RU2810584C1 - Thermo-controlled composition to stop bleeding temporary - Google Patents
Thermo-controlled composition to stop bleeding temporary Download PDFInfo
- Publication number
- RU2810584C1 RU2810584C1 RU2023104797A RU2023104797A RU2810584C1 RU 2810584 C1 RU2810584 C1 RU 2810584C1 RU 2023104797 A RU2023104797 A RU 2023104797A RU 2023104797 A RU2023104797 A RU 2023104797A RU 2810584 C1 RU2810584 C1 RU 2810584C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- composition
- block copolymer
- bleeding
- carbon dioxide
- ethylene oxide
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 70
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims abstract description 31
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims abstract description 25
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 19
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims abstract description 19
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims abstract description 10
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims abstract description 9
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920002413 Polyhexanide Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 230000006835 compression Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000007906 compression Methods 0.000 claims abstract description 7
- GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N tranexamic acid Chemical compound NC[C@H]1CC[C@H](C(O)=O)CC1 GYDJEQRTZSCIOI-LJGSYFOKSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229960000401 tranexamic acid Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 22
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 18
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 15
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 11
- 239000000463 material Substances 0.000 description 9
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 9
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 9
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 6
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 6
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 6
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 5
- 229940030225 antihemorrhagics Drugs 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 5
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 4
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000002874 hemostatic agent Substances 0.000 description 4
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 4
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 4
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 4
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000004715 ethylene vinyl alcohol Substances 0.000 description 3
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 3
- 210000004738 parenchymal cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 229940044476 poloxamer 407 Drugs 0.000 description 3
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 3
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- 206010002329 Aneurysm Diseases 0.000 description 2
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 208000029549 Muscle injury Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010053648 Vascular occlusion Diseases 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- RZXDTJIXPSCHCI-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-2,5-diol Chemical compound OC(=C)CCC(O)=C RZXDTJIXPSCHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 2
- 230000009518 penetrating injury Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N tantalum atom Chemical compound [Ta] GUVRBAGPIYLISA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 2
- 208000021331 vascular occlusion disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 2
- 200000000007 Arterial disease Diseases 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000700112 Chinchilla Species 0.000 description 1
- 208000001750 Endoleak Diseases 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N Fentrazamide Chemical compound N1=NN(C=2C(=CC=CC=2)Cl)C(=O)N1C(=O)N(CC)C1CCCCC1 LLQPHQFNMLZJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010080379 Fibrin Tissue Adhesive Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 229920002517 Poloxamer 338 Polymers 0.000 description 1
- 208000018525 Postpartum Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 206010064396 Stent-graft endoleak Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010046798 Uterine leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052768 actinide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001255 actinides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003872 anastomosis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002364 anti-haemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940119577 blood stop Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 1
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 1
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000002872 contrast media Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229940011957 ethiodized oil Drugs 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- PQTCMBYFWMFIGM-UHFFFAOYSA-N gold silver Chemical compound [Ag].[Au] PQTCMBYFWMFIGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000025 haemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920013746 hydrophilic polyethylene oxide Polymers 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 229910052747 lanthanoid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002602 lanthanoids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 210000001349 mammary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000002907 paramagnetic material Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 210000004911 serous fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 108010034963 tachocomb Proteins 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 210000004026 tunica intima Anatomy 0.000 description 1
- 210000000685 uterine artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к термочувствительным, термообратимым композициям, в частности к гелеобразующим композициям с включением термочувствительных полимеров и может применяться при травмах и ранениях, для временной эмболизации кровеносных сосудов, остановки кровотечений при их повреждениях, разрывах аневризмы, при повреждениях паренхиматозных органов, селезенке, а также во время хирургических вмешательств.The invention relates to medicine, namely to thermosensitive, thermoreversible compositions, in particular to gel-forming compositions containing thermosensitive polymers and can be used for injuries and wounds, for temporary embolization of blood vessels, stopping bleeding in case of damage, aneurysm ruptures, damage to parenchymal organs, spleen, as well as during surgical interventions.
В настоящее время актуальной задачей во всем мире является поиск способов остановки кровотечений при повреждениях кровеносных сосудов при травмах, ранениях, их перфорации во время оперативных вмешательств, повреждениях паренхиматозных органов, селезенки и т.д. Такая заинтересованность обусловлена также нарастанием количества вооруженных столкновений в современном мире, и, как следствие, увеличением потребности в качественной медицинской обработки ран. От эффективности применяемых средств в боевых условиях зависит эффективность дальнейшего лечения, вследствие предупреждения возможных осложнений в результате оказания ненадлежащей первой помощи, а также снижается количество летальных исходов в процессе транспортировки раненых. Стоит отметить, что 10-15% всех смертей на поле боя происходит из-за невозможности адекватной остановки кровотечений [Современные методы остановки кровотечений при боевых ранениях. Международный студенческий научный вестник. - 2023].Currently, an urgent task all over the world is to find ways to stop bleeding in case of damage to blood vessels due to trauma, wounds, their perforation during surgical interventions, damage to parenchymal organs, the spleen, etc. This interest is also due to the increasing number of armed clashes in the modern world, and, as a result, the increasing need for high-quality medical treatment of wounds. The effectiveness of further treatment depends on the effectiveness of the means used in combat conditions, due to the prevention of possible complications as a result of providing inadequate first aid, and also reduces the number of deaths during the transportation of the wounded. It is worth noting that 10-15% of all deaths on the battlefield occur due to the inability to adequately stop bleeding [Modern methods of stopping bleeding in combat wounds. International student scientific bulletin. - 2023].
Известно, что в зависимости от величины кровопотери, вида сосуда, от того, какой орган кровоснабжался поврежденным сосудом, могут возникнуть различные нарушения в организме человека - от незначительных до прекращения жизнедеятельности, т.е. гибели пострадавшего. В связи с развитием хирургических технологий, значительно возросла роль реконструктивных вмешательств на магистральных сосудах при расширенных онкологических операциях в гепатопанкреатобилиарной зоне. Подобные вмешательства чрезвычайно трудны ввиду вовлечения магистральных сосудов в местнораспространенный онкологический процесс. Зачастую хирурги также сталкиваются с определенными трудностями при временной остановке кровотечения из раны артерии, аорты и вены при необходимости реконструктивной операции на магистральных сосудах в ситуации затрудненного временного пережатия сосуда (выраженные рубцовые изменения паравазальных тканей, местнораспространенный опухолевый процесс).It is known that, depending on the amount of blood loss, the type of vessel, and which organ was supplied with blood by the damaged vessel, various disorders can occur in the human body - from minor to cessation of vital activity, i.e. death of the victim. In connection with the development of surgical technologies, the role of reconstructive interventions on the great vessels during extended oncological operations in the hepatopancreatobiliary zone has increased significantly. Such interventions are extremely difficult due to the involvement of great vessels in the locally advanced oncological process. Often, surgeons also encounter certain difficulties in temporarily stopping bleeding from a wound of the artery, aorta and vein when reconstructive surgery on the great vessels is necessary in a situation of difficult temporary clamping of the vessel (pronounced scar changes in paravasal tissues, locally advanced tumor process).
В мировой медицинской практике, в т.ч. в РФ при оперативных вмешательствах окклюзия сосудов обычно достигается с помощью пережатия сосудистыми зажимами, что сопровождается повреждением сосудистой стенки. Внутренняя окклюзия сосудов достигается за счет использования баллонного катетера, который помещается в просвет артерии и остается раздутым, однако, как правило это сопровождается частичным эндоликом, что мешает ходу операции и увеличивает кровопотерю, а также способствует повреждению интимы сосудов. Дисфункция эндотелия на фоне травмы приводит к осложнениям во время оперативного вмешательства, а также в раннем послеоперационном периоде. В полевых условиях турникеты и компрессионные повязки на настоящий момент являются основными методами остановки кровотечения из конечностей [А.С. Szul, L.В. Davis. Emergency war surgery. - 3rd U.S. revision. - Washington: Borden Institute Walter Reed Army Medical Center, 2004].In world medical practice, incl. In the Russian Federation, during surgical interventions, vascular occlusion is usually achieved by clamping with vascular clamps, which is accompanied by damage to the vascular wall. Internal vascular occlusion is achieved through the use of a balloon catheter, which is placed in the lumen of the artery and remains inflated, however, as a rule, this is accompanied by partial endoleak, which interferes with the operation and increases blood loss, and also contributes to damage to the vascular intima. Endothelial dysfunction due to trauma leads to complications during surgery, as well as in the early postoperative period. In field conditions, tourniquets and compression bandages are currently the main methods of stopping bleeding from the extremities [A.S. Szul, L.V. Davis. Emergency war surgery. - 3rd U.S. revision. - Washington: Borden Institute Walter Reed Army Medical Center, 2004].
В современном мире наиболее популярными являются гемостатические импланты. Так как они действуют направлено и могут применяться при разных видах кровотечений, пользуются все большим спросом. У каждого антигеморрагического материала есть как положительные, так и отрицательные стороны, но главная роль всех используемых местных гемостатических имплантов заключается в создании и ускорении искусственных этапов естественного образования кровяного сгустка и, в последствии, тромба (гемостаз), а также в получении фибринового сгустка минуя стадии гемостаза. [Липатов, В.А. Локальные гемостатики в хирургии XXI века (обзор литературы) / В.А. Липатов, Д.А. Северинов, А.Р. Саакян // Innova. - 2019. - №1 (14)].In the modern world, hemostatic implants are the most popular. Since they act in a targeted manner and can be used for various types of bleeding, they are in increasing demand. Each antihemorrhagic material has both positive and negative sides, but the main role of all local hemostatic implants used is to create and accelerate the artificial stages of the natural formation of a blood clot and, subsequently, a thrombus (hemostasis), as well as to obtain a fibrin clot bypassing the stage hemostasis. [Lipatov, V.A. Local hemostatic agents in surgery of the 21st century (literature review) / V.A. Lipatov, D.A. Severinov, A.R. Sahakyan // Innova. - 2019. - No. 1 (14)].
По механизму действия все антигеморрагические средства делят на 3 основных класса: концентраторы факторов свертывания (QuikClot, QuikClot ACS+, Гемостоп, WoundStat, TraumaDex, Self-expanding haemostatic polymer); мукоадгезивные средства (Hemcon, Chitoflex, Celox, Rapid Deployable Hemostat (RDH) dressing, modified RDH (mRDH), Syvek Patch, Syvek NT, InstaClot, BloodStop, Super Quick Relief (SuperQR), Minisponges Dressing) [Mueller, G.R. A novel sponge-based wound stasis dressing to treat lethal noncompressible hemorrhage / G.R. Mueller, T.J. Pineda, H.X. Xie. J.S. Teach, A.D. Barofsky, J.R. Schmid, K.W. Gregory // J. Trauma Acute Care Surg. - 2012. - №73 (2)]; прокоагулянтные средства (Dry Fibrin Sealant Dressing (DFSD), FastAct, TachoComb, CombatGauze, X-Sponge). Кровоостанавливающие вещества этих групп имеют и некоторую схожесть - высокую пористость и способность к поглощению жидкой части крови. Это способствует повышению ее вязкости, благодаря чему ускоряется возникновение кровяного сгустка.According to the mechanism of action, all antihemorrhagic agents are divided into 3 main classes: coagulation factor concentrators (QuikClot, QuikClot ACS+, Hemostop, WoundStat, TraumaDex, Self-expanding haemostatic polymer); mucoadhesives (Hemcon, Chitoflex, Celox, Rapid Deployable Hemostat (RDH) dressing, modified RDH (mRDH), Syvek Patch, Syvek NT, InstaClot, BloodStop, Super Quick Relief (SuperQR), Minisponges Dressing) [Mueller, G.R. A novel sponge-based wound stasis dressing to treat lethal noncompressible hemorrhage / G.R. Mueller, T.J. Pineda, H.X. Xie. J.S. Teach, A.D. Barofsky, J.R. Schmid, K.W. Gregory // J. Trauma Acute Care Surg. - 2012. - No. 73 (2)]; procoagulant agents (Dry Fibrin Sealant Dressing (DFSD), FastAct, TachoComb, CombatGauze, X-Sponge). The hemostatic substances of these groups also have some similarities - high porosity and the ability to absorb the liquid part of the blood. This helps to increase its viscosity, thereby accelerating the formation of a blood clot.
Известна система для эмболизации Onyx (Covidien, Мэнсфилд, Массачусетс), которая представляет собой неадгезивную суспензию сополимера этиленвинилового спирта (EVOH) с диметилсульфоксидом (ДМСО), суспендированную с порошком тантала для обеспечения рентгеноконтрастности во время ангиографических процедур. Опух выпускается с различной степенью вязкости, измеряемой в сантипуазах, под маркой Опух-18 (6% EVOH) и Опух-34 (8% EVOH). Эмболический материал с меньшей вязкостью легче перемещается дистальнее микрокатетера для доставки и имеет тенденцию легче проникать в пораженный участок, недостатком которого является относительно меньший контроль за дистальной миграцией эмболического материала. Эмболический материал с более высокой вязкостью обеспечивает больший контроль над дистальной миграцией за счет потенциального снижения проникновения в очаг поражения. Учитывая эти характеристики, эмболический материал с низкой вязкостью рекомендуется для поражений с более низкой скоростью кровотока, чтобы обеспечить полное проникновение в очаг поражения и облитерацию проксимального участка вены, являющейся сосудом оттока, в то время как эмболический материал с более высокой вязкостью рекомендуется для поражений с более высокой скоростью кровотока, чтобы предотвратить эмболизацию дистального отдела сосуда оттока (вены) или возможную нецелевую эмболизацию.The Onyx embolization system (Covidien, Mansfield, MA) is a non-adhesive suspension of ethylene vinyl alcohol (EVOH) dimethyl sulfoxide (DMSO) copolymer suspended with tantalum powder to provide radiopacity during angiographic procedures. Opokh is produced with varying degrees of viscosity, measured in centipoise, under the brand name Opokh-18 (6% EVOH) and Opokh-34 (8% EVOH). Embolic material with lower viscosity moves more easily distal to the delivery microcatheter and tends to penetrate the lesion more easily, the disadvantage of which is that there is relatively less control over the distal migration of the embolic material. Higher viscosity embolic material provides greater control of distal migration by potentially reducing lesion penetration. Given these characteristics, a low viscosity embolic material is recommended for lesions with lower blood flow rates to ensure complete penetration of the lesion and obliteration of the proximal outflow vein, while a higher viscosity embolic material is recommended for lesions with higher blood flow rates. high blood flow velocity to prevent embolization of the distal outflow vessel (vein) or possible off-target embolization.
Известна также жидкая эмболическая система TRUFILL™ n-ВСА. Она используется для предоперационной эмболизации АВМ, и представляет собой жидкий клей, который полимеризуется в твердый материал при контакте с жидкостями крови или тканями по анионному механизму. TRUFILL Ethiodized Oil смешивается с мономером n-ВСА в качестве рентгеноконтрастного замедлителя полимеризации. TRUFILL Tantalum Powder также может быть добавлен для рентгеноконтрастности.The TRUFILL™ n-ICA liquid embolic system is also known. It is used for preoperative embolization of AVMs and is a liquid adhesive that polymerizes into a solid material upon contact with blood fluids or tissue through an anionic mechanism. TRUFILL Ethiodized Oil is mixed with n-BCA monomer as a radiopaque polymerization retardant. TRUFILL Tantalum Powder can also be added for radiopacity.
Несмотря на вышеуказанные достоинства перечисленных эмболических систем, они имеют ряд недостатков, а именно:Despite the above advantages of the listed embolic systems, they have a number of disadvantages, namely:
1) Крайне неустойчивая полимеризация на фоне потока крови.1) Extremely unstable polymerization against the background of blood flow.
2) Плохая адгезия к стенке сосуда на кровотоке.2) Poor adhesion to the vessel wall in the bloodstream.
3) Отсутствие уверенной управляемости локализации места прикрепления образующегося субстрата - эмбола.3) Lack of confident controllability of localization of the attachment site of the forming substrate - embolus.
4) Опасность фрагментации субстрата полимера с последующей отдаленной нецелевой эмболизацией.4) The danger of fragmentation of the polymer substrate with subsequent distant non-target embolization.
5) Необратимость созданного эмбола.5) Irreversibility of the created embolus.
Таким образом, все эти системы предназначены для окклюзии только мелких сосудов небольшого диаметра.Thus, all of these systems are designed to occlude only small vessels of small diameter.
Существует множество клинических ситуаций, например, ранения, травмы, послеродовое кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение при хирургических вмешательствах и т.д., при которых эмболизация должна быть обратимой. Однако, как нами было отмечено ранее, подавляющее большинство используемых сегодня гемостатических средств и композиций не обладают этими свойствами и вызывают постоянную окклюзию, а также присутствие в ране «инородного» тела.There are many clinical situations, such as wounds, trauma, postpartum hemorrhage, gastrointestinal bleeding, surgical bleeding, etc., in which embolization should be reversible. However, as we noted earlier, the vast majority of hemostatic agents and compositions used today do not possess these properties and cause permanent occlusion, as well as the presence of a “foreign” body in the wound.
Известен временный эмболизирующий препарат, который представляет собой гель-пену [Katsumori, Т. et al., Am. Дж. Радиол. 178 (2002) 135-139, «Эмболизация маточных артерий с использованием только частиц желатиновой губки для симптоматической миомы матки»]. Этот эмболизирующий агент поставляется в виде листов. Врачи разрезают листовой пенопласт на кусочки и вводят их в сосуд через катетер. Затем, препарат расщепляется протеазами в кровотоке. Однако из-за различий в экспрессии ферментов у разных пациентов и различий в размерах используемых кусочков гелевой пены время деградации in vivo этого эмболизирующего агента находится в широком диапазоне, то есть от часов до недель.A temporary embolic drug is known, which is a gel foam [Katsumori, T. et al., Am. J. Radiol. 178 (2002) 135-139, "Uterine artery embolization using gelatin sponge particles alone for symptomatic uterine fibroids"]. This embolic agent is supplied in sheet form. Doctors cut the foam sheet into pieces and insert them into the vessel through a catheter. The drug is then broken down by proteases in the bloodstream. However, due to differences in enzyme expression between patients and differences in the size of the gel foam pieces used, the in vivo degradation time of this embolic agent varies widely, from hours to weeks.
В связи с эти в хирургическую практику активно стали внедрять жидкие эмболизирующие системы с управляемой биодеградацией на основе термочувствительных полимеров.In connection with this, liquid embolic systems with controlled biodegradation based on thermosensitive polymers have been actively introduced into surgical practice.
Известно широкое применение полимеров в хирургической и терапевтической практике. Например, для послеоперационного противорецидивного и ранозаживляющего лечения опухолей [Iota carrageenan gold-silver NPs photothermal hydrogel for tumor postsurgical anti-recurrence and wound healing. Carbohydrate Polymers Volume 298, 15 December 2022, 120123], в качестве носителя для замедленного высвобождения лекарственных средств [патент RU 2482874 C2], как основа для изготовления нанопрепаратов для лечения онкологических заболеваний [Pluronic® triblock copolymer-based nanoformulations for cancer therapy:A 10-year overview. Journal of Controlled Release Volume 353, January 2023, Pages 802-822], в качестве композиций для заживления ран [патент РФ 2653488] и т.д. Полоксамеры представляют собой триблок-сополимеры с центральным блоком гидрофобного полипропиленоксида, окруженным двумя блоками гидрофильного полиэтиленоксида. В зависимости от общей молекулярной массы и соотношения размеров полиоксиэтиленовых и полиоксипропиленовых блоков различные марки полоксамеров представляют собой жидкости, пасты или воскоподобные твердые вещества. Среди семейства сополимеров следует выделить полоксамер 407, который является неионогенным поверхностно-активным веществом со свойствами обратимого гелеобразования выше определенной концентрации полимера и определенной температуры. Молекулярная масса полоксамера 407 приблизительно составляет 12,6 кДа (два блока полиэтиленоксида, состоящие из 101 звена этиленоксида, и один блок полипропиленоксида, состоящий из 56 звеньев пропиленоксида). В Российской Федерации блок-сополимеры того же класса производятся под групповыми торговыми марками Проксанолов® (ООО «ВИЗУСМЕД») и Эмуксолов® (ФГУП ГНЦ «НИОПИК»).Polymers are widely used in surgical and therapeutic practice. For example, for postoperative anti-recurrence and wound healing treatment of tumors [Iota carrageenan gold-silver NPs photothermal hydrogel for tumor postsurgical anti-recurrence and wound healing. Carbohydrate Polymers Volume 298, 15 December 2022, 120123], as a carrier for sustained release of drugs [patent RU 2482874 C2], as a basis for the manufacture of nanopreparations for the treatment of cancer [Pluronic® triblock copolymer-based nanoformulations for cancer therapy: A 10 -year overview. Journal of Controlled Release Volume 353, January 2023, Pages 802-822], as compositions for wound healing [RF patent 2653488], etc. Poloxamers are triblock copolymers with a central block of hydrophobic polypropylene oxide surrounded by two blocks of hydrophilic polyethylene oxide. Depending on the total molecular weight and aspect ratio of the polyoxyethylene and polyoxypropylene blocks, different grades of poloxamers are liquids, pastes, or waxy solids. Among the family of copolymers, poloxamer 407 is a nonionic surfactant with reversible gelation properties above a certain polymer concentration and temperature. The molecular weight of poloxamer 407 is approximately 12.6 kDa (two polyethylene oxide blocks consisting of 101 ethylene oxide units and one polypropylene oxide block consisting of 56 propylene oxide units). In the Russian Federation, block copolymers of the same class are produced under the group trademarks Proxanolov® (VIZUSMED LLC) and Emuxolov® (FSUE State Scientific Center "NIOPIK").
Известно применение композиции на основе полоксамеров для временной эмболизации сосудов и для управления потоком биологической жидкости после медицинской процедуры [патент СА 2679027 С]. Применение вязкой полимерной композиции для регулирования потока биологической жидкости в определенном месте у млекопитающего, при этом вязкая полимерная композиция предназначена для образования полимерной пробки на месте путем отверждения вязкой полимерной композиции при температуре тела, и при этом используется для остановки кровотечения после процедуры катетеризации, контроля утечки спинномозговой жидкости после люмбальной пункции, герметизации фистулы или контроля потока серозной жидкости после лимфаденэктомии.It is known to use a composition based on poloxamers for temporary embolization of blood vessels and for controlling the flow of biological fluid after a medical procedure [patent CA 2679027 C]. The use of a viscous polymer composition to regulate the flow of biological fluid at a specific location in a mammal, wherein the viscous polymer composition is intended to form a polymer plug in place by curing the viscous polymer composition at body temperature, and is used to stop bleeding after a catheterization procedure, control spinal cord leakage fluid after lumbar puncture, fistula sealing, or control of serous fluid flow after lymphadenectomy.
Известен термочувствительный полимерный гель LeGoo (Pluromed, Вобурн, США) - термочувствительный полоксамерный полимер Р407, который показал свою эффективность при окклюзии мелких сосудов [Winkler В, Mtiller-Schweinitzer Е, Elezi F, Grussenmeyer Т, Rueter F, Matt P, Konerding MA, Grapow MT, Eckstein FS. Effects of the novel polymer gel LeGoo on human internal thoracic arteries. Ann Thorac Surg. 2011.]The thermosensitive polymer gel LeGoo (Pluromed, Woburn, USA) is known - a thermosensitive poloxamer polymer P407, which has shown its effectiveness in the occlusion of small vessels [Winkler B, Mtiller-Schweinitzer E, Elezi F, Grussenmeyer T, Rueter F, Matt P, Konerding MA, Grapow MT, Eckstein FS. Effects of the novel polymer gel LeGoo on human internal thoracic arteries. Ann Thorac Surg. 2011.]
Гель представляет собой вязкую жидкость при комнатной температуре, которая немедленно затвердевает, когда ее нагревают до температуры тела. Следовательно, когда ее вводят в кровеносный сосуд при температуре тела, вязкая жидкость мгновенно превращается в закупоривающую пробку, которая сочетается с контурами тела, даже если просвет искажен артериальным заболеванием. Пробка сохраняет цилиндрическую форму целевого сосуда, что упрощает точное наложение швов, и ее можно легко проколоть хирургической иглой.The gel is a viscous liquid at room temperature that immediately solidifies when warmed to body temperature. Therefore, when it is injected into a blood vessel at body temperature, the viscous liquid instantly turns into an occluding plug that blends with the contours of the body, even if the lumen is distorted by arterial disease. The plug maintains the cylindrical shape of the target vessel, facilitating precise suturing, and can be easily pierced with a surgical needle.
Пробка LeGoo растворяется самопроизвольно через 10-20 минут на месте или может быть растворена по желанию путем введения в сосуд холодного физиологического раствора или с помощью инструмента для разрушения пробки. После растворения LeGoo не может образовывать новую пробку из-за слишком низкой концентрации, и он выводится из организма. Было доказано, что раствор не может образовывать гель при концентрации ниже 12%. Пробка растворяется из мицеллярной формы в унимерные молекулы (First results of clampless distal anastomosis in peripheral vascular bypass with LeGoo, a thermoreversible polymer. JOURNAL OF VASCULAR SURGER. Kretz et al June 2012). В дозах, достаточный для окклюзии мелких сосудов гель доказал свою эффективность и нетоксичность. Однако применение геля в более крупных сосудах, например, на аорте, а также увеличение его концентрации для увеличения продолжительности его окклюзирующего действия и управляемого нанесения (для избежание создания закупоривающей пробки в случае лечения аневризмы с последующем стетированием зоны поражения) повышает токсичность полоксамера, что вызывает воспаление стенки сосудов. Таким образом, предлагаемая производителем концентрация геля Legoo - за счет слабой адгезии к стенке сосуда не способна обеспечить пристеночную герметизацию, что делает его неприменимым при повреждениях крупных сосудов, а также при массивных повреждениях. Также ограниченное время гемостаза (самопроизвольное растворение пробки через 10-20 минут) не позволяет добиться стойкой остановки кровотечения. Стоит также отметить, что этот гель виду трудностей производства (процесс стерилизации, фасовка) и дороговизны нашел крайне ограниченное применение на практике.The LeGoo stopper dissolves spontaneously after 10-20 minutes in place or can be dissolved at will by injecting cold saline into the vessel or using a stopper breaking tool. Once dissolved, LeGoo is unable to form a new plug due to the concentration being too low, and it is excreted from the body. It has been proven that the solution cannot form a gel at concentrations below 12%. The plug dissolves from the micellar form into unimeric molecules (First results of clampless distal anastomosis in peripheral vascular bypass with LeGoo, a thermoreversible polymer. JOURNAL OF VASCULAR SURGER. Kretz et al June 2012). In doses sufficient to occlude small vessels, the gel has proven to be effective and non-toxic. However, the use of the gel in larger vessels, for example, on the aorta, as well as increasing its concentration to increase the duration of its occlusive action and controlled application (to avoid the creation of an occluding plug in the case of treatment of an aneurysm with subsequent stetting of the affected area) increases the toxicity of the poloxamer, which causes inflammation vessel walls. Thus, the concentration of Legoo gel proposed by the manufacturer, due to weak adhesion to the vessel wall, is not able to provide wall sealing, which makes it inapplicable for damage to large vessels, as well as for massive damage. Also, the limited time of hemostasis (spontaneous dissolution of the plug after 10-20 minutes) does not allow achieving stable bleeding control. It is also worth noting that this gel, due to production difficulties (sterilization process, packaging) and high cost, has found extremely limited use in practice.
Таким образом, к настоящему времени в клинической практике испытано большое количество материалов для остановки кровотечений и, тем не менее, не найдено универсального средства, которое бы отвечало всем необходимым требованиям современной хирургии.Thus, to date, a large number of materials have been tested in clinical practice to stop bleeding and, nevertheless, no universal remedy has been found that would meet all the necessary requirements of modern surgery.
Наиболее близким к предлагаемому является композиция на основе термочувствительных полимеров, опубликованная в патенте СА 2519946 С «Temporary embolization using inverse thermosensitive polymers», которую мы выбрали в качестве прототипа.The closest to the proposed one is a composition based on thermosensitive polymers, published in patent CA 2519946 C “Temporary embolization using inverse thermosensitive polymers”, which we chose as a prototype.
Предлагаемая авторами композиция содержит обратный термочувствительный полимер для временной эмболизации участка сосуда у млекопитающего, где указанный обратный термочувствительный полимер обратимо превращается в гель при температуре перехода в сосудистой сети указанного млекопитающего, тем самым временно эмболизируя участок сосуда. Время эмболизации может варьироваться от 12 часов до 30 минут и зависти от полидисперсности состава. При этом, термочувствительный полимер представляет собой полоксамер или полоксамин, а именно полоксамер 407, полоксамер 338, полоксамер 188, полоксамин 1107 или полоксамин 1307. Также термочувствительный полимер содержит агенты, усиливающие контраст из группы, состоящей из рентгеноконтрастных материалов, парамагнитных материалов, тяжелых атомов, переходных металлов, лантаноидов, актиноидов, красителей и материалов, содержащих радионуклиды, биологически активный агент, биологические активные агенты из группы противовоспалительных, противомикробных, анальгетических, антипролиферативных и химиотерапевтических средств. Предлагаемая композиция может вводиться в сосуд при помощи катетера с охлаждением. Указанная временная эмболизация указанного участка сосуда заканчивается растворением обратного термочувствительного полимера или снижением температуры обратного термочувствительного полимера ниже температуры перехода.The composition proposed by the authors contains an inverse thermosensitive polymer for temporary embolization of a vascular site in a mammal, wherein the specified inverse thermosensitive polymer reversibly gels at a transition temperature in the vasculature of the specified mammal, thereby temporarily embolizing the vascular site. Embolization time can vary from 12 hours to 30 minutes, depending on the polydispersity of the composition. In this case, the heat-sensitive polymer is a poloxamer or poloxamine, namely poloxamer 407, poloxamer 338, poloxamer 188, poloxamine 1107 or poloxamine 1307. The heat-sensitive polymer also contains contrast enhancing agents from the group consisting of radiopaque materials, paramagnetic materials, heavy atoms, transition metals, lanthanides, actinides, dyes and materials containing radionuclides, biologically active agents, biological active agents from the group of anti-inflammatory, antimicrobial, analgesic, antiproliferative and chemotherapeutic agents. The proposed composition can be introduced into the vessel using a cooled catheter. Said temporary embolization of the specified portion of the vessel ends with the dissolution of the reverse thermosensitive polymer or a decrease in the temperature of the reverse thermosensitive polymer below the transition temperature.
Несомненно, композиция, раскрытая в прототипе, доказала свою эффективность при эмболизации мелких сосудов. Однако, стоит отметить, что ее консистенция не позволяет полноценно заполнить все полости по ходу раневого канала при массивных повреждениях, что приводит к снижению сопротивления движению массы композиции к выходному отверстию раны, т.к. нет участков дополнительного крепления между раневой поверхностью и гелем.Undoubtedly, the composition disclosed in the prototype has proven its effectiveness in embolization of small vessels. However, it is worth noting that its consistency does not allow it to fully fill all the cavities along the wound channel in case of massive damage, which leads to a decrease in the resistance to the movement of the mass of the composition to the wound outlet, because there are no areas of additional attachment between the wound surface and the gel.
Также авторы отмечают, что композицию используют при помощи шприца или катетера. Однако, применение такого изделия в условиях самопомощи крайне сомнительно, так как при введении носика шприца или катетера в глубь раны вызывает резкое увеличение болевых ощущений, что может привести к болевому шоку. Транспортировка композиции в шприцах также крайне затруднительна в условиях низких температур.The authors also note that the composition is used using a syringe or catheter. However, the use of such a product in self-help conditions is extremely doubtful, since inserting the tip of a syringe or catheter deep into the wound causes a sharp increase in pain, which can lead to painful shock. Transporting the composition in syringes is also extremely difficult at low temperatures.
Техническим результатом настоящего изобретения является создание быстроотвердевающей композиции для временной остановки кровотечений, обладающей улучшенными гемостатическими свойствами.The technical result of the present invention is the creation of a quick-hardening composition for temporarily stopping bleeding, which has improved hemostatic properties.
Технический результат обеспечивается предложенной термоуправляемой композицией для временной остановки кровотечений, содержащей термочувствительный полимер и вспомогательные вещества, согласно изобретению, в качестве термочувствительного полимера дополнительно используют блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида, а в качестве вспомогательных веществ используют двуокись углерода, полигексаметилен бигуанида гидрохлорид и, дополнительно, транексамовую кислоту и/или протамина сульфат, при этом состав получают смешиванием при следующем соотношении компонентов (мас. %):The technical result is provided by the proposed heat-controlled composition for temporarily stopping bleeding, containing a heat-sensitive polymer and auxiliary substances, according to the invention, a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide is additionally used as a heat-sensitive polymer, and carbon dioxide, polyhexamethylene biguanide hydrochloride and, additionally, are used as auxiliary substances tranexamic acid and/or protamine sulfate, wherein the composition is obtained by mixing in the following ratio of components (wt.%):
Способ применения термоуправляемой композиции по п. 1 заключается в том, что композицию используют при помощи баллона с давлением 1,5-10 атм., при этом ее вводят в раневой канал однократно в объеме, достаточном для закрытия повреждения, а при ранениях кровеносных сосудов, выполняют их компрессию дистальнее и проксимальное места повреждения, после чего композицию вводят до полного заполнения места компрессии.The method of using a thermally controlled composition according to claim 1 is that the composition is used using a balloon with a pressure of 1.5-10 atm, and it is injected into the wound canal once in a volume sufficient to close the damage, and in case of wounds of blood vessels, They perform compression distal and proximal to the injury site, after which the composition is administered until the compression site is completely filled.
Блок-сополимеры этиленоксида и пропиленоксида представляют собой хорошо известные неионогенные поверхностно-активные вещества. Их уникальный гидрофильно/гидрофобный характер объясняет широкий диапазон поверхностно-активных функций и физических свойств. Их исключительная универсальность обусловила широкий спрос на них на различных рынках и в различных областях техники. Подходящими для осуществления настоящего изобретения примером является Pluronic F127. Является нетоксичным неионногенным поверхностноактивным веществом. Разрешен к использованию в фармацевтике в качестве основы для гидрогелей (European Pharmacopoeia 5-th Edition, Order Code P2164030). Примечательно, что полимеры Pluronic обладают уникальными поверхностно-активными свойствами и чрезвычайно низкой токсичностью и не иммуногенны. Применение указанного полоксамера в медицине в качестве эмболизата известно, однако, как нами было сказано ранее, все известные на сегодняшний день подобные гемостатические системы на основе как блок-сополимеров этиленоксида и пропиленоксида, так и других термочувствительных полимеров из-за низкой адгезии к стенке сосуда могут быть использованы только для окклюзии мелких сосудов и не пригодны для магистральных сосудов большего диаметра. Стоит учесть тот факт, что для остановки кровотечений из массивных повреждений требуется большой объем такого гемостатического средства, что не применимо при самопомощи.Block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide are well-known nonionic surfactants. Their unique hydrophilic/hydrophobic nature accounts for their wide range of surfactant functions and physical properties. Their exceptional versatility has led to a wide demand for them in various markets and in various fields of technology. A suitable example for practicing the present invention is Pluronic F127. It is a non-toxic non-ionic surfactant. Approved for use in pharmaceuticals as a basis for hydrogels (European Pharmacopoeia 5th Edition, Order Code P2164030). Notably, Pluronic polymers have unique surfactant properties and extremely low toxicity and are non-immunogenic. The use of this poloxamer in medicine as an embolisate is known, however, as we said earlier, all currently known similar hemostatic systems based on both block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, and other thermosensitive polymers, due to low adhesion to the vessel wall, can be used only for occlusion of small vessels and are not suitable for major vessels of larger diameter. It is worth considering the fact that stopping bleeding from massive injuries requires a large volume of such a hemostatic agent, which is not applicable for self-help.
Учитывая уникальные свойства термочувствительных полимеров, мы попробовали создать термоуправляемую композицию, которая бы позволила эффективно и быстро остановить кровотечение не только в сосудах малого диаметра, а также при повреждении крупных сосудов и при массивных травмах.Taking into account the unique properties of heat-sensitive polymers, we tried to create a temperature-controlled composition that would effectively and quickly stop bleeding not only in small-diameter vessels, but also in cases of damage to large vessels and massive injuries.
Диоксид углерода (CO2), как известно, применяют во время лапароскопических операций для наполнения брюшной полости пациента, чтобы хирурги получили больший простор для проведения манипуляций. Он применяется для повышения артериального давления благодаря свойству провоцировать учащение и углубление дыхания. Углекислый газ безопасен для внутрисосудистых инфузий. Он не вызывает эмболию дистального периферического русла, поскольку растворимость данного газа в жидкостях в 20 раз больше, чем у кислорода [Использование углекислого газа в качестве контрастного вещества при аортоартериографии / В.Н. Шиповский, В.Н. Золкин, Р.В. Курбанов [и др.] //. - 2011. - №6. - С. 16-20.].Carbon dioxide (CO2) is known to be used during laparoscopic surgery to fill the patient's abdomen to give surgeons more room to manipulate. It is used to increase blood pressure due to its ability to provoke faster and deeper breathing. Carbon dioxide is safe for intravascular infusion. It does not cause embolism of the distal peripheral bed, since the solubility of this gas in liquids is 20 times greater than that of oxygen [Use of carbon dioxide as a contrast agent in aortoarteriography / V.N. Shipovsky, V.N. Zolkin, R.V. Kurbanov [and others] //. - 2011. - No. 6. - P. 16-20].
Мы попробовали растворить блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида в диоксиде углерода (5-10 мас. %) в качестве пропеллента. За счет того, что CO2 обладает низкой температурой кипения и достаточно высоким давлением насыщенных паров при условиях, в которых блок-сополимер используется, а давление в баллоне значительно выше атмосферного, композиция вскипает при выходе из баллона с образованием пузырьков. Таким образом, раствор, находящийся в баллоне, превращается в пену за счет вскипания пропеллента, растворенного в полимере. В сравнении с водным раствором блок-сополимера без диоксида углерода, нам потребовалась менышая концентрация указанного блок-сополимера, а как известно, при большей концентрации преобразование в гель происходит медленнее. А диоксид углерода позволил получить больший объем композиции для заполнения кровеносных сосудов. Стоит учесть тот факт, что при переходе такой композиции в жидкое состояние внутри сосуда, у нас нет опасений, что это может быть токсично для пациента за счет свойств блок-сополимеров и, как указано выше, диоксид углерода, не вызывает эмболию дистального периферического русла.We tried dissolving a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide in carbon dioxide (5-10 wt%) as a propellant. Due to the fact that CO2 has a low boiling point and a fairly high saturated vapor pressure under the conditions in which the block copolymer is used, and the pressure in the cylinder is significantly higher than atmospheric pressure, the composition boils when leaving the cylinder with the formation of bubbles. Thus, the solution in the cylinder turns into foam due to the boiling of the propellant dissolved in the polymer. Compared to an aqueous solution of the block copolymer without carbon dioxide, we required a lower concentration of the specified block copolymer, and as is known, at a higher concentration the transformation into a gel occurs more slowly. And carbon dioxide made it possible to obtain a larger volume of the composition to fill blood vessels. It is worth considering the fact that when such a composition passes into a liquid state inside a vessel, we have no fear that it may be toxic to the patient due to the properties of block copolymers and, as stated above, carbon dioxide does not cause embolism in the distal peripheral bloodstream.
Использование в композиции вспомогательных веществ, таких как полигексаметилен бигуанида гидрохлорид в количестве 0.002 мас. % композиции, что меньше терапевтической дозы, позволяет сохранить стерильность внутри баллона. Транексамовая кислота в количестве 0,5 мас. % композиции и/или протамина сульфат в количестве 0,1 мас. % композиции, что также меньше терапевтической дозы, обеспечивает повышение адгезии композиции к стенке сосудов.The use of auxiliary substances in the composition, such as polyhexamethylene biguanide hydrochloride in an amount of 0.002 wt. % of the composition, which is less than the therapeutic dose, allows you to maintain sterility inside the balloon. Tranexamic acid in an amount of 0.5 wt. % composition and/or protamine sulfate in an amount of 0.1 wt. % of the composition, which is also less than the therapeutic dose, provides increased adhesion of the composition to the vascular wall.
Использование предлагаемой композиции при помощи баллона под давлением от 1,5 до 10 атм. обеспечивает растворение углекислого газа в блок-сополимер этиленоксида и пропиленоксида. Мы также провели серию экспериментов. При давлении ниже 1,5 атм мы получили более крупные пузырьки композиции, что препятствовало быстрому переходу ее из жидкого состояния в гель и не заполняло просвет сосуда. При давлении в диапазоне 1,5-10 атм. нам удалось получить мелкодисперсную пену, что способствовало поддержанию объема композиции после перехода их жидкого состояния в гель и полного заполнения раневого канала. Благодаря тому, что выходящая из баллона пена в первые мгновения обладает высокой текучестью, она быстро заполняет раневой канал и не вызывает дополнительную деструкцию тканей, поскольку давление в пузырьках сразу же падает до атмосферного.Use of the proposed composition using a cylinder under pressure from 1.5 to 10 atm. ensures the dissolution of carbon dioxide into a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide. We also conducted a series of experiments. At a pressure below 1.5 atm, we obtained larger bubbles of the composition, which prevented its rapid transition from liquid to gel and did not fill the lumen of the vessel. At pressures in the range of 1.5-10 atm. We managed to obtain finely dispersed foam, which helped maintain the volume of the composition after the transition of their liquid state to a gel and complete filling of the wound channel. Due to the fact that the foam coming out of the balloon has a high fluidity in the first moments, it quickly fills the wound channel and does not cause additional tissue destruction, since the pressure in the bubbles immediately drops to atmospheric pressure.
Таким образом, при низких концентрациях мы добились полного перекрытия раневого канала, а за счет вспомогательных компонентов повысили ее адгезию к стенкам кровеносных сосудов. Все это позволило повысить гемостатические свойства композиции, стабилизацию ее внутри раневого канала.Thus, at low concentrations, we achieved complete closure of the wound channel, and due to the auxiliary components, we increased its adhesion to the walls of blood vessels. All this made it possible to increase the hemostatic properties of the composition and stabilize it inside the wound channel.
Способ приготовления термоуправляемой композиции для временной остановки кровотечений, осуществляется следующим образом:The method of preparing a temperature-controlled composition for temporarily stopping bleeding is carried out as follows:
Пример №1. Для приготовления 1 кг 15 мас. % мезоморфной фазы композиции к 150 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 850 г воды и перемешивают на магнитной мешалке при температуре не выше +10°С в течение 24 часов. Композицию хранят при температуре не выше +15°С.Example No. 1. To prepare 1 kg 15 wt. % of the mesomorphic phase of the composition, 850 g of water are added to 150 g of block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide and stirred on a magnetic stirrer at a temperature not exceeding +10°C for 24 hours. The composition is stored at a temperature not exceeding +15°C.
Пример №2. Для приготовления 1 кг 20 мас. % мезоморфной фазы композиции к 200 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 800 г воды и перемешивают на магнитной мешалке при температуре не выше +10°С в течение 24 часов. Полученный раствор хранили при температуре не выше +15°С.Example No. 2. To prepare 1 kg 20 wt. % of the mesomorphic phase of the composition, 800 g of water are added to 200 g of block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide and stirred on a magnetic stirrer at a temperature not exceeding +10°C for 24 hours. The resulting solution was stored at a temperature not exceeding +15°C.
Пример №3. Для приготовления 1 кг 30 масс. % мезоморфной фазы композиции к 300 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 700 г воды и перемешивают на магнитной мешалке при температуре 1-10°С в течение 24 часов. Полученный раствор хранят при температуре не выше 10°С.Example No. 3. To prepare 1 kg 30 mass. % of the mesomorphic phase of the composition, 700 g of water are added to 300 g of block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide and stirred on a magnetic stirrer at a temperature of 1-10°C for 24 hours. The resulting solution is stored at a temperature not exceeding 10°C.
Пример №4. Для приготовления 1 кг 20 масс. % мезоморфной фазы адгезивной композиции, обладающей адгезивными свойствами, к 200 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 800 г воды и 1 г протамина сульфата (0,1 мас. %), после чего перемешивают на магнитной мешалке при температуре не выше +10°С в течение 24 часов. Полученный раствор хранят при температуре не выше +15°С.Example No. 4. To prepare 1 kg 20 mass. % of the mesomorphic phase of the adhesive composition having adhesive properties, 800 g of water and 1 g of protamine sulfate (0.1 wt. %) are added to 200 g of block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide, and then mixed on a magnetic stirrer at a temperature not exceeding +10° C within 24 hours. The resulting solution is stored at a temperature not exceeding +15°C.
Пример №5. Для приготовления 1 кг 20 мас. % мезоморфной фазы адгезивной композиции, обладающей адгезивными свойствами, к 200 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 800 г воды и 5 г транексамовой кислоты (0,5 мас. %), после чего и перемешивают на магнитной мешалке при температуре не выше +10°С в течение 24 часов. Полученный раствор хранят при температуре не выше +15°С. Перед применением, полученную композицию помещают в баллон, после чего, впрыскивают диоксид углерода под давлениемExample No. 5. To prepare 1 kg 20 wt. % of the mesomorphic phase of the adhesive composition having adhesive properties, 800 g of water and 5 g of tranexamic acid (0.5 wt. %) are added to 200 g of block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide, after which it is mixed on a magnetic stirrer at a temperature not exceeding +10 °C for 24 hours. The resulting solution is stored at a temperature not exceeding +15°C. Before use, the resulting composition is placed in a cylinder, after which carbon dioxide is injected under pressure
Пример №6. Для приготовления 1 кг 20 мас. % мезоморфной фазы адгезивной композиции, обладающей анисептическими свойствами, к 200 г блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида добавляют 800 г воды, 1 г протамина сульфата (0,1 мас. %) и 0,02 г полигексаметилен бигуанида гидрохлорида (0,002 мас. %), после чего перемешивают на магнитной мешалке при температуре не выше +10°С в течение 24 часов. Полученный раствор хранят при температуре не выше +15°С.Example No. 6. To prepare 1 kg 20 wt. % of the mesomorphic phase of the adhesive composition with aniseptic properties, 800 g of water, 1 g of protamine sulfate (0.1 wt.%) and 0.02 g of polyhexamethylene biguanide hydrochloride (0.002 wt.%) are added to 200 g of a block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide. , then stirred on a magnetic stirrer at a temperature not exceeding +10°C for 24 hours. The resulting solution is stored at a temperature not exceeding +15°C.
После приготовления композиции указанными выше методами, перед применением, в баллон помещают полученную композицию, затем туда же впрыскивают диоксид углерода (5-10 (мас. %)), после чего давление диоксида углерода повышают до требуемых значений (1,5-10 атм). Сущность способа поясняется примерами:After preparing the composition using the above methods, before use, the resulting composition is placed in a balloon, then carbon dioxide (5-10 (wt%)) is injected into it, after which the pressure of carbon dioxide is increased to the required values (1.5-10 atm) . The essence of the method is illustrated by examples:
Пример 1.Example 1.
Модель in vitro использовали для изучения времени образования гелей из жидкой мезоморфной фазы различных концентраций (14-30 мас. %) блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида. Лабораторные пробирки заполняли 5 мл композиции различной концентрации и инкубировали при фиксированных температурах в водяном термостате. Температуру гелеобразования определяли визуально, переворачивая пробирки вверх дном. Результаты эксперимента приведены в таблице 1.An in vitro model was used to study the formation time of gels from the liquid mesomorphic phase of various concentrations (14-30 wt%) of ethylene oxide-propylene oxide block copolymer. Laboratory tubes were filled with 5 ml of the composition of various concentrations and incubated at fixed temperatures in a water thermostat. The gelation temperature was determined visually by turning the tubes upside down. The results of the experiment are shown in Table 1.
Как видно из таблицы 1, температура гелеобразования является критическим фактором и определяется концентрацией блок-сополимера. Механическая прочность геля также пропорциональна концентрации блок-сополимера, поэтому предпочтительно использовать его максимальную концентрацию. Однако, при концентрациях блок-сополимера выше 30 мас. % гелеобразование может спонтанно произойти вне человеческого тела при температуре окружающей среды. При концентрациях ниже 15 мас. % температура гелеобразования близка к температуре человеческого тела и при температуре окружающей среды ниже +19°С гелеобразование может не произойти. Поэтому нами была выбрана оптимальные концентрации блок-сополимера этиленоксида и пропиленоксида 15-30 мас. %, которая обеспечивает хорошие механические свойства геля.As can be seen from Table 1, the gelation temperature is a critical factor and is determined by the concentration of the block copolymer. The mechanical strength of the gel is also proportional to the concentration of the block copolymer, so it is preferable to use its maximum concentration. However, at block copolymer concentrations above 30 wt. % gelation can occur spontaneously outside the human body at ambient temperatures. At concentrations below 15 wt. % gelation temperature is close to the temperature of the human body and at ambient temperatures below +19°C gelation may not occur. Therefore, we chose the optimal concentrations of the block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide of 15-30 wt. %, which provides good mechanical properties of the gel.
Пример 2.Example 2.
Экспериментальные исследования композиции проводили на кроликах породы Шиншилла, самцы, вес 2,8-3.2 кг. Все эксперименты проводили под наркозом. Животным моделировали травму мышцы с повреждением сосудистого пучка, проникающее ранение печени и травму нижней полой вены. После чего выполняли заполнение раневых каналов предлагаемой композицией при помощи баллона под давлением. При окклюзии нижней полой вены, выполняли ее пережатие дистальнее и проксимальнее раневого канала, после чего в полость вены вводили предлагаемую композицию. Во всех случаях отмечалось остановка кровотечения из раневого канала.Experimental studies of the composition were carried out on male Chinchilla rabbits, weight 2.8-3.2 kg. All experiments were performed under anesthesia. Animals were modeled for muscle injury with damage to the vascular bundle, penetrating injury to the liver, and injury to the inferior vena cava. Then the wound channels were filled with the proposed composition using a pressure balloon. In case of occlusion of the inferior vena cava, it was clamped distal and proximal to the wound channel, after which the proposed composition was introduced into the vein cavity. In all cases, bleeding from the wound canal stopped.
Пример 3.Example 3.
Экспериментальные исследования композиции на крупных сосудах и при массивных повреждениях проводили на свиньях. Все эксперименты проводили под наркозом. Животным моделировали травму мышцы с повреждением сосудистого пучка, проникающее ранение печени, селезенки и повреждение аорты. После чего выполняли заполнение раневых каналов предлагаемой композицией при помощи баллона. При окклюзии аорты, выполняли ее пережатие дистальнее и проксимальнее раневого канала, после чего в полость вены вводили предлагаемую композицию. Во всех случаях отмечалось остановка кровотечения из раневого канала.Experimental studies of the composition on large vessels and massive injuries were carried out on pigs. All experiments were performed under anesthesia. Animals were modeled for muscle injury with damage to the vascular bundle, penetrating injury to the liver, spleen, and damage to the aorta. Then the wound channels were filled with the proposed composition using a balloon. In case of occlusion of the aorta, it was clamped distal and proximal to the wound channel, after which the proposed composition was injected into the vein cavity. In all cases, bleeding from the wound canal stopped.
Следует отметить, что во время экспериментов на животных, композиция образовывала видимый тромб в месте ее введения, что способствовало остановке кровотечений из разных локализаций. В завершении всех экспериментов, мы растворяли образовавшуюся пробку при помощи охлажденного физиологического раствора для восстановления кровотока.It should be noted that during experiments on animals, the composition formed a visible blood clot at the site of its administration, which helped stop bleeding from various locations. At the end of all experiments, we dissolved the resulting plug using cooled saline to restore blood flow.
Таким образом, нам удалось создать термоуправляемую быстроотвердевающую композицию для временной остановки кровотечений из разных локализаций, которая обладает улучшенными гемостатическими свойствами по сравнению с известными аналогами. Она обеспечивает остановку кровотечений не только из мелких сосудов, а также при повреждении крупных сосудов при травмах и ранениях. Также предлагаемая композиция может быть использована для временной эмболизации кровеносных сосудов, при повреждениях паренхиматозных органов, селезенке, а также во время хирургических вмешательств.Thus, we were able to create a thermally controlled, quick-hardening composition for the temporary stop of bleeding from different locations, which has improved hemostatic properties compared to known analogues. It stops bleeding not only from small vessels, but also when large vessels are damaged due to injuries and wounds. Also, the proposed composition can be used for temporary embolization of blood vessels, in case of damage to parenchymal organs, the spleen, and also during surgical interventions.
Claims (3)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2810584C1 true RU2810584C1 (en) | 2023-12-27 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2519946C (en) * | 2003-03-24 | 2011-09-06 | Biosphere Medical, Inc. | Temporary embolization using inverse thermosensitive polymers |
| RU2635465C1 (en) * | 2016-08-10 | 2017-11-13 | Александр Евгеньевич Федотов | Hemostatic material, hemostatic means and material based thereon |
| RU2709816C1 (en) * | 2019-09-30 | 2019-12-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Сенкор Технолоджис" | Hemostatic agent |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2519946C (en) * | 2003-03-24 | 2011-09-06 | Biosphere Medical, Inc. | Temporary embolization using inverse thermosensitive polymers |
| RU2635465C1 (en) * | 2016-08-10 | 2017-11-13 | Александр Евгеньевич Федотов | Hemostatic material, hemostatic means and material based thereon |
| RU2709816C1 (en) * | 2019-09-30 | 2019-12-23 | Общество с ограниченной ответственностью "Сенкор Технолоджис" | Hemostatic agent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Shinichi Ohta et al., Pluronic F127: Application in Arterial Embolization // Journal of Vascular and Interventional Radiology, Vol. 17, Is. 3, March 2006, p. 533-539. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Taki et al. | A new liquid material for embolization of arteriovenous malformations. | |
| US5614204A (en) | Angiographic vascular occlusion agents and a method for hemostatic occlusion | |
| JP5931943B2 (en) | Perfusion organ hemostasis | |
| US7700086B2 (en) | Internal clamp for surgical procedures | |
| US7459142B2 (en) | High viscosity embolizing compositions comprising prepolymers | |
| BRPI0807558A2 (en) | Use of Reverse Thermosensitive Polymers to Control the Flow of Biological Fluid Subsequent to a Medical Procedure | |
| JP2003500114A (en) | Novel high viscosity embolization composition | |
| US20160346428A1 (en) | Methods and kits for treating lacerations and puncture wounds using inverse thermosensitive polymers | |
| US11759553B2 (en) | Method for forming hydrogels and materials therefor | |
| US8563037B2 (en) | Compositions and methods for joining non-conjoined lumens | |
| KR102388506B1 (en) | Anti-adhesion composition | |
| JP2024050728A (en) | Embolic compositions and methods | |
| RU2810584C1 (en) | Thermo-controlled composition to stop bleeding temporary | |
| JP3534780B2 (en) | Vascular embolic agent | |
| SUGAWARA et al. | Experimental investigations concerning a new liquid embolization method: combined administration of ethanol-estrogen and polyvinyl acetate | |
| Ierardi et al. | The Onyx Liquid Embolic System: Another Chance in the Management of Peripheral Bleeding | |
| Ierardi et al. | Corresponding author: Anna Maria Ierardi, Diagnostic and Interventional Radiology Department, ASST Santi Paolo e Carlo, San Paolo Hospital, University of Milan, Italy. Email: amierardi@ yahoo. it Author contributions: All of the authors have made a substantial contribution to the manuscript and they have seen and approved the submission draft. Conflicts of interest: The authors declare that they have no conflict of interest. |