RU2803499C1 - Regulators of derivatives of steroids, methods of their obtaining and use - Google Patents

Regulators of derivatives of steroids, methods of their obtaining and use Download PDF

Info

Publication number
RU2803499C1
RU2803499C1 RU2020129059A RU2020129059A RU2803499C1 RU 2803499 C1 RU2803499 C1 RU 2803499C1 RU 2020129059 A RU2020129059 A RU 2020129059A RU 2020129059 A RU2020129059 A RU 2020129059A RU 2803499 C1 RU2803499 C1 RU 2803499C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
hydroxy
phenanthrene
fluoro
cyclopenta
dimethylhexadecahydro
Prior art date
Application number
RU2020129059A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Идун СУ
Сяобо ЧЭНЬ
Цзюнь Ван
Жуди Бао
Original Assignee
Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Шанхай Хэнсох Биомедикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд., Шанхай Хэнсох Биомедикал Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнсох Фармасьютикал Груп Ко., Лтд.
Application granted granted Critical
Publication of RU2803499C1 publication Critical patent/RU2803499C1/en

Links

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.
SUBSTANCE: invention relates to regulators of steroid derivatives of formula (VIII) and their use.
EFFECT: obtaining new compounds that can be used as a regulator of the GABAA receptor for the treatment of diseases of the nervous system.
7 cl, 3 tbl, 121 ex

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к области синтеза лекарственных средств и, в частности, относится к регулятору производных стероидов, способу его получения и его применению.The present invention relates to the field of drug synthesis and, in particular, relates to a steroid derivative regulator, a method for its preparation and its use.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND ART

Рецептор ГАМКА (ГАМК - Гамма-аминомасляная кислота) представляет собой химически закрытый канал на клеточной мембране и относится к ионному рецептору. Рецептор ГАМКА широко распространен в нервной системе и может связываться с ингибирующим нейротрансмиттером ГАМК, приводя к открытию хлоридных каналов и ингибированию нейронов. Регулятор рецептора ГАМКА (тетрагидропрогестерон) является положительным регулятором рецептора ГАМКА Связывание тетрагидропрогестерона и регулятора внутрисинаптического рецептора ГАМКА может увеличить частоту открытия хлоридного канала на рецепторе и приток хлорид-ионов, увеличивая тем самым фазный ток, вызывая быстрый ингибирующий эффект, снижая нервную возбудимость и обеспечивая противотревожный и антидепрессивный эффект. Связывание тетрагидропрогестерона и экстрасинаптического рецептора ГАМКА обеспечивает непрерывный ток хлорид-ионов и обеспечивает длительный и устойчивый ингибирующий эффект. Тетрагидропрогестерон также может увеличивать содержание нейротрофического фактора, происходящего из мозга (BDNF), способствовать регенерации нейронов гиппокампа и оказывать нейропротекторное действие, тем самым нормализуя симптомы тревоги и депрессии; но конкретный механизм действия еще не ясен.The GABA A receptor (GABA - Gamma-aminobutyric acid) is a chemically closed channel on the cell membrane and belongs to the ion receptor. The GABA A receptor is widely distributed in the nervous system and can bind to the inhibitory neurotransmitter GABA, resulting in the opening of chloride channels and inhibition of neurons. GABA A receptor regulator (tetrahydroprogesterone) is a positive regulator of GABA A receptor. Binding of tetrahydroprogesterone and intrasynaptic GABA A receptor regulator can increase the frequency of chloride channel opening at the receptor and the influx of chloride ions, thereby increasing phasic current, causing a rapid inhibitory effect, reducing neural excitability and providing anti-anxiety and antidepressant effects. The binding of tetrahydroprogesterone and the extrasynaptic GABA A receptor ensures a continuous flow of chloride ions and provides a long-lasting and sustained inhibitory effect. Tetrahydroprogesterone may also increase brain-derived neurotrophic factor (BDNF), promote hippocampal neuronal regeneration, and have neuroprotective effects, thereby normalizing symptoms of anxiety and depression; but the specific mechanism of action is not yet clear.

Большое депрессивное расстройство (MDD) является распространенным, хроническим и рецидивирующим заболеванием. Бремя заболевания и вызванные этим негативные последствия становятся все более серьезными. За последние 40 лет исследования и клиническое применение антидепрессантов получили значительное развитие. Однако большинству антидепрессантов (флуоксетин, пароксетин, сертралин, флувоксамин, циталопрам и т.д.) для достижения эффекта требуется от 2 до 4 недель. Клиническое лечение пациентов с тяжелым депрессивным расстройством, особенно пациентов с суицидальной тенденцией; часто должно быть активным и быстрым, поэтому существует настоятельная необходимость в разработке быстродействующих антидепрессантов.Major depressive disorder (MDD) is a common, chronic and relapsing illness. The burden of disease and the resulting negative consequences are becoming increasingly severe. Over the past 40 years, research and clinical use of antidepressants have advanced significantly. However, most antidepressants (fluoxetine, paroxetine, sertraline, fluvoxamine, citalopram, etc.) take 2 to 4 weeks to be effective. Clinical treatment of patients with major depressive disorder, especially patients with suicidal tendencies; often must be active and rapid, so there is an urgent need to develop fast-acting antidepressants.

За последние два десятилетия было мало инноваций в исследованиях и разработках лечения депрессии. Целью разработки регуляторов рецепторов ГАМКА является изменение ожиданий пациентов путем изменения схемы лечения MDD. В случае успешного развития регулятор рецептора ГАМКА может стать первым лекарственным средством, обеспечивающим действительно новый механизм действия для лечения депрессии за более чем два десятилетия. В настоящее время зарубежные фармацевтические компании, в том числе Sage Therapeutics, Marinus и др., делают все возможное для разработки регуляторов рецепторов ГАМКА.There has been little innovation in the research and development of treatment for depression over the past two decades. The goal of developing GABA A receptor regulators is to change patient expectations by changing the treatment regimen for MDD. If successfully developed, the GABA A receptor regulator could become the first drug to provide a truly new mechanism of action for the treatment of depression in more than two decades. Currently, foreign pharmaceutical companies, including Sage Therapeutics, Marinus, etc., are doing everything possible to develop GABA A receptor regulators.

Опубликованные патентные заявки, относящиеся к регуляторам рецепторов ГАМКА, включают: WO 2003077919, WO 2014169833, WO 2016061537, WO 2015180679 и WO 2015027227.Published patent applications related to GABA A receptor regulators include: WO 2003077919, WO 2014169833, WO 2016061537, WO 2015180679 and WO 2015027227.

Регуляторы рецепторов ГАМКА, являющихся популярной мишенью в фармацевтической промышленности, в настоящее время имеют хорошие перспективы применения.Regulators of GABA A receptors, which are a popular target in the pharmaceutical industry, currently have good application prospects.

Во-первых, регуляторы рецепторов ГАМКА могут применяться при большом депрессивном расстройстве (MDD). Ежегодная заболеваемость MDD в Китае составляет около 2%, таким образом, существует огромный рыночный потенциал.First, GABA A receptor regulators have potential applications in major depressive disorder (MDD). The annual incidence of MDD in China is about 2%, so there is a huge market potential.

Во-вторых, существующим антидепрессантам требуется длительное время, обычно от 3 до 4 недель, для достижения эффекта, с высокой частотой неэффективности до 40% и требующие длительного приема лекарств. Регуляторы рецепторов ГАМКА могут оказывать значительный антидепрессантный эффект в течение 24 часов, причем этот эффект может длиться от нескольких дней до двух недель.Second, existing antidepressants take a long time, usually 3 to 4 weeks, to be effective, with high failure rates of up to 40% and requiring long-term medication use. GABA A receptor regulators can produce significant antidepressant effects within 24 hours, and this effect can last from several days to two weeks.

В-третьих, регуляторы рецепторов ГАМКА могут удовлетворить потребность в лечении пациентов с MDD при пероральном введении один раз в день.Third, GABA A receptor regulators may meet the treatment needs of patients with MDD when administered orally once daily.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯBRIEF DESCRIPTION OF THE INVENTION

Задачей настоящего изобретения является предоставление соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, где структура соединения формулы (I) является следующей:An object of the present invention is to provide a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein the structure of the compound of formula (I) is as follows:

где:Where:

Х выбран из группы, состоящей из -CR17- and -N-;X is selected from the group consisting of -CR 17 - and -N-;

Y выбран из группы, состоящей из -CR23R24-, -S(CH2)n1-, -P(CH2)n1-, -O(CH2)n1-, -(CH2)n1NR22-, Y is selected from the group consisting of -CR 23 R 24 -, -S(CH 2 ) n1 -, -P(CH 2 ) n1 -, -O(CH 2 ) n1 -, -(CH 2 ) n1 NR 22 - ,

Rx, Ry, Rz и Rf являются одинаковыми или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, тиола, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;R x , R y , R z and R f are the same or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, thiol, nitro, hydroxy , cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C( O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 C (O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O)R 24 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 , where each is alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, thiol, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S(O ) m1 R 26 ;

или любые две смежные или несмежные группы из Rx, Ry, Rz и Rf могут быть связаны с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, (CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24;or any two contiguous or non-contiguous groups of R x , R y , R z and R f can be linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from a group consisting of a deuterium atom, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C (O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 , (CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O)R 24 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 ;

или любые две смежные группы из Rx, Ry, Rz и Rf могут образовывать двойную связь;or any two adjacent groups of R x , R y , R z and R f can form a double bond;

R21 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;R 21 is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C( O)R 24 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 , wherein each of alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of atom deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -( CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O )NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S(O) m1 R 26 ;

когда Х представляет собой -CR17-, R17- и выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, галогена, гидрокси, замещенного или незамещенного амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;when X represents -CR 17 -, R 17 - and is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, where each of alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl , alkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl;

или R17 и любая группа из Rx, Ry, Rz и Rf могут быть связаны с образованием циклоалкила, гетероциклила, арила или гетероарила, где циклоалкил, гетероциклил, арил или гетероарил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы состоящий из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(СН2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24. -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24;or R 17 and any group of R x , R y , R z and R f can be linked to form cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl, wherein the cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an atom of the deater, alkyl, halogen, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenil, alkynil, alkoxy, haloenalcoxy, hydroxyalcol, replaced or unnoticed cycliclulkil, replaced or unnoticed heterocyclic, replaced or unremovable arilail, replaced or unnoticed by ghet Roarila , -(CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O )OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 . -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O)R 24 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 ;

R22 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24. -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;R 22 is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 . -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O)R 24 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 , where each is an alkyl , haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy , hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S(O) m1 R 26 ;

R23, R24, R25 и R26 являются одинаковыми или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, галогена, гидрокси, замещенного или незамещенного амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are the same or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl;

m представляет собой целое число, равное 0, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10;m is an integer equal to 0, 1, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 or 10;

n представляет собой целое число, равное 0, 1, 2 или 3;n is an integer equal to 0, 1, 2 or 3;

о представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5;o represents an integer equal to 0, 1, 2, 3, 4 or 5;

р представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;p is an integer equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

q представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4, 5 или 6;q is an integer equal to 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;

m1 представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; иm 1 is an integer equal to 0, 1 or 2; And

n1 представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5.n 1 is an integer equal to 0, 1, 2, 3, 4 or 5.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) представляет собой соединение формулы (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (I) is a compound of formula (II), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

Y выбран из группы, состоящей изY is selected from the group consisting of

R3a выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, тиола, нитро, гидрокси, циано, алкенила и алкинила;R 3a is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, thiol, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl and alkynyl;

R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила и алкинила;R 5 is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl and alkynyl;

R15a выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила и алкинила;R 15a is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl and alkynyl;

R16a выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила и алкинила;R 16a is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl and alkynyl;

или R15a и R16a связаны с образованием циклоалкила или гетероциклила, где полученный циклоалкил или гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарил;or R 15a and R 16a are linked to form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the resulting cycloalkyl or heterocyclyl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo-nitro, cyano , hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

R19 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, тиола, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(-NR23)R24 и -(CH2)n1C(O)NR23R24;R 19 is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, thiol, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 S(O)(- NR 23 )R 24 and -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 ;

или R5 и R19 связаны с образованием циклоалкила или гетероциклила, где полученный циклоалкил или гетероциклил необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;or R 5 and R 19 are linked to form a cycloalkyl or heterocyclyl, wherein the resulting cycloalkyl or heterocyclyl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo-nitro, cyano , hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl;

R21 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;R 21 is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, hydroxyalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, - (CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O)R 24 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 wherein each of alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of from a deuterium atom, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O) OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C (O)NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S(O) m1 R 26 ;

R23, R24, R25 и R26 являются одинаковыми или различными и каждый независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, гидрокси, амино, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, замещенного или незамещенного алкила, галогена, гидрокси, замещенного или незамещенного амино, оксо, нитро, циано, алкенила, алкинила, алкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила и замещенного или незамещенного гетероарила;R 23 , R 24 , R 25 and R 26 are the same or different and each is independently selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, hydroxy, amino, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a deuterium atom, substituted or unsubstituted alkyl, halogen, hydroxy, substituted or unsubstituted amino, oxo, nitro, cyano, alkenyl, alkynyl, alkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl and substituted or unsubstituted heteroaryl;

n представляет собой целое число, равное 1 или 2;n is an integer equal to 1 or 2;

m1 представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; иm 1 is an integer equal to 0, 1 or 2; And

n1 представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3, 4 или 5.n 1 is an integer equal to 0, 1, 2, 3, 4 or 5.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (III-A), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (II) is a compound of formula (III-A), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

Z выбран из группы, состоящей из -CR23R24-, -NR23-, -(CH2)n1O(CH2)n2- и -О- и предпочтительно метилена;Z is selected from the group consisting of -CR 23 R 24 -, -NR 23 -, -(CH 2 ) n1 O(CH 2 ) n2 - and -O- and preferably methylene;

кольцо С выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;ring C is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a deuterium atom, alkyl, haloalkyl , halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NHR 25 , - (CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S(O) m1 R 26 ;

каждый Rc является одинаковым или различным, и каждый выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арил, гетероарил, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;each R c is the same or different, and each is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl , aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 S(O)NR 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O)R 23 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 , where each is alkyl, haloalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S( O) m1 R 26 ;

z представляет собой целое число, равное 0, 1, 3, 4 или 5; иz is an integer equal to 0, 1, 3, 4 or 5; And

R3a, r3b, R5, R19, R23-R26, n, m1 и n1 являются такими, как определено в соединении формулы (II).R 3a , r 3b , R 5 , R 19 , R 23 -R 26 , n, m 1 and n 1 are as defined in the compound of formula (II).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (V-7) или (V-8), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (II), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (V-7) or (V-8), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

кольцо А выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;ring A is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a deuterium atom, alkyl, haloalkyl , halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NHR 25 , - (CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S(O) m1 R 26 ;

каждый Ra является одинаковым или различным, и каждый выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, де итерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;each R a is the same or different, and each is selected from the group consisting of a hydrogen atom, a deuterium atom, an alkyl, a deiterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 S(O)NR 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O)R 23 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 , where each is alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -( CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S (O) m1 R 26 ;

R19 выбран из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23, -(CH2)n1S(O)(-NR23)R24 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;R 19 is selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl -(CH 2 ) n1 R 23 , - (CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S (O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 S(O)NR 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 S(O)(-NR 23 )R 24 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 , where each is alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , - (CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S(O) m1 R 26 ;

x, m1 и n1 такие, как определено в формуле (II).x, m 1 and n 1 are as defined in formula (II).

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II) представляет собой соединение формулы (III-B), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (II) is a compound of formula (III-B), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и C1-6 алкокси;R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 alkoxy;

R19 выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, (CH2)n1OR23 и -(CH2)n1SR23;R 19 is selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, (CH 2 ) n1 OR 23 and -(CH 2 ) n1 SR 23 ;

Rc выбран из группы, состоящей из атома водорода, циано и C1-6 алкила;R c is selected from the group consisting of hydrogen, cyano and C 1-6 alkyl;

z представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; иz is an integer equal to 0, 1 or 2; And

n равно 0, 1 или 2.n is 0, 1 or 2.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (IV-А) или (IV-B), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (II), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (IV-A) or (IV-B), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

R3a выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и C1-6 алкокси;R 3a is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 alkoxy;

R19 выбран из группы, состоящей из циано, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 и -(CH2)n1SR23;R 19 is selected from the group consisting of cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 S(O)(=NR 23 )R 24 and -(CH 2 ) n1 SR 23 ;

Ra выбран из группы, состоящей из атома водорода, циано, галогена, нитро, алкила, алкокси, галогеналкила, циклоалкила, гидроксиалкила, гетероциклила, гетероарила, -(СН2)n1CR23R24R25, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 и -(CH2)n1C(O)NR23R24, где каждый из алкила, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, алкила, галогена, циано, гидрокси, циклоалкила, гетероциклила и гетероарила;Ra is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, nitro, alkyl, alkoxy, haloalkyl, cycloalkyl, hydroxyalkyl, heterocyclyl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 CR 23 R 24 R 25 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 S(O)(=NR 23 )R 24 and -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , wherein each of alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, halogen, cyano, hydroxy, cycloalkyl, heterocyclyl and heteroaryl;

х представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2; иx is an integer equal to 0, 1 or 2; And

R5, m1 и n1 такие, как определено в п. 2.R 5 , m 1 and n 1 are as defined in paragraph 2.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (II), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (VIII), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (II), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (VIII), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

кольцо A, Z, Ra и х имеют значения, определенные в формуле (III). В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (VI), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:ring A, Z, R a and x have the meanings defined in formula (III). In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (VI), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

Z выбран из группы, состоящей из -CR23R24-, -(CH2)n1NR23-, -(CH2)n1O(CH2)n2- и -О- и предпочтительно метилена;Z is selected from the group consisting of -CR 23 R 24 -, -(CH 2 ) n1 NR 23 -, -(CH 2 ) n1 O(CH 2 ) n2 - and -O- and preferably methylene;

кольцо В выбрано из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(ch2)n1r25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;ring B is selected from the group consisting of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl, wherein each of cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterium atom, alkyl, haloalkyl, halogen, amino , oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(ch 2 ) n1 r 25 , -( CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S( O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S(O) m1 R 26 ;

каждый Rb является одинаковым или различным, и каждый выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)NR23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R23 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и (CH2)n1NR25S(O)m1R26; иeach R b is the same or different, and each is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl , aryl, heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 S(O)NR 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O)R 23 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 , where each is alkyl, haloalkyl, cycloalkyl , heterocyclyl, aryl and heteroaryl are optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of deuterium, alkyl, haloalkyl, halogen, amino, oxo, nitro, cyano, hydroxy, alkenyl, alkynyl, alkoxy, haloalkoxy, hydroxyalkyl, substituted or unsubstituted cycloalkyl, substituted or unsubstituted heterocyclyl, substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and (CH 2 ) n1 NR 25 S(O ) m1 R 26 ; And

у представляет собой целое число, равное 0, 1, 2, 3 или 4.y is an integer equal to 0, 1, 2, 3, or 4.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (VIII), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (VIII), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

R21 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, (CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и (CH2)n1NR25S(O)m1R26;R 21 is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl -(CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , - (CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O )R 24 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 , wherein each of alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a deuterium atom -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , (CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and (CH 2 ) n1 NR 25 S(O) m1 R 26 ;

R23-R26, m1 и n1 такие, как определено в п. 1.R 23 -R 26 , m 1 and n 1 are as defined in paragraph 1.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение формулы (X), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль:In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof is a compound of formula (X), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

где:Where:

М выбран из группы, состоящей из -CR23 и атома кислорода;M is selected from the group consisting of -CR 23 and an oxygen atom;

Y выбран из группы, состоящей из -S(CH2)n1-, Y is selected from the group consisting of -S(CH 2 ) n1 -,

R21 выбран из группы, состоящей из атома водорода, атома дейтерия, алкила, дейтерированного алкила, галогеналкила, алкокси, галогеналкокси, галогена, амино, нитро, гидрокси, циано, алкенила, алкинила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила -(CH2)n1R23, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1NR23R24, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1NR23C(O)R24 и -(CH2)n1NR23S(O)m1R24, где каждый из алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома дейтерия, алкила, галогеналкила, галогена, амино, оксо, нитро, циано, гидрокси, алкенила, алкинила, алкокси, галогеналкокси, гидроксиалкила, замещенного или незамещенного циклоалкила, замещенного или незамещенного гетероциклила, замещенного или незамещенного арила, замещенного или незамещенного гетероарила, -(CH2)n1R25, -(CH2)n1OR25, -(CH2)n1SR25, -(CH2)n1C(O)R25, -(CH2)n1C(O)OR25, -(CH2)n1S(O)m1R25, -(CH2)n1NR25R26, -(CH2)n1C(O)NR25R26, -(CH2)n1C(O)NHR25, -(CH2)n1NR25C(O)R26 и -(CH2)n1NR25S(O)m1R26;R 21 is selected from the group consisting of hydrogen atom, deuterium atom, alkyl, deuterated alkyl, haloalkyl, alkoxy, haloalkoxy, halogen, amino, nitro, hydroxy, cyano, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl -(CH 2 ) n1 R 23 , -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 , - (CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 NR 23 C(O )R 24 and -(CH 2 ) n1 NR 23 S(O) m1 R 24 , wherein each of alkyl, haloalkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl is optionally further substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a deuterium atom -(CH 2 ) n1 R 25 , -(CH 2 ) n1 OR 25 , -(CH 2 ) n1 SR 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)R 25 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 25 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 25 R 26 , -(CH 2 ) n1 C(O) NHR 25 , -(CH 2 ) n1 NR 25 C(O)R 26 and -(CH 2 ) n1 NR 25 S(O) m1 R 26 ;

R26, m1 и n1 такие, как определено в п. 1.R 26 , m 1 and n 1 are as defined in paragraph 1.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения в соединении формулы (I), его стереоизомере или его фармацевтически приемлемой соли каждое из колец А, В и С выбрано из группы, состоящей из:In a preferred embodiment of the present invention, in a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, each of rings A, B and C is selected from the group consisting of:

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль, гдеIn a preferred embodiment of the present invention, a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, wherein

каждый из Ra, Rb и Rc выбран из группы, состоящей из атома водорода, циано, галогена, нитро, C1-6 алкила, C2-6 алкинила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, C1-6 гидроксиалкила, 5-10-членного гетероциклила, 5-10-членного гетероарила, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1C(O)R23, -(CH2)n1C(O)NR23R24, -(CH2)n1C(O)OR23 и -(CH2)n1S(O)m1R23, где каждый из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, С3-6 циклоалкила, C1-6 гидроксиалкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила необязательно дополнительно замещен одним или более заместителями, выбранными из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкила, галогена, циано, гидрокси, С3-6 циклоалкила, C1-6 гидроксиалкила, 5-10-членного гетероциклила и 5-10-членного гетероарила;each of R a , R b and R c is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, 5-10 membered heteroaryl, -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 C (O)R 23 , -(CH 2 ) n1 C(O)NR 23 R 24 , -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 and -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , where each of C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, 5-10 membered heterocyclyl and 5-10 membered heteroaryl optionally further substituted by one or more substituents selected from the group consisting of hydrogen, C 1-6 alkyl, halogen, cyano, hydroxy, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, 5-10 membered heterocyclyl and 5-10 membered heteroaryl;

каждый из R23 и R24 независимо выбран из группы, состоящей из атома водорода, C1-6 алкила и 3-8-членного гетероциклила.R 23 and R 24 are each independently selected from the group consisting of a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl and a 3-8 membered heterocyclyl.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль,In a preferred embodiment of the present invention, a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof,

где:Where:

Z выбран из группы, состоящей из -СН2-, -CH2NH-, -СН2О-, -СН2-, -NH- и -NHSO2-;Z is selected from the group consisting of -CH 2 -, -CH 2 NH-, -CH 2 O-, -CH 2 -, -NH- and -NHSO 2 -;

R3a выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и C1-6 алкокси, предпочтительно C1-3 алкила и C1-3 алкокси и более предпочтительно метила и метоксиметила;R 3a is selected from the group consisting of C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 alkoxy, preferably C 1-3 alkyl and C 1-3 alkoxy and more preferably methyl and methoxymethyl;

R5 выбран из группы, состоящей из атома водорода, галогена, циано, C1-6-алкила, С1-6-галогеналкила и C1-6-алкокси и предпочтительно атома водорода и C1-3-алкила;R 5 is selected from the group consisting of hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl and C 1-6 alkoxy, and preferably hydrogen and C 1-3 alkyl;

R19 выбран из группы, состоящей из циано, галогена, C1-6 алкила, C1-6 галогеналкила, C1-6 алкокси, -(CH2)n1OR23, -(CH2)n1S(O)m1R23, -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 и -(CH2)n1SR23, предпочтительно циано, галогена, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкила, -(CH2)n1SR23, -(CH2)n1S(O)m1R23 и -(CH2)n1S(O)(=NR23)R24 и более предпочтительно галогена;R 19 is selected from the group consisting of cyano, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, -(CH 2 ) n1 OR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 , -(CH 2 ) n1 S(O)(=NR 23 )R 24 and -(CH 2 ) n1 SR 23 , preferably cyano, halogen, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, -(CH 2 ) n1 SR 23 , -(CH 2 ) n1 S(O) m1 R 23 and -(CH 2 ) n1 S(O)(=NR 23 )R 24 and more preferably halogen;

или С3-6 циклоалкил и предпочтительно циклопропил могут быть образованы между любыми двумя смежными группами R5 и R19.or C 3-6 cycloalkyl and preferably cyclopropyl can be formed between any two adjacent R 5 and R 19 groups.

В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I), его стереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из группы, состоящей из:In a preferred embodiment of the present invention, the compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the group consisting of:

Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество любого соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли и один или более фармацевтически приемлемых носителей, разбавителей или эксципинтов.The present invention also relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of any compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.

Настоящее изобретение также относится к применению любого соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей его, для получения лекарственного средства, регулирующего рецептор ГАМКА.The present invention also relates to the use of any compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same for the preparation of a GABA A receptor regulating drug.

Настоящее изобретение также относится к применению соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей его, для получения лекарственного средства для лечения заболевания, связанного с центральной нервной системой (ЦНС), где заболевание, связанное с ЦНС, выбрано из группы, состоящей из расстройства сна, расстройства настроения, расстройства шизофренического спектра, спазматического расстройства, расстройства памяти и/или когнитивного расстройства, дискинезии, расстройства личности, расстройства аутистического спектра, боли, черепно-мозговой травмы, сосудистых заболеваний, расстройства, связанного с злоупотреблением психоактивными веществами и/или синдрома отмены или звона в ушах.The present invention also relates to the use of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing it, for the preparation of a medicament for the treatment of a disease associated with the central nervous system (CNS), wherein the disease associated with the CNS, selected from the group consisting of sleep disorder, mood disorder, schizophrenia spectrum disorder, spasmodic disorder, memory disorder and/or cognitive disorder, dyskinesia, personality disorder, autism spectrum disorder, pain, traumatic brain injury, vascular disease, disorder associated with substance abuse and/or withdrawal symptoms or tinnitus.

Настоящее изобретение также относится к соединению формулы (I), его стереоизомеру или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции, содержащей его, для применения при лечении заболевания, связанного с ЦНС.The present invention also relates to a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same, for use in the treatment of a disease associated with the central nervous system.

Настоящее изобретение также относится к способу лечения и/или профилактики заболевания, связанного с ЦНС, включающему введение пациенту терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его стереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей то же самое.The present invention also relates to a method of treating and/or preventing a disease associated with the central nervous system, comprising administering to a patient a therapeutically effective amount of a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same.

ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТЕРМИНОВDEFINITIONS OF TERMS

Если не указано иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.Unless otherwise specified, terms used in the specification and claims have the meanings described below.

Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, которая представляет собой группу с прямой или разветвленной цепью, содержащую от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно алкил с 1-8 атомами углерода, более предпочтительно алкил с 1-6 атомами углерода, и наиболее предпочтительно алкил, имеющий от 1 до 3 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их различные разветвленные изомеры. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. Будучи замещенной, группа(ы) заместителей могут быть замещены в любой доступной точке соединения. Группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила и предпочтительно метила, этила, изопропила, трет-бутила, галогеналкила, дейтерированного алкила, алкоксизамещенного алкила и гидроксизамещенного алкила.The term "alkyl" refers to a saturated aliphatic hydrocarbon group that is a straight or branched chain group containing from 1 to 20 carbon atoms, preferably alkyl of 1 to 8 carbon atoms, more preferably alkyl of 1 to 6 carbon atoms, and most preferably alkyl having from 1 to 3 carbon atoms. Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1 -ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1 ,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2,3 -dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 2,2-dimethylpentyl, 3,3-dimethylpentyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, n-octyl, 2,3-dimethylhexyl, 2,4-dimethylhexyl, 2,5-dimethylhexyl , 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylhexyl, 4,4-dimethylhexyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, n-nonyl , 2-methyl-2-ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2,2-diethylpentyl, n-decyl, 3,3-diethylhexyl, 2,2-diethylhexyl and their various branched isomers. The alkyl group may be substituted or unsubstituted. Once substituted, the substituent group(s) may be substituted at any available connection point. The substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclyloxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl and preferably methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, haloalkyl, deuterated alkyl, alkoxy-substituted alkyl and hydroxy-substituted alkyl.

Термин «алкилен» относится к алкилу, атом водорода которого дополнительно замещен, например, «метилен» относится к -СН2-, «этилен» относится к -(СН2)2-, «пропилен» относится к -(СН2)3-, «бутилен» относится к -(СН2)4- и тому подобное. Термин «алкенил» относится к алкилу, как определено выше, который состоит по меньшей мере из двух атомов углерода и по меньшей мере из одной углерод-углеродной двойной связи, например этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 1-, 2- или 3-бутенил и тому подобное. Алкенильная группа может быть замещенной или незамещенной. Будучи замещенной, группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио и гетероциклилтио.The term "alkylene" refers to an alkyl whose hydrogen atom is additionally substituted, for example, "methylene" refers to -CH 2 -, "ethylene" refers to -(CH 2 ) 2 -, "propylene" refers to -(CH 2 ) 3 -, "butylene" refers to -(CH 2 ) 4 - and the like. The term "alkenyl" refers to an alkyl, as defined above, which consists of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, such as ethenyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2-, or 3-butenyl and the like. The alkenyl group may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl , heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclyloxy, cycloalkylthio and heterocyclylthio.

Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной заместительной группе, имеющей от 3 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода и более предпочтительно от 3 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклического циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобное. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Циклоалкил предпочтительно представляет собой циклопропил, циклобутил, циклогексил, циклопентил и циклогептил.The term "cycloalkyl" refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent group having from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, and more preferably from 3 to 6 carbon atoms. Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, cyclooctyl and the like. Polycyclic cycloalkyl includes cycloalkyl having a spiro ring, a fused ring or a bridged ring. Cycloalkyl is preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclohexyl, cyclopentyl and cycloheptyl.

Термин «спироциклоалкил» относится к 5-20-членной полициклической группе с отдельными кольцами, соединенными через один общий атом углерода (называемый спироатом), где кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Спироциклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спироциклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный спироциклоалкил. В соответствии с количеством спиро-атомов, общих для колец, спироциклоалкил можно разделить на моноспироциклоалкил, диспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, и спироциклоалкил предпочтительно представляет собой моноспироциклоалкил или диспироциклоалкил и, более предпочтительно, 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкила включают:The term "spirocycloalkyl" refers to a 5-20 membered polycyclic group with individual rings connected through a single shared carbon atom (called spiroate), where the rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated π electron systems. Spirocycloalkyl is preferably a 6-14 membered spirocycloalkyl and more preferably a 7-10 membered spirocycloalkyl. According to the number of spiro atoms common to the rings, spirocycloalkyl can be divided into monospirocycloalkyl, dispirocycloalkyl or polyspirocycloalkyl, and spirocycloalkyl is preferably monospirocycloalkyl or dispirocycloalkyl, and more preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered , 4-member/6-member, 5-member/5-member or 5-member/6-member monospirocycloalkyl. Non-limiting examples of spirocycloalkyl include:

и также включают спироциклоалкил, в котором циклоалкил и гетероциклил связаны через один спироатом, их неограничивающие при меры включают:and also include spirocycloalkyl, in which the cycloalkyl and heterocyclyl are linked through a single spiroatom, non-limiting examples thereof include:

Термин «конденсированный циклоалкил» относится к 5-20-членной полностью углеродной полициклической группе, где каждое из колец в системе имеет общую смежную пару атомов углерода с другим кольцом, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный циклоалкил. В соответствии с числом членных колец конденсированный циклоалкил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, и конденсированный циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированного циклоалкила включают:The term "fused cycloalkyl" refers to a 5-20 membered all-carbon polycyclic group, where each of the rings in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with another ring, where one or more rings may contain one or more double bonds, but none rings does not have a fully conjugated π-electron system. The fused cycloalkyl is preferably a 6-14 membered fused cycloalkyl and more preferably a 7-10 membered fused cycloalkyl. According to the number of member rings, the fused cycloalkyl can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, and the fused cycloalkyl is preferably a bicyclic or tricyclic fused cycloalkyl, and more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused cycloalkyl. Non-limiting examples of fused cycloalkyl include:

Термин «мостиковый циклоалкил» относится к 5-20-членной полностью углеродной полициклической группе, где каждые два кольца в системе имеют два несвязанных атома углерода, где кольца могут иметь одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы. Мостиковый циклоалкил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый циклоалкил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый циклоалкил. В соответствии с числом членных колец мостиковый циклоалкил может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический мостиковый циклоалкил, и мостиковый циклоалкил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый циклоалкил и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый циклоалкил. Неограничивающие примеры мостикового циклоалкила включают:The term "bridged cycloalkyl" refers to a 5-20 membered all-carbon polycyclic group where each two rings in the system have two unbonded carbon atoms, where the rings may have one or more double bonds but none of the rings have a fully conjugated π- electronic system. The bridged cycloalkyl is preferably a 6-14 membered bridged cycloalkyl and more preferably a 7-10 membered bridged cycloalkyl. According to the number of member rings, the bridged cycloalkyl can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, and the bridged cycloalkyl is preferably a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged cycloalkyl, and more preferably a bicyclic or tricyclic bridged cycloalkyl. Non-limiting examples of bridged cycloalkyl include:

Циклоалкильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или гетероциклила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой циклоалкил. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и тому подобное. Циклоалкил может быть необязательно замещенным или незамещенным Будучи замещенным, группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.The cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclyl ring, where the ring associated with the parent structure is a cycloalkyl. Non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptyl and the like. Cycloalkyl may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин «гетероциклил» относится к 3-20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной заместительной группе, где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), но исключая -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Предпочтительно гетероциклил имеет от 3 до 12 кольцевые атомов, где от 1 до 4 атомов представляют собой гетероатомы; более предпочтительно гетероциклил имеет от 3 до 8 кольцевых атомов; и наиболее предпочтительно от 3 до 8 кольцевые атомов. Не ограничивающие примеры моноциклического гетероциклила включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофурил, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидинил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил, пиранил, 1,4-диазациклил и тому подобное, и, предпочтительно, тетрагидрофуранил, пиразолидинил, морфолинил, 1,4-диазациклил, пиперазинил и пиранил. Поли циклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо. Гетероциклил, имеющий спиро-кольцо, конденсированное кольцо или мостиковое кольцо, необязательно связан с другой группой через одинарную связь или дополнительно связан с другим циклоалкилом, гетероциклилом, арилом и гетероарилом через любые два или более атомов в кольце.The term "heterocyclyl" refers to a 3-20 membered saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent group, where one or more ring atoms are heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S(O) m (where m represents an integer from 0 to 2), but excluding -OO-, -OS- or -SS- in the ring, the remaining ring atoms being carbon atoms. Preferably, the heterocyclyl has from 3 to 12 ring atoms, where from 1 to 4 atoms are heteroatoms; more preferably the heterocyclyl has from 3 to 8 ring atoms; and most preferably from 3 to 8 ring atoms. Non-limiting examples of monocyclic heterocyclyl include pyrrolidinyl, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuryl, dihydropyrazolyl, dihydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, pyranyl, 1,4-diazacyclyl and the like, and, preferably tetrahydrofuranyl, pyrazolidinyl , morpholinyl, 1,4-diazacyclyl, piperazinyl and pyranyl. A polycyclic heterocyclyl includes a heterocyclyl having a spiro ring, a fused ring, or a bridged ring. A heterocyclyl having a spiro ring, a fused ring or a bridged ring is optionally linked to another group through a single bond or is further linked to another cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl through any two or more ring atoms.

Термин «спиергетероциклил» относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе с отдельными кольцами, соединенными через один общий атом (называемый спироатом), где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода, где кольца могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженную π-электронную системы. Спирогетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный спирогетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный спирогетероциклил. В соответствии с числом спиро-атомов, общих для колец, спирогетероциклил может быть разделен на моноспирогетероциклил, диспирогетероциклил или полиспирогетероциклил, а спирогетероциклил предпочтительно представляет собой моноспирогетероциклил или диспиергетероциклил и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно- спирогетероциклил. Неограничивающие примеры спирогетерециклила включают:The term "spirheterocyclyl" refers to a 5-20 membered polycyclic heterocyclyl group with individual rings connected through a single common atom (called spiroate), where one or more ring atoms are heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S( O) m (where m is an integer from 0 to 2), with the remaining ring atoms being carbon atoms, where the rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated π electron system. The spiroheterocyclyl is preferably a 6-14 membered spiroheterocyclyl and more preferably a 7-10 membered spiroheterocyclyl. According to the number of spiro atoms common to the rings, spiroheterocyclyl can be divided into monospiroheterocyclyl, dispyrogeterocyclyl or polyspyrogeterocyclyl, and spiroheterocyclyl is preferably monospiroheterocyclyl or dispierheterocyclyl, and more preferably 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered mono-spiroheterocyclyl. Non-limiting examples of spiroheterecyclyl include:

Термин «конденсированный гетероциклил» относится к 5-20-членной полициклической гетероциклильной группе, где каждое из колец в системе имеет общую смежную пару атомов с другим кольцом, где одно или более колец могут содержать одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы, и где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный конденсированный гетероциклил. В соответствии с числом членных колец конденсированный гетероциклил можно разделить на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, и конденсированный гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический или трициклический конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированного гетероциклила включают:The term "fused heterocyclyl" refers to a 5-20 membered polycyclic heterocyclyl group, where each of the rings in the system shares an adjacent pair of atoms with another ring, where one or more rings may contain one or more double bonds, but none of the rings has a fully conjugated π-electron system, and where one or more ring atoms are heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), the remaining ring the atoms are carbon atoms. The fused heterocyclyl is preferably a 6-14 membered fused heterocyclyl, and more preferably a 7-10 membered fused heterocyclyl. According to the number of member rings, the fused heterocyclyl can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclyl, and the fused heterocyclyl is preferably a bicyclic or tricyclic fused heterocyclyl, and more preferably 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclyl. Non-limiting examples of fused heterocyclyl include:

Термин «мостиковый гетероциклил» относится к 5-14-членной полициклической гетероциклильной группе, где каждые два кольца в системе имеют два несвязанных атома, где кольца могут иметь одну или более двойных связей, но ни одно из колец не имеет полностью сопряженной π-электронной системы и где один или более кольцевых атомов представляют собой гетероатомы, выбранные из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2), причем остальные кольцевые атомы представляют собой атомы углерода. Мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой 6-14-членный мостиковый гетероциклил и более предпочтительно 7-10-членный мостиковый гетероциклил. В соответствии с числом членных колец мостиковый гетероциклил может быть разделен на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклически и мостиковый гетероциклил, и мостиковый гетероциклил предпочтительно представляет собой бициклический, трициклический или тетрациклический мостиковый гетероциклил и более предпочтительно бициклический или трициклический мостиковый гетероциклил. Неограничивающие примеры мостикового гетер о цикл ил а включают:The term "bridged heterocyclyl" refers to a 5-14 membered polycyclic heterocyclyl group, where each two rings in the system have two unbonded atoms, where the rings may have one or more double bonds, but no ring has a fully conjugated π electron system and where one or more ring atoms are heteroatoms selected from the group consisting of N, O and S(O) m (where m is an integer from 0 to 2), the remaining ring atoms being carbon atoms. The bridged heterocyclyl is preferably a 6-14 membered bridged heterocyclyl, and more preferably a 7-10 membered bridged heterocyclyl. According to the number of member rings, the bridged heterocyclyl can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic and bridged heterocyclyl, and the bridged heterocyclyl is preferably a bicyclic, tricyclic or tetracyclic bridged heterocyclyl, and more preferably a bicyclic or tricyclic bridged heterocyclyl. Non-limiting examples of bridged heterocycles include:

Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или циклоалкила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероциклил. Неограничивающие примеры этого включают:The heterocyclyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl, or cycloalkyl ring, where the ring associated with the parent structure is a heterocyclyl. Non-limiting examples of this include:

и и тому подобное. And etc.

Гетероциклил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Будучи замещенным, группа(ы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, карбокси и алкоксикарбонила.The heterocyclyl may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl , heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, oxo, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин «арил» относится к 6-14-членному полностью углеродному моноциклическому кольцу или пол и циклическому конденсированному кольцу (те. каждое из колец в системе имеет смежную пару атомов углерода с другим кольцом в системе), имеющему сопряженную π-электронную систему, предпочтительно 6-10-членный арил, например, фенил и нафтил. Арил более предпочтительно представляет собой фенил. Арильное кольцо может быть конденсировано с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с родительской структурой, представляет собой ар ильное кольцо. Неограничивающие примеры этого включают:The term "aryl" refers to a 6-14 membered all carbon monocyclic ring or half and cyclic fused ring (that is, each of the rings in the system has an adjacent pair of carbon atoms with another ring in the system) having a conjugated π electron system, preferably 6 -10-membered aryl, such as phenyl and naphthyl. Aryl is more preferably phenyl. An aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl, or cycloalkyl ring, where the ring associated with the parent structure is an aryl ring. Non-limiting examples of this include:

Арил может быть замещенным или незамещенным. Будучи замещенным, группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, никло алкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.Aryl may be substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl , heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, nicloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин «гетероарил» относится к 5-14-членной гетероароматической системе, имеющей от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из О, S и N. Гетероарил предпочтительно представляет собой 5-10-членный гетероарил и более предпочтительно 5 или 6-членный гетероарил, например, имидазолил, фурил, тиенил, тиазолил, пиразолил, оксазолил, пирролил, триазолил, тетразолил, пиридил, пиримидинил, тиадиазолил, пиразинил и тому подобное, предпочтительно триазолил, тетразолил, тиенил, имидазолил, пиразолил, пиридазинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил или пиримидинил и более предпочтительно триазолил, тетразолил, пиразолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил или имидазолил. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с исходной структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Неограничивающие примеры этого включают:The term "heteroaryl" refers to a 5-14 membered heteroaromatic system having from 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of O, S and N. Heteroaryl is preferably a 5-10 membered heteroaryl and more preferably a 5 or 6-membered heteroaryl. member heteroaryl, for example imidazolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, pyrrolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazinyl and the like, preferably triazolyl, tetrazolyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl , oxazolyl, isoxazolyl or pyrimidinyl and more preferably triazolyl, tetrazolyl, pyrazolyl, pyridyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl or imidazolyl. A heteroaryl ring may be fused to an aryl, heterocyclyl, or cycloalkyl ring, where the ring associated with the parent structure is a heteroaryl ring. Non-limiting examples of this include:

Гетероарил может быть необязательно замещенным или незамещенным. Будучи замещенным, группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклоалкокси, цикло алкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.Heteroaryl may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl , heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

Термин «алкокси» относится к -О-(алкил) или -O-(незамещенный циклоалкил) группе, где алкил такой, как определено выше. Неограничивающие примеры алкокси включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси. Алкоксигруппа может быть необязательно замещенной или незамещенной. Будучи замещенной, группа(ы) заместителей предпочтительно представляет собой одну или более групп, независимо выбранных из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкокси, гетероциклилокси, цикло алкилтио, гетероциклилтио, карбокси и алкоксикарбонила.The term "alkoxy" refers to an -O-(alkyl) or -O-(unsubstituted cycloalkyl) group, where alkyl is as defined above. Non-limiting examples of alkoxy include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy. The alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted. When substituted, the substituent group(s) is preferably one or more groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl , heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclyloxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy and alkoxycarbonyl.

«Галогеналкил» относится к алкильной группе, замещенной одним или более галогенами, где алкил является таким, как определено выше."Haloalkyl" refers to an alkyl group substituted with one or more halogens, where alkyl is as defined above.

«Галогеналкокси» относится к алкоксигруппе, замещенной одним или более галогенами, где алкокси является таким, как определено выше."Haloalkoxy" refers to an alkoxy group substituted with one or more halogens, where alkoxy is as defined above.

«Гидроксиалкил» относится к алкильной группе, замещенной гидрокси (или более), где алкил является таким, как определено выше."Hydroxyalkyl" refers to an alkyl group substituted with hydroxy (or more), where alkyl is as defined above.

«Алкенил» относится к алкенильной цепи, также известной как алкеновая группа. Алкенил может быть дополнительно замещен другой связанной группой, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогеном, тиолом, гидрокси, нитро, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, циклоалкокси, гетероциклилокси, цикло алкилтио, гетероциклилтио, карбокси или алкоксикарбонилом."Alkenyl" refers to an alkenyl chain, also known as an alkene group. Alkenyl may be further substituted with another related group, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclyloxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy or alkoxycarbonyl.

«Алкинил» относится к (СН≡С-). Алкинил может быть дополнительно замещен другой связанной группой, например, алкилом, алкенилом, алкинилом, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогеном, тиолом, гидрокси, нитро, циано, циклоалкилом, гетероциклилом, арилом, гетероарилом, циклоалкокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, карбокси или алкоксикарбонилом.“Alkynyl” refers to (CH≡C-). Alkynyl may be further substituted with another related group, for example, alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocyclyloxy, cycloalkylthio, heterocyclylthio, carboxy or alkoxycarbonyl.

«Гидрокси» относится к группе -ОН.“Hydroxy” refers to the -OH group.

«Галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду."Halogen" refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.

«Амино» относится к группе -NH2."Amino" refers to the -NH 2 group.

«Циано» относится к группе -CN."Cyano" belongs to the -CN group.

«Нитро» относится к группе -NO2."Nitro" refers to the -NO 2 group.

«Карбокси» относится к группе -С(O)ОН.“Carboxy” refers to the group -C(O)OH.

«THF» относится к тетрагидрофурану."THF" refers to tetrahydrofuran.

«EtOAc» относится к этилацетату."EtOAc" refers to ethyl acetate.

«МеОН» относится к метанолу."MeOH" refers to methanol.

«DMF» относится к N,N-диметилформамиду."DMF" refers to N,N-dimethylformamide.

«DIPEA» относится к диизопропилэтиламину."DIPEA" refers to diisopropylethylamine.

«TFA» относится к трифторуксусной кислоте."TFA" refers to trifluoroacetic acid.

«MeCN» относится к ацетонитрилу."MeCN" refers to acetonitrile.

«DMA» относится к N,N-диметилацетамиду."DMA" refers to N,N-dimethylacetamide.

«Et2O» относится к диэтиловому эфиру."Et 2 O" refers to diethyl ether.

«DCE» относится к 1,2-дихлорэтану."DCE" refers to 1,2-dichloroethane.

«DIPEA» относится к N,N-диизопропилэтиламину."DIPEA" refers to N,N-diisopropylethylamine.

«NBS» относится к N-бромсукцинимиду."NBS" refers to N-bromosuccinimide.

«NIS» относится к N-йодосукцинимиду."NIS" refers to N-iodosuccinimide.

«Cbz-Cl» относится к бензилхлорформиату."Cbz-Cl" refers to benzyl chloroformate.

«Pd2(dba)3» относите к трис(дибензилиденацетон)дипалладию.“Pd 2 (dba) 3 ” refers to tris(dibenzylideneacetone)dipalladium.

«Dppf» относится к 1,1'-бисдифенилфосфиноферроцену."Dppf" refers to 1,1'-bisdiphenylphosphinoferrocene.

«HATU» относится к гексафторфосфату 2-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония."HATU" refers to 2-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate.

«KHMDS» относится к гексаметилдисилазиду калия."KHMDS" refers to potassium hexamethyldisilazide.

«LiHMDS» относится к бис(триметилсилил) амиду лития."LiHMDS" refers to lithium bis(trimethylsilyl) amide.

«MeLi» относится к метиллитию."MeLi" refers to methyllithium.

«H-BuLi» относится к н-бутиллитию."H-BuLi" refers to n-butyllithium.

«NaBH(ОАс)3» относится к триацетоксиборгидриду натрия."NaBH(OAc) 3 " refers to sodium triacetoxyborohydride.

Различные выражения, такие как «X выбран из группы, состоящей из А, В или С», «X выбран из группы, состоящей из А, В и С», «X является А, В или С», «X является А, В и С» и тому подобное, имеют одинаковое значение, то есть Х может быть любым одним или более из А, В и С.Various expressions such as "X is selected from the group consisting of A, B or C", "X is selected from the group consisting of A, B and C", "X is A, B or C", "X is A, B and C" and the like have the same meaning, that is, X can be any one or more of A, B and C.

Атом водорода согласно настоящему изобретению может быть замещен его изотопом дейтерием. Любой из атомов водорода в соединении примеров настоящего изобретения также может быть замещен атомом дейтерия.The hydrogen atom according to the present invention may be replaced by its isotope deuterium. Any of the hydrogen atoms in the compound of the examples of the present invention may also be replaced by a deuterium atom.

«Необязательный» или «необязательно» означает, что описанное впоследствии событие или обстоятельство может, но не обязательно, происходить, и такое описание включает ситуацию, в которой событие или обстоятельство происходит или не возникает. Например, «гетероциклил, необязательно замещенный алкилом» означает, что алкильная группа может присутствовать, но не обязательно, и такое описание включает ситуацию, когда гетероциклил замещен алкилом и гетероциклил не замещен алкилом.“Optional” or “optional” means that a subsequently described event or circumstance may, but does not have to, occur, and such description includes a situation in which the event or circumstance does or does not occur. For example, “heterocyclyl optionally substituted with alkyl” means that an alkyl group may but not necessarily be present, and such description includes the situation where the heterocyclyl is substituted with alkyl and the heterocyclyl is not substituted with alkyl.

«Замещенный» относится к одному или более атомам водорода в группе, предпочтительно до 5, более предпочтительно от 1 до 3 атомов водорода, независимо замещенных соответствующим числом заместителей. Само собой разумеется, что заместители существуют только в их возможном химическом положении. Специалист в данной области способен определить, возможна или невозможна замена, путем экспериментов или теории без чрезмерных усилий. Например, комбинация амино или гидрокси, имеющая свободные атомы водорода и углерода, имеющие ненасыщенные связи (такие как олефиновая), может быть нестабильной."Substituted" refers to one or more hydrogen atoms in a group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3 hydrogen atoms, independently substituted with an appropriate number of substituents. It goes without saying that substituents exist only in their possible chemical positions. One skilled in the art will be able to determine whether a replacement is possible or impossible through experimentation or theory without undue effort. For example, an amino or hydroxy combination having free hydrogen and carbon atoms having unsaturated bonds (such as olefinic) may be unstable.

«Фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более соединений согласно настоящему изобретению или их физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими компонентами и другими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемыми носителми и эксципиентами. Цель фармацевтической композиции состоит в том, чтобы облегчить введение соединения в организм, что способствует абсорбции активного ингредиента, чтобы показать биологическую активность."Pharmaceutical composition" refers to a mixture of one or more compounds of the present invention or physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs thereof with other chemical components and other components, such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients. The purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate the administration of a compound into the body, which promotes absorption of the active ingredient to exhibit biological activity.

«Фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая является безопасной и эффективной для млекопитающих и обладает желаемой биологической активностью."Pharmaceutically acceptable salt" refers to a salt of a compound of the present invention that is safe and effective in mammals and has the desired biological activity.

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯDETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION

Настоящее изобретение далее описано в сочетании со следующими примерами, которые не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.The present invention is further described in conjunction with the following examples, which are not intended to limit the scope of the present invention.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

Структуры соединений согласно настоящему изобретению идентифицировали с помощью ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и/или жидкостной хромато-массспектрометрии (ЖХ-МС). Химические сдвиги ЯМР (5) приведены в частях на миллион (млн-1). ЯМР определяли на приборе Bruker AVANCE-400. Растворителями для определения были дейтерированный диметилсульфоксид (DMSO-d6), дейтерированный метанол (CD3OD) и дейтерированный хлороформ (CDCl3) и внутренним стандартом был тетраметилсилан (TMS).The structures of the compounds of the present invention were identified using nuclear magnetic resonance (NMR) and/or liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). NMR chemical shifts (5) are given in parts per million ( ppm ). NMR was determined on a Bruker AVANCE-400 instrument. Solvents for determination were deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d6), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ) and the internal standard was tetramethylsilane (TMS).

Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия (ЖХ-МС) была определена на масс-спектрометре Agilent 1200 Infinity Series. Высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) определяли на жидкостном хроматографе высокого давления Agilent 1200DAD (хроматографическая колонка Sunfire C18 150×4,6 мм) и жидкостном хроматографе высокого давления Waters 2695-2996 (хроматографическая колонка Gimini CIS 150×4,6 мм).Liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS) was determined on an Agilent 1200 Infinity Series mass spectrometer. High-performance liquid chromatography (HPLC) was determined on an Agilent 1200DAD high-pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 × 4.6 mm chromatography column) and a Waters 2695-2996 high-pressure liquid chromatograph (Gimini CIS 150 × 4.6 mm chromatography column).

Пластина силикагеля Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254 использовалась в качестве пластинки для тонкослойной хроматограф ни на силикагеле (ТСХ). Размер пластины силикагеля, используемой в ТСХ, составлял от 0,15 до 0,2 мм и размер пластины силикагеля, используемой при очистке продукта, составлял от 0,4 до 0,5 мм. В качестве носителя для колоночной хроматографии обычно использовали силикагель Yantai Huanghai размером от 200 до 300 меш.Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate was used as a silica gel thin layer chromatograph (TLC) plate. The size of the silica gel plate used in TLC ranged from 0.15 to 0.2 mm and the size of the silica gel plate used in product purification ranged from 0.4 to 0.5 mm. Yantai Huanghai silica gel with a size of 200 to 300 mesh was generally used as the column chromatography carrier.

Исходные материалы, используемые в примерах настоящего изобретения, известны и коммерчески доступны или могут быть синтезированы путем применения или в соответствии с известными в данной области способами.The starting materials used in the examples of the present invention are known and commercially available or can be synthesized by use or in accordance with methods known in the art.

Если не указано иное, все реакции согласно настоящему изобретению проводили при непрерывном магнитном перемешивании в атмосфере сухого азота или аргона, растворитель был сухим, и температура ре акции была в градусах Цельсия.Unless otherwise stated, all reactions according to the present invention were carried out under continuous magnetic stirring under an atmosphere of dry nitrogen or argon, the solvent was dry, and the reaction temperature was in degrees Celsius.

Пример 1Example 1

1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-Фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-Fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one

Стадия 1: (8S,9S,10S,13S,14S)-10-Фтор-13-метил-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-декагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(6Н)-дионStep 1: (8S,9S,10S,13S,14S)-10-Fluoro-13-methyl-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-decahydro-3H-cyclopenta[a ]phenanthrene-3,17(6H)-dione

(8R,9S,13S,14S)-3-гидрокси-13-метил-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-декагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-он (2,7 г, 10 ммоль) и ацетонитрил (100 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 100 мл с последующим добавлением 1-хлорметил-4-фтор-1,4-диазониабицикло[2.2.2]октана бис(тетрафторборат) (3,6 г; 10 ммоль) при перемешивании. Реакционный раствор нагревали до 45°С на масляной бане и проводили реакцию в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Полученный остаток растворяли в дихлорметане (DCM) (100 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (30 мл×3). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 3/1) с получением (8S,9S,10S,13S,14S)-10-фтор-13-метил-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-декагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(6Н)-дион (1,8 г, светло-желтое твердое вещество, выход: 62,5%).(8R,9S,13S,14S)-3-hydroxy-13-methyl-6,7,8,9,11,12,13,14,15,16-decahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthrene-17- he (2.7 g, 10 mmol) and acetonitrile (100 ml) were added sequentially to a 100 ml three-neck flask, followed by the addition of 1-chloromethyl-4-fluoro-1,4-diazoniabicyclo[2.2.2]octane bis(tetrafluoroborate) (3.6 g; 10 mmol) with stirring. The reaction solution was heated to 45°C in an oil bath and the reaction was carried out for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature and concentrated. The resulting residue was dissolved in dichloromethane (DCM) (100 ml) and washed with saturated saline (30 ml×3). The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness on a rotary evaporator. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate: 3/1) to give (8S,9S,10S,13S,14S)-10-fluoro-13-methyl-7,8,9,10,11,12 ,13,14,15,16-decahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17(6H)-dione (1.8 g, light yellow solid, yield: 62.5%).

MS (Масс-спектр) m/z (масса/заряд) (ESI) (Ионизация электроспреем): 289.1 [M+H]+.MS (Mass Spectrum) m/z (mass/charge) (ESI) (Electrospray Ionization): 289.1 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz (МГц), CDCl3) δ 7,12-7,05 (m, 1H), 6,30-6,19 (m, 1H), 6,04 (s, 1H), 2,70-2,60 (m, 1H), 2,52-2,45 (m, 2H), 2,16-1,86 (m, 7H), 1,65-1,18 (m, 5H), 0,98 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz (MHz), CDCl 3 ) δ 7.12-7.05 (m, 1H), 6.30-6.19 (m, 1H), 6.04 (s, 1H), 2 .70-2.60 (m, 1H), 2.52-2.45 (m, 2H), 2.16-1.86 (m, 7H), 1.65-1.18 (m, 5H) , 0.98 (s, 3H).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 165,20. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 165.20.

Стадия 2: (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидро-3H-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дионStep 2: (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-13-methyltetradecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17(2H)-dione

(8S,9S,10S,13S,14S)-10-фтор-13-метил-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-декагидро-3H-циклопента[а]фенантрен-3,17(6Н)-дион (1,8 г, 6,25 ммоль) растворяли в этаноле (50 мл) в одногорлой колбе объемом 100 мл. После перемешивания при комнатной температуре в течение 2-3 минут к раствору добавляли катализатор Pd/сульфат бария (300 мг). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали и растворяли в 20 мл дихлорметана, чтобы осадить белое твердое вещество. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали роторным испарением досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 3/1) с получением (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидро-3H-циклопента[a]фенантрен-3,17(2Н)-дион (600 мг, белое твердое вещество, выход: 32,9%).(8S,9S,10S,13S,14S)-10-fluoro-13-methyl-7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-decahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene- 3,17(6H)-dione (1.8 g, 6.25 mmol) was dissolved in ethanol (50 ml) in a 100 ml one-neck flask. After stirring at room temperature for 2-3 minutes, Pd/barium sulfate catalyst (300 mg) was added to the solution. After addition was completed, the reaction solution was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 5 hours. The reaction solution was filtered and dissolved in 20 ml of dichloromethane to precipitate a white solid. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to dryness by rotary evaporation. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate: 3/1) to give (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-13-methyltetradecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene-3 ,17(2H)-dione (600 mg, white solid, yield: 32.9%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 2,63-2,45 (m, 2H), 2,43-2.33 (m, 3H), 2,30-1,80 (m, 8H), 1,75-1,55 (m, 5H), 1,45-1,35 (m, 3H), 1,25-1,18 (m, 1H), 0,94 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.63-2.45 (m, 2H), 2.43-2.33 (m, 3H), 2.30-1.80 (m, 8H), 1, 75-1.55 (m, 5H), 1.45-1.35 (m, 3H), 1.25-1.18 (m, 1H), 0.94 (s, 3H).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 159,89. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 159.89.

Стадия 3: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-онStep 3: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-one

2,6-Ди-трет-бутил-4-метилфенол(1,45 г, 6,6 ммоль) растворяли в безводном толуоле (15 мл) в трехгорлой колбе объемом 100 мл. Раствор охлаждали до 0-5°С на ледяной бане и по каплям добавляли триметилалюминий (1,7 мл, 2 M, 3,3 ммоль) в атмосфере азота. После завершения добавления реакционный раствор естественным образом нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до минус 78°С, и затем раствор (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион (320 мг, 1,1 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли по каплям к вышеуказанному реакционному раствору. Реакционный раствор реагировал при минус 78°С в течение 1 часа. После добавления по каплям метилмагнийбромида (1,0 мл, 3 M, 3 ммоль) реакционный раствор реагировал при минус 78°С в течение 1 часа. Реакцию гасили насыщенным водным раствором хлорида аммония и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл), чтобы осадить большое количество белого твердого вещества. Смесь фильтровали и фильтрат разделяли на две фазы. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют на роторном испарителе досуха. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 2/1) с получением (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-17H-циклопента[а]фенантрен-17-она (250 мг, белое твердое вещество, выход: 74,0%).2,6-Di-tert-butyl-4-methylphenol (1.45 g, 6.6 mmol) was dissolved in anhydrous toluene (15 ml) in a 100 ml three-neck flask. The solution was cooled to 0-5°C in an ice bath and trimethylaluminum (1.7 mL, 2 M, 3.3 mmol) was added dropwise under a nitrogen atmosphere. After the addition was completed, the reaction solution was naturally warmed to room temperature and stirred for 1 hour. The reaction solution was cooled to minus 78°C, and then a solution of (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-13-methyltetradecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17(2H)-dione (320 mg, 1.1 mmol) in toluene (5 ml) was added dropwise to the above reaction solution. The reaction solution was reacted at minus 78°C for 1 hour. After adding methyl magnesium bromide (1.0 ml, 3 M, 3 mmol) dropwise, the reaction solution was reacted at minus 78°C for 1 hour. The reaction was quenched with saturated aqueous ammonium chloride and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (20 ml) to precipitate a large amount of white solid. The mixture was filtered and the filtrate was separated into two phases. The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness on a rotary evaporator. The resulting residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate: 2/1) to give (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-17H-cyclopent [a]phenanthrene-17-one (250 mg, white solid, yield: 74.0%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 2,46 (dd, J = 19,3, 8,7 Hz (Гц), 1H), 2,17-1,72 (m, 8H), 1,71-1,44 (m, 10H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,11 (m, 3H), 0,90 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.46 (dd, J = 19.3, 8.7 Hz, 1H), 2.17-1.72 (m, 8H), 1.71 -1.44 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.11 (m, 3H), 0.90 (s, 3H).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 158,16. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 158.16.

Стадия 4: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-олStep 4: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-ethylidene-10-fluoro-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol

Трет-бутоксид калия (500 мг, 4,5 ммоль) и тетрагидрофуран (15 мл) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 100 мл. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и порциями добавляли этилтрифенилфосфинбромид (1,82 г, 4,8 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 2 часов, а затем (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-он (250 мг, 0,75 ммоль) добавляли к вышеуказанному реакционному раствору. Реакционный раствор реагировал при 60°С в течение 8 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором хлорида аммония, и затем реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл) и промывали насыщенным солевым раствором (10 мл × 2). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют на роторном испарителе досуха. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этил ацетат: 5/1) с получением (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (110 мг, белое твердое вещество, выход: 42%).Potassium tert-butoxide (500 mg, 4.5 mmol) and tetrahydrofuran (15 mL) were added sequentially to a 100 mL three-neck flask. The reaction solution was cooled to 0°C and ethyltriphenylphosphine bromide (1.82 g, 4.8 mmol) was added portionwise. The reaction solution was stirred at 60°C for 2 hours, and then (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-one (250 mg, 0.75 mmol) was added to the above reaction solution. The reaction solution was reacted at 60°C for 8 hours. The reaction was quenched with saturated ammonium chloride solution, and then the reaction solution was extracted with ethyl acetate (20 ml) and washed with saturated saline (10 ml x 2). The organic phase is dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to dryness on a rotary evaporator. The resulting residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate: 5/1) to give (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-ethylidene-10-fluoro-3,13-dimethylhexadecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol (110 mg, white solid, yield: 42%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 5,15-5,08 (m, 1H), 2,40-1,80 (m, 8H), 1,65-1,45 (m, 13H), 1,36 (s, 3Н), 1,31-1,05 (m, 4H), 0,89 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.15-5.08 (m, 1H), 2.40-1.80 (m, 8H), 1.65-1.45 (m, 13H), 1.36 (s, 3H), 1.31-1.05 (m, 4H), 0.89 (s, 3H).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 157,91. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 157.91.

Стадия 5: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента [а] фенантрен-3-олStep 5: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-17-(1-hydroxyethyl)-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol

(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-3-ол(110 мг, 0,35 ммоль) растворяли в сухом виде тетрагидрофуран (5 мл). Комплекс борана и тетрагидрофурана (1,1 мл, 1 M, 1,05 ммоль) добавляли при комнатной температуре. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали на бане со льдом и водой и по каплям медленно добавляли NaOH (10%, 1,5 мл) для получения большого количества газа. Перекись водорода (30%, 2 мл) медленно добавляли по каплям и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2) и промывали 10%-ным раствором тиосульфата натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-3-ол (100 мг, белое твердое вещество).(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-ethylidene-10-fluoro-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol (110 mg, 0.35 mmol) was dissolved in dry tetrahydrofuran (5 ml). Borane tetrahydrofuran complex (1.1 mL, 1 M, 1.05 mmol) was added at room temperature. After addition was completed, the reaction solution was stirred for 1 hour. The reaction solution was cooled in an ice-water bath, and NaOH (10%, 1.5 mL) was slowly added dropwise to produce a large amount of gas. Hydrogen peroxide (30%, 2 ml) was slowly added dropwise and the reaction solution was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was extracted with ethyl acetate (10 ml x 2) and washed with 10% sodium thiosulfate solution. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-17-(1-hydroxyethyl)-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-3-ol (100 mg, white solid).

Стадия 6: 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-онStep 6: 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethane- 1-he

(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (100 мг, 0,3 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл). Добавляли хлорхромат пиридиния (130 мг, 0,6 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 5/1) с получением 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-она (80 мг, белое твердое вещество, выход: 81%).(3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-17-(1-hydroxyethyl)-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol (100 mg, 0.3 mmol) was dissolved in dichloromethane (5 ml). Pyridinium chlorochromate (130 mg, 0.6 mmol) was added and the reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours. The reaction solution was filtered and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate: 5/1) to give 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13- dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (80 mg, white solid, yield: 81%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 2,53 (t, J = 9,0 Hz, 1H), 2,23-2,16 (m, 1H), 2,12 (s, 3H), 2,10 - 1,83 (m, 5H), 1,73 - 1,42 (m, 12H), 1,38 (s, 3H), 1,35 - 1,02 (m, 4H), 0,64 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.53 (t, J = 9.0 Hz, 1H), 2.23-2.16 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 2 .10 - 1.83 (m, 5H), 1.73 - 1.42 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.35 - 1.02 (m, 4H), 0.64 (s, 3H).

Пример 2Example 2

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

Стадия 1: 2-Бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента [а] фенантрен-17-ил)этан-1-онStep 1: 2-Bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17- yl)ethan-1-one

1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 0,25 ммоль) растворяли в метаноле (5 мл). Добавляли 3 капли бромистого водорода и 3 капли жидкого брома. После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 часов реакционный раствор добавляли в ледяную воду и экстрагировали этилацетатом (10 мл × 2). Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 81%), который использовали непосредственно на следующей стадии.1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (80 mg, 0.25 mmol) was dissolved in methanol (5 ml). 3 drops of hydrogen bromide and 3 drops of liquid bromine were added. After stirring at room temperature for 12 hours, the reaction solution was added to ice water and extracted with ethyl acetate (10 ml×2). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure to give 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro -1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (80 mg, 81%), which was used directly in the next step.

Стадия 2: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрилStep 2: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17yl )-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

2-бром- 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 0,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли 4-цианопиразол (46 мг, 0,5 ммоль) и карбонат калия (84 мг, 0,6 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали, а полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (25 мг, белое твердое вещество, выход: 30,3%).2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethane -1-one (80 mg, 0.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). 4-cyanopyrazole (46 mg, 0.5 mmol) and potassium carbonate (84 mg, 0.6 mmol) were added and the reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was filtered and concentrated, and the resulting residue was purified by preparative HPLC to give the product (25 mg, white solid, yield: 30.3%).

MS m/z (ESI): 428,3 [M+H]+.MS m/z (ESI): 428.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,10-4,83 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,69-1,45 (m, 10Н), 1,38 (s, 3Н), 1,35-1,23 (m, 3H), 1,19-1,07 (m, 1H), 0.70 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.10-4.83 (m, 2H), 2.60 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 5H), 1.69 -1.45 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.23 (m, 3H), 1.19-1.07 (m, 1H), 0.70 (s, 3H ).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 158,28. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 158.28.

Пример 3 и Пример 4Example 3 and Example 4

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил (3)1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (3)

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил(4)1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile(4)

2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 0,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли 3-циано пиразол (46 мг, 0,5 ммоль) и карбонат калия (84 мг, 0,6 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор фильтровали и концентрировали, а полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрила (3) (18 мг, белое твердое вещество, выход: 21,9%) и продукта 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбо нитрила (4) (5 мг, белое твердое вещество, выход: 6,0%).2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethane -1-one (80 mg, 0.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). 3-cyanopyrazole (46 mg, 0.5 mmol) and potassium carbonate (84 mg, 0.6 mmol) were added and the reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was filtered and concentrated, and the resulting residue was purified by preparative HPLC to give the product 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13 -dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (3) (18 mg, white solid, yield: 21.9%) and product 1- (2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2 -oxoethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (4) (5 mg, white solid, yield: 6.0%).

Пример 3:Example 3:

MS m/z (ESI): 428,1[M+H]+.MS m/z (ESI): 428.1[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,15-4,85 (m, 2H), 2,60 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,26-2,16 (m, 1H), 2,05-1,90 (m, 2H), 1,85-1,73 (m, 3H), 1,67-1,43 (m, 12H), 1,38 (s, 3H), 1,38-1,25 (m, 3H), 1,18-1,06 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15-4.85 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.26-2.16 (m, 1H), 2.05-1.90 (m, 2H), 1, 85-1.73 (m, 3H), 1.67-1.43 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.38-1.25 (m, 3H), 1.18- 1.06 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 158,21. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 158.21.

Пример 4:Example 4:

MS m/z (ESI): 428,1[M+H]+.MS m/z (ESI): 428.1[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,15-4,85 (m, 2H), 2,78 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 2,10-1,73 (m, 7H), 1,70-1,36 (m, 11H), 1,35 (s, 3H), 1,32-l,10(m, 4H), 0,98 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.15-4.85 (m, 2H), 2.78 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 2.10-1.73 (m, 7H), 1.70-1.36 (m, 11H ), 1.35 (s, 3H), 1.32-l,10(m, 4H), 0.98 (s, 3H).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 158,42. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 158.42.

Пример 5 и Пример 6Example 5 and Example 6

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (5)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (5)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил) этан-1-он (6)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) ethan-1-one (6)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фторо-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)этан-1-он (5) (35,5 мг, белое твердое вещество, выход: 43%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (6) (12,3 мг, белое твердое вещество, выход: 14,9%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as a starting material, respectively, the products 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy were obtained -3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one (5) (35.5 mg, white solid, yield : 43%) and 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17- yl)-2-(3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (6) (12.3 mg, white solid, yield: 14.9%).

Пример 5:Example 5:

MS m/z (ESI): 471,3 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 471.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (s, 1H), 6,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,05-4,92 (m, 2H), 2,59 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,03-1,69 (m, 5H), 1,70-1,41 (m, 12H), 1,38 (s, 3Н), 1,06 (m, 4H), 0,71 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.48 (s, 1H), 6.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 5.05-4.92 (m, 2H), 2 .59 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.03-1.69 (m , 5H), 1.70-1.41 (m, 12H), 1.38 (s, 3H), 1.06 (m, 4H), 0.71 (s, 3H).

Пример 6:Example 6:

MS m/z (ESI): 471,3 [M+H]+.MS m/z (ESI): 471.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,07-4,90 (m, 2H), 2,77 (dd, J = 7,9, 3,0 Hz, 1H), 2,12 - 1,72 (m, 9H), 1,72 - 1,38 (m, 11H), l,34(s, 3Н), 1,33-1,04 (m, 4H), 0,96 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.48 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.07-4.90 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 7.9, 3.0 Hz, 1H), 2.12 - 1.72 (m, 9H), 1.72 - 1.38 (m, 11H ), l.34(s, 3H), 1.33-1.04 (m, 4H), 0.96 (s, 3H).

Пример 7 и Пример 8Example 7 and Example 8

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он(7)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one(7)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (8)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (8)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а] фенантрен-17-ил)- 2-(4- (трифторметил)-1Н- пиразол-1- ил)этан-1 -он (7) (22 мг), белое твердое вещество, выход: 32,9%) и продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (8) (8 мг, белое твердое вещество, выход: 11,5%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 was obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (7) (22 mg), white solid substance, yield: 32.9%) and the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)-2-(4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (8) (8 mg, white solid, yield: 11.5%).

Пример 7:Example 7:

MS m/z (ESI): 471,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 471.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 2H), 5,05-4,85(m, 2H), 2,60 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 2H), 2,01-1,93 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 2H), 1,71-1,43 (m, 10Н), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (s, 2H), 5.05-4.85 (m, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2 ,30-2.15 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 2H), 2.01-1.93 (m, 2H), 1.92-1.83 (m, 1H) , 1.81-1.71 (m, 2H), 1.71-1.43 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1 .19-1.10 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 56,44, минус 158,26. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 56.44, minus 158.26.

Пример 8:Example 8:

MS m/z (ESI): 471,3 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 471.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,29-5,19 (m, 2H), 2,79 (dd, J = 7,9, 2,7 Hz, 1H), 2,10-2,03 (m, 1H), 1,95-1,75 (m, 6H), 1,65-1,25 (m, 17H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,98 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.29-5.19 (m, 2H), 2.79 (dd, J= 7.9, 2.7 Hz, 1H), 2.10-2.03 (m, 1H), 1.95-1.75 (m, 6H), 1.65-1.25 (m, 17H) , 1.19-1.10 (m, 1H), 0.98 (s, 3H).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 56,42, минус 158,43. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 56.42, minus 158.43.

Пример 9 и Пример 10Example 9 and Example 10

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он (9)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethan-1-one (9)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)этан-1-он (10)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (2H-1,2,3-triazol-2-yl)ethan-1-one (10)

В соответствии со стадией 2 примера 6 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он (9) (32 мг), белое твердое вещество, выход: 32,9%) и продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-1,2,3-триазол-2-ил)этан-1-он (10) (20 мг, белое твердое вещество, выход: 20,5%).According to Step 2 of Example 6, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 was obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethan-1-one (9) (32 mg), white solid substance, yield: 32.9%) and the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)-2-(2H-1,2,3-triazol-2-yl)ethan-1-one (10) (20 mg, white solid, yield: 20.5%).

Пример 9:Example 9:

MS m/z (ESI): 404,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 404.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,30-5,13 (m, 2H), 2,65 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,13-2,03 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,68-1,43 (m, 10Н), 1,38 (s, 3Н), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,19-1,10 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.30-5.13 (m, 2H), 2.65 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.13-2.03 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 5H), 1.68 -1.43 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.19-1.10 (m, 1H), 0.71 (s , 3H).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 158.26. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 158.26.

Пример 10:Example 10:

MS m/z (ESI): 404,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 404.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 (s, 2H), 5,24 (s, 2H), 2,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,27-2,16 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,68-1,43 (m, 10Н), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,19-1,05 (m, 1H), 0,74 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.69 (s, 2H), 5.24 (s, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.27-2 .16 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 5H), 1.68-1.43 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.19-1.05 (m, 1H), 0.74 (s, 3H).

19F ЯМР (376 MHz, CDCl3) δ минус 158.24. 19 F NMR (376 MHz, CDCl 3 ) δ minus 158.24.

Пример 11Example 11

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one

В соответствии со стадией 8 примера 6 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фторо-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-метил-1H-пиразол-1-ил)этан-1-он (11) (24 мг), белое твердое вещество, выход: 29%).According to step 8 of example 6, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy was obtained -3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(4-methyl-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (11) (24 mg), white solid substance, yield: 29%).

MS m/z (ESI): 417,3[M+H]+.MS m/z (ESI): 417.3[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,90-4,79 (m, 2H), 2,56 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,27-2,13 (m, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,06-1,80 (m, 4H), 1,80-1,40 (m, 11H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,19 (m, 5H), 1,18-1,03 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.90-4.79 (m, 2H), 2.56 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 2.06-1.80 (m, 4H), 1.80-1.40 (m, 11H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.19 (m, 5H), 1.18-1.03 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 12 и Пример 13Example 12 and Example 13

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-тетразол-2-ил)этан-1-он (12)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (2H-tetrazol-2-yl)ethan-1-one (12)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)этан-1-он (13)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one (13)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-тетразол-2-ил)этан-1-он (12) (12 мг, белое твердое вещество, выход: 16%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)этан-1-он (13) (9 мг, белое твердое вещество, выход: 12%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as a starting material, respectively, the products 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 were obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(2H-tetrazol-2-yl)ethan-1-one (12) (12 mg, white solid, yield: 16%) and 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2 -(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one (13) (9 mg, white solid, yield: 12%).

Пример 12:Example 12:

MS m/z (ESI): 405,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 405.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8,57 (s, 1H), 5,46 (s, 2H), 2,64 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,28-2,19 (m, 1H), 2,18-2,07 (m, 2H), 2,05-1,75 (m, 4H), 1,71-1,43 (m, 11H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,26 (m, 3H), 1,21-1,11 (m, 1H), 0,75 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.57 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.28-2 .19 (m, 1H), 2.18-2.07 (m, 2H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.71-1.43 (m, 11H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.26 (m, 3H), 1.21-1.11 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).

Пример 13:Example 13:

MS m/z (ESI): 405,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 405.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8,75 (s, 1H), 5,35-5,15 (m, 2H), 2,67 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,30-2,19 (m, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 2,05-1,75 (m, 4H), 1,68-1,45 (m, 11H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 4H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.75 (s, 1H), 5.35-5.15 (m, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2 .30-2.19 (m, 1H), 2.15-2.07 (m, 1H), 2.05-1.75 (m, 4H), 1.68-1.45 (m, 11H) , 1.39 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 4H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 14 и Пример 15Example 14 and Example 15

2-(2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (15)2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- Hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (15)

2-(1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (16)2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- Hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (16)

В соответствии со стадией 8 примера 6 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукты 2-(2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-один (14) (11 мг, выход: 14%) и 2-(1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (15) (31 мг, выход: 41%) были получены.According to step 8 of example 6, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as a starting material, respectively, the products 2-(2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-1-((3R, 5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethane-1-one (14) ( 11 mg, yield: 14%) and 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S, 17S)-10-Fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (15) (31 mg, yield: 41%) were obtained.

Пример 14:Example 14:

MS m/z (ESI): 453,3 [M+H]+.MS m/z (ESI): 453.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,88 (dd, J = 6,6, 3,0 Hz, 2H), 7,40 (dd, J = 6,6, 3,0 Hz, 2H), 5,53 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,34-1,41 (m, 16H), 1,38 (s, 3H), 1,35-0,97 (m, 6H), 0,78 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.88 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H), 7.40 (dd, J = 6.6, 3.0 Hz, 2H) , 5.53 (t, J = 4.7 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.34-1.41 (m, 16H), 1.38 ( s, 3H), 1.35-0.97 (m, 6H), 0.78 (s, 3H).

Пример 15:Example 15:

MS m/z (ESI): 453,3[М+Н]+.MS m/z (ESI): 453.3[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,46-7,30 (m, 2H), 5,42 (s, 2H), 2,70 (t, J-8,5 Hz, 1H), 2,35-1,42 (m, 16H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,01 (m, 6H), 0,77 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.46-7.30 (m, 2H), 5.42 (s, 2H), 2.70 (t, J-8.5 Hz, 1H), 2.35-1.42 (m, 16H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.01 (m, 6H), 0.77 (s, 3H).

Пример 16 и Пример 17Example 16 and Example 17

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-2-ил)этан-1-он (16)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (2H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-2-yl)ethan-1-one (16)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-пиразоло[3,4-с]пиридин-1-ил)этан-1-он (17)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (1H-pyrazolo[3,4-c]pyridin-1-yl)ethan-1-one (17)

В соответствии со стадией 2 примера 6 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-тетразол-1-ил)этан-1-он (16) (9,2 мг, белое твердое вещество, выход: 10,5%) и l-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(2Н-тетразол-2-ил)этан-1-он (17) (16 мг, белое твердое вещество, выход: 18,3%).According to Step 2 of Example 6, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as a starting material, respectively, the products 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 were obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one (16) (9.2 mg, white solid, yield: 10 .5%) and l-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17- yl)-2-(2H-tetrazol-2-yl)ethan-1-one (17) (16 mg, white solid, yield: 18.3%).

Пример 16:Example 16:

MS m/z (ESI): 454,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 454.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 9,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 5,42-5,25 (m, 2H), 2,70 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,30-2,10 (m, 3H), 2,05-1,85 (m, 8H), 1,70-1,45 (m, 7H), 1,39 (s, 3H), 1,32-1,25 (m, 3H), 0,90-0,85 (m, 1H), 0,75 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 9.33 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.42 -5.25 (m, 2H), 2.70 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30-2.10 (m, 3H), 2.05-1.85 (m, 8H ), 1.70-1.45 (m, 7H), 1.39 (s, 3H), 1.32-1.25 (m, 3H), 0.90-0.85 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).

Пример 17:Example 17:

MS m/z (ESI): 454,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 454.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8,88 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 5,32-5,25 (m, 2H), 2,69 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,25-2,10 (m, 3H), 2,05-1,75 (m, 5H), 1,70-1,45 (m, 10H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,76 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.88 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.32 -5.25 (m, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.25-2.10 (m, 3H), 2.05-1.75 (m, 5H ), 1.70-1.45 (m, 10H), 1.39 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.76(s, 3H).

Пример 18, Пример 19 и Пример 20Example 18, Example 19 and Example 20

2-(5-фтор-2H-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (18)2-(5-fluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (18)

2-(6-фтор-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (19)2-(6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (19)

2-(5-Фтор-1H-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (20)2-(5-Fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10- fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (20)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R, 13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали 2-(5-фтор-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (18) (20 мг, белое твердое вещество, выход: 14,9%), 2-(6-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (19) (18 мг, белое твердое вещество, выход: 13,1%) и 2-(5-фтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (20) (19 мг, белое твердое вещество выход 13,9%.According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R, 13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, 2-(5-fluoro-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)-1-(( 3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (18 ) (20 mg, white solid, yield: 14.9%), 2-(6-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1-((3R, 5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (19) ( 18 mg, white solid, yield: 13.1%) and 2-(5-fluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1-((3R,5R, 8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (20) (19 mg , white solid, yield 13.9%.

Пример 18:Example 18:

MS m/z (ESI): 472,3 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 472.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (dd, J = 9,3, 4,7 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 1,9 Hz, 1H), 7,21 (m, 1H), 5,55-5,45 (m, 2H), 2,65 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,32-2,08 (m, 3H), 2,04-1,45 (m, 15H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,23 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,78 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (dd, J = 9.3, 4.7 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 8.7, 1.9 Hz, 1H) , 7.21 (m, 1H), 5.55-5.45 (m, 2H), 2.65 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.32-2.08 (m, 3H ), 2.04-1.45 (m, 15H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.23 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.78(s, 3H).

Пример 19:Example 19:

MS m/z (ESI): 472,3 [M+H]+.MS m/z (ESI): 472.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (dd, J = 8,9, 4.4 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,45-5,35 (m, 2H), 2,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,31-2,08 (m, 3H), 2,04-1,45 (m, 15H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,76 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.04 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 7.20-7.10 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.45-5.35 (m, 2H), 2.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.31-2.08 (m, 3H), 2.04-1.45 (m, 15H), 1.39 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0. 76 (s, 3H).

Пример 20:Example 20:

MS m/z (ESI): 472,3 [M+H]+.MS m/z (ESI): 472.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,35-7,28 (m, 2H), 5,45-5,35 (m, 2H), 2,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,31-2,08 (m, 3H), 2,04-1,45 (m, 15H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,76 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 2H), 5.45-5.35 (m, 2H), 2.69 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 2.31-2.08 (m, 3H), 2.04-1.45 (m, 15H), 1.39 (s , 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.76 (s, 3H).

Пример 21 и Пример 22Example 21 and Example 22

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-ил)этан-1-он (21)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-2-yl)ethan-1-one (21)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)этан-1-он (22)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)ethan-1-one (22)

В соответствии со стадией 2 примера 6 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала соответственно 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4,5,6,7-тетрагидро-2Н-индазол-2-ил)этан-1-он (21) (15,0 мг, белое твердое вещество, выход: 27,2%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4,5,6,7-тетрагидро-1Н-индазол-1-ил)этан-1-он (22) (8,0 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 12,1%) были получены.According to Step 2 of Example 6, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13- dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(4,5,6,7-tetrahydro-2H-indazol-2-yl)ethan-1-one (21) (15.0 mg, white solid, yield: 27.2%) and 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a]phenanthrene-17-yl)-2-(4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl)ethan-1-one (22) (8.0 mg, white solid, yield: 12.1%) were obtained.

Пример 21:Example 21:

MS m/z (ESI): 457,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 457.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (s, 1H), 4,90-4,85 (m, 2H), 2,72-2,66 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 3H), 2,25-1,40 (m, 22H), 1,37 (s, 3H), 1,33-1,23 (m, 3H), 1,17-1,07 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.10 (s, 1H), 4.90-4.85 (m, 2H), 2.72-2.66 (m, 2H), 2.62- 2.52 (m, 3H), 2.25-1.40 (m, 22H), 1.37 (s, 3H), 1.33-1.23 (m, 3H), 1.17-1, 07 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 22:Example 22:

MS m/z (ESI): 457,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 457.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (s, 1H), 4,85-4,75 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 3H), 2,45-2,39 (m, 2H), 2,25-1,40 (m, 22H), 1,37 (s, 3H), 1,33-1,23 (m, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.31 (s, 1H), 4.85-4.75 (m, 2H), 2.60-2.50 (m, 3H), 2.45- 2.39 (m, 2H), 2.25-1.40 (m, 22H), 1.37 (s, 3H), 1.33-1.23 (m, 3H), 1.15-1, 05 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 23Example 23

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((4-фторфенил)амин)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- ((4-fluorophenyl)amine)ethan-1-one

2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 0,2 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл). Добавляли 4-фторанилин (42 мг, 0,4 ммоль) и триэтиламин (Et3N) (60 мг, 0,6 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали и полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (18 мг, белое твердое вещество, выход: 21%).2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethane -1-one (80 mg, 0.2 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml). 4-fluoroaniline (42 mg, 0.4 mmol) and triethylamine (Et3N) (60 mg, 0.6 mmol) were added and the reaction solution was stirred at room temperature for 5 hours. The reaction solution was concentrated and the resulting residue was purified by preparative HPLC to give the product (18 mg, white solid, yield: 21%).

MS m/z (ESI): 446,3 [М+H]+.MS m/z (ESI): 446.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 6,94-6,88 (m, 2H), 6,58-6,53(m, 2H), 3,96-3,85(m, 2H), 2,57 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 2,30-2,20 (m, 1H), 2,15-2,06 (m, 1H), 2,05-1,71 (m, 6H), 1,68-1,43 (m, 10H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,20 (m, 3H), 1,18-1,07 (m, 1H), 0,68 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.94-6.88 (m, 2H), 6.58-6.53(m, 2H), 3.96-3.85(m, 2H), 2.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.30-2.20 (m, 1H), 2.15-2.06 (m, 1H), 2.05-1.71 ( m, 6H), 1.68-1.43 (m, 10H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.20 (m, 3H), 1.18-1.07 (m, 1H), 0.68 (s, 3H).

Пример 24Example 24

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((2-фторфенил)амин)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- ((2-fluorophenyl)amine)ethan-1-one

В соответствии с примером 23 2-бром-1-((3R,5R,8S,10E,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((2-фторфенил)амино)этан-1-он (11 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 20,5%).According to Example 23, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10E,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)ethan-1-one was used as the starting material to obtain the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13 -dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-((2-fluorophenyl)amino)ethan-1-one (11 mg, white solid, yield: 20.5%).

MS m/z (ESI): 446,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 446.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,04-6,92 (m, 2H), 6,71-6,61 (m, 1H), 6,60-6,52 (m, 1H), 4,03-3,86 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,33-1,44 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,33-1,05 (m, 4H), 0,69 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.04-6.92 (m, 2H), 6.71-6.61 (m, 1H), 6.60-6.52 (m, 1H), 4.03-3.86 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.33-1.44 (m, 18H), 1.38 (s, 3H) , 1.33-1.05 (m, 4H), 0.69 (s, 3H).

Пример 25Example 25

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((3-фторфенил)амин)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- ((3-fluorophenyl)amine)ethan-1-one

В соответствии с примером 23 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((3-фторфенил) амино)этан-1-он был получен (4,5 мг, белое твердое вещество, выход: 7,0%).According to Example 23, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13- dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-((3-fluorophenyl)amino)ethan-1-one was obtained (4.5 mg, white solid, yield: 7.0%).

MS m/z (ESI): 446,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 446.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,15-7,07 (m, 1H), 6,51-6,38 (m, 2H), 6,30 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3,98-3,85 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,12-1,64 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,30-1,26 (m, 3H), 1,18-1,11 (m, 1H), 0,68 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.15-7.07 (m, 1H), 6.51-6.38 (m, 2H), 6.30 (d, J = 11.4 Hz, 1H) , 3.98-3.85 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.12-1.64 (m, 18H), 1.38 (s, 3H ), 1.30-1.26 (m, 3H), 1.18-1.11 (m, 1H), 0.68 (s, 3H).

Пример 26Example 26

2-((2,4-Дифторфенил)амино)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он2-((2,4-Difluorophenyl)amino)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one

2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг; 0,193 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (3 мл). Добавляли 2,4-дифторанилин (37 мг, 0,289 ммоль) и карбонат калия (53 мг, 0,438 ммоль), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Добавляли воду (15 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением белого твердого вещества, 2-((2,4-дифторфенил)амино)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-она (7 мг, выход: 7,8%).2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethane -1-one (80 mg; 0.193 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (3 ml). 2,4-difluoroaniline (37 mg, 0.289 mmol) and potassium carbonate (53 mg, 0.438 mmol) were added and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours. Water (15 ml) was added and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The organic phases were combined, washed with brine (15 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure and the resulting residue was purified by preparative chromatography to give a white solid, 2-((2,4-difluorophenyl)amino)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)- 10-Fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (7 mg, yield: 7.8%).

MS m/z (ESI): 464,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 464.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 6,84-6,70 (m, 2H), 6,50-6,45 (m, 1H), 3,98-3,88 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,31-2,19 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 2,04-1,74 (m, 7H), 1,51-1,44 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,37-1,20 (m, 8H), 1,13 (m, 2H), 0,69 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.84-6.70 (m, 2H), 6.50-6.45 (m, 1H), 3.98-3.88 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.31-2.19 (m, 1H), 2.10 (m, 1H), 2.04-1.74 (m, 7H) , 1.51-1.44 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.37-1.20 (m, 8H), 1.13 (m, 2H), 0.69 (s , 3H).

Пример 27Example 27

5-фтор-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)амино)бензонитрил5-fluoro-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene -17-yl)-2-oxoethyl)amino)benzonitrile

2-Амино-5-фторбензонитрил (147 мг, 1,08 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (5 мл) при 0°С. Добавляли гидрид натрия (29 мг, 0,72 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 40 минут. Смешанный раствор 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрена-17-ил)этан-1-он (150 мг, 0,36 ммоль) и тетрагидрофуран (2 мл) и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Добавляли воду (20 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением 5-фтор-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)амино)бензонитрила (10 мг, белое твердое вещество, выход: 6%).2-Amino-5-fluorobenzonitrile (147 mg, 1.08 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (5 ml) at 0°C. Sodium hydride (29 mg, 0.72 mmol) was added and the reaction solution was stirred at 0°C for 40 minutes. Mixed solution of 2-bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17 -yl)ethan-1-one (150 mg, 0.36 mmol) and tetrahydrofuran (2 ml) and the reaction solution was stirred at 0°C for 30 minutes. Water (20 ml) was added and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The organic phases were combined, washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness, and the resulting residue was purified by preparative chromatography to give 5-fluoro-2-((2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3 -Hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)amino)benzonitrile (10 mg, white solid, yield: 6%).

MS m/z (ESI): 471,2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 471.2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,62 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 7,10-7,01 (m, 1H), 6,62 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1H), 4,90-4,73 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-1,78 (m, 9H), 1,65-1,58 (m, 3H), 1,61-1,44 (m, 4H), 1,38 (s, 3H), 1,31-1,26 (m, 4H), 1,15-1,09 (m, 2H), 0,90-0,86 (m, 2H), 0,73 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.62 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1H), 7.10-7.01 (m, 1H), 6.62 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1H), 4.90-4.73 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-1.78 (m, 9H), 1.65-1.58 (m, 3H), 1.61-1.44 (m, 4H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.26 (m , 4H), 1.15-1.09 (m, 2H), 0.90-0.86 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).

Пример 28Example 28

1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((3-фторпиридин-4-ил)амино)этан-1-он1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- ((3-fluoropyridin-4-yl)amino)ethan-1-one

4-амино-3-фторпиридин (32,4 мг, 0,28 ммоль) и 2-бром-1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (60 мг, 0,14 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл). Добавляли триэтиламин (42,5 мг, 0,42 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5 мл воды и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу один раз промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе досуха. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта 1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((3-фторпиридин-4-ил)амино)этан-1-она (6,1 мг, белое твердое вещество, выход: 9,7%).4-amino-3-fluoropyridine (32.4 mg, 0.28 mmol) and 2-bromo-1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- Hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (60 mg, 0.14 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml). Triethylamine (42.5 mg, 0.42 mmol) was added and the reaction solution was stirred at room temperature overnight. 5 ml of water was added and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phase was washed once with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness by rotary evaporation. The resulting residue was purified by preparative HPLC to obtain the product 1-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene -17-yl)-2-((3-fluoropyridin-4-yl)amino)ethan-1-one (6.1 mg, white solid, yield: 9.7%).

MS m/z (ESI): 447,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 447.2[M+H] + .

Пример 29Example 29

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(пиридазин-4-илокси)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (pyridazin-4-yloxy)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(пиридазин-4-илокси)этан-1-он (19 мг, белое твердое вещество, выход 30,5%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13 was obtained -dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(pyridazin-4-yloxy)ethan-1-one (19 mg, white solid, 30.5% yield).

MS m/z (ESI): 431,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 431.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 4,99-4,73 (m, 2H), 2,67-2,54 (m, 1H), 2,32-1,49 (m, 18H), 1,38 (s, 3Н), 1,31-1,01 (m, 4H), 0,71 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 4.99-4.73 (m, 2H) , 2.67-2.54 (m, 1H), 2.32-1.49 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.01 (m, 4H), 0 .71 (s, 3H).

Пример 30 и Пример 32Example 30 and Example 32

5-фтор-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (30)5-fluoro-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)-2-oxoethoxy)benzonitrile (30)

5-фтор-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (32)5-fluoro-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)-2-oxoethoxy)benzonitrile (32)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно были получены продукты 5-фтор-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (30) (14,5 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 21,2%) и 5-фтор-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (32) (13,5 мг, белое твердое вещество, выход: 19,8%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the products 5-fluoro-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))- 10-Fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethoxy)benzonitrile (30) (14.5 mg, white solid, yield: 21, 2%) and 5-fluoro-2-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethoxy)benzonitrile (32) (13.5 mg, white solid, yield: 19.8%).

Пример 30:Example 30:

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 (dd, J = 7,4, 3,1 Hz, 1H), 7,25-7,18 (m, 1H), 6,74 (dd, J = 9,3, 4,0 Hz, 1H), 4,69-4,53 (m, 2H), 2,90 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,32-1,43 (m, 18H), 1,37 (s, 3H), 1,31-1,03 (m, 4H), 0,70 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.31 (dd, J = 7.4, 3.1 Hz, 1H), 7.25-7.18 (m, 1H), 6.74 (dd, J = 9.3, 4.0 Hz, 1H), 4.69-4.53 (m, 2H), 2.90 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.32-1.43 (m, 18H), 1.37 (s, 3H), 1.31-1.03 (m, 4H), 0.70 (s, 3H).

Пример 32:Example 32:

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,37-7,32 (m, 1H), 7,25-7,17 (m, 2H), 5,67-5,40 (m, 2H), 3,40 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,44-1,08 (m, 25H), 0,73 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.37-7.32 (m, 1H), 7.25-7.17 (m, 2H), 5.67-5.40 (m, 2H), 3.40 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.44-1.08 (m, 25H), 0.73 (s, 3H).

Пример 31Example 31

3-фтор-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)бензонитрил3-fluoro-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)-2-oxoethyl)benzonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 3-фтор-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (13 мг, белое твердое вещество, выход 19,0%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 3-fluoro-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10 was obtained -fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethoxy)benzonitrile (13 mg, white solid, 19.0% yield).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,50-7,34 (m, 2H), 6,86 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 4,76-4,59 (m, 2H), 2,79 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,29+1,42 (m, 17H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,07 (m, 5H), 0,70 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.50-7.34 (m, 2H), 6.86 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 4.76-4.59 (m, 2H), 2.79 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.29+1.42 (m, 17H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.07 (m , 5H), 0.70 (s, 3H).

Пример 33Example 33

4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)бензонитрил4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)benzonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (27,5 мг, белое твердое вещество, выход: 41,9%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- Hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethoxy)benzonitrile (27.5 mg, white solid, yield: 41.9%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,65-4,52 (m, 2H), 2,77 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,24-1,49 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,32-1,25 (m, 3Н), 1,18-1,06 (m, 1H), 0,71 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.65-4.52 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.24-1.49 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1, 25 (m, 3H), 1.18-1.06 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 34Example 34

4-фтор-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)бензонитрил4-fluoro-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)-2-oxoethyl)benzonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 4-фтор-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (32 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 46,9%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 4-fluoro-3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10 was obtained -fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethoxy)benzonitrile (32 mg, white solid, yield: 46.9%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,27 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 10,6, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 4,76-4,51 (m, 2H), 2,77 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24-1,51 (m, 18H), 1,38 (s,3H), 1,32-1,23 (m, 3H), 1,19-1,06 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.36-7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 4.76-4.51 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24-1.51 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 3H), 1.19-1.06 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 35Example 35

2-фтор-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)бензонитрил2-fluoro-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)-2-oxoethyl)benzonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 2-фтор-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)бензонитрил (23 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 33,7%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 2-fluoro-4-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10 was obtained -fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethoxy)benzonitrile (23 mg, white solid, yield: 33.7%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,36-7,27 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 10,6, 8,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 4,76-4,51 (m, 2H), 2,77 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,24-1,51 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,32-1,23 (m, 3H), 1,19-1,06 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.36-7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 10.6, 8.4 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 7.6, 1.9 Hz, 1H), 4.76-4.51 (m, 2H), 2.77 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.24-1.51 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1.23 (m, 3H), 1.19-1.06 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 36Example 36

2-(2,4-дифторфенокси)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он2-(2,4-difluorophenoxy)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a ]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,15R,17S)-3-гидрокси-3,13,15-триметилгексадекагидро-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 2-(2,4-дифторфенокси)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (16,4 мг, белое твердое вещество, выход: 24,4%) был получен.According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,15R,17S)-3-hydroxy-3,13,15-trimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively the product 2-(2,4-difluorophenoxy)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S )-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (16.4 mg, white solid, yield: 24.4%) was received.

1H ЯМР (400 MHz, Хлороформ-d) δ 6,95-6,83 (m, 2H), 6,82-6,69 (m, 1H), 4,67-4,45 (m, 2H), 2,81 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,36-2,16 (m, 1H), 2,14-2,04 (m, 1H), 2,03-1,78 (m, 4H), 1,76-1,69 (m, 1H), 1,65-1,44 (m, 11H), 1,37 (s, 3H), 1,32-1,21 (m, 3H), 1,19-0,99 (m, 1H), 0,69 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 6.95-6.83 (m, 2H), 6.82-6.69 (m, 1H), 4.67-4.45 (m, 2H) , 2.81 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.36-2.16 (m, 1H), 2.14-2.04 (m, 1H), 2.03-1.78 (m, 4H), 1.76-1.69 (m, 1H), 1.65-1.44 (m, 11H), 1.37 (s, 3H), 1.32-1.21 (m , 3H), 1.19-0.99 (m, 1H), 0.69 (s, 3H).

Пример 37Example 37

2-(4-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S.17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S.17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro -1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 2-(4-хлор-1H-пиразол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (22 мг, белое твердое вещество, выход: 34,9%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 2-(4-chloro-1H-pyrazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R, 13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (22 mg, white solid, yield: 34, 9%).

MS m/z (ESI): 437,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 437.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,46 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 5,04-4,62 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,31-1.45 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,33-1,23 (m, 3H), 1,18-1,05 (m, 1H), 0,70 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.46 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 5.04-4.62 (m, 2H), 2.57 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.31-1.45 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.33-1.23 (m, 3H), 1.18-1.05 (m , 1H), 0.70 (s, 3H).

Пример 38 и Пример 39Example 38 and Example 39

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил (38)1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile (38)

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил (39)1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)-5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile (39)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-карбо нитрил (38) (16,5 мг, белое твердое вещество, выход: 19,5%) и 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-карбонитрил (39) (9,5 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 11%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as a starting material, respectively, the products 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- Hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-3-methyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile (38) (16.5 mg, white solid , yield: 19.5%) and 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta [a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-5-methyl-1H-pyrazole-4-carbonitrile (39) (9.5 mg, white solid, yield: 11%).

Пример 38:Example 38:

MS m/z (ESI): 442,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 442.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1H), 4,96-4,79 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 1H), 2,38 (s, 3H), 2,17-1,58 (m, 18H), 1,38 (s, 3Н), 1,33-1,24 (m, 3H), 1,18-1,06 (m, 1H), 0,70 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.75 (s, 1H), 4.96-4.79 (m, 2H), 2.65-2.54 (m, 1H), 2.38 ( s, 3H), 2.17-1.58 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.33-1.24 (m, 3H), 1.18-1.06 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).

Пример 39:Example 39:

MS m/z (ESI): 442,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 442.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,71 (s, 1H), 4,86-4,80 (m, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,33 (s, 3H), 2,23-1,55 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,30-1,27 (m, 3H), 1,15-1,11 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.71 (s, 1H), 4.86-4.80 (m, 2H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.33 ( s, 3H), 2.23-1.55 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.30-1.27 (m, 3H), 1.15-1.11 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 40Example 40

3-циклопропил-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил3-cyclopropyl-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 3-циклопропил-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (15 мг, белое твердое вещество, выход: 22,2%) был получен.According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively the product 3-cyclopropyl-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10- fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile (15 mg, white solid, yield: 22.2 %) was received.

MS m/z (ESI): 468,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 468.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 1H), 4,92-4,72 (m, 2H), 2,57 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,26-1,40 (m, 19H), 1,38 (s, 3H), 1,37-1,05 (m, 4H), 1,05-0,91 (m, 4H), 0,69 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (s, 1H), 4.92-4.72 (m, 2H), 2.57 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2 .26-1.40 (m, 19H), 1.38 (s, 3H), 1.37-1.05 (m, 4H), 1.05-0.91 (m, 4H), 0.69 (s, 3H).

Пример 41 и Пример 42Example 41 and Example 42

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)этан-1-он (41)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)ethan-1-one (41)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил) этан-1-он (42)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (5-methyl-1H-tetrazol-1-yl) ethan-1-one (42)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-2Н-тетразол-2-ил)этан-1-он (41) (23 мг, белый твердое вещество, выход: 22,8%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метил-1Н-тетразол-1-ил)этан-1-он (42) (6,5 мг, белое твердое вещество, выход: 6,5%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as a starting material, respectively, the products 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 were obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(5-methyl-2H-tetrazol-2-yl)ethan-1-one (41) (23 mg, white solid, yield : 22.8%) and 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)-2-(5-methyl-1H-tetrazol-1-yl)ethan-1-one (42) (6.5 mg, white solid, yield: 6.5%).

Пример 41:Example 41:

MS m/z (ESI): 419,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 419.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 5,46-5,27 (m, 2H), 2,63 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 2,57 (s, 3H), 2,31-1,46 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,03 (m, 4H), 0,75 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.46-5.27 (m, 2H), 2.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 2.57 (s, 3H), 2 .31-1.46 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.03 (m, 4H), 0.75 (s, 3H).

Пример 42:Example 42:

MS m/z (ESI): 419,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 419.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 5,19-5,02 (m, 2H), 2,66 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H), 2,30-1,48 (m, 18H), 1,39 (s, 3H), 1,33-1,07 (m, 4H), 0,72 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.19-5.02 (m, 2H), 2.66 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 2 .30-1.48 (m, 18H), 1.39 (s, 3H), 1.33-1.07 (m, 4H), 0.72 (s, 3H).

Пример 43Example 43

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(тиазол-2-иламино)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (thiazol-2-ylamino)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(тиазол-2-иламино)этан-1-он (13 мг, белое твердое вещество, выход: 20,7%),According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 was obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(thiazol-2-ylamino)ethan-1-one (13 mg, white solid, yield: 20.7%),

MS m/z (ESI): 435,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 435.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 6,37 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,92 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,70-4,46 (m, 2H), 2,68 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,32-1,46 (m, 17H), 1,37 (s, 3H), 1,35-1,20 (m, 4H), 1,16-1,06 (m, 1H), 0,70 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.70-4.46 (m, 2H), 2.68 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2.32-1.46 (m, 17H), 1.37 (s, 3H), 1.35-1, 20 (m, 4H), 1.16-1.06 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).

Пример 44Example 44

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)ethan-1-one

В соответствии с примером 23 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)амино)этан-1-он (8,2 мг, белое твердое вещество, выход: 13,2%).According to Example 23, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)ethan-1-one was used as the starting material to obtain the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13 -dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)amino)ethan-1-one (8.2 mg, white solid, yield : 13.2%).

MS m/z (ESI): 432.3[М+Н]+.MS m/z (ESI): 432.3[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,30 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 3,94-3,88 (m, 2H), 3,83 (s, 3Н), 2,52 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,27-1,46 (m, 16H), 1,37 (s, 3Н), 1,33-1,05 (m, 6H), 0,65 (s, 3Н). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.30 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.94-3.88 (m, 2H), 3.83 (s, 3H) , 2.52 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27-1.46 (m, 16H), 1.37 (s, 3H), 1.33-1.05 (m, 6H ), 0.65 (s, 3H).

Пример 45Example 45

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(изоксазол-4-иламино)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (isoxazol-4-ylamino)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(изоксазол-4-иламино)этан-1-он (8,5 мг, белое твердое вещество, выход 14,0%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 was obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(isoxazol-4-ylamino)ethan-1-one (8.5 mg, white solid, 14.0% yield).

MS m/z (ESI): 419,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 419.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 2.53 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.23-1.72 (m, 8H), 1.51-1.13 (m, 17H), 0.67 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.08 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.85-3.65 (m, 2H), 2.53 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.23-1.72 ( m, 8H), 1.51-1.13 (m, 17H), 0.67 (s, 3H).

Пример 46, Пример 47 и Пример 48Example 46, Example 47 and Example 48

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метокси-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)этан-1-он (46)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (5-methoxy-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)ethan-1-one (46)

1-((3R,5R,8S,9S, 10R, 13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(6-метокси-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)этан-1-он (47)1-((3R,5R,8S,9S, 10R, 13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (6-methoxy-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)ethan-1-one (47)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метокси-1Н-бензо[d] [1,2,3]триазол-1-ил)этан-1-он (48)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (5-methoxy-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)ethan-1-one (48)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метокси-2Н-бензо[d][1,2,3]триазол-2-ил)этан-1-он (46) (13,5 мг, белое твердое вещество, выход: 11,6%), 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(6-метокси-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)этан-1-он (47) (14 мг, белое твердое вещество, выход: 12,0%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-метокси-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)этан-1-он (48) (14 мг, белое твердое вещество, выход: 12,0%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as a starting material, respectively, the products 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 were obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(5-methoxy-2H-benzo[d][1,2,3]triazol-2-yl)ethan-1-one ( 46) (13.5 mg, white solid, yield: 11.6%), 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(6-methoxy-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)ethan-1-one ( 47) (14 mg, white solid, yield: 12.0%) and 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13 -dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(5-methoxy-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)ethan-1-one (48) (14 mg, white solid, yield: 12.0%).

Пример 46:Example 46:

MS m/z (ESI): 484,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 484.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,75-7,70 (m, 1H), 7,11-7,04 (m, 2H), 5,49-5,40 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,62 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,30-1,46 (m, 18H), 1,38 (s, 3Н), 1,34 - 1,10 (m, 4Н), 0,78 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.75-7.70 (m, 1H), 7.11-7.04 (m, 2H), 5.49-5.40 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.62 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.30-1.46 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.34 - 1.10 (m, 4H), 0.78 (s, 3H).

Пример 47:Example 47:

MS m/z (ESI): 484,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 484.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,0, 2,2 Hz, 1H), 5,39-5,35 (m, 2H), 3,90 (s, 3Н), 2,70-2,64 (m, 1H), 2,26-1,45 (m, 18H), 1,38 (s, 3Н), 1,32-1,12 (m, 4Н), 0,76 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.39 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.0, 2.2 Hz, 1H), 5.39-5.35 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 2.70-2.64 (m, 1H), 2, 26-1.45 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1.12 (m, 4H), 0.76 (s, 3H).

Пример 48:Example 48:

MS m/z (ESI): 484,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 484.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,92 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,1, 2,2 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,35-5,31 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,26-1,46 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,10 (m, 4H), 0,77 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.92 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 6.60 (d , J = 2.2 Hz, 1H), 5.35-5.31 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.73-2.65 (m, 1H), 2.26- 1.46 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.10 (m, 4H), 0.77 (s, 3H).

Пример 49Example 49

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(пиримидин-5-илокси), этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (pyrimidin-5-yloxy), ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 1-((3R,5R,8S, 9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(пиримидин-5-илокси)этан-1-он (10,3 мг, белое твердое вещество, выход: 20,0%) был получен.According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S, 9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3, 13-Dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(pyrimidin-5-yloxy)ethan-1-one (10.3 mg, white solid, yield: 20.0%) was obtained .

MS m/z (ESI): 431,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 431.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8,92 (s, 1H), 8,44 (s, 2H), 4,78-4,63 (m, 2H), 2,75-2,70 (m. 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 2,15-2,05 (m, 3H), 2,02-1,93 (m, 3H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,81-1,73 (m, 2H), 1,62-1,60 (m, 2H), 1,59-1,43 (m, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,20-1,07 (m, 1H), 0,72 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.92 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 4.78-4.63 (m, 2H), 2.75-2.70 ( m. 1H), 2.29-2.20 (m, 1H), 2.15-2.05 (m, 3H), 2.02-1.93 (m, 3H), 1.92-1, 82 (m, 1H), 1.81-1.73 (m, 2H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.59-1.43 (m, 6H), 1.38 ( s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.20-1.07 (m, 1H), 0.72 (s, 3H).

Пример 50Example 50

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarbonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3,5-дикарбонитрил (26 мг, белое твердое вещество, выход: 39,7%) был получен.According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively the product 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy -3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarbonitrile (26 mg, white solid, yield: 39.7%) was received.

MS m/z (ESI): 451,2[M-H]-.MS m/z (ESI): 451.2[MH] - .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s, 1H), 5,19-5,14 (m, 2H), 2,63 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,29-1,49 (m, 18H), 1,38 (s, 3Н), 1,32-1,30 (m, 3H), 1,20-1,10 (m, 1H), 0,75 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.21 (s, 1H), 5.19-5.14 (m, 2H), 2.63 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 2 .29-1.49 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1.30 (m, 3H), 1.20-1.10 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).

Пример 51Example 51

3-хлор-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил3-chloro-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17- yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S, 10R, 13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 3-хлор-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S,)-10-Фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (12 мг, белое твердое вещество, выход: 22%) был получен.According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S, 10R, 13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 3-chloro-1-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S,)-10-Fluoro- 3-Hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile (12 mg, white solid, yield: 22%) was obtained .

MS m/z (ESI): 462.2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 462.2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,82 (s, 1H), 4,98-4,85 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 2,26-2,18 (m, 1H), 2,15-1,75 (m, 7H), 1,66-1,45 (m, 10Н), 1,40-1,25 (m, 7H), 1,15-1,09 (m, 1H), 0,70 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.82 (s, 1H), 4.98-4.85 (m, 2H), 2.58 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 2 .26-2.18 (m, 1H), 2.15-1.75 (m, 7H), 1.66-1.45 (m, 10H), 1.40-1.25 (m, 7H) , 1.15-1.09 (m, 1H), 0.70 (s, 3H).

Пример 52Example 52

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(оксазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-(oxazol-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one

Стадия 1. Получение 2-(1Н-пиразол-4-ил)оксазола.Step 1. Preparation of 2-(1H-pyrazol-4-yl)oxazole.

Смесь 1Н-пиразол-4-карбальдегида (0,8 г, 8,33 ммоль), 1-((изоцианометил)сульфонил)-4-метилбензола (1,79 г, 9,16 ммоль), карбоната калия (2,53 г, 18,33 ммоль) и метанола (20 мл) перемешивали при 70°С в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали с помощью колоночной хроматографии (дихлорметан/метанол = 10:1) с получением белого твердого вещества, 2-(1Н-пиразол-4-ил) оксазола (160 мг). Выход: 14%.A mixture of 1H-pyrazole-4-carbaldehyde (0.8 g, 8.33 mmol), 1-((isocyanomethyl)sulfonyl)-4-methylbenzene (1.79 g, 9.16 mmol), potassium carbonate (2.53 g, 18.33 mmol) and methanol (20 ml) were stirred at 70°C for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to dryness, and the resulting residue was purified by column chromatography (dichloromethane/methanol = 10:1) to obtain a white solid, 2-(1H-pyrazol-4-yl)oxazole (160 mg). Yield: 14%.

MS m/z (ESI): 136,2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 136.2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, DMSO) δ 13,19 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,26 (s, 1H). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.19 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 ( s, 1H).

Стадия 2: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(оксазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-онStep 2: 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-(4-(oxazol-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one

Смесь 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (60 мг, 0,14 ммоль), 2-(1Н-пиразол-4-ил)оксазол (28 мг, 0,21 ммоль), карбонат калия (39 мг, 0,28 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(оксазол-2-ил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-она (13 мг, белое твердое вещество, выход: 20%).A mixture of 2-bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17- yl)ethan-1-one (60 mg, 0.14 mmol), 2-(1H-pyrazol-4-yl)oxazole (28 mg, 0.21 mmol), potassium carbonate (39 mg, 0.28 mmol) and tetrahydrofuran (3 ml) were stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to dryness, and the resulting residue was purified by preparative chromatography to give 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13- dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(4-(oxazol-2-yl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (13 mg, white solid, yield : 20%).

MS m/z (ESI): 470,2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 470.2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,85 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 4,99-4,89 (m, 2H), 2,61 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 2,28-2,18 (m, 1H), 2,15-2,08 (m, 2H), 2,03-1,82 (m, 4H), 1,78-1,76(m, 2H), 1,64-1,62 (m, 3H), 1,52-1,43 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,31-1,26 (m, 4H), 1,16-1,11 (m, 2H), 0,73 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.85 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.99 -4.89 (m, 2H), 2.61 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.15-2.08 (m, 2H ), 2.03-1.82 (m, 4H), 1.78-1.76(m, 2H), 1.64-1.62 (m, 3H), 1.52-1.43 (m , 5H), 1.38 (s, 3H), 1.31-1.26 (m, 4H), 1.16-1.11 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).

Пример 53 и Пример 54Example 53 and Example 54

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(6-(2-гидроксипропан-2-ил) -1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этан-1-он (53)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (6-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)ethan-1-one (53)

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этан-1-он (54)1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)ethan-1-one (54)

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3, 13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала и получали соответственно 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(6-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этан-1он (53) (20 мг. белое твердое вещество, выход: 27,1%) и 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(5-(2-гидроксипропан-2-ил)-1Н-бензо[d]имидазол-1-ил)этан-1-он (54) (15 мг, белое твердое вещество, выход: 20,3%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material and 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 was obtained, respectively. 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)ethan-1one (53) (20 mg. white solid, yield: 27.1%) and 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro -1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(5-(2-hydroxypropan-2-yl)-1H-benzo[d]imidazol-1-yl)ethan-1-one (54) ( 15 mg, white solid, yield: 20.3%).

Пример 53:Example 53:

MS m/z (ESI): 511,3[M+H]+.MS m/z (ESI): 511.3[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, Хлороформ-d) δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 4,96-4,84 (m, 2H), 2,64 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,31-2,17 (m, 1H), 2,16-2,06 (m, 2H), 2,04-1,93 (m, 2H), 1,92-1,75 (m, 2H), 1,71-1,43 (m, 15H), 1,39 (s, 3H), 1,35-1,20 (m, 5H), 1,18-1,05 (m, 1H), 0,75 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.14 ( d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.96-4.84 (m, 2H), 2.64 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.31-2.17 (m , 1H), 2.16-2.06 (m, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H), 1.92-1.75 (m, 2H), 1.71-1.43 (m, 15H), 1.39 (s, 3H), 1.35-1.20 (m, 5H), 1.18-1.05 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).

Пример 54:Example 54:

MS m/z (ESI): 511.3[М+Н]+.MS m/z (ESI): 511.3[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, Хлороформ-d) δ 8,19 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,12-4,89 (m,2H), 2,68 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 2,31-2,06 (m, 7H), 2,04-1,47 (m, 15H), 1,38 (s, 3Н), 1,35-1,21 (m, 5H), 1,20-1,02 (m, 1H), 0,75 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 8.19 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39 ( d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.12-4.89 (m, 2H), 2.68 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 2.31-2.06 (m , 7H), 2.04-1.47 (m, 15H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.21 (m, 5H), 1.20-1.02 (m, 1H ), 0.75 (s, 3H).

Пример 55Example 55

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидроккси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилтио)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-(methylthio)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилтио)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (25 мг, белое твердое вещество выход: 38%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 was obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(4-(methylthio)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (25 mg, white solid yield: 38 %).

MS m/z (ESI): 449,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 449.2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (s, 1H), 7,43 (s, 1H), 4,95-4,85 (m, 2H), 2,58 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25-2,17 (m, 1H), 2,10 (d, J = 11,4 Hz, 2H), 2,02-1,82 (m, 4H), 1,77-1,74 (m, 2H), 1,68-1,42 (m, 9H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,17-1,04 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.53 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.95-4.85 (m, 2H), 2.58 (t, J= 8.9 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.25-2.17 (m, 1H), 2.10 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.02- 1.82 (m, 4H), 1.77-1.74 (m, 2H), 1.68-1.42 (m, 9H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1, 21 (m, 4H), 1.17-1.04 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 56Example 56

1-((3R,5R,8S,9S,10E,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилсульфинил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10E,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-(methylsulfinyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(Метилтио)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (35 мг, 0,078 ммоль) растворяли в дихлор метане (3 мл). Добавляли м-хлорпероксибензойную кислоту (17 мг, 0,0858 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при минус 78°С в течение 2 часов. Реакцию гасили насыщенным раствором сульфита натрия и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением белого твердого вещества, 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилсульфинил)-1Н-пиразол-1-ил) этан-1-он (25 мг, белое твердое вещество, выход: 69%).1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-(Methylthio)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (35 mg, 0.078 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml). M-chloroperoxybenzoic acid (17 mg, 0.0858 mmol) was added and the reaction solution was stirred at minus 78°C for 2 hours. The reaction was quenched with saturated sodium sulfite solution and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The organic phases were combined, washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness and the resulting residue was purified by preparative chromatography to give a white solid, 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(4-(methylsulfinyl)-1H-pyrazol-1-yl) ethan-1-one (25 mg, white solid, yield: 69%).

MS m/z (ESI): 465,2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 465.2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 4,96-4,85 (m, 2H), 2,90 (s, 3H), 2,61 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 2H), 2,04-1,73 (m, 4H), 1,66-1,62 (m, 4H), 1,50-1,48 (m, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,33-1,22 (m, 5H), 1,14-1,11 (m, 2H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.81 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 4.96-4.85 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2 .61 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.13-2.07 (m, 2H), 2.04-1.73 (m , 4H), 1.66-1.62 (m, 4H), 1.50-1.48 (m, 5H), 1.38 (s, 3H), 1.33-1.22 (m, 5H ), 1.14-1.11 (m, 2H), 0.71 (s, 3H).

Пример 57Example 57

1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилсульфонил)-1H-пиразол-1-ил)этан-1-он1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one

1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(Метилтио)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (15 мг, 0,033 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл). Добавляли Т-м-хлорпероксибензойную кислоту (17 мг, 0,1 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали препаративной хроматограф и ей с получением 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(метилсульфонил)-1H-пиразол-1-ил)этан-1-она(10 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 63%).1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-(Methylthio)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (15 mg, 0.033 mmol) was dissolved in dichloromethane (3 ml). T-m-chloroperoxybenzoic acid (17 mg, 0.1 mmol) was added and the reaction solution was stirred at room temperature for 6 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to dryness, and the resulting residue was purified by a preparative chromatograph to obtain 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3. 13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(4-(methylsulfonyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (10 mg, white solid, yield: 63%).

MS m/z (ESI): 481,2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 481.2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 4,99-4,90 (m, 2H), 3,13 (s, 3H), 2,62 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,24-2,20 (m, 1H), 2,12-2,09 (m, 2H), 2,03-1,74 (m, 5H), 1,66-1,63 (m, 4H), 1,53-1,42 (m, 6H), 1,38 (s, 3H), 1,28-1,26 (m, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,89-0,86 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.93 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.99-4.90 (m, 2H), 3.13 (s, 3H) , 2.62 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.24-2.20 (m, 1H), 2.12-2.09 (m, 2H), 2.03-1.74 (m, 5H), 1.66-1.63 (m, 4H), 1.53-1.42 (m, 6H), 1.38 (s, 3H), 1.28-1.26 (m , 3H), 1.15 (m, 1H), 0.89-0.86 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 58Example 58

1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (39 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 60,3%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 was obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(4-nitro-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (39 mg, white solid, yield: 60 .3%).

MS m/z (ESI): 448,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 448.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 5,08-4,81 (m, 2H), 2,62 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,30-1,46 (m, 16H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,04 (m, 6H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.18 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 5.08-4.81 (m, 2H), 2.62 (t, J= 8.7 Hz, 1H), 2.30-1.46 (m, 16H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.04 (m, 6H), 0.71 (s, 3H ).

Пример 59Example 59

Этил 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбоноксилатEthyl 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl )-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonoxylate

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт этил 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбоксилат (32 мг, белое твердое вещество, выход: 46,6%) был получен.According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product ethyl 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- Hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carboxylate (32 mg, white solid, yield: 46.6%) was obtained .

MS m/z (ESI): 475,3 [М+H]+.MS m/z (ESI): 475.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 5,04-4,80 (m, 2H), 4,38-4,19 (m. 2H), 2,60 (t, J = 8,7 Hz, 1H), 2,27-1,45 (m, 21H), 1,38 (s, 3H), 1,37-1,25 (m, 3H), 1,20-1,07 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.94 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 5.04-4.80 (m, 2H), 4.38-4.19 ( m. 2H), 2.60 (t, J = 8.7 Hz, 1H), 2.27-1.45 (m, 21H), 1.38 (s, 3H), 1.37-1.25 (m, 3H), 1.20-1.07 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 60Example 60

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-циклопента[a]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-N,N-диметил-1H-пиразол-4-карбоксамид1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)-N,N-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-N,N-диметил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (10 мг, белое твердое вещество, выход: 14,6%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- Hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-N,N-dimethyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (10 mg, white solid, yield: 14 .6%).

MS m/z (ESI): 474,3 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 474.3 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 2H), 5,09-4,82 (m, 2H), 3,16 (s, 6H), 2,69-2,53 (m, 1H), 2,30-1,45 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,32-1,05 (m, 4H), 0,72 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.75 (s, 2H), 5.09-4.82 (m, 2H), 3.16 (s, 6H), 2.69-2.53 ( m, 1H), 2.30-1.45 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.32-1.05 (m, 4H), 0.72 (s, 3H).

Пример 61Example 61

N-этил-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-N-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамидN-ethyl-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)-2-oxoethyl)-N-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт N-этил-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-N-метил-1Н-пиразол-4-карбоксамид (14 мг, белый твердое вещество, выход: 19,8%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product N-ethyl-1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S))-10 was obtained -fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-N-methyl-1H-pyrazole-4-carboxamide (14 mg, white solid, yield: 19.8%).

MS m/z (ESI): 488,3 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 488.3 [M+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 5,02-4,80 (m, 2H), 3,66-3,44 (m, 2H), 3,28-2,93 (m, 3H), 2,60 (t, J=8,6 Hz, 1H), 2,30-1,45 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,06 (m, 7H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.02-4.80 (m, 2H), 3.66-3.44 ( m, 2H), 3.28-2.93 (m, 3H), 2.60 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.30-1.45 (m, 18H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.06 (m, 7H), 0.71 (s, 3H).

Пример 62Example 62

2-(4-(азетидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил) этан-1-он2-(4-(azetidine-1-carbonyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy -3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 2-(4-(азетидин-1-карбонил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (12 мг, белое твердое вещество, выход: 17,1%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 2-(4-(azetidin-1-carbonyl)-1H-pyrazol-1-yl)-1-((3R,5S, 8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (12 mg, white solid substance, yield: 17.1%).

MS m/z (ESI): 486,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 486.2[M+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1Н), 7,76 (s, 1H), 5,02-4,82 (m, 2H), 4,39-4,21 (m, 4H), 2,59 (t, J=8,5 Hz, 1H), 2,46-1,59 (m, 20H), 1,38 (s, 3H), 1,34-1,19 (m, 3H), 1,17-1,05 (m, 1H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.02-4.82 (m, 2H), 4.39-4.21 ( m, 4H), 2.59 (t, J=8.5 Hz, 1H), 2.46-1.59 (m, 20H), 1.38 (s, 3H), 1.34-1.19 (m, 3H), 1.17-1.05 (m, 1H), 0.71 (s, 3H).

Пример 63 и Пример 64Example 63 and Example 64

2-(4-циклопропил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (63)2-(4-cyclopropyl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (63)

2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (64)2-(4-cyclopropyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (64)

Стадия 1. Получение 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола.Stage 1. Preparation of 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazole.

Жидкий бром (3 мл) медленно добавляли к раствору 2Н-1,2,3-триазола (3 г, 43,43 ммоль) в воде (30 мл) при 0°С для осаждения светло-желтого твердого вещества. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем фильтровали. Осадок на фильтре промывали водой (20 мл) и сушили с получением 4,5-дибром-2Н-1,2,3-триазола (5,7 г, белое твердое вещество, выход: 58%), который использовали непосредственно в следующей стадии без очистки.Liquid bromine (3 ml) was slowly added to a solution of 2H-1,2,3-triazole (3 g, 43.43 mmol) in water (30 ml) at 0° C. to precipitate a light yellow solid. The reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours and then filtered. The filter cake was washed with water (20 ml) and dried to obtain 4,5-dibromo-2H-1,2,3-triazole (5.7 g, white solid, yield: 58%), which was used directly in the next step without cleaning.

MS m/z (ESI): 227,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 227.2[M+H] + .

Стадия 2. Получение 4-бром-2Н-1,2,3-триазола.Stage 2. Preparation of 4-bromo-2H-1,2,3-triazole.

4,5-Дибром-2Н-1,2,3-триазол (5,7 г, 25,13 ммоль) суспендировали в воде (50 мл). Добавляли сульфит натрия (9,5 г, 75,38 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при 100°С в течение 3 дней. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 6). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением 4-бром-2Н-1,2,3-триазола (3 г, белое твердое вещество, выход: 81%).4,5-Dibromo-2H-1,2,3-triazole (5.7 g, 25.13 mmol) was suspended in water (50 ml). Sodium sulfite (9.5 g, 75.38 mmol) was added and the reaction solution was stirred at 100°C for 3 days. The reaction solution was cooled to room temperature and extracted with ethyl acetate (30 ml x 6). The organic phases were combined, washed with brine (100 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness to obtain 4-bromo-2H-1,2,3-triazole (3 g, white solid, yield: 81%).

MS m/z (ESI): 148,2 [M+H]+, 150,2 [M+2+H]+.MS m/z (ESI): 148.2 [M+H] + , 150.2 [M+2+H] + .

Стадия 3: Получение 4-бром-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазолаStep 3: Preparation of 4-bromo-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2H-1,2,3-triazole

Гидрид натрия (760 мг, 18,9 ммоль) медленно добавляли к раствору 4-бром-2Н-1,2,3-триазола (2 г, 13,51 ммоль) в тетрагидрофуране (20 мл) при 0°С и проводили реакцию Раствор перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. По каплям добавляли 2-(триметилсилил) этоксиметилхлорид (2,48 г, 14,86 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакцию гасили водой (50 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией с получением 4-бром-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазола(1,4 г, белое твердое вещество, выход: 38%).Sodium hydride (760 mg, 18.9 mmol) was slowly added to a solution of 4-bromo-2H-1,2,3-triazole (2 g, 13.51 mmol) in tetrahydrofuran (20 ml) at 0°C and reacted The solution was stirred at 0°C for 0.5 hours. 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl chloride (2.48 g, 14.86 mmol) was added dropwise. After addition was completed, the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction was quenched with water (50 ml) and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phases were combined, washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness, and the resulting residue was purified by column chromatography to give 4-bromo-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2H-1,2,3-triazole (1.4 g, white solid, yield: 38%).

MS m/z (ESI): 278,2 [М+Н]+, 280,2 [М+2+Н]+.MS m/z (ESI): 278.2 [M+H] + , 280.2 [M+2+H] + .

Стадия 4: Получение 4-циклопропил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазолаStep 4: Preparation of 4-cyclopropyl-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2H-1,2,3-triazole

4-Бром-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазол (0,5 г, 1,79 ммоль) и циклопропилтрифторборат калия (530 мг, 3,58 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл). Добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий (II) (0,5 г, 1,79 ммоль) и карбонат натрия (0,5 г, 1,79 ммоль). После трехкратной продувки азотом реакционный раствор перемешивали в атмосфере азота при 100°С в течение 16 часов. Реакционный раствор фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. К остатку добавляли воду (30 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали.4-Bromo-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2H-1,2,3-triazole (0.5 g, 1.79 mmol) and potassium cyclopropyl trifluoroborate (530 mg, 3.58 mmol) dissolved in 1,4-dioxane (10 ml). [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II) (0.5 g, 1.79 mmol) and sodium carbonate (0.5 g, 1.79 mmol) were added. After purging with nitrogen three times, the reaction solution was stirred under a nitrogen atmosphere at 100°C for 16 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to obtain a residue. Water (30 ml) was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phases were combined, washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered.

Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 4:1) с получением 4-циклопропил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазола (70 мг, светло-желтое масло, выход: 16%).The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness, and the resulting residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 4:1) to give 4-cyclopropyl-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2H-1,2, 3-triazole (70 mg, light yellow oil, yield: 16%).

MS m/z (ESI): 240,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 240.2 [M+H] + .

Стадия 5. Получение 4-циклопропил-2Н-1,2,3-триазола.Step 5. Preparation of 4-cyclopropyl-2H-1,2,3-triazole.

4-Циклопропил-2-((2-(триметилсилил)этокси)метил)-2Н-1,2,3-триазол (50 мг, 0,208 ммоль) растворяли в дихлорметане (1 мл). Добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (10 мл) и затем к реакционному раствору добавляли насыщенный раствор карбоната натрия для доведения рН=8, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением 4-циклопропил-2Н-1,2,3-триазола (35 мг, белое твердое вещество, неочищенный продукт).4-Cyclopropyl-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)-2H-1,2,3-triazole (50 mg, 0.208 mmol) was dissolved in dichloromethane (1 ml). Trifluoroacetic acid (1 ml) was added and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. Water (10 ml) was added, and then a saturated sodium carbonate solution was added to the reaction solution to adjust pH=8, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (20 ml×3). The organic phases were combined, washed with brine (50 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness to give 4-cyclopropyl-2H-1,2,3-triazole (35 mg, white solid, crude product).

MS m/z (ESI): 110,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 110.2 [M+H] + .

Стадия 6: Получение 2-(4-циклопропил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,10R, 13S,14S,17S8)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-она (63) и 2-(4-циклопропил-1Н-1,2,3-триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен- 17-ил)этан-1-она (64)Step 6: Preparation of 2-(4-cyclopropyl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)-1-((3R,5R,8S,10R, 13S,14S,17S8)-10-fluoro-3 -hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (63) and 2-(4-cyclopropyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl )-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethane-1 -she (64)

Карбонат калия (80 мг, 0,579 ммоль) добавляли к смешанному раствору 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-lH-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (80 мг, 0,193 ммоль) и тетрагидрофуран (3 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.Potassium carbonate (80 mg, 0.579 mmol) was added to a mixed solution of 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro- lH-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (80 mg, 0.193 mmol) and tetrahydrofuran (3 ml), and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours.

Добавляли воду (20 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением белого твердого вещества, 2-(4-циклопропил-2Н-1,2,3-триазол-2-ил)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-она (63) (34 мг, белое твердое вещество, выход: 39,8%) и белого твердого вещества, 2-(4-циклопропил-1H-1,2,3-триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил) этан-1-она (64) (14 мг, белое твердое вещество, выход: 16,4%). Пример 63:Water (20 ml) was added and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The organic phases were combined, washed with brine (30 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness and the resulting residue was purified by preparative chromatography to give a white solid, 2-(4-cyclopropyl-2H-1,2,3-triazol-2-yl)-1-((3R,5R, 8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (63) (34 mg, white solid, yield: 39.8%) and white solid, 2-(4-cyclopropyl-1H-1,2,3-triazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,10R,13S ,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (64) (14 mg, white solid, yield: 16.4%). Example 63:

MS m/z (ESI): 444,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s, 1H), 5,15-5,05 (m, 2H), 3,91 (d, J=3,0 Hz, 1H), 2,61-2,47 (m, 1H), 2,25-2.08 (m, 4H), 2,04-1,81 (m, 5H), 1,78-1,71 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,33-1,20 (m, 4H), 1,18-104 (m, 2H), 0,99-0,96 (m, 2H), 0,80-0,75 (m, 2H), 0,73 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35 (s, 1H), 5.15-5.05 (m, 2H), 3.91 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2 .61-2.47 (m, 1H), 2.25-2.08 (m, 4H), 2.04-1.81 (m, 5H), 1.78-1.71 (m, 2H), 1 .54-1.42 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.33-1.20 (m, 4H), 1.18-104 (m, 2H), 0.99-0 .96 (m, 2H), 0.80-0.75 (m, 2H), 0.73 (s, 3H).

Пример 64:Example 64:

MS m/z (ESI): 444,2 [M+H]+.MS m/z (ESI): 444.2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,35 (s, 1H), 5,16-5,06 (m, 2H), 3,91 (d, J=3,0 Hz, 1H), 2,54 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,24-2,09 (m, 4H), 2,04-1,81 (m, 5H), 1,78-1,70 (m, 2H), 1,54-1,42 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,31-1,22 (m, 4H), 1,18-1,04 (m, 2H), 0,99-0,96 (m, 2H), 0,80-0,76(m, 2H), 0,73 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.35 (s, 1H), 5.16-5.06 (m, 2H), 3.91 (d, J=3.0 Hz, 1H), 2 .54 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.24-2.09 (m, 4H), 2.04-1.81 (m, 5H), 1.78-1.70 (m , 2H), 1.54-1.42 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.31-1.22 (m, 4H), 1.18-1.04 (m, 2H ), 0.99-0.96 (m, 2H), 0.80-0.76(m, 2H), 0.73 (s, 3H).

Пример 66Example 66

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- ((2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)oxy)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((2-(трифторметил)пиримидин-5-ил)окси)этан-1-он (39,2 мг, белое твердое вещество, выход: 65,5%.According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 was obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-((2-(trifluoromethyl)pyrimidin-5-yl)oxy)ethan-1-one (39.2 mg, white solid, yield: 65.5%.

MS m/z (ESI): 499,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 499.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8,45 (s, 2H), 4,84-4,70 (m, 2H), 2,68 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,23 (m, 1H), 2,09 (d, J=10,8 Hz, 1H), 1,98 (t, J=12,6 Hz, 3H), 1,91-1,83 (m, 1H), 1,79 (t, J=8,4 Hz, 2H), 1,60-1,52 (m, 4H), 1,48 (dd, J=19,5, 12,9 Hz, 5H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,21 (m, 4H), 1,20-1,05 (m, 1H), 0,73 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.45 (s, 2H), 4.84-4.70 (m, 2H), 2.68 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2 .23 (m, 1H), 2.09 (d, J=10.8 Hz, 1H), 1.98 (t, J=12.6 Hz, 3H), 1.91-1.83 (m, 1H), 1.79 (t, J=8.4 Hz, 2H), 1.60-1.52 (m, 4H), 1.48 (dd, J=19.5, 12.9 Hz, 5H ), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.21 (m, 4H), 1.20-1.05 (m, 1H), 0.73 (s, 3H).

Пример 67Example 67

3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)тиазолидин-2,4-дион3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)thiazolidine-2,4-dione

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)тиазолидин-2,4-дион (18,5 мг, белое твердое вещество, выход: 28,3%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 3-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3- Hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)thiazolidine-2,4-dione (18.5 mg, white solid, yield: 28.3%).

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 4,43-4,32 (m, 2Н), 4,03 (s, 2Н), 2,56 (t, J=8,7 Hz, 1H), 2,21-1,54 (m, 18H), 1,37 (s,3H), 1,32-1,25 (m, 3H), 1,17-1,08 (m, 1H), 0,68 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.43-4.32 (m, 2H), 4.03 (s, 2H), 2.56 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2 .21-1.54 (m, 18H), 1.37 (s.3H), 1.32-1.25 (m, 3H), 1.17-1.08 (m, 1H), 0.68 (s, 3H).

Пример 68Example 68

(1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил(1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile

Стадия 1: Получение трет-6утил(1R,3R,5R)-3-циано-2-аза6ицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилатаStep 1: Preparation of tert-6util(1R,3R,5R)-3-cyano-2-aza6icyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate

Трифторуксусный ангидрид (5 мл, 35,3 ммоль) медленно по каплям добавляли к суспензии трет-бутил (1R,3R,5R)-3-карбамоил-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (2 г, 8,85 ммоль) и пиридин (25 мл) при минус 20°С. После перемешивания при минус 20°С в течение 1 часа реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 8 часов. Добавляли ледяную воду, чтобы погасить реакцию, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали разбавленной соляной кислотой (10%) и насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этил ацетат = 4:1) с получением трет-бутил(1R,3R,5R)-3-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилата (1,5 г, белое твердое вещество, выход: 83%).Trifluoroacetic anhydride (5 mL, 35.3 mmol) was added slowly dropwise to a suspension of tert-butyl (1R,3R,5R)-3-carbamoyl-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate (2 g, 8 .85 mmol) and pyridine (25 ml) at minus 20°C. After stirring at minus 20°C for 1 hour, the reaction solution was warmed to room temperature and stirred for 8 hours. Ice water was added to quench the reaction, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phases were combined, washed with dilute hydrochloric acid (10%) and brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness, and the resulting residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 4:1) to give tert-butyl(1R,3R,5R)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0] hexane-2-carboxylate (1.5 g, white solid, yield: 83%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 4,71 (dd, J=41,1, 9,6 Hz, 1H), 3,58 (d, J=33,8 Hz, 1H), 2,63-2,47 (m, 1H), 2,35 (d, J=12,7 Hz, 1H), 1,70-1,60 (m, 1H), 1,52 (s, 9Н), 1,02 (s, 1H), 0,90-0,81 (m, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.71 (dd, J=41.1, 9.6 Hz, 1H), 3.58 (d, J=33.8 Hz, 1H), 2.63 -2.47 (m, 1H), 2.35 (d, J=12.7 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.52 (s, 9H), 1, 02 (s, 1H), 0.90-0.81 (m, 1H).

Стадия 2. Получение (1R,3R,5R)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила Step 2. Preparation of (1R,3R,5R)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile

Трет-бутил(1R,3R,5R)-3-циано-2-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксилат (0,8 г, 3,85 ммоль) растворяли в диоксане (2 мл). Добавляли соляную кислоту-диоксан (8 мл) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении до сухости, к полученному остатку добавляли воду (50 мл) и смесь экстрагировали смесью дихлорметан/метанол = 10:1. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением (1R,3R,5R)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрила (0,5 г, коричневое масло, неочищенный продукт).Tert-butyl(1R,3R,5R)-3-cyano-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxylate (0.8 g, 3.85 mmol) was dissolved in dioxane (2 ml). Hydrochloric acid-dioxane (8 ml) was added and the reaction solution was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to dryness, water (50 ml) was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with dichloromethane/methanol = 10:1. The organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness to give (1R,3R,5R)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile (0.5 g, brown oil, crude product).

Стадия 3: Получение (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрилаStep 3: Preparation of (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S),17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрил (12 мг, белое твердое вещество, выход: 23%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product (1R,3R,5R)-2-(2-((3R,5R,8S,10R,13S,14S),17S) was obtained -10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-2-azabicyclo[3.1.0]hexane-3-carbonitrile (12 mg, white solid, yield: 23%).

MS m/z (ESI): 443,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 443.2 [M+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 4,08 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 2,49 (t, J=8,7 Hz, 1H), 2,24-2,16 (m, 2H), 2,12-1,82 (m, 11H), 1,74-1,70(m, 2H), 1,60-1,48(m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,31-1,25 (m, 6H), 1,12-1,07 (m, 1H), 0,65 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 4.08 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.49 (t, J=8.7 Hz, 1H), 2.24-2 .16 (m, 2H), 2.12-1.82 (m, 11H), 1.74-1.70(m, 2H), 1.60-1.48(m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 6H), 1.12-1.07 (m, 1H), 0.65 (s, 3H).

Пример 69Example 69

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси)этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- ((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-((1-метил-1Н-пиразол-4-ил)окси)этан-1-он (20 мг, белый твердое вещество, выход: 32,0%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 was obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-((1-methyl-1H-pyrazol-4-yl)oxy)ethan-1-one (20 mg, white solid, yield : 32.0%).

MS m/z (ESI): 433,3 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 433.3 [M+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,21 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 4,48-4,28 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,74 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,22-1,50 (m, 18H), 1,37 (s, 3H), 1,30-1,10 (m, 4H), 0,68 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.21 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 4.48-4.28 (m, 2H), 3.82 (s, 3H) , 2.74 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.22-1.50 (m, 18H), 1.37 (s, 3H), 1.30-1.10 (m, 4H ), 0.68 (s, 3H).

Пример 70Example 70

7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)хинолон-1-оксид7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethoxy)quinolone-1-oxide

Стадия 1: Получение l-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(хинолин-7-илокси)этан-1-онаStep 1: Preparation of l-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl )-2-(quinolin-7-yloxy)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(хинолин-7-илокси)этан-1-он (60,0 мг, твердое вещество белого цвета, выход 52,1%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3 was obtained ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(quinolin-7-yloxy)ethan-1-one (60.0 mg, white solid, 52.1% yield).

MS m/z (ESI): 480,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 480.2[M+H] + .

Стадия 2: Получение 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрена-17-ил)-2-оксоэтокси)хинолон-1-оксидаStep 2: Preparation of 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)-2-oxoethoxy)quinolone-1-oxide

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-dimethylhexadecahydro-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(хинолин-7-илокси)этан-1-он (60 мг, 0,125 ммоль) и дихлорметан (10 мл) добавляли в одногорлую колбу объемом 100 мл с последующим добавлением м-хлорпероксибензойной кислоты (78 мг, 0,313 ммоль). Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционный раствор промывают насыщенным раствором бикарбоната натрия и концентрируют. Сырой продукт, полученный после концентрирования, очищали препаративной ВЭЖХ с получением 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтокси)хинолона-1-оксида (29,2 мг, белое твердое вещество, выход 47,1%).1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (quinolin-7-yloxy)ethan-1-one (60 mg, 0.125 mmol) and dichloromethane (10 ml) were added to a 100 ml one-neck flask, followed by the addition of m-chloroperoxybenzoic acid (78 mg, 0.313 mmol). The reaction solution was stirred at room temperature overnight. The reaction solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution and concentrated. The crude product obtained after concentration was purified by preparative HPLC to give 7-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro- 1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethoxy)quinolone-1-oxide (29.2 mg, white solid, 47.1% yield).

MS m/z (ESI): 496,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 496.2[M+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 8,59 (d, J=6,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,78 (d, J=8,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J=9,0, 2,4 Hz, 1H), 7,26-7,20 (m, 1H), 4,87-4,73 (m, 2H), 2,83-2,75 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 1H), 2,13-2,07 (m, 1H), 2,06-1,95 (m, 4H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H), 1,62-1,42 (m, 8H), 1,38 (s, 3H), 1,35-1,25 (m, 3H), 1,20-1,06 (m, 1H), 0,75 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 8.59 (d, J=6.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.83 (d, J =9.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.26-7 .20 (m, 1H), 4.87-4.73 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 1H), 2.33-2.21 (m, 1H), 2.13 -2.07 (m, 1H), 2.06-1.95 (m, 4H), 1.94-1.84 (m, 2H), 1.82-1.74 (m, 2H), 1 .62-1.42 (m, 8H), 1.38 (s, 3H), 1.35-1.25 (m, 3H), 1.20-1.06 (m, 1H), 0.75 (s, 3H).

Пример 71Example 71

N-(2-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)бензолсульфонамидN-(2-((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)benzenesulfonamide

Бензолсульфонамид (28 мг, 0,18 ммоль) растворяли в N, N-диметилформамиде (5 мл). Гидрид натрия (7,2 мг, 0,18 ммоль) добавляли при 0°С и реакционный раствор перемешивали при 0°С в течение 0,5 часа. 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (50 мг, 0,12 ммоль) добавляли при 0°С и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли 5 мл воды и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу один раз промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали на роторном испарителе досуха. Полученный остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (7,1 мг, белое твердое вещество, выход: 12%).Benzenesulfonamide (28 mg, 0.18 mmol) was dissolved in N,N-dimethylformamide (5 ml). Sodium hydride (7.2 mg, 0.18 mmol) was added at 0°C and the reaction solution was stirred at 0°C for 0.5 hour. 2-bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl )ethan-1-one (50 mg, 0.12 mmol) was added at 0°C and the reaction solution was stirred at room temperature overnight. 5 ml of water was added and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (30 ml x 3). The organic phase was washed once with brine (20 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness by rotary evaporation. The resulting residue was purified by preparative HPLC to give the product (7.1 mg, white solid, yield: 12%).

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (d, J=7,2 Hz, 2H), 7,58 (t, J=7,4 Hz, 1H), 7,51 (t, J=7,5 Hz, 2H), 5,48 (s, 1H), 3,87-3,68 (m, 2H), 2,36 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,06-2,08 (m, 2H), 1,94-1,97 (m, 2H), 1,90-1,80 (m, 1H), 1,71-1,62 (m, 4H), 1,52-1,39 (m, 6H), 1,37 (s, 3H), 1,34-1,25 (m, 4H), 1,24-1,01 (m, 3H), 0,38 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.51 (t, J =7.5 Hz, 2H), 5.48 (s, 1H), 3.87-3.68 (m, 2H), 2.36 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.06 -2.08 (m, 2H), 1.94-1.97 (m, 2H), 1.90-1.80 (m, 1H), 1.71-1.62 (m, 4H), 1 .52-1.39 (m, 6H), 1.37 (s, 3H), 1.34-1.25 (m, 4H), 1.24-1.01 (m, 3H), 0.38 (s, 3H).

Пример 72Example 72

(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-N-(4-фторфенил)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-карбоксамид(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-N-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17- carboxamide

Стадия 1: Получение (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-3,13-диметил-17-метиленгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-олаStep 1: Preparation of (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3,13-dimethyl-17-methylenehexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol

Трет-бутоксид калия (4,36 г, 38,961 ммоль) добавляли к раствору метилтрифенилфосфонийбромида (13,9 г, 38,961 ммоль) и тетрагидрофурана (50 мл) и реакционный раствор перемешивали при 65°С в течение 1 часа. Смешанный раствор (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-она (2 г, 6,494 ммоль) и тетрагидрофуран (30 мл) добавляли по каплям. После перемешивания при 65°С в течение 1 часа реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Для гашения реакции добавляли воду и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости, и полученный остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир/этилацетат = 10:1) с получением (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-3,13-диметил-17-метиленгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ола (1,8 г, белое твердое вещество, выход: 90%).Potassium tert-butoxide (4.36 g, 38.961 mmol) was added to a solution of methyl triphenylphosphonium bromide (13.9 g, 38.961 mmol) and tetrahydrofuran (50 ml) and the reaction solution was stirred at 65°C for 1 hour. Mixed solution of (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-one (2 g, 6.494 mmol) and tetrahydrofuran (30 ml) was added dropwise. After stirring at 65°C for 1 hour, the reaction solution was cooled to room temperature. Water was added to quench the reaction, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness, and the resulting residue was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate = 10:1) to give (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3,13- dimethyl-17-methylenehexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol (1.8 g, white solid, yield: 90%).

Стадия 2. Получение (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-17-(гидроксиметил)-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-олаStep 2. Preparation of (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-17-(hydroxymethyl)-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol

(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-3,13-диметил-17-метиленгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (0,5 г, 1,634 ммоль) растворяли в тетрагидрофуране (8 мл). Боран-тетрагидрофуран (8,2 мл, 8,169 ммоль) добавляли по каплям и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до 0°С и добавляли раствор гидроксида натрия (327 мг, 8,169 ммоль) в воде (3 мл). Перекись водорода (3 мл, 30%) медленно добавляли по каплям и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 1,5 часов. Добавляли воду (50 мл) и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-17-(гидроксиметил)-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ола (600 мг, неочищенный продукт).(3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3,13-dimethyl-17-methylenehexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol (0.5 g, 1.634 mmol) dissolved in tetrahydrofuran (8 ml). Borane-tetrahydrofuran (8.2 mL, 8.169 mmol) was added dropwise and the reaction solution was stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction solution was cooled to 0°C and a solution of sodium hydroxide (327 mg, 8.169 mmol) in water (3 ml) was added. Hydrogen peroxide (3 ml, 30%) was slowly added dropwise and the reaction solution was stirred at room temperature for 1.5 hours. Water (50 ml) was added and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (50 ml x 3). The organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness to give (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-17-(hydroxymethyl)-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene -3-ol (600 mg, crude product).

Стадия 3: Получение (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбоновой кислотыStep 3: Preparation of (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid

Дихромат пиридиния (4,6 г, 12,34 ммоль) добавляли к смеси (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-17-(гидроксиметил)-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (400 мг, 1,234 ммоль), N,N-диметилформамид (15 мл) и воду (1 мл), и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Насыщенный раствор сульфита натрия (50 мл) добавляли для гашения реакции, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (40 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости с получением твердого вещества светло-желтого цвета, (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбоновой кислоты (400 мг, светло-желтое твердое вещество, неочищенный продукт).Pyridinium dichromate (4.6 g, 12.34 mmol) was added to a mixture of (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-17-(hydroxymethyl)-3,13-dimethylhexadecahydro- 1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol (400 mg, 1.234 mmol), N,N-dimethylformamide (15 ml) and water (1 ml), and the reaction solution was stirred at room temperature for 16 hours. A saturated sodium sulfite solution (50 ml) was added to quench the reaction, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (40 ml x 3). The organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness to give a light yellow solid, (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H- cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid (400 mg, light yellow solid, crude product).

1H ЯМР (400 MHz, DMSO) δ 11,92 (s, 1Н), 4,38 (s, 1H), 2,90-2,70 (m, 2H), 2,05-1,52 (m, 9H), 1,39-1,19(m, 15H), 0,61 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.92 (s, 1H), 4.38 (s, 1H), 2.90-2.70 (m, 2H), 2.05-1.52 (m , 9H), 1.39-1.19(m, 15H), 0.61 (s, 3H).

Стадия 4: Получение (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-N-(4-фторфенил)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбокс амидаStep 4: Preparation of (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-N-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-carboxamide

Смесь (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбоновой кислоты (200 мг 0,592 м моль), О-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилмочевина гексафторфосфата (27 0 мг, 0,71 ммоль), триэтиламина (119 мг, 1,18 ммоль) и дихлорметана (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Добавляли п-фторанилин (79 мг, 0,71 ммоль) и реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Добавляли воду (30 мл) и реакционный раствор экстрагировали дихлорметаном (40 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении до сухости и полученный остаток очищали препаративной хроматографией с получением (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-N-(4-фторфенил)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-карбоксамида (25 мг, белое твердое вещество, выход: 10%). MS m/z (ESI): 432,2 [М+Н]+.Mixture of (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxylic acid (200 mg 0.592 m mol), O-(7-azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (27 0 mg, 0.71 mmol), triethylamine (119 mg, 1.18 mmol) and dichloromethane (5 ml) was stirred at room temperature for 30 minutes. p-fluoroaniline (79 mg, 0.71 mmol) was added and the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours. Water (30 ml) was added and the reaction solution was extracted with dichloromethane (40 ml x 3). The organic phases were combined, washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and filtered. The filtrate was concentrated under reduced pressure to dryness and the resulting residue was purified by preparative chromatography to give (3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-N-(4-fluorophenyl)-3-hydroxy-3 ,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-carboxamide (25 mg, white solid, yield: 10%). MS m/z (ESI): 432.2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,51-7,41 (m, 2H), 7,05-6,95 (m, 2H), 2,43-2,17 (m, 2H), 2,14-1,80 (m, 8H), 1,72-1,69 (m, 3Н), 1,51-1,11 (m, 15H), 0,93 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.51-7.41 (m, 2H), 7.05-6.95 (m, 2H), 2.43-2.17 (m, 2H), 2.14-1.80 (m, 8H), 1.72-1.69 (m, 3H), 1.51-1.11 (m, 15H), 0.93 (s, 3H).

Пример 73Example 73

2-((4-фтор-2-метоксифенил)амино)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он2-((4-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro- 1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one

В соответствии с примером 23 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно продукт 2-((4-фтор-2-метоксифенил)амино)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (29 мг, белое твердое вещество, выход: 42,2%) был получен.According to Example 23, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively the product 2-((4-fluoro-2-methoxyphenyl)amino)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S, 17S)-10-Fluoro-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (29 mg, white solid, yield: 42.2%) was received.

MS m/z (ESI): 476,3 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 476.3 [M+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 6,61-6,49 (m, 2Н), 6,40-6,31 (m, 1H), 3,91 (d, J=6,3 Hz, 2H), 3,87-3,82 (m, 3Н), 2,58 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,31-1,42 (m, 18H), 1,38 (s, 3H), 1,35 -1,03 (m, 4H), 0,69 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 6.61-6.49 (m, 2H), 6.40-6.31 (m, 1H), 3.91 (d, J=6.3 Hz, 2H), 3.87-3.82 (m, 3H), 2.58 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.31-1.42 (m, 18H), 1.38 (s , 3H), 1.35 -1.03 (m, 4H), 0.69 (s, 3H).

Пример 79AExample 79A

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(Фторметил)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(Fluoromethyl)-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17- yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

Пример 85А был синтезирован по следующей конкретной схеме:Example 85A was synthesized using the following specific scheme:

DAST - диэтиламиносульфуртрифторидDAST - diethylaminosulfur trifluoride

Pd/C - палладиевая черньPd/C - palladium black

AlMe3 - триметил алюминийAlMe 3 - trimethyl aluminum

ВНТ -ионолBHT-ionol

MeMgBr - метилмагний бромидMeMgBr - methylmagnesium bromide

EtPPh3Br - этилтрифенилфосфонийбромидEtPPh 3 Br - ethyltriphenylphosphonium bromide

KOtBu - калий трет-бутоксидKOtBu - potassium tert-butoxide

РСС - хлорхромат пирилинияPCC - pyrilinium chlorochromate

МеОН - метанолMeOH - methanol

Пример 82AExample 82A

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(дифторметил)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-(difluoromethyl)-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17- yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

Пример 86А был синтезирован по следующей конкретной схеме:Example 86A was synthesized using the following specific scheme:

Ac2O - аконитазаAc 2 O - aconitase

PPF - тетрафенилпорфиринPPF - tetraphenylporphyrin

TBDMS - трет-бутилдифенилсилилTBDMS - tert-butyldiphenylsilyl

Bz - бензилBz - benzyl

TBAF - фторид тетрабутиламмонияTBAF - tetrabutylammonium fluoride

Пример 90Example 90

1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-гидроксиметил-4a-(метоксиметил)-2,6a-диметилгексадекагидроциклопропа[4,5]циклопента[1,2-а]фенантрен-7-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-hydroxymethyl-4a-(methoxymethyl)-2,6a-dimethylhexadecahydrocyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-a] phenanthrene-7-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

Пример 90 был синтезирован по следующей конкретной схеме:Example 90 was synthesized using the following specific scheme:

TBS - триэтилсилилTBS - triethylsilyl

MDA - метандриолMDA - methandriol

Me2SO4 - диметилсульфатMe 2 SO 4 - dimethyl sulfate

MS m/z (ESI): 465,3 [М]+.MS m/z (ESI): 465.3 [M] + .

Пример 91Example 91

1-(2-((2R,4aR,4BS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-гидроксиметил-4а-(метоксиметил)-2,6а-диметилгексадекагидроциклопропа[4,5]циклоопента[1,2-а]фенантрен-7-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил1-(2-((2R,4aR,4BS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-hydroxymethyl-4a-(methoxymethyl)-2,6a-dimethylhexadecahydrocyclopropa[4,5]cyclopenta[1,2-a] phenanthrene-7-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile

MS m/z (ESI): 465,3 [М]+.MS m/z (ESI): 465.3 [M] + .

Пример 92Example 92

1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-метилтио-4а-(метоксиметил)-2,6а-диметилгексадекагидроциклопента[4,5]циклопента[1,2-а]фенантрен-7-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил1-(2-((2R,4aR,4bS,6aS,8bS,8cR,10aR)-2-methylthio-4a-(methoxymethyl)-2,6a-dimethylhexadecahydrocyclopenta[4,5]cyclopenta[1,2-a] phenanthrene-7-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

Пример 92 был синтезирован по следующей конкретной схеме:Example 92 was synthesized using the following specific scheme:

MsCl - метансульфонилхлоридMsCl - methanesulfonyl chloride

DIEA - диизопропилэтиламинDIEA - diisopropylethylamine

MeSNa - метантиолат натрияMeSNa - sodium methanethiolate

DCM - периодинан Десса-МартинаDCM - Dess-Martin periodinane

MS m/z (ESI): 469,3 [М]+.MS m/z (ESI): 469.3 [M] + .

Пример 93Example 93

2-(5-хлор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-((метилтио)метил)гексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он2-(5-chloro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- ((methylthio)methyl)hexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one

MS m/z (ESI): 529,3 [М]+.MS m/z (ESI): 529.3 [M] + .

Пример 94Example 94

2-(4,5-дифтор-1Н-бензо[d][1,2,3]триазол-1-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметил-10-((метилтио)метил)гексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он2-(4,5-difluoro-1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)- 3-hydroxy-3,13-dimethyl-10-((methylthio)methyl)hexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one

MS m/z (ESI): 531,3 [М]+.MS m/z (ESI): 531.3 [M] + .

Пример 95Example 95

2-(3Н-[1,2,3]триазол[4,5-б]пиридин-3-ил)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметил-10-((метилтио)метил)гексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он2-(3H-[1,2,3]triazol[4,5-b]pyridin-3-yl)-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3- hydroxy-3,13-dimethyl-10-((methylthio)methyl)hexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one

MS m/z (ESI): 496,3 [М]+.MS m/z (ESI): 496.3 [M] + .

Пример 96Example 96

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметил-10-((метилсульфонил)метил)гексадекагидро-1Н-циютопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyl-10-((methylsulfonyl)methyl)hexadecahydro-1H-ciutopenta[a] phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

mCPBA - м - хлорнадбензойная кислотаmCPBA - m - chloroperbenzoic acid

MS m/z (ESI): 501,3 [М]+.MS m/z (ESI): 501.3 [M] + .

Пример 97Example 97

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметил-10-((S-метилсульфонимидоил)метил)гексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyl-10-((S-methylsulfonimidoyl)methyl)hexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

MS m/z (ESI): 500,3 [M]+.MS m/z (ESI): 500.3 [M] + .

MS m/z (ESI): 456,3 [M]+.MS m/z (ESI): 456.3 [M] + .

Пример 114Example 114

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенентрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-карбонитрил1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenentrene- 17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

Стадия 1: (5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-оксиран]-17(2Н)-онStep 1: (5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-13-methyltetradecahydrospiro[cyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-oxirane]-17(2H)-one

Eq - эквивалентностьEq - equivalence

Йодид триметилсульфоксония (2,65 г, 12 ммоль) и тетрагидрофуран (50 мл) добавляли последовательно в трехгорлую колбу объемом 100 мл с последующим добавлением трет-бутоксида калия (1,35 г, 12 ммоль) при перемешивании. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 часа Добавляли (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион (3,0 г, 10 ммоль), и реакционный раствор реагировал при комнатной температуре в течение 2 часов. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли для гашения реакции, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали роторным испарением досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этилацетат: 3/1) с получением (5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидроспиро [циклопента[а]фенантрен-3,2'-оксиран]-17(2Н)-она (2,5 г, светло-желтое твердое вещество, выход: 79,5%).Trimethylsulfoxonium iodide (2.65 g, 12 mmol) and tetrahydrofuran (50 ml) were added sequentially to a 100 ml three-neck flask, followed by the addition of potassium tert-butoxide (1.35 g, 12 mmol) with stirring. The reaction solution was stirred at room temperature for 0.5 hour. (5R,8S,9S,10R,13S,14S)-10-fluoro-13-methyltetradecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17(2H)- was added dione (3.0 g, 10 mmol), and the reaction solution was reacted at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous ammonium chloride solution was added to quench the reaction, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic phase was washed with brine (10 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation to dryness. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate: 3/1) to give (5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-13-methyltetradecahydrospiro[cyclopenta[a]phenanthrene-3,2'- oxirane]-17(2H)-one (2.5 g, light yellow solid, yield: 79.5%).

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 2,72-2,67 (m, 2Н), 2,52-2,43 (m, 1H), 2,31-1,06 (m, 21Н), 0,92 (s, 3Н). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.72-2.67 (m, 2H), 2.52-2.43 (m, 1H), 2.31-1.06 (m, 21H), 0.92 (s, 3H).

Стадия 2: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-онStep 2: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-one

(5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-13-метилтетрадекагидроспиро[циклопента[а]фенантрен-3,2'-оксиран]-17(2Н)-он (2,5 г, 7,5 ммоль) растворяли в метанол (50 мл) в односторонней колбе на 100 мл. После перемешивания раствора при комнатной температуре в течение 2-3 минут добавляли метоксид натрия (1,25 г, 22,5 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали при 60°С в течение 5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония, чтобы погасить реакцию, и реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (30 мл). Органическую фазу промывали солевым раствором (10 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали роторным испарением досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир тилацетат: 3/1) с получением (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен- 17-она (1,6 г, светло-желтое твердое вещество, выход: 57,9%).(5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-13-methyltetradecahydrospiro[cyclopenta[a]phenanthrene-3,2'-oxirane]-17(2H)-one (2.5 g, 7.5 mmol ) was dissolved in methanol (50 ml) in a 100 ml one-way flask. After stirring the solution at room temperature for 2-3 minutes, sodium methoxide (1.25 g, 22.5 mmol) was added. After addition was completed, the reaction solution was stirred at 60°C for 5 hours. The reaction solution was cooled to room temperature, a saturated aqueous ammonium chloride solution was added to quench the reaction, and the reaction solution was extracted with ethyl acetate (30 ml). The organic phase was washed with brine (10 ml x 3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated by rotary evaporation to dryness. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether thylacetate: 3/1) to give (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro- 17H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-one (1.6 g, light yellow solid, yield: 57.9%).

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 3,39 (s, 3Н), 3,21 (s, 2Н), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,37-1,04 (m, 21Н), 0,90 (s, 3Н). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.39 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.51-2.40 (m, 1H), 2.37-1.04 ( m, 21H), 0.90 (s, 3H).

Стадия 3: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-олStep 3: (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-ethylidene-10-fluoro-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol

В соответствии со стадией 4 примера 1 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-17Н-циклопента[а]фенантрен-17-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (600 мг, белое твердое вещество, выход: 36,2%).According to Step 4 of Example 1 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-17H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-one was used as a starting material, respectively, the product (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-ethylidene-10-fluoro-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3 was obtained -ol (600 mg, white solid, yield: 36.2%).

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 5,18-4,96 (m, 1H), 3,39 (s, 3Н), 3,20 (s, 2Н), 2,44-0,99 (m, 25Н), 0,90 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.18-4.96 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.20 (s, 2H), 2.44-0.99 ( m, 25H), 0.90 (s, 3H).

Стадия 4: (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-олStep 4: (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-17-(1-hydroxyethyl)-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3 -ol

В соответствии со стадией 5 примера 1 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-этилиден-10-фтор-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол использовали качестве исходного материала, соответственно получали продукт (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-3-ол (600 мг, белое твердое вещество, выход: 95,1%).According to Step 5 of Example 1 (3R,5R,8S,10R,13S,14S)-17-ethylidene-10-fluoro-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-3-ol used as starting material, the product (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-17-(1-hydroxyethyl)-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[ a]phenanthrene-3-ol (600 mg, white solid, yield: 95.1%).

Стадия 5: 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-онStep 5: 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17- yl)ethan-1-one

В соответствии со стадией 6 примера 1 (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-фтор-17-(1-гидроксиэтил)-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопент[а]фенантрен-3-ол использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (500 мг, белое твердое вещество, выход: 83,7%).According to step 6 of example 1 (3R,5R,8S,10R,13S,14S,17R)-10-fluoro-17-(1-hydroxyethyl)-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopent[a ]phenanthrene-3-ol was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13- Methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (500 mg, white solid, yield: 83.7%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 3,40 (s, 3Н), 3,21 (s, 2Н), 2,56-2,47 (m, 1H), 2,39-2,16 (m, 4Н), 2,12 (s, 3Н), 2,07-0,98 (m, 18Н), 0,65 (s, 3Н). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 3.40 (s, 3H), 3.21 (s, 2H), 2.56-2.47 (m, 1H), 2.39-2.16 ( m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.07-0.98 (m, 18H), 0.65 (s, 3H).

Стадия 6: 2-бром- 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-онStep 6: 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one

В соответствии со стадией 1 примера 2 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1H-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 2-бром-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-фторо-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (500 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 82,2%).According to Step 1 of Example 2, 1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a] phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 2-bromo-1-((3R,5R,8S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy was obtained -3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (500 mg, white solid, yield: 82.2%).

Стадия 7: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрилStep 7: 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a ]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексаде кагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (11 г, белое твердое вещество, выход: 17,8%). MS m/z (ESI): 458,3[М+Н]+.According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro- 1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)- 10-Fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexade cahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile (11 g, white solid substance, yield: 17.8%). MS m/z (ESI): 458.3[M+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,87 (s, 1Н), 7,82 (s, 1H), 5,04-4,90 (m, 2H), 3,40 (s, 3Н), 3,22 (s, 2Н), 2,58 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,22-1,01 (m, 22H), 0,71 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.87 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.04-4.90 (m, 2H), 3.40 (s, 3H) , 3.22 (s, 2H), 2.58 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.22-1.01 (m, 22H), 0.71 (s, 3H).

Пример 115Example 115

1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил) этан-1-он1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl )-2-(4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он (25 мг, белое твердое вещество, выход: 37,0%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro- 1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro was obtained -3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one (25 mg, white solid, yield: 37.0%).

MS m/z (ESI): 501,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 501.2[M+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (s, 2H), 5,05-4,82 (m, 2H), 3,40 (s, 3Н), 3,22 (s, 2H), 2,59 (t, J=8,6 Hz, 1H), 2,45-1,05 (m, 22H), 0,72 (s, 3H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.74 (s, 2H), 5.05-4.82 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.22 (s, 2H) , 2.59 (t, J=8.6 Hz, 1H), 2.45-1.05 (m, 22H), 0.72 (s, 3H).

Пример 116Example 116

1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил1-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексадекагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт l-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-фтор-3-гидрокси-3-(метоксиметил)-13-метилгексаде кагидро-1Н-циклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил (19 мг, белое твердое вещество, выход: 30,8%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)-10-fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexadecahydro- 1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product l-(2-((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)- 10-Fluoro-3-hydroxy-3-(methoxymethyl)-13-methylhexade cahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (19 mg, white solid substance, yield: 30.8%).

MS m/z (ESI): 458,3[М+Н]+.MS m/z (ESI): 458.3[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,50 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J=2,4 Hz, 1H), 5,03-4,88 (m, 2H), 3,39 (s, 3H), 3,22 (s, 2H), 2,59 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,38-1,05 (m, 22H), 0,71 (s, 3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.74 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.03-4.88 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.22 (s, 2H), 2.59 (t, J=8.8 Hz, 1H), 2.38-1.05 (m, 22H), 0.71 (s, 3H).

Пример 117Example 117

1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилгексадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethylhexadecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

Стадия 1: ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-метил-3,17-диоксо-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-10Н-циклопента[а]фенантрен-10-ил)метил 4-метилбензолсульфонатStep 1: ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-methyl-3,17-dioxo-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15, 16,17-tetradecahydro-10H-cyclopenta[a]phenanthrene-10-yl)methyl 4-methylbenzenesulfonate

Пиридин (20 мл) и (8R,9S,10S,13S,14S)-10-(гидроксиметил)-13-метил-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3,17(2Н)-дион (6,0 г, 20 ммоль) последовательно добавляли в трехгорлую колбу объемом 100 мл с последующим добавлением 4-метилбензолсульфонилхлорида (11,4). г, 60 ммоль) при перемешивании. Реакционный раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов, затем выливали в баню со льдом и водой для осаждения белого твердого вещества. Твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили, получая продукт ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-метил-3,17-диоксо-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-10Н-циклопента[а]фенантрен-10-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (8,0 г, белое твердое вещество, выход: 88%).Pyridine (20 ml) and (8R,9S,10S,13S,14S)-10-(hydroxymethyl)-13-methyl-1,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15, 16-Dodecahydro-3H-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17(2H)-dione (6.0 g, 20 mmol) was added sequentially to a 100 mL three-neck flask, followed by the addition of 4-methylbenzenesulfonyl chloride (11.4). g, 60 mmol) with stirring. The reaction solution was stirred at room temperature for 12 hours, then poured into an ice-water bath to precipitate a white solid. The solid was filtered, washed with water and dried to give the product ((8R,9S,10S,13S,14S)-13-methyl-3,17-dioxo-1,2,3,6,7,8,9,11, 12,13,14,15,16,17-tetradecahydro-10H-cyclopenta[a]phenanthrene-10-yl)methyl-4-methylbenzenesulfonate (8.0 g, white solid, yield: 88%).

MS m/z (ESI): 457,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 457.2[M+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 7,36 (d, J=8,0 Hz, 2 H), 5,87 (s, 1H), 4,39-4,23 (m, 2H), 2,52-2,47 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,38-2,25 (m, 5H), 2,12-1,70 (m, 7H), 1,65-1,40 (m, 2H), 1,30-1,05 (m, 4H),0,89 (s,3H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 5.87 (s , 1H), 4.39-4.23 (m, 2H), 2.52-2.47 (m, 1H), 2.46 (s, 3H), 2.38-2.25 (m, 5H ), 2.12-1.70 (m, 7H), 1.65-1.40 (m, 2H), 1.30-1.05 (m, 4H), 0.89 (s, 3H).

Стадия 2: (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-метилдодекагидро-17Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3,17(4Н)-дионStep 2: (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-methyldodecahydro-17H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-3,17(4H)-dione

((8R,9S,10S,13S,14S)-13-метил-3,17-диоксо-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17-тетрадекагидро-10Н-циклопента[а]фенантрен- 10-ил)метил-4-метилбензолсульфонат (7,1 г, 15,5 ммоль), уксусную кислоту (300 мл) и воду (300 мл) добавляли в одногорлую колбу объемом 100 мл. После перемешивания реакционного раствора при комнатной температуре в течение 2-3 минут добавляли порошок цинка (35 г, 538 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор реагировал при 120°С в течение 1,5 часов. Реакционный раствор отфильтровывали и фильтрат концентрировали на роторном испарителе досуха. Неочищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии (петролейный эфир/этил ацетат: 35/1) с получением (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-метилдодекагидро-17H-5,10-метаноциклопента[a]фенантрен-3,17(4Н)-дион (2,5 г, белое твердое вещество, выход: 56%).((8R,9S,10S,13S,14S)-13-methyl-3,17-dioxo-1,2,3,6,7,8,9,11,12,13,14,15,16,17 -Tetradecahydro-10H-cyclopenta[a]phenanthrene-10-yl)methyl-4-methylbenzenesulfonate (7.1 g, 15.5 mmol), acetic acid (300 ml) and water (300 ml) were added to a 100 ml one-neck flask. ml. After stirring the reaction solution at room temperature for 2-3 minutes, zinc powder (35 g, 538 mmol) was added. After the addition was completed, the reaction solution was reacted at 120°C for 1.5 hours. The reaction solution was filtered and the filtrate was concentrated to dryness on a rotary evaporator. The crude product was purified by column chromatography (petroleum ether/ethyl acetate: 35/1) to give (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-methyldodecahydro-17H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene- 3,17(4H)-dione (2.5 g, white solid, yield: 56%).

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 2,56-2,53 (m, 2 Н), 2,49-2,27 (m, 2Н), 2,14-1,70 (m, 9Н), 1,55-0,90 (m, 8Н), 0,89 (s, 3Н),0,55 (d, J=6,0 Hz, 1H), 0,45 (d, J=6,0 Hz, 1H). 1H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.56-2.53 (m, 2H), 2.49-2.27 (m, 2H), 2.14-1.70 (m, 9H) , 1.55-0.90 (m, 8H), 0.89 (s, 3H), 0.55 (d, J=6.0 Hz, 1H), 0.45 (d, J=6.0 Hz, 1H).

Стадия 3: (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-17H-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-онStep 3: (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-17H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-one

В соответствии со стадией 3 примера 1 (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-метилдодекагидро-17Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3,17(4Н)-дион использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-17Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-он (белое твердое вещество, выход: 52%).According to Step 3 of Example 1, (5S,8R,9S,10S,13S,14S)-13-methyldodecahydro-17H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-3,17(4H)-dione was used as the starting material , accordingly the product (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-17H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-one (white solid, yield: 52%).

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 2,47-2,39 (m, 1Н), 2,10-1,25 (m, 16H), 1,19 (s, 3Н), 1,15-0,85 (m, 4H), 0,86 (s, 3H), 0,42 (s, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.47-2.39 (m, 1H), 2.10-1.25 (m, 16H), 1.19 (s, 3H), 1.15- 0.85 (m, 4H), 0.86 (s, 3H), 0.42 (s, 2H).

Стадия 4: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-этилиден-3,13-диметилтетрадекагидро-6H-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-олStep 4: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-ethylidene-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-3-ol

В соответствии со стадией 4 примера 1 (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-17Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-этилиден-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-ол (белое твердое вещество, выход: 61,5%).According to Step 4 of Example 1, (3R,5S,8R,9S,10S,13S,14S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-17H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-one was used in as starting material, the product (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-ethylidene-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-3-ol (white solid, yield: 61.5%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 5,15-5,08 (m, 1H), 2,40-1,20 (m, 18Н), 1,19 (s, 3Н), 1,16-0,87(m, 6Н), 086 (s, 3Н), 0,43 (d, J=4,4 Hz, 1H), 0,35(d, J=4,4 Hz, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 5.15-5.08 (m, 1H), 2.40-1.20 (m, 18H), 1.19 (s, 3H), 1.16- 0.87(m, 6H), 086 (s, 3H), 0.43 (d, J=4.4 Hz, 1H), 0.35(d, J=4.4 Hz, 1H).

Стадия 5: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-олStep 5: (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-hydroxyethyl)-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-3-ol

В соответствии со стадией 5 примера 1 (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-этилиден-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-ол использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилтетрадекагидро-6H-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-ол (белое твердое вещество, выход: 100%).According to Step 5 of Example 1, (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-ethylidene-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-3-ol was used in as starting material, the product (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-hydroxyethyl)-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-3 was obtained accordingly -ol (white solid, yield: 100%).

Стадия 6: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-онStep 6: 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) ethan-1-one

В соответствии со стадией 6 примера 1 (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-гидроксиэтил)-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-3-ол использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (белое твердое вещество, выход: 71%).According to step 6 of example 1 (3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S)-17-(1-hydroxyethyl)-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-3 -ol was used as the starting material, and the product 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (white solid, yield: 71%).

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 2,54 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,12 (s, 3Н), 2,10-1,25 (m, 17H), 1,19 (s, 3Н), 1,15-0,72 (m, 4H), 0,60 (s, 3H), 0,41 (d, J=4,4 Hz, 1H), 0,36(d, J=44 Hz, 1H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 2.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 2.10-1.25 (m, 17H), 1 .19 (s, 3H), 1.15-0.72 (m, 4H), 0.60 (s, 3H), 0.41 (d, J=4.4 Hz, 1H), 0.36( d, J=44 Hz, 1H).

Стадия 7: 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил) этан-1-онStep 7: 2-bromo-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl) ethan-1-one

В соответствии со стадией 7 примера 1 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он (белое твердое вещество, выход: 100%).According to step 7 of example 1, 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene- 17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 2-bromo-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13 was obtained -dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one (white solid, yield: 100%).

Стадия 8: 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрилStep 8: 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17yl )-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile

В соответствии со стадией 8 примера 1 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт l-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетра-6H-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-4-карбонитрил (18 мг, белое твердое вещество, выход: 21,9%).According to step 8 of example 1, 2-bromo-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as a starting material, respectively, the product l-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy- 3,13-dimethyltetra-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-4-carbonitrile (18 mg, white solid, yield: 21.9%) .

MS m/z (ESI): 404,2 [М-17]+.MS m/z (ESI): 404.2 [M-17] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,86 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,05-4,85 (m, 2H), 2,61 (t, J=8,8 Hz, 1H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,10-1,95 (m, 2H), 1,90-1,25 (m, 15H), 1,19 (s, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,66 (s, 3H), 0,43-0,38 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.86 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.05-4.85 (m, 2H), 2.61 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 2.25-2.15 (m, 1H), 2.10-1.95 (m, 2H), 1.90-1.25 (m, 15H), 1.19 (s, 3H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.66 (s, 3H), 0.43-0.38 (m , 2H).

Пример 118Example 118

1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl) -2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он был использован в качестве исходного материала, соответственно, продукт 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-оксоэтил)-1Н-пиразол-3-карбонитрил (10,5 мг, твердое вещество белого цвета, выход: 15,4%) был получен.According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as the starting material, respectively, the product 1-(2-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy -3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazole-3-carbonitrile (10.5 mg, white solid, yield: 15 .4%) was obtained.

MS m/z (ESI): 404,2 [M-H2O+H]+.MS m/z (ESI): 404.2 [MH 2 O+H] + .

1Н ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,48 (d, J=2,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J=2,4 Hz, 1H) δ,10-4,85 (m, 2H), 2,61 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,24-1,98 (m, 3H), 1,90-1,25 (m, 15H), l,16(s, 3H), 1,15 -1,05 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,43-0,37 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.48 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.4 Hz, 1H) δ,10-4.85 ( m, 2H), 2.61 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2.24-1.98 (m, 3H), 1.90-1.25 (m, 15H), l.16 (s, 3H), 1.15 -1.05 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H), 0.43-0.37 (m , 2H).

Пример 119Example 119

1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил)этан-1-он1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl)ethan-1-one

В соответствии со стадией 2 примера 2 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукт 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(4-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил) этан-1-он (10,5 мг, белое твердое вещество, выход: 15,4%).According to Step 2 of Example 2, 2-bromo-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as a starting material, respectively, the product 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13 was obtained -dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl) ethan-1-one (10.5 mg, white solid substance, yield: 15.4%).

MS m/z (ESI): 465,2 [М+Н]+.MS m/z (ESI): 465.2 [M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,72 (s, 2Н), 5,10-4,85 (m, 2Н), 2,61 (t, J=8,9 Hz, 1H), 2,26-1,98 (m, 3Н), 1,90-1,25 (m, 15H), 1,19(s, 3Н), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,43-0,37 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.72 (s, 2H), 5.10-4.85 (m, 2H), 2.61 (t, J=8.9 Hz, 1H), 2 .26-1.98 (m, 3H), 1.90-1.25 (m, 15H), 1.19(s, 3H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.90 -0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H), 0.43-0.37 (m, 2H).

Пример 120 и Пример 121Example 120 and Example 121

1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он (120)1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2- (1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethan-1-one (120)

1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноцикло пента[а] фенантрен-17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он(121)1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2 -(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethan-1-one(121)

В соответствии со стадией 8 примера 6 2-бром-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)этан-1-он использовали в качестве исходного материала, соответственно получали продукты 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен- 17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол- 1-ил)этан-1-он (120) (7,2 мг, белое твердое вещество, выход: 12,2%) и l-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-гидрокси-3,13-диметилтетрадекагидро-6Н-5,10-метаноциклопента[а]фенантрен-17-ил)-2-(1Н-1,2,3-триазол-1-ил)этан-1-он (121) (10 мг, белое твердое вещество, выход: 17,1%).According to step 8 of example 6, 2-bromo-1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[ a]phenanthrene-17-yl)ethan-1-one was used as a starting material, respectively, the products 1-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13 were obtained -dimethyltetradecahydro-6H-5,10-methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethan-1-one (120) (7.2 mg , white solid, yield: 12.2%) and l-((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)-3-hydroxy-3,13-dimethyltetradecahydro-6H-5,10- methanocyclopenta[a]phenanthrene-17-yl)-2-(1H-1,2,3-triazol-1-yl)ethan-1-one (121) (10 mg, white solid, yield: 17.1% ).

Пример 120:Example 120:

MS m/z (ESI): 398,2[М+Н]+.MS m/z (ESI): 398.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 2H), 5,26-5,20 (m, 2H), 2,59 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,24-1,95 (m, 3H), 1,90-1,25 (m, 15H), l,19(s, 3H), 1,15-1,05 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,70 (s, 3H), 0,43-0,37 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.68 (s, 2H), 5.26-5.20 (m, 2H), 2.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2 .24-1.95 (m, 3H), 1.90-1.25 (m, 15H), l.19(s, 3H), 1.15-1.05 (m, 1H), 0.90 -0.80 (m, 2H), 0.70 (s, 3H), 0.43-0.37 (m, 2H).

Пример 121:Example 121:

MS m/z (ESI): 398,2[M+H]+.MS m/z (ESI): 398.2[M+H] + .

1H ЯМР (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 5,35-5,10 (m, 2H), 2,66 (t, J=8,0 Hz, 1H), 2,25-1,97 (m, 3H), 1,90-1,25 (m, 15H), l,20(s, 3H), 1,13-1,05 (m, 1H), 0,90-0,80 (m, 2H), 0,67 (s, 3H), 0,43-0,36 (m, 2H). 1 H NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ 7.76 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 5.35-5.10 (m, 2H), 2.66 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.25-1.97 (m, 3H), 1.90-1.25 (m, 15H), l.20(s, 3H), 1.13-1.05 (m, 1H), 0.90-0.80 (m, 2H), 0.67 (s, 3H), 0.43-0.36 (m, 2H).

Биологический анализ и оценкаBiological analysis and evaluation

Настоящее изобретение дополнительно описано ниже в сочетании со следующими примерами испытаний, которые не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.The present invention is further described below in conjunction with the following test examples, which are not intended to limit the scope of the present invention.

I. Испытание способности соединения согласно настоящему изобретению к связыванию рецептора ГАМКА I. Testing the ability of a compound of the present invention to bind to the GABA A receptor

1.1. Экспериментальная цель. Целью этого тестового примера является измерение способности соединения аллостерически ингибировать связывание блокатора ионных каналов (трет-бутилбициклофосфоротионат (TBPS)) с рецептором ГАМКА.1.1. Experimental purpose. The purpose of this test case is to measure the ability of a compound to allosterically inhibit the binding of an ion channel blocker (tert-butyl bicyclophosphorothionate (TBPS)) to the GABA A receptor.

Экспериментальные инструменты:Experimental tools:

1.2 Экспериментальные процедуры1.2 Experimental procedures

1.2.1 Экстракция клеточной мембраны коры головного мозга:1.2.1 Extraction of cerebral cortex cell membrane:

1. Выделяют кору головного мозга самцов крыс Sprague-Dawley.1. The cerebral cortex of male Sprague-Dawley rats is isolated.

2. Предварительно охлажденный 0,32 М раствор сахарозы (одну таблетку ингибитора протеазы добавляют на 100 мл) добавляют в кору головного мозга (объем раствора сахарозы в 10 раз превышал объем коры головного мозга). Смесь измельчают с помощью гомогенизатора из стеклоткани на 50 мл порциями и хорошо перемешивают.2. A pre-cooled 0.32 M sucrose solution (one protease inhibitor tablet is added per 100 ml) is added to the cerebral cortex (the volume of sucrose solution is 10 times the volume of the cerebral cortex). The mixture is crushed using a glass cloth homogenizer into 50 ml portions and mixed well.

3. Смесь центрифугируют при 1500 g, при 4°С в течение 10 минут и собирают супернатант.3. The mixture is centrifuged at 1500 g, at 4°C for 10 minutes and the supernatant is collected.

4. Смесь центрифугируют при 20000 g, при 4°С в течение 30 минут и отбрасывают супернатант.4. The mixture is centrifuged at 20,000 g, at 4°C for 30 minutes and the supernatant is discarded.

5. Осадок ресуспендиркют с предварительно охлажденным фосфатным буферным солевым раствором (PBS) (одну таблетку ингибитора протеазы добавляют на 100 мл). В среднем на крысу добавляют 4 мл PBS, и смесь хорошо перемешивают с помощью стеклянного гомогенизатора ткани.5. The sediment is resuspended with pre-cooled phosphate buffered saline (PBS) (one protease inhibitor tablet added per 100 ml). An average of 4 ml of PBS was added per rat and the mixture was mixed well using a glass tissue homogenizer.

6. Смесь центрифугируют при 10000 g, при 4°С в течение 10 минут и отбрасывают супернатант.6. The mixture is centrifuged at 10,000 g, at 4°C for 10 minutes and the supernatant is discarded.

7. Стадии 5 и 6 повторяют три раза.7. Steps 5 and 6 are repeated three times.

8. Наконец, осадок ресуспендируют с 4 объемами PBS. Полученный раствор дозируют, замораживают в жидком азоте и хранят при минус 80°С.8. Finally, the pellet is resuspended with 4 volumes of PBS. The resulting solution is dosed, frozen in liquid nitrogen and stored at minus 80°C.

9. Концентрацию белка измеряют методом бицинхониновой кислоты (ВСА).9. Protein concentration is measured using the bicinchoninic acid (BCA) method.

1.2.2 Анализ связывания 35S-TBPS1.2.2 35S-TBPS binding assay

1. 230 мкл PBS добавляют в каждую лунку лунки планшета объемом 1,1 мл.1. 230 µl PBS is added to each well of a 1.1 ml plate.

2. 60 мкл раствора мембраны клеток коры головного мозга (5 мкг/мкл) добавляют в каждую лунку и смесь хорошо перемешивали.2. 60 µl of cortical cell membrane solution (5 µg/µl) was added to each well and the mixture was mixed well.

3. Добавляли тестируемое соединение (3 мкл на лунку) и планшет инкубируют при 25°С в течение 5 минут. Концентрация ДМСО составляла 1%. Начальная концентрация соединения составляла 1 мкМ, и было проведено 3-кратное разбавление в градиенте, чтобы получить всего 8 градиентов и 2 повторения. 1% ДМСО использовали в качестве отрицательного контроля, а 10 мкМ Р026-2 использовали в качестве положительного контроля.3. Test compound (3 μl per well) was added and the plate was incubated at 25°C for 5 minutes. The DMSO concentration was 1%. The initial compound concentration was 1 μM, and a 3-fold gradient dilution was performed to obtain a total of 8 gradients and 2 replicates. 1% DMSO was used as a negative control, and 10 μM P026-2 was used as a positive control.

4. ГАМК добавляют в конечной концентрации 5 мкМ и инкубируют при 25°С в течение 5 минут. Готовят 1 мМ раствор ГАМК и в каждую лунку добавляли 1,5 мкл раствора.4. GABA is added at a final concentration of 5 µM and incubated at 25°C for 5 minutes. A 1 mM GABA solution was prepared and 1.5 μL of the solution was added to each well.

5. 35S-TBPS добавляли в конечной концентрации 2 нМ. Концентрация изотопного маточного раствора составляла 9,7 мкМ. После 100-кратно го разбавления PBS в каждую лунку добавляют 6 мкл разбавленного раствора изотопов.5. 35S-TBPS was added at a final concentration of 2 nM. The concentration of the isotope stock solution was 9.7 μM. After 100-fold dilution with PBS, 6 μl of diluted isotope solution is added to each well.

6. Планшет инкубируют при 4°С в течение 20 часов.6. The plate is incubated at 4°C for 20 hours.

7. Планшет FilterMate GF/C предварительно обрабатывают 0,5% PEI и инкубируют при 4°С в течение 1 часа.7. FilterMate GF/C plate is pretreated with 0.5% PEI and incubated at 4°C for 1 hour.

8. Планшет FilterMate GF/C дважды промывают универсальным коллектором, каждый раз по 50 мл PBS.8. The FilterMate GF/C plate is washed twice with the universal manifold with 50 mL of PBS each time.

9. Реакционный раствор переносят на пластину GF/C и каждую лунку промывают 4 раза 900 мкл PBS.9. The reaction solution is transferred to a GF/C plate and each well is washed 4 times with 900 µl PBS.

10. Промытую пластину GF/C помещают при 55°С и сушат в течение 10 минут.10. The washed GF/C plate is placed at 55°C and dried for 10 minutes.

11. 40 мкл сцинтилляциоиного раствора добавляют в каждую лунку, и значение СРМ считывали с помощью TopCount.11. 40 µl of scintillation solution was added to each well and the CPM value was read using TopCount.

1.2.3 Метод экспериментальной обработки данных:1.2.3 Method of experimental data processing:

В эксперименте значение СРМ (число импульсы в минуту) считывалось с помощью TopCount. Согласно показаниям экспериментальных групп с высоким контролем (ДМСО) и низким контролем (10 мкМ положительного соединения) процент ингибирования рассчитывали на основе следующей формулы:In the experiment, the CPM (pulses per minute) value was read using TopCount. According to the readings of the high control (DMSO) and low control (10 μM positive compound) experimental groups, the percentage of inhibition was calculated based on the following formula:

% Ингибирования = 100 × (СРМВерхний контроль- СРМОбразец)/(СРМВерхний контроль- СРМНижний контроль)% Inhibition = 100 × (CPM Upper Control - CPM Sample )/(CPM Upper Control - CPM Lower Control )

IC50 соединения рассчитывали по следующей нелинейной логической формуле с 4-ям параметрами:The IC 50 of a compound was calculated using the following nonlinear logical formula with 4 parameters:

Y = Низ + (Верх-Низ)/(1+10∧ ((LogIC50-X)*HillSlope (Крутизна наклона))),Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10 ∧ ((LogIC 50 -X)*HillSlope)),

где:Where:

X представляет собой логарифм концентрации соединения,X is the logarithm of the concentration of the compound,

Y представляет собой % ингибирования.Y represents % inhibition.

Влияние соединения согласно настоящему изобретению на активность связывания TBPS было определено с помощью вышеуказанного теста, и измеренные значения IC50 показаны в таблице 1.The effect of the compound of the present invention on the binding activity of TBPS was determined using the above test, and the measured IC 50 values are shown in Table 1.

Вывод: соединения согласно настоящему изобретению оказывают значительное ингибирующее влияние на активность связывания TBPS.Conclusion: The compounds of the present invention have a significant inhibitory effect on the binding activity of TBPS.

II. Фармакокинетический анализ на мышах Balb/cII. Pharmacokinetic analysis in Balb/c mice

1. Цель испытания:1. Purpose of the test:

Мышей Balb/c использовали в качестве подопытных животных. Фармакокинетическое поведение у мышей (плазма и ткань мозга) соединений Примера 2, Примера 5, Примера 7, Примера 12, Примера 18, Примера 23, Примера 26, Примера 38, Примера 41, Примера 50, Примера 51 и Примера 66 перорально вводили в дозе 5 мг/кг.Balb/c mice were used as experimental animals. Pharmacokinetic behavior in mice (plasma and brain tissue) of the compounds of Example 2, Example 5, Example 7, Example 12, Example 18, Example 23, Example 26, Example 38, Example 41, Example 50, Example 51 and Example 66 orally administered at a dose 5 mg/kg.

2. Протокол испытаний:2. Test report:

2.1 Тестовые составы:2.1 Test compounds:

Соединения примера 2, примера 5, примера 7, примера 12, примера 18, примера 23, примера 26, примера 38, примера 41, примера 50, примера 51 и примера 66 согласно настоящему изобретению, полученные заявителем.Compounds of example 2, example 5, example 7, example 12, example 18, example 23, example 26, example 38, example 41, example 50, example 51 and example 66 according to the present invention, obtained by the applicant.

2.2 Подопытные животные:2.2 Experimental animals:

Самцов мышей Balb/c приобретают у Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD с сертификатом №SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794.Male Balb/c mice were purchased from Shanghai Jiesijie Laboratory Animal Co., LTD with certificate No. SCXK (Shanghai) 2013-0006 N0.311620400001794.

2.3 Введение:2.3 Introduction:

В каждой группе было 24 самца мышей Balb/c. После ночного голодания мышам Balb/c вводят перорально испытуемое соединение в дозе введения 5 мг/кг и объеме введения 10 мл/кг.There were 24 male Balb/c mice in each group. After an overnight fast, Balb/c mice were orally administered the test compound at an administration dose of 5 mg/kg and an administration volume of 10 ml/kg.

2.4 Сбор образцов:2.4 Sample collection:

0,2 мл крови берут из сердца перед введением и через 0, 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 и 24 часа после введения. Образцы хранят в пробирках EDTA-K2 и центрифугируют в течение 6 минут при 4°С, 6000 об/мин для отделения плазмы. Образцы плазмы хранят при минус 80°С. Мышей умерщвляют с помощью СО2, и всю мозговую ткань вынимают, взвешивают, помещают в центрифужную пробирку объемом 2 мл и храняти при минус 80°С.0.2 ml of blood is taken from the heart before administration and 0, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 and 24 hours after administration. Samples are stored in EDTA-K 2 tubes and centrifuged for 6 minutes at 4°C, 6000 rpm to separate plasma. Plasma samples are stored at minus 80°C. Mice are sacrificed with CO 2 and all brain tissue is removed, weighed, placed in a 2 ml centrifuge tube and stored at −80°C.

2.5 Обработка образцов:2.5 Sample processing:

1) 160 мкл ацетонитрила добавляют к 40 мкл образца плазмы для осаждения, а затем смесь центрифугируют в течение 5-20 минут при 3500 × g.1) 160 µl of acetonitrile is added to 40 µl of plasma sample to precipitate, and then the mixture is centrifuged for 5-20 minutes at 3500 × g.

2) 90 мкл ацетонитрила, содержащего внутренний стандарт (100 нг/мл), добавляют к 30 мкл образцов плазмы и гомогената мозга для осаждения, а затем смесь центрифугируют в течение 8 минут при 13000 об/мин.2) 90 μl of acetonitrile containing internal standard (100 ng/ml) is added to 30 μl of plasma and brain homogenate samples to precipitate, and then the mixture is centrifuged for 8 minutes at 13,000 rpm.

3) 70 мкл обработанного супернатанта отбирают и добавляют к 70 мкл воды и перемешивают вихревым потоком в течение 10 минут. 20 мкл смеси отбирают для анализа концентрации испытуемого соединения с помощью ЖХ/МС/МС (Жидкостная хроматография с тандемной масс-спектрометрией) Анализ LC/MS/MS: АВ Sciex API 4000 Qtrap.3) 70 μl of the treated supernatant is collected and added to 70 μl of water and vortexed for 10 minutes. 20 µl of the mixture is taken to analyze the concentration of the test compound using LC/MS/MS (Liquid Chromatography with Tandem Mass Spectrometry) LC/MS/MS Analysis: AB Sciex API 4000 Qtrap.

2.6 Жидкостный хроматографический анализ2.6 Liquid chromatographic analysis

Условия жидкостной хроматографии: насос Shimadzu LC-20AD.Liquid chromatography conditions: Shimadzu LC-20AD pump.

Хроматографическая колонка: Agilent ZORBAX XDB-C18 (50×2,1 мм, 3,5 мкм); Подвижная фаза: элюент А представлял собой 0,1% муравьиную кислоту в воде, а элюент В представлял собой ацетонитрил.Chromatography column: Agilent ZORBAX XDB-C18 (50×2.1 mm, 3.5 µm); Mobile phase: eluent A was 0.1% formic acid in water and eluent B was acetonitrile.

Скорость потока: 0,4 мл/минFlow rate: 0.4ml/min

Время элюции: 0-4,0 минуты, элюент выглядит следующим образом:Elution time: 0-4.0 minutes, eluent is as follows:

3. Результаты испытаний и анализ3. Test results and analysis

Основные параметры фармакокинетики были рассчитаны WinNonlin 6.1. Результаты фармако кинетического теста на мышах приведены в Таблице 2 ниже:The main pharmacokinetic parameters were calculated by WinNonlin 6.1. The results of the pharmacokinetic test in mice are shown in Table 2 below:

Из результатов фармакокинетического теста на мышах в таблице видно, что соединения примеров настоящего изобретения показали хорошие метаболические свойства, и как AUC экспозиции, так и максимальная концентрация Cmax в крови показали хорошие результаты.From the results of the pharmacokinetic test on mice in the table, it can be seen that the compounds of the examples of the present invention showed good metabolic properties, and both the AUC of exposure and the maximum concentration of Cmax in the blood showed good results.

III. Фармакодинамический тест in vivo на модели принудительного плавания на мышахIII. In vivo pharmacodynamic test in a forced swimming model in mice

3.1 Экспериментальная цель3.1 Experimental purpose

Антидепрессивный эффект соединения оценивали по модели принудительного плавания на мышах.The antidepressant effect of the compound was assessed using a forced swimming model in mice.

3.2 Основные приборы и реагенты эксперимента3.2 Basic instruments and reagents of the experiment

3.2.1 Инструменты3.2.1 Tools

Устройство для принудительного плавания (JLBehv-FSC-4, Shanghai Jiliang Software Technology Co., Ltd.).Forced floating device (JLBehv-FSC-4, Shanghai Jiliang Software Technology Co., Ltd.).

3.2.2 Реагенты3.2.2 Reagents

Натрий карбоксиметилцеллюлоза (CMC-Na, SLBV9664, Sigma)Sodium carboxymethylcellulose (CMC-Na, SLBV9664, Sigma)

Tween 80 (BCBV8843, Sigma)Tween 80 (BCBV8843, Sigma)

3.2.3 Испытуемые соединения3.2.3 Test compounds

Соединения примера 2, примера 5, примера 7, примера 18, примера 23, примера 26 и примера 50 согласно настоящему изобретению, полученные заявителем.Compounds of example 2, example 5, example 7, example 18, example 23, example 26 and example 50 according to the present invention, obtained by the applicant.

3.3 Экспериментальные процедуры3.3 Experimental procedures

3.3.1 Адаптация:3.3.1 Adaptation:

Самцов мышей ICR (25-35 г) адаптируют в тестовой среде за 3 дня до теста принудительного плавания.Male ICR mice (25-35 g) were acclimated to the test environment 3 days before the forced swim test.

3.3.2 Группировка и введение:3.3.2 Grouping and introduction:

В соответствии с дизайном исследования, мышей случайным образом группируют в день перед исследованием в соответствии с массой тела, по 12 мышей в каждой группе. Перед тестом соединения каждого примера вводят внутрижелудочно в соответствии с их Tmax в фармакокинетическом тесте на мышах мозга следующим образом:According to the study design, mice were randomly grouped on the day before the study according to body weight, with 12 mice in each group. Before the test, the compounds of each example are administered intragastrically according to their Tmax in the mouse brain pharmacokinetic test as follows:

1) модельная группа (0,5% CMC-Na+1% раствор Tween 80, перорально 10 мл/кг);1) model group (0.5% CMC-Na + 1% Tween 80 solution, orally 10 ml/kg);

2) соединения примера 2, примера 5, примера 7, примера 18, примера 23, примера 26 и примера 50 (10 мг/кг, перорально, 10 мл/кг).2) compounds of example 2, example 5, example 7, example 18, example 23, example 26 and example 50 (10 mg/kg, orally, 10 ml/kg).

При введении соединения каждого примера суспендируют в 0,5% растворе CMC-Na-1% Tween 80 до желаемой концентрации.Upon administration, the compounds of each example are suspended in a 0.5% CMC-Na-1% Tween 80 solution to the desired concentration.

3.3.2 Тест принудительного плавания:3.3.2 Forced swimming test:

Через 0,5-1 час после введения мышей ICR помещают в устройство для принудительного плавания (прозрачный стеклянный барабан (глубина воды 18 см, температура воды 25-26°С), одна мышь на аквариум) и заставляли плавать в течение 6 минут. Устройство для принудительного плавания регистрировало время плавания мышей ICR в течение всех 6 минут, и данные последних четырех минут использовали для анализа данных. Мышей вынимали сразу же после теста на плавание, вытирали насухо и помещали обратно в их исходные клетки.0.5-1 hour after administration, ICR mice were placed in a forced swimming device (transparent glass drum (water depth 18 cm, water temperature 25-26°C), one mouse per tank) and forced to swim for 6 minutes. The forced swim device recorded the swimming time of the ICR mice for the entire 6 minutes, and data from the last four minutes was used for data analysis. Mice were removed immediately after the swim test, dried, and returned to their original cages.

Примечание: критерий для определения времени неподвижности состоит в том, что мышь перестает бороться в воде и плавает, и есть только легкие движения конечностей, чтобы держать голову плавающей на воде.Note: The criterion for determining immobility time is that the mouse stops struggling in the water and floats, and there is only slight movement of the limbs to keep the head floating on the water.

3.4 Анализ данных3.4 Data analysis

Процент времени плавания=100*время плавания/240 сек.Swimming time percentage=100*swimming time/240 sec.

3.5 Данные испытаний:3.5 Test data:

3.6 Результаты испытаний3.6 Test results

Из приведенных выше результатов видно, что соединения примеров настоящей заявки могут значительно сократить кумулятивное время неподвижности мышей с принудительным плаванием и оказывать значительное антидепрессивное действие.From the above results, it can be seen that the compounds of the examples of the present application can significantly reduce the cumulative immobility time of forced swimming mice and have a significant antidepressant effect.

Время неподвижности в течение последних четырех минут для соединения примера 2 имело значительную разницу по сравнению с таковым в модельной группе; и время неподвижности в течение последних четырех минут для соединений Примера 5, Примера 23 и Примера 50 имело очень существенное различие по сравнению с таковым в модельной группе.The time of immobility during the last four minutes for compound Example 2 had a significant difference compared to that of the model group; and the time of immobility during the last four minutes for the compounds Example 5, Example 23 and Example 50 had a very significant difference compared to that in the model group.

IV. Фармакодинамический тест in vivo на модели индуцированной PTZ эпилепсии у мышейIV. In vivo pharmacodynamic test in a mouse model of PTZ-induced epilepsy

4.1 Цель теста4.1 Purpose of the test

Была создана модель PTZ-индуцированной эпилепсии у мышей CD-I, и противоэпилептический эффект соединений примера 5 и примера 23 оценивали с использованием данной модели.A model of PTZ-induced epilepsy in CD-I mice was established, and the antiepileptic effect of the compounds of Example 5 and Example 23 was evaluated using this model.

4.2 Метод испытания4.2 Test method

4.2.1 Испытуемые животные4.2.1 Test animals

30 самцов мышей CD-I были приобретены у Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd. Испытуемые животные были адаптированы в комнате для животных в третьем здании Shanghai ChemPartner Co., Ltd за 7 дней до испытания. Средняя масса тела животных в день испытания составила 32,2±0,2 грамма. Кормовая среда: 5 животных на клетку, комнатная температура 23±2°С, 12/12 часов цикла света и темноты, свободный доступ к еде и воде.30 male CD-I mice were purchased from Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co. Ltd. The test animals were acclimated in the animal room in the third building of Shanghai ChemPartner Co., Ltd 7 days before the test. The average body weight of the animals on the day of testing was 32.2±0.2 grams. Food environment: 5 animals per cage, room temperature 23±2°C, 12/12 hour light/dark cycle, free access to food and water.

Мыши были случайным образом сгруппированы для испытания в день испытания.Mice were randomly grouped for testing on the test day.

4.2.2 Испытуемые соединения4.2.2 Test compounds

Соединения примера 5 и примера 23 (приготовленные заявителем). Испытуемые соединения хранили в холодильнике при 4°С.Compounds of Example 5 and Example 23 (prepared by the Applicant). The test compounds were stored in a refrigerator at 4°C.

4.2.1 Испытательное оборудование4.2.1 Test equipment

1 мл стерильный одноразовый шприц с иглой (приобретено у Zhejiang Kangdelai Medical Devices Co., Ltd.)1ml sterile disposable syringe with needle (purchased from Zhejiang Kangdelai Medical Devices Co., Ltd.)

Пипетка: Eppendorf Research Plus (100-1000 мкл)Pipette: Eppendorf Research Plus (100-1000 µl)

Вихревой смеситель: Kylin-Bell Vortex 5Vortex Mixer: Kylin-Bell Vortex 5

Ультразвуковой инструмент: ультразвуковой очиститель JL-360Ultrasonic Tool: JL-360 Ultrasonic Cleaner

Весы: точные весы METTLER TOLEDO XS204Scales: precision scales METTLER TOLEDO XS204

Весы: электронные весы METTLER TOLEDO XS6002SScales: electronic scales METTLER TOLEDO XS6002S

Коробка из плексигласа: длина 25 см * ширина 15 см * высота 15 см с одной непрозрачной боковой стенкой, изготовленная на заказ компанией Suzhou Fengshi Laboratory Animal Equipment Co., LtdPlexiglas box: length 25cm * width 15cm * height 15cm with one opaque side wall, custom made by Suzhou Fengshi Laboratory Animal Equipment Co., Ltd

3-канальный таймер: Oregon/Model NO. WB-3883-channel timer: Oregon/Model NO. WB-388

4.2.2 Группировка животных для испытания4.2.2 Grouping of animals for testing

1) Носитель/PTZ: 0,5% CMC-Na+1% Tween-80 (10 мл/кг, перорально), вводят за 0,5 часа до введения PTZ; PTZ (120 мл / кг, подкожно), вводимого до испытания;1) Vehicle/PTZ: 0.5% CMC-Na+1% Tween-80 (10 ml/kg, orally), administered 0.5 hour before PTZ administration; PTZ (120 ml/kg, subcutaneous) administered before testing;

2) 3 мг/кг соединений примеров/PTZ: соединения примера 5 и примера 23 (3 мг/кг, 10 мл/кг, перорально) вводят за 0,5 часа до введения PTZ; PTZ (120 мл/кг, подкожно), вводимого до испытания.2) 3 mg/kg of compounds of examples/PTZ: compounds of example 5 and example 23 (3 mg/kg, 10 ml/kg, orally) are administered 0.5 hour before administration of PTZ; PTZ (120 ml/kg, subcutaneous) administered prior to testing.

4.3 Экспериментальные процедуры4.3 Experimental procedures

4.3.1 Состав растворителя4.3.1 Solvent composition

1) 0,5% CMC-NA+1% Твин-80 (объем введения: 10 мл/кг):1) 0.5% CMC-NA+1% Tween-80 (injection volume: 10 ml/kg):

1 г натрий-карбоксиметилцеллюлозы точно взвешивают и добавляют в колбу для растворителя на 250 мл, затем добавляют 150 мл дважды дистиллированной воды. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов с помощью магнитной мешалки для получения однородного и прозрачного раствора. Медленно добавляют 2 мл Твин-80 и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 часов, чтобы получить однородный и прозрачный раствор. Раствор медленно переносят в мерную колбу на 200 мл и добавляют дважды дистиллированную воду до постоянного объема 200 мл. Раствор переносят в колбу для растворителя на 250 мл и перемешивают в течение 1 часа с помощью магнитной мешалки для получения однородного и прозрачного раствора.1 g of sodium carboxymethyl cellulose is accurately weighed and added to a 250 ml solvent flask, then 150 ml of double distilled water is added. The mixture is stirred at room temperature for 4 hours using a magnetic stirrer to obtain a homogeneous and clear solution. Slowly add 2 ml of Tween-80 and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours to obtain a homogeneous and clear solution. The solution is slowly transferred into a 200 ml volumetric flask and double distilled water is added to a constant volume of 200 ml. The solution is transferred into a 250 ml solvent flask and stirred for 1 hour using a magnetic stirrer to obtain a homogeneous and clear solution.

2) 30% гидроксипропил-β-циклодекстрин:2) 30% hydroxypropyl-β-cyclodextrin:

Точно взвешивают 30,6122 г гидроксипропил-β-циклодекстрина (чистота 98%) и добавляют в бутылку с растворителем объемом 100 мл, затем добавляют 60 мл дважды дистиллированной воды. Смесь перемешивают вихревой смесью в течение 3 минут и обрабатывают ультразвуком при комнатной температуре в течение 15 минут для получения однородного и прозрачного раствора. Добавляют дважды дистиллированную воду до постоянного объема 100 мл, перемешивали вортексом в течение 1 минуты и обрабатывали ультразвуком при комнатной температуре в течение 5 минут для получения однородного и прозрачного раствора.Accurately weigh 30.6122 g of hydroxypropyl-β-cyclodextrin (98% purity) into a 100 ml solvent bottle, then add 60 ml of double distilled water. The mixture is vortexed for 3 minutes and sonicated at room temperature for 15 minutes to obtain a homogeneous and clear solution. Add double distilled water to a constant volume of 100 ml, vortex for 1 minute and sonicate at room temperature for 5 minutes to obtain a homogeneous and clear solution.

4.3.2 Состав испытуемого соединения4.3.2 Composition of the test compound

1) 12 мг/мл PTZ (доза: 120 мг/кг; объем введения: 10 мл/кг):1) 12 mg/ml PTZ (dose: 120 mg/kg; injection volume: 10 ml/kg):

248 мг PTZ точно взвешивают и добавляют в коричневую колбу объемом 40 мл, затем добавляют 20,667 мл физиологического раствора. Смесь перемешивают вихревой смесью в течение 2 минут и обрабатывают ультразвуком при комнатной температуре в течение 2 минут для получения однородного и прозрачного раствора (концентрация: 12 мг/мл).248 mg of PTZ is accurately weighed and added to a 40 ml brown flask, then 20.667 ml of saline is added. The mixture is vortexed for 2 minutes and sonicated at room temperature for 2 minutes to obtain a homogeneous and clear solution (concentration: 12 mg/ml).

2) 0,3 мг/мл соединений примера 5 или примера 23 (доза: 3 мг/кг; объем введения: 10 мл/кг):2) 0.3 mg/ml of compounds of example 5 or example 23 (dose: 3 mg/kg; administration volume: 10 ml/kg):

Определенное количество 0,5% CMC-NA+1% Tween-80 было взято и добавлено в колбу, содержащую определенное количество соединений примера 5 или примера 23.A specified amount of 0.5% CMC-NA+1% Tween-80 was taken and added to a flask containing a specified amount of Example 5 or Example 23 compounds.

Смесь перемешивалась вихревой смесью в течение 3 минут и обрабатывалась ультразвуком, при комнатной температуре в течение 15 минут до получения однородной суспензии (концентрация: 0,3 мг/мл).The mixture was vortexed for 3 minutes and sonicated at room temperature for 15 minutes until a homogeneous suspension was obtained (concentration: 0.3 mg/ml).

4.3.3 Метод испытания4.3.3 Test method

1) Подопытных животных переносят в операционную для адаптации к окружающей среде за 1 час до испытания;1) Experimental animals are transferred to the operating room to adapt to the environment 1 hour before the test;

2) животных случайным образом группируют, помечают и взвешивают;2) animals are randomly grouped, marked and weighed;

3) Соединения примера 5 и примера 23 вводят соответственно за 1 час до введения PTZ или 0,5% CMC-NA+1% Tween-80, соединения примера 5 и примера 23 вводят соответственно за 0,5 часа до введения PTZ;3) The compounds of example 5 and example 23 are administered, respectively, 1 hour before the administration of PTZ or 0.5% CMC-NA+1% Tween-80, the compounds of example 5 and example 23 are administered, respectively, 0.5 hour before the administration of PTZ;

4) PTZ (120 мг/кг) вводят подкожно перед тестовым наблюдением, и этот момент времени записывают как точку начала наблюдения;4) PTZ (120 mg/kg) was administered subcutaneously before test observation, and this time point was recorded as the start point of observation;

5) После введения PTZ животное сразу же помещают в ящик для наблюдения и наблюдали в течение 30 минут, и регистрируют следующее: а) инкубационный период первых клонических судорог, б) инкубационный период первых генерализованных тонических судорог, в) количество клонических судорог, г) количество генерализованных тонических судорог, д) время смерти животного, е) если у животного не было припадков в течение 30-минутного периода наблюдения, был зарегистрирован инкубационный период 1800 сек, а количество судорог было зафиксировано как 0.5) After PTZ administration, the animal is immediately placed in the observation box and observed for 30 minutes, and the following is recorded: a) incubation period of the first clonic seizures, b) incubation period of the first generalized tonic seizures, c) number of clonic seizures, d) number generalized tonic seizures, e) time of death of the animal, f) if the animal was seizure-free during the 30-minute observation period, an incubation period of 1800 seconds was recorded and the number of seizures was recorded as 0.

Клонические судороги: генерализованные клонические судороги у животных длится более 3 секунд и сопровождается падением;Clonic convulsions: generalized clonic convulsions in animals last more than 3 seconds and are accompanied by a fall;

Тонические судороги: конечности выпрямляются на 90° к телу;Tonic convulsions: limbs straighten 90° to the body;

6) Наблюдают и регистрируют возможные побочные эффекты, вызванные препаратом после введения, их можно разделить на четыре уровня:6) Possible side effects caused by the drug after administration are observed and recorded, they can be divided into four levels:

Нет: нормальноNo normal

Мягкая седацияMild sedation

Умеренная седацияModerate sedation

Сильная седацияStrong sedation

7) Испытание проводилось с 12:00 до 16:30.7) The test was carried out from 12:00 to 16:30.

4.4 Адаптация к окружающей среде4.4 Adaptation to the environment

Подопытных животных переносят в операционную для адаптации к окружающей среде за 1 час до испытания.Experimental animals are transferred to the operating room for adaptation to the environment 1 hour before the test.

4.5 Группировка и введение4.5 Grouping and introduction

Мышей случайным образом группируют, помечают и взвешивают; 10 мышей в группе. Испытуемое соединение вводят перорально при объеме введения 10 мл/кг за 30-60 минут до введения PTZ.Mice are randomly grouped, tagged, and weighed; 10 mice per group. The test compound is administered orally at an administration volume of 10 ml/kg 30-60 minutes before PTZ administration.

4.6 Моделирование и тестирование PTZ4.6 PTZ Simulation and Testing

PTZ (120 мг/кг) вводят подкожно перед тестовым наблюдением, и этот момент времени записывают как точку начала наблюдения; после введения PTZ животное сразу же помещают в ящик для наблюдения и наблюдают в течение 30 минут и регистрируют следующее: а) инкубационный период первых клонических судорог, б) инкубационный период первых генерализованных тонических судорог, в) количество клонических судорог, г) количество генерализованных тонических судорог, д) время смерти животного. Если у животного не было судорог в течение 30-минутного периода наблюдения, инкубационный период записывался как 1800 секунд, а количество записывалось как 0.PTZ (120 mg/kg) was administered subcutaneously before test observation, and this time point was recorded as the start point of observation; After PTZ administration, the animal is immediately placed in the observation box and observed for 30 minutes and the following is recorded: a) incubation period of the first clonic seizures, b) incubation period of the first generalized tonic seizures, c) number of clonic seizures, d) number of generalized tonic seizures , e) time of death of the animal. If the animal did not have a seizure during the 30-minute observation period, the incubation period was recorded as 1800 seconds and the number was recorded as 0.

4.7 Анализ данных4.7 Data analysis

Все данные измерений были выражены как среднее значение ± стандартная ошибка среднего и проанализированы с помощью статистического программного обеспечения Prism 6.0.All measurement data were expressed as mean ± SEM and analyzed using Prism 6.0 statistical software.

4.8 Данные испытаний:4.8 Test data:

4.9 Результаты испытаний4.9 Test results

Соединения из примеров значительно продлевают инкубационный период клонических судорог и генерализованных тонических судорог и уменьшают количество клонических судорог и генерализованных тонических судорог по сравнению с контрольной группой. Соединения из примеров могут защитить 60% животных от гибели, значительно продлить инкубационный период до смерти и оказать хорошее противоэпилептическое действие.Example compounds significantly prolong the incubation period of clonic seizures and generalized tonic seizures and reduce the number of clonic seizures and generalized tonic seizures compared to the control group. The compounds from the examples can protect 60% of animals from death, significantly prolong the incubation period before death, and have a good antiepileptic effect.

Claims (23)

1. Соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль:1. A compound of formula (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof: где Z выбран из группы, состоящей из -CH2-, -CH2NH-, -CH2O-, -NH- и -NHSO2-;where Z is selected from the group consisting of -CH 2 -, -CH 2 NH-, -CH 2 O-, -NH- and -NHSO 2 -; кольцо A выбрано из группы, состоящей из:ring A is selected from the group consisting of: Ra выбран из группы, состоящей из атома водорода, циано, галогена, нитро, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, C1-6 галогеналкила, C3-6 циклоалкила, C1-6 гидроксиалкила, оксазолил, -(CH2)n1SR23 и -(CH2)n1C(O)OR23;R a is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, nitro, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 1-6 hydroxyalkyl, oxazolyl, - (CH 2 ) n1 SR 23 and -(CH 2 ) n1 C(O)OR 23 ; R23 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-6 алкила;R 23 is selected from the group consisting of a hydrogen atom and a C 1-6 alkyl; n1 представляет собой целое число, равное 0 или 1; иn1 is an integer equal to 0 or 1; And x представляет собой целое число, равное 0, 1 или 2.x is an integer equal to 0, 1, or 2. 2. Соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где кольцо А выбрано из группы, состоящей из:2. A compound of formula (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein ring A is selected from the group consisting of: 3. Соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, где Ra выбран из группы, состоящей из атома водорода, циано, галогена, нитро, C1-3 алкила, C1-3 алкокси, C1-3 галогеналкила, циклопропила, оксазолила, -SR23 и -C(O)OR23;3. A compound of formula (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1 or 2, wherein R a is selected from the group consisting of hydrogen, cyano, halogen, nitro, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 haloalkyl, cyclopropyl, oxazolyl, -SR 23 and -C(O)OR 23 ; R23 выбран из группы, состоящей из атома водорода и C1-3 алкила.R 23 is selected from the group consisting of a hydrogen atom and a C 1-3 alkyl. 4. Соединение формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-3,4. A compound of formula (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of paragraphs. 1-3, где Z выбран из группы, состоящей из -CH2-.where Z is selected from the group consisting of -CH 2 -. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль, выбранное из группы, состоящей из:5. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof selected from the group consisting of: 6. Применение соединения формулы (VIII) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-5 для получения лекарственного средства, регулирующего рецептор ГАМКA (ГАМК - Гамма-аминомасляная кислота).6. Use of a compound of formula (VIII) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims. 1-5 to obtain a drug that regulates the GABA A receptor (GABA - Gamma-aminobutyric acid). 7. Применение по п. 6, где лекарственное средство, регулирующее рецептор ГАМКA, используют для лечения заболевания, связанного с ЦНС (центральная нервная система), где указанное заболевание, связанное с ЦНС, выбрано из группы, состоящей из расстройства сна, расстройства настроения, расстройства шизофренического спектра, спазматического расстройства, расстройства памяти и/или когнитивного расстройства, дискинезии, расстройства личности, расстройства аутистического спектра, боли, черепно-мозговой травмы, сосудистого заболевания, расстройства, связанного со злоупотреблением психоактивными веществами и/или синдрома отмены или звона в ушах.7. Use according to claim 6, wherein the GABA A receptor regulating drug is used to treat a CNS (central nervous system) related disease, wherein said CNS related disease is selected from the group consisting of a sleep disorder, a mood disorder , schizophrenia spectrum disorder, spasmodic disorder, memory disorder and/or cognitive disorder, dyskinesia, personality disorder, autism spectrum disorder, pain, traumatic brain injury, vascular disease, substance abuse disorder and/or withdrawal or tingling syndrome ears.
RU2020129059A 2018-02-11 2019-01-31 Regulators of derivatives of steroids, methods of their obtaining and use RU2803499C1 (en)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810141153.6 2018-02-11
CN201810180543.4 2018-03-05
CN201810491114.9 2018-05-21
CN201811407557.1 2018-11-23

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2803499C1 true RU2803499C1 (en) 2023-09-14

Family

ID=

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2458065C2 (en) * 2006-11-21 2012-08-10 Юмекрайн Аб New steroid compounds showing higher water solubility and metabolism resistance, and methods for preparing them
WO2014169831A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
WO2016061527A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
TW201629015A (en) * 2014-11-25 2016-08-16 第一三共股份有限公司 Hydronaphthoquinoline derivatives
WO2016134301A2 (en) * 2015-02-20 2016-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
RU2015149008A (en) * 2013-04-17 2017-05-22 Сейдж Терапьютикс, Инк. 19-NOR C3, 3-DISPLACED C21-N-PYRAZOLYL STEROIDS AND WAYS OF THEIR APPLICATION
WO2017156103A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2458065C2 (en) * 2006-11-21 2012-08-10 Юмекрайн Аб New steroid compounds showing higher water solubility and metabolism resistance, and methods for preparing them
WO2014169831A1 (en) * 2013-04-17 2014-10-23 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-disubstituted c21-c-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
RU2015149008A (en) * 2013-04-17 2017-05-22 Сейдж Терапьютикс, Инк. 19-NOR C3, 3-DISPLACED C21-N-PYRAZOLYL STEROIDS AND WAYS OF THEIR APPLICATION
WO2016061527A1 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Sage Therapeutics, Inc. Compositions and methods for treating cns disorders
TW201629015A (en) * 2014-11-25 2016-08-16 第一三共股份有限公司 Hydronaphthoquinoline derivatives
WO2016134301A2 (en) * 2015-02-20 2016-08-25 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
WO2017156103A1 (en) * 2016-03-08 2017-09-14 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Gabriel Martinez Botella et al., Neuroactive Steroids. 2. 3α-Hydroxy-3β-methyl-21-(4-cyano-1H-pyrazol-1'-yl)-19-nor-5β- pregnan-20-one (SAGE-217): A Clinical Next Generation Neuroactive Steroid Positive Allosteric Modulator of the (γ-Aminobutyric Acid)A Receptor, J. Med. Chem., 60 (18), стр. 7810-7819, 2017. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7438956B2 (en) Steroid derivative modulator, its production method and application
CN113999277B (en) Steroid derivative regulator, preparation method and application thereof
JP2023052094A (en) Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
EA029774B1 (en) Compounds
KR20190065429A (en) Oxysterol and its use
CN110950884B (en) Di-ring derivative-containing inhibitor, preparation method and application thereof
CN109952298A (en) Indole carboxamides analog derivative, preparation method and its application in medicine
AU2022376961A1 (en) Inhibitors of hif-2alpha and methods of use thereof
CN117715904A (en) CDK2 degrading agents and uses thereof
RU2803499C1 (en) Regulators of derivatives of steroids, methods of their obtaining and use
TW202115036A (en) Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidines and their preparation methods and pharmaceutical uses
JP2023501306A (en) Benzothiophene derivative regulators, their preparation and use
KR20220066262A (en) Salts and crystalline forms of steroid derivative modulators
RU2797408C2 (en) Regulators-derivatives of steroids, methods of their obtaining and their use
TWI768465B (en) Tetrahydroindazole derivatives and their preparation
CN117881657A (en) Phenyl-sulfamoyl-benzoic acid derivatives as ERAP1 modulators