RU2806751C2 - Compounds based on pyrazolopyridinone - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: new compounds of Formula (I) based on pyrazolopyridinone and pharmaceutical compositions containing these compounds.

(I)

EFFECT: new compounds have been obtained that have inhibitory activity against FGFR (fibroblast growth factor receptor).

24 cl, 2 tbl, 15 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕFIELD OF TECHNOLOGY TO WHICH THE INVENTION RELATES

Настоящее изобретение относится к новым соединениям на основе пиразолопиридинона, к фармацевтическим композициям, содержащим указанные соединения, к способам получения указанных соединений и к применению указанных соединений в качестве ингибиторов FGFR (рецептора фактора роста фибробластов) и к их применению в лечении заболеваний, например рака.The present invention relates to novel pyrazolopyridinone-based compounds, pharmaceutical compositions containing said compounds, methods for preparing said compounds and the use of said compounds as FGFR (fibroblast growth factor receptor) inhibitors and their use in the treatment of diseases such as cancer.

ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯBACKGROUND OF THE INVENTION

Было продемонстрировано, что сигнальные пути фактора роста фибробластов (FGF) играют критическую роль в процессах, начиная с эмбриогенеза и заживления ран, а также обнаружена их сильная связь с несколькими признаками рака. Генетические изменения в представителях семейства FGFR связывают с ростом опухоли, метастазированием, ангиогенезом и выживанием. Разнообразные ингибиторы FGFR проходят клинические испытания, и они показали клинический ответ у пациентов с аберрациями FGFR. Однако сообщалось, что мутации, затрагивающие аминокислоты в FGFR, например, FGFR1, 2 или 3, могут вызывать устойчивость к ингибиторам FGFR или снижать чувствительность к ингибиторам FGFR. Развитие вторичных мутаций киназного домена FGFR при лечении ингибиторами FGFR является важным механизмом приобретенной устойчивости к ингибированию FGFR. При видах рака также происходят de novo эквивалентные точковые мутации FGFR. Сообщалось, что мутации гена-привратника представляют собой один из основных механизмов, приводящих к устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы. Мутации гена-привратника включают FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M и FGFR4 V550L. Сообщалось об обуславливающих устойчивость мутациях FGFR в клинических испытаниях и в клеточных системах in vitro. Следовательно, новые (второго поколения) ингибиторы FGFR необходимы для более длительного воздействия при видах рака, характеризующихся изменением сигнального пути FGFR, для преодоления клинической приобретенной устойчивости к терапии с помощью ингибитора FGFR первого поколения. Ингибиторы FGFR второго поколения необходимы для преодоления снижения активности, наблюдаемого в случае ингибиторов FGFR первого поколения, направленной в отношении FGFR, несущих вышеуказанные мутации гена-привратника, и, следовательно, для поддержания ингибирующей активности в отношении FGFR. Fibroblast growth factor (FGF) signaling pathways have been demonstrated to play a critical role in processes ranging from embryogenesis to wound healing, and have been found to be strongly associated with several hallmarks of cancer. Genetic alterations in FGFR family members have been associated with tumor growth, metastasis, angiogenesis, and survival. A variety of FGFR inhibitors are being tested in clinical trials and have shown clinical response in patients with FGFR aberrations. However, it has been reported that mutations affecting amino acids in FGFR, such as FGFR1, 2, or 3, may cause resistance to FGFR inhibitors or reduce sensitivity to FGFR inhibitors. The development of secondary mutations in the FGFR kinase domain upon treatment with FGFR inhibitors is an important mechanism of acquired resistance to FGFR inhibition. De novo equivalent FGFR point mutations also occur in cancers. Gatekeeper gene mutations have been reported to be one of the major mechanisms leading to resistance to tyrosine kinase inhibitors. Gatekeeper gene mutations include FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M, and FGFR4 V550L. Resistance-conferring FGFR mutations have been reported in clinical trials and in in vitro cell systems. Therefore, new (second-generation) FGFR inhibitors are needed for longer-term effects in cancers characterized by altered FGFR signaling to overcome clinical acquired resistance to first-generation FGFR inhibitor therapy. Second-generation FGFR inhibitors are required to overcome the reduction in activity observed with first-generation FGFR inhibitors against FGFRs harboring the above gatekeeper gene mutations and, therefore, to maintain FGFR inhibitory activity.

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению проявляют активность в отношении мутированных FGFR, в частности, в отношении FGFR, несущих мутации гена-привратника, или в отношении мутированного FGFR1, или мутированного FGFR2, или мутированного FGFR3, в частности, в отношении FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, особенно в отношении FGFR3 V555L и FGFR3 V555M.The compounds of the present invention have been found to be active against mutated FGFRs, in particular against FGFRs carrying gatekeeper gene mutations, or against mutated FGFR1, or mutated FGFR2, or mutated FGFR3, in particular against FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M and FGFR2 V564I, especially in relation to FGFR3 V555L and FGFR3 V555M.

В каждой из заявок WO2002/022598, WO2003/087095, WO2004/018419, WO2004/043389, WO2005/046589 раскрыт ряд производных хинолинона.WO2002/022598, WO2003/087095, WO2004/018419, WO2004/043389, WO2005/046589 each disclose a number of quinolinone derivatives.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDESCRIPTION OF THE INVENTION

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I):The present invention provides compounds of formula (I):

(I), (I),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где including any tautomeric and stereochemically isomeric form, where

каждый из A₁, A₂ и A₃ независимо представляет собой CH, CR^a или N, при условии, что не более двух из A₁, A₂ и A₃ могут представлять собой CR^a;each of A ₁ , A ₂ and A ₃ is independently CH, CR ^a or N, with the proviso that no more than two of A ₁ , A ₂ and A ₃ may be CR ^a ;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;C1 is hydrogen or _C1-4 alkyl;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси; C2 is hydrogen, _C1-4 alkyl, hydroxyl or _C1-4 alkoxy;

или C1 и C2 взяты вместе с образованием C_3-6циклоалкила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены;or C1 and C2 are taken together to form a _C3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which they are attached;

Y представляет собой прямую связь, -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил;Y is a direct bond, -O-, C(=O), NR ^y , S(=O) ₂ or C _1-4 alkyl;

R^y представляет собой водород или C_1-4алкил;R ^y represents hydrogen or C _1-4 alkyl;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галоген, C_1-6алкокси, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циано, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, each R ^a independently represents C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkoxy, carboxyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, cyano, cyanoC _{1 -6} alkyl, hydroxyC _1-6 alkyl, -C(=O)-NH ₂ ,

-C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂ или 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl), -C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ or 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

R^b представляет собой водород, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкил), R ^b is hydrogen, _C1-6 alkyl, _haloC1-6 alkyl, _C1-6 alkoxy, _C1-6 alkyloxycarbonyl, _C2-6 alkenyl, _C2-6 alkynyl, _cyanoC1-6 alkyl, _{hydroxyC1 -6} alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl),

-C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или C_1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;-C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ , C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or C _1-6 alkyl substituted with C _3-6 cycloalkyl, or phenyl, or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

D представляет собой 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c;D is a 3-12 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R ^c substituents;

каждый R^c независимо представляет собой оксо, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкилокси, карбоксил, HOOC-C_1-6алкил-, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил-O-C(=O)-, циано, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил-C(=O)-, -SO₂-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;each R ^c independently represents oxo, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxyC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyloxy, carboxyl, HOOC-C _1-6 alkyl- , C _1-6 alkyl, substituted -C(=O)-OC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-OC(=O)-, cyano, cyanoC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-C( =O)-, -SO ₂ -C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or 5- or a 6-membered monocyclic aromatic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

B представляет собой 3-12-членный карбоциклил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5 заместителями R;B is a 3-12 membered carbocyclyl or a 3-12 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R substituents;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂,each R independently represents C _1-6 alkyl, cyano, halogen, C _1-6 alkoxy, halogen C _1-6 alkoxy, hydroxyl, hydroxyC _1-6 alkyl, halogen C _1-6 alkyl, oxo, -SO ₂ -NH ₂ -SO ₂ -NH(C _1-4 alkyl), -SO ₂ -N(C _1-4 alkyl) ₂ ,

-NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-C_2-6алкенил, C_1-6алкил-O-C(=O)-, C_3-6циклоалкил, фенил или 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -NH-C(=O)-C _2-6 alkenyl, -C(=O)-C _1-6 alkyl, -C(=O)-C _2-6 alkenyl, C _1-6 alkyl-OC(= O)-, C _3-6 cycloalkyl, phenyl or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В другом аспекте представлен способ профилактики или лечения болезни или расстройства, опосредованных киназой FGFR, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата. In another aspect, a method of preventing or treating a disease or disorder mediated by FGFR kinase is provided, which comprises administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof.

В дополнительном аспекте представлено соединение формулы (I), определенное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват для применения в профилактике или лечении болезни или расстройства, опосредованных киназой FGFR. In an additional aspect, there is provided a compound of formula (I) as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by FGFR kinase.

В еще одном дополнительном аспекте представлено применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения болезни или расстройства, опосредованных киназой FGFR.In yet another additional aspect, the use of a compound of formula (I) as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is provided for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by FGFR kinase.

В другом аспекте представлен способ профилактики или лечения рака, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата. В частности, рак представляет собой рак, опосредованный киназой FGFR.In another aspect, a method of preventing or treating cancer is provided which includes administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof. In particular, the cancer is FGFR kinase-mediated cancer.

В дополнительном аспекте представлено соединение формулы (I), определенное в данном документе, или его фармацевтически приемлемая соль, или его сольват для применения в профилактике или лечении рака. В частности, рак представляет собой рак, опосредованный киназой FGFR.In an additional aspect, there is provided a compound of formula (I) as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, for use in the prevention or treatment of cancer. In particular, the cancer is FGFR kinase-mediated cancer.

В еще одном дополнительном аспекте представлено применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или его сольвата для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака. В частности, рак представляет собой рак, опосредованный киназой FGFR.In yet another additional aspect, the use of a compound of formula (I) as defined herein, or a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, is provided for the preparation of a medicament for the prevention or treatment of cancer. In particular, the cancer is FGFR kinase-mediated cancer.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Если в контексте не указано иное, упоминания формулы (I) во всех разделах данного документа (в том числе пути применения, способы и других аспекты настоящего изобретения) включают упоминания всех других подформул (например, (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a)), подгрупп, ссылок, вариантов осуществления и примеров, определенных в данном документе.Unless the context otherwise indicates, references to formula (I) in all sections of this document (including routes of application, methods and other aspects of the present invention) include references to all other sub-claims (for example, (I-a), (I-A), (I-A-a) , (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a)), subgroups, references, embodiments and examples as defined herein.

Приставка "C_x-y" (где x и y представляют собой целые числа), используемая в данном документе, относится к числу атомов углерода в данной группе. Таким образом, C_1-6алкильная группа содержит от 1 до 6 атомов углерода, C_3-6циклоалкильная группа содержит от 3 до 6 атомов углерода, C_1-4алкоксигруппа содержит от 1 до 4 атомов углерода и т. д. The prefix "C _xy " (where x and y are integers) as used herein refers to the number of carbon atoms in a given group. Thus, a C _1-6 alkyl group contains from 1 to 6 carbon atoms, a C _3-6 cycloalkyl group contains from 3 to 6 carbon atoms, a C _1-4 alkoxy group contains from 1 to 4 carbon atoms, etc.

Термин "галоген" или "галогенид", используемые в данном документе, относится к атому фтора, хлора, брома или йода.The term "halogen" or "halogenide" as used herein refers to a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom.

Термин "C_1-4алкил" или "C_1-6алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной группе, содержащей от 1 до 4 или от 1 до 6 атомов углерода. Примеры таких групп включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, изопентил, неопентил или гексил и т. п.The term “C _1-4 alkyl” or “C _1-6 alkyl,” as used herein as a group or part of a group, refers to a straight or branched saturated hydrocarbon group containing from 1 to 4 or 1 to 6 carbon atoms. Examples of such groups include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, neopentyl or hexyl, etc.

Термин "C_2-4алкенил" или "C_2-6алкенил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную двойную связь.The term " _C2-4 alkenyl" or " _C2-6 alkenyl", as used herein as a group or part of a group, refers to a straight or branched hydrocarbon group containing from 2 to 4 or from 2 to 6 carbon atoms and containing carbon-carbon double bond.

Термин "C_2-4алкинил" или "C_2-6алкинил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной углеводородной группе, содержащей от 2 до 4 или от 2 до 6 атомов углерода и содержащей углерод-углеродную тройную связь.The term “C _2-4 alkynyl” or “C _2-6 alkynyl”, as used herein as a group or part of a group, refers to a straight or branched hydrocarbon group containing from 2 to 4 or from 2 to 6 carbon atoms and containing carbon-carbon triple bond.

Термин "C_1-4алкокси" или "C_1-6алкокси", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, где C_1-4алкил и C_1-6алкил определены в данном документе. Примеры таких групп включают метокси, этокси, пропокси, бутокси и т. п.The term “C _1-4 alkoxy” or “C _1-6 alkoxy”, as used herein as a group or part of a group, refers to an -OC _1-4 alkyl group or an -OC _1-6 alkyl group, wherein C _{1- 4} alkyl and C _1-6 alkyl are defined herein. Examples of such groups include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and the like.

Термин "C_3-6циклоалкил", используемый в данном документе, относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу из 3-6 атомов углерода. Примеры таких групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.The term "C _3-6 cycloalkyl" as used herein refers to a saturated monocyclic hydrocarbon ring of 3-6 carbon atoms. Examples of such groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.

Термин "гидроксиC_1-4алкил" или "гидроксиC_1-6алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, определенной в данном документе, где один или более чем один атом водорода заменены гидроксильной группой. Следовательно, термины "гидроксиC_1-4алкил" или "гидроксиC_1-6алкил" включают моногидроксиC_1-4алкил, моногидроксиC_1-6алкил, а также полигидроксиC_1-4алкил и полигидроксиC_1-6алкил. Гидроксильной группой могут быть заменены один, два, три или более атомов водорода, таким образом, гидроксиC_1-4алкил или гидроксиC_1-6алкил могут содержать одну, две, три или более гидроксильных групп. Примеры таких групп включают гидроксиметил, гидроксиэтил, гидроксипропил и т. п.The term “hydroxyC _1-4 alkyl” or “hydroxyC _1-6 alkyl”, as used herein as a group or part of a group, refers to a C _1-4 alkyl or C _1-6 alkyl group as defined herein, where one or more than one hydrogen atom is replaced by a hydroxyl group. Therefore, the terms “hydroxyC _1-4 alkyl” or “hydroxyC _1-6 alkyl” include monohydroxyC _1-4 alkyl, monohydroxyC _1-6 alkyl, as well as polyhydroxyC _1-4 alkyl and polyhydroxyC _1-6 alkyl. A hydroxyl group may be replaced by one, two, three or more hydrogen atoms, thus hydroxyC _1-4 alkyl or hydroxyC _1-6 alkyl may contain one, two, three or more hydroxyl groups. Examples of such groups include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, and the like.

Термин "галогенC_1-4алкил" или "галогенC_1-6алкил", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, определенной в данном документе, где один или более чем один атом водорода заменены галогеном. Следовательно, термин "галогенC_1-4алкил" или "галогенC_1-6алкил" включает моногалогенC_1-4алкил, моногалогенC_1-6алкил, а также полигалогенC_1-4алкил и полигалогенC_1-6алкил. Галогеном могут быть заменены один, два, три или более атомов водорода, таким образом, галогенC_1-4алкил или галогенC_1-6алкил могут содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтил, фторметил, трифторметил или трифторэтил и т. п. The term “haloC _1-4 alkyl” or “haloC _1-6 alkyl”, as used herein as a group or part of a group, refers to a C _1-4 alkyl or C _1-6 alkyl group as defined herein, where one or more than one hydrogen atom is replaced by a halogen. Therefore, the term “haloC _1-4 alkyl” or “haloC _1-6 alkyl” includes monohaloC _1-4 alkyl, monohaloC _1-6 alkyl, as well as polyhaloC _1-4 alkyl and polyhaloC _1-6 alkyl. One, two, three or more hydrogen atoms may be replaced by a halogen, so that a halogenC _1-4 alkyl or a halogenC _1-6 alkyl may contain one, two, three or more halogen atoms. Examples of such groups include fluoroethyl, fluoromethyl, trifluoromethyl or trifluoroethyl and the like.

Термин "галогенC_1-4алкокси" или "галогенC_1-6алкокси", используемый в данном документе в качестве группы или части группы, относится к -O-C_1-4алкильной группе или -O-C_1-6алкильной группе, определенной в данном документе, где один или более чем один атом водорода заменены галогеном. Следовательно, термины "галогенC_1-4алкокси" или "галогенC_1-6алкокси" включают моногалогенC_1-4алкокси, моногалогенC_1-6алкокси, а также полигалогенC_1-4алкокси и полигалогенC_1-6алкокси. Галогеном могут быть заменены один, два, три или более атомов водорода, таким образом, галогенC_1-4алкокси или галогенC_1-6алкокси могут содержать один, два, три или более атомов галогена. Примеры таких групп включают фторэтилокси, дифторметокси или трифторметокси и т. п.The term “haloC _1-4 alkoxy” or “haloC _1-6 alkoxy”, as used herein as a group or part of a group, refers to an -OC _1-4 alkyl group or -OC _1-6 alkyl group as defined herein , where one or more than one hydrogen atom is replaced by a halogen. Therefore, the terms “haloC _1-4 alkoxy” or “haloC _1-6 alkoxy” include monohaloC _1-4 alkoxy, monohaloC _1-6 alkoxy, as well as polyhaloC _1-4 alkoxy and polyhaloC _1-6 alkoxy. One, two, three or more hydrogen atoms may be replaced by a halogen, so that a halogenC _1-4 alkoxy or a halogenC _1-6 alkoxy may contain one, two, three or more halogen atoms. Examples of such groups include fluoroethyloxy, difluoromethoxy or trifluoromethoxy and the like.

Термин цианоC_1-4алкил или цианоC_1-6алкил, используемый в данном документе, относится к C_1-4алкильной или C_1-6алкильной группе, определенной в данном документе, которая замещена одной или двумя цианогруппами, в частности одной цианогруппой.The term cyanoC _1-4 alkyl or cyanoC _1-6 alkyl as used herein refers to a C _1-4 alkyl or C _1-6 alkyl group as defined herein that is substituted by one or two cyano groups, in particular one cyano group.

Если в контексте не указано иное, термин "гетероциклил", используемый в данном документе, включает как ароматические, так и неароматические кольцевые системы. Таким образом, например, термин "гетероциклил" включает в свой объем ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. В целом, если в контексте не указано иное, такие кольцевые системы могут быть моноциклическими, или бициклическими, или мостиковыми и могут содержать, например, 3-12 членов кольца или 4-10 членов кольца, или, как правило, 5-10 членов кольца. Упоминание 4-7-членных колец включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, упоминание 3-6-членных колец включает 3, 4, 5 или 6 атомов в кольце, и упоминание 4-6-членных колец включает 4, 5 или 6 атомов в кольце. Примеры моноциклических гетероциклильных кольцевых систем представляют собой кольцевые системы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 или 8 членов кольца, как правило, 3-7 и предпочтительно 4, 5, 6 или 7 членов кольца, более предпочтительно 5 или 6 членов кольца. Примеры бициклических гетероциклильных кольцевых систем представляют собой системы, которые содержат 8, 9, 10, 11 или 12 членов кольца, и, как правило, 9 или 10 членов кольца. Гетероциклильные кольцевые системы содержат по меньшей мере один гетероатом, как правило, выбранный из азота, кислорода или серы, в частности, содержат не более 5, не более 4, не более 3, не более 2 или один гетероатом. Когда в данном документе встречается упоминание гетероциклильной кольцевой системы, гетероциклильное кольцо, если в контексте не указано иное, может быть необязательно замещено (т. е. быть незамещенным или замещенным) одним или несколькими заместителями, указанными в данном документе.Unless the context otherwise indicates, the term “heterocyclyl” as used herein includes both aromatic and non-aromatic ring systems. Thus, for example, the term “heterocyclyl” includes within its scope aromatic, non-aromatic, unsaturated, partially saturated and fully saturated heterocyclyl ring systems. In general, unless the context otherwise indicates, such ring systems may be monocyclic, or bicyclic, or bridged and may contain, for example, 3-12 ring members or 4-10 ring members, or typically 5-10 ring members . References to 4-7 membered rings include 4, 5, 6 or 7 ring atoms, references to 3-6 membered rings include 3, 4, 5 or 6 ring atoms, and references to 4-6 membered rings include 4, 5 or 6 atoms in a ring. Examples of monocyclic heterocyclyl ring systems are ring systems containing 3, 4, 5, 6, 7 or 8 ring members, typically 3-7 and preferably 4, 5, 6 or 7 ring members, more preferably 5 or 6 ring members . Examples of bicyclic heterocyclyl ring systems are those that contain 8, 9, 10, 11 or 12 ring members, and typically 9 or 10 ring members. Heterocyclyl ring systems contain at least one heteroatom, typically selected from nitrogen, oxygen or sulfur, in particular contain no more than 5, no more than 4, no more than 3, no more than 2 or one heteroatom. Whenever references to a heterocyclyl ring system appear herein, the heterocyclyl ring, unless the context otherwise indicates, may be optionally substituted (ie, unsubstituted or substituted) with one or more substituents set forth herein.

Гетероциклильные кольцевые системы могут представлять собой гетероарильные кольцевые системы, содержащие от 5 до 12 членов кольца, как правило, от 5 до 10 членов кольца. Термин "гетероарил" используется в данном документе для обозначения гетероциклильной кольцевой системы, имеющей ароматические свойства. Термин "гетероарил" охватывает полициклические (например бициклические) кольцевые системы, где одно или несколько колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах кольцевая система может быть присоединена к остальной части соединения посредством ароматического кольца или посредством неароматического кольца. Heterocyclyl ring systems can be heteroaryl ring systems containing from 5 to 12 ring members, typically from 5 to 10 ring members. The term "heteroaryl" is used herein to refer to a heterocyclyl ring system having aromatic properties. The term "heteroaryl" covers polycyclic (eg bicyclic) ring systems where one or more rings are non-aromatic, provided that at least one ring is aromatic. In such polycyclic systems, the ring system may be attached to the rest of the compound via an aromatic ring or via a non-aromatic ring.

Примеры гетероарильных групп представляют собой моноциклические и бициклические группы, содержащие от пяти до двенадцати членов кольца, и, как правило, от пяти до десяти членов кольца. Гетероарильная группа может представлять собой, например, пятичленное или шестичленное моноциклическое кольцо или бициклическую структуру, образованную из конденсированных пяти- и шестичленных колец, или двух конденсированных шестичленных колец, или двух конденсированных пятичленных колец. Гетероарильная кольцевая система может содержать не более приблизительно пяти гетероатомов, как правило, выбранных из азота, кислорода и серы. Как правило, гетероарильное кольцо будет содержать не более 4 гетероатомов, более типично, не более 3 гетероатомов, как правило, не более 2, например один гетероатом. В одном варианте осуществления гетероарильное кольцо содержит по меньшей мере один атом азота в кольце. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по сути, неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В целом, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители, включающие аминогруппу, в кольце, будет не менее пяти.Examples of heteroaryl groups are monocyclic and bicyclic groups containing from five to twelve ring members, and generally from five to ten ring members. The heteroaryl group may be, for example, a five-membered or six-membered monocyclic ring or a bicyclic structure formed from fused five- and six-membered rings, or two fused six-membered rings, or two fused five-membered rings. The heteroaryl ring system may contain no more than about five heteroatoms, typically selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Typically, a heteroaryl ring will contain no more than 4 heteroatoms, more typically no more than 3 heteroatoms, typically no more than 2, such as one heteroatom. In one embodiment, the heteroaryl ring contains at least one nitrogen atom in the ring. The nitrogen atoms on heteroaryl rings can be basic, as in the case of imidazole or pyridine, or essentially non-basic, as in the case of the indole or pyrrole nitrogen. In general, the number of basic nitrogen atoms present in the heteroaryl group, including any amino group-containing substituents on the ring, will be at least five.

Примеры пятичленных гетероарильных групп включают без ограничения группы, представляющие собой пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, оксатриазол, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил и тетразолил. В частности, примеры пятичленных гетероарильных групп включают без ограничения группы, представляющие собой пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиразолил и триазолил.Examples of five-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, oxatriazole, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, and tetrazolyl. In particular, examples of five-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, the groups represented by pyrrolyl, furanyl, thienyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl and triazolyl.

Примеры шестичленных гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.Examples of six-membered heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl and triazinyl.

Бициклическая гетероарильная группа, например, может представлять собой группу, выбранную изThe bicyclic heteroaryl group, for example, may be a group selected from

a) бензольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;a) a benzene ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms per ring;

b) пиридинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;b) a pyridine ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2 or 3 heteroatoms per ring;

c) пиримидинового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;c) a pyrimidine ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1 or 2 ring heteroatoms;

d) пиррольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;d) a pyrrole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2 or 3 heteroatoms per ring;

e) пиразольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;e) a pyrazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1 or 2 ring heteroatoms;

f) имидазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;f) an imidazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1 or 2 ring heteroatoms;

g) оксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;g) an oxazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1 or 2 ring heteroatoms;

h) изоксазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;h) an isoxazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1 or 2 ring heteroatoms;

i) тиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;i) a thiazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1 or 2 ring heteroatoms;

j) изотиазольного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1 или 2 гетероатома в кольце;j) an isothiazole ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1 or 2 ring heteroatoms;

k) тиофенового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;k) a thiophene ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2 or 3 heteroatoms per ring;

l) фуранового кольца, конденсированного с 5- или 6-членным кольцом, содержащим 0, 1, 2 или 3 гетероатома в кольце;l) a furan ring fused to a 5- or 6-membered ring containing 0, 1, 2 or 3 heteroatoms per ring;

m) циклогексильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным ароматическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце; иm) a cyclohexyl ring fused to a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms per ring; And

n) циклопентильного кольца, конденсированного с 5- или 6-членным ароматическим кольцом, содержащим 1, 2 или 3 гетероатома в кольце.n) a cyclopentyl ring fused to a 5- or 6-membered aromatic ring containing 1, 2 or 3 heteroatoms per ring.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих пятичленное кольцо, конденсированное с другим пятичленным кольцом, включают без ограничения имидазотиазолил (например, имидазо[2,1-b]тиазол) и имидазоимидазолил (например, имидазо[1,2-a]имидазол).Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing a five-membered ring fused to another five-membered ring include, but are not limited to, imidazothiazolyl (eg, imidazo[2,1-b]thiazole) and imidazoimidazolyl (eg, imidazo[1,2-a]imidazole).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают без ограничения группы, представляющие собой бензофуранил, бензoтиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, изобензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изобензoфуранил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, пуринил, индазолил, пиразолoпиримидинил (например, пиразолo[1,5-a]пиримидин), триазолопиримидинил (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин), бензoдиоксолил, имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил и пиразолoпиридинил (например, пиразолo[1,5-a]пиридин).Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing a six-membered ring fused to a five-membered ring include, but are not limited to, the groups representing benzofuranyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, isobenzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, isobenzofuranyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indolinyl , isoindolinyl, purinyl, indazolyl, pyrazolopyrimidinyl (e.g. pyrazolo[1,5-a]pyrimidine), triazolopyrimidinyl (e.g. [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine), benzodioxolyl, imidazopyridinyl, imidazopyridazinyl, imidazopyridinyl and pyrazolopyridinyl (e.g. pyrazolo[1,5-a]pyridine).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают без ограничения группы, представляющие собой бензофуранил, бензoтиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, пиразолoпиримидинил (например, пиразолo[1,5-a]пиримидин), триазолопиримидинил (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидин), имидазопиразинил, имидазопиридазинил, имидазопиридинил и пиразолoпиридинил (например, пиразолo[1,5-a]пиридин).Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing a six-membered ring fused to a five-membered ring include, but are not limited to, the groups representing benzofuranyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indolinyl, isoindolinyl, indazolyl, pyrazole opyrimidinyl ( e.g. pyrazolo[1,5-a]pyrimidine), triazolopyrimidinyl (e.g. [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine), imidazopyrazinyl, imidazopyridazinyl, imidazopyridinyl and pyrazolopyridinyl (e.g. pyrazolo[1,5 -a]pyridine).

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих шестичленное кольцо, конденсированное с пятичленным кольцом, включают без ограничения группы, представляющие собой бензофуранил, бензoтиофенил, бензимидазолил, бензтиазолил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индолинил.Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing a six-membered ring fused to a five-membered ring include, but are not limited to, benzofuranyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzthiazolyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indolinyl.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают без ограничения группы, представляющие собой хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хроманил, изохроманил, тиохроманил, бензопиранил, бензoдиоксанил, бензоксазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing two fused six-membered rings include, but are not limited to, the groups representing quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, cinnolinyl, chromanyl, isochromanyl, thiochromanyl, benzopyranyl, benzodioxanyl, benzoxazinyl, pyridopyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, naphtha iridinyl and pteridinyl .

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают без ограничения группы, представляющие собой хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, бензопиранил, бензoдиоксанил, бензоксазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing two fused six-membered rings include, but are not limited to, the groups representing quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzopyranyl, benzodioxanyl, benzoxazinyl, pyridopyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, and pteridinyl.

Конкретные примеры бициклических гетероарильных групп, содержащих два конденсированных шестичленных кольца, включают без ограничения группы, представляющие собой хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, хиноксалинил, хиназолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.Specific examples of bicyclic heteroaryl groups containing two fused six-membered rings include, but are not limited to, the groups represented by quinolizinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, and pteridinyl.

Примеры полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензотиенил, дигидробензoфуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 4,5,6,7-тетрагидробензoфуранил, тетрагидротриазолопиразинил (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинил) и индолинил.Examples of polycyclic heteroaryl groups containing an aromatic ring and a non-aromatic ring include tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydrobenzothienyl, dihydrobenzofuranyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]dioxynyl, benzo[1,3]dioxolyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuranyl , tetrahydrotriazolopyrazinyl (for example, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinyl) and indolinyl.

Азотсодержащее гетероарильное кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. Кроме того, каждое кольцо может содержать не более приблизительно четырех других гетероатомов, как правило, выбранных из азота, серы и кислорода. Как правило, гетероарильное кольцо будет содержать не более 3 гетероатомов, например 1, 2 или 3, как правило, не более 2 атомов азота, например один атом азота. Атомы азота в гетероарильных кольцах могут быть основными, как в случае имидазола или пиридина, или, по сути, неосновными, как в случае азота индола или пиррола. В целом, число основных атомов азота, присутствующих в гетероарильной группе, включая любые заместители, включающие аминогруппу, в кольце, будет не менее пяти.A nitrogen-containing heteroaryl ring must contain at least one nitrogen atom in the ring. In addition, each ring may contain no more than about four other heteroatoms, typically selected from nitrogen, sulfur and oxygen. Typically, a heteroaryl ring will contain no more than 3 heteroatoms, such as 1, 2 or 3, typically no more than 2 nitrogen atoms, such as one nitrogen atom. The nitrogen atoms on heteroaryl rings can be basic, as in the case of imidazole or pyridine, or essentially non-basic, as in the case of the indole or pyrrole nitrogen. In general, the number of basic nitrogen atoms present in the heteroaryl group, including any amino group-containing substituents on the ring, will be at least five.

Примеры азотсодержащих гетероарильных групп включают без ограничения пиридил, пирролил, имидазолил, оксазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, триазинил, триазолил (например, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил), тетразолил, хинолинил, изохинолинил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил и бензизотиазол, индолил, 3H-индолил, изоиндолил, индолизинил, изоиндолинил, пуринил, индазолил, хинолизинил, бензоксазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил и птеридинил.Examples of nitrogen-containing heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl, pyrrolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, oxatriazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, triazinyl, triazolyl (for example, 1,2,3-triazolyl, 1 ,2,4-triazolyl), tetrazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl and benzisothiazole, indolyl, 3H-indolyl, isoindolyl, indolizinyl, isoindolinyl, purinyl, indazolyl, quinolizinyl, benzoxazinyl, pyridopyridinyl, quinoxalinil, quinazolinil, cinnolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl and pteridinyl.

Примеры азотсодержащих полициклических гетероарильных групп, содержащих ароматическое кольцо и неароматическое кольцо, включают тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил и индолинил.Examples of nitrogen-containing polycyclic heteroaryl groups containing an aromatic ring and a non-aromatic ring include tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl and indolinyl.

Термин "неароматическая группа" охватывает, если в контексте не указано иное, ненасыщенные кольцевые системы без ароматических свойств, частично насыщенные и полностью насыщенные гетероциклильные кольцевые системы. Термины "ненасыщенный" и "частично насыщенный" относятся к кольцам, в которых кольцевая(кольцевые) структура(структуры) содержит(содержат) атомы, которые имеют более чем одну общую валентную связь, т. е. кольцо содержит по меньшей мере одну кратную связь, например связь C=C, C≡C или N=C. Термин "полностью насыщенный" относится к кольцам, в которых кратные связи между атомами кольца отсутствуют. Насыщенные гетероциклильные группы включают пиперидин, морфолин, тиоморфолин, пиперазин. Частично насыщенные гетероциклильные группы включают пиразолины, например 2-пиразолин и 3-пиразолин. The term "non-aromatic group" includes, unless the context otherwise indicates, unsaturated ring systems without aromatic properties, partially saturated and fully saturated heterocyclyl ring systems. The terms "unsaturated" and "partially saturated" refer to rings in which the ring structure(s) contains atoms that share more than one valence bond, i.e. the ring contains at least one multiple bond , such as the C=C, C≡C, or N=C bond. The term "fully saturated" refers to rings in which there are no multiple bonds between the ring atoms. Saturated heterocyclyl groups include piperidine, morpholine, thiomorpholine, and piperazine. Partially saturated heterocyclyl groups include pyrazolines, such as 2-pyrazoline and 3-pyrazoline.

Примеры неароматических гетероциклильных групп представляют собой группы, имеющие 3-12 членов кольца, как правило, 5-10 членов кольца. Такие группы могут быть, например, моноциклическими или бициклическими, и, как правило, содержат 1-5 членов кольца, представляющих собой гетероатом (как правило, 1, 2, 3 или 4 членов кольца, представляющих собой гетероатом), обычно выбранных из азота, кислорода и серы. Гетероциклильные группы могут содержать, например, циклические эфирные фрагменты (например, как в тетрагидрофуране и диоксане), циклические тиоэфирные фрагменты (например, как в тетрагидротиофене и дитиане), циклические аминные фрагменты (например, как в пирролидинe) и их комбинации (например, тиоморфолин).Examples of non-aromatic heterocyclyl groups are those having 3-12 ring members, typically 5-10 ring members. Such groups may be, for example, monocyclic or bicyclic, and typically contain 1-5 heteroatom ring members (typically 1, 2, 3 or 4 heteroatom ring members), typically selected from nitrogen, oxygen and sulfur. Heterocyclyl groups may contain, for example, cyclic ether moieties (eg, as in tetrahydrofuran and dioxane), cyclic thioether moieties (eg, as in tetrahydrothiophene and dithiane), cyclic amine moieties (eg, as in pyrrolidine) and combinations thereof (eg, thiomorpholine ).

Конкретные примеры включают морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), азетидинил, пиранил (2H-пиранил или 4H-пиранил), дигидротиофенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, диоксоланил, тетрагидропиранил, имидазолинил, оксазолинил, оксазолидинил, оксетанил, тиазолинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил и пиперазинил. В целом, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил и пиперазинил.Specific examples include morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl (e.g., 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl), pyrrolidinyl (e.g., 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, and 3-pyrrolidinyl), azetidinyl, pyranyl (2H -pyranyl or 4H-pyranyl), dihydrothiophenyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, dihydrothiazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dioxanyl, dioxolanyl, tetrahydropyranyl, imidazolinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, oxetanyl, thiazolinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazoli dinyl and piperazinil. In general, preferred non-aromatic heterocyclyl groups include saturated groups such as piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, morpholinyl and piperazinyl.

Конкретные примеры включают морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), пиранил (2H-пиранил или 4H-пиранил), дигидротиофенил, дигидропиранил, дигидрофуранил, дигидротиазолил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил, имидазолинил, оксазолинил, оксазолидинил, 2-пиразолинил, пиразолидинил и пиперазинил. В целом, предпочтительные неароматические гетероциклильные группы включают насыщенные группы, такие как пиперидинил, пирролидинил, азетидинил, морфолинил и пиперазинил.Specific examples include morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl (e.g., 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl), pyrrolidinyl (e.g., 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, and 3-pyrrolidinyl), pyranyl (2H-pyranyl or 4H-pyranyl), dihydrothiophenyl, dihydropyranyl, dihydrofuranyl, dihydrothiazolyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl, imidazolinyl, oxazolinyl, oxazolidinyl, 2-pyrazolinyl, pyrazolidinyl and piperazinyl. In general, preferred non-aromatic heterocyclyl groups include saturated groups such as piperidinyl, pyrrolidinyl, azetidinyl, morpholinyl and piperazinyl.

В азотсодержащем неароматическом гетероциклильном кольце кольцо должно содержать по меньшей мере один атом азота в кольце. In a nitrogen-containing non-aromatic heterocyclyl ring, the ring must contain at least one nitrogen atom in the ring.

Конкретные примеры азотсодержащих неароматических гетероциклильных групп включают азиридинил, морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), дигидротиазолил, имидазолинил, оксазолинил, тиазолинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиразолидинил и пиперазинил.Specific examples of nitrogen-containing non-aromatic heterocyclyl groups include aziridinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl (for example, 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl and 4-piperidinyl), pyrrolidinyl (for example, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl) , dihydrothiazolyl, imidazolinyl, oxazolinyl, thiazolinyl, 2-pyrazolinyl, 3-pyrazolinyl, pyrazolidinyl and piperazinyl.

Конкретные примеры 3-6-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперазинил, пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), дитианил, триоксанил, тритианил, азиридинил, оксиранил, тииранил, диазиридинил, диоксаринил, оксетанил, азетидинил, тиетанил, диоксетанил. Specific examples of 3- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclyls include the ring systems of morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxanyl, piperidinyl (e.g., 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl), piperazinyl, pyrrolidinyl (e.g., 1 -pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, dioxolanyl, dithiolanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl (e.g. 4-tetrahydropyranyl), dithianyl, tri oxanyl, tritianyl, aziridinyl, oxiranil , thiiranil, diaziridinyl, dioxarinyl, oxetanil, azetidinyl, tietanil, dioxetanil.

Конкретные примеры 3-6-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперазинил, пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), оксиранил, азетидинил. Specific examples of 3- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclyls include the ring systems of morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxanyl, piperidinyl (e.g., 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl), piperazinyl, pyrrolidinyl (e.g., 1 -pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, dioxolanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl (e.g. 4-tetrahydropyranyl), oxiranyl, azetidinyl.

Конкретные примеры 3-6-членных моноциклических насыщенных гетероциклилов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, диоксанил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пиперазинил, пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, диоксоланил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил). Specific examples of 3- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclyls include the ring systems of morpholinyl, thiomorpholinyl, dioxanyl, piperidinyl (e.g., 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl), piperazinyl, pyrrolidinyl (e.g., 1 -pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl, pyrazolidinyl, dioxolanyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl (for example, 4-tetrahydropyranyl).

Конкретные примеры 3-6-членных моноциклических гетероциклилов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), дитианил, триоксанил, тритианил, азиридинил, оксиранил, тииранил, диазиридинил, диоксаринил, оксетанил, азетидинил, тиетанил, диоксетанил, азиринил, азетил, 1,2-дитиэтил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, дитиазолил, пиридинил, пиранил, тиопиранил, пиримидинил, тиазинил, оксазинил, триазинил.Specific examples of 3- to 6-membered monocyclic heterocyclyls include the ring systems of morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl (e.g., 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl), pyrrolidinyl (e.g., 1-pyrrolidinyl, 2- pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, dioxolanil, dithiolanyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl (e.g. 4-tetrahydropyranyl), dithianyl, trioxanyl, tritianyl, aziridinyl, oxiranil, thiiranyl, diaziridinyl, dioxarinyl, oxetanyl, azetidinyl, tietanyl, dioxetanil, azirinyl, azetyl, 1,2-dithiethyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl , dithiazolyl, pyridinyl, pyranyl, thiopyranyl, pyrimidinyl, thiazinyl, oxazinyl, triazinyl.

Конкретные примеры 3-6-членных моноциклический гетероциклилов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), оксиранил, оксетанил, азетидинил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, дитиазолил, пиридинил, пиранил, тиопиранил, пиримидинил, тиазинил, оксазинил, триазинил.Specific examples of 3- to 6-membered monocyclic heterocyclyls include the ring systems of morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl (e.g., 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl), pyrrolidinyl (e.g., 1-pyrrolidinyl, 2- pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, dioxolanil, dithiolanyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl (e.g. 4-tetrahydropyranyl), oxiranyl, oxetanyl, azetidinyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, dithiazolyl, pyridinyl, pyranyl, thiopyranyl, pyrimidinyl, thiazinyl, oxazinyl, triazinyl.

Конкретные примеры 3-12 членных гетероциклов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, дитиоланил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), дитианил, триоксанил, тритианил, азиридинил, оксиранил, тииранил, диазиридинил, диоксаринил, оксетанил, азетидинил, тиетанил, диоксетанил, азиринил, азетил, 1,2-дитиэтил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, дитиазолил, пиридинил, пиранил, тиопиранил, пиримидинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, азепанил, оксепанил, тиепанил, 1,2-диазепанил, 1,4-диазепанил, диазепанил, тиазепинил, азоканил, азоцинил, имидазотиазолил (например, имидазо[2,1-b]тиазолил), имидазоимидазолил (например, имидазо[1,2-a]имидазолил), бензофуранил, бензoтиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, изобензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изобензoфуранил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, пуринил, индазолил, пиразолoпиримидинил (например, пиразолo[1,5-a]пиримидинил), триазолопиримидинил (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинил), бензодиоксолил, имидазопиридинил и пиразолoпиридинил (например, пиразолo[1,5-a]пиридинил), хинолинил, изохинолинил, хроманил, тиохроманил, изохроманил, бензoдиоксанил, хинолизинил, бензоксазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензтиенил, дигидробензфуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 4,5,6,7-тетрагидробензoфуранил, тетрагидротриазолопиразинил (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинил), 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октанил, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептанил, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октанил, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептанил.Specific examples of 3-12 membered heterocycles include the ring systems of morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl (e.g., 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl), pyrrolidinyl (e.g., 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, and 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, dioxolanyl, dithiolanyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl (e.g. 4-tetrahydropyranyl), dithianyl, trioxanyl, tri thianyl, aziridinyl, oxiranil, thiiranil, diaziridinyl, dioxarinyl, oxetanyl, azetidinyl, tietanyl, dioxetanyl, azirinyl, azetyl, 1,2-dithiethyl, pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, dithiazol silt, pyridinyl, pyranyl, thiopyranil, pyrimidinyl, thiazinil, oxazinil, triazinil, azepanil, oxepanil, tiepanil, 1,2-diazepanil, 1,4-diazepanil, diazepanil, thiazepinil, azocanil, azocinil, imidazothiazolyl (e.g. imidazo[2,1-b]thiazolyl) . , indazolyl, pyrazolopyrimidinyl ( e.g. pyrazolo[1,5-a]pyrimidinyl), triazolopyrimidinyl (e.g. [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidinyl), benzodioxolyl, imidazopyridinyl and pyrazolopyridinyl (e.g. pyrazolo[1,5-a ]pyridinyl), quinolinyl, isoquinolinyl, chromanil, thiochromanil, isochromanil, benzodioxanil, quinolizinyl, benzoxazinyl, pyridopyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, di hydrobenzthienyl, dihydrobenzfuranyl, 2,3-dihydrobenzo[1, 4]dioxynyl, benzo[1,3]dioxolyl, 4,5,6,7-tetrahydrobenzofuranyl, tetrahydrotriazolopyrazinyl (for example, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a ]pyrazinyl), 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octanyl, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptanyl, 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octanyl, 3,6- diazabicyclo[3.1.1]heptanyl.

Конкретные примеры 3-12-членных гетероциклов включают кольцевые системы, представляющие собой морфолинил, тиоморфолинил, пиперидинил (например, 1-пиперидинил, 2-пиперидинил, 3-пиперидинил и 4-пиперидинил), пирролидинил (например, 1-пирролидинил, 2-пирролидинил и 3-пирролидинил), имидазолидинил, пиразолидинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, диоксоланил, пиперазинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиофенил, диоксанил, тетрагидропиранил (например, 4-тетрагидропиранил), оксиранил, оксетанил, азетидинил, пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, пиразолил, оксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, дитиазолил, пиридинил, пиранил, тиопиранил, пиримидинил, тиазинил, оксазинил, триазинил, имидазотиазолил (например, имидазо[2,1-b]тиазолил), имидазоимидазолил (например, имидазо[1,2-a]имидазолил), бензофуранил, бензoтиофенил, бензимидазолил, бензоксазолил, изобензоксазолил, бензизоксазолил, бензтиазолил, бензизотиазолил, изобензoфуранил, индолил, изоиндолил, индолизинил, индолинил, изоиндолинил, индазолил, пиразолoпиримидинил (например, пиразолo[1,5-a]пиримидинил), триазолопиримидинил (например, [1,2,4]триазоло[1,5-a]пиримидинил), бензoдиоксолил, имидазопиридинил и пиразолoпиридинил (например, пиразолo[1,5-a]пиридинил), хинолинил, изохинолинил, бензoдиоксанил, хинолизинил, бензоксазинил, пиридопиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, фталазинил, нафтиридинил, птеридинил, тетрагидроизохинолинил, тетрагидрохинолинил, дигидробензтиенил, дигидробензфуранил, 2,3-дигидробензо[1,4]диоксинил, бензо[1,3]диоксолил, 4,5,6,7-тетрагидробензoфуранил, тетрагидротриазолопиразинил (например, 5,6,7,8-тетрагидро-[1,2,4]триазоло[4,3-a]пиразинил).Specific examples of 3- to 12-membered heterocycles include the ring systems of morpholinyl, thiomorpholinyl, piperidinyl (e.g., 1-piperidinyl, 2-piperidinyl, 3-piperidinyl, and 4-piperidinyl), pyrrolidinyl (e.g., 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl and 3-pyrrolidinyl), imidazolidinyl, pyrazolidinyl, oxazolidinyl, isoxazolidinyl, thiazolidinyl, isothiazolidinyl, dioxolanyl, piperazinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, dioxanyl, tetrahydropyranyl (e.g. 4-tetrahydropyranyl), oxiranyl, oxetanyl, azetidinyl , pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl pyrazolil, oxasolil, thiazolil, isotiazolil, triazolyl, oxadiazolil, thiadiazolil, dytiazolil, pyridinyl, pirate, thiopiralil, pyrimidinyl, thiazine, oxasinyl, triazinyl, imidasotiazolyl (for example, imidaso [2,1-b] tiazolil) Midasolil (for example, imidazo[1,2-a]imidazolyl), benzofuranyl, benzothiophenyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, isobenzoxazolyl, benzisoxazolyl, benzthiazolyl, benzisothiazolyl, isobenzofuranyl, indolyl, isoindolyl, indolizinyl, indolinyl, isoindolinyl, indazolyl, pyrazolopyrimidinyl (e.g. , pyrazolo[1.5 -a]pyrimidinyl), triazolopyrimidinyl (e.g. [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidinyl), benzodioxolyl, imidazopyridinyl and pyrazolopyridinyl (e.g. pyrazolo[1,5-a]pyridinyl), quinolinyl, isoquinolinyl , benzodioxanyl, quinolizinyl, benzoxazinyl, pyridopyridinyl, quinoxalinyl, quinazolinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, naphthyridinyl, pteridinyl, tetrahydroisoquinolinyl, tetrahydroquinolinyl, dihydrobenzthienyl, dihydrobenzfuranyl, 2,3-dihydrobenzo[1,4]di oxynyl, benzo[1,3]dioxolyl, 4 ,5,6,7-tetrahydrobenzofuranyl, tetrahydrotriazolopyrazinyl (for example, 5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazinyl).

Конкретные примеры 5-6-членных ароматических гетероциклов включают без ограничения кольцевые системы, представляющие собой пирролил, фуранил, тиофенил, имидазолил, фуразанил, оксазолил, оксадиазолил, оксатриазолил, изоксазолил, тиазолил, тиадиазолил, изотиазолил, пиразолил, триазолил, тетразолил, пиридинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил и триазинил.Specific examples of 5-6 membered aromatic heterocycles include, but are not limited to, the ring systems of pyrrolyl, furanyl, thiophenyl, imidazolyl, furazanyl, oxazolyl, oxadiazolyl, oxatriazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, isothiazolyl, pyrazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrazine silt , pyridazinyl, pyrimidinyl and triazinyl.

Гетероциклильные и карбоциклильные кольца, представляющие собой заместитель B или D, включают мостиковые кольцевые системы, такие как, например, мостиковые циклоалканы, такие как, например, норборнан (1,4-эндометиленциклогексан), адамантан, оксаадамантан; мостиковые морфолиновые кольца, такие как, например, 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан, 2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан, 3-окса-8-азабицикло[3.2.1]октан; мостиковые пиперазиновые кольца, такие как, например, 3,6-диазабицикло[3.1.1]гептан; мостиковые пиперидиновые кольца, такие как, например, 1,4-этиленпиперидин. Объяснение различия между конденсированными и мостиковыми кольцевыми системами см. Advanced Organic Chemistry, by Jerry March, 4^th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.Heterocyclyl and carbocyclyl rings representing substituent B or D include bridged ring systems, such as, for example, bridged cycloalkanes, such as, for example, norbornane (1,4-endomethylenecyclohexane), adamantane, oxaadamantane; bridged morpholine rings such as, for example, 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane, 2-oxa-5-azabicyclo[2.2.1]heptane, 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octane ; bridged piperazine rings such as, for example, 3,6-diazabicyclo[3.1.1]heptane; bridged piperidine rings, such as, for example, 1,4-ethylene piperidine. For an explanation of the difference between fused and bridged ring systems, see Advanced Organic Chemistry , by Jerry March, ^4th Edition, Wiley Interscience, pages 131-133, 1992.

Если в контексте не указано иное, термин "карбоциклил", используемый в данном документе, включает как ароматические, так и неароматические углеродные кольцевые системы. Таким образом, например, термин "карбоциклил" включает в свой объем ароматические, неароматические, ненасыщенные, частично насыщенные и полностью насыщенные карбоциклические кольцевые системы. В целом, если в контексте не указано иное, такие кольцевые системы могут быть моноциклическими, или бициклическими, или мостиковыми и могут содержать, например, 3-12 членов кольца или 4-10 членов кольца, или, как правило, 5-10 членов кольца. Упоминание 4-7-членных колец включает 4, 5, 6 или 7 атомов в кольце, и упоминание 4-6-членных колец включает 4, 5, или 6 атомов в кольце. Примеры моноциклических карбоциклильных кольцевых систем представляют собой кольцевые системы, содержащие 3, 4, 5, 6, 7 и 8 членов кольца, как правило, 3-7 и предпочтительно 4, 5, 6 или 7 членов кольца, более предпочтительно 5 или 6 членов кольца. Примеры бициклических карбоциклильных кольцевых систем представляют собой системы, которые содержат 8, 9, 10, 11 и 12 членов кольца, и, как правило, 9 или 10 членов кольца. Когда в данном документе встречается упоминание карбоциклильной кольцевой системы, карбоциклильное кольцо может, если в контексте не указано иное, быть необязательно замещено (т. е. быть незамещенным или замещенным) одним или несколькими заместителями, указанными в данном документе. Unless the context otherwise indicates, the term "carbocyclyl" as used herein includes both aromatic and non-aromatic carbon ring systems. Thus, for example, the term "carbocyclyl" includes within its scope aromatic, non-aromatic, unsaturated, partially saturated and fully saturated carbocyclic ring systems. In general, unless the context otherwise indicates, such ring systems may be monocyclic, or bicyclic, or bridged and may contain, for example, 3-12 ring members or 4-10 ring members, or typically 5-10 ring members . References to 4-7 membered rings include 4, 5, 6 or 7 ring atoms, and references to 4-6 membered rings include 4, 5, or 6 ring atoms. Examples of monocyclic carbocyclyl ring systems are ring systems containing 3, 4, 5, 6, 7 and 8 ring members, typically 3-7 and preferably 4, 5, 6 or 7 ring members, more preferably 5 or 6 ring members . Examples of bicyclic carbocyclyl ring systems are those that contain 8, 9, 10, 11 and 12 ring members, and typically 9 or 10 ring members. When reference is made herein to a carbocyclyl ring system, the carbocyclyl ring may, unless the context otherwise indicates, be optionally substituted (ie, unsubstituted or substituted) with one or more substituents set forth herein.

Карбоциклильные кольцевые системы могут представлять собой арильные кольцевые системы. Термин "арил", используемый в данном документе, относится к карбоциклильным ароматическим группам и охватывает полициклические (например, бициклические) кольцевые системы, где одно или несколько колец являются неароматическими, при условии, что по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. В таких полициклических системах кольцевая система может быть присоединена к остальной части соединения посредством ароматического кольца или посредством неароматического кольца. Термин "арил" включает группы, представляющие собой фенил, нафтил, инденил и тетрагидронафтил.Carbocyclyl ring systems may be aryl ring systems. The term "aryl" as used herein refers to carbocyclyl aromatic groups and covers polycyclic (eg, bicyclic) ring systems where one or more rings are non-aromatic, provided that at least one ring is aromatic. In such polycyclic systems, the ring system may be attached to the rest of the compound via an aromatic ring or via a non-aromatic ring. The term "aryl" includes the groups representing phenyl, naphthyl, indenyl and tetrahydronaphthyl.

Конкретные примеры 3-12-членных карбоциклов включают кольцевые системы, представляющие собой циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, фенил, нафтил, инденил, тетрагидронафтил, азуленил, норборнан (1,4-эндо-метиленциклогексан), адамантан.Specific examples of 3-12 membered carbocycles include the ring systems of cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, naphthyl, indenyl, tetrahydronaphthyl, azulenyl, norbornane (1,4-endo-methylenecyclohexane), adamantane.

Линии, проведенные к кольцевым системам, указывают на то, что связь может быть присоединена к любому из подходящих и доступных атомов кольца. Lines drawn to ring systems indicate that the bond can be attached to any of the suitable and accessible ring atoms.

В одном варианте осуществления, где рассматриваются два или более гетероатомов, такие гетероатомы могут быть одинаковыми или часть или все из двух или более гетероатомов могут быть различными. In one embodiment, where two or more heteroatoms are contemplated, such heteroatoms may be the same, or some or all of the two or more heteroatoms may be different.

Термин "необязательный" или "необязательно" означает, что событие, описанное него, может происходить или не происходить. Данный термин охватывает случаи, когда событие может произойти или может не произойти.The term "optional" or "optional" means that the event described may or may not occur. This term covers cases where an event may or may not occur.

Используемое в данном документе выражение "один или несколько" относится к по меньшей мере одному, например одному, двум, трем, четырем, пяти или более, когда это возможно и в зависимости от контекста. As used herein, the expression "one or more" refers to at least one, such as one, two, three, four, five or more, whenever possible and depending on the context.

В соединениях формулы (I) атом углерода, обозначенный "*" в приведенной ниже формуле, представляет собой хиральный центр. В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I), где указанный хиральный центр имеет определенную стереохимическую конфигурацию (S или R), в частности, соединения формулы (I), где указанный хиральный центр имеет S-стереохимическую конфигурацию. Соединения формулы (I) или любой ее подгруппы, имеющие S-стереохимическую конфигурацию при хиральном центре *, проявляют высокую ингибирующую активность в отношении FGFR.In compounds of formula (I), the carbon atom indicated by "*" in the formula below represents a chiral center. The present invention provides compounds of formula (I) wherein said chiral center has a specific stereochemical configuration (S or R), in particular compounds of formula (I) wherein said chiral center has an S-stereochemical configuration. Compounds of formula (I) or any subgroup thereof having an S-stereochemical configuration at a chiral center * exhibit high inhibitory activity against FGFR.

Таким образом, в настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-a):Thus, the present invention provides compounds of formula (I-a):

(I-a), (Ia),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где including any tautomeric and stereochemically isomeric form, where

каждый из A₁, A₂ и A₃ независимо представляет собой CH, CR^a или N, при условии, что не более двух из A₁, A₂ и A₃ могут представлять собой CR^a;each of A ₁ , A ₂ and A ₃ is independently CH, CR ^a or N, with the proviso that no more than two of A ₁ , A ₂ and A ₃ may be CR ^a ;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;C1 is hydrogen or _C1-4 alkyl;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси; C2 is hydrogen, _C1-4 alkyl, hydroxyl or _C1-4 alkoxy;

или C1 и C2 взяты вместе с образованием C_3-6циклоалкила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены;or C1 and C2 are taken together to form a _C3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which they are attached;

Y представляет собой прямую связь, -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил;Y is a direct bond, -O-, C(=O), NR ^y , S(=O) ₂ or C _1-4 alkyl;

R^y представляет собой водород или C_1-4алкил;R ^y represents hydrogen or C _1-4 alkyl;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галоген, C_1-6алкокси, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циано, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, each R ^a independently represents C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkoxy, carboxyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, cyano, cyanoC _{1 -6} alkyl, hydroxyC _1-6 alkyl, -C(=O)-NH ₂ ,

-C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂ или 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl), -C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ or 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

R^b представляет собой водород, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкил),R ^b is hydrogen, _C1-6 alkyl, _haloC1-6 alkyl, _C1-6 alkoxy, _C1-6 alkyloxycarbonyl, _C2-6 alkenyl, _C2-6 alkynyl, _cyanoC1-6 alkyl, _{hydroxyC1 -6} alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl),

-C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или C_1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;-C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ , C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or C _1-6 alkyl substituted with C _3-6 cycloalkyl, or phenyl, or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

D представляет собой 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c;D is a 3-12 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R ^c substituents;

каждый R^c независимо представляет собой оксо, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкилокси, карбоксил, HOOC-C_1-6алкил-, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил-O-C(=O)-, циано, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил-C(=O)-, -SO₂-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;each R ^c independently represents oxo, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxyC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyloxy, carboxyl, HOOC-C _1-6 alkyl- , C _1-6 alkyl, substituted -C(=O)-OC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-OC(=O)-, cyano, cyanoC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-C( =O)-, -SO ₂ -C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or 5- or a 6-membered monocyclic aromatic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

B представляет собой 3-12-членный карбоциклил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5 заместителями R;B is a 3-12 membered carbocyclyl or a 3-12 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R substituents;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂, each R independently represents C _1-6 alkyl, cyano, halogen, C _1-6 alkoxy, halogen C _1-6 alkoxy, hydroxyl, hydroxyC _1-6 alkyl, halogen C _1-6 alkyl, oxo, -SO ₂ -NH ₂ -SO ₂ -NH(C _1-4 alkyl), -SO ₂ -N(C _1-4 alkyl) ₂ ,

-NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-C_2-6алкенил, C_1-6алкил-O-C(=O)-, C_3-6циклоалкил, фенил или 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -NH-C(=O)-C _2-6 alkenyl, -C(=O)-C _1-6 alkyl, -C(=O)-C _2-6 alkenyl, C _1-6 alkyl-OC(= O)-, C _3-6 cycloalkyl, phenyl or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-A):The present invention provides compounds of formula (I-A):

(I-A), (IA),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где including any tautomeric and stereochemically isomeric form, where

каждый из A₁, A₂ и A₃ независимо представляет собой CH, CR^a или N, при условии, что не более двух из A₁, A₂ и A₃ могут представлять собой CR^a;each of A ₁ , A ₂ and A ₃ is independently CH, CR ^a or N, with the proviso that no more than two of A ₁ , A ₂ and A ₃ may be CR ^a ;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;C1 is hydrogen or _C1-4 alkyl;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси; C2 is hydrogen, _C1-4 alkyl, hydroxyl or _C1-4 alkoxy;

или C1 и C2 взяты вместе с образованием C_3-6циклоалкила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены;or C1 and C2 are taken together to form a _C3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which they are attached;

Y представляет собой прямую связь, -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил;Y is a direct bond, -O-, C(=O), NR ^y , S(=O) ₂ or C _1-4 alkyl;

R^y представляет собой водород или C_1-4алкил;R ^y represents hydrogen or C _1-4 alkyl;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галоген, C_1-6алкокси, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циано, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, each R ^a independently represents C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkoxy, carboxyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, cyano, cyanoC _{1 -6} alkyl, hydroxyC _1-6 alkyl, -C(=O)-NH ₂ ,

-C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂ или 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl), -C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ or 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

R^b представляет собой водород, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкил), R ^b is hydrogen, _C1-6 alkyl, _haloC1-6 alkyl, _C1-6 alkoxy, _C1-6 alkyloxycarbonyl, _C2-6 alkenyl, _C2-6 alkynyl, _cyanoC1-6 alkyl, _{hydroxyC1 -6} alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl),

-C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или C_1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;-C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ , C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or C _1-6 alkyl substituted with C _3-6 cycloalkyl, or phenyl, or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

D₁ представляет собой пиперазин-1-ил, где указанный пиперазин-1-ил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c;D ₁ represents piperazin-1-yl, wherein said piperazin-1-yl is optionally substituted with 1-5 R ^c substituents;

каждый R^c независимо представляет собой оксо, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкилокси, карбоксил, HOOC-C_1-6алкил-, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил-O-C(=O)-, циано, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил-C(=O)-, -SO₂-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;each R ^c independently represents oxo, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxyC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyloxy, carboxyl, HOOC-C _1-6 alkyl- , C _1-6 alkyl, substituted -C(=O)-OC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-OC(=O)-, cyano, cyanoC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-C( =O)-, -SO ₂ -C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or 5- or a 6-membered monocyclic aromatic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

B представляет собой 3-12-членный карбоциклил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5 заместителями R;B is a 3-12 membered carbocyclyl or a 3-12 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R substituents;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂, each R independently represents C _1-6 alkyl, cyano, halogen, C _1-6 alkoxy, halogen C _1-6 alkoxy, hydroxyl, hydroxyC _1-6 alkyl, halogen C _1-6 alkyl, oxo, -SO ₂ -NH ₂ -SO ₂ -NH(C _1-4 alkyl), -SO ₂ -N(C _1-4 alkyl) ₂ ,

-NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-C_2-6алкенил, C_1-6алкил-O-C(=O)-, C_3-6циклоалкил, фенил или 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -NH-C(=O)-C _2-6 alkenyl, -C(=O)-C _1-6 alkyl, -C(=O)-C _2-6 alkenyl, C _1-6 alkyl-OC(= O)-, C _3-6 cycloalkyl, phenyl or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-A), определенные в данном документе выше, имеющие S-стереоцентр, как указано в следующей формуле (I-A-a): The present invention provides compounds of formula (I-A) as defined herein above, having an S-stereocenter as defined by the following formula (I-A-a):

(I-A-a), (IAa),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где including any tautomeric and stereochemically isomeric form, where

заместители являются такими, как определено выше для соединений формулы (I-A);the substituents are as defined above for the compounds of formula (I-A);

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-B):The present invention provides compounds of formula (I-B):

(I-B), (IB),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где including any tautomeric and stereochemically isomeric form, where

каждый из A₁, A₂ и A₃ независимо представляет собой CH, CR^a или N, при условии, что не более двух из A₁, A₂ и A₃ могут представлять собой CR^a;each of A ₁ , A ₂ and A ₃ is independently CH, CR ^a or N, with the proviso that no more than two of A ₁ , A ₂ and A ₃ may be CR ^a ;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;C1 is hydrogen or _C1-4 alkyl;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси; C2 is hydrogen, _C1-4 alkyl, hydroxyl or _C1-4 alkoxy;

или C1 и C2 взяты вместе с образованием C_3-6циклоалкила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены;or C1 and C2 are taken together to form a _C3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which they are attached;

Y представляет собой прямую связь, -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил;Y is a direct bond, -O-, C(=O), NR ^y , S(=O) ₂ or C _1-4 alkyl;

R^y представляет собой водород или C_1-4алкил;R ^y represents hydrogen or C _1-4 alkyl;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галоген, C_1-6алкокси, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циано, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, each R ^a independently represents C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkoxy, carboxyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, cyano, cyanoC _{1 -6} alkyl, hydroxyC _1-6 alkyl, -C(=O)-NH ₂ ,

-C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂ или 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl), -C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ or 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

R^b представляет собой водород, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкил), R ^b is hydrogen, _C1-6 alkyl, _haloC1-6 alkyl, _C1-6 alkoxy, _C1-6 alkyloxycarbonyl, _C2-6 alkenyl, _C2-6 alkynyl, _cyanoC1-6 alkyl, _{hydroxyC1 -6} alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl),

-C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или C_1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;-C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ , C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or C _1-6 alkyl substituted with C _3-6 cycloalkyl, or phenyl, or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

D₂ представляет собой морфолин-1-ил, где указанный морфолин-1-ил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c;D ₂ represents morpholin-1-yl, wherein said morpholin-1-yl is optionally substituted with 1-5 R ^c substituents;

каждый R^c независимо представляет собой оксо, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкилокси, карбоксил, HOOC-C_1-6алкил-, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил-O-C(=O)-, циано, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил-C(=O)-, -SO₂-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;each R ^c independently represents oxo, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxyC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyloxy, carboxyl, HOOC-C _1-6 alkyl- , C _1-6 alkyl, substituted -C(=O)-OC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-OC(=O)-, cyano, cyanoC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-C( =O)-, -SO ₂ -C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or 5- or a 6-membered monocyclic aromatic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

B представляет собой 3-12-членный карбоциклил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5 заместителями R;B is a 3-12 membered carbocyclyl or a 3-12 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R substituents;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂, each R independently represents C _1-6 alkyl, cyano, halogen, C _1-6 alkoxy, halogen C _1-6 alkoxy, hydroxyl, hydroxyC _1-6 alkyl, halogen C _1-6 alkyl, oxo, -SO ₂ -NH ₂ -SO ₂ -NH(C _1-4 alkyl), -SO ₂ -N(C _1-4 alkyl) ₂ ,

-NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-C_2-6алкенил, C_1-6алкил-O-C(=O)-, C_3-6циклоалкил, фенил или 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -NH-C(=O)-C _2-6 alkenyl, -C(=O)-C _1-6 alkyl, -C(=O)-C _2-6 alkenyl, C _1-6 alkyl-OC(= O)-, C _3-6 cycloalkyl, phenyl or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-B), определенные в данном документе выше, имеющие S-стереоцентр как указано в следующей формуле (I-B-a): The present invention provides compounds of formula (I-B), as defined herein above, having an S-stereocenter as defined in the following formula (I-B-a):

(I-B-a), (IBa),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где including any tautomeric and stereochemically isomeric form, where

заместители являются такими, как определено выше для соединений формулы (I-B);the substituents are as defined above for the compounds of formula (I-B);

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-C):The present invention provides compounds of formula (I-C):

(I-C), (IC),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где including any tautomeric and stereochemically isomeric form, where

каждый из A₁, A₂ и A₃ независимо представляет собой CH, CR^a или N, при условии, что не более двух из A₁, A₂ и A₃ могут представлять собой CR^a;each of A ₁ , A ₂ and A ₃ is independently CH, CR ^a or N, with the proviso that no more than two of A ₁ , A ₂ and A ₃ may be CR ^a ;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;C1 is hydrogen or _C1-4 alkyl;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси; C2 is hydrogen, _C1-4 alkyl, hydroxyl or _C1-4 alkoxy;

или C1 и C2 взяты вместе с образованием C_3-6циклоалкила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены;or C1 and C2 are taken together to form a _C3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which they are attached;

Y представляет собой прямую связь, -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил;Y is a direct bond, -O-, C(=O), NR ^y , S(=O) ₂ or C _1-4 alkyl;

R^y представляет собой водород или C_1-4алкил;R ^y represents hydrogen or C _1-4 alkyl;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галоген, C_1-6алкокси, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циано, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, each R ^a independently represents C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkoxy, carboxyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, cyano, cyanoC _{1 -6} alkyl, hydroxyC _1-6 alkyl, -C(=O)-NH ₂ ,

-C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂ или 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl), -C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ or 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

R^b представляет собой водород, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкил), R ^b is hydrogen, _C1-6 alkyl, _haloC1-6 alkyl, _C1-6 alkoxy, _C1-6 alkyloxycarbonyl, _C2-6 alkenyl, _C2-6 alkynyl, _cyanoC1-6 alkyl, _{hydroxyC1 -6} alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl),

-C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или C_1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;-C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ , C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or C _1-6 alkyl substituted with C _3-6 cycloalkyl, or phenyl, or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

D₃ представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный моноциклический гетероциклил, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c;D ₃ is a 4-, 5-, 6- or 7-membered monocyclic heterocyclyl, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R ^c substituents;

каждый R^c независимо представляет собой оксо, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкилокси, карбоксил, HOOC-C_1-6алкил-, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил-O-C(=O)-, циано, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил-C(=O)-, -SO₂-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;each R ^c independently represents oxo, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxyC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyloxy, carboxyl, HOOC-C _1-6 alkyl- , C _1-6 alkyl, substituted -C(=O)-OC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-OC(=O)-, cyano, cyanoC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-C( =O)-, -SO ₂ -C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or 5- or a 6-membered monocyclic aromatic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

B представляет собой 3-12-членный карбоциклил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5 заместителями R;B is a 3-12 membered carbocyclyl or a 3-12 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R substituents;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂, each R independently represents C _1-6 alkyl, cyano, halogen, C _1-6 alkoxy, halogen C _1-6 alkoxy, hydroxyl, hydroxyC _1-6 alkyl, halogen C _1-6 alkyl, oxo, -SO ₂ -NH ₂ -SO ₂ -NH(C _1-4 alkyl), -SO ₂ -N(C _1-4 alkyl) ₂ ,

-NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-C_2-6алкенил, C_1-6алкил-O-C(=O)-, C_3-6циклоалкил, фенил или 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -NH-C(=O)-C _2-6 alkenyl, -C(=O)-C _1-6 alkyl, -C(=O)-C _2-6 alkenyl, C _1-6 alkyl-OC(= O)-, C _3-6 cycloalkyl, phenyl or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-C), определенные в данном документе выше, имеющие S-стереоцентр как указано в следующей формуле (I-C-a): The present invention provides compounds of formula (I-C) as defined herein above, having an S-stereocenter as defined in the following formula (I-C-a):

(I-C-a), (ICa),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где including any tautomeric and stereochemically isomeric form, where

заместители являются такими, как определено выше для соединений формулы (I-C);the substituents are as defined above for the compounds of formula (I-C);

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-D):The present invention provides compounds of formula (I-D):

(I-D), (ID),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где including any tautomeric and stereochemically isomeric form, where

каждый из A₁, A₂ и A₃ независимо представляет собой CH, CR^a или N, при условии, что не более двух из A₁, A₂ и A₃ могут представлять собой CR^a;each of A ₁ , A ₂ and A ₃ is independently CH, CR ^a or N, with the proviso that no more than two of A ₁ , A ₂ and A ₃ may be CR ^a ;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил;C1 is hydrogen or _C1-4 alkyl;

C2 представляет собой водород, C_1-4алкил, гидроксил или C_1-4алкокси; C2 is hydrogen, _C1-4 alkyl, hydroxyl or _C1-4 alkoxy;

или C1 и C2 взяты вместе с образованием C_3-6циклоалкила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены;or C1 and C2 are taken together to form a _C3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which they are attached;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галоген, C_1-6алкокси, карбоксил, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, циано, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, each R ^a independently represents C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkoxy, carboxyl, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, cyano, cyanoC _{1 -6} alkyl, hydroxyC _1-6 alkyl, -C(=O)-NH ₂ ,

-C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂ или 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl), -C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ or 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

R^b представляет собой водород, C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, -C(=O)-NH(C_1-4алкил), R ^b is hydrogen, _C1-6 alkyl, _haloC1-6 alkyl, _C1-6 alkoxy, _C1-6 alkyloxycarbonyl, _C2-6 alkenyl, _C2-6 alkynyl, _cyanoC1-6 alkyl, _{hydroxyC1 -6} alkyl, -C(=O)-NH ₂ , -C(=O)-NH(C _1-4 alkyl),

-C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или C_1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;-C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ , C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or C _1-6 alkyl substituted with C _3-6 cycloalkyl, or phenyl, or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

D представляет собой 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c;D is a 3-12 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R ^c substituents;

каждый R^c независимо представляет собой оксо, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкилокси, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкилокси, карбоксил, HOOC-C_1-6алкил-, C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, C_1-6алкил-O-C(=O)-, циано, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил-C(=O)-, -SO₂-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S;each R ^c independently represents oxo, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy, hydroxyC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyl, haloC _1-6 alkyloxy, carboxyl, HOOC-C _1-6 alkyl- , C _1-6 alkyl, substituted -C(=O)-OC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-OC(=O)-, cyano, cyanoC _1-6 alkyl, C _1-6 alkyl-C( =O)-, -SO ₂ -C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or 5- or a 6-membered monocyclic aromatic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

B представляет собой 3-12-членный карбоциклил или 3-12-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5 заместителями R;B is a 3-12 membered carbocyclyl or a 3-12 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R substituents;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо, -SO₂-NH₂, -SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂, each R independently represents C _1-6 alkyl, cyano, halogen, C _1-6 alkoxy, halogen C _1-6 alkoxy, hydroxyl, hydroxyC _1-6 alkyl, halogen C _1-6 alkyl, oxo, -SO ₂ -NH ₂ -SO ₂ -NH(C _1-4 alkyl), -SO ₂ -N(C _1-4 alkyl) ₂ ,

-NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил, -C(=O)-C_2-6алкенил, C_1-6алкил-O-C(=O)-, C_3-6циклоалкил, фенил или 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S; -NH-C(=O)-C _2-6 alkenyl, -C(=O)-C _1-6 alkyl, -C(=O)-C _2-6 alkenyl, C _1-6 alkyl-OC(= O)-, C _3-6 cycloalkyl, phenyl or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S;

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В настоящем изобретении представлены соединения формулы (I-D), определенные в данном документе выше, имеющие S-стереоцентр как указано в следующей формуле (I-D-a): The present invention provides compounds of formula (I-D) as defined herein above, having an S-stereocenter as defined in the following formula (I-D-a):

(I-D-a), (IDa),

в том числе их любая таутомерная и стереохимически изомерная форма, где including any tautomeric and stereochemically isomeric form, where

заместители являются такими, как определено выше для соединений формулы (I-D);the substituents are as defined above for the compounds of formula (I-D);

или их фармацевтически приемлемые соли, или их сольваты.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₁, A₂ и A₃ представляют собой CH или CR^a.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) A ₁ , A ₂ and A ₃ represent CH or CR ^a .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₁, A₂ и A₃ представляют собой CH.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) A ₁ , A ₂ and A ₃ represent CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CR^a.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), one of A ₁ , A ₂ and A ₃ represents CR ^a .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) по меньшей мере один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CR^a.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), at least one of A ₁ , A ₂ and A ₃ represents CR ^a .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₁ представляет собой CR^a, и A₂ и A₃ представляют собой CH.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), A ₁ is CR ^a and A ₂ and A ₃ are CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₂ представляет собой CR^a, и A₁ и A₃ представляют собой CH.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), A ₂ is CR ^a , and A ₁ and A ₃ are CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₁, A₂ и A₃ представляют собой N или CH.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) A ₁ , A ₂ and A ₃ represent N or CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CR^a, и R^a представляет собой C_1-6алкил, в частности C_1-4алкил, например метил, галогенC_1-6алкил, например трифторметил, или галоген, например фтор. In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), one of A ₁ , A ₂ and A ₃ represents CR ^a , and R ^a represents C _1-6 alkyl, in particular C _1-4 alkyl, for example methyl, halogen C _1-6 alkyl, for example trifluoromethyl, or halogen, for example fluorine.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CR^a, и R^a представляет собой C_1-6алкил, в частности C_1-4алкил, например метил, галогенC_1-6алкил, например трифторметил, галоген, например фтор, или C_1-6алкокси, в частности C_1-4алкокси, например метокси. In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), one of A ₁ , A ₂ and A ₃ represents CR ^a , and R ^a represents C _1-6 alkyl, in particular C _1-4 alkyl, for example methyl, halogen, C _1-6 alkyl, for example trifluoromethyl, halogen, for example fluorine, or C _{1 -6} alkoxy, in particular C _1-4 alkoxy, for example methoxy.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой N, и остальные заместители A представляют собой CH или CR^a.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), one of A ₁ , A ₂ and A ₃ represents N, and the remaining substituents A represent CH or CR ^a .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) A₂ представляет собой N, и A₁ и A₃ представляют собой CH или CR^a, в частности, A₂ представляет собой N, и A₁ и A₃ представляют собой CH.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), A ₂ is N, and A ₁ and A ₃ represent CH or CR ^a , in particular, A ₂ represents N, and A ₁ and A ₃ represent CH.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) два из заместителей A₁, A₂ и A₃ представляют собой N, и остальной A представляет собой CH или CR^a.In one embodiment, in the compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) two of the substituents A ₁ , A ₂ and A ₃ are N, and the rest of A is CH or CR ^a .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) Y представляет собой прямую связь.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) or (I-C-a), Y is a direct bond.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) Y представляет собой -O-, C(=O), NR^y, S(=O)₂ или C_1-4алкил.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC) or (ICa), Y is -O-, C(=O) , NR ^y , S(=O) ₂ or C _1-4 alkyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) Y представляет собой прямую связь, C(=O) или NR^y, например NCH₃. In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC) or (ICa), Y is a direct bond, C(=O) or NR ^y , for example NCH ₃ .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) Y представляет собой прямую связь, -O- или C(=O).In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) or (I-C-a), Y is a direct bond, -O- or C( =O).

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) Y представляет собой -O- или C(=O).In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) or (I-C-a), Y is -O- or C(=O) .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₁ представляет собой водород.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), C ₁ is hydrogen.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₂ представляет собой водород.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), C ₂ is hydrogen.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₁ представляет собой водород, и C₂ представляет собой C_1-4алкил.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), C ₁ is hydrogen, and C ₂ is C _1-4 alkyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₁ и C₂ одновременно представляют собой водород.In one embodiment, in the compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) C ₁ and C ₂ are both hydrogen.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₁ представляет собой водород, и C₂ представляет собой гидроксил.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), C ₁ is hydrogen, and C ₂ represents hydroxyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₁ представляет собой водород, и C₂ представляет собой C_1-4алкокси.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), C ₁ is hydrogen, and C ₂ is C _1-4 alkoxy.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) C₁ и C₂ взяты вместе с образованием C_3-6циклоалкила вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, в частности циклопропила.In one embodiment, in the compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) C ₁ and C ₂ are taken together to form a C _3-6 cycloalkyl together with the carbon atom to which they are attached, in particular cyclopropyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a)

представляет собой -CH₃. represents -CH ₃ .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a)

представляет собой -CH₂(C_1-4алкил), в частности -CH₂CH₃ или -CH₂CH₂CH₃. is -CH ₂ (C _1-4 alkyl), in particular -CH ₂ CH ₃ or -CH ₂ CH ₂ CH ₃ .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a)

представляет собой -CH(C_1-4алкил)₂, в частности -CH(CH₃)₂. represents -CH(C _1-4 alkyl) ₂ , in particular -CH(CH ₃ ) ₂ .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a)

представляет собой -циклопропил. represents -cyclopropyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) R^y представляет собой водород.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC) or (ICa), R ^y is hydrogen.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C) или (I-C-a) R^y представляет собой C_1-4алкил, в частности метил.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC) or (ICa), R ^y is C _1-4 alkyl, in particular methyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) R^b представляет собой водород.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), R ^b is hydrogen.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) R^b представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), R ^b is C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, cyano, C _1-6 alkyl, hydroxyC _1-6 alkyl, -C (=O)-NH ₂ ,

-C(=O)-NH(C_1-4алкил), -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или C_1-6алкил, замещенный C_3-6циклоалкилом, или фенилом, или 3-6-членным моноциклическим гетероциклилом, содержащим по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S.-C(=O)-NH(C _1-4 alkyl), -C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ , C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6-membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or C _1-6 alkyl substituted with C _3-6 cycloalkyl, or phenyl, or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N , O or S.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) R^b представляет собой C_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, C_1-6алкокси, C_1-6алкилоксикарбонил, C_2-6алкенил, C_2-6алкинил, цианоC_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, -C(=O)-NH₂, In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), R ^b is C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, C _1-6 alkyloxycarbonyl, C _2-6 alkenyl, C _2-6 alkynyl, cyano, C _1-6 alkyl, hydroxyC _1-6 alkyl, -C (=O)-NH ₂ ,

-C(=O)-NH(C_1-4алкил) или -C(=O)-N(C_1-4алкил)₂.-C(=O)-NH(C _1-4 alkyl) or -C(=O)-N(C _1-4 alkyl) ₂ .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) R^b представляет собой C_1-6алкил, в частности метил или этил. In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), R ^b is C _1-6 alkyl, in particular methyl or ethyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ являются незамещенными.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) D, D ₁ , D ₂ or D ₃ are unsubstituted.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены 1, 2, 3 или 4 заместителями R_c.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) D, D ₁ , D ₂ or D ₃ are substituted with 1, 2, 3 or 4 R _c substituents.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены 2 заместителями R_c.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) D, D ₁ , D ₂ or D ₃ are replaced by 2 R _c substituents.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены 1 или 2 заместителями R_c.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) D, D ₁ , D ₂ or D ₃ are substituted with 1 or 2 R _c substituents.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены 1 или 2 заместителями R_c, и каждый R_c независимо выбран из оксо, галогена, например фтора, C_1-6алкила, в частности C_1-4алкила, например метила, C_1-6алкилокси, в частности C_1-4алкилокси, например метокси, галогенC_1-6алкила, например трифторметила или трифторэтила, галогенC_1-6алкилокси, например трифторметокси, HOOC-C_1-6алкил-, например -CH₂-COOH, карбоксила, C_1-6алкила, замещенного -C(=O)-O-C_1-6алкилом, например In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) D, D ₁ , D ₂ or D ₃ is substituted with 1 or 2 R _c substituents, and each R _c is independently selected from oxo, halogen, for example fluorine, C _1-6 alkyl, in particular C _1-4 alkyl, for example methyl, C _1-6 alkyloxy , in particular C _1-4 alkyloxy, for example methoxy, halogenC _1-6 alkyl, for example trifluoromethyl or trifluoroethyl, halogenC _1-6 alkyloxy, for example trifluoromethoxy, HOOC-C _1-6 alkyl-, for example -CH ₂ -COOH, carboxyl, C _1-6 alkyl substituted with -C(=O)-OC _1-6 alkyl, e.g.

-CH₂-C(=O)-O-CH₂-CH₃, C_1-6алкил-O-C(=O)-, например -C(=O)-O-CH₃. -CH ₂ -C(=O)-O-CH ₂ -CH ₃ , C _1-6 alkyl-OC(=O)-, for example -C(=O)-O-CH ₃ .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены 1 или 2 заместителями R_c, и каждый R_c независимо выбран из оксо, галогена, например фтора, C_1-6алкила, в частности C_1-4алкила, например метила, C_1-6алкилокси, в частности C_1-4алкилокси, например метокси, или галогенC_1-6алкила, например трифторметила или трифторэтила. In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) D, D ₁ , D ₂ or D ₃ is substituted with 1 or 2 R _c substituents, and each R _c is independently selected from oxo, halogen, for example fluorine, C _1-6 alkyl, in particular C _1-4 alkyl, for example methyl, C _1-6 alkyloxy , in particular C _1-4 alkyloxy, for example methoxy, or haloC _1-6 alkyl, for example trifluoromethyl or trifluoroethyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D, D₁, D₂ или D₃ замещены 4 заместителями R_c, и каждый заместитель R_c независимо представляет собой C_1-6алкил, в частности C_1-4алкил, например метил.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) D, D ₁ , D ₂ or D ₃ is substituted with 4 R _c substituents, and each R _c substituent is independently C _1-6 alkyl, in particular C _1-4 alkyl, for example methyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D или D₃ представляют собой мостиковый гетероциклил, например 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октан.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), D or D ₃ is a bridged heterocyclyl, for example 8-oxa-3-azabicyclo[3.2. 1]octane

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) D или D₃ представляют собой мостиковый гетероциклил, где мостик представляет собой -CH₂-, -CH₂-CH₂- или -CH₂-CH₂-CH₂-, в частности -CH₂-CH₂-, такой как, например, в 8-окса-3-азабицикло[3.2.1]октане.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), D or D ₃ is a bridged heterocyclyl, where the bridge is -CH ₂ -, -CH ₂ -CH ₂ - or -CH ₂ -CH ₂ -CH ₂ -, in particular -CH ₂ -CH ₂ -, such as, for example, in 8-oxa-3-azabicyclo[3.2.1]octane.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, 1-4 заместителями R^c, 1-3 заместителями R^c, 1 или 2 заместителями R^c или 1 заместителем R^c.In one embodiment, in compounds of formulas (IC) or (ICa), D ₃ is a 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, where said heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 ^Rc substituents, 1-4 ^Rc substituents, 1-3 ^Rc substituents, 1 or 2 ^Rc substituents or 1 ^Rc substituent.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 4-, 5-, 6- или 7-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил является незамещенным.In one embodiment, in compounds of formulas (IC) or (ICa), D ₃ is a 4-, 5-, 6- or 7-membered saturated monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, where said heterocyclyl is unsubstituted.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, в частности 6-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, 1-4 заместителями R^c, 1-3 заместителями R^c, 1 или 2 заместителями R^c или 1 заместителем R^c.In one embodiment, in compounds of formulas (IC) or (ICa), D ₃ is a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 ^Rc substituents, in particular a 6-membered saturated monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, where said heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 ^Rc substituents, 1-4 ^Rc substituents, 1-3 substituents ^Rc , 1 or 2 substituents ^Rc or 1 substituent ^Rc .

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 5- или 6-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, 1-4 заместителями R^c, 1-3 заместителями R^c, 1 или 2 заместителями R^c или 1 заместителем R^c. В одном варианте осуществления гетероциклил является незамещенным. В одном варианте осуществления D₃ представляет собой необязательно замещенный пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил или тетрагидропиранил. В одном варианте осуществления D₃ представляет собой незамещенный пиперидинил, морфолинил, пиперазинил, пирролидинил или тетрагидропиранил.In one embodiment, in compounds of formulas (IC) or (ICa), D ₃ is a 5- or 6-membered saturated monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1- 5 R ^c substituents, 1-4 R ^c substituents, 1-3 R ^c substituents, 1 or 2 R ^c substituents or 1 R ^c substituent. In one embodiment, the heterocyclyl is unsubstituted. In one embodiment, D ₃ is optionally substituted piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, or tetrahydropyranyl. In one embodiment, D ₃ is unsubstituted piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl, pyrrolidinyl, or tetrahydropyranyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 4-членный насыщенный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, 1-4 заместителями R^c, 1-3 заместителями R^c, 1 или 2 заместителями R^c или 1 заместителем R^c. В одном варианте осуществления гетероциклил является незамещенным. В одном варианте осуществления D₃ представляет собой незамещенный азетидинил.In one embodiment, in compounds of formulas (IC) or (ICa), D ₃ is a 4-membered saturated monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 R substituents ^c , 1-4 substituents ^Rc , 1-3 substituents ^Rc , 1 or 2 substituents ^Rc or 1 substituent ^Rc . In one embodiment, the heterocyclyl is unsubstituted. In one embodiment, D ₃ is unsubstituted azetidinyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I-C) или (I-C-a) D₃ представляет собой 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, в частности 5-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-5 заместителями R^c, 1-4 заместителями R^c, 1-3 заместителями R^c, 1 или 2 заместителями R^c или 1 заместителем R^c, например представляет собой необязательно замещенный пиразол.In one embodiment, in compounds of formulas (IC) or (ICa), D ₃ is a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1- 5 ^Rc substituents, in particular a 5-membered aromatic monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-5 ^Rc substituents, 1-4 ^Rc substituents, 1- 3 ^Rc substituents, 1 or 2 ^Rc substituents or 1 ^Rc substituent, for example represents an optionally substituted pyrazole.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) каждый R^c независимо представляет собой оксо, C_1-6алкил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, галогенC_1-6алкилокси, карбоксил, HOOC-C_1-6алкил-, циано, цианоC_1-6алкил, C_1-6алкил-C(=O)-, -SO₂-C_1-6алкил, C_3-6циклоалкил, фенил, 3-6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, или 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), each R ^c is independently is oxo, _C1-6 alkyl, hydroxyC1-6 alkyl, _haloC1-6 alkyl, _haloC1-6 alkyloxy, carboxyl, HOOC- _C1-6 alkyl-, cyano, _cyanoC1-6 alkyl _{, C1- 6} alkyl-C(=O)-, -SO ₂ -C _1-6 alkyl, C _3-6 cycloalkyl, phenyl, 3-6 membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, or a 5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) каждый R^c независимо представляет собой оксо, галоген, C_1-6алкил, C_1-6алкокси или галогенC_1-6алкил. In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), each R ^c is independently is oxo, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy or halogen C _1-6 alkyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 5- или 6-членный карбоциклил или гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5, в частности 1-4, или 1-3, или 1 или 2, или 1 заместителем R. В одном варианте осуществления B является незамещенным.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a), B is 5 - or a 6-membered carbocyclyl or heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, where each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5, in particular 1-4, or 1-3, or 1 or 2 or 1 substituent R. In one embodiment, B is unsubstituted.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой фенил или 5- или 6-членный ароматический гетероциклил, содержащие по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных фенила и гетероциклила необязательно замещен 1-5, в частности 1-4, или 1-3, или 1 или 2, или 1 заместителем R. В одном варианте осуществления B является незамещенным.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a), B is phenyl or a 5- or 6-membered aromatic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said phenyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5, in particular 1-4, or 1-3, or 1 or 2, or 1 substituent R. In one embodiment, B is unsubstituted.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 3-6-членный моноциклический карбоциклил или гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5, в частности 1-4, или 1-3, или 1 или 2, или 1 заместителем R. В одном варианте осуществления B является незамещенным.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a), B is 3 -6-membered monocyclic carbocyclyl or heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5, in particular 1-4, or 1-3, or 1 or 2 or 1 substituent R. In one embodiment, B is unsubstituted.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 3-6-членный моноциклический неароматический карбоциклил или гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5, в частности 1-4, или 1-3, или 1 или 2, или 1 заместителем R. В одном варианте осуществления B является незамещенным.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a), B is 3 -6-membered monocyclic non-aromatic carbocyclyl or heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5, in particular 1-4, or 1-3, or 1 or 2, or 1 substituent R. In one embodiment, B is unsubstituted.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-4, в частности 1-3, или 1 или 2, или 1 заместителем R. Например B представляет собой необязательно замещенный пиридил, пиримидинил или пиразинил, в частности, B представляет собой необязательно замещенный пиридил или пиримидинил. В одном варианте осуществления B является незамещенным. В одном варианте осуществления B замещен 1 заместителем R. В одном варианте осуществления заместитель R выбран из C_1-6алкила, C_1-6алкокси и C_3-6циклоалкила. В одном варианте осуществления заместитель R представляет собой галогенC_1-6алкил.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), B is 6 -membered aromatic monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-4, in particular 1-3, or 1 or 2, or 1 substituent R. For example, B is optionally substituted pyridyl, pyrimidinyl or pyrazinyl, in particular B is optionally substituted pyridyl or pyrimidinyl. In one embodiment, B is unsubstituted. In one embodiment, B is substituted with 1 R substituent. In one embodiment, the R substituent is selected from C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, and C _3-6 cycloalkyl. In one embodiment, the substituent R is a halogenC _1-6 alkyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 5-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-3, в частности, 1 или 2 или 1 заместителем R. Например, B представляет собой необязательно замещенный пиразолил, оксазолил или тиазолил, в частности, B представляет собой необязательно замещенный оксазолил или тиазолил. В одном варианте осуществления B является незамещенным. В одном варианте осуществления B замещен 1 заместителем R. В одном варианте осуществления заместитель R выбран из C_1-6алкила, C_1-6алкокси и C_3-6циклоалкила. В одном варианте осуществления заместитель R представляет собой галогенC_1-6алкил.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), B is 5 -membered aromatic monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-3, in particular 1 or 2 or 1 substituent R. For example, B is an optionally substituted pyrazolyl, oxazolyl or thiazolyl, in particular B is an optionally substituted oxazolyl or thiazolyl. In one embodiment, B is unsubstituted. In one embodiment, B is substituted with 1 R substituent. In one embodiment, the R substituent is selected from C _1-6 alkyl, C _1-6 alkoxy, and C _3-6 cycloalkyl. In one embodiment, the substituent R is a halogenC _1-6 alkyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой 9-12-членный бициклический карбоциклил или гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1-5, в частности 1-4, или 1-3, или 1 или 2, или 1 заместителем R. В одном варианте осуществления B является незамещенным.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a), B is 9 -12-membered bicyclic carbocyclyl or heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1-5, in particular 1-4, or 1-3, or 1 or 2 or 1 substituent R. In one embodiment, B is unsubstituted.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B представляет собой пиримидинил, необязательно замещенный 1-3, в частности 1 или 2 или 1 заместителем R, в частности, B представляет собой незамещенный пиримидинил.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a), B is pyrimidinyl , optionally substituted with 1-3, in particular 1 or 2 or 1 substituent R, in particular B is unsubstituted pyrimidinyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо, -SO₂-NH₂, In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), each R independently represents is C _1-6 alkyl, cyano, halogen, C _1-6 alkoxy, halogenC _1-6 alkoxy, hydroxyl, hydroxyC _1-6 alkyl, halogenC _1-6 alkyl, oxo, -SO ₂ -NH ₂ ,

-SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂, -NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил, -SO ₂ -NH(C _1-4 alkyl), -SO ₂ -N(C _1-4 alkyl) ₂ , -NH-C(=O)-C _2-6 alkenyl, -C(=O)-C _1-6 alkyl,

-C(=O)-C_2-6алкенил или C_1-6алкил-O-C(=O)-.-C(=O)-C _2-6 alkenyl or C _1-6 alkyl-OC(=O)-.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, циано, галоген, C_1-6алкокси, галогенC_1-6алкокси, гидроксил, гидроксиC_1-6алкил, галогенC_1-6алкил, оксо, -SO₂-NH₂, In one embodiment, in compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa), each R independently represents is C _1-6 alkyl, cyano, halogen, C _1-6 alkoxy, halogenC _1-6 alkoxy, hydroxyl, hydroxyC _1-6 alkyl, halogenC _1-6 alkyl, oxo, -SO ₂ -NH ₂ ,

-SO₂-NH(C_1-4алкил), -SO₂-N(C_1-4алкил)₂, -NH-C(=O)-C_2-6алкенил, -C(=O)-C_1-6алкил, -SO ₂ -NH(C _1-4 alkyl), -SO ₂ -N(C _1-4 alkyl) ₂ , -NH-C(=O)-C _2-6 alkenyl, -C(=O)-C _1-6 alkyl,

-C(=O)-C_2-6алкенил, C_3-6циклоалкил, фенил или 3-6-членный моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S. -C(=O)-C _2-6 alkenyl, C _3-6 cycloalkyl, phenyl or 3-6 membered monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) присутствует 1 заместитель R, при этом указанный R представляет собой галогенC_1-6алкил.In one embodiment, the compounds of formulas (I), (Ia), (IA), (IAa), (IB), (IBa), (IC), (ICa), (ID) or (IDa) have 1 substituent R wherein said R represents halogenC _1-6 alkyl.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B является незамещенным.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a), B is unsubstituted.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) B замещен 1-5 заместителями R, в частности 1-4 заместителями R, или 1-3 заместителями R, или 1 или 2 заместителями R, или 1 заместителем R.In one embodiment, in compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a), B is substituted with 1- 5 R substituents, in particular 1-4 R substituents, or 1-3 R substituents, or 1 or 2 R substituents, or 1 R substituent.

В одном варианте осуществления в соединениях формул (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a) выполняются одно или несколько следующих условий, в частности, если это возможно, выполняются все следующие условия:In one embodiment, compounds of formulas (I), (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a) perform one or more the following conditions, in particular, if possible, all of the following conditions are met:

каждый из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CH, или A₁ и A₃ представляют собой CH, и A₂ представляет собой N, или по меньшей мере один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CR^a, или A₁ представляет собой CR^a, и A₂ и A₃ представляют собой CH, или A₂ представляет собой CR^a, и A₁ и A₃ представляют собой CH;each of A ₁ , A ₂ and A ₃ is CH, or A ₁ and A ₃ are CH and A ₂ is N, or at least one of A ₁ , A ₂ and A ₃ is CR ^a , or A ₁ is CR ^a and A ₂ and A ₃ are CH, or A ₂ is CR ^a and A ₁ and A ₃ are CH;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил, в частности водород или метил;C1 is hydrogen or C _1-4 alkyl, in particular hydrogen or methyl;

C2 представляет собой водород, или C_1-4алкил, или C_1-4алкокси, в частности водород, метил или метокси; C2 is hydrogen, or C _1-4 alkyl, or C _1-4 alkoxy, in particular hydrogen, methyl or methoxy;

Y представляет собой прямую связь, -O- или C(=O);Y represents a direct bond, -O- or C(=O);

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, например метил, галогенC_1-6алкил, например трифторметил, галоген, например фтор, или C_1-6алкокси, например метокси;each R ^a is independently C _1-6 alkyl, eg methyl, halogen, C _1-6 alkyl, eg trifluoromethyl, halogen, eg fluorine, or C _1-6 alkoxy, eg methoxy;

R^b представляет собой C_1-6алкил, в частности C_1-4алкил, например, метил или этил;R ^b represents C _1-6 alkyl, in particular C _1-4 alkyl, for example methyl or ethyl;

D представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 или 2 заместителями R^c, в частности, D представляет собой пиперазинил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пирролидинил или азетидинил, где указанные кольцевые системы необязательно замещены 1 или 2 заместителями R^c;D is a 4-, 5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1 or 2 R ^c substituents, in particular D is piperazinyl , morpholinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl or azetidinyl, wherein said ring systems are optionally substituted with 1 or 2 R ^c substituents;

каждый R^c независимо представляет собой оксо, C_1-6алкил, например метил, галоген, например фтор, C_1-6алкокси, например метокси, или галогенC_1-6алкил, например трифторметил или трифторэтил; each R ^c is independently oxo, C _1-6 alkyl, eg methyl, halogen, eg fluorine, C _1-6 alkoxy, eg methoxy, or halogen C _1-6 alkyl, eg trifluoromethyl or trifluoroethyl;

B представляет собой 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем R, в частности, B представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, оксазолил;B is a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1 R substituent, in particular B is pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl , thiazolyl, oxazolyl;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, например метил или изопропил, C_1-6алкокси, например метокси, или C_3-6циклоалкил, например циклопропил.each R is independently C _1-6 alkyl, eg methyl or isopropyl, C _1-6 alkoxy, eg methoxy, or C _3-6 cycloalkyl, eg cyclopropyl.

В одном варианте осуществления соединение представляет собой соединение формул (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a), где выполняются одно или несколько следующих условий, в частности, если это возможно, выполняются все следующие условия:In one embodiment, the compound is a compound of formulas (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a), wherein one or more of the following conditions are met, in particular, if possible, all of the following conditions are met:

каждый из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CH, или A₁ и A₃ представляют собой CH, и A₂ представляет собой N, или по меньшей мере один из A₁, A₂ и A₃ представляет собой CR^a, или A₁ представляет собой CR^a, и A₂ и A₃ представляют собой CH, или A₂ представляет собой CR^a, и A₁ и A₃ представляют собой CH;each of A ₁ , A ₂ and A ₃ is CH, or A ₁ and A ₃ are CH and A ₂ is N, or at least one of A ₁ , A ₂ and A ₃ is CR ^a , or A ₁ is CR ^a and A ₂ and A ₃ are CH, or A ₂ is CR ^a and A ₁ and A ₃ are CH;

C1 представляет собой водород или C_1-4алкил, в частности водород или метил;C1 is hydrogen or C _1-4 alkyl, in particular hydrogen or methyl;

C2 представляет собой водород, или C_1-4алкил, или C_1-4алкокси, например водород, метил или метокси, в частности водород или C_1-4алкил, например водород или метил; C2 is hydrogen, or C _1-4 alkyl, or C _1-4 alkoxy, for example hydrogen, methyl or methoxy, in particular hydrogen or C _1-4 alkyl, for example hydrogen or methyl;

Y представляет собой прямую связь, -O- или C(=O), в частности прямую связь или C(=O), более конкретно прямую связь;Y represents a direct bond, -O-, or C(=O), in particular a direct bond, or C(=O), more particularly a direct bond;

каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, например метил, галогенC_1-6алкил, например трифторметил, галоген, например фтор, или C_1-6алкокси, например метокси, в частности водород, галоген или C_1-6алкил;each R ^a is independently C _1-6 alkyl, for example methyl, halogen, C _1-6 alkyl, for example trifluoromethyl, halogen, for example fluorine, or C _1-6 alkoxy, for example methoxy, in particular hydrogen, halogen or C _1-6 alkyl ;

R^b представляет собой C_1-6алкил, в частности C_1-4алкил, например, метил или этил;R ^b represents C _1-6 alkyl, in particular C _1-4 alkyl, for example methyl or ethyl;

D или D₃ представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 или 2 заместителями R^c, в частности, D представляет собой пиперазинил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пирролидинил или азетидинил, где указанные кольцевые системы необязательно замещены 1 или 2 заместителями R^c, в частности, D представляет собой необязательно замещенный пиперазинил, морфолинил или пирролидинил;D or D ₃ is a 4-, 5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1 or 2 R ^c substituents, in particular D is piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl, tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl or azetidinyl, wherein said ring systems are optionally substituted with 1 or 2 R ^c substituents, in particular D is optionally substituted piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl;

каждый R^c независимо представляет собой оксо, C_1-6алкил, например метил, галоген, например фтор, C_1-6алкокси, например метокси, или галогенC_1-6алкил, например трифторметил или трифторэтил, в частности C_1-6алкил, например метил; each R ^c is independently oxo, C _1-6 alkyl, for example methyl, halogen, for example fluorine, C _1-6 alkoxy, for example methoxy, or halogen C _1-6 alkyl, for example trifluoromethyl or trifluoroethyl, in particular C _1-6 alkyl , for example methyl;

B представляет собой 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, O или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем R, в частности, B представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, в частности, B представляет собой незамещенный пиримидинил;B is a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1 R substituent, in particular B is pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl , thiazolyl, oxazolyl, in particular B is unsubstituted pyrimidinyl;

каждый R независимо представляет собой C_1-6алкил, например метил или изопропил, C_1-6алкокси, например метокси, или C_3-6циклоалкил, например циклопропил.each R is independently C _1-6 alkyl, eg methyl or isopropyl, C _1-6 alkoxy, eg methoxy, or C _3-6 cycloalkyl, eg cyclopropyl.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению выбрано изIn one embodiment, a compound of the present invention is selected from

; ; ; ;

и ; And ;

или их фармацевтически приемлемых солей, или их сольватов.or pharmaceutically acceptable salts thereof, or solvates thereof.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собойIn one embodiment, a compound of the present invention is

, ,

или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собойIn one embodiment, a compound of the present invention is

, ,

или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собойIn one embodiment, a compound of the present invention is

, ,

или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению представляет собойIn one embodiment, a compound of the present invention is

, ,

или его фармацевтически приемлемую соль, или его сольват.or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.

Во избежание неясности следует учитывать, что каждое общее и конкретное предпочтение, вариант осуществления и пример для одного заместителя могут быть объединены, если это возможно с химической точки зрения, с каждым общим и конкретным предпочтением, вариантом осуществления и примером для одного или нескольких, предпочтительно всех других заместителей, определенных в данном документе, и что все такие варианты осуществления охватываются настоящей заявкой.For the avoidance of doubt, it should be understood that each general and specific preference, embodiment and example for one substituent may be combined, if chemically possible, with each general and specific preference, embodiment and example for one or more, preferably all other substituents defined herein, and that all such embodiments are covered by this application.

Способы получения соединений формулы (I) Methods for preparing compounds of formula (I)

В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если в контексте не указано иное, упоминания формулы (I) также включают все другие подгруппы и их примеры (например, (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) или (I-D-a)), определенные в данном документе.In this section, as in all other sections of this application, unless the context otherwise indicates, references to formula (I) also include all other subgroups and examples thereof (for example, (I-a), (I-A), (I-A-a), (I-B ), (I-B-a), (I-C), (I-C-a), (I-D) or (I-D-a)), as defined herein.

В целом, соединения формулы (I) могут быть получены согласно следующей схеме реакции 1. На схеме 1 W₁ и W₂ представляют собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, и P представляет собой подходящую защитную группу, такую как, например, 4-метоксибензил. Все другие переменные на схеме 1 определены согласно настоящему изобретению.In general, compounds of formula (I) can be prepared according to the following reaction scheme 1. In scheme 1, W ₁ and W ₂ represent a suitable leaving group such as, for example, a halogen, such as chlorine, and P represents a suitable protecting group such such as 4-methoxybenzyl. All other variables in Scheme 1 are defined according to the present invention.

Схема 1Scheme 1

На схеме 1 применены следующие условия реакции:In Scheme 1, the following reaction conditions are applied:

1: в присутствии подходящего защитного средства H-P, такого как, например, 4-метоксибензальдегид, и подходящего восстановителя, такого как, например, NaBH₄, подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, этилацетат, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура;1: in the presence of a suitable HP protectant such as, for example, 4-methoxybenzaldehyde, and a suitable reducing agent, such as, for example, NaBH ₄ , a suitable acid, such as, for example, trifluoroacetic acid, and a suitable solvent, such as, for example, ethyl acetate, at a suitable temperature, such as, for example, room temperature;

2: a) в присутствии метилмалонилхлорида, подходящего восстановителя, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, N, N-диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура; и 2: a) in the presence of methyl malonyl chloride, a suitable reducing agent, such as, for example, sodium hydride, and a suitable solvent, such as, for example, N,N-dimethylformamide, at a suitable temperature, such as, for example, room temperature; And

b) в присутствии метоксида натрия, при подходящей температуре, такой как, например, 110^oC;b) in the presence of sodium methoxide, at a suitable temperature, such as, for example, 110 ^o C;

3: в присутствии средства для введения подходящей защитной группы, такого как например оксалилхлорид или фосфорилхлорид, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, N, N-диметилформамид и дихлорметан, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура или 15^oC;3: in the presence of an agent for introducing a suitable protecting group, such as for example oxalyl chloride or phosphoryl chloride, in the presence of a suitable solvent such as, for example, N, N-dimethylformamide and dichloromethane, at a suitable temperature, such as for example room temperature or 15 ^o C;

4: в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, диизобутилалюминия гидрид, и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или дихлорметан, при подходящей температуре, такой как, например, -78^oC;4: in the presence of a suitable reducing agent, such as, for example, diisobutylaluminum hydride, and a suitable solvent, such as, for example, tetrahydrofuran or dichloromethane, at a suitable temperature, such as, for example, -78 ^o C;

5: в присутствии фенилметанамина, подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил, при подходящей температуре, такой как, например, 70^oC;5: in the presence of phenylmethanamine, a suitable base, such as, for example, diisopropylethylamine, and a suitable solvent, such as, for example, acetonitrile, at a suitable temperature, such as, for example, 70 ^o C;

6: в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, H₂, и подходящего катализатора, такого как, например, палладий на угле, в подходящем растворителе, таком как, например, спирт, например метанол, при подходящей температуре, такой как, например, 50^oC;6: in the presence of a suitable reducing agent, such as, for example, H ₂ , and a suitable catalyst, such as, for example, palladium on carbon, in a suitable solvent, such as, for example, alcohol, for example, methanol, at a suitable temperature, such as, for example, , 50 ^o C;

7: в присутствии подходящего окислителя, такого как, например, FeCl₃, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, при подходящей температуре, такой как, например, 20^oC или 25^oC;7: in the presence of a suitable oxidizing agent, such as, for example, FeCl ₃ , and a suitable solvent, such as, for example, 1,4-dioxane, at a suitable temperature, such as, for example, 20 ^o C or 25 ^o C;

8: в присутствии подходящего средства для снятия защитной группы, такого как, например, трифторметансульфоновая кислота, и подходящего растворителя, такого как, например, трифторуксусная кислота, при подходящей температуре, такой как, например, 20^oC, 60^oC, 80^oC или 85^oC;8: in the presence of a suitable deprotectant, such as, for example, trifluoromethanesulfonic acid, and a suitable solvent, such as, for example, trifluoroacetic acid, at a suitable temperature, such as, for example, 20 ^o C, 60 ^o C, 80 ^o C or 85 ^o C;

9: в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, бикарбонат калия или бикарбонат натрия, подходящего катализатора фазового переноса, такого как, например, йодид тетрабутиламмония или 18-краун-6, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлороформ, N, N-диметилацетамид или спирт, например этанол, при подходящей температуре, такой как, например, 35^oC, 40^oC, 60^oC, 85^oC или 110^oC;9: in the presence of a suitable base, such as, for example, diisopropylethylamine, potassium bicarbonate or sodium bicarbonate, a suitable phase transfer catalyst, such as, for example, tetrabutylammonium iodide or 18-crown-6, and a suitable solvent, such as, for example, dichloromethane, chloroform, N,N-dimethylacetamide or alcohol, for example ethanol, at a suitable temperature, such as, for example, 35 ^o C, 40 ^o C, 60 ^o C, 85 ^o C or 110 ^o C;

На схеме 1 промежуточное соединение формулы (XII) может представлять собой конкретный стереоизомер, например S-энантиомер, что в результате приводит к образованию конкретного стереоизомера, например S-энантиомера, формулы (I) так, как показано ниже на схеме 1a для получения соединений формулы (I-a).In Scheme 1, the intermediate of formula (XII) may be a particular stereoisomer, for example an S-enantiomer, resulting in the formation of a particular stereoisomer, for example an S-enantiomer, of formula (I) as shown below in Scheme 1a to prepare compounds of formula (I-a).

Схема 1aScheme 1a

Промежуточные соединения формулы (IX), где Y представляет собой NR^y, а указанные промежуточные соединения представлены формулой (IX-a), также могут быть получены согласно следующей схеме реакции 2. На схеме 2 W₃ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром. Все другие переменные на схеме 2 определены согласно настоящему изобретению.Intermediates of formula (IX) wherein Y is NR ^y and said intermediates are represented by formula (IX-a) can also be prepared according to the following Reaction Scheme 2. In Scheme 2, W ₃ represents a suitable leaving group such as, eg halogen, eg bromine. All other variables in Scheme 2 are defined according to the present invention.

Схема 2Scheme 2

На схеме 2 применены следующие условия реакции:In Scheme 2, the following reaction conditions are applied:

1: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), подходящего лиганда, такого как, например, (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфин, подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, при подходящей температуре, такой как, например, 60^oC;1: in the presence of a suitable catalyst, such as, for example, tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0), a suitable ligand, such as, for example, (2-biphenyl)di-tert-butylphosphine, a suitable base, such as, for example, tert- sodium butoxide, in a suitable solvent, such as, for example, tetrahydrofuran, at a suitable temperature, such as, for example, 60 ^o C;

2: в присутствии подходящего восстановителя, такого как H₂, подходящего катализатора, такого как, например, никель Ренея, в подходящем растворителе, таком как, например, диоксан, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура;2: in the presence of a suitable reducing agent, such as H ₂ , a suitable catalyst, such as, for example, Raney nickel, in a suitable solvent, such as, for example, dioxane, at a suitable temperature, such as, for example, room temperature;

Промежуточные соединения формулы (XIV), где Y представляет собой -C(=O)-, а указанные промежуточные соединения представлены формулой (XIV-a), также могут быть получены согласно следующей схеме реакции 3. На схеме 3 переменные определены согласно настоящему изобретению.Intermediates of formula (XIV) wherein Y is -C(=O)- and said intermediates are represented by formula (XIV-a) can also be prepared according to the following Reaction Scheme 3. In Scheme 3, the variables are defined according to the present invention.

Схема 3Scheme 3

Соединения формулы (I) также могут быть получены согласно следующей схеме реакции 4. На схеме 4 W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром. Все другие переменные на схеме 4 определены согласно настоящему изобретению.Compounds of formula (I) can also be prepared according to the following reaction scheme 4. In scheme 4, W ₄ represents a suitable leaving group, such as, for example, a halogen, for example bromine. All other variables in Scheme 4 are defined according to the present invention.

Схема 4Scheme 4

Реакцию по схеме 4 проводят в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладиевый катализатор, например Pd₂(dba)₃, подходящего лиганда, такого как, например, davephos (2-дициклогексилфосфино-2'-(N, N-диметиламино)бифенил), подходящего основания, такого как, например, LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран.The reaction according to scheme 4 is carried out in the presence of a suitable catalyst, such as, for example, a palladium catalyst, for example Pd ₂ (dba) ₃ , a suitable ligand, such as, for example, davephos (2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino) biphenyl), a suitable base such as, for example, LiHMDS (lithium bis(trimethylsilyl)amide), and a suitable solvent, such as, for example, tetrahydrofuran.

На схеме 4 промежуточное соединение формулы (XVI) может представлять собой конкретный стереоизомер, например, S-энантиомер, что в результате приводит к образованию конкретного стереоизомера, например S-энантиомера, формулы (I) так, как показано ниже на схеме 4a для получения соединений формулы (I-1-a).In Scheme 4, the intermediate of formula (XVI) may be a particular stereoisomer, for example an S-enantiomer, resulting in the formation of a particular stereoisomer, for example an S-enantiomer, of formula (I) as shown below in Scheme 4a for the preparation of compounds formula (I-1-a).

Схема 4aScheme 4a

Соединения формулы (I), где Y представляет собой прямую связь, а указанные соединения представлены формулой (I-D), также могут быть получены согласно следующей схеме реакции 5. На схеме 5 W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром. Все другие переменные на схеме 5 определены согласно настоящему изобретению.Compounds of formula (I), where Y is a direct bond and said compounds are represented by formula (ID), can also be prepared according to the following reaction scheme 5. In scheme 5, W ₄ represents a suitable leaving group, such as, for example, halogen, for example bromine. All other variables in Scheme 5 are defined according to the present invention.

Схема 5Scheme 5

Реакцию по схеме 5 проводят в присутствии подходящего катализатора, такого как, The reaction according to scheme 5 is carried out in the presence of a suitable catalyst, such as

например, палладиевый катализатор, например Pd₂(dba)₃, подходящего лиганда, такого как, например, PCy₃ (трициклогексилфосфин), подходящего основания, такого как, например, K₃PO₄ (трикалия фосфат), и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и вода.for example, a palladium catalyst, such as Pd ₂ (dba) ₃ , a suitable ligand, such as, for example, PCy ₃ (tricyclohexylphosphine), a suitable base, such as, for example, K ₃ PO ₄ (tricotassium phosphate), and a suitable solvent, such as eg dioxane and water.

На схеме 5 промежуточное соединение формулы (XVI) может представлять собой конкретный стереоизомер, например S-энантиомер, что в результате приводит к образованию конкретного стереоизомера, например S-энантиомера, формулы (I-D) так, как показано ниже на схеме 5a для получения соединений формулы (I-D-a).In Scheme 5, the intermediate of formula (XVI) may be a particular stereoisomer, for example an S-enantiomer, resulting in the formation of a particular stereoisomer, for example an S-enantiomer, of formula (I-D) as shown below in Scheme 5a for the preparation of compounds of formula (I-D-a).

Схема 5aScheme 5a

Промежуточные соединения формулы (XVI) могут быть получены согласно следующей схеме реакции 6. На схеме 6 W₁ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, и W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром. Все другие переменные на схеме 6 определены согласно настоящему изобретению.Intermediates of formula (XVI) can be prepared according to the following reaction scheme 6. In scheme 6, W ₁ represents a suitable leaving group such as, for example, a halogen, for example chlorine, and W ₄ represents a suitable leaving group, such as, for example, halogen, such as bromine. All other variables in Scheme 6 are defined according to the present invention.

Схема 6Scheme 6

На схеме 6 применены следующие условия реакции:In Scheme 6, the following reaction conditions are applied:

1: в присутствии подходящего растворителя, такого как, например спирт, например этанол, при подходящей температуре, такой как, например, 70^oC;1: in the presence of a suitable solvent, such as, for example, an alcohol, for example ethanol, at a suitable temperature, such as, for example, 70 ^o C;

2: в присутствии подходящего основания, такого как, например, NaHCO₃, подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид, при подходящей температуре, такой как, например, 80^oC.2: in the presence of a suitable base, such as, for example, NaHCO ₃ , a suitable solvent, such as, for example, dimethylformamide, at a suitable temperature, such as, for example, 80 ^o C.

Соединения формулы (I) также могут быть превращены друг в друга посредством реакций, известных из уровня техники, или преобразований функциональных групп. The compounds of formula (I) can also be converted into each other by reactions known in the art or by functional group transformations.

Например, соединения формулы (I), где R_c представляет собой C_1-6алкил, замещенный -C(=O)-O-C_1-6алкилом, или C_1-6алкил-O-C(=O)-, можно превратить в соединения формулы (I), где R_c представляет собой HOOC-C1-6алкил или карбоксил, в присутствии гидроксида лития и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран или спирт, например метанол.For example, compounds of formula (I) wherein R _c is C _1-6 alkyl substituted with -C(=O)-OC _1-6 alkyl, or C _1-6 alkyl-OC(=O)-, can be converted to a compound of formula (I) wherein R _c is HOOC-C1-6 alkyl or carboxyl, in the presence of lithium hydroxide and in the presence of a suitable solvent such as, for example, tetrahydrofuran or an alcohol, for example methanol.

Соединения по настоящему изобретению, полученные в описанных ниже способах, можно синтезировать в виде смесей энантиомеров, в частности, рацемических смесей энантиомеров, которые можно отделять друг от друга, следуя известным из уровня техники процедурам разделения. Рацемические соединения формулы (I), содержащие основный атом азота, можно превращать в соответствующие формы диастереомерных солей посредством проведения реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные формы диастереомерных солей затем разделяют, например, с помощью селективной или фракционной кристаллизации, и энантиомеры выделяют оттуда с помощью щелочи. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей присоединения и сольватов включает жидкостную хроматографию с применением хиральной неподвижной фазы, например с помощью сверхкритической флюидной хроматографии. Указанные чистые стереохимически изомерные формы также можно получать из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм соответствующих исходных веществ при условии, что реакция протекает стереоспецифически. Если необходим конкретный стереоизомер, то предпочтительно указанное соединение синтезировать с помощью стереоспецифических способов получения. В данных способах преимущественно применяют энантиомерно чистые исходные вещества.The compounds of the present invention obtained in the methods described below can be synthesized as mixtures of enantiomers, in particular racemic mixtures of enantiomers, which can be separated from each other following separation procedures known in the art. Racemic compounds of formula (I) containing a basic nitrogen atom can be converted into the corresponding diastereomeric salt forms by reaction with a suitable chiral acid. Said diastereomeric salt forms are then separated, for example by selective or fractional crystallization, and the enantiomers are isolated from there with alkali. An alternative method for separating the enantiomeric forms of the compounds of formula (I) and their pharmaceutically acceptable addition salts and solvates involves liquid chromatography using a chiral stationary phase, such as supercritical fluid chromatography. Said pure stereochemically isomeric forms can also be prepared from the corresponding pure stereochemically isomeric forms of the corresponding starting materials, provided that the reaction proceeds stereospecifically. If a specific stereoisomer is desired, it is preferable that said compound be synthesized using stereospecific preparation methods. These methods preferably use enantiomerically pure starting materials.

При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходимым обеспечение защиты удаленной функциональной группы (например, первичного или вторичного амина) промежуточных соединений. Необходимость в обеспечении такой защиты изменяется в зависимости от природы удаленной функциональной группы и от условий способов получения. Подходящие защитные группы для аминогруппы (NH-PG) включают ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость в обеспечении такой защиты легко определит специалист в данной области техники. Для общего описания защитных групп и их применения см. T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.When preparing the compounds of the present invention, it may be necessary to protect the remote functionality (eg, primary or secondary amine) of the intermediates. The need to provide such protection varies depending on the nature of the removed functional group and the conditions of the preparation methods. Suitable amino protecting groups (NH-PG) include acetyl, trifluoroacetyl, tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (CBz) and 9-fluorenylmethyleneoxycarbonyl (Fmoc). The need for such protection will be readily determined by one skilled in the art. For a general description of protecting groups and their applications, see T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.

Во всех этих способах получения продукты реакции можно выделить из реакционной среды и, при необходимости, дополнительно очистить в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области техники, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание и хроматография. Чистоту продуктов реакции можно определить в соответствии с методиками, общеизвестными в данной области техники, такими как, например, LC-MS, TLC, HPLC.In all of these production methods, the reaction products can be isolated from the reaction medium and, if necessary, further purified in accordance with techniques generally known in the art, such as, for example, extraction, crystallization, trituration and chromatography. The purity of the reaction products can be determined in accordance with techniques well known in the art, such as, for example, LC-MS, TLC, HPLC.

Дополнительный аспект настоящего изобретения относится к способу получения соединения формулы (I), определенного в данном документе, при этом способ включает:A further aspect of the present invention relates to a process for preparing a compound of formula (I) as defined herein, the method comprising:

(i) осуществление реакции промежуточного соединения формулы (XI), (i) reacting the intermediate of formula (XI),

где W₁ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например хлор, с промежуточным соединением формулы (XII), where W ₁ represents a suitable leaving group, such as for example a halogen, for example chlorine, with an intermediate compound of formula (XII),

в присутствии подходящего основания, такого как, например,in the presence of a suitable base such as, for example,

N, N-диизопропилэтиламин, бикарбонат калия или бикарбонат натрия, подходящего катализатора фазового переноса, такого как, например, йодид тетрабутиламмония или 18-краун-6, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, хлороформ, N, N-диметилацетамид или спирт, например этанол; илиN,N-diisopropylethylamine, potassium bicarbonate or sodium bicarbonate, a suitable phase transfer catalyst such as, for example, tetrabutylammonium iodide or 18-crown-6, and a suitable solvent such as, for example, dichloromethane, chloroform, N,N-dimethylacetamide or alcohol, such as ethanol; or

(ii) осуществление реакции промежуточного соединения формулы (XVI),(ii) reacting the intermediate of formula (XVI),

где W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, where W ₄ represents a suitable leaving group such as,

например, галоген, например бром, с промежуточным соединением формулы, for example a halogen, for example bromine, with an intermediate of the formula,

в присутствии подходящего катализатора, такого как, например,in the presence of a suitable catalyst such as, for example,

палладиевый катализатор, например Pd₂(dba)₃, подходящего лиганда, такого как, например, davephos (2-дициклогексилфосфино-2'-(N, N-диметиламино)бифенил), подходящего основания, такого как, например, LiHMDS (бис(триметилсилил)амид лития), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран; илиpalladium catalyst, eg Pd ₂ (dba) ₃ , a suitable ligand, such as, for example, davephos (2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl), a suitable base, such as, for example, LiHMDS (bis( lithium trimethylsilyl amide), and a suitable solvent such as, for example, tetrahydrofuran; or

(iii) осуществление реакции промежуточного соединения формулы (XVI),(iii) reacting the intermediate of formula (XVI),

где W₄ представляет собой подходящую уходящую группу, такую как, например, галоген, например бром, с промежуточным соединением формулы в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладиевый катализатор, например Pd₂(dba)₃, подходящего лиганда, такого как, например, PCy₃ (трициклогексилфосфин), подходящего основания, такого как, например, K₃PO₄ (трикалия фосфат), и подходящего растворителя, такого как, например, диоксан и вода, где переменные определены в данном документе, и необязательно последующее превращение одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I). where W ₄ represents a suitable leaving group such as, for example, a halogen, for example bromine, with an intermediate of the formula in the presence of a suitable catalyst, such as, for example, a palladium catalyst, for example Pd ₂ (dba) ₃ , a suitable ligand, such as, for example, PCy ₃ (tricyclohexylphosphine), a suitable base, such as, for example, K ₃ PO ₄ (tricotassium phosphate ), and a suitable solvent, such as, for example, dioxane and water, where the variables are defined herein, and optionally subsequent conversion of one compound of formula (I) to another compound of formula (I).

Фармацевтически приемлемые соли, их сольваты или производныеPharmaceutically acceptable salts, solvates or derivatives thereof

В данном разделе, как и во всех других разделах настоящей заявки, если в контексте не указано иное, упоминания формулы (I) включают упоминания всех других их подгрупп, предпочтений, вариантов осуществления и примеров, определенных в данном документе.In this section, as in all other sections of this application, unless the context otherwise indicates, references to formula (I) include references to all other subsets, preferences, embodiments and examples thereof as defined herein.

Если не указано иное, упоминание конкретного соединения также включает его ионные формы, соли, сольваты, изомеры, таутомеры и изотопы, например, предпочтительно соли или их изомеры или сольваты. Соединения формулы (I) могут существовать в форме солей, например солей присоединения кислоты, или в определенных случаях солей органических и неорганических оснований, таких как карбоксилатные, сульфонатные и фосфатные соли. Все такие соли находятся в пределах объема настоящего изобретения, и упоминания соединений формулы (I) включают солевые формы соединений. Unless otherwise indicated, reference to a particular compound also includes its ionic forms, salts, solvates, isomers, tautomers and isotopes, for example, preferably salts or isomers or solvates thereof. The compounds of formula (I) may exist in the form of salts, for example acid addition salts, or in certain cases salts of organic and inorganic bases, such as carboxylate, sulfonate and phosphate salts. All such salts are within the scope of the present invention, and references to compounds of formula (I) include salt forms of the compounds.

Солевые формы соединений по настоящему изобретению, как правило, представляют собой фармацевтически приемлемые соли, и примеры фармацевтически приемлемых солей рассмотрены в Berge et al. (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. Однако соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, также могут быть получены в качестве форм промежуточных соединений, которые затем могут быть превращены в фармацевтически приемлемые соли. Такие формы солей, не являющихся фармацевтически приемлемыми, которые могут быть применимы, например, в очистке или разделении соединений по настоящему изобретению, также составляют часть настоящего изобретения.Salt forms of the compounds of the present invention are generally pharmaceutically acceptable salts, and examples of pharmaceutically acceptable salts are discussed in Berge et al . (1977) "Pharmaceutically Acceptable Salts," J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19. However, salts that are not pharmaceutically acceptable can also be obtained as forms of intermediates, which can then be converted into pharmaceutically acceptable salts. Such non-pharmaceutically acceptable salt forms which may be useful, for example, in the purification or separation of the compounds of the present invention, also form part of the present invention.

Соли по настоящему изобретению могут быть синтезированы из исходного соединения, которое содержит основный или кислотный фрагмент, традиционными химическими способами, такими как способы, описанные в Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. В общем, такие соли могут быть получены путем осуществления реакции свободных кислотных или основных форм таких соединений с подходящими основанием или кислотой в воде или в органическом растворителе, или в смеси этих двух, как правило, используют неводные среды, такие как эфир, этилацетат, этанол, изопропанол или ацетонитрил. Соединения по настоящему изобретению могут существовать в виде моно- или дисолей в зависимости от pKa кислоты, из которой образована соль.The salts of the present invention can be synthesized from a starting compound that contains a basic or acidic moiety by conventional chemical methods, such as those described in Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use , P. Heinrich Stahl (Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN: 3-90639-026-8, Hardcover, 388 pages, August 2002. In general, such salts can be prepared by reacting the free acid or base forms of such compounds with a suitable base or acid in water or an organic solvent, or a mixture of the two, typically use non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile. The compounds of the present invention may exist as mono- or di-salts depending on the pKa of the acid from which the salt is formed.

Соли присоединения кислоты могут быть образованы с широким рядом как неорганических, так и органических кислот. Примеры солей присоединения кислоты включают соли, образованные с кислотой, выбранной из группы, состоящей из уксусной, 2,2-дихлоруксусной, адипиновой, альгиновой, аскорбиновой (например, L-аскорбиновой), L-аспарагиновой, бензолсульфоновой, бензойной, 4-ацетамидобензойной, бутановой, (+) камфорной, камфорсульфоновой, (+)-(1S)-камфора-10-сульфоновой, каприновой, капроновой, каприловой, коричной, лимонной, цикламовой, додецилсерной, этан-1,2-дисульфоновой, этансульфоновой, 2-гидроксиэтансульфоновой, муравьиной, фумаровой, галактаровой, гентизиновой, глюкогептоновой, D-глюконовой, глюкуроновой (например, D-глюкуроновой), глутаминовой (например, L-глутаминовой), α-оксоглутаровой, гликолевой, гиппуровой, бромистоводородной, хлористоводородной, йодистоводородной, изэтионовой, молочной (например, (+)-L-молочной, (±)-DL-молочной), лактобионовой, малеиновой, яблочной, (-)-L-яблочной, малоновой, (±)-DL-миндальной, метансульфоновой, нафталинсульфоновой (например, нафталин-2-сульфоновой), нафталин-1,5-дисульфоновой, 1-гидрокси-2-нафтойной, никотиновой, азотной, олеиновой, оротовой, щавелевой, пальмитиновой, памоевой, фосфорной, пропионовой, L-пироглутаминовой, пировиноградной, салициловой, 4-аминосалициловой, себациновой, стеариновой, янтарной, серной, дубильной, (+)-L-винной, тиоциановой, толуолсульфоновой (например п-толуолсульфоновой), ундециленовой и валериановой кислот, а также с ацилированными аминокислотами и катионообменными смолами.Acid addition salts can be formed with a wide range of both inorganic and organic acids. Examples of acid addition salts include those formed with an acid selected from the group consisting of acetic, 2,2-dichloroacetic, adipic, alginic, ascorbic (e.g., L-ascorbic), L-aspartic, benzenesulfonic, benzoic, 4-acetamidobenzoic, butane, (+) camphor, camphorsulfonic, (+)-(1 S )-camphor-10-sulfonic, capric, capronic, caprylic, cinnamic, citric, cyclamic, dodecylsulfuric, ethane-1,2-disulfonic, ethanesulfonic, 2- hydroxyethanesulfonic acid, formic acid, fumaric acid, galactaric acid, gentisinic acid, glucoheptonic acid, D-gluconic acid, glucuronic acid (e.g. D-glucuronic acid), glutamic acid (e.g. L-glutamic acid), α-oxoglutaric acid, glycolic acid, hippuric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, hydroiodic acid, isethionic acid, lactic (e.g. (+)-L-lactic, (±)-DL-lactic), lactobionic, maleic, malic, (-)-L-malic, malonic, (±)-DL-almond, methanesulfonic, naphthalene sulfonic (e.g. , naphthalene-2-sulfonic), naphthalene-1,5-disulfonic, 1-hydroxy-2-naphthoic, nicotinic, nitric, oleic, orotic, oxalic, palmitic, pamoic, phosphoric, propionic, L-pyroglutamic, pyruvic, salicylic, 4-aminosalicylic, sebacic, stearic, succinic, sulfuric, tannic, (+)-L-tartaric, thiocyanic, toluenesulfonic (for example p -toluenesulfonic), undecylenic and valeric acids, as well as with acylated amino acids and cation exchange resins.

Одна конкретная группа солей состоит из солей, образованных из уксусной, хлористоводородной, йодистоводородной, фосфорной, азотной, серной, лимонной, молочной, янтарной, малеиновой, яблочной, изэтионовой, фумаровой, бензолсульфоновой, толуолсульфоновой, метансульфоновой (мезилата), этансульфоновой, нафталинсульфоновой, валериановой, уксусной, пропановой, бутановой, малоновой, глюкуроновой и лактобионовой кислот. Другая группа солей присоединения кислоты включает соли, образованные из уксусной, адипиновой, аскорбиновой, аспарагиновой, лимонной, DL-молочной, фумаровой, глюконовой, глюкуроновой, гиппуровой, хлористоводородной, глутамовой, DL-яблочной, метансульфоновой, себациновой, стеариновой, янтарной и винной кислот.One particular group of salts consists of salts formed from acetic, hydrochloric, hydroiodic, phosphoric, nitric, sulfuric, citric, lactic, succinic, maleic, malic, isethionic, fumaric, benzenesulfonic, toluenesulfonic, methanesulfonic (mesylate), ethanesulfonic, naphthalene sulfonic, valeric , acetic, propane, butanoic, malonic, glucuronic and lactobionic acids. Another group of acid addition salts includes those formed from acetic, adipic, ascorbic, aspartic, citric, DL-lactic, fumaric, gluconic, glucuronic, hippuric, hydrochloric, glutamic, DL-malic, methanesulfonic, sebacic, stearic, succinic and tartaric acids .

Если соединение является анионным или содержит функциональную группу, которая может быть анионной (например, -COOH может представлять собой -COO^-), то можно образовывать соль с подходящим катионом. Примеры подходящих неорганических катионов включают без ограничения ионы щелочных металлов, такие как Na⁺ и K⁺, катионы щелочноземельных металлов, такие как Ca²⁺ и Mg²⁺, и другие катионы, такие как Al³⁺. Примеры подходящих органических катионов включают без ограничения ион аммония (т. е. NH₄ ⁺) и ионы замещенного аммония (например, NH₃R⁺, NH₂R₂ ⁺, NHR₃ ⁺, NR₄ ⁺). If the compound is anionic or contains a functional group that can be anionic (eg, -COOH can be ^-COO- ), then a salt can be formed with the appropriate cation. Examples of suitable inorganic cations include, but are not limited to, alkali metal ions such as Na ⁺ and K ⁺ , alkaline earth metal cations such as Ca ²⁺ and Mg ²⁺ , and other cations such as Al ³⁺ . Examples of suitable organic cations include, but are not limited to, ammonium ion (ie, NH ₄ ⁺ ) and substituted ammonium ions (eg, NH ₃ R ⁺ , NH ₂ R ₂ ⁺ , NHR ₃ ⁺ , NR ₄ ⁺ ).

Примерами некоторых подходящих ионов замещенного аммония являются ионы, полученные из этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглумина и трометамина, а также аминокислот, таких как лизин и аргинин. Примером распространенного иона четвертичного аммония является N(CH₃)₄ ⁺. Examples of some suitable substituted ammonium ions are those derived from ethylamine, diethylamine, dicyclohexylamine, triethylamine, butylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine, benzylamine, phenylbenzylamine, choline, meglumine and tromethamine, as well as amino acids such as lysine and arginine. An example of a common quaternary ammonium ion is N(CH ₃ ) ₄ ⁺ .

Если соединения формулы (I) содержат функциональную аминогруппу, то они могут образовывать соли четвертичного аммония, например, путем проведения реакции с алкилирующим средством согласно способам, хорошо известным специалисту в данной области техники. Такие соединения четвертичного аммония находятся в пределах объема формулы (I). If the compounds of formula (I) contain an amino function, they can form quaternary ammonium salts, for example by reacting with an alkylating agent according to methods well known to one skilled in the art. Such quaternary ammonium compounds are within the scope of formula (I).

Соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты, например, с водой (т. е. гидраты) или распространенными органическими растворителями. Применяемый в данном документе термин "сольват" означает физическую связь соединений по настоящему изобретению с одной или несколькими молекулами растворителя, а также их фармацевтически приемлемые соли присоединения. Эта физическая связь подразумевает различную степень образования ионной и ковалентной связи, включая образование водородной связи. В некоторых случаях сольват будет способен к выделению, например, когда одна или несколько молекул растворителя включены в кристаллическую решетку кристаллического твердого вещества. Подразумевается, что термин "сольват" охватывает как жидкофазовые, так и изолируемые сольваты. Неограничивающие примеры подходящих сольватов включают соединения по настоящему изобретению в комбинации с водой (гидраты), изопропанолом, этанолом, метанолом, DMSO, этилацетатом, уксусной кислотой или этаноламином и т. п. Соединения по настоящему изобретению могут проявлять свои биологические эффекты при нахождении в растворе. The compounds of the present invention can form solvates, for example, with water (ie, hydrates) or common organic solvents. As used herein, the term “solvate” means the physical connection of the compounds of the present invention with one or more solvent molecules, as well as their pharmaceutically acceptable addition salts. This physical bonding involves varying degrees of ionic and covalent bonding, including hydrogen bonding. In some cases, the solvate will be capable of separating, such as when one or more solvent molecules are incorporated into the crystal lattice of the crystalline solid. The term "solvate" is intended to cover both liquid phase and isolated solvates. Non-limiting examples of suitable solvates include the compounds of the present invention in combination with water (hydrates), isopropanol, ethanol, methanol, DMSO, ethyl acetate, acetic acid or ethanolamine, etc. The compounds of the present invention may exhibit their biological effects when in solution.

Сольваты могут быть важны для способов получения вещества (например, в отношении его очистки), хранения вещества (например, его стабильности) и удобства осуществления манипуляций с веществом, и зачастую их образуют как часть стадий выделения или очистки при химическом синтезе. Специалист в данной области техники может определить посредством стандартных и используемых в течение большого периода времени методик, образовался ли гидрат или другой сольват при условиях выделения или условиях очистки, используемых для получения данного соединения. Примеры таких методик включают термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальную сканирующую калориметрию (DSC), рентгеновскую кристаллографию (например, монокристаллическую рентгеновскую кристаллографию или рентгеновскую порошковую дифрактометрию) и ЯМР твердого тела (SS-NMR, также известный как ЯМР с вращением образца под магическим углом или MAS-NMR). Такие методики являются такой же частью стандартного аналитического инструментария квалифицированного химика, как ЯМР, IR, HPLC и MS. В качестве альтернативы, специалист в данной области техники может при необходимости образовывать сольват с использованием условий кристаллизации, которые предусматривают количество растворителя, необходимое для конкретного сольвата. Соответственно, стандартные способы, описанные выше, могут быть использованы для установления образования сольватов. Solvates can be important to the method of preparation of a substance (eg, its purification), storage of the substance (eg, its stability) and ease of handling of the substance, and are often formed as part of the isolation or purification steps in chemical synthesis. One skilled in the art can determine, through standard and long-established techniques, whether a hydrate or other solvate has formed under the isolation conditions or purification conditions used to prepare a given compound. Examples of such techniques include thermogravimetric analysis (TGA), differential scanning calorimetry (DSC), X-ray crystallography (such as single-crystal X-ray crystallography or X-ray powder diffraction), and solid-state nuclear magnetic resonance (SS-NMR, also known as spinning NMR or magic angle spinning NMR). MAS-NMR). Such techniques are as much a part of a skilled chemist's standard analytical toolkit as NMR, IR, HPLC and MS. Alternatively, one skilled in the art can, if desired, form the solvate using crystallization conditions that provide the amount of solvent required for the particular solvate. Accordingly, standard methods described above can be used to determine the formation of solvates.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут иметь одну или несколько полиморфных (кристаллических) или аморфных форм, и эти формы как таковые включены в объем настоящего изобретения. In addition, the compounds of the present invention may have one or more polymorphic (crystalline) or amorphous forms, and these forms as such are included within the scope of the present invention.

Соединения формулы (I) могут существовать в ряде различных геометрических изомерных и таутомерных форм, и упоминания соединений формулы (I) включают все такие формы. Во избежание неоднозначности толкования, если соединение может существовать в одной из нескольких геометрических изомерных и таутомерных форм, и только одна конкретно описана или показана, то все остальные, тем не менее, охватываются формулой (I). Примеры таутомерных форм включают, например, кетоформу, енольную и енолятную формы, например, как в следующих таутомерных парах: кетон/енол (показано ниже), имин/енамин, амид/иминоспирт, амидин/ендиамины, нитрозосоединение/оксим, тиокетон/ентиол и нитросоединение/ацинитросоединение. The compounds of formula (I) may exist in a number of different geometric isomeric and tautomeric forms, and references to compounds of formula (I) include all such forms. For the avoidance of doubt, if a compound can exist in one of several geometric isomeric and tautomeric forms and only one is specifically described or shown, then all others are nevertheless covered by formula (I). Examples of tautomeric forms include, for example, the keto form, the enol form, and the enolate form, such as in the following tautomeric pairs: ketone/enol (shown below), imine/enamine, amide/imino alcohol, amidine/enediamines, nitroso/oxime, thioketone/ethiol, and nitro compound/acinitro compound.

Предполагается, что такие формы, ввиду того, что они могут существовать, включены в объем настоящего изобретения. Из этого следует, что одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.It is intended that such forms, insofar as they may exist, are included within the scope of the present invention. It follows that one compound can exist in both stereoisomeric and tautomeric forms.

Если соединения формулы (I) содержат один или несколько хиральных центров и могут существовать в форме двух или более оптических изомеров, то упоминания соединений формулы (I) включают все их оптические изомерные формы (например, энантиомеры, эпимеры и диастереоизомеры) либо как отдельные оптические изомеры, либо как смеси (например, рацемические смеси) двух или более оптических изомеров, если контекст не требует иного. Если соединение формулы (I) содержит более одного хирального центра, и об одном центре говорится, что он обладает абсолютной стереоконфигурацией, как в соединениях формул (I-a), (I-A-a), (I-B-a), (I-C-a) или (I-D-a), другой(другие) хиральный(хиральные) центр(центы) включает(включают) все формы оптических изомеров, либо как индивидуальные оптические изомеры, либо как смеси (например, рацемические смеси) двух или более его оптических изомеров, если контекст не требует иного. Оптические изомеры могут быть охарактеризованы и идентифицированы по их оптической активности (т. е. как+и - изомеры в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света, или как d и l изомеры), или они могут быть охарактеризованы с точки зрения их абсолютной стереохимии с использованием номенклатуры "R и S" разработанной Каном, Ингольдом и Прелогом, см. Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4^th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, и см. также Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 5, 385-415. Например, выделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых неизвестна, могут обозначаться как (+) или (−) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Where compounds of formula (I) contain one or more chiral centers and may exist in the form of two or more optical isomers, references to compounds of formula (I) include all of their optical isomeric forms (e.g. enantiomers, epimers and diastereoisomers) or as individual optical isomers , or as mixtures (for example, racemic mixtures) of two or more optical isomers, unless the context otherwise requires. If a compound of formula (I) contains more than one chiral center, and one center is said to have an absolute stereo configuration, as in compounds of formulas (Ia), (IAa), (IBa), (ICa) or (IDa), the other ( others) chiral center(s) include(s) all forms of optical isomers, either as individual optical isomers or as mixtures (eg, racemic mixtures) of two or more of its optical isomers, unless the context otherwise requires. Optical isomers can be characterized and identified by their optical activity (i.e., as + and - isomers depending on the direction in which they rotate the plane of polarization of light, or as d and l isomers), or they can be characterized in terms of for their absolute stereochemistry using the "R and S" nomenclature developed by Kahn, Ingold and Prelog, see Advanced Organic Chemistry by Jerry March, ^4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109-114, and see also Cahn, Ingold & Prelog (1966) Angew. Chem. Int. Ed. Engl ., 5 , 385-415. For example, isolated enantiomers whose absolute configuration is unknown may be designated as (+) or (−) depending on the direction in which they rotate the plane of polarization of light.

Оптические изомеры могут быть разделены с помощью ряда методик, в том числе хиральной хроматографии (хроматографии на хиральной подложке), и такие методики хорошо известны специалисту в данной области техники. Как альтернатива хиральной хроматографии оптические изомеры могут быть разделены путем образования диастереоизомерных солей с хиральными кислотами, такими как (+)-винная кислота, (-)-пироглутаминовая кислота, (-)-ди-толуоил-L-винная кислота, (+)-миндальная кислота, (-)-яблочная кислота и (-)-камфорсульфоновая кислота, с разделением диастереоизомеров посредством избирательной кристаллизации, а затем растворения солей с получением отдельного энантиомера свободного основания.Optical isomers can be separated using a number of techniques, including chiral chromatography (chromatography on a chiral support), and such techniques are well known to one skilled in the art. As an alternative to chiral chromatography, optical isomers can be separated by forming diastereomeric salts with chiral acids such as (+)-tartaric acid, (-)-pyroglutamic acid, (-)-di-toluoyl-L-tartaric acid, (+)- mandelic acid, (-)-malic acid and (-)-camphorsulfonic acid, separating the diastereoisomers by selective crystallization and then dissolving the salts to give the individual free base enantiomer.

Если соединения формулы (I) существуют в виде двух или более изомерных форм, то одна изомерная форма, например, один энантиомер в паре энантиомеров, может проявлять преимущества над другой изомерной формой, например другим энантиомером, например, в отношении биологической активности. Таким образом, в некоторых случаях может быть желательным применение в качестве терапевтического средства только одного из пары энантиомеров или только одного из нескольких диастереоизомеров. Было обнаружено, что если соединения, в которых хиральный центр, обозначенный *, в следующей структуре имеет S-конфигурацию, то эти соединения проявляют более высокую биологическую активность, чем соответствующая R-конфигурация.If the compounds of formula (I) exist as two or more isomeric forms, then one isomeric form, eg one enantiomer in a pair of enantiomers, may exhibit advantages over the other isomeric form, eg the other enantiomer, for example in terms of biological activity. Thus, in some cases it may be desirable to use only one of a pair of enantiomers or only one of several diastereoisomers as a therapeutic agent. It has been found that if compounds with a chiral center designated * in the following structure has an S configuration, then these compounds exhibit higher biological activity than the corresponding R configuration.

Если указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер практически не содержит других стереоизомеров, т. е. относится к содержанию менее 50%, предпочтительно менее 20%, более предпочтительно менее 10%, еще более предпочтительно менее 5%, в частности менее 2% и наиболее предпочтительно менее 1% других стереоизомеров. Таким образом, если соединение формулы (I), например, указано как (S), то это означает, что соединение практически не содержит (R)-изомера; если соединение формулы (I), например, указано как E, то это означает, что соединение практически не содержит Z-изомера; если соединение формулы (I), например, указано как цис-, то это означает, что соединение практически не содержит транс-изомера.If a specific stereoisomer is specified, this means that said stereoisomer contains substantially no other stereoisomers, i.e. refers to a content of less than 50%, preferably less than 20%, more preferably less than 10%, even more preferably less than 5%, in particular less than 2 % and most preferably less than 1% of other stereoisomers. Thus, if a compound of formula (I), for example, is indicated as (S), this means that the compound contains substantially no (R) isomer; if a compound of formula (I), for example, is indicated as E, this means that the compound contains substantially no Z-isomer; if a compound of formula (I), for example, is indicated as cis, this means that the compound contains substantially no trans isomer.

Любая химическая формула, используемая в данном документе, связи в которой показаны только в виде сплошных линий, а не в виде сплошных клиновидных или пунктирных клиновидных связей, или иным образом показанная в какой-либо определенной конфигурации (например, R, S) вокруг одного или нескольких атомов, предусматривает каждый возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.Any chemical formula used herein in which the bonds are shown only as solid lines rather than as solid wedges or dotted wedges, or otherwise shown in any particular configuration (e.g., R , S ) around one or several atoms, includes each possible stereoisomer or mixture of two or more stereoisomers.

Термины "стереоизомеры", "стереоизомерные формы" или "стереохимически изомерные формы" выше или ниже в данном документе используются взаимозаменяемо.The terms "stereoisomers", "stereoisomeric forms" or "stereochemically isomeric forms" above or below are used interchangeably herein.

Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров 1:1 представляет собой рацемат или рацемическую смесь.Enantiomers are stereoisomers that are non-matching mirror images of each other when superimposed. A 1:1 mixture of a pair of enantiomers is a racemate or racemic mixture.

Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют конкретную пространственную конфигурацию, образованную в результате ограниченного вращения вокруг одинарной связи вследствие значительного стерического затруднения. Предполагается, что все атропизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем настоящего изобретения.Atropisomers (or atropisomers) are stereoisomers that have a specific spatial configuration formed as a result of limited rotation around a single bond due to significant steric hindrance. All atropisomeric forms of the compounds of formula (I) are intended to be included within the scope of the present invention.

Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т. е. они не соотносятся как зеркальные отображения. Если соединение содержит двойную связь, то заместители могут находиться в E- или Z-конфигурации. Заместители при двухвалентных циклических (частично) насыщенных радикалах могут находиться либо в цис-, либо в транс-конфигурации; например, если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, то заместители могут находиться в цис- или транс-конфигурации. Таким образом, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, E-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси, во всех случаях, когда это возможно с химической точки зрения.Diastereomers (or diastereoisomers) are stereoisomers that are not enantiomers, meaning they are not related as mirror images. If the compound contains a double bond, the substituents may be in the E- or Z-configuration. Substituents on divalent cyclic (partially) saturated radicals can be in either the cis or trans configuration; for example, if the compound contains a disubstituted cycloalkyl group, the substituents may be in the cis or trans configuration. Thus, the present invention includes enantiomers, atropisomers, diastereomers, racemates, E-isomers, Z-isomers, cis-isomers, trans-isomers and mixtures thereof, whenever chemically possible.

Значения всех этих терминов, т. е. энантиомеров, атропизомеров, диастереомеров, рацематов, E-изомеров, Z-изомеров, цис-изомеров, транс-изомеров и их смесей, известны специалисту в данной области техники.The meanings of all these terms, i.e., enantiomers, atropisomers, diastereomers, racemates, E-isomers, Z-isomers, cis-isomers, trans-isomers and mixtures thereof, are known to one skilled in the art.

Соединения по настоящему изобретению включают соединения с одним или несколькими изотопными замещениями, и упоминание конкретного элемента включает в свой объем все изотопы элемента, встречающиеся в природе или полученные синтетическим путем, либо с природным содержанием изотопов, либо в обогащенной изотопами форме. Например, упоминание водорода включает в свой объем ¹H, ²H (D) и ³H (T). Подобным образом, упоминания углерода и кислорода включают в свой объем ¹²C, ¹³C, и ¹⁴C, и ¹⁶O, и ¹⁸O соответственно. Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте осуществления настоящего изобретения соединения не содержат радиоактивные изотопы. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. В другом варианте осуществления, однако, соединение может содержать один или несколько радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть применимы в диагностическом контексте. Меченные радиоактивным изотопом соединения формулы (I) могут содержать радиоактивный изотоп, выбранный из группы, состоящей из ²H, ³H, ¹¹C, ¹⁸F, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br и ⁸²Br. Предпочтительно радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из ²H, ³H, ¹¹C и ¹⁸F. Более предпочтительно, радиоактивный изотоп представляет собой ²H. The compounds of the present invention include those with one or more isotopic substitutions, and reference to a specific element includes within its scope all isotopes of the element, whether naturally occurring or produced synthetically, either in naturally occurring isotope content or in isotopically enriched form. For example, the mention of hydrogen includes ¹ H, ² H (D) and ³ H (T). Likewise, references to carbon and oxygen include ¹² C, ¹³ C, and ¹⁴ C, and ¹⁶ O, and ¹⁸ O, respectively. Isotopes can be radioactive or non-radioactive. In one embodiment of the present invention, the compounds do not contain radioactive isotopes. Such compounds are preferred for therapeutic use. In another embodiment, however, the compound may contain one or more radioisotopes. Compounds containing such radioisotopes may be useful in a diagnostic context. Radiolabeled compounds of formula (I) may contain a radioactive isotope selected from the group consisting of ² H, ³ H, ¹¹ C, ¹⁸ F, ¹²² I, ¹²³ I, ¹²⁵ I, ¹³¹ I, ⁷⁵ Br, ⁷⁶ Br, ⁷⁷ Br and ⁸² Br. Preferably, the radioactive isotope is selected from the group consisting of ² H, ³ H, ¹¹ C and ¹⁸ F. More preferably, the radioactive isotope is ² H.

В частности, предполагается, что дейтерированные соединения включены в объем настоящего изобретения.In particular, deuterated compounds are intended to be included within the scope of the present invention.

ФармакологияPharmacology

Протеинтирозинкиназы (PTK)Protein tyrosine kinase (PTK)

Соединения по настоящему изобретению, описываемые в данном документе, ингибируют или модулируют активность определенных тирозинкиназ, и, таким образом, соединения будут применимы в лечении или профилактике, в частности, в лечении болезненных состояний или состояний, опосредованных данными тирозинкиназами, в частности FGFR.The compounds of the present invention described herein inhibit or modulate the activity of certain tyrosine kinases, and thus the compounds will be useful in the treatment or prevention, in particular, in the treatment of disease states or conditions mediated by these tyrosine kinases, in particular FGFR.

FGFRFGFR

Семейство факторов роста фибробластов (FGF), представляющих собой рецепторы протеинтирозинкиназы (PTK), регулирует множество различных физиологических функций, включая митогенез, заживление ран, клеточную дифференцировку и ангиогенез, и развитие. На рост как нормальных, так и опухолевых клеток, также как и на пролиферацию, влияют изменения локальной концентрации FGF, внеклеточных сигнальных молекул, которые действуют в качестве аутокринных, а также в качестве паракринных факторов. Аутокринная передача сигналов FGF может быть особенно важной при развитии видов рака, зависимых от стероидного гормона, до независимого от гормона состояния. FGF и их рецепторы экспрессируются на повышенных уровнях в нескольких тканях и клеточных линиях, и считают, что сверхэкспрессия способствует злокачественному фенотипу. Кроме того, ряд онкогенов являются гомологами генов, кодирующих рецепторы фактора роста, и существует возможность аберрантной активации FGF-зависимой передачи сигнала в случае рака поджелудочной железы у человека (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)). The fibroblast growth factor (FGF) family of protein tyrosine kinase (PTK) receptors regulates many different physiological functions, including mitogenesis, wound healing, cellular differentiation and angiogenesis, and development. The growth of both normal and tumor cells, as well as proliferation, is influenced by changes in the local concentration of FGF, extracellular signaling molecules that act as autocrine as well as paracrine factors. Autocrine FGF signaling may be particularly important in the development of steroid hormone-dependent cancers to a hormone-independent state. FGFs and their receptors are expressed at elevated levels in several tissues and cell lines, and overexpression is thought to contribute to the malignant phenotype. In addition, a number of oncogenes are homologues of genes encoding growth factor receptors, and there is the possibility of aberrant activation of FGF-dependent signaling in human pancreatic cancer (Knights et al., Pharmacology and Therapeutics 2010 125:1 (105-117); Korc M. et al Current Cancer Drug Targets 2009 9:5 (639-651)).

Этими двумя прототипическими членами являются кислотный фактор роста фибробластов (aFGF или FGF1) и основный фактор роста фибробластов (bFGF или FGF2), и к настоящему времени идентифицированы по меньшей мере двадцать четко различимых членов семейства FGF. Клеточный ответ на FGF передается через четыре типа высокоаффинных трансмембранных белков относящихся к тирозинкиназам рецепторов фактора роста фибробластов (FGFR), пронумерованных от 1 до 4 (от FGFR1 до FGFR4). These two prototypical members are acidic fibroblast growth factor (aFGF or FGF1) and basic fibroblast growth factor (bFGF or FGF2), and at least twenty clearly distinguishable members of the FGF family have been identified to date. The cellular response to FGF is mediated through four types of high-affinity transmembrane proteins related to fibroblast growth factor receptor (FGFR) tyrosine kinases, numbered 1 to 4 (FGFR1 to FGFR4).

Нарушение пути FGFR1 должно влиять на пролиферацию опухолевых клеток, поскольку данная киназа активирована при многих типах опухолей в дополнение к пролиферации эндотелиальных клеток. Сверхэкспрессия и активация FGFR1 в связанной с опухолью сети сосудов позволили предположить роль данных молекул в ангиогенезе при опухоли. Disruption of the FGFR1 pathway should affect tumor cell proliferation, since this kinase is activated in many tumor types in addition to endothelial cell proliferation. Overexpression and activation of FGFR1 in the tumor-associated vascular network suggested a role for these molecules in tumor angiogenesis.

В недавнем исследовании была показана связь между экспрессией FGFR1 и онкогенностью при классических лобулярных карциномах (CLC). CLC составляют 10-15% от всех случаев видов рака молочной железы, и обычно они характеризуются недостатком экспрессии p53 и Her2, в то же время сохраняя экспрессию рецептора эстрогена. Амплификация гена 8p12-p11.2 была продемонстрирована в ~50% случаев CLC, и было показано, что это связано с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с siRNA, направленной против FGFR1, или с низкомолекулярным ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, в которых происходит такая амплификация, являются особенно чувствительными к ингибированию данного сигнального пути. Рабдомиосаркома (RMS), самая распространенная саркома мягких тканей у детей, по-видимому, является результатом аномальной пролиферации и дифференцировки в процессе миогенеза скелета. FGFR1 сверхэкспрессируется при первичных опухолях рабдомиосаркомы, и это связано с гипометилированием 5' CpG-островка и аномальной экспрессией генов AKT1, NOG и BMP4. A recent study demonstrated an association between FGFR1 expression and tumorigenicity in classical lobular carcinomas (CLC). CLCs account for 10-15% of all breast cancers and are typically characterized by a lack of p53 and Her2 expression while retaining estrogen receptor expression. 8p12-p11.2 gene amplification has been demonstrated in ~50% of CLC cases and has been shown to be associated with increased expression of FGFR1. Preliminary studies with siRNA directed against FGFR1 or with a small molecule inhibitor of the receptor have shown that cell lines in which such amplification occurs are particularly sensitive to inhibition of this signaling pathway. Rhabdomyosarcoma (RMS), the most common soft tissue sarcoma in children, appears to result from abnormal proliferation and differentiation during skeletal myogenesis. FGFR1 is overexpressed in primary rhabdomyosarcoma tumors and is associated with hypomethylation of the 5' CpG island and abnormal expression of the AKT1, NOG and BMP4 genes.

Рецептор 2 фактора роста фибробластов имеет высокую аффинность к кислотным и/или основным факторам роста фибробластов, а также к лигандам фактора роста кератиноцитов. Рецептор 2 фактора роста фибробластов также репродуцирует мощные остеогенные эффекты FGF в процессе роста остеобластов и дифференцировки. Было показано, что мутации рецептора 2 фактора роста фибробластов, приводящие к комплексным функциональным изменениям, индуцируют аномальную оссификацию швов черепа (краниосиностоз), что предполагает важную роль передачи сигнала FGFR при внутримембранном остеогенезе. Например, при синдроме Аперта (AP), характеризующимся преждевременной оссификацией швов черепа, большинство случаев связаны с точечными мутациями, порождающими приобретение функции рецептора 2 фактора роста фибробластов. Кроме того, скрининг мутации у пациентов с синдромными краниосиностозами указывает, что ряд рекуррентных мутаций FGFR2 являются причиной тяжелых форм синдрома Пфейффера. Конкретные мутации FGFR2 включают W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R в FGFR2.Fibroblast growth factor receptor 2 has high affinity for acidic and/or basic fibroblast growth factors, as well as keratinocyte growth factor ligands. Fibroblast growth factor receptor 2 also mediates the potent osteogenic effects of FGF during osteoblast growth and differentiation. Fibroblast growth factor receptor 2 mutations, leading to complex functional changes, have been shown to induce abnormal ossification of the cranial sutures (craniosynostosis), suggesting an important role for FGFR signaling in intramembranous osteogenesis. For example, in Apert syndrome (AP), characterized by premature ossification of the cranial sutures, most cases are associated with point mutations that generate gain-of-function fibroblast growth factor receptor 2. In addition, mutation screening in patients with syndromic craniosynostosis indicates that a number of recurrent FGFR2 mutations cause severe forms of Pfeiffer syndrome. Specific FGFR2 mutations include W290C, D321A, Y340C, C342R, C342S, C342W, N549H, K641R in FGFR2.

Ряд тяжелых нарушений при развитии скелета человека, включающих синдромы Аперта, Крузона, Джексона-Вейсса, синдром Бира-Стивенсона со складчатой пахидермией и синдром Пфайффера, связан с возникновением мутаций рецептора 2 фактора роста фибробластов. В большинстве, если не во всех случаях синдром Пфейффера (PS) также вызывается de novo мутацией гена рецептора 2 фактора роста фибробластов, и недавно было показано, что мутации рецептора 2 фактора роста фибробластов нарушают одно из основных правил регулирования лигандной специфичности. А именно, две мутантные сплайс-формы рецептора фактора роста фибробластов, FGFR2c и FGFR2b, приобрели способность связываться с атипичными FGF лигандами и активироваться с помощью атипичных FGF лигандов. Эта потеря лигандной специфичности приводит к аберрантной передаче сигналов и это предполагает, что тяжелые фенотипы этих синдромов заболевания являются результатом эктопической лиганд-зависимой активации рецептора 2 фактора роста фибробластов.A number of severe disorders in the development of the human skeleton, including Apert, Crouzon, Jackson-Weiss syndromes, Beer-Stevenson syndrome with folded pachyderma and Pfeiffer syndrome, are associated with the occurrence of mutations in fibroblast growth factor receptor 2. In most, if not all cases, Pfeiffer syndrome (PS) is also caused by a de novo mutation of the fibroblast growth factor receptor 2 gene, and fibroblast growth factor receptor 2 mutations have recently been shown to disrupt one of the basic rules of regulating ligand specificity. Namely, two mutant splice forms of fibroblast growth factor receptor, FGFR2c and FGFR2b, have acquired the ability to bind to atypical FGF ligands and be activated by atypical FGF ligands. This loss of ligand specificity results in aberrant signaling and suggests that the severe phenotypes of these disease syndromes result from ectopic ligand-dependent activation of fibroblast growth factor receptor 2.

Генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводят к появлению эктопически экспрессируемых или дерегулированных конститутивно активных рецепторов FGFR3. Такие нарушения связаны с подгруппой множественных миелом и раком мочевого пузыря, гепатоцеллюлярным раком, плоскоклеточной карциномой полости рта и карциномами шейки матки. Соответственно, ингибиторы FGFR3 могли бы применяться при лечении множественной миеломы, карцином мочевого пузыря и шейки матки. FGFR3 также сверхэкспрессируется при раке мочевого пузыря, в частности, инвазивном раке мочевого пузыря. FGFR3 часто активируется в результате мутации при уротелиальной карциноме (UC). Повышенная экспрессия была связана с мутацией (85% мутантных опухолей характеризовались высоким уровнем экспрессии), но 42% опухолей без признаков мутации также характеризовались сверхэкспрессией, в том числе многие мышечно-инвазивные опухоли. Genetic aberrations of the FGFR3 receptor tyrosine kinase, such as chromosomal translocations or point mutations, result in ectopically expressed or deregulated constitutively active FGFR3 receptors. Such disorders are associated with a subset of multiple myelomas and bladder cancer, hepatocellular carcinoma, oral squamous cell carcinoma, and cervical carcinomas. Accordingly, FGFR3 inhibitors could be used in the treatment of multiple myeloma, bladder and cervical carcinomas. FGFR3 is also overexpressed in bladder cancer, particularly invasive bladder cancer. FGFR3 is frequently activated by mutation in urothelial carcinoma (UC). Overexpression was associated with mutation (85% of mutant tumors were highly expressed), but 42% of tumors without evidence of mutation were also overexpressed, including many muscle-invasive tumors.

Сверхэкспрессию FGFR4 связывают с неблагоприятным прогнозом как при карциноме предстательной железы, так и при карциноме щитовидной железы Кроме того, полиморфизм зародышевых клеток (Gly388Arg) связывают с повышенной частотой возникновения рака легкого, молочной железы, толстой кишки печени (HCC) и предстательной железы Кроме того, также было обнаружено, что усеченная форма FGFR4 (включая киназный домен) присутствует в 40% гипофизарных опухолей, но не присутствует в нормальной ткани. Сверхэкспрессия FGFR4 была обнаружена в опухолях печени, толстой кишки и легкого. FGFR4 вовлечен в рак толстой и прямой кишки и рак печени, где экспрессия его лиганда FGF19 зачастую повышена.Overexpression of FGFR4 is associated with a poor prognosis in both prostate and thyroid carcinoma. Additionally, a germ cell polymorphism (Gly388Arg) is associated with an increased incidence of lung, breast, liver colon (HCC), and prostate cancers. In addition, it was also found that a truncated form of FGFR4 (including the kinase domain) is present in 40% of pituitary tumors but is not present in normal tissue. Overexpression of FGFR4 has been found in liver, colon, and lung tumors. FGFR4 has been implicated in colorectal and liver cancers, where expression of its ligand FGF19 is often increased.

Фиброзные состояния представляют собой важную медицинскую проблему, являющуюся следствием аномального или избыточного отложения фиброзной ткани. Они возникают при многих заболеваниях, включая цирроз печени, гломерулонефрит, фиброз легких, системный фиброз, ревматоидный артрит, а также естественный процесс заживления ран. Механизмы патологического фиброза полностью не изучены, но считают, что фиброз является результатом действия различных цитокинов (включая фактор некроза опухолей (TNF), факторы роста фибробластов (FGF), тромбоцитарный фактор роста (PDGF) и трансформирующий фактор роста бета (TGFβ)), вовлеченных в пролиферацию фибробластов и отложение белков внеклеточного матрикса (включая коллаген и фибронектин). Это приводит к изменению структуры и функции ткани и к последующей патологии. Fibrous conditions are an important medical problem resulting from abnormal or excessive deposition of fibrous tissue. They occur in many diseases, including liver cirrhosis, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, systemic fibrosis, rheumatoid arthritis, and the natural wound healing process. The mechanisms of pathological fibrosis are not fully understood, but fibrosis is thought to be the result of various cytokines (including tumor necrosis factor (TNF), fibroblast growth factors (FGF), platelet-derived growth factor (PDGF) and transforming growth factor beta (TGFβ)) involved into fibroblast proliferation and deposition of extracellular matrix proteins (including collagen and fibronectin). This leads to changes in tissue structure and function and subsequent pathology.

В ряде доклинических исследований была продемонстрирована повышающая регуляция факторов роста фибробластов в доклинических моделях фиброза легких. Сообщалось, что TGFβ1 и PDGF вовлечены в фиброгенный процесс, а в последующем опубликованном исследовании предполагается, что повышение количества FGF и последующее повышение пролиферации фибробластов может происходить в ответ на повышение количества TGFβ1. Потенциальную терапевтическую важность целенаправленного воздействия на фиброзный механизм при состояниях, таких как идиопатический фиброз легких (IPF), подтверждает сообщение о клиническом эффекте противофиброзного средства пирфенидона. Идиопатический фиброз легких (также называемый криптогенным фиброзирующим альвеолитом) является прогрессирующим состоянием, включающим рубцевание легкого. Постепенно альвеолярные мешочки легких замещаются фиброзной тканью, которая становится более толстой, вызывая необратимую потерю способности ткани переносить кислород в кровоток. Симптомы этого состояния включают одышку, хронический сухой кашель, утомляемость, боль в груди и потерю аппетита, приводящую к быстрой потере веса. Данное состояние является чрезвычайно тяжелым с приблизительно 50% смертностью через 5 лет.A number of preclinical studies have demonstrated up-regulation of fibroblast growth factors in preclinical models of pulmonary fibrosis. TGFβ1 and PDGF have been reported to be involved in the fibrogenic process, and a subsequent published study suggests that increased FGF and subsequent increased fibroblast proliferation may occur in response to increased TGFβ1. The potential therapeutic importance of targeting the fibrotic machinery in conditions such as idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is supported by the reported clinical effect of the antifibrotic agent pirfenidone. Idiopathic pulmonary fibrosis (also called cryptogenic fibrosing alveolitis) is a progressive condition involving scarring of the lung. Gradually, the alveolar sacs of the lungs are replaced by fibrous tissue, which becomes thicker, causing an irreversible loss of the tissue's ability to carry oxygen into the bloodstream. Symptoms of this condition include shortness of breath, chronic dry cough, fatigue, chest pain and loss of appetite leading to rapid weight loss. This condition is extremely severe with approximately 50% mortality after 5 years.

Таким образом, соединения, которые ингибируют FGFR, будут применимы в обеспечении средства предотвращения роста или индуцирования апоптоза в опухолях, в частности, путем ингибирования ангиогенеза. Поэтому ожидается, что соединения будут одобрены как пригодные в лечении или предупреждении пролиферативных нарушений, таких как виды рака. В частности, опухоли с активированными мутантами рецепторных тирозинкиназ или повышающей регуляцией рецепторных тирозинкиназ могут быть особенно чувствительными к ингибиторам. Для пациентов с активированными мутантами любой из изоформ конкретных RTK, обсуждаемых в данном документе, лечение с помощью ингибиторов RTK также может быть особенно эффективным. Thus, compounds that inhibit FGFR will be useful in providing a means of preventing growth or inducing apoptosis in tumors, in particular by inhibiting angiogenesis. It is therefore expected that the compounds will be approved as useful in the treatment or prevention of proliferative disorders such as cancers. In particular, tumors with activated receptor tyrosine kinase mutants or up-regulated receptor tyrosine kinases may be particularly sensitive to inhibitors. For patients with activated mutants of any of the specific RTK isoforms discussed herein, treatment with RTK inhibitors may also be particularly effective.

Как отмечается в данном документе выше, разнообразные ингибиторы FGFR проходят клинические испытания, и они показали клинический ответ у пациентов с аберрациями FGFR. Однако сообщалось, что мутации, затрагивающие аминокислоты в FGFR, например, FGFR1, 2 или 3, могут обуславливать устойчивость к ингибиторам FGFR или снижать чувствительность к ингибиторам FGFR. Развитие вторичных мутаций киназного домена FGFR при лечении ингибиторами FGFR является важным механизмом приобретенной устойчивости к ингибированию FGFR. При видах рака также происходят de novo эквивалентные точковые мутации FGFR. Сообщалось, что мутации гена-привратника представляют собой один из основных механизмов, приводящих к устойчивости к ингибиторам тирозинкиназы. Мутации гена-привратника включают FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M и FGFR4 V550L. Сообщалось об обуславливающих устойчивость мутациях FGFR в клинических испытаниях и в клеточных системах in vitro. Поэтому существует потребность в новых (второго поколения) ингибиторах FGFR, которые позволят преодолеть клинически приобретенную устойчивость к терапии ингибитором FGFR первого поколения и одновременно поддерживать ингибирующую активность в отношении FGFR, подавляющую активирующие мутации FGFR. As noted herein above, a variety of FGFR inhibitors are being tested in clinical trials and have shown clinical response in patients with FGFR aberrations. However, it has been reported that mutations affecting amino acids in FGFR, such as FGFR1, 2, or 3, may confer resistance to FGFR inhibitors or reduce sensitivity to FGFR inhibitors. The development of secondary mutations in the FGFR kinase domain upon treatment with FGFR inhibitors is an important mechanism of acquired resistance to FGFR inhibition. De novo equivalent FGFR point mutations also occur in cancers. Gatekeeper gene mutations have been reported to be one of the major mechanisms leading to resistance to tyrosine kinase inhibitors. Gatekeeper gene mutations include FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M, and FGFR4 V550L. Resistance-conferring FGFR mutations have been reported in clinical trials and in in vitro cell systems. Therefore, there is a need for new (second-generation) FGFR inhibitors that overcome clinically acquired resistance to first-generation FGFR inhibitor therapy while maintaining FGFR inhibitory activity that suppresses activating FGFR mutations.

Было обнаружено, что соединения по настоящему изобретению проявляют активность в отношении FGFR дикого типа, в частности, FGFR1, 2, 3 или 4, более конкретно FGFR3, а также мутированного FGFR, в частности, в отношении FGFR, несущих мутации гена-привратника, или в отношении мутированного FGFR1, или мутированного FGFR2, или мутированного FGFR3, в частности, в отношении FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, особенно в отношении FGFR3 V555L и FGFR3 V555M.The compounds of the present invention have been found to be active against wild-type FGFR, in particular FGFR1, 2, 3 or 4, more particularly FGFR3, as well as mutated FGFR, in particular against FGFRs carrying gatekeeper gene mutations, or in relation to mutated FGFR1 or mutated FGFR2 or mutated FGFR3, in particular in relation to FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M and FGFR2 V564I, especially in relation to FGFR3 V555L and FGFR3 V555M.

Биологическая активность и терапевтические пути примененияBiological activity and therapeutic routes of application

Соединения по настоящему изобретению и их подгруппы обладают ингибирующей или модулирующей активностью в отношении рецептора фактора роста фибробластов (FGFR) и будут применимы для предупреждения или лечения, в частности лечения, болезненных состояний или состояний, описанных в данном документе. Кроме того, соединения по настоящему изобретению и их подгруппы будут применимы для предупреждения или лечения, в частности, для лечения заболеваний или состояния, опосредованных киназами. Упоминания предотвращения, или профилактики, или лечения болезни или расстройства, такого как рак, включают в свой объем облегчение тяжести или снижение частоты возникновения рака.The compounds of the present invention and subgroups thereof have fibroblast growth factor receptor (FGFR) inhibitory or modulating activity and will be useful for the prevention or treatment, particularly the treatment, of the disease states or conditions described herein. In addition, the compounds of the present invention and subgroups thereof will be useful for the prevention or treatment, in particular for the treatment of diseases or conditions mediated by kinases. References to the prevention, or prophylaxis, or treatment of a disease or disorder, such as cancer, include within its scope the alleviation of the severity or reduction of the incidence of cancer.

В одном варианте осуществления соединения формулы (I) представляют собой ATP-конкурентные ингибиторы киназы FGFR.In one embodiment, the compounds of formula (I) are ATP-competitive FGFR kinase inhibitors.

Используемый в данном документе термин "модуляция", применительно к активности киназы, обозначает изменение уровня биологической активности протеинкиназы. Таким образом, модуляция охватывает физиологические изменения, которые приводят к повышению или снижению соответствующей активности протеинкиназы. Во втором случае модуляция может называться "ингибированием". Модуляция может возникать в результате непосредственного или косвенного воздействия, и она может быть опосредована любым механизмом и на любом физиологическом уровне, включая, например, уровень экспрессии гена (включающей, например, транскрипцию, трансляцию и/или посттрансляционную модификацию), уровень экспрессии регуляторных элементов кодирующих генов, которые непосредственно или косвенно воздействуют на уровни активности киназы. Таким образом, модуляция может предусматривать повышенную/подавленную экспрессию или избыточную или недостаточную экспрессию киназы, включая амплификацию гена (т. е. множество копий гена) и/или повышенную или сниженную экспрессию в результате транскрипционного эффекта, а также гиперактивность (или гипоактивность) и (де)активацию протеинкиназы(протеинкиназ) (включая (де)активацию) в результате мутации(мутаций). Термины "модулированный", "модуляция" и "модулировать" следует истолковывать соответствующим образом.As used herein, the term “modulation”, when referring to kinase activity, refers to a change in the level of biological activity of a protein kinase. Thus, modulation encompasses physiological changes that result in an increase or decrease in the corresponding protein kinase activity. In the second case, modulation may be called "inhibition". Modulation may result from direct or indirect effects, and may be mediated by any mechanism and at any physiological level, including, for example, the level of gene expression (including, for example, transcription, translation and/or post-translational modification), the level of expression of coding regulatory elements genes that directly or indirectly affect kinase activity levels. Thus, modulation may involve increased/repressed expression or overexpression or underexpression of a kinase, including gene amplification (i.e., multiple copies of a gene) and/or increased or decreased expression as a result of transcriptional effect, as well as hyperactivity (or hypoactivity) and ( de)activation of protein kinase(s) (including (de)activation) as a result of mutation(s). The terms "modulated", "modulation" and "modulate" should be construed accordingly.

Используемый в данном документе термин "опосредованный", применяемый, например, в отношении описанной в данном документе киназы (и применяемый, например, к различным физиологическим процессам, заболеваниям, патологическим состояниям, состояниям, терапевтическим средствам, способам лечения или вмешательствам), используется ограничительно таким образом, что он применяется только к таким разнообразным процессам, заболеваниям, патологическим состояниям, состояниям, способам лечения и вмешательствам, в которых киназа играет биологическую роль. В случаях, когда термин применяют к болезненному состоянию или состоянию, биологическая роль, которую играет киназа, может быть непосредственной или косвенной, и может быть необходимой и/или достаточной для проявления симптомов болезни или расстройства (или их этиологии или развития). Таким образом, активность киназы (и, в частности, аберрантные уровни активности киназы, например, сверхэкспрессия киназы) не обязательно должна быть непосредственной причиной болезни или расстройства, и более того, предполагается, что опосредованные киназой заболевания, патологические состояния или состояния включают те, которые имеют мультифакториальную этиологию и комплексное развитие, и в которые соответствующая киназа вовлечена только частично. В случаях, когда термин применяют к лечению, профилактике или вмешательству, выполняемая киназой роль может быть непосредственной или косвенной, и может быть необходимой и/или достаточной для проведения лечения, профилактики или для результата вмешательства. Таким образом, болезненное состояние или состояние, опосредованные киназой, включают развитие устойчивости к любому конкретному противораковому лекарственному средству или к противораковой терапии.As used herein, the term “mediated”, as used, for example, in relation to a kinase described herein (and applied, for example, to various physiological processes, diseases, pathological conditions, conditions, therapeutics, treatments or interventions), is used restrictively to such such that it applies only to such a wide variety of processes, diseases, pathological conditions, conditions, treatments and interventions in which the kinase plays a biological role. In cases where the term is applied to a disease state or condition, the biological role played by the kinase may be direct or indirect, and may be necessary and/or sufficient for the manifestation of symptoms of the disease or disorder (or its etiology or development). Thus, kinase activity (and in particular aberrant levels of kinase activity, e.g., kinase overexpression) need not be the direct cause of the disease or disorder, and furthermore, kinase-mediated diseases, pathological conditions, or conditions are intended to include those that have a multifactorial etiology and complex development, and in which the corresponding kinase is only partially involved. In cases where the term is applied to treatment, prevention or intervention, the role played by the kinase may be direct or indirect, and may be necessary and/or sufficient for the treatment, prevention or outcome of the intervention. Thus, a disease state or a kinase-mediated condition includes the development of resistance to any particular anticancer drug or anticancer therapy.

Таким образом, например, соединения по настоящему изобретению могут быть применимы для облегчения тяжести или снижения частоты возникновения рака.Thus, for example, the compounds of the present invention may be useful for alleviating the severity or reducing the incidence of cancer.

Более конкретно, соединения формулы (I) и их подгруппы являются ингибиторами FGFR. Например, соединения по настоящему изобретению обладают активностью в отношении FGFR1, FGFR2, FGFR3 и/или FGFR4 и, в частности, в отношении FGFR1, 2 и 3. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению проявляют активность в отношении FGFR дикого типа и/или в отношении мутированного FGFR, в частности, FGFR с точковыми мутациями, более конкретно, в отношении мутаций гена-привратника. Мутации гена-привратника включают FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M и FGFR4 V550L. В частности, соединения по настоящему изобретению проявляют активность в отношении FGFR1, FGFR2 и FGFR3 с мутацией гена-привратника, в частности, в отношении FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, в частности, в отношении FGFR3 V555L и FGFR3 V555M.More specifically, the compounds of formula (I) and subgroups thereof are FGFR inhibitors. For example, the compounds of the present invention have activity against FGFR1, FGFR2, FGFR3 and/or FGFR4 and, in particular, against FGFR1, 2 and 3. More specifically, the compounds of the present invention have activity against wild-type FGFR and/or in relation to mutated FGFR, in particular FGFR with point mutations, more particularly in relation to gatekeeper gene mutations. Gatekeeper gene mutations include FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M, and FGFR4 V550L. In particular, the compounds of the present invention exhibit activity against FGFR1, FGFR2 and FGFR3 with a gatekeeper gene mutation, in particular against FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M and FGFR2 V564I, in particular against FGFR3 V555L and FGFR3 V555M.

Диагностирование опухолей с мутациями может быть осуществлено с использованием методик, известных специалисту в данной области техники и описываемых в данном документе, таких как RT-PCR и FISH.Diagnosis of tumors with mutations can be accomplished using techniques known to one skilled in the art and described herein, such as RT-PCR and FISH.

Примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять) включают без ограничения карциному, например карциному мочевого пузыря, рак молочной железы, рак толстой кишки (например, карциномы толстой и прямой кишки, такие как аденокарцинома толстой кишки и аденома толстой кишки), рак почки, рак уротелия, рак матки, рак эпидермиса, рак печени, рак легкого (например, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточные карциномы легкого (например, аденокарциному и плоскоклеточную карциному)), рак пищевода, рак головы и шеи, рак желчного пузыря, рак яичников, рак поджелудочной железы (например, экзокринную карциному поджелудочной железы), рак желудка, гастроинтестинальный рак (также известный как рак желудочно-кишечного тракта) (например, гастроинтестинальные стромальные опухоли), рак шейки матки, рак эндометрия, рак щитовидной железы, рак предстательной железы или рак кожи (например, плоскоклеточный рак или выбухающую дерматофибросаркому); рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфоидного происхождения, например, лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, B-клеточную лимфому (например, диффузную В-крупноклеточную лимфому), T-клеточную лимфому, лимфому Ходжкина, неходжкинскую лимфому, волосатоклеточную лимфому или лимфому Беркитта; опухоль кроветворной ткани миелоидного происхождения, например, виды лейкоза, острый и хронический виды миелоидного лейкоза, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), миелопролиферативное нарушение, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоцеллюлярный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркому Юинга), например, фибросаркому или рабдомиосаркому; опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; пигментную ксеродерму; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы или саркому Капоши. В частности, плоскоклеточный рак легкого, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки, глиобластому, астроцитому, рак предстательной железы, мелкоклеточный рак легкого, меланому, рак головы и шеи, рак щитовидной железы, рак матки, рак желудочно-кишечного тракта, гепатоцеллюлярный рак, рак шейки матки, множественную миелому, рак мочевого пузыря, рак эндометрия, рак уротелия, рак толстой кишки, рабдомиосаркому, рак питуитарной железы, холангиокарциному.Examples of cancers that can be treated (or suppressed) include, but are not limited to, carcinomas such as bladder carcinoma, breast cancer, colon cancer (eg, colorectal carcinomas such as colon adenocarcinoma and colon adenoma), kidney cancer , urothelial cancer, uterine cancer, epidermal cancer, liver cancer, lung cancer (eg, small cell lung cancer and non-small cell lung carcinomas (eg, adenocarcinoma and squamous cell carcinoma)), esophageal cancer, head and neck cancer, gallbladder cancer, ovarian cancer, pancreatic cancer (eg, exocrine pancreatic carcinoma), stomach cancer, gastrointestinal cancer (also known as gastrointestinal cancer) (eg, gastrointestinal stromal tumors), cervical cancer, endometrial cancer, thyroid cancer, prostate cancer, or skin cancer (eg, squamous cell carcinoma or dermatofibrosarcoma protuberans); pituitary cancer, tumor of the hematopoietic tissue of lymphoid origin, such as leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, B-cell lymphoma (eg, diffuse large B-cell lymphoma), T-cell lymphoma, Hodgkin's lymphoma, non-Hodgkin's lymphoma, hairy cell lymphoma or lymphoma Burkitt; tumor of hematopoietic tissue of myeloid origin, for example, types of leukemia, acute and chronic types of myeloid leukemia, chronic myelomonocytic leukemia (CMML), myeloproliferative disorder, myeloproliferative syndrome, myelodysplastic syndrome or promyelocytic leukemia; multiple myeloma; follicular thyroid cancer; hepatocellular carcinoma, tumor of mesenchymal origin (for example, Ewing's sarcoma), for example, fibrosarcoma or rhabdomyosarcoma; a tumor of the central or peripheral nervous system, such as astrocytoma, neuroblastoma, glioma (such as glioblastoma multiforme) or schwannoma; melanoma; seminoma; teratocarcinoma; osteosarcoma; xeroderma pigmentosum; keratoacanthoma; follicular thyroid cancer or Kaposi's sarcoma. In particular, squamous cell lung cancer, breast cancer, colon and rectal cancer, glioblastoma, astrocytoma, prostate cancer, small cell lung cancer, melanoma, head and neck cancer, thyroid cancer, uterine cancer, gastrointestinal cancer, hepatocellular cancer, cervical cancer, multiple myeloma, bladder cancer, endometrial cancer, urothelial cancer, colon cancer, rhabdomyosarcoma, pituitary gland cancer, cholangiocarcinoma.

Примеры видов рака, которые можно лечить (или подавлять), включают без ограничения рак мочевого пузыря, рак уротелия, метастатический рак уротелия, хирургически неоперабельный рак уротелия, рак молочной железы, глиобластому, рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, плоскоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, легочную аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого, рак яичника, рак эндометрия, рак шейки матки, саркому мягких тканей, плоскоклеточную карциному головы и шеи, рак желудочно-кишечного тракта, рак пищевода, плоскоклеточную карциному пищевода, аденокарциному пищевода, холангиокарциному, гепатоцеллюлярную карциному.Examples of cancers that can be treated (or suppressed) include, but are not limited to, bladder cancer, urothelial cancer, metastatic urothelial cancer, surgically inoperable urothelial cancer, breast cancer, glioblastoma, lung cancer, non-small cell lung cancer, squamous cell lung cancer, lung adenocarcinoma , pulmonary adenocarcinoma, small cell lung cancer, ovarian cancer, endometrial cancer, cervical cancer, soft tissue sarcoma, squamous cell carcinoma of the head and neck, gastrointestinal cancer, esophageal cancer, squamous cell carcinoma of the esophagus, esophageal adenocarcinoma, cholangiocarcinoma, hepatocellular carcinoma.

Некоторые формы рака устойчивы к лечению конкретными лекарственными средствами. Это может быть обусловлено типом опухоли или может возникать вследствие лечения с помощью соединения. В связи с этим, упоминания множественной миеломы включают чувствительную к бортезомибу множественную миелому или рефракторную множественную миелому. Подобным образом, упоминания хронического миелогенного лейкоза включают чувствительный к имитанибу хронический миелогенный лейкоз и рефракторный хронический миелогенный лейкоз. Хронический миелогенный лейкоз также известен как хронический миелолейкоз, хронический гранулоцитарный лейкоз или CML. Подобным образом, острый миелогенный лейкоз также называют острым миелобластным лейкозом, острым гранулоцитарным лейкозом, острым нелимфоидным лейкозом или AML.Some forms of cancer are resistant to treatment with specific drugs. This may be due to the type of tumor or may occur as a result of treatment with the compound. In this regard, references to multiple myeloma include bortezomib-sensitive multiple myeloma or refractory multiple myeloma. Similarly, references to chronic myelogenous leukemia include imitanib-sensitive chronic myelogenous leukemia and refractory chronic myelogenous leukemia. Chronic myelogenous leukemia is also known as chronic myeloid leukemia, chronic granulocytic leukemia, or CML. Similarly, acute myelogenous leukemia is also called acute myeloblastic leukemia, acute granulocytic leukemia, acute non-lymphoid leukemia or AML.

Соединения по настоящему изобретению можно также применять в лечении связанных с кроветворением заболеваний, предусматривающих аномальную пролиферацию клеток, либо предраковых, либо стабильных, таких как миелопролиферативные заболевания. Миелопролиферативные заболевания ("MPD") представляют собой группу заболеваний костного мозга, при которых продуцируется избыток клеток. Они связаны с миелодиспластическим синдромом и могут быть вовлечены в него. Миелопролиферативные заболевания включают истинную полицитемию, эссенциальную тромбоцитемию и первичный миелофиброз. Дополнительное гематологическое нарушение представляет собой гиперэозинофильный синдром. T-клеточные лимфопролиферативные заболевания включают таковые, происходящие от естественных клеток-киллеров.The compounds of the present invention can also be used in the treatment of hematopoietic diseases involving abnormal proliferation of cells, either precancerous or stable, such as myeloproliferative diseases. Myeloproliferative diseases (“MPDs”) are a group of bone marrow diseases in which an excess of cells is produced. They are associated with and may be involved in myelodysplastic syndrome. Myeloproliferative diseases include polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis. An additional hematologic disorder is hypereosinophilic syndrome. T-cell lymphoproliferative diseases include those derived from natural killer cells.

Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут использоваться в лечении гастроинтестинального рака (также известного как рак желудочно-кишечного тракта), например при гастроинтестинальных стромальных опухолях. Гастроинтестинальный рак относится к злокачественным состояниям желудочно-кишечного тракта, включая пищевод, желудок, печень, желчную систему, поджелудочную железу, кишки и анус.In addition, the compounds of the present invention can be used in the treatment of gastrointestinal cancer (also known as gastrointestinal cancer), such as gastrointestinal stromal tumors. Gastrointestinal cancer refers to malignant conditions of the gastrointestinal tract, including the esophagus, stomach, liver, biliary system, pancreas, intestines and anus.

Таким образом, в случае фармацевтических композиций, путей применения или способов по настоящему изобретению для лечения заболевания или состояния, включающих аномальный рост клеток, заболевание или состояние, включающие аномальный рост клеток, в одном варианте осуществления представляют собой рак. Thus, in the case of pharmaceutical compositions, routes of administration or methods of the present invention for treating a disease or condition involving abnormal cell growth, the disease or condition involving abnormal cell growth is, in one embodiment, cancer.

Конкретные подтипы видов рака включают множественную миелому, виды рака мочевого пузыря, шейки матки, предстательной железы, щитовидной железы, легкого, молочной железы и толстой кишки.Specific subtypes of cancers include multiple myeloma, bladder, cervical, prostate, thyroid, lung, breast, and colon cancers.

Дополнительный подтип видов рака включает множественную миелому, рак мочевого пузыря, гепатоцеллюлярный рак, плоскоклеточную карциному полости рта и карциномы шейки матки.Additional subtypes of cancers include multiple myeloma, bladder cancer, hepatocellular carcinoma, oral squamous cell carcinoma, and cervical carcinomas.

Соединения по настоящему изобретению, обладающие ингибирующей активностью в отношении FGFR, такого как FGFR1, могут быть особенно применимыми в лечении или предупреждении рака молочной железы, в частности, классических лобулярных карцином (CLC), и рака легкого с амплификацией FGFR1 или мутациями FGFR1. The compounds of the present invention having inhibitory activity against FGFR, such as FGFR1, may be particularly useful in the treatment or prevention of breast cancer, in particular classical lobular carcinomas (CLC), and lung cancer with FGFR1 amplification or FGFR1 mutations.

Поскольку соединения по настоящему изобретению обладают активностью в отношении FGFR4, они также будут применимы в лечении видов рака предстательной железы или гипофиза или будут применяться в лечении рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы, рака печени (HCC) или рака легкого.Since the compounds of the present invention have activity against FGFR4, they will also be useful in the treatment of prostate or pituitary cancers or will be used in the treatment of breast cancer, lung cancer, prostate cancer, liver cancer (HCC) or lung cancer.

В частности, соединения по настоящему изобретению как ингибиторы FGFR применимы в лечении множественной миеломы, миелопролиферативных нарушений, рака эндометрия, рака предстательной железы, рака мочевого пузыря, рака легкого, рака яичника, рака молочной железы, рака желудочно-кишечного тракта, рака толстой и прямой кишок и плоскоклеточной карциномы ротовой полости.In particular, the compounds of the present invention as FGFR inhibitors are useful in the treatment of multiple myeloma, myeloproliferative disorders, endometrial cancer, prostate cancer, bladder cancer, lung cancer, ovarian cancer, breast cancer, gastrointestinal cancer, colorectal cancer intestines and squamous cell carcinoma of the oral cavity.

Дополнительными подтипами рака являются множественная миелома, рак эндометрия, рак мочевого пузыря, рак шейки матки, рак предстательной железы, рак легкого, рак молочной железы, рак толстой и прямой кишки и карциномы щитовидной железы.Additional cancer subtypes are multiple myeloma, endometrial cancer, bladder cancer, cervical cancer, prostate cancer, lung cancer, breast cancer, colon and rectal cancer, and thyroid carcinomas.

В частности, соединения по настоящему изобретению применимы в лечении множественной миеломы (в частности, множественной миеломы с транслокацией t(4;14) или со сверхэкспрессией FGFR3), рака предстательной железы (гормонально-рефракторного рака предстательной железы), рака эндометрия (в частности, опухолей эндометрия с активирующими мутациями FGFR2) и рака молочной железы (в частности, лобулярного рака молочной железы).In particular, the compounds of the present invention are useful in the treatment of multiple myeloma (in particular, multiple myeloma with the t(4;14) translocation or with overexpression of FGFR3), prostate cancer (hormone refractory prostate cancer), endometrial cancer (in particular, endometrial tumors with activating FGFR2 mutations) and breast cancer (in particular, lobular breast cancer).

В частности, соединения по настоящему изобретению применимы в лечении холангиокарциномы, в частности, холангиокарциномы с транслокациями и мутациями FGFR или амплификациями FGF19.In particular, the compounds of the present invention are useful in the treatment of cholangiocarcinoma, in particular cholangiocarcinoma with FGFR translocations and mutations or FGF19 amplifications.

В частности, соединения применимы в лечении лобулярных карцином, таких как CLC (классическая лобулярная карцинома).In particular, the compounds are useful in the treatment of lobular carcinomas such as CLC (classical lobular carcinoma).

Поскольку соединения обладают активностью в отношении FGFR3, они будут применимы в лечении множественной миеломы и рака мочевого пузыря.Since the compounds have activity against FGFR3, they will be useful in the treatment of multiple myeloma and bladder cancer.

В частности, соединения обладают активностью в отношении опухолей с транслокацией FGFR3-TACC3, в частности, опухолей мочевого пузыря или головного мозга с транслокацией FGFR3-TACC3.In particular, the compounds have activity against tumors with the FGFR3-TACC3 translocation, in particular bladder or brain tumors with the FGFR3-TACC3 translocation.

В частности, соединения применимы для лечения множественной миеломы с положительной транслокацией t(4;14).In particular, the compounds are useful for the treatment of multiple myeloma positive for the t(4;14) translocation.

В одном варианте осуществления соединения могут быть применимы для лечения саркомы. В одном варианте осуществления соединения могут быть применимы для лечения рака легкого, например, плоскоклеточной карциномы.In one embodiment, the compounds may be useful for treating sarcoma. In one embodiment, the compounds may be useful for treating lung cancer, such as squamous cell carcinoma.

Поскольку соединения обладают активностью в отношении FGFR2, они будут применимы в лечении видов рака эндометрия, яичника, желудочно-кишечного тракта, гепатоцеллюлярного рака, рака матки, шейки матки и рака толстой и прямой кишки. FGFR2 также сверхэкспрессируется при эпителиальном раке яичника, поэтому соединения по настоящему изобретению могут быть особенно применимы в лечении рака яичника, такого как эпителиальный рак яичника.Since the compounds have activity against FGFR2, they will be useful in the treatment of endometrial, ovarian, gastrointestinal, hepatocellular, uterine, cervical and colorectal cancers. FGFR2 is also overexpressed in epithelial ovarian cancer, so the compounds of the present invention may be particularly useful in the treatment of ovarian cancer, such as epithelial ovarian cancer.

В одном варианте осуществления соединения могут быть применимы в лечении рака легкого, в частности, NSCLC (немелкоклеточного рака легкого), плоскоклеточной карциномы, рака печени, рака почки, рака молочной железы, рака толстой кишки, рака толстой и прямой кишки, рака предстательной железы.In one embodiment, the compounds may be useful in the treatment of lung cancer, in particular NSCLC (non-small cell lung cancer), squamous cell carcinoma, liver cancer, kidney cancer, breast cancer, colon cancer, colorectal cancer, prostate cancer.

Виды рака могут представлять собой виды рака, которые чувствительны к ингибированию любого одного или нескольких FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, например, одного или нескольких FGFR, выбранных из FGFR1, FGFR2 или FGFR3.The cancers may be cancers that are sensitive to inhibition of any one or more FGFRs selected from FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, for example, one or more FGFRs selected from FGFR1, FGFR2 or FGFR3.

Является или не является конкретный вид рака чувствительным к ингибированию сигнального пути FGFR, можно определить с помощью анализа клеточного роста, изложенного ниже, или с помощью способа, изложенного в разделе, озаглавленном "Способы диагностирования".Whether or not a particular cancer is sensitive to inhibition of the FGFR signaling pathway can be determined by the cell growth assay set forth below or by the method set forth in the section entitled "Diagnostic Methods."

Соединения по настоящему изобретению могут быть особенно применимы в лечении или профилактике видов рака такого типа, который связан с повышенными уровнями FGFR или характеризуется их наличием.The compounds of the present invention may be particularly useful in the treatment or prevention of cancers of a type that are associated with or characterized by elevated levels of FGFR.

Соединения по настоящему изобретению могут быть применимы в лечении других состояний, которые являются результатом нарушений пролиферации, таких как сахарный диабет II типа или инсулиннезависимый сахарный диабет, аутоиммунные заболевания, травма головы, инсульт, эпилепсия, нейродегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, заболевание двигательных нейронов, прогрессирующий надъядерный паралич, кортико-базальная дегенерация и болезнь Пика, например, аутоиммунные заболевания и нейродегенеративные заболевания.The compounds of the present invention may be useful in the treatment of other conditions that result from proliferation disorders, such as type II diabetes mellitus or non-insulin-dependent diabetes mellitus, autoimmune diseases, head trauma, stroke, epilepsy, neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, motor neuron disease , progressive supranuclear palsy, corticobasal degeneration and Pick's disease, such as autoimmune diseases and neurodegenerative diseases.

Одна подгруппа болезненных состояний и состояний, при которых могут быть применимыми соединения по настоящему изобретению, состоит из воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний и заживления ран. One subset of disease states and conditions in which the compounds of the present invention may be useful consists of inflammatory diseases, cardiovascular diseases and wound healing.

Также известно, что FGFR участвует в апоптозе, ангиогенезе, пролиферации, дифференцировке и транскрипции, и, таким образом, соединения по настоящему изобретению также могут быть применимы в лечении следующих заболеваний, отличных от рака: хронических воспалительных заболеваний, например, системной красной волчанки, опосредованного аутоиммунным ответом гломерулонефрита, ревматоидного артрита, псориаза, воспалительного заболевания кишечника, аутоиммунного сахарного диабета, реакций гиперчувствительности в виде экземы, астмы, COPD, ринита и заболеваний верхних дыхательных путей; сердечно-сосудистых заболеваний, например, гипертрофии сердца, рестеноза, атеросклероза; нейродегенеративных нарушений, например, болезни Альцгеймера, СПИД-ассоциированной деменции, болезни Паркинсона, бокового амиотрофического склероза, пигментного ретинита, спинальной мышечной атрофии и мозжечковой дегенерации; гломерулонефрита; миелодиспластических синдромов, инфаркта миокарда, ассоциированного с ишемическим повреждением, инсульта и реперфузионного повреждения, аритмии, атеросклероза, вызванных токсинами или связанных со злоупотреблением алкоголя заболеваний печени, заболеваний органов кроветворения, например, хронической анемии и апластической анемии; дегенеративных заболеваний опорно-двигательной системы, например, остеопороза и артрита, чувствительного к аспирину риносинусита, муковисцидоза, рассеянного склероза, заболеваний почек и ассоциированной с раком боли.FGFR is also known to be involved in apoptosis, angiogenesis, proliferation, differentiation and transcription, and thus the compounds of the present invention may also be useful in the treatment of the following diseases other than cancer: chronic inflammatory diseases, for example, systemic lupus erythematosus mediated autoimmune response glomerulonephritis, rheumatoid arthritis, psoriasis, inflammatory bowel disease, autoimmune diabetes, hypersensitivity reactions such as eczema, asthma, COPD, rhinitis and upper respiratory tract diseases; cardiovascular diseases, for example, cardiac hypertrophy, restenosis, atherosclerosis; neurodegenerative disorders, for example, Alzheimer's disease, AIDS-associated dementia, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis, retinitis pigmentosa, spinal muscular atrophy and cerebellar degeneration; glomerulonephritis; myelodysplastic syndromes, myocardial infarction associated with ischemic injury, stroke and reperfusion injury, arrhythmias, atherosclerosis, toxin-induced or alcohol-related liver diseases, diseases of the hematopoietic organs, for example, chronic anemia and aplastic anemia; degenerative diseases of the musculoskeletal system, such as osteoporosis and arthritis, aspirin-sensitive rhinosinusitis, cystic fibrosis, multiple sclerosis, kidney disease and cancer-associated pain.

Кроме того, мутации FGFR2 связаны с рядом тяжелых нарушений развития скелета человека, и, таким образом, соединения по настоящему изобретению могли бы быть применимы в лечении нарушений развития скелета человека, включая аномальную оссификацию швов черепа (краниосиностоз), синдром Аперта (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром Бира-Стивенсона со складчатой пахидермией и синдром Пфайффера. In addition, FGFR2 mutations are associated with a number of severe human skeletal developmental disorders, and thus the compounds of the present invention could be useful in the treatment of human skeletal developmental disorders, including abnormal ossification of the cranial sutures (craniosynostosis), Apert syndrome (AP), Crouzon syndrome, Jackson-Weiss syndrome, Beer-Stevenson syndrome with folded pachyderma and Pfeiffer syndrome.

Соединение по настоящему изобретению, обладающее ингибирующей активностью в отношении FGFR, такого как FGFR2 или FGFR3, может быть особенно применимо в лечении или предупреждении заболеваний скелета. В частности, заболеваниями скелета являются ахондроплазия или танатофорная карликовость (также известная как танатофорная дисплазия).The compound of the present invention having inhibitory activity against FGFRs such as FGFR2 or FGFR3 may be particularly useful in the treatment or prevention of skeletal diseases. Specifically, skeletal diseases include achondroplasia or thanatophoric dwarfism (also known as thanatophoric dysplasia).

Соединение по настоящему изобретению, обладающее ингибирующей активностью в отношении FGFR, такого как FGFR1, FGFR2 или FGFR3, может быть особенно применимо в лечении или предупреждении патологий, при которых симптомом является прогрессирующий фиброз. Фиброзные состояния, при лечении которых могут быть применимы соединения по настоящему изобретению, включают заболевания, характеризующиеся аномальным или избыточным отложением фиброзной ткани, например при циррозе печени, гломерулонефрите, фиброзе легких, системном фиброзе, ревматоидном артрите, а также при естественном процессе заживления ран. В частности, соединения по настоящему изобретению также могут быть применимы в лечении фиброза легких, в частности, идиопатического фиброза легких. The compound of the present invention having inhibitory activity against FGFRs such as FGFR1, FGFR2 or FGFR3 may be particularly useful in the treatment or prevention of pathologies in which progressive fibrosis is a symptom. Fibrous conditions for which the compounds of the present invention may be useful include those characterized by abnormal or excessive deposition of fibrous tissue, such as liver cirrhosis, glomerulonephritis, pulmonary fibrosis, systemic fibrosis, rheumatoid arthritis, and the natural wound healing process. In particular, the compounds of the present invention may also be useful in the treatment of pulmonary fibrosis, in particular idiopathic pulmonary fibrosis.

Сверхэкспрессия и активация FGFR и VEGFR в связанной с опухолью сосудистой системе позволяет предположить возможность использования соединений по настоящему изобретению в предотвращении и нарушении инициирования опухолевого ангиогенеза. В частности, соединения по настоящему изобретению могут быть применимы в лечении рака, метастазирования, видов лейкоза, таких как CLL, глазных заболеваний, таких как возрастная макулярная дистрофия, в частности, влажная форма возрастной макулярной дистрофии, ишемических пролиферативных ретинопатий, таких как ретинопатия недоношенных (ROP) и диабетическая ретинопатия, ревматоидного артрита и гемангиомы.The overexpression and activation of FGFR and VEGFR in the tumor-associated vasculature suggests the potential use of the compounds of the present invention in preventing and disrupting the initiation of tumor angiogenesis. In particular, the compounds of the present invention may be useful in the treatment of cancer, metastasis, types of leukemia such as CLL, ocular diseases such as age-related macular degeneration, in particular wet age-related macular degeneration, ischemic proliferative retinopathy such as retinopathy of prematurity ( ROP) and diabetic retinopathy, rheumatoid arthritis and hemangiomas.

Активность соединений по настоящему изобретению в качестве ингибиторов FGFR1-4, в частности, FGFR3 с точковой мутацией, таких как, например, FGFR3 V555L и FGFR3 V555M, можно измерять с помощью анализов, описанных ниже в примерах, а уровень активности, проявляемой данным соединением, может быть определен по значению IC₅₀. Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются соединения, характеризующиеся значением IC₅₀ менее 1 мкМ, более предпочтительно, менее 0,1 мкМ, или менее 0,01 мкМ, или менее 0,001 мкМ.The activity of the compounds of the present invention as inhibitors of FGFR1-4, in particular point mutation FGFR3, such as, for example, FGFR3 V555L and FGFR3 V555M, can be measured using the assays described in the Examples below, and the level of activity exhibited by a given compound can be determined by the IC ₅₀ value. Preferred compounds of the present invention are those having an IC ₅₀ value of less than 1 μM, more preferably less than 0.1 μM, or less than 0.01 μM, or less than 0.001 μM.

В настоящем изобретении представлены соединения, которые обладают ингибирующей или модулирующей активностью в отношении FGFR и которые могут быть применимы в предупреждении или лечении болезненных состояний или патологических состояний, опосредованных киназами FGFR.The present invention provides compounds that have FGFR inhibitory or modulatory activity and that may be useful in the prevention or treatment of disease states or pathological conditions mediated by FGFR kinases.

В одном варианте осуществления представлено соединение, определенное в данном документе для применения в терапии, для применения в качестве медикамента. В дополнительном варианте осуществления представлено соединение, определенное в данном документе, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, болезни или расстройства, опосредованных киназой FGFR.In one embodiment, a compound defined herein for use in therapy is provided for use as a medicament. In a further embodiment, a compound as defined herein is provided for use in the prevention or treatment, particularly the treatment, of an FGFR kinase-mediated disease or disorder.

Таким образом, например, соединения по настоящему изобретению могут быть применимы для облегчения тяжести или снижения частоты возникновения рака. Таким образом, в дополнительном варианте осуществления представлено соединение, определенное в данном документе, для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, рака. В одном варианте осуществления соединение, определенное в данном документе, предназначено для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, зависимого от FGFR рака. В одном варианте осуществления соединение, определенное в данном документе, предназначено для применения в профилактике или лечении, в частности в лечении, рака, опосредованного киназами FGFR. Thus, for example, the compounds of the present invention may be useful for alleviating the severity or reducing the incidence of cancer. Thus, in a further embodiment, a compound is provided as defined herein for use in the prevention or treatment, particularly in the treatment, of cancer. In one embodiment, a compound as defined herein is for use in the prevention or treatment, particularly in the treatment, of FGFR-dependent cancer. In one embodiment, a compound as defined herein is for use in the prevention or treatment, particularly the treatment, of cancer mediated by FGFR kinases.

Следовательно, в настоящем изобретении представлены, среди прочего, следующие объекты.Therefore, the present invention provides among others, the following objects.

- Способ профилактики или лечения болезни или расстройства, опосредованных киназой FGFR, при этом способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в данном документе.- A method of preventing or treating a disease or disorder mediated by an FGFR kinase, the method comprising administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined herein.

- Способ профилактики или лечения болезни или расстройства, описанных в данном документе, при этом способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в данном документе.- A method of preventing or treating a disease or disorder described herein, the method comprising administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined herein.

- Способ профилактики или лечения рака, при этом способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в данном документе, в частности, рака, характеризующегося наличием FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника, более конкретно, рака, характеризующегося наличием FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M или FGFR2 V564I, в частности, FGFR3 V555L или FGFR3 V555M. В одном варианте осуществления рак помимо FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника характеризуется наличием одной или нескольких других аберраций FGFR, таких как, например, одна или несколько мутаций FGFR или одна или несколько транслокаций FGFR, такие как те, которые определены в данном документе.- A method for preventing or treating cancer, wherein the method comprises administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined herein, in particular a cancer characterized by the presence of FGFR1, FGFR2 or FGFR3 with gatekeeper gene mutations, more particularly, cancer characterized by the presence of FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M or FGFR2 V564I, in particular FGFR3 V555L or FGFR3 V555M. In one embodiment, cancers other than FGFR1, FGFR2, or FGFR3 with gatekeeper gene mutations are characterized by the presence of one or more other FGFR aberrations, such as, for example, one or more FGFR mutations or one or more FGFR translocations, such as those defined herein document.

- Способ облегчения тяжести или снижение частоты возникновения болезни или расстройства, опосредованных киназой FGFR, при этом способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, соединения формулы (I), определенного в данном документе.- A method for alleviating the severity or reducing the incidence of a disease or disorder mediated by an FGFR kinase, the method comprising administering to a subject in need thereof a compound of formula (I) as defined herein.

- Способ ингибирования киназы FGFR, при этом способ предусматривает приведение киназы в контакт с ингибирующим киназу соединением формулы (I), определенным в данном документе.- A method of inhibiting FGFR kinase, the method comprising contacting the kinase with a kinase inhibitory compound of formula (I) as defined herein.

- Способ модуляции клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности киназы FGFR с применением соединения формулы (I), определенного в данном документе.- A method of modulating a cellular process (eg, cell division) by inhibiting FGFR kinase activity using a compound of formula (I) as defined herein.

- Соединение формулы (I), определенное в данном документе, для применения в качестве модулятора клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности киназы FGFR.- A compound of formula (I) as defined herein, for use as a modulator of a cellular process (eg, cell division) by inhibiting FGFR kinase activity.

- Соединение формулы (I), определенное в данном документе, для применения в профилактике или лечении рака, в частности лечении рака, в частности, рака, характеризующегося наличием FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника, более конкретно, рака, характеризующегося наличием FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M или FGFR2 V564I, в частности, FGFR3 V555L или FGFR3 V555M. В одном варианте осуществления рак помимо FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника характеризуется наличием одной или нескольких других аберраций FGFR, таких как, например, одна или несколько мутаций FGFR или одна или несколько транслокаций FGFR, такие как те, которые определены в данном документе.- A compound of formula (I) as defined herein, for use in the prevention or treatment of cancer, in particular the treatment of cancer, in particular cancer characterized by the presence of FGFR1, FGFR2 or FGFR3 with gatekeeper gene mutations, more particularly cancer characterized by the presence FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M or FGFR2 V564I, in particular FGFR3 V555L or FGFR3 V555M. In one embodiment, cancers other than FGFR1, FGFR2, or FGFR3 with gatekeeper gene mutations are characterized by the presence of one or more other FGFR aberrations, such as, for example, one or more FGFR mutations or one or more FGFR translocations, such as those defined herein document.

- Соединение формулы (I), определенное в данном документе, для применения в качестве модулятора (например ингибитора) FGFR.- A compound of formula (I) as defined herein, for use as a modulator (eg inhibitor) of FGFR.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности лечения, болезни или расстройства, опосредованных киназой FGFR, при этом соединение характеризуется формулой (I), определенной в данном документе.- Use of a compound of formula (I) as defined herein for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment, in particular treatment, of a disease or disorder mediated by FGFR kinase, wherein the compound is characterized by formula (I) as defined herein.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения болезни или расстройства, описанных в данном документе.- Use of a compound of formula (I) as defined herein for the preparation of a medicinal product intended for the prevention or treatment of a disease or disorder described herein.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения, в частности лечения, рака, в частности рака, характеризующегося наличием FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника, более конкретно, рака, характеризующегося наличием FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M или FGFR2 V564I, в частности, FGFR3 V555L или FGFR3 V555M. В одном варианте осуществления рак помимо FGFR1, FGFR2 или FGFR3 с мутациями гена-привратника характеризуется наличием одной или нескольких других аберраций FGFR, таких как, например, одна или несколько мутаций FGFR или одна или несколько транслокаций FGFR, такие как те, которые определены в данном документе.- Use of a compound of formula (I) as defined herein for the preparation of a medicinal product intended for the prevention or treatment, in particular treatment, of cancer, in particular cancer characterized by the presence of FGFR1, FGFR2 or FGFR3 with gatekeeper gene mutations, more particularly, cancer characterized by the presence of FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M or FGFR2 V564I, in particular FGFR3 V555L or FGFR3 V555M. In one embodiment, cancers other than FGFR1, FGFR2, or FGFR3 with gatekeeper gene mutations are characterized by the presence of one or more other FGFR aberrations, such as, for example, one or more FGFR mutations or one or more FGFR translocations, such as those defined herein document.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для модуляции (например, ингибирования) активности FGFR.- Use of a compound of formula (I) as defined herein for the preparation of a medicament intended to modulate (eg, inhibit) the activity of FGFR.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, в изготовлении лекарственного препарата, предназначенного для модуляции клеточного процесса (например, клеточного деления) путем ингибирования активности киназы FGFR.- Use of a compound of formula (I) as defined herein in the manufacture of a medicinal product intended to modulate a cellular process (eg, cell division) by inhibiting FGFR kinase activity.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующихся повышающей регуляцией киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).- Use of a compound of formula (I) as defined herein for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of a disease or condition characterized by up-regulation of FGFR kinase (eg FGFR1 or FGFR2 or FGFR3 or FGFR4).

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака, при этом рак представляет собой рак, характеризующийся повышающей регуляцией киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4).- Use of a compound of formula (I) as defined herein for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of cancer, wherein the cancer is a cancer characterized by up-regulation of an FGFR kinase (e.g. FGFR1 or FGFR2 or FGFR3 or FGFR4 ).

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у пациента, выбранного из подгруппы населения, обладающей генными аберрациями киназы FGFR3.- Use of a compound of formula (I) as defined herein for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of cancer in a patient selected from a subset of the population possessing FGFR3 kinase gene aberrations.

- Применение соединения формулы (I), определенного в данном документе, для получения лекарственного средства, предназначенного для профилактики или лечения рака у пациента, которого диагностировали как составляющего часть подгруппы населения, обладающей генетическими аберрациями киназы FGFR3.- Use of a compound of formula (I) as defined herein for the preparation of a medicament intended for the prevention or treatment of cancer in a patient who has been diagnosed as part of a subset of the population having genetic aberrations of the FGFR3 kinase.

- Способ профилактики или лечения заболевания или состояния, характеризующихся повышающей регуляцией киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), при этом способ включает введение соединения формулы (I), определенного в данном документе.- A method of preventing or treating a disease or condition characterized by up-regulation of FGFR kinase (eg, FGFR1 or FGFR2 or FGFR3 or FGFR4), the method comprising administering a compound of formula (I) as defined herein.

- Способ облегчения тяжести или снижения частоты возникновения заболевания или состояния, характеризующихся повышающей регуляцией киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), при этом способ включает введение соединения формулы (I), определенного в данном документе.- A method of alleviating the severity or reducing the incidence of a disease or condition characterized by up-regulation of an FGFR kinase (eg, FGFR1 or FGFR2 or FGFR3 or FGFR4), the method comprising administering a compound of formula (I) as defined herein.

- Способ профилактики или лечения (или облегчения тяжести, или снижения частоты возникновения) рака у пациента, страдающего или предположительно страдающего раком, при этом способ предусматривает (i) подвергание пациента диагностическому тесту с определением наличия у пациента генетических аберраций гена FGFR3; и (ii) если у пациента имеется указанный вариант, то после этого введение пациенту соединения формулы (I), определенного в данном документе, обладающего ингибирующей активностью в отношении киназы FGFR3.- A method of preventing or treating (or alleviating the severity of, or reducing the incidence of) cancer in a patient suffering or suspected of suffering from cancer, the method comprising (i) subjecting the patient to a diagnostic test to determine whether the patient has genetic aberrations of the FGFR3 gene; and (ii) if the patient has this option, then administering to the patient a compound of formula (I) as defined herein having FGFR3 kinase inhibitory activity.

- Способ профилактики или лечения (или облегчения тяжести, или снижения частоты возникновения) болезни или расстройства, характеризующихся повышающей регуляцией киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), при этом способ включает (i) подвергание пациента диагностическому тесту с выявлением маркерной характеристики повышающей регуляции киназы FGFR (например, FGFR1, или FGFR2, или FGFR3, или FGFR4), и (ii) если диагностический тест указывает на повышающую регуляцию киназы FGFR, то после этого введение пациенту соединения формулы (I), определенного в данном документе, обладающего ингибирующей активностью в отношении киназы FGFR.- A method of preventing or treating (or alleviating the severity of, or reducing the incidence of) a disease or disorder characterized by up-regulation of an FGFR kinase (for example, FGFR1, or FGFR2, or FGFR3, or FGFR4), the method comprising (i) subjecting the patient to a diagnostic test identifying a marker characteristic of up-regulation of FGFR kinase (for example, FGFR1, or FGFR2, or FGFR3, or FGFR4), and (ii) if the diagnostic test indicates up-regulation of FGFR kinase, then administering to the patient a compound of formula (I) defined in herein, which has inhibitory activity against FGFR kinase.

В одном варианте осуществления заболевание, опосредованное киназами FGFR, представляет собой онкологическое заболевание (например, рак). В одном варианте осуществления заболевание, опосредованное киназами FGFR, представляет собой не связанное с онкологией заболевание (например, любое заболевание, раскрытое в данном документе, за исключением рака). В одном варианте осуществления заболевание, опосредованное киназами FGFR, представляет собой состояние, описанное в данном документе. В одном варианте осуществления заболевание, опосредованное киназами FGFR, представляет собой скелетное состояние, описанное в данном документе. Конкретные аномалии в развитии скелета человека включают аномальную оссификацию швов черепа (краниосиностоз), синдром Аперта (AP), синдром Крузона, синдром Джексона-Вейсса, синдром Бира-Стивенсона со складчатой пахидермией, синдром Пфайффера, ахондроплазию и танатофорную карликовость (также известную как танатофорная дисплазия).In one embodiment, the disease mediated by FGFR kinases is an oncological disease (eg, cancer). In one embodiment, the FGFR kinase-mediated disease is a non-cancer disease (eg, any disease disclosed herein other than cancer). In one embodiment, the FGFR kinase-mediated disease is a condition described herein. In one embodiment, the FGFR kinase-mediated disease is a skeletal condition described herein. Specific abnormalities in human skeletal development include abnormal ossification of the cranial sutures (craniosynostosis), Apert syndrome (AP), Crouzon syndrome, Jackson-Weiss syndrome, Beer-Stevenson syndrome with folded pachyderma, Pfeiffer syndrome, achondroplasia, and thanatophoric dwarfism (also known as thanatophoric dysplasia ).

Мутированные киназыMutated kinases

Как отмечается в данном документе выше, мутации киназы, приводящие к ее устойчивости к воздействию лекарственных средств, могут возникать у групп пациентов, подвергавшихся лечению ингибиторами киназы. Мутации происходят частично в областях белка, которые связываются или взаимодействуют с конкретным ингибитором, используемым в терапии. Такие мутации снижают или повышают способность ингибитора связывать и ингибировать соответствующую киназу. Это может происходить в любом из аминокислотных остатков, которые взаимодействуют с ингибитором или которые являются важными для обеспечения связывания указанного ингибитора с мишенью. На ингибитор, который связывает целевую киназу без необходимости взаимодействия с мутированным аминокислотным остатком, по-видимому, не будет влиять мутация, и он будет оставаться эффективным ингибитором фермента. As noted above herein, mutations in the kinase resulting in drug resistance may occur in patient populations treated with kinase inhibitors. Mutations occur in part in regions of the protein that bind or interact with the particular inhibitor used in the therapy. Such mutations reduce or increase the ability of the inhibitor to bind and inhibit the corresponding kinase. This may occur at any of the amino acid residues that interact with the inhibitor or that are important for ensuring the binding of the specified inhibitor to the target. An inhibitor that binds the target kinase without the need to interact with the mutated amino acid residue will likely not be affected by the mutation and will remain an effective inhibitor of the enzyme.

Исследование образцов от пациентов с раком желудочно-кишечного тракта показало присутствие двух мутаций в FGFR2, Ser167Pro в экзоне IIIa и мутации сайта сплайсинга 940-2A-G в экзоне IIIc. Данные мутации идентичны генеративным активирующим мутациям, которые вызывают синдромы краниосиностоза и были обнаружены в 13% исследованных тканей пациентов с первичным раком желудочно-кишечного тракта. Кроме того, активирующие мутации в FGFR3 были обнаружены у 5% тестируемых образцов от пациентов, и сверхэкспрессия FGFR коррелировала с неблагоприятным прогнозом в данной группе пациентов.A study of samples from patients with gastrointestinal cancer showed the presence of two mutations in FGFR2, Ser167Pro in exon IIIa and a 940-2A-G splice site mutation in exon IIIc. These mutations are identical to generative activating mutations that cause craniosynostosis syndromes and were found in 13% of tissues examined from patients with primary gastrointestinal cancer. In addition, activating mutations in FGFR3 were found in 5% of patient samples tested, and FGFR overexpression correlated with poor prognosis in this patient population.

Кроме того, существуют хромосомные транслокации или точечные мутации, обнаруженные в FGFR, что обуславливает состояние с приобретением функции, состояние сверхэкспресии или конститутивно активные биологические состояния.In addition, there are chromosomal translocations or point mutations found in FGFR that cause gain-of-function states, overexpression states, or constitutively active biological states.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению найдут конкретное применение, связанное с видами рака, при которых экспрессируется мутантная молекулярная мишень, такая как FGFR. Диагностирование опухолей с такими мутациями может быть осуществлено с использованием методик, известных специалисту в данной области техники и описанных в данном документе, таких как RT-PCR и FISH.Thus, the compounds of the present invention will find particular use associated with cancers that express a mutant molecular target, such as FGFR. Diagnosis of tumors with such mutations can be accomplished using techniques known to one skilled in the art and described herein, such as RT-PCR and FISH.

Было сделано предположение, что мутации консервативного остатка треонина в сайте связывания ATP FGFR могут быть причиной устойчивости к действию ингибитора. Аминокислота валин 561 была мутирована в метионин в FGFR1, что соответствует ранее описанным мутациям, обнаруженным в Abl (T315) и EGFR (T766), которые, как было показано, вызывают устойчивость к действию селективных ингибиторов. Данные анализа для V561M FGFR1 показали, что эта мутация вызывала устойчивость к действию ингибитора тирозинкиназы в отличие от дикого типа. Другими обнаруженными мутациями являются мутации гена-привратника FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M и FGFR4 V550L. Соединения по настоящему изобретению являются специфически активными в отношении мутаций гена-привратника, в частности, в отношении FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, особенно в отношении FGFR3 V555L и FGFR3 V555M.It has been suggested that mutations of a conserved threonine residue in the ATP binding site of FGFR may cause resistance to the inhibitor. The amino acid valine 561 was mutated to methionine in FGFR1, consistent with previously described mutations found in Abl (T315) and EGFR (T766), which have been shown to confer resistance to selective inhibitors. Analysis data for V561M FGFR1 showed that this mutation caused resistance to the action of a tyrosine kinase inhibitor, in contrast to the wild type. Other mutations detected are the gatekeeper gene mutations FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M and FGFR4 V550L. The compounds of the present invention are specifically active against gatekeeper gene mutations, in particular against FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M and FGFR2 V564I, especially against FGFR3 V555L and FGFR3 V555M.

Соединения по настоящему изобретению могут быть применимы в лечении взрослой группы населения. Соединения по настоящему изобретению могут быть применимы для лечения детской группы населения. The compounds of the present invention may be useful in the treatment of the adult population. The compounds of the present invention may be useful in the treatment of the pediatric population.

Способы диагностирования Diagnosis methods

Перед введением соединения формулы (I) пациент может пройти скрининговое исследование, которое определяет, является ли заболевание или состояние, которым страдает или может страдать пациент, тем заболеванием, которое может быть подвергнуто лечению соединением, обладающим активностью в отношении FGFR, в частности, в отношении FGFR, несущего точковые мутации, в частности, мутации гена-привратника FGFR, такие как, например, FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, в частности, FGFR3 V555L и FGFR3 V555M. В одном варианте осуществления рак помимо мутаций гена-привратника FGFR, в частности, мутаций гена-привратника FGFR1, FGFR2 или FGFR3, таких как например FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, в частности FGFR3 V555L и FGFR3 V555M, характеризуется наличием одной или нескольких других аберраций FGFR, такие как, например, одна или несколько мутаций FGFR, или одна или несколько транслокаций FGFR, такие как те, которые определены в данном документе.Before administration of a compound of formula (I), the patient may undergo a screening test which determines whether the disease or condition that the patient suffers or may suffer from is one that can be treated with a compound having activity against FGFR, in particular against FGFR carrying point mutations, in particular FGFR gatekeeper gene mutations, such as, for example, FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M and FGFR2 V564I, in particular FGFR3 V555L and FGFR3 V555M. In one embodiment, cancer, in addition to FGFR gatekeeper gene mutations, in particular FGFR1, FGFR2 or FGFR3 gatekeeper gene mutations, such as for example FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M and FGFR2 V564I, in particular FGFR3 V555L and FGFR3 V555M, is characterized by the presence one or more other FGFR aberrations, such as, for example, one or more FGFR mutations, or one or more FGFR translocations, such as those defined herein.

Например, можно проанализировать биологический образец, взятый у пациента, с целью определения, является ли состояние или заболевание, такое как рак, которым страдает или может страдать пациент, тем состоянием или заболеванием, которое характеризуется генетической аномалией или аномальной экспрессией белка, что приводит к повышающей регуляции уровней FGFR или его активности, или к сенсибилизации сигнального пути к нормальной активности FGFR, или к повышающей регуляции этих сигнальных путей фактора роста, такой как уровни лиганда фактора роста или активность лиганда фактора роста, или к повышающей регуляции активации биохимического пути после FGFR.For example, a biological sample taken from a patient may be analyzed to determine whether a condition or disease, such as cancer, that the patient has or may suffer from is one that is characterized by a genetic abnormality or abnormal protein expression that results in increased regulation of FGFR levels or activity, or to sensitization of a signaling pathway to normal FGFR activity, or to up-regulation of these growth factor signaling pathways, such as growth factor ligand levels or growth factor ligand activity, or to up-regulation of biochemical pathway activation downstream of FGFR.

Примеры таких аномалий, которые приводят к активации или сенсибилизации сигнала FGFR, включают потерю или ингибирование апоптозных путей, повышающую регуляцию рецепторов или лигандов или присутствие мутантных вариантов рецепторов или лигандов, например, вариантов PTK. Опухоли с мутантами FGFR1, FGFR2, или FGFR3, или FGFR4 или с повышенной регуляцией, в частности, со сверхэкспрессией FGFR1, или мутантами FGFR2 или FGFR3 с приобретенной функцией, могут быть особенно чувствительны к ингибиторам FGFR. Examples of such abnormalities that result in activation or sensitization of the FGFR signal include loss or inhibition of apoptotic pathways, up-regulation of receptors or ligands, or the presence of mutant variants of receptors or ligands, such as PTK variants. Tumors with FGFR1, FGFR2, or FGFR3, or FGFR4 mutants or up-regulation, particularly FGFR1 overexpression, or gain-of-function mutants of FGFR2 or FGFR3 may be particularly sensitive to FGFR inhibitors.

Например, при ряде состояний были идентифицированы точечные мутации, приводящие к появлению приобретенной функции в FGFR2. В частности, активирующие мутации в FGFR2 были идентифицированы в 10% эндометриальных опухолей.For example, point mutations leading to gain of function in FGFR2 have been identified in a number of conditions. In particular, activating mutations in FGFR2 have been identified in 10% of endometrial tumors.

Кроме того, генетические аберрации рецепторной тирозинкиназы FGFR3, такие как хромосомные транслокации или точечные мутации, приводящие к эктопическим экспрессированным или дерегулированным, конститутивно активным рецепторам FGFR3, были выявлены и связаны с подгруппой множественных миелом, карцином мочевого пузыря и шейки матки. Конкретная мутация T674I рецептора PDGF была идентифицирована у пациентов, подвергавшихся лечению с помощью иматиниба. Кроме того, амплификация гена 8p12-p11.2 была выявлена в ~50% случаев лобулярного рака молочной железы (CLC), и было показано, что это связано с повышенной экспрессией FGFR1. Предварительные исследования с siRNA, направленной против FGFR1, или с низкомолекулярным ингибитором рецептора показали, что клеточные линии, в которых происходит эта амплификация, являются особенно чувствительными к ингибированию этого сигнального пути. In addition, genetic aberrations of the FGFR3 receptor tyrosine kinase, such as chromosomal translocations or point mutations resulting in ectopically expressed or deregulated, constitutively active FGFR3 receptors, have been identified and associated with a subset of multiple myelomas, bladder and cervical carcinomas. A specific PDGF receptor mutation, T674I, has been identified in patients treated with imatinib. Additionally, 8p12-p11.2 gene amplification has been identified in ~50% of lobular breast cancer (CLC) cases and has been shown to be associated with increased FGFR1 expression. Preliminary studies with siRNA directed against FGFR1 or with a small molecule inhibitor of the receptor have shown that cell lines in which this amplification occurs are particularly sensitive to inhibition of this signaling pathway.

В качестве альтернативы, взятый у пациента биологический образец может быть подвергнут анализу в отношении потери отрицательного регулятора или супрессора FGFR. В данном контексте термин "потеря" охватывает делецию гена, кодирующего регулятор или супрессор, усечение гена (например, путем мутации), усечение продуктов транскрипции гена или инактивацию продукта транскрипции (например, в результате точечной мутации) или секвестрацию с помощью другого продукта гена.Alternatively, a biological sample taken from the patient may be analyzed for loss of a negative regulator or suppressor of FGFR. As used herein, the term “loss” includes deletion of a gene encoding a regulator or suppressor, truncation of a gene (eg, by mutation), truncation of gene transcription products or inactivation of a transcription product (eg, by a point mutation), or sequestration by another gene product.

Термин повышающая регуляция включает повышенную экспрессию или сверхэкспрессию, включающую амплификацию гена (т. е. множество копий генов) и повышенную экспрессию в результате транскрипционного эффекта, и гиперактивность и активацию, в том числе активацию в результате мутаций. Таким образом, пациент может быть подвергнут диагностическому тесту с целью обнаружения маркерной характеристики повышающей регуляции FGFR. Термин диагностирование включает скрининг. Под маркером авторы настоящего изобретения понимают генетические маркеры, включая, например, определение состава ДНК с идентификацией мутаций FGFR. Термин маркер также включает маркеры, которые являются характеристиками повышающей регуляции FGFR, включая ферментную активность, уровни фермента, состояние фермента (например, фосфорилированный или нет) и уровни mRNA упомянутых выше белков.The term up-regulation includes increased expression or overexpression, including gene amplification (ie, multiple copies of genes) and increased expression as a result of transcriptional effect, and hyperactivity and activation, including activation as a result of mutations. Thus, the patient may be subjected to a diagnostic test to detect the FGFR up-regulation marker. The term diagnosis includes screening. By marker, the authors of the present invention understand genetic markers, including, for example, determination of DNA composition with identification of FGFR mutations. The term marker also includes markers that are characteristics of FGFR upregulation, including enzyme activity, enzyme levels, enzyme state (eg, phosphorylated or not), and mRNA levels of the proteins mentioned above.

Диагностические тесты и скрининги обычно проводят в отношении биологического образца, выбранного из образцов биопсии опухоли, образцов крови (выделение и обогащение циркулируемых опухолевых клеток), биопсии экскрементов, мокроты, хромосомного анализа, плевральной жидкости, перитонеальной жидкости, буккальных соскобов, биопсии или мочи.Diagnostic tests and screenings are typically performed on a biological sample selected from tumor biopsies, blood samples (isolation and enrichment of circulating tumor cells), fecal biopsies, sputum, chromosomal analysis, pleural fluid, peritoneal fluid, buccal scrapings, biopsies, or urine.

Способы идентификации и анализа мутаций и повышающей регуляции белков известны специалисту в данной области техники. Способы скрининга могут предусматривать без ограничения стандартные способы, такие как полимеразная цепная реакция с обратной транскриптазой (RT-PCR) или гибридизация in-situ, такая как флуоресцентная гибридизация in situ (FISH).Methods for identifying and analyzing mutations and up-regulation of proteins are known to one skilled in the art. Screening methods may include, without limitation, standard methods such as reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) or in-situ hybridization such as fluorescence in situ hybridization (FISH).

Идентификация индивидуума, имеющего мутацию в FGFR, может означать, что для пациента может быть особенно подходящим лечение с помощью ингибитора FGFR. Предпочтительно перед началом лечения проводить скрининг опухолей на выявление варианта FGFR. Процесс скрининга будет обычно предусматривать прямое секвенирование, анализ олигонуклеотида на микрочипах или специфическое в отношении мутанта антитело. Кроме того, диагностирование опухолей с такими мутациями может быть осуществлено с использованием методик, известных специалисту в данной области техники и описанных в данном документе, таких как RT-PCR и FISH.Identification of an individual having a mutation in FGFR may mean that treatment with an FGFR inhibitor may be particularly appropriate for the patient. It is preferable to screen tumors for the FGFR variant before starting treatment. The screening process will typically involve direct sequencing, oligonucleotide microarray analysis, or a mutant-specific antibody. In addition, diagnosis of tumors with such mutations can be accomplished using techniques known to one skilled in the art and described herein, such as RT-PCR and FISH.

Кроме того, мутантные формы, например, FGFR, можно идентифицировать путем прямого секвенирования, например, образцов биопсии опухолей с помощью ПЦР и способов непосредственного секвенирования продуктов ПЦР, описанных в данном документе выше. Для специалиста в данной области техники будет очевидным, что в данном случае могут быть применимы все эти хорошо известные методики выявления сверхэкспрессии, активации или мутаций упомянутых выше белков.In addition, mutant forms, for example, FGFR, can be identified by direct sequencing, for example, tumor biopsy samples using PCR and the methods for direct sequencing of PCR products described above herein. It will be apparent to one skilled in the art that all of these well known techniques for detecting overexpression, activation or mutations of the above mentioned proteins may be applicable in this case.

При скрининге с помощью RT-PCR уровень mRNA в опухоли оценивают путем создания cDNA-копии mRNA, а затем амплификации cDNA посредством ПЦР. Способы ПЦР-амплификации, выбор праймеров и условий для амплификации известны специалисту в данной области техники. Манипуляции с нуклеиновой кислотой и ПЦР проводят с помощью стандартных способов, описанных, например, в Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., или Innis, M.A. et al., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. Реакции и манипуляции, предусмотренные методиками, связанными с нуклеиновыми кислотами, также описываются в Sambrook et al., (2001), 3^rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. В качестве альтернативы, может быть использован коммерчески доступный набор для RT-PCR (например, Roche Molecular Biochemicals) или методика, описанная в патентах Соединенных Штатов Америки №№ 4666828, 4683202, 4801531, 5192659, 5272057, 5882864 и 6218529 и включенная в данный документ посредством ссылки. Примером методики гибридизации in situ для оценки экспрессии mRNA является флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) (см. Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152: 649). In RT-PCR screening, the level of mRNA in a tumor is assessed by making a cDNA copy of the mRNA and then amplifying the cDNA through PCR. PCR amplification methods, selection of primers and conditions for amplification are known to one skilled in the art. Nucleic acid manipulation and PCR are performed using standard methods described, for example, in Ausubel, FM et al ., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc., or Innis, M.A. et al ., eds. (1990) PCR Protocols: a guide to methods and applications, Academic Press, San Diego. The reactions and manipulations involved in nucleic acid techniques are also described in Sambrook et al ., (2001), ^3rd Ed, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Alternatively, a commercially available RT-PCR kit (e.g., Roche Molecular Biochemicals) or the procedure described in United States Patent Nos. 4,666,828, 4,683,202, 4,801,531, 5,192,659, 5,272,057, 5,882,864, and 6,218,529 and incorporated herein may be used. via link. An example of an in situ hybridization technique for assessing mRNA expression is fluorescence in situ hybridization (FISH) (see Angerer (1987) Meth. Enzymol., 152 :649).

В общем, гибридизация in situ включает следующие основные стадии: (1) фиксацию анализируемой ткани; (2) обработку образца перед гибридизацией для повышения доступности целевой нуклеиновой кислоты и для снижения неспецифического связывания; (3) гибридизацию смеси нуклеиновых кислот с нуклеиновой кислотой в биологической структуре или ткани; (4) промывку после гибридизации для удаления фрагментов нуклеиновой кислоты, не связанных при гибридизации, и (5) выявление гибридизированных фрагментов нуклеиновой кислоты. Используемые для таких путей применения зонды обычно метят, например, с помощью радиоизотопов или флуоресцентных репортеров. Предпочтительные зонды являются достаточно длинными, например, от приблизительно 50, 100 или 200 нуклеотидов до приблизительно 1000 или больше нуклеотидов, что позволяет осуществлять специфическую гибридизацию с целевой(целевыми) нуклеиновой(нуклеиновыми) кислотой(кислотами) в строгих условиях. Стандартные способы проведения FISH описаны в Ausubel, F.M. et al., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John M. S. Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.In general, in situ hybridization involves the following main steps: (1) fixation of the analyzed tissue; (2) treating the sample prior to hybridization to increase the availability of the target nucleic acid and to reduce nonspecific binding; (3) hybridization of a mixture of nucleic acids with a nucleic acid in a biological structure or tissue; (4) washing after hybridization to remove nucleic acid fragments not bound by hybridization; and (5) identifying hybridized nucleic acid fragments. Probes used for such applications are typically labeled, for example with radioisotopes or fluorescent reporters. Preferred probes are sufficiently long, for example, from about 50, 100 or 200 nucleotides to about 1000 or more nucleotides, to allow specific hybridization to the target nucleic acid(s) under stringent conditions. Standard methods for performing FISH are described in Ausubel, FM et al ., eds. (2004) Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons Inc and Fluorescence In Situ Hybridization: Technical Overview by John MS Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer, Methods and Protocols, 2nd ed.; ISBN: 1-59259-760-2; March 2004, pps. 077-088; Series: Methods in Molecular Medicine.

Способы анализа экспрессии генов описаны (DePrimo et al. (2003), BMC Cancer, 3:3). В нескольких словах, протокол является следующим: двухнитевую cDNA синтезируют из общей РНК с использованием олигомера (dT)24 для инициирования синтеза первой нити cDNA, затем синтеза второй нити cDNA со случайными гексамерными праймерами. Двухнитевую cDNA используют в качестве матрицы для транскрипции cRNA in vitro с использованием биотинилированных рибонуклеотидов. cRNA химически фрагментируют в соответствии с протоколами, описанными Affymetrix (Santa Clara, Калифорния, США), а затем гибридизируют в течение ночи на матрицах генома человека.Methods for analyzing gene expression are described (DePrimo et al . (2003), BMC Cancer , 3 :3). In a few words, the protocol is as follows: double-stranded cDNA is synthesized from total RNA using oligomer (dT)24 to initiate the synthesis of the first strand of cDNA, then the synthesis of the second strand of cDNA with random hexamer primers. Double-stranded cDNA is used as a template for in vitro cRNA transcription using biotinylated ribonucleotides. The cRNAs were chemically fragmented according to protocols described by Affymetrix (Santa Clara, CA, USA) and then hybridized overnight onto human genome arrays.

В качестве альтернативы, белковые продукты, экспрессированные из mRNA, могут быть проанализированы путем иммуногистохимического исследования образцов опухолей, твердофазного иммунологического анализа на микротитровальных планшетах, вестерн-блоттинга, 2-мерного электрофореза в SDS-полиакриламидном геле, ELISA, проточной цитометрии и других известных в данной области способов выявления конкретных белков. Способы выявления могут предусматривать применение сайт-специфических антител. Для специалиста в данной области техники будет очевидно, что в данном случае для выявления повышенной регуляции FGFR или выявления вариантов или мутантов FGFR могут применяться все эти хорошо известные методики.Alternatively, protein products expressed from mRNA can be analyzed by immunohistochemistry of tumor samples, microtiter plate immunoassays, Western blotting, 2-dimensional SDS-polyacrylamide gel electrophoresis, ELISA, flow cytometry, and others known in the art. areas of methods for identifying specific proteins. Detection methods may involve the use of site-specific antibodies. It will be apparent to one skilled in the art that all of these well-known techniques can be used to detect FGFR upregulation or identify FGFR variants or mutants in this case.

Аномальные уровни белков, таких как FGFR, можно измерять с помощью стандартных ферментных анализов, например, анализов, описанных в данном документе. Активация или сверхэкспрессия может также быть выявлена в образце ткани, например, ткани опухоли, путем измерения активности тирозинкиназы при анализе, таком как от Chemicon International. Представляющая интерес тирозинкиназа может быть иммунопреципитирована из лизата образца, а ее активность измерена.Abnormal levels of proteins such as FGFR can be measured using standard enzyme assays, such as those described herein. Activation or overexpression can also be detected in a tissue sample, such as tumor tissue, by measuring tyrosine kinase activity in an assay such as from Chemicon International. The tyrosine kinase of interest can be immunoprecipitated from the sample lysate and its activity measured.

Альтернативные способы измерения сверхэкспрессии или активации FGFR, включая их изоформы, включают измерение плотности микрососудистой сети. Она может, например, быть измерена с помощью способов, описанных Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8). Alternative ways to measure overexpression or activation of FGFRs, including their isoforms, include measuring microvascular network density. It can, for example, be measured using methods described by Orre and Rogers (Int J Cancer (1999), 84(2) 101-8).

Следовательно, все эти методики могут также быть использованы для идентификации опухолей, в частности, подходящих для лечения с помощью соединений по настоящему изобретению.Therefore, all of these techniques can also be used to identify tumors, in particular, suitable for treatment with the compounds of the present invention.

Соединения по настоящему изобретению особенно применимы для лечения пациента с мутированным FGFR. Мутация G697C в FGFR3 наблюдается в 62% случаев плоскоклеточного рака полости рта и вызывает конститутивную активацию активности киназы. Активирующие мутации FGFR3 были также идентифицированы в случаях карциномы мочевого пузыря. Эти мутации были 6 видов с различными степенями распространенности: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Кроме того, было обнаружено, что полиморфизм Gly388Arg в FGFR4 связан с повышенной частотой возникновения и агрессивностью рака предстательной железы, толстой кишки, легкого, печени (HCC) и молочной железы. Соединения по настоящему изобретению особенно применимы в лечении пациента с транслокацией FGFR3-TACC3.The compounds of the present invention are particularly useful for treating a patient with a mutated FGFR. The G697C mutation in FGFR3 is observed in 62% of oral squamous cell carcinomas and causes constitutive activation of kinase activity. Activating FGFR3 mutations have also been identified in cases of bladder carcinoma. These mutations were of 6 types with varying degrees of prevalence: R248C, S249C, G372C, S373C, Y375C, K652Q. Additionally, the Gly388Arg polymorphism in FGFR4 was found to be associated with increased incidence and aggressiveness of prostate, colon, lung, liver (HCC), and breast cancers. The compounds of the present invention are particularly useful in the treatment of a patient with an FGFR3-TACC3 translocation.

Поэтому в дополнительном аспекте настоящее изобретение предусматривает применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения или профилактики болезни или расстройства у пациента, которого подвергали скринингу и у которого было обнаружено заболевание или состояние или имеющего риск их возникновения, которые будут восприимчивым к лечению с помощью соединения, обладающего активностью в отношении FGFR.Therefore, in a further aspect, the present invention provides the use of a compound of the present invention for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of a disease or disorder in a patient who has been screened and found to have, or is at risk of developing, a disease or condition that will be responsive to treatment using a compound having activity against FGFR.

Конкретные мутации, для обнаружения которых пациента подвергают скринингу, включают мутации G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y373C, K652Q в FGFR3 и полиморфизм Gly388Arg в FGFR4, в частности, FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C или FGFR3 Y373C.Specific mutations for which the patient is screened include the G697C, R248C, S249C, G372C, S373C, Y373C, K652Q mutations in FGFR3 and the Gly388Arg polymorphism in FGFR4, specifically FGFR3 R248C, FGFR3 S249C, FGFR3 G370C, or FGFR3 Y373C .

Конкретные мутации, для обнаружения которых пациента подвергают скринингу, включают, в частности, мутации гена-привратника FGFR. Мутации гена-привратника включают FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M и FGFR4 V550L. Конкретные мутации, для обнаружения которых пациента подвергают скринингу, включают FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M и FGFR2 V564I, в частности, FGFR3 V555L и FGFR3 V555M.Specific mutations for which the patient is screened include, but are not limited to, mutations in the FGFR gatekeeper gene. Gatekeeper gene mutations include FGFR3 V555L/V555M, FGFR1 V561M, FGFR2 V564F/V564I/V564M, and FGFR4 V550L. Specific mutations for which the patient is screened include FGFR3 V555L, FGFR3 V555M, FGFR1 V561M and FGFR2 V564I, specifically FGFR3 V555L and FGFR3 V555M.

В другом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединение по настоящему изобретению для применения в профилактике или лечении рака у пациента, выбранного из подгруппы, обладающей вариантом гена FGFR (например, мутацией G697C в FGFR3 и полиморфизмом Gly388Arg в FGFR4).In another aspect, the present invention provides a compound of the present invention for use in the prevention or treatment of cancer in a patient selected from a subgroup possessing a variant of the FGFR gene (eg, the G697C mutation in FGFR3 and the Gly388Arg polymorphism in FGFR4).

Соединения по настоящему изобретению особенно применимы в лечении пациента, у которого имеется слияние или транслокация FGFR, в частности, FGFR3:TACC3 v1; FGFR3:TACC3 v3; FGFR3:TACC3 интрон; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6 и FGFR2:OFD1. Используются следующие сокращения: FGFR (рецептор фактора роста фибробластов); FGFR3:TACC3 (слияние генов, кодирующих FGFR3 и трансформирующий кислотный белок 3, содержащий суперспираль); FGFR3:BAIAP2L1 (слияние генов, кодирующих FGFR3 и белок 1, подобный белку 2, ассоциированному со специфичным для головного мозга ингибитором 1 ангиогенеза); FGFR2:AFF3 (слияние генов, кодирующих FGFR2 и член 3 семейства AF4/FMR2); FGFR2:BICC1 (слияние генов, кодирующих FGFR2 и бикаудальный C-гомолог 1); FGFR2: CASP7 (слияние генов, кодирующих FGFR2 и каспазу 7); FGFR2:CCDC6 (слияние генов, кодирующих FGFR2 и белок 6, содержащий суперспиральный домен); FGFR2:OFD1 (слияние генов, кодирующих FGFR2 и белок 1, ассоциированный с ротопальцелицевым дизостозом).The compounds of the present invention are particularly useful in the treatment of a patient who has an FGFR fusion or translocation, in particular FGFR3:TACC3 v1; FGFR3:TACC3 v3; FGFR3:TACC3 intron; FGFR3:BAIAP2L1; FGFR2:AFF3; FGFR2:BICC1; FGFR2:CASP7; FGFR2:CCDC6 and FGFR2:OFD1. The following abbreviations are used: FGFR (fibroblast growth factor receptor); FGFR3:TACC3 (fusion of genes encoding FGFR3 and transforming acidic coiled-coil protein 3); FGFR3:BAIAP2L1 (fusion of genes encoding FGFR3 and brain-specific angiogenesis inhibitor-associated protein 1-like protein 1); FGFR2:AFF3 (fusion of genes encoding FGFR2 and AF4/FMR2 family member 3); FGFR2:BICC1 (fusion of genes encoding FGFR2 and bicaudal C homologue 1); FGFR2: CASP7 (fusion of genes encoding FGFR2 and caspase 7); FGFR2:CCDC6 (fusion of genes encoding FGFR2 and coiled-coil domain-containing protein 6); FGFR2:OFD1 (fusion of genes encoding FGFR2 and oro-facial dysostosis associated protein 1).

Фармацевтические композиции и комбинацииPharmaceutical compositions and combinations

С учетом их полезных фармакологических свойств представленные соединения можно составлять в различные фармацевтические формы для целей введения.In view of their beneficial pharmacological properties, the present compounds can be formulated into various pharmaceutical forms for administration purposes.

В одном варианте осуществления фармацевтическая композиция (например, состав) содержит по меньшей мере одно активное соединение по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем, который может предусматривать вспомогательные средства, вспомогательные вещества, разбавители, наполнители, буферы, стабилизаторы, консерванты, смазывающие средства или другие материалы, хорошо известные специалистам в данной области техники, и, необязательно, другие терапевтические или профилактические средства.In one embodiment, the pharmaceutical composition (e.g., formulation) contains at least one active compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier, which may include adjuvants, excipients, diluents, fillers, buffers, stabilizers, preservatives, lubricants, or other materials well known to those skilled in the art, and optionally other therapeutic or prophylactic agents.

Для получения фармацевтических композиций по настоящему изобретению эффективное количество соединения по настоящему изобретению в качестве активного ингредиента объединяют в однородную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, при этом носитель может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, необходимого для введения. Фармацевтические композиции могут находиться в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, офтальмического, ушного, ректального, интравагинального или трансдермального введения. Необходимо, чтобы данные фармацевтические композиции были представлены в единичной лекарственной форме, подходящей, в частности, для введения пероральным, ректальным, чрескожным путем или посредством парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в виде лекарственной формы для перорального введения можно использовать любые обычные фармацевтические среды, такие как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т. п., в случае жидких препаратов для перорального введения, таких как суспензии, сиропы, настойки и растворы; или твердые носители, такие как виды крахмала, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие вещества, разрыхлители и т. п., в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. To prepare the pharmaceutical compositions of the present invention, an effective amount of a compound of the present invention as an active ingredient is combined in a uniform mixture with a pharmaceutically acceptable carrier, which carrier may take a wide variety of forms depending on the form of preparation required for administration. The pharmaceutical compositions may be in any form suitable for oral, parenteral, topical, intranasal, ophthalmic, otic, rectal, intravaginal or transdermal administration. It is necessary that these pharmaceutical compositions be presented in a unit dosage form suitable, in particular, for administration by the oral, rectal, transdermal route or by parenteral injection. For example, when preparing the compositions in the form of an oral dosage form, any conventional pharmaceutical vehicles can be used, such as, for example, water, glycols, oils, alcohols, etc., in the case of liquid preparations for oral administration, such as suspensions, syrups , tinctures and solutions; or solid carriers such as starches, sugars, kaolin, lubricants, binders, disintegrants, etc., in the case of powders, pills, capsules and tablets.

Вследствие простоты их введения таблетки и капсулы представляют собой наиболее преимущественную стандартную лекарственную форму для перорального введения, в случае которой, несомненно, используют твердые фармацевтические носители. В случае композиций для парентерального введения носитель, как правило, по меньшей мере в значительной степени будет содержать стерильную воду, хотя может содержать и другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, можно получать инъекционные растворы, в которых носитель представляет собой физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать суспензии для инъекций, в случае которых можно использовать соответствующие жидкие носители, суспендирующие средства и т. п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит средство, улучшающее проникновение, и/или подходящее смачивающее средство, необязательно в комбинации с подходящими добавками любой природы в минимальных пропорциях, при этом добавки не оказывают никаких существенных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения требуемых композиций. Данные композиции можно вводить различными путями, например, посредством трансдермального пластыря, путем точечного нанесения или в виде мази. Особенно предпочтительным является составление вышеупомянутых фармацевтических композиций в виде стандартной лекарственной формы для простоты введения и равномерности дозирования. "Стандартная лекарственная форма", как используется в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве стандартных доз, при этом каждая единица содержит предварительно определенное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения необходимого терапевтического эффекта, совместно с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (в том числе делимые таблетки или таблетки, покрытые оболочкой), капсулы, пилюли, пакеты с порошкообразным продуктом, пластинки, растворы или суспензии для инъекций, чайные ложки с верхом, столовые ложки с верхом и т. п., а также их отдельные кратные количества.Because of their ease of administration, tablets and capsules represent the most advantageous unit dosage form for oral administration, which of course makes use of solid pharmaceutical carriers. In the case of compositions for parenteral administration, the carrier will generally at least substantially comprise sterile water, although it may also contain other ingredients, for example, to aid solubility. For example, injection solutions can be prepared in which the carrier is saline solution, glucose solution or a mixture of saline solution and glucose solution. Injectable suspensions may also be prepared, for which appropriate liquid carriers, suspending agents, etc. may be used. In compositions suitable for transdermal administration, the carrier optionally contains a penetration enhancing agent and/or a suitable wetting agent, optionally in combination with suitable additives of any nature in minimal proportions, and the additives do not have any significant harmful effects on the skin. These additives may facilitate administration into the skin and/or may be useful in preparing the desired compositions. These compositions can be administered in various ways, for example, through a transdermal patch, by spot application, or as an ointment. It is particularly preferred to formulate the above pharmaceutical compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. "Unit dosage form" as used herein refers to physically discrete units suitable as unit dosages, each unit containing a predetermined amount of the active ingredient calculated to produce the desired therapeutic effect, together with the required pharmaceutical carrier. Examples of such unit dosage forms are tablets (including divisible or film-coated tablets), capsules, pills, powder packets, wafers, injectable solutions or suspensions, heaped teaspoons, heaped tablespoons, etc. ., as well as their individual multiples.

Соединение по настоящему изобретению вводят в количестве, достаточном для проявления его противоопухолевой активности или для проявления эффекта ингибирования FGFR.The compound of the present invention is administered in an amount sufficient to exhibit its antitumor activity or to exhibit an FGFR inhibitory effect.

В одном варианте осуществления соединение по настоящему изобретению или фармацевтическая композиция по настоящему изобретению предназначены для перорального введения.In one embodiment, the compound of the present invention or the pharmaceutical composition of the present invention is intended for oral administration.

Специалисты в данной области техники смогут определить эффективное количество на основе результатов испытаний, представленных в данном документе ниже. В целом, предполагается, что терапевтически эффективное количество будет составлять от 0,005 мг/кг до 100 мг/кг массы тела и, в частности, от 0,005 мг/кг до 10 мг/кг массы тела. Может оказаться целесообразным вводить необходимую дозу в виде одной, двух, трех, четырех или более частей дозы через соответствующие интервалы в течение суток. Указанные части дозы можно составлять в виде стандартных лекарственных форм, например, содержащих от 0,5 до 500 мг, в частности, от 1 мг до 500 мг, более конкретно, от 10 мг до 500 мг активного ингредиента на стандартную лекарственную форму.Those skilled in the art will be able to determine the effective amount based on the test results presented herein below. In general, it is expected that a therapeutically effective amount will be from 0.005 mg/kg to 100 mg/kg body weight and, in particular, from 0.005 mg/kg to 10 mg/kg body weight. It may be advisable to administer the required dose in one, two, three, four or more portions at appropriate intervals throughout the day. Said dosage units may be formulated in unit dosage forms, for example containing from 0.5 to 500 mg, in particular from 1 mg to 500 mg, more particularly from 10 mg to 500 mg of active ingredient per unit dosage form.

В зависимости от способа введения фармацевтическая композиция будет предпочтительно содержать от 0,05 до 99% по весу, более предпочтительно от 0,1 до 70% по весу, еще более предпочтительно от 0,1 до 50% по весу соединения по настоящему изобретению и от 1 до 99,95% по весу, более предпочтительно от 30 до 99,9% по весу, еще более предпочтительно от 50 до 99,9% по весу фармацевтически приемлемого носителя, все процентные соотношения представлены в пересчете на общий вес композиции.Depending on the route of administration, the pharmaceutical composition will preferably contain from 0.05 to 99% by weight, more preferably from 0.1 to 70% by weight, even more preferably from 0.1 to 50% by weight of the compound of the present invention and from 1 to 99.95% by weight, more preferably from 30 to 99.9% by weight, even more preferably from 50 to 99.9% by weight of a pharmaceutically acceptable carrier, all percentages are based on the total weight of the composition.

Было обнаружено, что некоторые ингибиторы FGFR могут быть использованы в комбинации с другими противораковыми средствами. Например, можно достичь положительного эффекта путем объединения ингибитора, который индуцирует апоптоз, с другим средством, которое действует посредством другого механизма, для регулирования клеточного роста, с воздействием таким образом на две из характерных особенностей развития рака. Примеры таких комбинаций изложены ниже.It has been discovered that some FGFR inhibitors can be used in combination with other anticancer agents. For example, a beneficial effect can be achieved by combining an inhibitor that induces apoptosis with another agent that acts through a different mechanism to regulate cell growth, thereby affecting two of the hallmarks of cancer development. Examples of such combinations are presented below.

В качестве другого аспекта настоящего изобретения предусмотрена комбинация соединения по настоящему изобретению с другим противораковым средством, в особенности для применения в качестве медикамента, более конкретно для применения в лечении рака или родственных заболеваний, в частности состояния или заболевания, опосредованных киназой FGFR.As another aspect of the present invention, there is provided the combination of a compound of the present invention with another anticancer agent, particularly for use as a medicament, more particularly for use in the treatment of cancer or related diseases, in particular a condition or disease mediated by FGFR kinase.

Для лечения вышеуказанных состояний соединения по настоящему изобретению можно преимущественно применять в комбинации с одним или несколькими другими медицинскими средствами, более конкретно с другими противораковыми средствами или вспомогательными средствами в терапии рака. Примеры противораковых средств или вспомогательных средств (средств для поддерживающей терапии) включают без ограничения: For the treatment of the above conditions, the compounds of the present invention can advantageously be used in combination with one or more other medical agents, more particularly with other anticancer agents or adjuncts in cancer therapy. Examples of anticancer agents or supportive agents include, but are not limited to:

- координационные соединения платины, например, цисплатин, необязательно в комбинации с амифостином, карбоплатин или оксалиплатин; - platinum coordination compounds, for example cisplatin, optionally in combination with amifostine, carboplatin or oxaliplatin;

- таксановые соединения, например, паклитаксел, частицы паклитаксела, связанные с белком (Abraxane^TM), или доцетаксел; - taxane compounds, for example paclitaxel, protein-bound paclitaxel particles (Abraxane ^™ ) or docetaxel;

- ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения на основе камптотецина, например, иринотекан, SN-38, топотекан, топотекан-HCl; - topoisomerase I inhibitors, such as camptothecin-based compounds, for example irinotecan, SN-38, topotecan, topotecan-HCl;

- ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые производные эпиподофиллотоксинов или подофиллотоксина, например, этопозид, этопозида фосфат или тенипозид; - topoisomerase II inhibitors, such as antitumor epipodophyllotoxin or podophyllotoxin derivatives, for example etoposide, etoposide phosphate or teniposide;

- противоопухолевые алкалоиды барвинка, например, винбластин, винкристин или винорелбин; - antitumor vinca alkaloids, for example, vinblastine, vincristine or vinorelbine;

- противоопухолевые производные нуклеозидов, например, 5-фторурацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабин-HCl, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин; - antitumor nucleoside derivatives, for example, 5-fluorouracil, leucovorin, gemcitabine, gemcitabine-HCl, capecitabine, cladribine, fludarabine, nelarabine;

- алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид необязательно в комбинации с месной, пипоброман, прокарбазин, стрептозоцин, телозоломид, урацил; - alkylating agents such as nitrogen mustard or nitrosourea, for example cyclophosphamide, chlorambucil, carmustine, thiotepa, mephalan (melphalan), lomustine, altretamine, busulfan, dacarbazine, estramustine, ifosfamide optionally in combination with mesna, pipobromane, procarbazine, streptozocin, telozolomide , uracil;

- противоопухолевые производные антрациклина, например, даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксил, идарубицин, митоксантрон, эпирубицин, эпирубицин-HCl, валрубицин; - antitumor anthracycline derivatives, for example, daunorubicin, doxorubicin, optionally in combination with dexrazoxane, doxil, idarubicin, mitoxantrone, epirubicin, epirubicin-HCl, valrubicin;

- молекулы, которые целенаправленно воздействуют на рецептор IGF-1, например, пикроподофилин;- molecules that specifically target the IGF-1 receptor, for example picropodophyllin;

- производные тетракарцина, например тетрокарцин A;- tetracarcin derivatives, for example tetrocarcin A;

- глюкокортикоиды, например преднизон;- glucocorticoids, such as prednisone;

- антитела, например, трастузумаб (антитело к HER2), ритуксимаб (антитело к CD20), гемтузумаб, гемтузумаб-озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328; - antibodies, for example, trastuzumab (anti-HER2), rituximab (anti-CD20), gemtuzumab, gemtuzumab-ozogamicin, cetuximab, pertuzumab, bevacizumab, alemtuzumab, eculizumab, ibritumomab tiuxetan, nofetumomab, panitumumab, tositumomab, CNTO 3 28;

- антагонисты эстрогеновых рецепторов, или селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, или ингибиторы синтеза эстрогена, например, тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол; - estrogen receptor antagonists, or selective estrogen receptor modulators, or inhibitors of estrogen synthesis, for example tamoxifen, fulvestrant, toremifene, droloxifene, faslodex, raloxifene or letrozole;

- ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол; - aromatase inhibitors such as exemestane, anastrozole, letrazole, testolactone and vorozole;

- способствующие дифференциации средства, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота, и средства, блокирующие метаболизм ретиноевой кислоты, (RAMBA), например, аккутан; - differentiation promoting agents, such as retinoids, vitamin D or retinoic acid, and retinoic acid metabolism blocking agents (RAMBA), such as Accutane;

- ингибиторы ДНК-метилтрансферазы, например, азацитидин или децитабин; - DNA methyltransferase inhibitors, for example, azacitidine or decitabine;

- антифолаты, например преметрексед динатрия;- antifolates, for example premetrexed disodium;

- антибиотики, например, антиномицин D, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;- antibiotics, for example, antinomycin D, bleomycin, mitomycin C, dactinomycin, carminomycin, daunomycin, levamisole, plicamycin, mithramycin;

- антиметаболиты, например, клофарабин, аминоптерин, цитозин-арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;- antimetabolites, for example, clofarabine, aminopterin, cytosine arabinoside or methotrexate, azacitidine, cytarabine, floxuridine, pentostatin, thioguanine;

- средства, индуцирующие апоптоз, и антиангиогенные средства, такие как ингибиторы Bcl-2, например, YC 137, BH 312, ABT 737, госсипол, HA 14-1, TW 37 или декановая кислота;apoptosis-inducing and anti-angiogenic agents such as Bcl-2 inhibitors, for example YC 137, BH 312, ABT 737, gossypol, HA 14-1, TW 37 or decanoic acid;

- тубулин-связывающие средства, например, комбрестатин, колхицины или нокодазол;- tubulin-binding agents, for example combrestatin, colchicines or nocodazole;

- ингибиторы киназы (например, ингибиторы EGFR (рецептор фактора роста эпителия), MTKI (многоцелевые ингибиторы киназы), ингибиторы mTOR, ингибиторы cmet), например, флавоперидол, иматиниба мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниба дитосилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниба малеат, темсиролимус, 6-{дифтор[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил]метил}хинолин или его фармацевтически приемлемая соль, 6-[дифтор(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил)метил]хинолин или его фармацевтически приемлемая соль; - kinase inhibitors (eg, EGFR inhibitors, MTKIs, mTOR inhibitors, cmet inhibitors), eg flavoperidol, imatinib mesylate, erlotinib, gefitinib, dasatinib, lapatinib, lapatinib ditosylate, sorafenib, sunitinib , sunitinib maleate, temsirolimus, 6-{difluoro[6-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 6-[difluoro(6-pyridin-4-yl[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)methyl]quinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof;

- ингибиторы фарнезилтрансферазы, например, типифарниб; - farnesyltransferase inhibitors, for example, tipifarnib;

- ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), например бутират натрия, субероиланилидгидроксамовая кислота (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, трихостатин А, вориностат;- histone deacetylase (HDAC) inhibitors, eg sodium butyrate, suberoylanilide hydroxamic acid (SAHA), depsipeptide (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, JNJ-26481585, trichostatin A, vorinostat;

- ингибиторы убиквитин-протеасомного пути, например, PS-341, MLN.41 или бортезомиб; - inhibitors of the ubiquitin-proteasome pathway, for example, PS-341, MLN.41 or bortezomib;

- йонделис;- yondelis;

- ингибиторы теломеразы, например теломестатин;- telomerase inhibitors, for example telomestatin;

- ингибиторы матриксной металлопротеиназы, например, батимастат, маримастат, приностат или метастат; - matrix metalloproteinase inhibitors, for example, batimastat, marimastat, prinostat or metastat;

- рекомбинантные интерлейкины, например, альдеслейкин, денилейкин дифтитокс, интерферон-альфа 2а, интерферон-альфа 2b, пегинтерферон-альфа 2b;- recombinant interleukins, for example, aldesleukin, denileukin diftitox, interferon-alpha 2a, interferon-alpha 2b, peginterferon-alpha 2b;

- ингибиторы MAPK;- MAPK inhibitors;

- ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин;- retinoids, for example alitretinoin, bexarotene, tretinoin;

- триоксид мышьяка;- arsenic trioxide;

- аспарагиназу;- asparaginase;

- стероиды, например, дромостанолона пропионат, мегестрола ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;- steroids, for example, dromostanolone propionate, megestrol acetate, nandrolone (decanoate, phenpropionate), dexamethasone;

- агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например, абареликс, гозерелина ацетат, гистрелина ацетат, лейпролида ацетат;- gonadotropin-releasing hormone agonists or antagonists, for example, abarelix, goserelin acetate, histrelin acetate, leuprolide acetate;

- талидомид, леналидомид;- thalidomide, lenalidomide;

- меркаптопурин, митотан, памидронат, пегадемазу, пегаспаргазу, расбуриказу;- mercaptopurine, mitotane, pamidronate, pegademase, pegaspargase, rasburicase;

- миметики BH3, например, ABT-737;- BH3 mimetics, for example, ABT-737;

- ингибиторы MEK, например, PD98059, AZD6244, CI-1040;- MEK inhibitors, for example, PD98059, AZD6244, CI-1040;

- аналоги колониестимулирующего фактора, например, филграстим, пэгфилграстим, сарграмостим; эритропоэтин или его аналоги (например, дарбэпоэтин-альфа); интерлейкин-11; опрелвекин; золедронат, золедроновую кислоту; фентанил; бисфосфонат; палифермин; - colony-stimulating factor analogues, for example, filgrastim, pegfilgrastim, sargramostim; erythropoietin or its analogues (for example, darbepoetin alfa); interleukin-11; oprelvequin; zoledronate, zoledronic acid; fentanyl; bisphosphonate; palifermin;

- стероидный ингибитор цитохрома P450 17-альфа-гидроксилазы/17,20-лиазы (CYP17), например, абиратерон, абиратерона ацетат;- steroidal inhibitor of cytochrome P450 17 alpha-hydroxylase/17,20-lyase (CYP17), for example, abiraterone, abiraterone acetate;

- антитело, которое блокирует взаимодействие между PD-1 и PD-L1.- an antibody that blocks the interaction between PD-1 and PD-L1.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, или каких-либо его подгрупп и примеров, и 6-{дифтор[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил]метил}хинолина или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the present invention provides a combination of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or any subgroups and examples thereof, and 6-{difluoro[6-(1-methyl-1H-pyrazole-4 -yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой соли или его сольвата, или каких-либо его подгрупп и примеров, и 6-[дифтор(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил)метил]хинолина или его фармацевтически приемлемой соли.In one embodiment, the present invention provides a combination of a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or any subgroups and examples thereof, and 6-[difluoro(6-pyridin-4-yl[1,2, 4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)methyl]quinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, или какие-либо его подгруппы и примеры, и 6-{дифтор[6-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил]метил}хинолин или его фармацевтически приемлемую соль.In one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a compound of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or any subgroups and examples thereof, and 6-{difluoro[6-(1-methyl-1H- pyrazol-4-yl)[1,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl]methyl}quinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемую соль или его сольват, или какие-либо его подгруппы и примеры, и 6-[дифтор(6-пиридин-4-ил[1,2,4]триазоло[4,3-b]пиридазин-3-ил)метил]хинолин или его фармацевтически приемлемую соль.In one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing compounds of formula (I), a pharmaceutically acceptable salt or solvate thereof, or any subgroups and examples thereof, and 6-[difluoro(6-pyridin-4-yl[1 ,2,4]triazolo[4,3-b]pyridazin-3-yl)methyl]quinoline or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Соединения по настоящему изобретению также имеют терапевтические пути применения в повышении чувствительности опухолевых клеток к лучевой терапии и химиотерапии.The compounds of the present invention also have therapeutic uses in sensitizing tumor cells to radiation therapy and chemotherapy.

Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно применять в качестве "радиосенсибилизатора" и/или "хемосенсибилизатора", или их можно назначать в комбинации с другим "радиосенсибилизатором" и/или "хемосенсибилизатором".Thus, the compounds of the present invention can be used as a "radiosensitizer" and/or a "chemosensitizer", or they can be administered in combination with another "radiosensitizer" and/or "chemosensitizer".

Термин "радиосенсибилизатор", используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низкой молекулярной массой, которую вводят животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к ионизирующему излучению и/или для повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению с помощью ионизирующего излучения. The term "radiosensitizer" as used herein is defined as a molecule, preferably a low molecular weight molecule, that is administered to animals in therapeutically effective amounts to increase the sensitivity of cells to ionizing radiation and/or to enhance the effectiveness of the treatment of diseases that are treatable with ionizing radiation. radiation.

Термин "хемосенсибилизатор", используемый в данном документе, определен как молекула, предпочтительно молекула с низкой молекулярной массой, которую вводят животным в терапевтически эффективных количествах для повышения чувствительности клеток к химиотерапии и/или повышения эффективности лечения заболеваний, которые поддаются лечению с помощью химиотерапевтических средств. The term "chemosensitizer" as used herein is defined as a molecule, preferably a low molecular weight molecule, that is administered to animals in therapeutically effective amounts to enhance the sensitivity of cells to chemotherapy and/or enhance the effectiveness of treatment of diseases that are treatable with chemotherapeutic agents.

В литературе были предложены несколько механизмов способа действия радиосенсибилизаторов, включающих: радиосенсибилизаторы, приводящие к гипоксии клеток (например, соединения на основе 2-нитроимидазола и соединения, включающие бензотриазина диоксид), имитирующие кислород или, в качестве альтернативы, ведущие себя как биовосстанавливающие средства при гипоксии; радиосенсибилизаторы, не приводящие к гипоксии клеток (например, галогенированные пиримидины), могут быть аналогами оснований ДНК и преимущественно включаются в ДНК раковых клеток и, таким образом, способствуют индуцированному облучением разрушению молекул ДНК и/или препятствуют нормальным механизмам репарации ДНК; и различные другие возможные механизмы действия были выдвинуты в качестве гипотезы для радиосенсибилизаторов в лечении заболевания. Several mechanisms for the mode of action of radiosensitizers have been proposed in the literature, including: radiosensitizers that cause cell hypoxia (e.g., 2-nitroimidazole-based compounds and compounds including benzotriazine dioxide), mimic oxygen, or, alternatively, behave as bioreducing agents for hypoxia. ; radiosensitizers that do not lead to cell hypoxia (for example, halogenated pyrimidines) can be analogues of DNA bases and are preferentially incorporated into the DNA of cancer cells and, thus, contribute to radiation-induced destruction of DNA molecules and/or interfere with normal DNA repair mechanisms; and various other possible mechanisms of action have been hypothesized for radiosensitizers in the treatment of the disease.

Во многих протоколах лечения рака в настоящее время применяют радиосенсибилизаторы совместно с облучением рентгеновскими лучами. Примеры активируемых рентгеновскими лучами радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: метронидазол, мизонидазол, десметилмизонидазол, пимонидазол, этанидазол, ниморазол, митомицин C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, никотинамид, 5-бромдезоксиуридин (BUdR), 5-йоддезоксиуридин (IUdR), бромдезоксицитидин, фтордезоксиуридин (FudR), гидроксимочевину, цисплатин и их терапевтически эффективные аналоги и производные. Many cancer treatment protocols currently use radiosensitizers in conjunction with X-ray irradiation. Examples of x-ray activated radiosensitizers include, but are not limited to, the following: metronidazole, mizonidazole, desmethylmizonidazole, pimonidazole, etanidazole, nimorazole, mitomycin C, RSU 1069, SR 4233, EO9, RB 6145, nicotinamide, 5-bromodeoxyuridine (BUdR), 5-iododeoxyuridine (I UdR ), bromodeoxycytidine, fluorodeoxyuridine (FudR), hydroxyurea, cisplatin and their therapeutically effective analogs and derivatives.

При фотодинамической терапии (PDT) видов рака применяют видимый свет в качестве радиационного активатора сенсибилизирующего средства. Примеры фотодинамических радиосенсибилизаторов включают без ограничения следующие: производные гематопорфирина, фотофрин, производные бензопорфирина, этиопорфирин олова, феоборбид-a, бактериохлорофилл-a, нафталоцианины, фталоцианины, фталоцианин цинка и их терапевтически эффективные аналоги и производные. Photodynamic therapy (PDT) for cancers uses visible light as a radiation activator of the sensitizing agent. Examples of photodynamic radiosensitizers include, but are not limited to, the following: hematoporphyrin derivatives, photofrin, benzoporphyrin derivatives, tin etioporphyrin, pheoborbide-a, bacteriochlorophyll-a, naphthalocyanines, phthalocyanines, zinc phthalocyanine, and therapeutically effective analogs and derivatives thereof.

Радиосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения соединений, которые способствуют включению радиосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поступление терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода к целевым клеткам; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль с помощью дополнительного облучения или без него; или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или других заболеваний.The radiosensitizers may be co-administered with a therapeutically effective amount of one or more other compounds, including, but not limited to, compounds that promote the incorporation of the radiosensitizers into target cells; compounds that control the flow of therapeutic agents, nutrients and/or oxygen to target cells; chemotherapeutic agents that act on the tumor with or without additional radiation; or other therapeutically effective compounds for the treatment of cancer or other diseases.

Хемосенсибилизаторы можно вводить совместно с терапевтически эффективным количеством одного или нескольких других соединений, в том числе без ограничения соединений, которые обеспечивают включение хемосенсибилизаторов в целевые клетки; соединений, которые контролируют поступление терапевтических средств, питательных веществ и/или кислорода в целевые клетки; химиотерапевтических средств, которые действуют на опухоль, или других терапевтически эффективных соединений для лечения рака или другого заболевания. Было обнаружено, что антагонисты кальция, например верапамил, являются пригодными в комбинации с противоопухолевыми средствами для придания чувствительности к химиотерапии опухолевым клеткам, устойчивым к стандартным химиотерапевтическим средствам, и для усиления эффективности таких соединений в отношении чувствительных к лекарственным средствам злокачественных новообразований.The chemosensitizers may be co-administered with a therapeutically effective amount of one or more other compounds, including, but not limited to, compounds that ensure the incorporation of the chemosensitizers into the target cells; compounds that control the flow of therapeutic agents, nutrients and/or oxygen into target cells; chemotherapeutic agents that act on a tumor, or other therapeutically effective compounds for the treatment of cancer or other disease. Calcium antagonists, eg verapamil, have been found to be useful in combination with antineoplastic agents for imparting chemotherapy sensitivity to tumor cells resistant to standard chemotherapeutic agents and for enhancing the effectiveness of such compounds against drug-sensitive malignancies.

С учетом их полезных фармакологических свойств компоненты комбинации согласно настоящему изобретению, т. е. одно или несколько других медицинских средств и соединение согласно настоящему изобретению, могут быть составлены в различные фармацевтические формы для целей введения. Компоненты могут быть составлены отдельно в индивидуальные фармацевтические композиции или в единую фармацевтическую композицию, содержащую все компоненты.In view of their beneficial pharmacological properties, the components of the combination according to the present invention, ie, one or more other medicinal agents and the compound according to the present invention, can be formulated into various pharmaceutical forms for administration purposes. The components may be formulated separately into individual pharmaceutical compositions or into a single pharmaceutical composition containing all components.

Таким образом, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей одно или несколько других медицинских средств и соединение согласно настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем.Thus, the present invention also relates to a pharmaceutical composition containing one or more other medicinal agents and a compound of the present invention together with a pharmaceutically acceptable carrier.

Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению комбинации согласно настоящему изобретению в изготовлении фармацевтической композиции для подавления роста опухолевых клеток.The present invention further relates to the use of the combination according to the present invention in the manufacture of a pharmaceutical composition for inhibiting the growth of tumor cells.

Настоящее изобретение также относится к продукту, содержащему в качестве первого активного ингредиента соединение согласно настоящему изобретению и в качестве дополнительного активного ингредиента одно или несколько противораковых средств, в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения в лечении пациентов, страдающих раком.The present invention also relates to a product containing as a first active ingredient a compound of the present invention and as a further active ingredient one or more anticancer agents, in the form of a combination preparation for simultaneous, separate or sequential use in the treatment of patients suffering from cancer.

Одно или несколько других медицинских средств и соединение согласно настоящему изобретению можно вводить одновременно (например, в отдельных или единичных композициях) или последовательно в произвольном порядке. В последнем случае два или более соединений будут вводиться на протяжении периода, а также в количестве и с помощью способа, которые являются достаточными, чтобы гарантировать достижение преимущественного или синергического эффекта. Следует иметь в виду, что предпочтительный способ и порядок введения, и соответствующие величины доз и схемы для каждого компонента комбинации будут зависеть от конкретного другого медицинского средства и соединения по настоящему изобретению, подлежащих введению, их пути введения, конкретной опухоли, подлежащей лечению, и конкретного хозяина, подлежащего лечению. Оптимальный способ и порядок введения, а также величина доз и схема могут быть легко определены специалистами в данной области техники с применением стандартных способов и с учетом информации, изложенной в данном документе.One or more other medicinal agents and a compound of the present invention may be administered simultaneously (eg, in separate or single compositions) or sequentially in a random order. In the latter case, two or more compounds will be administered over a period, and in an amount and in a manner sufficient to ensure that a predominant or synergistic effect is achieved. It should be understood that the preferred route and order of administration, and the appropriate dosage levels and schedule for each component of the combination will depend on the particular other medicinal agent and compound of the present invention to be administered, their route of administration, the particular tumor being treated, and the particular host to be treated. The optimal route and order of administration, as well as dosage levels and schedules, can be readily determined by those skilled in the art using standard techniques and taking into account the information set forth herein.

Весовое соотношение соединения согласно настоящему изобретению и одного или нескольких других противораковых средств, в случае введения в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области техники. Указанное соотношение и точная доза и частота введения зависят от конкретного соединения согласно настоящему изобретению и другого противоракового(противораковых) средства(средств), которые используются, конкретного состояния, подлежащего лечению, тяжести состояния, подлежащего лечению, возраста, веса, пола, диеты, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также других медикаментов, которые индивидуум может принимать, как хорошо известно специалистам в данной области техники. Кроме того, очевидно, что эффективное суточное количество может быть снижено или увеличено в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, назначающего соединения по настоящему изобретению. Конкретное весовое соотношение для соединения формулы (I) по настоящему изобретению и другого противоракового средства может находиться в диапазоне от 1/10 до 10/1, более конкретно от 1/5 до 5/1, еще более конкретно от 1/3 до 3/1.The weight ratio of the compound of the present invention and one or more other anticancer agents, when administered as a combination, can be determined by one skilled in the art. The ratio and the exact dosage and frequency of administration depend on the particular compound of the present invention and the other anticancer agent(s) being used, the specific condition being treated, the severity of the condition being treated, age, weight, sex, diet, time administration and the general physical condition of the particular patient, the route of administration, as well as other medications that the individual may be taking, as is well known to those skilled in the art. In addition, it will be appreciated that the effective daily amount may be reduced or increased depending on the response of the subject being treated and/or depending on the judgment of the attending physician prescribing the compounds of the present invention. The specific weight ratio for the compound of formula (I) of the present invention and the other anticancer agent may be in the range of 1/10 to 10/1, more particularly 1/5 to 5/1, even more particularly 1/3 to 3/ 1.

Координационное соединение платины преимущественно вводят в дозе, составляющей от 1 до 500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 50 до 400 мг/м², в частности, для цисплатина - в дозе, составляющей приблизительно 75 мг/м², и для карбоплатина - в дозе, составляющей приблизительно 300 мг/м², за курс лечения. The platinum coordination compound is preferably administered at a dose of from 1 to 500 mg per square meter (mg/m ² ) of body surface area, for example 50 to 400 mg/m ² , in particular for cisplatin at a dose of approximately 75 mg/m ² , and for carboplatin, at a dose of approximately 300 mg/m ² per course of treatment.

Соединение на основе таксана преимущественно вводят в дозе, составляющей от 50 до 400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 75 до 250 мг/м², в частности, для паклитаксела - в дозе, составляющей от приблизительно 175 до 250 мг/м², и для доцетаксела - в дозе, составляющей от приблизительно 75 до 150 мг/м², за курс лечения. The taxane-based compound is advantageously administered at a dose of from 50 to 400 mg per square meter (mg/ ^m2 ) of body surface area, for example from 75 to 250 mg/ ^m2 , in particular for paclitaxel at a dose of from about 175 to 250 mg/m ² , and for docetaxel, at a dose of about 75 to 150 mg/m ² , per course of treatment.

Соединение на основе камптотецина преимущественно вводят в дозе, составляющей от 0,1 до The camptothecin-based compound is preferably administered at a dose of from 0.1 to

400 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например от 1 до 300 мг/м², в частности для иринотекана - в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 350 мг/м², и для топотекана - в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 2 мг/м², за курс лечения. 400 mg per square meter (mg/ ^m2 ) of body surface area, for example from 1 to 300 mg/ ^m2 , in particular for irinotecan at a dose of from about 100 to 350 mg/ ^m2 , and for topotecan at a dose , ranging from approximately 1 to 2 mg/m ² per course of treatment.

Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводят в дозе, составляющей от 30 до 300 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 50 до 250 мг/м², в частности, для этопозида - в дозе, составляющей от приблизительно 35 до 100 мг/м², и для тенипозида - в дозе, составляющей от приблизительно 50 до 250 мг/м², за курс лечения.The antitumor podophyllotoxin derivative is advantageously administered at a dose of from 30 to 300 mg per square meter (mg/m ² ) of body surface area, for example 50 to 250 mg/m ² , in particular for etoposide at a dose of from about 35 to 100 mg/m ² , and for teniposide, at a dose of from about 50 to 250 mg/m ² , per course of treatment.

Противоопухолевый алкалоид барвинка преимущественно вводят в дозе, составляющей от 2 до 30 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, в частности для винбластина - в дозе, составляющей от приблизительно 3 до 12 мг/м², для винкристина - в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 2 мг/м², и для винорелбина - в дозе, составляющей от приблизительно 10 до 30 мг/м², за курс лечения. The antitumor vinca alkaloid is preferably administered at a dose of from 2 to 30 mg per square meter (mg/m ² ) of body surface area, in particular for vinblastine at a dose of from about 3 to 12 mg/m ² , for vincristine at a dose of from about 1 to 2 mg/m ² and for vinorelbine, a dose of from about 10 to 30 mg/m ² , per course of treatment.

Противоопухолевое нуклеозидное производное преимущественно вводят в дозе от 200 до 2500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 700 до 1500 мг/м², в частности для 5-FU - в дозе, составляющей от приблизительно 200 до 500 мг/м², для гемцитабина - в дозе, составляющей от приблизительно 800 до 1200 мг/м², и для капецитабина - в дозе, составляющей от приблизительно 1000 до 2500 мг/м², за курс лечения. The antitumor nucleoside derivative is preferably administered at a dose of from 200 to 2500 mg per square meter (mg/m ² ) of body surface area, for example from 700 to 1500 mg/m ² , in particular for 5-FU at a dose of from about 200 up to 500 mg/m ² , for gemcitabine at a dose of from about 800 to 1200 mg/m ² , and for capecitabine at a dose of from about 1000 to 2500 mg/m ² , per course of treatment.

Алкилирующие средства, такие как азотистый иприт или нитрозомочевина, преимущественно вводят в дозе, составляющей от 100 до 500 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 120 до 200 мг/м², в частности, для циклофосфамида - в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 500 мг/м², для хлорамбуцила - в дозе, составляющей от приблизительно 0,1 до 0,2 мг/кг, для кармустина - в дозе, составляющей от приблизительно 150 до 200 мг/м², и для ломустина - в дозе, составляющей от приблизительно 100 до 150 мг/м², за курс лечения. Alkylating agents such as nitrogen mustard or nitrosourea are advantageously administered at a dose of 100 to 500 mg per square meter (mg/ ^m2 ) of body surface area, for example 120 to 200 mg/ ^m2 , in particular for cyclophosphamide - at a dose ranging from approximately 100 to 500 mg/m ² , for chlorambucil - at a dose ranging from approximately 0.1 to 0.2 mg/kg, for carmustine - at a dose ranging from approximately 150 to 200 mg/m ² , and for lomustine - at a dose of from about 100 to 150 mg/m ² per course of treatment.

Противоопухолевое производное антрациклина преимущественно вводят в дозе от 10 до 75 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, например, от 15 до 60 мг/м², в частности, для доксорубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 40 до 75 мг/м², для даунорубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 25 до 45 мг/м², и для идарубицина - в дозе, составляющей от приблизительно 10 до 15 мг/м², за курс лечения.The antitumor anthracycline derivative is preferably administered at a dose of from 10 to 75 mg per square meter (mg/m ² ) of body surface area, for example from 15 to 60 mg/m ² , in particular for doxorubicin at a dose of from about 40 to 75 mg/ ^m2 , for daunorubicin at a dose of from about 25 to 45 mg/ ^m2 , and for idarubicin at a dose of about 10 to 15 mg/ ^m2 , per course of treatment.

Антиэстрогенное средство преимущественно вводят в дозе, составляющей от приблизительно 1 до 100 мг в сутки, в зависимости от конкретного средства и состояния, подлежащего лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг два раза в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 60 мг, один раз в сутки, продолжая терапию в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 1 мг, один раз в сутки. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей от приблизительно 20 до 100 мг, один раз в сутки. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 60 мг, один раз в сутки. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе, составляющей приблизительно 25 мг, один раз в сутки.The anti-estrogenic agent is preferably administered at a dose of from about 1 to 100 mg per day, depending on the specific agent and the condition being treated. Tamoxifen is preferably administered orally at a dose of 5 to 50 mg, preferably 10 to 20 mg, twice daily, continuing therapy for a time sufficient to achieve and maintain a therapeutic effect. Toremifene is preferably administered orally at a dose of approximately 60 mg once daily, continuing therapy for a time sufficient to achieve and maintain a therapeutic effect. Anastrozole is preferably administered orally at a dose of approximately 1 mg once daily. Droloxifene is preferably administered orally at a dose of from about 20 to 100 mg once daily. Raloxifene is preferably administered orally at a dose of approximately 60 mg once daily. Exemestane is preferably administered orally at a dose of approximately 25 mg once daily.

Антитела преимущественно вводят в дозе, составляющей приблизительно 1-5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, или, как известно из уровня техники, в другой дозе. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе от 1 до 5 мг на квадратный метр (мг/м²) площади поверхности тела, в частности, от 2 до 4 мг/м², за курс лечения.Antibodies are preferably administered at a dose of approximately 1-5 mg per square meter (mg/m ² ) of body surface area, or, as is known in the art, at another dose. Trastuzumab is preferably administered at a dose of 1 to 5 mg per square meter (mg/m ² ) of body surface area, in particular 2 to 4 mg/m ² , per course of treatment.

Такие дозы можно вводить, например, один раз, два раза или больше за курс лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.Such doses may be administered, for example, once, twice or more per course of treatment, which may be repeated, for example, every 7, 14, 21 or 28 days.

Соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли присоединения, в частности, фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты, и стереоизомерные формы могут обладать ценными диагностическими свойствами, в том плане, что они могут быть использованы для выявления или идентификации образования комплекса между меченым соединением и другими молекулами, пептидами, белками, ферментами или рецепторами.The compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable addition salts, in particular their pharmaceutically acceptable acid addition salts, and stereoisomeric forms may have valuable diagnostic properties in that they can be used to detect or identify complex formation between the labeled compound and other molecules, peptides, proteins, enzymes or receptors.

В способах выявления или идентификации можно применять соединения, которые являются мечеными с помощью средств для мечения, такими как радиоизотопы, ферменты, флуоресцентные вещества, люминесцентные вещества и т. д. Примеры радиоизотопов включают ¹²⁵I, ¹³¹I, ³H и ¹⁴C. Ферменты обычно делают детектируемыми путем конъюгации с соответствующим субстратом, который, в свою очередь, катализирует детектируемую реакцию. Примеры таковых включают, например, бета-галактозидазу, бета-глюкозидазу, щелочную фосфатазу, пероксидазу и малатдегидрогеназу, предпочтительно пероксидазу хрена. Люминесцентные вещества включают, например, люминол, производные люминола, люциферин, экворин и люциферазу. Detection or identification methods may employ compounds that are labeled with labeling agents, such as radioisotopes, enzymes, fluorescent substances, luminescent substances, etc. Examples of radioisotopes include ¹²⁵ I, ¹³¹ I, ³ H and ¹⁴ C. Enzymes usually made detectable by conjugation with an appropriate substrate, which in turn catalyzes the detectable reaction. Examples thereof include, for example, beta-galactosidase, beta-glucosidase, alkaline phosphatase, peroxidase and malate dehydrogenase, preferably horseradish peroxidase. Luminescent substances include, for example, luminol, luminol derivatives, luciferin, aequorin and luciferase.

Биологические образцы могут быть определены как ткань организма или жидкости организма. Примерами жидкостей организма являются спинномозговая жидкость, кровь, плазма крови, сыворотка крови, моча, мокрота, слюна и т. п.Biological samples can be defined as body tissue or body fluids. Examples of body fluids are cerebrospinal fluid, blood, blood plasma, serum, urine, sputum, saliva, etc.

Экспериментальная частьexperimental part

Несколько способов получения соединений по настоящему изобретению проиллюстрировано в следующих примерах. Если не указано иное, то все исходные вещества получали от коммерческих поставщиков и применяли без дополнительной очистки.Several methods for preparing the compounds of the present invention are illustrated in the following examples. Unless otherwise stated, all starting materials were obtained from commercial suppliers and used without further purification.

Если стереоцентр обозначается "RS", то это означает, что получали смесь стереоизомеров с указанным центром, если не указано иное. Стереохимическая конфигурация стереоцентра в некоторых соединениях обозначена "R" или "S" и/или сплошной клиновидной или пунктирной клиновидной связью, указывая на известную абсолютную стереоконфигурацию. Для некоторых соединений стереохимическая конфигурация указанного стереоцентра обозначена как "R*" или "S*" со связью, обозначенной сплошной линией, или со сплошной клиновидной или пунктирной клиновидной связью, указывая на то, что абсолютная стереохимия стереоцентра является неопределенной, несмотря на то, что она является абсолютной. Таким образом, стереоцентр, обозначенный как S*, означает, что это абсолютный стереоцентр, однако не определено, является ли он S или R.If a stereocenter is designated "RS", it means that a mixture of stereoisomers with the indicated center was prepared, unless otherwise indicated. The stereochemical configuration of the stereocenter in some compounds is indicated by " R " or " S " and/or a solid wedge or dotted wedge, indicating a known absolute stereoconfiguration. For some compounds, the stereochemical configuration of the indicated stereocenter is indicated as " R* " or " S* " with a bond indicated by a solid line, or with a solid wedge or dotted wedge bond, indicating that the absolute stereochemistry of the stereocenter is uncertain, although it is absolute. Thus, a stereocenter designated as S* means that it is an absolute stereocenter, but it is not specified whether it is S or R.

Далее в данном документе представлены термины: "к. т." или "к. т" означает комнатную температуру; "TFA" означает трифторуксусную кислоту, "FA" означает муравьиную кислоту, "TfOH" означает трифторметансульфоновую кислоту, "DIPEA" означает этилдиизопропиламин или N-этил-N-изопропилпропан-2-амин или N, N-диизопропилэтиламин, "R_T" или "R_t" означает время удерживания, "18-краун-6" означает 1,4,7,10,13,16-гексаоксациклооктадекан, "SFC" означает хроматографию со сверхкритической подвижной фазой, "ACN" означает ацетонитрил, "DEA" означает диэтиламин, "IPA" означает изопропиловый спирт, "DIBAL-H" означает гидрид диизопропилалюминия, "PMB" означает 4-метоксибензил, "EtOAc" означает этилацетат, "DMF" означает N, N-диметилформамид, "DCM" означает дихлорметан, "DMAc" означает N, N-диметилацетамид, "THF" означает тетрагидрофуран, "Bn" означает бензил, "т. пл." или "т. пл." означает точку плавления, "HPLC" означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, "TLC" означает тонкослойную хроматографию, "LC-MS" означает жидкостную хроматографию-масс-спектрометрию, "ee" означает энантиомерный избыток.The following terms are presented in this document: "k.t." or "room temperature" means room temperature; "TFA" means trifluoroacetic acid, "FA" means formic acid, "TfOH" means trifluoromethanesulfonic acid, "DIPEA" means ethyldiisopropylamine or N-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine or N,N -diisopropylethylamine, " _RT " or "R _t " means retention time, "18-crown-6" means 1,4,7,10,13,16-hexaoxacyclooctadecane, "SFC" means supercritical mobile phase chromatography, "ACN" means acetonitrile, "DEA" means diethylamine, "IPA" means isopropyl alcohol, "DIBAL-H" means diisopropylaluminum hydride, "PMB" means 4-methoxybenzyl, "EtOAc" means ethyl acetate, "DMF" means N,N-dimethylformamide, "DCM" means dichloromethane, "DMAc " means N,N-dimethylacetamide, "THF" means tetrahydrofuran, "Bn" means benzyl, "mp." or "t. pl." means melting point, "HPLC" means high performance liquid chromatography, "TLC" means thin layer chromatography, "LC-MS" means liquid chromatography-mass spectrometry, "ee" means enantiomeric excess.

Пример 1Example 1

Получение соединения 1 Receiving connection 1

a) Получение промежуточного соединения 1a) Preparation of intermediate 1

4-(3,5-Дифтор-4-нитрофенил)морфолин4-(3,5-Difluoro-4-nitrophenyl)morpholine

Промежуточное соединение 1 синтезировали, как описано в Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2012, vol. 22, #18, 5876-5884.Intermediate 1 was synthesized as described in Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters , 2012 , vol. 22, #18, 5876-5884.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-d)Varian) δ=6,43-6,39 (m, 1H), 6,39-6,34 (m, 1H), 3,93-3,74 (m, 4H), 3,41-3,22 (m, 4H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM- d )Varian) δ=6.43-6.39 (m, 1H), 6.39-6.34 (m, 1H), 3.93-3 .74 (m, 4H), 3.41-3.22 (m, 4H)

b) Получение промежуточного соединения 2 b) Preparation of intermediate 2 NN -бензил-3-фтор-5-морфолино-2-нитроанилин-benzyl-3-fluoro-5-morpholino-2-nitroaniline

К раствору промежуточного соединения 1 (4-(3,5-дифтор-4-нитрофенил)морфолина) (5,00 г, 20,5 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (7,94 г, 61,4 ммоль) в ацетонитриле (150 мл) по каплям добавляли фенилметанамин (2,19 г, 20,5 ммоль) при 20°C. Реакционную смесь нагревали до 70°C в течение 12 часов. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части растворителя и полученное оранжевое масло растворяли в этилацетате (1 л). Смесь промывали водой (200 мл x 3) и солевым раствором (300 мл), высушивали над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование смесью петролейный эфир:этилацетат, от 1:0 до 1:1) с получением промежуточного соединения 2 (4,80 г, выход 70,8%) в виде шафранно-желтых твердых веществ. To a solution of intermediate 1 (4-(3,5-difluoro-4-nitrophenyl)morpholine) (5.00 g, 20.5 mmol) and N -ethyl- N -isopropylpropan-2-amine (7.94 g, 61.4 mmol) in acetonitrile (150 ml), phenylmethanamine (2.19 g, 20.5 mmol) was added dropwise at 20°C. The reaction mixture was heated to 70°C for 12 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure to remove most of the solvent, and the resulting orange oil was dissolved in ethyl acetate (1 L). The mixture was washed with water (200 ml x 3) and brine (300 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (eluting with petroleum ether:ethyl acetate, 1:0 to 1:1) to give intermediate 2 (4.80 g, 70.8% yield) as saffron yellow solids.

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 8,58-8,47 (m, 1H), 7,44-7,32 (m, 4H), 7,31-7,22 (m, 1H), 6,38-6,26 (m, 1H), 5,80 (d, J=1,5 Гц, 1H), 4,54 (d, J=5,7 Гц, 2H), 3,67-3,57 (m, 4H), 3,30-3,22 (m, 4H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 8.58-8.47 (m, 1H) ^, 7.44-7.32 (m, 4H), 7.31-7 .22 (m, 1H), 6.38-6.26 (m, 1H), 5.80 (d, J= 1.5 Hz, 1H), 4.54 (d, J= 5.7 Hz, 2H), 3.67-3.57 (m, 4H), 3.30-3.22 (m, 4H).

c) Получение промежуточного соединения 3 c) Preparation of intermediate 3

3-Фтор-5-морфолинобензол-1,2-диамин3-Fluoro-5-morpholinobenzene-1,2-diamine

Влажный палладий на активированном угле (642 мг, 10% на активированном углероде) добавляли к раствору, состоящему из промежуточного соединения 2 (N-бензил-3-фтор-5-морфолино-2-нитроанилина) (2,00 г, 6,04 ммоль) и метанола (60 мл), в круглодонной колбе объемом 250 мл. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували водородом, затем перемешивали при 50°C в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 2 часов. Смесь фильтровали и фильтрат выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 3 (1,10 г, чистота 75,5%, выход 65,1%) в виде черных твердых веществ. Wet palladium on activated carbon (642 mg, 10% on activated carbon) was added to a solution consisting of intermediate 2 ( N -benzyl-3-fluoro-5-morpholino-2-nitroaniline) (2.00 g, 6.04 mmol) and methanol (60 ml), in a 250 ml round bottom flask. The suspension was degassed under vacuum and purged with hydrogen, then stirred at 50°C under a hydrogen atmosphere (15 psi) for 2 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo to give intermediate 3 (1.10 g, 75.5% purity, 65.1% yield) as black solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура B, способ 6): R_T=1,26 минуты, масса рассч. для C₁₀H₁₄FN₃O 211,11, масса/заряд найденное значение 212,2 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B, method 6): R _T =1.26 minutes, mass calc. for C ₁₀ H ₁₄ FN ₃ O 211.11, mass/charge found value is 212.2 [M+H] ⁺ .

d) Получение промежуточного соединения 4 d) Preparation of intermediate 4

Метил-4-амино-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилатMethyl 4-amino-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate

Промежуточное соединение 4 синтезировали, как описано в ACS Medicinal Chemistry Letters, 2013, vol. 4, #10, 979-984.Intermediate 4 was synthesized as described in ACS Medicinal Chemistry Letters , 2013 , vol. 4, #10, 979-984.

e) Получение промежуточного соединения 5 e) Preparation of intermediate 5

Метил-4-((4-метоксибензил)амино)-1-метил-1Methyl-4-((4-methoxybenzyl)amino)-1-methyl-1 HH -пиразол-3-карбоксилат-pyrazole-3-carboxylate

К раствору промежуточного соединения 4 (метил-4-амино-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата) (7,50 г, 48,3 ммоль) в этилацетате (150 мл) добавляли 4-метоксибензальдегид (7,90 г, 58,0 ммоль) и трифторуксусную кислоту (7,2 мл, 96,7 ммоль). К смеси порциями добавляли боргидрид натрия (1,83 г, 48,3 ммоль) при поддержании температуры на уровне ниже 35°C. После добавления смесь перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и перемешивали при 25°C в течение 1 часа. Затем смесь разделяли и водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование смесью петролейный эфир:этилацетат от 1: 0 до 5: 4) с получением промежуточного соединения 5 (7,92 г, чистота 73,9%, выход 73,2%) в виде белых твердых веществ. To a solution of intermediate 4 (methyl-4-amino-1-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylate) (7.50 g, 48.3 mmol) in ethyl acetate (150 ml) was added 4-methoxybenzaldehyde (7.90 g, 58.0 mmol) and trifluoroacetic acid (7.2 ml, 96.7 mmol). Sodium borohydride (1.83 g, 48.3 mmol) was added to the mixture in portions while maintaining the temperature below 35°C. After addition, the mixture was stirred at 25°C for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with water (100 ml) and stirred at 25°C for 1 hour. The mixture was then separated and the aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over anhydrous Na₂SO₄ and filtered. The filtrate was concentrated to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (eluting with 1:0 to 5:4 petroleum ether:ethyl acetate) to give intermediate 5 (7.92 g, 73.9% purity, 73% yield .2%) as white solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 9): R_T=0,663 минуты, масса рассч. для C₁₄H₁₇N₃O₃ 275,13, масса/заряд найденное значение 275,9 [M+H]⁺. LC-MS (ESI) (general procedure C, method 9): R _T =0.663 minutes, mass calc. for C ₁₄ H ₁₇ N ₃ O ₃ 275.13, mass/charge found value is 275.9 [M+H] ⁺ .

f) Получение промежуточного соединения 6 f) Preparation of intermediate 6

Метил-7-гидрокси-4-(4-метоксибензил)-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро-2Methyl-7-hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-6-карбоксилат]pyridine-6-carboxylate

К раствору промежуточного соединения 5 (метил-4-((4-метоксибензил)амино)-1-метил-1H-пиразол-3-карбоксилата) (13,2 г, 47,9 ммоль) в N, N-диметилформамиде (300 мл) порциями добавляли гидрид натрия (2,68 г, 67,1 ммоль). Смесь перемешивали при 20°C в течение 10 минут и охлаждали до 0°C. К смеси по каплям добавляли метилмалонилхлорид (6,54 г, 47,9 ммоль) и смесь дополнительно перемешивали при 20°C в течение 15 минут. К реакционной смеси добавляли метоксид натрия (5,18 г, 95,9 ммоль) и смесь нагревали при 110°C в течение 2 часов. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка, который растворяли в воде (200 мл) и фильтровали. Фильтрат экстрагировали трет-бутилметиловым эфиром (100 мл). К водному слою добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту для доведения pH до 3-4 с выпадением в осадок белых твердых веществ. Собранный осадок растворяли в дихлорметане (200 мл). Полученный органический раствор промывали солевым раствором (300 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения 6 (10,0 г, неочищенное) в виде желтого масла, которое применяли непосредственно на следующей стадии.To a solution of intermediate 5 (methyl-4-((4-methoxybenzyl)amino)-1-methyl- 1H -pyrazole-3-carboxylate) (13.2 g, 47.9 mmol) in N,N -dimethylformamide ( 300 ml), sodium hydride (2.68 g, 67.1 mmol) was added in portions. The mixture was stirred at 20°C for 10 minutes and cooled to 0°C. Methyl malonyl chloride (6.54 g, 47.9 mmol) was added dropwise to the mixture, and the mixture was further stirred at 20°C for 15 minutes. Sodium methoxide (5.18 g, 95.9 mmol) was added to the reaction mixture and the mixture was heated at 110°C for 2 hours. The reaction mixture was concentrated to obtain a residue, which was dissolved in water (200 ml) and filtered. The filtrate was extracted with tert -butyl methyl ether (100 ml). Concentrated hydrochloric acid was added to the aqueous layer to adjust the pH to 3-4, precipitating white solids. The collected precipitate was dissolved in dichloromethane (200 ml). The resulting organic solution was washed with brine (300 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to give intermediate 6 (10.0 g, crude) as a yellow oil, which was used directly in the next step.

g) Получение промежуточного соединения 7 g) Preparation of intermediate 7

Метил-7-хлор-4-(4-метоксибензил)-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро-2Methyl-7-chloro-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-6-карбоксилат]pyridine-6-carboxylate

К раствору промежуточного соединения 6 (метил-7-гидрокси-4-(4-метоксибензил)-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилата) (10,0 г, 29,1 ммоль) в дихлорметане (200 мл) добавляли оксалилхлорид (4,9 мл, 58,2 ммоль) и N, N-диметилформамид (10 капель). Смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Затем смесь концентрировали с получением остатка, который растворяли в дихлорметане (200 мл). Полученный раствор промывали водой (100 мл x 2), солевым раствором (100 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюирование смесью петролейный эфир:этилацетат от 1: 0 до 5: 4) с получением промежуточного соединения 7 (10,0 г, выход 94,9%) в виде желтых твердых веществ. To a solution of intermediate 6 (methyl-7-hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-5-oxo-4,5-dihydro- 2H -pyrazolo[4,3- b ]pyridine-6-carboxylate ) (10.0 g, 29.1 mmol) in dichloromethane (200 ml), oxalyl chloride (4.9 ml, 58.2 mmol) and N,N- dimethylformamide (10 drops) were added. The mixture was stirred at 25°C for 16 hours. The mixture was then concentrated to obtain a residue, which was dissolved in dichloromethane (200 ml). The resulting solution was washed with water (100 ml x 2), saline (100 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to obtain a residue. The residue was purified by flash column chromatography (eluting with 1:0 to 5:4 petroleum ether:ethyl acetate) to give intermediate 7 (10.0 g, 94.9% yield) as yellow solids.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) δ 8,22 (s, 1H), 7,29 (d, J=8,6 Гц, 2H), 6,88 (d, J=8,6 Гц, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,07-4,02 (m, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 8.22 (s, 1H) ^, 7.29 (d, J= 8.6 Hz, 2H), 6.88 (d , J= 8.6 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.07-4.02 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H) .

h) Получение промежуточного соединения 8 h) Preparation of intermediate 8

7-Хлор-4-(4-метоксибензил)-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро-27-Chloro-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-5-oxo-4,5-dihydro-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-6-карбальдегид]pyridine-6-carbaldehyde

К раствору промежуточного соединения 7 (метил-7-хлор-4-(4-метоксибензил)-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилата) (7,00 г, 19,3 ммоль) в тетрагидрофуране (200 мл) по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия в толуоле (38,7 мл, 1 M в толуоле, 38,7 ммоль) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) при -78°C и позволяли повышать температуру до 25°C. Смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь добавляли к 200 мл CHCl₃ и фильтровали. Осадок на фильтре промывали с помощью 200 мл CHCl₃ и фильтровали 3 раза. Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением остатка. Добавляли 30 мл трет-бутилметилового эфира и перемешивали при 25°C в течение 30 минут. Осадок фильтровали с получением промежуточного соединения 8 (5,00 г, выход 73,2%) в виде желтых твердых веществ. To a solution of intermediate 7 (methyl-7-chloro-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-5-oxo-4,5-dihydro- 2H -pyrazolo[4,3- b ]pyridine-6-carboxylate ) (7.00 g, 19.3 mmol) in tetrahydrofuran (200 ml), diisobutylaluminum hydride in toluene (38.7 ml, 1 M in toluene, 38.7 mmol) was added dropwise at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for 1 hour. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (50 ml) at -78°C and allowed to increase the temperature to 25°C. The mixture was stirred for 1 hour. The mixture was added to 200 ml CHCl ₃ and filtered. The filter cake was washed with 200 ml CHCl ₃ and filtered 3 times. The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to obtain a residue. 30 ml of tert -butyl methyl ether was added and stirred at 25°C for 30 minutes. The precipitate was filtered to obtain intermediate 8 (5.00 g, 73.2% yield) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 9): R_T=0,69 минуты, масса рассч. для C₁₆H₁₄ClN₃O₃ 331,07, масса/заряд найденное значение 331,9 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure C, method 9): R _T =0.69 minutes, mass calc. for C ₁₆ H ₁₄ ClN ₃ O ₃ 331.07, mass/charge found value is 331.9 [M+H] ⁺ .

i) Получение промежуточного соединения 9 :i) Preparation of intermediate 9:

7-Хлор-6-(4-фтор-6-морфолино-17-Chloro-6-(4-fluoro-6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-4-(4-метоксибензил)-2-метил-2]imidazol-2-yl)-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Раствор промежуточного соединения 8 (7-хлор-4-(4-метоксибензил)-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбальдегида) (400 мг, 1,21 ммоль), промежуточного соединения 3 (3-фтор-5-морфолинобензол-1,2-диамина) (255 мг, 1,21 ммоль) и трихлорида железа (391 мг, 2,41 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали дихлорметаном 3 раза (всего 300 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия (200 мл) и водой (300 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 9 (360 мг, выход 36,8%, чистота 64,5%) в виде коричневых твердых веществ. Solution of intermediate 8 (7-chloro-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-5-oxo-4,5-dihydro- 2H -pyrazolo[4,3- b ]pyridine-6-carbaldehyde) (400 mg, 1.21 mmol), intermediate 3 (3-fluoro-5-morpholinobenzene-1,2-diamine) (255 mg, 1.21 mmol) and iron trichloride (391 mg, 2.41 mmol) in 1, 4-dioxane (15 ml) was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was extracted with dichloromethane 3 times (total 300 ml). The combined organic layer was washed with saturated sodium bicarbonate (200 ml) and water (300 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give intermediate 9 (360 mg, 36.8% yield, 64.5% purity) as brown solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 9): R_T=0,77 минуты, масса рассч. для C₂₆H₂₄ClFN₆O₃ 522,16, масса/заряд найденное значение 523,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure C, method 9): R _T =0.77 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₂₄ ClFN ₆ O ₃ 522.16, mass/charge found value is 523.1 [M+H] ⁺ .

j) Получение промежуточного соединения 10 j) Preparation of intermediate 10

7-Хлор-6-(4-фтор-6-морфолино-17-Chloro-6-(4-fluoro-6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2-метил-2]imidazol-2-yl)-2-methyl-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

К раствору промежуточного соединения 9 (7-хлор-6-(4-фтор-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-4-(4-метоксибензил)-2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-она) (350 мг, 0,432 ммоль) в трифторуксусной кислоте (6 мл) добавляли трифторметансульфоновую кислоту (2 мл). Реакционную смесь перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Затем смесь выпаривали для удаления большей части трифторуксусной кислоты. Остаток растворяли в дихлорметане (100 мл) и смесь подщелачивали насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH > 7. Смесь разделяли и органический слой промывали солевым раствором (50 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали под вакуумом с получением промежуточного соединения 10 (160 мг, неочищенное) в виде коричневых твердых веществ, которое применяли непосредственно для следующей стадии. To a solution of intermediate 9 (7-chloro-6-(4-fluoro-6-morpholino- 1H -benzo[ d ]imidazol-2-yl)-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl- 2H - pyrazolo[4,3- b ]pyridin-5( 4H )-one) (350 mg, 0.432 mmol) in trifluoroacetic acid (6 ml) was added trifluoromethanesulfonic acid (2 ml). The reaction mixture was stirred at 20°C for 1 hour. The mixture was then evaporated to remove most of the trifluoroacetic acid. The residue was dissolved in dichloromethane (100 ml) and the mixture was made basic with saturated sodium bicarbonate solution to pH > 7. The mixture was separated and the organic layer was washed with brine (50 ml), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was evaporated in vacuo to give intermediate 10 (160 mg, crude) as a brown solid, which was used directly for the next step.

k) Получение соединения 1 k) Receiving connection 1

(( SS )-6-(4-Фтор-6-морфолино-1)-6-(4-Fluoro-6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Раствор промежуточного соединения 10 (7-хлор-6-(4-фтор-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-она) (150 мг, 0,372 ммоль), промежуточного соединения 11 ((S)-1-(пиримидин-2-ил)этанамина гидрохлорида) (71,3 мг, 0,447 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (241 мг, 1,86 ммоль) в этаноле (5 мл) перемешивали при 85°C в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 28% B до 58%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом, а затем лиофилизировали с получением соединения, которое дополнительно отделяли с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: колонка AD (250 мм*30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O MeOH, A:B =50: 50 при 55 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистую фракцию собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученную смесь лиофилизировали с получением соединения 1 (15,5 мг, чистота 98,9%, выход 8,41%) в виде коричневого порошка. A solution of intermediate 10 (7-chloro-6-(4-fluoro-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methyl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine-5(4H)-one) (150 mg, 0.372 mmol), intermediate 11 ((S)-1-(pyrimidin-2-yl)ethanamine hydrochloride) (71.3 mg, 0.447 mmol) andN-ethyl-N-isopropylpropan-2-amine (241 mg, 1.86 mmol) in ethanol (5 ml) was stirred at 85°C for 1 hour. The mixture was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified using Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, assuming a gradient from 28% B to 58% ). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum and then lyophilized to obtain the compound, which was further separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: AD column (250mm*30mm, 5μm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O MeOH, A:B =50: 50 at 55 ml/min.; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). The pure fraction was collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixture was lyophilized to give compound 1 (15.5 mg, purity 98.9%, yield 8.41%) as a brown powder.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=4,35 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₄FN₉O₂ 489,20, масса/заряд найденное значение 490,0 [M+H]⁺. LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T= 4.35 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₄ FN ₉ O ₂ 489.20, mass/charge found value is 490.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 13,26 (d, J=2,0 Гц, 0,1H), 13,00 (d, J=2,0 Гц, 0,9H), 12,53 (d, J=7,9 Гц, 0,9H), 12,43 (d, J=7,9 Гц, 0,1H), 11,05 (s, 0,1H), 10,90 (s, 0,9H), 8,86 (d, J=4,9 Гц, 0,1H), 8,81 (d, J=4,9 Гц, 1,9H), 7,71 (s, 0,1H), 7,67 (s, 0,9H), 7,41 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,04 (d, J=2,0 Гц, 1H), 6,75 (dd, J=1,9, 13,8 Гц, 1H), 6,41 (квинтет, J=7,1 Гц, 1H), 3,99-3,94 (m, 3H), 3,80-3,73 (m, 4H), 3,16-3,07 (m, 4H), 1,75-1,67 (m, 3H). General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 13.26 (d, J= 2.0 Hz, 0.1H), 13.00 ⁽ d, J= 2.0 Hz, 0.9H), 12.53 (d, J= 7.9 Hz, 0.9H), 12.43 (d, J= 7.9 Hz, 0.1H), 11.05 (s, 0.1H ), 10.90 (s, 0.9H), 8.86 (d, J= 4.9 Hz, 0.1H), 8.81 (d, J= 4.9 Hz, 1.9H), 7 .71 (s, 0.1H), 7.67 (s, 0.9H), 7.41 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.75 (dd, J= 1.9, 13.8 Hz, 1H), 6.41 (quintet, J= 7.1 Hz, 1H), 3.99-3.94 (m, 3H ), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.16-3.07 (m, 4H), 1.75-1.67 (m, 3H).

SFC (способ 14): R_T=2,63 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 14): R _T= 2.63 min, peak area: 100%.

Пример 2Example 2

Получение соединения 2 Receiving Connection 2

a) Получение промежуточного соединения 12 a) Preparation of intermediate 12

4-Амино-2-метил-5-нитробензойная кислота4-Amino-2-methyl-5-nitrobenzoic acid

Промежуточное соединение 12 синтезировали, как описано в WO201199832A2. Intermediate 12 was synthesized as described in WO201199832A2 .

Общая процедура A:¹HЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ=8,54 (s, 1H), 7,73 (br. s., 2H), 6,79 (s, 1H), 2,42 (s, 3H)General procedure A:¹HNMR (400 MHz, DMSO- d ⁶ ) (Varian) δ=8.54 (s, 1H), 7.73 (br. s., 2H), 6.79 (s, 1H), 2 .42 (s, 3H)

b) Получение промежуточного соединения 13 b) Preparation of intermediate 13

(4-Амино-2-метил-5-нитрофенил)(пирролидин-1-ил)метанон(4-Amino-2-methyl-5-nitrophenyl)(pyrrolidin-1-yl)methanone

1-(3-Диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (EDCI) (835 мг, 4,36 ммоль) добавляли к раствору промежуточного соединения 12 (4-амино-2-метил-5-нитробензойной кислоты) (600 мг, чистота 95%, 2,91 ммоль), пирролидина (207 мг, 2,91 ммоль), N-этил-N-изопропилпропан-2-амина (1,13 г, 8,74 ммоль) и 1-гидроксибензотриазола (HOBT) (588 мг, 4,35 ммоль) в безводном N, N-диметилформамиде (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре (к. т.) в течение 8 часов. Реакционную смесь осторожно выливали в этилацетат (50 мл) и воду (40 мл). Затем органический слой отделяли. Водную фазу промывали этилацетатом (40 мл x 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (смесь петролейный эфир:этилацетат от 1: 0 до 0:1) с получением промежуточного соединения 13 (700 мг, чистота 95%, выход 91,8%) в виде желтых твердых веществ. 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDCI) (835 mg, 4.36 mmol) was added to a solution of intermediate 12 (4-amino-2-methyl-5-nitrobenzoic acid) (600 mg, purity 95 %, 2.91 mmol), pyrrolidine (207 mg, 2.91 mmol), N -ethyl- N -isopropylpropan-2-amine (1.13 g, 8.74 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBT) (588 mg, 4.35 mmol) in anhydrous N,N -dimethylformamide (6 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature (RT) for 8 hours. The reaction mixture was carefully poured into ethyl acetate (50 ml) and water (40 ml). Then the organic layer was separated. The aqueous phase was washed with ethyl acetate (40 ml x 3). The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (petroleum ether:ethyl acetate 1:0 to 0:1) to give intermediate 13 (700 mg, 95% purity, yield 91.8%) as yellow solids.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ=7,77 (s, 1H), 7,47 (br. s., 2H), 6,81 (s, 1H), 3,39 (t, J=6,8 Гц, 2H), 3,13 (t, J=6,5 Гц, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,87-1,69 (m, 4H)General Procedure A: ¹H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ=7.77 (s, 1H), 7.47 ( ^br . s., 2H), 6.81 (s, 1H), 3.39 (t, J =6.8 Hz, 2H), 3.13 (t, J =6.5 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.87-1.69 (m , 4H)

c) Получение промежуточного соединения 14 c) Preparation of intermediate 14

(4,5-Диамино-2-метилфенил)(пирролидин-1-ил)метанон(4,5-Diamino-2-methylphenyl)(pyrrolidin-1-yl)methanone

К раствору промежуточного соединения 13 ((4-амино-2-метил-5-нитрофенил)(пирролидин-1-ил)метанона) (500 мг, чистота 95%, 1,91 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли никель Ренея (200 мг) в атмосфере аргона. Суспензию дегазировали под вакуумом и продували аргоном три раза, а затем продували водородом три раза. Смесь перемешивали в атмосфере водорода (30 фунтов/кв. дюйм) при 25°C в течение 24 часов. Смесь фильтровали. Затем фильтрат применяли на следующей стадии без дополнительной обработки. To a solution of intermediate 13 ((4-amino-2-methyl-5-nitrophenyl)(pyrrolidin-1-yl)methanone) (500 mg, 95% purity, 1.91 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml ) Raney nickel (200 mg) was added under argon. The suspension was degassed under vacuum and purged with argon three times and then purged with hydrogen three times. The mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (30 psi) at 25°C for 24 hours. The mixture was filtered. The filtrate was then used in the next step without further processing.

LC-MS (ESI) (общая процедура B, способ 6): R_T=0,71 минуты, масса рассч. для C₁₂H₁₇N₃O 219,14, масса/заряд найденное значение 220,2[M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B, method 6): R _T =0.71 minutes, mass calc. for C ₁₂ H ₁₇ N ₃ O 219.14, mass/charge found value is 220.2[M+H] ⁺ .

d) Получение промежуточного соединения 15 d) Preparation of intermediate 15

7-Хлор-4-(4-метоксибензил)-2-метил-6-(5-метил-6-(пирролидин-1-карбонил)-17-Chloro-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-6-(5-methyl-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2]imidazol-2-yl)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Якорь магнитной мешалки, промежуточное соединение 8 (7-хлор-4-(4-метоксибензил)-2-метил-5-оксо-4,5-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбальдегид) (650 мг, чистота 93,1%, 1,82 ммоль) и безводный 1,4-диоксан (5 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл. Хлорид железа (III) (592 мг, 3,65 ммоль) добавляли к смеси перед перемешиванием смеси при комнатной температуре в течение 5 минут. Промежуточное соединение 14 ((4,5-диамино-2-метилфенил)(пирролидин-1-ил)метанон) (фильтрат) добавляли по каплям к смеси. После перемешивания при комнатной температуре в течение 20 минут реакционную смесь разбавляли водой (30 мл) и обрабатывали твердым бикарбонатом натрия до pH=9. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл). Органический экстракт промывали солевым раствором (20 мл x 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (смесь этилацетат:тетрагидрофуран от 1: 0 до 1: 1) с получением промежуточного соединения 15 (677 мг, чистота 87,9% , выход 61,4%) в виде коричневых твердых веществ. Magnetic stirrer armature, intermediate 8 (7-chloro-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-5-oxo-4,5-dihydro- 2H- pyrazolo[4,3- b ]pyridine-6-carbaldehyde ) (650 mg, 93.1% purity, 1.82 mmol) and anhydrous 1,4-dioxane (5 mL) were placed in a 100 mL round bottom flask. Iron(III) chloride (592 mg, 3.65 mmol) was added to the mixture before stirring the mixture at room temperature for 5 minutes. Intermediate 14 ((4,5-diamino-2-methylphenyl)(pyrrolidin-1-yl)methanone) (filtrate) was added dropwise to the mixture. After stirring at room temperature for 20 minutes, the reaction mixture was diluted with water (30 ml) and treated with solid sodium bicarbonate to pH=9. The resulting mixture was extracted with dichloromethane (30 ml). The organic extract was washed with brine (20 ml x 3), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified by flash column chromatography (ethyl acetate:tetrahydrofuran from 1: 0 to 1:1) to give intermediate 15 (677 mg, 87.9% purity, 61.4% yield) as brown solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 8): R_T=2,22 минуты, масса рассч. для C₂₈H₂₇ClN₆O₃ 530,18, масса/заряд найденное значение 531,1[M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure C, method 8): R _T =2.22 minutes, mass calc. for C ₂₈ H ₂₇ ClN ₆ O ₃ 530.18, mass/charge found value is 531.1[M+H] ⁺ .

e) Получение промежуточного соединения 16 e) Preparation of intermediate 16

7-Хлор-2-метил-6-(5-метил-6-(пирролидин-1-карбонил)-17-Chloro-2-methyl-6-(5-methyl-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2]imidazol-2-yl)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Якорь магнитной мешалки, промежуточное соединение 15 (7-хлор-4-(4-метоксибензил)-2-метил-6-(5-метил-6-(пирролидин-1-карбонил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он) (677 мг, чистота 87,9%, 1,12 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (10 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл. Затем к смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (505 мг, 3,37 ммоль). Смесь в реакционном сосуде перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Снова к смеси добавляли трифторметансульфоновую кислоту (505 мг, 3,37 ммоль). И смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении перед разбавлением водой (30 мл) и обработкой твердым бикарбонатом натрия до pH=9. Полученную смесь экстрагировали дихлорметаном (30 мл x 3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 16. Затем промежуточное соединение 16 растирали в порошок с трет-бутилметиловым эфиром (15 мл) с получением промежуточного соединения 16 (400 мг, чистота 97,9%, выход 85,1%) в виде желтых твердых веществ. Magnetic stirrer armature, intermediate 15 (7-chloro-4-(4-methoxybenzyl)-2-methyl-6-(5-methyl-6-(pyrrolidine-1-carbonyl) -1H -benzo[d]imidazole- 2-yl) -2H- pyrazolo[4,3- b ]pyridin-5( 4H )-one) (677 mg, purity 87.9%, 1.12 mmol) and 2,2,2-trifluoroacetic acid (10 ml) was placed in a 100 ml round bottom flask. Trifluoromethanesulfonic acid (505 mg, 3.37 mmol) was then added to the mixture. The mixture in the reaction vessel was stirred at 80°C for 2 hours. Trifluoromethanesulfonic acid (505 mg, 3.37 mmol) was added to the mixture again. And the mixture was stirred for 1 hour. The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure before diluting with water (30 ml) and treating with solid sodium bicarbonate to pH=9. The resulting mixture was extracted with dichloromethane (30 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give intermediate 16. Intermediate 16 was then triturated with t -butyl methyl ether (15 ml) to give intermediate 16 (400 mg , purity 97.9%, yield 85.1%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 9): R_T=0,53 минуты, масса рассч. для C₂₀H₁₉ClN₆O₂ 410,13, масса/заряд найденное значение 411,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure C, method 9): R _T =0.53 minutes, mass calc. for C ₂₀ H ₁₉ ClN ₆ O ₂ 410.13, mass/charge found value is 411.0 [M+H] ⁺ .

f) Получение соединения 2 f) Receiving connection 2

(( SS )-2-метил-6-(5-метил-6-(пирролидин-1-карбонил)-1)-2-methyl-6-(5-methyl-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Якорь магнитной мешалки, промежуточное соединение 16 (7-хлор-2-метил-6-(5-метил-6-(пирролидин-1-карбонил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он) (400 мг, чистота 97,9%, 0,953 ммоль), промежуточное соединение 11 ((S)-1-(пиримидин-2-ил)этанамина гидрохлорид) (152 мг, 0,952 ммоль) и N-этил-N-изопропилпропан-2-амин (615 мг, 4,76 ммоль) в дихлорметане (10 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 25 мл. Полученную смесь перемешивали при 40°C в течение 12 часов. Полученную смесь выливали в дихлорметан (20 мл) и промывали водой (10 мл x 3). Отделенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250×50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, при условии градиента от 22% B до 52%, время градиентного элюирования: 11,2 мин., скорость потока: 22 мл/мин.). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом, а затем лиофилизировали с получением желтого порошка. Продукт дополнительно очищали посредством разделения с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: Chiralpak AS-H (150 мм x 4,6 мм, 5 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: этанол (0,05% DEA); градиент: удерживание 5% в течение 0,5 минут, затем от 5% до 40% B за 3,5 минуты и удерживание 40% B в течение 2,5 минут, затем 5% B в течение 1,5 минут; скорость потока: 3 мл/мин.; температура колонки: 40°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Фракцию собирали и растворитель выпаривали под вакуумом, а затем лиофилизировали с получением соединения 2 (200 мг, чистота 98,8%, выход 41,6%) в виде бледно-желтого порошка. Magnetic stirrer armature, intermediate 16 (7-chloro-2-methyl-6-(5-methyl-6-(pyrrolidine-1-carbonyl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine-5(4H)-one) (400 mg, 97.9% purity, 0.953 mmol), intermediate 11 ((S)-1-(pyrimidin-2-yl)ethanamine hydrochloride) (152 mg, 0.952 mmol) andN-ethyl-N-Isopropylpropan-2-amine (615 mg, 4.76 mmol) in dichloromethane (10 ml) was placed in a 25 ml round bottom flask. The resulting mixture was stirred at 40°C for 12 hours. The resulting mixture was poured into dichloromethane (20 ml) and washed with water (10 ml x 3). The separated organic layer was dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified using Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250x50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, assuming a gradient from 22% B to 52%, gradient elution time: 11.2 min ., flow rate: 22 ml/min.). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated in vacuo and then lyophilized to give a yellow powder. The product was further purified by separation using supercritical mobile phase chromatography (separation condition: Chiralpak AS-H (150 mm x 4.6 mm, 5 µm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: ethanol (0.05% DEA); gradient: holding 5% for 0.5 minutes, then 5% to 40% B in 3.5 minutes and holding 40% B for 2.5 minutes, then 5% B for 1.5 minutes; flow rate: 3 ml/min; column temperature: 40°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). The fraction was collected and the solvent was evaporated in vacuo and then lyophilized to give Compound 2 (200 mg, 98.8% purity, 41.6% yield) as a pale yellow powder.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 1): масса рассч. для C₂₆H₂₇N₉O₂ 497,20, масса/заряд найденное значение 498,1[M+H]⁺. LC-MS (ESI) (general procedure A, method 1): mass calc. for C ₂₆ H ₂₇ N ₉ O ₂ 497.20, mass/charge found value is 498.1[M+H] ⁺ .

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ=13,01 (d, J=7,3 Гц, 1H), 12,75 (d, J=8,2 Гц, 0,5H), 12,67 (d, J=8,2 Гц, 0,5H), 10,91 (s, 1H), 8,89-8,84 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,53-7,38 (m, 3H), 6,53-6,42 (m, 1H), 3,99-3,96 (m, 3H), 3,54-3,47 (m, 2H), 3,14-3,02 (m, 2H), 2,34-2,29 (m, 3H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,84-1,77 (m, 2H), 1,75-1,70 (m, 3H). General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ=13.01 (d, J =7.3 Hz, 1H), 12.75 ⁽ d, J =8.2 Hz, 0.5H), 12.67 (d, J =8.2 Hz, 0.5H), 10.91 (s, 1H), 8.89-8.84 (m, 2H), 7.67 (s , 1H), 7.53-7.38 (m, 3H), 6.53-6.42 (m, 1H), 3.99-3.96 (m, 3H), 3.54-3.47 (m, 2H), 3.14-3.02 (m, 2H), 2.34-2.29 (m, 3H), 1.94-1.85 (m, 2H), 1.84-1 .77 (m, 2H), 1.75-1.70 (m, 3H).

SFC (способ 12): R_T=4,88 мин., площадь пика: 99,9%SFC (method 12): R _T =4.88 min, peak area: 99.9%

Пример 3Example 3

Получение соединения 3Receiving connection 3

a) Получение промежуточного соединения 17 a) Preparation of intermediate 17

Метил-4-амино-1-этил-1Methyl-4-amino-1-ethyl-1 HH -пиразол-3-карбоксилат-pyrazole-3-carboxylate

Промежуточное соединение 17 синтезировали, как описано в WO201218909A1. Intermediate 17 was synthesized as described in WO201218909A1.

b) Получение промежуточного соединения 18 b) Preparation of intermediate 18

Метил-1-этил-4-((4-метоксибензил)амино)-1Methyl-1-ethyl-4-((4-methoxybenzyl)amino)-1 HH -пиразол-3-карбоксилат-pyrazole-3-carboxylate

В химическом стакане (3 л), оснащенном магнитной мешалкой, получали раствор промежуточного соединения 17 (метил-4-амино-1-этил-1H-пиразол-3-карбоксилата) (120 г, 709 ммоль), трифторуксусной кислоты (162 г, 1,42 моль) и 4-метоксибензальдегида (116 г, 852 ммоль) в этилацетате (1,2 л). Боргидрид натрия (21,5 г, 568 ммоль) добавляли к смеси порциями на водяной бане со льдом с поддержанием температуры ниже 30°C. Затем воду (1 л) добавляли к смеси для гашения реакции и смесь перемешивали при 25°C в течение 2 часов. Смесь разделяли и отделенный органический слой промывали водой (1 л x 3), солевым раствором (1 л), высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (эквивалент градиента: смесь петролейный эфир:этилацетат от 100: 0 до 1: 1) с получением промежуточного соединения 18 (180 г, неочищенное) в виде светло-желтого масла. In a beaker (3 L) equipped with a magnetic stirrer, a solution of intermediate 17 (methyl 4-amino-1-ethyl- 1H -pyrazole-3-carboxylate) (120 g, 709 mmol), trifluoroacetic acid (162 g) was prepared , 1.42 mol) and 4-methoxybenzaldehyde (116 g, 852 mmol) in ethyl acetate (1.2 L). Sodium borohydride (21.5 g, 568 mmol) was added to the mixture in portions in an ice water bath while maintaining the temperature below 30°C. Water (1 L) was then added to the mixture to quench the reaction, and the mixture was stirred at 25°C for 2 hours. The mixture was separated and the separated organic layer was washed with water (1 L x 3), brine (1 L), dried over Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (100:0 to 1:1 petroleum ether:ethyl acetate gradient equivalent) to give intermediate 18 (180 g, crude) as light - yellow oil.

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ 7,34-7,20 (m, 3H), 6,91-6,76 (m, 2H), 4,16-4,03 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,80-3,68 (m, 6H), 1,37-1,21 (m, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 7.34-7.20 (m, 3H) ^, 6.91-6.76 (m, 2H), 4.16- 4.03 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.80-3.68 (m, 6H), 1.37-1.21 (m, 3H)

c) Получение промежуточного соединения 19 c) Preparation of intermediate 19

Метил-2-этил-7-гидрокси-4-(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидро-2Methyl-2-ethyl-7-hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-6-карбоксилат]pyridine-6-carboxylate

Раствор промежуточного соединения 18 (метил-1-этил-4-((4-метоксибензил)амино)-1H-пиразол-3-карбоксилата) (90,0 г, 121 ммоль) в сухом N, N-диметилформамиде (600 мл) добавляли в трехгорлую колбу объемом 2 л. К смеси на водяной бане со льдом порциями добавляли гидрид натрия (16,2 г, 60% дисперсия в масле, 405 ммоль). После добавления смесь перемешивали при 0°C в течение 15 минут и к смеси по каплям добавляли метилмалонилхлорид (44,6 г, 327 ммоль) при 0°C. Смесь перемешивали в течение дополнительных 15 минут, затем к смеси одной порцией добавляли метоксид натрия (33,6 г, 622 ммоль) и смесь перемешивали при 110°C в течение 3 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Затем остаток суспендировали в 300 мл воды и в этилацетате (400 мл). Отделенную водную фазу подкисляли с помощью HCl (12 M) до pH 6-7. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (400 мл x 4). Объединенные дихлорметановые экстракты высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (эквивалент градиента: смесь петролейный эфир:этилацетат от 10: 0 до 1: 9) с получением промежуточного соединения 19 (15,0 г, чистота 85,9%, выход 11,6%) в виде желтых клейких твердых веществ. A solution of intermediate 18 (methyl-1-ethyl-4-((4-methoxybenzyl)amino) -1H -pyrazole-3-carboxylate) (90.0 g, 121 mmol) in dry N,N -dimethylformamide (600 ml ) was added to a 2 L three-neck flask. Sodium hydride (16.2 g, 60% dispersion in oil, 405 mmol) was added to the mixture in an ice water bath in portions. After addition, the mixture was stirred at 0°C for 15 minutes, and methyl malonyl chloride (44.6 g, 327 mmol) was added dropwise to the mixture at 0°C. The mixture was stirred for an additional 15 minutes, then sodium methoxide (33.6 g, 622 mmol) was added to the mixture in one portion and the mixture was stirred at 110°C for 3 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. The residue was then suspended in 300 ml of water and ethyl acetate (400 ml). The separated aqueous phase was acidified with HCl (12 M) to pH 6-7. The aqueous phase was extracted with dichloromethane (400 ml x 4). The combined dichloromethane extracts were dried over Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (gradient equivalent: 10:0 to 1:9 petroleum ether:ethyl acetate) to give intermediate 19 (15.0 g, purity 85.9%, yield 11.6%) as yellow sticky solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура B, способ 4): R_T=1,76 минуты, масса рассч. для C₁₈H₁₉N₃O₅ 357,13, масса/заряд найденное значение 358,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B, method 4): R _T =1.76 minutes, mass calc. for C ₁₈ H ₁₉ N ₃ O ₅ 357.13, mass/charge found value is 358.1 [M+H] ⁺ .

d) Получение промежуточного соединения 20 d) Preparation of intermediate 20

Метил-7-хлор-2-этил-4-(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидро-2Methyl-7-chloro-2-ethyl-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-6-карбоксилат]pyridine-6-carboxylate

Якорь магнитной мешалки, промежуточное соединение 19 (метил-2-этил-7-гидрокси-4-(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилат) (25,0 г, 70,0 ммоль) и дихлорметан (150 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 500 мл. Оксалилхлорид (8,9 мл, 104 ммоль) добавляли по каплям при 0°C. Затем добавляли N, N-диметилформамид (0,26 г, 3,56 ммоль) при 0°C и полученную смесь перемешивали при 15°C. Через 16 часов реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток суспендировали в дихлорметане (300 мл) и повышали основность с помощью насыщенного раствора бикарбоната натрия до pH > 7. Смесь разделяли и отделенный органический слой высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (эквивалент градиента: смесь петролейный эфир:этилацетат от 1: 0 до 1: 2) с получением промежуточного соединения 20 (7,50 г, выход 25,7% ) в виде светло-желтых твердых веществ. Magnetic stirrer armature, intermediate 19 (methyl-2-ethyl-7-hydroxy-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 2H- pyrazolo[4,3- b ]pyridine-6 -carboxylate) (25.0 g, 70.0 mmol) and dichloromethane (150 ml) were placed in a 500 ml round bottom flask. Oxalyl chloride (8.9 ml, 104 mmol) was added dropwise at 0°C. N,N -dimethylformamide (0.26 g, 3.56 mmol) was then added at 0°C and the resulting mixture was stirred at 15°C. After 16 hours, the reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was suspended in dichloromethane (300 ml) and increased in basicity with saturated sodium bicarbonate solution to pH > 7. The mixture was separated and the separated organic layer was dried over Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by flash column chromatography (gradient equivalent: petroleum ether:ethyl acetate 1:0 to 1:2) to give intermediate 20 (7.50 g, yield 25.7 %) as light yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 7):R_T=2,93 минуты, масса рассч. для C₁₈H₁₈ClN₃O₄ 375,10, масса/заряд найденное значение 375,9 [M+H]⁺. LC-MS (ESI) (general procedure C, method 7): R _T =2.93 minutes, mass calc. for C ₁₈ H ₁₈ ClN ₃ O ₄ 375.10, mass/charge found value is 375.9 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Bruker) δ=8,31 (s, 1H), 7,30 (d, J=8,5 Гц, 2H), 6,88 (d, J=8,8 Гц, 2H), 5,06 (s, 2H), 4,32 (q, J=7,3 Гц, 2H), 3,89-3,82 (m, 3H), 3,73-3,70 (m, 3H), 1,44 (t, J=7,3 Гц, 3H)General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ⁶ ) (Bruker) δ=8.31 (s, 1H), 7.30 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 6.88 ( d, J= 8.8 Hz, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.32 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.89-3.82 (m, 3H), 3.73-3.70 (m, 3H), 1.44 (t, J= 7.3 Hz, 3H)

e) Получение промежуточного соединения 21 e) Preparation of intermediate 21

7-Хлор-2-этил-4-(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидро-27-Chloro-2-ethyl-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-6-карбальдегид]pyridine-6-carbaldehyde

Якорь магнитной мешалки, промежуточное соединение 20 (метил-7-хлор-2-этил-4-(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбоксилат) (7,50 г, 20,0 ммоль) и дихлорметан (150 мл) помещали в трехгорлую колбу объемом 500 мл в атмосфере азота. Затем по каплям добавляли гидрид диизобутилалюминия (29,9 мл, 1 M в толуоле, 29,9 ммоль) при -78°C и полученную смесь перемешивали при -78°C. Через 2 часа реакционную смесь гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония (50 мл) при -78°C. Смесь перемешивали при -78°C в течение 20 минут перед добавлением дихлорметана (100 мл). Реакционную смесь фильтровали после нагревания смеси до 25°C. Осадок на фильтре промывали дихлорметаном (300 мл x 5) и объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (эквивалент градиента: смесь петролейный эфир:этилацетат от 1: 0 до 1: 3) с получением продукта, который дополнительно очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Phenomenex luna C18 250*50 мм*10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,1%TFA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 120 мл/мин., при условии градиента от 20% B до 50%). Собранные чистые фракции нейтрализовывали насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH > 7. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (200 мл x 3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали до сухого состояния, полученное затем ресуспендировали в воде (10 мл) и полученную смесь лиофилизировали с получением промежуточного соединения 21 (5,50 г, чистота 90,0%, выход 71,7%) в виде светло-желтых твердых веществ. Magnetic stirrer armature, intermediate 20 (methyl-7-chloro-2-ethyl-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carboxylate) (7.50 g, 20.0 mmol) and dichloromethane (150 ml) were placed in a 500 ml three-neck flask under nitrogen atmosphere. Diisobutylaluminum hydride (29.9 mL, 1 M in toluene, 29.9 mmol) was then added dropwise at -78°C and the resulting mixture was stirred at -78°C. After 2 hours, the reaction mixture was quenched with saturated aqueous ammonium chloride (50 ml) at -78°C. The mixture was stirred at -78°C for 20 minutes before adding dichloromethane (100 ml). The reaction mixture was filtered after heating the mixture to 25°C. The filter cake was washed with dichloromethane (300 ml x 5) and the combined organic layers were dried over Na₂SO₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (gradient equivalent: petroleum ether:ethyl acetate 1:0 to 1:3) to give the product, which was further purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex luna C18 250 * 50 mm * 10 μm, mobile phase A: water (0.1% TFA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 120 ml/min., assuming a gradient from 20% B up to 50%). The collected pure fractions were neutralized with saturated sodium bicarbonate solution to pH > 7. The mixture was then extracted with dichloromethane (200 ml x 3). The combined organic layers were dried over Na₂SO₄ and filtered. The filtrate was evaporated to dryness, the resulting mixture was then resuspended in water (10 mL) and the resulting mixture was lyophilized to give Intermediate 21 (5.50 g, 90.0% purity, 71.7% yield) as a light yellow solid.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 9): R_T=0,80 минуты, масса рассч. для C₁₇H₁₆ClN₃O₃ 345,09, масса/заряд найденное значение 346,0 [M+H]⁺. LC-MS (ESI) (general procedure C, method 9): R _T =0.80 minutes, mass calc. for C ₁₇ H ₁₆ ClN ₃ O ₃ 345.09, mass/charge found value is 346.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ=10,28 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,38-7,30 (m, 2H), 6,91-6,83 (m, 2H), 5,09 (s, 2H), 4,34 (q, J=7,3 Гц, 2H), 3,70 (s, 3H), 1,44 (t, J=7,3 Гц, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ=10.28 (s, 1H), 8.31 (s, 1H ⁾ , 7.38-7.30 (m, 2H ), 6.91-6.83 (m, 2H), 5.09 (s, 2H), 4.34 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.70 (s, 3H), 1 .44 (t, J= 7.3 Hz, 3H)

f) Получение промежуточного соединения 23 f) Preparation of intermediate 23

7-Хлор-2-этил-4-(4-метоксибензил)-6-(6-морфолино-17-Chloro-2-ethyl-4-(4-methoxybenzyl)-6-(6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2]imidazol-2-yl)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Якорь магнитной мешалки, промежуточное соединение 21 (7-хлор-2-этил-4-(4-метоксибензил)-5-оксо-4,5-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбальдегид) (800 мг, 2,31 ммоль), промежуточное соединение 22 (4-морфолинобензол-1,2-диамин) (537 мг, 2,78 ммоль) (синтезировали, как описано в Medicinal Chemistry, 2013, vol. 9, #5 p. 651-659) и сухой 1,4-диоксан (10 мл) помещали в стеклянный флакон объемом 40 мл. Затем к реакционной смеси добавляли хлорид трехвалентного железа (751 мг, 4,63 ммоль) и смесь перемешивали при 25°C в течение 1 часа. pH смеси доводили до примерно pH= 9,0 насыщенным раствором бикарбоната натрия (20 мл) и фильтровали. Фильтрат экстрагировали дихлорметаном (20 мл x 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (эквивалент градиента: смесь дихлорметан: метанол от 1: 0 до 9: 1) с получением промежуточного соединения 23 (800 мг, выход 68,9%, выход 45,9%) в виде черного порошка. Magnetic stirrer armature, intermediate 21 (7-chloro-2-ethyl-4-(4-methoxybenzyl)-5-oxo-4,5-dihydro- 2H -pyrazolo[4,3- b ]pyridine-6-carbaldehyde ) (800 mg, 2.31 mmol), intermediate 22 (4-morpholinobenzene-1,2-diamine) (537 mg, 2.78 mmol) (synthesized as described in Medicinal Chemistry , 2013 , vol. 9, # 5 p. 651-659) and dry 1,4-dioxane (10 ml) was placed in a 40 ml glass vial. Ferric chloride (751 mg, 4.63 mmol) was then added to the reaction mixture, and the mixture was stirred at 25°C for 1 hour. The pH of the mixture was adjusted to approximately pH=9.0 with saturated sodium bicarbonate solution (20 ml) and filtered. The filtrate was extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to give the product, which was purified by flash column chromatography (1:0 to 9:1 dichloromethane:methanol gradient equivalent) to give intermediate 23 (800 mg, 68.9% yield, yield 45.9%) in the form of black powder.

g) Получение промежуточного соединения 24 g) Preparation of intermediate 24

7-Хлор-2-этил-6-(6-морфолино-17-Chloro-2-ethyl-6-(6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2]imidazol-2-yl)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Якорь магнитной мешалки, промежуточное соединение 23 (7-хлор-2-этил-4-(4-метоксибензил)-6-(6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он) (800 мг, 1,06 ммоль) и 2,2,2-трифторуксусную кислоту (3 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 50 мл. Затем к смеси по каплям добавляли трифторметансульфоновую кислоту (0,280 мл) и смесь перемешивали при 60°C в течение 2 часов. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Повышали основность остатка насыщенным раствором бикарбоната натрия до pH=9. Смесь экстрагировали хлороформом (10 мл x 3). Объединенные органические слои высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 24 (800 мг, неочищенное) в виде черного порошка, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.Magnetic stirrer armature, intermediate 23 (7-chloro-2-ethyl-4-(4-methoxybenzyl)-6-(6-morpholino- 1H- benzo[ d ]imidazol-2-yl) -2H- pyrazolo[ 4,3- b ]pyridin-5( 4H )-one) (800 mg, 1.06 mmol) and 2,2,2-trifluoroacetic acid (3 ml) were placed in a 50 ml round bottom flask. Trifluoromethanesulfonic acid (0.280 ml) was then added dropwise to the mixture, and the mixture was stirred at 60°C for 2 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure. The basicity of the residue was increased with a saturated sodium bicarbonate solution to pH=9. The mixture was extracted with chloroform (10 ml x 3). The combined organic layers were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure to give intermediate 24 (800 mg, crude) as a black powder, which was used in the next step without further purification.

h) Получение соединения 3 h) Preparation of compound 3

(( S*S* )-2-этил-6-(6-морфолино-1)-2-ethyl-6-(6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)пропил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)propyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Якорь магнитной мешалки, промежуточное соединение 24 (7-хлор-2-этил-6-(6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он) (265 мг, 0,664 ммоль), промежуточное соединение 25 ((S*)-1-(пиримидин-2-ил)пропан-1-амина гидрохлорид) (173 мг, 0,996 ммоль), иодид тетрабутиламмония (TBAI) (24,5 мг, 0,066 ммоль), бикарбонат натрия (167 мг, 1,99 ммоль), хлороформ (6 мл) и воду (1 мл) помещали в круглодонную колбу объемом 100 мл. Полученную смесь перемешивали при 60°C в течение 12 часов. Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (20 мл). Отделенный органический слой промывали водой (20 мл x 3), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 23% B до 53%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Смесь лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 3 (118 мг, чистота 97,3% , выход 34,7%) в виде желтых твердых веществ. Magnetic stirrer armature, intermediate 24 (7-chloro-2-ethyl-6-(6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine-5(4H)-one) (265 mg, 0.664 mmol), intermediate 25 ((S*)-1-(pyrimidin-2-yl)propan-1-amine hydrochloride) (173 mg, 0.996 mmol), tetrabutylammonium iodide (TBAI) (24.5 mg, 0.066 mmol), sodium bicarbonate (167 mg, 1.99 mmol), chloroform (6 ml) and water (1 ml) were placed in a 100 ml round bottom flask. The resulting mixture was stirred at 60°C for 12 hours. The mixture was then extracted with dichloromethane (20 ml). The separated organic layer was washed with water (20 ml x 3), dried over anhydrous Na₂SO₄ and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue, which was purified using Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, assuming a gradient from 23% B to 53% ). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The mixture was lyophilized to dryness to give Compound 3 (118 mg, 97.3% purity, 34.7% yield) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=4,00 минуты, масса рассч. для C₂₆H₂₉N₉O₂ 499,24, масса/заряд найденное значение 500,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =4.00 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₂₉ N ₉ O ₂ 499.24, mass/charge found value is 500.1 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) δ 12,87 (d, J=5,7 Гц, 1H), 12,64 (d, J=7,9 Гц, 0,4H), 12,57 (d, J=7,9 Гц, 0,6H), 10,89-10,85 (m, 1H), 8,83-8,79 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,53 (d, J=8,6 Гц, 0,4H), 7,43 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 7,40-7,35 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 0,6H), 7,06-7,03 (m, 0,4H), 6,95-6,87 (m, 1H), 6,34-6,26 (m, 1H), 4,19 (q, J=7,3 Гц, 2H), 3,82-3,73 (m, 4H), 3,14-3,05 (m, 4H), 2,25-2,09 (m, 2H), 1,30 (t, J=7,3 Гц, 3H), 1,09-0,97 (m, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 12.87 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 12.64 ⁽ d, J= 7.9 Hz, 0 ,4H), 12.57 (d, J= 7.9 Hz, 0.6H), 10.89-10.85 (m, 1H), 8.83-8.79 (m, 2H), 7, 65 (s, 1H), 7.53 (d, J= 8.6 Hz, 0.4H), 7.43 (d, J= 8.8 Hz, 0.6H), 7.40-7.35 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 0.6H), 7.06-7.03 (m, 0.4H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6 .34-6.26 (m, 1H), 4.19 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 3.82-3.73 (m, 4H), 3.14-3.05 (m , 4H), 2.25-2.09 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.09-0.97 (m, 3H)

SFC (способ 12): R_T=2,26 мин., площадь пика: 99,0%.SFC (method 12): R _T =2.26 min, peak area: 99.0%.

Пример 4Example 4

Получение соединения 4, 4A и 4BGetting compound 4, 4A and 4B

a) Получение соединения 4 a) Receiving connection 4

(( RacRac )-2-этил-6-(6-морфолино-1)-2-ethyl-6-(6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(оксазол-4-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(oxazol-4-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Якорь магнитной мешалки, промежуточное соединение 24 (7-хлор-2-этил-6-(6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он) (800 мг, 2,01 ммоль), промежуточное соединение 26 (rac)-1-(оксазол-4-ил)этанамина гидрохлорид (447 мг, 3,01 ммоль), N, N-диизопропилэтиламин (2,61 г, 20,2 ммоль) и N, N-диметилацетамид (10 мл) помещали в стеклянный флакон объемом 40 мл. Смесь перемешивали при 110°C в течение 1 часа. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, и разбавляли дихлорметаном (30 мл), и промывали водой (8 мл x 5). Отделенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью преп. тонкослойной хроматографии (смесь дихлорметан:метанол=10: 1) с получением соединения 4 (350 мг, чистота 95%, выход 35,0%) в виде желтого порошка. Magnetic stirrer armature, intermediate 24 (7-chloro-2-ethyl-6-(6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine-5(4H)-one) (800 mg, 2.01 mmol), intermediate 26 (rac)-1-(oxazol-4-yl)ethanamine hydrochloride (447 mg, 3.01 mmol),N, N-diisopropylethylamine (2.61 g, 20.2 mmol) andN,Nα-dimethylacetamide (10 ml) was placed in a 40 ml glass vial. The mixture was stirred at 110°C for 1 hour. The mixture was then cooled to room temperature, and diluted with dichloromethane (30 ml), and washed with water (8 ml x 5). The separated organic layer was dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified using Rev. thin layer chromatography (dichloromethane:methanol=10:1) to obtain compound 4 (350 mg, purity 95%, yield 35.0%) as a yellow powder.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 9): R_T=0,63 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₆N₈O₃ 474,21, масса/заряд найденное значение 475,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure C, method 9): R _T =0.63 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₆ N ₈ O ₃ 474.21, mass/charge found value is 475.1 [M+H] ⁺ .

b) Получение соединения 4A b) Receiving connection 4A

(( S*S* )-2-этил-6-(6-морфолино-1)-2-ethyl-6-(6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(оксазол-4-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(oxazol-4-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-она)-she

и соединения 4B and connections 4B

(R*)-2-этил-6-(6-морфолино-1(R*)-2-ethyl-6-(6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(оксазол-4-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(oxazol-4-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-она)-she

Рацемическое соединение 4 отделяли с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: AD (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O EtOH, A:B=45:55 при 80 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток суспендировали в ацетонитриле (2 мл) и воде (10 мл). Смесь лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 4A (77,1 мг, чистота 97,4% , выход 21,5%) в виде желтого порошка и соединения 4B (80,1 мг, чистота 99,1%, выход 22,7%) в виде желтого порошка.Racemic compound 4 was separated using supercritical mobile phase chromatography (separation condition: AD (250 mm*30 mm, 10 µm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O EtOH, A:B=45:55 at 80 ml/min.; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). Pure fractions were collected and volatiles were removed under vacuum. The residue was suspended in acetonitrile (2 ml) and water (10 ml). The mixture was lyophilized to dryness to give 4A (77.1 mg, 97.4% purity, 21.5% yield) as a yellow powder and 4B (80.1 mg, 99.1% purity, 22.7% yield) %) in the form of a yellow powder.

Соединение 4A:Connection 4A:

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=3,86 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₆N₈O₃ 474,21, масса/заряд найденное значение 475,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =3.86 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₆ N ₈ O ₃ 474.21, mass/charge found value is 475.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) δ 12,89 (s, 0,4H), 12,87 (s, 0,6H), 12,40 (d, J=8,4 Гц, 0,4H), 12,32 (d, J=8,6 Гц, 0,6H), 10,93 (br. s., 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,6 Гц, 0,4H), 7,38 (d, J=8,6 Гц, 0,6H), 7,20 (d, J=2,2 Гц, 0,6H), 7,03 (d, J=2,0 Гц, 0,4H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,44-6,32 (m, 1H), 4,38-4,26 (m, 2H), 3,80-3,72 (m, 4H), 3,12-3,03 (m, 4H), 1,71-1,66 (m, 3H), 1,48-1,41 (m, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) ^δ 12.89 (s, 0.4H), 12.87 (s, 0.6H), 12.40 (d, J= 8.4 Hz, 0.4H), 12.32 (d, J= 8.6 Hz, 0.6H), 10.93 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 8 .02-7.99 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.6 Hz, 0.4H), 7.38 (d, J= 8.6 Hz, 0.6H), 7.20 (d, J= 2.2 Hz, 0.6H), 7.03 (d, J= 2.0 Hz, 0.4H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.44-6.32 (m, 1H), 4.38-4.26 (m, 2H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.12-3 .03 (m, 4H), 1.71-1.66 (m, 3H), 1.48-1.41 (m, 3H)

SFC (способ 13): R_T=1,77 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 13): R _T =1.77 min, peak area: 100%.

Соединение 4B:Connection 4B:

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=3,86 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₆N₈O₃ 474,21, масса/заряд найденное значение 475,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =3.86 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₆ N ₈ O ₃ 474.21, mass/charge found value is 475.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) δ 12,89 (s, 0,4H), 12,87 (s, 0,6H), 12,40 (d, J=8,6 Гц, 0,4H), 12,32 (d, J=8,6 Гц, 0,6H), 10,93 (br. s., 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Гц, 0,4H), 7,39 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 7,20 (d, J=2,2 Гц, 0,6H), 7,03 (d, J=2,0 Гц, 0,4H), 6,93-6,88 (m, 1H), 6,44-6,33 (m, 1H), 4,33 (q, J=7,4 Гц, 2H), 3,80-3,73 (m, 4H), 3,12-3,05 (m, 4H), 1,72-7,65 (m, 3H), 1,48-1,42 (m, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) ^δ 12.89 (s, 0.4H), 12.87 (s, 0.6H), 12.40 (d, J= 8.6 Hz, 0.4H), 12.32 (d, J= 8.6 Hz, 0.6H), 10.93 (br. s., 1H), 8.36 (s, 1H), 8 .02-7.99 (m, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.52 (d, J= 8.8 Hz, 0.4H), 7.39 (d, J= 8.8 Hz, 0.6H), 7.20 (d, J= 2.2 Hz, 0.6H), 7.03 (d, J= 2.0 Hz, 0.4H), 6.93-6.88 (m, 1H), 6.44-6.33 (m, 1H), 4.33 (q, J= 7.4 Hz, 2H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3, 12-3.05 (m, 4H), 1.72-7.65 (m, 3H), 1.48-1.42 (m, 3H)

SFC (способ 13): R_T=2,07 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 13): R _T =2.07 min, peak area: 100%.

Пример 5Example 5

Получение соединения 5Receiving connection 5

a) Получение промежуточного соединения 28 4-метил-5-морфолинобензол-1,2-диаминаa) Preparation of 4-methyl-5-morpholinobenzene-1,2-diamine intermediate 28

Смесь промежуточного соединения 27 (4-метил-5-морфолино-2-нитроанилина) (1,0 г, 4,22 ммоль) и Ni Ренея (100 мг) в диоксане (40 мл) перемешивали при комнатной температуре под давлением атмосферы с газообразного водорода в течение 4 часов. Ni Ренея отфильтровывали и фильтрат непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Mixture of intermediate 27 (4-methyl-5-morpholino-2-nitroaniline) (1.0 g, 4.22 mmol) and Raney Ni (100 mg) in dioxane (40 ml) were stirred at room temperature under atmospheric pressure with hydrogen gas for 4 hours. Raney's Ni was filtered off and the filtrate was directly used in the next step without further purification.

LC-MS (ESI) (общая процедура B-2, способ 2): R_T=0,49 минуты, масса рассч. для C₁₁H₁₇N₃O 207,1, масса/заряд найденное значение 208,2 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B-2, method 2): R _T =0.49 minutes, mass calc. for C ₁₁ H ₁₇ N ₃ O 207.1, mass/charge found value is 208.2 [M+H] ⁺ .

b) Получение промежуточного соединения 29 b) Preparation of intermediate 29

7-Хлор-2-этил-4-(4-метоксибензил)-6-(5-метил-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он7-Chloro-2-ethyl-4-(4-methoxybenzyl)-6-(5-methyl-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2,4-dihydro-5H-pyrazolo[ 4,3-b]pyridin-5-one

К смеси промежуточного соединения 28 (4-метил-5-морфолинобензол-1,2-диамина) в диоксане (40 мл) добавляли 4-хлор-2-оксо-1,2-дигидрохинолин-3-карбальдегид (1,45 г, 4,20 ммоль) на ледяной бане. Добавляли FeCl₃ (1,36 г, 8,40 ммоль) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. pH смеси доводили до 8 насыщенным раствором NaHCO₃. Смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (50 мл*2). Объединенную органическую фазу промывали с помощью H₂O, солевого раствора, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент, CH₂Cl₂: EtOAc=от 6:1 до 2:1) с получением указанного в заголовке соединения (1,59 г, выход 71,0%) в виде желтых твердых веществ.To a mixture of intermediate 28 (4-methyl-5-morpholinobenzene-1,2-diamine) in dioxane (40 ml) was added 4-chloro-2-oxo-1,2-dihydroquinoline-3-carbaldehyde (1.45 g, 4.20 mmol) in an ice bath. FeCl ₃ (1.36 g, 8.40 mmol) was added and the resulting mixture was stirred at room temperature for 15 minutes. The pH of the mixture was adjusted to 8 with a saturated NaHCO ₃ solution. The mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ (50 ml*2). The combined organic phase was washed with H ₂ O, brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (gradient, CH ₂ Cl ₂ : EtOAc=6:1 to 2:1) to give the title compound (1.59 g, 71.0% yield) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура B-2, способ 4): R_T=1,15 минуты, масса рассч. для C₂₈H₂₉ClN₆O₃ 532,2, масса/заряд найденное значение 533,3 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B-2, method 4): R _T =1.15 minutes, mass calc. for C ₂₈ H ₂₉ ClN ₆ O ₃ 532.2, mass/charge found value is 533.3 [M+H] ⁺ .

c) Получение промежуточного соединения 30 c) Preparation of intermediate 30

7-Хлор-2-этил-6-(5-метил-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он7-Chloro-2-ethyl-6-(5-methyl-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2,4-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin- 5-he

К раствору промежуточного соединения 29 (7-хлор-2-этил-4-(4-метоксибензил)-6-(5-метил-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она) (1,59 г, 2,99 ммоль) в CF₃COOH (20 мл) добавляли TfOH (1,35 г, 9,00 ммоль). Смесь перемешивали при 85°C в течение 3 часов. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении. pH остатка доводили до 8 насыщенным раствором NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (50 мл*2). Объединенную органическую фазу промывали с помощью H₂O и солевого раствора, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 30 (1,6 г, неочищенное, выход >100%) в виде желтых твердых веществ, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. To a solution of intermediate 29 (7-chloro-2-ethyl-4-(4-methoxybenzyl)-6-(5-methyl-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2,4- Dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-one) (1.59 g, 2.99 mmol) in CF ₃ COOH (20 ml) was added TfOH (1.35 g, 9.00 mmol) . The mixture was stirred at 85°C for 3 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure. The pH of the residue was adjusted to 8 with a saturated NaHCO ₃ solution. The resulting mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ (50 ml*2). The combined organic phase was washed with H ₂ O and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give intermediate 30 (1.6 g, crude, >100% yield) as yellow solids, which was used for next stage without additional purification.

LC-MS (ESI) (общая процедура B-2, способ 4): R_T=0,93 минуты, масса рассч. для C₂₀H₂₁ClN₆O₂ 412,1, масса/заряд найденное значение 413,3 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B-2, method 4): R _T =0.93 minutes, mass calc. for C ₂₀ H ₂₁ ClN ₆ O ₂ 412.1, mass/charge found value is 413.3 [M+H] ⁺ .

d) Получение соединения 5 d) Receiving connection 5

(S)-2-этил-6-(5-метил-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он(S)-2-ethyl-6-(5-methyl-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)- 2,4-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-one

К раствору промежуточного соединения 30 (7-хлор-2-этил-6-(5-метил-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она) (300 мг, 0,73 ммоль) в CH₂Cl₂ (10 мл) добавляли промежуточное соединение 11 ((S)-1-(пиримидин-2-ил)этан-1-амина гидрохлорид) (232 мг, 1,46 ммоль) и DIPEA (471 мг, 3,65 ммоль). Смесь перемешивали при 35°C в течение 16 часов. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент, CH₂Cl₂: MeOH= от 60:1 до 50:1) с получением соединения 5 (300 мг, выход 82,3%, чистота 99,4%, ee: 95,84%) в виде желтых твердых веществ. To a solution of intermediate 30 (7-chloro-2-ethyl-6-(5-methyl-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2,4-dihydro-5H-pyrazolo[4, 3-b]pyridin-5-one) (300 mg, 0.73 mmol) in CH ₂ Cl ₂ (10 ml) was added intermediate 11 ((S)-1-(pyrimidin-2-yl)ethan-1- amine hydrochloride) (232 mg, 1.46 mmol) and DIPEA (471 mg, 3.65 mmol). The mixture was stirred at 35°C for 16 hours. The mixture was then concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (gradient, CH ₂ Cl ₂ : MeOH= 60:1 to 50:1) to give compound 5 (300 mg, yield 82.3%, purity 99.4%, ee: 95, 84%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура B-2, способ 4): R_T=1,44 минуты, масса рассч. для C₂₆H₂₉N₉O₂ 499,57, масса/заряд найденное значение 500,4 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B-2, method 4): R _T =1.44 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₂₉ N ₉ O ₂ 499.57, mass/charge found value is 500.4 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,78-8,76 (m, 2H), 7,50 (s, 1H), 7,34-7,32 (m, 3H), 6,46-6,41 (m, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 3,86-3,84 (m, 4H), 2,94-2,92 (m, 4H), 2,42 (s, 3H), 1,85 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,39 (t, J=7,6 Гц, 3H).General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.78-8.76 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.34-7.32 (m, 3H), 6.46-6.41 (m, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 3.86-3.84 (m, 4H), 2.94-2.92 ( m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.85 (d, J =6.8 Hz, 3H), 1.39 (t, J =7.6 Hz, 3H).

Пример 6Example 6

Получение соединения 6 Receiving connection 6

a) Получение промежуточного соединения 32 a) Preparation of intermediate 32

2-Фтор-4-морфолино-6-нитроанилин2-Fluoro-4-morpholino-6-nitroaniline

К дегазированной суспензии промежуточного соединения 31 (4-бром-2-фтор-6-нитроанилина) (5,0 г, 21,3 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (586 мг, 0,64 ммоль), (2-бифенил)ди-трет-бутилфосфина (JohnPhos) (379 мг, 1,27 ммоль) и t-BuONa (2,86 г, 29,78 ммоль) в THF (50 мл) добавляли морфолин (5,55 г, 63,8 ммоль). Смесь перемешивали при 60^oC в течение 18 часов. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью хроматографии на силикагеле (смесь петролейный эфир: EtOAc=5: 1) с получением промежуточного соединения 32 (780 мг, выход 15,2%) в виде желтых твердых веществ. To a degassed suspension of intermediate 31 (4-bromo-2-fluoro-6-nitroaniline) (5.0 g, 21.3 mmol), tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0) (586 mg, 0.64 mmol), ( 2-biphenyl)di-tert-butylphosphine (JohnPhos) (379 mg, 1.27 mmol) and t -BuONa (2.86 g, 29.78 mmol) in THF (50 ml) was added morpholine (5.55 g, 63.8 mmol). The mixture was stirred at 60 ^o C for 18 hours. After cooling to room temperature, the mixture was concentrated under reduced pressure to give a residue, which was purified by silica gel chromatography (petroleum ether:EtOAc=5:1) to give intermediate 32 (780 mg, 15.2% yield) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=1,60 минуты, масса рассч. для C₁₀H₁₂FN₃O₃ 241,1, масса/заряд найденное значение 242,2 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =1.60 minutes, mass calc. for C ₁₀ H ₁₂ FN ₃ O ₃ 241.1, mass/charge found value is 242.2 [M+H] ⁺ .

b) Получение промежуточного соединения 33 b) Preparation of intermediate 33

3-Фтор-5-морфолинобензол-1,2-диамин3-Fluoro-5-morpholinobenzene-1,2-diamine

Смесь промежуточного соединения 32 (2-фтор-4-морфолино-6-нитроанилина) (780 мг, 3,23 ммоль) и Ni Ренея (1 г) в диоксане (15 мл) перемешивали при комнатной температуре под давлением атмосферы газообразного водорода в течение 4 часов. Ni Ренея отфильтровывали и фильтрат непосредственно применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Mixture of intermediate 32 (2-fluoro-4-morpholino-6-nitroaniline) (780 mg, 3.23 mmol) and Raney Ni (1 g) in dioxane (15 ml) were stirred at room temperature under a hydrogen gas atmosphere for 4 hours. Raney's Ni was filtered off and the filtrate was directly used in the next step without further purification.

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=1,27 минуты, масса рассч. для C₁₀H₁₄FN₃O 211,1, масса/заряд найденное значение 212,2 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =1.27 minutes, mass calc. for C ₁₀ H ₁₄ FN ₃ O 211.1, mass/charge found value is 212.2 [M+H] ⁺ .

c) Получение промежуточного соединения 34 c) Preparation of intermediate 34

7-Хлор-2-этил-6-(4-фтор-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-4-(4-метоксибензил)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он7-Chloro-2-ethyl-6-(4-fluoro-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-(4-methoxybenzyl)-2,4-dihydro-5H-pyrazolo[ 4,3-b]pyridin-5-one

К смеси промежуточного соединения 21 (7-хлор-4-(4-метоксибензил)-2-этил-5-оксо-4,5-дигидро-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-6-карбальдегида) (1,11 г, 3,23 ммоль) в диоксане (25 мл) добавляли FeCl₃ (1,04 г, 6,46 ммоль), а затем раствор промежуточного соединения 33 (3-фтор-5-морфолинобензол-1,2-диамина) в диоксане (15 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут, затем ее выливали в насыщенный NaHCO₃ (50 мл) и экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (100 мл*2). Объединенную органическую фазу промывали с помощью H₂O, солевого раствора, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент, CH₂Cl₂: MeOH=от 100:0 до 60:1) с получением промежуточного соединения 35 (650 мг, выход 37,5%) в виде коричневых твердых веществ. To a mixture of intermediate 21 (7-chloro-4-(4-methoxybenzyl)-2-ethyl-5-oxo-4,5-dihydro-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridine-6-carbaldehyde) (1 .11 g, 3.23 mmol) in dioxane (25 ml) was added FeCl ₃ (1.04 g, 6.46 mmol), followed by a solution of intermediate 33 (3-fluoro-5-morpholinobenzene-1,2-diamine ) in dioxane (15 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 15 minutes, then it was poured into saturated NaHCO ₃ (50 ml) and extracted with CH ₂ Cl ₂ (100 ml*2). The combined organic phase was washed with H ₂ O, brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (gradient, CH ₂ Cl ₂ : MeOH=100:0 to 60:1) to give intermediate 35 (650 mg, 37.5% yield) as brown solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=1,62 минуты, масса рассч. для C₂₇H₂₆ClFN₆O₃ 536,2, масса/заряд найденное значение 537,3 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =1.62 minutes, mass calc. for C ₂₇ H ₂₆ ClFN ₆ O ₃ 536.2, mass/charge found value is 537.3 [M+H] ⁺ .

d) Получение промежуточного соединения 35 d) Preparation of intermediate 35

7-Хлор-2-этил-6-(4-фтор-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он7-Chloro-2-ethyl-6-(4-fluoro-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2,4-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin- 5-on

К раствору промежуточного соединения 34 (7-хлор-2-этил-6-(4-фтор-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-4-(4-метоксибензил)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она) (650 мг, 1,21 ммоль) в CF₃COOH (20 мл) добавляли TfOH (537 мг, 3,63 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении. pH остатка доводили до 8 насыщенным раствором NaHCO₃. Полученную смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (50 мл*2). Объединенную органическую фазу промывали с помощью H₂O и солевого раствора, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали с получением промежуточного соединения 35 в виде желтых твердых веществ (700 мг, выход >100%), которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. To a solution of intermediate 34 (7-chloro-2-ethyl-6-(4-fluoro-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-4-(4-methoxybenzyl)-2,4- Dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-one) (650 mg, 1.21 mmol) in CF ₃ COOH (20 ml) was added TfOH (537 mg, 3.63 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was then concentrated under reduced pressure. The pH of the residue was adjusted to 8 with a saturated NaHCO ₃ solution. The resulting mixture was extracted with CH ₂ Cl ₂ (50 ml*2). The combined organic phase was washed with H ₂ O and brine, dried over Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to give intermediate 35 as a yellow solid (700 mg, >100% yield), which was used in the next step without further cleaning.

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=1,32 минуты, масса рассч. для C₁₉H₁₈ClFN₆O₂ 416,1, масса/заряд найденное значение 417,3 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =1.32 minutes, mass calc. for C ₁₉ H ₁₈ ClFN ₆ O ₂ 416.1, mass/charge found value is 417.3 [M+H] ⁺ .

e) Получение соединения 6 e) Obtaining compound 6

(S)-2-этил-6-(4-фтор-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он(S)-2-ethyl-6-(4-fluoro-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)- 2,4-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-one

К раствору промежуточного соединения 35 (7-хлор-2-этил-6-(4-фтор-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-она) (700 мг, 1,68 ммоль) в CHCl₃ (20 мл) добавляли промежуточное соединение 11 ((S)-1-(пиримидин-2-ил)этан-1-амина гидрохлорид) (402 мг, 2,52 ммоль), KHCO₃ (504 мг, 5,04 ммоль) и 18-краун-6 (665 мг, 2,52 ммоль). Смесь перемешивали при 60°C в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь экстрагировали с помощью CH₂Cl₂ (50 мл*2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным раствором KHCO₃ (50 мл*3), H₂O и солевым раствором, высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂: MeOH =80:1) с получением соединения 6 (316,18 мг, выход 35,7% , чистота 97,3%, ee: 96,08%) в виде желтых твердых веществ. To a solution of intermediate 35 (7-chloro-2-ethyl-6-(4-fluoro-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2,4-dihydro-5H-pyrazolo[4, 3-b]pyridin-5-one) (700 mg, 1.68 mmol) in CHCl₃ (20 ml) add intermediate 11 ((S)-1-(pyrimidin-2-yl)ethan-1-amine hydrochloride) (402 mg, 2.52 mmol), KHCO₃ (504 mg, 5.04 mmol) and 18-crown-6 (665 mg, 2.52 mmol). The mixture was stirred at 60°C for 16 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was extracted with CH₂Cl₂ (50ml*2). The combined organic phase was washed with saturated KHCO solution₃ (50 ml*3), H₂O and saline solution, dried over Na₂SO₄, filtered and concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (CH₂Cl₂: MeOH =80:1) to obtain compound 6 (316.18 mg, 35.7% yield, 97.3% purity, ee: 96.08%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=1,43 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₆FN₉O₂ 503,5, масса/заряд найденное значение 504,4 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =1.43 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₆ FN ₉ O ₂ 503.5, mass/charge found value is 504.4 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,77 (d, J=4,0 Гц, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,36-7,35 (m, 1H), 6,93-6,922 (m, 1H), 6,74-6,68 (m, 1H), 6,42-6,35 (m, 1H), 4,27-4,19 (m, 2H), 3,88-3,83 (m, 4H), 3,17-3,13 (m, 4H), 1,84 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,41 (t, J=6,8 Гц, 3H).General Procedure A-2: ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.77 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.35 (m, 1H), 6.93-6.922 (m, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 6.42-6.35 (m, 1H), 4.27-4.19 (m, 2H), 3.88-3.83 (m, 4H), 3.17-3.13 (m, 4H), 1.84 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1, 41 (t, J= 6.8 Hz, 3H).

Следующие соединения получали в соответствии с протоколами реакций одного из вышеприведенных примеров с применением альтернативных исходных веществ при необходимости. (В таблице 1 пр. X указывает на то, что получение данного соединения описано в примере X, или что оно получено в соответствии с примером X).The following compounds were prepared according to the reaction protocols of one of the examples above, using alternative starting materials as necessary. (In Table 1, ex. X indicates that the preparation of a given compound is described in example X, or that it was prepared in accordance with example X).

Специалисту в данной области техники будет понятно, что соединения, синтезируемые с применением указанных протоколов, могут существовать в виде сольвата, например гидрата, и/или содержат остаточный растворитель или незначительные примеси. Соединения, выделенные в солевой форме, могут характеризоваться целочисленным стехиометрическим индексом, т. е. представлять собой моно- или дисоли, или промежуточным стехиометрическим индексом. One skilled in the art will appreciate that compounds synthesized using these protocols may exist as a solvate, such as a hydrate, and/or contain residual solvent or minor impurities. Compounds isolated in salt form can be characterized by an integer stoichiometric index, that is, they can be mono- or disols, or an intermediate stoichiometric index.

Таблица 1 Table 1

ID соединенияConnection ID СтруктураStructure ПримерExample Соединение 7Connection 7 Пример 1Example 1 Соединение 8Connection 8 Пример 1Example 1 Соединение 9Connection 9 Пример 1Example 1 Соединение 10Connection 10 Пример 1Example 1 Соединение 11Connection 11 Пример 1Example 1 Соединение 12Connection 12 Пример 1Example 1 Соединение 13Connection 13 Пример 1Example 1 Соединение 14Connection 14 Пример 1Example 1 Соединение 15Connection 15 Пример 1Example 1 Соединение 16Connection 16 Пример 1Example 1 Соединение 17Connection 17 Пример 1Example 1 Соединение 18Connection 18 Пример 1Example 1 Соединение 19Connection 19 Пример 1Example 1 Соединение 20Connection 20 Пример 1Example 1 Соединение 21Connection 21 Пример 1Example 1 Соединение 22Connection 22 Пример 1Example 1 Соединение 23Connection 23 Пример 1Example 1 Соединение 24Connection 24 Пример 1Example 1 Соединение 25Connection 25 Пример 1Example 1 Соединение 26Connection 26 Пример 1Example 1 Соединение 27Connection 27 Пример 1Example 1 Соединение 28Connection 28 Пример 1Example 1 Соединение 29Connection 29 Пример 1Example 1 Соединение 30Connection 30 Пример 1Example 1 Соединение 31Compound 31 Пример 1Example 1 Соединение 32Connection 32 Пример 1Example 1 Соединение 33Connection 33 Пример 1Example 1 Соединение 34Connection 34 Пример 1Example 1 Соединение 35Connection 35 Пример 1Example 1 Соединение 1Connection 1 Пример 1Example 1 Соединение 36Connection 36 Пример 1Example 1 Соединение 37Connection 37 Пример 1Example 1 Соединение 38Connection 38 Пример 2Example 2 Соединение 39Connection 39 Пример 2Example 2 Соединение 40Connection 40 Пример 2Example 2 Соединение 41Compound 41 Пример 2Example 2 Соединение 42Connection 42 Пример 2Example 2 Соединение 2Connection 2 Пример 2Example 2 Соединение 3Connection 3 Пример 3Example 3 Соединение 43Connection 43 Пример 3Example 3 Соединение 4AConnection 4A Пример 4Example 4 Соединение 4BConnection 4B Пример 4Example 4 Соединение 44Connection 44 Пример 5Example 5 Соединение 45Connection 45 Пример 5Example 5 Соединение 46Connection 46 Пример 5Example 5 Соединение 47Compound 47 Пример 5Example 5 Соединение 48Connection 48 Пример 5Example 5 Соединение 49Connection 49 Пример 5Example 5 Соединение 50Connection 50 Пример 5Example 5 Соединение 51Connection 51 Пример 5Example 5 Соединение 52Connection 52 Пример 5Example 5 Соединение 53Connection 53 Пример 5Example 5 Соединение 54Connection 54 Пример 5Example 5 Соединение 5Connection 5 Пример 5Example 5 Соединение 6Connection 6 Пример 6Example 6 Соединение 55Connection 55 Пример 5Example 5 Соединение 56Connection 56 Пример 5Example 5

Пример 7Example 7

Получение промежуточных соединений 39 и 41, применяемых в синтезе соединений 7 и 8 в соответствии с примером 1.Preparation of intermediates 39 and 41 used in the synthesis of compounds 7 and 8 according to example 1.

a) Получение промежуточного соединения 37 a) Preparation of intermediate 37

(Rac)-4-(3,4-динитрофенил)-2-(трифторметил)морфолин(Rac)-4-(3,4-dinitrophenyl)-2-(trifluoromethyl)morpholine

Смесь промежуточного соединения 36 (4-фтор-1,2-динитробензола) (800 мг, 4,30 ммоль), (rac)-2-(трифторметил)морфолина гидрохлорида (988 мг, 5,16 ммоль) и диизопропилэтиламина (2,18 г, 21,5 ммоль) в этаноле (10 мл) перемешивали при 45°C в течение 16 часов. Смесь концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: смесь петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 85/15). Необходимые фракции собирали и растворитель концентрировали до сухого состояния под вакуумом с получением промежуточного соединения 37 (1,00 г, чистота 95%, выход 68,8%) в виде желтых твердых веществ.A mixture of intermediate 36 (4-fluoro-1,2-dinitrobenzene) (800 mg, 4.30 mmol), (rac)-2-(trifluoromethyl)morpholine hydrochloride (988 mg, 5.16 mmol) and diisopropylethylamine (2, 18 g, 21.5 mmol) in ethanol (10 ml) was stirred at 45°C for 16 hours. The mixture was concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by silica gel column chromatography (eluent: petroleum ether/ethyl acetate 100/0 to 85/15). The required fractions were collected and the solvent was concentrated to dryness under vacuum to give intermediate 37 (1.00 g, 95% purity, 68.8% yield) as yellow solids.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ=8,08 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,63 (d, J=2,6 Гц, 1H), 7,29-7,19 (m, 1H), 4,44-4,29 (m, 1H), 4,20-4,02 (m, 2H), 3,99-3,88 (m, 1H), 3,78-3,65 (m, 1H), 3,19-3,07 (m, 2H).General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ⁶ ) (Varian) δ=8.08 (d, J =9.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J =2.6 Hz, 1H ), 7.29-7.19 (m, 1H), 4.44-4.29 (m, 1H), 4.20-4.02 (m, 2H), 3.99-3.88 (m , 1H), 3.78-3.65 (m, 1H), 3.19-3.07 (m, 2H).

b) Получение промежуточного соединения 38 b) Preparation of intermediate 38

(S*)-4-(3,4-динитрофенил)-2-(трифторметил)морфолина (S*)-4-(3,4-dinitrophenyl)-2-(trifluoromethyl)morpholine

и And

получение промежуточного соединения 40 obtaining intermediate 40

(R*)-4-(3,4-динитрофенил)-2-(трифторметил)морфолина (R*)-4-(3,4-dinitrophenyl)-2-(trifluoromethyl)morpholine

Промежуточное соединение 37 ((rac)-4-(3,4-динитрофенил)-2-(трифторметил)морфолин) отделяли с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: AS (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O EtOH, A:B =50:50 при 60 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом с получением промежуточного соединения 38 (480 мг, чистота 99,5%, выход 47,8%) в виде желтых твердых веществ. SFC (способ 21): R_T=3,42 мин., площадь пика: 100%, и с получением промежуточного соединения 40, которое непосредственно применяли для синтеза промежуточного соединения 41. Intermediate 37 ((rac)-4-(3,4-dinitrophenyl)-2-(trifluoromethyl)morpholine) separated using supercritical mobile phase chromatography (separation condition: AS (250 mm*30 mm, 10 μm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O EtOH, A:B =50:50 at 60 ml/min.; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). The pure fractions were collected and volatiles were removed in vacuo to yield intermediate 38 (480 mg, 99.5% purity, 47.8% yield) as yellow solids. SFC (method 21): R_T=3.42 min, peak area: 100%, yielding intermediate 40, which was directly used for the synthesis of intermediate 41.

c) Получение промежуточного соединения 39c) Preparation of intermediate 39

(S*)-4-(2-(трифторметил)морфолино)бензол-1,2-диамин(S*)-4-(2-(trifluoromethyl)morpholino)benzene-1,2-diamine

Влажный палладий на активированном угле (100 мг, 10% на активированном угле) добавляли к раствору промежуточного соединения 38 ((S*)-4-(3,4-динитрофенил)-2-(трифторметил)морфолина) (480 мг, 1,49 ммоль) в метаноле (25 мл). Суспензию дегазировали под вакуумом и продували водородом несколько раз, а затем смесь перемешивали в атмосфере водорода (40 фунтов/кв. дюйм) при 25°C в течение 12 часов. Суспензию фильтровали через слой целита и осадок на фильтре промывали метанолом (50 мл x 2). Фильтрат концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 39 (450 мг, неочищенное) в виде коричневых твердых веществ, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки. Wet palladium on carbon (100 mg, 10% on carbon) was added to a solution of intermediate 38 ((S*)-4-(3,4-dinitrophenyl)-2-(trifluoromethyl)morpholine) (480 mg, 1.49 mmol) in methanol (25 ml). The suspension was degassed under vacuum and purged with hydrogen several times, and then the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere (40 psi) at 25°C for 12 hours. The suspension was filtered through a pad of celite and the filter cake was washed with methanol (50 ml x 2). The filtrate was concentrated in vacuo to give intermediate 39 (450 mg, crude) as a brown solid, which was used in the next step without further purification.

LC-MS (ESI) (общая процедура B, способ 6): R_T=1,75 минуты, масса рассч. для C₁₁H₁₄F₃N₃O 261,11, масса/заряд найденное значение 262,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B, method 6): R _T =1.75 minutes, mass calc. for C ₁₁ H ₁₄ F ₃ N ₃ O 261.11, mass/charge found value is 262.1 [M+H] ⁺ .

d) Получение промежуточного соединения 41d) Preparation of intermediate 41

(R*)-4-(2-(трифторметил)морфолино)бензол-1,2-диамин(R*)-4-(2-(trifluoromethyl)morpholino)benzene-1,2-diamine

Синтез промежуточного соединения 41 осуществляли подобно синтезу промежуточного соединения 39 с получением промежуточного соединения 41 (460 мг, неочищенное) (начиная с промежуточного соединения 40) в виде коричневых твердых веществ. The synthesis of intermediate 41 was carried out similarly to the synthesis of intermediate 39 to obtain intermediate 41 (460 mg, crude) (starting with intermediate 40) as brown solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура B, способ 6): R_T=1,75 минуты, масса рассч. для C₁₁H₁₄F₃N₃O 261,11, масса/заряд найденное значение 262,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B, method 6): R _T =1.75 minutes, mass calc. for C ₁₁ H ₁₄ F ₃ N ₃ O 261.11, mass/charge found value is 262.1 [M+H] ⁺ .

Пример 8Example 8

Получение промежуточного соединения 44, применяемого в синтезе соединения 12 в соответствии с примером 1Preparation of intermediate 44 used in the synthesis of compound 12 according to Example 1

a) Получение промежуточного соединения 43a) Preparation of intermediate 43

5-((25-((2 RR ,6,6 RR )-2,6-диметилморфолино)-2-нитроанилин)-2,6-dimethylmorpholino)-2-nitroaniline

Суспензию промежуточного соединения 42 (5-фтор-2-нитроанилина) (0,904 г, 5,79 ммоль), (2R,6R)-2,6-диметилморфолина (1,00 г, 8,68 ммоль), N, N-диизопропилэтиламина (3 мл, 18,2 ммоль) и 1-бутанола (10 мл) перемешивали при 120°C в течение 12 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в воду (50 мл). Затем смесь экстрагировали дихлорметаном (50 мл x 3) и объединенные органические слои промывали водой (50 мл x 3) и солевым раствором (50 мл x 3). Отделенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: смесь петролейный эфир:этилацетат от 1:0 до 1:1) с получением промежуточного соединения 43 (0,950 г, чистота 99,7%, выход 65,1%) в виде желтых твердых веществ. Suspension of intermediate 42 (5-fluoro-2-nitroaniline) (0.904 g, 5.79 mmol), ( 2R,6R )-2,6-dimethylmorpholine (1.00 g, 8.68 mmol), N, N - diisopropylethylamine (3 ml, 18.2 mmol) and 1-butanol (10 ml) were stirred at 120°C for 12 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was poured into water (50 ml). The mixture was then extracted with dichloromethane (50 ml x 3) and the combined organic layers were washed with water (50 ml x 3) and brine (50 ml x 3). The separated organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (eluent: 1:0 to 1:1 petroleum ether:ethyl acetate) to give intermediate 43 (0.950 g, purity 99, 7%, yield 65.1%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 9):R_T=0,79 минуты, масса рассч. для C₁₂H₁₇N₃O₃ 251,13, масса/заряд найденное значение 252,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure C, method 9):R _T= 0.79 minutes, mass calc. for C ₁₂ H ₁₇ N ₃ O ₃ 251.13, mass/charge found value is 252.0 [M+H] ⁺ .

b) Получение промежуточного соединения 44b) Preparation of intermediate 44

4-((24-((2 RR ,6,6 RR )-2,6-диметилморфолино)бензол-1,2-диамин)-2,6-dimethylmorpholino)benzene-1,2-diamine

Цинк (1,11 г, 16,9 ммоль) добавляли к раствору, состоящему из промежуточного соединения 43 (5-((2R,6R)-2,6-диметилморфолино)-2-нитроанилина) (0,850 г, 3,38 ммоль), хлорида аммония (2,71 г, 50,7 ммоль) в тетрагидрофуране (25 мл), этанола (25 мл) и воды (10 мл) при 20°C. Затем реакционную смесь перемешивали при 90°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и суспензию фильтровали через слой Celite®, а слой промывали водой (10 мл). Фильтрат выливали в воду (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: смесь петролейный эфир:этилацетат от 1: 0 до 0: 1) с получением промежуточного соединения 44 (0,810 г, чистота 87%, выход 94%) в виде бледно-желтого твердого вещества. Zinc (1.11 g, 16.9 mmol) was added to a solution consisting of intermediate 43 (5-(( 2R,6R )-2,6-dimethylmorpholino)-2-nitroaniline) (0.850 g, 3.38 mmol ), ammonium chloride (2.71 g, 50.7 mmol) in tetrahydrofuran (25 ml), ethanol (25 ml) and water (10 ml) at 20°C. The reaction mixture was then stirred at 90°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to room temperature and the suspension was filtered through a pad of Celite® and the layer was washed with water (10 ml). The filtrate was poured into water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (eluent: 1:0 to 0:1 petroleum ether:ethyl acetate) to give intermediate 44 (0.810 g, 87% purity , yield 94%) as a pale yellow solid.

LC-MS (ESI) (общая процедура B, способ 5): R_T=0,32 минуты, масса рассч. для C₁₂H₁₉N₃O 221,15, масса/заряд найденное значение 222,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B, method 5): R_T=0.32 minutes, mass calc. for C₁₂H₁₉N₃O 221.15, mass/charge found value 222.0 [M+H]⁺.

Пример 9Example 9

Получение промежуточного соединения 47, применяемого в синтезе соединения 13 в соответствии с примером 1Preparation of intermediate 47 used in the synthesis of compound 13 according to Example 1

a) Получение промежуточного соединения 45a) Preparation of intermediate 45

4-Бром-3-фтор-2-нитроанилин4-Bromo-3-fluoro-2-nitroaniline

Промежуточное соединение 45 синтезировали из 3-фтор-2-нитроанилина, как описано в WO2012/83170A1.Intermediate 45 was synthesized from 3-fluoro-2-nitroaniline as described in WO2012/83170A1.

b) Получение промежуточного соединения 46b) Preparation of intermediate 46

4-(3,6-Дигидро-24-(3,6-Dihydro-2 HH -пиран-4-ил)-3-фтор-2-нитроанилин-pyran-4-yl)-3-fluoro-2-nitroaniline

Промежуточное соединение 45 (4-бром-3-фтор-2-нитроанилин) (2,00 г, 8,51 ммоль), 2-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан (1,97 г, 9,36 ммоль), карбонат натрия (0,902 г, 8,51 ммоль), 1,4-диоксан (48 мл) и воду (12 мл) добавляли в круглодонную колбу. Смесь барботировали азотом в течение 5 минут и затем обрабатывали [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладием (II) (1,24 г, 1,70 ммоль). Смесь барботировали азотом в течение дополнительных 5 минут и затем нагревали при 100^oC в течение 16 часов. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Остаток экстрагировали дихлорметаном (100 мл x 3). Объединенные органические экстракты высушивали над Na₂SO₄(s) и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: смесь петролейный эфир:этилацетат=3: 1) с получением промежуточного соединения 46 в виде желтых твердых веществ (1,60 г, чистота 95%, выход 74,98%).Intermediate 45 (4-bromo-3-fluoro-2-nitroaniline) (2.00 g, 8.51 mmol), 2-(3,6-dihydro- 2H- pyran-4-yl)-4,4 ,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane (1.97 g, 9.36 mmol), sodium carbonate (0.902 g, 8.51 mmol), 1,4-dioxane (48 ml) and water ( 12 ml) was added to the round bottom flask. The mixture was bubbled with nitrogen for 5 minutes and then treated with [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (1.24 g, 1.70 mmol). The mixture was bubbled with nitrogen for an additional 5 minutes and then heated at 100 ^° C for 16 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product. The residue was extracted with dichloromethane (100 ml x 3). The combined organic extracts were dried over Na ₂ SO ₄ (s) and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (eluent: petroleum ether:ethyl acetate=3:1) to give intermediate 46 as yellow solids (1.60 g, purity 95%, yield 74.98%).

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ 7,30 (t, J=8,6 Гц, 1H), 6,87 (br. s., 2H), 6,73 (dd, J=0,9, 9,0 Гц, 1H), 5,95 (s, 1H), 4,25-4,12 (m, 2H), 3,76 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,34 (s, 2H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 7.30 (t, J =8.6 Hz, 1H), 6.87 ( ^br . s., 2H), 6, 73 (dd, J =0.9, 9.0 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 4.25-4.12 (m, 2H), 3.76 (t, J =5, 4 Hz, 2H), 2.34 (s, 2H).

c) Получение промежуточного соединения 47c) Preparation of intermediate 47

3-Фтор-4-(тетрагидро-23-Fluoro-4-(tetrahydro-2 HH -пиран-4-ил)бензол-1,2-диамин-pyran-4-yl)benzene-1,2-diamine

Влажный палладий на активированном угле (0,5 г, 10% на активированном угле) добавляли к раствору, состоящему из промежуточного соединения 46 (4-(3,6-дигидро-2H-пиран-4-ил)-3-фтор-2-нитроанилина) (1,00 г, 4,20 ммоль) и метанола (30 мл). Смесь барботировали водородом в течение 5 минут и затем перемешивали при 50°C в атмосфере водорода (40 фунтов/кв. дюйм) в течение 12 часов. Суспензию фильтровали через слой Celite^® и слой промывали метанолом (10 мл). Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 47 (0,85 г, чистота 90%, определенная с помощью TLC, выход 86,7%) в виде коричневого масла.Wet palladium on carbon (0.5 g, 10% on carbon) was added to a solution consisting of intermediate 46 (4-(3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl)-3-fluoro-2 -nitroaniline) (1.00 g, 4.20 mmol) and methanol (30 ml). The mixture was bubbled with hydrogen for 5 minutes and then stirred at 50°C under a hydrogen atmosphere (40 psi) for 12 hours. The suspension was filtered through a pad of ^Celite® and the layer was washed with methanol (10 ml). The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give intermediate 47 (0.85 g, 90% purity by TLC, 86.7% yield) as a brown oil.

Пример 10Example 10

Получение промежуточного соединения 50, применяемого для получения соединений 15 и 16 в соответствии с примером 1Preparation of intermediate 50 used to prepare compounds 15 and 16 according to Example 1

a) Получение промежуточного соединения 49a) Preparation of intermediate 49

2-Фтор-6-нитро-3-(пиперидин-1-ил)анилин2-Fluoro-6-nitro-3-(piperidin-1-yl)aniline

Раствор промежуточного соединения 48 (2,3-дифтор-6-нитроанилина) (5,00 г, 28,7 ммоль), пиперидина (3,67 г, 43,1 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (15 мл, 85,9 ммоль) в н-бутиловом спирте (30 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Полученную смесь выливали в этилацетат (15 мл) и промывали водой (30 мл x 3). Отделенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения 49 (7,060 г, неочищенное) в виде желтых твердых веществ. A solution of intermediate 48 (2,3-difluoro-6-nitroaniline) (5.00 g, 28.7 mmol), piperidine (3.67 g, 43.1 mmol) and N,N -diisopropylethylamine (15 ml, 85 .9 mmol) in n -butyl alcohol (30 ml) was stirred at 80°C for 12 hours. The resulting mixture was poured into ethyl acetate (15 ml) and washed with water (30 ml x 3). The separated organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give crude intermediate 49 (7.060 g, crude) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 9): R_T=0,91 минуты, масса рассч. для C₁₁H₁₄FN₃O₂ 239,11, масса/заряд найденное значение 239,9 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure C, method 9): R _T =0.91 minutes, mass calc. for C ₁₁ H ₁₄ FN ₃ O ₂ 239.11, mass/charge found value is 239.9 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) (Varian) 7,85 (dd, J=1,8, 9,7 Гц, 1H), 6,27 (dd, J=8,8, 9,5 Гц, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,32-3,25 (m, 4H), 1,75-1,63 (m, 6H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (Varian) 7.85 (dd, J= 1.8, 9.7 Hz, 1H), 6.27 (dd, J= 8.8, 9 .5 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.32-3.25 (m, 4H), 1.75-1.63 (m, 6H)

b) Получение промежуточного соединения 50b) Preparation of intermediate 50

3-Фтор-4-(пиперидин-1-ил)бензол-1,2-диамин3-Fluoro-4-(piperidin-1-yl)benzene-1,2-diamine

Раствор, состоящий из промежуточного соединения 49 (2-фтор-6-нитро-3-(пиперидин-1-ил)анилина) (1,02 г, 4,28 ммоль), цинка (1,40 г, 21,4 ммоль), хлорида аммония (3,40 г, 63,6 ммоль), THF (20 мл), этанола (20 мл) и воды (5 мл), перемешивали при 95°C в течение 1 часа. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали через слой Celite^®. Фильтрат выливали в воду (5 мл) и экстрагировали этилацетатом (10 мл x 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 50 (875 г, неочищенное) в виде желтого твердого вещества, которое применяли непосредственно на следующей стадии.Solution consisting of intermediate 49 (2-fluoro-6-nitro-3-(piperidin-1-yl)aniline) (1.02 g, 4.28 mmol), zinc (1.40 g, 21.4 mmol ), ammonium chloride (3.40 g, 63.6 mmol), THF (20 ml), ethanol (20 ml) and water (5 ml), stirred at 95°C for 1 hour. The reaction mixture was cooled to 25°C and filtered through a pad of Celite ^® . The filtrate was poured into water (5 ml) and extracted with ethyl acetate (10 ml x 3). The combined organic extracts were washed with brine, dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give Intermediate 50 (875 g, crude) as a yellow solid, which was used directly in the next step.

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 9): R_T=0,151 минуты, масса рассч. для C₁₁H₁₆FN₃ 209,13, масса/заряд найденное значение 209,8LC-MS (ESI) (general procedure C, method 9): R _T =0.151 minutes, mass calc. for C ₁₁ H ₁₆ FN ₃ 209.13, mass/charge found value 209.8

Общая процедура A: [M+H]⁺. ¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) (Varian) 6,43-6,39 (m, 1H), 6,37-6,31 (m, 1H), 2,91-2,90 (m, 4H), 1,76-1,68 (m, 4H), 1,57-1,50 (m, 2H)General Procedure A: [M+H] ⁺ . ^1H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (Varian) 6.43-6.39 (m, 1H), 6.37-6.31 (m, 1H), 2.91-2.90 (m, 4H ), 1.76-1.68 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 2H)

Пример 11Example 11

Получение промежуточного соединения 54, применяемого в синтезе соединения 17 в соответствии с примером 1Preparation of intermediate 54 used in the synthesis of compound 17 according to Example 1

a) Получение промежуточного соединения 52a) Preparation of intermediate 52

2,3,5-Трифтор-6-нитроанилин2,3,5-Trifluoro-6-nitroaniline

Смесь, состоящую из промежуточного соединения 51 (2,3,4,6-тетрафторнитробензола) (2,00 г, 10,3 ммоль) и аммиака в диоксане (51 мл), барботировали азотом в течение 5 минут. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Полученную смесь выливали в этилацетат (50 мл) и промывали водой (30 мл x 3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного промежуточного соединения 52, которое очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: смесь петролейный эфир:этилацетат=от 8:1 до 4:1) с получением промежуточного соединения 52 (1,12 г, выход 53,9%) в виде желтого твердого вещества. A mixture consisting of intermediate 51 (2,3,4,6-tetrafluoronitrobenzene) (2.00 g, 10.3 mmol) and ammonia in dioxane (51 ml) was bubbled with nitrogen for 5 minutes. The reaction mixture was then stirred at room temperature for 3 hours. The resulting mixture was poured into ethyl acetate (50 ml) and washed with water (30 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give crude intermediate 52, which was purified by flash column chromatography (eluent: petroleum ether:ethyl acetate=8:1 to 4 :1) to give intermediate 52 (1.12 g, 53.9% yield) as a yellow solid.

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃) (Varian) 6,40-6,25 (m, 1H), 5,91 (br. s., 2H).General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, CDCl ₃ ) (Varian) 6.40-6.25 (m, 1H), 5.91 (br. s., 2H).

b) Получение промежуточного соединения 53b) Preparation of intermediate 53

2,5-Дифтор-3-морфолино-6-нитроанилин2,5-Difluoro-3-morpholino-6-nitroaniline

Раствор промежуточного соединения 52 (2,3,5-трифтор-6-нитроанилина) (100 мг, 0,495 ммоль), морфолина (47,0 мг, 0,539 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (192 мг, 1,49 ммоль) в н-бутиловом спирте (1 мл) перемешивали при 80°C в течение 12 часов. Полученную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта. Полученную смесь выливали в этилацетат (20 мл) и промывали водой (10 мл x 3). Отделенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: смесь петролейный эфир:этилацетат=от 8:1 до 4:1) с получением промежуточного соединения 53 (45,0 мг, выход 31,6%) в виде желтого твердого вещества.A solution of intermediate 52 (2,3,5-trifluoro-6-nitroaniline) (100 mg, 0.495 mmol), morpholine (47.0 mg, 0.539 mmol) and N,N -diisopropylethylamine (192 mg, 1.49 mmol) in n -butyl alcohol (1 ml) was stirred at 80°C for 12 hours. The resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product. The resulting mixture was poured into ethyl acetate (20 ml) and washed with water (10 ml x 3). The separated organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (eluent: petroleum ether:ethyl acetate = 8:1 to 4:1) to give intermediate 53 (45.0 mg, yield 31.6%) as a yellow solid.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) 6,52 (dd, J=6,8, 12,3 Гц, 1H), 6,30 (s, 2H), 3,62-3,54 (m, 4H), 2,85-2,74 (m, 4H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 6.52 (dd, J =6.8, 12.3 Hz ^, 1H), 6.30 (s, 2H), 3, 62-3.54 (m, 4H), 2.85-2.74 (m, 4H).

c) Получение промежуточного соединения 54 c) Preparation of intermediate 54

3,6-Дифтор-4-морфолинобензол-1,2-диамин3,6-Difluoro-4-morpholinobenzene-1,2-diamine

Влажный палладий на активированном угле (50 мг) добавляли к раствору, состоящему из промежуточного соединения 53 (2,5-дифтор-3-морфолино-6-нитроанилина) (45,0 мг, 0,156 ммоль) и метанола (10 мл), в круглодонной колбе объемом 50 мл. Смесь барботировали водородом (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 5 минут и затем перемешивали при 45°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой Celite^®. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 54 (34,4 мг, чистота 53%, выход 50,9%) в виде пурпурного твердого вещества.Wet palladium on activated carbon (50 mg) was added to a solution consisting of intermediate 53 (2,5-difluoro-3-morpholino-6-nitroaniline) (45.0 mg, 0.156 mmol) and methanol (10 ml), in 50 ml round bottom flask. The mixture was bubbled with hydrogen (15 psi) for 5 minutes and then stirred at 45°C for 4 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through a pad of ^Celite® . The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give intermediate 54 (34.4 mg, 53% purity, 50.9% yield) as a purple solid.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) 6,36-6,21 (m, 1H), 4,80 (s, 2H), 4,33 (s, 2H), 3,71-3,66 (m, 4H), 2,69-2,63 (m, 4H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 6.36-6.21 (m, 1H), 4.80 (s, 2H) ^, 4.33 (s, 2H), 3.71-3.66 (m, 4H), 2.69-2.63 (m, 4H).

Пример 12Example 12

Получение промежуточного соединения 58, применяемого для синтеза соединения 25 в соответствии с примером 1Preparation of intermediate 58 used for the synthesis of compound 25 according to Example 1

a) Получение промежуточного соединения 55a) Preparation of intermediate 55

4-Бензил-2,2-дифторморфолин4-Benzyl-2,2-difluoromorpholine

Промежуточное соединение 55 синтезировали как описано в US2016176896A1.Intermediate 55 was synthesized as described in US2016176896A1.

b) Получение промежуточного соединения 56b) Preparation of intermediate 56

2,2-Дифторморфолина трифторацетат2,2-Difluoromorpholine trifluoroacetate

Влажный палладий на активированном угле (90 мг, 10% на активированном угле) добавляли к раствору промежуточного соединения 55 (4-бензил-2,2-дифторморфолина) (930 мг, 4,36 ммоль) и метанола (10 мл) в круглодонной колбе объемом 100 мл. Смесь барботировали водородом в течение 5 минут и затем перемешивали при 45°C в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 часов. Суспензию фильтровали через слой Celite^® и слой промывали этилацетатом (10 мл). pH фильтрата доводили до 4-6 трифторуксусной кислотой и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 56 (1,0 г, неочищенное) в виде белых твердых веществ, которое применяли на следующей стадии без дополнительной очистки.Wet palladium on carbon (90 mg, 10% on carbon) was added to a solution of intermediate 55 (4-benzyl-2,2-difluoromorpholine) (930 mg, 4.36 mmol) and methanol (10 ml) in a round bottom flask volume 100 ml. The mixture was bubbled with hydrogen for 5 minutes and then stirred at 45°C under a hydrogen atmosphere (15 psi) for 16 hours. The suspension was filtered through a pad of ^Celite® and the layer was washed with ethyl acetate (10 ml). The filtrate was adjusted to pH 4-6 with trifluoroacetic acid and concentrated to dryness under reduced pressure to give intermediate 56 (1.0 g, crude) as a white solid, which was used in the next step without further purification.

c) Получение промежуточного соединения 57c) Preparation of intermediate 57

4-(3,4-Динитрофенил)-2,2-дифторморфолин4-(3,4-Dinitrophenyl)-2,2-difluoromorpholine

Раствор, состоящий из 4-фтор-1,2-динитробензола (777 мг, 4,18 ммоль), промежуточного соединения 56 (2,2-дифторморфолина трифторацетата) (900 мг, неочищенное) и N, N-диизопропилэтиламина (1,47 г, 11,4 ммоль) в н-бутаноле (20 мл), перемешивали при 80°C в течение 15 часов перед охлаждением до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: смесь петролейный эфир:этилацетат от 10:1 до 0:1) с получением промежуточного соединения 57 (700 мг, чистота 95%) в виде желтых твердых веществ.A solution consisting of 4-fluoro-1,2-dinitrobenzene (777 mg, 4.18 mmol), intermediate 56 (2,2-difluoromorpholine trifluoroacetate) (900 mg, crude) and N,N -diisopropylethylamine (1.47 g, 11.4 mmol) in n- butanol (20 ml), stirred at 80°C for 15 hours before cooling to room temperature. The reaction mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (eluent: 10:1 to 0:1 petroleum ether:ethyl acetate) to give intermediate 57 (700 mg, purity 95 %) as yellow solids.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ 8,12 (d, J=9,3 Гц, 1H), 7,60 (d, J=2,9 Гц, 1H), 7,24 (dd, J=2,9, 9,5 Гц, 1H), 4,20 (t, J=5,1 Гц, 2H), 4,10 (t, J=8,6 Гц, 2H), 3,68 (t, J=4,9 Гц, 2H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 8.12 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 2.9 ^Hz , 1H ), 7.24 (dd, J= 2.9, 9.5 Hz, 1H), 4.20 (t, J= 5.1 Hz, 2H), 4.10 (t, J= 8.6 Hz , 2H), 3.68 (t, J= 4.9 Hz, 2H)

d) Получение промежуточного соединения 58d) Preparation of intermediate 58

4-(2,2-Дифторморфолино)бензол-1,2-диамин4-(2,2-Difluoromorpholino)benzene-1,2-diamine

Влажный палладий на активированном угле (50 мг, 10% на активированном угле) добавляли к раствору, состоящему из промежуточного соединения 57 (4-(3,4-динитрофенил)-2,2-дифторморфолина) (500 мг, 1,73 ммоль) и метанола (10 мл), в круглодонной колбе объемом 100 мл. Смесь барботировали водородом в течение 5 минут, затем перемешивали при 45°C в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 16 часов перед охлаждением до комнатной температуры. Суспензию фильтровали через слой Celite^® и слой промывали этилацетатом (10 мл). Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 58 (390 мг, чистота 95%, выход 93%) в виде коричневых твердых веществ.Wet palladium on activated carbon (50 mg, 10% on activated carbon) was added to a solution consisting of intermediate 57 (4-(3,4-dinitrophenyl)-2,2-difluoromorpholine) (500 mg, 1.73 mmol) and methanol (10 ml), in a 100 ml round bottom flask. The mixture was bubbled with hydrogen for 5 minutes, then stirred at 45°C under a hydrogen atmosphere (15 psi) for 16 hours before cooling to room temperature. The suspension was filtered through a pad of ^Celite® and the layer was washed with ethyl acetate (10 ml). The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give intermediate 58 (390 mg, 95% purity, 93% yield) as a brown solid.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ 6,39 (d, J=8,2 Гц, 1H), 6,22 (d, J=2,6 Гц, 1H), 6,04 (dd, J=2,6, 8,4 Гц, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,12-4,03 (m, 4H), 3,18 (t, J=8,0 Гц, 2H), 2,98 (t, J=4,5 Гц, 2H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 6.39 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 6.22 ⁽ d, J= 2.6 Hz, 1H ), 6.04 (dd, J= 2.6, 8.4 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.12-4.03 (m, 4H), 3.18 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 4.5 Hz, 2H).

Пример 13Example 13

Получение промежуточного соединения 61, применяемого для синтеза соединения 26, в соответствии с примером 1Preparation of intermediate 61 used for the synthesis of compound 26 according to Example 1

a) Получение промежуточного соединения 60a) Preparation of intermediate 60

2-Нитро-5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)анилин2-Nitro-5-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)aniline

Раствор 1-(2,2,2-трифторэтил)пиперазина гидрохлорида (1,00 г, 4,15 ммоль), промежуточного соединения 59 (5-фтор-2-нитроанилина) (0,432 г, 2,77 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (2,4 мл, 14 ммоль) в н-бутаноле (5 мл) перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Полученную смесь выливали в этилацетат (20 мл). Отделенный органический слой промывали водой (10 мл x 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 60 (836,5 мг, неочищенное) в виде желтого твердого вещества, которое применяли непосредственно на следующей стадии.A solution of 1-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazine hydrochloride (1.00 g, 4.15 mmol), intermediate 59 (5-fluoro-2-nitroaniline) (0.432 g, 2.77 mmol) and N, N -diisopropylethylamine (2.4 ml, 14 mmol) in n -butanol (5 ml) was stirred at 80°C for 18 hours. The resulting mixture was poured into ethyl acetate (20 ml). The separated organic layer was washed with water (10 ml x 3), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give intermediate 60 (836.5 mg, crude) as a yellow solid, which was used directly to the next stage.

b) Получение промежуточного соединения 61b) Preparation of intermediate 61

4-(4-(2,2,2-Трифторэтил)пиперазин-1-ил)бензол-1,2-диамин4-(4-(2,2,2-Trifluoroethyl)piperazin-1-yl)benzene-1,2-diamine

Раствор, состоящий из промежуточного соединения 60 (2-нитро-5-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)анилина) (1,00 г, 3,29 ммоль), цинка (1,08 г, 16,4 ммоль), хлорида аммония (2,64 г, 49,3 ммоль), THF (20 мл), этанола (20 мл) и воды (10 мл), перемешивали при 95°C в течение 3 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали. Фильтрат выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (70 мл x 3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: смесь этилацетат:петролейный эфир от 0:1 до 1:1) с получением промежуточного соединения 61 (390 мг, чистота 86,3%, выход 37,3%) в виде коричневых твердых веществ.A solution consisting of intermediate 60 (2-nitro-5-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)aniline) (1.00 g, 3.29 mmol), zinc (1. 08 g, 16.4 mmol), ammonium chloride (2.64 g, 49.3 mmol), THF (20 ml), ethanol (20 ml) and water (10 ml), stirred at 95°C for 3 hours . The reaction mixture was cooled to 25°C and filtered. The filtrate was poured into water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (70 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (eluent: 0:1 to 1:1 ethyl acetate:petroleum ether) to give intermediate 61 (390 mg, purity 86, 3%, yield 37.3%) as brown solids.

LC-MS (ESI)（ процедура B, способ 6）: R_T=1,55 минуты, масса рассч. для C₁₂H₁₇F₃N₄ 274,14, масса/заряд найденное значение 275,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI)（ procedure B, method 6）: R _T =1.55 minutes, mass calc. for C ₁₂ H ₁₇ F ₃ N ₄ 274.14, mass/charge found value is 275.1 [M+H] ⁺ .

Пример 14Example 14

Получение промежуточного соединения 67, применяемого для получения соединения 27, в соответствии с примером 1Preparation of Intermediate 67 Used to Prepare Compound 27 According to Example 1

a) Получение промежуточного соединения 63a) Preparation of intermediate 63

2-Фтор-6-нитро-3-(пиперидин-1-ил)анилин2-Fluoro-6-nitro-3-(piperidin-1-yl)aniline

Раствор промежуточного соединения 62 (2,3-дифтор-6-нитроанилина) (10,0 г, 57,4 ммоль), пиперидина (7,34 г, 86,2 ммоль) и N, N-диизопропилэтиламина (7,42 г, 57,4 ммоль) в н-бутаноле (400 мл) перемешивали при 80°C в течение 18 часов. Полученную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который растворяли в этилацетате (800 мл). Органический слой промывали водой (400 мл x 3), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 63 (10,02 г, чистота 96,3%, выход 70,2%) в виде желтых твердых веществ.A solution of intermediate 62 (2,3-difluoro-6-nitroaniline) (10.0 g, 57.4 mmol), piperidine (7.34 g, 86.2 mmol) and N,N -diisopropylethylamine (7.42 g , 57.4 mmol) in n-butanol (400 ml) was stirred at 80°C for 18 hours. The resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was dissolved in ethyl acetate (800 ml). The organic layer was washed with water (400 ml x 3), dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give intermediate 63 (10.02 g, 96.3% purity, 70.2% yield) as yellow solids.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 7,74 (dd, J=1,3, 9,7 Гц, 1H), 7,09 (br. s., 2H), 6,38 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,26-3,24 (m, 4H), 1,60-1,58 (m, 6H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 7.74 ⁽ dd, J =1.3, 9.7 Hz, 1H), 7.09 (br. s., 2H) , 6.38 (t, J =9.2 Hz, 1H), 3.26-3.24 (m, 4H), 1.60-1.58 (m, 6H)

b) Получение промежуточного соединения 64b) Preparation of intermediate 64

Трет-бутил-(2-фтор-6-нитро-3-(пиперидин-1-ил)фенил)карбаматTert-butyl-(2-fluoro-6-nitro-3-(piperidin-1-yl)phenyl)carbamate

Раствор промежуточного соединения 63 (2-фтор-6-нитро-3-(пиперидин-1-ил)анилина) (2,00 г, 8,36 ммоль), ди-трет-бутилдикарбоната ((Boc)₂O) (3,65 г, 16,7 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (DMAP) (204 мг, 1,67 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали при 80°C в течение 2 часов. Реакционную смесь выливали в дихлорметан (100 мл). Органический слой промывали водой (300 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: смесь этилацетат:петролейный эфир от 0:1 до 1:3) с получением промежуточного соединения 64 (2,2 г, выход 57,8%, чистота 96,5%) в виде желтых твердых веществ.Solution of intermediate 63 (2-fluoro-6-nitro-3-(piperidin-1-yl)aniline) (2.00 g, 8.36 mmol), di-tert-butyl dicarbonate ((Boc)₂O) (3.65 g, 16.7 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (DMAP) (204 mg, 1.67 mmol) in acetonitrile (50 ml) were stirred at 80°C for 2 hours. The reaction mixture was poured into dichloromethane (100 ml). The organic layer was washed with water (300 ml), dried over anhydrous Na₂SO₄ And filtered. The filtrate was evaporated to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (0:1 to 1:3 ethyl acetate:petroleum ether) to give intermediate 64 (2.2 g, 57.8% yield, purity 96.5%) as yellow solids.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) 8,02-7,95 (m, 1H), 7,16 (t, J=9,2 Гц, 1H), 3,26-3,24 (m, 4H), 1,62-1,60 (m , 6H), 1,33 (s, 18H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 8.02-7.95 (m, 1H), 7.16 ( t, J ⁼ 9.2 Hz, 1H), 3, 26-3.24 (m, 4H), 1.62-1.60 (m, 6H), 1.33 (s, 18H)

c) Получение промежуточного соединения 65 c) Preparation of intermediate 65

Трет-бутил-(2-фтор-6-нитро-3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)карбаматTert-butyl-(2-fluoro-6-nitro-3-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)carbamate

На воздухе к смеси оксида рутения(IV) (115 мг, 0,865 ммоль) в воде (30 мл) при 23°C добавляли периодат натрия (3,70 г, 17,3 ммоль). После перемешивания в течение 3 минут при 23°C добавляли этилацетат (30 мл) и промежуточное соединение 64 (трет-бутил-(2-фтор-6-нитро-3-(пиперидин-1-ил)фенил)карбамат) (1,90 г, 4,32 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 часов при 23°C. Реакционную смесь фильтровали через слой Celite^® и фильтрат экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (200 мл), высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением промежуточного соединения 65 (1,7 г, выход 86,7%) в виде коричневого твердого вещества.In air, sodium periodate (3.70 g, 17.3 mmol) was added to a mixture of ruthenium(IV) oxide (115 mg, 0.865 mmol) in water (30 ml) at 23°C. After stirring for 3 minutes at 23°C, ethyl acetate (30 ml) and intermediate 64 (tert-butyl-(2-fluoro-6-nitro-3-(piperidin-1-yl)phenyl)carbamate) (1, 90 g, 4.32 mmol). The mixture was stirred for 2 hours at 23°C. The reaction mixture was filtered through a pad of ^Celite® and the filtrate was extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to give intermediate 65 (1.7 g, 86.7% yield) as a brown solid.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 8,16-8,03 (m, 1H), 7,80-7,65 (m, 1H), 3,71-3,56 (m, 2H), 2,47-2,41 (m, 2H), 1,90-1,89 (m, 4H), 1,47-1,26 (m, 18H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 8.16-8.03 (m, 1H), 7.80-7.65 (m, 1H ⁾ , 3.71-3 .56 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 1.90-1.89 (m, 4H), 1.47-1.26 (m, 18H)

d) Получение промежуточного соединения 66d) Preparation of intermediate 66

1-(3-Амино-2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-2-он 1-(3-Amino-2-fluoro-4-nitrophenyl)piperidin-2-one

К раствору промежуточного соединения 65 (трет-бутил-(2-фтор-6-нитро-3-(2-оксопиперидин-1-ил)фенил)карбамата) (1,70 г, 3,75 ммоль) в дихлорметане (10 мл) медленно добавляли трифторуксусную кислоту (5 мл) при 20°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Полученную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который суспендировали в этилацетате (500 мл) и воде (200 мл), и pH доводили до примерно 8 посредством добавления насыщенного раствора бикарбоната натрия. Отделенный органический слой высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 66 (1,05 г, чистота 84,5%, выход 93,5%) в виде желтых твердых веществ.To a solution of intermediate 65 (tert-butyl-(2-fluoro-6-nitro-3-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl)carbamate) (1.70 g, 3.75 mmol) in dichloromethane (10 ml ) trifluoroacetic acid (5 ml) was slowly added at 20°C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 hours. The resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain the crude product, which was suspended in ethyl acetate (500 ml) and water (200 ml), and the pH was adjusted to about 8 by adding saturated sodium bicarbonate solution. The separated organic layer was dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ , filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to give intermediate 66 (1.05 g, 84.5% purity, 93.5% yield) as yellow solids.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 7,92-7,81 (m, 1H), 7,43-7,29 (m, 2H), 6,64 (dd, J=7,1, 9,3 Гц, 1H), 3,55 (t, J=5,4 Гц, 2H), 2,41 (t, J=6,3 Гц, 2H), 1,94-1,77 (m, 4H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 7.92-7.81 (m, 1H), 7.43-7.29 ⁽ m, 2H), 6.64 (dd , J= 7.1, 9.3 Hz, 1H), 3.55 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 2.41 (t, J= 6.3 Hz, 2H), 1.94 -1.77 (m, 4H).

e) Получение промежуточного соединения 67e) Preparation of intermediate 67

1-(3,4-Диамино-2-фторфенил)пиперидин-2-он1-(3,4-Diamino-2-fluorophenyl)piperidin-2-one

Раствор промежуточного соединения 66 (1-(3-амино-2-фтор-4-нитрофенил)пиперидин-2-она) (1,05 г, 4,15 ммоль) и влажный палладий на активированном угле (100 мг, 10% на активированном угле) в метаноле (50 мл) перемешивали при 35°C в атмосфере водорода (15 фунтов/кв. дюйм) в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 25°C и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 67 (900 мг, чистота 75,5%, выход 73,4%) в виде коричневых твердых веществ. A solution of intermediate 66 (1-(3-amino-2-fluoro-4-nitrophenyl)piperidin-2-one) (1.05 g, 4.15 mmol) and wet palladium on activated carbon (100 mg, 10% on activated carbon) in methanol (50 ml) was stirred at 35°C under a hydrogen atmosphere (15 psi) for 2 hours. The reaction mixture was cooled to 25°C and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give intermediate 67 (900 mg, 75.5% purity, 73.4% yield) as a brown solid.

LC-MS (ESI) (общая процедура B, способ 6): R_T=0,69 минуты, масса рассч. для C₁₁H₁₄FN₃O 223,11, масса/заряд найденное значение 224,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B, method 6): R _T =0.69 minutes, mass calc. for C ₁₁ H ₁₄ FN ₃ O 223.11, mass/charge found value is 224.1 [M+H] ⁺ .

Пример 15Example 15

Получение промежуточного соединения 70, применяемого для синтеза соединения 28 в соответствии с примером 1Preparation of intermediate 70 used for the synthesis of compound 28 according to Example 1

a) Получение промежуточного соединения 68a) Preparation of intermediate 68

3-Фтор-2-метил-6-нитроанилин3-Fluoro-2-methyl-6-nitroaniline

Промежуточное соединение 68 синтезировали, как описано в WO2007115947A1.Intermediate 68 was synthesized as described in WO2007115947A1.

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 7,98 (dd, J=9,6 Гц, 1H), 7,40 (br. s., 2H), 6,54 (t, J=9,0 Гц, 1H), 2,09-2,07 (m, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 7.98 (dd, J =9.6 Hz, 1H), 7.40 ( ^br . s., 2H), 6.54 (t, J =9.0 Hz, 1H), 2.09-2.07 (m, 3H)

b) Получение промежуточного соединения 69b) Preparation of intermediate 69

2-Метил-3-морфолино-6-нитроанилин2-Methyl-3-morpholino-6-nitroaniline

К раствору промежуточного соединения 68 (3-фтор-2-метил-6-нитроанилина) (1,50 г, 8,82 ммоль) и карбоната калия (2,44 г, 17,6 ммоль) в диметилсульфоксиде (80 мл) добавляли морфолин (1,16 мл, 13,2 ммоль) и смесь перемешивали при 100°C в течение 15 часов. Смесь выливали в воду (200 мл). Смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл x 2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат выпаривали с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (элюент: смесь этилацетат:петролейный эфир=от 0:1 до 1:1)с получением промежуточного соединения 69 (1,33 г, чистота 97,7%, выход 62,1%) в виде желтых твердых веществ. To a solution of intermediate 68 (3-fluoro-2-methyl-6-nitroaniline) (1.50 g, 8.82 mmol) and potassium carbonate (2.44 g, 17.6 mmol) in dimethyl sulfoxide (80 ml) morpholine (1.16 ml, 13.2 mmol) and the mixture was stirred at 100°C for 15 hours. The mixture was poured into water (200 ml). The mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml x 2). The combined organic layers were dried over Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was evaporated to give the crude product, which was purified by flash column chromatography (eluent: ethyl acetate:petroleum ether=0:1 to 1:1) to give intermediate 69 (1.33 g, 97.7% purity, yield 62.1%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура B, способ 6): R_T=2,13 минуты, масса рассч. для C₁₁H₁₅N₃O₃ 237,11, масса/заряд найденное значение 238,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B, method 6): R _T =2.13 minutes, mass calc. for C ₁₁ H ₁₅ N ₃ O ₃ 237.11, mass/charge found value is 238.1 [M+H] ⁺ .

c) Получение промежуточного соединения 70c) Preparation of intermediate 70

3-Метил-4-морфолинобензол-1,2-диамин3-Methyl-4-morpholinobenzene-1,2-diamine

Раствор, состоящий из промежуточного соединения 69 (2-метил-3-морфолино-6-нитроанилина) (1,00 г, 4,22 ммоль), цинка (1,38 г, 21,1 ммоль), хлорида аммония (3,38 г, 63,2 ммоль), THF (8 мл), этанола (8 мл) и воды (4 мл) перемешивали при 95°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат выливали в воду (50 мл) и экстрагировали этилацетатом (100 мл x 3). Объединенные органические экстракты высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением промежуточного соединения 70 (870 мг, чистота 96,7%, выход 96,3%) в виде коричневого твердого вещества. A solution consisting of intermediate 69 (2-methyl-3-morpholino-6-nitroaniline) (1.00 g, 4.22 mmol), zinc (1.38 g, 21.1 mmol), ammonium chloride (3. 38 g, 63.2 mmol), THF (8 ml), ethanol (8 ml) and water (4 ml) were stirred at 95°C for 2 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was poured into water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (100 ml x 3). The combined organic extracts were dried over anhydrous Na ₂ SO ₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to give intermediate 70 (870 mg, 96.7% purity, 96.3% yield) as a brown solid.

LC-MS (ESI) (общая процедура B, способ 6): R_T=1,34 минуты, масса рассч. для C₁₁H₁₇N₃O 207,14, масса/заряд найденное значение 208,2 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B, method 6): R _T =1.34 minutes, mass calc. for C ₁₁ H ₁₇ N ₃ O 207.14, mass/charge found value is 208.2 [M+H] ⁺ .

Способ очистки, LC MS, SFC и ЯМР для соединений, полученных в соответствии с процедурами, указанными в таблице 1Purification method, LC MS, SFC and NMR for compounds prepared according to the procedures listed in Table 1

Соединение 7 Connection 7

2-Метил-7-(((2-Methyl-7-((( S*S* )-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-6-(6-(()-1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-6-(6-(( R*R* )-2-(трифторметил)морфолино)-1)-2-(trifluoromethyl)morpholino)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2]imidazol-2-yl)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 42% B до 72%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения 7 (104 мг, чистота 98,6%, выход 24,6%) в виде желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, assuming a gradient from 42% B to 72% ). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated in vacuo to give compound 7 (104 mg, 98.6% purity, 24.6% yield) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=4,72 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₄F₃N₉O₂ 539,20, масса/заряд найденное значение 540,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =4.72 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₄ F ₃ N ₉ O ₂ 539.20, mass/charge found value is 540.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400МГц, DMSO-d ⁶) (Bruker): δ=12,95-12,90 (m, 1H), 12,72-12,62 (m, 1H), 10,88 (br. s., 1H), 8,88-8,82 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,5 Гц, 0,4H), 7,49 (d, J=8,5 Гц, 0,6H), 7,44-7,39 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 0,6H), 7,20-7,16 (m, 0,4H), 7,00-6,95 (m, 1H), 6,53-6,42 (m, 1H), 4,45-4,33 (m, 1H), 4,15-4,07 (m, 1H), 4,02-3,92 (m, 3H), 3,90-3,78 (m, 1H), 3,72-3,62 (m, 1H), 3,55-3,47 (m, 1H), 2,89-2,71 (m, 2H), 1,79-1,69 (m, 3H).General ^Procedure A: ^1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) (Bruker): δ=12.95-12.90 (m, 1H), 12.72-12.62 (m, 1H), 10.88 (br. s., 1H), 8.88-8.82 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 0. 4H), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 0.6H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 0.6H), 7 ,20-7.16 (m, 0.4H), 7.00-6.95 (m, 1H), 6.53-6.42 (m, 1H), 4.45-4.33 (m, 1H), 4.15-4.07 (m, 1H), 4.02-3.92 (m, 3H), 3.90-3.78 (m, 1H), 3.72-3.62 ( m, 1H), 3.55-3.47 (m, 1H), 2.89-2.71 (m, 2H), 1.79-1.69 (m, 3H).

SFC (способ 13): R_T=1,32 мин., площадь пика: 97,6%.SFC (method 13): R _T =1.32 min, peak area: 97.6%.

Соединение 8 Connection 8

2-Метил-7-(((2-Methyl-7-((( S*S* )-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-6-(6-(()-1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-6-(6-(( S*S* )-2-(трифторметил)морфолино)-1)-2-(trifluoromethyl)morpholino)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2]imidazol-2-yl)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 42% B до 72%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения 8 (32,0 мг, чистота 99,1%, выход 8,31%) в виде желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, assuming a gradient from 42% B to 72% ). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated in vacuo to give compound 8 (32.0 mg, 99.1% purity, 8.31% yield) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=4,77 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₄F₃N₉O₂ 539,20, масса/заряд найденное значение 540,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =4.77 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₄ F ₃ N ₉ O ₂ 539.20, mass/charge found value is 540.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400МГц, DMSO-d ₆) (Bruker) δ=12,96-12,89 (m, 1H), 12,71-12,62 (m, 1H), 10,87 (br. s., 1H), 8,89-8,81 (m, 2H), 7,69-7,64 (m, 1H), 7,56 (d, J=8,8 Гц, 0,4H), 7,49 (d, J=8,5 Гц, 0,6H), 7,45-7,39 (m, 1H), 7,33-7,29 (m, 0,6H), 7,20-7,16 (m, 0,4H), 7,01-6,94 (m, 1H), 6,53-6,42 (m, 1H), 4,46-4,33 (m, 1H), 4,16-4,07 (m, 1H), 4,01-3,92 (m, 3H), 3,89-3,79 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 1H), 3,55-3,46 (m, 1H), 2,88-2,72 (m, 2H), 1,79-1,70 (m, 3H).General Procedure A: ^1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) (Bruker) δ=12.96-12.89 (m, 1H), _12.71-12.62 (m, 1H), 10.87 ( br. s., 1H), 8.89-8.81 (m, 2H), 7.69-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J= 8.8 Hz, 0.4H ), 7.49 (d, J= 8.5 Hz, 0.6H), 7.45-7.39 (m, 1H), 7.33-7.29 (m, 0.6H), 7, 20-7.16 (m, 0.4H), 7.01-6.94 (m, 1H), 6.53-6.42 (m, 1H), 4.46-4.33 (m, 1H ), 4.16-4.07 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 3H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.71-3.62 (m , 1H), 3.55-3.46 (m, 1H), 2.88-2.72 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 3H).

SFC (способ 10): R_T=1,02 мин., площадь пика: 98,7%.SFC (method 10): R _T =1.02 min, peak area: 98.7%.

Соединение 9 Connection 9

(( S*S* )-6-(5-фтор-6-морфолино-1)-6-(5-fluoro-6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 30% B до 60%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения 9 (16,9 мг, чистота 94,0%, выход 8,71%) в виде желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, assuming a gradient from 30% B to 60% ). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated in vacuo to give compound 9 (16.9 mg, 94.0% purity, 8.71% yield) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 1): R_T=4,49 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₄FN₉O₂ 489,20, масса/заряд найденное значение 490,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 1): R _T =4.49 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₄ FN ₉ O ₂ 489.20, mass/charge found value is 490.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) δ=12,97 (br. s., 1H), 12,60-12,50 (m, 1H), 10,90-10,83 (m, 1H), 8,89-8,78 (m, 2H), 7,63 (d, J=4,6 Гц, 1H), 7,48-7,30 (m, 2,5H), 7,18 (d, J=7,7 Гц, 0,5H), 6,48-6,36 (m, 1H), 3,93 (d, J=6,4 Гц, 3H), 3,78-3,71 (m, 4H), 3,01-2,92 (m, 4H), 1,74-1,63 (m, 3H).General ^Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ=12.97 (br. s., 1H), 12.60-12.50 (m, 1H), 10.90- 10.83 (m, 1H), 8.89-8.78 (m, 2H), 7.63 (d, J= 4.6 Hz, 1H), 7.48-7.30 (m, 2, 5H), 7.18 (d, J= 7.7 Hz, 0.5H), 6.48-6.36 (m, 1H), 3.93 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 3.78-3.71 (m, 4H), 3.01-2.92 (m, 4H), 1.74-1.63 (m, 3H).

SFC (способ 14): R_T=2,73 мин., площадь пика: 98,2%.SFC (method 14): R _T =2.73 min, peak area: 98.2%.

Соединение 10 Connection 10

(( SS *)-2-метил-6-(6-морфолино-5-(трифторметил)-1*)-2-methyl-6-(6-morpholino-5-(trifluoromethyl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(оксазол-4-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(oxazol-4-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь очищали с помощью преп. HPLC (колонка: P Agela Durashell C18 150*25, 5 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 55% B до 85%). Собранные чистые фракции выпаривали под вакуумом для удаления большей части растворителя и затем лиофилизировали до сухого состояния. Остаток дополнительно отделяли с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: колонка: AD (250 мм*30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O EtOH, A:B =60:40 при 60 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистую фракцию собирали и растворитель выпаривали под вакуумом до сухого состояния. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученные смеси лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 10 (61,8 мг, чистота 100%, выход 5,30%) в виде светло-желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was purified using Rev. HPLC (column: P Agela Durashell C18 150*25.5 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., assuming a gradient from 55% B to 85 %). The collected pure fractions were evaporated under vacuum to remove most of the solvent and then lyophilized to dryness. The residue was further separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: column: AD (250 mm*30 mm, 5 μm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O EtOH, A:B =60:40 at 60 ml/min.; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). The pure fraction was collected and the solvent was evaporated under vacuum to dryness. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to dryness to give compound 10 (61.8 mg, 100% purity, 5.30% yield) as light yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=5,67 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₃F₃N₈O₃ 528,18, масса/заряд найденное значение 529,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =5.67 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₃ F ₃ N ₈ O ₃ 528.18, mass/charge found value is 529.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) Varian) δ=13,31 (s, 1H), 12,28 (d, J=8,6 Гц, 0,5H), 12,20 (d, J=8,6 Гц, 0,5H), 11,02 (s, 1H), 8,38 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,09-8,02 (m, 1,5H), 7,91 (s, 0,5H), 7,80 (s, 0,5H), 7,74 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,72 (s, 0,5H), 6,44 (qd, J=6,7, 13,8 Гц, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,79-3,65 (m, 4H), 2,97-2,79 (m, 4H), 1,70 (t, J=6,6 Гц, 3H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) Varian) δ=13.31 (s, 1H), 12.28 ( ^d , J= 8.6 Hz, 0.5H), 12.20 (d, J= 8.6 Hz, 0.5H), 11.02 (s, 1H), 8.38 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 8.09-8.02 (m, 1.5H), 7.91 (s, 0.5H), 7.80 (s, 0.5H), 7.74 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 0 ,5H), 6.44 (qd, J= 6.7, 13.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.79-3.65 (m, 4H), 2.97- 2.79 (m, 4H), 1.70 (t, J= 6.6 Hz, 3H).

SFC (способ 18): R_T=5,07 мин., площадь пика: 100,0%.SFC (method 18): R _T =5.07 min, peak area: 100.0%.

Соединение 11 Connection 11

(( RR *)-2-метил-6-(6-морфолино-5-(трифторметил)-1*)-2-methyl-6-(6-morpholino-5-(trifluoromethyl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(оксазол-4-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(oxazol-4-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Смесь очищали с помощью преп. HPLC (колонка: P Agela Durashell C18 150*25, 5 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 55% B до 85%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом для удаления большей части растворителя и затем лиофилизировали до сухого состояния. Остаток дополнительно отделяли с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: колонка: AD (250 мм*30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O EtOH, A:B =60:40 при 60 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистую фракцию собирали и растворитель выпаривали под вакуумом до сухого состояния. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученные смеси лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 11 (57,6 мг, чистота 99,5%, выход 4,91%) в виде светло-желтых твердых веществ.The mixture was purified using Rev. HPLC (column: P Agela Durashell C18 150*25.5 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., assuming a gradient from 55% B to 85 %). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum to remove most of the solvent and then lyophilized to dryness. The residue was further separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: column: AD (250 mm*30 mm, 5 μm); mobile phase: A: supercritical CO ₂ , B: 0.1% NH ₃ H ₂ O EtOH, A:B =60:40 at 60 ml/min; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; length wavelength: 220 nm). The pure fraction was collected and the solvent was evaporated under vacuum to dryness. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to dryness to give compound 11 (57.6 mg, purity 99.5%, yield 4.91%) as light yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=5,66 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₃F₃N₈O₃ 528,18, масса/заряд найденное значение 529,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =5.66 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₃ F ₃ N ₈ O ₃ 528.18, mass/charge found value is 529.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ=13,31 (s, 1H), 12,29 (d, J=8,4 Гц, 0,5H), 12,20 (d, J=8,6 Гц, 0,5H), 11,02 (s, 1H), 8,39 (d, J=4,6 Гц, 1H), 8,08-8,03 (m, 1,5H), 7,91 (s, 0,5H), 7,80 (s, 0,5H), 7,74 (d, J=1,8 Гц, 1H), 7,72 (s, 0,5H), 6,50-6,38 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,77-3,66 (m, 4H), 2,96-2,81 (m, 4H), 1,76-1,63 (m, 3H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ=13.31 (s, 1H), 12.29 ( ^d , J =8.4 Hz, 0.5H), 12, 20 (d, J =8.6 Hz, 0.5H), 11.02 (s, 1H), 8.39 (d, J =4.6 Hz, 1H), 8.08-8.03 (m , 1.5H), 7.91 (s, 0.5H), 7.80 (s, 0.5H), 7.74 (d, J =1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 0.5H), 6.50-6.38 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.77-3.66 (m, 4H), 2.96-2.81 (m, 4H), 1.76-1.63 (m, 3H).

SFC (способ 18): R_T=5,63 мин., площадь пика: 97,6%.SFC (method 18): R _T =5.63 min, peak area: 97.6%.

Соединение 12Connection 12

6-(6-((26-(6-((2 RR ,6,6 RR )-2,6-диметилморфолино)-1)-2,6-dimethylmorpholino)-1 HH -бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-7-(((-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((( S*S* )-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2)-1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции полученную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 22% B до 52%). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния. Затем остаток ресуспендировали в воде (20 мл) и лиофилизировали до сухого состояния с получением продукта в виде красных твердых веществ. Соединение дополнительно очищали с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: AD (250 мм*30 мм, 10 мкм)); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O IPA, A:B =45:55 при 80 мл/мин.). Фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученные смеси лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 12 (6,5 мг, чистота 99,1%, выход 7,08%) в виде желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a residue, which was purified using Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, assuming a gradient from 22% B to 52% ). Pure fractions were collected and evaporated to dryness. The residue was then resuspended in water (20 ml) and lyophilized to dryness to give the product as a red solid. The compound was further purified by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: AD (250 mm*30 mm, 10 μm)); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O IPA, A:B =45:55 at 80 ml/min.). The fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to dryness to obtain compound 12 (6.5 mg, purity 99.1%, yield 7.08%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=4,17 минуты, масса рассч. для C₂₆H₂₉N₉O₂ 499,24, масса/заряд найденное значение 500,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2):R _T= 4.17 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₂₉ N ₉ O ₂ 499.24, mass/charge found value is 500.1 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Bruker) δ 12,87 (s, 0,5H), 12,85 (s, 0,5H), 12,69 (d, J=8,3 Гц, 0,5H), 12,64 (d, J=8,3 Гц, 0,5H), 10,87 (br. s., 0,5H), 10,87 (s, 0,5H), 8,89-8,80 (m, 2H), 7,65 (d, J=3,8 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 0,5H), 7,45 (d, J=8,5 Гц, 0,5H), 7,41 (t, J=4,8 Гц, 1H), 7,18 (d, J=2,0 Гц, 0,5H), 7,06 (s, 0,5H), 6,89 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,52-6,40 (m, 1H), 4,15-4,04 (m, 2H), 3,98-3,90 (m, 3H), 3,20-3,06 (m, 2H), 2,82 (dd, J=5,8, 11,8 Гц, 2H), 1,77-1,69 (m, 3H), 1,27-1,23 (m, 6H).General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Bruker) δ 12.87 (s, 0.5H), 12.85 (s, 0.5H) ^, 12.69 (d, J= 8.3 Hz, 0.5H), 12.64 (d, J=8.3 Hz, 0.5H), 10.87 (br. s., 0.5H), 10.87 (s, 0. 5H), 8.89-8.80 (m, 2H), 7.65 (d, J=3.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 0.5H), 7.45 (d, J=8.5 Hz, 0.5H), 7.41 (t, J=4.8 Hz, 1H), 7.18 (d, J=2.0 Hz, 0.5H ), 7.06 (s, 0.5H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.52-6.40 (m, 1H), 4.15-4.04 ( m, 2H), 3.98-3.90 (m, 3H), 3.20-3.06 (m, 2H), 2.82 (dd, J=5.8, 11.8 Hz, 2H) , 1.77-1.69 (m, 3H), 1.27-1.23 (m, 6H).

SFC (способ 10): R_T=1,05 мин., площадь пика: 99,5%.SFC (method 10): R _T= 1.05 min, peak area: 99.5%.

Соединение 13Connection 13

(( SS )-6-(7-фтор-6-(тетрагидро-2)-6-(7-fluoro-6-(tetrahydro-2 HH -пиран-4-ил)-1-pyran-4-yl)-1 HH -бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции полученную смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Gemini 150*25, 5 мкм, подвижная фаза A: вода (10 мМ NH₄HCO₃), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 30 мл/мин., при условии градиента от 45% B до 70%). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (20 мл) и полученную смесь лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 13 (20,5 мг, чистота 98,9%, выход 18,6%) в виде бледно-желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the resulting mixture was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a residue, which was purified using Rev. HPLC (column: Gemini 150*25.5 µm, mobile phase A: water (10 mM NH₄HCO₃), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 30 ml/min., assuming a gradient from 45% B to 70%). Pure fractions were collected and volatiles were removed under vacuum. The residue was resuspended in water (20 ml) and the resulting mixture was lyophilized to dryness to give compound 13 (20.5 mg, purity 98.9%, yield 18.6%) as pale yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 1):R_T=5,05 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₅FN₈O₂ 488,21, масса/заряд найденное значение 489,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 1):R _T= 5.05 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₅ FN ₈ O ₂ 488.21, mass/charge found value is 489.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ 13,39 (s, 0,1H), 13,11 (s, 0,9H), 12,68 (d, J=7,9 Гц, 0,9H), 12,43 (d, J=8,8 Гц, 0,1H), 11,07 (s, 0,1H), 10,94 (s, 0,9H), 8,87 (d, J=4,9 Гц, 0,3H), 8,83 (d, J=4,9 Гц, 1,7H), 7,72 (s, 0,1H), 7,68 (s, 0,9H), 7,49-7,40 (m, 2H), 7,15 (d, J=6,6 Гц, 0,1H), 7,11-7,04 (m, 0,9H), 6,51-6,37 (m, 1H), 4,02-3,95 (m, 5H), 3,50 (t, J=10,8 Гц, 2H), 3,21 (t, J=12,0 Гц, 1H), 1,90-1,77 (m, 2H), 1,76-1,64 (m, 5H). General ^Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 13.39 (s, 0.1H), 13.11 (s, 0.9H), 12.68 (d, J= 7.9 Hz, 0.9H), 12.43 (d, J=8.8 Hz, 0.1H), 11.07 (s, 0.1H), 10.94 (s, 0.9H), 8.87 (d, J=4.9 Hz, 0.3H), 8.83 (d, J=4.9 Hz, 1.7H), 7.72 (s, 0.1H), 7.68 (s, 0.9H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.15 (d, J=6.6 Hz, 0.1H), 7.11-7.04 (m, 0 ,9H), 6.51-6.37 (m, 1H), 4.02-3.95 (m, 5H), 3.50 (t, J=10.8 Hz, 2H), 3.21 ( t, J=12.0 Hz, 1H), 1.90-1.77 (m, 2H), 1.76-1.64 (m, 5H).

SFC (способ 13): R_T=1,19 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 13): R _T =1.19 min, peak area: 100%.

Соединение 14 Connection 14

(( S*S* )-6-(7-фтор-6-морфолино-1)-6-(7-fluoro-6-morpholino-1 HH -бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 25 мл/мин., при условии градиента от 27% B до 57%). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (20 мл) и полученную смесь лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 14 (20,0 мг, чистота 98,6%, выход 16,1%) в виде бледно-желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue, which was purified by Rev. HPLC (column: Xtimate C18 150*25mm*5µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 25 ml/min., assuming a gradient from 27% B to 57% ). Pure fractions were collected and volatiles were removed under vacuum. The residue was resuspended in water (20 ml) and the resulting mixture was lyophilized to dryness to give compound 14 (20.0 mg, purity 98.6%, yield 16.1%) as pale yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 1): R_T=4,51 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₄FN₉O₂ 489,20, масса/заряд найденное значение 490,0 [M+H]⁺. LC-MS (ESI) (general procedure A, method 1): R _T= 4.51 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₄ FN ₉ O ₂ 489.20, mass/charge found value is 490.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ 13,32 (s, 0,2H), 13,05 (s, 0,8H), 12,68 (d, J=7,9 Гц, 0,8H), 12,41 (d, J=8,2 Гц, 0,2H), 11,06 (br. s., 0,2H), 10,92 (s, 0,8H), 8,86 (d, J=4,9 Гц, 0,5H), 8,82 (d, J=4,9 Гц, 1,5H), 7,72 (s, 0,2H), 7,67 (s, 0,8H), 7,46-7,36 (m, 2H), 7,00-6,89 (m, 1H), 6,51-6,37 (m, 1H), 4,01-3,93 (m, 3H), 3,78 (t, J=4,5 Гц, 4H), 3,09-2,95 (m, 4H), 1,75-1,68 (m, 3H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 13.32 (s, 0.2H) ^, 13.05 (s, 0.8H), 12.68 (d, J = 7.9 Hz, 0.8H), 12.41 (d, J =8.2 Hz, 0.2H), 11.06 (br. s., 0.2H), 10.92 (s, 0, 8H), 8.86 (d, J =4.9 Hz, 0.5H), 8.82 (d, J =4.9 Hz, 1.5H), 7.72 (s, 0.2H), 7.67 (s, 0.8H), 7.46-7.36 (m, 2H), 7.00-6.89 (m, 1H), 6.51-6.37 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 3H), 3.78 (t, J =4.5 Hz, 4H), 3.09-2.95 (m, 4H), 1.75-1.68 ( m, 3H).

SFC (способ 13): R_T =1,15 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 13): R _T =1.15 min, peak area: 100%.

Соединение 15 Connection 15

(( S*S* )-6-(7-фтор-6-(пиперидин-1-ил)-1)-6-(7-fluoro-6-(piperidin-1-yl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

и And

и соединение 16 and connection 16

(( R*R* )-6-(7-фтор-6-(пиперидин-1-ил)-1)-6-(7-fluoro-6-(piperidin-1-yl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Xtimate C18 150×25 мм x 5 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 22% B до 52%). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученную смесь лиофилизировали до сухого состояния с получением рацемического продукта. Рацемический продукт отделяли с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: C2 (250 мм 30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O MeOH, A: B =60: 40 при 55 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученные смеси лиофилизировали с получением соединения 15 (10,0 мг, чистота 100%, выход 1,18%) в виде желтого твердого вещества, и соединения 16 (9,3 мг, чистота 95,4%, выход 1,04%) в виде желтого твердого вещества.After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue, which was purified by Rev. HPLC (column: Xtimate C18 150 x 25 mm x 5 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, assuming a gradient from 22% B to 52% ). Pure fractions were collected and volatiles were removed under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixture was lyophilized to dryness to obtain the racemic product. The racemic product was separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: C2 (250 mm 30 mm, 10 µm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O MeOH, A: B =60: 40 at 55 ml/min.; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). The fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to give compound 15 (10.0 mg, 100% purity, 1.18% yield) as a yellow solid, and compound 16 (9.3 mg, 95 purity, 4%, yield 1.04%) as a yellow solid.

Соединение 15Connection 15

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=3,79 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₆FN₉O 487,22, масса/заряд найденное значение 488,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =3.79 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₆ FN ₉ O 487.22, mass/charge found value is 488.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) 13,25(br. s., 0,2H), 13,00 (br. s., 0,8H), 12,66 (d, J=7,9 Гц, 0,8H), 12,40 (d, J=7,7 Гц, 0,2H), 11,05 (br. s.,0,2H), 10,92 (br. s., 0,8H), 8,84 (d, J=4,9 Гц, 0,4H), 8,80 (d, J=4,9 Гц, 1,6H), 7,70 (s, 0,2H), 7,65 (s, 0,8H), 7,41 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,35 (d, J=8,6 Гц, 1H), 6,97-6,87 (m, 1H), 6,47-6,35 (m, 1H), 3,99-3,89 (m, 3H), 3,02-2,87 (m, 4H), 1,78-1,59 (m, 7H), 1,58-1,45 (m, 2H).General ^Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 13.25(br.s., 0.2H), 13.00 (br.s., 0.8H), 12.66 (d, J=7.9 Hz, 0.8H), 12.40 (d, J=7.7 Hz, 0.2H), 11.05 (br. s.,0.2H), 10.92 (br. s., 0.8H), 8.84 (d, J=4.9 Hz, 0.4H), 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1.6H), 7.70 (s, 0.2H), 7.65 (s, 0.8H), 7.41 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.6 Hz, 1H) , 6.97-6.87 (m, 1H), 6.47-6.35 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 3H), 3.02-2.87 (m, 4H), 1.78-1.59 (m, 7H), 1.58-1.45 (m, 2H).

SFC (способ 21): RT=8,17 мин., пик: 100%.SFC (method 21): RT=8.17 min, peak: 100%.

Соединение 16 Connection 16

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=3,78 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₆FN₉O 487,22, масса/заряд найденное значение 488,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =3.78 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₆ FN ₉ O 487.22, mass/charge found value is 488.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Varian) 13,34-13,26 (br. s., 0,2H), 13,01 (br. s., 0,8H), 12,66 (d, J=7,9 Гц, 0,8H), 12,39 (d, J=8,2 Гц, 0,2H), 10,93 (br. s., 1H), 8,84 (d, J=4,9 Гц, 0,4H), 8,80 (d, J=4,9 Гц, 1,6H), 7,70 (s, 0,2H), 7,65 (s, 0,8H), 7,41 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,34 (d, J=8,4 Гц, 1H), 6,96-6,88 (m, 1H), 6,45-6,36 (m, 1H), 3,97-3,92 (m, 3H), 3,00-2,90 (m, 4H), 1,73-1,63 (m, 7H), 1,56-1,47 (m, 2H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- ^d6 ) (Varian) 13.34-13.26 (br. s., 0.2H), 13.01 (br. s., 0.8H) , 12.66 (d, J=7.9 Hz, 0.8H), 12.39 (d, J=8.2 Hz, 0.2H), 10.93 (br. s., 1H), 8 .84 (d, J=4.9 Hz, 0.4H), 8.80 (d, J=4.9 Hz, 1.6H), 7.70 (s, 0.2H), 7.65 ( s, 0.8H), 7.41 (t, J=4.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H ), 6.45-6.36 (m, 1H), 3.97-3.92 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 4H), 1.73-1.63 (m , 7H), 1.56-1.47 (m, 2H).

SFC (способ 21): R_T=10,4 мин., пик: 99,5%.SFC (method 21): R _T =10.4 min, peak: 99.5%.

Соединение 17 Connection 17

( ( S*S* )-6-(4,7-дифтор-6-морфолино-1)-6-(4,7-difluoro-6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции полученную смесь экстрагировали этилацетатом (20 мл). Отделенный органический слой промывали водой (10 мл x 3), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 46% B до 76%). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученную смесь лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 17 (5,0 мг, чистота 98,3%, выход 10,3%) в виде пурпурного твердого вещества.After completion of the reaction, the resulting mixture was extracted with ethyl acetate (20 ml). The separated organic layer was washed with water (10 ml x 3), dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was purified using Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., assuming a gradient from 46% B to 76% ). Pure fractions were collected and volatiles were removed under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixture was lyophilized to dryness to give compound 17 (5.0 mg, purity 98.3%, yield 10.3%) as a purple solid.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 1):R_T=4,92 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₃F₂N₉O₂ 507,19, масса/заряд найденное значение 508,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 1): R _T =4.92 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₃ F ₂ N ₉ O ₂ 507.19, mass/charge found value is 508.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) 13,72 (s, 1H), 11,76 (s, 1H), 11,10 (s, 1H), 8,86-8,71 (m, 2H), 7,73 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 6,89-6,41 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,77 (s, 4H), 3,32-2,92 (m, 4H), 1,72 (d, J=6,8 Гц, 3H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 13.72 (s, 1H), 11.76 (s, 1H ⁾ , 11.10 (s, 1H), 8.86- 8.71 (m, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.89-6.41 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3 .77 (s, 4H), 3.32-2.92 (m, 4H), 1.72 (d, J =6.8 Hz, 3H).

SFC (способ 16): R_T=4,87 мин., пик: 98,9%.SFC (method 16): R _T =4.87 min, peak: 98.9%.

Соединение 18 Connection 18

(( SS )-2-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1)-2-methyl-6-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-фенилэтил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-phenylethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении. Остаток экстрагировали дихлорметаном (30 мл x 3). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ (твердое вещество), фильтровали и фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением остатка, который очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 48% B до 78%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 18 (1,8 мг, чистота 98,6%, выход 0,98%) в виде желтых твердых веществ. After completion of the reaction, the mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was extracted with dichloromethane (30 ml x 3). The combined organic layers were dried over Na₂SO₄ (solid), filtered and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a residue, which was purified using Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide v/v), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., provided gradient from 48% B to 78%). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (10 mL) and lyophilized to dryness to give compound 18 (1.8 mg, 98.6% purity, 0.98% yield) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=4,35 минуты, масса рассч. для C₂₇H₃₀N₈O 482,25, масса/заряд найденное значение 483,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =4.35 minutes, mass calc. for C ₂₇ H ₃₀ N ₈ O 482.25, mass/charge found value is 483.1 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ=12,88 (br. s., 0,4H), 12,86 (br. s., 0,6H), 12,63 (d, J=9,3 Гц, 0,4H), 12,54 (d, J=8,6 Гц, 0,6H), 10,87 (br. s., 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Гц, 0,4H), 7,48 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 7,47-7,45 (m, 1,6H), 7,43 (s, 0,4H), 7,34 (dt, J=4,0, 7,6 Гц, 2H), 7,24-7,18 (m, 1,6H), 7,10 (s, 0,4H), 6,95-6,88 (m, 1H), 6,45-6,34 (m, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,17-3,09 (m, 4H), 2,60-2,53 (m, 4H), 2,31-2,24 (m, 3H), 1,72-1,64 (m, 3H).General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ=12.88 (br. s., 0.4H), ^12.86 (br. s., 0.6H), 12 .63 (d, J= 9.3 Hz, 0.4H), 12.54 (d, J= 8.6 Hz, 0.6H), 10.87 (br. s., 1H), 7.67 -7.64 (m, 1H), 7.51 (d, J= 8.8 Hz, 0.4H), 7.48 (d, J= 8.8 Hz, 0.6H), 7.47- 7.45 (m, 1.6H), 7.43 (s, 0.4H), 7.34 (dt, J= 4.0, 7.6 Hz, 2H), 7.24-7.18 ( m, 1.6H), 7.10 (s, 0.4H), 6.95-6.88 (m, 1H), 6.45-6.34 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.17-3.09 (m, 4H), 2.60-2.53 (m, 4H), 2.31-2.24 (m, 3H), 1.72-1.64 ( m, 3H).

SFC (способ 10): R_T=2,71 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 10): R _T =2.71 min, peak area: 100%.

Соединение 19 Connection 19

(( RacRac )-2-метил-6-(6-морфолино-5-(трифторметил)-1)-2-methyl-6-(6-morpholino-5-(trifluoromethyl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 40% B до 70%). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток суспендировали в воде (15 мл) и лиофилизировали с получением соединения 19 (10,0 мг, выход 5,90%, чистота 98,1%) в виде бледно-желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., assuming a gradient from 40% B to 70% ). Pure fractions were collected and volatiles were removed under vacuum. The residue was suspended in water (15 ml) and lyophilized to give compound 19 (10.0 mg, 5.90% yield, 98.1% purity) as pale yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=5,66 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₄F₃N₉O₂ 539,20, масса/заряд найденное значение 540,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =5.66 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₄ F ₃ N ₉ O ₂ 539.20, mass/charge found value is 540.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Bruker) δ 13,30 (s, 0,5H), 13,28 (s, 0,5H), 12,65 (d, J=8,0 Гц, 0,5H), 12,53 (d, J=8,3 Гц, 0,5H), 10,96 (br. s., 0,5H), 10,96 (br. s., 0,5H), 8,89 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,85 (d, J=4,8 Гц, 1H), 8,05 (s, 0,5H), 7,92 (s, 0,5H), 7,83 (s, 0,5H), 7,74 (s, 0,5H), 7,69 (s, 1H), 7,47-7,39 (m, 1H), 6,53-6,44 (m, 1H), 4,00-3,94 (m, 3H), 3,80-3,66 (m, 4H), 2,97-2,90 (m, 2H), 2,89-2,83 (m, 2H), 1,74 (dd, J=3,5, 6,8 Гц, 3H).General ^Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Bruker) δ 13.30 (s, 0.5H), 13.28 (s, 0.5H), 12.65 (d, J= 8.0 Hz, 0.5H), 12.53 (d, J=8.3 Hz, 0.5H), 10.96 (br. s., 0.5H), 10.96 (br. s. , 0.5H), 8.89 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.85 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 0.5H), 7 .92 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 7.74 (s, 0.5H), 7.69 (s, 1H), 7.47-7.39 (m , 1H), 6.53-6.44 (m, 1H), 4.00-3.94 (m, 3H), 3.80-3.66 (m, 4H), 2.97-2.90 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 1.74 (dd, J=3.5, 6.8 Hz, 3H).

SFC (способ 16): R_T=1,99 мин., площадь пика: 50,8%; R_T=2,15 мин., площадь пика: 49,2%.SFC (method 16): R _T =1.99 min, peak area: 50.8%; R _T =2.15 min, peak area: 49.2%.

Соединение 20 Connection 20

(( SS *)2-метил-6-(6-морфолино-5-(трифторметил)-1*)2-methyl-6-(6-morpholino-5-(trifluoromethyl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

и And

Соединение 21 Connection 21

(( RR *)-2-метил-6-(6-морфолино-5-(трифторметил)-1*)-2-methyl-6-(6-morpholino-5-(trifluoromethyl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

Соединение 19 отделяли с помощью хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: AD (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O EtOH, A:B =55:45 при 80 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученные смеси лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 20 (7,9 мг, чистота 99,2%, выход 4,71%) в виде бледно-желтых твердых веществ и соединения 21 (4,5 мг, чистота 99,6%, выход 2,69%) в виде бледно-желтых твердых веществ.Compound 19 was separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: AD (250 mm*30 mm, 10 μm); mobile phase: A: supercritical CO ₂ , B: 0.1% NH ₃ H ₂ O EtOH, A: B =55:45 at 80 ml/min; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to dryness to obtain compound 20 (7.9 mg, purity 99.2%, yield 4.71%) as pale yellow solids and compound 21 (4, 5 mg, purity 99.6%, yield 2.69%) as pale yellow solids.

Соединение 20Connection 20

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=5,53 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₄F₃N₉O₂ 539,20, масса/заряд найденное значение 540,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =5.53 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₄ F ₃ N ₉ O ₂ 539.20, mass/charge found value is 540.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Varian) δ 13,30 (br. s., 0,5H), 13,28 (s, 0,5H), 12,65 (d, J=8,2 Гц, 0,5H), 12,53 (d, J=8,4 Гц, 0,5H), 10,97 (br. s., 1H), 8,89 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,85 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,05 (s, 0,5H), 7,92 (s, 0,5H), 7,83 (s, 0,5H), 7,74 (s, 0,5H), 7,69 (s, 1H), 7,49-7,37 (m, 1H), 6,49 (квинтет, J=7,1 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,81-3,62 (m, 4H), 3,03-2,77 (m, 4H), 1,80-1,68 (m, 3H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- ^d6 ) (Varian) δ 13.30 (br. s., 0.5H), 13.28 (s, 0.5H), 12.65 (d , J=8.2 Hz, 0.5H), 12.53 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 10.97 (br. s., 1H), 8.89 (d, J =4.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 0.5H), 7.92 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 7.74 (s, 0.5H), 7.69 (s, 1H), 7.49-7.37 (m, 1H), 6.49 (quintet, J=7 .1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.81-3.62 (m, 4H), 3.03-2.77 (m, 4H), 1.80-1.68 ( m, 3H).

SFC (способ 16): R_T=5,34 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 16): R _T =5.34 min, peak area: 100%.

Соединение 21Connection 21

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=5,50 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₄F₃N₉O₂ 539,20, масса/заряд найденное значение 540,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =5.50 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₄ F ₃ N ₉ O ₂ 539.20, mass/charge found value is 540.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) δ 13,31 (br. s., 0,5H), 13,29 (br. s., 0,5H), 12,65 (d, J=8,2 Гц, 0,5H), 12,52 (d, J=8,4 Гц, 0,5H), 10,97 (br. s., 1H), 8,89 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,85 (d, J=4,9 Гц, 1H), 8,05 (s, 0,5H), 7,92 (s, 0,5H), 7,83 (s, 0,5H), 7,74 (s, 0,5H), 7,69 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 1H), 6,49 (квинтет, J=7,1 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,86-3,60 (m, 4H), 3,02-2,77 (m, 4H), 1,80-1,67 (m, 3H).General ^Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 13.31 (br. s., 0.5H), 13.29 (br. s., 0.5H), 12, 65 (d, J=8.2 Hz, 0.5H), 12.52 (d, J=8.4 Hz, 0.5H), 10.97 (br. s., 1H), 8.89 ( d, J=4.9 Hz, 1H), 8.85 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 0.5H), 7.92 (s, 0.5H), 7.83 (s, 0.5H), 7.74 (s, 0.5H), 7.69 (s, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 6.49 (quintet, J=7.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.86-3.60 (m, 4H), 3.02-2.77 (m, 4H), 1.80-1 .67 (m, 3H).

SFC (способ 16): R_T=5,82 мин., площадь пика: 99,8%.SFC (method 16): R _T =5.82 min, peak area: 99.8%.

Соединение 22 Connection 22

(( S*S* )-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-6-(6-(тетрагидро-2)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-6-(6-(tetrahydro-2 HH -пиран-4-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-pyran-4-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм*10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 30% B до 60%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом с получением соединения 22 (32,9 мг, чистота 96,3%, выход 9,57%) в виде белых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm, mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide v/v), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., provided gradient from 30% B to 60%). The pure fractions were collected and the solvent was evaporated in vacuo to give compound 22 (32.9 mg, 96.3% purity, 9.57% yield) as white solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=4,22 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₆N₈O₂ 470,22, масса/заряд найденное значение 471,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =4.22 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₆ N ₈ O ₂ 470.22, mass/charge found value is 471.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆) (Varian) δ 12,97-12,92 (m, 1H), 12,79-12,71 (m, 1H), 10,89 (d, J=5,50 Гц, 1H), 8,86 (t, J=5,20 Гц, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,59-7,50 (m, 1,5H), 7,45-7,40 (m, 1,5H), 7,07 (d, J=8,20 Гц, 1H), 6,52-6,43 (m, 1H), 4,01-3,94 (m, 5H), 3,49-3,41 (m, 2H), 2,93-2,81 (m, 1H), 1,80-1,69 (m, 7H)General _Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 12.97-12.92 (m, 1H), 12.79-12.71 (m, 1H), 10.89 ( d, J= 5.50 Hz, 1H), 8.86 (t, J= 5.20 Hz, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59-7.50 (m, 1.5H ), 7.45-7.40 (m, 1.5H), 7.07 (d, J= 8.20 Hz, 1H), 6.52-6.43 (m, 1H), 4.01- 3.94 (m, 5H), 3.49-3.41 (m, 2H), 2.93-2.81 (m, 1H), 1.80-1.69 (m, 7H)

SFC (способ 10): R_T=1,38 мин., площадь пика: 95,8%.SFC (method 10): R _T =1.38 min, peak area: 95.8%.

Соединение 23 Connection 23

(( S*S* )-2-метил-7-((2-метил-1-(пиримидин-2-ил)пропил)амино)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1)-2-methyl-7-((2-methyl-1-(pyrimidin-2-yl)propyl)amino)-6-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1 HH -имидазо[4,5--imidazo[4,5- cc ]пиридин-2-ил)-2]pyridin-2-yl)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл). Отделенный органический слой промывали водой (10 мл x 5), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. тонкослойной хроматографии (дихлорметан:метанол=10: 1). Затем продукт дополнительно очищали посредством преп. HPLC (колонка: Gemini 150*25, 5 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксид аммония об./об.), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 25% B до 55%). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток ресуспендировали в ацетонитриле (2 мл) и воде (10 мл). Смесь лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 23 (10,1 мг, чистота 97,6%, выход 4,64%) в виде белого порошка.After completion of the reaction, the mixture was extracted with dichloromethane (20 ml). The separated organic layer was washed with water (10 ml x 5), dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified by Rev. thin layer chromatography (dichloromethane:methanol=10:1). The product was then further purified by Rev. HPLC (column: Gemini 150*25.5 µm, mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide v/v), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, subject to gradient from 25% B to 55%). Pure fractions were collected and volatiles were removed under vacuum. The residue was resuspended in acetonitrile (2 ml) and water (10 ml). The mixture was lyophilized to dryness to obtain compound 23 (10.1 mg, purity 97.6%, yield 4.64%) as a white powder.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 1): R_T=4,21 минуты, масса рассч. для C₂₆H₃₁N₁₁O 513,27, масса/заряд найденное значение 514,1 [M+H]⁺. LC-MS (ESI) (general procedure A, method 1): R _T =4.21 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₃₁ N ₁₁ O 513.27, mass/charge found value 514.1 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) Varian) δ 13,03 (s, 0,3H), 12,98 (s, 0,7H), 12,57 (d, J=9,0 Гц, 0,3H), 12,42 (d, J=9,0 Гц, 0,7H), 10,89 (br. s., 1H), 8,80 (d, J=5,1 Гц, 2H), 8,55-8,40 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,37 (t, J=4,9 Гц, 1H), 6,99 (s, 0,7H), 6,78 (s, 0,3H), 6,47-6,40 (m, 1H), 3,92-3,89 (m, 3H), 3,44-3,38 (m, 4H), 2,65-2,57 (m, 1H), 2,48-2,42 (m, 4H), 2,23 (s, 3H), 1,08-1,00 (m, 6H)General ^Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) Varian) δ 13.03 (s, 0.3H), 12.98 (s, 0.7H), 12.57 (d, J= 9 .0 Hz, 0.3H), 12.42 (d, J= 9.0 Hz, 0.7H), 10.89 (br. s., 1H), 8.80 (d, J= 5.1 Hz, 2H), 8.55-8.40 (m, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.37 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 6.99 (s, 0 ,7H), 6.78 (s, 0.3H), 6.47-6.40 (m, 1H), 3.92-3.89 (m, 3H), 3.44-3.38 (m , 4H), 2.65-2.57 (m, 1H), 2.48-2.42 (m, 4H), 2.23 (s, 3H), 1.08-1.00 (m, 6H )

SFC (способ 12): R_T=2,11 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 12): R _T =2.11 min, peak area: 100%.

Соединение 24 Connection 24

6-(6-((6-(6-(( ЦисCis )-2,6-диметилморфолино)-1)-2,6-dimethylmorpholino)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2-метил-7-(((]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((( SS )-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2)-1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (30 мл x 3). Объединенные органические слои промывали водой (30 мл x 3) и солевым раствором (30 мл), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 20% B до 50%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Затем остаток лиофилизировали до сухого состояния с получением желаемого соединения в виде желтых твердых веществ. Продукт дополнительно очищали посредством хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: AD (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O IPA, A:B=55:45 при 50 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм) с получением соединения 24 (3,20 мг, 98,0% чистота, 3,05% выход) в виде желтых твердых веществ. After completion of the reaction, the mixture was extracted with dichloromethane (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with water (30 ml x 3) and brine (30 ml), dried over Na₂SO₄, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., assuming a gradient from 20% B to 50% ). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was then lyophilized to dryness to obtain the desired compound as yellow solids. The product was further purified by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: AD (250 mm*30 mm, 10 µm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O IPA, A:B=55:45 at 50 ml/min; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm) to give compound 24 (3.20 mg, 98.0% purity, 3.05% yield) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=3,93 минуты, масса рассч. для C₂₆H₂₉N₉O₂ 499,24, масса/заряд найденное значение 500,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =3.93 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₂₉ N ₉ O ₂ 499.24, mass/charge found value is 500.1 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) δ 12,87 (br. s., 0,4H), 12,85 (br. s., 0,6H), 12,68 (d, J=8,4 Гц, 0,4H), 12,64 (d, J=8,2 Гц, 0,6H), 10,87 (br. s., 1H), 8,84 (dd, J=5,0, 6,3 Гц, 2H), 7,65 (d, J=4,9 Гц, 1H), 7,51 (d, J=8,6 Гц, 0,4H), 7,45 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 7,43-7,38 (m, 1H), 7,20 (d, J=2,0 Гц, 0,6H), 7,06 (s, 0,4H), 6,92 (d, J=8,8 Гц, 1H), 6,54-6,41 (m, 1H), 3,95 (d, J=7,3 Гц, 3H), 3,84-3,68 (m, 2H), 3,61-3,45 (m, 2H), 2,36-2,21 (m, 2H), 1,79-1,66 (m, 3H), 1,17 (d, J=6,2 Гц, 6H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 12.87 (br. s., 0.4H), 12.85 ( ^br . s., 0.6H), 12, 68 (d, J= 8.4 Hz, 0.4H), 12.64 (d, J= 8.2 Hz, 0.6H), 10.87 (br. s., 1H), 8.84 ( dd, J= 5.0, 6.3 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J= 8.6 Hz, 0.4H), 7.45 (d, J= 8.8 Hz, 0.6H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.20 (d, J= 2.0 Hz, 0.6H), 7 .06 (s, 0.4H), 6.92 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.54-6.41 (m, 1H), 3.95 (d, J= 7.3 Hz, 3H), 3.84-3.68 (m, 2H), 3.61-3.45 (m, 2H), 2.36-2.21 (m, 2H), 1.79-1, 66 (m, 3H), 1.17 (d, J= 6.2 Hz, 6H)

SFC (способ 10): R_T=1,02 мин., площадь пика: 100%. SFC (method 10): R _T =1.02 min, peak area: 100%.

Соединение 25 Connection 25

(( SS )-6-(6-(2,2-дифторморфолино)-1)-6-(6-(2,2-difluoromorpholino)-1 HH -бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (10 мл), высушивали над безводным Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Kromasil 150×25 мм x 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксида аммония), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 32% B до 62%). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученную смесь лиофилизировали с получением соединения 25 (5,00 мг, чистота 95,1%, выход 4,7%) в виде белого порошка.After completion of the reaction, the mixture was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (10 ml), dried over anhydrous Na₂SO₄, filtered and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified using Rev. HPLC (column: Kromasil 150x25 mm x 10 µm, mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., assuming a gradient from 32% B to 62%). Pure fractions were collected and volatiles were removed under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixture was lyophilized to give compound 25 (5.00 mg, purity 95.1%, yield 4.7%) as a white powder.

LCMS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=4,49 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₃F₂N₉O₂ 507,19 масса/заряд, найденное значение 508,0 [M+1]⁺.LCMS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =4.49 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₃ F ₂ N ₉ O ₂ 507.19 mass/charge, the found value is 508.0 [M+1] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Bruker) δ 12,94-12,93 (m, 1H), 12,70 (d, J=8,4, 0,5 H), 12,64 (d, J=8,4, 0,5 H), 10,89 (s, 1H), 8,86 (d, J=4,5 Гц, 2H), 7,66 (d, J=3,8 Гц, 1H), 7,56 (d, J=8,5 Гц, 0,5H), 7,50 (d, J=8,5 Гц, 0,5H), 7,42 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,28 (d, J=2,0 Гц, 0,5H), 7,16 (d, J=1,2 Гц, 0,5H), 7,00-6,93 (m, 1H), 6,55-6,41 (m, 1H), 4,25-4,17 (m, 2H), 3,96 (d, J=4,0 Гц, 3H), 3,60-3,47 (m, 2H), 3,32-3,27 (m, 2H), 1,73 (t, J=6,8 Гц, 3H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Bruker) δ 12.94-12.93 (m, 1H), 12.70 ( ^d , J =8.4, 0.5H) , 12.64 (d, J = 8.4, 0.5 H), 10.89 (s, 1H), 8.86 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 7.66 (d, J= 3.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 8.5 Hz, 0.5H), 7.50 (d, J= 8.5 Hz, 0.5H), 7.42 ( t, J= 4.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J= 2.0 Hz, 0.5H), 7.16 (d, J= 1.2 Hz, 0.5H), 7, 00-6.93 (m, 1H), 6.55-6.41 (m, 1H), 4.25-4.17 (m, 2H), 3.96 (d, J= 4.0 Hz, 3H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.32-3.27 (m, 2H), 1.73 (t, J= 6.8 Hz, 3H).

SFC (способ 19): R_T=5,06 мин., площадь пика: 99,1%. SFC (method 19): R _T =5.06 min, peak area: 99.1%.

Соединение 26Connection 26

(( S*S* )-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-6-(6-(4-(2,2,2-трифторэтил)пиперазин-1-ил)-1)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-6-(6-(4-(2,2,2-trifluoroethyl)piperazin-1-yl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2]imidazol-2-yl)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Xtimate C18 150*25 мм*5 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 27% B до 37%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток суспендировали в воде (50 мл) и лиофилизировали до сухого состояния с получением неочищенного соединения. Неочищенное соединение отделяли посредством хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: OJ (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O MeOH, A:B=65:35 при 50 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (50 мл) и полученные смеси лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 26 (1,5 мг, чистота 99,85%, выход 1,684%) в виде желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was purified using Rev. HPLC (column: Xtimate C18 150*25mm*5µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, assuming a gradient from 27% B to 37% ). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was suspended in water (50 ml) and lyophilized to dryness to obtain the crude compound. The crude compound was separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: OJ (250 mm*30 mm, 10 μm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O MeOH, A:B=65:35 at 50 ml/min.; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (50 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to dryness to give compound 26 (1.5 mg, purity 99.85%, yield 1.684%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=4,10 минуты, масса рассч. для C₂₆H₂₇F₃N₁₀O 552,23 масса/заряд найденное значение 553,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2):R _T= 4.10 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₂₇ F ₃ N ₁₀ O 552.23 mass/charge the found value is 553.1 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) 12,85 (br. s, 1H), 12,73 (d, J=7,9 Гц, 0,4H), 12,64 (d, J=8,2 Гц, 0,6H), 10,86 (br. s, 1H), 8,85 (d, J=3,1 Гц, 1H), 8,84 (d, J=3,1 Гц, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,50 (d, J=8,6 Гц, 0,4H), 7,44 (d, J=9,3 Гц, 0,6H), 7,42-7,37 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 0,6H), 7,09-7,05 (m, 0,4H), 6,93-6,86 (m, 1H), 6,51-6,41 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,26-3,21 (m, 2H), 3,16-3,09 (m, 4H), 2,85-2,77 (m, 4H), 1,72 (t, J=6,2 Гц, 3H)General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO- d ⁶ ) (Varian) ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶ ) 12.85 (br. s, 1H), 12.73 (d, J= 7.9 Hz, 0.4H), 12.64 (d, J=8.2 Hz, 0.6H), 10.86 (br. s, 1H), 8.85 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.84 (d, J=3.1 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.50 (d, J=8.6 Hz, 0.4H), 7, 44 (d, J=9.3 Hz, 0.6H), 7.42-7.37 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 0.6H), 7.09-7, 05 (m, 0.4H), 6.93-6.86 (m, 1H), 6.51-6.41 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.26-3, 21 (m, 2H), 3.16-3.09 (m, 4H), 2.85-2.77 (m, 4H), 1.72 (t, J=6.2 Hz, 3H)

SFC (способ 12): R_T=2,05 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 12): R _T= 2.05 min, peak area: 100%.

Соединение 27Connection 27

(( SS )-6-(7-фтор-6-(2-оксопиперидин-1-ил)-1)-6-(7-fluoro-6-(2-oxopiperidin-1-yl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь экстрагировали с помощью EtOAc (200 мл). Отделенный органический слой промывали водой (100 мл), высушивали над Na₂SO₄ и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм*10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 24% B до 54%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 27 (19,3 мг, чистота 99,1%, выход 7,91%) в виде белых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was extracted with EtOAc (200 ml). The separated organic layer was washed with water (100 ml), dried over Na₂SO₄ and concentrated under reduced pressure to give the crude product, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 µm, mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide v/v), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., subject to gradient from 24% B to 54%). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was lyophilized to dryness to give compound 27 (19.3 mg, 99.1% purity, 7.91% yield) as white solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 1): R_T=4,25 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₄FN₉O₂ 501,20, масса/заряд найденное значение 502,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 1): R _T= 4.25 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₄ FN ₉ O ₂ 501.20, mass/charge found value is 502.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 13,22 (br. s., 1H), 12,65-12,59 (m, 1H), 8,84-8,78 (m, 2H), 7,69 (s, 1H), 7,52-7,46 (m, 1H), 7,43 (t, J=4,9 Гц, 1H), 7,07-6,98 (m, 1H), 6,45 (квинтет, J=7,1 Гц, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,66-3,53 (m, 2H), 2,45-2,37 (m, 2H), 1,96-1,83 (m, 4H), 1,70 (d, J=6,8 Гц, 3H)General ^Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 13.22 (br. s., 1H), 12.65-12.59 (m, 1H), 8.84-8, 78 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 7.43 (t, J =4.9 Hz, 1H), 7.07-6 .98 (m, 1H), 6.45 (quintet, J =7.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.66-3.53 (m, 2H), 2.45- 2.37 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 4H), 1.70 (d, J =6.8 Hz, 3H)

SFC (способ 13): R_T=0,75 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 13): R _T= 0.75 min, peak area: 100%.

Соединение 28Connection 28

(( S*S* )-2-метил-6-(7-метил-6-морфолино-1)-2-methyl-6-(7-methyl-6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 30% B до 60%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (50 мл) и полученные смеси лиофилизировали до сухого состояния и разделяли посредством хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: AD (250 мм*30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O EtOH, A:B =50:50 при 50 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (50 мл) и полученную смесь лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 28 (26,2 мг, чистота 97,7%, выход 10,5%) в виде желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, assuming a gradient from 30% B to 60% ). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (50 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to dryness and separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: AD (250 mm * 30 mm, 5 μm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O EtOH, A:B =50:50 at 50 ml/min.; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (50 ml) and the resulting mixture was lyophilized to dryness to give compound 28 (26.2 mg, purity 97.7%, yield 10.5%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 1):R_T=4,71 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₇N₉O₂ 485,23, масса/заряд найденное значение 486,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 1):R _T= 4.71 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₇ N ₉ O ₂ 485.23, mass/charge found value is 486.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) 13,04-12,90 (m, 1H), 12,87 (br s, 1H), 10,92 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,03-6,93 (m, 1H), 6,51 (t, J=6,7 Гц, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,84-3,72 (m, 4H), 2,96-2,81 (m, 4H), 2,71-2,58 (m, 3H), 1,70 (d, J=6,8 Гц, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 13.04-12.90 (m, 1H), 12.87 (br s, 1H ⁾ , 10.92 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.03-6.93 (m, 1H), 6.51 (t, J=6.7 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.84-3.72 (m , 4H), 2.96-2.81 (m, 4H), 2.71-2.58 (m, 3H), 1.70 (d, J=6.8 Hz, 3H)

SFC (способ 13): R_T=2,47 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 13): R _T= 2.47 min, peak area: 100%.

Соединение 29 Connection 29

(( SS *)-6-(4-фтор-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2-метил-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он*)-6-(4-fluoro-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((2-methoxy-1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 -methyl-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

и And

Соединение 30 Connection 30

(( RR *)-6-(4-фтор-6-морфолино-1*)-6-(4-fluoro-6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((2-метокси-1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2-метил-2]imidazol-2-yl)-7-((2-methoxy-1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2-methyl-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (100 мл). Отделенный органический слой промывали водой (50 мл х 3), высушивали над Na₂SO₄, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 30% B до 60%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток лиофилизировали до сухого состояния с получением рацемического продукта, который разделяли посредством хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: AD (250 мм*30 мм, 5 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O IPA, A: B =60: 40 при 50 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (50 мл) и полученные смеси лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 29 (26,3 мг, чистота 96,4%, выход 12,8%) в виде белых твердых веществ и соединения 30 (21,9 мг, чистота 100%, выход 11,1%) в виде белых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was extracted with dichloromethane (100 ml). The separated organic layer was washed with water (50 ml x 3), dried over Na₂SO₄, filtered and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min, assuming a gradient from 30% B to 60% ). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was lyophilized to dryness to obtain the racemic product, which was separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: AD (250 mm*30 mm, 5 μm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O IPA, A: B =60: 40 at 50 ml/min.; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (50 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to dryness to obtain compound 29 (26.3 mg, purity 96.4%, yield 12.8%) as white solids and compound 30 (21.9 mg , purity 100%, yield 11.1%) as white solids.

Соединение 29Connection 29

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=4,07 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₆FN₉O₃ 519,21, масса/заряд найденное значение 520,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2):R _T= 4.07 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₆ FN ₉ O ₃ 519.21, mass/charge found value is 520.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 13,24-13,21 (m, 0,1H), 13,01-12,95 (m, 0,9H), 12,52-12,46 (m, 0,9H), 12,46-12,42 (m, 0,1H), 11,06 (s, 0,1H), 10,91 (s, 0,9H), 8,83 (d, J=4,9 Гц, 0,2H), 8,77 (d, J=4,9 Гц, 1,8H), 7,69 (s, 0,1H), 7,64 (s, 0,9H), 7,43-7,41 (m, 0,1H), 7,40-7,36 (m, 0,9H), 7,06-7,02 (m, 0,9H), 6,89-6,87 (m, 0,1H), 6,87-6,82 (m, 0,1H), 6,78-6,71 (m, 0,9H), 6,64-6,59 (m, 0,1H), 6,56-6,49 (m, 0,9H), 4,16-4,09 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,92 (s, 0,3H), 3,89 (s, 2,7H), 3,80-3,72 (m, 4H), 3,33-3,30 (m, 3H), 3,15-3,06 (m, 4H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 13.24-13.21 (m, 0.1H) ^, 13.01-12.95 (m, 0.9H), 12 .52-12.46 (m, 0.9H), 12.46-12.42 (m, 0.1H), 11.06 (s, 0.1H), 10.91 (s, 0.9H) , 8.83 (d, J =4.9 Hz, 0.2H), 8.77 (d, J =4.9 Hz, 1.8H), 7.69 (s, 0.1H), 7, 64 (s, 0.9H), 7.43-7.41 (m, 0.1H), 7.40-7.36 (m, 0.9H), 7.06-7.02 (m, 0 ,9H), 6.89-6.87 (m, 0.1H), 6.87-6.82 (m, 0.1H), 6.78-6.71 (m, 0.9H), 6 ,64-6.59 (m, 0.1H), 6.56-6.49 (m, 0.9H), 4.16-4.09 (m, 1H), 4.03-3.96 ( m, 1H), 3.92 (s, 0.3H), 3.89 (s, 2.7H), 3.80-3.72 (m, 4H), 3.33-3.30 (m, 3H), 3.15-3.06 (m, 4H)

SFC (способ 20): R_T=7,83 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 20): R _T= 7.83 min, peak area: 100%.

Соединение 30Connection 30

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=4,07 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₆FN₉O₃ 519,21, масса/заряд найденное значение 520,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2):R _T= 4.07 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₆ FN ₉ O ₃ 519.21, mass/charge found value is 520.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 13,24-13,22 (m, 0,1H), 13,02-12,95 (m, 0,9H), 12,52-12,47 (m, 0,9H), 12,46-12,43 (m, 0,1H), 11,06 (s, 0,1H), 10,91 (s, 0,9H), 8,83 (d, J=4,9 Гц, 0,2H), 8,77 (d, J=4,9 Гц, 1,8H), 7,69 (s, 0,1H), 7,64 (s, 0,9H), 7,43-7,40 (m, 0,1H), 7,40-7,35 (m, 0,9H), 7,07-7,02 (m, 0,9H), 6,89-6,88 (m, 0,1H), 6,87-6,82 (m, 0,1H), 6,78-6,71 (m, 0,9H), 6,64-6,58 (m, 0,1H), 6,55-6,49 (m, 0,9H), 4,16-4,10 (m, 1H), 4,03-3,96 (m, 1H), 3,92 (s, 0,3H), 3,89 (s, 2,7H), 3,80-3,71 (m, 4H), 3,33-3,31 (m, 3H), 3,15-3,06 (m, 4H)General ^Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 13.24-13.22 (m, 0.1H), 13.02-12.95 (m, 0.9H), 12 .52-12.47 (m, 0.9H), 12.46-12.43 (m, 0.1H), 11.06 (s, 0.1H), 10.91 (s, 0.9H) , 8.83 (d, J =4.9 Hz, 0.2H), 8.77 (d, J =4.9 Hz, 1.8H), 7.69 (s, 0.1H), 7, 64 (s, 0.9H), 7.43-7.40 (m, 0.1H), 7.40-7.35 (m, 0.9H), 7.07-7.02 (m, 0 ,9H), 6.89-6.88 (m, 0.1H), 6.87-6.82 (m, 0.1H), 6.78-6.71 (m, 0.9H), 6 ,64-6.58 (m, 0.1H), 6.55-6.49 (m, 0.9H), 4.16-4.10 (m, 1H), 4.03-3.96 ( m, 1H), 3.92 (s, 0.3H), 3.89 (s, 2.7H), 3.80-3.71 (m, 4H), 3.33-3.31 (m, 3H), 3.15-3.06 (m, 4H)

SFC (способ 20): R_T=11,76 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 20): R _T= 11.76 min, peak area: 100%.

Соединение 31 Compound 31

(( SS *)-2-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1*)-2-methyl-6-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(3-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он 0,3 формиат)-on 0.3 formate

После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл х 2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 2,5% B до 16%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (30 мл) и полученные смеси лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 31 (2,2 мг, чистота 97,6%, выход 4,07% ).After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue, which was extracted with dichloromethane (10 ml x 2). The combined organic layers were dried over Na₂SO₄ and filtered. The filtrate was concentrated to give the crude product, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., assuming a gradient from 2.5% B to 16%). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (30 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to dryness to give compound 31 (2.2 mg, purity 97.6%, yield 4.07%).

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=4,49 минуты, масса рассч. для C₂₇H₂₈F₃N₉O 551,24, масса/заряд найденное значение 552,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T= 4.49 minutes, mass calc. for C ₂₇ H ₂₈ F ₃ N ₉ O 551.24, mass/charge found value is 552.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 12,86-12,82 (m, 0,4H), 12,78-12,76 (m, 0,6H), 12,76-12,73 (m, 1H), 10,88 (br. s, 0,4H), 10,87 (br. s, 0,6H), 9,13-9,07 (m, 1H), 8,37 (br. s, 0,3H), 8,21 (d, J=7,3 Гц, 1H), 7,70 (s, 0,6H), 7,69 (s, 0,4H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 0,4H), 7,44 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 7,17 (d, J=2,0 Гц, 0,6H), 7,05 (d, J=1,0 Гц, 0,4H), 6,95-6,85 (m, 2H), 4,06-3,99 (m, 3H), 3,15-3,07 (m, 4H), 2,57-2,52 (m, 4H), 2,28-2,20 (m, 3H), 1,69-1,61 (m, 3H)General ^Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 12.86-12.82 (m, 0.4H), 12.78-12.76 (m, 0.6H), 12 .76-12.73 (m, 1H), 10.88 (br. s, 0.4H), 10.87 (br. s, 0.6H), 9.13-9.07 (m, 1H) , 8.37 (br. s, 0.3H), 8.21 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.70 (s, 0.6H), 7.69 (s, 0.4H ), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.47 (d, J =8.8 Hz, 0.4H), 7.44 (d, J =8.8 Hz, 0.6H) , 7.17 (d, J =2.0 Hz, 0.6H), 7.05 (d, J =1.0 Hz, 0.4H), 6.95-6.85 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 3H), 3.15-3.07 (m, 4H), 2.57-2.52 (m, 4H), 2.28-2.20 (m, 3H ), 1.69-1.61 (m, 3H)

SFC (способ 17): R_T=2,92 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 17): R _T= 2.92 min, peak area: 100%.

Соединение 32 Connection 32

(( RR *)-2-метил-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((1-(3-(трифторметил)пиридин-2-ил)этил)амино)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он 0,2 формиат*)-2-methyl-6-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((1-(3-(trifluoromethyl)pyridin-2 -yl)ethyl)amino)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one 0.2 formate

После завершения реакции смесь концентрировали для удаления растворителя, который экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл х 2). Объединенные органические слои высушивали над Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением неочищенного продукта, который очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 2,5% B до 16%). Продукт суспендировали в воде (30 мл) и лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 32 (4,2 мг, чистота 97,4%, выход 7,82%).After completion of the reaction, the mixture was concentrated to remove the solvent, which was extracted with dichloromethane (10 ml x 2). The combined organic layers were dried over Na₂SO₄ and filtered. The filtrate was concentrated to give the crude product, which was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., assuming a gradient from 2.5% B to 16%). The product was suspended in water (30 ml) and lyophilized to dryness to give compound 32 (4.2 mg, purity 97.4%, yield 7.82%).

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=4,35 минуты, масса рассч. для C₂₇H₂₈F₃N₉O 551,24, масса/заряд найденное значение 552,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T= 4.35 minutes, mass calc. for C ₂₇ H ₂₈ F ₃ N ₉ O 551.24, mass/charge found value is 552.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) 12,87-12,73 (m, 2H), 10,89 (br. s, 0,4H), 10,88 (s, 0,6H), 9,14-9,08 (m, 1H), 8,22 (br. d, J=8,2 Гц, 1H), 8,14 (s, 0,2 H), 7,71 (s, 0,5H), 7,70 (s, 0,5H), 7,65-7,58 (m, 1H), 7,50 (d, J=8,6 Гц, 0,4H), 7,46 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 7,20 (d, J=1,0 Гц, 0,6H), 7,09 (d, J=1,0 Гц, 0,4H), 6,95-6,87 (m, 2H), 4,06-3,99 (m, J=3,5 Гц, 3H), 3,24-3,18 (m, 3H), 2,95-2,69 (m, 4H), 2,46-2,37 (m, 4H), 1,70-1,62 (m, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) 12.87-12.73 (m, 2H), 10.89 ( ^br . s, 0.4H), 10.88 (s , 0.6H), 9.14-9.08 (m, 1H), 8.22 (br. d, J =8.2 Hz, 1H), 8.14 (s, 0.2 H), 7 .71 (s, 0.5H), 7.70 (s, 0.5H), 7.65-7.58 (m, 1H), 7.50 (d, J =8.6 Hz, 0.4H ), 7.46 (d, J =8.8 Hz, 0.6H), 7.20 (d, J = 1.0 Hz, 0.6H), 7.09 (d, J =1.0 Hz , 0.4H), 6.95-6.87 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, J =3.5 Hz, 3H), 3.24-3.18 (m, 3H ), 2.95-2.69 (m, 4H), 2.46-2.37 (m, 4H), 1.70-1.62 (m, 3H)

SFC (способ 17): R_T=3,98 мин., площадь пика: 98,3%.SFC (method 17): R _T= 3.98 min, peak area: 98.3%.

Соединение 33 Connection 33

(( SS )-2-метил-6-(6-(пиперидин-1-ил)-1)-2-methyl-6-(6-(piperidin-1-yl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиридин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyridin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали в вакууме с получением остатка, который экстрагировали с помощью смеси дихлорметан:метанол (20 мл, об./об. = 10:1). Органический слой отделяли и собирали под вакуумом. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (дихлорметан:метанол от 100:0 до 90:10) с получением продукта в виде желтых твердых веществ, который дополнительно очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini 150 мм*25 мм, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксида аммиака), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 25 мл/мин., при условии градиента от 15% B до 45%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом, а затем лиофилизировали с получением соединения 33 (3,5 мг, чистота 95,1%, выход 5,93%) в виде белого порошка. After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to obtain a residue, which was extracted with dichloromethane:methanol (20 ml, v/v = 10:1). The organic layer was separated and collected under vacuum. The crude product was purified by flash column chromatography (dichloromethane:methanol 100:0 to 90:10) to give the product as a yellow solid, which was further purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini 150 mm*25 mm, 10 µm, mobile phase A: water (0.05% ammonia hydroxide), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 25 ml/min., assuming a gradient of 15% B up to 45%). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated in vacuo and then lyophilized to give compound 33 (3.5 mg, 95.1% purity, 5.93% yield) as a white powder.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T= 3,62 минуты, масса рассч. для C₂₆H₂₈N₈O 468,24, масса/заряд найденное значение 469,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T = 3.62 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₂₈ N ₈ O 468.24, mass/charge found value is 469.1 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400МГц, DMSO-d⁶) (Varian) 12,86 (s, 0,4H), 12,82 (s, 0,6H), 12,64 (d, J=8,8 Гц, 0,4H), 12,56 (d, J=8,6 Гц, 0,6H), 10,86 (br s, 1H), 8,66-8,56 (m, 1H), 8,41 (br s, 0,2H), 7,81-7,72 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (dd, J=3,4, 8,3 Гц, 1,4H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 7,27 (dd, J=4,7, 7,2 Гц, 1H), 7,19 (d, J=2,0 Гц, 0,6H), 7,06 (d, J=2,2 Гц, 0,4H), 6,95-6,84 (m, 1H), 6,49-6,37 (m, 1H), 4,00 (d, J=2,2 Гц, 3H), 3,08 (q, J=5,1 Гц, 4H), 1,75-1,59 (m, 7H), 1,54 (d, J=3,5 Гц, 2H).General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶ ) (Varian) 12.86 (s, 0.4H), 12.82 (s, 0.6H), 12.64 (d, J=8, 8 Hz, 0.4H), 12.56 (d, J=8.6 Hz, 0.6H), 10.86 (br s, 1H), 8.66-8.56 (m, 1H), 8 .41 (br s, 0.2H), 7.81-7.72 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (dd, J=3.4, 8.3 Hz, 1.4H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 0.6H), 7.27 (dd, J=4.7, 7.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J =2.0 Hz, 0.6H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 0.4H), 6.95-6.84 (m, 1H), 6.49-6.37 ( m, 1H), 4.00 (d, J=2.2 Hz, 3H), 3.08 (q, J=5.1 Hz, 4H), 1.75-1.59 (m, 7H), 1.54 (d, J=3.5 Hz, 2H).

SFC (способ 10): R_T=1,69 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 10): R _T= 1.69 min, peak area: 100%.

Соединение 34 Connection 34

(( S*S* )-2-метил-6-(6-(пиперидин-1-ил)-1)-2-methyl-6-(6-(piperidin-1-yl)-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

и And

Соединение 35 Connection 35

(R*)-2-метил-6-(6-(пиперидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(R*)-2-methyl-6-(6-(piperidin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl) amino)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

После завершения реакции смесь экстрагировали с помощью смеси дихлорметан:метанол (10: 1, 20 мл). Отделенный органический слой выпаривали до сухого состояния. Неочищенный продукт очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (дихлорметан:метанол от 100: 0 до 90: 10) в виде желтых твердых веществ, которые дополнительно разделяли посредством хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: OD (250 мм x 30 мм, 5 мкм)); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O EtOH, A:B=55:45 при 50 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученные смеси лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 34 (2,6 мг, чистота 97,5%, выход 14,9%) в виде желтых твердых веществ и соединения 35 (2,3 мг, чистота 97,7%, выход 13,2%) в виде желтых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was extracted with dichloromethane:methanol (10:1, 20 ml). The separated organic layer was evaporated to dryness. The crude product was purified by flash column chromatography (dichloromethane:methanol 100:0 to 90:10) as yellow solids, which were further separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: OD (250 mm x 30 mm, 5 μm )); mobile phase: A: supercritical CO ₂ , B: 0.1% NH ₃ H ₂ O EtOH, A: B = 55:45 at 50 ml/min.; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to dryness to give compound 34 (2.6 mg, purity 97.5%, yield 14.9%) as yellow solids and compound 35 (2.3 mg , purity 97.7%, yield 13.2%) as yellow solids.

Соединение 34Connection 34

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=3,74 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₇N₉O 469,2, масса/заряд найденное значение 470,1 [M+H]⁺ LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T= 3.74 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₇ N ₉ O 469.2, mass/charge found value 470.1 [M+H] ⁺

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Varian) 12,83 (s, 0,4H), 12,80 (s, 0,6H), 12,73 (br d, J=8,2 Гц, 0,4H), 12,66 (br. d., J=8,2 Гц, 0,6H), 10,90-10,81 (m, 1H), 8,84 (dd, J=2,4, 4,9 Гц, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,6 Гц, 0,4H), 7,45-7,36 (m, 1,6H), 7,19 (d, J=1,8 Гц, 0,6H), 7,06 (s, 0,4H), 6,93-6,84 (m, 1H), 6,54-6,39 (m, 1H), 3,96 (d, J=3,7 Гц, 3H), 3,14-3,04 (m, 4H), 1,78-1,62 (m, 7H), 1,54 (br. d., J=5,1 Гц, 2H)General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶ ) (Varian) 12.83 (s, 0.4H), 12.80 (s, 0.6H), 12.73 (br d, J= 8.2 Hz, 0.4H), 12.66 (br. d., J=8.2 Hz, 0.6H), 10.90-10.81 (m, 1H), 8.84 (dd, J=2.4, 4.9 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 0.4H), 7.45-7.36 (m , 1.6H), 7.19 (d, J=1.8 Hz, 0.6H), 7.06 (s, 0.4H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6, 54-6.39 (m, 1H), 3.96 (d, J=3.7 Hz, 3H), 3.14-3.04 (m, 4H), 1.78-1.62 (m, 7H), 1.54 (br. d., J=5.1 Hz, 2H)

SFC (способ 17): R_T=5,19 мин., площадь пика: 99,2%.SFC (method 17): R _T= 5.19 min, peak area: 99.2%.

Соединение 35Connection 35

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=3,76 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₇N₉O 469,23, масса/заряд найденное значение 470,1 [M+H]⁺ LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T= 3.76 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₇ N ₉ O 469.23, mass/charge found value 470.1 [M+H] ⁺

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d⁶) (Bruker) 12,83 (s, 0,4H), 12,80 (s, 0,6H), 12,73 (br. d., J=8,2 Гц, 0,4H), 12,66 (br. d., J=7,9 Гц, 0,6H), 10,91-10,82 (m, 1H), 8,84 (dd, J=2,4, 4,9 Гц, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (d, J=8,6 Гц, 0,4H), 7,45-7,37 (m, 1,6H), 7,19 (d, J=2,0 Гц, 0,6H), 7,06 (s, 0,4H), 6,93-6,84 (m, 1H), 6,52-6,39 (m, 1H), 3,96 (d, J=3,7 Гц, 3H), 3,16-3,01 (m, 4H), 1,75-1,63 (m, 7H), 1,54 (br. d., J=5,3 Гц, 2H)General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, DMSO-d ⁶ ) (Bruker) 12.83 (s, 0.4H), 12.80 (s, 0.6H), 12.73 (br. d., J=8.2 Hz, 0.4H), 12.66 (br. d., J=7.9 Hz, 0.6H), 10.91-10.82 (m, 1H), 8.84 ( dd, J=2.4, 4.9 Hz, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 0.4H), 7.45-7.37 (m, 1.6H), 7.19 (d, J=2.0 Hz, 0.6H), 7.06 (s, 0.4H), 6.93-6.84 (m, 1H), 6.52-6.39 (m, 1H), 3.96 (d, J=3.7 Hz, 3H), 3.16-3.01 (m, 4H), 1.75-1.63 ( m, 7H), 1.54 (br. d., J=5.3 Hz, 2H)

SFC (способ 17): R_T=6,64 мин., площадь пика: 96,8%.SFC (method 17): R _T= 6.64 min, peak area: 96.8%.

Соединение 36 Connection 36

(S*)-2-метил-7-((1-(оксазол-4-ил)этил)амино)-6-(6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(S*)-2-methyl-7-((1-(oxazol-4-yl)ethyl)amino)-6-(6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-1H-benzo [d]imidazol-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

и And

Соединение 37 Connection 37

(R*)-2-метил-7-((1-(оксазол-4-ил)этил)амино)-6-(6-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(R*)-2-methyl-7-((1-(oxazol-4-yl)ethyl)amino)-6-(6-((tetrahydro-2H-pyran-4-yl)oxy)-1H-benzo [d]imidazol-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

После завершения реакции смесь концентрировали под вакуумом с получением остатка, который очищали посредством колоночной флэш-хроматографии (дихлорметан:метанол от 100:0 до 90:10) с получением продукта, который дополнительно очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 48% B до 78%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 36 (2,1 мг, чистота 98,5%, выход 2,32%) в виде белых твердых веществ и соединения 37 (1,0 мг, чистота 96,0%, выход 1,08%) в виде белых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was concentrated in vacuo to give a residue, which was purified by flash column chromatography (100:0 to 90:10 dichloromethane:methanol) to give a product, which was further purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50, 10 µm, mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide v/v), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., provided gradient from 48% B to 78%). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and lyophilized to dryness to give compound 36 (2.1 mg, purity 98.5%, yield 2.32%) as white solids and compound 37 (1.0 mg, purity 96.0%, yield 1.08%) as white solids.

Соединение 36 Connection 36

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 8):R_T=3,20 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₅N₇O₅ 475,20, масса/заряд найденное значение 476,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure C, method 8):R _T= 3.20 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₅ N ₇ O ₅ 475.20, mass/charge found value is 476.1 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-d ⁴ ) (Bruker) 8,20 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 0,4H), 7,20 (d, J=2,0 Гц, 0,4H), 7,15 (d, J=2,0 Гц, 0,6H), 6,86 (dt, J=2,3, 8,0 Гц, 1H), 6,61-6,44 (m, 1H), 4,56 (td, J=3,9, 8,0 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,66-3,51 (m, 2H), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 3H), 1,76-1,70 (m, 2H).General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, METHANOL- d4 ) (Bruker) 8.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.89 (s ^, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 0.6H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 0.4H), 7.20 (d, J=2.0 Hz, 0.4H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 0.6H), 6.86 (dt, J=2.3, 8.0 Hz, 1H), 6.61-6 .44 (m, 1H), 4.56 (td, J=3.9, 8.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3.66-3.51 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H ).

SFC (способ 13): R_T=1,66 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 13): R _T =1.66 min, peak area: 100%.

Соединение 37Connection 37

LC-MS (ESI) (общая процедура C, способ 8): R_T= 3,17 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₅N₇O₄ 475,20, масса/заряд найденное значение 476,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure C, method 8): R _T = 3.17 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₅ N ₇ O ₄ 475.20, mass/charge found value is 476.1 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-d⁴) (Bruker) 8,20 (d, J=2,5 Гц, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 7,41 (d, J=8,8 Гц, 0,4H), 7,20 (d, J=2,0 Гц, 0,4H), 7,15 (d, J=2,0 Гц, 0,6H), 6,86 (dt, J=2,3, 8,0 Гц, 1H), 6,61-6,44 (m, 1H), 4,56 (td, J=3,9, 8,0 Гц, 1H), 4,07 (s, 3H), 4,02-3,95 (m, 2H), 3,66-3,51 (m, 2H), 2,12-1,99 (m, 2H), 1,80-1,76 (m, 3H), 1,76-1,70 (m, 2H).General Procedure A: ¹ H NMR (400 MHz, METHANOL-d ⁴ ) (Bruker) 8.20 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.59 (s, 1H ), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 0.6H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 0.4H), 7.20 (d, J=2.0 Hz , 0.4H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 0.6H), 6.86 (dt, J=2.3, 8.0 Hz, 1H), 6.61-6, 44 (m, 1H), 4.56 (td, J=3.9, 8.0 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.02-3.95 (m, 2H), 3 .66-3.51 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 3H), 1.76-1.70 (m, 2H) .

SFC (способ 13): R_T=2,55 мин., площадь пика: 99,4%.SFC (method 13): R _T =2.55 min, peak area: 99.4%.

Соединение 38 Connection 38

(( SS )-2-метил-6-(6-морфолино-1)-2-methyl-6-(6-morpholino-1 HH -имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2H-пиразоло[4,3--imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2H-pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он 0,8 формиат)-on 0.8 formate

После завершения реакции смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (20 мл x 3). Объединенные органические слои промывали солевым раствором (20 мл х 3), высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии (смесь дихлорметан:тетрагидрофуран от 1: 0 до 2: 3) с получением продукта, который растирали в порошок с трет-бутилметиловым эфиром (10 мл) с получением неочищенного продукта. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250×50, 10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,225% FA), подвижная фаза B: ацетонитрил, при условии градиента от 8% B до 38%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом, а затем лиофилизировали с получением соединения 38 (213 мг, чистота 97,7%, выход 44,6%) в виде желтого порошка.After completion of the reaction, the mixture was extracted with dichloromethane (20 ml x 3). The combined organic layers were washed with saline (20 ml x 3), dried over anhydrous Na₂SO₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to yield a crude product, which was purified by flash column chromatography (dichloromethane:tetrahydrofuran 1:0 to 2:3) to yield a product which was triturated withrubs-butyl methyl ether (10 ml) to obtain the crude product. The crude product was further purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250×50, 10 µm, mobile phase A: water (0.225% FA), mobile phase B: acetonitrile, assuming a gradient from 8% B to 38%). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated in vacuo and then lyophilized to give compound 38 (213 mg, 97.7% purity, 44.6% yield) as a yellow powder.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 1):R_T=3,87 минуты, масса рассч. для C₂₃H₂₄N₁₀O₂ 472,21, масса/заряд найденное значение 473,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 1): R _T =3.87 minutes, mass calc. for C ₂₃ H ₂₄ N ₁₀ O ₂ 472.21, mass/charge found value is 473.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶ ) (Varian) δ=13,09-12,98 (m, 1H), 12,74 (d, J=8,2 Гц, 0,3H), 12,60 (d, J=7,9 Гц, 0,7H), 11,01-10,92 (m, 1H), 8,92-8,83 (m, 2H), 8,57 (s, 0,3H), 8,54 (s, 0,7H), 8,20 (br. s., 0,8H), 7,70 (s, 1H), 7,46-7,39 (m, 1H), 7,00 (s, 0,7H), 6,91 (s, 0,3H), 6,58-6,36 (m, 1H), 4,02-3,94 (m, 3H), 3,82-3,69 (m, 4H), 3,45-3,30 (m, 4H), 1,78-1,69 (m, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ=13.09-12.98 (m, 1H), 12.74 ⁽ d, J =8.2 Hz, 0.3H ), 12.60 (d, J =7.9 Hz, 0.7H), 11.01-10.92 (m, 1H), 8.92-8.83 (m, 2H), 8.57 ( s, 0.3H), 8.54 (s, 0.7H), 8.20 (br. s., 0.8H), 7.70 (s, 1H), 7.46-7.39 (m , 1H), 7.00 (s, 0.7H), 6.91 (s, 0.3H), 6.58-6.36 (m, 1H), 4.02-3.94 (m, 3H ), 3.82-3.69 (m, 4H), 3.45-3.30 (m, 4H), 1.78-1.69 (m, 3H)

SFC (способ 14): R_T=3,46 мин., площадь пика: 97,3%.SFC (method 14): R _T =3.46 min, peak area: 97.3%.

Соединение 39 Connection 39

(( S*S* )-2-метил-6-(6-морфолино-1)-2-methyl-6-(6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)пропил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)propyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

и And

Соединение 40 Connection 40

(( R*R* )-2-метил-6-(6-морфолино-1)-2-methyl-6-(6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)пропил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)propyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, затем ее очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50 мм*10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксида аммония), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 30% B до 60%). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученную смесь лиофилизировали до сухого состояния с получением продукта в виде коричневых твердых веществ. Продукт разделяли посредством хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: AD (250 мм x 30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O EtOH, A:B =55:45 при 50 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли при пониженном давлении. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и затем лиофилизировали до сухого состояния с получением соединения 39 (43,1 мг, чистота 99,8%, выход 17,0%) в виде коричневых твердых веществ и соединения 40 (17,3 мг, чистота 97,3%, выход 6,67%) в виде коричневых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, then it was purified using rep. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 µm, mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., assuming a gradient of 30% B up to 60%). Pure fractions were collected and volatiles were removed under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixture was lyophilized to dryness to give the product as a brown solid. The product was separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: AD (250 mm x 30 mm, 10 µm); mobile phase: A: supercritical CO ₂ , B: 0.1% NH ₃ H ₂ O EtOH, A:B = 55:45 at 50 ml/min; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm ). Pure fractions were collected and volatiles were removed under reduced pressure. The residue was resuspended in water (10 ml) and then lyophilized to dryness to give compound 39 (43.1 mg, 99.8% purity, 17.0%) as brown solids and compound 40 (17.3 mg, purity 97.3%, yield 6.67%) as brown solids.

Соединение 39Connection 39

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2): R_T=3,64 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₇N₉O₂ 485,23, масса/заряд найденное значение 486,1 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =3.64 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₇ N ₉ O ₂ 485.23, mass/charge found value is 486.1 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆) (Bruker) δ 12,91-12,82 (m, 1H), 12,72-12,58 (m, 1H), 10,87 (br. s., 1H), 8,88-8,79 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,56-7,36 (m, 2H), 7,24-7,01 (m, 1H), 6,95-6,86 (m, 1H), 6,46-6,32 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83-3,73 (m, 4H), 3,16-3,05 (m, 4H), 2,22-2,08 (m, 2H), 1,05-0,93 (m, 3H)General _Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Bruker) δ 12.91-12.82 (m, 1H), 12.72-12.58 (m, 1H), 10.87 ( br. s., 1H), 8.88-8.79 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.36 (m, 2H), 7.24-7.01 (m, 1H), 6.95-6.86 (m, 1H), 6.46-6.32 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.73 (m , 4H), 3.16-3.05 (m, 4H), 2.22-2.08 (m, 2H), 1.05-0.93 (m, 3H)

SFC (способ 13): R_T=2,26 мин., площадь пика: 99,7%.SFC (method 13): R _T= 2.26 min, peak area: 99.7%.

Соединение 40Connection 40

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=3,65 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₇N₉O₂ 485,23, масса/заряд найденное значение 486,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =3.65 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₇ N ₉ O ₂ 485.23, mass/charge found value is 486.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆)(Bruker) δ 12,96-12,83 (m, 1H), 12,72-12,57 (m, 1H), 10,87 (br s, 1H), 8,87-8,79 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,56-7,36 (m, 2H), 7,24-7,02 (m, 1H), 6,95-6,87 (m, 1H), 6,44-6,33 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,83-3,73 (m, 4H), 3,14-3,03 (m, 4H), 2,23-2,08 (m, 2H), 1,09-0,94 (m, 3H)General _Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 )(Bruker) δ 12.96-12.83 (m, 1H), 12.72-12.57 (m, 1H), 10.87 ( br s, 1H), 8.87-8.79 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.56-7.36 (m, 2H), 7.24-7.02 (m , 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 6.44-6.33 (m, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.83-3.73 (m, 4H ), 3.14-3.03 (m, 4H), 2.23-2.08 (m, 2H), 1.09-0.94 (m, 3H)

SFC (способ 13): R_T=1,64 мин., площадь пика: 100%.SFC (method 13): R _T= 1.64 min, peak area: 100%.

Соединение 41 Compound 41

(( S*S* )-2-метил-6-(6-морфолино-1)-2-methyl-6-(6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(тиазол-4-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(thiazol-4-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

и And

Соединение 42 Connection 42

(( R*R* )-2-метил-6-(6-морфолино-1)-2-methyl-6-(6-morpholino-1 HH -бензо[-benzo[ dd ]имидазол-2-ил)-7-((1-(тиазол-4-ил)этил)амино)-2]imidazol-2-yl)-7-((1-(thiazol-4-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении, затем ее очищали посредством преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini C18 250*50 мм*10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксида аммония), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 22 мл/мин., при условии градиента от 40% B до 50%). Чистые фракции собирали и летучие вещества удаляли под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученную смесь лиофилизировали до сухого состояния с получением рацемического продукта в виде коричневых твердых веществ, которые разделяли посредством хроматографии со сверхкритической подвижной фазой (условие разделения: AD (250 мм*30 мм, 10 мкм); подвижная фаза: A: сверхкритический CO₂, B: 0,1% NH₃H₂O IPA, A:B=50:50 при 50 мл/мин.; температура колонки: 38°C; давление в сопле: 100 бар; температура сопла: 60°C; температура испарителя: 20°C; температура триммера: 25°C; длина волны: 220 нм) с получением соединения 41 (6,5 мг, чистота 99,4%, выход 8,08%) в виде желтых твердых веществ и соединения 42 (12,4 мг, чистота 99,8%, выход 15,5%) в виде желтых твердых веществ. After completion of the reaction, the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, then it was purified by Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini C18 250*50 mm*10 µm, mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 22 ml/min., assuming a gradient of 40% B up to 50%). Pure fractions were collected and volatiles were removed under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixture was lyophilized to dryness to obtain the racemic product as brown solids, which were separated by supercritical mobile phase chromatography (separation condition: AD (250 mm * 30 mm, 10 μm); mobile phase: A: supercritical CO₂, B: 0.1% NH₃H₂O IPA, A:B=50:50 at 50 ml/min.; column temperature: 38°C; nozzle pressure: 100 bar; nozzle temperature: 60°C; evaporator temperature: 20°C; trimmer temperature: 25°C; wavelength: 220 nm) to obtain compound 41 (6.5 mg, purity 99.4%, yield 8.08%) as yellow solids and compound 42 (12.4 mg, purity 99.8%, yield 15 .5%) as yellow solids.

Соединение 41Compound 41

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=3,78 минуты, масса рассч. для C₂₃H₂₄N₈O₂S 476,17, масса/заряд найденное значение 477,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =3.78 minutes, mass calc. for C ₂₃ H ₂₄ N ₈ O ₂ S 476.17, mass/charge found value is 477.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian)δ 12,92-12,85 (m, 1H), 12,57 (d, J=9,0 Гц, 0,4H), 12,49 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 10,96-10,88 (m, 1H), 9,11 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,74-7,67 (m, 1H), 7,60-7,49 (m, 1,4H), 7,44-7,39 (m, 0,6H), 7,22-7,18 (m, 0,6H), 7,07-7,02 (m, 0,4H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,69-6,57 (m, 1H), 4,08-4,00 (m, 3H), 3,81-3,73 (m, 4H), 3,13-3,04 (m, 4H), 1,79-1,70 (m, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian)δ 12.92-12.85 (m, 1H), 12.57 ( ^d , J =9.0 Hz, 0.4H) , 12.49 (d, J =8.8 Hz, 0.6H), 10.96-10.88 (m, 1H), 9.11 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7, 74-7.67 (m, 1H), 7.60-7.49 (m, 1.4H), 7.44-7.39 (m, 0.6H), 7.22-7.18 (m , 0.6H), 7.07-7.02 (m, 0.4H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.69-6.57 (m, 1H), 4.08 -4.00 (m, 3H), 3.81-3.73 (m, 4H), 3.13-3.04 (m, 4H), 1.79-1.70 (m, 3H)

SFC (способ 10): R_T=2,16 мин., площадь пика: 99,4%.SFC (method 10): R _T =2.16 min, peak area: 99.4%.

Соединение 42Connection 42

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 2):R_T=3,77 минуты, масса рассч. для C₂₃H₂₄N₈O₂S 476,2, масса/заряд найденное значение 477,0 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 2): R _T =3.77 minutes, mass calc. for C ₂₃ H ₂₄ N ₈ O ₂ S 476.2, mass/charge found value 477.0 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian)δ 12,91-12,85 (m, 1H), 12,56 (d, J=8,8 Гц, 0,4H), 12,48 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 10,93-10,89 (m, 1H), 9,11 (d, J=2,0 Гц, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,59-7,49 (m, 1,4H), 7,42 (d, J=8,8 Гц, 0,6H), 7,22-7,18 (m, 0,6H), 7,06-7,03 (m, 0,4H), 6,94-6,88 (m, 1H), 6,67-6,58 (m, 1H), 4,06-4,01 (m, 3H), 3,80-3,73 (m, 4H), 3,12-3,05 (m, 4H), 1,78-1,70 (m, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian)δ 12.91-12.85 (m, 1H), 12.56 ⁽ d, J= 8.8 Hz, 0.4H) , 12.48 (d, J= 8.8 Hz, 0.6H), 10.93-10.89 (m, 1H), 9.11 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7, 72-7.68 (m, 1H), 7.59-7.49 (m, 1.4H), 7.42 (d, J= 8.8 Hz, 0.6H), 7.22-7, 18 (m, 0.6H), 7.06-7.03 (m, 0.4H), 6.94-6.88 (m, 1H), 6.67-6.58 (m, 1H), 4.06-4.01 (m, 3H), 3.80-3.73 (m, 4H), 3.12-3.05 (m, 4H), 1.78-1.70 (m, 3H )

SFC (способ 10): R_T=2,79 мин., площадь пика: 98,1%.SFC (method 10): R _T =2.79 min, peak area: 98.1%.

Соединение 43 Connection 43

(( SS )-2-этил-6-(6-морфолино-1)-2-ethyl-6-(6-morpholino-1 HH -имидазо[4,5--imidazo[4,5- cc ]пиридин-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2]pyridin-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2 HH -пиразоло[4,3--pyrazolo[4,3- bb ]пиридин-5(4]pyridine-5(4 HH )-он)-He

После завершения реакции смесь экстрагировали с помощью дихлорметана (10 мл x 3). Объединенные органические экстракты промывали солевым раствором, высушивали над безводным Na₂SO₄ и фильтровали. Фильтрат концентрировали до сухого состояния при пониженном давлении с получением неочищенного продукта, который очищали с помощью преп. HPLC (колонка: Phenomenex Gemini 150*25 мм*10 мкм, подвижная фаза A: вода (0,05% гидроксида аммония об./об.), подвижная фаза B: ацетонитрил, скорость потока: 25 мл/мин., при условии градиента от 26% B до 56%). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали под вакуумом. Остаток ресуспендировали в воде (10 мл) и полученные смеси лиофилизировали досуха с получением соединения 43 (116 мг, чистота 95,8%, выход 18,3%) в виде белых твердых веществ.After completion of the reaction, the mixture was extracted with dichloromethane (10 ml x 3). The combined organic extracts were washed with saline, dried over anhydrous Na₂SO₄ and filtered. The filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure to obtain a crude product, which was purified using Rev. HPLC (column: Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm, mobile phase A: water (0.05% ammonium hydroxide v/v), mobile phase B: acetonitrile, flow rate: 25 ml/min., provided gradient from 26% B to 56%). Pure fractions were collected and the solvent was evaporated under vacuum. The residue was resuspended in water (10 ml) and the resulting mixtures were lyophilized to dryness to give compound 43 (116 mg, purity 95.8%, yield 18.3%) as white solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A, способ 1): R_T=4,04 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₆N₁₀O₂ 486,22, масса/заряд найденное значение 487,0 [M+H]+.LC-MS (ESI) (general procedure A, method 1): R _T =4.04 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₆ N ₁₀ O ₂ 486.22, mass/charge found value is 487.0 [M+H]+.

Общая процедура A:¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ⁶) (Varian) δ 13,05-12,97 (m, 1H), 12,66 (d, J=7,9 Гц, 0,3H), 12,51 (d, J=7,9 Гц, 0,7H), 10,98-10,92 (m, 1H), 8,88-8,80 (m, 2H), 8,56 (s, 0,3H), 8,52 (s, 0,7H), 7,69 (s, 1H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,00 (s, 0,7H), 6,89 (s, 0,3H), 6,47-6,31 (m, 1H), 4,39-4,10 (m, 2H), 3,81-3,70 (m, 4H), 3,43-3,36 (m, 4H), 1,82-1,67 (m, 3H), 1,39-1,26 (m, 3H)General Procedure A: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) (Varian) δ 13.05-12.97 (m, 1H), 12.66 ( ^d , J= 7.9 Hz, 0.3H) , 12.51 (d, J= 7.9 Hz, 0.7H), 10.98-10.92 (m, 1H), 8.88-8.80 (m, 2H), 8.56 (s , 0.3H), 8.52 (s, 0.7H), 7.69 (s, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.00 (s, 0.7H), 6.89 (s, 0.3H), 6.47-6.31 (m, 1H), 4.39-4.10 (m, 2H), 3.81-3.70 (m, 4H), 3.43-3.36 (m, 4H), 1.82-1.67 (m, 3H), 1.39-1.26 (m, 3H)

SFC (способ 14): R_T=2,46 мин., площадь пика: 99,2%.SFC (method 14): R _T =2.46 min, peak area: 99.2%.

Соединение 44 Connection 44

(R*)-2-метил-7-((2-метил-1-(пиридин-2-ил)пропил)амино)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(R*)-2-methyl-7-((2-methyl-1-(pyridin-2-yl)propyl)amino)-6-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[ d]imidazol-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

Соединение очищали посредством общей процедуры E для HPLC, способ 3.The compound was purified using General HPLC Procedure E, Method 3.

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=0,95 минуты, масса рассч. для C₂₈H₃₃N₉O, 511,28, масса/заряд найденное значение 512,5 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =0.95 minutes, mass calc. for C ₂₈ H ₃₃ N ₉ O, 511.28, mass/charge found value is 512.5 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ8,53 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,71 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,24-7,18(m, 2H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,42-6,41 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,25-3,22 (m, 4H), 2,70-2,68 (m, 4H), 2,58-2,56(m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,4 Гц, 6H).General Procedure A-2: ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ8.53 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7 .52-7.44 (m, 3H), 7.24-7.18(m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.42-6.41 (m, 1H) , 3.95 (s, 3H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.70-2.68 (m, 4H), 2.58-2.56(m, 1H), 2 .39 (s, 3H), 1.16 (t, J =6.4 Hz, 6H).

Соединение 45 Connection 45

(S*)-2-метил-7-((2-метил-1-(пиридин-2-ил)пропил)амино)-6-(6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(S*)-2-methyl-7-((2-methyl-1-(pyridin-2-yl)propyl)amino)-6-(6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[ d]imidazol-2-yl)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

Соединение очищали посредством общей процедуры E для HPLC, способ 3.The compound was purified using General HPLC Procedure E, Method 3.

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=0,95 минуты, масса рассч. для C₂₈H₃₃N₉O, 511,28, масса/заряд найденное значение 512,5 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =0.95 minutes, mass calc. for C ₂₈ H ₃₃ N ₉ O, 511.28, mass/charge found value is 512.5 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,53 (d, J=4,0 Гц, 1H), 7,71 (d, J=6,8 Гц, 1H), 7,52-7,44 (m, 3H), 7,24-7,18(m, 2H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,42-6,41 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,25-3,22 (m, 4H), 2,70-2,68 (m, 4H), 2,58-2,56(m, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,16 (t, J=6,4 Гц, 6H).General Procedure A-2: ¹ H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.53 (d, J =4.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.52-7.44 (m, 3H), 7.24-7.18(m, 2H), 7.03-7.00 (m, 1H), 6.42-6.41 (m, 1H ), 3.95 (s, 3H), 3.25-3.22 (m, 4H), 2.70-2.68 (m, 4H), 2.58-2.56(m, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.16 (t, J =6.4 Hz, 6H).

Соединение 46 Connection 46

(S)-2-этил-6-(6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(S)-2-ethyl-6-(6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)-2H-pyrazolo[ 4,3-b]pyridin-5(4H)-one

Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент, CH₂Cl₂: MeOH= от 150:1 до 50:1) с получением неочищенного продукта (600 мг, выход 44,8%) в виде желтых твердых веществ. Неочищенное соединение дополнительно очищали с помощью преп. SFC (условие разделения: прибор: SFC80 (Waters); колонка: OD 2,5*25 см, 10 мкм; подвижная фаза A: сверхкритический CO₂, подвижная фаза B: IPA/ACN/DEA=60/40/0,2, A:B=50/50 при 80 мл/мин., температура колонки: 25°C, обратное давление:100 бар) с получением соединения 46 (262,95 мг, выход 43,8%, чистота 99,3%, ee: >99%) в виде желтых твердых веществ.The residue was purified by silica gel chromatography (gradient, CH₂Cl₂: MeOH= 150:1 to 50:1) to give the crude product (600 mg, 44.8% yield) as yellow solids. The crude compound was further purified using rep. SFC (separation condition: instrument: SFC80 (Waters); column: OD 2.5*25 cm, 10 µm; mobile phase A: supercritical CO₂, mobile phase B: IPA/ACN/DEA=60/40/0.2, A:B=50/50 at 80 ml/min, column temperature: 25°C, back pressure: 100 bar) to obtain compound 46 (262.95 mg, 43.8% yield, 99.3% purity, ee: >99%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=1,20 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₇N₉O₂ 485,54, масса/заряд найденное значение 486,4 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =1.20 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₇ N ₉ O ₂ 485.54, mass/charge found value is 486.4 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆ ) δ 12,86 (d, J=2,4 Гц, 1H), 12,63-12,58 (m, 1H), 10,86 (s, 1H), 8,82 (d, J=4,8 Гц, 2H), 7,65 (d, J=1,6 Гц, 1H), 7,54-7,36 (m, 2H), 7,23-7,07 (m, 1H), 6,94-6,87 (m, 1H), 6,40-6,38 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 2H), 3,78-3,76 (m, 4H), 3,11-3,10 (m, 4H), 1,75 (t, J=6,4 Гц, 3H), 1,35-1,30 (m, 3H).General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.86 (d, J= 2.4 Hz, 1H), _12.63-12.58 (m, 1H), 10, 86 (s, 1H), 8.82 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.54-7.36 (m, 2H ), 7.23-7.07 (m, 1H), 6.94-6.87 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 4.24-4.19 (m , 2H), 3.78-3.76 (m, 4H), 3.11-3.10 (m, 4H), 1.75 (t, J= 6.4 Hz, 3H), 1.35- 1.30 (m, 3H).

Соединение 47 Compound 47

(S)-2-этил-6-(6-морфолино-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-7-((1-(пиридин-2-ил)этил)амино)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он(S)-2-ethyl-6-(6-morpholino-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-7-((1-(pyridin-2-yl)ethyl)amino)- 2,4-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-one

Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH=100:1) с получением соединения 47 (139,8 мг, выход 28,8%, чистота 97,8%, ee: >99%) в виде желтых твердых веществ.The residue was purified by silica gel column chromatography (CH ₂ Cl ₂ :MeOH=100:1) to give compound 47 (139.8 mg, 28.8% yield, 97.8% purity, ee: >99%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура C-2, способ 2): R_T=1,309 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₇N₉O₂ 485,5, масса/заряд найденное значение 486,3 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure C-2, method 2): R _T =1.309 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₇ N ₉ O ₂ 485.5, mass/charge found value is 486.3 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,57-8,45 (m, 2H), 7,78-7,71 (m, 1H), 7,55-7,46 (m, 2H), 7,26-7,25 (m, 1H), 6,99-6,90 (m, 1H), 6,46-6,40 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 2H), 3,89-3,82 (m, 4H), 3,41-3,37 (m, 4H), 1,82 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,39 (t, J=7,2 Гц, 3H). General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.57-8.45 (m, 2H), 7.78-7.71 (m, 1H), 7.55-7. 46 (m, 2H), 7.26-7.25 (m, 1H), 6.99-6.90 (m, 1H), 6.46-6.40 (m, 1H), 4.27- 4.20 (m, 2H), 3.89-3.82 (m, 4H), 3.41-3.37 (m, 4H), 1.82 (d, J= 6.8 Hz, 3H) , 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

Соединение 48 Connection 48

(S)-2-этил-6-(4-фтор-6-(4-метилпиперазин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(S)-2-ethyl-6-(4-fluoro-6-(4-methylpiperazin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2 -yl)ethyl)amino)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент, CH₂Cl₂: MeOH=от 50:1 до 20:1) с получением неочищенного соединения (149 мг, 50% выход) в виде желтых твердых веществ. Неочищенное соединение дополнительно очищали с помощью преп. SFC (условие разделения: прибор: SFC80 (Waters); колонка: OD 2,5*25 см, 10 мкм; подвижная фаза A: сверхкритический CO₂, подвижная фаза B: IPA/ACN/DEA=60/40/0,2, A:B=60/40 при 70 мл/мин., температура колонки: 25°C, обратное давление: 100 бар) с получением соединения 48 (95,9 мг, 32,0% выход, чистота 98,4%, ee: >99%) в виде желтых твердых веществ.The residue was purified by silica gel chromatography (gradient, CH ₂ Cl ₂ : MeOH=50:1 to 20:1) to give the crude compound (149 mg, 50% yield) as yellow solids. The crude compound was further purified using rep. SFC (separation condition: instrument: SFC80 (Waters); column: OD 2.5*25 cm, 10 µm; mobile phase A: supercritical CO ₂ , mobile phase B: IPA/ACN/DEA=60/40/0.2 , A:B=60/40 at 70 ml/min, column temperature: 25°C, back pressure: 100 bar) to obtain compound 48 (95.9 mg, 32.0% yield, 98.4% purity, ee: >99%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура B-2, способ 4): R_T=0,95 минуты, масса рассч. для C₂₆H₂₉FN₁₀O 516,57, масса/заряд найденное значение 517,4 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B-2, method 4): R _T =0.95 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₂₉ FN ₁₀ O 516.57, mass/charge found value 517.4 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,78-8,77 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,74-6,71 (m, 1H), 6,40-6,38 (m, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 3,30-3,28 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 2,54 (s, 3H), 1,83 (d, J=6,8 Гц, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H). General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.78-8.77 (m, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.74-6.71 (m, 1H), 6.40-6.38 (m, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H) , 3.30-3.28 (m, 4H), 2.88 (m, 4H), 2.54 (s, 3H), 1.83 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1, 40 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

Соединение 49 Connection 49

(S)-2-этил-6-(4-фтор-6-(3-метоксиазетидин-1-ил)-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(S)-2-ethyl-6-(4-fluoro-6-(3-methoxyazetidin-1-yl)-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2 -yl)ethyl)amino)-2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент, CH₂Cl₂: MeOH=от 100:1 до 50:1) с получением неочищенного соединения (200 мг, выход 83,0%, чистота 90,6%). Соединение дополнительно очищали с помощью преп. SFC (условие разделения: прибор: SFC80 (Waters); колонка: OD 2,5*25 см, 10 мкм; подвижная фаза A: сверхкритический CO₂, подвижная фаза B: MeOH/DEA=100/0,2, A:B=70/30 при 70 мл/мин., температура колонки: 25°C, обратное давление:100 бар) с получением соединения 49 (106,7 мг, выход 44,0%, чистота 99,4%, ee: >99%) в виде желтых твердых веществ.The residue was purified by silica gel chromatography (gradient, CH₂Cl₂: MeOH=100:1 to 50:1) to give the crude compound (200 mg, 83.0% yield, 90.6% purity). The compound was further purified using rep. SFC (separation condition: instrument: SFC80 (Waters); column: OD 2.5*25 cm, 10 µm; mobile phase A: supercritical CO₂, mobile phase B: MeOH/DEA=100/0.2, A:B=70/30 at 70 ml/min., column temperature: 25°C, back pressure: 100 bar) to obtain the compound 49 (106.7 mg, 44.0% yield, 99.4% purity, ee: >99%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура B-2, способ 4): R_T=1,56 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₆FN₉O₂ 503,53, масса/заряд найденное значение 504,4 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B-2, method 4): R _T =1.56 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₆ FN ₉ O ₂ 503.53, mass/charge found value is 504.4 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD) δ 8,78-8,76 (m, 2H), 7,52 (s, 1H), 7,36-7,33 (m, 1H), 6,44-6,38 (m, 2H), 6,23-6,20 (m, 1H), 4,36-4,33 (m, 1H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,13-4,10 (m, 2H), 3,68-3,66 (m, 2H), 3,35 (s, 3H), 1,84-1,82 (m, 3H), 1,40 (t, J=7,2 Гц, 3H). General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, CD ₃ OD) δ 8.78-8.76 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.36-7.33 (m, 1H), 6.44-6.38 (m, 2H), 6.23-6.20 (m, 1H), 4.36-4.33 (m, 1H), 4.26-4.20 ( m, 2H), 4.13-4.10 (m, 2H), 3.68-3.66 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.84-1.82 (m, 3H), 1.40 (t, J= 7.2 Hz, 3H).

Соединение 50 и соединение 51 Connection 50 and connection 51

Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент, CH₂Cl₂: MeOH= от 20:1 до 10:1) с получением неочищенного продукта (120 мг, выход 50%) в виде желтых твердых веществ. Неочищенное соединение дополнительно очищали с помощью преп. SFC (условие разделения: прибор: SFC80 (Waters); колонка: AD 2,5*25 см, 10 мкм; подвижная фаза A: сверхкритический CO₂, подвижная фаза B: MeOH/ACN/DEA=60/40/0,2, A:B=50/50 при 80 мл/мин., температура колонки: 25°C, обратное давление: 100 бар) с получением соединения 50 (12,27 мг, выход 12,2%, чистота 95,2%, ee: >99%) и соединения 51 (43,28 мг, выход 36,1%, чистота 97,3%, ee: >99%).The residue was purified by silica gel chromatography (gradient, CH₂Cl₂: MeOH= 20:1 to 10:1) to give the crude product (120 mg, 50% yield) as yellow solids. The crude compound was further purified using rep. SFC (separation condition: instrument: SFC80 (Waters); column: AD 2.5*25 cm, 10 µm; mobile phase A: supercritical CO₂, mobile phase B: MeOH/ACN/DEA=60/40/0.2, A:B=50/50 at 80 ml/min., column temperature: 25°C, back pressure: 100 bar) to obtain compound 50 (12.27 mg, yield 12.2%, purity 95.2%, ee: >99%) and compound 51 (43.28 mg, yield 36.1%, purity 97.3%, ee: >99% ).

Соединение 50 Connection 50

(R*)-6-(4-метокси-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он(R*)-6-(4-methoxy-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino) -2,4-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-one

LC-MS (ESI) (общая процедура B-2, способ 2): R_T=1,35 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₇N₉O₃ 501,55, масса/заряд найденное значение 502,3 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B-2, method 2): R _T =1.35 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₇ N ₉ O ₃ 501.55, mass/charge found value is 502.3 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆ ) δ 12,99 (s, 1H), 12,83 (s, 1H), 12,50-12,48 (m, 1H), 11,00-10,84 (m, 1H), 8,87-8,80 (m, 2H), 7,68-7,64 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 6,80-6,43 (m, 3H), 4,13-4,12 (m, 2H), 4,07-4,03 (m, 4H), 3,95-3,88 (m, 4H), 3,32-3,05 (m, 4H), 1,72-1,69 (m, 3H).General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.99 (s, 1H) _, 12.83 (s, 1H), 12.50-12.48 (m, 1H), 11.00-10.84 (m, 1H), 8.87-8.80 (m, 2H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 6, 80-6.43 (m, 3H), 4.13-4.12 (m, 2H), 4.07-4.03 (m, 4H), 3.95-3.88 (m, 4H), 3.32-3.05 (m, 4H), 1.72-1.69 (m, 3H).

Соединение 51 Connection 51

(S*)-6-(4-метокси-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он(S*)-6-(4-methoxy-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino) -2,4-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-one

LC-MS (ESI) (общая процедура B-2, способ 2): R_T=1,35 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₇N₉O₃ 501,55, масса/заряд найденное значение 502,3 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B-2, method 2): R _T =1.35 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₇ N ₉ O ₃ 501.55, mass/charge found value is 502.3 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆ ) δ 13,00 (s, 1H), 12,84 (s, 1H), 12,51-12,48 (m, 1H), 11,00-10,86 (m, 1H), 8,85-8,80 (m, 2H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 1H), 6,80-6,71 (m, 1H), 6,56-6,43 (m, 2H), 4,06 (s, 2H), 3,96 (s, 4H), 3,78-3,75 (m, 4H), 3,14-3,09 (m, 4H), 1,74-1,69 (m, 3H).General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.00 (s, 1H) _, 12.84 (s, 1H), 12.51-12.48 (m, 1H), 11.00-10.86 (m, 1H), 8.85-8.80 (m, 2H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.42-7.40 (m, 1H ), 6.80-6.71 (m, 1H), 6.56-6.43 (m, 2H), 4.06 (s, 2H), 3.96 (s, 4H), 3.78- 3.75 (m, 4H), 3.14-3.09 (m, 4H), 1.74-1.69 (m, 3H).

Соединение 52 Connection 52

(S)-6-(5-метокси-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-2-метил-7-((1-(пиримидин-2-ил)этил)амино)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(S)-6-(5-methoxy-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-2-methyl-7-((1-(pyrimidin-2-yl)ethyl)amino)- 2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

Реакционную смесь очищали хроматографией на силикагеле (CH₂Cl₂: MeOH=25:1) с получением неочищенного продукта (200 мг, выход 70,0%) в виде желтого твердого вещества. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством преп. SFC (условие разделения: прибор: SFC80 (Waters); колонка: OD 2,5*25 см, 10 мкм; подвижная фаза A: сверхкритический CO₂, подвижная фаза B: IPA/ACN/DEA=60/40/0,2, A: B=60/40 при 80 мл/мин., температура колонки: 25°C, обратное давление:100 бар) с получением соединения 52 (88,09 мг, выход 44,0%, чистота 94,2%, ee: >99%) в виде желтого твердого вещества.The reaction mixture was purified by silica gel chromatography (CH ₂ Cl ₂ : MeOH=25:1) to give the crude product (200 mg, 70.0% yield) as a yellow solid. The crude product was further purified using the rep. SFC (separation condition: instrument: SFC80 (Waters); column: OD 2.5*25 cm, 10 µm; mobile phase A: supercritical CO ₂ , mobile phase B: IPA/ACN/DEA=60/40/0.2 , A: B=60/40 at 80 ml/min, column temperature: 25°C, back pressure: 100 bar) to give compound 52 (88.09 mg, 44.0% yield, 94.2% purity, ee: >99%) as a yellow solid.

LC-MS (ESI) (общая процедура B-2, способ 2): R_T=1,29 минуты, масса рассч. для C₂₅H₂₇N₉O₃ 501,54, масса/заряд найденное значение 502,3 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure B-2, method 2): R _T =1.29 minutes, mass calc. for C ₂₅ H ₂₇ N ₉ O ₃ 501.54, mass/charge found value is 502.3 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆ ) δ 12,88-12,84 (m, 1H), 12,61-21,58 (m, 1H), 12,85-12,81 (m, 1H), 8,85-8,84 (m, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,42-7,10 (m, 3H), 6,47-6,45 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,76-3,74 (m, 4H), 3,00-2,97 (m, 4H), 1,74-1,72 (m, 3H).General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.88-12.84 (m, 1H), 12.61-21.58 ₍ m, 1H), 12.85-12 .81 (m, 1H), 8.85-8.84 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.42-7.10 (m, 3H), 6.47-6.45 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.76-3.74 (m, 4H), 3.00-2.97 (m, 4H), 1.74-1.72 (m, 3H).

Соединение 53 и соединение 54 Connection 53 and connection 54

Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂: MeOH= от 150:1 до 50:1) с получением неочищенного продукта (509 мг, выход 54,8%) в виде желтых твердых веществ. Неочищенный продукт дополнительно очищали посредством преп. SFC (условие разделения: прибор: SFC80 (Waters); колонка: OD 2,5*25 см, 10 мкм; подвижная фаза A: сверхкритический CO₂, подвижная фаза B: MeOH/ACN/DEA=60/40/0,2, A:B=50/50 при 80 мл/мин., температура колонки: 25°C, обратное давление: 100 бар) с получением соединения 53 (153,89 мг, выход 30,2%, чистота 99,4%, ee: >99%) и соединения 54 (162,32 мг, выход 31,9%, чистота 99,6%, ee: >99%).The residue was purified by silica gel chromatography (CH₂Cl₂: MeOH= 150:1 to 50:1) to give the crude product (509 mg, 54.8% yield) as yellow solids. The crude product was further purified using the following. SFC (separation condition: instrument: SFC80 (Waters); column: OD 2.5*25 cm, 10 µm; mobile phase A: supercritical CO₂, mobile phase B: MeOH/ACN/DEA=60/40/0.2, A:B=50/50 at 80 ml/min., column temperature: 25°C, back pressure: 100 bar) to obtain compound 53 (153.89 mg, yield 30.2%, purity 99.4%, ee: >99%) and compound 54 (162.32 mg, yield 31.9%, purity 99.6%, ee: >99% ).

Соединение 53 Connection 53

(S*)-2-метил-6-(5-метил-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)пропил)амино)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(S*)-2-methyl-6-(5-methyl-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)propyl)amino) -2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=1,44 минуты, масса рассч. для C₂₆H₂₉N₉O₂ 499,57, масса/заряд найденное значение 500,4 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =1.44 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₂₉ N ₉ O ₂ 499.57, mass/charge found value is 500.4 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆) δ 12,87 (d, J=5,2 Гц, 1H), 12,65-12,63 (m, 1H), 10,84 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,84-8,82 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,46-7,22 (m, 3H), 6,40-6,38 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,77-3,76 (m, 4H), 2,88-2,85 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,19-2,14 (m, 2H), 1,02-0,97 (m, 3H).General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.87 (d, J= 5.2 Hz, 1H), _12.65-12.63 (m, 1H), 10, 84 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.84-8.82 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.46-7.22 (m, 3H), 6 .40-6.38 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.77-3.76 (m, 4H), 2.88-2.85 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.19-2.14 (m, 2H), 1.02-0.97 (m, 3H).

Соединение 54 Connection 54

(R*)-2-метил-6-(5-метил-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((1-(пиримидин-2-ил)пропил)амино)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(R*)-2-methyl-6-(5-methyl-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((1-(pyrimidin-2-yl)propyl)amino) -2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=1,43 минуты, масса рассч. для C₂₆H₂₉N₉O₂ 499,57, масса/заряд найденное значение 500,4 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =1.43 minutes, mass calc. for C ₂₆ H ₂₉ N ₉ O ₂ 499.57, mass/charge found value is 500.4 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆) δ 12,87 (d, J=5,2 Гц, 1H), 12,64 (dd, J=8,4, 4,0 Гц, 1H), 10,84 (d, J=4,4 Гц, 1H), 8,83 (dd, J=8,8, 3,2 Гц, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,47-7,22 (m, 3H), 6,40-6,39 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,79-3,75 (s, 4H), 2,89-2,84 (m, 4H), 2,38 (s, 3H), 2,17-2,14 (m, 2H), 1,00 (t, J=6,8 Гц, 3H).General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.87 (d, J= 5.2 Hz, 1H) _, 12.64 (dd, J= 8.4, 4.0 Hz, 1H), 10.84 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.83 (dd, J= 8.8, 3.2 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.47-7.22 (m, 3H), 6.40-6.39 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.79-3.75 (s, 4H), 2. 89-2.84 (m, 4H), 2.38 (s, 3H), 2.17-2.14 (m, 2H), 1.00 (t, J= 6.8 Hz, 3H).

Соединение 55 Connection 55

(S)-2-метил-6-(5-метил-6-морфолино-1H-бензо[d]имидазол-2-ил)-7-((1-(оксазол-4-ил)этил)амино)-2H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5(4H)-он(S)-2-methyl-6-(5-methyl-6-morpholino-1H-benzo[d]imidazol-2-yl)-7-((1-(oxazol-4-yl)ethyl)amino)- 2H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5(4H)-one

Остаток очищали с помощью хроматографии на силикагеле (градиент, CH₂Cl₂: MeOH=от 150:1 до 50:1) с получением соединения 55 (369,51 мг, выход 48,5%, чистота 99,4%, ee: >99%) в виде желтых твердых веществ. The residue was purified by silica gel chromatography (gradient, CH ₂ Cl ₂ : MeOH=150:1 to 50:1) to give compound 55 (369.51 mg, 48.5% yield, 99.4% purity, ee: >99%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=1,46 минуты, масса рассч. для C₂₄H₂₆N₈O₃ 474,52, масса/заряд найденное значение 475,4 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =1.46 minutes, mass calc. for C ₂₄ H ₂₆ N ₈ O ₃ 474.52, mass/charge found value is 475.4 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆) δ 12,88 (d, J=4,8 Гц, 1H), 12,37-12,35 (m, 1H), 10,90 (d, J=3,6 Гц, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,45-7,21 (m, 2H), 6,47-6,35 (m, 1H), 4,05 (s, 3H), 3,77-3,75 (m, 4H), 2,88-2,83 (m, 4H), 2,37 (s, 3H), 1,68 (t, J=6,8 Гц, 3H).General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 12.88 (d, J= 4.8 Hz, 1H), _12.37-12.35 (m, 1H), 10, 90 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.45-7.21 (m , 2H), 6.47-6.35 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 4H), 2.88-2.83 (m, 4H ), 2.37 (s, 3H), 1.68 (t, J= 6.8 Hz, 3H).

Соединение 56 Connection 56

(S)-2-метил-6-(6-морфолино-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-2-ил)-7-((1-(оксазол-4-ил)этил)амино)-2,4-дигидро-5H-пиразоло[4,3-b]пиридин-5-он(S)-2-methyl-6-(6-morpholino-1H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-yl)-7-((1-(oxazol-4-yl)ethyl)amino)- 2,4-dihydro-5H-pyrazolo[4,3-b]pyridin-5-one

Остаток очищали посредством колоночной хроматографии на силикагеле (CH₂Cl₂:MeOH=100:1) с получением соединения 56 (37,15 мг, выход 6,89%, чистота 95,4%, ee: >99%) в виде желтых твердых веществ.The residue was purified by silica gel column chromatography (CH ₂ Cl ₂ :MeOH=100:1) to give compound 56 (37.15 mg, 6.89% yield, 95.4% purity, ee: >99%) as yellow solids.

LC-MS (ESI) (общая процедура A-2, способ 2): R_T=1,14 минуты, масса рассч. для C₂₂H₂₃N₉O₃ 461,5, масса/заряд найденное значение 462,4 [M+H]⁺.LC-MS (ESI) (general procedure A-2, method 2): R _T =1.14 minutes, mass calc. for C ₂₂ H ₂₃ N ₉ O ₃ 461.5, mass/charge found value is 462.4 [M+H] ⁺ .

Общая процедура A-2: ¹H ЯМР (400 МГц, DMSO-d ₆) δ 13,13-13,10 (m, 1H), 12,31-12-11 (m, 1H), 11,01-10,97 (m, 1H), 8,53-8,36 (m, 2H), 8,05 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,03-6,91 (m, 1H), 6,46-6,40 (m, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,77-3,75 (m, 4H), 3,39-3,37 (m, 4H), 1,68 (d, J=4,0 Гц, 3H).General Procedure A-2: ^1H NMR (400 MHz, DMSO- d6 ) δ 13.13-13.10 (m, 1H) _, 12.31-12-11 (m, 1H), 11.01-10 .97 (m, 1H), 8.53-8.36 (m, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.03-6.91 (m, 1H ), 6.46-6.40 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.77-3.75 (m, 4H), 3.39-3.37 (m, 4H), 1.68 (d, J= 4.0 Hz, 3H).

Аналитическая частьAnalytical part

LCMSLCMS

Общая процедура AGeneral procedure A

Измерение в ходе LC выполняли на системе Agilent 1200 HPLC, содержащей дегазатор, насос для двухкомпонентных смесей, автоматический пробоотборник, колоночный термостат, детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из DAD разделяли на MS-спектрометр (Agilent 6110 или 6140) и ELSD. MS-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. В качестве газа-распылителя использовали азот. Температуру сушильного газа поддерживали на уровне 350°С. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 В в режиме положительной ионизации и 3,0 В в режиме отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 с шагом, равным 0,1. Продолжительность цикла составляла 0,89 сек/цикл. Сбор данных проводили с помощью Chemstation B.04.03. LC measurements were performed on an Agilent 1200 HPLC system containing a degasser, binary pump, autosampler, column oven, diode array detector (DAD), and column as specified in the respective methods below. The flow from the DAD was separated into an MS spectrometer (Agilent 6110 or 6140) and ELSD. The MS detector was equipped with an electrospray ionization source. Nitrogen was used as a nebulizer gas. The temperature of the drying gas was maintained at 350°C. The capillary needle voltage was 2.5 V in positive ionization mode and 3.0 V in negative ionization mode. Mass spectra were obtained by scanning from 100 to 1000 with a step of 0.1. The cycle duration was 0.89 sec/cycle. Data collection was carried out using Chemstation B.04.03.

Способ 1Method 1

В дополнение к общей процедуре A. HPLC с обращенной фазой выполняли на колонке Waters XBridge Shield RP18 (50×2,1 мм, 5 мкм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода с 0,05% NH₃⋅H₂O; подвижная фаза B: ацетонитрил). Сначала 100% A удерживали в течение 1 минуты. Затем применяли градиент до 40% A и 60% B за 4 минуты, а затем - до 5% A и 95% B за 2,5 минуты. Наконец возвращались к 100% A за 2 минуты и удерживали в течение 0,5 минуты. Перерыв составлял 0,5 минуты. Температура термостата составляла 40°C. Объем впрыска составлял 2 мкл. (Полярность МС: положительная)In addition to general procedure A, reverse phase HPLC was performed on a Waters XBridge Shield RP18 column (50 × 2.1 mm, 5 μm) at a flow rate of 0.8 mL/min. Two mobile phases were used (mobile phase A: water with 0.05% NH ₃ ⋅H ₂ O; mobile phase B: acetonitrile). First, 100% A was held for 1 minute. A gradient was then applied to 40% A and 60% B in 4 minutes, followed by 5% A and 95% B in 2.5 minutes. Finally returned to 100% A in 2 minutes and held for 0.5 minute. The break was 0.5 minutes. The thermostat temperature was 40°C. The injection volume was 2 μl. (MC polarity: positive)

Способ 2Method 2

В дополнение к общей процедуре A. HPLC с обращенной фазой выполняли на колонке Phenomenex Luna-C18 (5 мкм, 2,0×50 мм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода с 0,1% TFA; подвижная фаза B: ацетонитрил с 0,05% TFA). 100% A удерживали 1 минуту, градиент A от 100% A до 40% A применяли за 4 минуты и уменьшение с 40% A до 15% A - за 2,5 минуты. Затем возвращались к 100% A за 2 минуты и удерживали 0,5 минуты. Перерыв составлял 0,5 мин. Температура термостата составляла 50°C. Объем впрыска составлял 2 мкл. (Полярность МС: положительная)In addition to general procedure A, reverse phase HPLC was performed on a Phenomenex Luna-C18 column (5 μm, 2.0 × 50 mm) with a flow rate of 0.8 mL/min. Two mobile phases were used (mobile phase A: water with 0.1% TFA; mobile phase B: acetonitrile with 0.05% TFA). 100% A was held for 1 minute, an A gradient from 100% A to 40% A was applied in 4 minutes, and a decrease from 40% A to 15% A in 2.5 minutes. Then returned to 100% A for 2 minutes and held for 0.5 minutes. The break was 0.5 minutes. The thermostat temperature was 50°C. The injection volume was 2 μl. (MC polarity: positive)

Общая процедура BGeneral procedure B

Измерение с помощью LCMS выполняли с использованием системы серии Agilent1200, содержащей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, термостат колонки (установленный на 50°C, если не указано иное), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 с использованием продолжительности цикла 0,52 секунды. Напряжение на капиллярной игле составляло 2,5 кВ, и температуру источника поддерживали на уровне 350°C. В качестве газа-распылителя использовали азот. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных LC/MSD ChemStation.LCMS measurements were performed using an Agilent1200 series system containing a quaternary pump with degasser, autosampler, column oven (set at 50°C unless otherwise noted), diode array detector (DAD), and column as specified in corresponding methods below. The column flow was separated for MS spectrometer. The MS detector was equipped with an electrospray ionization source. Mass spectra were obtained by scanning from 100 to 1000 using a cycle time of 0.52 seconds. The capillary needle voltage was 2.5 kV and the source temperature was maintained at 350 °C. Nitrogen was used as a nebulizer gas. Data acquisition was performed using an LC/MSD ChemStation data processing system.

Способ 4Method 4

В дополнение к общей процедуре B. HPLC с обращенной фазой проводили на колонке Xtimate C18 (2,1*30 мм, 3 мкм) со скоростью потока 1,2 мл/мин. Для хроматографирования использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода(4 л)+TFA(1,5 мл); подвижная фаза B: ацетонитрил (4 л)+TFA(0,75 мл)) с условием градиента от 100% A до 40% A, 60% B за 0,9 минуты и удерживали такие условия в течение 0,6 минуты, до 40% A и 60% B за 0,01 минуты и повторно уравновешивали с 40% A за 0,49 минуты. Использовали объем впрыска 0,1-20 мкл. Напряжение на конусе составляло 70 В в режиме положительной ионизации.In addition to general procedure B, reverse phase HPLC was performed on an Xtimate C18 column (2.1*30 mm, 3 μm) at a flow rate of 1.2 mL/min. For chromatography, two mobile phases were used (mobile phase A: water (4 L) + TFA (1.5 ml); mobile phase B: acetonitrile (4 L) + TFA (0.75 ml)) with a gradient condition from 100% A to 40% A, 60% B in 0.9 min and held at these conditions for 0.6 min, to 40% A and 60% B in 0.01 min and re-equilibrated with 40% A in 0.49 min. An injection volume of 0.1–20 μL was used. The cone voltage was 70 V in positive ionization mode.

Способ 5Method 5

В дополнение к общей процедуре B. HPLC с обращенной фазой проводили на колонке MERCK C18 (RP-18e 25-2 мм) со скоростью потока 1,2 мл/мин. Для хроматографирования использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода(4 л)+TFA(1,5 мл); подвижная фаза B: ацетонитрил (4 л)+TFA(0,75 мл)) с условием градиента от 95% A до 5% A, 95% B за 0,7 минуты и удерживали такие условия в течение 0,4 минуты, до 95% A и 5% B за 0,01 минуты и повторно уравновешивали с 95% A за 0,49 минуты. Использовали объем впрыска 0,1-20 мкл. Напряжение на конусе составляло 70 В в режиме положительной ионизации.In addition to the general procedure B, reverse phase HPLC was performed on a MERCK C18 column (RP-18e 25-2 mm) at a flow rate of 1.2 mL/min. For chromatography, two mobile phases were used (mobile phase A: water (4 L) + TFA (1.5 ml); mobile phase B: acetonitrile (4 L) + TFA (0.75 ml)) with a gradient condition from 95% A to 5% A, 95% B in 0.7 minutes and held at these conditions for 0.4 minutes, to 95% A and 5% B in 0.01 minutes and re-equilibrated with 95% A in 0.49 minutes. An injection volume of 0.1–20 μL was used. The cone voltage was 70 V in positive ionization mode.

Способ 6Method 6

В дополнение к общей процедуре B. HPLC с обращенной фазой проводили на колонке Xbridge Shield RP-18 (5 мкм, 2,1*50 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Для хроматографирования использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода(1 л)+NH₃H₂O(0,5 мл); подвижная фаза B: ацетонитрил) с условием градиента от 90% A до 20% A, 80% B за 2 минуты и удерживали такие условия в течение 0,48 минуты, до 90% A и 10% B за 0,01 минуты и повторно уравновешивали с 90% A за 0,11 минуты. Использовали объем впрыска 0,1-20 мкл. Напряжение на конусе составляло 70 В в режиме положительной ионизации.In addition to general procedure B, reverse phase HPLC was performed on an Xbridge Shield RP-18 column (5 μm, 2.1*50 mm) with a flow rate of 1.0 mL/min. For chromatography, two mobile phases were used (mobile phase A: water (1 l) + NH ₃ H ₂ O (0.5 ml); mobile phase B: acetonitrile) with a gradient condition from 90% A to 20% A, 80% B for 2 minutes and held such conditions for 0.48 minute, to 90% A and 10% B in 0.01 minute and re-equilibrated with 90% A in 0.11 minute. An injection volume of 0.1–20 μL was used. The cone voltage was 70 V in positive ionization mode.

Общая процедура CGeneral procedure C

Измерение с помощью LCMS выполняли с использованием системы серии Shimadzu LCMS-2010 EV, содержащей насос для четырехкомпонентных смесей с дегазатором, автоматический пробоотборник, термостат колонки (установленный на 50°C, если не указано иное), детектор на диодной матрице (DAD) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 с использованием продолжительности цикла 0,25 секунды. Напряжение детектора составляло 1,6 кВ, и температуру источника поддерживали на уровне 250°C. В качестве газа-распылителя использовали азот. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных LCMS.LCMS measurement was performed using a Shimadzu LCMS-2010 EV series system containing a quaternary pump with degasser, autosampler, column oven (set at 50°C unless otherwise specified), diode array detector (DAD), and column , as defined in the respective methods below. The column flow was separated for MS spectrometer. The MS detector was equipped with an electrospray ionization source. Mass spectra were acquired by scanning from 100 to 1000 using a cycle time of 0.25 seconds. The detector voltage was 1.6 kV and the source temperature was maintained at 250 °C. Nitrogen was used as a nebulizer gas. Data collection was carried out using the LCMS data processing system.

Способ 7Method 7

В дополнение к общей процедуре C. HPLC с обращенной фазой проводили на колонке Xtimate C18 (2,1*30 мм, 3 мкм) со скоростью потока 1,2 мл/мин. Для хроматографирования использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода(4 л)+TFA(1,5 мл); подвижная фаза B: ацетонитрил (4 л)+TFA(0,75 мл)) с условием градиента от 100% A до 40% A, 60% B за 6 минуты и удерживали такие условия в течение 0,5 минуты, до 40% A и 60% B за 0,01 минуты и повторно уравновешивали с 40% A за 0,49 минуты. Использовали объем впрыска 0,1-20 мкл. Напряжение на конусе составляло 70 В в режиме положительной ионизации.In addition to the general procedure C, reverse phase HPLC was performed on an Xtimate C18 column (2.1*30 mm, 3 μm) with a flow rate of 1.2 mL/min. For chromatography, two mobile phases were used (mobile phase A: water (4 L) + TFA (1.5 ml); mobile phase B: acetonitrile (4 L) + TFA (0.75 ml)) with a gradient condition from 100% A to 40% A, 60% B in 6 minutes and held at these conditions for 0.5 minute, to 40% A and 60% B in 0.01 minute and re-equilibrated with 40% A in 0.49 minute. An injection volume of 0.1–20 μL was used. The cone voltage was 70 V in positive ionization mode.

Способ 8Method 8

В дополнение к общей процедуре C. HPLC с обращенной фазой проводили на колонке Xtimate C18 (2,1*30 мм, 3 мкм) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Для хроматографирования использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода(4 л)+TFA(1,5 мл); подвижная фаза B: ацетонитрил (4 л)+TFA(0,75 мл)) с условием градиента от 90% A до 20% A, 80% B за 6 минут и удерживали такие условия в течение 0,5 минуты, до 90% A и 10% B за 0,01 минуты и повторно уравновешивали с 90% A за 0,49 минут. Использовали объем впрыска 0,1-20 мкл. Напряжение на конусе составляло 70 В в режиме положительной ионизации.In addition to the general procedure C, reverse phase HPLC was performed on an Xtimate C18 column (2.1*30 mm, 3 μm) with a flow rate of 0.8 mL/min. For chromatography, two mobile phases were used (mobile phase A: water (4 L) + TFA (1.5 ml); mobile phase B: acetonitrile (4 L) + TFA (0.75 ml)) with a gradient condition from 90% A to 20% A, 80% B in 6 min and held at these conditions for 0.5 min, to 90% A and 10% B in 0.01 min and re-equilibrated with 90% A in 0.49 min. An injection volume of 0.1–20 μL was used. The cone voltage was 70 V in positive ionization mode.

Способ 9Method 9

В дополнение к общей процедуре C. HPLC с обращенной фазой проводили на колонке MERCK C18 (RP-18e 25-2 мм) со скоростью потока 1,2 мл/мин. Для хроматографирования использовали две подвижные фазы (подвижная фаза A: вода(4 л)+TFA(1,5 мл); подвижная фаза B: ацетонитрил (4 л)+TFA(0,75 мл)) с условием градиента от 95% A до 5% A, 95% B за 0,7 минуты и удерживали такие условия в течение 0,4 минуты, до 95% A и 5% B за 0,01 минуты и повторно уравновешивали с 95% A за 0,49 минуты. Использовали объем впрыска 0,1-20 мкл. Напряжение на конусе составляло 70 В в режиме положительной ионизации.In addition to the general procedure C, reverse phase HPLC was performed on a MERCK C18 column (RP-18e 25-2 mm) at a flow rate of 1.2 mL/min. For chromatography, two mobile phases were used (mobile phase A: water (4 L) + TFA (1.5 ml); mobile phase B: acetonitrile (4 L) + TFA (0.75 ml)) with a gradient condition from 95% A to 5% A, 95% B in 0.7 minutes and held at these conditions for 0.4 minutes, to 95% A and 5% B in 0.01 minutes and re-equilibrated with 95% A in 0.49 minutes. An injection volume of 0.1–20 μL was used. The cone voltage was 70 V in positive ionization mode.

Общая процедура A-2General Procedure A-2

Измерение с помощью LCMS выполняли на системе Waters UPLC-QDa, содержащей насос для четырехкомпонентных смесей, автоматический пробоотборник, термостат колонки (установленный на 50°C, если не указано иное), детектор на фотодиодной матрице (РDA) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS-детектор представлял собой QDa-детектор и был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000. Напряжение на капиллярной игле составляло 0,8 кВ, и температуру источника поддерживали на уровне 120°C. В качестве газа-распылителя использовали азот. Данные регистрировали с помощью системы обработки данных MassLynx-Openlynx от Waters-Micromass.LCMS measurements were performed on a Waters UPLC-QDa system containing a quaternary pump, autosampler, column oven (set at 50°C unless otherwise specified), photodiode array detector (PDA), and column as specified in the relevant methods below. The column flow was separated for MS spectrometer. The MS detector was a QDa detector and was equipped with an electrospray ionization source. Mass spectra were obtained by scanning from 100 to 1000. The capillary needle voltage was 0.8 kV and the source temperature was maintained at 120 °C. Nitrogen was used as a nebulizer gas. Data were recorded using the MassLynx-Openlynx data processing system from Waters-Micromass.

Способ 2 (90:10)Method 2 (90:10)

В дополнение к общей процедуре A-2. HPLC с обращенной фазой выполняли на колонке ACQUITY UPLC BEH C18 (1,7 мкм, 2,1×50 мм) со скоростью потока 0,6 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза С: 0,1% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза D: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле) использовали для удерживания 90% C и 10% D в течение 1,2 минуты, затем - удерживания 5% C и 95% D в течение 0,8 минуты. Объем впрыска в размере 0,3-5 мкл зависел от концентрации образца. Напряжение на конусе составляло 15 В в режиме положительной ионизации.In addition to general procedure A-2. Reverse phase HPLC was performed on an ACQUITY UPLC BEH C18 column (1.7 μm, 2.1 × 50 mm) at a flow rate of 0.6 mL/min. Two mobile phases (mobile phase C: 0.1% formic acid in water; mobile phase D: 0.1% formic acid in acetonitrile) were used to retain 90% C and 10% D for 1.2 minutes, then retain 5% C and 95% D for 0.8 minutes. The injection volume of 0.3–5 μL depended on the sample concentration. The cone voltage was 15 V in positive ionization mode.

Общая процедура B-2General Procedure B-2

Измерение с помощью LCMS выполняли на системе Shimadzu LC-MS2020, содержащей насос (LC-20AD) с дегазатором (DGU-20A₃), автоматический пробоотборник (SIL-20AHT), термостат колонки (CTO-20A) (установленный на 40°C, если не указано иное), детектор на фотодиодной матрице (РDA) (SPD-M20A), испарительный детектор светорассеяния (ELSD)(Alltech 3300ELSD) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS-детектор был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 80 до 1000. В качестве газа-распылителя использовали азот. Сбор данных проводили с помощью системы обработки данных Labsolution.LCMS measurement was performed on a Shimadzu LC-MS2020 system containing a pump (LC-20AD) with a degasser (DGU-20A ₃ ), an autosampler (SIL-20AHT), a column oven (CTO-20A) (set at 40°C, unless otherwise noted), a photodiode array detector (PDA) (SPD-M20A), an evaporative light scattering detector (ELSD) (Alltech 3300ELSD), and a column as specified in the respective methods below. The column flow was separated for MS spectrometer. The MS detector was equipped with an electrospray ionization source. Mass spectra were obtained by scanning from 80 to 1000. Nitrogen was used as a nebulizer gas. Data collection was carried out using a Labsolution data processing system.

Способ 2Method 2

В дополнение к общей процедуре B-2. UPLC с обращенной фазой выполняли на колонке Shimadzu SunFire C18 (5 мкм, 50×4,6 мм) со скоростью потока 2,0 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле) использовали для удерживания 90% А и 10% В в течение 1,6 минуты, затем - удерживания 5% А и 95% В в течение 1,0 минуты. Объем впрыска в размере 0,3-5 мкл зависел от концентрации образца. Напряжение на конусе составляло 20 В в режимах положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,2 секунды с использованием времени задержки между сканированиями, равного 0,1 секунды.In addition to general procedure B-2. Reverse phase UPLC was performed on a Shimadzu SunFire C18 column (5 μm, 50 × 4.6 mm) with a flow rate of 2.0 mL/min. Two mobile phases (mobile phase A: 0.1% formic acid in water; mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile) were used to retain 90% A and 10% B for 1.6 minutes, then retain 5% A and 95% B for 1.0 minutes. The injection volume of 0.3–5 μL depended on the sample concentration. The cone voltage was 20 V in positive and negative ionization modes. Mass spectra were acquired by scanning from 100 to 1000 in 0.2 seconds using a delay time between scans of 0.1 seconds.

Способ 4Method 4

В дополнение к общей процедуре B-2. UPLC с обращенной фазой выполняли на колонке Shimadzu SunFire C18 (5 мкм, 50×4,6 мм) со скоростью потока 2,0 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза A: 0,1% муравьиной кислоты в воде; подвижная фаза В: 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле) использовали для удерживания 70% А и 30% В в течение 1,6 минуты, затем - удерживания 5% А и 95% В в течение 1,0 минуты. Объем впрыска в размере 0,3-5 мкл зависел от концентрации образца. Напряжение на конусе составляло 20 В в режимах положительной и отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 за 0,2 секунды с использованием времени задержки между сканированиями, равного 0,1 секунды.In addition to general procedure B-2. Reverse phase UPLC was performed on a Shimadzu SunFire C18 column (5 μm, 50 × 4.6 mm) with a flow rate of 2.0 mL/min. Two mobile phases (mobile phase A: 0.1% formic acid in water; mobile phase B: 0.1% formic acid in acetonitrile) were used to retain 70% A and 30% B for 1.6 minutes, then retain 5% A and 95% B for 1.0 minutes. The injection volume of 0.3–5 μL depended on the sample concentration. The cone voltage was 20 V in positive and negative ionization modes. Mass spectra were acquired by scanning from 100 to 1000 in 0.2 seconds using a delay time between scans of 0.1 seconds.

Общая процедура C-2General Procedure C-2

Измерение с помощью LCMS выполняли на системе AB, содержащей насос для четырехкомпонентных смесей (G1311A), автоматический пробоотборник (CTC Analytic HTS), термостат колонки (G1316A TCC, установленный на 40°C, если не указано иное), DAD (G1315B) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток из колонки разделяли для MS-спектрометра. MS (API3000) был оснащен источником электрораспылительной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 80 до 1000. В качестве газа-распылителя использовали азот. LCMS measurement was performed on an AB system containing a quaternary pump (G1311A), autosampler (CTC Analytic HTS), column oven (G1316A TCC set at 40°C unless otherwise noted), DAD (G1315B) and column , as indicated in the corresponding methods below. The column flow was separated for MS spectrometer. The MS (API3000) was equipped with an electrospray ionization source. Mass spectra were obtained by scanning from 80 to 1000. Nitrogen was used as a nebulizer gas.

Способ 2 (90:10)Method 2 (90:10)

В дополнение к общей процедуре C-2. HPLC с обращенной фазой выполняли на колонке SunFire C18 (5 мкм, 50×4,6 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза С: 0,1% NH₃ H₂O в воде; подвижная фаза D: 0,1% NH₃ H₂O в ацетонитриле) использовали для удерживания 95% C и 5% D в течение 3 минут, затем - удерживания 5% C и 95% D в течение 1 минуты. Объем впрыска зависел от концентрации образца.In addition to the general procedure C-2. Reverse phase HPLC was performed on a SunFire C18 column (5 μm, 50 × 4.6 mm) at a flow rate of 1.0 mL/min. Two mobile phases (mobile phase C: 0.1% NH ₃ H ₂ O in water; mobile phase D: 0.1% NH ₃ H ₂ O in acetonitrile) were used to retain 95% C and 5% D for 3 minutes , then hold 5% C and 95% D for 1 minute. The injection volume depended on the sample concentration.

ЯМРNMR

Общая процедура AGeneral procedure A

Приведенные ниже ЯМР-эксперименты проводили с использованием спектрометров Bruker Avance III 400 и Varian 400, эксплуатируемых при комнатной температуре, в которых используется внутренняя дейтериевая стабилизация и которые оснащены измерительной головкой BBO, работающей при 400 МГц, в случае Bruker Avance III 400 и измерительной головкой Varian 400 ASW PFG 4nuc(¹H, ¹³C, ¹⁹F, ³¹P) в случае Varian 400. Химические сдвиги (δ) приведены в частях на миллион (ppm).The NMR experiments below were performed using room temperature Bruker Avance III 400 and Varian 400 spectrometers, which use internal deuterium stabilization and are equipped with a BBO probe head operating at 400 MHz, in the case Bruker Avance III 400 and Varian 400 ASW PFG 4nuc measuring head(¹H,¹³C,¹⁹F,³¹P) in the case of Varian 400. Chemical shifts (δ) are given in parts per million (ppm).

Общая процедура A-2General Procedure A-2

Приведенные ниже ЯМР-эксперименты проводили с использованием спектрометров Bruker Avance Ⅲ400 при температуре окружающей среды, в которых используется внутренняя дейтериевая стабилизация и которые оснащены 5-мм измерительной головкой PABBO (¹H, ¹³C, ¹⁵N, ³¹P, ¹⁹F). Химические сдвиги (δ) приведены в частях на миллион (ppm).The NMR experiments below were performed using Bruker Avance Ⅲ400 spectrometers at ambient temperature, which use internal deuterium stabilization and are equipped with a 5 mm PABBO measuring head ( ^1H , ^13C , ^15N , ^31P , ^19F ). Chemical shifts (δ) are given in parts per million (ppm).

SFCSFC

Общая процедура DGeneral procedure D

Тест SFC-MS проводили с применением системы SFC от Berger, содержащей насос для двухкомпонентных смесей, автоматический пробоотборник, термостат для колонок, детектор на диодной матрице (DAD), клапан для переключения колонок с 6 положениями, клапан переключения растворителей и регулятор обратного давления (BPR). Как правило, температура колонки и BPR были установлены на 40°C и 100 бар соответственно. Поток из DAD разделяли на MS-спектрометр (Agilent 6110). MS-детектор был оснащен химическим источником ионизации, эксплуатируемым при атмосферном давлении. В качестве газа-распылителя использовали азот. Температуру сушильного газа поддерживали на уровне 250°С. Напряжение на капиллярной игле составляло 3000 В в режиме положительной ионизации и 3000 В в режиме отрицательной ионизации. Масс-спектры получали сканированием от 100 до 1000 с шагом, равным 0,1. Продолжительность цикла составляла 1,06 сек/цикл. Сбор данных проводили с помощью Chemstation B.04.03.The SFC-MS test was performed using a Berger SFC system containing a binary pump, autosampler, column oven, diode array detector (DAD), 6-position column switch valve, solvent switch valve, and back pressure regulator (BPR). ). Typically, the column temperature and BPR were set to 40 °C and 100 bar, respectively. The flow from the DAD was separated into an MS spectrometer (Agilent 6110). The MS detector was equipped with a chemical ionization source operated at atmospheric pressure. Nitrogen was used as a nebulizer gas. The temperature of the drying gas was maintained at 250°C. The voltage at the capillary needle was 3000 V in the positive ionization mode and 3000 V in the negative ionization mode. Mass spectra were obtained by scanning from 100 to 1000 with a step of 0.1. The cycle duration was 1.06 sec/cycle. Data collection was carried out using Chemstation B.04.03.

Способ 10Method 10

SFC проводили на колонке Chiralpak AD-3 50*4,6 мм I.D., 3 мкм, со скоростью потока 4 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза: A: CO₂, B: изопропанол (0,05% DEA)). Градиент удерживали при 40%. Температура колонки составляла 40°C (MS-полярность: положительная).SFC was performed on a Chiralpak AD-3 50*4.6 mm ID, 3 µm column with a flow rate of 4 ml/min. Two mobile phases (mobile phase: A: CO ₂ , B: isopropanol (0.05% DEA)). The gradient was held at 40%. Column temperature was 40°C (MS polarity: positive).

Способ 12 Method 12

SFC проводили на колонке Chiralcel ОD-3 50*4,6 мм I.D., 5 мкм, со скоростью потока 4 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза: A: CO₂, B: этанол (0,05% DEA)). Градиент составлял 5%-40% B за 5 мин., и удерживание при 40% - в течение 2,5 мин, затем 5% B - в течение 2,5 мин. Температура колонки составляла 40°C (MS-полярность: положительная).SFC was carried out on a Chiralcel OD-3 column 50*4.6 mm ID, 5 µm, with a flow rate of 4 ml/min. Two mobile phases (mobile phase: A: CO ₂ , B: ethanol (0.05% DEA)). The gradient was 5%-40% B over 5 min, and hold at 40% for 2.5 min, then 5% B for 2.5 min. Column temperature was 40°C (MS polarity: positive).

Способ 13 Method 13

SFC проводили на колонке Chiralpak AD-3 50*4,6 мм I.D., 3 мкм, со скоростью потока 4 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза: A: CO₂, B: этанол (0,05% DEA)). Градиент удерживали при 40%. Температура колонки составляла 40°C (MS-полярность: положительная).SFC was performed on a Chiralpak AD-3 50*4.6 mm ID, 3 µm column with a flow rate of 4 ml/min. Two mobile phases (mobile phase: A: CO ₂ , B: ethanol (0.05% DEA)). The gradient was held at 40%. Column temperature was 40°C (MS polarity: positive).

Способ 14 Method 14

SFC проводили на колонке Chiralpak AD-3 50*4,6 мм I.D., 3 мкм, со скоростью потока 4 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза: A: CO₂, B: метанол (0,05% DEA)). Градиент удерживали при 40%. Температура колонки составляла 40°C (MS-полярность: положительная).SFC was performed on a Chiralpak AD-3 50*4.6 mm ID, 3 µm column with a flow rate of 4 ml/min. Two mobile phases (mobile phase: A: CO ₂ , B: methanol (0.05% DEA)). The gradient was held at 40%. Column temperature was 40°C (MS polarity: positive).

Общая процедура EGeneral procedure E

Тест SFC проводили с применением системы 1260 SFC от Agilent, содержащей дегазатор, насос для двухкомпонентных смесей, автоматический пробоотборник, термостат для колонок, детектор на диодной матрице (DAD), клапан для переключения колонок с 6 положениями, клапан переключения растворителей и регулятор обратного давления (BPR). Как правило, температура колонки и BPR были установлены на 40°C и 100 бар соответственно.The SFC test was performed using an Agilent 1260 SFC system containing a degasser, binary pump, autosampler, column oven, diode array detector (DAD), 6-position column switch valve, solvent switch valve, and back pressure regulator ( BPR). Typically, the column temperature and BPR were set to 40 °C and 100 bar, respectively.

Способ 16Method 16

SFC проводили на колонке Chiralpak AD-3 100 × 4,6 мм I.D., 3 мкм, со скоростью потока 2,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза: A: CO₂, B: этанол (0,05% DEA)). Градиент составлял 5%-40% B за 4,5 мин., и удерживание при 40% - в течение 2,5 мин, затем 5% B - в течение 1 мин. Температура колонки составляла 40°C (MS-полярность: положительная).SFC was performed on a Chiralpak AD-3 100 × 4.6 mm ID, 3 μm column with a flow rate of 2.8 mL/min. Two mobile phases (mobile phase: A: CO ₂ , B: ethanol (0.05% DEA)). The gradient was 5%-40% B over 4.5 min, and hold at 40% for 2.5 min, then 5% B for 1 min. Column temperature was 40°C (MS polarity: positive).

Способ 17Method 17

SFC проводили на колонке Chiralpak AD-3 100 × 4,6 мм I.D., 3 мкм, со скоростью потока 2,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза: A: CO₂, B: этанол (0,05% DEA)). Градиент удерживали при 40% этанола (0,05% DEA) в CO₂. Температура колонки составляла 40°C (MS-полярность: положительная).SFC was performed on a Chiralpak AD-3 100 × 4.6 mm ID, 3 μm column with a flow rate of 2.8 mL/min. Two mobile phases (mobile phase: A: CO ₂ , B: ethanol (0.05% DEA)). The gradient was maintained at 40% ethanol (0.05% DEA) in CO ₂ . Column temperature was 40°C (MS polarity: positive).

Способ 18Method 18

SFC проводили на колонке Chiralpak AD-3 100 × 4,6 мм I.D., 3 мкм, со скоростью потока 2,8 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза: A: CO₂, B: изопропанол (0,05% DEA)). Градиент составлял 5%-40% B за 4,5 мин., и удерживание при 40% - в течение 2,5 мин, затем 5% B - в течение 1 мин. Температура колонки составляла 40°C (MS-полярность: положительная).SFC was performed on a Chiralpak AD-3 100 × 4.6 mm ID, 3 μm column with a flow rate of 2.8 mL/min. Two mobile phases (mobile phase: A: CO ₂ , B: isopropanol (0.05% DEA)). The gradient was 5%-40% B over 4.5 min, and hold at 40% for 2.5 min, then 5% B for 1 min. Column temperature was 40°C (MS polarity: positive).

Способ 19Method 19

SFC проводили на колонке Chiralpak AS-3 100 × 4,6 мм I.D., 3 мкм, со скоростью потока 2,5 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза: A: CO₂, B: этанол (0,05% DEA). Градиент составлял 5%-40% B за 4,5 мин., и удерживание при 40% - в течение 2,5 мин, затем 5% B - в течение 1 мин. Температура колонки составляла 40°C (MS-полярность: положительная).SFC was performed on a Chiralpak AS-3 100 × 4.6 mm ID, 3 μm column with a flow rate of 2.5 mL/min. Two mobile phases (mobile phase: A: CO ₂ , B: ethanol (0.05% DEA). Gradient was 5%-40% B in 4.5 min, and hold at 40% for 2.5 min , then 5% B for 1 min. Column temperature was 40°C (MS polarity: positive).

Общая процедура FGeneral procedure F

Тест SFC проводили с применением системы UPC^2 от Waters, содержащей дегазатор, насос для двухкомпонентных смесей, автоматический пробоотборник, термостат для колонок, детектор на диодной матрице (PDA), клапан для переключения колонок с 6 положениями, клапан переключения растворителей и регулятор обратного давления (BPR). Как правило, температура колонки и BPR были установлены на 35°C и 1500 фунтов/кв. дюйм соответственно.The SFC test was performed using a Waters UPC^2 system containing a degasser, binary pump, autosampler, column oven, PDA detector, 6-position column switch valve, solvent switch valve, and back pressure regulator. (BPR). Typically, column temperature and BPR were set at 35°C and 1500 psi. inch respectively.

Способ 20Method 20

SFC проводили на колонке Chiralpak AS-3 150 × 4,6 мм I.D., 3 мкм, со скоростью потока 2,5 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза: A: CO₂, B: изопропанол (0,05% DEA)). Градиент удерживали при 40%. Температура колонки составляла 40°C (MS-полярность: положительная).SFC was performed on a Chiralpak AS-3 150 × 4.6 mm ID, 3 μm column with a flow rate of 2.5 mL/min. Two mobile phases (mobile phase: A: CO ₂ , B: isopropanol (0.05% DEA)). The gradient was held at 40%. Column temperature was 40°C (MS polarity: positive).

Общая процедура GGeneral procedure G

Тест SFC проводили с применением системы SFC от Thar, содержащей насос для двухкомпонентных смесей, автоматический пробоотборник, термостат для колонок, детектор на диодной матрице (PDA), клапан для переключения колонок с 10 положениями, клапан переключения растворителей и регулятор обратного давления (BPR). Как правило, температура колонки и BPR были установлены на 35°C и 100 бар соответственно.The SFC test was performed using a Thar SFC system containing a binary pump, an autosampler, a column oven, a PDA detector, a 10-position column switch valve, a solvent switch valve, and a back pressure regulator (BPR). Typically, the column temperature and BPR were set to 35 °C and 100 bar, respectively.

Способ 21Method 21

SFC проводили на колонке Pheno Lux Cellulose-2, 150 × 4,6 мм I.D., 5 мкм, со скоростью потока 2,0 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза: A: CO₂, B: этанол (0,05% DEA)). Градиент удерживали при 50% этанола (0,05% DEA) в CO₂. Температура колонки составляла 40°C (MS-полярность: положительная).SFC was performed on a Pheno Lux Cellulose-2 column, 150 × 4.6 mm ID, 5 μm, with a flow rate of 2.0 ml/min. Two mobile phases (mobile phase: A: CO ₂ , B: ethanol (0.05% DEA)). The gradient was maintained at 50% ethanol (0.05% DEA) in CO ₂ . Column temperature was 40°C (MS polarity: positive).

HPLCHPLC

Общая процедура E для HPLCGeneral Procedure E for HPLC

Измерение с помощью HPLC выполняли с использованием системы LC-20A от SHIMADZU, содержащей насос для четырехкомпонентных смесей LC-20AD с дегазатором DGU-20A, автоматический пробоотборник SIL-20AC, термостат колонки CTO-20AC (установленный на 25°C, если не указано иное), детектор на диодной матрице (SPD-M20A) и колонку, как определено в соответствующих способах ниже.HPLC measurement was performed using SHIMADZU's LC-20A system containing LC-20AD quaternary pump with DGU-20A degasser, SIL-20AC autosampler, CTO-20AC column oven (set at 25°C unless otherwise specified) ), a diode array detector (SPD-M20A), and a column as defined in the respective methods below.

Способ 3Method 3

В дополнение к общей процедуре Е. HPLC с обращенной фазой проводили на колонке Waters Sunfire C18, 5 мкм, 4,6-150 мм (1,7 мкм, 2,1×50 мм) со скоростью потока 1,0 мл/мин. Две подвижные фазы (подвижная фаза С: 0,03% TFA в воде, подвижная фаза D: 0,03% TFA в ацетонитриле) использовали для удерживания 95% C и 5% D в течение 13 минут, затем для удерживания 5% C и 95% D в течение 3 минут. Объем впрыска зависел от концентрации образца.In addition to general procedure E, reverse phase HPLC was performed on a Waters Sunfire C18, 5 μm, 4.6-150 mm (1.7 μm, 2.1 x 50 mm) column at a flow rate of 1.0 mL/min. Two mobile phases (mobile phase C: 0.03% TFA in water, mobile phase D: 0.03% TFA in acetonitrile) were used to retain 95% C and 5% D for 13 minutes, then to retain 5% C and 95% D for 3 minutes. The injection volume depended on the sample concentration.

Фармакологическая частьPharmacological part

Биологические анализыBiological tests

Анализ сдвига подвижности FGFR3 дикого типа (ферментативный анализ)Wild-type FGFR3 mobility shift assay (enzymatic assay)

В конечном реакционном объеме, равном 25 мкл, инкубировали 0,04 нг/мкл фермента человеческого FGFR3 дикого типа (цитоплазматический домен, от Carna Biosciences) с 75 мкМ ATP, 1 мкМ субстратом FL-Peptide 30 и 250 нл тестируемого соединения (1% DMSO, конечный) в буфере для анализа (100 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ MgCl₂, 0,003% Brij35, 1 мМ DTT). После инкубирования в течение 50 минут при 30°С реакцию останавливали с помощью 10 мкл 0,5 М EDTA, рН 8,0, а затем 25 мкл реакционной смеси переносили на планшет для считывания и измеряли на устройстве для считывания Caliper EZ II. Скорость превращения субстрата в продукт использовали в качестве исходных данных для нормализации, а кривую концентрация-ответ (10 точек введения доз с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ) наносили на график с использованием Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.In a final reaction volume of 25 μl, 0.04 ng/μl wild-type human FGFR3 enzyme (cytoplasmic domain, from Carna Biosciences) was incubated with 75 μM ATP, 1 μM FL-Peptide 30 substrate, and 250 nl test compound (1% DMSO , final) in assay buffer (100 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl ₂ , 0.003% Brij35, 1 mM DTT). After incubation for 50 minutes at 30°C, the reaction was stopped with 10 μl of 0.5 M EDTA, pH 8.0, and then 25 μl of the reaction mixture was transferred to a plate reader and measured on a Caliper EZ II reader. The rate of substrate to product conversion was used as input for normalization and the concentration-response curve (10 dose points with 4-fold serial dilution starting at 10 µM) was plotted using Prism to calculate IC ₅₀ (M), pIC ₅₀ (-logIC ₅₀ ) and HillSlope values.

Анализ сдвига подвижности FGFR3 V555M (ферментативный анализ)FGFR3 V555M mobility shift assay (enzymatic assay)

В конечном реакционном объеме, равном 25 мкл, инкубировали 0,04 нг/мкл фермента человеческого FGFR3 V555M (цитоплазматический домен, несущий мутацию V555M, от Carna Biosciences) с 30 мкМ ATP, 1 мкМ субстратом FL-Peptide 30 и 250 нл тестируемого соединения (1% DMSO, конечный) в буфере для анализа (100 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ MgCl₂, 0,003% Brij35, 1 мМ DTT). После инкубирования в течение 45 минут при 30°С реакцию останавливали с помощью 10 мкл 0,5 М EDTA, рН 8,0, а затем 25 мкл реакционной смеси переносили на планшет для считывания и измеряли на устройстве для считывания Caliper EZ II. Скорость превращения субстрата в продукт использовали в качестве исходных данных для нормализации, а кривую концентрация-ответ (10 точек введения доз с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ) наносили на график с использованием Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.In a final reaction volume of 25 μl, 0.04 ng/μl human FGFR3 V555M enzyme (cytoplasmic domain carrying the V555M mutation from Carna Biosciences) was incubated with 30 μM ATP, 1 μM FL-Peptide 30 substrate, and 250 nl test compound ( 1% DMSO, final) in assay buffer (100 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl ₂ , 0.003% Brij35, 1 mM DTT). After incubation for 45 minutes at 30°C, the reaction was stopped with 10 μl of 0.5 M EDTA, pH 8.0, and then 25 μl of the reaction mixture was transferred to a plate reader and measured on a Caliper EZ II reader. The rate of substrate to product conversion was used as input for normalization and the concentration-response curve (10 dose points with 4-fold serial dilution starting at 10 µM) was plotted using Prism to calculate IC ₅₀ (M), pIC ₅₀ (-logIC ₅₀ ) and HillSlope values.

Анализ сдвига подвижности FGFR3 V555L (ферментативный анализ)FGFR3 V555L mobility shift assay (enzymatic assay)

В конечном реакционном объеме, равном 25 мкл, инкубировали 0,04 нг/мкл фермента человеческого FGFR3 V555L (цитоплазматический домен, несущий мутацию V555L, от Carna Biosciences) с 40 мкМ ATP, 1 мкМ субстратом FL-Peptide 30 и 250 нл тестируемого соединения (1% DMSO, конечный) в буфере для анализа (100 мМ HEPES, рН 7,4, 10 мМ MgCl₂, 0,003% Brij35, 1 мМ DTT). После инкубирования в течение 50 минут при 30°С реакцию останавливали с помощью 10 мкл 0,5 М EDTA, рН 8,0, а затем 25 мкл реакционной смеси переносили на планшет для считывания и измеряли на устройстве для считывания Caliper EZ II. Скорость превращения субстрата в продукт использовали в качестве исходных данных для нормализации, а кривую концентрация-ответ (10 точек введения доз с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ) наносили на график с использованием Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.In a final reaction volume of 25 μl, 0.04 ng/μl human FGFR3 V555L enzyme (cytoplasmic domain carrying the V555L mutation from Carna Biosciences) was incubated with 40 μM ATP, 1 μM FL-Peptide 30 substrate, and 250 nl test compound ( 1% DMSO, final) in assay buffer (100 mM HEPES, pH 7.4, 10 mM MgCl ₂ , 0.003% Brij35, 1 mM DTT). After incubation for 50 minutes at 30°C, the reaction was stopped with 10 μl of 0.5 M EDTA, pH 8.0, and then 25 μl of the reaction mixture was transferred to a plate reader and measured on a Caliper EZ II reader. The rate of substrate to product conversion was used as input for normalization and the concentration-response curve (10 dose points with 4-fold serial dilution starting at 10 µM) was plotted using Prism to calculate IC ₅₀ (M), pIC ₅₀ (-logIC ₅₀ ) and HillSlope values.

Анализ пролиферации клеток NIH/3T3, экспрессирующих FGFR3 WT-TACC3Proliferation assay of NIH/3T3 cells expressing FGFR3 WT-TACC3

В день 1: 90 мкл клеточной суспензии (клетки NIH/3T3, сверхэкспрессирующие слитый белок FGFR3 WT-TACC3) (всего 30000 клеток на лунку в питательной среде (DMEM, содержащая 1% Glutamax, 10% FBS и 1% Pen/Strep)) высевали в 96-луночный планшет и затем инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. В день 2: к клеточным культурам добавляли 10 мкл питательной среды, содержащей разбавленный в 10 раз исходный раствор тестируемого соединения (9 точек с дозами с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ, 0,1% DMSO, конечный). После 72-часового инкубирования при 37°С и 5% СО₂ в день 5 объем, равный 50 мкл, реагента CellTiter Glo (CTG) вносили в 96-луночный планшет, содержащий клетки, и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут перед измерением RLU (относительных световых единиц) на считывающем устройстве для микропланшетов с модулем детекции люминесценции. Значение RLU нормализовали относительно % выживаемости и строили кривую зависимости концентрация-ответ, используя Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.On day 1: 90 µl cell suspension (NIH/3T3 cells overexpressing FGFR3 WT-TACC3 fusion protein) (total 30,000 cells per well in growth medium (DMEM containing 1% Glutamax, 10% FBS and 1% Pen/Strep)) seeded into a 96-well plate and then incubated overnight at 37°C and 5% CO ₂ . On day 2: 10 μl of growth medium containing a 10-fold diluted stock solution of test compound was added to the cell cultures (9 dose points with 4-fold serial dilution starting at 10 μM, 0.1% DMSO, final). After a 72-hour incubation at 37°C and 5% CO ₂ on day 5, a volume of 50 μl of CellTiter Glo (CTG) reagent was added to a 96-well plate containing cells, and the plate was incubated at room temperature for 10 minutes before by measuring RLU (relative light units) on a microplate reader with a luminescence detection module. The RLU value was normalized to % survival and a concentration-response curve was generated using Prism to calculate IC ₅₀ (M), pIC ₅₀ (-logIC ₅₀ ) and HillSlope values.

Анализ пролиферации клеток NIH/3T3, экспрессирующих FGFR3 V555M-TACC3Proliferation assay of NIH/3T3 cells expressing FGFR3 V555M-TACC3

В день 1: 90 мкл клеточной суспензии (клетки NIH/3T3, сверхэкспрессирующие слитый белок FGFR3 V555M-TACC3) (всего 30000 клеток на лунку в питательной среде (DMEM, содержащая 1% Glutamax, 10% FBS и 1% Pen/Strep)) высевали в 96-луночный планшет и затем инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. В день 2: к клеточным культурам добавляли 10 мкл питательной среды, содержащей разбавленный в 10 раз исходный раствор тестируемого соединения (9 точек с дозами с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ, 0,1% DMSO, конечный). После 72-часового инкубирования при 37°С и 5% СО₂ в день 5 объем, равный 50 мкл, реагента CellTiter Glo (CTG) вносили в 96-луночный планшет, содержащий клетки, и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут перед измерением RLU (относительных световых единиц) на считывающем устройстве для микропланшетов с модулем детекции люминесценции. Значение RLU нормализовали относительно % выживаемости и строили кривую зависимости концентрация-ответ, используя Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.On day 1: 90 µl cell suspension (NIH/3T3 cells overexpressing FGFR3 V555M-TACC3 fusion protein) (total 30,000 cells per well in growth medium (DMEM containing 1% Glutamax, 10% FBS and 1% Pen/Strep)) seeded into a 96-well plate and then incubated overnight at 37°C and 5% CO ₂ . On day 2: 10 μl of growth medium containing a 10-fold diluted stock solution of test compound was added to the cell cultures (9 dose points with 4-fold serial dilution starting at 10 μM, 0.1% DMSO, final). After a 72-hour incubation at 37°C and 5% CO ₂ on day 5, a volume of 50 μl of CellTiter Glo (CTG) reagent was added to a 96-well plate containing cells, and the plate was incubated at room temperature for 10 minutes before by measuring RLU (relative light units) on a microplate reader with a luminescence detection module. The RLU value was normalized to % survival and a concentration-response curve was generated using Prism to calculate IC ₅₀ (M), pIC ₅₀ (-logIC ₅₀ ) and HillSlope values.

Анализ пролиферации клеток NIH/3T3 с имитацией обработки (mock)NIH/3T3 Cell Proliferation Assay with Mock Treatment

В день 1: 90 мкл клеточной суспензии (клетки NIH/3T3, трансфицированные тем же контрольным вектором, что и в двух вышеупомянутых анализах пролиферации) (всего 30000 клеток на лунку в питательной среде (DMEM, содержащая 1% Glutamax, 10% FBS и 1% Pen/Strep)) высевали в 96-луночный планшет и затем инкубировали в течение ночи при 37°С и 5% СО₂. В день 2: к клеточным культурам добавляли 10 мкл питательной среды, содержащей разбавленный в 10 раз исходный раствор тестируемого соединения (9 точек с дозами с 3-кратным серийным разведением, начиная с 30 мкМ, 0,3% DMSO, конечный). После 72-часового инкубирования при 37°С и 5% СО₂ в день 5 объем, равный 50 мкл, реагента CellTiter Glo (CTG) вносили в 96-луночный планшет, содержащий клетки, и планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 10 минут перед измерением RLU (относительных световых единиц) на считывающем устройстве для микропланшетов с модулем детекции люминесценции. Значение RLU нормализовали относительно % выживаемости и строили кривую зависимости концентрация-ответ, используя Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope. Этот анализ служил в качестве альтернативного анализа для анализов пролиферации клеток NIH/3T3, экспрессирующих FGFR WT/VM-TACC3, для демонстрации общей токсичности тестируемых соединений, вызванной нецелевым воздействием.On day 1: 90 µl cell suspension (NIH/3T3 cells transfected with the same control vector as in the above two proliferation assays) (total 30,000 cells per well in growth medium (DMEM containing 1% Glutamax, 10% FBS and 1 % Pen/Strep)) were seeded into a 96-well plate and then incubated overnight at 37°C and 5% CO ₂ . On day 2: 10 μl of growth medium containing a 10-fold diluted stock solution of test compound (9 dose points with 3-fold serial dilution starting at 30 μM, 0.3% DMSO final) was added to the cell cultures. After a 72-hour incubation at 37°C and 5% CO ₂ on day 5, a volume of 50 μl of CellTiter Glo (CTG) reagent was added to a 96-well plate containing cells, and the plate was incubated at room temperature for 10 minutes before by measuring RLU (relative light units) on a microplate reader with a luminescence detection module. The RLU value was normalized to % survival and a concentration-response curve was generated using Prism to calculate IC ₅₀ (M), pIC ₅₀ (-logIC ₅₀ ) and HillSlope values. This assay served as an alternative assay to the NIH/3T3 cell proliferation assays expressing FGFR WT/VM-TACC3 to demonstrate the general off-target toxicity of the test compounds.

Анализ клеток NIH/3T3, экспрессирующих FGFR3 WT-TACC3, в отношении фосфо-ERK (PD-анализ in vitro)Analysis of NIH/3T3 cells expressing FGFR3 WT-TACC3 for phospho-ERK (in vitro PD assay)

50 мкл клеточной суспензии (клетки NIH/3T3, сверхэкспрессирующие слитый белок FGFR3 WT-TACC3) (всего 10000 клеток на лунку в питательной среде (DMEM, содержащая 1% Glutamax, 10% FBS и 1% Pen/Strep)) высевали в 384-луночный планшет. После инкубирования в течение ночи при 37°C и 5% CO₂ к клеточным культурам добавляли 5,5 мкл питательной среды, содержащей 10x тестируемого соединения (10 точек с дозами с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ, 0,1% DMSO, конечный). После 1 часа инкубирования при 37°C и 5% CO₂ среда была истощена, и для выявления уровня фосфо-ERK применяли аналитический набор AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (от PerkinElmer) согласно инструкции производителя к набору. RFU (относительные единицы флуоресценции) измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов EnVision (возб. 680 нм, исп. 615 нм) и строили кривую зависимости концентрация-ответ, используя Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.50 μl of cell suspension (NIH/3T3 cells overexpressing FGFR3 WT-TACC3 fusion protein) (total 10,000 cells per well in growth medium (DMEM containing 1% Glutamax, 10% FBS and 1% Pen/Strep)) was seeded in 384- well plate. After overnight incubation at 37°C and 5% CO ₂ , 5.5 μl of growth medium containing 10x test compound (10 dose points with 4-fold serial dilution starting at 10 μM, 0.1%) was added to the cell cultures. DMSO, final). After 1 hour of incubation at 37°C and 5% CO ₂ , the medium was depleted and the AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) assay kit (from PerkinElmer) was used to detect phospho-ERK levels according to the kit manufacturer's instructions. RFU (relative fluorescence units) was measured on an EnVision microplate reader (exc 680 nm, ex 615 nm) and a concentration-response curve was generated using Prism to calculate IC ₅₀ (M), pIC ₅₀ (-logIC ₅₀ ), and HillSlope values.

Анализ клеток NIH/3T3, экспрессирующих FGFR3 V555M-TACC3, в отношении фосфо-ERK (PD-анализ in vitro)Analysis of NIH/3T3 cells expressing FGFR3 V555M-TACC3 for phospho-ERK (in vitro PD assay)

50 мкл клеточной суспензии (клетки NIH/3T3, сверхэкспрессирующие слитый белок FGFR3 V555M-TACC3) (всего 10000 клеток на лунку в питательной среде (DMEM, содержащая 1% Glutamax, 10% FBS и 1% Pen/Strep)) высевали в 384-луночный планшет. После инкубирования в течение ночи при 37°C и 5% CO₂ к клеточным культурам добавляли 5,5 мкл питательной среды, содержащей 10x тестируемого соединения (10 точек с дозами с 4-кратным серийным разведением, начиная с 10 мкМ, 0,1% DMSO, конечный). После 1 часа инкубирования при 37°C и 5% CO₂ среда была истощена, и для выявления уровня фосфо-ERK применяли аналитический набор AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) (от PerkinElmer) согласно инструкции производителя к набору. RFU (относительные единицы флуоресценции) измеряли на считывающем устройстве для микропланшетов EnVision (возб. 680 нм, исп. 615 нм) и строили кривую зависимости концентрация-ответ, используя Prism для расчета IC₅₀ (M), pIC₅₀ (-logIC₅₀) и значения HillSlope.50 μl of cell suspension (NIH/3T3 cells overexpressing the FGFR3 V555M-TACC3 fusion protein) (total 10,000 cells per well in growth medium (DMEM containing 1% Glutamax, 10% FBS and 1% Pen/Strep)) was seeded in 384- well plate. After overnight incubation at 37°C and 5% CO ₂ , 5.5 μl of growth medium containing 10x test compound (10 dose points with 4-fold serial dilution starting at 10 μM, 0.1%) was added to the cell cultures. DMSO, final). After 1 hour of incubation at 37°C and 5% CO ₂ , the medium was depleted and the AlphaLISA SureFire Ultra p-ERK1/2 (Thr202/Tyr204) assay kit (from PerkinElmer) was used to detect phospho-ERK levels according to the kit manufacturer's instructions. RFU (relative fluorescence units) was measured on an EnVision microplate reader (exc 680 nm, ex 615 nm) and a concentration-response curve was generated using Prism to calculate IC ₅₀ (M), pIC ₅₀ (-logIC ₅₀ ), and HillSlope values.

Таблица 2. Фармакологические данные (IC₅₀; единичное значение нМ)Table 2. Pharmacological data (IC ₅₀ ; single value nM)

Номер соединенияConnection number FGFR3 дикого типа, CaliperFGFR3 wild type, Caliper FGFR3 V555M, CaliperFGFR3 V555M, Caliper FGFR3 V555L, CaliperFGFR3 V555L, Caliper NIH/3T3 MOCK, CTGNIH/3T3 MOCK,CTG NIH/3T3, экспрессирующие FGFR3 WT-TACC3, CTGNIH/3T3 expressing FGFR3 WT-TACC3, CTG NIH/3T3, экспрессирующие FGFR3 V555M-TACC3, CTGNIH/3T3 expressing FGFR3 V555M-TACC3, CTG NIH/3T3, экспрессирующие FGFR3 WT-TACC3, уровень pERKNIH/3T3 expressing FGFR3 WT-TACC3 pERK level NIH/3T3, экспрессирующие FGFR3 V555M-TACC3, уровень pERKNIH/3T3 expressing FGFR3 V555M-TACC3 pERK level 77 0,39870.3987 0,20270.2027 1080,351080.35 10,471510.4715 5,775.77 88 0,54170.5417 0,23540.2354 444,45444.45 6,7836,783 6,91056.9105 99 0,61820.6182 0,48320.4832 690,55690.55 17,14517,145 7,98257.9825 1010 38,938.9 9,1429,142 1840418404 129,3129.3 167,9167.9 11eleven 933,4933.4 254,3254.3 2788627886 1000010000 1000010000 1212 0,82070.8207 0,48960.4896 454,4333454.4333 9,10459.1045 5,2445,244 1313 1,1471.147 0,29620.2962 2101,4672101.467 22,1422.14 11,23111,231 1414 1,9031,903 0,83640.8364 424,3424.3 4,06354.0635 3,85553.8555 1515 1,0629331.062933 0,4843670.484367 3695,53695.5 16,90516,905 6,544256.54425 1616 38,0838.08 17,2817.28 1717 46,5446.54 12,4812.48 1818 2,0232,023 0,53540.5354 680,3680.3 74,2774.27 88,0688.06 1919 8,1668,166 4,6314.631 3992,53992.5 21,4921.49 32,9932.99 2020 12381238 667,1667.1 2121 3,7063,706 1,6991,699 58965896 17,45517,455 27,3527.35 2222 0,37650.3765 0,22720.2272 1076,051076.05 18,103518.1035 13,9213.92 2323 0,97890.9789 0,36580.3658 265,65265.65 34,64534,645 27,6227.62 2424 0,37310.3731 0,408050.40805 0,41770.4177 1831,351831.35 11,1357511.13575 8,386258.38625 2525 0,49530.4953 0,3160.316 1211,51211.5 22,3122.31 10,22510.225 2626 0,63670.6367 0,44420.4442 768,2768.2 5,96255.9625 6,096.09 2727 0,60990.6099 0,16740.1674 13721372 99,9499.94 47,78547,785 2828 0,93880.9388 0,31720.3172 2074,52074.5 10,04910,049 8,2738,273 2929 8,5618,561 1,6591.659 15341534 98,3498.34 99,3599.35 30thirty 469,5469.5 106,5106.5 3131 120120 24,9724.97 3232 4,2924,292 0,97740.9774 4226,54226.5 195,05195.05 116,025116,025 3333 17,4917.49 10,2710.27 6534,56534.5 257,75257.75 214,45214.45 3434 1,2191.219 0,74340.7434 733,5733.5 23,2623.26 27,6327.63 3535 39,2239.22 27,527.5 11 0,480.48 0,410.41 0,72690.7269 1032,581032.58 5,95.9 6,966.96 3,453.45 8,048.04 3636 0,83870.8387 0,2930.293 753,35753.35 49,5749.57 48,17548.175 3737 71,6871.68 27,3227.32 3838 0,41130.4113 0,2120.212 407,95407.95 5,8965,896 9,5389,538 3939 0,88070.8807 0,29910.2991 457,65457.65 16,275516.2755 23,8223.82 4040 530,6530.6 225,7225.7 4141 23,68123,681 12,360412.3604 50,8250.82 424,6424.6 5,575.57 7,10657.1065 210,7210.7 4242 18,9146518.91465 7,84667.8466 305,2305.2 8,8438,843 7,7367,736 2,732.73 22 0,90280.9028 0,16160.1616 998998 21,3321.33 27,4327.43 33 88,388.3 33,5233.52 4343 1,0371.037 0,63750.6375 415,25415.25 12,623512.6235 27,50527,505 4A4A 3,7743,774 1,0831,083 287,9287.9 26,12526.125 38,0838.08 4B4B 656,6656.6 231,1231.1 4444 395,1395.1 80,8880.88 4545 1,0611.061 0,28850.2885 270,6270.6 26,66526,665 29,13529.135 4646 0,89130.8913 0,531350.53135 1073,2751073.275 13,24913,249 22,1422.14 4747 2,0322,032 0,59980.5998 1043,251043.25 17,3917.39 21,1221.12 4848 0,73830.7383 0,52780.5278 352,4352.4 9,04159.0415 16,95516,955 4949 2,5142,514 1,331.33 459,7459.7 28,1528.15 67,4567.45 5050 95,795.7 44,1544.15 5151 0,7880.788 0,4150.415 11631163 44,63544.635 54,2154.21 5252 0,70430.7043 0,38030.3803 389,9389.9 4,1134.113 6,0326,032 5353 0,97140.9714 0,26450.2645 1350,651350.65 17,40517,405 13,865513.8655 5454 140,5140.5 38,7138.71 55 1,781.78 0,52040.5204 1047,451047.45 19,67519,675 27,45527,455 66 1,1621.162 0,46920.4692 12801280 13,76713,767 24,27524.275 5555 810,8810.8 277,3277.3 5656 155,6155.6 66,3966.39

Claims (56)

1. Соединение формулы (I):1. Compound of formula (I): в том числе его стереохимически изомерная форма, гдеincluding its stereochemically isomeric form, where каждый из A₁, А₂ и A₃ независимо представляет собой СН, CR^a или N при условии, что не более двух из A₁, A₂ и А₃ могут представлять собой CR^a;each of A ₁ , A ₂ and A ₃ is independently CH, CR ^a or N, with the proviso that no more than two of A ₁ , A ₂ and A ₃ may be CR ^a ; C1 представляет собой водород или С_1-4алкил;C1 is hydrogen or _C1-4 alkyl; С2 представляет собой водород, С_1-4алкил или С_1-4алкокси;C2 is hydrogen, C _1-4 alkyl or C _1-4 alkoxy; Y представляет собой прямую связь, -О- или С(=O);Y represents a direct bond, -O- or C(=O); каждый R^a независимо представляет собой C_1-6алкил, галогенС_1-6алкил, галоген или C_1-6алкокси;each R ^a is independently C _1-6 alkyl, halogen, C _1-6 alkyl, halogen or C _1-6 alkoxy; R^b представляет собой водород или C_1-6алкил;R ^b represents hydrogen or C _1-6 alkyl; D представляет собой 4-6-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранные из N или О, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-2 заместителями R^c;D is a 4-6 membered heterocyclyl containing one or two heteroatoms selected from N or O, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 R ^c substituents; каждый R^c независимо представляет собой оксо, галоген, C_1-6алкил, С_1-6алкилокси или галогенC_1-6алкил;each R ^c independently represents oxo, halogen, C _1-6 alkyl, C _1-6 alkyloxy or halogen C _1-6 alkyl; В представляет собой фенил или 5-6-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где каждый из указанных карбоциклила и гетероциклила необязательно замещен 1 заместителем R;B represents phenyl or a 5-6 membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein each of said carbocyclyl and heterocyclyl is optionally substituted with 1 R substituent; R независимо представляет собой галогенC_1-6алкил;R independently represents halogenC _1-6 alkyl; или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 2. Соединение по п. 1, характеризующееся следующей формулой (I-а),2. The compound according to claim 1, characterized by the following formula (I-a), 3. Соединение по п. 1 или 2, где D представляет собой пиперазин-1-ил, где указанный пиперазин-1-ил необязательно замещен 1-2 заместителями R^c.3. A compound according to claim 1 or 2, wherein D is piperazin-1-yl, wherein said piperazin-1-yl is optionally substituted with 1-2 R ^c substituents. 4. Соединение по п. 1 или 2, где D представляет собой морфолин-1-ил, где указанный морфолин-1-ил необязательно замещен 1-2 заместителями R^c.4. A compound according to claim 1 or 2, wherein D is morpholin-1-yl, wherein said morpholin-1-yl is optionally substituted with 1-2 R ^c substituents. 5. Соединение по п. 1 или 2, где D представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический гетероциклил, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1-2 заместителями R^c.5. A compound according to claim 1 or 2, wherein D is a 4-, 5- or 6-membered monocyclic heterocyclyl, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1-2 R ^c substituents. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где каждый из A₁, А₂ и A₃ представляет собой СН.6. The connection according to any of the previous paragraphs, wherein each of A ₁ , A ₂ and A ₃ represents CH. 7. Соединение по любому из пп. 1-5, где один из А₁, А₂ и А₃ представляет собой N, а остальные заместители А представляют собой СН или CR^a.7. Connection according to any one of paragraphs. 1-5, where one of A ₁ , A ₂ and A ₃ represents N, and the remaining substituents A represent CH or CR ^a . 8. Соединение по любому из пп. 1-5, где A₁, A₂ и А₃ представляют собой N или СН.8. Connection according to any one of paragraphs. 1-5, where A ₁ , A ₂ and A ₃ represent N or CH. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Y представляет собой прямую связь.9. Connection as in any of the previous paragraphs, where Y represents a direct connection. 10. Соединение по любому из пп. 1-8, где Y представляет собой -О- или С (=O).10. Connection according to any one of paragraphs. 1-8, where Y is -O- or C (=O). 11. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где С₁ представляет собой водород, и С₂ представляет собой С_1-4алкил.11. A compound according to any of the preceding claims, wherein _C1 is hydrogen and _C2 is _C1-4 alkyl. 12. Соединение по любому из пп. 1-10, где C₁ и С₂ представляют собой водород.12. Connection according to any one of paragraphs. 1-10, where C ₁ and C ₂ represent hydrogen. 13. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где R^b представляет собой C_1-6алкил.13. A compound according to any of the previous paragraphs, wherein R ^b represents C _1-6 alkyl. 14. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где D необязательно замещен 1 или 2 заместителями R_c, и каждый R_c независимо выбран из оксо, метила, фтора, метокси, трифторметила и трифторэтила.14. A compound according to any of the preceding claims, wherein D is optionally substituted with 1 or 2 R _c substituents and each R _c is independently selected from oxo, methyl, fluorine, methoxy, trifluoromethyl and trifluoroethyl. 15. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где D является незамещенным.15. A compound according to any of the previous paragraphs wherein D is unsubstituted. 16. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где В представляет собой 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем R.16. A compound according to any of the preceding claims, wherein B is a 5- or 6-membered heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1 R substituent. 17. Соединение по п. 16, где В представляет собой ароматический гетероциклил.17. The compound according to claim 16, where B represents an aromatic heterocyclyl. 18. Соединение по п. 1 или 2, где18. Connection according to claim 1 or 2, where каждый из A₁, А₂ и А₃ представляет собой СН, или А₁ и А₃ представляют собой СН, и А₂ представляет собой N, или по меньшей мере один из A₁, А₂ и А₃ представляет собой CR^a, или A₁ представляет собой CR^a, и А₂ и A₃ представляют собой СН, или А₂ представляет собой CR^a, и A₁ и A₃ представляют собой СН;each of A ₁ , A ₂ and A ₃ is CH, or A ₁ and A ₃ are CH and A ₂ is N, or at least one of A ₁ , A ₂ and A ₃ is CR ^a , or A ₁ is CR ^a and A ₂ and A ₃ are CH, or A ₂ is CR ^a and A ₁ and A ₃ are CH; С1 представляет собой водород или метил;C1 is hydrogen or methyl; С2 представляет собой водород, метил или метокси, в частности водород или метил;C2 is hydrogen, methyl or methoxy, in particular hydrogen or methyl; Y представляет собой прямую связь или С(=O), более конкретно прямую связь;Y represents a direct link or C(=O), more specifically a direct link; каждый R^a независимо представляет собой метил, трифторметил, фтор или метокси;each R ^a is independently methyl, trifluoromethyl, fluoro or methoxy; R^b представляет собой C_1-6алкил, в частности С_1-4алкил, например метил или этил;R ^b represents C _1-6 alkyl, in particular C _1-4 alkyl, for example methyl or ethyl; D представляет собой 4-, 5- или 6-членный моноциклический насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, выбранные из N или О, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 или 2 заместителями R^c, в частности D представляет собой пиперазинил, морфолинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, пирролидинил или азетидинил, где указанные кольцевые системы необязательно замещены 1 или 2 заместителями R^c, в частности D представляет собой необязательно замещенный пиперазинил, морфолинил или пирролидинил;D is a 4-, 5- or 6-membered monocyclic saturated heterocyclyl containing one or two heteroatoms selected from N or O, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1 or 2 R ^c substituents, in particular D is piperazinyl, morpholinyl, piperidinyl , tetrahydropyranyl, pyrrolidinyl or azetidinyl, wherein said ring systems are optionally substituted with 1 or 2 R ^c substituents, in particular D is optionally substituted piperazinyl, morpholinyl or pyrrolidinyl; каждый R^c независимо представляет собой оксо, метил, фтор, метокси, трифторметил или трифторэтил;each R ^c is independently oxo, methyl, fluoro, methoxy, trifluoromethyl or trifluoroethyl; В представляет собой 5- или 6-членный ароматический моноциклический гетероциклил, содержащий по меньшей мере один гетероатом, выбранный из N, О или S, где указанный гетероциклил необязательно замещен 1 заместителем R, в частности, В представляет собой пиридил, пиримидинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, оксазолил, в частности, В представляет собой незамещенный пиримидинил.B is a 5- or 6-membered aromatic monocyclic heterocyclyl containing at least one heteroatom selected from N, O or S, wherein said heterocyclyl is optionally substituted with 1 substituent R, in particular B is pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyrazolyl , thiazolyl, oxazolyl, in particular B is unsubstituted pyrimidinyl. 19. Соединение по п. 1, где соединение выбрано из 19. The connection according to claim 1, where the connection is selected from или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 20. Соединение по п. 19, представляющее собой20. The connection according to claim 19, which is или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 21. Соединение по п. 19, представляющее собой21. The connection according to claim 19, which is или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 22. Соединение по п. 19, представляющее собой22. The connection according to claim 19, which is или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 23. Соединение по п. 19, представляющее собой23. The connection according to claim 19, which is или его фармацевтически приемлемая соль.or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 24. Фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей активностью в отношении FGFR3, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-23 и фармацевтически приемлемый носитель.24. A pharmaceutical composition having inhibitory activity against FGFR3, containing a therapeutically effective amount of a compound according to any one of paragraphs. 1-23 and a pharmaceutically acceptable carrier.