата анализа | 2016/9/12 | 2016/10/10 | 2016/11/19 | 2017/2/8 | |||||
| Внешний вид | ATM-1095 | Белый, серовато-белый или кремовый цвет | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Слегка коричневый | ||
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | 99,3% | 95,8% | 95,3% | 92,7%** | |||
| Аналог | ATM-1349 | Измеренная величина≥ 0,1% (Отдельные родственные соединения): % площади Всего: измеренная величина |
Аналог 1: 0,1% RRT 0,47: 0,1% Примесь 1: 0,1% RRT 0,61: 0,1% Примесь 2: 0,4% Примесь 3: 0,4% RRT 0,88: 0,2% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,92: 0,2% RRT 0,94: 0,2% RRT 1,03: 0,2% Примесь 4: 0,3% Всего: 2,4% |
Аналог 2: 0,3% Аналог 1: 0,2% RRT 0,45: 0,1% Примесь 1: 0,3% RRT 0,59: 0,1% Примесь 2: 0,8% RRT 0,79: 0,1% Примесь 3: 0,4% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,89: 0,1% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,04: 0,2% RRT 1,06: 0,1% Примесь 4: 0,3% Всего: 3,6% |
Аналог 2:0,4% Аналог 1:0,3% RRT 0,45: 0,1% Примесь 1: 0,5% RRT 0,59: 0.1% Примесь 2: 1,6% RRT 0,79: 0,2% Примесь 3: 0,4% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,89: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,2% Примесь 4: 0,3% Всего: 4,6% |
Аналог 2:0,7% RRT 0,36: 0,1% Аналог 1:0,5% Примесь 1: 1,0% Примесь 2: 2,3% RRT 0,79: 0,2% Примесь 3: 0,5% RRT 0,84: 0,1% RRT 0,87: 0,2% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,04: 0,3% Примесь 4: 0,3% Всего: 6,5% |
|||
| Содержание воды | USP <921> Ia | Измеренная величина | 1,6% | 1,2% | 1,5% | 1,1% | |||
| Время распада | USP <701> | Измеренная величина | 1:59, 1:51, 1:38 1:51, 1:59, 2:14 Среднее значение: 1:55 |
2:02, 2:10, 2:16 2:16, 2:30, 2:31 Среднее значение: 2:18 |
1::43, 1:31, 1:39, 1:35, 1:44, 1:22 Среднее значение: 1:36 |
1:40, 1:37, 1:32, 1:18, 1:26, 1:28 Среднее значение: 1:30 |
[0066] Пример 2: Капсульный препарат (100 мг) DFP-11207 по второму рецепту.
В таблице 7 показаны типы/количества компонентов капсульного препарата (100 мг) DFP-11207 по второму рецепту и его упаковки.
[0040] Капсульный препарат DFP-11207 (100 мг) был приготовлен по второму рецепту. Белые и непрозрачные твердые капсулы из HMPC размером № 00 наполняли DFP-11207 (100 мг), микрокристаллической целлюлозой (292,0 мг) и коллоидным диоксидом кремния (8,0 мг) для приготовления 50 капсульных препаратов. Капсульные препараты помещали во флакон объемом 150 см3, изготовленный из полиэтилена с высокой плотностью (HDPE), с горловиной диаметром 38 мм и с 3 мешками силикагеля (1 г на мешок) с целью высушивания, помещенными в него. Флакон закрывали крышкой с защитой от доступа детей.
[0041] Таблица 7: Типы и количества компонентов капсульных препаратов DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту и их упаковки
| Компонент | Производитель | 100-мг капсула DFP-11207 | |
| мг/капсулу | % в весовом отношении | ||
| DFP-11207 | - | 100,0 | 25,0 |
| Микрокристаллическая целлюлоза PH112, NF/EP/JP | FMC | 292,0 | 73,0 |
| Коллоидный диоксид кремния, NF/EP/JP | Evonik | 8,000 | 2,0 |
| Содержание наполнителя/капсулу | 400,0 | 100,0 | |
| Капсула | Qualicaps | Размер: № 00 (белая и непрозрачная капсула, изготовленная из HMPC) | |
| Флакон, наполненный капсулами. | Drug & Plastics | Упакованный с защитой от детей флакон из HDPE объемом 150 см3 с горловиной диаметром 38 мм | |
| Texas Technology | Мешок, содержащий силикагель (1 г) с целью высушивания | ||
| Упаковка | Пятьдесят капсул (100 мг) (силикагель (3 г) с целью высушивания) на флакон | ||
[0069] В таблице 8 показана длительная стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту при 5°C и время сбора (время анализа) образцов, которые будут подвергнуты испытаниям на стабильность в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%) и жестких условиях (30°C/влажность 65%).
[0070] Таблица 8: Время анализа на стабильность образцов капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту
| Условия | Время анализа (месяцы) | Число подвергнутых испытанию флаконов | |||||||||||||||
| 0 | 1 | 2 | 3 | 6 | 9 | 12 | 18 | 24 | 36 | 48 | 60 | 72 | 84 | Число подвергнутых испытанию флаконов | Число сохраненных флаконов | Общее число флаконов | |
| 5°C | A | B | A | B | A | A | A | A | A | A | A | A | 20 | 10c | 30 | ||
| 25°C/60%RH | B | B | B | A | B | A | A | A | 12 | 6 | 18 | ||||||
| 30°C/65%RH | B | B | B | A | B | A | 8 | 4 | 12 | ||||||||
| Общая сумма подвергнутых испытанию флаконов | 60 | ||||||||||||||||
[0071] В таблице 9 приведены спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту, способ определения его стабильности и название подвергнутых испытанию групп.
[0072] Таблица 9: Спецификации капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту, способ определения его стабильности и название подвергнутых испытанию групп
| Число подвергнутых испытанию флаконов | ||||
| Характеристики | Способ | Спецификации | Подвергнутая испытанию группа A | Подвергнутая испытанию группа B |
| Внешний вид | ATM-1095 | Капсула белого, серовато-белого, кремового цвета | 1 | 1 |
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | ||
| Аналог | ATM-1349 | Отдельные родственные соединения:≥0,1% (% площади) Всего: измеренная величина |
||
| Содержание воды | USP <921> Ia | Измеренная величина | ||
| Время распада | USP <701> | Шесть отдельных периодов времени распада и их среднее значение | ||
| Содержание микроорганизмов | USP <61> USP <62> |
Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤103 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
1 | |
| Общая сумма подвергнутых испытанию флаконов | 2 | 1 | ||
[0073] В таблице 10 представлены данные, полученные в середине испытания на длительную стабильность (испытания на стабильность в реальном времени) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту, выполненного при 5°C.
[0074] Как показывают результаты, степень чистоты, полученная после хранения в течение 9 месяцев при 5°C, составила 103,7% (в пределах эталонного диапазона от 90,0 до 110,0). Было установлено, что капсульный препарат обладает длительной стабильностью при 5°C.
[0075] Таблица 10: Стабильность (при 5°C) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в режиме реального времени
| Определение | Способ | Спецификации | 0 месяцев | 3 месяца | 6 месяцев | 9 месяцев | 12 месяцев | 18 месяцев |
| Дата анализа | 2020/07/01 | 2020/10/02 | 2021/01/04 | |||||
| Внешний вид | ATM-1095 | Белый, серовато-белый или кремовый цвет | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | ||
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | 100,3% | 103,3% | 101,9% | 103,7% | ||
| Аналог | ATM-1349 | Отдельные родственные соединения: Измеренная величина≥ 0,1% (% площади) Всего: измеренная величина |
Примесь 1: 0,1% Примесь 2: 0,3% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% RRT 1,53: 0,1% Всего: 2,3% |
Аналог 2: 0,1% Примесь 1: 0,1% Примесь 2: 0,3% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,88: 0,1% RRT 0,90: 0,2% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% Всего: 2,4% |
Аналог 2: 0,1% Примесь 1: 0,1% Примесь 2: 0,4% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% Всего: 2.1% |
Аналог 2: 0,1% Примесь 1: 0,4% Примесь 2: 0,3% RRT 0,81: 0,1% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,2% Примесь 4: 0,4% Всего: 2,4% |
||
| Содержание воды | USP <921>Ia | Измеренная величина | 1,4% | 2,0% | 1,7% | 1,7% | ||
| Время распада | USP<701> | Среднее значение измеренных величин | 1:56, 2:18, 1:58, 1:46, 1:54, 2:29 Среднее значение: 2:04 |
1:33, 1:42, 1:45, 2:00, 2:10, 2:18 Среднее значение: 1:55 |
1:14, 1:35, 1:38, 1:45, 1:53, 2:03 Среднее значение: 1:41 |
1:23, 1:31, 1:37, 1:46, 1:52, 2:16 Среднее значение: 1:44 |
||
| Содержание микроорганизмов | USP <61> USP <62> |
Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤103 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤10 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов вместе взятых (TYMC)≤102 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤10 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
[0076] В таблице 11-1 и таблице 11-2 представлены данные, полученные в середине испытания на стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).
[0077] Как показывают результаты, было установлено, что капсульный препарат обладает длительной стабильностью в течение 9 месяцев или более. Подтверждено значительное улучшение по сравнению с периодом стабильности (6 месяцев) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).
[0078] Таблица 11-1: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).
| Определение | Способ | Спецификации | 0 месяцев | 1 месяц | 2 месяца | 3 месяца | 6 месяцев |
| Дата анализа | 2020/05/01 | 2020/06/01 | 2020/06/01 | 2020/10/02 | |||
| Внешний вид | ATM-1095 | Белый, серовато-белый или кремовый цвет | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серо-вато-белый | Серовато-белый |
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | 100,3% | 100,6% | 102,8% | 103,7% | 104,5% |
| Аналог | ATM-1349 | Отдельные родственные соединения: Измеренная величина≥ 0,1% (% площади) Всего: измеренная величина |
Примесь 1: 0,1% Примесь 2: 0,3% Примесь 3: 0,5% RRT 0.87: 0,1% RRT 0.90: 0,1% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% RRT 1,53: 0,1% Всего: 2,3% |
Аналог 2: 0,1% RRT 0,50: 0,1% Примесь 1: 0,1% Примесь 2: 0,4% RRT 0,81: 0,1% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,1% RRT 0,94: 0,1% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% RRT 1,41: 0,1% Всего: 2,7% |
Аналог 2: 0,1% Примесь 1: 0,1% Примесь 2: 0,5% RRT 0,81: 0,1% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,88: 0,1% RRT 0,90: 0,2% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% Всего: 2,7% |
Аналог 2: 0,1% Примесь 1: 0,3% Примесь 2: 0,4% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,88: 0,1% RRT 0,90: 0,2% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,5% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% Всего: 2,8% |
Аналог 2: 0,1% Аналог 1: 0,1% Примесь 1: 0,1% Примесь 2: 0,9% RRT 0,81: 0,1% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,2% Примесь 4: 0,4% RRT 1,24: 0,1% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% Всего: 3,1% |
| Содержание воды | USP <921>Ia | Измеренная величина | 1,4% | 1,6% | 2,4% | 1,7% | 2,4% |
| Время распада | USP<701> | Среднее значение измеренных величин | 1:56, 2:18, 1:58, 1:46, 1:54, 2:29 Среднее значение: 2:04 |
1:58, 1:41, 1:45, 1:50, 2:00, 2:25 Среднее значе-ние: 1:57 |
2:08, 1:38, 1:48, 2:15, 1:30, 2:01 Среднее значе-ние: 1:53 |
1:07, 1:14, 1:26, 1:40, 1:48, 2:02 Среднее значе-ние: 1:33 |
1:08, 1:20, 1:31, 1:44, 1:51, 1:59 Среднее значение: 1:36 |
| Содержание микроорганизмов | USP <61> USP <62> |
Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤103 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤10 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤10 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤10 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
[0079] Таблица 11-2: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в условиях ускоренного испытания (25°C/влажность 60%).
| Определение | Способ | Спецификации | 8 месяцев | 9 месяцев | 12 месяцев | 18 месяцев | 24 месяца |
| Дата анализа | 2020/12/04 | 2021/01/04 | |||||
| Внешний вид | ATM-1095 | Белый, серовато-белый или кремовый цвет | Серовато-белый | Серовато-белый | |||
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | 101.9% | 104.3% | |||
| Аналог | ATM-1349 | Отдельные родственные соединения: Измеренная величина≥0,1% (% площади) Всего: измеренная величина |
Аналог 2: 0,1% Аналог 1: 0,1% Примесь 1: 0,4% Примесь 2: 0,9% RRT 0,81: 0,2% Примесь 3: 1,0% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,94: 0,1% RRT 1,04: 0,2% Примесь 4: 0,4% RRT 1,32: 0,2% Всего: 3,9% |
Аналог 2: 0,2% Аналог 1: 0,1% Примесь 1: 0,6% Примесь 2: 1,0% RRT 0,81: 0,2% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,2% Примесь 4: 0,4% Всего: 3,6% |
|||
| Содержание воды | USP <921>Ia | Измеренная величина | 1,5% | 1,7% | |||
| Время распада | USP<701> | Среднее значение измеренных величин | 1:50, 1:46, 1:52, 1:58, 2:10, 2:15 Среднее значение: 1:59 |
1:19, 1:29, 1:41, 1:50, 1:59, 2:19 Среднее значение: 1:46 |
|||
| Содержание микроорганизмов | USP <61> USP <62> |
Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤103 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
[0080] В таблице 12-1 и таблице 12-2 представлены, кроме того, данные, полученные в середине испытания на стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%).
[0081] Как показывают результаты, было установлено, что капсульный препарат является стабильным в течение по крайней мере 9 месяцев. Было подтверждено значительное улучшение по сравнению с периодом стабильности (3 месяца) капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по первому рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%).
[0082] Таблица 12-1: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%)
| Определение | Способ | Спецификации | 0 месяц | 1 месяц | 2 месяца | 3 месяца | 6 месяцев |
| Дата анализа | 2020/05/01 | 2020/06/01 | 2020/06/01 | 2020/10/02 | |||
| Внешний вид | ATM-1095 | Белый, серовато-белый или кремовый цвет | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый | Серовато-белый |
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | 100,3% | 101,7% | 102,2% | 104,1% | 99,8% |
| Аналог | ATM-1349 | Отдельные родственные соединения: Измеренная величина≥0,1% (% площади) Всего: измеренная величина |
Примесь 1: 0,1% Примесь 2: 0,3% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% RRT 1,53: 0,1% Всего: 2,3% |
Аналог 2: 0,1% RRT 0,50: 0,1% Примесь 1: 0,2% Примесь 2: 0,5% RRT 0,81: 0,1% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,1% RRT 0,94: 0,1% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0.1% RRT 1,48: 0,1% Всего: 2,9% |
Аналог 2: 0,2% Аналог 1: 0,1% Примесь 1: 0,1% Примесь 2: 0,7% RRT 0,81: 0,2% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,88: 0,1% RRT 0,90: 0,2% RRT 0,91: 0,2% RRT 0.93: 0.1% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% Всего: 3,2% |
Аналог 2: 0,1% Аналог 1: 0,1% Примесь 1: 0,2% Примесь 2: 0,8% RRT 0,81: 0,1% Примесь 3: 0,5% RRT 0,87: 0,1% RRT 0,88: 0,1% RRT 0,90: 0,2% RRT 0,91: 0,2% RRT 0,93: 0,1% RRT 1,04: 0,1% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% RRT 1,32: 0,1% Всего: 3,2% |
Аналог 2: 0,3% Аналог 1: 0,2% Примесь 1: 0,4% Примесь 2: 1,8% RRT 0,81: 0,3% Примесь 3: 0,5% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,04: 0,2% Примесь 4: 0,4% RRT 1,32: 0,1% Всего: 4,6% |
| Содержание воды | USP <921>Ia | Измеренная величина | 1,4% | 1,6% | 2,2% | 1,8% | 1,9% |
| Время распада | USP<701> | Среднее значение измеренных величин | 1:56, 2:18, 1:58, 1:46, 1:54, 2:29 Среднее значение: 2:04 |
1:50, 2:26, 2:38,2:02, 1:58, 2:10 Среднее значение: 2:11 |
1:47, 1:56, 1:25,2:08, 1:37, 2:14 Среднее значение: 1:51 |
2:09, 1:32, 1:38, 1:50, 2:06, 2:13 Среднее значение: 1:55 |
0:59, 1:16, 1:21, 1:28, 1:34, 1:41 Среднее значение: 1:23 |
| Содержание микроорганизмов | USP <61> USP <62> |
Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤103 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤10 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов вместе взятых (TYMC)≤10 КОЕ/г Esche-richia coli: отсутствуют |
Общее количество аэробных микроорга-низмов (TAMC)≤10 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов вместе взятых (TYMC)≤10 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
[0083] Таблица 12-2: Стабильность капсульного препарата DFP-11207 (100 мг) по второму рецепту в жестких условиях (30°C/влажность 65%)
| Определение | Способ | Спецификации | 9 месяцев | 12 месяцев |
| Дата анализа | 2021/01/04 | |||
| Внешний вид | ATM-1095 | Белый, серовато-белый или кремовый цвет | Серовато-белый | |
| Степень чистоты | ATM-1349 | 90,0-110,0% | 98,4% | |
| Аналог | ATM-1349 | Отдельные родственные соединения: Измеренная величина≥0,1% (% площади) Всего: измеренная величина |
Аналог 2: 0,6% RRT 0,35: 0,1% Аналог 1: 0,3% Примесь 1: 1,1% Примесь 2: 2,9% RRT 0,74: 0,1% RRT 0,81: 0,3% Примесь 3: 0,5% RRT 0,90: 0,1% RRT 0,91: 0,1% RRT 0,93: 0,2% RRT 1,04: 0,3% Примесь 4: 0,4% RRT 1,31: 0,1% Всего: 7,1% |
|
| Содержание воды | USP <921>Ia | Измеренная величина | 1,7% | |
| Время распада | USP<701> | Среднее значение измеренных величин | 1:13, 1:28, 1:36, 1:46, 1:59, 2:08 Среднее значение: 1:41 |
|
| Содержание микроорга-низмов | USP <61> USP <62> |
Общее количество аэробных микроорганизмов (TAMC)≤103 КОЕ/г Общее количество дрожжей и плесневых грибов, вместе взятых, (TYMC)≤102 КОЕ/г Escherichia coli: отсутствуют |
[0084] Результаты испытания на стабильность неинкапсулированного лекарственного средства DFP-11207 насыпью представлены в таблице 13. Период стабильности лекарственного средства DFP-11207 насыпью, в течение которого отмечаются соответствия спецификациям лекарственного средства насыпью, в условиях ускоренного испытания (25°C/влажности 60%) составил 3 месяца или меньше. Период стабильности капсульного препарата DFP-11207 по первому рецепту, в течение которого отмечаются соответствия спецификациям препарата, в условиях ускоренного испытания (25°C/влажности 60%) составил 6 месяцев. Период стабильности капсульного препарата DFP-11207 по второму рецепту, в течение которого отмечаются соответствия спецификациям препарата, в условиях ускоренного испытания (25°C/влажности 60%) составил 9 месяцев и более. По сравнению с этими препаратами лекарственное средство насыпью было нестабильным.
[0085] Таблица 13: Результаты испытания на стабильность лекарственного средства, DFP-11207, насыпью во влажных условиях
| Элемент определения | Спецификации | Результаты (через 3 месяца) | Статус выдержки испытания на соответствие | |
| Внешний вид | Серовато-белый - светло-желтый | Серовато-белый | Выдержавший | |
| Степень чистоты (% площади) | ≥ 96,0% | 94,0% | Не выдержавший | |
| Аналог (% площади) |
Отдельные примеси:≤1,0% | Относительное время элюирования | % площади | Не выдержавший |
| 0,30 | 0,27% | |||
| Аналог-1 (RRT 0,42) | 0,18% | |||
| Примесь 1 (RRT 0,49) | 0,73% | |||
| Примесь 2 (RRT 0,74) | 2,13% | |||
| 0,80 | 0,21% | |||
| Примесь 3 (RRT 0,83) | 0,49% | |||
| 0,88 | 0,07% | |||
| 0,89 | 0,05% | |||
| 0,90 | 0,10% | |||
| 0,92 | 0,15% | |||
| 0,93 | 0,13% | |||
| 0,94 | 0,05% | |||
| 1,03 | 0,22% | |||
| Примесь 4 (RRT 1,13) | 0,86% | |||
| 1,29 | 0,06% | |||
| 1,30 | 0,09% | |||
| Примеси в целом: ≤4,0% |
5,8% | Не выдержавший | ||
| Содержание воды | ≤0,5% | 0,2% | Выдержавший | |
Промышленная применимость
[0086] Поскольку DFP-11207 является влагочувствителеным, считается, что невозможно стабильное сохранение DFP-11207 в течение длительного времени при нормальной температуре и нормальной влажности; однако долговременное стабильное сохранение DFP-11207 было реализовано с помощью нового способа, не известного в данной области техники. Исходя из этого, возможна стабильная поставка продукта DFP-11207 на рынок фармацевтических препаратов через одобрение производства и маркетинга в качестве фармацевтического продукта. Кроме того, продукт можно хранить в течение длительного времени в больницах для лечения страдающих раком пациентов, и были решены проблемы с транспортировкой продукта. Более того, в настоящем изобретении получена превосходная стабильность, которая позволяет страдающих раком пациентам хранить прописанные им лекарственные средства (рассчитанные на месяц лекарственные средства, прописанные врачами больниц с учетом состояний пациентов) при комнатной температуре (25°C/влажности 50%) или в холодильнике (5°C) дома. Поскольку настоящее изобретение может предоставить превосходный продукт DFP-11207, настоящее изобретение очень полезно для фармацевтической промышленности.
Claims (7)
1. Капсульный препарат для лечения рака, содержащий DFP-11207, или его фармацевтически приемлемую соль, в количестве от 25 до 63% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 73% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении.
2. Капсульный препарат по п. 1, который содержит DFP-11207 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, составляющем 100 мг.
3. Капсульный препарат по п. 1 или 2, основа покрытия для капсульной оболочки которого содержит гидроксипропилметилцеллюлозу.
4. Капсульный препарат по любому из пп. 1-3, который имеет размер капсулы от 2 до 00.
5. Капсульный препарат по любому из пп. 1-4, который предоставляется в контейнере вместе с осушителем.
6. Способ получения капсульного препарата для лечения рака, включающий наполнение оболочки капсулы DFP-11207 или его фармацевтически приемлемой солью в количестве от 25 до 63% в весовом отношении, микрокристаллическую целлюлозу в количестве от 35 до 73% в весовом отношении и коллоидный диоксид кремния в количестве от 2 до 5% в весовом отношении.
7. Способ по п. 6, включающий, кроме того, предоставление полученного капсульного препарата в контейнере вместе с осушителем.
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2021139275A RU2021139275A (ru) | 2023-06-28 |
| RU2812137C2 true RU2812137C2 (ru) | 2024-01-23 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2503673C2 (ru) * | 2009-10-27 | 2014-01-10 | Дельта-Флай Фарма, Инк. | Новое производное 5-фторурацила |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2503673C2 (ru) * | 2009-10-27 | 2014-01-10 | Дельта-Флай Фарма, Инк. | Новое производное 5-фторурацила |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| MAJEE S.B. et al. HPMC as capsule shell material: physicochemical, pharmaceutical and biopharmaceutical properties // International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences. 2017, Vol. 9(11), P. 1-6. CHEN W.L. et al. Effects of highly hygroscopic excipients on the hydrolysis of simvastatin in tablet at high relative humidity // Indian J Pharm Sci. 2012, Vol. 74(6), P. 527-534. CHEN Y. Ch. 24 - Packaging Selection for Solid Oral Dosage Forms in: Developing Solid Oral Dosage Forms, Academic Press, 2009, P. 563-576. AJANI J.A. et al. Phase I study of DFP-11207, a novel oral fluoropyrimidine with reasonable AUC and low Cmax and improved tolerability, in patients with solid tumors // Invest New Drugs. 2020, Vol. 38(6), P. 1763-1773. FUKUSHIMA M. et al. Development of new promising antimetabolite, DFP-11207 with self-controlled toxicity in rodents // Drug Des Devel Ther. 2017, Vol. 11, P. 1693-1705. AIRAKSINEN Sari. Role of Excipients in Moisture Sorption and Physical Stability of Sol * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US9168256B2 (en) | Stable solid dosage forms of aminopterin | |
| US20090281136A1 (en) | Prasugrel pharmaceutical formulations | |
| ES2560669T3 (es) | Composiciones de tiacumicinas estables | |
| CZ68398A3 (cs) | Farmaceutický prostředek, způsob jeho přípravy, použití a způsob empirického ošetřování infekcí | |
| JP2020125359A (ja) | ペメトレキセドまたはその薬剤学的に許容可能な塩を含有する安定化された薬学組成物 | |
| RU2407515C2 (ru) | Лекарственный препарат с покрытием из сахара | |
| JP2019502751A5 (ru) | ||
| RU2812137C2 (ru) | Способ стабилизации влагочувствительного фармацевтического вещества и его стабилизированный препарат | |
| US20230181695A1 (en) | Multiparticulate granulate comprising insulin | |
| EP4091614B1 (en) | Method for stabilizing medicinal substance sensitive to humidity (dfp-11207), and stable preparation thereof | |
| TWI810543B (zh) | 使對濕度敏感之醫藥用途物質穩定化之方法及穩定製劑 | |
| RU2642934C2 (ru) | Капсульный состав | |
| WO2020111089A1 (ja) | 医薬組成物 | |
| US20040191326A1 (en) | Taste-masking vehicle for coated oxazolidinone particles | |
| US20050136117A1 (en) | Pharmaceutical formulations | |
| US20230302005A1 (en) | Active pharmaceutical ingredient, preparation method thereof, and pharmaceutical composition including the same | |
| JP2005272458A (ja) | 経口投与用医薬組成物 | |
| KR100833211B1 (ko) | 경구투여용 의약조성물 | |
| KR20060010838A (ko) | 아목시실린 및 클라블라네이트를 포함하는 약제학적 제형 | |
| JP2022184792A (ja) | アジルサルタンまたは薬学的に許容されるその塩を含む口腔内崩壊錠 | |
| US20160045436A1 (en) | Pharmaceutical formulation | |
| US20220362210A1 (en) | Mini-tablets in capsule dosage form comprising atorvastatin | |
| WO2017038732A1 (ja) | モンテルカストの含水医薬製剤 | |
| JP2004075582A (ja) | 固形医薬組成物に処方される有効成分以外の成分の安定化方法 |