EA029774B1 - Compounds - Google Patents

Compounds Download PDF

Info

Publication number
EA029774B1
EA029774B1 EA201691514A EA201691514A EA029774B1 EA 029774 B1 EA029774 B1 EA 029774B1 EA 201691514 A EA201691514 A EA 201691514A EA 201691514 A EA201691514 A EA 201691514A EA 029774 B1 EA029774 B1 EA 029774B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
pharmaceutically acceptable
methyl
compound
lcms
Prior art date
Application number
EA201691514A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
EA201691514A1 (en
Inventor
Сяо Дин
Цянь Лю
Инся Сан
Луиджи Пьеро Стази
Цзехун Вань
Бовей Цао
Колин Майкл Эдж
Original Assignee
Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед filed Critical Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед
Publication of EA201691514A1 publication Critical patent/EA201691514A1/en
Publication of EA029774B1 publication Critical patent/EA029774B1/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Abstract

The present invention relates to novel compounds that inhibit LRRK2 kinase activity, processes for their preparation, to compositions containing them and to their use in the treatment of or prevention of diseases characterized by LRRK2 kinase activity, for example Parkinson's disease, Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Description

Изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют активность ЬККК2 киназы, к способам их получения, к композициям, содержащим такие соединения, и к их применению для лечения или профилактики заболеваний, характеризующихся активностью ЬККК2 киназы, например болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера и амиотрофического бокового склероза (АЬ8).

029774 Β1

029774

Родственные заявки

Настоящая заявка испрашивает приоритет на основании международной заявки РСТ № РСТ/СЫ2014/000139, поданной 29 января 2014 года в Ведомство по защите интеллектуальной собственности Китайской Народной Республики, полное содержание которой включено в настоящую заявку посредством ссылки.

Область техники, к которой относится изобретения

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, которые ингибируют активность ЬККК2 киназы, к способам их получения, к содержащим их композициям и к их применению для лечения заболеваний, характеризующихся активностью ЬККК2 киназы, например, болезни Паркинсона, амиотрофического бокового склероза (АЬ8) и болезни Альцгеймера.

Уровень техники

Болезнь Паркинсона (РЭ) представляет собой нейродегенеративное расстройство, характеризующееся селективной дегенерацией и клеточной гибелью допаминергических нейронов в области черного вещества головного мозга. Болезнь Паркинсона, как правило, считалась спорадической и неизвестной этиологии, но в последние 15 лет произошло важное продвижение в понимании генетической основы этого заболевания и ассоциированных патогенных механизмов. Одним важным аспектом такого продвижения является выяснение роли белка ЬККК2 (богатой лейцином повторной киназы 2). Ряд миссенсмутаций в ЬККК2 гене прочно связывают с аутосомальной доминантной болезнью Паркинсона в исследованиях наследственности (см. ^02006068492 и ^02006045392; Τπηίι апб Ратгет 2013, Ыа!иге Ре\ае\ук ίη №иго1о§у 9: 445-454; Райап-Рш/ е! а1., 2013, 1. Раткшкоп'к Эйеаке 3: 85-103). 020198 мутация в ЬККК2 представляет собой наиболее часто встречающуюся миссенс-мутацию, и она ассоциирована с клиническим фенотипом, который близко напоминает спорадическую болезнь Паркинсона. ЬККК2 020198 мутация также присутствует в приблизительно 1,5% случаев спорадической болезни Паркинсона (см. 0Пкк е! а1., 2005, Ьапсе!, 365: 415-416). В дополнение к известным патогенным кодирующим мутациям в ЬККК2, были идентифицированы дополнительные кодирующие аминокислоты варианты ЬККК2, которые также ассоциируются с риском развития болезни Паркинсона (см. Кокк е! а1., 2011 Ьапсе! Ыеиго1оду 10: 898-908). Кроме того, общегеномные исследования (0\УЛ8) идентифицировали ЬККК2 как локус восприимчивости к болезни Паркинсона, и это говорит о том, что ЬККК2 также может иметь отношение к случаям спорадической болезни Паркинсона без мутаций, которые вызывают аминокислотные замены в ЬККК2 белке, (см. 8а!аке е! а1. , 2009 Ыа!иге 0епейск 41:1303-1307; 8ипоп-8апс11е/ е! а1 2009 Ыа!иге Оепейек 41: 1308-1312)

ЬККК2 является членом КОСО семейства белков, и все члены этого семейства имеют общие для них пять консервативных доменов. Наиболее типичная патогенная мутация 020198 возникает в высококонсервативном киназном домене ЬККК2. Эта мутация приводит к повышению активности ЬККК2 киназы в щ νίΙΐΌ ферментных анализах рекомбинантных ЬККК2 белков (см. 1а1ее1 е! а1., 2007, Вюсйеш 1, 405: 307-317) и в ЬККК2 белках, очищенных из выделенных у пациента 020198 ΡΌ клеток (см. Э/ашко е! а1. , 2010 Вюскеш. 1. 430: 405-413). Также было показано, что менее часто встречающаяся ЬККК2 патогенная мутация, которая приводит к аминокислотной замене на другом остатке, К1441, повышает активность ЬККК2 киназы путем снижения скорости гидролиза ОТР посредством ОТР-азного домена ЬККК2 (см. Оио е! а1., 2007 Ехр Се11 Кек. 313: 3658-3670; \\ек1 е! а1., 2007 Нит. Мо1 Оеп. 16: 223-232). Поэтому данные свидетельствуют о том, что киназная и ОТР-азная активности ЬККК2 имеют важное значение для патогенеза, и что киназный домен ЬККК2 может регулировать общую функцию ЬККК2 (см. Сооккоп, 2010 Ыа!. Кеу. Ыеигокск 11: 791-797).

Есть данные, показывающие, что повышенная активность ЬККК2 киназы ассоциируется с нейронной токсичностью в моделях клеточных культур (см. 8ιηί11ι е! а1. , 2006 Ыа!иге Ыеигокаепсе 9: 1231-1233), и соединения-ингибиторы киназы защищают против ЬККК2-опосредованной клеточной гибели (см. Ьее е! а1. , 2010 Ыа!. Меб. 16: 998-1000).

Было обнаружено, что индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (1Р8Ск), выделенные у пациентов с ЬККК2 020198 болезнью Паркинсона, демонстрируют дефекты в невритных отростках и повышенную восприимчивость к ротенону, что можно улучшить либо путем генетической коррекции 020198 мутации, либо обработки клеток малыми молекулами-ингибиторами активности ЬККК2 киназы (см. Кешкатб! е! а1. , 2013 Се11 8!ет Се11 12: 354-367). Повышенное митохондриальное повреждение, ассоциированное с ЬККК2 020198 мутацией в 18РСк, также блокируется путем генетической коррекции 020198 мутации (см. 8апбегк е! а1., 2013 №итоЬю1. Э1к. 62: 381-386).

Дополнительные свидетельства связывают ЬККК2 функцию и дисфункцию с аутофагиялизосомальными путями (см. Мап/ош апб Ьедак, 2013 РакеЬ 1. 27:3234-3429). ЬККК2 белки приводят к дефектам в шаперон-опосредованной аутофагии, которые отрицательно влияют на способность клеток расщеплять альфа-синуклеин (Отепк!еш е! а1., 2013 Ыа!иге Ыеигокск 16 394-406). В других клеточных моделях было показано, что селективные ингибиторы ЬККК2 стимулируют макроаутофагию (см. Мап/ош е! а1., 2013 ВВА Мо1. Се11 Кек. 1833: 2900-2910). Эти данные говорят о том, что малые молекулы, являющиеся ингибиторами активности ЬККК2 киназы, могут быть полезны для лечения заболеваний, характеризующихся дефектами в клеточном протеостазе, которые являются результатом аберрантных аутофа- 1 029774

гия/лизосомальных путей деградации, включая формы болезни Паркинсона, ассоциированные с ОБА мутациями (см. 8\\лп апб 8аипбег8-Ри11тап 2013 Сигг. Ыеиго1. №иго8с1 Кер. 13: 368), другие альфасинуклеинопатии, тауопатии, болезнь Альцгеймера (см. Ы е! а1. , 2010 Ыеигобедеп. Όίδ. 7: 265-271) и другие нейродегенеративные заболевания (см. Νίχοη 2013 Ыа1. Меб. 19: 983-997) и болезнь Гоше (см. Ае§1Ьгоек е! а1. , 2011 Тгепб8. Мо1. Меб. 17: 485-493). Кроме того, существенно повышенные уровни ЬККК2 мРНК также наблюдали в фибробластах пациентов с болезнью Ниманна-Пика Типа С (№С) по сравнению с фибробластами нормальных субъектов, и это указывает на то, что аберрантная ЬККК2 функция может играть роль в лизосомальных расстройствах (см. Кеббу е! а1., 2006 РЬО8 Опе 1 (1):е19 бог 10.1371/_)оита1.ропе.0000019 - 8ирроШп§ шТогтайоп Эа1а8е1 81). Это наблюдение говорит о том, что ингибиторы ГККК2 могут быть полезны для лечения ΝΡΟ

Также сообщалось, что РЭ-ассоциированная О20198 мутантная форма ЬККК2 усиливает фосфорилирование тубулин-ассоциированного Таи (см. 1<а\уакапи е! а1., 2012 РЬо8 ΟΝΕ 7: е30834, бо1 10.1371), и были предложены модели заболевания, в которых ГККК2 действует выше от патогенных эффектов Таи и альфа-синуклеина (см. Таутап8 & Сооккоп, 2010, ВюЕ88ау8 32: 227-235). В подтверждение этого, экспрессию ЬККК2 связывают с повышенной агрегацией нерастворимого Таи и повышенным фосфорилированием Таи в трансгенной мышиной модели (см. Вабеу е! а1., 2013 Ас!а №игораЛ. 126:809-827). Сообщалось о том, что чрезмерная экспрессия РЭ патогенного мутантного белка ЬККК2 К1441О вызывает симптомы болезни Паркинсона и гиперфосфорилирование Таи в трансгенных мышиных моделях (см. Ы, Υ. е! а1. 2009, №1иге №иго8с1епсе 12: 826-828). Поэтому эти данные предполагают, что ингибиторы киназной каталитической активности ГККК2 могут быть полезными для лечения таупатий, характеризующихся гиперфосфорилированием Таи, таких как болезнь агрирофильных зерен, болезнь Пика, кортикобазальная дегенерация, прогрессирующий супрануклеарный паралич и наследственная фронтотемпоральная деменция и паркинсонизм, связанные с хромосомой 17 (РТЭР-17) (см. Ооебей, М апб 1аке8, К (2005) ВюсНеписа е! Вюркузюа Ас!а 1739, 240-250). Кроме того, ингибиторы ЬККК2 могут быть полезны для лечения других заболеваний, характеризующихся пониженными уровнями допамина, таких как симптомы синдрома отмены/рецидив, связанные с привыканием к чрезмерному употреблению лекарственных средств (см. Ко!1тап е! а1., 2008, Ргод. Вгат Кек, 172: 385).

Другие исследования также показали, что чрезмерная экспрессия О20198 мутантной формы ЬККК2 приводит к дефектам в пролиферации и миграции нейропрогениторных клеток субвернтрикулярной зоны (8νΖ) в трансгенных мышиных моделях (см. Аппег е! а1., 2011 №игоЬю1. Όίκ. 41: 706-716) и уменьшает длину и разветвление нейритов в моделях клеточных культур (см. ЭасН8е1 е! а1., 2010 Рагкшкошкт & Ке1а!еб Э18огбег8 16: 650-655). Более того, сообщалось о том, что средства, которые промотируют 8νΖ нейропрогениторную клеточную пролиферацию и миграцию, также улучшают неврологические последствия после ишемического поражения в моделях инсульта у грызунов (см. Ζ1κπι§ е! а1. , 2010 1. №иго8с1. Кек. 88: 3275-3281). Эти данные говорят о том, что соединения, которые ингибируют аберрантную активность ЬККК2, могут быть полезны для лечений, предназначенных для стимуляции восстановления функций ЦНС после нейронального поражения, такого как ишемический инсульт, травматическое поражение головного мозга, поражения спинного мозга.

Также были выявлены мутации в ЬККК2, которые клинически ассоциированы с переходом от умеренных когнитивных нарушений (МС1) к болезни Альцгеймера (см. АО2007149798). Эти данные говорят о том, что ингибиторы активности ЬККК2 киназы могут быть полезными для лечения заболеваний, таких как болезнь Альцгеймера, другие деменции и родственные нейродегенеративные расстройства.

Аберрантную регуляцию нормальных ЬККК2 белков также наблюдали в некоторых больных тканях и моделях заболевания. Нормальные механизмы трансляционного контроля ЬККК2 посредством т1К-205 вызывают беспокойство в некоторых спорадических РЭ случаях, где существенные снижения уровней т1К-205 в образцах головного мозга РЭ пациентов совпадают с повышенными уровнями ЬККК2 белка в этих образцах (см. С1ю е! а1. , (2013) Нит. Мо1. Оеп. 22: 608-620). Поэтому ингибиторы ЬККК2 можно использовать для лечения спорадических РЭ пациентов, которые имеют повышенные уровни нормальных ЬККК2 белков.

В экспериментальной модели болезни Паркинсона у обезьян наблюдается повышение ЬККК2 мРНК такое, которое соотносится с уровнем Ь-допа, индуцируемой дискинезии (см. Ниг1еу, М.1 е! а1. , 2007 Еиг. 1. №игокс1. 26: 171-177). Это говорит о том, что ингибиторы ЬККК2 могут быть полезными для облегчения таких дискинезии.

Сообщалось о существенно повышенных уровнях ЬККК2 мРНК в образцах биопсии мышц АГ8 пациентов (см. 8Ы11Ьапк е! а1., 2011 Атуо1горЫс Ьа!ега1 8с1егок1к 12: 250-256) Предполагают, что повышенные уровни активности ЬККК2 киназы могут быть характерным признаком АЬ8. Поэтому эти наблюдения показывают, что ингибитор ЬККК2 может быть полезным для лечения АЬ8.

Также есть данные, показывающие, что активность ЬККК2 киназы может играть роль в опосредовании микроглиальных провоспалительных ответов (см. МоеЫе е! а1., 2012, 1. №иго8с1епсе 32: 16021611). Это наблюдение говорит о возможном применении ингибиторов ЬККК2 для лечения аберрантных нейровоспалительных механизмов, которые способствуют развитию ряда нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, ВИЧ-индуцированную

- 2 029774

деменцию, амиотрофический боковой склероз, ишемический инсульт, травматическое поражение головного мозга и поражение спинного мозга. Некоторые свидетельства также показывают, что ЕККК2 играет роль в регуляции дифференциаци клеток-предшественников нейронов ΐη νϊΐΓΟ (см. МйозеУ1е, I. е! а1. , 2009 Мо1. Ыеигойедеп. 4: 25). Эти данные говорят о том, что ингибиторы ЕККК2 могут быть полезными для получения клеток-предшественников нейронов ΐη νϊΐΓΟ для последующего терапевтического применения в клеточной терапии расстройств ЦНС.

Сообщалось о том, что пациенты с болезнью Паркинсона, имеющие ЕККК2 С20198 мутацию, демонстрируют повышенную частоту не-кожных раковых заболеваний, включая рак почек, молочной железы, легкого, предстательной железы, а также острый миелогенный лейкоз (ЛМЬ). Поскольку существуют доказательства, показывающие, что 020198 мутация в ЕККК2 повышает каталитическую активность ЕККК2 киназного домена, малые молекулы, являющиеся ингибиторами ЕККК2, могут быть полезными для лечения раковых заболеваний, например рака почки, рака молочной железы, рака легкого, рака предстательной железы (например, солидных опухолей) и рака крови (см.. ЛМЬ; 8аипйегз-Ри11тап е! а1., 2010, Моνетеηΐ ЭНогйегз, 25:2536-2541; 1п2е1Ьегд е! а1., 2012 Ыеиго1о§у 78: 781-786). Также сообщалось об амплификации и чрезмерной экспрессии ЕККК2 в папиллярных почечных и тиреоидных карциномах, где кооперативность между ЕККК2 и МЕТ онкогеном может промотировать рост и выживание опухолевых клеток (см. Ьооуепда е! а1., 2011 ΡΝΑ8 108: 1439-1444.)

Некоторые исследования дали основания предположить такую генетическую ассоциацию обычных ЬККК2 вариантов с восприимчивостью к анкилозирующему спондилиту (см. Эапоу Р, е! а1., 2010. РЬо8 Оепе!.; 6(12) :е1001195; и лепрозной инфекции, (см. Ейапд ЕК, е! а1. 2009, N Епд1 I Мей. 361:2609-18.) Эти данные говорят о том, что ингибиторы ЕККК2 могут быть полезными для лечения анкилозирующего спондилита и лепрозной инфекции.

Мета-анализ трех полногеномных сканов для болезни Крона выявил ряд локусов, ассоциированных с заболеванием, включая локус, содержащий ЕККК2 ген (см. Вагге!! е! а1., 2008, №!иге Оепейез, 40: 955962). Также появились данные, что ЕККК2 представляет собой ΙΕΝ-γ ген-мишень, который может быть вовлечен в сигнальные пути, связанные с патогенезом болезни Крона (см. Оагйе! е! а1., 2010, I. 1ттипо1оду, 185: 5577-5585). Эти данные говорят о том, что ингибиторы ЕККК2 могут быть полезны для лечения болезни Крона.

В качестве гена-мишени ΙΕΝ-γ, ЕККК2 также может играть роль в Т-клеточных механизмах, которые лежат в основе других заболеваний иммунной системы, таких как рассеянный склероз и ревматоидный артрит. Еще одна потенциальная применимость ингибиторов ЕККК2 вытекает из опубликованных данных, что В лимфоциты образуют крупную популяцию ЕККК2-экспрессирующих клеток (см. Маекаша е! а1. 2010, ВВКС 392: 431-435). Это говорит о том, что ингибиторы ЕККК2 могут быть эффективными для лечения заболеваний иммунной системы, для которых истощение В-клеток является, или может быть, эффективным при заболеваниях, таких как лимфомы, лейкозы, рассеянный склероз (см. Кау е! а1., 2011 I. 1ттипо1. 230: 109), ревматоидный артрит, системная красная волчанка, аутоиммунная гемолитическая анемия, истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура (ΙΤΡ), синдром Эванса, васкулит, буллезные кожные расстройства, сахарный диабет 1 типа, синдром Шегрена, синдром Девика и воспалительные миопатии (см. Епде1 е! а1. , 2011 РЬагтаео1. ^ν. 63: 127-156; Нотат е! а1., 2010 I. Сйп. №иготизси1аг ОНеазе 12: 91-102).

Сущность изобретения

Изобретение обеспечивает, в первом аспекте, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль

где К1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-3 алкоксила, С1-3 алкила и галогена;

К2 представляет собой С1-5 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, С^ алкоксила, галогена и СN или К2 представляет собой -(СКаКь)п-У, где

п имеет значение 0, 1 или 2,

в каждом случае Ка и КЬ независимо представляют собой Н или метил,

Υ представляет собой:

1) 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1.3 алкила, галогена, ОН, оксетанила, С1.3 галогеналкила и морфолинила;

2) С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН, оксетанила, С1-3 галогеналкила и морфо- 3 029774

линила, или

3)

любой из которых необязательно может быть замещен одной ОН

группой;

К3 выбран из группы, состоящей из Н, Οι_3 алкоксила, Οι_3 алкила, С3-6 циклоалкила и галогена;

К4 представляет собой СН или Ν;

К5 представляет собой Н, ΟΝ или метил; и

К6 выбран из группы, состоящей из Οι_3 алкокси и -О-СН2-С3_6 циклоалкила.

В следующем аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

В следующем аспекте изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении или профилактике болезни Паркинсона или болезни Альцгеймера.

Подробное описание изобретения

Перечисленные выше и другие аспекты настоящего изобретения теперь будут описаны более подробно с учетом описания и методологий, представленных в настоящей заявке. Должно быть понятно, что изобретение может быть воплощено в различных формах, и его не следует рассматривать как ограничиваемое вариантами осуществления, описанными в настоящей заявке. Скорее, эти варианты осуществления представлены таким образом, чтобы настоящее раскрытие было исчерпывающим и полным и полностью раскрывало объем изобретения для специалистов в данной области.

Терминология, используемая в описании изобретения, предназначена для описания конкретных вариантов осуществления только и не предназначена для ограничения изобретения. Как это используется в описании вариантов осуществления изобретения и прилагаемой формулы изобретения, предполагается, что формы единственного числа, указываемые артиклями "а", "ап" и "Фе", включают также формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное. Также, как используется в настоящей заявке, "и/или" относится к, и охватывает их, любой и всем возможным комбинациям одного или нескольких объединяемых перечисленных объектов. Также должно быть понятно, что термины "включает" и/или "включающий", когда они используются в настоящем описании, означают присутствие указанных признаков, целых чисел, стадий, процедур, элементов и/или компонентов, но не исключают присутствия или добавления одного или нескольких других признаков, целых чисел, стадий, процедур, элементов, компонентов и/или групп.

Как правило, номенклатура, используемая в настоящей заявке, и лабораторные процедуры в органической химии, медицинской химии, биологии, описанные в настоящей заявке, являются такими, которые хорошо известны и широко используются в данной области техники. Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящей заявке, как правило, имеют такое же значение, которое обыкновенно известно средним специалистам в области, к которой относится настоящее раскрытие. В случае, когда есть несколько определений для термина, используемого в настоящей заявке, преимущество имеют те, которые представлены в данном разделе, если не указано иное.

Все патенты, патентные заявки и публикации, на которые имеются ссылки в настоящей заявке, включены посредством ссылки во всей их полноте. В случае противоречий в теминологии, преимущество имеет настоящее описание.

А. Определения.

Как используется в настоящей заявке, "алкил" относится к одновалентной насыщенной углеводородной цепи, содержащей указанное количество атомов углерода. Например, Οι-3 алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 3 атомов углерода. Οι-5 алкил относится к алкильной группе, содержащей от 1 до 5 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными. В некоторых вариантах осуществления, разветвленные алкильные группы могут иметь одно, два или три ответвления. Примеры алкильных групп включают, но не

ограничиваются этим, метил, метилэтил, этил, пропил (н-пропил и изопропил), метилпропил, бутил (н-бутил, изобутил и трет-бутил), пентил (н-пентил, изопентил и неопентил) и гексил.

Как используется в настоящей заявке, "алкокси" относится к группе -О-алкил. Например, С1-5 алкоксильные группы содержат от 1 до 5 атомов углерода. С1-3 алкоксильные группы содержат от 1 до 3 атомов углерода. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются этим, метокси, этокси, пропокси, бутокси и пентилокси.

Как используется в настоящей заявке, "циклоалкил" относится к насыщенному моноциклическому углеводородному кольцу, включающему от 3 до 10 атомов углерода в качестве атомов-членов в кольце. Например, С3-6 циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода в качестве атомов-членов в кольце. Например, С4-6 циклоалкил содержит от 4 до 6 атомов углерода в качестве атомов-членов в кольце. Примеры циклоалкила включают циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Как используется в настоящей заявке, "энантиомерный избыток" или "эи" представляет собой из- 4 029ΊΊ4

быток одного энантиомера относительно другого, выраженный в виде процент. Как результат, поскольку оба энантиомера присутствуют в равных количествах в рацемической смеси, энантиомерный избыток равен нулю (эи=0%). Однако если один энантиомер обогащен таким образом, что он составляет 95% продукта, энантиомерный избыток составляет 90% (количество обогащенного энантиомера 95% минус количество другого энантиомера 5%).

Как используется в настоящей заявке, "галоген" относится к фтору (Р), хлору (С1), брому (Вг) или иоду (I). "Галоген" относится к галогеновым радикалам: фтору (-Р), хлору (-С1), брому (-Вг) или иоду (-I).

Как используется в настоящей заявке, "галогеналкил" относится к алкильной группе, как она определена выше, содержащей один или несколько атомов галогена, выбранных из Р, С1, Вг и I, которые замещены по любому или всем атомам углерода алкильной группы путем замещения атомов водорода, связанных с атомами углерода. Например, С.'|-3галогеналкил относится к С3-3 алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена. В некоторых вариантах осуществления, "галогеналкил" относится к алкильной группе, замещенной одним или несколькими атомами галогена, независимо, выбранными из Р и С1. Примеры галогеналкильных групп включают, но не ограничиваются этим, хлорметил, бромэтил, трифторметил, дихлорметил, дифторметил и дифторэтил.

Как используется в настоящей заявке, "4-6-членный гетероциклил" относится к 4-6-членному моногетероциклическому кольцу, которое является насыщенным и которое содержит один или два гетероатома, независимо, выбранных из Ν, 8 и О. Примеры 4-6-членного гетероцикла включают, но не ограничиваются этим, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидрофуранил, пирролидинил, пиперидинил, оксетанил, морфолинил и азетидинил.

Как используется в настоящей заявке, "замещенный", в отношении группы, указывает, что один или несколько атомов водорода, связанных с атомом-членом (например, атомом углерода) в этой группе, замещены заместителем, выбранным из группы указанных заместителей. Должно быть понятно, что термин "замещенный" включает подразумеваемое условие, что такое замещение соответствует с допустимой валентности замещенного атома и заместителя, и что замещение приводит к стабильному соединению (т.е. такому, у которого не происходит самопроизвольная трансформация, такая как в результате перегруппировки, циклизации или элиминирования, и которое является достаточно стойким, чтобы пережить выделение из реакционной смеси). Когда указывается, что группа может содержать один или несколько заместителей, один или несколько (в соответствии со случаем) атомов-членов в этой группе могут быть замещены. Кроме того, отдельный атом-член в этой группе может быть замещен более чем одним заместителем, при условии, что такое замещение соответствует допустимой валентности этого атома. Примеры заместителей включают, но не ограничиваются этим, алкил, алкоксил, галоген, галогеналкил, ОН, СN, морфолинил и оксетанил. Подходящие заместители определены в настоящей заявке для каждой замещенной или необязательно замещенной группы.

Как используется в настоящей заявке, "необязательно замещенный" указывает, что группа, такая

как алкил, гетероциклил циклоалкил, — , может быть незамещенной или может

быть замещена одним или несколькими заместителями, которые определены.

Как используется в настоящей заявке, термин "заболевание" относится к любому изменению состояния организма или некоторых органов, прерывающему или мешающему осуществлению функций и/или вызывающему симптомы, такие как дискомфорт, дисфункция, дистресс или даже смерть, у субъекта, который поражен, или у тех, которые находятся в контакте с этим субъектом. Заболевание также может включать хандру, недомогание, хворь, недуг, расстройство, немочь, страдание, жалобы, внутреннюю предрасположенность и/или аффектацию.

Как используется в настоящей заявке, "лечить", "лечащий" или "лечение", в отношении заболевания, означает: (1) улучшение течения болезни или одного или нескольких из биологических проявлений заболевания, (2) вмешательство в (а) одну или несколько точек в биологическом каскаде, который приводит к заболеванию или является ответственным за заболевание, или (Ь) одно или несколько из биологических проявлений заболевания, (з) облегчение одного или нескольких симптомов или эффектов, ассоциированных с заболеванием, (4) замедление прогрессирования заболевания или одного или нескольких из биологических проявлений заболевания, и/или (5) снижение вероятности тяжести заболевания или биологических проявлений заболевания.

Как используется в настоящей заявке, "предотвратить", "предотвращение" или "профилактика" означает профилактическое введение лекарственного средства для уменьшения вероятности развития или для замедления начала развития заболевания или его биологического проявления.

Как используется в настоящей заявке, "субъект" означает млекопитающего субъекта (например, собака, кошка, лошадь, корова, овца, коза, обезьянам т.д.) и субъекта-человека, включая субъектов как мужского, так и женского пола, и включая новорожденных, младенцев, субъектов подросткового, юношеского возраста, взрослых и пожилых, а также включая различные расы и этносы, включая, но не ограничиваясь этим, людей белой, черной, монголоидной расы, американских индейцев и латиноамериканцев.

- 5 029ΊΊ4

Как используется в настоящей заявке, "фармацевтически приемлемая соль(соли)" относится к соли(солям), которая сохраняет желаемую биологическую активность данного соединения и демонстрирует минимальные нежелательные токсикологические эффекты. Эти фармацевтически приемлемые соли можно получить ίη κϊΐιι в процессе конечного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободной кислоты или свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно.

Как используется в настоящей заявке, "терапевтически эффективное количество", в отношении соединение по настоящему изобретению или другого фармацевтически активного средства, означает количество соединения, достаточное для лечения или профилактики заболевания у пациента, но достаточно низкое, чтобы избежать серьезных побочных эффектов (при разумном соотношении польза/риск), с медицинской точки зрения. Терапевтически эффективное количество соединения будет варьироваться в зависимости от выбранного соединения (например, с учетом активности, эффективности и времени полужизни соединения); выбранного пути введения; заболевания, подлежащего лечению; тяжести заболевания, подлежащего лечению; возраста, размера, массы тела и физического состояния пациента, подлежащего лечению; медицинской истории пациента, подлежащего лечению; продолжительности лечения; природы сопутствующей терапии; желаемого терапевтического эффекта; и подобных факторов, но, тем не менее, его может определить специалист рутинным способом.

В. Соединения.

Настоящее изобретение обеспечивает, в первом аспекте, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль

где К1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-3алкоксила, С1-3алкила и галогена;

К2 представляет собой С1-5алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, С1-3алкоксила, галогена и СЫ или К2 представляет собой -(СКаКь)п-У, где

η имеет значение 0, 1 или 2,

в каждом случае Ка и Кь независимо представляют собой Н или метил,

Υ представляет собой:

1) 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОН, оксетанила, С1-3галогеналкила и морфолинила;

2) С3-6циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОН, оксетанила, С1-3галогеналкила и морфолинила, или

3)

любой из которых необязательно может быть замещен одной ОН группой;

К выбран из группы, состоящей из Н, С1-3алкоксила, С1-3алкила, С3-6циклоалкила и галогена;

К4 представляет собой СН или Ν;

К5 представляет собой Н, СЫ или метил; и

К6 выбран из группы, состоящей из С1-3алкокси и -О-СН2-С3-6циклоалкила.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли

где К1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-3алкила и галогена;

К2 представляет собой С1-5алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, С1-3алкоксила, галогена и СЫ, или К2 представляет собой -(СН2)пА, где

η имеет значение 0, 1 или 2,

Υ представляет собой:

1) 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя (или одним, двумя или тремя) заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и ок- 6 029774

сетанила,

2) С3_б циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя (или одним, двумя или тремя) заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из Си алкила, галогена и ОН, или

3)

любой из которых необязательно может быть замещен одной ОН группой;

К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-3алкоксила, С1-3алкила, С3-6циклоалкила и галогена;

К4 представляет собой СН или Ν;

К5 представляет собой Н, СN или метил; и

К6 выбран из группы, состоящей из С1-3алкоксила и -О-СН2-С3-6циклоалкила.

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли

где К1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-залкоксила, С1-3алкила и галогена;

К2 представляет собой С1-5алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, С1-3алкоксила, галогена и СN или К2 представляет собой -(СКаКь)п-У, где

п имеет значение 0, 1 или 2,

в каждом случае Ка и Кь независимо представляют собой Н или метил,

Υ представляет собой:

1) С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо

выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОН, оксетанила, С1-3галогеналкила и морфолинила, или

/—1\ +

М > или —5—(

любой из которых необязательно может быть замещен одной ОН группой;

2)

К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-3алкоксила, С1-3алкила, С3-6циклоалкила и галогена;

К4 представляет собой СН или Ν;

К5 представляет собой Н, СN или метил; и

К6 выбран из группы, состоящей из С1-3алкокси и -О-СН2-С3-6циклоалкила.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 выбран из группы, состоящей из Н, С1-3алкила и галогена, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой Н, метил или С1, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой Н или метил, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой Н, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой С1-5 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, С1-3алкоксила, галогена и ΟΝ, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой С1-5 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, метоксила, С1, Р и ΟΝ, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой С1-5 алкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, метоксила, С1, Р и ΟΝ, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(СКаКь)п^, где Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН, оксетанила, С1-3галогеналкила и морфолинила.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и

- 7 029774

любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, 1 или 2, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, 1 или 2, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, оксетанила и морфолинила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, 1 или 2, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, оксетанила и морфолинила, где гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(СН2)пΥ, η имеет значение 0, 1 или 2, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, тетрагидро-2Н-пиранила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, оксетанила и морфолинила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(СН2)пΥ, η имеет значение 0, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, пиперидинила и морфолинила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0 или 2, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, оксетан-3ила, морфолин-2-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, 1 или 2, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-4-ила, оксетан-3-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, 1 или 2, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-4-ила, оксетан-3-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0 или 2, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пирролидин-3-ила, пиперидин-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила и морфолин-4ила, где гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы,

- 8 029ΊΊ4

состоящей из пирролидин-3-ила, пиперидин-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(СН2)П-У, η имеет значение 0, 1 или 2, и Υ представляет собой С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена и ОН, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, 1 или 2, и Υ представляет собой С3-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена и ОН, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(СН2)ПΥ, η имеет значение 0 или 2, и Υ представляет собой С4-бциклоалкил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена и ОН, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(СН2)п-У, η имеет значение 0 или 2, и Υ представляет собой С4-бциклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена и ОН, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(СН2)п-У, η имеет значение 0, и Υ выбран из группы, состоящей из циклобутанила, циклопентанила и циклогексила, где циклобутанил, циклопентанил или циклогексил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила и ОН, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, и Υ выбран из группы, состоящей из циклобутанила, циклопентанила и циклогексила, где циклобутанил, циклопентанил или циклогексил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила и ОН, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, и Υ выбран из группы, состоящей из циклобутанила, циклопентанила и циклогексила, где циклобутанил, циклопентанил или циклогексил необязательно замещен одним заместителем ОН, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, оксетан-3-ила, морфолин-2-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(СН2)пΥ, η имеет значение 0, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пиперидин3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой

4—< , любой из которых необязательно может быть замещен одной ОН группой, или их

фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К3 выбран из группы, состоящей

- 9 029774

из С1-3 алкила и галогена, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К3 выбран из группы, состоящей из Н, метила, циклопропила и С1, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К3 выбран из группы, состоящей из метила, циклопропила и С1, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К3 представляет собой С1 или метил, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К3 представляет собой метил, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К4 представляет собой СН, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К4 представляет собой Ν, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К5 представляет собой Н или метил, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К5 представляет собой Н, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К6 представляет собой С13алкокси, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К6 представляет собой этокси или -О-СН2-циклопропил, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К6 представляет собой этокси, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К1 выбран из группы, состоящей из Н, метила и С1;

К2 представляет собой С1-5алкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, ССзалкоксила, галогена и ΟΝ, и или К2 представляет собой -(СН2)П-У, где η имеет значение 0 или 2, Υ представляет собой:

(1) 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, оксетанила и морфолинила, где гетероциклил необязательно замещен одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и оксетанила,

(2) С4-6 циклоалкил, необязательно замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена и ОН, или

(3)

ИЛИ

любой из которых необязательно может быть замещен одной ОН

группой;

К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1, С1-3 алкила и циклопропила;

К4 представляет собой СН;

К5 представляет собой Н или метил; и

К6 представляет собой этокси;

или их ог фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где

К1 представляет собой Н;

К2 представляет собой С1-5 алкил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, метокси, С1, Р и ΟΝ, или К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, где η имеет значение 0 или 2, Υ представляет собой:

(1) 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пирролидин-3-ила, пиперидин- 10 029ΊΊ4

4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из метила, ОН и оксетанила, или

(2) С4-6 циклоалкил, выбранный из группы, состоящей из циклобутанила, циклопентанила и циклогексила, где циклоалкил необязательно замещен одним заместителем ОН,

К3 представляет собой метил;

К4 представляет собой СН;

К5 представляет собой Н; и

К6 представляет собой этокси;

или их ог фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где

К1 представляет собой Н,

К2 представляет собой -(СН2)П-У, где η имеет значение 0, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидин-4-ила, пиперидин-3-ила и морфолин-2-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, галогена и оксетанила,

К3 представляет собой галоген,

К4 представляет собой СН,

К5 представляет собой Н, и

К6 представляет собой С1-3алкоксил,

или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), где К1 представляет собой Н, К3 представляет собой С1-3 алкил, К4 представляет собой СН, и К5 представляет собой Н, или фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединение любого из примеров 1-80, форму свободного основания, форму свободной кислоты или соль (например, фармацевтически приемлемую соль) такого соединения.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединени любого из примеров 81-151, форму свободного основания, форму свободной кислоты или соль (например, фармацевтически приемлемую соль) такого соединения.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой соединени любого из примеров 1-151 или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) представляет собой

В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) представляет собой смесь

- 11 029774

или его фармацевтически приемлемой соли и

или его фармацевтически приемлемой соли.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) имеет структуру формулы (ΙΑ)

К1 независимо выбран из группы, состоящей из Н, С1-3 алкоксила, С1-3 алкила и галогена;

К2 представляет собой -(СКаКь)п-У, где η имеет значение 0, 1 или 2, в каждом случае Ка и Кь независимо представляют собой Н или метил и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, необязательно замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН, оксетанила, С1-3галогеналкила и морфолинила;

К3 выбран из группы, состоящей из Н, С1-3 алкоксила, С1-3 алкила, С3-6 циклоалкила и галогена;

К4 представляет собой СН или Ν;

К5 представляет собой Н, СN или метил; и

К6 выбран из группы, состоящей из С1-3 алкокси и -О-СН2-С3-6 циклоалкила, или его фармацевтически приемлемая соль.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ), где К1 представляет собой Н, метил или С1, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ), где К1 представляет собой Н, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, 1 или 2, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, тетрагидро-2Н-пиранила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, оксетанила и морфолинила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(СН2)пΥ, η имеет значение 0, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиранила, пиперидинила и морфолинила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С13алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0 или 2, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидин-1-ила, тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, оксетан-3ила, морфолин-2-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(ΟΗ2)η-Υ, η имеет значение 0, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пирролидин-1-ила, пирролидин-3-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, оксетан-3-ила, морфолин-2-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3 алкила, галогена, ОН и оксетанила, или их фармацев- 12 029774

тически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К2 представляет собой -(СН2)П-У, η имеет значение 0, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и оксетанила, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К3 выбран из группы, состоящей из С1-3алкила и галогена, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К3 выбран из группы, состоящей из метила и С1, или их фармацевтически приемлемым солям.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К3 представляет собой метил, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К4 представляет собой СН, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К5 представляет собой Н или метил, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К5 представляет собой Н, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К6 представляет собой С13алкокси, или их фармацевтически приемлемым солям.

В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где К6 представляет собой этокси, или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы (ΙΑ) и любому из описанных выше применимых вариантов осуществления, где

К1 представляет собой Н,

К2 представляет собой -(СНЩ-Υ, где η имеет значение 0, и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидин-4-ила, пиперидин-3-ила и морфолин-2-ила, где гетероциклил необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, галогена и оксетанила,

К3 представляет собой галоген,

К4 представляет собой СН,

К5 представляет собой Н, и

К6 представляет собой С1-3алкоксил,

или их фармацевтически приемлемым солям.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (ΙΑ) представляет собой

или его фармацевтически приемлемую соль.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (ΙΑ) представляет собой

- 13 029774

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (ΙΑ) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (ΙΑ) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (ΙΑ) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В одном варианте осуществления, соединени формулы (I) или формулы (ΙΑ) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

- 14 029774

В одном варианте осуществления соединени формулы (I) или формулы (ΙΑ) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В одном варианте осуществления, соединение формулы (I) или формулы (ΙΑ) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (ΙΑ) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы (ΙΑ) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы 0Α) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы 0Α) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

В одном варианте осуществления соединение формулы (I) или формулы 0Α) представляет собой

или фармацевтически приемлемую соль такого соединения.

Помимо формы свободного основания или формы свободной кислоты соединений, описанных в настоящей заявке, солевая форма соединений также охватывается объемом настоящего изобретения. Соли или фармацевтически приемлемые соли соединений, описанных в настоящей заявке, можно получить ίη

- 15 029774

δίΐιι в процессе конечного выделения и очистки соединения или путем отдельного взаимодействия очищенного соединения в форме его свободной кислоты или форме свободного основания с подходящим основанием или кислотой, соответственно. Обзор подходящих фармацевтических солей см.в Вегде е! а1, I. РЬатт, δει., 66, 1-19, 1977; Р Ь Сои1б, 1и1егпаПопа1 1оита1 о£ РЬагтасеийск, 33 (1986), 201-217; и В1дЬ1еу е! а1, Епсус1ореФа о£ РЬагтасеиПса1 ТесЬпо1оду, Магсе1 Эеккег 1пс, Чете Уогк 1996, Уо1ите 13, раде 453497.

В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут содержать кислотную функциональную группу, которая является достаточно кислотной для образования солей. Репрезентативные соли включают фармацевтически приемлемые соли металлов, такие как соли натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; карбонаты и бикарбонаты фармацевтически приемлемого металлического катиона, например, натрия, калия, лития, кальция, магния, алюминия и цинка; фармацевтически приемлемые органические первичные, вторичные и третичные амины, включая алифатические амины, ароматические амины, алифатические диамины и гидроксиалкиламины, такие как метиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, этилендиамин, этаноламин, диэтаноламин и циклогексиламин.

В некоторых вариантах осуществления соединения по настоящему изобретению могут содержать щелочную группу и поэтому могут образовывать фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли при обработке подходящей кислотой. Подходящие кислоты включают фармацевтически приемлемые неорганические кислоты и фармацевтически приемлемые органические кислоты. Эти соли могут быть кристаллическими или аморфными. Примеры фармацевтически приемлемых кислотно-аддитивных солей включают гидрохлорид, гидробромид, нитрат, метилнитрат, сульфат, бисульфат, сульфамат, фосфат, ацетат, гидроксиацетат, фенилацетат, пропионат, бутират, изобутират, валерат, малеат, гидроксималеат, акрилат, фумарат, малат, тартрат, цитрат, салицилат, п-аминосалицилат, гликолят, лактат, гептаноат, фталат, оксалат, сукуинат, бензоат, о-ацетоксибензоат, хлорбензоат, метилбензоат, динитробензоат, гидроксибензоат, метоксибензоат, манделат, таннат, формиат, стеарат, аскорбат, пальмитат, олеат, пируват, памоат, малонат, лаурат, глутарат, глутамат, эстолат, метансульфонат (мезилат), этансульфонат (эзилат), 2-гидроксиэтансульфонат, бензолсульфонат (безилат), п-аминобензолсульфонат, п-толуолсульфонат (тозилат) и нафталин-2-сульфонат. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемые соли включают Ь-тартрат, этандисульфонат (эдисилат), сульфат, фосфат, п-толуолсульфонат (тозилат), гидрохлоридную соль, метансульфонат, цитрат, фумарат, бензолсульфонат, малеат, гидробромат, Ь-лактат, малонат и §-камфор-10-сульфонат. В некоторых вариантах осуществления некоторые из этих солей образуют сольваты. В некоторых вариантах осуществления некоторые из этих солей являются кристаллическими.

Соединения формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли) могут существовать в стереоизомерных формах (например, соединение содержит один или несколько асимметричных атомов углерода). Индивидуальные стереоизомеры (энантиомеры и диастереомеры) и их смеси включены в объем настоящего изобретения. Изобретение также охватывает индивидуальные изомеры соединений формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли) в виде смесей с их изомерами, в которых один или несколько хиральных центров инвертированы. Подобным образом, должно быть понятно, что соединения формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли) могут существовать в таутомерных формах, отличных от тех, которые показаны в формулах, и эти формы также включены в объем настоящего изобретения. Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все комбинации и подгруппы клнкретных групп, определенных в настоящей заявке выше. Объем настоящего изобретения включает смеси стереоизомеров, а также очищенные энантиомеры или энантиомерно/диастереомерно обогащенные смеси.

Также включаны в объем изобретения индивидуальные изомеры соединений формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли), а также их любые полностью или частично уравновешенные смеси. Настоящее изобретение также включает индивидуальные изомеры соединений формулы (I), их соли (например, фармацевтически приемлемые соли), а также смеси с их изомерами, в которых один или несколько хиральных центров инвертированы. Должно быть понятно, что настоящее изобретение включает все комбинации и подгруппы конкретных групп, определенных в настоящей заявке выше. Разные изомерные формы можно разделить или отделить друг от друга традиционными способами, или любой конкретный изомер можно получить традиционными способами синтеза или стереоспецифическим или асимметричным синтезом.

Изобретение также включает изотопно-меченные соединения и соли, которые идентичны соединениям формулы (I) или их солям, за исключением того, что один или несколько атомов замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличные от атомной массы или массового числа, наиболее часто присутствующих в природе. Примерами изотопов, которые могут быть включены в соединения формулы (I) или их соли, являются изотопы водорода, углерода, азота, фтора, такие как 3Н, "С. 14С и 18Р. Такое изотопно-меченное соединение формулы (I) или его соли являются полезными в анализах распределения лекарственного средства и/или тканей субстрата. Например, 11С и 18Р изотопы являются полезными в РЕТ (позитрон-эмиссионная томография). РЕТ является полезной в методах визуализации голов- 16 029774

ного мозга. Изотопно-меченные соединения формулы (I) и их соли, как правило, можно получить путем осуществления процедур, раскрытых ниже, путем замещения не меченного изотопом реагента легко доступным изотопно-меченным реагентом. В одном варианте осуществления соединения формулы (I) или их соли являются изотопно-меченными.

Некоторые соединения формулы (I) или их соли могут существовать в твердой или жидкой форме. В твердом состоянии, соединения формулы (I) или соли могут существовать в кристаллической или некристаллической форме или в виде их смеси. Что касается соединений формулы (I) или солей, которые находятся в кристаллической форме, специалисту в данной области будет понятно, что фармацевтически приемлемые сольваты могут быть образованы, когда молекулы растворителя встраиваются в кристаллическую решетку в процессе кристаллизаци. Сольваты могут включать не-водные растворители, такие как этанол, изопропанол, ΌΜ8Θ, уксусная кислота, этаноламин и этилацетат, или они могут включать воду в качестве растворителя, который включен в кристаллическую решетку. Сольваты, где растворителем, который включен в кристаллическую решетку, является вода, типично называют "гидратами". Гидраты включают стехиометрические гидраты, а также композиции, содержащие различные количества воды. Изобретение включает все такие сольваты.

Специалисту в данной области также будет понятно, что некоторые соединения формулы (I), их фармацевтически приемлемые соли или сольваты, которые существуют в кристаллической форме, включая их различные сольваты, могут демонстрировать полиморфизм (т. е. способность возникать в разных кристаллических структурах). Эти разные кристаллические формы типично известны как "полиморфы". Полиморфы имеют одинаковую химическую композицию, но отличаются по упаковке, геометрическому расположению и другим дескриптивным свойствам кристаллического твердого состояния. Полиморфы поэтому могут иметь разные физические свойства, такие как форма, плотность, твердость, деформируемость, стабильность и свойства растворения. Полиморфы типично демонстрируют разные температуры плавления, ИК спектры и рентгеновские порошковые дифрактограммы, которые можно использовать для идентификации. Специалисту в данной области будет понятно, что различные полиморфы можно получить, например, путем изменения или регулирования реакционных условий или реагентов, используемых для получения соединения. Например, изменения температуры, давления или растворителя могут привести к полиморфам. Кроме того, один полиморф может самопроизвольно преобразовываться в другой полиморф в определенных условиях. Изобретение включает все такие полиморфы.

Специалисту в данной области также будет понятно, что настоящее изобретение может содержать различные дейтерированные формы соединений формулы (I), или их фармацевтически приемлемых солей. Каждый доступный атом водорода, связанный с атомом углерода, может быть независимо замещен атомом дейтерия. Среднему специалисту в данной области должно быть известно как синтезировать дейтерированные формы соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей. Коммерчески доступные дейтерированные исходные вещества можно использовать для получения дейтерированных форм соединений формулы (I) или их фармацевтически приемлемых солей, или их можно синтезировать с использованием традиционных процедур, используя дейтерированные реагенты (например, литийалюминий дейтерид).

Соединения, описанные в настоящей заявке, их соли (например, фармацевтически приемлемые соли), дейтерированные формы, сольваты или гидраты могут существовать в одной или нескольких полиморфных форм. Поэтому, в следующем аспекте, изобретение обеспечивает полиморф соединения, определенного в настоящей заявке, его соли (например, фармацевтически приемлемые соли) или полиморф сольвата или гидрата соединения, описанного в настоящей заявке, или его соль (например, фармацевтически приемлемую соль).

Как используется в настоящей заявке, термины "соединение(соединения) изобретения" или "соединение(оединения) по настоящему изобретению" означают соединение формулы (I), как оно определено в настоящей заявке, в любой форме, т.е. любой солевой или не-солевой форме (например, в форме свободной кислоты или основания или в виде соли, например, фармацевтически приемлемой соли), дейтерированной форме и любой его физической форме (например, включая не-твердые формы (например, жидкие или полутвердые формы) и твердых формах (например, аморфные или кристаллические формы, специфические полиморфные формы, формы сольватов, включая формы гидратов (например, моно-, ди- и полу- гидраты)) и в виде смесей различных форм.

Соответственно, соединение по настоящему изобретению включает соединение формулы (I) или его соль, например его фармацевтически приемлемую соль. Репрезентативные соединения по настоящему изобретению включают конкретные описанные соединения.

С. Способы применения.

Соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли являются ингибиторами активности ЬККК2 киназы, и, таким образом, считают, что они потенциально пригодны для лечения или профилактики неврологических заболеваний. Примеры неврологических заболеваний включают, но не ограничиваются этим, болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, деменцию (включая деменцию с тельцами Леви и сосудистую деменцию, ВИЧ-индуцированную деменцию), амиотрофический боковой склероз (АЬ8), возрастное расстройство памяти, умеренные когнитивные нарушения, болезнь агрирофильных

- 17 029774

зерен, болезнь Пика, кортикобазальную дегенерацию, прогрессирующий супрануклеарный паралич, наследственную фронтотемпоральную деменцию и паркинсонизм, связанный с хромосомой 17 (ΡΤΌΡ-17), симптомы синдрома отмены/рецидив, связанные с привыканием к чрезмерному употреблению лекарственных средств, Ь-допа-индуцированную дискинезию, ишемический инсульт, травматическое поражение головного мозга и поражение спинного мозга. Другие расстройства включают, но не ограничиваются этим, лизосомальные расстройства (например, болезнь Ниманна-Пика Типа С, болезнь Гоше), болезнь Крона, рак щитовидной железы, почек (включая папиллярный рак почек), молочной железы, легкого и предстательной железы, лейкозы (включая острый миелогенный лейкоз (ΑΜΤ)), лимфомы, лейкозы, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, аутоиммунную гемолитическую анемию, истинную эритроцитарную аплазию, идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру ЩТР), синдром Эванса, васкулит, буллезные кожные расстройства, сахарный диабет 1 типа, синдром Шегрена, синдром Девика и воспалительные миопатии.

Один аспект изобретения обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в терапии. В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении или профилактике болезни Паркинсона. В одном варианте осуществления, изобретение обеспечивает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении болезни Паркинсона.

Следующий аспект изобретения обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения или профилактики болезни Паркинсона. Следующий аспект изобретения обеспечивает применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона.

Один вариант осуществления изобретения обеспечивает способ лечения или профилактики болезни Паркинсона, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли. В конкретном варианте осуществления субъектом является человек.

В контексте настоящего изобретения, лечение болезни Паркинсона относится к лечению спорадической болезни Паркинсона, и/или наследственной болезни Паркинсона. В одном варианте осуществления наследственная болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих ЬККК2 киназу, имеющую 020198 мутацию или КТ441О мутацию. В следующем варианте осуществления наследственная болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих ЬККК2 киназу, имеющую 020198 мутацию, Ν1437Η мутацию, ΚΤ4410 мутацию, К1441С мутацию, К1441Н мутацию, У1699С мутацию, 81761К мутацию или Р2020Т мутацию для болезни Паркинсона. В другом варианте осуществления спорадическая болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих ЬККК2 киназу, имеющую 020198 мутацию, Ν1437Η мутацию, ΚΤ4410 мутацию, К1441С мутацию, К1441Н мутацию, У1699С мутацию, 81761К мутацию или Р2020Т мутацию для болезни Паркинсона. В другом варианте осуществления болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих ЬККК2 киназу, имеющую другие кодирующие мутации, такие как 02385К, или некодирующие однонуклеотидные полиморфизмы в ЬККК2 локусе, которые связаны с болезнью Паркинсона. В одном варианте осуществления лечение болезни Паркинсона относится к лечению наследственной болезни Паркинсона и включает пациентов, экспрессирующих ЬККК2 киназу, имеющую 020198 мутацию. В другом варианте осуществления болезнь Паркинсона включает пациентов, экспрессирующих аберрантно высокие уровни нормальной ЬККК2 киназы. Лечение болезни Паркинсона может быть симптоматическим или может быть модифицирующим заболевание. В одном варианте осуществления лечение болезни Паркинсона относится к симптоматическому лечению. В одном варианте осуществления лечение болезни Паркинсона относится к модифицирующему заболевание лечению.

Соединения по настоящему изобретению также могут быть полезны для лечения пациентов, идентифицированных как подверженные прогрессированию до тяжелого Паркинсонизма, на основании одного или нескольких нетипичных признаков, ассоциированных с прогрессированием заболевания, таких как семейная история, дефицит обоняния, запор, нарушения когнитивных способностей, походка или биологические индикаторы прогрессирования заболевания, определенные молекулярными, биохимическими, иммунологическими методами или методами визуализации. В этом контексте, лечение может быть симптоматическим или модифицирующим заболевание.

В контексте настоящего изобретения, лечение болезни Альцгеймера относится к лечению спорадической болезни Альцгеймера и/или наследственной болезни Альцгеймера. Лечение болезни Альцгеймера может быть симптоматическим или может быть модифицирующим заболевание. В одном варианте осуществления, лечение болезни Альцгеймера относится к симптоматическому лечению. Подобным образом, лечение деменции (включая деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию и ВИЧиндуцированную деменцию), возрастного расстройства памяти, умеренных когнитивных нарушений, болезни агрирофильных зерен, амиотрофического бокового склероза (ΑΤ8), болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, наследственной фронтотемпо- 18 029774

ральной деменции и паркинсонизма, связанных с хромосомой 17 (ΡΤΌΡ-17), ишемического инсульта, травматического поражения головного мозга, поражения спинного мозга, лизосомальных расстройств (например, болезни Ниманна-Пика Типа С, болезни Гоше), болезни Крона, рака щитовидной железы, почек (включая папиллярный рак почек), молочной железы, легкого и предстательной железы, лейкозов (включая острый миелогенный лейкоз (АМЬ)), лимфом, лейкозов, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, истинной эритроцитарной аплазии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ΙΤΡ), синдрома Эванса, васкулита, буллезных кожных расстройств, сахарного диабета 1 типа, синдрома Шегрена, синдрома Девика и воспалительной миопатии может быть симптоматическим или модифицирующим заболевание. В некоторых вариантах осуществления лечение деменции (включая деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию и ВИЧиндуцированную деменцию), возрастного расстройства памяти, умеренных когнитивных нарушений, болезни агрирофильных зерен, амиотрофического бокового склероза (АЬ§), болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, наследственной фронтотемпоральной деменции и паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (ΡΤΌΡ-17), ишемического инсульта, травматического поражения головного мозга, поражения спинного мозга, лизосомальных расстройств (например, болезни Ниманна-Пика Типа С, болезни Гоше), болезни Крона, рака щитовидной железы, почек (включая папиллярный рак почек), молочной железы, легкого и предстательной железы, лейкозов (включая острый миелогенный лейкоз (АМЬ)), лимфом, лейкозов, рассеянного склероза, ревматоидного артрита, системной красной волчанки, аутоиммунной гемолитической анемии, истинной эритроцитарной аплазии, идиопатической тромбоцитопенической пурпуры (ΙΤΡ), синдрома Эванса, васкулита, буллезных кожных расстройств, сахарного диабета 1 типа, синдрома Шегрена, синдрома Девика и воспалительных миопатии относится к симптоматическому лечению.

В одном варианте осуществления изобретение также обеспечивает способ лечения анкилозирующего спондилитп и/или лепрозной инфекции, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления субъектом является человек.

В контексте настоящего изобретения, лечение симптомов синдрома отмены/рецидива, связанных с привыканием к чрезмерному употреблению лекарственных средств, и Ь-допа индуцированной дискинезии относится к симптоматическому лечению.

В следующем аспекте, изобретение обеспечивает соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении перечисленных выше расстройств, например, болезни Паркинсона. В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в профилактике болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, деменции (включая деменцию с тельцами Леви, сосудистую деменцию и ВИЧиндуцированную деменцию), возрастного расстройства памяти, умеренных когнитивных нарушений, болезни агрирофильных зерен, амиотрофического бокового склероза (АЬ§), болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, наследственной фронтотемпоральной деменции или паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (ΡΤΌΡ-17), лизосомальных расстройств (например, болезни Ниманна-Пика Типа С, болезни Гоше) или рака почек, молочной железы, легкого, предстательной железы, а также острого миелогенного лейкоза (АМЬ). В одном варианте осуществления изобретение обеспечивает соединение формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемую соль для применения в профилактике болезни Паркинсона.

Изобретение также обеспечивает способ лечения перечисленных выше расстройств, например, болезни Паркинсона у млекопитающих, включая человека, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли.

Изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в лечении перечисленных выше расстройств, например, болезни Паркинсона. Изобретение также обеспечивает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в профилактике болезни Паркинсона, болезни Альцгеймера, деменции (включая деменцию с тельцами Леви и сосудистую деменцию), возрастного расстройства памяти, умеренных когнитивных нарушений, болезни агрирофильных зерен, амиотрофического бокового склероза (АЬ§), болезни Пика, кортикобазальной дегенерации, прогрессирующего супрануклеарного паралича, наследственной фронтотемпоральной деменции или паркинсонизма, связанного с хромосомой 17 (ΡΤΌΡ-17), или рака почек, молочной железы, легкого, предстательной железы, а также острого миелогенного лейкоза (АМЬ), лизосомальных расстройств (например, болезни Ниманна-Пика Типа С, болезни Гоше). В некоторых вариантах осуществления изобретение обеспечивает применение соединения формулы (Ι) или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для применения в профилактике болезни Паркинсона.

Изобретение также обеспечивает применение ингибиторов ЬККК2 для получения клетокпредшественников нейронов ίη νίίτο для последующего терапевтического применения в клеточной тера- 19 029ΊΊ4

пии расстройств ЦНС.

Изобретение также обеспечивает применение ингибиторов ЬККК2 для стимуляции восстановления функций ЦНС после поражения нейронов, включая, но не ограничиваясь этим, ишемический инсульт, травматическое поражение головного мозга и/или поражение спинного мозга.

Изобретение также обеспечивает применение ингибиторов ЬККК2 для лечения аберрантных нейровоспалительных механизмов, которые участвуют в ряде нейродегенеративных заболеваний, включая болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, ВИЧ-индуцированную деменцию, амиотрофический боковой склероз, ишемический инсульт, травматическое поражение головного мозга и поражение спинного мозга.

Для использования в терапии, соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль обычно формулируют в стандартную фармацевтическую композицию. Такие композиции можно получить с использованием стандартных процедур.

Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую композицию, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемый носитель.

Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предназначается для применения в лечении болезни Паркинсона, его можно использовать в комбинации с лекарственными средствами, заявленными как полезные в качестве симптоматических лечений болезни Паркинсона. Подходящие примеры таких других терапевтических средств включают Ь-допа и агонисты допамина (например, прамипексол, ропинирол).

Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль предназначается для применения в лечении болезни Альцгеймера, его можно использовать в комбинации с лекарственными средствами, заявленными как полезные в качестве либо модифицирующего заболевание либо симптоматического лечения болезни Альцгеймера Подходящими примерами таких других терапевтических средств могут быть симптоматические средства, например, известные как модифицирующие холинергическую трансмиссию, такие как агонисты или аллостерические модуляторы М1 мускариновых рецепторов, антагонисты М2 мускарина, ингибиторы ацетилхолинэстеразы (такие как тетрагидроаминоакридин, допенезил гидрохлорид и ривастигмин), агонисты или аллостерические модуляторы никотиновых рецепторов (такие как агонисты или аллостерические модуляторы а7 или агонисты или аллостерические модуляторы α4β2), агонисты РРАК (такие как агонисты ΡΡΛΡγ). частичные агонисты 5-НТ4 рецепторов, антагонисты 5-НТ6 рецепторов или антагонисты 5НТ1А рецепторов и антагонисты или модуляторы ΝΜΌΑ рецепторов, или модифицирующие заболевание средства, такие как ингибиторы β или γсекретазы, митохондриальные стабилизаторы, стабилизаторы микротрубочек или модуляторы Таи патологии, такие как ингибиторы агрегации Таи (например, метиленовый синий и КЕМВЕК™).

Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации с другими терапевтическими средствами, соединения можно вводить либо последовательно либо одновременно любым удобным путем.

Изобретение также обеспечивает, в следующем аспекте, комбинацию, включающую соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль вместе со следующим терапевтическим средством или средствами.

Комбинации, о которых идет речь, в целях удобства могут быть представлены для применения в форме фармацевтической композиции, и таким образом, фармацевтические композиции, включающие комбинацию, определенную выше, вместе с фармацевтически приемлемым носителем или эксципиентом составляют следующий аспект изобретения. Отдельные компоненты таких комбинаций можно вводить либо последовательно либо одновременно в разных или комбинированных фармацевтических композициях.

Когда соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль используют в комбинации со вторым терапевтическим средством, которое является активным против того же самого болезненного состояния, доза каждого соединения может отличаться от дозы, когда соединение используют отдельно. Подходящие дозы легко смогут определить специалисты в данной области.

Ό. Композиция.

Соединения по настоящему изобретению можно сформулировать в фармацевтические композиции до введения субъекту. В соответствии с одним аспектом, изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую соединение по настоящему изобретению и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В соответствии с другим аспектом, изобретение обеспечивает способ получения фармацевтической композиции, включающий смешивание соединения формулы (I) или его соли (например, фармацевтически приемлемой соли), их сольватов и т.д. с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми эксципиентами.

Фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на стандартную дозу. Такая единица сожжет содержать, например, 0,1 мг, 0,5 мг или от 1 до 50 мг, 100 мг, 200 мг, 250 мг, 500 мг,

- 20 029774

750 мг или 1 г соединения по настоящему изобретению, в зависимости от заболевания, подлежащего лечению, пути введения и возраста, массы тела и состояния субъекта, или фармацевтические композиции могут быть представлены в стандартных лекарственных формах, содержащих предварительно определенное количество активного ингредиента на стандартную дозу. В других вариантах осуществления композиции стандартных доз представляют собой такие, которые содержат суточную дозу или суб-дозу, описанную в настоящей заявке, или подходящую часть такой дозы активного ингредиента. Кроме того, такие фармацевтические композиции можно получить любым из способов, хорошо известных специалистам в данной области.

Терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению зависит от ряда факторов включая, например, возраст и массу тела предполагаемого реципиента, конкретное состояние, требующее лечения, и его тяжесть, природу композиции и путь введения, и в конечном счете это определяет лечащий врач, прописывающий лечение. Однако терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению для лечения заболеваний, описанных в настоящем изобретении, как правило, находится в пределах от 0,1 до 100 мг/кг массы тела реципиента в день, и более часто в пределах от 1 до 10 мг/кг массы тела в день. Таким образом, для взрослого млекопитающего с массой тела 70 кг фактическое количество в день обычно составляет от 70 до 700 мг, и это количество можно вводить в виде одной дозы в день или в виде нескольких дробных доз в день, например, в виде двух трех, четырех, пяти или шести доз в день. Или введение можно осуществлять с перерывали, например, один раз в два дня, один раз в неделю или один раз в месяц. Терапевтически эффективное количество соли или сольвата и т. д. можно определить как пропорцию от терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) рег 8е. Предусматривается, что подобные дозы будут подходящими для лечения других заболеваний, указанных выше.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать одно или несколько соединений по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать более чем одно соединение по настоящему изобретению. Например, в некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции могут содержать два или более соединений по настоящему изобретению. Кроме того, фармацевтические композиции необязательно могут дополнительно включать одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений.

Как используется в настоящей заявке, "фармацевтически приемлемый эксципиент" означает фармацевтически приемлемое вещество, композицию или носитель, используемые для придания формы или консистентности фармацевтической композиции. Каждый эксципиент должен быть совместимым с другими ингредиентами фармацевтической композиции при их смешивании, чтобы избежать взаимодействий, которые могут существенно снизить эффективность соединения по настоящему изобретению при введении субъекту, и взаимодействий, которые могут привести к фармацевтическим композициям, которые не являются фармацевтически приемлемыми.

Соединения по настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый эксципиент или эксципиенты можно сформулировать в лекарственную форму, подходящую для введения субъекту желательным путем введения. Например, лекарственные формы включают формы, подходящие для (1) перорального введения (включая буккальное или сублингвальное), такие как таблетки, капсулы, каплеты, пилюли, пастилки, порошки, сиропы, эликсиры, суспензии, растворы, эмульсии, саше и крахмальные капсулы; (2) парентерального введения (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное или внутрикожное), такие как стерильные растворы, суспензии и порошки для реструктурирования; (3) чрескожного введения, такие как чрескожные пластыри; (4) ректального введения, такие как суппозитории; (5) назального введения путем ингаляции, такие как сухие порошки, аэрозоли, суспензии и растворы; и (6) местного введения (включая буккальное, сублингвальное или чрескожное), такие как кремы, мази, лосьоны, растворы, пасты, спреи, пенки и гели. Такие композиции можно получить любыми способами, известными в фармацевтике, например путем приведения соединения формулы (I) в ассоциацию с носителем(носителями) или эксципиентом(эксципиентами).

Фармацевтические композиции, подходящие для перорального введения, могут быть представлены в виде дискретных единиц, таких как капсулы или таблетки; порошков или гранул; растворов или суспензий в водных или не-водных жидкостях; съедобных пенок или взбитой массы; или жидких эмульсий масло-в-воде или жидких эмульсий вода-в-масле.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты могут варьироваться в зависимости от конкретной выбранной лекарственной формы. Кроме того, подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать для определенной функции, которую они могут осуществлять в композиции. Например, некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать на основании их свойств, способствующих получению однородных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать на основании их свойств, способствующих получению стабильных лекарственных форм. Некоторые фармацевтически приемлем эксципиенты можно выбрать на основании их свойств, способствующих переносу или транспорту соединения или соединений по настоящему изобретению, когда их вводят субъекту, из органа или части тела в другой орган или часть тела. Некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты можно выбрать на основании их способности

- 21 029774

повышения комплаентности пациента.

Подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты включают следующие типы эксципиентов: разбавители, наполнители, связующие, разрыхлители, смазывающие вещества, агенты скольжения, гранулирующие вещества, агенты покрытия, смачивающие вещества, растворители, сорастворители, суспендирующие вещества, эмульгаторы, подсластители, отдушки, маскирующие вкус и запах вещества, красители, антислеживающие агенты, увлажнители, хелатообразующие агенты, пластификаторы, агенты повышения вязкости, антиоксиданты, консерванты, стабилизаторы, поверхностно-активные вещества и буферные вещества. Специалисту в данной области будет понятно, что некоторые фармацевтически приемлемые эксципиенты могут выполнять более чем одну функцию и могут выполнять альтернативные функции в зависимости от того, какое количество эксципиента присутствует в композиции и какие другие ингредиенты присутствуют в композиции.

Опытные специалисты обладают достаточными знаниями и навыками, позволяющими им выбрать подходящие фармацевтически приемлемые эксципиенты в подходящих количествх для применения в настоящем изобретении. Кроме того, существует целый ряд ресурсов, которые доступны для специалистов в данной области, которые описывают фармацевтически приемлемые эксципиенты, и которые могут быть полезными для выбора подходящих фармацевтически приемлемых эксципиентов. Примеры включают РеткщЮпЗ Ркагтасеийса1 8аспсс5 (Маск РиЪккЫпд Сотрапу), Тке НапйЪоок οί Ркагтасеийса1 ΛάάίΙίνοδ (Со\\'ег РцЪНкктд Ытйей), апй Ткс НапйЪоок оГ Ркагтасеикса1 Е\с1р1еп15 (1Пе Лтепсап Ркагтасеийса1 Лккотайоп апй 1ке Ркагтасеикса1 Ргекк).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению получают с использованием процедур и способов, известных специалистам в данной области. Некоторые из способов, обычно используемых в данной области, описаны в РеттЩопЗ Ркагтасеийса1 8с1епсе5 (Маск РиЫУккщ Сотрапу).

В одном аспекте, изобретение направлено на твердую пероральную лекарственную форму, такую как таблетка или капсула, включающую терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению и разбавитель или наполнитель. Подходящие разбавители и наполнители включают лактозу, сахарозу, дектрозу, манит, сорбит, крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу), сульфат кальция и двузамещенный фосфат кальция. Пероральная твердая лекарственная форма также может включать связующее. Подходящие связующие включают крахмал (например, кукурузный крахмал, картофельный крахмал и предварительно желатинизированный крахмал), желатин, аравийскую камедь, альгинат натрия, альгиновую кислоту, трагакант, гуаровую камедь, повидон и целлюлозу и ее производные (например, микрокристаллическую целлюлозу).

Пероральная твердая лекарственная форма также может включать разрыхлитель. Подходящие разрыхлители включают кросповидон, натрий крахмалгликолят, кароскармелозу, альгиновую кислоту и натрий карбоксиметилцеллюлозу. Пероральная твердая лекарственная форма также может включать смазывающее вещество. Подходящие смазывающие вещества включают стеариновую кислоту, стеарат магния, стеарат кальция и тальк.

В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, включающую от 0,01 до 1000 мг одного или нескольких соединений, описанных в настоящей заявке, или фармацевтически приемлемой соли такого соединения и от 0,01 до 5 г одного или нескольких фармацевтически приемлемых эксципиентов.

Е. Способ получения соединений.

Способ, применяемый для получения соединений, описанных в настоящей заявке, зависит от желаемых соединений. Такие факторы, как выбор конкретного заместителя и различные возможные положения конкретного заместителя - все играют роль в пути, которому необходимо следовать для получения конкретных соединений по настоящему изобретению. Такие факторы легко сможет определить средний специалист в данной области.

Как правило, соединения по настоящему изобретению можно получить с использованием стандартных технологий, известных из уровня техники, и известными способами, аналогичными им. Общие способы для получения соединения по настоящему изобретению описаны ниже. Все исходные вещества и реагенты, описанные в общих экспериментальных схемах ниже, являются коммерчески доступными, или их можно получить способами, известными специалистам в данной области. Специалисту в данной области будет понятно, что, если описанный заместитель, несовместим с описанными способами синтеза, этот заместитель можно защитить подходящей защитной группой, которая устойчива к реакционным условиям. Защитную группу можно удалить в подходящий момент в последовательности реакций с получением желаемого промежуточного соединения или целевого соединения. Подходящие защитные группы и способы защиты различных заместителей и удаления защиты с использованием таких подходящих защитных групп хорошо известны специалистам в данной области; их примеры можно найти в Т. Огеепе апй Р. \Уи15. Рго1ес1шд Огоирк ш Скетюа1 8уп1ке818 (3гй ей.), 1окп \УПеу & 8оп§, ΝΥ (1999). В некоторых случаях заместитель может быть специально выбран так, чтобы он был реакционноспособным в используемых реакционных условиях. В таких обстоятельствах реакционные условия преобразуют выбранный заместитель в другой заместитель, который либо является полезным в качестве промежуточно- 22 029774

го соединения, либо является желаемым заместителем в целевом соединении.

Общие схемы 1-3 представляют иллюстративные способы синтеза для получения соединений по

настоящему изобретению.

Общая схема 1

Общая схема 1 представляет пример синтеза для получения соединений X и XI. Защитная группа может представлять собой любую подходящую защитную группу (РО), такую как 4-метилбензол-1сульфонил (Τδ) или трет-бутилкарбоксилат (Вос). В общей Схеме 1, К1, К2, К3, К4, К5 и К6 имеют значения, определенные в формуле (I).

Промежуточные соединения II можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений I с галогеновыми реагентами, такими как С2С16, на стадии (ί) в присутствии подходящих оснований, таких как п-ВиЫ, в подходящих растворителях, таких как ТГФ при подходящих температурах, таких как от -78°С до 0°С. Промежуточные соединения III можно получить путем реакции сочетания по методу Сузуки промежуточных соединений II с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот на стадии (ίί) с использованием подходящих палладиевых катализаторов, таких как Рб(РРЬ3)4, в присутствии подходящих оснований, таких как Ыа2СО3, в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как от 90 до 130°С.

Промежуточные соединения IV подвергают взаимодействию с подходящими алкилирующими реагентами на стадии (ίίί) в присутствии подходящих оснований, таких как ΝαΗ, в подходящих растворителях, таких как ΌΜΡ, при подходящих температурах, таких как от 25 до 90°С, что может обеспечить промежуточные соединения III. Амино промежуточные соединения V можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений III с подходящими восстановителями, такими как водород, в присутствии подходящих катализаторов, таких как Рб/С, в полярных растворителях, таких как метанол, при подходящих температурах, таких как от 25 дл 100°С, на стадии (ίν).

Стадию (ν) можно осуществить путем взаимодействия промежуточных соединений VI с алкоксидами натрия в присутствии подходящих полярных растворителей, таких как ЕЮН, при подходящих температурах, таких как от 70 до 90°С, с получением промежуточных соединений VII. Промежуточные соединения IX можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений VIII на стадии (νί) с подходящими реагентами, такими как ΝΊ8, в подходящих растворителях, таких как ΌΜΡ, при подходящих температурах, таких как от 0 до 25°С. Промежуточные соединения IX, которые подвергают взаимодействию с подходящими реагентами, такими как СиС^ в присутствии подходящих медных или палладиевых катализаторов в подходящих растворителях, таких как ΌΜΡ, при подходящих температурах, таких как от 90 до 130°С, могут обеспечить промежуточные соединения VII на стадии (νίί).

Стадия (νίίί) может представлять собой реакции сочетания по Бухвальду путем взаимодействия промежуточных соединений VII с промежуточными соединениями V с использованием подходящих палладиевых катализаторов, таких как Рб(брр1)С12, в присутствии подходящих оснований, таких как К2СО3, и подходящих лигандов, таких как ν-ΡΙιοδ. в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как от 90 до 120°С, для получения соединения X. Если Ζ=ΡΟ, соединение XI можно получить путем взаимодействия соединения X с подходящими основаниями, такими как ΝαΟΗ, в подходящих растворителях, таких как МеОН, при подходящих температурах, таких как от 25 до 60°С, на стадии (ίχ).

- 23 029774

Общая схема 2

Общая схема 2 представляет пример синтеза для получения соединений X и XI. Защитная группа может представлять собой любую подходящую защитную группу, такую как 4-метилбензол-1-сульфонил (Т§) или трет-бутилкарбоксилат (Вос). В общей схеме 2, К1, К3, К4, К5 и К6 имеют значения, определенные в формуле (I).

Промежуточные соединения XIII можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений XII с подходящими алкилирующими реагентами на стадии (х) в присутствии подходящих оснований, таких как К2СО3, в подходящих растворителях, таких как СН3СЫ, при подходящих температурах, таких как от 25 до 90°С. Стадию (χί) можно осуществить путем взаимодействия промежуточных соединений XIII с окислителями, такими как 8еО2, в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как от 80 до 100°С, с получением промежуточных соединений XIV.

Промежуточные соединения XV можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений XIV с галогеновыми реагентами, такими как С2С16, на стадии (хи) в присутствии подходящих оснований, таких как п-ВиЫ, в подходящих растворителях, таких как ТГФ, при подходящих температурах, таких как от -78 до 0°С. Промежуточные соединения XVI можно получить путем реакции сочетания по методу Сузуки промежуточных соединений XV с бороновыми кислотами или сложными эфирами бороновых кислот на стадии (χΐΐΐ) с использованием подходящих палладиевых катализаторов, таких как Рй(РРЪ3)4, в присутствии подходящих оснований, таких как Ыа2СО3, в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как от 90 до 130°С.

Стадию (χίν) можно осуществить путем взаимодействия промежуточных соединений XVI с карбенами в подходящих растворителях, таких как ОСМ, при подходящих температурах, таких как от 0 до 25°С, с получением промежуточных соединений XVII. Амино промежуточные соединения XVIII можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений XVII с подходящими восстановителями, такими как водород, в присутствии подходящих катализаторов, таких как Рй/С, в полярных растворителях, таких как метанол, при подходящих температурах, таких как от 25 до 60°С, на стадии (χν). Стадия (χνί) может представлять собой реакции сочетания по Бухвальду путем взаимодействия промежуточных соединений XVIII с промежуточными соединениями VII с использованием подходящих палладиевых катализаторов, таких как Рй(йррТ)С12, в присутствии подходящих оснований, таких как К2СО3, и подходящих лигандов, таких как ΥΠιοί^. в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как от 90 до 120°С, для получения соединения X. Если 2=РС, соединение XI можно получить путем взаимодействия соединения X с подходящими основаниями, такими как ЫаОН, в подходящих растворителях, таких как МеОН, при подходящих температурах, таких как от 25 до 60°С, на стадии (χνίί).

Общая схема 3

- 24 029774

Общая схема 3 представляет пример синтеза для получения соединений X и XI. Защитная группа может представлять собой любую подходящую защитную группу, такую как 4-метилбензол-1-сульфонил (Τδ) или трет-бутилкарбоксилат (Вое). Удаляемая группа может представлять собой любую подходящую удаляемую группу, такую как галоген (С1, Вг, I) или метансульфонат. В общей схеме 3 К1, К3, К4, К5, К6 и Υ имеют значения, определенные в формуле (I).

Промежуточные соединения XIX можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений IV с подходящими алкилирующими реагентами на стадии (χνΐΐΐ) в присутствии подходящих оснований, таких как К2СО3, в подходящих растворителях, таких как ΌΜΡ, при подходящих температурах, таких как от 25 до 90°С. Амино промежуточные соединения XX можно получить путем взаимодействия промежуточных соединений XIX с подходящими восстановителями, такими как водород, в присутствии подходящих катализаторов, таких как Ρά/С, в полярных растворителях, таких как метанол, при подходящих температурах, таких как от 25 до 60°С, на стадии (χίχ). Стадия (хх) может представлять собой реакции сочетания по Бухвальду путем взаимодействия промежуточных соединений XX с промежуточными соединениями VII в Схеме 1 с использованием подходящих палладиевых катализаторов, таких как РЛ(ЦррТ)С12, в присутствии подходящих оснований, таких как К2СО3, и подходящих лигандов, таких как X-Ρϊюδ, в подходящих растворителях, таких как 1,4-диоксан, при подходящих температурах, таких как от 90°С до 120°С, для получения промежуточного соединения XXI. Промежуточные соединения XXI подвергают взаимодействию с подходящими галогеновыми реагентами, такими как Μδί'Τ в присутствии подходящих оснований, таких как Εΐ3Ν, на стадии (χχί) в подходящих растворителях, таких как ОСМ, при подходящих температурах, таких как от 0°С до 25°С, с получением промежуточных соединений XXII. Стадию (χχίί) можно осуществить путем взаимодействия промежуточных соединений XXII с различными аминами в присутствии подходящих оснований, таких как К2СО3, в подходящих растворителях, таких как ΌΜΡ, при подходящих температурах, таких как от 25°С до 120°С, с получением соединений X. Если Ζ=ΡΟ, соединение XI можно получить путем взаимодействия соединения X с подходящими основаниями, такими как ΝαΟΗ, в подходящих растворителях, таких как МеОН, при подходящих температурах, таких как от 25°С до 60°С, на стадии (χχίίί).

Исходные вещества и реагенты, описанные в представленных выше схемах, либо являются коммерчески доступными, либо их легко можно получить из коммерчески доступных соединений с использованием процедур, известных среднему специалисту в данной области.

Примеры

Общие экспериментальные процедуры

Следующие описания и примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Эти примеры не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения, а скорее для обеспечения руководства для специалиста-химика для получения и использования соединений, композиций и способов настоящего изобретения. Хотя описаны конкретные варианты осуществления настоящего изобретения, специалистам-химикам будет понятно, что возможны различные изменения и модификации без отступления от сути и объема настоящего изобретения.

Реакции в микроволновых условиях осуществляли на следующем оборудовании: 8ιηί11ι СгеаЮг (закупали у Рег8опа1 СЬет181гу, РогЬого/МЛ, теперь принадлежит Вю1аде), Етгу8 ОрБпи/ег (закупали у Рег8опа1 СЬет181гу) и СЕМ Ехр1огег (от компании СЕМ ^^δсоνе^, МайЪете^С).

Можно использовать традиционные методы для осуществления реакций и очистки продуктов примеров.

Ссылки в примерах ниже, касающиеся сушки органических слоев или фаз, могут относиться к сушке раствора над сульфатом магния или сульфатом натрия и отфильтровыванию осушающего агента в соответствии с традиционными методами. Продукты, как правило, можно получить путем удаления растворителя выпариванием при пониженном давлении.

Очистку соединений в примерах можно осуществить традиционными способами, такими как хроматография и/или перекристаллизация, с использованием подходящих растворителей. Хроматографические способы известны специалистам и включают, например, колоночную хроматографию, флэшхроматографию, ВЭЖХ (высоко-эффективную жидкостную хроматографию) и ΜΌΆΡ (масс-направленная автоматическая очистка, также указывается как масс-направленная ЖХМС очистка). ΜΌΆΡ описана, например, в ^. ОоеШпдег е1 а1, Ш:. I. Μаδδ 8рес1гот., 2004, 238, 153-162.

Пластинки с тонким слоем из ЛпаНесЬ Силикагеля ОР и Е. Μе^ск Силикагеля 60 Р-254 использовали для тонкослойной хроматографии. Как флэш-хроматографию, так и хроматографию с гравитационным элюированием осуществляли на Е. Μе^ск К1е8е1де1 60 (230-400 меш) силикагеле. Препаративную ВЭЖХ осуществляли с использованием ОФоп Ρгера^аί^νе 8у51ет с использованием колонки Ьипа 5мкм С18(2) 100А с обращенной фазой, элюируя с 10-80 градиентом (0,1%ТРА в СН3СМ0,1% водный раствор ТРА) или 10-80 градиентом (СН3СМвода). СотЫ-Пахк систему, используемую для очистки в настоящем изобретении, закупали у Исо, Бк. СотЫ-Пахк очистку осуществляли с использованием колонки с предварительно введенной насадкой 8ίΟ2, детектора с УФ длиной волны при 254 нм и смешанных растворителей.

- 25 029ΊΊ4

Термины "СотЫ-Е1акй", "Вю!аде®", "Вю!аде 75" и "Вю!аде 8Р4®", когда используются в настоящей заявке, относятся к коммерчески доступным автоматическим системам очистки с использованием предварительно заполненных силикагелем картриджей.

Конечные соединения были охарактеризованы при помощи ЖХМС (условия указаны ниже) или ЯМР. Структуры региоизомеров и стереоизомеров были приписаны на основании ЯМР спектроскопии с использованием констант взаимодействия и/или ядерного эффекта Оверхаузера (ΝΟΕ) или других аналитических методов, известных специалистам в данной области. 1Н-ЯМР спектры регистрировали с использованием Вгикег Ауапсе 400МГц спектрометра. СЭС13 представляет собой дейтериохлороформ, ΌΜδΟ-ά6 представляет собой гексадейтериодиметилсульфоксид, и ί'.Ό3ΟΏ (или МеОЭ) представляет собой тетрадейтериометанол. Химические сдвиги указаны в миллионных долях (м.д.) ниже от области внутреннего стандарта тетраметилсилана (ΤΜδ) или ЯМР растворителя. Аббревиатуры для ЯМР данных следующие: с=синглет, д=дублет, т=триплет, кв.=квартет, м=мультиплет, дд=дублет дублетов, дт=дублет триплетов, каж.=кажущийся, шир.=широкий. I указывает константу взаимодействия ЯМР, измеренную в герцах. Масс-спектры получали на оборудовании с использованием метода электрораспылительной (Εδ) ионизации. Все температуры указаны в градусах Цельсия. Все другие аббревиатуры такие, как описано в АС8 <1у1е Ошйе (Атепсап Сйетюа1 8ос1е!у, АакЫпдЮп, ОС, 1986).

Абсолютную стереохимию можно определить способами, известными специалистам в данной области, например рентгеновским методом или методом колебательного кругового дихроизма (АСЭ).

В описанных далее процедурах, после каждого исходного вещества обычно имеется ссылка на промежуточное соединение. Это сделано просто для помощи специалистам-химикам. Исходное вещество необязательно может быть получено из партии, которая указана.

ЖХМС условия.

1) Кислотные условия:

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,05 % ТРА/0,05% СН3СЫ.

Колонка: АдПеШ 8В-С18 4,6x30 мм-1,8 мкм.

Детекция: Μδ и диодно-матричный детектор (РИА).

2) Щелочные условия:

Подвижная фаза: вода, содержащая 10 ммоль ЫН4НСО3/СН3СЫ.

Колонка: ХВпйде™ С18 4,6x50 мм-3,5 мкм.

Детекция: Μδ и диодно-матричный детектор (РИА).

3) Щелочные условия:

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,02% ЫН4ОАС/СН3СЫ.

Колонка: Ае1сй ИШта1е ХВ-С18 5мкм 4,6x33мм.

Детекция: Μδ и диодно-матричный детектор (РИА).

ΜΌΛΡ Условия.

1) Кислотные условия:

Оборудование: Аа1егк ткЕитеШ.

Колонка: διιπΓίΐΌ Ргер С18 колонка (5 мкм, 19x50 мм).

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,05% ТЕА/СН3СЫ.

2) Щелочные условия:

Оборудование: Аа1егк ткЕитеШ.

Колонка: ХЬпйде Ргер С18 колонка (5 мкм, 19x50 мм).

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,04% аммиака/СН3СЫ.

Условия препаративной ВЭЖХ.

Оборудование: Аа1егк ткЕитеШ.

Колонка: ХЬпйде Ргер С18 колонка ОВИ (10 мкм, 19x250 мм).

Подвижная фаза: вода, содержащая 0,08% аммиака/ацетонитрил.

Оборудование для выделения методом хиральной ВЭЖХ:

1) ОПкоп Ох-2 81 Ргер ЬС (манометрический модуль ОПкоп 806, динамический смеситель ОПкоп 811Ό, устройство для манипуляции с жидкостями ОПкоп Ох-281 ргер, ОПкоп 306 насос х2, детектор ОИкоп 156),

2) АдПеШ 1200 кепек Ргер ЬС (АдПеШ О1361А Ргер насос х2, АдПеШ О2260А Ргер ЛБА АдПеШ О1315И ИАИ Детектор, Адйеп! О1364В Ргер ЕС),

3) Тйаг δЕС Ргер 80 (ТйагёЕС АВРК1, ТйагёЕС δЕС Ргер 80 СО2 насос, ТйагёЕС насос для сорастворителя, ТйагёЕС охлаждающий теплообменник и циркулирующая баня, ТйагёЕС массовый расходомер, ТйагёЕС статический смеситель, ТйагёЕС инжекционный модуль, ОПкоп УФ детектор, ТйагёЕС модуль для сбора фракций).

Условия анализа методом хиральной ВЭЖХ:

Оборудование: АдПеШ 1200 кепек НРЬС или Тйаг Апа1уйса1 δΕΟ

Колонка и подвижная фаза: описаны в ниже примерах.

[а]с получали с использованием автоматического поляриметра: δО\V®-1.

- 26 029774

Аббревиатуры и источники ресурсов

Следующие аббревиатуры и ресурсы используются в настоящем описании ниже. ΑСN - ацетонитрил;

Водн. - водный;

Вос2О - ди-трет-бутилдикарбонат;

η-ВиЫ - бутил;

СЬ/С1 - бензилхлорформиат;

ΌΑδΤ - трифторид диэтиламиносеры;

бЬа - дибензилиденацетон;

ΌΒυ - 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен;

ОСЕ - 1,2-дихлорэтен;

ОСМ - дихлорметан;

ΌΙΑΌ - диизопропилазодикарбоксилат;

ΌΙΡΕΑ - Ν,Ν-диизопропилэтиламин;

ΌΜΑ - Ν,Ν-диметилацетамид;

ΌΜΡ - диметилформамид;

ΌΜΑΡ - 4-диметиламинопиридин;

ΌΜδΘ - диметилсульфоксид;

бррГ - 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен;

ЕА - этилацетат;

Е1 - этил;

Εΐ2Ο - диэтиловый эфир;

ΕίΘΛο - этилацетат;

ΌΌΑ - диизопропиламид лития;

ΕίΑ1Η4 - литийалюминийгидрид;

ЬНМО§ (или ЬШМО§) - бис(триметилсилил)амид лития;

Ме - метил;

МкС1 - метансульфонилхлорид;

ΝΙ8 - Ν-иодсукцинимид;

Ν;·ιΒΗ.·ι - борогидрид натрия;

НОАс - уксусная кислота;

8ЕМС1 - (2-(хлорметокси)этил)триметилсилан;

8ОС12 - тионилхлорид;

ΤΒΑΡ - тетрабутиламмоний фторид;

ΤΕΑ - триэтиламин;

ΤΡΑ - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

РЕ - петролейный эфир;

Χ-ΡΙιοκ - 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен.

Описание Ό1. 2-Хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин (Ό1)

Способ А. Раствор 2,4-дихлор-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидина (500 мг, 2,66 ммоль) и этоксида натрия (181 мг, 2,66 ммоль) в этаноле (8 мл) и ТГФ (8,00 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=25:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό1 (300 мг, 1,214 ммоль, 45,7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 198 [М+1]+. 1К=1523 мин. (ЖХМС условие 2).

Способ В. Раствор 2,4-дихлор-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидина (13 г, 69,1 ммоль), этоксид натрия (5,65 г, 83 ммоль) в этаноле (100 мл) нагревали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Образовавшееся твердое вкещество затем фильтровали и сушили с получением указанного в заголовке соединения Ό1 (10,0 г, 50,6 ммоль, 73,2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 198 [М+1]+. 1К=1,871 мин. (ЖХМС условие 2) Ή ЯМР (400МГц, 1)\18О-сП : δ 12,23 (шир.с, 1Н), 7,38 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 6,50 (д, 1=3,4 Гц, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,39 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Описание Ό2. 2-Хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидин (Ό2).

- 27 029ΊΊ4

К раствору 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (8 г, 4 0,5 ммоль) в ΌΜΡ (50 мл) добавляли гидрид натрия (1,619 г, 40,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 5 мин при комнатной температуре. Затем к этой смеси добавляли 4метилбензол-1-сульфонилхлорид (7,72 г, 40,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали еще в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (450 мл) и фильтровали. Отфильтрованное твердое вещество промывали водой (90 мл) и сушили с получением указанного в заголовке соединения Ό2 (10 г, 26,2 ммоль, 64,6% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 352 [М+Н]+. 1К=1,871 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό3. ^(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2амин (Ό3)

К раствору 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (2 00 мг, 0,568 ммоль), гидрохлорида 1,3-диметил-1Н-пиразол-4-амина (105 мг, 0,568 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (49,з мг, 0,085 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) добавляли карбонат калия (157 мг, 1,137 ммоль) и РйС12(рйФ) (46,4 мг, 0,057 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь затем охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс (25 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили над №28О4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЭСМ: МеОН=25:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό3 (100 мг, 0,234 ммоль, 41,2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 427 [М+Н]+, 1к=1,15 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό4. ^(5-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидин-2-амин (Ό4)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидина (который можно получить в соответствии с 02)(100 мг, 0,284 ммоль) и 3-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-амина (44,9 мг, 0,341 ммоль), карбоната калия (79 мг, 0,568 ммоль), РйС12(рййй)-СН2С12 (23,21 мг, 0,028 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (20,33 мг, 0,043 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,300 мл) подвергали микроволновому облучению при 100°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Ό4 (100 мг, 0,190 ммоль, 66,9% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 447 [М+Н]+, 1^=1,542 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό5. 1-(3,5-Диметил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (Ό5)

К раствору 3,5-диметил-4-нитро-1Н-пиразола (1,0 г, 7,09 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли 2,2-диметилоксиран (1,788 г, 24,80 ммоль) и ЭВИ (2,136 мл, 14,17 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ЭСМ (20 мл х3). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЭСМ: МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό5 (800 мг, 3,75 ммоль, 52,9% выход). ЖХМС: 214 [М+Н]+, 1в=1,06 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό6. 1-(4-Амино-3,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (Ό6)

- 28 029774

К раствору 1-(3,5-диметил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (который можно получить в соответствии с Ό5) (800 мг, 3,75 ммоль) в метаноле (15 мл) добавляли Рб/С (100 мг, 0,094 ммоль) в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Смесь фильтровали через слой Целита и фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЭСМ: МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό6 (680 мг, 3,66 ммоль, 98% выход). ЖХМС: 184 [М+Н]+, Ц=0,74 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό7. 1,3,5-Триметил-4-нитро-1Н-пиразол (Ό7)

К раствору 3,5-диметил-4-нитро-1Н-пиразола (1,0 г, 7,09 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли формальдегид (0,255 г, 8,50 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 30 мин добавляли ЫаСМВЩ (0,668 г, 10,63 ммоль). Реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ОСМ (20 мл х3). Объединенный органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОСМ: МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό7 (850 мг, 4,99 ммоль, 70,5% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 156,1 [М+Н]+. !К=1,35 мин. (ЖХМС условие 2). ' Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-б5) : δ 3,73 (3Н, с), 2,54 (3Н, с), 2,36 (3Н, 5).

Описание Ό8. 1,3,5-Триметил-1Н-пиразол-4-амин (Ό8)

Раствор 1,3,5-триметил-4-нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό7) (850 мг, 5,48 ммоль) и Рб/С (146 мг, 0,137 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода при комнатной температуре. Суспензию фильтровали через Целит и фильтровальный слой промывали при помощи Е1ОН (10 мл х3). Фильтрат концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОСМ: МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό8 (650 мг, 4,88 ммоль, 89% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 126,1 [М+Н]+, 1К 0.69 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό9. трет-Бутил-(3-хлор-1Н-пиразол-4-ил)карбамат (Ό9)

К раствору 3-хлор-1Н-пиразол-4-амина (1 г, 8,51 ммоль) (который можно получить, например, следуя указаниям РСТ Ιηΐ. Αρρί., \УО2011048082). (Вос)2О (2,043 г, 9,36 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (5 мл) при 20°С добавляли карбонат натрия (1,984 г, 18,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 16 ч. Смесь гасили водой и затем распределяли между этилацетатом (50 мл) и раствором №НСО3 (50 мл). Органический слой упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения Ό9 (1,5 г, 6,89 ммоль, 81% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 218 [М+Н]+. Ц=1,416 мин. (ЖХМС условие 2). 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ: 10,78-11,60 (м, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 6,29 (шир.с, 1Н), 1,52 (с, 9Н).

Описание Ό10. трет-Бутил-(3-хлор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-пиразол-4-ил)карбамат (Ό10)

К раствору трет-бутил-(3-хлор-1Н-пиразол-4-ил)карбамата (который можно получить в соответствии с Ό9) (320 мг, 1,470 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли ΌΒυ (0,443 мл, 2,94 ммоль) и 2,2диметилоксиран (318 мг, 4,41 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в этилацетате и промывали 1н. раствором НС1, водой и насыщенным солевым раствором. Органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОСМ: СН3ОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό10 (260 мг, 0,610 ммоль, 41,5% выход). ЖХМС: 2 90 [М+Н]+. Ц=1,186 мин. (ЖХМС условие 2). ΊI ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-б4): δ 7,79 (шир.с, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 1,52 (с, 9Н), 1,18 (с, 6Н).

Описание Ό11. 1-(4-Амино-3-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (Ό11)

- 29 029774

Раствор трет-бутил-(3-хлор-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Я-пиразол-4-ил)карбамата (который можно получить в соответствии с Ό10) (100 мг, 0,345 ммоль) и НС1 (3 мл, 12,00 ммоль, 4М в диоксане) перемешивали при 35°С в течение 12 часов. Растворитель выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения Ό11 (50 мг, 0,264 ммоль, 76% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 190 [М+Н]+. 1К =1,046 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό12 и Ό13. 4-Этокси-^(1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Нпирроло - [2,3-ά] -пиримидин-2-амин (Ό12).

4-Этокси-^ (1 -(2-метоксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-0]-пиримидин2-амин (Ό13)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-0]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (318 мг, 2,047 ммоль), смеси 1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина и 1-(2метоксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амина (318 мг, 2,047 ммоль) (которую можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ 2012062783) дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2ил)фосфина (148 мг, 0,256 ммоль), карбоната калия (471 мг, 3,41 ммоль) и ΡάΟ2(άρρΓ) -СН2С12 (139 мг, 0,171 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Затем смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) с получением смеси указанных в заголовке соединений Ό12 и Ό13 (650 мг, 0,995 ммоль, 58,3% выход) в виде масла. ЖХМС: 471 [М+Н]+. 1К=1,76 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό14. 2-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этанол (Ό14)

К раствору 3-метил-4-нитро-1Н-пиразола (2,0 г, 15,74 ммоль) и 1,3-диоксолан-2-она (6,93 г, 79 ммоль) в ацетонитриле (5 мл) добавляли гидроксид натрия (1,888 г, 47,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Смесь затем разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили над Να28Ο4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Ό14 (400 мг, 2,337 ммоль, 14,85% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 172 [М+Н]+. 1К=1,130 мин. (ЖХМС условие 2) 'II ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,11 (с, 1Н), 4,17-4,26 (м, 2Н), 3,99-4,13 (м, 2Н), 2,77 (т, 1Н), 2,68 (с, 3Н).

Описание Ό15. 2-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этилметансульфонат (Ό15)

К раствору 2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этанола (который можно получить в соответствии с Ό14) (200 мг, 1,169 ммоль) и ЭРЕА (0,204 мл, 1,169 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли гипохлористый метансульфоновый ангидрид (0,210 мл, 1,169 ммоль). Реакционную смесь затем перемешивали при 0°С в течение 30 минут. Смесь разбавляли водным раствором NаΗСΟз (20 мл), экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό15 (300 мг, 0,951 ммоль, 81% выход) в виде масла. ЖХМС: 250 [М+Н]+. 1К =1,316 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό16. 3-(2-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этил)-3-азабицикло-[3,1,0]гексан (Ό16)

Раствор 2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этилметансульфоната (который можно получить в соответствии с Ό15) (288 мг, 1,155 ммоль), 3-азабицикло[3.1.0]гексана (80 мг, 0,962 ммоль) и карбоната калия (399 мг, 2,89 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό16 (150 мг, 0,552 ммоль, 57,4% выход) в виде масла. ЖХМС: 237 [М+Н]+. 1К =1,612 мин. (ЖХМС условие 2). 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,08 (с, 1Н), 4,11 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 2,79-2,98 (м, 4Н), 2,64 (с, 3Н), 2,39 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 1,25-1,37 (м, 2Н), 0,54 (кв., 1=3,8 Гц, 1Н), 0,33 (тд, 1=7,7, 4,3 Гц, 1Н).

- 30 029ΊΊ4

Описание Ό17. 1-(2-(3-Азабицикло-[3,1,0]-гексан-3-ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амин (Ό17)

Раствор 3-(2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-этил)-3-азабицикло-[3.1.0]гексана (который можно получить в соответствии с Ό16) (200 мг, 0,846 ммоль) и Р4/С (45,0 мг, 0,042 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение ночи при 20°С в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (ЭСМ:МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό17 (150мг, 0,727 ммоль, 86% выход) в виде масла. ЖХМС: 151 [М+Н]+. ГК=1,207 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό18. N-(1 -(2-(3 -азабицикло-[3.1.0] -гексан-3 -ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси7-тозил-7Н-пирроло[2,3-4]пиримидин-2-амин (Ό18)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-4]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (200 мг, 0,568 ммоль), Ό17 (117 мг, 0,568 ммоль), Р4С12 (άρρί) (46,4 мг, 0,057 ммоль), (9,9диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфин) (49,3 мг, 0,085 ммоль) и карбоната калия (157 мг, 1,137 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс (25 мл) и водой (20 мл). Органический слой сушили над №28О4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:3) с получением указанного в заголовке соединения Ό18 (100 мг, 0,165 ммоль, 29,0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 522 [М+Н]+. ГК=1,869 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό19. (±)-4-этокси-^(5-метил-1-(1-метил-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил7Н-пирроло-[2,3-4]-пиримидин-2-амин(Р19)

К раствору 5-метил-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (237 мг, 1,313 ммоль), 2хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-4]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (420 мг, 1,194 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис- (дифенилфосфина) (104 мг, 0,179 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) добавляли карбонат калия (330 мг, 2,388 ммоль) и Р4С12(4рр£)СН2С12 (97 мг, 0,119 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x40 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле ЩСМ:МеОН=3:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό19 (240 мг, 0,498 ммоль, 41,7% выход) в виде черного твердого вещества. ЖХМС: 495,7 [М+Н]+. ГК =1,58 мин. (ЖХМС условие 2)

Описание Ό20. 1-(5-хлор-4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-4]-пиримидин-2-ил)амино)-1Н-

К раствору 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-4]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (224 мг, 0,638 ммоль), 1-(4-амино-5-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола, (110 мг, 0,580 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ \УО2012062783) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,300 мл) добавляли Р4С12 (άρρί) -СН2С12 (47,4 мг, 0,058 ммоль) и карбонат натрия (123 мг, 1,160 ммоль). Смесь подвергали микроволновому облучению при 90°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ЕЮАс (20 мл х3). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле ЩСМ:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό20 (200 мг, 0,285 ммоль, 49,2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 504,5 [М+Н]+. ГК =1,614 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό21 и Ό22.

- 31 029774

4-Этокси-Ы-(5-метил-1-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-пирроло-[2,34]пиримидин-2-амин (Ό21).

4-Этокси-Ы-(3-метил-1-( 1 -метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-

К раствору 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2, 3-ά]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (3 62 мг, 1,029 ммоль), смеси 5-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4амина и 3-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-амина (200 мг, 1,029 ммоль), (которую можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ \УО 2012062783), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (89 мг, 0,154 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) добавляли карбонат калия (285 мг, 2,059 ммоль) и ΡάΟ12(άρρί) (84 мг, 0,103 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс (25 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили над Ыа28О4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали на системе Вю1аде с получением смеси указанных в заголовке соединений Ό11 и Ό12 (130 мг, 0,140 ммоль, 13,63% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 510,1 [М+Н]+. Ц =1,45 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό23. 5-Метокси-4-нитро-1 -(тетрагидро-2Н -пиран-4-ил)-1 Н-пиразол(О23)

К раствору 5-хлор-4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (200 мг, 0,863 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ \УО2012062783) в ΌΜΡ (3 мл) медленно добавляли гидрид натрия (51,8 мг, 2,159 ммоль) в атмосфере азота при 0°С. Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли метанол (41,5 мг, 1,295 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С еще в течение 3 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором ХН4С1 и упаривали. Неочищенное вещество очищали на системе Вю1аде с получением указанного в заголовке соединения Ό23 (140 мг, 0,592 ммоль, 68,5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 22 8 [М+Н]+. Ц =1,503 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό24. 5-Метокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό24)

Раствор 5-метокси-4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό23) (200 мг, 0,880 ммоль), гидрохлорида аммония (235 мг, 4,40 ммоль) и железа (246 мг, 4,40 ммоль) в воде (2 мл) и этаноле (2,000 мл) перемешивали в течение ночи при 70°С в атмосфере азота. Смесь концентрировали и остаток растворяли в этаноле и фильтровали. Фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения Ό24 (160 мг, 0,811 ммоль, 92% выход) в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии непосредственно. ЖХМС: 198 [М+Н]+. Ц =0,896 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό25. 4-Этокси-Ы-(5-метокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-

К раствору 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-4]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (241 мг, 0,686 ммоль), 5-метокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-амина (который можно получить в соответствии с Ό24) (123 мг, 0,624 ммоль) и дициклогексил-(2',4',6'триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (44,6 мг, 0,094 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,300 мл) добавляли ΡάΟ2(άρρΓ) -СН2С12 (50,9 мг, 0,062 ммоль) и карбонат натрия (132 мг, 1,247 ммоль). Смесь подвергали микроволновому облучению при 90°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ЕЮАс (20 мл х3). Объединенный органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЭСМ:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό25 (80 мг, 0,106 ммоль, 17,02% выход). ЖХМС: 513 [М+Н]+. Ц =1,961 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό26. 2-Хлор-4-этокси-5-иод-7Н-пирроло-[2,3-4]-пиримидин (Ό26)

- 32 029ΊΊ4

К раствору 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (который можно получить в соответствии с 01) (500 мг, 2,53 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли ΝΣ8 (683 мг, 3,04 ммоль) одной порцией. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водным раствором №2820з и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Э26 (800 мг, 2,473 ммоль, 98% выход) в виде коричневого твердого вещества. ЖХМС: 324 [М+Н]+. 1К =3,210 мин. (ЖХМС условие 1). 1Н ЯМР (400МГц, 1)\180-сР) : δ 7,59 (д, 1=2, 4 Гц, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 1,40 (т, 3Н).

Описание Э27. 2-Хлор-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-5-карбонитрил (027)

К раствору 2-хлор-4-этокси-5-иод-7Н-пирроло-[2,3-й]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Э26) (610 мг, 1,886 ммоль) в ЭМЛ (5 мл) добавляли цианид меди (I) (507 мг, 5,66 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ν28Ο4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:2) с получением указанного в заголовке соединения Ω27 (200 мг, 0,898 ммоль, 47,6% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 223 [М+Н]+. !К =2,777 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Э28. 6-Хлор-4-этокси-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (Ό28)

К раствору этанола (0,227 г, 4,93 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли гидрид натрия (0,591, 14,78 ммоль) на ледяной бане. Через 20 мин добавляли 4,6-дихлор-3-метил-1Н-пиразоло-[3,4-й]-пиримидин (1 г, 4,93 ммоль). Реакционную смесь дгайиаНу нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение ночи. Затем смесь разбавляли водой (20 мл), концентрировали для удаления растворителя и разбавляли этилацетатом (220 мл). Органический слой промывали водой (60 мл х2), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 86%. ЖХМС: 213 [М+Н]+. !К =2,775 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Э29. 6-Хлор-4-(циклопропилметокси)-1Н-пиразоло[3,4-й]пиримидин (Ό29)

К раствору циклопропилметанол (1,908 г, 26,5 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли гидрид натрия (3,17 г, 79 ммоль) на ледяной бане. После перемешивания в течение 30 мин добавляли 4,6-дихлор-1Нпиразоло-[3,4-й]-пиримидин (5 г, 26,5 ммоль). Реакционную смесь постепенно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Затем смесь разбавляли водой (80 мл), концентрировали для удаления растворителя и разбавляли этилацетатом (220 мл). Органический слой промывали водой (80 мл х2), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. Выход: 84%. ЖХМС: 225 [М+Н]+. !К =2,918 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание ^30 и ^31.

1-(2-Фторэтил)-5-метил-4-нитро-1Н-пиразол (Ό30).

1-(2-Фторэтил)-3-метил-4-нитро-1Н-пиразол (031)

Раствор 5-метил-4-нитро-1Н-пиразола (2,0 г, 15,74 ммоль), 1-бром-2-фторэтана (2,197 г, 17,31 ммоль) и С82С0з (10,25 г, 31,5 ммоль) в ацетонитриле (100 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь фильтровали и раствор концентрировали в вакууме с получением смеси указанных в заголовке

- 33 029774

соединений Ό30 (2,6 г, 6,01 ммоль, 38,2% выход) и Ό31 (2,6 г, 9,01 ммоль, 57,3 % выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 174 [М+Н]+. Ц =1,161 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό32 и Ό33.

1-(2-Фторэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амин (Ό32).

1-(2-Фторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амин (Ό33)

Раствор смеси 1-(2-фторэтил)-5-метил-4-нитро-1Н-пиразол (которую можно получить в соответствии с Ό30) и 1-(2-фторэтил)-3-метил-4-нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό31) (Ό30 и Ό31 вместе, 1200 мг, 2,772 ммоль) и Рк/С (100 мг, 0,940 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 2 ч. Неочищенное вещество затем фильтровали и раствор концентрировали с получением смеси указанных в заголовке соединений Ό32 (500 мг, 1,397 ммоль, 50% выход) и Ό33 (500 мг, 2,096 ммоль, 75% выход) в виде желтого масла. Ό32: ЖХМС: 144 [М+Н]+. Ц =0,64 мин. (ЖХМС условие 1). Ό33: ЖХМС: 144 [М+Н]+. Ц =0,73 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό34. 5-Хлор-1-(оксетан-3-ил-метил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό34)

Раствор 5-хлор-4-нитро-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-пиразола (290 мг, 1,333 ммоль) (который можно получить в соответствии с публикацией патентной заявки США № 20130079321) и железа (372 мг, 6,66 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (2,000 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Ό34 (140 мг, 0,746 ммоль, 56,0% выход) в виде твердого вещества. ЖХМС: 188 [М+Н]+. Ц =0,76 мин. (ЖХМС условие 2) !Н ЯМР (400МГц, ЭМ8О-к6) : δ 7,07 (с, 1Н), 4,54-4,70 (м, 2Н), 4,38 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,25 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,90-4,08 (м, 2Н), 3,33-3,37 (м, 1Н).

Описание Ό35. 5-Метил-4-нитро-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-пиразол (035)

К раствору метилбороновой кислоты (413 мг, 6,89 ммоль), 5-хлор-4-нитро-1-(оксетан-3-ил-метил)1Н-пиразола (500 мг, 2,298 ммоль) и карбоната натрия (731 мг, 6,89 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл) и воде (0,400 мл) добавляли продукт присоединения РкС12(крр1)-СН2С12 (188 мг, 0,230 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в атмосфере азота в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА= 5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό35 (280 мг, 1,278 ммоль, 55,6% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 198 [М+Н]+. Ц =1,421 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-к) : δ 8,06 (с, 1Н), 4,79-4,91 (м, 2Н), 4,52 (т, 1=6,1 Гц, 2Н), 4,39 (д, 1=7,5 Гц, 2Н), 3,42-3,62 (м, 1Н), 2,59-2,73 (м, 3Н).

Описание Ό36. 5-Метил-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-амин (036)

Раствор 5-метил-4-нитро-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό35) (260 мг, 1,319 ммоль) и железа (368 мг, 6,59 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (2,000 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Ό36 (275 мг, 0,822 ммоль, 62,4% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 168 [М+Н]+. Ц =0,32 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ЭМ8О-к6) : δ 7,65 (с, 1Н), 5,23 (шир.с, 1Н), 4,71 (шир.с, 2Н), 4,43 (ддд, 1=11,2, 8,3, 2,8 Гц, 2Н), 4,15-4,25 (м, 2Н), 3,55 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н).

Описание Ό37 и Ό38.

(±)-5-Метил-4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразол (Ό37).

(±)-3-Метил-4-нитро-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-1Н-пиразол (Ό3 8)

- 34 029774

К раствору 5-метил-4-нитро-1Н-пиразола (1,5 г, 11,80 ммоль) и тетрагидро-2Н-пиран-3-илметансульфоната (3,19 г, 17,70 ммоль) в ЭМЕ (15 мл) добавляли карбонат калия (2,447 г, 17,70 ммоль) и перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи Е!ОАс. Органический слой концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=2: 1) и дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением смеси указанных в заголовке соединений Ό37 и Ό38 (500 мг, 50% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 212 [М+Н]+. !К = 1,266 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό39 и Ό40.

(±)-5-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό39).

(±)-3-Метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό40)

Раствор смеси (±)-5-метил-4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό37) и (±)-3-метил-4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό38) (Ό37 и Ό38 вместе, 450мг, 2,131 ммоль) и железа (595 мг, 10,65 ммоль) в этаноле (2 мл) и воде (2,000 мл) перемешивали при 80°С около 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением смеси указанных в заголовке соединений Ό39 и Ό40 (150 мг, 0,828 ммоль, 38,8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 182 [М+Н]+. !К =0,98 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό41. (±)-транс-2-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Ό41)

Раствор 4-нитро-1Н-пиразола (5,Од, 44,2 ммоль), 6-оксабицикло-[3.1.0]-гексана (4,46 г, 53,1 ммоль) (который можно получить в соответствии с Те!гакейгоп, 64(39), 9253-9257; 2008) и Сз2СО3 (18,73 г, 57,5 ммоль) в ЭМЕ (40 мл) нагревали в течение ночи при 80°С. Смесь добавляли в воду (300 мл), экстрагировали при помощи ЕА. Органический слой концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό41 (7,0д, 33,4 ммоль, 75% выход) в виде масла. ЖХМС: 198 [М+Н]+. !К =1,118 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМА) : δ 8,21 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 4,32-4,48 (м, 2Н), 2,73 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 2,30-2,42 (м, 1Н), 2,072,25 (м, 2Н), 1,86-2,00 (м, 2Н), 1,71-1,83 (м, 1Н).

Описание Ό42. (±)-транс-2-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Ό42)

К раствору (±)-транс-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό41)(3,5 г, 17,75 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) при перемешивании в атмосфере азота при -78°С добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития (53,2 мл, 53,2 ммоль) в ТГФ по каплям в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор перхлорэтана (10,50 г, 44,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) и смесь перемешивали в течение 3 ч при -78°С в атмосфере азота. Смесь гасили водным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό42 (1,3 г, 5,61 ммоль, 31,6% выход) в виде масла. ЖХМС: 232 [М+Н]+. !К =1,258 мин. (ЖХМС условие 2) 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМА): δ 8,20 (с, 1Н), 4,60-4,73 (м, 2Н), 2,14-2,37 (м, 2Н), 1,91-2,08 (м, 3Н), 1,70-1,82 (м, 1Н).

Описание Ό43. (±)-транс-2-(4-Амино-5-хлор-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (043)

Смесь (±)-транс-2-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό42) (500 мг, 2,159 ммоль) и железа (1205 мг, 21,59 ммоль) в этаноле (40 мл) и воде (40,0 мл) перемешивали в течение ночи при 20°С. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (ЭСМ: МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό43 (350 мг, 1,649 ммоль, 76% выход) в виде масла. ЖХМС: 202 [М+Н]+. !К =0,944 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό44. (±)-транс-2-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (044)

- 35 029774

К смеси (±)-транс-2-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό42) (700 мг, 3,02 ммоль), метилбороновой кислоты (543 мг, 9,07 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2,000 мл) добавляли Р6С12(6рр1) (111 мг, 0,151 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 75°С в атмосфере азота. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό44 (400 мг, 1,515 ммоль, 50,1% выход) в виде масла. ЖХМС: 212 [М+Н]+. 1К =1,2 65 мин. (ЖХМС условие 2). ΊI ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,10 (с, 1Н), 4,56-4,68 (м, 1Н), 4,32-4,46 (м, 1Н), 2,69 (с, 3Н), 2,08-2,24 (м, 3Н), 1,86-1,98 (м, 2Н), 1,68-1,82 (м, 1Н).

Описание Ό45. (±)-транс-2-(4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Ό45)

Раствор (±)-транс-2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό44) (400 мг, 1,894 ммоль) и Р6/С (101 мг, 0,095 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение ночи при 2 0°С в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (ЭСМ:МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό45 (300 мг, 1,407 ммоль, 7 4,3% выход) в виде масла. ЖХМС: 182 [М+Н]+. Ц = 1,057 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό46. (±)-транс-2-(5-Хлор-4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидин-2-ил) амино)-1Н-пиразол-1 -ил)циклопентанол (Ό46)

К раствору 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (60 0 мг, 1,705 ммоль), (±)-транс-2-(4-амино-5-хлор-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό43) (344 мг, 1,705 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (148 мг, 0,256 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) добавляли карбонат калия (471 мг, 3,41 ммоль) и Р6(6рр£)С12 (139 мг, 0,171 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ΕιΟΑο (25 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили над №-ь8О.-| и упаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:3) с получением указанного в заголовке соединения Ό46 (350 мг, 0,555 ммоль, 32,5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 517 [М+Н]+. Ц =1,820 мин. (ЖХМС условие 2). Ίί ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,36 (шир.с, 1Н), 7,97 (д, 1=7,9 Гц, 1Н), 7,23-7,32 (м, 5Н), 6,46-6,57 (м, 1Н), 4,72 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,54-4,62 (м, 1Н), 4,49 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,15 (кв., 1=7,3 Гц, 1Н), 2,39 (с, 3Н), 2,30-2,37 (м, 1Н), 2,182,27 (м, 1Н), 2,08-2,15 (м, 1Н), 1,90-1,99 (м, 2Н), 1,72-1,83 (м, 1Н), 1,43 (т, 1=7,1 Гц, 3Н).

Описание Ό47. (±)-транс-2-(4-((4-Этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидин-2-ил)амино)-5метил-1Н-пиразол-1 -ил)циклопентанол (Ό47)

К раствору 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (500 мг, 1,421 ммоль), (±)-транс-2-(4-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό45) (300 мг, 1,655 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (12 3 мг, 0,213 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) добавляли карбонат калия (393 мг, 2,84 ммоль) и Р6(6рр1)С12 (116 мг, 0,142 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ΕιΟΑο (25 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили над Να28Ο4 и упаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:3) с получением указанного в заголовке соединения Ό47 (250 мг, 0,337 ммоль, 23,73% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 497 [М+Н]+. Ц =1,547 мин. (ЖХМС условие 2) ΊI ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 7,70-7,80 (м, 2Н), 7,67 (с, 1Н), 7,13-7,25 (м, 4Н), 6,42 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 6,22 (шир.с, 1Н), 4,59-4,70 (м, 1Н), 4,38-4,47 (м, 3Н), 2,35 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н), 2,13-2,28 (м, 3Н), 1,82-1,98 (м, 2Н), 1,74 (дкв., 1=12,8, 8,2 Гц,

- 36 029774

1Н), 1,38 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Описание Ό48/ (±)-2-Метил-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил-метансульфонат (Ό48)

К раствору 2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ола (1 г, 8,61 ммоль) и ΌΙΡΕΛ (2,2 55 мл, 12,91 ммоль) в ОСМ (10 мл) при перемешивании при 0°С добавляли раствор метансульфонилхлорида (0,356 мл, 10,33 ммоль) в ОСМ (2 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 и смесь экстрагировали при помощи ОСМ (10 мл х3). Органический слой сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме с получением Ό48 (1,1 г, 5,66 ммоль, 65,8% выход) в виде бесцветного масла. 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 4,70-4,87 (м, 1Н), 4,04 (ддд, 1=12,0, 4,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,31-3,52 (м, 2Н), 3,03 (с, 3Н), 2,01-2,20 (м, 2Н), 1,73-1,87 (м, 1Н), 1,441,57 (м, 1Н), 1,20-1,26 (м, 3Н).

Описание Ό49. (±)-5-Метил-1-(2-метил-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ό49)

Раствор 5-метил-4-нитро-1Н-пиразола (3,04 г, 23,89 ммоль), (±)-2-метил-тетрагидро-2Н-пиран-4-илметансульфоната (который можно получить в соответствии с Ό48) (5,8 г, 29,9 ммоль) и С§2СО3 (9,73 г, 29,9 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь фильтровали и раствор упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Ό49 (870 мг, 3,86 ммоль, 16,1% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 226 [М+Н]+. Ц =1,52 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό50. (±)-5-Метил-1-(2-метил-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό50)

Раствор (±)-5-метил-1-(2-метил-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό49) (220 мг, 0,977 ммоль) и железа (545 мг, 9,77 ммоль) в этаноле (4 мл) и воде (4,00 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали и раствор концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (ОСМ: МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό50 (200 мг, 0,727 ммоль, 74,5% выход) в виде черного масла. ЖХМС: 196 [М+Н]+. Ц =1,16 мин. (ЖХМС условие 2). Ίί ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 7,15 (с, 1Н), 4,43 (м, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,20-4,30 (м, 1=9,3, 6,3, 6,3, 6,3, 3,0 Гц, 1Н), 4,11 (тд, 1=10,9, 3,0 Гц, 2Н), 3,76-3,89 (м, 2Н), 2,17 (с, 3Н), 1,98-2,09 (м, 2Н), 1,88-1,97 (м, 1Н), 1,74 (дт, 1=9,2, 4,7 Гц, 1Н), 1,20 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).

Описание Ό51. (±)-4-Этокси-Ы-(5-метил-1-(2-метил-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н- пиразол-4-ил)7-тозил-7Н -пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -амин (051)

К раствору 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (541 мг, 1,536 ммоль), (±)-5-метил-1-(2-метил-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-4-амина (который можно получить в соответствии с Ό50) (200 мг, 1,024 ммоль) и (9,9-диметил9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (73,2 мг, 0,154 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) добавляли карбонат калия (283 мг, 2,049 ммоль) и Ρ6(.’Ε (6ρρί) (84 мг, 0,102 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс (100 мл) и водой (80 мл). Органический слой промывали водой (80 мл), сушили над Ыа28О4 и упаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό51 (300 мг, 0,382 ммоль, 37,3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 511 [М+Н]+. Ц =1,62 мин. (ЖХМС условие 2). Ίί ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 7,70-7,86 (м, 2Н), 7,61 (с, 1Н), 7,12-7,21 (м, 3Н), 6,42 (д, 1=4, 0 Гц, 1Н), 4,62 (т, 1=4,4 Гц, 1Н), 4,43 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,27-4,37 (м, 1Н), 4,16-4,26 (м, 1Н), 3,88 (дт, 1=11,5, 4,4 Гц, 1Н), 2,36 (с, 3Н), 2,31 (с, 3Н), 2,14-2,23 (м, 1Н), 2,11 (дт, 1=8,7, 4,5 Гц, 2Н), 1,82 (ддд, 1=13,9, 9,0, 5,0 Гц, 1Н), 1,38 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,19 (д, 1=6,3 Гц, 3Н).

Описание Ό52. 5-Циклопропил-4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол (052)

- 37 029774

К раствору циклопропилбороновой кислоты (556 мг, 6,48 ммоль), 5-хлор-4-нитро-1-(тетрагидро-2Нпиран-4-ил)-1Н-пиразолы (500 мг, 2,159 ммоль) и карбонаты натрия (458 мг, 4,32 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,300 мл) добавляли Р6С12(р66Т) (176 мг, 0,216 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 3 часов в атмосфере азота. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали на системе Вю!аде с получением указанного в заголовке соединения Ό52 (300 мг, 1,151 ммоль, 53,3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 328 [М+Н]+. Ц =1,304 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό53. 5-Циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό53)

Раствор 5-циклопропил-4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό52) (200 мг, 0,843 ммоль), гидрохлорида аммония (225 мг, 4,21 ммоль) и железа (235 мг, 4,21 ммоль) в воде (2 мл) и этаноле (2,000 мл) перемешивали при 70°С в атмосфере азота в течение ночи. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество растворяли в этаноле и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό53 (150 мг, 0,651 ммоль, 77% выход) в виде коричневого масла. ЖХМС: 208 [М+Н]+. Ц =0,995 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό54. Ч-(5-Циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7тозил-7Н-пирроло -[2,3-6]-пиримидин-2 -амин (Ό54)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (18,67 мг, 0,053 ммоль), 5-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4амина (который можно получить в соответствии с Ό53) (10 мг, 0,048 ммоль), карбоната натрия (10,23 мг, 0,096 ммоль), Р6С12(р66Г)-СН2С12 (3,94 мг, 4,82 мкмоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил) бис(дифенилфосфина) (3,45 мг, 7,24 мкмоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,300 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ЕЮЛс (20 мл х3). Объединенный органический слой сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (ЭСМ:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό54 (18 мг, 0,024 ммоль, 50,0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 523 [М+Н]+. Ц =1,834 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό55. 4-(2-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин (Ό55)

Раствор 2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этилметансульфоната (который можно получить в соответствии с Ό15) (200 мг, 0,802 ммоль), морфолина (80 мг, 0,918 ммоль) и карбоната калия (381 мг, 2,75 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό55 (150мг, 0,312 ммоль, 34,0% выход) в виде масла. ЖХМС: 241 [М+Н]+. Ц =1,120 мин. (ЖХМС условие 2). 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,10 (с, 1Н), 4,16-4,24 (м, 2Н), 3,62-3,74 (м, 4Н), 2,80 (т, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,69 (с, 3Н), 2,44-2,52 (м, 4Н).

Описание Ό56. 5-Метил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό56)

Раствор 4-(2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолина (который можно получить в соответствии с Ό55) (150мг, 0,624 ммоль) и Р6/С (33,2 мг, 0,031 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали в течение ночи при 20°С в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό56 (100 мг, 0,476 ммоль, 76% выход) в виде масла. ЖХМС: 211 [М+Н]+. 1К =1,008 мин. (ЖХМС условие 2)

Описание Ό57. 4-Этокси-Ч-(5-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-амин (Ό57)

- 38 029774

К раствору 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-й]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (150 мг, 0,426 ммоль), 5-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-амина (который можно получить в соответствии с Ό56) (100 мг, 0,476 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфина) (37,0 мг, 0,064 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) добавляли карбонат калия (118 мг, 0,853 ммоль) и Рй(йррГ)С12 (34,8 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс (25 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили над Ыа28О4 и упаривали в вакууме, затем очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό57 (70 мг, 0,109 ммоль, 25,6% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 525 [М+Н]+. 1К =1,743 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό58. 3-Бензилокси-циклобутилметансульфонат (Ό58)

Раствор ЭРЕА (5,33 мл, 30,5 ммоль) и 3-(бензилокси)циклобутанола (3,63 г, 20,34 ммоль) в ОСМ (10 мл) охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (2,33 г, 20,34 ммоль). Смесь затем перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь затем разбавляли при помощи ЕЮАс (50 мл) и промывали водным раствором ЫаНСО3, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό58 (3,3 г, 12,87 ммоль, 63,3% выход) в виде бесцветного масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки ЖХМС: 257 [М+Н]+. !К =1,4 60 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό59. 1-(3-(Бензилокси)циклобутил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ό59)

К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (7 65 мг, 6,77 ммоль) и 3-бензилокси-циклобутилметансульфоната (который можно получить в соответствии с Ό58) (2601 мг, 10,15 ммоль) в ΌΜΡ (15 мл) добавляли карбонат калия (1403 мг, 10,15 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс и органический слой концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό59 (1,4 г, 5,12 ммоль, 76% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 274 [М+Н]+. !К = 1,499 мин. (ЖХМС условие 2). ΊI ЯМР (400МГц, ПМ8О-й5): δ 8,98 (с, 1Н), 8,32 (с, 1Н), 7,25-7,44 (м, 5Н), 5,01-5,18 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,30-4,40 (м, 1Н), 2,64-2,75 (м, 2Н), 2,48-2,61 (м, 2Н).

Описание Ό60. 1-(3-(Бензилокси)циклобутил)-5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол (Ό60)

К раствору 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-4-нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό59) (1,4 г, 5,12 ммоль) в безводном ТГФ (10 мл) при перемешивании в атмосфере азота при 70°С добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития (3,43 г, 20,49 ммоль) в ТГФ (10 мл) в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор перхлорэтана (3,64 г, 15,37 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали при -78°С в атмосфере азота в течение 2 ч. Смесь гасили водным раствором ЫН4С1 и экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x100 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό60 (700 мг, 2,275 ммоль, 4 4,4% выход) в виде масла. ЖХМС: 308 [М+Н]+. !К =1,79 мин. (ЖХМС условие 2) ΊI ЯМР (400МГц, 1)М8О-сЕ) : δ 8,53 (с, 1Н), 7,25-7,40 (м, 5Н), 5,09-5,25 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,32-4,41 (м, 1Н), 2,65-2,77 (м, 2Н), 2,54-2,65 (м, 2Н).

Описание Ό61. 1-(3-(Бензилокси)циклобутил)-5-метил-4-нитро-1Н-пиразол (Ό61)

- 39 029774

К раствору метилбороновой кислоты (233 мг, 3,90 ммоль), 1-(3-(бензилокси)циклобутил)-5-хлор-4нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό60) (400 мг, 1,300 ммоль) и карбоната натрия (413 мг, 3,90 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,300 мл) добавляли продукт присоединения РйС12(йррГ) -СН2С12 (106 мг, 0,130 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 75°С в атмосфере азота. Смесь затем концентрировали и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό61 (130 мг, 27,8%). ЖХМС: 288 [М+Н]+. 1К =1,54 9 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό62. 3-(4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанол (Ό62)

Раствор 1-(3-(бензилокси)-циклобутил)-5-метил-4-нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό61) (200 мг, 0,696 ммоль) и Рй/С (50 мг, 0,047 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения Ό62 (100 мг, 0,598 ммоль, 86% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 168 [М+Н]+. 1К =0,693 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό63. (±)-4-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклогексанол (Ό63)

Раствор 5-метил-4-нитро-1Н-пиразола (2,053 г, 16,16 ммоль), циклогексан-1,4-диилдиметансульфоната (5,5 г, 20,20 ммоль) и Ск2СО3 (6,58 г, 20,20 ммоль) в ацетонитриле (50 мл) нагревали при 90°С в течение 40 ч. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) с получением неочищенного продукта (1,1 г, 2,502 ммоль, 12,39% выход), который дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения (180 мг, 0,757 ммоль) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 22 6 [М+Н]+. 1К =1,02 мин. (ЖХМС условие 2). 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-й): 8,18 (с, 1Н), 4,69-4,93 (м, 1Н), 4,05-4,09 (м, 1Н), 2,54 (с, 3Н), 2,33-2,49 (м, 1Н), 2,07-2,20 (м, 4Н), 1,97-2,01 (м, 2Н), 1,87-1,93 (м, 1Н).

Описание Ό64. (±)-4-(4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)циклогексанол (Ό64)

Раствор Ό63 (170 мг, 0,755 ммоль) и железа (421 мг, 7,55 ммоль) в этаноле (6 мл) и воде (6,00 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό64 (160 мг, 0,492 ммоль, 65,1% выход) в виде черного масла. ЖХМС: 196 [М+Н]+. 1К =1,03 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό65. (±)-4-(4-((4-Этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)циклогексанол (Ό65)

К раствору 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-й]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (432 мг, 1,229 ммоль), (±)-4-(4-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)циклогексанола (который можно получить в соответствии с Ό64) (160 мг, 0,819 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (58,6 мг, 0,123 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) добавляли карбонат калия (226 мг, 1,639 ммоль) и РйС12 (рййГ) (66,9 мг, 0,082 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ЕЮАс (25 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили над №28О4 и упаривали в вакууме, затем очищали хроматографией на силикагеле (ЭСМ:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό65 (100 мг, 0,143 ммоль, 17,45% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 511 [М+Н]+. 1К =1,93 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό66. (±)-3-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Ό66)

Раствор 4-нитро-1Н-пиразола (1,3 г, 11,50 ммоль), 3-гидроксициклопентилметансульфоната (3 г, 16,65 ммоль) и Ск2СО3 (7,49 г, 22,99 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) перемешивали при 90°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили при помощи №28О4 и

- 40 029774

концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό66 (1,3 г, 5,80 ммоль, 50,5% выход) в виде масла. ЖХМС: 198 [М+Н]+. =1,39 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό67. (±)-3-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Ό67)

С1

К раствору (±)-3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό66) (1,3 г, 6,59 ммоль) в безводном ТГФ (20 мл) при перемешивании в атмосфере азота при -70°С добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития (19,78 мл, 19,78 ммоль, 1М в ТГФ) по каплям в течение 15 минут. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор перхлорэтана (3,12 г, 13,19 ммоль) в ТГФ (20 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С в атмосфере азота. Смесь гасили водным раствором ΝΗ4Ο. Затем смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x100 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό67 (1,1 г, 4,23 ммоль, 64,1% выход) в виде масла. ЖХМС: 232 [М+Н]+. 1К =1,56 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό68. (±)-3-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Ό68) π*Ν, ζ-ч. -ОН

К раствору метилбороновой кислоты (0,775 г, 12,95 ммоль), (±)-3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1ил)-циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό67) (1 г, 4,32 ммоль) и карбоната натрия (1,373 г, 12,95 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (4,00 мл) добавляли продукт присоединения РбС12(брр£) -СН2С12 (0,353 г, 0,432 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Затем добавляли воду (100 мл) и затем экстрагировали этилацетатом (2x50 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили при помощи Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό68 (500 мг, 2,367 ммоль, 54,8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 212 [М+Н]+. =1,12 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό69 и Ό70.

(±)-транс-3-(4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Ό69).

(±)-цис-3 -(4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-1 -ил)циклопентанол (070)

Раствор (±)-3-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό68) (500 мг, 2,367 ммоль) и Рб/С (650 мг, 6,11 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) с получением указанных в заголовке соединений Ό69 (50 мг, 0,276 ммоль, 11,65% выход) и Ό70 (270 мг, 1,490 ммоль, 62,9% выход) в виде белых твердых веществ. Ό69: ЖХМС: 182 [М+Н]+. =0,82 мин. (ЖХМС условие 2). Ό70: ЖХМС: 182 [М+Н]+. Ц =1,03 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό71. (±)-трет-Бутил-3 -гидрокси-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1 -ил)пирролидин-1карбоксилат (Ό71)

но

Раствор 5-метил-4-нитро-1Н-пиразола (5,0 г, 39,3 ммоль), трет-бутил 6-окса-3-азабицикло-[3.1.0] гексан-3-карбоксилата (8,74 г, 47,2 ммоль) (который можно получить в соответствии с публикацией патентной заявки США № 20070037853) и С§2СО3 (16,66 г, 51,1 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) нагревали до 80°С в течение ночи. Смесь добавляли в воду (300 мл) и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г, 11,21 ммоль, 28, 5% выход) в виде масла. ЖХМС: 313 [М+Н]+. =1,543 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό72. (±)-трет-Бутил 3-фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (072)

- 41 029774

К раствору ЭА8Т (7,61 мл, 57,6 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли раствор (±)-трет-бутил3гидрокси-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (который можно получить в соответствии с Ό71) (6,0 г, 19,21 ммоль) в ЭСМ (200 мл) при 0°С. Смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 4 ч. Смесь разбавляли 10% раствором NаНСΟз и экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой промывали 10% раствором NаНСΟз, сушили над №-ь8О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό72 (500 мг, 1,432 ммоль, 7,45% выход) в виде масла. ЖХМС: 315 [М+Н]+. !К =1,683 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό73. (±)-1-(4-Фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1Н- пиразол-4-амин (Ό73)

Раствор ЫА1Н4 (72,5 мг, 1,909 ммоль, 1М в ТГФ) и (±)-трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Нпиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилата (который можно получить в соответствии с Ό72) (200 мг, 0,636 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С в течение ночи в атмосфере азота. Смесь гасили водой, концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (ЕА:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό73 (100 мг, 0,444 ммоль, 69,8% выход). ЖХМС: 199 [М+Н]+. !К =1,093 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό74. (±)-4-Этокси-^(1-(4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1Н- пиразол-4-ил)-7-

Раствор 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (150 мг, 0,426 ммоль), (±)-1-(4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4амина (который можно получить в соответствии с Ό73) (90 мг, 0,454 ммоль), карбоната калия (118 мг, 0,853 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (37,0 мг, 0,064 ммоль) и Рб(брр£)С12 (34,8 мг, 0,043 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между Е!ОАс (25 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили над №-ь8О4 и упаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:3) с получением указанного в заголовке соединения Ό74 (70 мг, 0,061 ммоль, 14,39% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 514 [М+Н]+. !К =1,595 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό75. 2-Циано-2-метилпропилметансульфонат (Ό75)

К раствору 3-гидрокси-2,2-диметилпропаннитрила (1,3 г, 13,11 ммоль) и Э1РЕА (2,290 мл, 13,11 ммоль) при 0°С в ТГФ (50 мл) добавляли гипохлористый метансульфоновый ангидрид (2,358 мл, 13,11 ммоль) и смесь затем перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли водным раствором NаНСΟз (20 мл), экстрагировали при помощи Е!ОАс. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό75 (2,0 г, 10,16 ммоль, 77% выход) в виде масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 4,13 (с, 2Н), 3,13 (с, 3Н), 1,45 (с, 6Н).

Описание Ό76. 2,2-Диметил-3-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрил (Ό 76)

Раствор 5-метил-4-нитро-1Н-пиразола (1,2 г, 9,44 ммоль) и 2-циано-2-метилпропилметансульфоната (который можно получить в соответствии с Ό75) (1,8 г, 10,16 ммоль) и К2СО3 (3,91 г, 28,3 ммоль) в ОМЕ (20 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Ό76 (230 мг, 1,005 ммоль, 10,65% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 209 [М+Н]+. !К =1,465 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-б5) : δ 8,33 (с, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 2, 68 (с, 3Н), 1, 38 (с, 6Н).

- 42 029774

Описание Ό77. 3-(4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропаннитрил (077)

Раствор 2,2-диметил-3-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропаннитрила (который можно получить в соответствии с Ό76) (150 мг, 0,720 ммоль) и железа (402 мг, 7,20 ммоль) в этаноле (4 мл) и воде (4,00 мл) перемешивали в течение ночи при 20°С. Смесь концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό77 (100 мг, 0,561 ммоль, 78% выход) в виде масла. ЖХМС: 179 [М+Н]+. 1К =0,934 мин. (ЖХМС условие 2) 1Н ЯМР (400МГц, ОМ8О65) : δ 6, 96 (с, 1Н), 4,03 (с, 2Н), 3,63 (шир.с, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 1,31 (с, 6Н).

Описание Ό78. 3 -(4-((4-Этокси-7 -тозил-7Н-пирроло-[2,3-6] -пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)-2,2-диметилпропаннитрил (Ό78)

К раствору 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (150 мг, 0,426 ммоль), 3-(4-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2,2-диметилпропаннитрила (который можно получить в соответствии с Ό77) (100 мг, 0,561 ммоль) и (9,9-диметил-9Нксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (37,0 мг, 0,064 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) добавляли карбонат калия (118 мг, 0,853 ммоль) и Р6(6ррГ)С12 (34,8 мг, 0,043 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и распределяли между ΕίΟΑο (25 мл) и водой (20 мл). Органический слой промывали водой (20 мл), сушили над Να280.4 и упаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό78 (80 мг, 0,128 ммоль, 30,0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 494 [М+Н]+. 1К =1,613 мин. (ЖХМС условие 2) 1Н ЯМР (400МГц, 1)\18О-6,) : δ 8,73 (с, 1Н), 7,78-7,95 (м, 2Н), 7,22-7,37 (м, 4Н), 6,53 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,28 (шир.с, 2Н), 3,98-4,08 (м, 2Н), 2,30 (с, 3Н), 1,99 (с, 2Н), 1,41 (с, 6Н), 1,18 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Описание Ό79. 2-(4-((4-Этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)-этанол (Ό79)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (600 мг, 1,705 ммоль), 2-(4-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)этанола (289 мг, 2,047 ммоль)(который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ \УО2012062783). карбоната калия (707мг, 5,12 ммоль), Χ-ΡΙιοκ (122 мг, 0,256 ммоль) и продукта присоединения Р6С12 (6ррГ)СН2С12 (139 мг, 0,171 ммоль) в 1,4-диоксане (16 мл) и воде (4 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА) с получением указанного в заголовке соединения Ό79 (500 мг, 0,931 ммоль, 54,6% выход) в виде желтого масла. ЖХмС: 457 [М+Н]+. 1К =1,464 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό80. 2-(4-((4-Этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)этил метансульфонат (Ό80)

Раствор 2-(4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1ил)этанола (который можно получить в соответствии с Ό79) (500 мг, 1,095 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (212 мг, 1,643 ммоль) в ОСМ (10 мл) охлаждали до 0°С и добавляли метансульфонилхлорид (125 мг, 1,095 ммоль) и перемешивали в течение 2 ч. К смеси добавляли ΕίΟΑс (50 мл) и промывали водным раствором NаΗСΟз, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 080 (550 мг, 1,029 ммоль, 94% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 534 [М+Н]+. 1К =1,531 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание О 81. (К)-4-Этокси-Ы-(1-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7тозил-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -амин (081)

- 43 029774

Раствор (К)-3-фторпирролидина (23,66 мг, 0,266 ммоль), 2-(4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3б]-пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-этилметансульфоната (который можно получить в соответствии с Ό80) (95 мг, 0,177 ммоль) в ацетонитриле (3 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией с использованием ΕΏΑ^ с получением указанного в заголовке соединения Ό81 (50 мг, 0,087 ммоль, 49,1% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 52 8 [М+Н]+. 1К =1,578 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό82. (8)-4-Этокси-Ы-(1-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этил)-5-метил-1Н- пиразол-4-ил)-7тозил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амин (Ό82)

Раствор (8)-3-фторпирролидина (37,5 мг, 0,421 ммоль), 2-(4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-этилметансульфоната (который можно получить в соответствии с Ό80) (150 мг, 0,281 ммоль) в ацетонитриле (4 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ΕΐΟΑс) с получением указанного в заголовке соединения Ό82 (90 мг, 0,162 ммоль, 57,8% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 528 [М+Н]+. !К =1,539 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό83. 1-(2-Метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ό83)

Раствор 2-метил-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (2 г, 10,80 ммоль)(который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ \УО2012062783) и гидрида натрия (0,864 г, 21,60 ммоль) в ЭМР (30 мл) перемешивали на ледяной бане в течение 30 мин. Добавляли 8ЕМС1 (2,299 мл, 12,96 ммоль) и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь затем гасили водой (100 мл) и экстрагировали диэтиловым эфиром (50 мл х3). Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό83 (1,2 г, 3,61 ммоль, 33,5% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 314 [М+Н]+. !К =2,09 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-б5) : δ 8,91 (с, 1Н), 8,31 (с, 1Н), 4,56 (с, 2Н), 3,30-3,45 (м, 3Н), 2,55 (шир.с, 1Н), 1,60 (с, 6Н), 0,79-0,94 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).

Описание Ό84. 5-Хлор-1-(2-метил-1 -((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)-4-нитро-1Нпиразол (Ό84)

К раствору 1-(2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)-4-нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό83) (1,2 г, 3,80 ммоль) в безводном ТГФ (30 мл) при перемешивании в атмосфере азота при -70°С добавляли раствор бис(триметилсилил)амида лития (11,41 мл, 11,41 ммоль, 1М в ТГФ) по каплям в течение 20 минут. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор перхлорэтана (1,351 г, 5,71 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С в атмосфере азота. Смесь гасили водным раствором ΝΉ4Ο. Затем смесь экстрагировали при помощи ΕΐΟΑс (2х100 мл), промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=30:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό84 (1,2 г, 3,43 ммоль, 90% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 322 [М+Н]+. !К =2,17 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 8,13 (с, 1Н), 4,58-4,69 (м, 2Н), 3,89-3,99 (м, 2Н), 3,41-3,59 (м, 2Н), 1,70-1,84 (м, 6Н), 0,79-0,97 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).

Описание Ό85. 5-Метил-1-(2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)-4-нитро1Н-пиразол (Ό85)

- 44 029774

Раствор 2,4,6-триметил-1,3,5,2,4,6-триоксатриборинана (0,897 г, 7,15 ммоль), 5-хлор-1-(2-метил-1((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)-4-нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό84) (1,0 г, 2,86 ммоль), карбоната натрия (0,909 г, 8,57 ммоль) и продукта присоединения ΡάΟ2(άρρΓ) -СН2С12 (0,467 г, 0,572 ммоль) в 1,4-диоксане (2 мл) и воде (0,400 мл) объединяли в толстостенной стеклянной пробирке и перемешивали при 90°С в течение 40 ч. Затем смесь разбавляли водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (2x100 мл). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=30:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό85 (530 мг, 1,609 ммоль, 56,3% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 330 [М+Н]+. 1К =2,14 мин. (ЖХМС условие 2) 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,06 (с, 1Н), 4,62 (с, 2Н), 3,82 (с, 2Н), 3,34-3,56 (м, 2Н), 2,71-2,95 (м, 3Н), 1,72 (с, 6Н), 0,79-0,95 (м, 2Н), 0,00 (с, 9Н).

Описание Ό 86. 2-Метил-2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (Ό86)

-Ν /-он

Раствор 5-метил-1-(2-метил-1-((2-(триметилсилил)этокси)метокси)пропан-2-ил)-4-нитро-1Нпиразола (который можно получить в соответствии с Ό85) (500 мг, 1,518 ммоль) и хлористого водорода (15 мл, 60,0 ммоль, 4М в воде) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 часов. Смесь обрабатывали насыщенным раствором NаΗСΟз до достижения рН 8. Смесь затем экстрагировали при помощи ЕЮАс (2x50 мл). Органический слой сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό86 (270 мг, 1,355 ммоль, 89% выход) в виде коричневого масла. ЖХМС: 200 [М+Н]+. 1К =0,83 мин. (ЖХМС условие 2). 'II ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,06 (с, 1Н), 7,26 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 2,83 (с, 3Н), 1,46-1,75 (м, 6Н).

Описание Ό87. 2-(4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ол (Ό87)

Раствор 2-метил-2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-ола (который можно получить в соответствии с Ό86) (260 мг, 1,305 ммоль) и Ρά/С (290 мг, 2,73 ммоль) в метаноле (30 мл) перемешивали в атмосфере водорода при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь затем фильтровали и раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό87 (200 мг, 1,064 ммоль, 81% выход) в виде коричневого масла. ЖХМС: 170 [М+Н]+. 1К =0,72 мин. (ЖХМС условие 2). 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 7,27 (с, 1Н), 7,09 (с, 1Н), 3,88 (с, 2Н), 2,31 (с, 3Н), 1,49 м.д. (с, 6Н).

Описание Ό88. (±)-транс-1-Метил-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-циклопентанол (Ό88) но

Раствор 4-нитро-1Н-пиразола (10 г, 88 ммоль), 1-метил-6-оксабицикло-[3.1.0]-гексана (13,02 г, 133 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ ^О2013055577) и К2СО3 (24,44 г, 177 ммоль) в ΌΜΡ (200 мл) перемешивали в течение ночи при 120°С. Смесь добавляли в ледяную воду и затем экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой затем концентрировали и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό88 (4,0 г, 18,94 ммоль, 21,41% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 212 [М+Н]+. 1К =1,196 мин. (ЖХМС условие 2) 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,20-8,23 (м, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 4,47 (т, 1=8,6 Гц, 1Н), 2,09-2,24 (м, 2Н), 1,79-1,91 (м, 2Н), 1,51 (с, 3Н), 1,19-1,25 (м, 2Н).

Описание Ό89. (±)-транс-2-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанол (Ό89)

К раствору (±)-Транс-1-метил-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό88) (6,5 г, 30,8 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) в атмосфере азота при -78°С добавляли бис(триметилсилил)амид лития (92 мл, 92 ммоль, 1М в ТГФ) по каплям в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли раствор перхлорэтана (18,21 г, 77 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 3 ч при -78°С в атмосфере азота. Смесь гасили водным раствором Ν^Ο и экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой концентрировали и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό89 (5,0 г, 19,13 ммоль, 62,2% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 246 [М+Н]+. 1К =1,513 мин. (ЖХМС условие 2). 'Н ЯМР (400МГц, ХЛОРО- 45 029ΊΊ4

ФОРМ-ά) : δ 8,19 (с, 1Н), 4,77 (дд, 1=5,6, 8,0 Гц, 1Н), 2,33-2,49 (м, 2Н), 1,94-2,08 (м, 3Н), 1,75-1, 87 (м, 1Н), 1, 02 (с, 3Н).

Описание Ό90. (±)-транс-2-(5-Циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол-1 -ил)-1-метилциклопентанол

(Ό90)

но

Раствор (±)-транс-2-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό89) (1,5 г, 6,11 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (0,524 г, 6,11 ммоль), РбС12 (άρρί) (4,47 г, 6,11 ммоль) и №-ьСО3 (0,647 г, 6,11 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2,000 мл) перемешивали при 75°С в атмосфере азота в течение 6 часов. Смесь концентрировали и неочищенное вещество непосредственно очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=6:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό90 (600 мг, 2,388 ммоль, 3 9,1% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 252 [М+Н]+. 1к =1,540 мин. (ЖХМС условие 2) !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,07 (с, 1Н), 4,88-5,03 (м, 1Н), 2,24-2,44 (м, 2Н), 1,87-2,04 (м, 3Н), 1,73-1,84 (м, 1Н), 1,26-1,32 (м, 1Н), 0,99 (с, 3Н), 0,63-0,69 (м, 2Н), 0,56 (кв.д, 1=2,8, 5,6 Гц, 2Н).

Описание Ό 91. (±)-транс-2-(4-Аамино-5-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанол

(091)

Раствор (±)-транс-2-(5-циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό90) (550 мг, 2,189 ммоль) и Ρά/С (116 мг, 0,109 ммоль) в метаноле (20 мл) при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό91 (400 мг, 1,808 ммоль, 83% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 222 [М+Н]+. 1к =1,184 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό92. (±)-транс-2-(5-Циклопропил-4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3Д]-пиримидин-2-

Раствор 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3Д]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (700 мг, 1,990 ммоль), (±)-транс-2-(4-амино-5-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)-1метилциклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό91) (440 мг, 1,990 ммоль), карбоната калия (550 мг, 3,98 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (173 мг, 0,298 ммоль) и Ρά(άρρΓ)Ο2 (162 мг, 0,199 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли при помощи Е1ОАс (25 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=6:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό92 (300 мг, 0,498 ммоль, 25,01% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 537 [М+Н]+. 1к =1,822 мин. (ЖХМС условие 2) 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,00 (с, 1Н), 7,93 (д, 1=7,8 Гц, 2Н), 7,18-7,24 (м, 3Н), 6,45 (д, 1=3,8 Гц, 1Н), 4,88 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 4,45 (кв., 1=7,11 Гц, 2Н), 2,34-2,53 (м, 5Н), 1,88-2,13 (м, 3Н), 1,80-1,85 (м, 1Н), 1,451,56 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,96-1,10 (м, 5Н), 0,83-0,91 (м, 1Н), 0,63-0,72 (м, 1Н).

Описание Ό93. (±)-транс-1-Метил-2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Ό93)

Раствор (±)-транс-2-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό8 9) (1,5 г, 6,11 ммоль), метилбороновой кислоты (0,366 г, 6,11 ммоль), ΡάΟ2(άρρΓ) (0,48 г, 0,611 ммоль) и №-ьСО3 (0,647 г, 6,11 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2,000 мл) перемешивали при 75°С в атмосфере азота в течение 6 ч. Смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=6:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό93 (500 мг, 2,064 ммоль, 33,8% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 226 [М+Н]+. 1к =1,121 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,10 (с, 1Н), 4,52 (т, 1=7,6 Гц, 1Н), 2,74 (с, 3Н),

- 46 029774

2,41-2,55 (м, 1Н), 2,24-2,39 (м, 1Н), 1,75-2,05 (м, 4Н), 0,98 (с, 3Н).

Описание Ό94. (±)-транс-2-(4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанол (Ό94)

НО

Смесь (±)-транс-1-метил-2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил) циклопентанола (093) (500 мг, 2,220 ммоль) и Рк/С (118 мг, 0,111 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение ночи при 20°С в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό94 (350 мг, 1,792 ммоль, 81% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 196 [М+Н]+. Ц =1,056 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό95. (±)-транс-2-(4-((4-Этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-к]пиримидин-2-ил) амино) -5метил-1Н-пиразол-1 -ил)-1-метилциклопентанол (095)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-к]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (650 мг, 1,848 ммоль), (±)-транс-2-(4-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό94) (350 мг, 1,792 ммоль), карбоната калия (511 мг, 3,70 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (160 мг, 0,277 ммоль) и Рк(кррГ)С12 (151 мг, 0,185 ммоль) в 1,4-диоксане (2,0 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали при 90°С в течение 6 ч. Смесь разбавляли при помощи ЕЮЛс (25 мл) и промывали водой (20 мл). Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=6:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό95 (300 мг, 0,505 ммоль, 27,3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 511 [М+Н]+. Ц =1,767 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό96. 1-(Циклопент-3-ен-1-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (096)

Раствор 4-нитро-1Н-пиразола (750 мг, 6,63 ммоль), циклопент-3-ен-1-илметансульфоната (1614 мг, 9,95 ммоль) и К2СО3 (1375 мг, 9,95 ммоль) в ΌΜΡ (20 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи ЕА два раза. Органический слой затем сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=2:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό96 (1,20 г, 6,54 ммоль, 99% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 180 [М+Н]+. Ц =2,750 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, 1)М8О-с1,) : δ 8,16 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 5,80-5,88 (м, 2Н), 5,05 (тт, 1=8,1,3,9 Гц, 1Н), 2,93-3,10 (м, 2Н), 2,62-2,84 (м, 2Н).

Описание Ό97. 5-Хлор-1-(циклопент-3-ен-1-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (097)

С1

К раствору 1-(циклопент-3-ен-1-ил)-4-нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό96) (750 мг, 4,19 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ЬНМО§ (1М в ТГФ) (9 мл, 9,00 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 30 минут добавляли по каплям перхлорэтан (1486 мг, 6,28 ммоль) в ТГФ (20 мл) и полученную смесь перемешивали при -78°С еще в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором МН4С1 (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА два раза. Объединенный органический слой затем концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό97 (704 мг, 3,06 ммоль, 73,2% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 214 [М+Н]+. 1к =3,226 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ§О-к5): δ 8,11 (с, 1Н), 5,65-5,78 (м, 2Н), 5,10-5,24 (м, 1Н), 2,71-2,94 (м, 4Н).

Описание Ό98. 1-(Циклопент-3-ен-1-ил)-5-циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол (098)

Раствор 5-хлор-1-(циклопент-3-ен-1-ил)-4-нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό97) (500 мг, 2,341 ммоль), циклопропилбороновой кислоты (503 мг, 5,85 ммоль), карбоната натрия (744 мг, 7,02 ммоль) и продукта присоединения РкС12 (кррГ)-СН2С12 (96 мг, 0,117 ммоль) в 1,4диоксане (10 мл) и воде (1,00 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение ночи. Смесь разбавляли при помощи ЭСМ. промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали. Неочи- 47 029ΊΊ4

щенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό98 (38 6 мг, 1,673 ммоль, 71,5% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 220 [М+Н]+. 1К =3,313 мин. (ЖХМС условие 2) !Н ЯМР (400МГц, 1)\18О-с1,) : δ 8,09 (с, 1Н), 5,77-5,88 (м, 2Н), 5,39-5,53 (м, 1Н), 2,74-3,02 (м, 4Н), 1,88 (тт, 1=8,4, 5,6 Гц, 1Н), 1,21-1,34 (м, 2Н), 0,77-0,92 (м, 2Н).

Описание Ό99. (±)-транс-5-(5-Циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопент-2-енол (Ό99)

Раствор 1-(циклопент-3-ен-1-ил)-5-циклопропил-4-нитро-1Н-пиразола (который можно получить в соответствии с Ό98) (385 мг, 1,756 ммоль) и диоксида селена (58 5 мг, 5,2 7 ммоль) в 1,4-диоксане (9 мл), воде (0,2 мл) и пиридине (0,02 мл) перемешивали при 8 0°С в течение ночи. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό99 (91 мг, 0,371 ммоль, 21,15% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 236 [М+Н]+. 1К =2,418 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, 1)\18О-с1,) : δ 8,03 (с, 1Н), 5,73-5,98 (м, 2Н), 5,19 (шир.с, 1Н), 5,10 (дт, 1=5,59, 8,38 Гц, 1Н), 2,83-2,97 (м, 1Н), 2,58-2,79 (м, 1Н), 1,85 (тт, 1=5,53, 8,53 Гц, 1Н), 1,16-1,27 (м, 4Н).

Описание Ό100. (±)-транс-3-(5-Циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)бицикл-[3.1.0]-гексан-2-ол

(Ό100)

но

К раствору (±)-транс-5-(5-циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопент-2-енола (который можно получить в соответствии с Ό99) (85 мг, 0,361 ммоль) в ОСМ (5 мл) при 0°С в атмосфере азота добавляли диэтилцинк (1М в гептане) (1,807 мл, 1,807 ммоль) по каплям. Через 15 мин смесь обрабатывали дииодметаном (0,292 мл, 3,61 ммоль) по каплям при 0°С. Смесь затем нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο (10 мл) и затем экстрагировали при помощи ОСМ. Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό100 (45 мг, 0,181 ммоль, 50,0% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 250 [М+Н]+. 1К =2,559 мин. (ЖХМС условие 2) !Н ЯМР (400МГц, ПМНО-сГ) : δ 8,02 (с, 1Н), 4,94 (шир.с, 1Н), 4,44 (дт, 1=7,64, 10,15 Гц, 1Н), 2,31-2,44 (м, 1Н), 2,14 (дд, 1=7,70, 12,59 Гц, 1Н), 1,70-1,79 (м, 1Н), 1,60 (тд, 1=4,03, 7,27 Гц, 1Н), 1,43-1,50 (м, 1Н), 1,18 (д, 2Н), 0,85-0,95 (м, 1Н), 0,62-0,70 (м, 2Н), 0,52-0,61 (м, 1Н).

Описание Ό101. (±)-транс-3 -(4-Амино-5-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)бицикл-[3.1.0]-гексан-2-ол

(Ό101)

но

Раствор (±)-транс-3-(5-циклопропил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)бицикл-[3.1.0]-гексан-2-ола (который можно получить в соответствии с Ό100) (45 мг, 0,181 ммоль) и Ра/С (19,21 мг, 0,018 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό101 (37,3 мг, 0,170 ммоль, 94% выход) в виде желтого масла, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ЖХМС: 220 [М+Н]+. 1К =1,359 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό102. (±)-транс-3-(5-Циклопропил-4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-2ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)бицикл-[3.1.0]-гексан-2-ол (Ό102)

Раствор (±)-транс-3-(4-амино-5-циклопропил-1Н-пиразол-1-ил)бицикл-[3.1.0]-гексан-2-ола (который можно получить в соответствии с Ό101) (34 мг, 0,155 ммоль), 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-а]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (65,5 мг, 0,186 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (3,70 мг, 7,75 мкмоль), продукта присоединения РаС12(аρρί) -СН2С12 (6,33 мг, 7,75 мкмоль) и карбоната калия (64,3 мг, 0,465 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) перемешивали при 100°С в условиях микроволнового облучения в течение 2 часов.

- 48 029774

Смесь непосредственно концентрировали досуха и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:3) с получением указанного в заголовке соединения Ό102 (40 мг, 0,071 ммоль, 45,8% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 535 [М+Н]+. Ц =3,075 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό103. трет-Бутил 3-фтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό103)

ο2ν

К раствору трет-бутил З-фтор-4-((метилсульфонил)оху)пиперидин-1-карбоксилата (14,93 г, 50,2 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ 2012062783) в ΌΜΡ (25,0 мл) добавляли К2СО3 (13,88 г, 100 ммоль) и 4-нитро-1Н-пиразол (5,68 г, 50,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 90°С в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ОСМ (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό103 (10,0 г, 31,2 ммоль, 62,1% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 259,1 [М-56+Н]+. Ц =1,45 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό104. трет-Бутил 4-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилат

(0104)

К раствору трет-бутил-3-фтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (который можно получить в соответствии с Ό103) (10,0 г, 31,8 ммоль) в безводном ТГФ (50,0 мл) в атмосфере азота при -70°С добавляли бис(триметилсилил)амид лития (127 мл, 127 ммоль, 1М в ТГФ) по каплям в течение 15 мин. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Добавляли раствор перхлорэтана (22,60 г, 95 ммоль) в безводном ТГФ (50,0 мл) и смесь перемешивали в течение 2 ч при -78°С в атмосфере азота. Смесь гасили водным раствором ЧН4С1 и экстрагировали при помощи ЕЮЛс (2х100 мл). Органический слой сушили при помощи Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό104 (6,0 г, 15,31 ммоль, 48,1% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 293 [М-56+Н]+. Ц =1,55 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό105 и 106.

трет-Бутил 3-фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό105). трет-Бутил 3-фтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό106)

Раствор метилбороновой кислоты (3,09 г, 51,6 ммоль), трет-бутил 4-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1ил)-3-фторпиперидин-1-карбоксилата (который можно получить в соответствии с Ό104) (Ό105 и Ό106 вместе 6,0 г, 17,20 ммоль), продукта присоединения Р6С12(6рр£)-СН2С12 (1,405 г, 1,720 ммоль) и карбоната натрия (5,47 г, 51,6 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (3,0 мл) объединяли в толстостенной стеклянной пробирке и перемешивали в течение ночи при 75°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали при помощи ОСМ (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на диоксиде кремния (РЕ:ЕА=4:1) с получением смеси указанных в заголовке соединений Ό105 и Ό106 (2,0 г, 6,09 ммоль, 35,4% выход) в виде желтого твердого вещества. Ό105: ЖХМС: 273,1 [М-5б+Н]+. =1,53 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό107 и Ό108.

3-Фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1 -ил)пиперидин (Ό107).

3-Фтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1 -ил)пиперидин (Ό108)

К раствору трет-бутил 3-фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилата (который можно получить в соответствии с Ό105) и трет-бутил 3-фтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-1-карбоксилата (который можно получить в соответствии с Ό106) (Ό105 и Ό106 вместе 6,0 г, 18,27 ммоль) в ОСМ (50 мл) добавляли ТРА (14,08 мл, 183 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали при помощи ОСМ (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концен- 49 029774

трировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЭСМ:МеОН=20:1) с получением смеси указанных в заголовке соединений Ό107 и Ό108 (4,0 г, 17,53 ммоль, 96% выход) в виде желтого твердого вещества. Ό107: ЖХМС: 229,1 [М+Н]+. !К =1,11 мин. (ЖХМС условие 2). Ό108: ЖХМС: 215. [М+Н]+. !К =1,04 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό109 и Ό110.

3-Фтор-1-метил-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин (Ό109). 3-Фтор-1-метил-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин (Ό110)

ϋ«9 0110

К раствору 3-фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (который можно получить в соответствии с Ό107) и 3-фтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (который можно получить в соответствии с Ό108) (Ό107 и Ό108 вместе 4,0 г, 17,53 ммоль) и формальдегида (1,579 г, 52,6 ммоль) в метаноле (5,0 мл) добавляли АсОН (0,100 мл, 1,753 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 2 часов. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С, добавляли триацетоксиборогидрид натрия (3,71 г, 17,53 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали смешанным растворителем ЭСМ и МеОН (10:1, 20 мл х3). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=2:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό109 и Ό110 (3,0 г, 12,38 ммоль, 70,7% выход) в виде желтого твердого вещества. Ό109: ЖХМС: 243,1 [М+Н]+. !К =1,47 мин. (ЖХМС условие 2). Ό110: ЖХМС: 22 9 [М+Н]+. !К =1,41 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό111 и Ό112.

1-(3-Фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амин (Ό111).

1-(3 -Фтор-1 -метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό112)

0111 0112

К раствору 3-фтор-1-метил-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (который можно получить в соответствии с Ό109) и 3-фтор-1-метил-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (который можно получить в соответствии с Ό110) (Ό109 и Ό110 вместе 3,0 г, 12,38 ммоль) в этаноле (10,0 мл) и воде (10,0 мл) добавляли железо (1,383 г, 24,77 ммоль) и хлорид аммония (0,331 г, 6,19 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через слой Целита и промывали при помощи Е!ОН (10 мл х3). Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЭСМ:МеОН=20:1) с получением смеси указанных в заголовке соединений Ό111 и Ό112 (1,5 г, 7,07 ммоль, 57,1% выход) в виде желтого масла. Ό111: ЖХМС: 213,1 [М+Н]+. !К =0,94 мин. (ЖХМС условие 2). Ό112: ЖХМС: 199,2 [М+Н]+. !К =0,67 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό113 и Ό114.

4-Этокси-Ы-( 1-(3-фтор-1 -метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амин (Ό113).

4-Этокси-Ы-(1-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-амин (Ό114)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό2) (180 мг, 0,512 ммоль), 1-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амина (который можно получить в соответствии с Ό111) и 1-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4амина (который можно получить в соответствии с Ό112) (Ό111 и Ό112 вместе 108 мг, 0,512 ммоль), К2СО3 (212 мг, 1,535 ммоль), Х-Ркок (73,2 мг, 0,153 ммоль) и продукта присоединения РбС12(бррЦСН2С12 (84 мг, 0,102 ммоль) в 1,4-диоксане (1,50 мл) и воде (0,20 мл) в атмосфере азота перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали при помощи ЭСМ (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=2:1) с получением смеси указанных в заголовке соединений. Ό113 и Ό114 (250 мг, 0,256 ммоль, 50,1% выход) в виде желто- 50 029774

го твердого вещества. Ό113: ЖХМС: 52 8,3 [М+Н]+. !К =1,57 мин. (ЖХМС условие 2). Ό114: ЖХМС: 514 [М+Н]+. !К =1,57 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό115. (К)-3-Метил-4-(2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин (Ό115)

К раствору Ό15 (125 мг, 0,502 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавляли (К)-3-метилморфолин (50,7 мг, 0,502 ммоль) и К2СО3 (208 мг, 1,505 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи и затем гасили водой, экстрагировали при помощи ЭСМ (20 мл х3). Объединенные экстракты сушили над №-ь8О.-|. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό115 (80,0 мг, 0,315 ммоль, 62,7% выход). ЖХМС: 255 [М+Н]+. !К =1,13 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό116. (К)-5-Метил-1-(2-(3-метилморфолино)этил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό116)

Раствор Ό115 (80,0 мг, 0,315 ммоль) и Рй/С (84 мг, 0,079 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию фильтровали через слой Целита и фильтровальный слой промывали при помощи Е!ОН (10 мл х3). Объединенные фильтраты концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό116 (60 мг, 0,267 ммоль, 85% выход) в виде бесцветного масла.

Описание Ό117. (8)-3-Метил-4-(2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин (Ό117)

К раствору Ό15 (120 мг, 0,481 ммоль) в ацетонитриле (10 мл) добавляли (8)-3-метилморфолин (80 мг, 0,791 ммоль) и К2СО3 (328 мг, 2,373 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения Ό117 (90 мг, 0,354 ммоль, 44,7% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 255 [М+Н]+. !К =1,21 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό118. (8)-5-Метил-1-(2-(3-метилморфолино)этил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό118)

Раствор Ό117 (90 мг, 0,354 ммоль) и Рй/С (50 мг, 0,047 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через диатомит, фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения Ό118 (60 мг, 0,118 ммоль, 33,3% выход) в виде желтого масла.

Описание Ό119. (К)-2-Метил-4-(2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин (Ό119)

К раствору Ό15 (200 мг, 0,80 ммоль) в ЭМЕ (10 мл) добавляли (К)-2-метилморфолин (97 мг, 0,963 ммоль) и К2СО3 (333 мг, 2,407 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ЭСМ (20 млх3). Объединенные экстракты сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό119 (180 мг, 0,708 ммоль, 88% выход). ЖХМС: 255 [М+Н]+. !К =1,19 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό120. (К)-5-Метил-1-(2-(2-метилморфолино)этил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό120)

Раствор Ό119 (180 мг, 0,708 ммоль) и Рй/С (18,83 мг, 0,018 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию фильтровали через слой Целита и фильтровальный слой промывали при помощи Е!ОН (10 мл х3). Объединенные фильтраты концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό120 (120 мг, 0,535 ммоль, 76% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 225 [М+Н]+. !К =0,89 мин. (ЖХМС условие 2).

- 51 1029114

Описание 0121. (8)-2-Метил-4-(2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)этил)морфолин (0121)

К раствору 015 (240 мг, 0,963 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли (8) -2-метилморфолин (146 мг, 1,444 ммоль) и К2С0з (200 мг, 1,444 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения 0121 (140 мг, 0,551 ммоль, 57,2% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 255 [М+Н]+. 1К =1,20 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Э122. (8)-5-Метил-1-(2-(2-метилморфолино)этил)-1Н-пиразол-4-амин (0122)

Раствор 0121 (200 мг, 0,787 ммоль) и Ρά/С (50 мг, 0,047 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через диатомит, фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения Ω122 (120 мг, 0,118 ммоль, 14,96% выход) в виде желтого масла.ЖХМС: 225 [М+Н]+. !К =0,93 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Э123. (К)-трет-Бутил 3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (0123)

К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (1 г, 8,84 ммоль), трифенилфосфина (2,78 г, 10,61 ммоль) и (8)трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,656 г, 8,84 ммоль) в ТГФ (60 мл) добавляли по каплям ΩΟΩ (2,264 мл, 11,50 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения 0123 (2,31 г, 8,18 ммоль, 93% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 227 [М-1-Ви+Н]+. 1К =3,136 мин. (ЖХМС условие 1). 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,19 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 3,46-3,98 (м, 5Н), 2,34- 2,51 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н).

Описание Э124. (К)-4-Нитро-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол (0124)

Раствор ^123 (2,31 г, 8,18 ммоль) и ТРА (12,61 мл, 164 ммоль) в ЭСМ (50 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь разбавляли при помощи ЭСМ и промывали 2н. раствором №ЮН. Органический слой сушили над Να28Ο.4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения ^124 (1,39 г, 7,63 ммоль, 93% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 183 [М+Н]+. !К =0,58 мин. (ЖХМС условие 1). ' Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,26 (с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 4,84 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 3,16-3,39 (м, 3Н), 2,92-3,09 (м, 1Н), 2,31-2,48 (м, 1Н), 2,09-2,27 (м, 1Н).

Описание Э125. (К)-1-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (0125)

Раствор Э124 (1,39 г, 7,63 ммоль), 2,2-дифторэтил 4-метилбензолсульфоната (2,343 г, 9,92 ммоль) и К2С0з (3,16 г, 22,89 ммоль) в ЭМР (20 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи ЕА. Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения ^125 (1,508 г, 4,53 ммоль, 59,4% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 247 [М+Н]+. 1К =1,14 мин. (ЖХМС условие 1)

Описание Э126. (К)-5-Хлор-1-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)-4-нитро-1Н- пиразол (0126)

К раствору ^121 (1,500 г, 4,51 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли БНМО8 (1М в ТГФ, 9,02 мл, 9,02 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли по каплям перхлорэтан (1,601 г, 6,76 ммоль) в ТГФ (25 мл) и полученную смесь перемешивали при -78°С еще в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА два раза. Объединенные органические слои затем концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ω126 (492 мг, 1,7 53 ммоль, 3 8,9% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 281 [М+Н]+. !К =1,526 мин. (ЖХМС

- 52 029774

условие 1). ’Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,21 (с, 1Н), 5,68-6,16 (м, 1Н), 5,04-5,22 (м, 1Н), 3,203,35 (м, 1Н), 2,85-3,10 (м, 5Н), 2,19-2,56 (м, 2Н).

Описание Ό127. (К)-1-(1-(2,2-Дифторэтил)пирролидин-3-ил)-5-метил-4-нитро-1Н-пиразол (Ό127)

Раствор Ό126 (265 мг, 0,944 ммоль), метилбороновой кислоты (0,329 мл, 4,72 ммоль), №ъСО3, (300 мг, 2,83 ммоль) и продукта присоединения ΡάС12(άррί) -СН2С12 (77 мг, 0,094 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) перемешивали в атмосфере азота при 120°С в течение 24 ч. Раствор разбавляли при помощи ЕА и промывали водой. Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό127 (223 мг, 0,591 ммоль, 62,6% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 2 61 [М+Н]+. 1К = 1,500 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό128. (К)-1-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амин (Ό128)

Раствор Ό127 (223 мг, 0,591 ммоль) и Ρά/С (6,29 мг, 0,059 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и раствор упаривали с получением неочищенного продукта Ό128 (18 6,2 мг, 0,518 ммоль, 88% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 231 [М+Н]+. Ц =2,390 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό129. 3 -(4-((4-Этокси-7 -тозил-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)циклобутанол (Ό129)

Раствор Ό2 (315 мг, 0,895 ммоль), Ό62 (180 мг, 1,074 ммоль), К2СО3 (371 мг, 2,69 ммоль), X-рЬоδ (64,0 мг, 0,134 ммоль) и продукта присоединения ΡάС12(άрр£)-СН2С12 (73,1 мг, 0,090 ммоль) в 1,4диоксане (0,8 мл) и воде (0,2 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό129 (311 мг, 0,580 ммоль, 64,8% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 483 [М+Н]+. 1К =1,48 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό130. 3-(4-((4-Этокси-7-тозил-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)циклобутилметансульфонат (Ό130)

К раствору Ό129 (311 мг, 0,644 ммоль) в метаноле (20 мл) добавляли ЭРЕА (0,113 мл, 0,644 ммоль) и ΜδΟ (0,050 мл, 0,644 ммоль). Смесь фильтровали через диатомит, фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό130 (360 мг, 0,424 ммоль, 65,8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 561 [М+Н]+. 1К =1,568 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό131. 4-Этокси-^(5-метил-1-(3-морфолиноциклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-2-амин (Ό131)

К раствору Ό130 (360 мг, 0,642 ммоль) в ацетонитриле (12 мл) добавляли морфолин (0,839 мл, 9,63 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С в течение 4 ч в условиях микроволнового облучения и затем непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием ЕА с получением указанного в заголовке соединения Ό131 (200 мг, 0,337 ммоль, 52,5% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 552 [М+Н]+. 1К =1,549 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό132. (8)-трет-Бутил 3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пирролидин-1-карбоксилат (Ό132)

К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (1 г, 8,84 ммоль), трифенилфосфина (2,78 г, 10,61 ммоль) и (К)трет-бутил 3-гидроксипирролидин-1-карбоксилата (1,656 г, 8,84 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по кап- 53 029774

лям ΩΜΩ (2,264 мл, 11,50 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Смесь затем медленно нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1) с получением указанного в заголовке соединения Ω132 (2,23 г, 7,90 ммоль, 89% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 227 [М-!-Ви+Н]+. Ц =2,295 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,20 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 3,50-3,94 (м, 5Н), 2,43 (д, 1=6,36 Гц, 2Н), 1,49 (с, 9Н).

Описание Ω133. (8)-4-Нитро-1-(пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол (Ω133)

Раствор Ω132 (2,23 г, 7,90 ммоль) и ТЕА (12,17 мл, 158 ммоль) в ^СΜ (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляли при помощи Ωί','Μ и промывали водой. К водному слою затем добавляли 2н. раствор ЫаОН и экстрагировали при помощи ^СΜ. Объединенные органические слои сушили над Ыа28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ω133 (1,39 г, 7,63 ммоль, 97% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 183 [М+Н]+. Ц =0,60 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,26 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 4,99 (дт, 1=6,14, 12,41 Гц, 1Н), 4,84 (д, 1=1,96 Гц, 1Н), 3,19-3,45 (м, 3Н), 2,89-3,13 (м, 1Н), 2,31-2,50 (м, 1Н), 2,10-2,27 (м, 1Н).

Описание Ω134. (8)-1-(1-(2,2-Дифторэтил)пирролидин-3-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ω134)

Раствор Ω133 (1,39 г, 7,63 ммоль), 2,2-дифторэтил 4-метилбензолсульфоната (2,343 г, 9,92 ммоль) и К2СО3 (3,16 г, 22,89 ммоль) в ΩΜΕ (20 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь разбавляли водой и экстрагировали при помощи ЕА. Объединенный органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ω134 (1,54 г, 5,07 ммоль, 66,4% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 247 [М+Н]+. 1К =0,954 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ω135. (8)-5-Хлор-1-(1-(2,2-дифторэтил)пирролидин-3-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ω135)

С1

К раствору Ω134 (1,64 г, 6,66 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли ΕΉΜΩ8 (1М в ТГФ, 13,32 мл, 13,32 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли по каплям перхлорэтан (1,892 г, 7,99 ммоль) в ТГФ (25 мл) и полученную смесь перемешивали при -78°С еще в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором МН4С1 (100 мл) и экстрагировали при помощи ЕА два раза. Объединенные органические слои концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ω135 (552 мг, 1,790 ммоль, 26,9% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 281 [М+Н]+. Ц =1,52 6 мин. (ЖХМС условие 1) !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,22 (с, 1Н), 5,73-6,10 (м, 1Н), 5,05-5,17 (м, 1Н), 3,28 (т, 1=8,80 Гц, 1Н), 2,91-3,07 (м, 5Н), 2,29-2,49 (м, 2Н).

Описание Ω136. (8)-1-(1-(2,2-Дифторэтил)пирролидин-3-ил)-5-метил-4-нитро-1Н- пиразол (Ω136)

Раствор Ω130 (552 мг, 1,967 ммоль), метилбороновой кислоты (0,821 мл, 11,80 ммоль), К2СО3 (1087 мг, 7,87 ммоль) и продукта присоединения ΡάΟ^άρρΡ-^^^ (161 мг, 0,197 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и воде (1 мл) перемешивали в условиях микроволнового облучения при 120°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ω136 (287 мг, 1,079 ммоль, 54,8% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 261 [М+Н]+. Ц =1,436 мин. (ЖХМС условие 1) 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,12 (с, 1Н), 5,67-6,15 (м, 1Н), 4,82-4,98 (м, 1Н), 3,26 (т, 1=8,68 Гц, 1Н), 2,863,08 (м, 5Н), 2,69 (с, 3Н), 2,19-2,49 (м, 2Н).

Описание Ω137. (8)-1-(1-(2,2-Дифторэтил)пирролидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амин (Ω137)

Раствор Ω136 (287 мг, 1,103 ммоль) и Ρά/С (117 мг, 0,110 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 часов. Смесь фильтровали и раствор упаривали с получением указанного в заголовке соединения Ω137 (176 мг, 0,746 ммоль, 67,6% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 231 [М +Н]+. Ц =2,384 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 7,20 (с, 1Н), 5,66-6,12 (м, 1Н), 4,75 (тд, 1=7,2, 14,61 Гц, 1Н), 3,21 (т, 1=8,44 Гц, 1Н), 2,83-3,06 (м, 5Н), 2,67 (шир.с, 2Н), 2,27-2,41

- 54 029774

(м, 2Н), 2,19 (с, 3Н).

Описание Ό138. 2-Метил-2-морфолинопропан-1-ол (0138)

К раствору этил 2-метил-2-морфолинопропаноата (3,8 г, 18,88 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ЫΑΗ4 (2,87 г, 76 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 25°С. Реакционную смесь гасили водой и 10% раствором №ЮН. Смесь фильтровали через слой Целита и фильтровальный слой промывали при помощи ТГФ (10 мл). Объединенные фильтраты концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:2) с получением указанного в заголовке соединения Ό138 (2,5 г, 15,70 ммоль, 83% выход). ЖХМС: 160 [М+Н]+. ΐκ=0,10 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР

(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 3,72 (м, 4Н), 3,33 (с, 2Н), 2,55 (м, 4Н), 1,03 (с, 6Н). Описание Ό139. 2-Метил-2-морфолинопропилметансульфонат (Ό139)

К раствору Ό138 (2,2 г, 13,82 ммоль) и ΌΡΕΑ (4,83 мл, 27,6 ммоль) в ЭСМ (10 мл) добавляли метансульфонилхлорид (1,283 мл, 16,58 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь гасили водным раствором NаΗСΟз и экстрагировали при помощи ЭСМ (20 млх3). Объединенные экстракты сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό139 (3,28 г, 13,82 ммоль, 100% выход).

Описание Ό140. 4-(2-Метил-1-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)морфолин (Ό140)

К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (1,560 г, 13,80 ммоль) и Ό139 (3,27 г, 13,80 ммоль) в ΌΜΡ (10 мл) добавляли К2СО3 (5,72 г, 41,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ЭСМ (20 мл х3). Объединенные экстракты сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό140 (1,50 г, 5,90 ммоль, 42,7% выход). ЖХМС: 255 [М+Н] + . ΐκ=1,19 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό141. 4-(1-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ил)морфолин (Ό141)

К раствору Ό140 (1,50 г, 5,90 ммоль) в ТГФ(100 мл) добавляли ЫНМЭ8 (1М в ТГФ, 23,60 мл, 23,60 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли перхлорэтан (4,19 г, 17,70 ммоль) в ТГФ (100 мл) и смесь перемешивали еще в течение 2 ч при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водным раствором NΗ4С1. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (100 мл х2), промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό141 (1,1 г, 3,15 ммоль, 53,4% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 289 [М+Н]+. Ц =1,34 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8О-65) : δ 8,18 (с, 1Н), 4,17 (с, 2Н), 3,70 (м, 4Н), 2,66 (м, 4Н), 1,11 (с, 6Н).

Описание Ό142. 4-(2-Метил-1-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)морфолин (0142)

Раствор Ό141 (1,1 г, 3,81 ммоль), метилбороновой кислоты (0,684 г, 11,43 ммоль), №-ьСО3, (1,211 г, 11,43 ммоль) и продукта присоединения Р6С12(6ррЦ -СН2С12 (0,311 г, 0,381 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и воде (0,3 мл) перемешивали при 80°С в течение 12 ч. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό142 (800 мг, 2,83 ммоль, 74,3% выход).

ЖХМС: 2 69 [М+Н]+. Ц =1. 10 мин. (ЖХМС условие 2) !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,07 (с, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 3,69 (м, 4Н), 2,68 (с, 3Н), 2,63 (м, 4Н), 1,06 (с, 6Н).

Описание Ό143. 4-(2-Метил-1-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)морфолин (0143)

Раствор Ό142 (800 мг, 2,98 ммоль) и Р6/С (79 мг, 0,075 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и раствор упаривали с получением указанного в заголовке соединения Ό143 (600 мг, 2,439 ммоль, 82% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 239 [М+Н]+.

- 55 029774

1К =0,75 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 7,15 (с, 1Н), 3,94 (с, 2Н), 3,71 (м, 4Н), 2,63 (м, 6Н), 2,19 (с, 3Н), 1,03 (с, 6Н).

Описание Ό144. 1-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)этил)-5-метил-4-нитро-1Н-пиразол (Ό144)

К раствору Ό15 (40,2 мг, 0,161 ммоль) в ΌΜΡ (8 мл) добавляли 3,3-дифторазетидин (10 мг, 0,107 ммоль) и К2СО3 (44,5 мг, 0,322 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό144.

Описание Ό145. 1-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амин (Ό145)

Раствор Ό144 (20 мг, 0,081 ммоль) и Рй/С (10 мг, 9,40 мкмоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере Н2 (избыточн.). Смесь фильтровали через диатомит и раствор упаривали с получением указанного в заголовке соединения Ό145.

Описание Ό146. Этил 2-метил-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропаноат (Ό146)

Смесь 4-нитро-1Н-пиразола (10,0 г, 8,85 ммоль), этил 2-бром-2-метилпропаноата (20,7 г, 10,6 ммоль) и К2СО3 (24,4 г, 177 ммоль) в ΌΜΡ (100 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой Целита и фильтрат концентрировали. Остаток разбавляли при помощи ЕЮАс (300 мл), затем промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=15:1 до 8:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό146 (16,7 г, 83% выход) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,31 (с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 4,18 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 1,86 (с, 6Н), 1,20 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).

Описание Ό147. 2-Метил-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-1-ол (0147)

К раствору Ό146 (17,0 г, 74,8 ммоль) в ТГФ (50 мл) и воде (3 мл) добавляли ΝηΒ^ (5,66 г, 150 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь гасили водным раствором NаНСО3 и экстрагировали при помощи ОСМ (20 мл х3). Объединенные экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОСМ: СН3ОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό147 (10,0 г, 54,0 ммоль, 72,2% выход). ЖХМС: 18 6 [М+Н]+. 1К =1,12 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-й5) : δ 8,79 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 5,09 (т, 1=9,0 Гц,1Н), 3,57 (д, 1=9, 0 Гц, 2Н), 1,48 (с, 6Н).

Описание Ό148. 2-Метил-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропилметансульфонат (0148)

К раствору Ό147 (5 г, 27,0 ммоль) и ЭРЕА (9,43 мл, 54,0 ммоль) в ОСМ (100 мл) при 0°С добавляли раствор МкС1 (2,95 мл, 37,8 ммоль) в ОСМ (10 мл) по каплям. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли насыщенный раствор NаНСО3 и смесь экстрагировали при помощи ОСМ (100 мл х3). Объединенные органические слои сушили над №ь8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό148 (6,2 г, 21,90 ммоль, 81% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 264 [М+Н]+. 1К =1,52 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό149. 4-(2-Метил-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропил)морфолин (0149)

Смесь Ό148 (6,2 г, 23,55 ммоль) и морфолина (30 мл, 23,55 ммоль) перемешивали при 135°С в течение 7 дней. Затем добавляли воду (150 мл) и водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (100 мл х2). Объединенную органическую фазу промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле

- 56 029774

(РЕ:ЕА=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό149 (3,7 г, 14,55 ммоль, 61,8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 255 [М+Н]+. !К =1,35 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό150. 4-(2-Метил-2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропил)морфолин (Ό150)

К раствору Ό149 (1 г, 3,93 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли ЫНМЭ8 (1М в ТГФ) (1,974 г, 11,80 ммоль) при -70°С в атмосфере азота. После перемешивания при -70°С в течение 30 мин, добавляли подметан (1,675 г, 11,80 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водным раствором ΝΗ4Ο. Затем смесь экстрагировали при помощи ЕА, промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Ό150 (100 мг, 0,373 ммоль, 9,48% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 269 [М+Н]+. !К =1,38 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό151. 5-Метил-1-(2-метил-1-морфолинопропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό151)

Раствор Ό150 (100 мг, 0,373 ммоль) и Рй/С (70 мг, 0,658 ммоль) в метаноле (30 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере водорода. Смесь фильтровали через диатомит и раствор упаривали с получением указанного в заголовке соединения Ό151 (70 мг, 0,294 ммоль, 79% выход) в виде масла. ЖХМС: 239 [М+Н]+. 1К =1,43 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό152. (±)-1-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ол (Ό152)

К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (5 г, 44,2 ммоль) и 2-метилоксирана (5,14 г, 88 ммоль) в ЭМР (50 мл) добавляли С§2СО3 (18,73 г, 57,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 15 ч. Добавляли воду (100 мл) и смесь экстрагировали при помощи ЕА. Органическую фазу сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό152 (6д, 23,14 ммоль, 52,3% выход) в виде масла. ЖХМС: 172 [М+Н]+. !К =0,846 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό153. (±)-1-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-илметансульфонат (Ό153)

К раствору Ό152 (6 г, 35,1 ммоль) и ЭРЕА (6,12 мл, 35,1 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли гипохлористый метансульфоновый ангидрид (6,30 мл, 35,1 ммоль) и полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли водный раствор ЫаНСО3 (20 мл), экстрагировали при помощи ЕА. Органический слой сушили над Ыа28О4, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό153 (6 г, 17,09 ммоль, 48,8% выход) в виде масла. ЖХМС: 250 [М+Н]+. !К =1,396 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό154. (±)-4-(1-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)морфолин (Ό154)

Раствор Ό153 (5,8 г, 23,27 ммоль), С§2СО3 (15,16 г, 46,5 ммоль) и морфолина (4,05 г, 46,5 ммоль) в ацетонитриле (200 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό154 (5,0 г, 16,65 ммоль, 71,5% выход) в виде масла. ЖХМС: 241 [М+Н]+. !К =1,516 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό155. (±)-4-(1-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)морфолин (Ό155)

К раствору Ό154 (4 г, 16,65 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли ЫНМЭ8 (1М в ТГФ, 49,9 мл, 49,9 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли перхлорэтан (9,85 г, 41,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) и смесь перемешивали еще в течение 2 ч при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водным раствором ΝΗ4Ο. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (100 мл х2), промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле

- 57 029774

(РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό155 (2,0 г, 5,68 ммоль, 34,1% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 275 [М+Н]+. Ц =1,615 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό156. (±)-4-(1-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропан-2-ил)морфолин (Ό156)

Раствор Ό155 (1,0 г, 3,64 ммоль), метилбороновой кислоты (0,218 г, 3,64 ммоль), Ыа2СО3 (0,386 г, 3,64 ммоль) и продукта присоединения Ρ6С12(6ρρΓ)-СН2С12 (266 мг, 0,364 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) и воде (2 мл) перемешивали в атмосфере при 70°С в течение 6 часов. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό156 (250 мг, 0,853 ммоль, 23,44% выход) в виде масла. ЖХМС: 255 [М+Н]+. Ц =1,198 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό157. (±)-5-Метил-1-(2-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό157)

Раствор Ό156 (250мг, 0,983 ммоль) и Ρ6/(.’ (52,3 мг, 0,049 ммоль) в метаноле (30 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере Н2 (избыточн.). Смесь фильтровали через диатомит и раствор упаривали с получением указанного в заголовке соединения Ό157 (200 мг, 0,731 ммоль, 74,4% выход) в виде масла. ЖХМС: 225 [М+Н]+. Ц =0,86 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό158. (±)-4-этокси-Ы-(5-метил-1-(2-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Нпирроло[2,3-6]пиримидин-2-амин (0158)

Раствор Ό2 (300 мг, 0,853 ммоль), Ό157 (191 мг, 0,853 ммоль), К2СО3 (236 мг, 1,705 ммоль), Х-рЬо8 (74,0 мг, 0,128 ммоль) и продукта присоединения Ρ6Ο2(6ρρΓ) -СН2С12 (69,6 мг, 0,085 ммоль) в 1,4диоксане (8 мл) и воде (2 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό158 (180 мг, 0,260 ммоль, 30,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 540 [М+Н]+. ίκ =1,92 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό159. 2-(Бензилокси)-5,8-диоксаспиро[3,4]октан (0159)

К раствору 3-(бензилокси)циклобутанона (5,000 г, 28,4 ммоль) в толуоле (100,0 мл) добавляли этан1,2-диол (3,17 мл, 56,7 ммоль) и 4-метилбензолсульфоновую кислоту (0,489 г, 2,84 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 2 ч с использованием ловушки Дина-Старка. Смесь гасили водой и экстрагировали смешанным растворителем ОСМ и МеОН (10:1, 20 мл х3). Объединенные экстракты сушили над Ыа2§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό159 (6,0 г, 27,2 ммоль, 96% выход). ЖХМС: 221 [М+Н]+. Ц =1,396 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (300 МГц, ЭМ§О-65): δ 7,33 (м, 5Н), 4,35 (с, 2Н), 3,88 (м, 1Н), 3,78 (м, 4Н), 2,48 (м, 2Н), 2,19 (м, 2Н).

Описание Ό160. 5,8-Диоксаспиро[3,4]октан-2-ол (0160)

X/

но

Раствор Ό159 (2,5 г, 11,35 ммоль) и Ρ6/(.’ (0,302 г, 0,284 ммоль) в метаноле (50 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере Н2 (избыточн.). Суспензию фильтровали через слой Целита и раствор концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό160 (1,25 г, 9,60 ммоль, 85% выход) в виде бесцветного масла.

Описание Ό161. 5,8-Диоксаспиро[3,4]октан-2-ил 4-метилбензолсульфонат (0161)

ТзО

.ЛК раствору Ό160 (2,5 г, 19,21 ммоль) в ОСМ (10 мл) добавляли ЭРЕА (10,07 мл, 57,6 ммоль) и 4метилбензол-1-сульфонилхлорид (4,39 г, 23,05 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь гасили водным раствором ЫаНСО3 и экстрагировали при помощи ОСМ (20 мл х3). Объединенные экстракты сушили над Ыа2§О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό161 (5,46 г, 19,21 ммоль, 100% выход).

- 58 029ΊΊ4

Описание Ό162. 4-Нитро-1-(5,8-диоксаспиро[3,4]октан-2-ил)-1Н-пиразол (Ό162)

Раствор 4-нитро-1Н-пиразола (2,61 г, 23,05 ммоль), К2СО3 (7,96 г, 57,6 ммоль) и Ό161 (5,46 г, 19,21 ммоль) в ΌΜΕ (10 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ОСЮ (20 мл x3). Объединенные экстракты сушили над Ыа^О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (^СΜ:СН3ОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό162 (2,2 г, 6,62 ммоль, 34,4% выход). ЖХМС: 22 6 [М+Н]+. !К =1,03 мин. (ЖХМС условие 2). 'ΐ I ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,25 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 4,69 (м, 1Н), 3,97 (м, 4Н), 2,95 (м, 4Н).

Описание Ό163. 5-Хлор-4-нитро-1-(5,8-диоксаспиро[3,4]октан-2-ил)-1Н-пиразол (Ό163)

К раствору Ό162 (2,2 г, 9,77 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли ^^НΜ^δ (1М в ТГФ, 39,1 мл, 39,1 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания при -70°С в течение 30 мин добавляли перхлорэтан (6,94 г, 29,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) и смесь перемешивали еще в течение 2 ч при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водным раствором ЫН4С1. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (100 мл x2), промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи Ыа^О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό163 (1,1 г, 4,09 ммоль, 41,9% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 260 [М+Н]+. !К =1,17 мин. (ЖХМС условие 2). 'Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟй5): δ 8,21 (с, 1Н), 4,86 (м, 1Н), 3,96 (м, 4Н), 3,09 (м, 2Н), 2,86 (м, 2Н).

Описание Ό164. 5-Метил-4-нитро-1-(5,8-диоксаспиро[3,4]октан-2-ил) -1Н-пиразол (Ό164)

Раствор Ό163 (1,1 г, 4,24 ммоль), метилбороновой кислоты (0,761 г, 12,71 ммоль), Ыа2СО3 (1,347 г, 12,71 ммоль) и продукта присоединения РйС12 (йррГ) -СН2С12 (0,346 г, 0,424 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) и воде (3 мл) перемешивали в атмосфере при 80°С в течение 24 ч. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4: 1) с получением указанного в заголовке соединения Ό164 (600 мг, 1,933 ммоль, 45,6% выход). ЖХМС: 240 [М+Н]+. !К =1,09 мин. (ЖХМС условие 2). 'II ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 8,12 (к,1Н), 1,61 (м, 1Н), 3,97 (м, 4Н), 3,11 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,64 (с, 3Н).

Описание Ό165. 5-Метил-1-(5,8-диоксаспиро[3,4]октан-2-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό165)

Раствор Ό164 (600 мг, 2,508 ммоль) и Рй/С (26,7 мг, 0,251 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере Н2 (избыточн.). Смесь фильтровали через диатомит и раствор упаривали с получением указанного в заголовке соединения Ό165 (350 мг, 1,56 ммоль, 62,3% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 210 [М+Н]+. !К =0,91 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό166. 4-этокси-Ы-(5-метил-1-(5,8-диоксаспиро[3,4]октан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-амин (0166)

Раствор Ό2 (500 мг, 1,421 ммоль), Ό165 (357 мг, 1,705 ммоль), К2СО3 (58 9 мг, 4,26 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (65,1 мг, 0,071 ммоль) в 2-бутаноле (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием ЕА и дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Ό166 (570 мг, 1,039 ммоль, 73,1% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 525 [М+Н]+. !К =1,429 мин. (ЖХМС условие 2). ' Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 7,77 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,20 (м, 3Н), 6,43 (с, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,65 (м, 1Н), 4,43 (дд, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,96 (м, 4Н), 3,16 (м, 2Н), 2,82 (м, 2Н), 2,36 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,38 (т, 1=9,0 Гц, 3Н).

Описание Ό167. 3-(4-((4-Этокси-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)циклобутанон (Ό167)

- 59 029774

К раствору Ό166 (550 мг, 1,048 ммоль) в ацетоне (10 мл) и воде (1 мл) добавляли 4-метилбензолсульфоновую кислоту (18,05 мг, 0,105 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 55°С. Смесь выливали в воду и экстрагировали при помощи ЭСМ (20 мл х3). Объединенные экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό167 (350 мг, 0,553 ммоль, 52,8% выход). ЖХМС: 481 [М+Н]+. !К =1,46 мин. (ЖХМС условие 2) !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 7,78 (м, 3Н), 7,21 (м, 3Н), 6,44 (м, 1Н), 6,27 (м, 1Н), 5,04 (м, 1Н), 4,42 (дд, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,96 (м, 2Н), 3,56 (м, 2Н), 2,36 (с, 6Н), 1,39 (т, 1=9,0 Гц, 3Н).

Описание Ό168. 3-(4-((4-Этокси-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)-1-метилциклобутанол (Ό168)

К раствору Ό167 (350 мг, 0,728 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли метилмагнийбромид (0,607 мл, 1,821 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь гасили водным раствором NаНСΟз и экстрагировали при помощи ЭСМ (20 мл х3). Объединенные экстракты сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле ЩСМ: СН3ОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό168 (300 мг, 0,604 ммоль, 83% выход). ЖХМС: 497 [М+Н]+. !К =1,41 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό169. (К)-2-(Дифторметил)-1-((К)-1-фенилэтил)-1,2-дигидропиридин-4-ол (0169)

ρ

ΖηС12 (20 г) в 8ОС12 (10 мл) поддерживали при перемешивании при 100°С в течение 3 ч. Растворитель удаляли и остаток снова растворяли в толуоле (10 мл). Затем толуол удаляли и смесь сушили при пониженном давлении, затем поддерживали в атмосфере Ν2. Раствор хлорида цинка (II) (13,39 г, 98 ммоль), (Е)-Ы-(2,2-дифторэтилиден)-1-фенилэтанамина (6 г, 32,8 ммоль), (Е)-((4-метоксибута-1,3-диен-2ил)окси)триметилсилана (5,64 г, 32,8 ммоль) в ТГФ (20 мл) поддерживали при перемешивании в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (50 мл х3). Органический слой концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1 до 1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό169 (2,8 г, 11,14 ммоль, 34,0% выход).

Описание Ό170. (±)-(2К)-2-(Дифторметил)-1-((К)-1-фенилэтил)пиперидин-4-ол (Ό170).

Раствор NаВН4 (1,518 г, 40,1 ммоль) и Ό169 (2,8 г, 11,14 ммоль) в этаноле (30 мл) поддерживали при перемешивании при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Растворитель удаляли. Остаток разбавляли водой (30 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό170 (2,7 г, 10,58 ммоль, 95% выход). ЖХМС: 256 [М+Н]+. !К =1,41 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό171. (±)-(2К)-2-(Дифторметил)-1-((К)-1-фенилэтил)пиперидин-4-ил метансульфонат (0171)

К раствору Ό170 (1,5 г, 5,88 ммоль) и 01РЕА (1,026 мл, 5,88 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли гипохлористый метансульфоновый ангидрид (1,057 мл, 5,88 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли водный раствор NаНСΟ3 (20 мл) и экстрагировали при помощи ЕА. Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό171 (1,5 г, 3,82 ммоль, 65,1% выход) в виде масла. ЖХМС: 334 [М+Н]+. !К =1,524 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό172. (±)-(2К)-2-(Дифторметил)-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-((К)-1-фенилэтил) пиперидин (0172)

- 60 029774

Раствор Ό171 (1,5 г, 4,50 ммоль), Ск2СО3 (2,93 г, 9,00 ммоль) и 4-нитро-1Н-пиразола (1,017 г, 9,00 ммоль) в ацетонитриле (20 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό172 (600 мг, 0,856 ммоль, 19,03% выход) в виде масла. ЖХМС: 351 [М+Н]+. 1К =1,450 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό173 и Ό174.

(2К,4К)-4-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-2-(дифторметил)-1-((К)-1-фенилэтил)пиперидин

(0173).

(2К,48)-4-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-2-(дифторметил)-1-((К)-1-фенилэтил)пиперидин

(0174)

К раствору ϋ172 (600мг, 1,713 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли Ь!НМО§ (1М в ТГФ, 5,14 мл, 5,14 ммоль) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания при -78°С в течение 30 мин добавляли перхлорэтан (1014 мг, 4,28 ммоль) в ТГФ (50 мл) и смесь перемешивали еще в течение 2 ч при -78°С в атмосфере азота. Реакционную смесь гасили водным раствором Ν^Ο. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (100 мл х2), промывали насыщенным солевым раствором, сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=20:1) с получением указанных в заголовке соединений 0173 (230 мг, 0,586 ммоль, 34,2% выход) и ϋ174 (230 мг, 0,598 ммоль, 34,9% выход) в виде желтых твердых веществ. ϋ173: ЖХМС: 385 [М+Н]+. 1К =1,655 мин. (ЖХМС условие 2) ϋ174: ЖХМС: 385 [М+Н]+. 1К =1,703 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание 0175. (2К,4К)-2-(Дифторметил)-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-((К)-1-фенилэтил)пиперидин (0175)

Р

Раствор 0173 (200 мг, 0,520 ммоль), метилбороновой кислоты (0,780 мл, 1,559 ммоль), №-ьСО3 (165 мг, 1,559 ммоль) и продукта присоединения ΡάΟ2(άρρΓ) -СН2С12 (42,2 мг, 0,052 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) и воде (1,5 мл) перемешивали в течение ночи при 80°С. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1) с получением указанного в заголовке соединения 0175 (100 мг, 0,198 ммоль, 38,0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 3 65 [М+Н]+. 1К =1.98 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание 0176. 1-((2К,4К)-2-(Дифторметил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амин (0176)

Раствор 0175 (100 мг, 0,274 ммоль) и Ρά/С (29,2 мг, 0,027 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали досуха с получением указанного в заголовке соединения 0176 (40 мг, 0,174 ммоль, 63,3% выход) в виде желтого масла.

Описание 0177. (2К,48)-2-(Дифторметил)-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-((К)-1-фенилэтил)пиперидин (0177)

Раствор 0174 (230 мг, 0,598 ммоль), метилбороновой кислоты (0,125 мл, 1,793 ммоль), №-ьСО3, (190 мг, 1,793 ммоль) и продукта присоединения ΡάС12(άρρΓ)-СΗ2С12 (48,8 мг, 0,060 ммоль) перемешивали в условиях микроволнового облучения при 120°С в течение 4 ч. Смесь разбавляли при помощи ЕА и концентрировали. Неочищенное вещество непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1) с получением указанного в заголовке соединения 0177 (123 мг, 0,338 ммоль, 56,5% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 365 [М+Н]+. 1К =2,614 мин. (ЖХМС условие 2)

- 61 029774

Описание Ό178. 1-((2К,48)-2-(Дифторметил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1 Н-пиразол-4-амин (0178)

Раствор Ό177 (123 мг, 0,338 ммоль) и Рб/С (35,9 мг, 0,034 ммоль) в метаноле (20 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат упаривали с получением указанного в заголовке соединения Ό178 (56 мг, 0,243 ммоль, 72,1% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 231 [М+Н]+. 1К =0,244 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό179. Этил 2-метил-2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропаноат (Ό179)

К раствору этил Ό146 (14,0 г, 61,7 ммоль) в ТГФ (200 мл) добавляли ΕΌΑ (2,0 М, 62 мл, 123,30 ммоль) при температуре ниже -30°С. Смесь перемешивали при -30°С в течение 30 мин. Затем добавляли МЫ (17,5 г, 7,7 мл, 123 ммоль) и смесь перемешивали при 15°С в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили водой (200 мл) и смесь экстрагировали при помощи ΕΐΟΑс (300 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=30:1 до 15:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό179 (5,0 г, 34% выход) в виде желтого масла.

ЖХМС: 242 [М+Н]+. 1К =1,61 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,08 (с, 1Н), 4,26 (кв., >5,7 Гц, 2Н), 2,55 (с, 3Н), 1,85 (с, 6Н), 1,27 (т, >5,4 Гц, 3Н).

Описание Ό180. 2-Метил-2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропановая кислота (Ό180)

О-А"4/»"

6 ' О

К раствору Ό179 (5,00 г, 20,7 ммоль) добавляли по каплям 1н раствор №ЮН (4,0 г, 100 мл, 0,104 моль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов и затем доводили до рН~1,0 1н. раствором НС1 (20 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕА (200 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над №28О4, фильтровали и упаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения Ό180 в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 212 [М+Н]+. !К =1,30 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 8,09 (с, 1Н), 2,62 (с, 3Н), 1,91 (с, 6Н).

Описание Ό181. 2-Метил-2-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пропанамид (Ό181)

К раствору Ό180 (4,10 г, 19,2 ммоль) в ОСМ (100 мл) добавляли по каплям оксалилхлорид (4,80 г, 3,7 мл, 38,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 12 мин. Затем добавляли по каплям ЭМР (0,5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали, остаток растворяли в ТГФ (30 мл) и добавляли по каплям в NН4ΟН (60 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Раствор концентрировали и остаток распределяли между ЕА (100 мл) и водой (100 мл). Водную фазу экстрагировали при помощи ЕА (100 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным раствором ИН4С1 (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и упаривали с получением указанного в заголовке соединения Ό181 (3,9 г, 95% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 211 [М+Н]+. !К =0,52 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,12 (с, 1Н), 5,46 (шир.с, 1Н), 5,28 (шир.с, 1Н), 2,64 (с, 3Н), 1,85 (с, 6Н).

Описание Ό182. 2-(4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропанамид (Ό182)

Смесь Ό181 и Рб/С (400 мг, 20%) в МеОН (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали на колонке С18 (ΑСN/Н2Ο=5: 100) с получением указанного в заголовке соединения Ό182 (820 мг, 48% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 183 [М+Н]+. !К =0,36 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 7,20 (с, 1Н), 5,34 (шир.с, 1Н), 5,25 (шир.с, 1Н), 2,73 (шир.с, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,79 (с, 6Н).

Описание Ό183. 2-(4-((4-Этокси-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1 ил)-2-метилпропанамид (Ό183)

- 62 029ΊΊ4

Смесь Ό182 (660 мг, 3,63 ммоль), Ό1 (786 мг, 3,99 ммоль), Χ-ρ1ΐ05 (345 мг, 0,730 ммоль), Ра2(аЬа)3 (327 мг, 0,357 ммоль) и К2СО3 (1,5 г, 10,88 ммоль) в диоксане (50 мл) перемешивали при 100°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Целит. Фильтрат концентрировали и очищали на колонке С18 (АС№ЩО=40/60) с получением указанного в заголовке соединения Ό183 (513 мг, 41% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 344 [М+Н]+. 1К =1,63 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-с16) : 11,16 (шир.с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,65 (с, 1Н), 7,29 (с, 1Н), 7,00 (с, 1Н), 6,85-6,87 (м, 1Н), 6,19-6,22 (м, 1Н), 4,41 (кв., 1=7,5 Гц, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,64 (с, 6Н), 1,34 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Описание Ό184. (±)-(транс)-3-Фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό184)

К раствору Ό105 (1,00 г, 4,38 ммоль), оксетан-3-она (785 мг, 10,9 ммоль) в ОСЕ (40 мл) добавляли по порциям NаВН(ОАс)3 (2,78 г, 13,1 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли водный раствор №-ьСО3 (30 мл) и смесь затем экстрагировали при помощи ОСМ (50 мл х2). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό184 (1,00 г, 80% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 285 [М+Н]+. 1К =1,53 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) : δ 8,14 (с, 1Н), 5,07-4,83 (м, 1Н), 4,71-4,58 (м, 4Н), 4,17-4,04 (м, 1Н), 3,70-3,61 (м, 1Н), 3,26-3,18 (м, 1Н), 2,90-2,84 (м, 1Н), 2,67 (с, 3Н), 2,52-2,44 (м, 1Н), 2,14-1,93 (м, 3Н).

Описание Ό185. (±)-(транс)-1-(3 -Фтор-1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4амин (Ό185)

Раствор Ό184 (500 мг, 1,76 ммоль) и Ра/С (160 мг, 10%) в МеОН (20 мл) перемешивали при 30°С в атмосфере Н2 в течение 2 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (ЭСМ:МеОН=15:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό185 (420 мг, 94% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 255 [М+Н]+. 1К =1,32 мин. (ЖХМС условие 3) !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) : δ 7,23 (с, 1Н), 5,07-4,83 (м, 1Н), 4,69-4,61 (м, 4Н), 4,01-3,89 (м, 1Н), 3,67-3,60 (м, 1Н), 3,49 (с, 1Н), 3,21-3,13 (м, 1Н), 2,85-2,79 (м, 1Н), 2,48-2,34 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,07-1,90 (м, 3Н).

Описание Ό186. (8)-трет-Бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилат (Ό186)

К раствору (8)-4-(трет-бутоксикарбонил)морфолин-2-карбоновой кислоты (2,50 г, 10,8 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли по каплям боран (1 М, 20 мл) при 0°С в течение 15 мин. После добавления реакционную смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили при помощи МеОН/АсОН (9:1, 10 мл) при 0°С. Смесь затем концентрировали и остаток выливали в 35 мл воды и 35 мл ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным водным раствором №-ьСО3 (30 мл), сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό186 (2,6 г, 100%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 118 [М-100+Н]+. 1К =1,96 мин. (ЖХМС условие 3).

1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а): δ 3,84-3,91 (м, 3Н), 3,49-3,68 (м, 4Н), 2,70-2,97 (м, 2Н), 2,03 (т, 1Н), 1,45 (с, 9Н).

Описание Ό187. (8)-Морфолин-2-илметанол ТРА соль (Ό187)

о:

он

ТРА

К раствору Ό186 (2,6 г, 12 ммоль) в ОСМ (25 мл) добавляли ТРА (10 мл, 132 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 дней смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό187 (5,0 г, 100%) в виде желтого масла. ЖХМС: 118 [М+Н]+. 1К =1,75 мин. (ЖХМС условие 3).

- 63 029774

Описание Ό188. (8)-Бензил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилат (Ό188)

К раствору Ό187 (700 мг, 5,98 ммоль), №-ьСО3 (1,27 г, 12,0 ммоль) в диоксане (12 мл) и Н2О (5 мл) добавляли СЪ/С1 (1,53 г, 9,00 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 2 ч реакционную смесь выливали в 200 мл воды и экстрагировали при помощи ОСМ (30 мл х3). Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АС№ЩО=40%-60%) с получением указанного в заголовке соединения Ό188 (870 мг, 58%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 2 52 [М+Н]+. 1К =2,73 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 7,31-7,39 (м, 5Н), 5,14 (с, 2Н), 3,92-3,99 (м, 3Н), 3,50-3,67 (м, 4Н), 2,81-3,03 (м, 2Н), 2,02 (т, 1=6,3 Гц, 1Н).

Описание Ό189. (8)-Бензил 2-формилморфолин-4-карбоксилат (Ό189)

В сухую 100-мл бутыль добавляли (СОС1)2 и безводный ОСМ (25 мл). После охлаждения раствора до -78°С добавляли по каплям ЭМ8О (2,16 г, 27,7 ммоль) в безводном ОСМ (1,0 мл). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч и медленно добавляли раствор Ό188 (870 мг, 3,46 ммоль) в ОСМ (1,0 мл). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и добавляли ТЕА (4,20 г, 41,5 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и при 0°С в течение 30 мин. Смесь разбавляли при помощи ОСМ (100 мл), промывали водой (30 мл), НС1 (1 Ν, 30 мл), насыщенным раствором NаНСО3 (30 мл) и насыщенным солевым раствором (30 мл), затем сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό189 (1,0 г, 100%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 2 50 [М+Н]+. 1К =2,09 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й6): 9,57 (с, 1Н), 7,307,38 (м, 5Н), 5,75 (с, 1Н), 5,10 (с, 2Н), 3,55-4,15 (м, 4Н), 3,13-3,43 (м, 2Н), 2,73-2,92 (м, 1Н).

Описание Ό190. (8)-Бензил 2-(дифторметил)морфолин-4-карбоксилат (Ό190)

К раствору Ό189 (1,0 г, 4,0 ммоль) в ОСМ (15 мл) добавляли по каплям ΌΑ8Τ (1,3 г, в 3 мл ОСМ) при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли 30 мл насыщенного раствора №НСО3. Смесь экстрагировали при помощи ОСМ (50 мл х2). Объединенные органический слой промывали водой (30 мл), сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:20-1:15-1:10) с получением указанного в заголовке соединения Ό190 (240 мг, 25%). ЖХМС: 138 [М-СЪ/]+. 1К =2,21 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-й6) : 7,32-7,38 (с, 5Н), 5,72 (тд, 1=54,9, 3,9 Гц, 1Н), 5,16 (с, 2Н), 3,91-4,13 (м, 3Н), 3,52-3,63 (м, 2Н), 2,98-3,05 (м, 2Н).

Описание Ό191. (8)-2-(Дифторметил)морфолин гидрохлорид (Ό191)

г.

м НС1 н

Раствор Ό190 (240 мг, 0,88 ммоль) и Рй/С (10%, 50 мг) в МеОН (20 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при 40°С в течение 16 часов. Смесь фильтровали и добавляли 3 капли концентрированной НС1, затем смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό191 (170 мг, 100%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 138 [М+Н]+. 1К =1,93 мин. (ЖХМС условие 3) !Н ЯМР (300 МГц, П2О): 5,96 (тд, 1=53,4, 3,0 Гц, 1Н), 4,11-4,22 (м, 2Н), 3,84-3,93 (м, 1Н), 3,13-3,49 (т. 4Н).

Описание Ό192. (8)-^(1-(2-(2-(Дифторметил)морфолино)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7 -тозил-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-амин (Ό192)

К раствору Ό191 (170 мг, 0,979 ммоль), Ό80 (427 мг, 0,800 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли К2СО3 (550 мг, 4 ммоль) и Н2О (3 капли). После перемешивания при 115°С в течение 30 ч реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали. Остаток выливали в 100 мл воды и экс- 64 029774

трагировали при помощи ЕА (40 мл х3). Органическую фазу сушили над Ыа28О4, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1-2:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό192 (150 мг, 21%) в виде коричневого масла. ЖХМС: 576 [М+Н]+ .1К =2,63 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-с16) : 8,66 (с, 1Н), 7,65-7,79 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,25-7,30 (м, 3Н), 6,51 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 5,97 (тд, 1=55,2, 3,9 Гц, 1Н), 4,37-4,46 (м, 2Н), 4,18-4,21 (м, 2Н), 3,83 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,60-3,64 (м, 1Н), 3,44-3,51 (м, 1Н), 2,73-2,85 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,01-2,18 (м, 2Н), 1,32 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).

Описание Ό193. (К)-трет-Бутил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилат (0193)

Указанное в заголовке соединение Ό193 (2,50 г, 83% выход) получали в виде бесцветного масла с использованием процедуры аналогичной той, которая описана для Ό186, исходя из (К)-4-(третбутоксикарбонил)морфолин-2-карбоновой кислоты (3,30 г, 14,3 ммоль). ЖХМС: 218 [М+Н]+. Ц =1,96 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к): δ 3,84-3,91 (м, 3Н), 3,49-3,68 (м, 4Н), 2,702,97 (м, 2Н), 2,03 (с, 1Н), 1,45 (с, 9Н).

Описание Ό194. (К)-Морфолин-2-илметанол ΤΡΑ соль (0194)

Указанное в заголовке соединение Ό194 (700 мг, 100% выход) получали в виде бесцветного масла с использованием процедуры аналогичной той, которая описана для Ό187, исходя из Ό193 (1,30 г, 5,99 ммоль). ЖХМС: 118 [М+Н]+. 1К =1,75 мин. (ЖХМС условие 3).

Описание Ό195. (К)-Бензил 2-(гидроксиметил)морфолин-4-карбоксилат (0195)

Указанное в заголовке соединение Ό195 (970 мг, 65% выход) получали в виде бесцветного масла с использованием процедуры аналогичной той, которая описана для Ό188, исходя из Ό194 (700 мг, 5,98 ммоль). ЖХМС: 2 52 [М+Н]+. 1К =2,73 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-с16) : 7,30-7,41 (м, 5Н), 5,09 (с, 2Н), 4,78-4,81 (м, 1Н), 3,76-3,95 (м, 3Н), 3,31-3,43 (м, 4Н), 2,62-2,93 (м, 2Н).

Описание Ό196. (К)-Бензил 2-формилморфолин-4-карбоксилат (0196)

Указанное в заголовке соединение Ό196 (800 мг, 100% выход) получали в виде бесцветного масла с использованием процедуры аналогичной той, которая описана для Ό189, исходя из Ό195 (820 мг, 3,27 ммоль). ЖХМС: 2 50 [М+Н]+. Ц =2,09 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-к6) : 9,57 (с, 1Н), 7,30-7,38 (м, 5Н), 5,10 (с, 2Н), 3,14-4,15 (м, 7Н).

Описание Ό197. (К)-Бензил 2-(дифторметил)морфолин-4-карбоксилат (0197)

Указанное в заголовке соединение Ό197 (340 мг, 39% выход) получали с использованием процедуры аналогичной той, которая описана для Ό190, исходя из Ό196 (800 мг, 3,21 ммоль). ЖХМС: 2 72 [М+Н]+. 1К =2,20 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-с16) : 7,32-7,38 (с, 5Н), 6,08 (тд, 1= 54,9, 3,9 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,72-3,93 (м, 4Н), 3,45-3,54 (м, 1Н), 2,95-3,02 (м, 2Н).

Описание Ό198 (К)-2-(Дифторметил)морфолин гидрохлорид (0198)

Указанное в заголовке соединение Ό198 (120 мг, 55% выход) получали в виде бесцветного масла с использованием процедуры аналогичной той, которая описана для Ό191, исходя из Ό197 (340 мг, 1,25 ммоль). !Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-к6): 9,94 (шир.с, 1Н), 9,74 (шир.с, 1Н), 6,14 (тд, 1= 53,1, 3,3 Гц, 1Н), 3,81-4,18 (м, 4Н), 3,18-3,26 (м, 2Н), 2,92-2,98 (м, 2Н).

Описание Ό199. (Κ)-Ν-( 1-(2-(2-( Дифторметил)морфолино)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4этокси-7 -тозил-7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-2-амин (0199)

- 65 029774

Указанное в заголовке соединение Ό199 (125 мг, 31% выход) получали в виде белого твердого вещества с использованием процедуры аналогичной той, которая описана для Ό192, исходя из Ό198 (120 мг, 0,667 ммоль). ЖХМС: 57 6 [М+Н]+. 1К =2,06 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, 1)\1§О-сЕ) : 8,66 (с, 1Н), 7,65-7,79 (м, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,25-7,30 (м, 3Н), 6,51 (д, 1= 3,9 Гц, 1Н), 5,97 (тд, 1= 55,2, 3,9 Гц, 1Н), 4,37-4,46 (м, 2Н), 4,18-4,21 (м, 2Н), 3,83 (д, 1=10,8 Гц, 1Н), 3,60-3,64 (м, 1Н), 3,44-3,51 (м, 1Н), 2,73-2,85 (м, 4Н), 2,33 (с, 3Н), 2,25 (с, 3Н), 2,01-2,18 (м, 2Н), 1,32 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).

Описание Ό200. (±)-3-(4-Амино-5-хлор-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Ό200)

Смесь Ό67 (4 00 мг, 1,72 7 ммоль), хлорида аммония (462 мг, 8,63 ммоль) и железа (482 мг, 8,63 ммоль) в воде (10 мл) и этаноле (10 мл) перемешивали при 80°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией на С18 (СН^Ы/ЩО, 0,1 % ТРА) с получением указанного в заголовке соединения Ό200 (412 мг, 0,959 ммоль, 55,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 202 [М+Н]+. =0,36 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό201. (±)-цис-трет-Бутил 3-фтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0201)

К раствору транс-трет-бутил 3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2,0 г, 9,1 ммоль), 4нитро-1Н-пиразола (1,03 г, 9,11 ммоль), РРЬ3 (3,57 г, 13,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) медленно добавляли ΌΕ АЭ (2,75 г, 13,6 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в Όί','Μ (30 мл) и добавляли н-гексан (60 мл). Суспензию интенсивно перемешивали в течение 1 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на С18 (АС№Н2О=4:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό201 в виде желтого масла (2,4 г, 86% выход). ЖХМС: 314 [М+Н]+. =1,93 мин.

(ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,25 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 5,03-4,86 (м, 1Н), 4,55-4,39 (м, 3Н), 3,13-2,85 (м, 2Н), 2,38-2,24 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό202. (±)-цис-трет-Бутил 4-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиперидин-1карбоксилат (Ό202)

К раствору ЭРЕА (0,98 г, 9,7 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли п-ВиЫ (3,9 мл, 9,7 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин и затем при 0°С в течение 30 мин. К раствору Ό201 (1,7 г, 5,40 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли полученный выше раствор ЬОА при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1,5 ч и добавляли перхлорэтан (2,30 г, 9,72 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин и затем давали нагреться до комнатной температуры в течение 1 ч. Добавляли водный раствор ЫН4С1 (40 мл) и раствор экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл х2). Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=8:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό202 (640 мг, 36% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,22 (с, 1Н), 4,94-4,74 (м, 1Н), 4,68-4,33 (м, 3Н), 3,26-2,97 (м, 2Н), 2,84-2,71 (м, 1Н), 1,96-1,88 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό203. (±)-цис-трет-Бутил 3-фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат (0203)

Раствор Ό202 (640 мг, 1,86 ммоль), 2,4,6-триметилциклотрибороксана (224 мг, 1,77 ммоль), Рб(брр£)С12 (310 мг, 0,37 ммоль), Ыа2СО3 (297 мг, 2,80 ммоль) и КОАс (224 мг, 2,80 ммоль) в Н2О (2,8 мл)

- 66 029ΊΊ4

и ацетонитриле (15 мл) подвергали микроволновому облучению при 130°С в течение 1,5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой Целита. Раствор концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό203 (710 мг, 60% выход) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС: 229 [М+Н-100]+. 1к =1,53 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,11 (с, 1Н), 4,84-4,69 (м, 1Н), 4,52-4,26 (м, 3Н), 3,33-3,10 (м, 2Н), 2,77-2,64 (м, 1Н), 2,71 (с, 3Н), 1,99-1,92 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н).

Описание Ό204. (±)-цис-3-Фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин (Ό204)

К раствору Ό203 (710 мг, 2,16 ммоль) в МеОН (7 мл) добавляли НС1/диоксан (5,7 М, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в водном растворе №-ьСО3 (20 мл) и экстрагировали при помощи ЭСМ/МсОН (10:1, 20 мл х5). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό204 (500 мг, 100% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 22 9 [М+Н]+. 1к =0,52 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,12 (с, 1Н), 4,78-4,61 (м, 1Н), 4,44-4,32 (м, 1Н), 3,47-3,35 (м, 3Н), 2,87-2,63 (м, 2Н), 2,71 (с, 3Н), 1,91-1,85 (м, 1Н), 1,64-1,57 (м, 1Н).

Описание Ό205 и Ό206.

Энантиомер 1: цис-3-фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό205).

Энантиомер 2: цис-3-фтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό206)

К раствору Ό204 (500 мг, 2,20 ммоль), оксетан-3-она (395 мг, 5,48 ммоль) в ОСЕ (20 мл) добавляли по порциям NаВН(ОАс)3 (1,4 г, 6,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли водный раствор №-ьСО3 (30 мл) и экстрагировали при помощи ОСМ (530 мл х5). Объединенный органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на С18 (25-60% АСN в вод) с получением желаемого продукта (470 мг, 75% выход) в виде белого твердого вещества, которое разделяли хиральной ВЭЖХ (сЫга1рак 1А 5 мкм 4,6x250 мм, Нех/Е1ОН:50/50, 1,0 мл/мин) с получением указанных в заголовке соединений Ό205 (200 мг, 1К=7,939 мин) и Ό206 (180 мг, 1к=10,224 мин) получали в виде белых твердых веществ. ЖХМС: 285 [М+Н]+. 1к =1,64 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,09 (с, 1Н), 4,93-4,76 (м, 1Н), 4,70-4,60 (м, 4Н), 4,50-4,37 (м, 1Н), 3,74-3,68 (м, 1Н), 3,09-2,96 (м, 2Н), 2,77-2,75 (м, 1Н), 2,70 (с, 3Н), 2,50-2,27 (м, 2Н), 2,09-2,00 (м, 1Н).

Описание Ό207. Энантиомер 1: цис-1-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Нпиразол-4-амин (Ό207)

Раствор Ό205 (200 мг, 0,70 ммоль) и Ρά/С (60 мг, 10%) в МеОН (8 мл) перемешивали при 30°С в атмосфере водорода в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό207 (150 мг, 85% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 255 [М+Н]+. 1к =0,47 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 7,18 (с, 1Н), 4,89-4,61 (м, 5Н), 4,32-4,18 (м, 1Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,78-2,74 (м, 1Н), 2,66-2,61 (шир.с, 2Н), 2,40-2,17 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,01-1,93 (м, 1Н).

Описание Ό208. Энантиомер 2: цис-1-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Нпиразол-4-амин (Ό208)

Раствор Ό206 (180 мг, 0,63 ммоль) и Ρά/С (30 мг, 10%) в МеОН (8 мл) перемешивали при 30°С под баллоном Н2 в течение 1 часа. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό208 (140 мг, 87% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 255 [М+Н]+. 1К =0,47 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 7,18 (с, 1Н), 4,89-4,61 (м, 5Н), 4,32-4,18 (м, 1Н), 3,73-3,64 (м, 1Н), 3,10-3,02 (м, 2Н), 2,78-2,74 (м, 1Н), 2,66-2,61 (шир.с, 2Н), 2,40-2,17 (м, 2Н), 2,21 (с, 3Н), 2,01-1,93 (м, 1Н).

- 67 029774

Описание Ό209. (38,48)-трет-Бутил 3-фтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0209)

К раствору (38, 4К)-трет-бутил 3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (3,40 г, 15,5 ммоль), 4нитро-1Н-пиразола (1,75 г, 15,5 ммоль), РРЬ3 (6,10 г, 23,3 ммоль) в ТГФ (100 мл) медленно добавляли ΌΙΑΌ (4,71 г, 23,3 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь концентрировали, остаток растворяли в ЕЮАс (50 мл) и затем добавляли н-гексан (100 мл). Суспензию перемешивали интенсивно в течение 1 ч и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на С18 (МеСХ/вода: 20% до 80%) с получением указанного в заголовке соединения Ό209 (4,05 г, 83% выход) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,22 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 4,86-4,57 (м, 2Н), 4,29-4,18 (м, 2Н), 2,85 (шир.с, 2Н), 2,28-2,12 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό210. (38,48)-трет-Бутил 4-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиперидин-1карбоксилат (Ό210)

К раствору Ό209 (2,7 г, 8,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли ЫНМВ8 (26 мл, 25,8 ммоль, 1М в ТГФ) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Добавляли раствор гексахлорэтана (4,07 г, 17,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч в атмосфере Ν2. Добавляли водный раствор ΝΉ4Ο1 (40 мл) и раствор экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл х2). Органические слои сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό210 (1,2 г, 40% выход) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМй): δ 8,23 (с, 1Н), 4,99-4,75 (м, 1Н), 4,61-4,48 (м, 2Н), 4,32-4,22 (м, 1Н), 2,99-2,83 (м, 2Н), 2,31-2,16 (м, 1Н), 2,03-1,96 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό211. (38,48)-4-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиперидин (Ό211)

К раствору Ό210 (1,2 г, 3,44 ммоль) в МеОН (6 мл) добавляли НС1/диоксан (8 М, 6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в водном растворе №-ьСО3, (20 мл) и экстрагировали при помощи ЭСМ/МеОН (10:1, 50 мл х3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό211 (820 мг, 96% выход). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,23 (с, 1Н), 4,99-4,75 (м, 1Н), 4,56-4,44 (м, 1Н), 3,58-3,51 (м, 1Н), 3,23-3,15 (м, 1Н), 2,81-2,68 (м, 2Н), 2,27-2,13 (м, 1Н), 2,06-1,97 (м, 1Н).

Описание Ό212. (38,48)-4-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин

(0212)

К раствору Ό211 (400 мг, 1,61 ммоль), оксетан-3-она (290 мг, 4,03 ммоль) в ОСЕ (15 мл) добавляли в по порциям NаВН(ОАс)3 (1,02 г, 4,83 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли водный раствор №-ьСО3, (30 мл) и экстрагировали при помощи ЭСМ (30 мл х5). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό212 (410 мг, 83% выход) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС: 305 [М+Н]+. !К =1,02 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 8,24 (с, 1Н), 5,16-4,91 (м, 1Н), 4,69 (т, 1=6,6 Гц, 2Н), 4,63-4,58 (м, 2Н), 4,49-4,37 (м, 1Н), 3,70-3,62 (м, 1Н), 3,273,20 (м, 1Н), 2,90-2,85 (м, 1Н), 2,43-2,28 (м, 1Н), 2,18-2,08 (м, 2Н), 2,02-1,96 (м, 1Н).

Описание Ό213. 5-Хлор-1 -((3 8,48)-3 -фтор-1 -(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин

(0213)

- 68 029774

К раствору Ό212 (410 мг, 1,35 ммоль) в Е!ОН/Н2О (4 мл/4 мл) добавляли железный порошок (151 мг, 2,70 ммоль) и ЫН4С1 (150 мг, 2,70 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Раствор фильтровали через слой Целита и промывали при помощи МеОН (10 мл х3). Объединенные органические слои концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на С18 (20-50% ацетонитрила в воде, Е=5 мин) с получением указанного в заголовке соединения Ό213 (260 мг, 70% выход) в виде красного масла. ЖХМС: 275 [М+Н]+. Ц =1,55 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 7,29 (с, 1Н), 5,13-4,88 (м, 1Н), 4,69-4,58 (м, 4Н), 4,284,15 (м, 1Н), 3,68-3,59 (м, 1Н), 3,21-3,15 (м, 1Н), 2,97-2,76 (м, 3Н), 2,34-2,20 (м, 1Н), 2,13-1,92 (м, 3Н).

Описание Ό214. (3К, 4К)-трет-Бутил 3-фтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0214)

К раствору (3К, 4§)-трет-бутил 3-фтор-4-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (2,2 г, 10,04 ммоль), 4нитро-1Н-пиразола (1,19 г, 10,5 ммоль), РРЬ3 (3,94 г, 15,06 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли медленно (3,04 г, 15,06 ммоль) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток растворяли в ЕьО (50 мл). Суспензию перемешивали интенсивно в течение 30 мин и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на С18 (30-60% АСЫ в воде) с получением указанного в заголовке соединения Ό214 (2,7 г, 85% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 313 [М-Н]+. Ц =1,80 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,23 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 4,87-4,62 (м, 2Н),

4,29-4,17 (м, 2Н), 2,93-2,80 (м, 2Н), 2,33-2,12 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).

Описание Ό215. (3К, 4К)-трет-Бутил 4-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиперидин-1карбоксилат (0215)

К раствору Ό214 (2,7 г, 8,6 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям ЫНМО§ (17 мл, 17,2 ммоль, 1М в ТГФ) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Добавляли раствор гексахлорэтана (4,07 г, 17,2 ммоль) в ТГФ (20 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 20 мин в атмосфере Ν2. Добавляли водный раствор ЫН4С1 (40 мл) и раствор экстрагировали при помощи ЕА (50 млх2). Органические слои сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό215 (2,7 г, 90% выход) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,24 (с, 1Н), 5,00-4,76 (м, 1Н), 4,61-4,54 (м, 2Н), 4,29-4,24 (м, 1Н), 2,912,87 (м, 2Н), 2,26-2,20 (м, 1Н), 2,03-2,01 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό216. (3К, 4К)-4-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиперидин (0216)

К раствору Ό215 (2,7 г, 7,75 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли НС1/диоксан (8 М, 20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в водном растворе Ыа2СО3 (30 мл) и экстрагировали при помощи ЭСМ/МеОН (10:1, 50 мл х3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό216 (1,83 г, 95% выход) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,23 (с, 1Н), 5,00-4,74 (м, 1Н), 4,56-4,44 (м, 1Н), 3,56-3,51 (м, 1Н), 3,20-3,16 (м, 1Н), 2,81-2,66 (м, 2Н), 2,27-2,12 (м, 1Н), 2,05-1,97 (м, 2Н).

Описание Ό217. (3К,4К)-4-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин

(0217)

К раствору Ό216 (500 мг, 2,01 ммоль), оксетан-3-она (363 мг, 5,04 ммоль) в ОСЕ (16 мл) добавляли по порциям ЫаВН(ОАс)3 (1,27 г, 6,03 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Добавляли водный раствор Ыа2СО3 (60 мл) и экстрагировали при помощи ОСМ (80 мл х4). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=2:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό217 (520 мг, 85% выход) в виде бесцветного твердого вещества.

- 69 029774

ЖХМС: 305 [М+Н]+. 1К =1,02 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,24 (с, 1Н), 5,12-4,94 (м, 1Н), 4,71-4,58 (м, 4Н), 4,48-4,38 (м, 1Н), 3,69-3,63 (м, 1Н), 3,25-3,22 (м, 1Н), 2,89-2,85 (м, 1Н), 2,41-2,30 (м, 1Н), 2,16-2,03 (м, 2Н), 2,01-1,99 (м, 1Н).

Описание Ό218. 5-Хлор-1 -((3К,4К)-3-фтор-1 -(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин

(0218)

К раствору 0217 (5,90 г, 19,4 ммоль) в ΕΐΟΗ/Η2Ο (50 мл/50 мл) добавляли железный порошок (5,4 г, 97 ммоль) и МН4С1 (5,2 г, 97 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Раствор фильтровали через слой Целита и промывали при помощи МеОН (50 мл х3). Объединенные органические слои концентрировали, растворяли в ΕΐΟΑс (50 мл) и фильтровали. Органический раствор концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на С18 (10-40% ацетонитрила в воде, 1К= 20 мин) с получением указанного в заголовке соединения 0218 (3,5 г, 66% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 275 [М+Н]+. 1К =1,495 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 7,29 (с, 1Н), 5,13-4,88 (м, 1Н), 4,69-4,57 (м, 4Н), 4,28-4,15 (м, 1Н), 3,68-3,59 (м, 1Н), 3,21-3,14 (м, 1Н), 2,90 (шир.с, 2Н), 2,83-2,79 (м, 1Н), 2,34-2,20 (м, 1Н), 2,13-1,92 (м, 3Н).

Описание 0219. (±)-(цис)-4-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-фторпиперидин (0219)

К раствору 0202 (1,0 г, 2,87 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли НС1/диоксан (5,7 М, 10 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляли и остаток растворяли в водном растворе №-ьСО3, (40 мл) и экстрагировали при помощи ΕΐΟΑс (50 мл х3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 0219 в виде желтого тверд (650 мг, 90% выход). ЖХМС: 249 [М+Н]+. 1К =0,57 мин. (ЖХМС условие 3).

Описание 0220. (±)-(цис)-4-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1 -ил)-3 -фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (ϋ220)

К раствору 0219 (650 мг, 2,62 ммоль), оксетан-3-она (472 мг, 6,55 ммоль) в ОСБ (30 мл) добавляли по порциям NаΒΗ(ОАс)з (1,66 г, 7,86 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Добавляли водный раствор №-ьСО3, (40 мл) и экстрагировали при помощи ОСМ (50 мл х3). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:2) с получением указанного в заголовке соединения 0220 (640 мг, 84% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 305 [М+Н]+. 1К =1,96 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,21 (с, 1Н), 4,99-4,83 (м, 1Н), 4,70-4,55 (м, 5Н), 3,75-3,67 (м, 1Н), 3,16-3,02 (м, 2Н), 2,93-2,80 (м, 1Н), 2,48-2,24 (м, 2Н), 2,08-1,98 (м, 1Н).

Описание 0221. (±)-(цис)-5-Хлор-1-(3 -фтор-1 -(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (0221)

К раствору 0220 (640 мг, 2,10 ммоль) в ΕΏΗ/ЩО (10 мл/10 мл) добавляли железный порошок (707 мг, 12,6 ммоль) и ΝΗ3Ο (670 мг, 12,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Раствор фильтровали через слой Целита. Объединенные органические слои концентрировали и очищали колоночной флэш-хроматографией на С18 (0-20% ацетонитрила в воде) с получением указанного в заголовке соединения 0221 (400 мг, 80% выход) в виде красного масла. ЖХМС: 275 [М+Н]+. 1К = 1,32 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 7,27 (с, 1Н), 4,93-4,77 (м, 1Н), 4,72-4,64 (м, 4Н), 4,38-4,25 (м, 1Н), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,15-2,78 (м, 5Н), 2,41-2,18 (м, 2Н), 1,99-1,94 (м, 1Н).

Описание 0222. (±)-цис-3-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил метансульфонат (0222)

- 70 029774

К раствору Ό68 (1,00 г, 4,74 ммоль) и ΤΕΑ (2,39 г, 23,7 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли МвС1 (1,09 г, 9,48 ммоль) при 0°С в атмосфере азота. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в воду (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЭСМ (40 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на С18 (ΛΟΝ: Н2О=1:4) с получением указанного в заголовке соединения Ό222 (630 мг, 48% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 2 90 [М+Н]+. 1К =1,76 мин. (ЖХМС условие 3). ΊI ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,10 (с, 1Н), 5,29-5,21 (м, 1Н), 4,66-4,61 (м, 1Н), 3,05 (с, 3Н), 2,68 (с, 3Н), 2,63-2, 09 (м, 6Н).

Описание Ό223. (±)-(транс)-4-(3-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)морфолин (Ό223)

Раствор Ό222 (630 мг, 2,07 ммоль), морфолина (541 мг, 6,22 ммоль) и К2СО3 (860 мг, 6,22 ммоль) в ΛСN/^ΜР (10 мл/3 мл) перемешивали в течение ночи при 90°С. Реакционную смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали при помощи ΕΐΟΛс (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό223 (320 мг, 55% выход) в виде коричневого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,06 (с, 1Н), 4,74-4,69 (м, 1Н), 3,72-3,69 (м, 4Н), 3,00-2,86 (м, 1Н), 2,63 (с, 3Н), 2,52-2,47 (м, 4Н), 2,26-1,93 (м, 5Н), 1,57-1,53 (м, 1Н).

Описание Ό224. (±)-(транс)-5-Метил-1-(3-морфолиноциклопентил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό224)

Раствор Ό223 (315 мг, 1,13 ммоль) и Р6/С (300 мг, 10%) в МеОН (6 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере водорода. Смесь фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке продукта Ό224 (279 мг, 99%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 251 [М+Н]+. Ц =1,46 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-6..) : δ 6,86 (с, 1Н), 4,56-4,54 (м, 1Н), 3,55-3,46 (м, 4Н), 2,76-2,74 (м, 1Н), 2,35 (с, 4Н), 2,04-1,79 (м, 8Н), 1,43-1,40 (м, 1Н).

Описание Ό225. цис/транс-3-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил метансульфонат (Ό225)

К раствору Ό66 (3,10 г, 15,7 ммоль) и ΤΕΑ (7,95 г, 78,7 ммоль) в ЭСМ (45 мл) добавляли МвС1 (3,60 г, 31,5 ммоль) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали при помощи ЭСМ (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над №ь8О4. фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на С18 с ΛСN/Η2Ο (15-55%) с получением указанного в заголовке продукта Ό225 (2,00 г, чистота >80% и 1,20 г исходного вещества) в виде масла. ЖХМС: 276 [М+Н]+. 1К =2,196 мин. (ЖХМС условие 3).

Описание Ό226 и Ό227.

(±)-(транс)-4-[3-(4-Нитропиразол-1-ил)циклопентил]морфолин (Ό226).

(±)-(цис)-4-[3-(4-Нитропиразол-1-ил)-циклопентил]морфолин (Ό227)

022В

0227

Раствор Ό225 (2,00 г, 7,27 ммоль), морфолина (1,90 г, 21,8 ммоль) и К2СО3 (3,00 г, 21,8 ммоль) в ЭМР (50 мл) перемешивали в течение ночи при 115°С. Смесь выливали в воду (50 мл), экстрагировали при помощи ЭСМ (50 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1-0:1) с получением указанных в заголовке соединений Ό226 (550 мг, выход 28%) и Ό227 (297 мг, выход 15%) в виде коричневого масла.

Ό226: ЖХМС: 267 [М+Н]+. 1К =1,984 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,15 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 4,81-4,72 (м, 1Н), 3,73 (т, 1= 4,8 Гц, 4Н), 2,98-2,87 (м, 1Н), 2,52-2,48 (м, 4Н), 2,42-2,03 (м, 6Н); Ό227: ЖХМС: 2 67 [М+Н]+. 1К =1,999 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,31 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 4,75-4,65 (м, 1Н), 3,73 (т, 1= 4,8 Гц, 4Н), 2,78-2,67 (м, 1Н), 2,57-2,44 (м, 4Н), 2,29-1,97 (м, 6Н).

Описание Ό228 и Ό229.

- 71 029774

Энантиомер 1: (транс)-4-(3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)морфолин (Ό228). Энантиомер 2: (транс)-4-(3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)морфолин (Ό229)

К раствору Ό226 (550 мг, 2,07 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям ЫНМО8 (1М в ТГФ, 4,2 мл,4,2 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 ч при -78°С и затем добавляли по каплям раствор гексахлорэтана (981 мг, 4,14 ммоль) в безводном ТГФ (4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором МН4С1 (30 мл). Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл х2). Органические слои концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1-0:1 и СН2С12 :МеОН=20:1-10:1) с получением рацемата, который разделяли хиральной ВЭЖХ (условия хирального разделения: сЫгафак ΣΡ, 60-40 НехЕЮН, скорость потока: 1,0 мл/мин, Т=30°С) с получением указанных в заголовке соединений Ό228 (283 мг, Ц =10,208) и Ό229 (278 мг, Ц =13,517) в виде желтых твердых веществ.

ЖХМС: 301 [М+Н]+. 1К =2,199 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,17 (с, 1Н), 5,04-4,95 (м, 1Н), 3,73 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 3,03-2,93 (м, 1Н), 2,59-2,43 (м, 4Н), 2,35-2,02 (м, 5Н), 1,671,53 (м, 1Н).

Описание Ό230. Энантиомер 1: (транс)-5-хлор-1-(3-морфолиноциклопентил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό230)

К раствору Ό228 (283 мг, 0,943 ммоль) в ЕЮН/Н2О (4 мл/4 мл) добавляли железный порошок (216 мг, 3,7 7 ммоль) и МН4С1 (101 мг, 1,886 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением красного твердого вещества, которое очищали колоночной флэш-хроматографией на С18 (5~45% СН3СЫ в воде) с получением указанного в заголовке соединения Ό230 (181 мг, 71% выход) в виде красного твердого вещества.

ЖХМС: 271 [М+Н]+. Ц =1,546 мин. (ЖХМС условие 3). Ίί ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 7,22 (с, 1Н), 4,86-4,77 (м, 1Н), 3,73 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,98-2,88 (м, 3Н), 2,54-2,45 (м, 4Н), 2,67-1,93 (м, 5Н), 1,57-1,51 (м, 1Н).

Описание Ό231. Энантиомер 2: (транс)-5-хлор-1-(3-морфолиноциклопентил)-1Н-пиразол-4-амин (0231)

К раствору Ό229 (278 мг, 0,927 ммоль) в ЕЮН/Н2О (4 мл/4 мл) добавляли железный порошок (208 мг, 3,71 ммоль) и МН4С1 (99 мг, 1,8 5 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением неочищенного продукта в виде красного твердого вещества, который очищали колоночной флэшхроматографией на С18 (5~45% СН3СЫ в воде), с получением указанного в заголовке соединения Ό231 (162 мг, 69% выход) в виде красного твердого вещества.

ЖХМС: 271 [М+Н]+. 1К =1,547 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 7,22 (с, 1Н), 4,86-4,76 (м, 1Н), 3,72 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,98-2,85 (м, 3Н), 2,54-2,46 (м, 4Н), 2,67-1,93 (м, 5Н), 1,591,51 (м, 1Н).

Описание Ό232 и Ό233.

Энантиомер 1: (цис)-4-(3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)морфолин (Ό232).

Энантиомер 2: (цис)-4-(3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентил)морфолин (Ό233)

К раствору Ό227 (297 мг, 1,12 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли по каплям ЫНМО8 (1М в ТГФ, 2,24 мл, 2,24 ммоль) при -78°С. Смесь перемешивали в течение 1 часа при -78°С и затем добавляли по каплям раствор гексахлорэтана (531 мг, 2,24 ммоль) в ТГФ (2 мл) в течение 20 мин. Реакционную смесь переме- 72 029774

шивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором N^01 (30 мл). Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл х2). Органические слои концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1-0:1 и СН2С12 :МеОН=20:1-10:1) с получением рацемата, который разделяли хиральной ВЭЖХ (условия хирального разделения: сЫга1рак ГР, 60-40 Нех-ЕеОН, скорость потока: 1,0 мл/мин, Т=30°С), с получением указанных в заголовке соединений Ό232 (66 мг, ГК =10,10) и Ό233 (67 мг, ГК =11,60) в виде желтых твердых веществ. ЖХМС: 301 [М+Н]+. ГК =2,199 мин. (ЖХМС условие 3). ’Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,17 (с, 1Н), 4,92-4,81 (м, 1Н), 3,73 (т, 1= 4,8 Гц, 4Н), 2,79-2,68 (м, 1Н), 2,59-2,44 (м, 4Н), 2,41-2,35 (м, 1Н), 2,25-2,06 (м, 1Н), 2,02-1,87 (м, 2Н).

Описание Ό234. Энантиомер 2: (цис)-5-хлор-1-(3-морфолиноциклопентил)-1Н-пиразол-4-амин

(Ό234)

С1

К раствору Ό233 (60 мг, 0,20 ммоль) в ЕЮН/Н2О (5 мл/5 мл) добавляли железный порошок (45 мг, 0,8 ммоль) и ΝΉ4Ο (43 мг, 0,8 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли при помощи Е:ОАс (5 мл) и промывали водой (50 мл). Водный слой экстрагировали при помощи ЕЮАс (10 мл). Объединенные органические слои сушили над №28О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό234 (30 мг, 56%) в виде коричневого масла. ЖХМС: 271 [М+Н]+. ГК =1,723 мин. (ЖХМС условие 3). ’Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 7,21 (с, 1Н), 4,70-4,62 (м, 1Н), 3,72 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 2,74-2,66 (м, 1Н), 2,56-2,47 (м, 4Н), 2,34-2,27 (м, 1Н), 2,16-2,00 (м, 3Н), 1,95-1,82 (м, 2Н).

Описание Ό235. (цис/транс)-3-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ол (Ό235) он

о

К раствору 3-метилдигидро-2Я-пиран-4(3Н)-она (3,06 г, 26,8 ммоль) в безводном ТГФ (40 мл) добавляли ЬГНВЕГз (35 мл, 1М в ТГФ) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 ч. Добавляли воду (15 мл) и Е:ОН (22,5 мл) и органический слой окисляли при помощи бн раствора №ОН (13,5 мл) и 36% Н2О2 (18 мл) при 0°С. После перемешивания при комнатной температуре в течение 30 минут смесь насыщали К2СО3 и органическую фазу отделяли. Водную фазу экстрагировали диэтиловым эфиром (150 мл х3). Объединенные органические слои концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ:МеОН=8:2:0,1) с получением указанного в заголовке соединения Ό235 (1,50 г, выход 48%) в виде бесцветного масла.

’Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 4,01-3,92 (м, 1Н), 3,86-3,76 (м, 1Н), 3,64-3,57 (м, 0,5Н), 3,52 (д, 1=6,3 Гц, 1Н), 3,45-3,27 (м, 1Н), 2,99 (т, 1=10,8 Гц, 0,5 Н), 1,94-1,51 (м, 4Н), 0,94-0,90 (м, 3Н).

Описание Ό236. (цис/транс)-1-(3-Метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Н- пиразол (Ό236)

оги —

К раствору Ό235 (1,50 г, 12,9 ммоль), 4-нитро-1Н-пиразола (2,19 г, 19,4 ммоль), ΡΡ1ι3 (5,08 г, 19,4 ммоль) в ТГФ (15 мл) добавляли медленно ЭМО (5,22 г, 25,9 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА:РЕ=1:2) и колоночной флэш-хроматографией на С18 (1550% СН3С№ в воде) с получением указанного в заголовке соединения Ό236 (1,03 г, 38% выход) в виде бесцветного масла. ’Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,15-8,09 (м, 2Н), 4,58-4,50 (м, 0,5Н), 4,254,10 (м, 1Н), 4,00-3,85 (м, 1,5Н), 3,71-3,54 (м, 1,5Н), 3,15 (т, 1= 11,1 Гц, 0,5Н), 2,45-2,32 (м, 1Н), 2,23-2,14 (м, 1Н), 2,14-1,90 (м, 1Н), 0,81-0,70 (м, 3Н).

Описание Ό237. (цис/транс)-5-Хлор-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Н-пиразол

(Ό237)

К раствору Ό236 (1,44 г, 6,82 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли медленно ^^НΜ^8 (13 мл, 13 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 40 мин. Добавляли перхлорэтан (3,23 г, 13,6 ммоль) в ТГФ (8 мл) при -78°С и смесь перемешивали при этой тем- 73 029ΊΊ4

пературе в течение 0,5 ч и затем гасили водным раствором ΝΉ4Ο (15 мл). Раствор экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл х2). Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ω237 (1,50 г, 89% выход) в виде белого твердого вещества. 'Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,22 (с, 0,4Н), 8,18 (с, 0,6Гц), 4,77-4,70 (м, 0,6Н), 4,23-4,14 (м, 1,5Н), 4,13-4,06 (м, 0,4Н), 4,04-3,98 (м, 0,6Н), 3,853,49 (м, 1,5Н), 3,18 (т, 1= 11,1 Гц, 0,4Н), 2,62-2,27 (м, 2Н), 1,90-1,78 (м, 1 Н), 0,84 (д, 1= 6,9 Гц, 1,8Н), 0,67 (д, 1= 6,6 Гц, 1,2Н).

Описание ^238, ^239, ^240 и ^241.

Энантиомер 1: цис-5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ό238). Энантиомер 2: цис-5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ό239). Энантиомер 3: транс-5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ό240). Энантиомер 4: транс-5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (Э241)

Раствор Э237 (1,50 г, 6,07 ммоль), метилбороновой кислоты (2,28 г, 38,0 ммоль), Ρά(άρρί)Ο12-ίΉ2θΐ2 (743 мг, 0,91 ммоль), №-ьСО3 (1,93 г, 18,2 ммоль) в диоксане (30 мл) и Н2О (3 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере Ν2 при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой Целита. Фильтровальную лепешку промывали при помощи ЭСМ/МеОН (20:1, 60 мл). Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) и 8РС (способ и оборудование: 80-20-СО2-МеОН; со-растворитель: МеОН; колонка: Ш; СО2 скорость потока: 2,4; скорость потока со-растворителя: 0,6; Т=40,1°С) с получением цис изомера (!К=2,98 мин, 205 мг) и транс изомера (!К=2,66 мин, 147 мг), которые затем разделяли хиральной ВЭЖХ (условия хирального разделения: СЫга1рак А8-Н 5 мкм 4,6x250 мм, Фаза:Нех:ЕЮН=80:20, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т: 3 0°С), с получением указанных в заголовке соединений Э238 (80 мг, !К=5,584), Э239 (83 мг, !К=6,002), Э240 (41 мг, !К=6,885) и ^241 (40 мг, !К=6,094) в виде коричневого масла.

Описание Э242. Энантиомер 1: (цис)-5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4амин (Э242)

энантиомер 1 (цис)

0242

К раствору Э238 (80 мг, 0,35 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли Ρά/С (60 мг, 10% \уе1) при комнатной температуре, затем реакционную смесь перемешивали под баллоном Н2 в течение 1 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Э242 (70 мг, 100% выход) в виде бесцветного масла.

Описание Э243. Энантиомер 2: (цис)-5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4амин (Э243)

К раствору Э239 (83 мг, 0,37 ммоль) в МеОН (15 мл) добавляли Ρά/С (60 мг, 10% влаги) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали под баллоном Н2 в течение 1 часа. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Э243 (66 мг, 92% выход) в виде бесцветного масла.

Описание Э244. Энантиомер 3: (транс)-5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол4-амин ^244)

энантиомер 3 (транс)

0239

К раствору Э239 (40 мг, 178 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Ρά/С (30 мг, 10% влаги) при комнатной температуре и затем реакционную смесь перемешивали под баллоном Н2 в течение 1 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Э244 (35 мг, 100% выход) в виде бесцветного масла.

Описание Э245. Энантиомер 4: транс-5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Нпиразол ^245)

- 74 029774

К раствору Ό241 (40 мг, 178 ммоль) в МеОН (20 мл) добавляли Рй/С (30 мг, 10% влаги) при комнатной температуре, затем реакционную смесь перемешивали под баллоном Н2 в течение 1 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό245 (35 мг, 100% выход) в виде бесцветного масла.

Описание Ό246. (±)-трет-Бутил 3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-4-охопиперидин-1-карбоксилат (Ό246)

К раствору трет-бутил 3-бром-4-охопиперидин-1-карбоксилата (10,0 г, 35,9 ммоль) и 4-нитро-1Нпиразола (4,47 г, 39,5 ммоль) в ЭМР (50 мл) добавляли К2СО3 (9,92 г, 71,9 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в 500 мл воды и экстрагировали при помощи ЕА (300 мл х2). Экстракты концентрировали и остаток очищали на колонке С18 (АС№ЩО=35-57%) с получением указанного в заголовке соединения Ό246 (4,0 г, 36%) в виде желтого масла. ЖХМС: 211 [М+Н-100]+. !К =1,92 мин. (ЖХМС условие 3). '11 ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 8,22 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 4,93-4,97 (м, 1Н), 4,74 (шир.с, 1Н), 4,43 (шир.с, 1Н), 3,63 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,233,33 (м, 1Н), 2,68-2,64 (м, 2Н), 1,51 (с, 9Н).

Описание Ό247. (±)-трет-Бутил 4,4-дифтор-3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό247)

К раствору Ό246 (2,00 г, 6,45 ммоль) в ОСМ (20 мл) добавляли по каплям ОА8Т (5,19 г, 32,3 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в 300 мл насыщенного раствора NаΗСО3 и экстрагировали при помощи ОСМ (150 мл х3). Экстракты сушили над №28О4 и концентрировали. Остаток очищали на колонке С18 (АС№ЩО=45-60%) с получением указанного в заголовке соединения Ό247 (2,20 г, 98%) в виде белого твердого вещества. ЖХмС: 233 [М+Н-100]+. !К =2,21 мин. (ЖХМС условие 3). 'Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 8,29 (с, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 4,50-4,56 (м, 1Н), 4,36-4,42 (м, 1Н), 4.,054,12 (м, 1Н), 3,61-3,68 (м, 1Н), 3,24-3,32 (м, 1Н), 2,26-2,40 (м, 1Н), 1,96-2,13 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н).

Описание Ό248. (±)-трет-Бутил 3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифторпиперидин-1карбоксилат (Ό248)

К раствору Ό247 (2,20 г, 6,60 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли по каплям ЫНОМ8 (1М в ТГФ, 20 мл, 20,0 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям С2С16 (3,12 г, 13,2 ммоль) в ТГФ (10 мл) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. ΝΗ4Ο (воды., 30 мл) добавляли при -78°С и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали и добавляли 30 мл воды. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (100 мл х3). Экстракты концентрировали и остаток очищали на колонке С18 (АС№ЩО=57-67%) с получением указанного в заголовке соединения Ό248 (1,93 г, 80%) в виде желтого масла. ЖХМС: 311 [М+Н-56]+. !К =2,845 мин. (ЖХМС условие 3). 'Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,21 (с, 1Н), 4,59-4,70 (м, 1Н), 4,04-4,06 (м, 2Н), 3,75-3,89 (м, 1Н), 3,51.-3,60 (м, 1Н), 2,38-2,61 (м, 1Н), 1,97-2,15 (м, 1Н), 1,47 (с, 9Н).

Описание Ό249 и Ό250.

Энантиомер 1: трет-бутил 3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилат (Ό249).

Энантиомер 2: трет-бутил 3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилат (Ό250)

- 75 029774

Указанные в заголовке соединения Ό249 (1,15 г) и Ό250 (1,35 г) получали в виде белых твердых веществ путем разделения Ό248 с использованием хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак 1В; 5 мкм 4,6x250 мм; Фаза: Нех:1РА=80:20; скорость потока:1,0 мл/мин; длина волны: 230 нм; Т: 30). ЖХМС: 267 [М+Н-100]+. !К=2,31 мин. (ЖХМС условие 3). 'II ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 8,21 (с, 1Н), 4,70-4,59 (м, 1Н), 4,05 (м, 2Н), 3,87-3,82(м, 1Н), 3,60-3,52 (м, 1Н), 2,54-2,39 (м, 1Н), 2,13-1,98(м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).

Описание Ό251. (±)-трет-Бутил 4,4-дифтор-3-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат (Ό251)

К раствору Ό248 (3,2 г, 8,73 ммоль) в ЭМР (8 мл) и воде (2 мл) добавляли трикалий фосфат (5,56 г, 26,2 ммоль), метилбороновую кислоту (3,66 г, 61,1 ммоль) и продукт присоединения РбС12(брр£)-СН2С12 (0,713 г, 0,873 ммоль). Полученную смесь подвергали микроволновому облучению при 100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли при помощи ЕА и добавляли воду. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения Ό251 (2,75 г, 7,94 ммоль, 91% выход). ЖХМС: 291 [М+Н-56]+. !К =3,630 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό252. (±)-трет-Бутил 3-(4-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифторпиперидин-1карбоксилат (Ό252)

Смесь Ό251 (1 г, 2,89 ммоль), Рб/С (1,229 г, 1,155 ммоль) в этаноле (15 мл) перемешивали в атмосфере водорода в течение 16 часов. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό252 (0,913 г, 2,89 ммоль, 10 0% выход). ЖХМС: 317 [М+Н]+. !К=3, 116 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό253. (±)-трет-Бутил 3-(4-((4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б] пиримидин-2-ил)амино)-5-метил1Н-пиразол-1 -ил)-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилат (Ό253)

Смесь Ό252 (8 98 мг, 2,84 ммоль), Ό1 (510 мг, 2,58 ммоль), Х-ркок (246 мг, 0,516 ммоль), Рб2бЬа3 (236 мг, 0,258 ммоль), К2СО3 (1070 мг, 7,74 ммоль) в изобутанола (15 мл) подвергали микроволновому нагреву до 110°С в течение 1 ч. Добавляли ЕА и раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения Ό253 (760 мг, 1,592 ммоль, 61,7% выход). ЖХМС: 478 [М+Н]+. !К =3,284 мин. (ЖХМС условие 1). 'II ЯМР (400 МГц, 1)\18О-б,) : δ 11,20 (шир.с, 1Н), 8,09 (шир.с, 1Н), 7,62-7,76 (м, 1Н), 6,87 (шир.с, 1Н), 6,22 (шир.с, 1Н), 4,73 (д, 1=17,8 Гц, 1Н), 4,33-4,53 (м, 2Н), 4,03 (кв., 1=6,8 Гц, 2Н), 3,86 (шир.с, 2Н), 2,31 (д, 1=12,96 Гц, 1Н), 2,22 (с, 3Н), 2,11 (шир.с, 1Н), 1,31-1,47 (м, 12Н).

Описание Ό254. (±)-3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифторпиперидин (Ό254)

К раствору Ό248 (1,93 г, 5,27 ммоль) в МеОН (10 мл) добавляли НС1/Е!ОАс (10 мл, 4М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали ниже 40°С и остаток выливали в 100 мл насыщенного раствора ЫаНСО3. Затем смесь экстрагировали при помощи Е!ОАс (100 мл х2) и экстракты концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АСЫ/Н2О=35-50%) с получением указанного в заголовке соединения Ό254 (850 мг, 61%). ЖХМС: 267 [М+Н]+. !К =1,92 мин. (ЖХМС условие 3). ' Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,23 (с, 1Н), 4,59-4,68 (м, 1Н), 3,54-3,61 (м, 1Н), 3,30-3,36 (м, 1Н), 3,13-3,22 (м, 1Н), 3,00-3,08 (м, 1Н), 2,13-2,32 (м, 1Н), 2,002,09 (м, 1Н).

Описание Ό255 и Ό256.

Энантиомер 1: 3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό255).

Энантиомер 2: 3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό256)

- 76 029774

К раствору Ό254 (850 мг, 3,20 ммоль) и оксетан-3-она (576 мг, 7,99 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (80 мл) добавляли ЫаВН(ОАс)3 (2,03 г, 9,60 ммоль) по порциям. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в 50 мл насыщенного водного раствора Ыа2СО3 и экстрагировали при помощи ОСМ (70 мл х3). Экстракты сушили над Ыа2§О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕА=5:13:1-2:1) с получением указанного в заголовке рацемата в виде белого твердого вещества (820 мг, 80%), который разделяли хиральной ВЭЖХ (СЫга1рак ΙΒ 5 мкм 4,6x250 мм; Фаза:Нех:ЕЮН=70:30; скорость потока:1,0 мл/мин; длина волны:230 нм; Т:30), с получением указанных в заголовке соединений Ό255 (322 мг, 23% выход, Ц=8,401 мин) и Ό256 (322 мг, 23% выход, Ц=9,439 мин). ЖХМС: 323 [М+Н]+. ίκ=1,98 мин. (ЖХМС условие 3) !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,23 (с, 1Н), 4,79-4,90 (м, 1Н), 4,56-4,71 (м, 4Н), 3,67-3,75 (м, 1Н), 3,04-3,12 (м, 1Н), 2,91-2,98 (м, 1Н), 2,82-2,87 (м, 1Н), 2,13-2,38 (м, 3Н).

Описание Ό257. Энантиомер 1: 5-хлор-1-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол4-амин (Ό257)

К раствору Ό255 (322 мг, 1,00 ммоль) в ЕЮН/Н2О (5 мл/5 мл) добавляли железный порошок (224 мг, 4,00 ммоль) и МН4С1 (212 мг, 4,00 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли при помощи ЕЮАс (50 мл) и промывали водой (50 мл). Водный слой экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл). Объединенные органические слои сушили над Ыа2§О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό257 (280 мг, 90%) в виде красного масла. ЖХМС: 2 93 [М+Н]+. ίκ =0,62 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 7,30 (с, 1Н), 4,56-4,72 (м, 5Н), 3,65-3,70 (м, 1Н), 2,79-3,05 (м, 5Н), 2,04-2,33 (м, 3Н).

Описание Ό258. Энантиомер 2: 5-хлор-1-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол4-амин (Ό258)

К раствору Ό256 (322 мг, 1,00 ммоль) в ЕЮН/Н2О (5 мл/5 мл) добавляли железный порошок (224 мг, 4,00 ммоль) и МН4С1 (212 мг, 4,00 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό258 (280 мг, 90%) в виде красного масла. ЖХМС: 2 93 [М+Н]+. Ц =0,62 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 7,30 (с, 1Н), 4,59-4,72 (м, 5Н), 3,65-3,72 (м, 1Н), 2,79-3,05 (м, 5Н), 2,04-2,33 (м, 3Н).

Описание Ό259. Энантиомер 1: трет-бутил 3-(4-амино-5-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилат (Ό259)

К раствору Ό250 (200 мг, 0,546 ммоль) в ЕЮН/Н2О (5 мл/5 мл) добавляли железный порошок (122 мг, 2,18 ммоль) и МН4С1 (115 мг, 2,18 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток выливали в 25 мл воды и экстрагировали при помощи ЕЮАс (20 мл х2). Экстракты сушили над Ыа2§О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АСЫ/Н2О=40-65%) с получением указанного в заголовке соединения Ό259 (145 мг, 79%). ЖХМС: 237 [М+Н-100]+. Ц =1,96 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 7,29 (с, 1Н), 4,49- 77 029774

4,37 (м, 1Н), 4,20-3,85 (м, 3Н), 3,47-3,38 (м, 1Н), 3,00-2,88 (м, 2Н), 2,48-2,35 (м, 1Н), 2,09-1,91 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).

Описание Ό260. Энантиомер 2: трет-бутил 3-(4-амино-5-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилат (Ό260)

К раствору Ό249 (480 мг, 1,31 ммоль) в ЕЮН/Н2О (10 мл/10 мл) добавляли железный порошок (440 мг, 7,86 ммоль) и ХН4С1 (417 мг, 7,86 ммоль). После добавления реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток выливали в 50 мл воды и экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл х2). Экстракты сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АС№ЩО=30-60%) с получением указанного в заголовке соединения Ό260 (400 мг, 90%).

ЖХМС: 237 [М+Н-100]+. 1К =1,95 мин. (ЖХМС условие 3). 'Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 7,29 (с, 1Н), 4,49-4,38 (м, 1Н), 4,08-3,85 (м, 3Н), 3,47-3,38 (м, 1Н), 2,99-2,91 (м, 2Н), 2,48-2,34 (м, 1Н), 2,09-1,91 (м, 1Н), 1,45 (с, 9Н).

Описание Ό261. Энантиомер 1: трет-бутил 3-(5-хлор-4-((4-этокси-7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-2ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифторпиперидин-1-карбоксилат (0261)

К раствору Ό259 (80 мг, 0,24 ммоль), Ό1 (52 мг, 0,26 ммоль), К2СО3 (263 мг, 1,90 ммоль) и Χ-ρΙιοκ (17 мг, 0,036 ммоль) в диоксане (6 мл) добавляли Ρά2(άόα)3, (22 мг, 0,024 ммоль) в атмосфере Ν2. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АСN/Η2Ο=35-60%) с получением указанного в заголовке соединения Ό261 (40 мг, 34%) в виде коричневого масла. ЖХМС: 499 [М+Н]+. 1К =2,30 мин. (ЖХМС условие 3). ' Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,28 (с, 2Н), 6,83 (с, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,54-4,49 (м, 3Н), 4,18-3,89 (м, 3Н), 3,50-3,40 (м, 1Н), 2,52-2,40 (м, 1Н), 2,12-1,95 (м, 1Н), 1,48-1,43 (м, 12Н).

Описание Ό262. Энантиомер 2: трет-бутил 3-(5-хлор-4-((4-этокси-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2ил)амино)-1Н-пиразол-1 -ил)-4,4-дифторпиперидин-1 -карбоксилат (Ό262)

К раствору Ό260 (150 мг, 0,446 ммоль), Ό1 (109 мг, 0,536 ммоль), К2СО3 (4 92 мг, 3,57 ммоль) и Xρΐιοκ (32 мг, 0,067 ммоль) в диоксане (12 мл) добавляли Ρά2(άόα)3, (41 мг, 0,045 ммоль) в атмосфере Ν2. После добавления реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1-3:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό262 (55 мг, 25%) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 499 [М+Н]+. 1К =2,30 мин. (ЖХМС условие 3). 'Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,32 (с, 1Н), 8,28 (с, 1Н), 6,83 (дд, 1=3,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 1=3,6, 2,1 Гц, 1Н), 6,32 (к,1Н), 4,56-4,45 (м, 3Н), 4,14-3,86 (м, 3Н), 3,51-3,39 (м, 1Н), 2,51-2,35 (м, 1Н), 2,12-1,92 (м, 1Н), 1,49-1,34 (м, 12Н).

Описание Ό263. 1-(3,6-Дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1 Н-пиразол(О263)

К суспензии 4-нитро-1Н-пиразола (12,0 г, 106 ммоль) и 2-(3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил)-4,4,5,5тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (16,0 г, 76,1 ммоль), Си(ОАс)2.Н2О (28,2 г, 141 ммоль) в ΌΜΡ (300 мл) добавляли пиридин (33,5 г, 423 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 110°С. Смесь выливали в МН3.Н2О (20%, 1000 мл), перемешивали в течение 20 минут и затем экстрагировали при помощи ЕЮАс (300 мл х3). Объединенные органические слои промывали Н2О (150 мл), насыщенным солевым раствором (130 мл), сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищен- 78 029774

ное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1-0:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό258 (7,80 г, 52% выход) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,31 (с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 6,36-6,34 (м, 1Н), 4,38-4,35 (м, 2Н), 3,99 (т, 1=5,4 Гц, 2Н), 2,69-2,65 (м, 2Н).

Описание Ό264. (±)-4-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)тетрагидро-2Н-пиран-3-ол (Ό264)

К раствору Ό263 (5,80 г, 29,5 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли ВН3-Ме28 (10 М, 15 мл, 150 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи в атмосфере азота. Добавляли раствор №ЮН (2 М, 45 мл) при 0°С по каплям с последующим добавлением Н2О2 (30%, 31 мл, 273 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч и гасили насыщенным раствором №-ь8О3 (50 мл). Растворитель удаляли и остаток экстрагировали при помощи ЕА (80 мл х2). Объединенный органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό264 (2,1 г, выход 34%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) : δ 8,60 (с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 4,19-4,14 (м, 1Н), 4,04-3,88 (м, 4Н), 3,50 (тд, 1=12,3, 2,1 Гц, 1Н), 3,19 (т, 1=10,2 Гц, 1Н), 2,29-2,23 (м, 1Н), 2,07-2,00 (м, 1Н).

Описание Ό265. (±)-1-(3-Фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ό265)

К раствору Ό264 (1,90 г, 8,86 ммоль) в ЭСМ (70 мл) добавляли ОА8Т (15 мл, 55,5 ммоль) при -70°С в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили путем добавления по каплям к насыщенному раствору NаНСΟ3 (200 мл) и экстрагировали при помощи ЭСМ (50 мл х2). Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=2:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό265 (570 мг, выход 31%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,29 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 4,91 (д, 1=48,9 Гц, 1Н), 4,66-4,50 (м, 1Н), 4,33-4,11 (м, 2Н), 3,74-3,51 (м, 2Н), 2,57-2,43 (м, 1Н), 2,19-2,04 (м, 1Н).

Описание Ό266. (±)-5-Хлор-1-(3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ό266)

К раствору Ό265 (650 мг, 3,00 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли по каплям ЫНМЭ8 (1,0 М, 6,5 мл, 6,5 ммоль) под защитным слоем Ν2 при -70°С. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 2 ч. Добавляли С2С16 (3,07 г, 13,0 ммоль) в ТГФ (5 мл) и смесь перемешивали при -70°С еще в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ΝΉ4Ο (5 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:11:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό266 (500 мг, 67% выход) в виде желтого твердого вещества. !Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) : δ 8,28 (с, 1Н), 5,02-4,87 (м, 2Н), 4,15-4,09 (м, 2Н), 3,81-3,65 (м, 2Н), 2,93-2,86 (м, 1Н), 1,91-1, 87 (м, 1Н).

Описание Ό267. (±)-1-(3-Фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метил-4-нитро-1Н-пиразол (Ό267)

К раствору Ό266 (500 мг, 2,00 ммоль), МеВ(ОН)2 (360 мг, 6,00 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли №-ьСО3 (636 мг, 6,00 ммоль), Рб(бррГ)С12 (250 мг, 0,300 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1-1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό267 (330 мг, выход 72%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,14 (с, 1Н), 4,75 (д, 1= 60,0 Гц, 1Н), 4,68-4,48 (м, 1Н), 4,33-4,16 (м, 2 Н), 3,76-3,61 (м, 2Н), 2,98-2,90 (м, 1Н), 2,73 (с, 3Н), 2,04-1,94 (м, 1Н).

Описание Ό268. (±)-1-(3-Фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метил-1Н- пиразол-4-амин (Ό268)

Раствор Ό267 (310 мг, 1,35 ммоль) и Рб/С (120 мг, 10%) в МеОН (15 мл) и ТГФ (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере Н2 в течение 3 ч. Смесь фильтровали и промывали при

- 79 029ΊΊ4

помощи МеОН (5 мл). Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό268 (250 мг, выход 93%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) : δ 7,14 (с, 1Н), 4,81-4,43 (м, 2Н), 4,12-4,04 (м, 2Н), 3,78-3,61 (м, 2Н), 2,87-2,70 (м, 1Н), 2,27 (с, 3Н), 2,04-1,94 (м, 1Н).

Описание Ό269. (±)-(транс)-трет-Бутил 3-фтор-4-(4-нитро-5-винил-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат (Ό269)

Раствор Ό104 (700 мг, 2,01 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-винил-1,3,2-диоксаборолана (775 мг, 5,03 ммоль), №-ьСО3 (640 мг, 6,03 ммоль) и РаС12(аρρί) (180 мг, 0,22 ммоль) в диоксане (10 мл) и воде (2 мл) перемешивали при 120°С в атмосфере азота в течение 2 дней. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали. Остаток выливали в 50 мл воды и экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл х3). Экстракты сушили над №-ь8О3 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό269 (400 мг, 58%) в виде красного масла. ЖХМС: 241 [М+Н-100]+. 1К =2,24 мин. (ЖХМС условие 3) ΊI ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) : δ 8,16 (с, 1Н), 6,85-6,95 (м, 1Н), 5,80-5,97 (м, 2Н), 4,825,06 (м, 1Н), 4,42-4,65 (м, 2Н), 4,19-4,26 (м, 1Н), 2,72-2,93 (м, 2Н), 2,23-2,37 (м, 1Н), 1,90-1,95 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό270. (±)-(транс)-3-Фтор-4-(4-нитро-5-винил-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин (Ό270)

К раствору Ό269 (400 мг, 1,18 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли НС1/диоксан (4 М, 5 мл). После добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток выливали в 40 мл воды и экстрагировали при помощи ЕЮАс (40 мл х2). Водный слой подщелачивали при помощи №ЮН (воды., 2н., 10 мл) до рН 9 и экстрагировали при помощи ЕЮАс (40 мл х3). Экстракты сушили над №-ь8О3 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό270 (200 мг, выход 70%) в виде коричневого масла. ЖХМС: 241 [М+Н]+. 1К =1,86 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) : δ 8,17 (с, 1Н), 6,85-6,95 (м, 1Н), 5,81-5,96 (м, 2Н), 4,81-5,07 (м, 1Н), 4,38-4,52 (м, 1Н), 3,51-3,56 (м, 1Н), 3,15-3,19 (м, 1Н), 2,62-2,76 (м, 2Н), 2,042,30 (м, 1Н), 1,93-1,98 (м, 1Н).

Описание Ό271. (±)-(транс)-3-Фтор-4-(4-нитро-5-винил-1Н-пиразол-1 -ил)-1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин (Ό271)

К раствору Ό270 (200 мг, 0,83 ммоль) и оксетан-3-она (150 мг, 2,08 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли по порциям NаВН(ОΑс)з при комнатной температуре. Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь выливали 40 мл насыщенного водного раствора №-ьСО3 и экстрагировали при помощи ОСМ (40 мл х3). Экстракты сушили над №-ь8О3 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (30-60% АСХ/НЮ) с получением указанного в заголовке соединения Ό271 (150 мг, 61% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 297 [М+Н]+. 1К=1,94 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) : δ 8,18 (с, 1Н), 6,84-6,94 (м, 1Н), 5,79-5,95 (м, 2Н), 4,98-5,22 (м, 1Н), 4,60-4,69 (м, 5Н), 4,31-4,44 (м, 1Н), 3,61-3,69 (м, 1Н), 3,21-3,27 (м, 1Н), 2,83-2,87 (м, 1Н), 2,36-2,50 (м, 1Н), 1,90-2,12 (м, 2Н).

Описание Ό272. (±)-(транс)-5-Этил-1-(3 -фтор-1 -(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό272)

Раствор Ό271 (150 мг, 0,51 ммоль) и Ра/С (10%, 50 мг) в МеОН (5 мл) перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке продукта Ό272 (125 мг, 91% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 2 69 [М+Н]+. 1К =1,94 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а): δ 7,23 (с, 1Н), 4,88-5,13 (м, 1Н), 4,61-4,67 (м, 4Н), 3,88-3,98 (м, 1Н), 3,60-3,69 (м, 1Н), 3,15-3,21 (м, 1Н), 2,79-2,84 (м, 1Н), 2,61-2,64 (м, 2Н), 2,32-2,46 (м, 1Н), 1,98-2,11 (м, 2Н), 1,89-1,95 (м, 1Н), 1,16 (т, 1=7,5 Гц, 3Н).

Описание Ό273. трет-Бутил 3-гидрокси-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

(Ό273)

- 80 029774

К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (8,43 г, 74,62 ммоль) в ОСМ (500 мл) добавляли Ск2СО3 и третбутил 7-окса-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилат (13,5 г,67,84 ммоль). Смесь перемешивали при 100°С. Смесь концентрировали в вакууме и выливали в воду (100 мл), экстрагировали при помощи ЕЮАс (100 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (500 мл х2), сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1-2:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό273 (8,7 г, 41% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,24 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 4,50-4,20 (м, 2Н), 4,05-3,92 (м, 2Н), 2,99-2,65 (м, 2Н), 2,15-2,08 (м, 2Н), 1,46 (с, 9Н).

Описание Ό274. (±)-трет-бутил 4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-охопиперидин-1-карбоксилат (Ό274)

К суспензии Ό273 (6,00 г, 19,2 ммоль) в ОСМ (200 мл) добавляли ЭМР (10,6 г, 25,0 ммоль) по порциям при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали через Целит и фильтрат промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной флэш-хроматографией на С18 (подвижная фаза: от 95% воды и 5% СН3СК до 20% воды и 80% СН3С№) с получением указанного в заголовке соединения Ό274 (4,0 г, 66% выход) в виде желтого твердого вещества.

Описание Ό275. (±)-трет-бутил 3,3-дифтор-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

(Ό275)

К раствору Ό274 (4,00 г, 12,9 ммоль) в ОСМ (60 мл) добавляли ОА8Т (8,31 г, 51,6 ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С и затем в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили насыщенным раствором NаНСО3 (50 мл) при 5°С с последующим добавлением 50 мл воды и затем экстрагировали при помощи ОСМ (50 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (75 мл), сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=30:1-5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό275 (1,65 г, 38% выход) в виде желтого пенистого вещества. ЖХМС: 2 33 [М+Н-100]+. !К=2,08 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,29 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 4,29-4,71 (м, 3Н), 2,94-3,31 (м, 2Н), 2,18-2,42 (м, 2Н), 1,49 (с, 9Н).

Описание Ό276. (±)-трет-Бутил 4-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3,3-дифторпиперидин-1карбоксилат (Ό276)

С1

К раствору Ό275 (1,40 г, 4,22 ммоль) в безводном ТГФ (25 мл) добавляли ЫНМП8 (1М в ТГФ, 7,6 мл, 7,6 ммоль) по каплям при -78°С в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре и затем добавляли по каплям раствор гексахлорэтана (2,50 г, 10,6 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь снова перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором МН4С1 (30 мл) с последующим добавлением 50 мл воды, после этого баню с сухим льдом удаляли. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4 и фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме и смесь очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=30:1-5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό276 (1,13 г, 73% выход) в виде желтого пенистого вещества. ЖХМС: 2 67 [М+Н-100]+. 1К =1,7 7 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМй): δ 8,25 (с, 1Н), 4,69-4,83. (м, 1Н), 4,17-4,42 (м, 2Н), 3,34-3,55 (м, 1Н), 3,20-3,30 (м, 1Н), 2,54-2,68 (м, 1Н), 2,07-2,18 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό277. (±)-трет-Бутил 3,3-дифтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат (Ό277)

К смеси Ό276 (750 мг, 2,05 ммоль), метилбороновой кислоты (1,1 г, 18 ммоль) в диоксане (12 мл)

- 81 029774

добавляли Рб(брр£)С12 (155 мг, 0,210 ммоль), с последующим добавлением №-ьСО3 (2М, 3,1 мл, 6,2 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение 1 дня при кипячении с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через Целит. Фильтрат разбавляли водой (50 мл) и экстрагировали при помощи ΕΐΟΑс (40 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл), сушили над №28О4 и фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией в течение силикагеле (РЕ:ЕА=30:15:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό277 (480 мг, 67% выход) в виде желтого пенистого вещества. ЖХМС: 247 [М+Н-100]+. 1К=1,74 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,15 (с, 1Н), 4,40-4,55 (м, 1Н), 4,18-4,35 (м, 1Н), 3,43-3,56 (м, 1Н), 3,22-3,38 (м, 1Н), 2,56-2,73 (м, 4Н), 2,11-2,21 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό278 и Ό279.

Энантиомер 1: 3,3-дифтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό278). Энантиомер 2: 3,3-дифтор-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό279)

энантиомер 1 энантиомер 2

И2Т8 0279

Смесь Ό277 (480 мг, 1,39 ммоль) в НС1/диоксане (4М, 10 мл) перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и затем упаривали в вакууме с получением белого твердого вещества (ЖХМС: 247 [М+Н]+. 1К =1,79 мин. (ЖХМС условие 3) !Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б6): δ 9,90 (шир.с, 2Н), 8,35 (с, 1Н), 5,38-5,46 (м, 1Н), 3,70-3,97 (м, 2Н), 3,45-3,49 (м, 1Н), 3,12-3,22 (м, 1Н), 2,64-2,77 (м, 4Н), 2,24-2,33 (м, 1Н).) Смесь промежуточного соединения (350 мг, 1,24 ммоль) и оксетан-3-она (786 мг, 10,9 ммоль) в ОСМ (15 мл) перемешивали в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли NаΒН(ΟΑс)3 (1,18 г, 5,56 ммоль) по порциям. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором №-1НСО3 (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ОСМ (40 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4 и фильтровали. Растворитель выпаривали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:11:1) с получением указанного в заголовке соединения в виде желтого пенистого вещества (250 мг, 66% выход), которое разделяли хиральной ВЭЖХ, с получением указанных в заголовке соединений Ό278 (75 мг, !К=6,627, 100% эи) и Ό279 (130 мг, !К=7,895, 100% эи) в виде белого пенистого вещества. ЖХМС: 303 [М+Н]+. 1К =1,82 мин. (ЖХМС условие 3) !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,15 (с, 1Н), 4,61-4,72 (м, 4Н), 4,33-4,42 (м, 1Н), 3,75-3,81 (м, 1Н), 3,05-3,15 (м, 2Н), 2,77-2,85 (м, 1Н). 2,70 (с, 3Н), 2,43-2,56 (м, 1Н), 2,34 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,10-2,17 (м, 1Н).

Описание Ό280. Энантиомер 1: 1-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Нпиразол-4-амин (Ό280)

энантиомер 1

0230

Смесь Ό278 (100 мг, 0,330 ммоль) и Рб/С (10%, 20 мг) в МеОН (5 мл) перемешивали в течение 3 ч в атмосфере Н2 (баллон). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме с получением указанных в заголовке соединений Ό280 в виде белого твердого вещества (70 мг, 78% выход). ЖХМС: 273 [М+Н]+. 1К=1,63 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, СП3ОП) : δ 7,20 (5, 1Н), 4,42-4,70 (м, 5Н), 3,68-3,76 (м, 1Н), 2,96-3,13 (м, 2Н), 2,59-2,73 (м, 1Н), 2,38-2,52 (м, 1Н), 2,21- 2,31 (м, 4Н), 1,93-2,02 (м, 1Н).

Описание Ό281. Энантиомер 2: 1-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Нпиразол-4-амин (Ό281)

энантиомер 2

0281

Смесь Ό279 (170 мг, 0,560 ммоль) и Рб/С (10%, 50 мг) в МеОН (5 мл) перемешивали в течение 2 ч в атмосфере Н2 (баллон). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме с получением указанных в заголовке соединений Ό281 (80 мг, 52% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 273 [М+Н]+. 1К =1,63 мин. (ЖХМС условие 3) !Н ЯМР (300 МГц, С1);О1)) : δ 7,20 (с, 1Н), 4,41-4,70 (м, 5Н), 3,66-3,78 (м, 1Н), 2,90-3,15 (м, 2Н), 2,58-2,75 (м, 1Н), 2,38-2,51 (м, 1Н), 2,21- 2,36 (м, 4Н), 1,90-2,03 (м, 1Н).

Описание Ό282. (±)-4-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3,3-дифторпиперидин (Ό282)

- 82 029ΊΊ4

К перемешиваемому раствору Ό276 (750 мг, 2,05 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли НС1/диоксан раствор (4н, 10 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό282 (650 мг) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 267 [М+Н]+. !К =1,30 мин. (ЖХМС условие 3).

Описание Ό283 и Ό284.

Энантиомер 1: 4-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό283).

Энантиомер 2: 4-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό284)

В двух отдельных получениях к перемешиваемому раствору Ό282 (100 мг, 0,376 ммоль и 550 мг, 2,07 ммоль) и оксетан-3-она (135 мг, 1,88 ммоль и 1,50 г, 20,7 ммоль) в ОСЕ (10 мл и 50 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (238 мг, 1,13 ммоль и 2,18 г, 10,35 ммоль). Реакционные смеси перемешивали при комнатной температуре (в течение ночи и в течение 15 ч). Смеси гасили раствором ЫаНСО3 (50 мл и 100 мл) и экстрагировали при помощи СН2С12 (50 мл x3 и 50 мл x4). Объединенные органические слои сушили и концентрировали. Неочищенные продукты очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1 до 1:1) с получением желаемого продукта (60 мг и 350 мг) в виде бесцветногожелтого твердого вещества. Два получения затем объединяли вместе и разделяли хиральной ВЭЖХ (сЫга1рак 1А 5 мкм 4,6x250 мм, ΜеΟН/ΕЮН: 50/50, 1,0 мл/мин) с получением указанных в заголовке соединений Ό283 (120 мг, !К=9,694) и Ό284 (120 мг, !К=11,664) в виде желтых твердых веществ. ЖХМС: 323 [М+Н]+. !К=1,85 мин. (ЖХМС условие 3) '11 ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,24 (с, 1Н), 4,72-4,60 (м, 4Н), 3,81-3,72 (м, 1Н), 3,24-3,02 (м, 2Н), 2,84-2,71 (м, 1Н), 2,57-2,44 (м, 1Н), 2,38-2,30 (м, 1Н), 2,172,04 (м, 1Н).

Описание Ό285. Энантиомер 1: 5-хлор-1-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол4-амин (Ό285)

К раствору Ό283 (120 мг, 0,373 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и Н2О (20 мл) добавляли железный порошок (104 мг, 1,86 ммоль) и ЫН4С1 (100 мг, 1,86 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, промывали при помощи ЕЮН (80 мл). Объединенный фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό285 (100 мг) в виде красного твердого вещества. ЖХМС: 293 [М+Н]+. !К = 1,57 мин. (ЖХМС условие 3) 'II ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 7,31 (с, 1Н), 4,67-4,63 (м, 4Н), 4,494,43 (м, 1Н), 3,77-3,73 (м, 1Н), 3,12-2,97 (м, 2Н), 2,69-2,62 (м, 1Н), 2,53-2,41 (м, 1Н), 2,35-2,27 (м, 1Н), 2, 10-2,03 (м, 1Н).

Описание Ό286. Энантиомер 2: 5-хлор-1-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол4-амин (Ό286)

К раствору Ό284 (120 мг, 0,373 ммоль) в ЕЮН (20 мл) и Н2О (20 мл) добавляли железный порошок (104 мг, 1,86 ммоль) и ЫН4С1 (100 мг, 1,86 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали до 45°С и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали, промывали при помощи ЕЮН (80 мл). Объединенный фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό286 (100 мг) в виде красного твердого вещества. ЖХМС: 2 93 [М+Н]+. !К = 1,57 мин. (ЖХМС условие 3).

Описание Ό287. (К)-трет-Бутил 3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό287)

К раствору (Ъ)-трет-бутил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (4,50 г, 22,4 ммоль), 4-нитро-1Н- 83 029774

пиразола (2,53 г, 22,4 ммоль), РРк3 (11,7 г, 44,8 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли медленно ΌΙΑΌ (9,05 г, 44,8 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили при помощи Н2О (100 мл) и концентрировали. Остаток экстрагировали при помощи ЕЮАс (100 мл х3), сушили над №-ь8О3 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) и затем колоночной хроматографией на С18 с получением указанного в заголовке соединения Ό287 (2,67 г, 40% выход) в виде красного масла. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,26 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 4,28-4,19 (м, 1Н), 4,174,07 (м, 1Н), 3,82-3,74 (м, 1Н), 3,49-3,43 (м, 1Н), 3,17-3,08 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 2Н), 1,79-1,60 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).

Описание Ό288. (К)-трет-бутил 3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό288)

Вос

Ο2Ν Л '—'

С1

К раствору Ό287 (1,20 г, 4,05 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли медленно ЫНМВ8 (1М в ТГФ, 8 мл, 8 ммоль) при -70°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 45 мин и добавляли раствор гексахлорэтана (1,80 г, 7,60 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 1 ч и затем гасили водным раствором ΝΉ4Ο1 (5 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό288 (1,2 г, 90% выход) в виде бесцветного масла. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,17 (с, 1Н), 4,40-4,06 (м, 3Н), 3,18 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,82 (тд, 1=11,4, 2,4 Гц, 1Н), 2,17-2,09 (м, 2Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,71-1,60 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).

Описание Ό289. (К)-трет-Бутил 3-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

(Ό289)

Вос

Смесь Ό288 (1,20 г, 3,62 ммоль), метилбороновой кислоты (2,17 г, 36,2 ммоль), №-ьСО3, (3,84 г, 36,2 ммоль) и Рй(йррГ) С12 (440 мг, 0,543 ммоль) в диоксане (40 мл) и Н2О (5 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере Ν2 при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой Целита. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό289 (900 мг, 90% выход) в виде бесцветного масла. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 8,09 (с, 1Н), 4,27-4,03 (м, 3Н), 3,15 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,78 (т, 1=12,4 Гц, 1Н), 2,69 (с, 3Н), 2,28-2,18 (м, 1Н), 2,16-2,02 (м, 1Н), 1,92-1,86 (м, 1Н), 1, 68-1, 54 (м, 1 Н).

Описание Ό290. (К)-3-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин гидрохлорид (Ό290)

НС1

К раствору 3н. НС1/диоксан (15 мл) добавляли Ό289 (900 мг, 8,98 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре и затем концентрировали с получением указанного в заголовке продукта Ό290 (700 мг 98%) в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-й6) : δ 9,25 (шир.с, 2Н), 8,33 (с, 1Н), 4,79 (шир.с, 1Н), 3,45 (дд, 1=11,1, 3,3 Гц, 1Н), 3,28-3,20 (м, 2Н), 3,02~2,92 (м, 1Н), 2,66 (с, 3 Н), 2,09~1,90 (м, 4Н).

Описание Ό291. (К)-3-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό291)

К раствору Ό290 (500 мг, 2,03 ммоль) и оксетан-3-она (1,46 г, 20,3 ммоль) в ЭСМ (30 мл) добавляли NаВН(ОΑс)3 (2,16 г, 10,2 ммоль) по порциям. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили раствором NаНСО3 (15 мл) и экстрагировали при помощи ЭСМ (30 мл х2). ЭСМ сушили над №-ь8О3 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕЮАс) с получением указанного в заголовке продукта Ό291 (400 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,07 (с, 1 Н), 4,70-4,55 (м, 4Н), 4,35-4,25 (м, 1Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 2,86-2,76 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,40 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,02-1,71 (м, 5Н).

Описание Ό292. (К)-5-Метил-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό292)

- 84 029774

Раствор Ό291 (400 мг, 1,50 ммоль) и Рк/С (200 мг, 10% влаги) в МеОН (30 мл) перемешивали при 30°С в атмосфере Н2. Смесь фильтровали и промывали при помощи МеОН (5 мл). Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό292 (300 мг, 85% выход) в виде желтого масла. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к) : δ 7,15 (с, 1 Н), 4,69-4,56 (м, 4Н), 4,18-4,08 (м, 1Н), 3,58-3,51 (м, 1Н), 2,85-2,74 (м, 2Н), 2,32 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 1,97-1,71 (м, 5Н).

Описание Ό293. (8)-трет-Бутил 3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό293)

К раствору (К)-трет-бутил 3-гидроксипиперидин-1-карбоксилата (5,00 г, 24,7 ммоль), 4-нитро-1Нпиразола (2,80 г, 24,7 ммоль), РРЬ3 (13,0 г, 49,4 ммоль) в ТГФ (100 мл) добавляли медленно ЭОЭ (10,0 г, 49,4 ммоль) при комнатной температуре под защитным слоем Ν2. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь гасили при помощи Н2О (100 мл) и концентрировали. Остаток экстрагировали при помощи ЕА (100 мл х3), сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=10:1) и колоночной флэш-хроматографией на С18 с получением указанного в заголовке соединения Ό293 в виде красного масла (3,10 г, 42% выход). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к): δ 8,26 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 4,28-4,19 (м, 1Н), 4,14-4,07 (м, 1Н), 3,823,74 (м, 1Н), 3,49-3,42 (м, 1Н), 3,16-3,07 (м, 1Н), 2,20-2,13 (м, 2Н), 1,79-1, 60 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).

Описание Ό294. (8)-трет-Бутил 3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό294)

К раствору Ό293 (1,20 г, 4,05 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли медленно ЫНМЭ8 (1М в ТГФ, 8 мл, 8 ммоль) при -70°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 45 мин. Добавляли гексахлорэтан (1,80 г, 7,60 ммоль) в ТГФ (5 мл) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 ч и затем гасили водным раствором ΝΉ4Ο (5 мл). Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό294 (1,1 г, 83% выход) в виде бесцветного масла. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к) : δ 8,17 (с, 1Н), 4,42-4,07 (м, 3Н), 3,18 (т, 1= 12,0 Гц, 1Н), 2,82 (тд, 1= 12,0, 2,4 Гц, 1Н), 2,17-2,09 (м, 2Н), 1,94-1,88 (м, 1Н), 1,71-1,57 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н).

Описание Ό295. (8)-трет-Бутил 3-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

(Ό295)

К раствору Ό294 (1,10 г, 3,32 ммоль), метилбороновой кислоты (1,72 г, 33,2 ммоль), №-ьСО3, (3,50 г, 33,2 ммоль) в диоксане (40 мл) и Н2О (5 мл) добавляли Рк(кррГ)С12 (407 мг, 0,498 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере Ν2 при 100°С. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через слой Целита. Фильтрат концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό295 (830 мг, 81% выход) в виде бесцветного масла. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-к): δ 8,09 (с, 1Н), 4,23-4,03 (м, 3Н), 3,15 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,78 (т, 1=11,7 Гц, 1Н), 2,69 (с, 3Н), 2,26-2,19 (м, 1Н), 2,18-2,02 (м, 1Н), 1,93-1,86 (м, 1Н), 1, 68-1, 53 (м, 1 Н).

Описание Ό296. (8)-3-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин гидрохлорид (Ό296)

К раствору 3н. НС1/диоксан (15 мл) добавляли Ό295 (830 мг, 2,68 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό296 (600 мг 91%) в виде белого твердого вещества. !Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-к6): δ 9,39 (шир.с, 2Н), 8,32 (с, 1Н), 4,91-4,77 (м, 1Н), 3,44 (дд, 1= 11,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,32-3,14 (м, 2Н), 3,02-2,88 (м, 1Н), 2,66 (с, 3 Н), 2,09-1,90 (м, 4Н).

Описание Ό297. (8)-3-(5-Метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-1-(оксетан-3-ил)пиперидин (Ό297)

- 85 029774

К раствору Ό296 (500 мг, 2,03 ммоль) и оксетан-3-она (1,46 г, 20,3 ммоль) в ΌΟΜ (30 мл) добавляли ЫаВН(ОАс)з (2,16 г, 10,2 ммоль) по порциям. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре и затем гасили при помощи ЫаНСО3 (15 мл) и экстрагировали при помощи Όί','Μ (30 мл х2). Объединенные органические слои сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (ЕА) с получением указанного в заголовке соединения Ό297 (400 мг, выход 74%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,07 (с, 1 Н), 4,70-4,55 (м, 4Н), 4,35-4,25 (м, 1Н), 3,61-3,52 (м, 1Н), 2,86-2,76 (м, 2Н), 2,68 (с, 3Н), 2,40 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,02-1,86 (м, 5Н).

Описание Ό298. (8)-5-Метил-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό298)

К раствору Ό297 (350 мг, 1,31 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляли Рб/С (200 мг, 10% влаги). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре под давлением 1 атм Н2 в течение 2 ч. Смесь фильтровали и промывали при помощи МеОН (5 мл). Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό298 (283 мг, 91% выход) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 7,15 (с, 1 Н), 4,69-4,56 (м, 4Н), 4,19-4,09 (м, 1Н), 3,58-3,49 (м, 1Н), 2,85-2,74 (м, 2Н), 2,33 (т, 1= 10,5 Гц, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 1,97-1,73 (м, 5Н).

Описание Ό299. 3-(Бензилокси)-1-метилциклобутанол (Ό299)

ОВп

Метилмагнийбромид (34,0 мл, 34,0 ммоль) добавляли по каплям к раствору 3-(бензилокси) циклобутанона (4 г, 22,70 ммоль) в толуоле (40 мл) и ТГФ (4,00 мл) при -78°С. Смесь перемешивали при -78°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем гасили водным раствором МН4С1. Водный слой экстрагировали этилацетатом и объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2ЗО4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на С18 (0,05% ТРА в воде) с получением указанного в заголовке соединения Ό299 (800 мг, 4,16 ммоль, 18,33% выход).

Описание Ό300. 1-(3-(Бензилокси)-1-метилциклобутил)-4-нитро-1Н-пиразол (Ό300)

К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (471 мг, 4,16 ммоль), трифенилфосфина (2183 мг, 8,32 ммоль), Ό299 (800 мг, 4,16 ммоль) в ТГФ (20 мл) добавляли ΩΜΌ (1,618 мл, 8,32 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения Ό300. ЖХМС: 288 [М+Н]+. Ц =3,742 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό301. 1-(3-(Бензилокси)-1-метилциклобутил)-5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол (0301)

Г νΥ\

'-."' ОВп

Ο2Ν С1

К раствору Ό300 (1200 мг, 4,18 ммоль) в ТГФ (30 мл) добавляли ^^НΜ^δ (6,26 мл, 6,26 ммоль, 1М в ТГФ) по каплям при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли перхлорэтан (1483 мг, 6,26 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Реакционный раствор выливали в насыщенный раствор МН4С1 (30 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл х2). Объединенные экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2ЗО4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения Ό301 (1 г, 3,11 ммоль, 74,4% выход). ЖХМС: 322 [М+Н]+. =4,090 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400 МГц, ^ΜδΟ-б5): δ 8,47 (с, 1Н), 7,34 (м, 5Н), 4,85 (м, 1Н), 4,44 (с, 2Н), 4,10 (м, 1Н), 3,16 (м, 2Н), 1,70 (с, 3Н).

Описание Ό302. 1-(3-(Бензилокси)-1-метилциклобутил)-5-метил-4-нитро-1Н-пиразол (0302)

- 86 029774

Смесь Ό301 (900 мг, 2,80 ммоль), метилбороновой кислоты (1172 мг, 19,58 ммоль), фосфата калия (1781 мг, 8,39 ммоль) и Р6С12 (61ЬрГ) (182 мг, 0,280 ммоль) в ЭМР (8 мл) и воде (2 мл) подвергали микроволновому нагреву до 100°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли этилацетатом и добавляли воду. Слои разделяли и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (20% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения Ό302 (1050 мг, 3,48 ммоль). ЖХМС: 302 [М+Н]+. 1К =3,87 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό303. 3-(4-Амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-3-метилциклобутанол (Ό303)

Смесь Ό302 (230. мг, 0,763 ммоль) и Р6/С (81 мг, 0,076 ммоль) в метаноле (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в атмосфере водорода в течение 16 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό303 (120 мг, 0,662 ммоль, 87% выход). ЖХМС: 182 [М+Н]+. 1К =3,32 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό304. 3-(4-((4-Этокси-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1 ил)-3-метилциклобутанол (Ό304)

К раствору Ό303 (431 мг, 2,378 ммоль) в изобутаноле (12 мл) добавляли карбонат калия (986 мг, 7,13 ммоль), Р626Ьа3 (218 мг, 0,238 ммоль), Ό1 (470 мг, 2,378 ммоль), Х-рЬок (227 мг, 0,476 ммоль). Полученную реакционную смесь подвергали микроволновому нагреву до 110°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом (15 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на силикагеле (30% МеОН в ОСМ) с получением указанного в заголовке соединения Ό304 (650 мг, 1,898 ммоль, 80% выход). ЖХМС: 343 [М+Н]+. 1К =2,25 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό305. трет-Бутил 1-метил-7-окса-3-азабицикло[4,1,0]гептан-3-карбоксилат (Ό305)

К раствору трет-бутил 3-метил-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (13,5 г, 68,5 ммоль) в ОСМ (200 мл) добавляли т-СРВА (23,6 г, 137 ммоль) при 0°С в течение 40 мин. Смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в насыщенный раствор №-ьСО3 (50 мл) и затем экстрагировали при помощи ОСМ (50 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=10:1-6:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό305 (9,70 г, выход 66%) в виде желтого масла. 'Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 3,69-3,54 (м, 2Н), 3,32-3,20 (м, 2Н), 3,09 (т, 1= 1,8 Гц, 1Н), 2,06-1,81 (м, 2Н), 1,43 (с, 9Н), 1,33 (с, 3Н).

Описание Ό306. (±)-(транс)-трет-Бутил 3-гидрокси-3-метил-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό306)

К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (5,66 г, 50,1 ммоль) в ЭМР (500 мл) добавляли Ск2СО3 (29,7 г, 91,1 ммоль) и Ό305 (9,70 г, 45,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 48 ч. Смесь концентрировали в вакууме, выливали в воду (100 мл), экстрагировали при помощи ОСМ (100 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (300 мл х2), сушили над №-ь8О4 и концентрировали. Неочищенное вещество растирали в порошок с диэтиловым эфиром (200 мл) с получением указанного в заголовке соединения Ό306 (8,1 г, выход 54%) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,22 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 4,53-4,35 (м, 1Н), 4,23 (т, 1=8,4 Гц,

- 87 029774

1Н), 4,16-4,04 (м, 1Н), 3,78-3,66 (шир.с, 1Н), 3,00-2,85 (м, 2Н), 2,17-2,12 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н), 0,96 (с, 3Н). Описание Ό307. (±)-(цис)-трет-Бутил 3-фтор-3-метил-4-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат (Ό307)

К раствору Ό306 (8,10 г, 24,8 ммоль) в ОСМ (500 мл) добавляли ОА§Т (12,0 г, 74,55 ммоль) при 78°С в атмосфере Ν2 в течение 30 мин. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Полученную смесь гасили насыщенным раствором ЫаНСО3 (300 мл) при 5°С и затем экстрагировали при помощи ОСМ (200 мл х3). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=8:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό307 (4,5 г, 55% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 273 [М+Н-55]+. Ц=2,622 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,23 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 4,40-4,18 (м, 3Н), 3,08-2,91 (м, 2Н), 2,47-2,33 (м, 1Н), 2,19-2,10 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,15 (д, 1=22,8 Гц, 3Н).

Описание Ό308. (±)-(цис)-трет-Бутил 4-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-3-фтор-3-метилпиперидин-1-карбоксилат (Ό308)

ΝΒοε

ο2ν

С1

К раствору Ό307 (4,2 г, 12,8 ммоль) в безводном ТГФ (100 мл) добавляли ЫНМОЗ (1М В ТГФ, 19,2 мл, 19,2 ммоль) по каплям при -78°С в атмосфере Ν2 в течение 1 ч. Затем добавляли по каплям раствор гексахлорэтана (6,06 г, 25,6 ммоль) в безводном ТГФ (5 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором ЫН4С1 (100 мл) и затем экстрагировали при помощи ЕЮАс (100 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (100 мл) и концентрировали с получением желтого твердого вещества, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=8:1-5:1), с получением указанного в заголовке соединения Ό308 (4,2 г, выход 85%) в виде желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,21 (с, 1Н), 4,74-4,63 (м, 1Н), 4,26-4,09 (м, 2Н), 3,24-3,08 (м, 2Н), 2,42-2,30 (м, 1Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,26 (д, 1=22,8 Гц, 3Н).

Описание Ό309. (±)-(цис)-трет-Бутил 3-фтор-3-метил-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό309)

К смеси Ό308 (2,10 г, 5,8 ммоль), метилбороновой кислоты (0,696 г, 11,6 ммоль) в диоксане/Н2О (12 мл/ 8 мл) добавляли Р6(6ррГ)С12 (0,520 г, 0,580 ммоль), с последующим добавлением Ыа2СО3 (1,84 г, 17,4 ммоль) в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=8:1-5:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό309 (1,7 г, выход 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 287 [М-55]+. Ц =2,458 мин. (ЖХМС условие 3) !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,11 (с, 1Н), 4,41-4,17 (м, 3Н), 3,13-2,95 (м, 2Н), 2,70 (с, 3Н), 2,59-2,43 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 1,23 (д, 1=23,1 Гц, 3Н).

Описание Ό310. (±)-(цис)-3-Фтор-3-метил-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин (Ό310)

К раствору Ό309 (1,00 г, 2,92 ммоль) в МеОН (24 мл) добавляли концентрированную НС1 (12 мл). Смесь перемешивали в течение 30 минут при комнатной температуре и затем подкисляли при помощи Ыа2СО3 до рН 10. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (30 мл х3), концентрировали в вакууме, с получением указанного в заголовке соединения Ό310 (700 мг, выход 99%) в виде желтого масла. ЖХМС: 243 [М+Н]+. 1К =0,645 мин. (ЖХМС условие 3). Ίί ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,11 (с, 1Н), 4,38-4,29 (м, 1Н), 3,29-3,15 (м, 2Н), 2,89-2,71 (м, 2Н), 2,69 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 2,52-2,38 (м, 1Н), 1,97-1,91 (м, 1Н), 1,29 (д, 1=23,7 Гц, 3Н).

Описание Ό311 и Ό312.

Энантиомер 1: (цис)-3-фтор-3 -метил-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1 -ил)-1-(оксетан-3 -ил)пиперидин (Ό311).

Энантиомер 2: (цис)-3-фтор-3 -метил-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1 -ил)-1-(оксетан-3 -ил)пиперидин (0312)

- 88 029ΊΊ4

К смеси Ό310 (700 мг, 2,89 ммоль) и оксетан-3-она (500 мг, 6,93 ммоль) в ОСЕ (20 мл) добавляли по порциям NаВН(ОАс)3 (3,10 г, 14,4 ммоль). Смесь перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили насыщенным раствором NаНСО3 (20 мл) и затем экстрагировали при помощи ОСМ (20 мл х3). Объединенные органические слои концентрировали в вакууме и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1-1:1) с получением рацемата, который затем разделяли хиральной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений Ό311 ((<=5.953 минут, 260 мг) и Ό312 ((<=6.759 мин, 250 мг) в виде белых твердых веществ. ЖХМС: 299 [М+Н]+. 1к =2,276 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,12 ( 5, 1Н), 4,71-4,57 (м, 4Н), 4,31-4,21 (м, 1Н), 3,66-3,56 (м, 1Н), 2,97-2,90 (т , 1Н), 2,83-2,80 (м, 1Н), 2,68 (д, 1=1,5 Гц, 3Н), 2,22-2,04 (м, 2Н),1,97-1,93 (м, 1Н), 1,36 (д, 1=23,7 Гц, 3Н).

Описание Ό313. Энантиомер 1: (цис)-1-(3-фтор-3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил1Н пиразол-4-амин (0313)

Смесь Ό311 (210 мг, 0,705 ммоль) и Ρά/С (10%, 42 мг) в МеОН/ТГФ (10 мл/10 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере Н2 (баллон). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения Ό313 в виде белого твердого вещества (189 мг, выход 99%). ЖХМС: 269 [М+Н]+. 1к =1,726 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМά): δ 7,19 (с, 1Н), 4,69-4,56 (м, 4Н), 4,15-4,05 (м, 1Н), 3,64-3,55 (м, 1Н), 2,93-2,85 (т, 1Н), 2,80-2,74 (м, 1Н), 2,66-2,49 (м, 3Н), 2,18 (д, 1=0,9 Гц, 3Н), 2,17-1,91 (м, 3Н), 1,30 (д, 1=23,7 Гц, 3Н).

Описание Ό314. Энантиомер 2: (цис)-1-(3-фтор-3-метил-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил1Н пиразол-4-амин (0314)

Смесь Ό312 (250 мг, 0,84 ммоль) и Ρά/С (10%, 50 мг) в МеОН/ТГФ (10 мл/10 мл) перемешивали в течение ночи в атмосфере Н2 (баллон). Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения Ό314 в виде белого твердого вещества (240 мг, выход 99%). ЖХМС: 269 [М+Н]+. 1к =1,726 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМά) : δ 7,17 ( 5, 1Н), 4,69-4,54 (м, 4Н), 4,13-4,02 (м, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 2,90-2,85 (т , 1Н), 2,77-2,75 (м, 1Н), 2,72-2,46 (м, 3Н), 2,16 (д, 1=0,9 Гц, 3Н), 2,13-1,90 (м, 3Н), 1,28 (д, 1=23,7 Гц, 3Н).

Описание Ό315. (±)-трет-бутил 2-гидроксиморфолин-4-карбоксилат (0315) о он

7

Вое

К суспензии гидрохлорида морфолин-2-ола (2,00 г, 14,3 ммоль) в этилацетате (80 мл) добавляли (Вос)2О (4,65 г, 21,5 ммоль) и ΌΙΡΕΑ (5,53 г, 42,9 ммоль). Полученную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи в атмосфере Ν2. Добавляли воду (50 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х2), затем сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό315 (3,45 г) в виде светло-желтого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 4,914,87 (м, 1Н), 4,03-3,96 (м, 1Н), 3,68 (дд, 1=13,2, 2,4 Гц, 1Н), 3,62-3,45 (м, 2Н), 3,36-3,28 (м, 1Н), 3,18 (дд, 1=13,2 и 5,4 Гц, 1Н), 2,99 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н).

Описание Ό316. (±)-трет-Бутил 2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)морфолин-4-карбоксилат (0316)

К раствору Ό315 (3,27 г, 16,1 ммоль), 4-нитро-1Н-пиразола (1,82 г, 16,1 ммоль), ΡΡ1ι3 (6,33 г, 24,2 ммоль) в безводном ТГФ (65 мл) добавляли ΌΙΑΌ (4,89 г, 24,2 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. Полученную желтую смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь гасили водой (100 мл) и экстрагировали этилацетатом (80 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл х2), затем сушили над безводным №28О4, фильтровали

- 89 029774

и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=12:1) и дополнительно очищали на С18 (2 0-4 0% СН3С№ЩО) с получением указанного в заголовке соединения Ό316 (2,4 г, выход 50%) в виде белого густого масла. ’Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,39 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 5,48 (дд, 1=7,2, 3,3 Гц, 1Н), 4,18-4,12 (м, 1Н), 3,96-3,90 (м, 1Н), 3,823,72 (м, 2Н), 3,61 (дд, 1=13,5, 7,2 Гц, 1Н), 3,38-3,30 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό317. (±)-трет-Бутил 2-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)морфолин-4-карбоксилат

(0317)

К раствору Ό316 (474 мг, 1,59 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ^^НΜ^8 (3,18 мл, 1М) при -70°С в атмосфере Ν2. Полученный желтый раствор перемешивали при температуре ниже -65°С в течение 1 ч. Затем добавляли раствор С2С16 (753 мг, 3,18 ммоль) в ТГФ (2 мл) при -65°С и смесь перемешивали при температуре ниже -65°С еще в течение 1 ч. Реакционную смесь гасили при помощи ΝΉ4Ο (20 мл, насыщенный) и экстрагировали этилацетатом (30 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (30 мл х2), сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό317 (470 мг, выход 89%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 1К =2,04 мин. (ЖХМС условие 3). ’Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,21 (с, 1Н), 5,56 (дд, 1=8,4, 3,3 Гц, 1Н), 4,17-4,06 (м, 1Н), 4,03-3,97 (м, 1Н), 3,87-3,72 (м, 3Н), 3,31-3,22 (м, 1Н), 1,49 (с, 9Н).

Описание Ό318. (±)-2-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)морфолин (Ό318)

К раствору Ό317 (160 мг, 0,48 ммоль) в безводном ЭСМ (4 мл) добавляли ΖηВ^2 (216 мг, 0,96 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь гасили раствором С§2СО3 (10 мл, рН~12) и экстрагировали этилацетатом (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό318 (110 мг, выход 100%) в виде светло-желтого масла. ЖХМС: 233 [М+Н]+. 1К =1,88 мин. (ЖХМС условие 3). ’Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 8,22 (с, 1Н), 5,66 (дд, 1=5,4, 3,3 Гц, ’Н), 3,83-3,77 (м, 2Н), 3,61 (дд, 1=13,5, 5,4 Гц, ’Н), 3,34 (дд, 1=13,5 и 3,3 Гц, ’Н), 3,05 (т, 1=4,8 Гц, 2Н).

Описание Ό319. (±)-2-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-4-(оксетан-3-ил)морфолин (Ό319)

К раствору Ό318 (110 мг, 0,48 ммоль) в ΌΓΜ (3 мл) и МеОН (5 мл) добавляли оксетан-3-он (0,3 мл). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли NаВН3СN (151 мг, 2,4 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь обрабатывали раствором С§2СО3 (20 мл, рН~12) и экстрагировали при помощи ΌΓΜ (30 мл х3). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на С18 (15-40% СН3С№ в Н2О) с получением указанного в заголовке соединения Ό319 (26 мг, выход 19%) в виде светло-желтого масла.

ЖХМС: 289 [М+Н]+. ГК =2,05 мин. (ЖХМС условие 3). ’Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,19 (с, ’Н), 5,71-5,67 (м, ’Н), 4,73-4,59 (м, 4Н), 4,09-4,05 (м, ’Н), 3,97-3,89 (м, ’Н), 3,70-3,62 (м, ’Н), 2,88 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,65 (д, 1=11,4 Гц, ’Н), 2,28 (тд, 1=11,4, 3,3 Гц, ’Н).

Описание Ό320. (±)-5-Хлор-1-(4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό320)

К раствору Ό319 (105 мг, 0,36 ммоль) в ЕЮН (3 мл) добавляли железный порошок (101 мг, 1,80 ммоль) и ΝΉ4Ο (39 мг, 0,72 ммоль) в воде (3 мл). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали на С18 (10-25% СН3С№ в Н2О) с получением указанного в заголовке соединения Ό320 (70 мг, выход 75%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 259 [М+Н]+. 1К =1,492 мин. (ЖХМС условие 3). ’Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 7,29 (с, ’Н), 5,52-5,48 (м, ’Н), 4,71-4,61 (м, 4Н), 4,04-3,99 (м, ’Н), 3,94-3,86 (м, ’Н), 3,67-3,58 (м, ’Н), 2,96-2,84 (м, 4Н), 2,64-2,59 (м, ’Н), 2,28-2,19 (м, ’Н).

Описание Ό321. цис/транс-4-(Бензилокси)-2-бромциклогексанон (Ό321)

- 90 029774

К охлажденному раствору 4-(бензилокси)циклогексанона (8,4 г, 41,1 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) добавляли бром (2,119 мл, 41,1 ммоль) при охлаждении ледяной водой. После перемешивания в течение 1 часа добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и смесь экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические фазы сушили, концентрировали и очищали флэшхроматографией на силикагеле (15-25% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения Ό321 (10 г, 35,3 ммоль, 86% выход). ЖХМС: 305 [М+№]+. 1К =3,537 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό322. цис/транс-4-(Бензилокси)-2-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклогексанон (Ό322) о Ν=\

ΟΒη

Раствор 4-нитро-1Н-пиразол (4,0 г, 35,4 ммоль), Ό321 (10,02 г, 35,4 ммоль), карбонат калия (9,78 г, 70,7 ммоль) в ЭМР (70 мл) нагревали до 40°С в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом и добавляли воду. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (40-45% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения Ό322 (7,59 г, 24,07 ммоль, 68,0% выход). ЖХМС: 316 [М+Н] + . +=3,82 4 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό323. цис/транс-1-(5-(Бензилокси)-2,2-дифторциклогексил)-4-нитро-1Н-пиразол (0323)

ы=\

ОВп

К раствору Ό322 (7,59 г, 24,07 ммоль) в ЭСМ (90 мл) добавляли ΌΑ8Τ (15,90 мл, 120 ммоль) по каплям при -78°С. После добавления, реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали еще в течение 16 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NаΗСΟз и экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой сушили над №-ь8О+ концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (25-30% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения Ό323 (6,32 г, 18,74 ммоль, 78% выход). ЖХМС: 338 [М+Н]+. + =3,824 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό324. цис/транс-4,4-Дифтор-3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклогексанол (Ό324)

Ρ Ρ Ν=\

он

Раствор Ό323 (6,32 г, 18,74 ммоль), трифенилфосфина (11,57 г, 33,7 ммоль) в ацетонитриле (15 мл) нагревали до 100°С в герметично закрытой пробирке в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным солевым раствором, сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (75-85% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения Ό324 (4,61 г, 99% выход). ЖХМС: 248 [М+Н]+. + =2,460 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сР) : δ 9,05 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 5,05 (м, 2Н), 4,17 (шир.с, 1Н), 2,46 (м, 1Н), 2,20 (м, 3Н), 1,83 (м, 1Н), 1,70 (м, 1Н).

Описание Ό325. (±)-4,4-Дифтор-3-(4-нитро-1Н- пиразол-1-ил)циклогексанон (0325)

Ν=\

N../-N02

О

К раствору Ό324 (1,82 г, 7,36 ммоль) в ЭСМ (50 мл) добавляли периодинан Десса-Мартина (6,25 г, 14,72 ммоль) при 0°С и реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали в течение 16 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NаΗСΟз и экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой сушили, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (60-70% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения Ό325 (1,6 г, 6,53 ммоль, 89% выход). ЖХМС: 246 [М+Н]+. + =3,112 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-сР) : δ 9,08 (с, 1Н), 8,39 (с, 1Н), 5,45 (дт, 1=6,11, 13,69 Гц, 1Н), 3,12-3,21 (м, 1Н), 2,97-3,06 (м, 1Н), 2,55-2,62 (м, 2Н), 2,33-2,48 (м, 2Н).

Описание Ό326 и Ό327.

(±)-транс-4-(4,4-Дифтор-3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)морфолин (Ό326).

(±)-цис-4-(4,4-Дифтор-3-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)морфолин (Ό327)

- 91 029774

Раствор Ό325 (2,7 г, 11,01 ммоль), морфолина (1,919 мл, 22,02 ммоль), уксусной кислоты (0,630 мл, 11,01 ммоль) в ОСЕ (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (4,67 г, 22,02 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 5 ч. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ЭСМ. Органический слой сушили, концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100% ЕА) с получением указанных в заголовке соединений Ό326 (1,71 г, 5,41 ммоль, 49,1% выход) и Ό327 (240 мг, 0,759 ммоль, 6,89% выход). Ό321: ЖХМС: 317 [М+Н]+. Ц =2,011 мин. (ЖХМС условие 1). Ό322: ЖХМС: 317 [М+Н]+. Ц =1,929 мин. (ЖХМС условие 1)

Описание Ό328. (±)-транс-4-(3-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифторциклогексил) морфолин (Ό328)

К раствору Ό326 (1,71 г, 5,41 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли ЫНМО8 (8,11 мл, 8,11 ммоль, 1М в ТГФ) по каплям при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли перхлорэтан (1,920 г, 8,11 ммоль) в ТГФ (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при -7 8°С в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор МН4С1 (20 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (30 мл х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (100% ЕА) с получением указанного в заголовке соединения Ό328 (1,69 г, 4,82 ммоль, 89% выход). ЖХМС: 351 [М+Н]+. Ц =2,205 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό329. (±)-транс-5-Хлор-1-(2,2-дифтор-5-морфолиноциклогексил)-1Н-пиразол-4-амин

(0329)

К раствору Ό328 (1,69 г, 4,82 ммоль) в воде (27 мл) добавляли хлорид аммония (1,289 г, 24,09 ммоль), железо (1,614 г, 28,9 ммоль) и этанол (18,00 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 70°С в течение 1 ч и разбавляли при помощи ЭСМ. Смесь фильтровали через Целит и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой затем экстрагировали при помощи ЭСМ и объединенный органический слой сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό329 (1,58 г, 4,93 ммоль). ЖХМС: 321 [М+Н]+. Ц =1,153 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό330. (±)-цис-4-(3-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-4,4-дифторциклогексил)морфолин (0330)

К раствору Ό327 (240 мг, 0,759 ммоль) в ТГФ (8 мл) добавляли ЫНМО8 (1,138 мл, 1,138 ммоль, 1М в ТГФ) по каплям при -78°С в течение 1 ч. Затем добавляли перхлорэтан (269 мг, 1,138 ммоль) в ТГФ (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор МН4С1 (5 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (8 млх2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (55-60% ЕА в РЕ) с получением указанного в заголовке соединения Ό330 (200 мг, 0,570 ммоль, 75% выход). ЖХМС: 351 [М+Н]+. 1К=2.509 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό331. (±)-цис-5-Хлор-1-(2,2-дифтор-5-морфолиноциклогексил)-1Н-пиразол-4-амин

(0331)

- 92 029774

К раствору Ό330 (200 мг, 0,570 ммоль) в воде (9 мл) добавляли хлорид аммония (153 мг, 2,85 ммоль), железо (191 мг, 3,42 ммоль) и этанол (6 мл). Реакционную смесь затем перемешивали при 70°С в течение 1 ч и разбавляли при помощи ОСМ. Смесь фильтровали через Целит и добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Водный слой затем экстрагировали при помощи ОСМ и объединенный органический слой сушили и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό331 (160 мг, 0,499 ммоль, 87%, выход). ЖХМС: 321 [М+Н]+. !К=1,020 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό332. 4-Нитро-1-(1,4-диоксаспиро[4,5]декан-8-ил)-1Н- пиразол (Ό332)

К раствору 4-нитро-1Н-пиразола (2 г, 17,69 ммоль), ΩΜΌ (6,88 мл, 35,4 ммоль) и 1,4-диоксаспиро [4,5]декан-8-ола (3,08 г, 19,46 ммоль) в ТГФ (50 мл) добавляли РЪ3Р (9,28 г, 35,4 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли и остаток снова растворяли в ЕА. Органический слой промывали водой, сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения Ό332 (4,48 г, 17,69 ммоль, 100% выход). ЖХМС: 254 [М+Н]+. !К=2,641мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό333. 4-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклогексанон (Ό333)

К раствору Ό332 (4,48 г, 17,69 ммоль) в ацетоне (30 мл) добавляли НС1 (15 мл, 17,69 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К смеси добавляли водный раствор NаΗСО3 до достижения рН~8,0 и затем растворитель выпаривали. Остаток разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали при помощи ЕА (10 мл х3). Объединенные органические слои сушили над безводным №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения Ό333 (623,2 мг, 2,98 ммоль, 16,84% выход). ЖХМС: 210 [М+Н]+. 1К =2,020 мин. (ЖХМС условие 2).

Описание Ό334. 4-(4-Нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклогексанон (Ό334)

Раствор Ό333 (500 мг, 2,390 ммоль), морфолина (416 мг, 4,78 ммоль) и НОАс (5 капли) в ОСМ (10 мл) перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (557 мг, 2,63 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 4 часов. Реакционную смесь подщелачивали с использованием насыщенного водного раствора NаΗСО3 до достижения рН~8,0. Смесь затем разбавляли водой (15 мл) и экстрагировали при помощи ОСМ (10 мл х2). Объединенные органические слои сушили над №ь8О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения Ό334 (402,5 мг, 1,436 ммоль, 60,1% выход). ЖХМС: 281 [М+Н]+. Ц =1,225 мин. (ЖХМС условие 1).

Описание Ό335. 4-(4-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклогексил)морфолин (Ό335)

К раствору Ό334 (458 мг, 1,634 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли ЫНМП8 (2,451 мл, 2,451 ммоль) по каплям при -78°С в атмосфере азота. После перемешивания в течение 1 часа при -78°С добавляли перхлорэтан (580 мг, 2,451 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при -78°С еще в течение 2 ч. Добавляли воду (15 мл) и смесь нагревали до комнатной температуры. Смесь экстрагировали при помощи ЕА (10 мл х3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЕА/РЕ: 0 до 40%) с получением указанного в заголовке соединения Ό335 (253,8 мг, 0,806 ммоль, 4 9,4% выход). ЖХМС: 315 [М+Н]+. !К=1,955 мин. (ЖХМС условие 1). ' Η ЯМР (400МГц, 1)М8О-с1,) : δ 8,48 (с, 1Н), 4,57-4,47 (м, 1Н), 3,60 (т, 1=4,6 Гц, 4Н), 2,39 (шир.с, 3Н), 2,20-1,98 (м, 5Н), 1,70-1,60 (м, 2Н), 1,55 (т, 1=13,0 Гц, 2Н).

Описание Ό336. 5-Хлор-1-(4-морфолиноциклогексил)-1Н-пиразол-4-амин (Ό336)

Раствор Ό335 (253,8 мг, 0,806 ммоль), железа (270 мг, 4,84 ммоль) и хлорида аммония (216 мг, 4,03 ммоль) в этаноле (10 мл) и воде (15,00 мл) перемешивали при 70°С в течение 19 ч. Смесь фильтровали через Целит и экстрагировали при помощи ОСМ. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό336 (202,1 мг, 0,710 ммоль, 88% выход). ЖХМС: 285 [М+Н]+. !К=0,54 мин. (ЖХМС условие 1).

- 93 029774

Описание Ό337. (2§,4К)-Метил 1-бензил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (Ό337)

Вп

К раствору гидрохлорида (2§, 4К)-метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилата (50,0 г, 276 ммоль) и ВпВг (48,0 г, 276 ммоль) в ОСМ (500 мл) добавляли 1'ЕА (92,0 г, 911 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 50°С. Растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό337 (40,0 г, 62%) в виде бесцветного масла. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 7,31-7,22 (м 5Н), 4,45-4,41 (м, 1Н), 3,89 (д, 1=12,9 Гц, 1Н), 3,67-3,57 (м, 5Н), 3,31 (дд, 1=10,2, 5,4 Гц, 1Н), 2,46 (дд, 1=10,2, 3,6 Гц, 1Н), 2,28-2,19 (м, 1Н), 2,10-2,02 (м, 2Н).

Описание Ό338. (3К,5§)-1-Бензил-5-(гидроксиметил)пирролидин-3-ол (0338)

К суспензии ЫА1Н4 (26,0 г, 680 ммоль) в ТГФ (500 мл) на ледяной бане добавляли по каплям раствор Ό337 (40,0 г,170 ммоль) в ТГФ (240 мл). После добавления полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осторожно добавляли воду при 0°С и смесь фильтровали. Фильтрат экстрагировали при помощи ЕЮАс (300 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа2§О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό338 (22,0 г, 63%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 208 [М+Н]+. ίκ =1,486 мин. (ЖХМС условие 3) !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 7,34-7,23 (м, 5Н), 4,36-4,29 (м, 1Н), 3,98 (д, 1=9, 9 Гц, 1Н), 3,67 (дд, 1=10,8, 3,0 Гц, 1Н), 3,47 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,40 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 3,24 (дд, 1=10,2, 5,4 Гц, 1Н), 3,10-3,05 (м, 1Н), 2,67 (шир.с, 1Н), 2,37 (дд, 1=10,2, 5,1 Гц, 1Н), 2,19-2,04 (м, 1Н), 1,91-1,79 (м, 2Н).

Описание Ό339. (3К,5К)-1-бензилпиперидин-3,5-диол (0339)

НО„.

Вп

Трифторуксусный ангидрид (19,6 мл, 138 ммоль) добавляли по каплям к раствору Ό338 (22,0 г, 106 ммоль) в ТГФ (900 мл) и затем охлаждали до 0°С. Через 1 ч добавляли по каплям 1'ЕА (66,0 мл, 476 ммоль) при -78°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 20 мин и затем нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 60 ч. После добавления водного раствора 2,5М ЫаОН (900 мл) смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (400 мл х3), сушили над Ыа2§О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОСМ: МеОН=20:1 до 10:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό339 (16,5 г, 75%) в виде желтого масла. ЖХМС: 2 08 [М+Н]+. Ц =2,052 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 7,34-7,26 (м, 5Н), 4,03-3,96 (м, 2Н), 3,56 (д, 1=2,7 Гц, 2Н), 2,60 (д, 1=9,0 Гц, 2Н), 2,37-2,31 (м, 2Н), 2,16 (шир.с, 2Н), 1,76-1,73 (м, 2Н).

Описание Ό340. (3К,5К)-трет-Бутил 3,5-дигидроксипиперидин-1-карбоксилат (0340)

Вос

К раствору Ό339 (9,00 г, 43,0 ммоль) и (Вос)2О (12,2 г, 56,5 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавляли Ρ6/(.’ (10%, 200 мг) в атмосфере Ν2. Затем реакционную смесь перемешивали в течение ночи в атмосфере Н2 при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=1:1 до 0:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό340 в виде белого твердого вещества (9,00 г, 95%). ЖХМС: 118 [М+Н100]+. Ц =1,858 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 4,08-4,05 (м, 2Н), 3,52 (шир.с, 2Н), 3,29 (шир.с, 2Н), 1,83 (шир.с, 2Н), 1,45 (с, 9Н).

Описание Ό341. (3К,5К)-трет-Бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-гидроксипиперидин-1карбоксилат (0341)

тввол,^~^.он

N

Вос

К раствору Ό340 (9,00 г, 41,5 ммоль) и имидазола (14,1 г, 207 ммоль) в ОСМ (500 мл) добавляли ΤΒ§(.'1 (18,7 г, 124 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 55°С. Смесь концентрировали и остаток очищали колоночной хроматографией (РЕ) с получением промежуточного соедине- 94 029ΊΊ4

ния в виде бесцветного масла, которое растворяли в ОСМ (200 мл) и обрабатывали при помощи ТВАР (1,0 М в ТГФ, 40 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и концентрировали. Остаток выливали в воду (150 мл) и экстрагировали при помощи ЕЮАс (100 мл х3). Экстракты сушили над №-ь8О.-| и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=8:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό341 в виде бесцветного масла (5,0 г, 40%). ЖХМС: 2 32 [М+Н-100]+. 1К =3,319 мин. (ЖХМС условие 3).

Описание Ό342. (3К,5К)-трет-Бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((метилсульфонил)окси) пиперидин-1-карбоксилат (Ό342)

Вос

К раствору Ό341 (2,12 г, 6,3 ммоль) и ТЕА (3,2 г, 31,7 ммоль) в ЭСМ (60 мл) добавляли по каплям М§С1 (1,45 г, 12,7 ммоль) при 0°С в атмосфере Ν2. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали НС1 (1н., 50 мл) и водой (50 мл). Затем органический слой сушили над №-ь8О4 и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό342 (2,2 г, 85% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 310 [М+Н-100]+. 1К =3,2 65 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а): δ 4,94 (шир.с, 1Н), 3,96 (шир.с, 1Н), 3,79 (шир.с, 1Н), 3,69 (шир.с, 1Н), 3,44-3,39 (м, 1Н), 3,05-3,00 (м, 4Н), 2,09 (шир.с, 1Н), 1,87-1,83 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,09 (с, 6Н).

Описание Ό343. (3К,58)-трет-Бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(4-нитро-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό343)

νο2

Вос

К раствору Ό342 (2,6 г, 6,3 ммоль) и 4-нитро-1Н-пиразола (10,0 г, 88,0 ммоль) в ЭМР (30 мл) добавляли С82СО3 (8,50 г, 26,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Смесь выливали в 100 мл воды и экстрагировали при помощи ЕЮАс (100 мл х2). Объединенные экстракты сушили над №-ь8О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1-8:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό343 (1,1 г, 41% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 371 [М+Н-56]+. 1К =2,245 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) : δ 8,31 (с, 1Н), 8,08 (м, 1Н), 4,31-4,25 (м, 1Н), 4,22-4,16 (м, 1Н), 3,95-3,92 (м, 1Н), 3,78 (шир.с, 1Н), 3,28 (т, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 1=13,6, 9,2 Гц, 1Н), 2,36-2,33 (м, 1Н), 2,17-2,06 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н), 0,86 (с, 9Н), 0,09 (с, 3Н), 0,06 (с, 3Н).

Описание Ό344. (3К,58)-трет-Бутил 3-гидрокси-5-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1карбоксилат (Ό344)

Вос

К раствору Ό343 (1,37 г, 3,21 ммоль) в ТГФ (25 мл) добавляли ТВАР (1,01 г, 3,86 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Смесь концентрировали и остаток выливали в 50 мл воды. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл х2). Экстракты сушили над №-ь8О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό344 (1,0 г, 100% выход). ЖХМС: 257 [М+Н-56]+. 1К=1,52 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а) : δ 8,33 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 4,38-4,33 (м, 1Н), 3,97 (дд, 1=13,6, 4,2 Гц, 1Н), 3,90-3,80 (м, 2Н), 3,52 (дд, 1=13,6, 7,2 Гц, 1Н), 3,293,21 (м, 2Н), 2,50-2,39 (м, 1Н), 2,24-2,14 (м, 1Н), 1,43 (с, 9Н).

Описание Ό345. (38,58)-трет-Бутил 3-фтор-5-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат

(Ό345)

νο2

Вос

К раствору Ό344 (1,06 г, 3,40 ммоль) в ЭСМ (20 мл) добавляли по каплям РА8Т (1,09 г, 6,80 ммоль) в атмосфере Ν2 при -78°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выливали в 150 мл насыщенного водного раствора

- 95 029774

NаНСО3 и экстрагировали при помощи ЕЮАс (100 мл х2). Экстракты сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=8:1-6:1-4/1) с получением указанного в заголовке соединения Ό345 (500 мг, 50% выход). ЖХМС: 259 [М+Н-56]+. 1К=1,86 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 8,38 (с, 1Н), 8,09 (м, 1Н), 4,794,64 (м, 1Н), 4,43-4,36 (м, 1Н), 3,97-3,89 (м, 1Н), 3,86-3,75 (м, 2Н), 3,61-3,51 (м, 1Н), 2,56-2,40 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό346. (38,58)-трет-Бутил 3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фторпиперидин-1карбоксилат (Ό346)

Вое

К раствору Ό345 (500 мг,1,59 ммоль) в ТГФ (5 мл) добавляли по каплям ЫНОМ8 (1М в ТГФ, 3,18 мл, 3,18ммоль) при -78°С в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Затем добавляли по каплям С2С16 (7 54 мг, 3,18 ммоль) в ТГФ (2 мл) и смесь перемешивали при 78°С в течение 40 мин. Добавляли насыщенный водный раствор МН4С1 (20 мл) и смесь концентрировали. Остаток выливали в 20 мл воды и экстрагировали при помощи ЕЮАс (30 мл х3). Экстракты сушили над №ь8О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (0-100%, АС№ЩО) с получением указанного в заголовке продукта Ό346 (440 мг, 80% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 293 [М+Н-56]+. 1К =1,80 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 8,20 (с, 1Н), 4,724,54 (м, 1Н), 4,50-4,41 (м, 2Н), 4,29 (шир.с, 1Н), 3,07 (т, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,84-2,75 (м, 1Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 2,42-2,31 (м, 1Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό347. (38,58)-3-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фторпиперидин (Ό347)

н

К раствору Ό346 (190 мг, 0,546 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли НС1/диоксан (7 мл,4М) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали и остаток выливали в насыщенный водный раствор NаНСО3 (15 мл). Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (15 мл х2) и экстракты сушили над №28О4 и затем концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ό347 (135 мг, 99% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 249 [М+Н]+. 1К =0,48 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,19 (с, 1Н), 4,73-4,54 (м, 1Н), 4,48-4,41 (м, 1Н), 3,36-3,29 (м, 1Н), 3,19-3,16 (м, 1Н), 3,09 (дд, 1=12,4, 8,8 Гц, 1Н), 2,81-2,74 (м, 1Н), 2,49-2,43 (м, 1Н), 2,42-2,34 (м, 1Н).

Описание Ό348. (38,58)-3-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин

(Ό348)

о

К раствору Ό347 (135 мг, 0,54ммоль) и оксетан-3-она (148 мг, 2,05 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (10 мл) добавляли NаΒН(ОΑс)3 (536 мг, 2,57 ммоль) по порциям при комнатной температуре. После добавления реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выливали в насыщенный водный раствор №2СО3 (40 мл) и экстрагировали при помощи ЕЮАс (45 мл х2). Экстракты сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=4:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό348 (110 мг, 66% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 305 [М+Н]+. 1К =1,38 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,18 (с, 1Н), 4,91-4,80 (м, 0,5Н), 4,73-4,54 (м, 4,5Н), 3,74-3,65 (м, 1Н), 3,17-3,14 (м, 1Н), 2,88-2,85 (м, 1Н), 2,56-2,50 (м, 1Н), 2,40 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 2,27-2,17 (м, 1Н), 2,11-2,03 (м, 1Н).

Описание Ό349. 5-Хлор-1-((38,58)-5-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин

(Ό349)

- 96 029774

К раствору 0348 (110 мг, 0,361) в ЕЮН/Н2О (8 мл/8 мл) добавляли железный порошок (80 мг, 1,44 ммоль) и МН4С1 (76 мг, 1,44 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°С в течение 1,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АС№ЩО=5-100%) с получением указанного в заголовке соединения 0349 (60 мг, 60% выход) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 275 [М+Н]+. 1К =0,54 мин. (ЖХМС условие 3).

Описание 0350. (2К,4К)-Метил 4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат гидрохлорид (0350)

К суспензии (2К,4К)-4-гидроксипирролидин-2-карбоновой кислоты (100 г, 0,763 моль) в МеОН (1 л) медленно добавляли §ОС12 (115 г, 0,966 моль) при 10°С. Затем реакционную смесь нагревали при 65°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали в условиях высокого вакуума. Остаток промывали диэтиловым эфиром, фильтровали с получением указанного в заголовке соединения 0350 (138 г, 100% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 146 [М+Н]+. 1К =0,366 мин. (ЖХМС условие 3).

Описание 0351. (2К,4К)-Метил 1-бензил-4-гидроксипирролидин-2-карбоксилат (0351) но о

Оч

К суспензии 0350 (128 г, 0,707 моль), триэтиламина (236 г, 2,34 моль) в ОСМ (1,1 л) медленно добавляли ВпВг (121 г, 0,708 моль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали в условиях высокого вакуума, затем очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕА=10:1 до 5:1) с получением указанного в заголовке соединения 0351 (140 г, 7 8% выход) в виде желтого масла. 'Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 7,31-7,22 (м, 5Н), 4,27-4,21 (м, 1Н), 3,86 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,70 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,63 (с, 3Н), 3,35 (дд, 1=10,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,17 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,01 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,62 (дд, 1=9, 6 Гц, 4,0 Гц, 1Н), 2,42-2,34 (м, 1Н), 1,96-1,92 (м, 1Н).

Описание 0352. (2К,4К)-Метил 1-бензил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пирролидин-2карбоксилат (0352)

К раствору 0351 (30,0 г, 128 ммоль), имидазола (26,4 г, 383 ммоль) в ОСМ (250 мл) добавляли ТВ8С1 (28,5 г, 191 ммоль) по каплям при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем гасили насыщенным раствором ΝΟ-ιΟ (250 мл), экстрагировали при помощи ОСМ (200 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным №28О4, фильтровали и концентрировали в условиях высокого вакуума. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=50:1-8:1) с получением указанного в заголовке соединения 0352 (42,9 г, 96% выход) в виде светло-желтого масла. ЖХМС: 350 [М+Н]+. 1К =3,072 мин. (ЖХМС условие 3). 'Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 7,32-7,21 (м, 5Н), 4,38-4,30 (м, 1Н), 3,96 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,68 (с, 3Н), 3,62 (д, 1=13,5 Гц, 1Н), 3,35 (т, 1= 7,5 Гц, 1Н), 2,94 (дд, 1=9, 9, 3,6 Гц, 1Н), 2,69 (дд, 1=9,9, 6,6 Гц, 1Н), 2,44-2,35 (м, 1Н), 2,03-1,94 (м, 1Н), 0,85 (с, 9Н), 0,01 (с, 3Н), 0,00 (с, 3Н).

Описание 0353. ((2К, АК)-1 -Бензил-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пирролидин-2-ил)метанол

(0353)

Вп

К раствору 0352 (22,8 г, 65,2 ммоль) в ТГФ (340 мл) добавляли ЫВН4 (2,20 г, 100 ммоль) небольшими порциями при 0°С.

Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 0,5 ч и затем при комнатной температуре в течение 2 дней. Добавляли насыщенный раствор NаΗСΟз (200 мл). Смесь затем концентрировали, экстрагировали при помощи ЕЮАс (200 мл х3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали в условиях высокого вакуума. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения 0353 (12,6 г, 60% выход) в виде бесцветного масла. 'Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 7,34-7,22 (м, 5Н), 4,27-4,25 (м, 1Н), 4,02 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 3,72 (дд, 1=10,8, 2,8 Гц, 1Н), 3,46 (дд, 1=10,8, 1,2 Гц, 1Н), 3,40 (д, 1=14,0 Гц, 1Н), 2,91-2,86 (м, 1Н), 2,43 (дд, 1=10,0, 4,0 Гц, 1Н), 2,25-2,18 (м, 1Н), 1,90-1,85 (м, 1Н), 0,88 (с, 9Н), 0,04 (с, 3Н), 0,00 (с, 3Н).

Описание 0354. (3§,5К)-1-Бензил-5-((трет-бутилдиметилсилил)окси)пиперидин-3-ол (0354)

- 97 029ΊΊ4

К раствору Э353 (16,0 г, 49,8 ммоль) в ТГФ (415 мл) добавляли трифторуксусный ангидрид (20,9 г, 99,7 ммоль) по каплям при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -70°С и добавляли по каплям триэтиламин (22,7 г, 224 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при -70°С в течение 0,5 ч и затем кипятили с обратным холодильником в течение 3 дней. Добавляли раствор №ЮН (4М, 300 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч и затем концентрировали в условиях высокого вакуума. Остаток экстрагировали при помощи ЕЮАс (300 мл х3). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором, концентрировали в условиях высокого вакуума. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕА=10:1-3:1) с получением указанного в заголовке соединения Ω354 (16,0 г, 100% выход) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 7,38-7,25 (м, 5Н), 3,96 (шир.с, 1Н), 3,85 (шир.с, 1Н), 3,68 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 3,47 (д, 1=13,2 Гц, 1Н), 2,98 (д, 1=21,6 Гц, 1Н), 2,70-2,32 (м, 4Н), 1,82-1,73 (м, 2Н), 0,91 (с, 9Н), 0,06 (с, 3Н), 0,00 (с, 3Н).

Описание Э355. (3К,58)-трет-Бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-гидроксипиперидин-1карбоксилат (Ό355)

твзо„

„он

о

Вое

К смеси ^354 (16,0 г, 49,8 ммоль) и Вос2О (14,0 г, 64,8 ммоль) в ЕЮН (114 мл) добавляли Ρά/С (10%, 2,00 г) в атмосфере Ν2. Затем реакционную смесь перемешивали в атмосфере Н2 при комнатной температуре в течение 2 дней. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕА=5:1) с получением указанного в заголовке соединения ^355 (15,1 г, 92%) в виде желтого масла. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 4,01-3,76 (м, 4Н), 3,153,07 (м, 2Н), 1,96-1,72 (м, 2Н), 1,52 (с, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 0,90 (с, 9Н), 0,12 (с, 3Н), 0,11 (с, 3Н).

Описание Э356. (3К,58)-трет-Бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-((метилсульфонил)окси) пиперидин-1-карбоксилат (Ό356)

ТВ8О„ л„0М5

Вое

К раствору Э355 (5,00 г, 15,1 ммоль), триэтиламина (7,60 г, 75,4 ммоль) в ЭСМ (67 мл) добавляли М§С1 (3,50 г, 30,0 ммоль) при 0°С. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь разбавляли при помощи ЭСМ (200 мл), промывали раствором 1М НС1 (200 мл х2), насыщенным солевым раствором, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения Ω356 (6,2 г, 100% выход) в виде желтого масла. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 4,594,49 (м, 1Н), 4,30-4,25 (м, 1Н), 4,02 (шир.с, 1Н), 3,69-3,58 (м, 1Н), 3,14 (с, 3Н), 2,76 (т, 1= 10,5 Гц, 1Н), 2,59-2,53 (м, 1Н), 2,42-2,39 (м, 1Н), 1,71-1,57 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 0,88 (с, 9Н), 0,09 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н).

Описание Э357. (3К,5К)-трет-Бутил 3-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-5-(4-нитро-1Н-пиразол-1ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ω357)

К раствору ^356 (6,17 г, 15,0 ммоль) и 4-нитро-1Н-пиразола (3,40 г, 30,0 ммоль) в ЭМР (82 мл) добавляли С§2СО3 (20,2 г, 61,8 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 90°С. Смесь выливали в воду (400 мл) и экстрагировали при помощи ЕЮАс (4 00 мл х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕА=10:1-8:1) с получением указанного в заголовке соединения ^357 (3,8 г, 59%) в виде желтого масла. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,22 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 4,62-4,53 (м, 1Н), 4,36-4,12 (м, 1Н), 4,04 (шир.с, 1Н), 3,86-3,80 (м, 1Н), 3,44-3,22 (м, 1Н), 3,13 (дд, 1=13,5 Гц, 1Н), 2,34-2,25 (м, 1Н), 2,14-2,07 (м, 1Н), 1,46 (с, 9Н), 0,90 (с, 9Н), 0,10 (с, 3Н), 0,08 (с, 3Н).

Описание Э358. (3К,5К)-трет-Бутил 3-гидрокси-5-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (Ό358)

К раствору ^357 (3,7 г, 8,7 ммоль) в ТГФ (68 мл) добавляли раствор ТВАР (1М в ТГФ (10,4 мл, 10,4

- 98 029774

ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали и остаток разбавляли при помощи Е!ОАс (4 00 мл). Органический слой промывали водой (200 мл), насыщенным солевым раствором, концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ: ЕА=1:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό358 (2,7 г, 100% выход) в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 8,24 (с, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 4,67-4,60 (м, 1Н), 4,23-4,17 (м, 2Н), 3,97-3,91 (м, 1Н), 3,37 (дд, 1=13,2, 10,2 Гц, 1Н), 3,19 (д, 1=14,4 Гц, 1Н), 2,35-2,21 (м, 2Н), , 1,46 (с, 9Н).

Описание Ό359. (38,5К)-трет-Бутил 3-фтор-5-(4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидин-1-карбоксилат (0359)

ΝΟ;

К раствору Ό358 (2,8 г, 9,0 ммоль) в ОСМ (53 мл) добавляли по каплям ОА8Т (3,60 г, 22,4 ммоль) в атмосфере Ν2 при -70°С. Реакционной смеси давали нагреться до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь выливали в 200 мл насыщенного водного раствора ЫаНСОз и экстрагировали при помощи ОСМ (200 млх2). Органические слои объединяли, промывали насыщенным солевым раствором и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=10:1 до 8:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό359 (250 мг, 25% выход) в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,22 (с, 1Н), 8,10 (с, 1Н), 5,02-4,86 (м, 1Н), 4,61-4,51 (м, 1Н), 4,41-4,30 (м, 2Н), 3,23-3,01 (м, 2Н), 2,55-2,26 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό360. (3К,58)-трет-Бутил 3-(5-хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фторпиперидин-1карбоксилат (Ό360)

ΝΟ,

Вое

К раствору Ό359 (600 мг, 1,91 ммоль) в ТГФ (6 мл) добавляли по каплям ЫНОМ8 (3,82 мл, 3,82 ммоль, 1М в ТГФ) при -78°С в атмосфере Ν2. После добавления реакционную смесь перемешивали при 78°С в течение 40 мин. Затем добавляли по каплям С2С16 (900 мг, 3,18 ммоль) в 2 мл ТГФ и смесь перемешивали при -78°С в течение 40 мин. Добавляли насыщенный водный раствор ЫН4С1 (10 мл) при -78°С и смесь концентрировали. Остаток выливали в 20 мл воды и экстрагировали при помощи Е!ОАс (50 мл х3). Экстракты сушили над Ыа28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=13:1) с получением указанного в заголовке соединения Ό360 (510 мг, 77% выход) в виде желтого масла. ЖХМС: 294 [М+Н-55]+. !К =2,09 мин. (ЖХМС условие 3) 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 8,18 (с, 1Н), 5,14-4,89 (м, 1Н), 4,86-4,75 (м, 1Н), 4,48-4,23 (м, 2Н), 3,262,97 (м, 2Н), 2,51-2,30 (м, 2Н), 1,48 (с, 9Н).

Описание Ό361. (3К,58)-3-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фторпиперидин гидрохлорид

(0361)

К раствору 0360 (510 мг, 0,546 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли НС1/диоксан (5 мл, 4М) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь концентрировали с получением указанного в заголовке соединения 0361 (363 мг) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 249 [М+Н]+. !К=0,48 мин. (ЖХМС условие 3).

Описание 0362. (3К,58)-3-(5-Хлор-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)-5-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин

(0362)

К раствору 0361 (363 мг, 1,45 ммоль) и оксетан-3-она (528 мг, 7,30 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (30 мл) добавляли ЫаВН(ОАс)3 (1,84 г, 8,70 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь выливали в 20 мл насыщенного водного рас- 99 029774

твора №-ьСО3, и экстрагировали при помощи ОСМ (30 мл х2). Экстракты сушили над №ь8О3 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=3:1-2:1) с получением указанного в заголовке соединения 0362 (350 мг, 80% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 305 [М+Н]+. 1К =1,63 мин. (ЖХМС условие 3) 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,17 (с, 1Н), 5,10-4,92 (м, 2Н), 4,71-4,57 (м, 4Н), 3,75-3,67 (м, 1Н), 3,16-3,07 (м, 1Н), 3,02-2,97 (м, 1Н), 2,51-2,16 (м, 4Н).

Описание 0363. 5-Хлор-1-((3К,58)-5-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амин

(0363)

К раствору 0362 (350 мг, 0,361) в ΕΏΗ/ЩО (5 мл/5 мл) добавляли железный порошок (322 мг, 5,76 ммоль) и ΝΗ30 (305 мг, 5,76 ммоль) при комнатной температуре и реакционную смесь перемешивали при 45°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (ΑСN/Η2Ο=5-30%) с получением указанного в заголовке соединения 0363 (230 мг, 73%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 275 [М+Н]+. 1К=0,70 мин. (ЖХМС условие 3). 'Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 7,22 (с, 1Н), 5,07-4,92 (м, 1Н), 4,81-4,61 (м, 4Н), 3,71-3,63 (м, 1Н), 3,07 (т, 1=12,0 Гц, 1Н), 2,98-2,90 (м, 2Н), 2,43-2,10 (м, 4Н).

Описание 0364. (±)-трет-Бутил 2-(4-амино-5-хлор-1Н-пиразол-1-ил)морфолин-4-карбоксилат

(0364)

Вос

С1

К раствору 0317 (1,0 г, 3,0 ммоль) в ΕΏΗ (35 мл) добавляли железный порошок (840 мг, 15,0 ммоль) и ΝΗ40 (321 мг, 60 ммоль) в воде (35 мл). Полученную смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. К остатку добавляли этилацетат (50 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин, затем разделяли. Водный слой экстрагировали этилацетатом (30 мл х3). Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на С18 (25-40% СН3СЫ в Н2О) с получением указанного в заголовке соединения 0364 (650 мг, выход 72%) в виде красного масла. ЖХМС: 3 03 [М+Н]+. 1К =2,15 мин. (ЖХМС условие 3). ΊI ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 7,30 (с, 1Н), 5,33 (дд, 1=9,6, 2,8 Гц, 1Н), 4,14-4,09 (м, 1Н), 3,97 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,88 (д, 1=12,4 Гц, 1Н), 3,75-3,69 (м, 2Н), 3,11 (т, 1=13,2 Гц, 1Н), 2,94 (шир.с, 2Н), 1,47 (с, 9Н).

Описание 0365 и 0366.

Энантиомер 1: трет-бутил 2-(5-хлор-4-((4-этокси-7Н-пирроло[2,3-6] пиримидин-2-ил) амино)-1Нпиразол-1-ил)морфолин-4-карбоксилат (0365).

Энантиомер 2: трет-бутил 2-(5-хлор-4-((4-этокси-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)морфолин-4-карбоксилат (0366)

К раствору 0364 (650 мг, 2,15 ммоль) в диоксане (90 мл) добавляли О1 (1,06 г, 5,38 ммоль), Р62(6Ьа)3 (394 мг, 0,43 ммоль), Х-рЬок (409 мг, 0,86 ммоль) и К2СО3 (890 мг, 6,45 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали и концентрировали. Остаток растворяли в воде (100 мл) и этилацетате (100 мл). Водный слой экстрагировали этилацетатом (50 мл х2). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл х2), сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на С18 (35-50% СН3СЫ/Н2О) и затем разделяли хиральной ВЭЖХ (сЫга1рак Ю 5 мкм 4,6х250 мм, фаза: Ηеx:ΕίΟΗ=60:40, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т=30°С) с получением указанных в заголовке соединений 0365 (182 мг, выход 46%, 1К=6,84 мин, 100% эи) и 0366 (185 мг, выход 46%, 1К=12,48 мин, 100% эи) в виде белых твердых веществ. ЖХМС: 4 64 [М+Н]+. 1К=2,63 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,47 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 6,82 (дд, 1=3,6 и 2,0 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 1=3,6 и 2,0 Гц, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 5,43 (дд, 1= 9,2 и 2,4 Гц, 1Н), 4,52 (кв., 1= 7,2 Гц, 2Н), 4,27-4,16 (м, 1Н), 4,14 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,96-3,73 (м, 3Н), 3,16 (1 =12,0 Гц, 1Н), 1,49 (с, 9Н), 1,45 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н).

Пример 1. Ы-(1,3-Диметил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-амин(Е1)

- 100 029774

Раствор ^(1,3-диметил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амин (который можно получить в соответствии с Ό3) (100 мг, 0,234 ммоль) и гидроксид натрия (0,586 мл, 1,172 ммоль) в изопропаноле (10 мл) перемешивали в течение ночи при 50°С. Реакционную смесь концентрировали в вакууме. Остаток выливали в воду и экстрагировали при помощи Е!ОАс (20 мл х3). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е1 (12 мг, 0,042 ммоль, 18,12% выход) в виде желтого твердого вещества.

ЖХМС: 273,1 [М+Н]+. !К=1,10 мин. (ЖХМС условие 2). Ίί ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 8,669,05 (м, 1Н), 7,80 (с, 1Н), 6,69 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,24 (с, 1Н), 4,53 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 3,82 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1, 47 (т, 1=1,0 Гц, 3Н).

Пример 2 и 3.

1-(4-((4-Этокси-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (Е2).

1-(4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (Е3)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидиа (который можно получить в соответствии с Ό1) (200 мг, 1,012 ммоль), смеси 1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола и 1-(4амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (206 мг, 1,214 ммоль), Рб2(бЬа)3 (46,3 мг, 0,051 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис-(дифенилфосфина) (58,6 мг, 0,101 ммоль) и карбоната калия (420 мг, 3,04 ммоль) в 2-бутаноле (2,0 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи Е!ОАс (20 мл х3). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЭСМ: МеОН=20:1) с получением смеси, которую дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ (со-растворитель МеОН (0,1%ОЕА); колонка АΥ-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); температура колонки 40; скорость потока СО2 2,4; скорость потока сорастворителя 0,6; со-растворитель % 20; обратное давление 120; общий поток 31; РЭА начальная длина волны 214; РОЛ конечная длина волны 359) с получением указанных в заголовке соединений Е2 (30 мг, 0,086 ммоль, 8,53% выход) и Е3 (20 мг, 0,058 ммоль, 5,76% выход) в виде серых твердых веществ. Структуру Е3 определяли на основании NΟЕ эффекта между метильной группой в положении 5 пиразола (СН3, 2,23 м.д.) и метиленовой группой в положении N1 пиразола (СН2, 3,96 м.д.). Е2: ЖХМС: 331,1 [М+Н]+, !К=1,09 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 8,69 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 6,79 (м, 1Н), 6,43 (м, 1Н), 6,30 (с, 1Н), 4,53 (дд, 1=9,0 Гц, 9,0 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 2,29 (с, 3Н), 1,75 (с, 1Н), 1,47 (т, 1=9,0 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н). Е3: ЖХМС: 331,1 [М+Н]+, !К =1,31 мин. (ЖХМС условие 2). Ίί ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 9,04 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=4,0 Гц, 1Н), 6,41 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 6,15 (с, 1Н), 4,50 (дд, 1=9,0 Гц, 9,0 Гц, 2Н), 3,96, (с, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,89 (с, 1Н), 1,45 (т, 1=9,0 Гц, 3Н), 1,20 (с, 6Н).

Пример 4. ^(5-Хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-б] -пиримидин-2-амин

(Е4)

Раствор ^(5-хлор-1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидин-2амина (который можно получить в соответствии с Ό4) (50 мг, 0,112 ммоль) и гидроксида натрия (1 мл, 2,0 ммоль, 2М в воде) в метаноле (3 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е4 (19 мг, 0,065 ммоль, 58,0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 293 [М+Н]+ . !К=1,278 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-б4) : δ 7,82-8,01 (м, 1Н), 6,86 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,85 (с, 3Н), 1,44 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 5. 1 -(4-((4-Этокси-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-3,5-диметил-1Н-пиразол-1- 101 029774

ил)-2-метилпропан-2-ол(Е5)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (150 мг, 0,759 ммоль), 1-(4-амино-З,5-диметил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (Ό6) (167 мг, 0,911 ммоль), Рк2(кЬа)3 (35,4 мг, 0,039 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (44,4 мг, 0,077 ммоль) и карбоната калия (319 мг, 2,307 ммоль) в 2-бутаноле (2,0 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ΕΐОΑс (20 мл х3). Объединенный органический слой сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОСМ:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Е5 (121 мг, 0,351 ммоль, 46,3% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 344,9 [М+Н]+. 1|<=1„16 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-к5) : δ 11,20 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 6,80 (м, 1Н), 6,16 (м, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,38 (с, 2Н), 3,83 (с, 2Н), 2,06 (с, 3Н), 1,96 (с, 3Н), 1,30 (т, 1=9,0 Гц, 3Н), 1, 08 (с, 6Н).

Пример 6. 4-Этокси-^(1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло-[2,3-к]-пиримидин-2-амин

(Е6)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (150 мг, 0,759 ммоль), 1,3,5-триметил-1Н-пиразол-4-амина (который можно получить в соответствии с Ό8) (114 мг, 0,911 ммоль), Рк2(кЬа)3 (35,4 мг, 0,039 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил) бис(дифенилфосфина) (44,4 мг, 0,077 ммоль) и карбоната калия (319 мг, 2,307 ммоль) в 2-бутаноле (3,0 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ΕΐОΑс (20 мл х3). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЭСМ:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Е6 (65 мг, 0,227 ммоль, 29,9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 286,9 [М+Н]+. 0=1,13 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, 1)М8О-с1,) : δ 11,19 (с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 7,80 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 6,17 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 4,41 (дд, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,62 (с, 3Н), 2,02 (с, 3Н), 1,93 (с, 3Н), 1,33 (т, 1=9,0 Гц, 3Н).

Пример 7. 1-(3-Хлор-4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-к]-пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ол (Е7)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-к]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (60 мг, 0,304 ммоль), 1-(4-амино-3-хлор-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (который можно получить в соответствии с Ό11) (60 мг, 0,316 ммоль), Рк2(кЬа)3 (13,90 мг, 0,015 ммоль), (9,9-диметил-9Нксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (17,57 мг, 0,030 ммоль) и карбоната калия (126 мг, 0,911 ммоль) в 2-бутаноле (3,0 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали при помощи ΕΐОΑс (20 мл х3). Объединенный органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (ЭСМ:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Е7 (2,6 мг, 6,80 мкмоль, 2,241% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 351 [М+Н]+. 0=1,635 мин. (ЖХМС условие 2) !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-к): δ 8,33-8,55 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 6,57 (шир.с, 1Н), 6,44 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,53 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,02 (с, 2Н), 1,47 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1,23 (с, 6Н).

Пример 8 и 9.

4-Этокси-^( 1-(2-метоксиэтил)-3 -метил-1Н- пиразол-4-ил)-1Н-пирроло-[2,3-к]-пиримидин-2-амин

(Е8).

4-Этокси-^(1-(2-метоксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил) -1Н-пирроло-[2,3-к]-пиримидин-2-амин

(Е9)

- 102 029774

Раствор смеси 4-этокси-^(1-(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3й]-пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό12) и 4-этокси-^(1-(2метоксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-й]-пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό13) (300 мг, 0,191 ммоль), гидроксида натрия (3 мл, 6,00 ммоль, 2М в воде) в метаноле (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный раствор NаНСОз до достижения рН=8. Смесь экстрагировали при помощи Е!ОАс (50 мл х3). Органический слой сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (ОСМ:МеОН=20:1) с получением указанных в заголовке соединений Е8 (100 мг, 0,316 ммоль, 70,8% выход) и Е9 (25 мг, 0,079 ммоль, 17,71% выход) в виде белых твердых веществ. Е8: ЖХМС: 316,9 [М+Н]+. !К =1,26 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 9,69 (шир.с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 6,50-6,64 (м, 1Н), 6,37 (д, 1=2,0 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,52 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,16 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,68 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,23-3,39 (м, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Е9: ЖХМС: 316,9 [М+Н]+. !К=1,25 мин. (ЖХМС условие 2). Ίί ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 10,05-10,33 (м, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 6,41 (шир.с, 1Н), 6,25-6,34 (м, 1Н), 6,12 (с, 1Н), 4,49 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,11 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,66 (т, 1=5,5 Гц, 2Н), 3,25 (с, 3Н), 2,21 (с, 3Н), 1,44 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 10. ^(1-(2-(3-Азабицикло-[3.1.0]гексан-3-ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Нпирроло - [2,3-й] -пиримидин-2 -амин (Е10)

Раствор ^(1-(2-(3-азабицикло-[3.1.0]-гексан-3-ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7тозил-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό18) (150 мг, 0,288 ммоль) и гидроксида натрия (0,431 мл, 0,863 ммоль, 2М в воде) в изопропаноле (5 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь концентрировали и добавляли 2н. раствор НС1 до достижения рН 7. Продукт экстрагировали при помощи Е!ОАс два раза. Объединенный органический слой сушили и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е10 (40мг, 0,109 ммоль, 37,9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 368 [М+Н]+. !К =1,233 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, 1)\18О-сП : δ 11,00-11,25 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,20 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,43 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 4,02 (т, 1=6, 8 Гц, 2Н), 2,94 (д, 1=8,5 Гц, 2Н), 2,64-2,78 (м, 2Н), 2,28 (д, 1=8,0 Гц, 2Н), 2,15 (с, 3Н), 1,27-1,47 (м, 5Н), 0,53 (кв., 1=3,5 Гц, 1Н), 0,28 (тд, 1=7,7, 3,8 Гц, 1Н).

Пример 11 и 12.

4-Этокси-^(5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е11).

4-Этокси-^(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е12)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (90 мг, 0,455 ммоль), смеси 5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-амина и 3-метил-1(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-амина (41,3 мг, 0,228 ммоль) (которые можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ АО2012062783), Рй2(йЬа)3 (41,7 мг, 0,046 ммоль), (9,9диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис-(дифенилфосфина) и карбоната калия (189 мг, 1,366 ммоль) в 2бутаноле (3,0 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой, распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (5 мл). Органический слой промывали водой и затем насыщенным раствором NаНСО3. Полученный органический слой затем сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений Е11 (16 мг, 0,047 ммоль, 10,26% выход) и Е12 (40 мг, 0,117 ммоль, 25,7% выход) в виде коричневых твердых веществ. Е11: ЖХМС: 343 [М+Н]+. !К=1,478 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, 1)\18О-с1,) : δ 10,94-11,33 (м, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,20 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,44 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 4,20-4,39 (м, 1Н), 3,96 (дд, 1=10,9, 3,6 Гц, 2Н),

- 103 029ΊΊ4

3,48 (т, 1=11,4 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 2,03 (кв.д, 1=12,2, 4,5 Гц, 2Н), 1,76 (дд, 1=12,4, 1,9 Гц, 2Н), 1,35 (т, 3Н). Е12: ЖХМС: 343 [М+Н]+. !К =1,121 мин. (ЖХМС условие 2). '11 ЯМР (400МГц, 1)\ОО-с1,) : δ 11,23 (шир.с, 1Н), 8,09 (с, 1Н), 7,93 (с, 1Н), 6,74-7,02 (м, 1Н), 6,22 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 4,47 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,12-4,32 (м, 1Н), 3,84-4,05 (м, 2Н), 3,45 (тд, 1=11,3, 2,3 Гц, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,81-2,02 (м, 4Н), 1, 37 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 13 и 14.

Энантиомер 1: 4-этокси-Ы-(5-метил-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]-пиримидин-2-амин (Е13).

Энантиомер 2: 4-этокси-Ы-(5-метил-1-( 1-метилпирролидин-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]-пиримидин-2-амин (Е14)

Раствор (±)-4-этокси-Ы-(5-метил-1 -(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Нпирроло-[2,3-й]-пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό19) (240 мг, 0,484 ммоль) и гидроксида натрия (3 мл, 6,00 ммоль) в метаноле (15 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. Смесь концентрировали и добавляли насыщенный раствор ЫаНСО3 до достижения рН 8. Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл х 3). Органический слой сушили над Ыа^О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (^СΜ:ΜеΟН=8:1) с получением рацемического продукта, который дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ (сорастворитель МеОН (0,1%ПЕА); колонка АО-Н (4,6x250 мм, 5 мкм); температура колонки 39,8; скорость потока СО2 1,95; скорость потока сорастворителя 1,05; сорастворитель % 35; обратное давление 120; общий поток 3; РЭА начальная длина волны 214; РЭА конечная длина волны 359) с получением указанных в заголовке соединений Е13 (30 мг, 0,088 ммоль, 18,15% выход) и Е14 (30 мг, 0,088 ммоль, 18,15% выход) в виде белых твердых веществ. Е13: ЖХМС: 342 [М+Н]+. !К=1,244 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: !К=3,2 мин. (Условия: колонка АО-Н (4,6x250 мм, 5 мкм); сорастворитель МеОН (0,1% ОЕА) ) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Н ЯМР (400МГц, ^ΜδΟ-Й5): δ 8,01 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,63-6,96 (м, 1Н), 6,20 (д, 1=1,3 Гц, 1Н), 4,71-4,96 (м, 1Н), 4,44 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,64-2,76 (м, 1Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,26-2,31 (м, 2Н), 2,13-2,26 (м, 5Н), 1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е14: ЖХМС: 342 [М+Н]+. !К=1,237 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: !К =4,9 мин. (Условия: колонка АО-Н (4,6x250 мм, 5 мкм); сорастворитель МеОН (0,1% ОЕА)).

Абсолютную стереохимию не определяли. 'Н ЯМР (400МГц, ^ΜδΟ-й5) : δ 11,18 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,85 (шир.с, 1Н), 6,21 (д, 1=1,0 Гц, 1Н), 4,83 (м, 1Н), 4,44 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,00 (т, 1=8,3 Гц, 1Н), 2,65-2,74 (м, 1Н), 2,53-2,61 (м, 2Н), 2,28 (с, 3Н), 2,12-2,26 (м, 5Н), 1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 15. 1 -(5-Хлор-4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)-2метилпропан-2-ол(Е15)

Раствор 1-(5-хлор-4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-й]-пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1ил)-2-метилпропан-2-ола (который можно получить в соответствии с Ό20) (40 мг, 0,079 ммоль) и гидроксида натрия (1 мл, 2,000 ммоль, 2М в воде) в метаноле (3 мл) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили при помощи Ыа^О4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е15 (9 мг, 0,02 6 ммоль, 32,4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 352 [М+Н]+. !К=1,62 мин. (ЖХМС условие 2). Ίί ЯМР (400МГц, ΜΕΤАНΟН-й4) : δ 7,99 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,136,37 (м, 1Н), 4,50 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 1,42 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,24 (с, 6Н).

Пример 16 и 17.

Энантиомер 1: 4-этокси-Ы-(5-метил-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н- пиразол-4-ил)-7Н-пирроло-[2,3й]-пиримидин-2-амин (Е16).

Энантиомер 2: 4-этокси-Ы-(5-метил-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н- пиразол-4-ил)-7Н-пирроло-[2,3й]-пиримидин-2-амин (Е17)

- 104 029774

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (49 мг, 0,248 ммоль), 5-метил-1-(тетрагидрофуран-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (49,8 мг, 0,298 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ \УО2012062783), Рб2(бЬа)3 (11,35 мг, 0,012 ммоль), карбоната калия (103 мг, 0,744 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (11,82 мг, 0,025 ммоль) в 2-бутаноле (5 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь гасили водой, распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (5 мл). Органический слой промывали водой и затем добавляли насыщенный раствор NаНСΟ3. Затем полученную органическую фазу сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хиральной ВЭЖХ (со-растворитель МеОН (0,1%ΌΕΑ); колонка О1-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); температура колонки 39,8; скорость потока СО2 2,4; скорость потока сорастворителя 0,6; сорастворитель % 20; обратное давление 120; общий поток 3; РЭЛ начальная длина волны 214; Р^Α конечная длина волны 359) с получением указанных в заголовке соединений Е16 (18 мг, 24,56% выход) и Е17 (10 мг, 15,43% выход) в виде белых твердых веществ. Е16: ЖХМС: 32 9 [М+Н]+. 1К=1,267 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: 1К=2,85 мин. (Условия: колонка О1-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); со-растворитель МеОН (0,1%ΌΕΑ)) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ОМ§О-б5) : δ 10,95-11,29 (м, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,84 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 6,20 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 4,88-5,00 (м, 1Н), 4,43 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,90-4,13 (м, 2Н), 3,68-3,90 (м, 2Н), 2,23-2,32 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,34 (т, 3Н). Е17: ЖХМС: 329 [М+Н]+. 1К=1,255 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: 1К=4,28 мин. (Условия: колонка О1-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); со-растворитель МеОН (0,1%ΌΕΑ)) абсолютная стереохимия неизвестна. !Н ЯМР (400МГц, ПМНО-сР,) : δ 11,20 (шир.с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,78-6,96 (м, 1Н), 6,00-6,34 (м, 1Н), 4,89-5,05 (м, 1Н), 4,44 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,92-4,10 (м, 2Н), 3,66-3,89 (м, 2Н), 2,29 (кв., 1=6,6 Гц, 2Н), 2,20 (с, 3Н), 1,36 (т, 3Н).

Пример 18 и 19.

4-этокси-^(5-метил-1-(1 -метилпиперидин-4-ил) - 1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидин2-амин (Е18);

4-этоксиА-(3 -метил-1-( 1 -метилпиперидин-4-ил) - 1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидин2-амин (Е19)

Раствор смеси 4-этокси-^(5-метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Нпирроло-[2,3-б]пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό21) и 4-этоксиА-(3метил-1-(1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό22) (260 мг, 0,510 ммоль), гидроксида натрия (0,510 мл, 1,020 ммоль, 2М в воде) в ТГФ (5 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ΕΐΟΑс (20 мл) и экстрагировали водой (3х30 мл). Органический слой упаривали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений Е18 (16 мг, 0,045 ммоль, 8,82% выход) и Е19 (5 мг, 0,014 ммоль, 2,76% выход) в виде белых твердых веществ. Е18: ЖХМС: 356,3 [М+Н]+. 1К=1,10 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 9,12 (шир.с, 1Н), 7,91 (с, 1Н), 6,67 (м, 1Н), 6,38 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,88-4,14 (м, 1Н), 2,97 (д, 1=11,3 Гц, 2Н), 2,33 (с, 3Н), 2,26 (с, 3Н), 1,96-2,18 (м, 6Н), 1,45 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е19: ЖХМС: 356,2 [М+Н]+. 1К=1,21 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 9,16 (шир.с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,60 (м, 1Н), 6,35 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 4,49. (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,00 (м, 1Н), 3,05 (м, 2Н), 2,10-2,44 (м, 10Н), 1,90 (м, 2Н), 1,43 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 20. 4-Этокси-^(5-метокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-б]-пиримидин-2-амин (Е20)

Раствор 4-этокси-^(5-метокси-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Нпирроло-[2,3-б]пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό25) (40 мг, 0,078 ммоль) и гидроксида натрия (1 мл, 2,000 ммоль, 2М в воде) в метаноле (3 мл) перемешивали при 20°С в течение 2 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили при помощи №28О4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е20 (4 мг, 10,83 мкмоль, 13,87% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 359 [М+Н]+. 1К =1,587 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,47-8,87 (м, 1Н), 7,53

- 105 029774

(с, 1Н), 6,75 (дд, 1=3,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,39 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,98 (м, 1Н), 4,48 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,29 (тт, 1=11,6, 4,0 Гц, 1Н), 4,06-4,16 (м, 2Н), 3,99 (с, 3Н), 3,45-3,58 (м, 2Н), 2,15-2,32 (м, 2Н), 1,85 (дд, 1=12,7, 2,1 Гц, 2Н), 1,42 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 21. Ы-(5-Хлор-1 -(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-6] -пиримидин-2 -амин(Е21)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (120 мг, 0,607 ммоль), 5-хлор-1-(2-метоксиэтил)-1Н-пиразол-4-амина (128 мг, 0,729 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ ^О2012062783), Р62(6Ьа)3 (27,8 мг, 0,030 ммоль), карбоната калия (168 мг, 1,214 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (35,1 мг, 0,061 ммоль) в 2-бутаноле (3 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 70 минут. Реакционную смесь выливали в ЕЮАс (50 мл) и экстрагировали водой (50 мл). Органический слой упаривали в вакууме и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е21 (50 мг, 0,148 ммоль, 24,45% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 337 [М+Н]+. Ц =1,37 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,40 (шир.с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 6,81 (дд, 1=3,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 1=3,4, 2,1 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,53 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,30 (т, 1=5,6 Гц, 2Н), 3,78 (т, 1=5,8 Гц, 2Н), 3,35 (с, 3Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 22. Ы-(5-Хлор-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н- пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло-[2,36]-пиримидин-2-амин (Е22)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (70 мг, 0,354 ммоль), 5-хлор-4-нитро-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразола (79 мг, 0,390 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ ^О2012062783), Р62(6Ьа)3 (32,4 мг, 0,035 ммоль), карбоната калия (147 мг, 1,063 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил) бис(дифенилфосфина) (30,7 мг, 0,053 ммоль) в 2-бутаноле (1 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой промывали водой, раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е22 (15 мг, 0,041 ммоль, 11,67% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: 343[М+Н]+. Ц =1,121 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, 1)М8О-сЕ) δ: 11,29 (шир.с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,23 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,33-4,60 (м, 3Н), 3,98 (дд, 1=11,2, 3,6 Гц, 2Н), 3,51 (т, 1=11,2 Гц, 2Н), 1,92-2,12 (м, 2Н), 1,83 (дд, 1=12,5, 2,0 Гц, 2Н), 1,35 (т, 3Н).

Пример 23. 1-(4-((4-Этокси-3-метил-1Н-пиразоло-[3,4-6]-пиримидин-6-ил)амино)-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (Е23)

Раствор 6-хлор-4-этокси-3-метил-1Н-пиразоло[3,4-6]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό28) (200 мг, 0,941 ммоль), 1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метил пропан-2-ола (159 мг, 0,941 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ ^О2012062783), Р62(6Ьа)3 (60,3 мг, 0,066 ммоль), дициклогексил(2',4',6'-триизопропил- [ 1,1'-бифенил]-2ил)фосфина (62,8 мг, 0,132 ммоль) и карбонат калия (390 мг, 2,82 ммоль) в 2-бутаноле (15 мл) подвергали микроволновому облучению при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали и затем очищали на системе Ыо!аде на колонке с обращенной фазой (0,1% ЫН4ОН в воде/ацетонитриле) с получением смеси, которую дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ (со-растворитель МеОН (0,1%ОЕА); колонка А8-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); температура колонки 40,4; скорость потока СО2 2,25; скорость потока сорастворителя 0,45; со-растворитель % 15; обратное давление 120; общий поток 3; РЭА начальная длина волны 214; РЭА конечная длина волны 359) с получением указанного в заголовке соединения Е23 (17 мг, 0,049 ммоль, 31,5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 346[М+Н]+. 1к =1,04 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 7,89 (с, 1Н), 6,49 (с, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,11 (шир.с, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 3,96 (с, 2Н), 2,51 (с, 3Н), 2,27 (с, 3Н), 1,46 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 1,19 (с, 6Н).

- 106 029ΊΊ4

Пример 24 и 25. 1-(4-((4-(Циклопропилметокси)-1Н-пиразоло-[3,4Д]-пиримидин-6-ил)амино)-5метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ол (Е24).

1 -(4-((4-(циклопропилметокси)-1Н-пиразоло-[3,4Д] -пиримидин-6-ил)амино)-3 -метил-1Н-пиразол-1 -

Раствор 6-хлор-4-(циклопропилметокси)-1Н-пиразоло[3,4Д]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό29) (200 мг, 0,890 ммоль), смеси 1-(4-амино-3-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан2-ола, 1-(4-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-2-ола (151 мг, 0,890 ммоль) (которые можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ \УО2012062783). Ρά2^α)3 (40,8 мг, 0,045 ммоль), дициклогексил (2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (42,4 мг, 0,089 ммоль) и карбоната калия (369 мг, 2,67 ммоль) в 2-бутаноле (24 мл) подвергали микроволновому облучению при 100°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь фильтровали, очищали на системе Ью1аде на колонке с обращенной фазой (0,1% ИН4ОН в воде/ацетонитриле) с получением смеси, которую дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ (со-растворитель МеОН(0,1%ОЕА); колонка О2-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); температура колонки 39; скорость потока СО2 2,1; скорость потока со-растворителя 0,9; со-растворитель % 30; обратное давление 119; общий поток 3; ΡΌΑ начальная длина волны 214; ΡΌΑ конечная длина волны 359) с получением указанных в заголовке соединений Е24 (25 мг, 35,6%) и Е25 (38 мг, 50,4%) в виде белых твердых веществ. Е24: ЖХМС: 358[М+Н]+. 1к=1,07 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 7,89 (с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 4,51 (м, 1Н), 4,26 (д, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,98 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,32 (м, 1Н), 1,21 (с, 7Н), 0,58-0,72 (м, 2Н), 0,37 (д, 1=4,8 Гц, 2Н). Е25: ЖХМС: 358[М+Н]+. 1к=1,0 6 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) δ: 7,91 (с, 1Н), 7,86 (шир.с, 1Н), 4,29 (д, 1=7,3 Гц, 2Н), 4,15 (м, 1Н), 3,98 (с, 2Н), 2,26 (с, 3Н), 1,27-1,45 (м, 1Н), 1,20 (с, 6Н), 0,59-0,75 (м, 2Н), 0,39 (кв., 1=4,8 Гц, 2Н).

Пример 26 и 27.

4-Этокси-^( 1-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло-[2,3Д]-пиримидин-2-амин (Е26).

4-Этокси-^( 1-(2-фторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло-[2,3Д]-пиримидин-2-амин (Е27)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (200 мг, 1,012 ммоль), смеси 1-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амина (который можно получить в соответствии с Ό32) и 1-(2-фторэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина (который можно получить в соответствии с Ό33) (200 мг, 0,838 ммоль), Ρά2№α)3 (46,3 мг, 0,051 ммоль), (9, 9-диметил-9Н-ксантен-4,5диил)бис(дифенилфосфина) и карбоната калия (280 мг, 2,024 ммоль) в 2-бутаноле (10 мл) подвергали микроволновому облучению при 100°С в течение 2 ч. Затем добавляли воду (100 мл) и водную фазу экстрагировали этилацетатом (3х50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили при помощи №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:3) и дополнительно очищали на системе Ыо!аде (2М NН4ОН в метаноле; 40+М Вю1аде колонка) с получением указанного в заголовке соединения Е26 (35 мг, 0,115 ммоль, 11,36% выход) и Е27 (100 мг, 0,32 9 ммоль, 32,5 % выход) в виде белых твердых веществ. Е26: ЖХМС: 305 [М+Н]+. 1К=1,263 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМά): δ 9,70 (шир.с, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 6,44-6,58 (м, 1Н), 6,28-6,40 (м, 1Н), 6,09 (с, 1Н), 4,76 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,64 (т, 1=4,9 Гц, 1Н), 4,49 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,26-4,34 (м, 1Н), 4,14-4,25 (м, 1Н), 2,18-2,28 (м, 3Н), 1,69 (с, 3Н), 1,43 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е27: ЖХМС: 305 [М+Н]+. 1К=1,274 мин. (ЖХМС условие 2). Ίί ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,98 (шир.с, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 6,64-6,73 (м, 1Н), 6,40 (дд, 1=3,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,78 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,66 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,52 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 4,34 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,28 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 2,22-2,32 (м, 3Н), 1,46 (т, 3Н).

Пример 28. ^(5-Хлор-1-(оксетан-3-ил-метил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3Д] пиримидин-2 -амин(Е28)

- 107 029774

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (120мг, 0,607 ммоль), 5-хлор-1-(оксетан-3-ил-метил)-1Н-пиразол-4-амина (который можно получить в соответствии с Ό34) (125 мг, 0,668ммоль), Ρά2(άЬа)з (55,6 мг, 0,061 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (52,7 мг, 0,091 ммоль) и карбоната калия в 2-бутаноле (1 мл) подвергали микроволновому облучению при 130°С в течение 90 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным раствором ЫаНСОз и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е28 (50 мг, 0,143 ммоль, 23,61% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 349 [М+Н]+. Ц =1,170 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ПМ8ОШ5) : δ 11,29 (шир.с, 1Н), 8,16 (с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 6,90 (дд, 1=3,3, 2,3 Гц, 1Н), 6,23 (дд, 1=3,4, 1,9 Гц, 1Н), 4,66 (дд, 1=7,5, 6,3 Гц, 2Н), 4,31-4,52 (м, 6Н), 3,38-3,49 (м, 1Н), 1,35 (т, 3Н).

Пример 29. 4-этокси-Ы-(5-метил-1-(оксетан-3-ил-метил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло-[2,3Ш]пиримидин-2-амин(Е29)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (120мг, 0,607 ммоль), 5-метил-1-(оксетан-3-илметил)-1Н-пиразол-4-амина (который можно получить в соответствии с Ό36) (112 мг, 0,668 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (55,6 мг, 0,061 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (52,7 мг, 0,091 ммоль) и карбоната калия в 2-бутаноле (1 мл) подвергали микроволновому облучению при 130°С в течение 90 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным раствором ЫаНСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е29 (66 мг, 0,201 ммоль, 33,1% выход)) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 329 [М+Н]+. 1^=1,441 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ВМЗО-ф): δ 11,17 (шир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,836,87 (м, 1Н), 6,20 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,65 (дд, 1=7,8, 6,3 Гц, 2Н), 4,38-4,47 (м, 4Н), 4,24-4,33 (м, 2Н), 3,36-3,45 (м, 1Н), 2,14-2,21 (м, 3Н), 1,35 (т, 3Н).

Пример 30-33.

Энантиомер 1: 4-этокси-Ы-(5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά] пиримидин-2-амин(Е30).

Энантиомер 2: 4-этокси-Ы-(5-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2-амин (Е31).

Энантиомер 1: 4-этокси-Ы-(3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά] пиримидин-2-амин(Е32).

Энантиомер 2: 4-этокси-Ы-(3-метил-1 -(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-ά] пиримидин-2-амин(Е33)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (126 мг, 0,638 ммоль), смеси (±)-5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (который можно получить в соответствии с Ό39) и (±)-3-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-3-ил)-1Н-пиразол-4амина (который можно получить в соответствии с Ό40) (139 мг, 0,765 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (55,6 мг, 0,061 ммоль), карбоната калия (264 мг, 1,913 ммоль) и (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (30,4 мг, 0,064 ммоль) в 2-бутаноле (4 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. После фильтрования фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали хиральной ВЭЖХ (со-растворитель МеОН (0,1%ОЕА); колонка ΛΩ-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); температура колонки 39,8; скорость потока СО2 2,1; скорость потока сорастворителя 0,9; сорастворитель % 30; обратное давление 120; общий поток 3; ГОА начальная длина волны 214; ГЭА конечная длина волны 359) с получением указанных в заголовке соединений Е30 (21 мг, 0,061 ммоль, 9,62% выход) и Е31 (21 мг, 0,061 ммоль, 9,62% выход) в виде белых твердых веществ, Е32 (13 мг, 0,038 ммоль, 5,95% выход) и Е33 (19 мг, 0,055 ммоль, 8,70% выход) в виде желтых твердых веществ. Е30: ЖХМС: 343 [М+Н]+. ΐκ=1,329 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: ίρ=3,53 мин. (Условия: Колонка АО-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН (0,1% ОЕА) ) Абсолютную стереохимию не определяли.

!Н ЯМР (400МГц, БМЗО-ф): δ 11,17 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,78-6,93 (м, 1Н), 6,20

- 108 029774

(дд, 1=3,3, 2,0 Гц, 1Н), 4,37-4,51 (м, 2Н), 4,09-4,26 (м, 1Н), 3,87 (дд, 1=10,8, 2,3 Гц, 2Н), 3,46-3,61 (м, 1Н), 3,33-3,38 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,92-2,16 (м, 2Н), 1,63-1,82 (м, 2Н), 1,30-1,44 (м, 3Н). Е31: ЖХМС: 343 [М+Н]+. !К=1,330 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: 0=4,15 мин. (Условия: Колонка ΛΌ-Η (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН (0,1%ЛЕА)) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Η ЯМР (400МГц, БМ8О-й5) : δ 11,17 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,85 (шир.с, 1Н), 6,21 (шир.с, 1Н), 4,44 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 4,05-4,29 (м, 1Н), 3,87 (д, 1=10,3 Гц, 2Н), 3,54 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,41 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,94-2,14 (м, 2Н), 1,65-1,83 (м, 2Н), 1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е32: ЖХМС: 343 [М+Н]+. !К=1,338 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: !К=5,69 мин. (Условия: Колонка АБ-Η (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН (0,1%ЛЕА)) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Η ЯМР (400 МГц, БМ8О-й5) : δ 11,20 (шир.с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,75-6,95 (м, 1Н), 6,22 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,47 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,08-4,23 (м, 1Н), 3,95 (дд, 1=10,7, 3,1 Гц, 1Н), 3,69-3,85 (м, 1Н), 3,55 (т, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,40-3,44 (м, 1Н), 1,91-2,22 (м, 5Н), 1,55-1,82 (м, 2Н), 1,37 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е33: ЖХМС: 343 [М+Н]+. !К=1,339 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: 0=7,64 мин. (Условия: Колонка АБ-Η (4,6х250 мм, 5 мкм) ; (сорастворитель МеОН (0,1%ЛЕА)) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Η ЯМР (400МГц, БМ8О-й5) : δ 11,20 (шир.с, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 6,77-6,95 (м, 1Н), 6,22 (д, 1=1,5 Гц, 1Н), 4,47 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,07-4,21 (м, 1Н), 3,95 (дд, 1=10,7, 3,1 Гц, 1Н), 3,71-3,85 (м, 1Н), 3,55 (т, 1=10,0 Гц, 1Н), 3,40-3,45 (м, 1Н), 1,94-2,19 (м, 5Н), 1,57-1,80 (м, 2Н), 1,37 (т, 3Н).

Пример 34. 4-Этокси-^(5-метил-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-1Н-пирроло[2,3-й]пиримидин2-амин (Е34)

е/

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (120 мг, 0,607 ммоль), 5-метил-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (102 мг, 0,668 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ ^О2012062783), Рй2(йЪа)3 (55,6 мг, 0,061 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис-(дифенилфосфина) (52,7 мг, 0,091 ммоль) и карбоната калия (252 мг, 1,822 ммоль) в 2-бутаноле (1 мл) подвергали микроволновому облучению при 130°С в течение 90 минут. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным раствором NаΗСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили над №-ь8О+ фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е34 (60 мг, 0,191 ммоль, 31,4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 315 [М+Н]+. !К =1,445 мин. (ЖХМС условие 2). 'Η ЯМР (400МГц, БМ8О-й5) : δ 11,18 (шир.с, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 6,80-6,92 (м, 1Н), 6,21 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,37-5,62 (м, 1Н), 4,92-4,99 (м, 2Н), 4,84-4,91 (м, 2Н), 4,45 (кв., 1=7,1 Гц, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 1,36 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 3 5. ^(5-Хлор-1 -(оксетан-3 -ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин2-амин (Е35)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (120мг, 0,607 ммоль), 5-хлор-1-(оксетан-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (116 мг, 0,668 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ ^О2012062783), Рй2(йЪа)3 (55,6 мг, 0,061 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (52,7 мг, 0,091 ммоль) и карбоната калия (252 мг, 1,822 ммоль) в 2-бутаноле (1 мл) подвергали микроволновому облучению при 130°С в течение 90 мин. Реакционную смесь распределяли между этилацетатом (25 мл) и водой (25 мл). Органический слой промывали водой, насыщенным раствором NаΗСО3 и насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е35 (40 мг, 0,119 ммоль, 19,68% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 335 [М+Н]+. !К =1,121 мин. (ЖХМС условие 2). 'ΐI ЯМР (400МГц, БМ8О-й5) : δ 11,30 (шир.с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 6,75-7,06 (м, 1Н), 6,24 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,64 (кв., 1=6,9 Гц, 1Н), 4,90-4,98 (м, 4Н), 4,45 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 1,36 (т, 1=6,9 Гц , 3Н).

Пример 36. (±)-2-(5-Хлор-4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-й]-пиримидин-2-ил)амино)-1Н- пиразол-1ил)циклопентанол(Е36)

- 109 029774

Раствор (±)-транс-2-(5-хлор-4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидин-2-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό46) (350 мг, 0,677 ммоль) и гидроксида натрия (1,015 мл, 2,031 ммоль, 2М в воде) в изопропаноле (5 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь упаривали и добавляли 2н. раствор НС1 до достижения рН 7. Продукт экстрагировали при помощи ЕЮАс. Органический слой сушили при помощи Μ§§Ο4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е36 (200 мг, 0,551 ммоль, 81% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 363 [М+Н]+. =1,548 мин. (ЖХМС

условие 2). !Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-б4) : δ 7,99 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,58-4,68 (м, 1Н), 4,44-4,56 (м, 3Н), 2,00-2,28 (м, 3Н), 1,84-1,97 (м, 2Н), 1,64-1,77 (м, 1Н), 1,44 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 37 и 38.

Энантиомер1: транс-2-(5-хлор-4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Е37).

Энантиомер 2: транс-2-(5-хлор-4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидин-2-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)циклопентанол (Е38)

Указанные в заголовке соединения Е37 (50 мг, 0,132 ммоль, 25,9% выход) и Е38 (30 мг, 0,081 ммоль, 15,89% выход) получали с использованием хиральной ВЭЖХ для разделения соединения Е36 (сорастворитель МеОН; колонка Ю (4,6x250 мм, 5 мкм); температура колонки 40,1; скорость потока СО2 2,55; скорость потока со-растворителя 0,45; со-растворитель % 15; обратное давление 119; общий поток 3; РЭА начальная длина волны 214; РЭА конечная длина волны 359) в виде белых твердых веществ. Е37: ЖХМС: 363 [М+Н]+. 1К=1,563 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: 1К=5,21 минут. (Условия: Колонка Ю (4,6x250 мм, 5 мкм) ; (со-растворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-б4) :δ 7,99 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,59-4,67 (м, 1Н), 4,45-4,55 (м, 3Н), 2,02-2,29 (м, 3Н), 1,83-1,98 (м, 2Н), 1,65-1,77 (м, 1Н), 1,44 (т, 3Н). Е38: ЖХМС: 3 63 [М+Н]+. ®=1,349 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: =6,28 минут. (Условия: Колонка Ю

(4,6x250 мм, 5 мкм); (со-растворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-б4) :δ 7,99 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,32 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,59-4,69 (м, 1Н), 4,42-4,56 (м, 3Н), 2,00-2,29 (м, 3Н), 1,83-1,99 (м, 2Н), 1,63-1,77 (м, 1Н), 1,44 (т, 3Н).

Пример 39. (±)-2-(4-((4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1 ил)циклопентанол (Е39)

Раствор (±)-транс-2-(4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό47) (250мг, 0,503 ммоль) и гидроксида натрия (0,755 мл, 1,510 ммоль, 2М в воде) в изопропаноле (5 мл) перемешивали при 60°С в течение ночи. Смесь концентрировали и добавляли 2н. раствор НС1 до достижения рН 7. Продукт экстрагировали при помощи ЕЮАс два раза. Объединенный органический слой сушили и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е39 (120 мг, 0,343 ммоль, 68,2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 343 [М+Н]+. 1К=1,258 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, 1)\1§О-с1,) :δ 11,20 (шир.с, 1Н), 7,98 (шир.с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,85 (шир.с, 1Н), 6,11-6,25 (м, 1Н), 4,98 (д, 1=5,4 Гц, 1Н), 4,45 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 4,27-4,35 (м, 1Н), 4,154,25 (м, 1Н), 2,20 (с, 3Н), 1,90-2,13 (м, 3Н), 1,70-1,83 (м, 2Н), 1,50-1,62 (м, 1Н), 1,36 (т, 3Н).

Пример 40 и 41.

Энантиомер 1: транс-2-(4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил) -циклопентанол (Е40).

Энантиомер 2 : транс-2-(4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-циклопентанол (Е41)

- 110 029774

Указанные в заголовке соединения Е40 (23 мг, 0,066 ммоль, 20,49% выход) и Е41 (25 мг, 0,073 ммоль, 22,73% выход) получали с использованием хиральной ВЭЖХ для разделения соединения Е39 (сорастворитель МеОН; колонка ГС (4,6х250 мм, 5 мкм); температура колонки 39,9; скорость потока СО2 2,4; скорость потока со-растворителя 0,6; сорастворитель % 20; обратное давление 120; общий поток 3; ΡΌΛ начальная длина волны 214; ΡΌΛ конечная длина волны 359) в виде белых твердых веществ. Е40: ЖХМС: 343 [М+Н]+. ГК =1,489 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: ГК =2,82 мин. (Условия: Колонка ГС (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. ’Н ЯМР (400МГц, 1)\18О-с1,) : δ 11,18 (шир.с, ’Н), 7,96 (с, ’Н), 7,56 (с, ’Н), 6,76-6,89 (м, ’Н), 6,19 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, ’Н), 4,96 (д, 1=5,0 Гц, ’Н), 4,44 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,24-4,34 (м, ’Н), 4,19 (м, 1=5,8 Гц, ’Н), 2,18 (с, 3Н), 1,88-2,12 (м, 3Н), 1,70-1,80 (м, 2Н), 1,50-1,61 (м, ’Н), 1,35 (т, 3Н). Е41: ЖХМС: 343 [М+Н]+. ГК =1,486 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: ®=4,06 мин. (Условия: Колонка ГС (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. ’Н ЯМР (400МГц, ^Μ8Ο-ά5) : δ 11,20 (шир.с, ’Н), 8,03 (шир.с, ’Н), 7,56 (с, ’Н), 6,85 (д, 1=2,3 Гц, ’Н), 6,18-6,23 (м, ’Н), 4,44 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,25-4,35 (м, ’Н), 4,19 (кв., 1=6,2 Гц, ’Н), 2,18 (с, 3Н), 1,88-2,13 (м, 3Н), 1,70-1,81 (м, 2Н), 1,50-1,62 (м, ’Н), 1,35 (т, 3Н).

Пример 42 и 43.

Энантиомер 1: цисМ-этокси-Ν- (5-метил-1-((28,48)-2-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол4-ил)-7Н-пирроло-[2,3^] -пиримидин-2-амин (Е42).

Энантиомер 2: цис-4-этокси-^(5-метил-1-((28,48)-2-метил-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол4-ил)-7Н-пирроло-[2,3^] -пиримидин-2-амин (Е43)

Е42 Е43

Раствор (±)-4-этокси-^ (5-метил-1 -(2-метил-тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил7Н-пирроло[2,3^]пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό51) (300 мг, 0,588 ммоль) и гидроксида натрия (0,588 мл, 1,175 ммоль, 2М в воде) в ТГФ (2 мл) и метаноле (0,500 мл) перемешивали при 50°С в течение 3 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕЮАс (40 мл х3). Объединенный органический слой сушили и упаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением продукта (150 мг, 0,391 ммоль, 66,6% выход), который дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ (Колонка АΥ-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); подвижная фаза: н-гексан (0,1%ОЕА): ЕЮН(0,1%ПЕА)=85:15) с получением указанных в заголовке соединений Е42 (44 мг, 0,123 ммоль, 29,3% выход) и Е43 (50 мг, 0,140 ммоль, 33,3% выход) в виде белых твердых веществ. Е42: ЖХМС: 357 [М+Н]+. ГК =1,21 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: ГК =6,61 мин. (Условия: Колонка АΥ-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); сорастворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. ’Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 9,99 (шир.с, ’Н), 7,66 (с, ’Н), 6,42 (шир.с, ’Н), 6,30 (д, 1=2,2 Гц, ’Н), 6,10 (с, ’Н), 4,49 (кв., 1=7,3 Гц, 2Н), 4,43 (т, 1=4,3 Гц, ’Н), 4,21 (т, 1=6,1 Гц, ’Н), 4,07-4,16 (м, ’Н), 3,81 (дт, 1=11,4, 4,2 Гц, ’Н), 2,22 (с, 3Н), 1,95-2,05 (м, 2Н), 1,85-1,95 (м, ’Н), 1,641,75 (м, 3Н), 1,43 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,16 (д, 3Н). Е43: ЖХМС: 357 [М+Н]+. ГК=1,21 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: ГК=7,99 минут. (Условия: Колонка АΥ-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); сорастворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. ’Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-ά): δ 9,66 (шир.с, ’Н), 7,68 (с, ’Н), 6,49 (шир.с, ’Н), 6,32 (шир.с, ’Н), 6,08 (с, ’Н), 4,41-4,54 (м, 3Н), 4,18-4,28 (м, ’Н), 4,13 (тд, 1=11,0, 2,7 Гц, ’Н), 3,82 (дт, 1=11,5, 4,2 Гц, ’Н), 2,22 (с, 3Н), 1,97-2,07 (м, 2Н), 1,87-1,97 (м, ’Н), 1,71 (ддд, 1=14,0, 9,2, 4,9 Гц, 3Н), 1,43 (т, 1=7,1 Гц, 3Н), 1,17 (д, 3Н).

Пример 44. ^(5-Циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3^]пиримидин-2-амин (Е44)

Раствор ^(5-циклопропил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7 -тозил-7Нпирроло-[2,3^]-пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό54) (40 мг, 0,077

- 111 029774

ммоль) и гидроксида натрия (1 мл, 2,000 ммоль, 2М в воде) в метаноле (3 мл) перемешивали при 20°С в течение 2 часов. Смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили при помощи №ь8О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е44 (10 мг, 0,027 ммоль, 35,5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 369 [М+Н]+. + =1,67 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ПМ8О-65): δ 11,22 (шир.с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,48 (с, 1Н), 6,85 (шир.с, 1Н), 6,21 (шир.с, 1Н), 4,61 (шир.с, 1Н), 4,43 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,92-4,06 (м, 2Н), 3,50 (т, 1=11,8 Гц, 2Н), 1,99-2,18 (м, 2Н), 1,61-1,88 (м, 3Н), 1,35 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,85 (м, 2Н), 0,68 (м, 2Н).

Пример 45. 4-Этокси-Ы-(5-метил-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло-[2,3-6] пиримидин-2-амин (Е45)

Раствор 4-этокси-Ы- (5-метил-1- (2-морфолиноэтил)-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Н-пирроло[2,3-6] пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с О57)(70мг, 0,133 ммоль) и гидроксида натрия (0,200 мл, 0,400 ммоль) в изопропаноле (2 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь концентрировали и добавляли 2н. раствор НС1 до достижения рН 7. Смесь затем экстрагировали при помощи ΕΐΟΛс два раза. Объединенный органический слой сушили и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е45 (25 мг, 0,065 ммоль, 49,0% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 372 [М+Н]+. +=1,223 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, ЭМ8О-65) : δ 11,17 (шир.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,66-6,94 (м, 1Н), 6,19 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,42 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1=6,7 Гц, 2Н), 3,55 (т, 1=4,5 Гц, 4Н), 2,56-2,73 (м, 2Н), 2,41 (шир.с, 4Н), 2,18 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 46. 4-Этокси-2-((5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-амино)-7Н-пирроло-[2,3-6] -пиримидин-5 -карбонитрил (Е46)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-5-карбонитрила (который можно получить в соответствии с Ό27) (120 мг, 0,539 ммоль), 5-метил-1-(тетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Н-пиразол-4-амина (117 мг, 0,647 ммоль), карбоната калия (223 мг, 1,617 ммоль), Р62(6Ьа)з (24,68 мг, 0,027 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (25,7 мг, 0,054 ммоль) в 2-бутаноле (5 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали при помощи Μ^ΑΡ (щелочная подвижная фаза) с получением указанного в заголовке соединения Е46 (13 мг, 0,035 ммоль, 6,56% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 368[М+Н]+. + =2,637 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-6,) : δ 12,15 (шир.с, 1Н), 8,33 (шир.с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,51 (с, 1Н), 4,41 (кв., 1=6,7 Гц, 2Н), 4,27 (тт, 1=11,2, 4,0 Гц, 1Н), 3,89 (дд, 1=11,0, 3,9 Гц, 2Н), 3,41 (т, 1=11,2 Гц, 2Н), 2,13 (с, 3Н), 1,88-1,99 (м, 2Н), 1,62-1,75 (м, 2Н), 1,30 (т, 1=6,7 Гц, 3Н).

Пример 47 и 48. 4-Этокси-2-((1-(2-метоксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-амино)-7Н-пирроло[2,3-6]-пиримидин-5-карбонитрил (Е47).

4-этокси-2-((1-(2-метоксиэтил)-3 -метил-1Н- пиразол-4-ил)-амино)-7Н-пирроло-[2,3-6]-пиримидин5-карбонитрил (Е48)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-5-карбонитрила (который можно получить в соответствии с Ό27) (170 мг, 0,764 ммоль), смеси 1-(2-метоксиэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амина и 1(2-метоксиэтил)-3-метил-1Н-пиразол-4-амина (142 мг, 0,916 ммоль) (которые можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ \УО2012062783 в виде смеси), карбоната калия (317 мг, 2,291 ммоль), Р62(6Ьа)3 (35,0 мг, 0,038 ммоль) и дициклогексил (2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2ил)фосфина (36,4 мг, 0,076 ммоль) в 2-бутаноле (5 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой колоночной хроматографией с получением смеси указанных в заголовке соединений Е47 и Е48 (150 мг, 0,439 ммоль, 57,5 % выход), которую дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ (со- 112 029774

растворитель МеОН(0,1%ОЕА); колонка О2-Н (4,6х250 мм, 5 мкм) ; температура колонки 40,3; скорость потока СО2 2,25; скорость потока со-растворителя 075; со-растворитель % 25; обратное давление 120; общий поток 3; РЭА начальная длина волны 214; РЭА конечная длина волны 359) с получением Е47 (10 мг, 0,029 ммоль, 13,33% выход) в виде желтого твердого вещества и Е48 (45 мг, 0,132 ммоль, 60,0% выход) в виде коричневого твердого вещества. Е47: ЖХМС: 342[М+Н]+. 1К =1,554 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-й4): δ 7,66 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 4,53 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,23 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,71 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,43 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е48: ЖХМС: 342[М+Н]+. 1К=1,434 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, 1)\18О-с1,) : δ 12,27 (шир.с, 1Н), 8,46 (шир.с, 1Н), 7,87 (д, 1=2,3 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,13 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,65 (т, 1=5,3 Гц, 2Н), 3,24 (с, 3Н), 2,10 (с, 3Н), 1,38 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 49. (8)-4-Этокси-2-((5-метил-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-7Нпирроло-[2,3-й]пиримидин-5-карбонитрил (Е49)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-5-карбонитрила (который можно получить в соответствии с Ό27) (100 мг, 0,449 ммоль), (8)-5-метил-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4амина (97 мг, 0,539 ммоль), карбоната калия (186 мг, 1,348 ммоль), Рй2(йЪа)3 (20,57 мг, 0,022 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)-фосфина (21,41 мг, 0,045 ммоль) в 2-бутаноле (8 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали при помощи МО АР (щелочная подвижная фаза) с получением указанного в заголовке соединения Е49 (35 мг, 0,096 ммоль, 21,27% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 367[М+Н]+. 1К=2,066 мин. (ЖХМС условие 1). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-й5): δ 12,16 (шир.с, 1 Н), 8,34 (шир.с, 1 Н), 7,78 (с, 1 Н), 7,49 (с, 1 Н), 4,69-4,84 (м, 1 Н), 4,41 (кв., 1=7,0 Гц, 2 Н), 2,94 (т, 1=8,3 Гц, 1 Н), 2,59-2,70 (м, 1 Н), 2,47-2,57 (м, 2 Н), 2,22 (с, 3 Н), 2,12-2,21 (м, 2 Н), 2,11 (с, 3 Н), 1,30 (т, 3 Н).

Пример 50. 4-Этокси-2-((1-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-амино)-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-5-карбонитрил (Е50)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-5-карбонитрила (который можно получить в соответствии с Ό27) (220 мг, 0,988 ммоль), 1-(2-фторэтил)-5-метил-1Н-пиразол-4-амина (170 мг, 1,186 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ ^О2012062783), карбоната калия (410 мг, 2,96 ммоль), Рй2(йЪа)3 (45,2 мг, 0,049 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (47,1 мг, 0,099 ммоль) в 2-бутаноле (8 мл) подвергали микроволновому облучению при 100°С в течение 40 мин. После фильтрования фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали при помощи МЭАР (щелочная подвижная фаза) с получением указанного в заголовке соединения Е50 (17 мг, 0,052 ммоль, 5,22% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 330[М+Н]+. 1К =11,858 мин. (ЖХМС условие 1) !Н ЯМР (400МГц, 1)\18О-с1,) : δ 12,18 (шир.с, 1Н), 8,37 (шир.с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,52 (с, 1Н), 4,73 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,61 (т, 1=4,6 Гц, 1Н), 4,41 (кв., 1=6,7 Гц, 2Н), 4,30 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 4,23 (т, 1=4,6 Гц, 1Н), 2,10 (с, 3Н), 1,30 (т, 3Н).

Пример 51. (К)-4-Этокси-2-((5-метил-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)амино)-7Нпирроло-[2,3-й]пиримидин-5-карбонитрил (Е51)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-й]пиримидин-5-карбонитрила (который можно получить в соответствии с Ό27) (100 мг, 0,449 ммоль), (К)-5-метил-1-(1-метилпирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4амина (97 мг, 0,539 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ ^О2012062783), карбоната калия (186 мг, 1,348 ммоль), Рй2(йЪа)3 (20,57 мг, 0,022 ммоль) и дициклогексил(2',4',6'-триизопропил-[1,1'-бифенил]-2-ил)фосфина (21,41 мг, 0,045 ммоль) в 2-бутаноле (8 мл) подвергали микроволновому нагреву до 120°С в течение 1 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали при помощи МЭАР (щелочная подвижная фаза) с получением указанного в заголовке соединения Е51 (26 мг, 0,071 ммоль, 15,80% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 367[М+Н]+. 1К=2,184 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400МГц, ПМ8О-й5): δ 12,16 (шир.с, 1Н), 8,34 (шир.с, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,49 (с, 1Н), 4,70-4,88 (м, 1Н), 4,24-4,51 (м, 2Н), 2,94 (т, 1=8,3 Гц, 1Н),

- 113 029774

2,64 (тд, 1=7,9, 5,4 Гц, 1Н), 2,47-2,58 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 2,12-2,20 (м, 2Н), 2,11 (с, 3Н), 1,30 (т, 3Н).

Пример 52. 3-(4-((4-Этокси-7Н-пирроло-[2,3-а] -пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1 -ил)

циклобутанол (Е52)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (90 мг, 0,455 ммоль), 3-(4-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)циклобутанола (который можно получить в соответствии с Ό62) (91 мг, 0,546 ммоль), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (21,71 мг, 0,046 ммоль), карбоната калия (189 мг, 1,366 ммоль) и Ра2(аЬа)3 (20,85 мг, 0,023 ммоль) в 2бутаноле (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е52 (35 мг, 0,106 ммоль, 23,17% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 329 [М+Н]+. 1К=1,180 мин. (ЖХМС условие 2) !Н ЯМР (400МГц, 1)М8О-с1,) : δ 11,17 (шир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,73-6,95 (м, 1Н), 6,20 (дд, 1=3,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,15 (д, 1=5,0 Гц, 1Н), 4,77-4,97 (м, 1Н), 4,44 (кв., 1=6,9 Гц, 3Н), 2,572,72 (м, 2Н), 2,31 (ддд, 1=12,4, 8,3, 3,9 Гц, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,29-1,41 (м, 3Н).

Пример 53. 4-Этокси-^(5-метил-1-(1-(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло -[2,3-а] -пиримидин-2-амин (Е53)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (15 мг, 0,076 ммоль), 5-метил-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-амина (21,52 мг, 0,091 ммоль) (который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ ^О2012062783), (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис(дифенилфосфина) (3,62 мг, мкмоль), карбоната калия (31,5 мг, 0,228 ммоль) и Ра2(аЬа)3 (3,48 мг, 3,80 мкмоль) в 2-бутаноле (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е53 (4 мг, 10,06 мкмоль, 13,26% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 398 [М+Н]+. 1К=1,245 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400МГц, 1)М8О-с1,) : δ 11,18 (шир.с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,81-6,87 (м, 1Н), 6,16-6,22 (м, 1Н), 4,52-4,59 (м, 2Н), 4,37-4,49 (м, 4Н), 4,00-4,15 (м, 1Н), 3,40-3,46 (м, 1Н), 2,81 (д, 1=10,8 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,91-2,06 (м, 4Н), 1,80 (д, 1=11,0 Гц, 2Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 54. цис-4-(4-((4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1ил)циклогексанол (Е54)

Раствор (±)-4-(4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-а]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)циклогексанола (который можно получить в соответствии с Ό65) (100 мг, 0,196 ммоль) и гидроксида натрия (0,196 мл, 0,392 ммоль, 2М в воде) в ТГФ (5 мл) и метаноле (1,250 мл) перемешивали при 50°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционную смесь выливали в воду (50 мл) и экстрагировали при помощи ЕЮАс (40 мл х3). Объединенный органический слой сушили над Мд8О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е54 (4 мг, 0,011 ммоль, 8,00% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 357 [М+Н]+. 1К =1,48 минут.(ЖХМС условие 2) !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-а): 8,66 (шир.с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 6,70 (шир.с, 1Н), 6,38 (шир.с, 1Н), 6,05 (с, 1Н), 4,49 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,10 (шир.с, 1Н), 3,90-4,06 (м, 1Н), 2,29-2,51 (м, 2Н), 2,23 (с, 3Н), 1,91-2,07 (м, 2Н), 1,65-1,81 (м, 4Н), 1,43 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 55 и 56.

Энантиомер 1: цис-3-(4-((4-этокси-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол1-ил)циклопентанол (Е55).

Энантиомер 2: цис-3-(4-((4-этокси-7Н-пирроло[2,3-а]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол1-ил)циклопентанол(Е56)

- 114 029774

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (230 мг, 1,164 ммоль), (±)-цис-3-(4-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό70) (260 мг, 1,435 ммоль), хайркок (101 мг, 0,175 ммоль), Рб2(бЬа)3 (53,3 мг, 0,058 ммоль) и карбоната калия (322 мг, 2,328 ммоль) в 2-бутаноле (10 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. Затем добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (2х50 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили при помощи Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:2) с получением рацемического продукта, который дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ, с получением указанных в заголовке соединений Е55 (65 мг, 0,190 ммоль, 16,31% выход) и Е56 (65 мг, 0,190 ммоль, 16,31% выход) в виде белых твердых веществ. (Хиральная ВЭЖХ, условия: сорастворитель МеОН (0,1%ОЕА); колонка АО-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); температура колонки 39,9; скорость потока СО2 2,1; скорость потока со-растворителя 0,9; со-растворитель % 30; обратное давление 118; общий поток 3; РОА начальная длина волны 214; РОА конечная длина волны 359) Е55: ЖХМС: 343 [М+Н]+. !К=1,48 мин.(ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: !К=4,59 минут. (Условия: Колонка АО-Н (4,6х250 мм, 5 мкм) ; со-растворитель МеОН (0,1% ОЕА) ) Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-б5) : δ 11,19 (шир.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,76-6,92 (м, 1Н), 6,21 (шир.с, 1Н), 5,05 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,57-4,69 (м, 1Н), 4,44 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,02-4,22 (м, 1Н), 2,222,36 (м, 1Н), 2,17 (с, 3Н), 1,96-2,06 (м, 2Н), 1,91 (дт, 1=12,9, 6,3 Гц, 1Н), 1,64-1,86 (м, 2Н), 1,36 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е56: ЖХМС: 343[М+Н]+. !К=1,48 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: !К=5,60 минут. (Условия: Колонка АО-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); со-растворитель МеОН (0,1%ОЕА)) Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-б5) : δ 11,19 (шир.с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,60 (с, 1Н), 6,67-6,97 (м, 1Н), 6,21 (шир.с, 1Н), 5,04 (д, 1=6,0 Гц, 1Н), 4,57-4,69 (м, 1Н), 4,44 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,06-4,22 (м, 1Н), 2,21-2,34 (м, 1Н), 1,96-2,06 (м, 2Н), 1,91 (дт, 1=12,9, 6,3 Гц, 1Н), 1,64-1,86 (м, 2Н), 1,36 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 57 и 58.

Энантиомер 1: транс-3-(4-((4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Е57).

Энантиомер 2: транс-3 -(4-((4-этокси-7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Е58)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидина (который можно получить в соответствии с О1) (60 мг, 0,304 ммоль), (±)-3-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанола (который можно получить в соответствии с 069) (50 мг, 0,276 ммоль), хап!ркок (26,4 мг, 0,046 ммоль), Рб2(бЬа)3 (13,90 мг, 0,015 ммоль) и карбоната калия (84 мг, 0,607 ммоль) в 2-бутаноле (3 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. Затем добавляли воду (10 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (3х30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (20 мл), сушили при помощи Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:4) с получением рацемического продукта, который дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ, с получением указанных в заголовке соединений Е57 (6 мг, 0,017 ммоль, 5,66% выход) в виде белого твердого вещества и Е58 (4 мг, 0,011 ммоль, 3,66% выход) в виде желтого твердого вещества. (ВЭЖХ условия: со-растворитель МеОН (0,1%ОЕА); колонка АО-Н (4,6х150 мм, 5 мкм); температура колонки 40,1; скорость потока СО2 2,55; скорость потока со-растворителя 0,45; сорастворитель % 15; обратное давление 120; общий поток 3; РОА начальная длина волны 214; РОА конечная длина волны 359). Е57: ЖХМС: 343 [М+Н]+. !К=1,426 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: !К=9,78 мин. (Условия: Колонка АО-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); со-растворитель МеОН (0,1%ОЕА)) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-б5) :δ 11,17 (шир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,71-7,01 (м, 1Н), 6,20 (дд, 1=3,4, 1,9 Гц, 1Н), 4,74-4,85 (м, 1Н), 4,64 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,43 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,34 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 2,08-2,23 (м, 5Н), 1,77-2,07 (м, 3Н), 1,56 (д, 1=9,3 Гц, 1Н), 1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е58: ЖХМС: 343 [М+Н]+. !К=1,425 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: !К=10,97 минут. (Условия: Колонка АО-Н (4,6х250 мм, 5 мкм) ; со-растворитель МеОН (0,1%ОЕА) ) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-б5) : δ 11,17 (шир.с, 1Н), 7,97 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,80-6,87 (м, 1Н), 6,20 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,80 (м, 1Н), 4,65 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,43 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,34 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 2,08-2,22 (м, 5Н), 1,77-2,07 (м, 3Н), 1,50-1,64 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 59-61.

Энантиомер 1: 4-этокси-Ы-(1-(4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло -[2,3-б] пиримидин-2 -амин (Е59).

- 115 029774

Энантиомер 2: 4-этокси-Ы-(1- (4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло - [2,3-ά] пиримидин-2 -амин (Е60)..

Энантиомер 3: 4-этокси-Ы- (1- (4-фтор-1-метилпирролидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло - [2,3-ά] пиримидин-2 -амин (Е61).

Е59 Е60 Е61

Раствор (±)-4-этокси-Ы-( 1-(4-фтор-1 -метилпирролидин-3 -ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Нпирроло[2,3Л]пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό74) (100мг, 0,195 ммоль) и гидроксида натрия (0,2 92 мл, 0,584 ммоль, 2М в воде) в изопропаноле (2 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Растворитель выпаривали и добавляли 2н. раствор НС1 до достижения рН 7. Смесь затем экстрагировали при помощи ЕА два раза. Объединенный органический слой сушили при помощи М§§О4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали при помощи ВЭЖХ на препаративной колонке с получением рацемического соединения, которое дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ, с получением указанных в заголовке соединений Е59 (3 мг, 7,85 мкмоль), Е60 (3 мг, 8,35 мкмоль) и Е61 (1,5 мг, 4,17 мкмоль) в виде серых твердых веществ. (ВЭЖХ условия: со-растворитель ЕЮН (0,1%ОЕА); колонка О2Н (4,6х150мм, 5 мкм); температура колонки 40; скорость потока СО2 2,4; скорость потока сорастворителя 0,6; со-растворитель % 20; обратное давление 120; общий поток 3; ΡΩΛ начальная длина волны 214; Ρ^А конечная длина волны 359) Е59: ЖХМС: 360 [М+Н]+. 1К=1,300 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: 1К=3,20 мин. (Условия: колонка О2-Н (4,6x150 мм, 5 мкм); со-растворитель ЕЮН (0,1%ОЕА)) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-ά.Ο : δ 7,71 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,23-5,45 (м, 1Н), 4,49 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,41-3,47 (м, 1Н), 3,16-3,29 (м, 1Н), 2,67-2,95 (м, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,42 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Е60: ЖХМС: 3 60 [М+Н]+. 1К=1,320 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: 1К=5,09 мин. (Условия: колонка О2-Н (4,6х150мм, 5 мкм); со-растворитель ЕЮН (0,1%ОЕА)) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛ-ά^ :δ 7,71 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 5,23-5,45 (м, 1Н), 4,49 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,40-3,49 (м, 1Н), 3,18-3,28 (м, 1Н), 2,67-2,96 (м, 3Н), 2,45 (с, 3Н), 2,29 (с, 3Н), 1,42 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Е61: ЖХМС: 360 [М+Н]+. 1К=1,301 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: 1К=4,03 мин. (Условия: колонка О2-Н (4,6х150мм, 5 мкм); со-растворитель ЕЮН (0,1% ОЕА)) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Н ЯМР (400МГц, МЕТАНОЛЛ4) :δ 8,07 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=3,5 Гц, 1Н),

6,32 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 5,12-5,43 (м, 1Н), 4,52 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,35-3,42 (м, 1Н), 3,05-3,18 (м, 1Н), 2,723,01 (м, 3Н), 2,44 (с, 3Н), 2,24 (с, 3Н), 1,45 (т, 1=7,0 Гц, 3Н).

Пример 62. 3-(4-((4-Этокси-7Н-пирроло-[2,3Л]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)2,2-диметилпропаннитрил (Е62)

Раствор 3-(4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3Л]-пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1ил)-2,2-диметилпропаннитрила (который можно получить в соответствии с Ό78) (80 мг, 0,162 ммоль) и Х^дибутил-Ы-пропилбутанЛ-аминия (185 мг, 0,810 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь затем концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е62 (27 мг, 0,076 ммоль, 46,6% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 340 [М+Н]+. 1К=1,334 мин. (ЖХМС условие 2). 'Н ЯМР (400МГц, ОМ§ОЛ5) : δ 11,19 (шир.с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 6,85 (д, 1=2,5 Гц, 1Н), 6,20 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,42 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,20 (с, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,30-1,40 (м, 9Н).

Пример 63. (К)-4-Этокси-Ы-(1 -(2-(3 -фторпирролидин-1-ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-

Раствор (К)-4-этокси-Ы-(1-(2-(3-фторпирролидин-1-ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил-7Нпирроло[2,3Л]пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό81) (150 мг, 0,284 ммоль) и гидроксида натрия (5,00 мл, 10,00 ммоль, 2н раствор в воде) в изопропаноле (5 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Растворитель выпаривали и добавляли 2н. раствор НС1 до достижения рН 7. Смесь затем экстрагировали при помощи ЕЮАс два раза. Объединенный органический слой сушили

- 116 029774

при помощи М§8О4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е63 (40 мг, 0,107 ммоль, 37,7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 374 [М+Н]+. 1К=1,303 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, 1)\18О-с1,) : δ 11,19 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,81-6,88 (м, 1Н), 6,20 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 5,07-5,29 (м, 1Н), 4,43 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,72-2,93 (м, 4Н), 2,53-2,68 (м, 1Н), 2,34 (кв., 1=7,9 Гц, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,00-2,15 (м, 1Н), 1,72-1,95 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 64. (8)-4-Этокси-Ы-(1 -(2-(3 -фторпирролидин-1-ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-

Раствор (8)-4-этокси-Ы-(1-(2-(3-фторпирролидин-1-ил) этил) -5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7-тозил7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-амина (который можно получить в соответствии с Ό82) (150 мг, 0,284 ммоль) и гидроксида натрия (5,00 мл, 10,00 ммоль, 2н. раствор в воде) в изопропаноле (5 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Растворитель выпаривали и добавляли 2н. раствор НС1 до достижения рН 7. Смесь затем экстрагировали при помощи ΕίΟΑс два раза. Объединенный органический слой сушили при помощи М§8О4 и упаривали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е63 (30 мг, 0,080 ммоль, 28,3% выход) в виде белого твердого вещества.

ЖХМС: 374 [М+Н]+. 1К=1,299 мин (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-65): δ 11,19 (шир.с, 1Н), 7,99 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,77-6,94 (м, 1Н), 6,20 (дд, 1=3,1, 1,6 Гц, 1Н), 5,04-5,33 (м, 1Н), 4,43 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1=6,8 Гц, 2Н), 2,73-2,92 (м, 4Н), 2,53-2,69 (м, 1Н), 2,27-2,39 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,00-2,17 (м, 1Н), 1,74-1,96 (м, 1Н), 1, 35 (т, 1=6,8 Гц, 3Н).

Пример 65. 2-(4-((4-Этокси-7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)2-метилпропан-1-ол (Е65)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (60 мг, 0,304 ммоль), 2-(4-амино-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2-метилпропан-1-ола (который можно получить в соответствии с Ό87) (46,2 мг, 0,273 ммоль), хаШрЬок (26,4 мг, 0,046 ммоль), К2СО3 (84 мг, 0,607 ммоль) и Р62(6Ьа)3 (27,8 мг, 0,030 ммоль) в 2-бутаноле (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е65 (30 мг, 0,091 ммоль, 29,9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 331 [М+Н]+. 1К=1,16 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 9,45 (шир.с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,48-6,64 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1=3,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,04 (с, 1Н), 4,42-4,59 (м, 3Н), 3,89 (шир.с, 2Н), 2,35 (с, 3Н), 1,41-1,49 (м, 9Н).

Пример 66. 4-Этокси-Ы-(5-метил-1-(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-амин (Е66)

Раствор 2-хлор-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидина (который можно получить в соответствии с Ό1) (180 мг, 0,911 ммоль), 5-метил-1-(1-(оксетан-3-ил)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-амина (182 мг, 0,820 ммоль)(который можно получить в соответствии с международной заявкой РСТ ^О2012062783), хайрЬок (79 мг, 0,137 ммоль), Р62(6Ьа)3 (83 мг, 0,091 ммоль) и К2СО3 (252 мг, 1,822 ммоль) в 2-бутаноле (8 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 1 ч. Смесь фильтровали и раствор концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е66 (45 мг, 0,113 ммоль, 12,37% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 384 [М+Н]+. 1К=1,08 мин. (ЖХМС условие 2). 'ΐ I ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 9,75 (шир.с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 6,47 (шир.с, 1Н), 6,23-6,34 (м, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,58-4,80 (м, 5Н), 4,50 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,73 (ςυΐη, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,00 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,78-2,92 (м, 1Н), 2,64 (дкв., 1=16,2, 8,1 Гц, 2Н), 2,26-2,41 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,44 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 67 и 68.

Энантиомер 1: 4-этокси-Ы- (5-метил-1-(1-(оксетан-3-ил)-пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло-[2,3-6]пиримидин-2-амин (Е67).

- 117 029774

Энантиомер 2: 4-этокси-^(5-метил-1 -(1-(оксетан-3-ил)пирролидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-

Указанные в заголовке соединения Е67 (30 мг, 0,078 ммоль, 25,8% выход) и Е68 (30 мг, 0,078 ммоль, 25,8% выход) получали в виде белого твердого вещества путем разделения соединения Е66 с использованием хиральной ВЭЖХ (сорастворитель МеОН(0,1% ОЕА) ; колонка АО-Н (4,6х250 мм, 5 мкм) ; температура колонки 39,6; скорость потока СО2 2,55; скорость потока со-растворителя 0,45; сорастворитель % 15; обратное давление 120; общий поток 3; РЭА начальная длина волны 214; РЭА конечная длина волны 359). Е67: ЖХМС: 384 [М+Н]+. !К=1,08мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: !К=4,08 минут. (Условия: Колонка АЭ-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН). Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 9,73 (шир.с, 1Н), 7,68 (с, 1Н), 6,48 (шир.с, 1Н), 6,31 (шир.с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,57-4,78 (м, 5Н), 4,50 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,72 (цит, 1=6,3 Гц, 1Н), 2,99 (т, 1=8,5 Гц, 1Н), 2,87 (тд, 1=8,1, 4,9 Гц, 1Н), 2,54-2,73 (м, 2Н), 2,25-2,42 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,44 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е68: ЖХМС: 384 [М+Н]+. !К =1,08 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: !К =5,96 минут. (Условия: Колонка АО-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); (со-растворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 9,65 (шир.с, 1Н), 7,69 (с, 1Н), 6,49 (шир.с, 1Н), 6,31 (шир.с, 1Н), 6,07 (с, 1Н), 4,57-4,82 (м, 5Н), 4,50 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 3,72 (цит, 1=6,2 Гц, 1Н), 3,00 (т, 1=8,4 Гц, 1Н), 2,87 (тд, 1=8,2, 4,8 Гц, 1Н), 2,53-2,72 (м, 2Н), 2,28-2,40 (м, 2Н), 2,22 (с, 3Н), 1,44 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 69. транс-2-(5-Циклопропил-4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)-1-метилциклопентанол (Е69)

Раствор (±)-Транс-2-(5-циклопропил-4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]-пиримидин-2-ил)

амино)-1Н-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό92) (300 мг, 0,559 ммоль) и НАдибутил-Апропилбутан-1-аминия (639 мг, 2,80 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е69 (150 мг, 0,377 ммоль, 67,4% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 383 [М+Н]+. !К =1,08мин. (ЖХМС условие 2) 1Н ЯМР (400МГц, ЭМ8О-б5) : δ 11,17 (шир.с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,34-7,48 (м, 1Н), 6,74-6,89 (м, 1Н), 6,18 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,61-4,75 (м, 2Н), 4,37 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 2,09-2,31 (м, 2Н), 1,59-1,90 (м, 5Н), 1,30 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,75-0,88 (м, 6Н), 0, 41-0,58 (м, 1Н).

Пример 70. транс-2-(4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол1-ил)-1-метилциклопентанол (Е70)

Смесь (±)-транс-2-(4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)-1-метилциклопентанола (который можно получить в соответствии с Ό95) (400 мг, 0,783 ммоль) и НАдибутил-Апропилбутан-1-аминия (895 мг, 3,92 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е70 (150 мг, 0,421 ммоль, 53,7% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 357 [М+Н]+. !К =1,150 мин. (ЖХМС условие 2). 1Н ЯМР (400МГц, ОМ8О-б5) : δ 10,77-11,42 (м, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,84 (шир.с, 1Н), 6,19 (шир.с, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,27-4,46 (м, 3Н), 2,14-2,31 (м, 5Н), 1,79 (шир.с, 3Н), 1,63 (шир.с, 1Н), 1,32 (т, 1=7,03 Гц, 3Н), 0,73 (с, 3Н).

Пример 71 и 72.

Энантиомер 1: 3-(5-циклопропил-4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)бицикло-[3.1.0]-гексан-2-ол (Е71).

Энантиомер 2: 3-(5-циклопропил-4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-б]пиримидин-2-ил)амино)-1Нпиразол-1-ил)бицикло-[3.1.0] -гексан-2-ол (Е72)

- 118 029774

Раствор (±)-транс-3 -(5-циклопропил-4-((4-этокси-7-тозил-7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)бицикл-[3.1.0]-гексан-2-ола (который можно получить в соответствии с Ό102) (30 мг, 0,056 ммоль) и ΤΒΑΕ (1М в ТГФ) (0,561 мл, 0,561 ммоль) в ТГФ (10 мл) перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Растворитель выпаривали и остаток растворяли в ЕА, промывали водой два раза. Органический слой сушили и концентрировали. Неочищенное вещество очищали обращенно-фазовой хроматографией на С18 (щелочная фаза) с получением смеси, которую дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ (со-растворитель МеОН (0,1%ΌΕΑ); колонка ГС (4,6х250 мм, 5 мкм) ; температура колонки 39,9; скорость потока СО2 2,1; скорость потока со-растворителя 0,9; сорастворитель % 30; обратное давление 120; общий поток 3; ΓΩΑ начальная длина волны 214; ΓΩΑ конечная длина волны 359), с получением указанных в заголовке соединений Е71 (4 мг, 10,51 мкмоль, 21,05% выход) и Е72 (5 мг, 0,013 ммоль, 26,3% выход) в виде белых твердых веществ. Е71: ЖХМС: 381 [М+Н]+. 0=1,544 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: 0=3,22 мин. (Условия: Колонка ГС (4,6х250 мм, 5 мкм) ; (со-растворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-к): δ 9,45 (шир.с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 6,62 (шир.с, 1Н), 6,37 (шир.с, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,88-5,05 (м, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,26-4,43 (м, 1Н), 2,36-2,55 (м, 1Н), 2,17 (дд, 1=12,4, 7,7 Гц, 1Н), 1,56-1,66 (м, 2Н), 1,45 (т, 1=7,2 Гц, 4Н), 0,72-0,94 (м, 4Н), 0,52-0,64 (м, 2Н). Е72: ЖХМС: 381 [М+Н]+. ΐκ=1,543 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: 0=3,91 мин. (Условия: Колонка ГС (4,6х250 мм, 5 мкм); (со-растворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-к) : δ 9,14-9,36 (м, 1Н), 7,81 (с, 1Н), 6,66 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,37 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,21 (с, 1Н), 4,86-5,09 (м, 1Н), 4,52 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 4,23-4,42 (м, 1Н), 2,36-2,53 (м, 1Н), 2,18 (дд, 1=12,7, 7,7 Гц, 1Н), 1,57-1,65 (м, 2Н), 1,45 (т, 1=7,0 Гц, 4Н), 0,72-0,96 (м, 4Н), 0,48-0,66 (м, 2Н).

Пример 73 и 74, Е75 и Е76.

Энантиомер 1: транс -4-этокси-^(1-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло [2,3-к] пиримидин-2 -амин (Е73).

Энантиомер 2: транс -4-этокси-О(1 -(3-фтор-1 -метилпиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло [2,3-к] пиримидин-2 -амин (Е74).

Энантиомер 1: транс -4-этокси-^(1-(3-фтор-1-метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-2-амин (Е75).

Энантиомер 2: транс -4-этокси-О(1 -(3-фтор-1 -метилпиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-к]пиримидин-2-амин (Е76)

о-' энантиомер 1

СО

а ν и \ ρ

о

ГС-Д.1

Έ"

энантиомер 2

Ар

ΐ

о

ЕА

энантиомер 1

энантиомер 2

’ N

Е76

Раствор 3-фтор-1-метил-4-(5-метил-4-нитро-1Н-пиразол-1-ил)пиперидина (который можно получить в соответствии с Ό109). (750 мг, 1,421 ммоль) и ΤΒΑΡ (1858 мг, 7,11 ммоль, 1М в ТГФ) в ТГФ (10,0 мл) перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь гасили водным раствором ΝΉ4Ο и экстрагировали при помощи ЭСМ (20 мл х3). Объединенные органические слои сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ЭСМ:МеОН=20:1) с получением смеси (220 мг, 0,554 ммоль, 39,0% выход), которую дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ (со-растворитель МеОН (0,1%ΏΕΑ); колонка О1-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); температура колонки 40; скорость потока СО2 2,25; скорость потока со-растворителя 0,45; сорастворитель % 15; обратное давление 120; общий поток 3; ΓΩΑ начальная длина волны 214; ΓΩΑ конечная длина волны 359), с получением указанных в заголовке соединений Е73 (19,0 мг, 0,051 ммоль, 8,64% выход), Е74 (13,6 мг, 0,036 ммоль, 6,18% выход), Е75 (2,0 мг, 5,36 мкмоль, 0,909% выход) и Е76 (1,0 мг, 2,68 мкмоль, 0,455% выход) в виде белых твердых веществ. Е73: ЖХМС: 374,2 [М+Н]+. 1к=1,21мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: О =3,27 мин. (Условия: Колонка О1-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); (со-растворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-к): δ 9,10 (шир.с, 1Н), 7,77 (с, 1Н), 6,54-6,74 (м, 1Н), 6,35 (дд, 1=3,4, 1,9 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 4,82-5,07 (м, 1Н), 4,42-4,54 (м, 1=7,2, 7,2, 7,2 Гц, 2Н), 3,85-4,07 (м, 1Н), 3,18-3,37 (м, 1Н), 2,79-3,01 (м, 1Н), 2,41-2,52 (м, 1Н), 2,37 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,052,19 (м, 2Н), 1,91 (дд, 1=7,5, 5,0 Гц, 1Н), 1,42 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е74: ЖХМС: 374,2 [М+Н]+. О=1,21мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: 0=3,85 мин. (Условия: Колонка О1-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-к) : δ

- 119 029774

7,77 (с, 1Н), 6,63 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 6,36 (д, 1=1,8 Гц, 1Н), 6,06 (с, 1Н), 4,83-5,08 (м, 1Н), 4,48 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,87-4,05 (м, 1Н), 3,21-3,35 (м, 1Н), 2,92 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 2,40-2,52 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,23 (с, 3Н), 2,04-2,20 (м, 2Н), 1,92 (дд, 1=7,8, 5,3 Гц, 1Н), 1,42 (т, 1=7,0 Гц, 3Н). Е75: ЖХМС: 360 [М+Н]+. (< =1,90 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: (<=6,12 мин. (Условия: Колонка О1-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); (со-растворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,65 (шир.с, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 6,68 (шир.с, 1Н), 6,41 (д, 1=3,0 Гц, 1Н), 4,73-5,00 (м, 1Н), 4,45-4,58 (м, 2Н), 4,01-4,16 (м, 1Н), 3,19-3,36 (м, 1Н), 2,81-3,00 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,11-2,32 (т,4Н), 1,42-1,50 (м, 3Н). Е76: ЖХМС: 360 [М+Н]+. ίκ=1,90 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: (<=7.8 мин. (Условия: Колонка О1-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); (со-растворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,52 (шир.с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 6,79 (дд, 1=3,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,56 (с, 1Н), 6,41 (дд, 1=3,3, 2,0 Гц, 1Н), 4,73-5,06 (м, 1Н), 4,39-4,58 (м, 2Н), 4,01-4,17 (м, 1Н), 3,24-3,36 (м, 1Н), 2,92 (д, 1=9,8 Гц, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,11-2,32 (м, 4Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 77 и 78.

Энантиомер 1: транс-2-(4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанол (Е77).

Энантиомер 1: транс-2-(4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Нпиразол-1-ил)-1-метилциклопентанол (Е78)

Указанные в заголовке соединения Е77 (63 мг, 0,177 ммоль, 43,4% выход) и Е78 (66 мг, 0,185 ммоль, 45,5% выход) получали путем разделения соединения Е70 с использованием хиральной ВЭЖХ (сорастворитель МеОН (0,1%ОЕА); колонка 1С (4,6х250 мм, 5 мкм); температура колонки 40,2; скорость потока СО2 2,4; скорость потока со-растворителя 0,6; со-растворитель % 20; обратное давление 120; общий поток 3; ГОА начальная длина волны 214; ГЭА конечная длина волны 359) в виде белых твердых веществ. Е77: ЖХМС: 357 [М+Н]+. (<=1,149 мин. (ЖХМС условие 2) Хиральная ВЭЖХ: (<=2,31 мин. (Условия: Колонка 1С (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. ΊI ЯМР (400МГц, 1)\1§О-сП : δ 11,16 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,78-6,90 (м, 1Н), 6,19 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,19-4,48 (м, 3Н), 2,12-2,36 (м, 5Н), 1,73-1,85 (м, 3Н), 1,57-1,69 (м, 1Н),

1,32 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,73 (с, 3Н). Е78: ЖХМС: 357 [М+Н]+. (<=1,153 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: (<=2,53 минут. (Условия: Колонка 1С (4,6х250 мм, 5 мкм); (со-растворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ЭМ§О-65) : δ 11,16 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,78-6,90 (м, 1Н), 6,19 (дд, 1=3,3, 1,8 Гц, 1Н), 4,70 (с, 1Н), 4,19-4,48 (м, 3Н), 2,12-2,36 (м, 5Н), 1,73-1,85 (м, 3Н), 1,57-1,69 (м, 1Н), 1,32 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,73 (с, 3Н).

Пример 79 и 80.

Энантиомер 1: транс-2-(5-циклопропил-4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-2-ил)амино)1 Н-пиразол-1-ил)-1-метилциклопентанол (Е79).

Энантиомер 2: транс-2-(5-циклопропил-4-((4-этокси-7Н-пирроло-[2,3-6]пиримидин-2-ил)амино)1Н-пиразол-1 -ил)-1 -метилциклопентанол (Е80)

Указанные в заголовке соединения Е79 (70 мг, 0,183 ммоль, 48,3% выход) и Е80 (62 мг, 0,162 ммоль, 42,8% выход) получали путем разделения соединения Е69 с использованием хиральной ВЭЖХ (сорастворитель МеОН (0,1%ОЕА); колонка 1С (4,6х250 мм, 5 мкм); температура колонки 40,1; скорость потока СО2 2,4; скорость потока сорастворителя 0,6; сорастворитель % 20; обратное давление 120; общий поток 3; начальная длина волны 214; конечная длина волны 359) в виде белых твердых веществ. Е79: ЖХМС: 383 [М+Н]+. (<=1,217 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: (<=2,19 мин. (Условия: Колонка 1С (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН). Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (400МГц, 1)\1§О-сП : δ 11,17 (шир.с, 1Н), 7,62 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,69-7,03 (м, 1Н), 6,18 (дд, 1=3,2, 1,8 Гц, 1Н), 4,63-4,72 (м, 2Н), 4,37 (кв., 1=7,0 Гц, 2Н), 2,06-2,34 (м, 2Н), 1,58-1,92 (м, 5Н), 1,30 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,75-0,90 (м, 5Н), 0,46-0,57 (м, 1Н). Е80: ЖХМС: 383 [М+Н]+. (<=1,221 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: (<=2,42 мин. (Условия: Колонка 1С (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН). Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400МГц, ЭМ§О-65): δ 11,17 (шир.с, 1Н),

- 120 029774

7,62 (с, 1Н), 7,43 (с, 1Н), 6,75-6,92 (м, 1Н), 6,18 (дд, 1=3,2, 1,8 Гц, 1Н), 4,55-4,77 (м, 2Н), 4,37 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 2,07-2,33 (м, 2Н), 1,57-1,91 (м, 5Н), 1,30 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,73-0,89 (м, 6Н), 0,42-0,59 (м, 1Н).

Пример 81. (К)-4-Этокси-Ы-(5-метил-1-(2-(3-метилморфолино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-амин (Е81)

Раствор Ό1 (50 мг, 0,253 ммоль), Ό116 (68,1 мг, 0,304 ммоль), Х-р1ю5 (12,6 мг, 0,025 ммоль), К2СО3 (105 мг, 0,759 ммоль) и Р62(6Ьа)3 (11,58 мг, 0,013 ммоль) в 2-бутаноле (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е81 (5,0 мг, 0,013 ммоль, 5,13% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 386 [М+Н]+. 1в=1,18 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,79 (шир.с, 1Н), 7,66 (с, 1Н), 6,66-6,72 (м, 1Н), 6,37 (дд, 1=2,0, 3,2 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,49 (кв., 1=7,11 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1=7,0 Гц, 2Н), 3,78 (д, 1=11,29 Гц, 1Н), 3,56-3,70 (м, 2Н), 3,20 (д, 1=2,0 Гц, 2Н), 2,58-2,77 (м, 2Н), 2,38-2,52 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,44 (т, 1=7,0 Гц, 3Н), 0,93 (д, 1=6,4 Гц, 3Н).

Пример 82. (8)-4-этокси-Ы-(5-метил-1-(2-(3-метилморфолино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-амин (Е82)

Раствор Ό1 (29 мг, 0,147 ммоль), Ό118 (39,5 мг, 0,176 ммоль), Х-р1ю5 (7 мг, 0,015 ммоль), К2СО3 (60,8 мг, 0,440 ммоль) и Р62(6Ьа)3 (6,72 мг, 7,34 мкмоль) в 2-бутаноле (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е82 (5 мг, 0,013 ммоль, 8,84% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 386 [М+Н]+. Ц =1,256 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-64) : δ 7,56 (с, 1Н), 6,71 (д, 1=3,51 Гц, 1Н), 6,19 (д, 1=3,51 Гц, 1Н), 4,37 (кв., 1=7,11 Гц, 2Н), 4,08 (т, 1=6,65 Гц, 2Н), 3,66 (д, 1=11,29 Гц, 1Н), 3,43-3,58 (м, 2Н), 2,97-3,10 (м, 2Н), 2,67 (шир.с, 1Н), 2,49-2,58 (м, 1Н), 2,29-2,43 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,31 (т, 1=7,15 Гц, 3Н), 0,82 (д, 1=6,27 Гц, 3Н).

Пример 83. (К)-4-Ээтокси-Ы-(5-метил-1 -(2-(2-метилморфолино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-амин (Е83)

Раствор Ό1 (100 мг, 0,506 ммоль), Ό120 (136 мг, 0,607 ммоль), Х-р1ю5 (24,12 мг, 0,051 ммоль), К2СО3 (210 мг, 1,518 ммоль) и Р62(6Ьа)3 (23,17 мг, 0,025 ммоль) в 2-бутаноле (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е83 (60,0 мг, 0,156 ммоль, 30,8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 386 [М+Н]+. 1к=1,25 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 9,88 (5,1Н), 7,62 (с, 1Н), 6,48 (м, 1Н),

6,32 (м, 1Н), 6,08 (м, 1Н ), 4,51 (дд, 1=9,0 Гц, 2Н), 4,09 (т, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,83 (т, 1Н), 3,63 (м, 2Н), 2,63 (м, 4Н), 2,21 (с, 3Н), 2,16 (м, 1Н), 1,84 (м, 1Н), 1,44 (т, 1=9,0 Гц, 3Н), 1,14 (д, 1=9,0 Гц, 3Н).

Пример 84. (8)-4-Этокси-Ы-(5-метил-1-(2-(2-метилморфолино)этил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-амин (Е84)

Раствор Ό1 (75мг, 0,380 ммоль), Ό122 (120 мг, 0,535 ммоль), Х-р1ю5 (18,09 мг, 0,038 ммоль), К2СО3 (157 мг, 1,139 ммоль) и Р62(6Ьа)3 (17,38 мг, 0,019 ммоль) в 2-бутаноле (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е84 (13 мг, 0,034 ммоль, 8,89% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 386 [М+Н]+. 1в=1,21 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400 МГц, 1)М8О-с1,) : 11,20 (шир.с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,75-6,92 (м, 1Н), 6,20 (дд, 1=1,88, 3,39 Гц, 1Н), 4,43 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 4,10 (т, 1=6,78 Гц, 2Н), 3,65-3,79 (м, 1Н), 3,40-3,52 (м, 2Н), 2,66-2,81 (м, 2Н), 2,62 (т, 1=6,78 Гц, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,97-2,09 (м, 1Н), 1,75 (т, 1=10,54 Гц, 1Н), 1,35

- 121 029ΊΊ4

(т, 1=7,03 Гц, 3Н), 1,03 (д, 1=6,27 Гц, 3Н).

Пример 85. (К)-^(1-(1-(2,2-Дифторэтил)пирролидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-2-амин (Е85)

Раствор ^1 (239 мг, 1,212 ммоль), ^128 (186 мг, 0,808 ммоль), Х-рЬо8 (7,70 мг, 0,016 ммоль), Ρά2(άόα)3 (22,19 мг, 0,024 ммоль) и К2С0з (335 мг, 2,423 ммоль) в 2-бутаноле (12 мл) при перемешивании в условиях микроволнового облучения при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи ΜΩΛΡ (основание) с получением указанного в заголовке соединения Е85 (75 мг, 0,192 ммоль, 23,72% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 392 [М+Н]+. !К =2,177 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,87 (шир.с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 6,62-6,73 (м, 1Н), 6,39 (шир.с, 1Н), 5,68-6,14 (м, 2Н), 4,74-4,86 (м, 1Н), 4,51 (кв., 1=6, 85 Гц, 2Н), 3,20 (т, 1=8,44 Гц, 1Н), 2,84-3,06 (м, 5Н), 2,30-2,46 (м, 2Н), 2,25 (с, 3Н), 1,46 (т, 1=7,09 Гц, 3Н).

Пример 86. 4-Этокси-^(5-метил-1-(3-морфолиноциклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2-амин (Е86)

Раствор Ω131 (200 мг, 0,363 ммоль) и гидроксида натрия (5,00 мл, 10,00 ммоль, 2М в воде) в изопропаноле (5 мл) перемешивали в течение ночи при 60°С. Смесь концентрировали и добавляли 2н. раствор НС1 до достижения рН 7. Смесь экстрагировали при помощи Е!ОАс. Водную фазу экстрагировали при помощи Е!ОАс и объединенные органические экстракты сушили над Мд8О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е86 (46 мг, 0,116 ммоль, 31,9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 398 [М+Н]+. !К=1,30 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (400 МГц, 1)\18О-сП : δ 11,20 (шир.с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,51-7,69 (м, 1Н), 6,78-6,91 (м, 1Н), 6,20 (дд, 1=1,76, 3,26 Гц, 1Н), 4,38-4,59 (м, 3Н), 3,59 (т, 1=4,14 Гц, 4Н), 2,53-2,62 (м, 1Н), 2,43-2,48 (м, 2Н), 2,24-2,39 (м, 6Н), 2,14 (с, 3Н), 1,36 (т, 1=7,03 Гц, 3Н).

Пример 87. (8)-^(1-(1-(2,2-Дифторэтил)пирролидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Нпирроло[2,3^]пиримидин-2-амин (Е87)

Раствор ^1 (227 мг, 1,147 ммоль), ^137 (176 мг, 0,764 ммоль), Х-рЬо8 (7,29 мг, 0,015 ммоль), Ρά2(άό;·ι)3 (21,00 мг, 0,023 ммоль) и К2СОз (317 мг, 2,293 ммоль) в 2-бутаноле (12 мл) перемешивали в условиях микроволнового облучения при 120°С в течение 1 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи М^АΡ (основание) с получением указанного в заголовке соединения Е87 (130 мг, 0,332 ммоль, 43,5% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 392 [М+Н]+. 1.,2,019 мин. (ЖХМС условие 1). 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 9,19 (шир.с, 1Н), 7,74 (с, 1Н), 6,60 (шир.с, 1Н), 6,37 (шир.с, 1Н), 5,71-6,12 (м, 2Н), 4,78 (шир.с, 1Н), 4,51 (кв., 1=7,09 Гц, 2Н), 3,17 (т, 1=8,68 Гц, 1Н), 2,79-3,04 (м, 5Н), 2,28-2,43 (м, 2Н), 2,24 (с, 3Н), 1,46 (т, 1=7,09 Гц, 3Н).

Пример 88. 4-Этокси-^(5-метил-1-(2-метил-2-морфолинопропил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло [2,3^]пиримидин-2-амин (Е88)

Раствор ^1 (100 мг, 0,506 ммоль), ^143 (145 мг, 0,607 ммоль), Х-рЬо8 (18,09 мг, 0,038 ммоль), К2СОз (210 мг, 1,518 ммоль) и Ρά2(άό;·ι)3 (24,12 мг, 0,051 ммоль) в 2-бутаноле (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е88 (105 мг, 0,263 ммоль, 51,9% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 400 [М+Н]+. !К =1,28 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 11,20 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,86 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 6,21 (д, 1=3,5 Гц, 1Н), 4,42 (дд, 1=9,0 Гц, 2Н), 3,97 (с, 2Н), 3,57 (м, 4Н), 2,58 (м, 4Н),

- 122 029774

2,19 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=9,0 Гц, 3Н), 0,97 (с, 6Н).

Пример 89. Ν-(1-(2-(3,3-Дифторазетидин-1-ил)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-амин (Е89)

Раствор Ό1 (15 мг, 0,076 ммоль), Ό145 (19,70 мг, 0,091 ммоль), Х-рЬоз (3,62 мг, 7,59 мкмоль), К2СО3 (31,5 мг, 0,228 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (3,48 мг, 3,80 мкмоль) в 2-бутаноле (2 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е89 (3 мг, 7,95 мкмоль, 10,47% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 378 [М+Н]+. !К=1,30 мин. (ЖХМС условие 2) !Н ЯМР (400 МГц, МЕТАНОЛ-й4) : 5 7,67 (с, 1Н), 6,82 (д, 1=3,51 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=3,51 Гц, 1Н), 4,47 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 4,14 (т, 1=6,15 Гц, 2Н), 3,55 (т, 1=12,17 Гц, 4Н), 3,02 (т, 1=6,15 Гц, 2Н), 2,27 (с, 3Н), 1,41 (т, 1=7,03 Гц, 3Н).

Пример 90. 4-Этокси-^(5-метил-1-(2-метил-1 -морфолинопропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е90)

Раствор Ό1 (50 мг, 0,253 ммоль), Ό151 (70 мг, 0,294 ммоль), Х-рЬоз (14,64 мг, 0,025 ммоль), К2СО3 (69,9 мг, 0,506 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (23,17 мг, 0,025 ммоль) в 2-бутаноле (1,5 мл) подвергали микроволновому облучению при 120°С в течение 45 мин. Смесь фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е90 (45 мг, 0,113 ммоль, 44,5% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 400 [М+Н]+. !К=1,75 мин. (ЖХМС условие 2). !Н ЯМР(300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 7,63 (с, 1Н), 6,56 (шир.с, 1Н), 6,34 (дд, 1=2,01, 3,26 Гц, 1Н), 6,02 (с, 1Н), 4,48 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 3,51-3,67 (м, 4Н), 2,60 (с, 2Н), 2,43 (с, 3Н), 2,18-2,30 (м, 4Н), 1,61 (с, 6Н), 1,43 (т, 1=7,15 Гц, 3Н).

Пример 91 и 92.

Энантиомер 1: 4-этокси^- (5-метил-1-(2-метил-1-морфолинопропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е91).

Энантиомер 2: 4-этокси-^(5-метил-1-(2-метил-1-морфолинопропан-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е92)

Смесь Ό158 (180мг, 0,334 ммоль) и ТВАР (381 мг, 1,668 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. Смесь концентрировали и очищали препаративной ВЭЖХ и дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ с получением указанных в заголовке соединений Е91 (21 мг, 0,054 ммоль, 14,48% выход) и Е92 (16 мг, 0,042 ммоль, 11,03% выход) в виде белых твердых веществ. Е91: ЖХМС: 386 [М+Н]+. !К=1,270 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: !К=5,56 мин. (Условия: колонка О2-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); сорастворитель МеОН (0,1%ОЕА)) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400 МГц, ОМ8О-й5): 11, 19 (шир.с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,56 (с, 1Н), 6,756,96 (м, 1Н), 6,20 (дд, 1=1,76, 3,26 Гц, 1Н), 4,42 (кв., 1=7,03 Гц, 2Н), 4,14 (дд, 1=5,90, 13,93 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=7,91, 13,93 Гц, 1Н), 3,54 (т, 1=4,39 Гц, 4Н), 2,93-3,03 (м, 1Н), 2,53-2,60 (м, 2Н), 2,41-2,48 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,03 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,78 Гц, 1Н). Е92: ЖХМС: 38 6 [М+Н]+. !К =1,277 мин. (ЖХМС условие 2). Хиральная ВЭЖХ: !К=7,55 мин. (Условия: колонка О2-Н (4,6х250 мм, 5 мкм); сорастворитель МеОН (0,1%ЭЕА)) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400 МГц, ЭМ8Ой5) : δ 11,19 (шир.с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,57 (с, 1Н), 6,80-6,90 (м, 1Н), 6,20 (дд, 1=1,76, 3,26 Гц, 1Н), 4,42 (кв., 1=6,86 Гц, 2Н), 4,14 (дд, 1=6,02, 13,80 Гц, 1Н), 3,84 (дд, 1=7,91, 13,93 Гц, 1Н), 3,55 (т, 1=4,39 Гц, 4Н), 2,99 (кв., 1=6,61 Гц, 1Н), 2,54-2,61 (м, 2Н), 2,42-2,48 (м, 2Н), 2,18 (с, 3Н), 1,34 (т, 1=7,03 Гц, 3Н), 0,89 (д, 1=6,78 Гц, 3Н).

Пример 93. 3-(4-((4-Этокси-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1 -ил)-1метилциклобутанол (Е93)

- 123 029ΊΊ4

Смесь Ό168 (300 мг, 0,604 ммоль) и ТВАЕ (790 мг, 3,02 ммоль) в ТГФ (10 мл) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 2 ч. Смесь концентрировали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (^СΜ:СН3ОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Е93 (64,0 мг, 0,182 ммоль, 30,2% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 343 [М+Н]+. !К=1,07 мин. (ЖХМС условие 2). 'Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-й6) : δ 11,17 (с, 1Н), 7,98 (с, 1Н), 7,58 (с, 1Н), 6,84 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 6,18 (д, 1=4,5 Гц, 1Н), 5,16 (с, 1Н), 4,43 (дд, 1=9,6 Гц, 2Н), 4,35 (дд, 1=10,0 Гц, 1Н), 2,56 (м, 2Н), 2,37 (м, 2Н), 2,12 (с, 3Н), 1,34 (м, 6Н).

Пример 94. Ы-(1-((2К,4К)-2-(Дифторметил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-амин (Е94)

р

Раствор Ό1 (51,5 мг, 0,261 ммоль), Ό176 (40 мг, 0,174 ммоль), Х-рйок (1,656 мг, 3,47 мкмоль), Рй2(йЬа)3 (4,77 мг, 5,21 мкмоль) и К2СО3 (72,0 мг, 0,521 ммоль) в 2-бутаноле (12 мл) перемешивали в условиях микроволнового облучения при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи АЭАР (основание) с получением указанного в заголовке соединения Е94 (17 мг, 0,043 ммоль, 25,00% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 392 [М+Н]+. !К=2,030 мин. (ЖХМС условие 1) 'Н ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-й4): δ 7,64 (с, 1Н), 6,83 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=3,67 Гц, 1Н), 5,89-6,15 (м, 1Н), 4,63 (кв.д, 1=3,97, 7,89 Гц, 1Н), 4,50 (кв., 1=7,21 Гц, 2Н), 3,61 (дт, 1=5,32, 14,21 Гц, 1Н), 3,17-3,24 (м, 1Н), 3,02 (ддд, 1=3,48, 8,34, 12,38 Гц, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,20 (ддд, 1=4,95, 8,16, 13,66 Гц, 1Н), 1,95-2,11 (м, 3Н), 1,43 (т, 1=7,15 Гц, 3Н).

Пример 95. Ы-(1-((2К^)-2-(Дифторметил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-амин (Е95)

Р

Раствор Ό1 (57,7 мг, 0,292 ммоль), Ό178 (56 мг, 0,243 ммоль), Х-рйок (2,319 мг, 4,86 мкмоль), Рй2(йЬа)3 (6,68 мг, 7,30 мкмоль) и К2СО3 (101 мг, 0,730 ммоль) в 2-бутаноле (12 мл) перемешивали в условиях микроволнового облучения при 120°С в течение 2 ч. Реакционную смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищенн при помощи АЭАР (основание) с получением указанного в заголовке соединения Е95 (51 мг, 0,127 ммоль, 52,1% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 392 [М+Н]+. !К=1,895 мин. (ЖХМС условие 1). 'ΐI ЯМР (600 МГц, МЕТАНОЛ-й4) : δ 7,60-7,72 (м, 1Н), 6,83 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 6,31 (д, 1=3,30 Гц, 1Н), 5,70-5,94 (м, 1Н), 4,50 (кв., 1=7,21 Гц, 2Н), 4,34-4,44 (м, 1Н), 3,30 (д, 1=13,20 Гц, 1Н), 3,16-3,26 (м, 1Н), 2,89 (шир.с, 1Н), 2,28 (с, 3Н), 1,92-2,13 (м, 4Н), 1,43 (т, 1=7,15 Гц, 3Н).

Пример 96. 2-(4-((4-Этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-ил)амино)-5-метил-1Н-пиразол-1-ил)-2метилпропаннитрил (Е96)

Раствор Ό183 (510 мг, 1,49 ммоль) в РОС13 (50 мл) перемешивали при 90°С в течение 1 ч. РОС13 удаляли выпариванием и смесь добавляли в ледяную воду (100 мл). Добавляли насыщенный раствор Ыа2СО3 до достижения рН 8 и органический слой экстрагировали при помощи ЕЮАс (100 мл x3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (200 мл), сушили над Ыа^О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АСЫ/Н2О: 45/55) с получением указанного в заголовке соединения Е96 (380 мг, 78% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 326 [М+Н]+. !К =3,836 мин. (ЖХМС условие 3). 'Н ЯМР (300 МГц, ^ΜδΟ-й6): δ 11,23 (шир.с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 6,86-6,89 (м, 1Н), 6,21-6,23 (м, 1Н), 4,42 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 2,41 (с, 3Н), 1,94 (с, 6Н), 1,34 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 97 и 98.

4-Этокси-Ы-( 1-((3 δ,4δ)-3-фтор-1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло [2,3 -й] пиримидин-2-амин (Е97).

4-Этокси-Ы-( 1-((3К,4К)-3 -фтор-1 -(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е98)

- 124 029774

Раствор Ό1 (390 мг, 1,98 ммоль), Ό185 (420 мг, 1,65 ммоль), Χ-ρΙιοδ (157 мг, 0,33 ммоль), Ра2(аЬа)3 (144 мг, 0,16 ммоль) и К2СО3 (683 мг, 4,95 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле ЩСМ:МеОН=40:1) с получением рацемата (320 мг, 49% выход) в виде светло-желтого твердого вещества, который затем разделяли хиральной ВЭЖХ и очищали препаративной ВЭЖХ |\Уа1ег5 хЬпаде™ С18, 5 мкм, 19х150 мм; Подвижная фаза: Н2О (0,1% ΝΉ^^^ /ΜеСN:ΜеСN от 10% до 95%, 15 мл/мин, Т=6 мин] с получением указанных в заголовке соединений Е97 и Е98. Е97: ЖХМС: 416 [М+Н]+. 1К=3,50 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=6,688 мин. (СЫгафак ОЭ-Н 5 мкм 4,6х250нм, Нех:ЕЮН:ПЕА=70:30:0,2, скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, Т=30°С). !Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-с16) : δ 11,20 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,03-4,77 (м, 1Н), 4,58-4,55 (м, 2Н), 4,50-4,40 (м, 4Н), 4,30-4,24 (м, 1Н), 3,59-3,55 (м, 1Н), 3,20-3,15 (м, 1Н), 2,782,75 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,12-2,04 (м, 3Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=6,6 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ПМ8О-с16) : δ -186,1. Е98: ЖХМС: 416 [М+Н]+. 1К =2,98 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=5, 9 6 мин. (СЫгафак ОЭ-Н 5 мкм 4,6х250нм, Нех:ЕЮН:0ЕА=70:30:0, 2, скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, Т=30°С). !Н ЯМР (300 МГц, ПМ8О-с16) : δ 11,20 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 6,85 (с, 1Н), 6,20 (с, 1Н), 5,03-4,77 (м, 1Н), 4,58-4,55 (м, 2Н), 4,50-4,40 (м, 4Н), 4,30-4,24 (м, 1Н), 3,59-3,55 (м, 1Н), 3,20-3,15 (м, 1Н), 2,78-2,75 (м, 1Н), 2,18 (с, 3Н), 2,12-2,04 (м, 3Н), 1,96-1,87 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=6,6 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ПМ8О-с16): δ-186,1.

Пример 99. (К)-^(1-(2-(2-(Дифторметил)морфолино)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Нпирроло[2,3-а]пиримидин-2-амин (Е99)

К раствору Ό199 (125 мг, 0,217 ммоль) в Н2О (2 мл), диоксане (3 мл) и ЕЮН (5 мл) добавляли Сз2СО3 (847 мг, 2,60 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 105°С и перемешивали в течение 16 ч. Смесь концентрировали в вакууме. К остатку добавляли воду (50 мл). Смесь экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АС№ЩО=40-60%) и дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ (условия хирального разделения: СЫгафак 1С 5 мкм 4,6х250нм, Нех:ЕЮН=80:20, скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, Т=30°С. К1=9,195 мин) с получением указанного в заголовке соединения Е100 (13 мг, 85% эи, выход 14%) в виде не совсем белого твердого вещества. ЖХМС: 422 [М+Н]+. 1К =3,278 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, С1УО1)) : δ 7,66 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,76 (тд, 1=55,5, 4,2 Гц, 1Н), 4,47 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,22 (т, 1=6,9 Гц, 2Н), 3,89 (д, 1=10,5 Гц, 1Н), 3,59-3,76 (м, 2Н), 2,69-2,87 (м, 4Н), 2,22-2,32 (м, 4Н), 2,19 (т, 1=10,5 Гц, 1Н), 1,41 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376МГц, С1УО1)) : δ -130,1 (д, 1=295 Гц, 1Р); -132,7 (д, 1=295 Гц, 1Р).

Пример 100. (8)-^(1-(2-(2-(Дифторметил)морфолино)этил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Нпирроло [2,3-а] пиримидин-2 -амин (Е100)

К раствору Ό192 (150 мг, 0,260 ммоль) в Н2О (2 мл), диоксане (3 мл) и ЕЮН (5 мл) добавляли Сз2СО3 (1,00 г, 3,07 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 105°С и перемешивали в течение ночи. Смесь концентрировали и остаток выливали в 15 мл воды, экстрагировали при помощи ЕЮАс (10 мл х2). Органический слой сушили над №28О4 и концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ (8ииР1ге С18 5 мкм 19х15мм, 15-70% В,А:Н2О (0,1% ]\ТН4НСО3), В: АСЦ УФ 214 нм, скорость потока 15 мл/мин, КТ:80 мин) и хиральной ВЭЖХ (условия хирального разделения: СЫгафак 1С 5 мкм 4,6х250 нм, Нех:ЕЮН=80:20, скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, Т=30°С. К1=8,417 мин) с получением указанного в заголовке соединения Е100 в виде желтого твердого вещества (15 мг, 98,7% эи, выход 14%). ЖХМС: 422 [М+Н]+. 1К=3,332 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (400 МГц, С1УО1)) : δ 7,66 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,77 (тд, 1=54,8, 3,0 Гц, 1Н), 4,47 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,22 (т,

- 125 029774

1=6, 8 Гц, 2Н), 3,89 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 3,60-3,72 (м, 2Н), 2,78-2,86 (м, 3Н), 2,71 (д, 1=11,2 Гц, 1Н), 2,21-2,31 (м, 4Н), 2,18 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 1,41 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (376МГц, С1+О1)) : δ -130,1 (д, 1=295 Гц, 1Р); -132,7 (д, 1=295 Гц, 1Р).

Пример 101. (±)-транс-3-(5-Хлор-4-((4-этокси-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-ил)амино)-1Н-пиразол-1-ил)циклопентанол (Е101)

Раствор Ό200 (320 мг, 0,745 ммоль), Ό1 (177 мг, 0,894 ммоль), Х-рЬо8 (7,10 мг, 0,015 ммоль), К2СО3 (618 мг, 4,47 ммоль) и Р62(6Ьа)3 (20,46 мг, 0,022 ммоль) в 2-бутаноле (10 мл) перемешивали в условиях микроволнового облучения в течение 120 мин. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество непосредственно очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:0-0:1) и затем дополнительно очищали при помощи Μ^ΑΡ (щелочная фаза, 30~70% СΗ3СN в воде) с получением указанного в заголовке соединения Е101 (75 мг, 0,207 ммоль, 27,8% выход) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 3 63 [М+Н]+. + =2,529 мин. (ЖХМС условие 1) !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,75 (шир.с, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 6,79 (шир.с, 1Н), 6,44 (шир.с, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 5,08 (цшп, 1=7,27 Гц, 1Н), 4,65 (шир.с, 1Н), 4,56 (кв., 1=7,09 Гц, 2Н), 2,31-2,48 (м, 2Н), 2,21-2,30 (м, 1Н), 2,12-2,20 (м, 1Н), 1,99-2,11 (м, 1Н), 1,76 (д, 1=6,36 Гц, 1Н), 1,48 (т, 1=6,97 Гц, 3Н).

Пример 102.

Энантиомер 1: цис-4-этокси-Ы-(1-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н- пиразол-4ил)-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-амин (Е102)

Раствор Ό1 (128 мг, 0,648 ммоль), Ό207 (150 мг, 0,590 ммоль), Х-рЬо8 (60 мг, 0,11 ммоль), Р62(6Ьа)3 (53 мг, 0,058 ммоль), К2СО3 (244 мг, 1,77 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 110°С в атмосфере Ν2 в течение 8 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на С18 (20-50% ΛСN в воде) и дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Оборудование: Колонка: Βοδΐοη С18, 5 мкм, 21х150 мм; Подвижная фаза: Н2О (0,1% NΗ4ΗСΟ3)/ΜеСN: ΜеСN от 20% до 70%, 20 мл/мин, Т=15 мин, г1=7,2 мин) с получением указанного в заголовке соединения Е102 (30 мг, 100% эи) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС: 416 [М+Н]+. + =3,29 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: + =6,73 мин. (Условия хирального разделения: ОЭ-Н; 5 мкм 4,6х250 нм, Ηеx:ΕΐΟΗ:^ΕΛ=70:30:0,2, скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, Т=30°С.) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, ЭМ8О-66) : δ 11,20 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,20 (м 1Н), 4,89-4,77 (м, 1Н), 4,57-4,36 (м, 7Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 2,99-2,89 (м, 2Н), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,35-2,07 (м, 2Н), 1,82-1,78 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=6,6 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ЭМ8О-66) : δ -198,1.

Пример 103.

Энантиомер 2: цис-4-этоксти-Ы-(1 -(3-фтор-1 -(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4ил)-7Н -пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -амин (Е103)

Раствор Ό1 (119 мг, 0,602 ммоль), Ό208 (140 мг, 0,550 ммоль), Х-рЬо8 (52 мг, 0,10 ммоль), Р62(6Ьа)3 (50 мг, 0,05 ммоль) и К2СО3 (227 мг, 1,65 ммоль) в диоксане (10 мл) перемешивали при 110°С в атмосфере Ν2 в течение 8 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на С18 (20-50% ΛСN в воде) и дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (Оборудование: Колонка: Βοδΐοη С18, 5 мкм, 21х150 мм; Подвижная фаза: Н2О (0,1% +Н.-НСО3)/ МеС№ ΜеСN от 20% до 70%, 20 мл/мин, Т=15 минут, г1=7,2 мин) с получением указанного в заголовке соединения Е103 (20 мг, 11,5% выход, 100% эи) в виде светло-желтого твердого вещества. ЖХМС: 416 [М+Н]+. +=3,29 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: +=7,61 мин. (Условия хирального разделения: ОЭ-Н 5 мкм; 4,6х250 нм, Ηеx:ΕίΟΗ:^ΕΛ=70:30:0,2, скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, Т=30°С). Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР(300 МГц .ЭМ8О-66) : δ 11,20 (с, 1Н), 8,03 (с, 1Н), 7,59 (с, 1Н), 6,85 (м, 1Н), 6,20 (м 1Н), 4,89-4,77 (м, 1Н), 4,57-4,36 (м, 7Н), 3,57-3,52 (м, 1Н), 2,99-2,89 (м, 2Н), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,21 (с, 3Н), 2,35-2,07 (м, 2Н), 1,82-1,78 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=6,6 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ8О-66): δ -198.

- 126 029774

Пример 104. ^(5-Хлор-1-((38,48)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н- пиразол-4-ил)-4этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е104)

Смесь Ό1 (181 мг, 0,92 ммоль), Ό213 (210 мг, 0,76 ммоль), Х-рЬо8 (71 мг, 0,15 ммоль), Рй2(йЪа)3 (70 мг, 0,07 ммоль) и К2СО3 (314 мг, 2,28 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при 110°С в атмосфере Ν2 в течение 8 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на С18 (20-50% ацетонитрила в воде) с получением неочищенного продукта (100 мг, 30% выход) в виде светло-желтого твердого вещества, которое дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ [^е1сБ ХВ С18 5 мкм 21,2х150 мм, 10-70% ацетонитрила в Н2О, УФ: 214 нм, Скорость потока: 20 мл/мин, 1К=10,8 мин], с получением указанного в заголовке соединения Е104 (60 мг, 99,7% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 436 [М+Н]+. 1К=3,85 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=8,92 мин. (ГО, СО2: МЕОН=70:30, скорость потока: СО2. Скорость потока: 2,1, сорастворитель: 0,899, обратное давление: 100, Т=39,9°С). Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) : δ 11,31 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,23(д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,00-4,86 (м, 1Н), 4,58-4,54 (м, 2Н), 4,51-4,39 (м, 5Н), 3,60-3,57 (м, 1Н), 3,21-3,18 (м, 1Н), 2,79-2,77 (м, 1Н), 2,16-2,07 (м, 3Н), 1,96-1,94 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=6,8 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ЭМ8О-й6) : δ -186,6. Е104 [α]η=-6,63° (Концентрациям, 660 г/100 мл, СНС13, Т: 20,2°С).

Пример 105. ^(5-Хлор-1-((3К,4К)-3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н- пиразол-4-ил)-4этокси-7Н -пирроло [2,3-й] пиримидин-2 -амин (Е105)

Смесь Ό1 (258 мг, 1,31 ммоль), Ό218 (300 мг, 1,09 ммоль), Х-рЬо8 (99 мг, 0,21 ммоль), Рй2(йЪа)3 (90 мг, 0,10 ммоль) и К2СО3 (4 51 мг, 3,27 ммоль) в диоксане (30 мл) перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере Ν2. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на С18 (20-50% ацетонитрила в воде) с получением неочищенного продукта (200 мг, 50% выход) в виде светло-желтого твердого вещества, которое дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ [^е1сБ ХВ С18 5 мкм 21,2х150 мм, 10-70% ацетонитрила в Н2О, УФ:214 нм, скорость потока: 20 мл/мин, 1К=11,0 мин] с получением указанного в заголовке соединения Е105 в виде белого твердого вещества (100 мг, 99, 5% эи). ЖХМС: 436 [М+Н]+. 1К=3,85 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=6,87 мин. (ГО, СО2: МЕОН=70:30, скорость потока: скорость потока СО2: 2,1, сорастворитель: 0,899, обратное давление: 100, Т=39,9°С). Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (400 МГц, ПМ8О-й6) : δ 11,31 (с, 1Н), 8,21 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 6,90 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,23 (д, 1=2,8 Гц, 1Н), 5,00-4,86 (м, 1Н), 4,58-4,55 (м, 2Н), 4,51-4,41(м, 5Н), 3,61-3,57 (м, 1Н), 3,23-3,17 (м, 1Н), 2,79-2,77 (м, 1Н), 2,16-2,09 (м, 3Н), 1,97-1,94 (м, 1Н), 1,34 (т, 1=6,8 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, ОМ8О-й6): δ -186,6; [α]η=+6,02° (Концентрация=1,629 г/100 мл, СНС13, Т: 20,3°С).

Пример 106 и 107.

Энантиомер 1: цис-Ы-(5-хлор-1-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е106).

Энантиомер 2: цис-Ы-(5-хлор-1 -(3 -фтор-1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е107)

Смесь Ό1 (34 5 мг, 1,7 5 ммоль), Ό221 (4 00 мг, 1,46 ммоль), Х-рЬо8 (139 мг, 0,29 ммоль), Рй2(йЪа)3 (132 мг, 0,14 ммоль) и К2СО3 (604 мг, 4,38 ммоль) в диоксане (30 мл) перемешивали в течение ночи при 105°С в атмосфере Ν2. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией на С18 (20-50% ацетонитрила в воде) с получением указанного в заголовке продукта (150 мг, 24% выход) в виде светло-желтого твердого вещества, которое затем разделяли при помощи 8РС, с получением указанных в заголовке соединений Е106 (40 мг, 1К=5,5 мин, 100% эи) и Е107 (40 мг, 1К=6,5 мин, 99% эи) Е106: ЖХМС: 436 [М+Н]+. 1К=3,61 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=5,5 мин. (СЫга1рак ОО-Н 5 мкм 250 мм х4,6 мм, СО2:МеОН (0,2% 0ЕА)=70:30, скорость потока: СО2 скорость потока: 2,1, со-растворитель: 0,899, обрат- 127 029774

ное давление: 100, Т=39,9°С. Время=10 мин.) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Η ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) : δ 11,30 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6,90 (т, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,23 (дд, 1=3,2, 1,6 Гц, 1Н), 4,95-4,83 (м, 1Н), 4,61-4,40 (м, 7Н), 3,58-3,52 (м, 1Н), 3,04-2,90 (м, 2Н), 2,67-2,57 (м, 1Н), 2,38-2,18 (м, 2Н), 1,90-1,87 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, БМ8О-й6) : δ -198,6. Е107: ЖХМС: 436 [М+Н]+. 4К=3,615 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: !К =6,5 мин. (СЫга1рак ОБ-Η 5 мкм 250 мм х4,6 мм, СО2: МеОН (0,2% БЕА)=70:30, скорость потока: скорость потока СО2: 2,1, со-растворитель: 0,899, обратное давление: 100, Т=39,9°С. Время=10 мин.) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Η ЯМР (400 МГц, БМ8О-й6) : δ 11,30 (с, 1Н), 8,20 (с, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 6,90 (т, 1=2,8 Гц, 1Н), 6,23 (дд, 1=3,2, 1,6 Гц, 1Н), 4,95-4,83 (м, 1Н), 4,61-4,40 (м, 7Н), 3,58-3,52 (м, 1Н), 3,04-2,90 (м, 2Н), 2,67-2,58 (м, 1Н), 2,382,16 (м, 2Н), 1,90-1,87 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, БМ8О-й6) : δ -198,6.

Пример 108 и 109.

Энантиомер 1: (транс)-4-этокси-^(5-метил-1-(3-морфолиноциклопентил)-1Н- пиразол-4-ил)-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е108).

Энантиомер 2: (транс)-4-этокси-^(5-метил-1-(3-морфолиноциклопентил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло [2,3-й] пиримидин-2 -амин (Е109)

Е108

Е109

Раствор Б224 (279 мг, 1,12 ммоль), Б1 (242 мг, 1,23 ммоль), А-рИох (107 мг, 0,224 ммоль), Рй2(йЪа)3 (101 мг, 0,113 ммоль) и К2СО3 (464 мг, 3,36 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали в течение ночи при 105°С в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали и разбавляли при помощи БСМ (50 мл), промывали водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=1:1) с получением рацемата (243 мг) в виде коричневого масла, который разделяли хиральной ВЭЖХ и на С18 колонке (МеС№ЩО= 30:70) с получением указанных в заголовке соединений Е108 (0=5,753 мин, 30 мг, 95,9% эи) и Е109 (0=7,195 мин, 26 мг, 99,7% эи). Е108: ЖХМС: 412 [М+Н]+. 0=2,97 0 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 4К=5,573 мин. ЦС 5 мкм 4,6х250 мм; объем вводимой пробы: 8 мкл; подвижная фаза: Ηеx:ЕΐОΗ:^ЕΛ=50:50:0,2, скорость потока: 1,0 мл/мин, 254 нм, Т=30°С) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Η ЯМР (300 МГц, БМ8О-й6) : δ 11,15 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,84-6,82 (м, 1Н), 6,18-6,17 (м, 1Н), 4,70 (шир.с, 1Н), 4,41 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,58-3,56 (м, 4Н), 2,85-2,79 (м, 1Н), 2,38 (шир.с, 4Н), 2,15-1,92 (м, 8Н), 1,47-1,40 (м, 1Н), 1,33 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). Е109: ЖХМС: 412 [М+Н]+. 4К=3,510 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 4К=7,195 мин. ЦС 5 мкм 4,6х250 мм; объем вводимой пробы: 8 мкл; подвижная фаза: Ηеx:ЕΐОΗ:^ЕΛ=50:50:0,2, скорость потока: 1,0 мл/мин, 254 нм, Т=30°С). Абсолютную стереохимию не определяли. 'Η ЯМР (300 МГц, БМ8О-й6) : δ 11,15 (с, 1Н), 7,96 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 6,84-6,82 (м, 1Н), 6,18-6,17 (м, 1Н), 4,70 (шир.с, 1Н), 4,41 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,58-3,56 (м, 4Н), 2,852,79 (м, 1Н), 2,38 (шир.с, 4Н), 2,15-1,92 (м, 8Н), 1,47-1,40 (м, 1Н), 1,33 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).

Пример 110. Энантиомер 1: (транс)-^(5-хлор-1-(3-морфолиноциклопентил)-1Н-пиразол-4-ил)-4этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е110)

К раствору Б230 (181 мг, 0,67 ммоль), Б1 (198 мг, 1,01 ммоль), А-рНох (64 мг, 0,134 ммоль) и К2СО3 (290 мг, 2,11 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли Рй2(йЪа)3 (62 мг, 0,067 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (элюент: ЕЮАс) и препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения Е110 (23 мг, 10% выход, 97,5% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 432 [М+Н]+. !К=3,936 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: !К=11,753 мин. ДР 5 мкм, 4,6х250 мм, фаза: №χ:ΒίΌΗ=60:40, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т=30°С) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Η ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,59 (с, 1Н), 8,14 (с, 1Н), 6,78 (дд, 1=3,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1=3,3, 2,1 Гц, 1Η), 6,27 (с, 1Н), 4,94-4,85 (м, 1Н), 4,53 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,74 (т, 1=4,8 Гц, 1Н), 3,03-2,92 (м, 1Н), 2,59-2,46 (м, 4Н), 2,31-2,14 (м, 4Н), 2,06-1,96 (м, 1Н), 1,601,53 (м, 1Н), 1,45 (т, 1=6,9 Гц, 3Н).

Пример 111.

Энантиомер 2: (транс)-^(5-хлор-1 -(3-морфолиноциклопентил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Нпирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е111)

- 128 029ΊΊ4

К раствору Ό231 (162 мг, 0,60 ммоль), Ό1 (178 мг, 0,90 ммоль), Х-р1ю$ (58 мг, 0,12 ммоль) и К2СО3 (250 мг, 1,80 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли Ρά2№α)3 (55 мг, 0,060 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (Е1ОАс) и препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е111 (62 мг, 20% выход, 100% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 432 [М+Н]+. 1К=3,401 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1к=8,594 мин. (ΙΡ 5 мкм, 4,6х250 мм, фаза: Нех:Е1ОН=60:40, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т=3 0°С). Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,85 (с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 6,75 (дд, 1=3,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 1=3,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,27 (с, 1Н), 4,93-4,84 (м, 1Н), 4,53 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,73 (т, 1=4,5 Гц, 1Н), 3,01-2,91 (м, 1Н), 2,58-2,45 (м, 4Н), 2,29-2,11 (м, 4Н), 2,06-1,95 (м, 1Н), 1,621,51 (м, 1Н), 1,45 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 112. (цис)-^(5-Хлор-1-(3-морфолиноциклопентил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3Д]пиримидин-2-амин (Е112)

К раствору Ό234 (20 мг, 0,074 ммоль), Ό1 (16 мг, 0,081 ммоль), Х-р1о5 (5,3 мг, 0,011 ммоль) и К2СО3 (82 мг, 0,59 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Ρά2(ά^·ι)3 (7 мг, 0,007 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 120°С. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали и остаток очищали на колонке С18 (АС№ЩО=40-60%) с получением указанного в заголовке соединения Е112 (1,7 мг, 5%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 432 [М+Н]+. 1к=3,37 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,46 (с, 1Н), 8,13 (с, 1Н), 6,80 (дд, 1=3,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1=3,6, 1,8 Гц, 1Н), 6,29 (с, 1Н), 4,80-4,70 (м, 1Н), 4,53 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,73 (т, 1=4,8 Гц, 4Н), 2,78-2,66 (м, 1Н), 2,59-2,46 (м, 4Н), 2,39-2,30 (м, 1Н), 2,25-2,06 (м, 3Н), 1,97-1,85 (м, 2Н), 1,47 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 113. Энантиомер 1: (цис)-4-этокси-^ (5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Д] пиримидин-2-амин (Е113)

Раствор Ό242 (70 мг, 0,36 ммоль), Ό1 (109 мг, 0,43 ммоль), Х-р1о5 (34 мг, 0,072 ммоль), Ρά2№α)3 (32 мг, 0,036 ммоль) и К2СО3 (148 мг, 1,08 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (ЭСМ:МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Е113 (22,0 мг, выход 17%, 100% эи). ЖХМС: 357 [М+Н]+. 1^=3,801 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1в=4,54 мин. (Колонка: ГО; со-растворитель: МеОН (0,2 ЭЕА) ; скорость потока СО2: 2,1; скорость потока со-растворителя: 0,899; Т=40°С) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 7,63 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,62-4,55 (м, 1Н), 4,45 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,20-4,13 (м, 1Н), 3,83-3,74 (м, 2Н), 3,73-3,60 (м, 1Н), 2,69-2,57 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,16-2,08 (м, 1Н), 1,82-1,73 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,86 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 114. Энантиомер 2: (цис)-4-этокси-^ (5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Д] пиримидин-2-амин (Е114)

Раствор Ό243 (66 мг, 0,36 ммоль), Ό1 (109 мг, 0,43 ммоль), Х-р1о5 (34 мг, 0,072 ммоль), Ρά2№α)3 (32 мг, 0,036 ммоль) и К2СО3 (148 мг, 1,08 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ ГОС'.’М:МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Е114 (55,8 мг, выход 44%, 100% эи). ЖХМС: 357 [М+Н]+. 1^=3,802 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1в=3,76 мин. (Колонка: ГО; со-растворитель: МеОН (0,2 ЭЕА) ; скорость потока СО2: 2,1; скорость потока

- 129 029774

со-растворителя: 0,899; Т=40°С) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) : δ 7,63 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,61-4,56 (м, 1Н), 4,45 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,204,12 (м, 1Н), 3,80-3,73 (м, 2Н), 3,73-3,60 (м, 1Н), 2,69-2,57 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,16-2,10 (м, 1Н), 1,82-1,75 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=6, 9 Гц, 3Н), 0,85 (д, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 115. Энантиомер 1: (транс)-4-этокси-Ы- (5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Ш]пиримидин-2-амин (Е115)

Раствор Ό244 (35 мг, 0,18 ммоль), Ό1 (55 мг, 0,22 ммоль), Χ-ρΕοδ (17 мг, 0,036 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (16 мг, 0,018 ммоль) и К2СО3 (74 мг, 0,54 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (ЭСМ/МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Е115 (22,6 мг, выход 35%, 100% эи). ЖХМС: 357 [М+Н]+. 1^=3,791 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К==6,87 мин. (Колонка: Ш; со-растворитель: МеОН (0,2 ОЕА) ; скорость потока СО2: 2,1; скорость потока сорастворителя: 0,899; Т=40°С) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) : δ 7,68 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,45 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,10-3,92 (м, 3Н), 3,643,55 (м, 1Н), 3,22 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,41-2,33 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,21-2,15 (м, 1Н), 1,87-1,78 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 0,66 (д, 1=6, 6 Гц, 3Н).

Пример 116. Энантиомер 2: (транс)-4-этокси„-(5-метил-1-(3-метилтетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-1Нпиразол-4-ил)-7Н-пирроло[2,3Ш] пиримидин-2-амин (Е116)

Раствор Ό245 (35 мг, 0,18 ммоль), Ό1 (55 мг, 0,22 ммоль), Χ-ρΗοδ (17 мг, 0,036 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (16 мг, 0,018 ммоль), К2СО3 (74 мг, 0,54 ммоль) в диоксане (6 мл) перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (ЭСМ:МеОН=10:1) с получением указанного в заголовке соединения Е116 (15,0 мг, выход 24%, 97,3% эи). ЖХМС: 357 [М+Н]+. Щ=3,791 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: ΐκ=6,12 мин. (Колонка: ГЕ; со-растворитель: МеОН (0,2 ОЕА) ; скорость потока СО2: 2,1; скорость потока сорастворителя: 0,899; Т=40°С) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) : δ 7,68 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,45 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 4,10-4,06 (м, 1Н), 4,063,98 (м, 2Н), 3,64-3,55 (м, 1Н), 3,22 (т, 1=11,1 Гц, 1Н), 2,41-2,35 (м, 1Н), 2,32 (с, 3Н), 2,23-2,16 (м, 1Н), 1,88-1,80 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 0,66 (д, 1= 6,9 Гц, 3Н).

Пример 117 и 118.

Энантиомер 1: №(1-(4,4-дифторпиперидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-2-амин (Е117).

Энантиомер 2: №(1-(4,4-дифторпиперидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3Ш]пиримидин-2-амин (Е118)

К раствору Ό253 (760 мг, 1,592 ммоль) в изопропаноле (10 мл) добавляли НС1 (7,64 мл, 38,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали с получением рацемата (601 мг, 1,592 ммоль, 100% выход), 200 мг которого разделяли при помощи 8ЕС и очищали препаративной ТСХ (СН2С12 :метанол=10:1), с получением указанных в заголовке соединений Е117 (30 мг, выход 15%, 100% эи) и Е118 (45 мг, выход 23%, 99,1% эи) в виде белых твердых веществ. Е117: ЖХМС: 378 [М+Н]+. 1^=3,568 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 0=2,1 мин. ЛС колонка, СО2:МеОН:ПЕА=60:40:0,2, скорость потока: 1,799 мл/мин, 230 нм). Абсолютную стереохимию не определяли. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО): δ 7,71 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=3,9 Гц, 1Н), 4,57-4,42 (м, 3Н), 3,58-3,50 (м, 1Н), 3,27-3,22 (м, 1Н), 3,07-3,02 (м, 2Н), 2,34-2,18 (м, 4Н), 2,09-1,96 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Е118: ЖХМС: 378 [М+Н]+. Ц=3,025 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: Ц=3,66 мин. ЛС колонка, СО2:МеОН:ПЕА=60:40:0,2, скорость потока: 1,799 мл/мин, 230 нм) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Н ЯМР (300 МГц, СО3ОЭ) : δ 7,73 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6. 28 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,59-4,42 (м, 3Н), 3,58-3,51 (м, 1Н), 3,31-3,23 (м, 1Н), 3,07-3,03 (м, 2Н), 2,33-2,20 (м, 4Н), 2,092,10 (м, 1Н), 2,10-1,92 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н);

- 130 029774

Пример 119 и 120.

Энантиомер 1: ^(1-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амин (Е119).

Энантиомер 2: Ν- (1-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-амин (Е120)

К раствору ^(1-(4,4-дифторпиперидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло[2,3б] пиримидин-2-амина (200 мг, 0,530 ммоль) в ЭМР (10 мл) добавляли оксетан-3-он (764 мг, 10,60 ммоль) по порциям, с последующим добавлением триацетоксиборогидрида натрия (337 мг, 1,590 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали на С18 колонке с обращенной фазой с получением рацемата (200 мг, 0,461 ммоль, 87% выход), который дополнительно очищали хиральной ВЭЖХ, с получением указанных в заголовке соединений Е119 (9,2 мг, выход 7,7%, 96,5% эи) и Е120 (8,1 мг, выход 6,8%, 70,9% эи) в виде белых твердых веществ. Е119: ЖХМС: 433 [М+Н]+. 1К=3,714 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=6,097 мин. (ОЭ-Н 5 мкм 4,6х250 нм, Нех:ЕЮН=70:30, скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, Т=30°С) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР(300 МГц, СО3ОЭ) : δ 7,72 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,77-4,70 (м, 3Н), 4,66-4,58 (м, 2Н), 4,46 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,76-3,67 (м, 1Н), 3,03-2,93 (м, 2Н), 2,912,86 (м, 1Н), 2,31-2,15 (м, 6Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц , 3Н). Е120: ЖХМС: 433 [М+Н]+. 1К=3,714 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=7,588 мин. (ОЭ-Н 5 мкм 4,6х250 нм, Нех:ЕЮН=70:30, скорость потока: 1,0 мл/мин, 230 нм, Т=30°С). Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР(300 МГц, СО3ОЭ) : δ 7,72 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,75-4,68 (м, 3Н), 4,63-4,58 (м, 2Н), 4,46 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,73-3,69 (м, 1Н), 3,00-2,93 (м, 2Н), 2,90-2,85 (м, 1Н), 2,27-2,16 (м, 6Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц , 3Н).

Пример 121 и 122.

Энантиомер 1: Ν-( 1 -(4,4-дифтор-1 -метилпиперидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-2-амин (Е121).

Энантиомер 2: N-(1 -(4,4-дифтор-1 -метилпиперидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-2-амин (Е122)

К раствору ^(1-(4,4-дифторпиперидин-3-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло[2,3б]пиримидин-2-амина (122 мг, 0,323 ммоль), формальдегида (0,241 мл, 3,2 3 ммоль) в ЭМР (5 мл) добавляли триацетоксиборогидрид натрия (206 мг, 0,970 ммоль) при -10°С и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Смесь выливали в насыщенный раствор водный раствор NаНСΟ3 и экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на С18 колонке, 8РС и препаративной ТСХ (СН2С12 :метанол=12:1) с получением указанных в заголовке соединений Е121 (15 мг, выход 17%, 100% эи) и Е122 (14 мг, выход 16%, 98,5% эи) в виде белых твердых веществ. Е121: ЖХМС: 391 [М+Н]+. 1К=3,236 мин. (ЖХМС условие 3) Хиральная ВЭЖХ: 1К=2,96 мин. (Условия хирального разделения: Ю колонка, СО2:МеОН:^ΕΑ=75:25:0,2, скорость потока: 2,25 мл/мин, 230 нм). Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 9,93(с, 1Н), 7,75 (с, 1Н), 6,47 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,30 (д, 1=5,1 Гц, 1Н), 6,17 (с, 1Н), 4,51-4,32 (м, 3Н), 3,20-3,12 (м, 1Н), 2,93-2,83 (м, 2Н), 2,46-2,42 (м, 1Н), 2,38 (с, 3Н), 2,25-2,15 (м, 4Н), 2,13-2,10 (м, 1Н), 1,41 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СОСР) : δ 102,79, -103,62, -116,14, -116,98. Е122: ЖХМС: 3 91 [М+Н]+. 1К=3,235 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=4,08 мин. (Условия хирального разделения: Ю колонка, СО2:ΜеΟН:^ΕΑ=75:25:0,2, скорость потока: 2,25 мл/мин, 230 нм) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б): δ 10,44 (с, 1Н), 7,73 (с, 1Н), 6,38-6,36 (м, 1Н), 6,28-6,26 (м, 1Н), 6,23 (с, 1Н), 4,51-4,30 (м, 3Н), 3,13 (т, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,88-2,84 (м, 2Н), 2,46-2,41 (м, 1Н), 2,37 (м, 3Н), 2,27-2,04 (м, 5Н), 1,40 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); 19Р ЯМР (282 МГц, СПС13) : δ -102,83, -103,72, -116,09, -116,94.

Пример 123. Энантиомер 1: ^(5-хлор-1-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло[2, 3-б]пиримидин-2-амин (Е123)

- 131 029774

К раствору Ό257 (280 мг, 0,96 ммоль), Ό1 (208 мг, 1,05 ммоль), У-рНох (69 мг, 0,14 ммоль) и К2СО3 (795 мг, 5,76 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Рб2(бЬа)3 (88 мг, 0,096 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 115°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АСН/Н2О=40-60%) и дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (§ипйге 19x150 мм; 25-65% В; А: Н2О (0,1% НН.-|НСО3) В: АСЫ; скорость потока=20 мл/мин; 1К=12,6 мин) с получением указанного в заголовке соединения Е123 (55 мг, 13%, 100% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 455 [М+Н]+. 0=2,06 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 0=9,737 мин. (СЫга1рак ОЭ-Н 5 мкм, 4,6x250 мм, фаза: Нех:ЕЮН=70:30, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т: 30) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,63 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,52-4,79 (м, 7Н), 3,68-3,72 (м, 1Н), 3,04-3,10 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,81-2,84 (м, 1Н), 2,13-2,35 (м, 3Н), 1,45 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 124. Энантиомер 2: Ν- (5-хлор-1-(4,4-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3 -б] пиримидин-2-амин (Е124)

К раствору Ό258 (280 мг, 0,96 ммоль), Ό1 (208 мг, 1,05 ммоль), X-рЬο8 (69 мг, 0,14 ммоль) и К2СО3 (795 мг, 5,76 ммоль) в диоксане (20 мл) добавляли Рб2(бЬа)3 (88 мг, 0,096 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 115°С и затем охлаждали до комнатной температуры. Смесь концентрировали и неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АСН/Н2О=40-60%) и дополнительно очищали препаративной ВЭЖХ (§ипйге 19x150 мм; 25-65% В; А: Н2О (0,1% НН4НСО3) В: АС№ скорость потока=20 мл/мин; 1К=12,6 мин) с получением указанного в заголовке соединения Е124 (42 мг, 10%, 100% эи) в виде желтого твердого вещества. ЖХМС: 455 [М+Н]+. 0=2,06 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=7,823 мин. (СЫга1рак ОЭ-Н 5 мкм, 4,6x250 мм, фаза: Нех:ЕЮН=70:30, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т: 30) Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР(400 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,65 (с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 6,78 (с, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,52-4,71 (м, 7Н), 3,68-3,72 (м, 1Н), 3,04-3,10 (м, 1Н), 2,95 (м, 1Н), 2,81-2,84 (м, 1Н), 2,13-2,35 (м, 3Н), 1,45 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 125. Энантиомер 1: Н-(5-хлор-1-(4,4-дифторпиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси7Н-пирроло [2,3-б]пиримидин-2-амин (Е125)

К раствору Ό261 (40 мг, 0,080 ммоль) в МеОН (3 мл) добавляли НС1/диоксан (2 мл, 4 М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток выливали в 5 мл насыщенного водного раствора №НСО3. Водный слой экстрагировали при помощи ЕЮАс (10 мл x2). Экстракты концентрировали и неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АСН/Н2О=30-50%) с получением указанного в заголовке соединения Е125 (9 мг, выход 28%, 100% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 398 [М+Н]+. 1К=3,31 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 0=7,523 мин. (СЫга1рак ОЭ-Н 5 мкм 4,6x250 мм, Фаза: Нех:ЕЮН=70:30; скорость потока:1,0 мл/мин; длина волны:230 нм; Т:30) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМб) : δ 8,39 (с, 1Н), 8,24 (с, 1Н), 6,82 (дд, 1=4,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 1=4,0, 2,0 Гц, 1Н), 6,31 (с, 1Н), 4,564,48 (м, 3Н), 3,58-3,53 (м, 1Н), 3,30 (дд, 1=14,0, 4,0 Гц, 1Н), 3,23-3,19 (м, 1Н), 3,03-2,99 (м, 1Н), 2,37-2,22 (м, 1Н), 2,04-1,95 (м, 1Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 126.

Энантиомер 2: Н-(5-хлор-1-(4,4-дифторпиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло

[2,3-б]пиримидин-2-амин (Е126)

- 132 029774

К раствору Ό262 (55 мг, 0,110 ммоль) в МеОН (5 мл) добавляли НС1/диоксан (4 мл, 4М). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь концентрировали и остаток выливали в 50 мл насыщенного водного раствора NаНСΟ3. Водный слой экстрагировали при помощи ЕЮАс (50 мл х2). Экстракты концентрировали и неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АС№ЩО=35-50%) с получением указанного в заголовке соединения Е126 (17 мг, 39% выход, 100% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 398 [М+Н]+. ГК=2,99 мин. (ЖХМС условие 3) Хиральная ВЭЖХ: ГК=5,391 мин. (СЫга1рак ОЭ-Н 5 мкм 4,6х250 мм, Фаза: Нех:ЕЮН=70:30; скорость потока:1,0 мл/мин; длина волны:230 нм; Т:30) Абсолютную стереохимию не определяли. ’Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-ά) : δ 8,77 (с, ’Н), 8,22 (с, ’Н), 6,78 (дд, 1= 3,2, 2,0 Гц, ’Н), 6,42 (дд, 1=3,2, 2,0 Гц, ’Н), 6,35 (с, ’Н), 4,56-4,48 (м, 3Н), 3,56-3,53 (м, ’Н), 3,30 (дд, 1=14,0, 4,0 Гц, ’Н), 3,23-3,19 (м, ’Н), 3,04-2,97 (м, ’Н), 2,37-2,22 (м, ’Н), 2,03-1,95 (м, ’Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 127 и 128.

Энантиомер 1: (цис)-4-этокси-^(1-(3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2-амин (Е127).

Энантиомер 2: (цис)-4-этокси-^(1-(3-фтортетрагидро-2Н-пиран-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил)7Н-пирроло |2,3-ά| пиримидин-2-амин (Е128)

К раствору Ό268 (250 мг, 1,26 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли Ό1 (311 мг, 1,58 ммоль), Ρά2(άЬа)3 (115 мг, 0,126 ммоль), Х-р1ю5 (120 мг, 0,252 ммоль) и К2СО3 (520 мг, 3,78 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией (РЕ:ЕА=от 1:1 до 0:1) с получением рацемата в виде желтого твердого вещества (200 мг, выход 44%), который затем разделяли при помощи 8РС, с получением указанного в заголовке соединения Е127 (11,1 мг, :К=4,72 мин) и Е128 (13,0 мг, ГК=5,92 мин). Е127: ЖХМС: 361 [М+Н]+. 1К =3,506 мин. (ЖХМС условие 3) Хиральная ВЭЖХ: ГК =4,72 мин. (Условия хирального разделения: СЫга1рак Ш, 80-20-СΟ2-ΜеΟН, скорость потока: 2,4, Т=39,9°С) Абсолютную стереохимию не определяли. ’Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) : δ 11,18 (с, ’Н), 8,02 (с, ’Н), 7,60 (с, ’Н), 6,85 (с, ’Н), 6,21 (с, ’Н), 4,83-4,58 (м, 2Н), 4,44 (кв., 1= 7,2 Гц, 2Н), 4,05-3,96 (м, 2Н), 3,74-3,56 (м, 2Н), 2,76-2,67 (м, ’Н), 2,24 (с, 3Н), 1,77-1,73 (м, ’Н), 1,36 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). ’9Р ЯМР (^Μ8Ο-ά6, 376 МГц): δ -203,4. Е128: ЖХМС: 3 61 [М+Н]+. ГК =3,522 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: ГК =5,92 мин. (Условия хирального. разделения: СЫга1рак Ш, 80-20-СО2-МеОН, скорость потока: 2,4, Т=39,9°С). Абсолютную стереохимию не определяли. ’Н ЯМР (400 МГц, ^Μ8Ο-ά6) : δ 11,19 (с, ’Н), 8,02 (с, ’Н), 7,60 (с, ’Н), 6,85 (с, ’Н), 6,21 (с, ’Н), 4,83-4,58 (м, 2Н), 4,44 (кв., 1= 7,2 Гц, 2Н), 4,05-3,96 (м, 2Н), 3,74-3,56 (м, 2Н), 2,76-2,67 (м, ’Н), 2,24 (с, 3Н), 1,76-1,74 (м, ’Н), 1,36 (т, I =7,2 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (^Μ8Ο-ά6, 376 МГц): δ -203,4.

Пример 129 и 130.

Энантиомер 1: (транс)-4-этокси-^(5-этил-1-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол4-ил)-7Н-пирроло[2,3^] пиримидин-2-амин (Е129).

Энантиомер 2: (транс) М-этокси-Ν- (5-этил-1-(3-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол4-ил)-7Н-пирроло[2,3^] пиримидин-2-амин (Е130)

К раствору Ό272 (125 мг, 0,47 ммоль), Ό1 (101 мг, 0,51 ммоль), К2СО3 (259 мг, 1,88 ммоль) и Х-р1ю5 (41 мг, 0,071 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли Ρά2(άΦι)3 (42 мг, 0,047 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали при 120°С в течение 16 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток очищали колоночной хроматографией (^СΜ:ΜеΟН=50:1) с получением желаемого рацемата (80 мг, 75%), который разделяли хиральной ВЭЖХ (О1-Н 5 мкм 4,6х250 мм фаза: Нех/ЕЮН=70/30, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т: 30) и колоночной хроматографией на С18 (ΜеСN/Н2Ο=35-55%), с получением указанных в заголовке соединений Е129 (14 мг, ГК=8,735 мин, 100% эи) и Е130 (10 мг, ГК=11,262 мин, 97,5% эи) в виде белых твердых веществ. Е129: ЖХМС: 430 [М+Н]+. Г 3,298 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К =8,735 мин. (СЫга1се1 О.1-Н 5 мкм 4,6х250 мм фаза: Нех/ЕЮН=70/30, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т: 30). Абсолютную стереохимию не определяли. ’Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) : δ 7,74 (с, ’Н), 6,80 (д, 1=3,6 Гц, ’Н),

- 133 029774

6,28 (д, 1= 3,6 Гц, 1Н), 5,09-4,90 (м, 1Н), 4,71 (т, 1= 6,4 Гц, 2Н), 4,63 (кв., 1= 6,4 Гц, 2Н), 4,47 (кв., 1= 7,2 Гц, 2Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,72-3,65 (м, 1Н), 3,25-3,23 (м, 1Н), 2,89-2,86 (м, 1Н), 2,73 (кв., 1=7,6 Гц, 2Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 2,18-2,10 (м, 2Н), 2,03-1,97 (м, 1Н), 1,40 (т, 1=7,2 Гц, 3Н), 1, 17 (т, 1= 7,6 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (СО3ОО, 376 МГц): δ -189,1. Е130: ЖХМС: 430 [М+Н]+. 1К=3,298 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=11,262 мин. (СЫга1се1 О1-Н 5 мкм 4,6х250 мм фаза: Ηеx/ΕΐΟΗ=70/30, скорость потока: 1 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т: 30) Абсолютную стереохимию не определяли. 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) : δ 7,74 (с, 1Н), 6,80 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 5,08-4,90 (м, 1Н), 4,71 (т, 1=6,4 Гц, 2Н), 4,63 (кв., 1=6,4 Гц, 2Н), 4,47 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,30-4,20 (м, 1Н), 3,72-3,65 (м, 1Н), 3,25-3,23 (м, 1Н), 2,89-2,86 (м, 1Н), 2,73 (кв., 1= 7,6 Гц, 2Н), 2,38-2,28 (м, 1Н), 2,18-2,10 (м, 2Н), 2,03-1,96 (м, 1Н), 1,40 (т, 1= 7,2 Гц, 3Н), 1, 17 (т, 1=7,6 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (СО3ОО, 376 МГц): δ -189,1.

Пример 131. Энантиомер 1: Ы-(1-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-амин (Е131)

К смеси 0280 (70 мг, 0,26 ммоль), Ό1 (76 мг, 0,39 ммоль) и К2СО3 (108 мг, 0,780 ммоль) в диоксане (5 мл) добавляли Х-рЬок (45 мг, 0,090 ммоль), с последующим добавлением Р62(6Ьа)3 (42 мг, 0,050 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при кипячении с обратным холодильником и затем концентрировали. Остаток разбавляли в ОСМ и фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ и препаративной ТСХ (ЕА:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Е131 в виде белого твердого вещества (20 мг, 17% выход, 99,5% эи). ЖХМС: 434 [М+Н]+. 1К=3,60 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=7,39 мин. (СЫга1рак ГО 5 мкм 4,6х250 мм, со-растворитель: МеОН, скорость потока: 2,1 мл/мин; скорость: 0,899) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, СО3ОО) : δ 7,73 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 2,28 (д, 1=3,3 Гц, 1Н), 4,60-4,71 (м, 5Н), 4,46 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 3,72-3,76 (м, 1Н), 3,00-3,17 (м, 2Н), 2,67-2,80 (м, 1Н), 2,42-2,56 (м, 1Н), 2,26- 2,36 (м, 4Н), 2,03-2,07 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СО3ОО) : δ -107,3 (д, 1=242 Гц, 1Р), -116,1 (д, 1=242, 1Р).

Пример 132. Энантиомер 2: Ы-(1-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-5-метил-1Нпиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-амин (Е132)

Раствор 0281 (80 мг, 0,29 ммоль), О1 (90 мг, 0,45 ммоль), Х-рЬок (50 мг, 0,10 ммоль), Р62(6Ьа)3 (42 мг, 0,050 ммоль) и К2СО3 (120 мг, 0,870 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) перемешивали в течение ночи при кипячении с обратным холодильником в атмосфере азота. Смесь упаривали и остаток суспендировали в ОСМ и фильтровали. Растворитель выпаривали и неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ и дополнительно очищали препаративной ТСХ (ЕА:МеОН=20:1) с получением указанного в заголовке соединения Е132 (20 мг, 15% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 434 [М+Н]+. 1К=3,60 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К=6,10 мин. (Условия: Колонка ГО (4,6х250 мм, 5 мкм); (сорастворитель МеОН) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300МГц, МЕТАНОЛ-64): δ 7,73 (с, 1Н), 6,81 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,60-4,71 (м, 5Н), 4,46 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,70-3,79 (м, 1Н), 3,01-3,16 (м, 2Н), 2,69-2,81 (м, 1Н), 2,42-2,60 (м, 1Н), 2,26-2,35 (м, 4Н), 2,03-2,09 (м, 1Н), 1,39 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СО3ОО) : δ -107,3 (д, 1=242 Гц, 1Р), -116,1 (д, 1=242, 1Р).

Пример 133. Энантиомер 1: Ы-(5-хлор-1-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол4-ил)-4-этокси-7Н -пирроло [2,3-6] пиримидин-2-амин (Е133)

К раствору 0285 (100 мг, 0,342 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли О1 (101 мг, 0,514 ммоль), Р62(6Ьа)3 (63 мг, 0,068 ммоль), Х-рЬок (57 мг, 0,12 ммоль) и К2СО3 (142 мг, 1,03 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенный продукт очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=3:1) и препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е133 (11 мг, выход 7,1%, 100% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 454 [М+Н]+. 1К=3,353 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1К= 6,08 мин. (Условия: Колонка ГО (4,6х250 мм, 5 мкм); со-растворитель МеОН; скорость потока: 0,899; температура: 40,2) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРО- 134 029774

ФОРМ-б) : δ 8,59 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,69-4,59 (м, 4Н), 4,57-4,50 (м, 3Н), 3,82-3,73 (м, 1Н), 3,16-3,01 (м, 2Н), 2,81-2,67 (м, 1Н), 2,57-2,45 (м, 1Н), 2,39-2,31 (м, 1Н), 2,19-2,08 (м, 1Н), 1,46 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, С1РО1)) : δ -107,2 (д, 1=241,0 Гц, 1Р), -115, 8 (д, 1=241,0, 1Р).

Пример 134. Энантиомер 2: ^(5-хлор-1-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол4-ил)-4-этокси-7Н -пирроло [2,3-б] пиримидин-2-амин (Е134)

К раствору Ό286 (100 мг, 0,514 ммоль) и Ό1 (101 мг, 0,514 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли К2СО3 (142 мг, 1,03 ммоль), с последующим добавлением Рб2(бЬа)3 (63 мг, 0,068 ммоль) и Х-р1о8 (57 мг, 0,12 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником и перемешивали в течение ночи. Смесь разбавляли при помощи СН2С12 (100 мл) и фильтровали. Фильтрат концентрировали и неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (ЕА:РЕ=3:1) и препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е134 (10 мг, выход 7,0%, 99,7% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 454 [М+Н]+. !К=3,353 мин. (ЖХМС условие 3) Хиральная ВЭЖХ: !К=7,12 мин. (Условия: Колонка ГО (4,6х250 мм, 5 мкм); сорастворитель МеОН; скорость потока: 0,899; температура: 40,2) Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,53 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 6,81 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,32 (с, 1Н), 4,72-4,62 (м, 4Н), 4,56-4,50 (м, 3Н), 3,80-3,75 (м, 1Н), 3,16-3,01 (м, 2Н), 2,81-2,68 (м, 1Н), 2,57-2,45 (м, 1Н), 2,38-2,31 (м, 1Н), 2,19-2,07 (м, 1Н), 1,46 (т, 1=6,9 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, С1АОГО) : δ -107,2 (д, 1=241,0 Гц, 1Р), -115, 8 (д, 1=241,0, 1Р). [а]с=+42, 76° (Концентрация=0,29 г/100 мл, СНС13, Т: 21,4°С).

Пример 135. (К)-4-Этокси-^(5-метил-1-(1-(оксетан-3-ил) пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Н-

Раствор Ό1 (376 мг, 1,91 ммоль), Ό292 (300 мг, 1,27 ммоль), Х-р1о8 (121 мг, 0,254 ммоль), К2СО3 (525 мг, 3,81 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (116 мг, 0,127 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали в течение ночи при 110°С в атмосфере азота. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е135 (40 мг, 8% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 398 [М+Н]+. !К=3,50 мин. (ЖХМС условие 3) 1Н ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-б4) : δ 7,63 (с, 1Н), 6,76 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,28 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,73-4,61 (м, 4Н), 4,48 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,36-4,26 (м, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 2,89-2,80 (м, 2Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,26 (с, 3Н), 2,05-1,74 (м, 4Н), 1,41 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 136. (8)-4-Этокси-^(5-метил-1-(1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло [2,3-б] пиримидин-2 -амин (Е136)

Раствор Ό1 (360 мг, 1,82 ммоль), Ό298 (280 мг, 1,19 ммоль), Х-р1о8 (140 мг, 0,294 ммоль), К2СО3 (500 мг, 3,62 ммоль) и Рб2(бЬа)3 (121 мг, 0,132 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере азота. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е136 (67,1 мг, 14% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 398 [М+Н]+. !К=3,50 мин. (ЖХМС условие 3). 1Н ЯМР (300 МГц, МЕТАНОЛ-б4) : δ 7,63 (с, 1Н), 6,76 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 6,27 (д, 1=3,6 Гц, 1Н), 4,73-4,56 (м, 4Н), 4,48 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,34-4,27 (м, 1Н), 3,61-3,53 (м, 1Н), 2,89-2,81 (м, 2Н), 2,30-2,23 (м, 1Н), 2,25 (с, 3Н), 2,03-1,77 (м, 4Н), 1,40 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 137. 4-Этокси-^(5-метил-1-( 1-метил-3 -морфолиноциклобутил)-1Н-пиразол-4-ил)-7Нпирроло [2,3-б] пиримидин-2 -амин (Е137)

К раствору Ό304 (440 мг, 1,285 ммоль), О1РЕА (0,673 мл, 3,86 ммоль) в ЭСМ (15 мл) добавляли М8- 135 029774

С1 (0,120 мл, 1,542 ммоль) при 0°С. Полученную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин. Добавляли воду и органическую фазу сушили и концентрировали. Остаток растворяли в ЭМР (10 мл), добавляли карбонат калия (887 мг, 6,42 ммоль) и морфолин (2,238 мл, 25,7 ммоль). Смесь подвергали микроволновому облучению при 150°С в течение 1 ч. После фильтрования фильтрат очищали при помощи МОАР с получением указанного в заголовке соединения Е137 (10 мг, 0,024 ммоль, 1,892% выход) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 412 [М+Н] + . !К=2,060 мин. (ЖХМС условие 1). 1Н ЯМР (300 МГц, ОМ8О-б5) : δ 11,18 (шир.с, 1Н), 7,97 (шир.с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 6,86 (шир.с, 1Н), 6,21 (шир.с, 1Н), 4,44 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 3,56 (шир.с, 4Н), 2,74 (т, 1=7,2 Гц, 1Н), 2,38-2,48 (м, 4Н), 2,27 (шир.с, 4Н), 2,14 (с, 3Н), 1,47 (с, 3Н), 1,36 (т, 1=6,4 Гц, 3Н).

Пример 138. Энантиомер 1: (4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил)-[1-(3-фтор-3-метил-1оксетан-3 -ил-пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]-амин (Е138)

К раствору Ό313 (230 мг, 0,86 ммоль), Ό1 (254 мг, 1,29 ммоль) и К2СО3 (356 мг, 2,58 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли Х-рЬок (82 мг, 0,172 ммоль), с последующим добавлением Рб2(бЬа)3 (79 мг, 0,086 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое \\лк очищали препаративной ВЭЖХ с получением указанного в заголовке соединения Е138 (12,9 мг, выход 5%, 100% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 430 [М+Н]+. !К=3,361 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: !К=5,756 мин. (СЫга1рак ОЭ-Н 5 мкм 4,6х250 мм, Фаза: Нех:Е!ОН=70/30, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т: 30) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 9, 09 ( к, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 6,64 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,19 (с, 1Н), 4,68-4,57 (м, 4Н), 4,47 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 4,21-4,12 (м, 1Н), 3,66-3,57 (м, 1Н), 2,93-2,89 (м, 1Н), 2,81-2,78 (м, 1Н), 2,67-2,55 (м, 1Н), 2,24 (к, 3Н), 2,20-1,96 (м, 3Н), 1,44 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,35 (д, 1=23,7 Гц, 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) : δ -142,8.

Пример 139. Энантиомер 2: (4-этокси-7Н-пирроло[2,3-б]пиримидин-2-ил)-[1-(3-фтор-3-метил-1оксетан-3-ил-пиперидин-4-ил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]амин (Е139)

К смеси Ό314 (240 мг, 0,90 ммоль), Ό1 (266 мг, 1,35 ммоль) и К2СО3 (372 мг, 2,7 ммоль) в диоксане (30 мл) добавляли Х-рЬок (86,0 мг, 0,18 ммоль), с последующим добавлением Рб2(бЬа)3 (83 мг, 0,090 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь фильтровали и концентрировали в вакууме с получением желтого масла, которое очищали колоночной хроматографией на силикагеле (ОСМ:МеОН=10:1) и препаративной ВЭЖХ, с получением указанного в заголовке соединения Е139 (21,8 мг, выход 6%, 100% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 430 [М+Н]+. !К=0,892 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: !К=7,305 мин. (СЫга1рак ОЭ-Н 5 мкм 4,6х250 мм, Фаза: Нех:Е!ОН=70/30, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т: 30) Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 9,08 (с, 1Н), 7,76 (с, 1Н), 6,62 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 6,11 (с, 1Н), 4,70-4,51 (м, 4Н), 4,47 (кв., 1=6,9 Гц, 2Н), 4,20-4,11 (м, 1Н), 3,65-3,58 (м, 1Н), 2,94-2,88 (м, 1Н), 2,80-2,75 (м, 1Н), 2,66-2,53 (м, 1Н), 2,24 ( к, 3Н), 2,20-1,97 (м, 3Н), 1,44 (т, 1=6,9 Гц, 3Н), 1,35 (д, 1=23,1 Гц 3Н). 19Р ЯМР (376 МГц, СИСЬ) : δ -142,8 (с, 1Р).

Пример 140. (±)-Ы-(5-хлор-1-(4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Нпирроло [2,3-б]пиримидин-2-амин (Е140)

К раствору Ό320 (70 мг, 0,27 ммоль) в диоксане (15 мл) добавляли Ό1 (106 мг, 0,54 ммоль), Рб2(бЬа)3 (25 мг, 0,027 ммоль), Х-рЬок (26 мг, 0,054 ммоль) и К2СО3 (112 мг, 0,81 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Снова добавляли Ό1 (106 мг, 0,54 ммоль), Рб2(бЬа)3 (25 мг, 0,027 ммоль), Х-ркок (26 мг, 0,054 ммоль) и К2СО3 (112 мг, 0,81 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С в атмосфере Ν2. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали препаративной ТСХ (РЕ:ЕА=1:10) и затем С18 (10-20% СН3СЫ/Н2О) с получением указанного в заголовке Е140 (18 мг, выход 16%) в виде бесцветного масла. ЖХМС: 420 [М+Н]+. !К =3,17 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-б) : δ 8,92 (с, 1Н), 8,23 (с,

- 136 029774

1Н), 6,77 (д, 1= 5,7 Гц, 1Н), 6,41-6,39 (м, 1Н), 5,59 (т, 1=6, 0 Гц, 1Н), 4,73-4,61 (м, 4Н), 4,51 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,05 (дд, 1= 11,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,92 (дт, 1=11,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,65 (т, 1=6,3 Гц, 1Н), 2,89 (д, 1=6,3 Гц, 2Н), 2,64 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, 1=11,4, 3,6 Гц, 1Н), 1,44 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). Альтернативно, Е140 можно также получить следуя процедуре, описанной ниже. К раствору Ό320 (205 мг, 0,79 ммоль) в диоксане (80 мл) добавляли Ό1 (391 мг, 1,99 ммоль), Р62(6Ьа)3 (145 мг, 0,16 ммоль), Х-р1ю5 (150 мг, 0,32 ммоль) и К2СО3 (327 мг, 2,37 ммоль). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при 100°С. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Остаток растворяли в воде (20 мл), ЕА (20 мл) и затем разделяли. Водный слой экстрагировали при помощи ЕА (20 мл х3). Объединенные органические слои промывали насыщенным солевым раствором (20 мл х2), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали при помощи С18 (25-50% СН3СЫ/Н2О) и колоночной хроматографией на силикагеле (РЕ:ЕА=5:1 до 1:10) с получением указанного в заголовке Е140 (149 мг) в виде бесцветного масла.

Пример 141 и 142.

Энантиомер 1: Ы-(5-хлор-1-(4-(оксетан-3-ил)морфолин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-амин (Е141).

Энантиомер 2: Ы-(5-хлор-1 -(4-(оксетан-3 -ил)морфолин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3-6] пиримидин-2-амин (Е142)

Указанные в заголовке соединения Е141 (39,8 мг, выход 19%, 1^=5,885 мин, 100% эи) и Е142 (31,5 мг, выход 15%, 1в=7,295 мин, 94,1% эи) получали в виде белых твердых веществ путем разделения Е140 (147 мг) с использованием хиральной ВЭЖХ (сЫга1рак 1С 5 мкм 4,6х250 мм, фаза: МеОН:ЕЮН=50:50, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т= 30°С). Е141: ЖХМС: 420 [М+Н]+. 1^=3,729 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: Ц =5,89 мин. (СЫга1рак 1С 5 мкм 4,6х250 мм, фаза: МеОН:ЕЮН=50:50, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т= 30°С).

Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,71 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 6,76 (дд, 1 =3,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 1 =3,6, 2,4 Гц,1Н), 6,34 (с, 1Н), 5,59 (т, 1 =6,0 Гц, 1Н), 4,734,61 (м, 4Н), 4,51 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,05 (дд, 1=11,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,92 (дт, 1=11,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,69-3,61 (м, 1Н), 2,90 (д, 1=6,6 Гц, 2Н), 2,64 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, 1=11,4, 3,6 Гц, 1Н), 1,45 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). [а]п=+59,5° (Концентрациям, 447 г/100 мл, СНС13, Т: 18,5°С). Е142: ЖХМС: 420 [М+Н]+. Ц =3,712 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: Ц =7,29 мин. (СЫга1рак 1С 5 мкм 4,6х250 мм, фаза: МеОН: Е1ОН=50:50, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т= 30°С). Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 9,03 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 6,75 (дд, 1 =3,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,40 (дд, 1=3,6, 2,4 Гц,1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,58 (т, 1 =5,7 Гц, 1Н), 4,73-4,61 (м, 4Н), 4,51 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,05 (дд, 1=11,4, 3,6 Гц, 1Н), 3,92 (дт, 1=11,4, 2,4 Гц, 1Н), 3,69-3,61 (м, 1Н), 2,90 (д, 1=6,9 Гц, 2Н), 2,64 (д, 1=11,4 Гц, 1Н), 2,26 (дт, 1=11,4, 3,6 Гц, 1Н), 1,45 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 143. Энантиомер 1: Ы-(5-хлор-1-(морфолин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-

К раствору Ό365 (90 мг, 0,19 ммоль) в безводном ОСМ (9 мл) добавляли ΖπΒγ2 (224 мг, 0,98 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 7 ч. Реакционную смесь гасили при помощи ЫаНСО3 (20 мл, насыщенный). Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 20 минут, затем экстрагировали при помощи ОСМ (6х15 мл). Объединенные органические слои сушили над безводным Ыа28О4, фильтровали и концентрировали. Остаток очищали на С18 (20-30% СН3СЫ/Н2О) с получением указанного в заголовке соединения Е143 (53 мг, выход 75%, 92,2% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 3 64 [М+Н]+. 1к=3,52 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: 1в=6,15 мин. (СЫга1рак 1С 5 мкм 4,6х250 мм, фаза: Нех:ЕЮН=60:40, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т= 30°С) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6): δ 8,67 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 6,80 (дд, 1=3,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1=3,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,50 (дд, 1=5,6, 3,6 Гц, 1Н), 4,53 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 3,72-3,60 (м, 2Н), 3,27 (дд, 1=13,2, 3,6 Гц, 1Н), 2,99 (т, 1=4,8 Гц, 2Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 144. Энантиомер 2: Ы-(5-хлор-1-(морфолин-2-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3-6]пиримидин-2-амин (Е144)

- 137 029774

К раствору Ό366 (180 мг, 0,388 ммоль) в безводном ОСМ (20 мл) добавляли ΖηΒΓ2 (530мг, 2,356 ммоль). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 9 ч. Реакционную смесь гасили при помощи NаНСО3 (50 мл, насыщенный) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали при помощи ОСМ (30 млх3). Объединенные органические слои сушили над безводным №2§О4, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали на С18 (20-30% СН3С№Ц2О) с получением указанного в заголовке соединения Е144 (105 мг, выход 74%, 100% эи) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 364 [М+Н]+. (<=3,52 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: (<=11,59 мин. (СЫга1рак 1С 5 мкм 4,6х250 мм, фаза: Нех:Е(ОН=60:40, скорость потока: 1,0 мл/мин, длина волны: 230 нм, Т= 30°С). Абсолютную стереохимию не определяли. !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-6) : δ 8,78 (с, 1Н), 8,25 (с, 1Н), 6,79 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,42 (д, 1=3,2 Гц, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 5,50 (дд, 1= 5,6, 3,6 Гц, 1Н), 4,53 (кв., 1= 7,2 Гц, 2Н), 3,84-3,79 (м, 1Н), 3,72-3,60 (м, 2Н), 3,27 (дд, 1=13,2, 3,6 Гц, 1Н), 2,99 (т, 1= 4,8 Гц, 2Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

Пример 145. (±)-транс-^(5-Хлор-1-(2,2-дифтор-5-морфолиноциклогексил)-1Н-пиразол-4-ил)-4этокси-7Н -пирроло [2,3-6] пиримидин-2 -амин (Е145)

К раствору Ό329 (130 мг, 0,405 ммоль) в изобутаноле (10 мл) добавляли К2СО3 (280 мг, 2,026 ммоль), Ρ626Ьа3 (37,1 мг, 0,041 ммоль), Ό1 (96 мг, 0,486 ммоль) и Х-рЬо8 (38,6 мг, 0,081 ммоль). Реакционную смесь подвергали микроволновому нагреву до 110°С в течение 1 часа. После фильтрования фильтрат концентрировали и очищали при помощи МОА? с получением указанного в заголовке соединения Е145 (31 мг, 0,052 ммоль, 12,84% выход). ЖХМС: 482 [М+Н]+. (<=2,472 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400 МГц, 1)\1§О-с1,) : δ 11,30 (шир.с, 1Н), 8,22 (с, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 6,92 (дд, 1=2,32, 3,30 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 1=1,83, 3,30 Гц, 1Н), 4,76-4,96 (м, 1Н), 4,44 (кв., 1=6,85 Гц, 2Н), 3,58 (т, 1=4,28 Гц, 4Н), 2,84 (т, 1=11,62 Гц, 1Н), 2,52-2,59 (м, 4Н), 2,31-2,44 (м, 1Н), 1,98-2,24 (м, 3Н), 1,89 (д, 1=13,45 Гц, 1Н), 1,44-1,62 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=6,97 Гц, 3Н).

Пример 146. (±)-цис-^(5-хлор-1-(2,2-дифтор-5-морфолиноциклогексил)-1Н- пиразол-4-ил)-4этокси-7Н -пирроло [2,3-6] пиримидин -2-амин (Е146)

К раствору Ό331 (160 мг, 0,499 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляли К2СО3 (345 мг, 2,494 ммоль), Ρ626Ьа3 (45,7 мг, 0,050 ммоль), Ό1 (99 мг, 0,499 ммоль), Х-рЬо8 (47,6 мг, 0,100 ммоль). Реакционную смесь нагревали до температуры кипения с обратным холодильником в течение 1 ч. После фильтрования фильтрат концентрировали и очищали при помощи М^АΡ с получением указанного в заголовке соединения Ό146 (7 мг, 0,015 ммоль, 2,91% выход). ЖХМС: 482 [М+Н]+. (<=2,731 мин. (ЖХМС условие 1). !Н ЯМР (400 МГц, 1)\1§О-с1,) : δ 11,30 (шир.с, 1Н), 8,26 (с, 1Н), 7,92 (с, 1Н), 6,92 (дд, 1=2,32, 3,30 Гц, 1Н), 6,24 (дд, 1=1,96, 3,42 Гц, 1Н), 4,82-4,99 (м, 1Н), 4,44 (кв., 1=7,01 Гц, 2Н), 3,63 (т, 1=4,03 Гц, 4Н), 2,66 (шир.с, 1Н), 2,44 (шир.с, 4Н), 2,37 (д, 1=11,49 Гц, 1Н), 1,99-2,30 (м, 4Н), 1,60-1,76 (м, 1Н), 1,35 (т, 1=6,97 Гц, 3Н).

Пример 147 и 148.

Энантиомер 1: транс-^(5-хлор-1-(2,2-дифтор-5-морфолиноциклогексил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3 -6] пиримидин-2-амин (Е147).

Энантиомер 2: транс-^(5-хлор-1-(2,2-дифтор-5-морфолиноциклогексил)-1Н-пиразол-4-ил)-4этокси-7Н-пирроло[2,3-6]пиримидин-2-амин (Е148)

Указанные в заголовке соединения Е147 (36 мг, выход 18%, 100% эи) и Е148 (33 мг, выход 17%, 98,7% эи) получали в виде белых твердых веществ путем разделения Е145 (198 мг, 0,410 ммоль) с использованием хиральной препаративной ВЭЖХ и препаративной ТСХ (СН2С12 :метанол=12:1). Е147:

- 138 029774

ЖХМС: 482 [М+Н]+. !К=3,608 мин. (ЖХМС условие 3). Хиральная ВЭЖХ: !К=6,636 мин. (Условия хирального разделения: 1С колонка: 5 мкм, 4,6х250 мм, Фаза: Нех:Е!ОН=60:40, скорость потока: 1 мл/мин, 230 нм) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,68 (с, 1Н), 8,27 (с, 1Н), 6,79 (с, 1Н), 6,42 (с, 1Н), 6,35 (с, 1Н), 4,59-4,47 (м, 3Н), 3,74-3,71 (м, 4Н), 2,75-2,57 (м, 6Н), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,24-2,16 (м, 1Н), 2,03-1,77 (м, 3Н), 1,45 (т, 1=6,9 Гц, 3Н); 19Е ЯМР (376 МГц, СБС13) : δ -102,74, -103,37, -115,36, -115,99. Е148: ЖХМС: 482 [М+Н]+. !К=4,067 мин. (ЖХМС условие 3).

Хиральная ВЭЖХ: !К=7,961 мин. (Условия хирального разделения: 1С колонка: 5 мкм, 4,6х250 мм, Фаза: Нех:Е!ОН=60:40, скорость потока: 1 мл/мин, 230 нм) Абсолютную стереохимию не определяли. 1Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,39 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 6,83-6,81 (м, 1Н), 6,44-6,42 (м, 1Н), 6,33 (с, 1Н), 4,57-4,51 (м, 3Н), 3,74-3,71 (м, 4Н), 2,71-2,64 (м, 6Н), 2,38-2,31 (м, 1Н), 2,24-2,17 (м, 1Н), 2,03-1,74 (м, 3Н), 1,45 (т, 1=7,2 Гц, 3Н); 19Е ЯМР (376 МГц, СБС13) : δ -102,74, -103,37, -115,39, -116,02.

Пример 149. ^(5-Хлор-1-(4-морфолиноциклогексил)-1Н- пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло[2,3й] пиримидин-2-амин (Е149)

Раствор Ό1 (168 мг, 0,852 ммоль), Ό336 (202,1 мг, 0,710 ммоль), Х-рЬоз (67,7 мг, 0,142 ммоль), К2СО3 (490 мг, 3,55 ммоль) и Рй2(йЬа)3 (65,0 мг, 0,071 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) перемешивали при 120°С в течение 5 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой (20 мл). Затем смесь экстрагировали при помощи ЕА (10 млх3). Объединенную органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали. Неочищенное вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (МеОН/БСМ: 0 до 15%) и затем при помощи МБАР (основание) с получением указанного в заголовке соединения Е149 (8,6 мг, 0,019 ммоль, 2,72% выход). ЖХМС: 44 6[М+Н]+. !К=2,446 мин. (ЖХМС условие 1) !Н ЯМР (400 МГц, БМ8О-й5) : δ 11,28 (шир.с, 1Н), 8,12 (с, 1Н), 7,79 (с, 1Н), 6,90 (шир.с, 1Н), 6,24 (шир.с, 1Н), 4,44 (кв., 1=7,01 Гц, 2Н), 4,34 (шир.с, 1Н), 3,62 (шир.с, 4Н), 2,41 (шир.с, 4Н), 1,98-2,21 (м, 5Н), 1,46-1,68 (м, 4Н), 1,35 (т, 1=7,09 Гц, 3Н).

Пример 150. ^(5-Хлор-1 -((3 8,58)-5-фтор-1 -(оксетан-3 -ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4этокси-7Н-пирроло [2,3-й]пиримидин-2-амин (Е150)

К раствору Б349 (60 мг, 0,22 ммоль), Б1 (51 мг, 0,263 ммоль), Х-рЬоз (15 мг, 0,033 ммоль) и К2СО3 (181 мг, 1,30 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли Рй2(йЬа)3 (20 мг, 0,022 ммоль) в атмосфере Ν2. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 115°С. Смесь затем фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АС№ЩО=35-55%) с получением указанного в заголовке соединения Б150 (9,5 мг, 11%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 436 [М+Н]+. !К=4,233 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й) : δ 8,47 (с, 1Н), 8,17 (с, 1Н), 6,80 (дд, 1=3,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,42 (дд, 1=3,2, 2,4 Гц, 1Н), 6,28 (с, 1Н), 4,88-4,81 (м, 0,5Н), 4,75-4,55 (м, 7,5Н), 3,70-3,63 (м, 1Н), 3,15-3,12 (м, 1Н), 2,88-2,85 (м, 1Н), 2,57-2,53 (м, 1Н), 2,35 (м, 2Н), 2,05 (т, 1=10,8 Гц, 1Н), 2,26-2,20 (м, 1Н), 2,08-2,00 (м, 1Н), 1,46 (т, 1=7,2 Гц, 3Н). 19Е ЯМР (386 МГц, СБС13) : δ -183,4.

Пример 151. ^(5-Хлор-1-((3К,58)-5-фтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-3-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин (Е151)

К раствору Б363 (230 мг, 0,839 ммоль), Б1 (249 мг, 1,26 ммоль), Х-рЬоз (120 мг, 0,252 ммоль) и К2СО3 (463 мг, 3,36 ммоль) в диоксане (10 мл) добавляли Рй2(йЬа)3 (155 мг, 0,168 ммоль) в атмосфере азота. Реакционную смесь перемешивали при 115°С в течение 4 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали. Неочищенное вещество очищали на колонке С18 (АС№ЩО=35-50%) с получением указанного в заголовке соединения Е151 (94 мг, 26%) в виде белого твердого вещества. ЖХМС: 436 [М+Н]+. !К=3,937 мин. (ЖХМС условие 3). !Н ЯМР (400 МГц, ХЛОРОФОРМ-й): δ 11,28 (с, 1Н), 8,23 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 6,90 (дд, 1=3,2, 2,0 Гц, 1Н), 6,23 (дд, 1=3,2, 2,0 Гц, 1Н), 5,13-5,01 (м, 1Н), 4,67-4,61 (м, 1Н), 4,54 (кв., 1=7,2 Гц, 2Н), 4,48-4,40 (м, 4Н), 3,63-3,57 (м, 1Н), 3,01-2,87 (м, 2Н), 2,34-2,13 (м, 4Н), 1,35 (т, 1=7,2 Гц, 3Н).

- 139 029774

Р. Биологические данные.

Как указано выше, соединения по настоящему изобретению представляют собой ингибиторы РККК2 киназы и являются полезными в лечении заболеваний, опосредованных РККК2. Биологические активности соединений по настоящему изобретению можно определить с использованием любого подходящего анализа для определения активности представляющего интерес соединения в качестве ингибитора РККК2 киназы, а также моделей ткани и ίη νίνο моделей.

Получение 6Нй-Теу-1.К1П<2 (1326-2527)

ЬККК2 кДНК, кодирующую остатки 1326-2527, получали от ЭнгЛсс ишуегкйу (описана в М. 1а1ее1 с1 а1., 2007, Вюсйет 1, 405: 407-417). Этот генный фрагмент субклонировали в ρΡΒ-НТЬ (ΙηνίΐΓο^βη) с использованием сайтов рестрикции ВатН1 и ΝοΐΙ. ЬККК2 плазмиду рекомбинировали в бакуловирусный геном в соответствии с протоколом ВАС-Ю-ВАС, описанным 1пуйгодсп. Трансфекцию в клетки насекомых δροάορίοπ-ι ΓπίβίροΓάα (ЗГ9) осуществляли с использованием СсПГссПп (ΙηνίίΓο^οη). в соответствии с протоколом изготовителя для создания Р1 и Р2 бакуловирусных штаммов.

Клетки ЗГ9 выращивали в питательной среде НуС^е ЗРХ (ТНсгию Заеййгс) при 27°С, 80 об/мин во встряхиваемой колбе до объема, достаточного для инокуляции биореактора. Клетки выращивали в имеющем рабочий объем 20 л биореакторе \Уауе (ОЕ НеаНйсаге) при 27°С, 50% растворенного кислорода и скорости перемешивания 22 вращения в минуту, с углом вращения 10°, потоком воздуха 200 мл/мин., при концентрации клеток приблизительно 6хе6 клеток/мл. Клетки инфицировали Р2 Бакуловирусом при множественности заражения (МО1) равной 3. Культивирование продолжали в течение 48часовой фазы экспрессии. Инфицированные клетки удаляли из питательной среды путем центрифугирования при 2500 д с использованием центрифуги 3ογυ;·ι11 КС 3С Ρ1ιικ при 2500 д в течение 20 мин. Клеточную массу немедленно замораживали и затем поставляли для очистки.

260 г клеточного осадка после центрифугирования оставляли оттаивать в водяной бане при 27°С с 800 мл лизисного буфера /буфера А (50 мм Тпк-НС1 ρΗ 8,5, 300 мМ №С1, 1 мм ЭТТ. 10% глицерина, 1 мл/л полного коктейля ингибиторов протеаз и бензоназы саШюсйет (50 мкл/800 мл)), затем гомогенизировали на льду с использованием 20 ударов на 100 мл. Суспензию помещали в лед и обрабатывали ультразвуком при 50% амплитуде в течение 3 минут с 10-сек циклами включения/выключения с использованием 3/4" датчика. Суспензию затем центрифугировали при 100000 д в течение 90 минут при 4°С.

Лизат (700 мл) декантировали из нерастворимого клеточного осадка и осуществляли контактирование в течение 3 ч при 4°С с 10 мл Шк-связывающей Νί NТА смолой до окончания смешивания. Смолу выделяли путем центрифугирования, 3000д, 5 минут при 4°С и вносили в ХК16 колонку. Колонку затем промывали 10 колоночными объемами буфера А, 10 колоночными объемами буфера В (буфер А+1М ΝηΟΊ) и 10 колоночными объемами буфера С (буфер А+20 мМ имидазола). Колонку затем элюировали 15 колоночными объемами буфера И (буфер А + 300 мМ имидазола), собирая 2 мл фракций. Все промывки и элюирование осуществляли при 4 мл/мин.

Фракции, идентифицированные при помощи ЗЭЗ^АОЕ как содержащие белок, представляющий интерес, собирали и загружали непосредственно на 320 мл ЗЕС З^еМех 200ρд колонку, которую уравновешивали буфером Е (50 мМ Тпк-НС1 ρΗ 8,5, 300 мМ №С1, 10% глицерина, 1 мМ ЭТТ). Колонку загружали и элюировали 1,2 колоночными объемами буфера Е при 2 мл/мин, собирая 2 мл фракций.

Фракции, идентифицированные ЗОЗЛАОБ, как содержащие белок, представляющий интерес, испытывали на активность.

Получение биотин-удлиненного ЬККК-тида

Осуществляли сборку пептида (биотин-РЕОРОКУ1<ТЕР01Р0ОУТ1<0Р-ОН) в 0,2 мМ масштабе с использованием РМОС твердофазного пептидного синтеза на АСТ 357 ΜΡ3 автоматическом пептидном синтезаторе. Полученный неочищенный пептид отщепляли от смолы с использованием 95:2,5:2,5 смеси трифторуксусной кислоты: триизопропилсилана:воды. Неочищенный отщепленный пептид очищали обращенно-фазовой ВЭЖХ, элюируя с 5-35% градиентом 0,1% трифторуксусной кислоты/ацетонитрил в 0,1% трифторуксусной кислоте/вода.

Получение ЬККК-тида для ингибирования ЬККК2, масс-спектрометрический анализ

'ЬКККТ-тид' пептид Н-КЬОКИКУКТЬКрГОЧ-ОН синтезировали следующим образом. Сборку защищенного пептида осуществляли на твердофазном синтезаторе с использованием предварительно нагруженной смолы Ванга и с использованием стандартных протоколов Ртοс синтеза. Неочищенный пептид получали путем отщепления от смолы с использованием смеси трифторуксусной кислоты (ТРА), триизопропилсилана и воды (95:2,5:2,5) в течение 3 часов при комнатной температуре и затем очищали на С18 колонке с обращенной фазой с использованием градиента 0,1%ТРА-забуференной воды/ацетонитрила. Полученные фраккции анализировали, и фракции, которые имели чистоту >95% по данным аналитической ВЭЖХ и демонстрировали тредуемую молекулярную массу (ММ) (по данным МАЬИИОР масс-спектроскопии), собирали и лиофилизировали. Конечное вещество анализировали при помощи ВЭЖХ и МАЬИИОР масс-спектроскопии.

ТК-ГКЕТ анализ с использованием пептидного субстрата рекомбинантного ЬККК2 фермента

Этот анализ ингибирования РККК2 основан на детекции фосфорилирования пептида 'удлиненный

- 140 029ΊΊ4

ЬКККТ-тид' (биотин-КЬСКОКУКТЪКрГОЦСЭТКрК-ОН) с использованием анализа методом резонансного переноса энергии флуоресценции с разрешением по времени (ТК-РКЕТ). Использовали хелатное соединение антитела, меченного европием, в качестве донора \У-1024 (Ей) и Стрептавидин-8игеНдЫ АРС в качестве акцептора (АРС). Когда они находятся в непосредственной близости, возбуждение Ей при 330 нм приводит к переносу энергии к АРС с эмиссией света при 665 нм.

Протокол анализа

1. 10 мМ испытываемого соединения растворяли в 100% ЭМ8О и осуществляли серийные разведения 1 в 4. 100 нл затем добавляли в имеющий малый объем 384-луночный черный планшет, за исключением колонок 6 и 18. 100 нл ЭМ8О добавляли в колонки 6 и 18 в качестве контрольных лунок. Лимитирующие разведения давали наивысшую конечную концентрацию испытываемого соединения 166,67 мкМ.

2. 3 мкл 'раствора фермента', содержащего 120 нМ очищенного рекомбинантного 6НI8-Теν-^ККΚ2 (132 6-2527) в буфере для анализа (50 мМ Нерек (рН 7,2), 10 мМ МдС12, 150 мМ №С1, 5% глицерина, 0,0025% 1п1он Х-100 и 1 мМ ЭТТ) добавляли во все лунки, за исключением колонки 18, с использованием МЫШгор СотЫ диспенсера, получая конечную анализируемую концентрацию 60 нМ ЬККК2 фермента. 3 мкл буфера для анализа только добавляли в колонку 18 с использованием Ми1^гор СотЫ диспенсера в качестве контроля 100% ингибирования, без фермента. Колонка 6 (фермент плюс ЭМ8О) давала 0% ингибирования. Испытываемые планшеты затем инкубировали в течение 30 мин при комнатной температуре.

3. 3 мкл 'раствора субстрата', содержащего 2 мкМ Биотин-удлиненного ЬККК-тидного пептидного субстрата и 20 мкМ АТФ добавляли во все лунки планшета с использованием МЫШгор СотЫ диспенсера, получая конечную анализируемую концентрацию 1 мкМ Биотин-удлиненного ЬККК-тида и 10 мкМ АТФ. Испытываемые планшеты затем инкубировали в течение 2 часов при комнатной температуре. (Инкубация может варьироваться в зависимости от скорости и линейности реакции с различными партиями фермента).

4. 6 мкл 'раствора для детекции', содержащего 200 нМ стрептавидина 8игеЫдЫ® ΛΡС, 2 нМ Еи\У1024 меченного анти-кроличьего ЦС антитела и 1:500 разведения Фосфо-Эзрин (ТЫ567)/Радиксин (ТЫ564)/Моезин (ТЫ558) Поликлонального Антитела в 'стоп' буфере для анализа (50 мМ Нерек (рН 7,2), 60 мМ БЭТА, 10 мМ МдС12, 150 мМ №С1, 5% глицерина и 0,0025% 1п1он X), добавляли во все лунки планшета с использованием МЫШгор СотЫ диспенсера. Испытываемые планшеты затем инкубировали еще в течение 2 ч при комнатной температуре и затем считывали на подходящем планшет-ридере (Возбуждение 330 нм, эмиссия 620 нм (Ей) и 665 нм (АРС)). Данные анализировали с использованием АсЩПуВаке программы (ГОВ8). Разведения и концентрации реагентов определяли от партии к партии.

Масс-спектрометрический анализ ингибирования ЬККК2

Этот анализ ингибирования богатой лейцином повторной киназы 2 (ЬККК2) основан на непосредственном измерении пептида 'ЬККК-тида' (ЬККК-тид: КЬСКЭКУКТ'хЬКрГОЦ (Н-КЬСКОКУКТЬ КЦГКЦ-ОН использовали для этого скрининга)) и фосфорилированного 'ЬККК-тида' с использованием высокопроизводительного Каρ^άР^^е масс-спектрометрического анализа. Ингибиторы были определены как соединения, которые снижают конверсию ЬККК-тида в Фосфо-ЬККК-тид.

Протокол анализа

1. 10 мМ испытываемого соединения растворяли в 100% ЭМ8О и осуществляли серийные разведения 1 в 4. 100 нл этого серийного разведения затем добавляли в 384-луночный полипропиленовый планшет с ν-образным дном, за исключением колонок 6 и 18. 100 нл ЭМ8О добавляли в колонки 6 и 18 в качестве контрольных лунок. Лимитирующие разведения давали конечную анализируемую концентрацию испытываемого соединения 166,67 мкМ.

2. 5 мкл 'раствора фермента', содержащего 120 нМ очищенного рекомбинантного 6НI8-Теν-^ККΚ2 (1326-2527) в буфер для анализа (50 мМ Нерек (рН 7,2), 10 мМ МдС12, 150 мМ №С1, 5% глицерина, 0,0025% 1п1оп Х-100 и 1 мМ ЭТТ) добавляли во все лунки, за исключением колонки 18, с использованием МЫШгор СотЫ диспенсера, получая конечную анализируемую концентрацию 60 нМ ЬККК2 фермента. 5 мкл буфера для анализа добавляли с использованием Ми1^гор СотЫ диспенсера только в колонку 18 в качестве контроля 100% ингибирования, колонка 6 (фермент плюс ЭМ8О) давала 0% ингибирования. Испытываемые планшеты затем инкубировали в течение 30 минут при комнатной температуре.

3. 5 мкл 'раствора субстрата', содержащего 50 мкМ ЬККК-тид пептидного субстрата и 40 мкМ АТФ, добавляли во все лунки планшета с использованием Ми1Шгор СотЫ диспенсера, получая конечную анализируемую концентрацию 25 мкм ЬККК-тида и 20 мкМ АТФ. Испытываемые планшеты затем инкубировали в течение 1 ч при комнатной температуре. (Инкубация может варьироваться в зависимости от скорости и линейности реакции с различными партиями фермента).

4. 50 мкл 1% муравьиной кислоты в химически чистой воде добавляли во все лунки для гашения реакции и планшеты центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин. Испытываемые планшеты затем анализировали на высокопроизводительной АдйеЫ Каρ^άР^^е твердофазной экстракционной системе, объединенной с АВ 8Ыех АΡI 4000 тройным квадрупольным масс-спектрометром со следующими

- 141 029774

установочными параметрами:

Разведения и концентрации реагентов определяли от партии к партии

Кар16Р1ге установочные параметры:

величина сдвига=2 мм, аспирация=500 мс, время загрузки=3000 мсек, время элюирования=3000 мсек, повторное уравновешивание=500 мс;

скорости потоков: насос 1=1,5 мл/мин, насос 2 1,25 мл/мин насос 3=0,8 мл/мин.

Установочные параметры масс-спектрометра:

детекция ЬККК-тида: 01 масса 644,8 Да, 03 масса 638,8, потенциал декластеризации 76 В, энергия столкновений 37 В, СХР 34 В;

детекция Фосфо-ЬККК-тида: 01 масса 671,4 Да, 03 масса 638,8, потенциал декластеризации 76 В, энергия столкновений 37 В, СХР 34 В.

Использовали С4 картридж и следующие подвижные буферы: А (водный) 0,1% раствор муравьиной кислоты в воде, В (органический) 0,1% раствор муравьиной кислоты, 80% ацетонитрила, 20% воды.

5. Данные анализировали с использованием программы Λсι^ν^ιуΒаδе (ГОВ8).

Процент конверсии из ЬККК-тида в Фосфо-ЬККК-тид рассчитывали с использованием следующей формулы:

%конверсии=(площадь пика Фосфо-ЬККК-тидного продукта/(площадь пика Фосфо-ЬККК-тидного продукта + площадь пика ЬККК-тидного субстрата))х100.

А1рЬа8сгееп анализ рекомбинантного клеточного ЬККК2

Для определения активности соединений против киназнной активности ЬККК2 в клетках наблюдаемую ЬККК2 киназа-зависимую модуляцию ЬККК2 8ег 935 фосфорилирования (Ό/атко е! а1., 2010, ВюсЬет. ΐ. 430: 405-413) использовали для разработки количественного, с использованием 384луночных планшетов, иммуноанализа ЬККК2 8ег935 фосфорилирования в клеточной линии нейробластомы человека 8Н-8У5У, сконструированной для гиперэкспрессии рекомбинантного полноразмерного ЬККК2 белка.

ВасМат вирус, экспрессирующий полноразмерный рекомбинантный ЬККК2, приобретали у компании 1п\Ьгодеп и амплифицировали путем инокуляции 8Р-9 клеток при МО1 0,3 в течение 4-5 дней в 8ί900 III 8РМ среде, дополненной 3% фетальной бычьей сывороткой. Инфицированные клеточные культуры затем центрифугировали при 2000 д в течение 20 мин, титр вируса в супернатанте определяли при помощи анализа бляшкообразования с использованием анти-др64 и хранили при 4°С.

Аффинно-очищенное анти-фосфо ЬККК2 8ег935 овечье поликлональное антитело (Ό/атко е! а1., 2010, ВюсЬет. I. 430: 405-413) биотинилировали стандартными методами (РегкшЕ1тег). Анти-ЬККК2 кроличье поликлональное антитело приобретали у Вю1одюаК Набор Λ1рЬа8с^ееη Рго1еш Α 1дС

КЬ (включающий акцепторные и донорные шарики) приобретали у Регкт Е1тег.

8Н-8У5У клетки выращивали в ОМЕМ/Р12 среде с 10% диализированной фетальной бычьей сывороткой и собирали путем обработки 0,5% трипсин-ΕΌΤΑ в течение 5 мин при 37°С, с последующим центрифугированием при 1000 об/мин в течение 4 минут. Полученный в результате центрифугирования клеточный осадок ресуспендировали в ОрЬ-МЕМ среде с низким содержанием сыворотки (1пуЬгодеп) при 200000 клеток/мл и смешивали с ВасМат ЬККК2 вирусом при МО1=50. 50 мкл растворов клеток затем добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета и инкубировали при 37°С 5% СО2 в течение 24 ч.

Серийные разведения испытываемых соединений получали в ОрЬ-МЕМ среде с низким содержанием сыворотки (1пуЬтодеп) и 5,6 мкл переносили из содержащего соединения планшета в планшет для клеточного анализа для достижения наивысшей конечной анализируемой концентрации 10 мкМ. ОМ8О использовали в некоторых лунках в качестве контроля. Клетки инкубировали при 37°С 5% СО2 в течение 60 мин. Среду затем удаляли и клетки лизировали путем добавления 20 мкл буфера для лизиса клеток (Се11 81дпа1шд ΤесЬηο1οду) и инкубировали при 4°С в течение 20 мин. 10 мкл смеси антитело/акцепторные шарики [(1/1000 биотинилированное-р3935 ЬККК2 антитело, 1/1000 1о!а1-ЬККК2 антитело, 1/100 Акцепторных шариков в Λ1рЬа8с^ееη буфере для детекции (25 мМ Ηереδ (рН 7,4), 0,5% Τ^^ιοη Х-100, 1 мг/мл декстрана 500 и 0,1% Β8Λ) ] затем добавляли в каждую лунку и планшеты инкубировали в течение 2 часов при температуре окружающей среды в темноте. 10 мкл раствора донорных шариков (1/33,3 донорных шариков в Λ1рЬа8с^ееη буфере для детекции) затем добавляли в каждую лунку. После инкубации еще в течение 2 часов при температуре окружающей среды в темноте планшеты считывали на Еп\+юп™ планшет-ридере при эмиссии 520-620 нм с возбуждкением при 680 нм. Кривую доза-ответ получали на основании сигмоидальной модели доза-ответ.

Фармакологические данные

Соединения примеров Е1-Е151 были испытаны в ΤК-РКΕΤ анализе пептидного субстрата рекомбинантного ЬККК2 фермента, а1рЬа8сгееп анализе рекомбинантного клеточного ЬККК2 и/или массспектрометрическом анализе ингибирования ЬККК2. Было обнаружено, что соединения примеров Е1Е151 ингибируют активность ЬККК2 киназы в по меньшей мере одном анализе.

р1С50 значение для каждого соединения либо было указано в по меньшей мере одном эксперименте, либо как среднее значение нескольких экспериментов. Должно быть понятно, что данные, описанные в

- 142 029774

настоящей заявке, могут отклоняться в разумных пределах в зависимости от конкретных условий и процедур, используемых специалистом, осуществляющим эксперименты.

Соединения примеров Е1-Е151 были испытаны в афЫ+сгееп анализе рекомбинантного клеточного ЬККК2 и показали ρΙΟ, >5,0. Соединения примеров Е1, Е3, Е4, Е8-Е11, Е14-Е18, Е21, Е22, Е26-Е31, Е34-Е59, Е62-Е68, Е70, Е73-Е78, Е81-88, Е92-111, Е113-117, Е119-125, Е128, Е130-Е143, Е145-Е146 и Е148-Е151 показали ρΙί\0 >7, 0.

Соединения примеров Е1-Е6, Е9-Е17, Е19, Е21, Е23-Е38, Е40-Е52, Е56, Е62-Е65, Е67, Е68, Е70, Е74, Е78, Е83-Е88 и Е90-97 были испытаны в ТК-РКЕТ анализе пептидного субстрата рекомбинантного ЬККК2 фермента и показали ρΚ/0 >5,0. Соединения примеров Е1-Е4, Е9-Е17, Е19, Е21, Е24, Е28-Е38, Е40-Е52, Е56, Е62-Е65, Е67, Е68, Е70, Е74, Е78, Е83-Е88 и Е90-Е97 показали >7,0.

Соединения примеров Е11, Е31, Е53, Е54, Е58-Е60, Е65, Е74, Е86, Е98, Е100, Е102-109, Е113-121, Е123-Е124, Е127-Е128, Е131, Е134-Е137, Е139 и Е150 были испытаны в масс-спектрометрическом анализе ингибирования ЬККК2 и показали ρΚ\0 >7,0.

Например, ρΙί\0 значения афЫ+сгееп анализа рекомбинантного клеточного ЬККК2 и ТК-РКЕТ анализа пептидного субстрата рекомбинантного ЬККК2 фермента для указанных ниже примеров являются следующими:

Пример № а1рЪа5сгееп анализ рекомбинантного клеточного ЬЕЕК2 (р1С50) ТЕ-ЕЕЕТ анализ пептидного субстрата рекомбинантного ПЕЕК2 фермента (р1С50) ЕЗ 3, 1 7,9 Е14 7,2 7,9 Е37 7, 6 9 Е38 7, 6 9,1 Е40 7,8 8,3 Е41 7,8 8 Е44 7,2 8, 1 Е45 7,7 8 Е52 7,9 8, 1 Е56 7,8 8, 1

Например, ρΙί\0 значения афЫ+сгееп анализа рекомбинантного клеточного ЬККК2 и массспектрометрического анализа ингибирования ЬККК2 для указанных ниже примеров являются следующими:

Пример ы- а1рЪа5сгееп анализ рекомбинантного клеточного ЬКЕК2 (р1С50) Масс-спектрометрический анализ ингибирования ЬККК2 (р1С50) Е86 7, 4 8 Е100 7, 5 8,1 Е104 7,5 8, 1 Е105 7, 6 8,1 Е113 7,6 8 Е117 8, 6 7,9 Е 121 9,2 8 Е123 7 7,9 Е124 9, 1 8 Е 134 8, 3 8, 1 Е141 7,8 8, 1 Е150 7,5 7, 9

- 143 029ΊΊ4

The invention relates to new compounds that inhibit the activity of LKKK2 kinase, to methods for their preparation, to compositions containing such compounds, and to their use for treating or preventing diseases characterized by the activity of LKKK2 kinase, for example Parkinson's disease, Alzheimer's disease and amyotrophic lateral sclerosis ( AB8).

029774 Β1

029774

Related applications

This application claims priority on the basis of the PCT international application number PCT / CN2014 / 000139 filed on January 29, 2014 with the Office of Intellectual Property Protection of the People’s Republic of China, the full content of which is incorporated into this application by reference.

The technical field to which the invention relates.

The present invention relates to new compounds that inhibit the activity of LKKK2 kinase, to methods for their preparation, to compositions containing them and to their use for the treatment of diseases characterized by the activity of LKKK2 kinase, for example, Parkinson's disease, amyotrophic lateral sclerosis (Al8) and Alzheimer's disease.

The level of technology

Parkinson's Disease (ER) is a neurodegenerative disorder characterized by selective degeneration and cell death of dopaminergic neurons in the black matter of the brain. Parkinson's disease is usually considered a sporadic and unknown etiology, but in the past 15 years there has been an important advance in understanding the genetic basis of this disease and the associated pathogenic mechanisms. One important aspect of this advancement is the clarification of the role of the protein BKKK2 (leucine-rich re-kinase 2). A series of missense mutations in the BKK2 gene are strongly associated with the autosomal dominant Parkinson's disease in studies of heredity (see ^ 02006068492 and ^ 02006045392; Τπηίι apb Ratget 2013, Na! Rsh / e! A1., 2013, 1. Ratkshkop Eykeake 3: 85-103). 020198, a mutation in PKCC2 is the most common missense mutation, and is associated with a clinical phenotype that closely resembles the sporadic Parkinson's disease. The BKKK 020198 mutation is also present in approximately 1.5% of cases of sporadic Parkinson's disease (see pkk et al., 2005, banned !, 365: 415-416). In addition to the known pathogenic coding mutations in bccc2, additional cccc2 amino acid coding variants have been identified, which are also associated with the risk of developing Parkinson's disease (see Kokk et al., 2011 Besch! Leopo 10: 898-908). In addition, genome-wide studies (0 / UL8) have identified KKK2 as a locus of susceptibility to Parkinson's disease, and this suggests that KKKK2 may also be related to cases of sporadic Parkinson's disease without mutations that cause amino acid substitutions in the KKK2 protein (see 8a! Ake e! A1., 2009 ia! Ige 0pepeysk 41: 1303-1307; 8ipop-8aps11e / e! A1 2009 ya! Ige opejek 41: 1308-1312)

KKKK2 is a member of the COSO protein family, and all members of this family have five conservative domains common to them. The most typical pathogenic mutation 020198 occurs in the highly conserved kinase domain of LKKK2. This mutation leads to an increase in the activity of the LKK2 kinase in the ui νίΙΐΌ enzyme assays of recombinant LKKK2 proteins (see 1-1e1e1Al., 2007, Vyushesh 1, 405: 307-317) and in the KKK22 proteins purified from the cells isolated from the patient 020198 see E / Ashko E. a1., 2010 Vyuskesh. 1. 430: 405-413). It was also shown that the less frequent BKKK2 pathogenic mutation, which leads to an amino acid substitution on another residue, K1441, increases the activity of the KKK2 kinase by reducing the rate of OTP hydrolysis by the OTP-azn domain of KKK2 (see Oio et al., 2007 Exp Ce11 Q. 313: 3658-3670; \\ ek1 e! A1., 2007 nit. Mo1 ope. 16: 223-232). Therefore, evidence suggests that the KKK2 kinase and OTP activity is important for pathogenesis, and that the KKK2 kinase domain can regulate the general function of KKK2 (see Sookkop, 2010 Ba !. Keou. Leighox 11: 791-797).

There are data showing that increased activity of the LKKK2 kinase is associated with neural toxicity in cell culture models (see 8ιηί11ι е! А1., 2006 Naa! Yeiokaepse 9: 1231-1233) and kinase inhibitor compounds protect against kKK2-mediated cellular death (see Leah! A1., 2010 Na !. Meb. 16: 998-1000).

It was found that induced pluripotent stem cells (1Р8Ск), isolated from patients with ParkKson's disease KKK2 020198, show defects in neuritic processes and increased susceptibility to rotenone, which can be improved either by genetic correction 020198 mutations, or treatment of cells with small inhibitors of activity KKKK2 kinase (see Keshkatb! E! A1., 2013 Ce11 8! Et Ce11 12: 354-367). Increased mitochondrial damage associated with bKKK2 020198 mutation in 18RSk is also blocked by genetic correction of 020198 mutation (see “Easy” et al., 2013 “Itoyu1. E1k. 62: 381-386).

Additional evidence links LKKK2 function and dysfunction with autophagyalisosomalnyh ways (see Map / OSHEDAK, 2013 Rakey 1. 27: 3234-3429). The KKKK2 proteins lead to defects in chaperone-mediated autophagy, which negatively affect the ability of cells to cleave alpha-synuclein (Otopk! Esl. A1., 2013 Naa igee Igoek 16 164-406). In other cell models, it was shown that selective inhibitors of LKKK2 stimulate macroautophagy (see Map / OA et al., 2013 BBA Mo1. Ce11 Kec. 1833: 2900-2910). These data suggest that small molecules that are inhibitors of the activity of LKKK2 kinase may be useful for the treatment of diseases characterized by defects in cellular proteostasis, which are the result of aberrant autopha-1 029774

hygiene / lysosomal degradation pathways, including forms of Parkinson's disease, associated with BOTH mutations (see 8 \\ lp apb 8aipbeg8-Pu11tap 2013 Sigg. Leigo1. Nigoscir Ker. 13: 368), other alfacinucleinopathies, tauopathies, Alzheimer's disease, Alzheimer's disease, 13 Alzheimer's disease, tauzopathies, Alzheimer's disease We have a1., 2010 Aegiodepa. Όίδ. 7: 265-271) and other neurodegenerative diseases (see Νίχοη 2013 Ai1. Meb. 19: 983-997) and Gaucher's disease (see Aegrinae! A1., 2011 Tgepb8. Mo1. Meb. 17: 485-493). In addition, significantly elevated levels of LKKK2 mRNA were also observed in fibroblasts of patients with Niemann-Pick Type C disease (#C) compared to fibroblasts of normal subjects, and this indicates that the aberrant LKK2 function may play a role in lysosomal disorders (see Kebbu et al., 2006 FbO8 Ope 1 (1): E19 God 10.1371 / _) Oita1.rope.0000019 - IrroSp Seto TiPaTiop E1a8e1 81). This observation suggests that HCCA 2 inhibitors may be useful for treatment ΝΡΟ

It was also reported that the RE-associated O20198 mutant form of LKKK2 enhances the phosphorylation of tubulin-associated Tay (see acts above the pathogenic effects of Tai and alpha synuclein (see Tautap8 & Sookkop, 2010, VuE88au8 32: 227-235). In support of this, LKKK2 expression is associated with increased aggregation of the insoluble Tay and increased Tay phosphorylation in the transgenic mouse model (see Wabeu et al., 2013 Ac! And No.L.L. 126: 809-827). It has been reported that overexpression of the RE of the pathogenic mutant protein LKKK2 K1441O causes the symptoms of Parkinson's disease and Tay hyperphosphorylation in transgenic mouse models (see Y, E, A1, 2009, No. 1, No. 8-81: 12: 826-828). Therefore, these data suggest that inhibitors of the kinase catalytic activity of HCCA2 may be useful for the treatment of Taupathia, characterized by hyperphosphorylation of Tay, such as agrirophilic grains disease, Pick's disease, corticobasal degeneration, progressive supranuclear paralysis, and hereditary fronttemporal dementia and parkinsonism, associated strains, associated mothers, and associated mothers. -17) (see Ooebey, M apca 1ake8, K (2005) VusNepisa e! Vyurkuya As! A 1739, 240-250). In addition, PKK2 inhibitors may be useful for treating other diseases characterized by reduced levels of dopamine, such as withdrawal symptoms / recurrence symptoms associated with addiction to excessive drug use (see Kohlmann et al., 2008, Roh. Keck 172: 385).

Other studies have also shown that over-expression of the O20198 mutant form LKKK2 leads to defects in the proliferation and migration of the neuro-progenitor cells of the subvertricular zone (8νΖ) in transgenic mouse models (see Appée et al., 2011 No. igo1. Όίκ. 41: 706-716 ) and reduces the length and branching of neurites in cell culture models (see EasN8e1 e! a1., 2010 Parkshkoshkt & Kelia! eb E18ogbeg8 16: 650-655). Moreover, it has been reported that agents that promote 8νΖ neuroprogenitor cell proliferation and migration also improve the neurological consequences after ischemic injury in models of stroke in rodents (see Ζ1κπι§ е! A1., 2010 1. Grade 8. Cake. 88 : 3275-3281). These data suggest that compounds that inhibit the aberrant activity of LKKK2 may be useful for treatments designed to stimulate the recovery of CNS functions after neuronal damage, such as ischemic stroke, traumatic brain damage, and spinal cord damage.

Mutations in LKKK2, which are clinically associated with the transition from mild cognitive impairment (MS1) to Alzheimer's disease (see AO2007149798), were also identified. These data suggest that inhibitors of the activity of LKKK2 kinase may be useful for the treatment of diseases such as Alzheimer's disease, other dementias and related neurodegenerative disorders.

Aberrant regulation of normal LKKK2 proteins was also observed in some diseased tissues and disease models. The normal mechanisms of translational control of LKKK2 through t1K-205 are of concern in some sporadic OM cases, where significant reductions in T1K-205 levels in brain samples of RE patients coincide with elevated levels of LKK2 protein in these samples (see Silence! A1., (2013 ) Nit.Mo1. Oop. 22: 608-620). Therefore, LKKK2 inhibitors can be used to treat sporadic SEM patients who have elevated levels of normal LKKK2 proteins.

In an experimental model of Parkinson's disease in monkeys, an increase in LKKK2 mRNA is observed, which is correlated with the level of L-dopa induced by dyskinesia (see Niglei, M. 1 e! A1., 2007 Sig. 1. No. nigox 1. 26: 171-177) . This suggests that LKKK2 inhibitors may be useful for alleviating such dyskinesias.

Significantly elevated LKKK2 mRNA levels were reported in muscle biopsy specimens from AG8 patients (see Silence! A1., 2011 Atuo1gorIs LaHell1 8s1gk1k 12: 250-256) It is suggested that elevated levels of activity of a Hccc2 kinase can be a characteristic feature Therefore, these observations suggest that the LKKK2 inhibitor may be useful for the treatment of AB8.

There is also evidence that the activity of the LKKK2 kinase may play a role in mediating microglial pro-inflammatory responses (see My Family, 2012, 1. No. 8 321 16021611). This observation suggests the possible use of LKKK2 inhibitors for the treatment of aberrant neuro-inflammatory mechanisms that contribute to the development of a number of neurodegenerative diseases, including Parkinson's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, HIV-induced

- 2 029774

dementia, amyotrophic lateral sclerosis, ischemic stroke, traumatic brain injury and spinal cord injury. Some evidence also shows that EKKK2 plays a role in regulating the differentiation of the progenitor cells of the ΐη νΐΓΟ neurons (see Myoseuse, I. et al., 2009 Mo1. Leighdeep. 4:25). These data suggest that EKKK2 inhibitors may be useful for obtaining the ΐη νϊΐΓΟ neuron progenitor cells for subsequent therapeutic use in cell therapy of CNS disorders.

Parkinson's patients with the EKKK2 S20198 mutation have been reported to show an increased incidence of non-skin cancers, including cancer of the kidney, breast, lung, prostate, and acute myelogenous leukemia (LML). Since there is evidence showing that 020198 mutation in EKKK2 increases the catalytic activity of EKKK2 kinase domain, small molecules that are EKKK2 inhibitors may be useful for treating cancers, such as kidney, breast cancer, lung cancer, prostate cancer (for example, solid tumors) and blood cancer (see LEM; 8aipiez-Ri11tap e! a1., 2010, Mayor Enogiegz, 25: 2536-2541; 1n2e1Egd ea1., 2012 Leigho 78: 781-786). Amplification and overexpression of EKKK2 in papillary renal and thyroid carcinomas have also been reported, where cooperativity between EKKK2 and MET oncogene can promote the growth and survival of tumor cells (see Loedepda et al., 2011 8 108: 1439-1444.)

Some studies have suggested a genetic association of common LUCK2 variants with susceptibility to ankylosing spondylitis (see Eapou P, e! A1., 2010. Pb8 Oepe!; 6 (12): e1001195; and leprous infection, (see Eapd EK , E. A1. 2009, N Epd1 I May. 361: 2609-18.) These data suggest that EKKK2 inhibitors may be useful for the treatment of ankylosing spondylitis and leprosy infection.

A meta-analysis of three full-genomic scans for Crohn's disease revealed a number of loci associated with the disease, including a locus containing the EKKK2 gene (see Wagge !! e! A.1., 2008, No.! Ige Opeyez, 40: 955962). There is also evidence that EKKK2 is a ΙΕΝ-γ target gene, which may be involved in signaling pathways associated with the pathogenesis of Crohn's disease (see Oagie! Et al., 2010, I. Torton, 185: 5577-5585) . These data suggest that EKKK2 inhibitors may be useful for the treatment of Crohn's disease.

As a target gene-γ, EKKK2 can also play a role in T-cell mechanisms that underlie other diseases of the immune system, such as multiple sclerosis and rheumatoid arthritis. Another potential applicability of EKKK2 inhibitors stems from published data that B lymphocytes form a large population of EKKK2-expressing cells (see Maakasha et al. 2010, BBX 392: 431-435). This suggests that EKKK2 inhibitors may be effective for treating diseases of the immune system for which B-cell depletion is, or may be, effective in diseases such as lymphomas, leukemias, multiple sclerosis (see Cow et al., 2011 I. 1 TYPO1. 230: 109), rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, autoimmune hemolytic anemia, true erythrocyte aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura (ΙΤΡ), Evans syndrome, vasculitis, bullous skin disorders, heart disease. om Devika and inflammatory myopathies (see Epde1 e! a1., 2011 Frgtaeo1. ^ ν. 63: 127-156; Noat e! a1., 2010 I. Symp. Nygotizinar Onaze 12: 91-102).

Summary of Invention

The invention provides, in a first aspect, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

where K 1 is selected from the group consisting of H, C1-3 alkoxyl, C1-3 alkyl and halogen;

K 2 is C1-5 alkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of OH, C ^ alkoxy, halogen, and CN or K 2 is - (SC a Kb) p-Y, where

n is 0, 1 or 2,

in each case, ka and kb are independently H or methyl,

Υ represents:

1) 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1.3 alkyl, halogen, OH, oxetanyl, C1.3 haloalkyl and morpholinyl;

2) C3-6 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl, halogen, OH, oxetanyl, C1-3 haloalkyl, and morpho-3 029774

linil, or

3)

any of which may optionally be substituted with one OH

by group;

K 3 is selected from the group consisting of H, Οι_ 3 alkoxyl, Οι_ 3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and halogen;

K 4 is CH or Ν;

K 5 is H, ΟΝ, or methyl; and

K 6 is selected from the group consisting of Οι_ 3 alkoxy and —O — CH 2 —C 3 _6 cycloalkyl.

In a further aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

In a further aspect, the invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prophylaxis of Parkinson’s disease or Alzheimer's disease.

Detailed Description of the Invention

The above and other aspects of the present invention will now be described in more detail with regard to the descriptions and methodologies presented in this application. It should be clear that the invention may be embodied in various forms, and should not be construed as being limited to the embodiments described in this application. Rather, these embodiments are presented in such a way that the present disclosure is comprehensive and complete and fully discloses the scope of the invention to those skilled in the art.

The terminology used in the description of the invention is intended to describe specific embodiments only and is not intended to limit the invention. As used in the description of the embodiments of the invention and the appended claims, it is assumed that the singular forms indicated by the articles "a", "an" and "Fe" also include the plural forms, unless the context clearly indicates otherwise. Also, as used in this application, "and / or" refers to, and covers them, any and all possible combinations of one or more of the objects to be merged. It should also be understood that the terms "includes" and / or "including", when used in the present description, means the presence of the indicated features, integers, steps, procedures, elements and / or components, but do not exclude the presence or addition of one or several other attributes, integers, steps, procedures, elements, components, and / or groups.

As a rule, the nomenclature used in this application and laboratory procedures in organic chemistry, medical chemistry, biology, described in this application, are those that are well known and widely used in the art. Unless otherwise defined, all technical and scientific terms used in this application, as a rule, have the same meaning that is commonly known to those of ordinary skill in the art to which this disclosure relates. In the case when there are several definitions for the term used in this application, those presented in this section have the advantage, unless otherwise indicated.

All patents, patent applications and publications referenced in this application are incorporated by reference in their entirety. In case of contradictions in theology, the present description takes precedence.

A. Definitions.

As used herein, “alkyl” refers to a monovalent saturated hydrocarbon chain containing the indicated number of carbon atoms. For example, ιι- 3 alkyl refers to an alkyl group containing from 1 to 3 carbon atoms. Οι- 5 alkyl refers to an alkyl group containing from 1 to 5 carbon atoms. Alkyl groups can be linear or branched. In some embodiments, implementation, branched alkyl groups can have one, two or three branches. Examples of alkyl groups include, but are not

are limited to methyl, methylethyl, ethyl, propyl (n-propyl and isopropyl), methylpropyl, butyl (n-butyl, isobutyl and tert-butyl), pentyl (n-pentyl, isopentyl and neopentyl) and hexyl.

As used herein, “alkoxy” refers to the group —O-alkyl. For example, C 1-5 alkoxy groups contain from 1 to 5 carbon atoms. C 1-3 CNS groups contain from 1 to 3 carbon atoms. Examples of alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and pentyloxy.

As used in this application, "cycloalkyl" refers to a saturated monocyclic hydrocarbon ring comprising from 3 to 10 carbon atoms as member atoms in the ring. For example, C3-6 cycloalkyl contains from 3 to 6 carbon atoms as member atoms in the ring. For example, C 4-6 cycloalkyl contains from 4 to 6 carbon atoms as member atoms in the ring. Examples of cycloalkyl include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.

As used in this application, “enantiomeric excess” or “ei” is a 4,029ΊΊ4

the excess of one enantiomer relative to the other, expressed as a percentage. As a result, since both enantiomers are present in equal amounts in the racemic mixture, the enantiomeric excess is zero (ei = 0%). However, if one enantiomer is enriched in such a way that it constitutes 95% of the product, the enantiomeric excess is 90% (the amount of the enriched enantiomer is 95% minus the amount of the other enantiomer 5%).

As used in this application, “halogen” refers to fluorine (P), chlorine (C1), bromine (Br) or iodine (I). "Halogen" refers to the halogen radicals: fluorine (-P), chlorine (-C1), bromine (-Br) or iodine (-I).

As used herein, “haloalkyl” refers to an alkyl group, as defined above, containing one or more halogen atoms selected from P, C1, Br, and I, which are substituted on any or all of the carbon atoms of the alkyl group by replacing the hydrogen atoms linked to carbon atoms. For example, C. ' | -3 haloalkyl refers to a C 3-3 alkyl group substituted by one or more halogen atoms. In some embodiments, “haloalkyl” refers to an alkyl group substituted by one or more halogen atoms independently selected from P and C1. Examples of haloalkyl groups include, but are not limited to, chloromethyl, bromethyl, trifluoromethyl, dichloromethyl, difluoromethyl, and difluoroethyl.

As used in this application, a “4-6 membered heterocyclyl” refers to a 4-6 membered monoheterocyclic ring that is saturated and which contains one or two heteroatoms independently selected from, 8 and O. Examples 4-6- member heterocycles include, but are not limited to, tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanil, morpholinyl, and azetidinyl.

As used in this application, "substituted", in relation to a group, indicates that one or more hydrogen atoms associated with a member atom (for example, a carbon atom) in this group are replaced by a substituent selected from the group of said substituents. It should be understood that the term "substituted" includes the implied condition that such a substitution corresponds with the allowable valence of the substituted atom and substituent, and that the substitution leads to a stable compound (i.e., one that does not have a spontaneous transformation, such as rearrangement, cyclization or elimination, and which is persistent enough to survive the release from the reaction mixture). When it is indicated that a group may contain one or more substituents, one or more (according to the case) member atoms in this group may be substituted. In addition, a single member atom in this group can be replaced by more than one substituent, provided that such a substitution corresponds to the permissible valency of this atom. Examples of substituents include, but are not limited to, alkyl, alkoxyl, halo, haloalkyl, OH, CN, morpholinyl, and oxetanyl. Suitable substituents are defined in this application for each substituted or optionally substituted group.

As used in this application, “optionally substituted” indicates that a group such

as alkyl, heterocyclyl cycloalkyl, -, may be unsubstituted or may

be substituted by one or more substituents that are defined.

As used in this application, the term "disease" refers to any change in the state of an organism or certain organs that interrupts or interferes with the functions and / or causes symptoms, such as discomfort, dysfunction, distress or even death, in a subject that is affected or those who are in contact with this subject. The disease may also include blues, malaise, ailment, ailment, upset, numbness, suffering, complaints, inner predisposition and / or affectation.

As used in this application, “to treat”, “treating” or “treatment”, in relation to a disease, means: (1) improving the course of the disease or one or more of the biological manifestations of the disease, (2) interfering with (a) one or more points in a biological cascade that causes the disease or is responsible for the disease, or (b) one or more of the biological manifestations of the disease, (h) relieving one or more of the symptoms or effects associated with the disease, (4) slowing the progression of the disease evania or one or more of the biological manifestations of the disease, and / or (5) reducing the likelihood of the disease or the biological manifestations of the disease.

As used in this application, "to prevent", "prevention" or "prevention" means prophylactic administration of a drug to reduce the likelihood of developing or to slow the onset of the development of a disease or its biological manifestation.

As used in this application, "subject" means a mammalian subject (eg, a dog, a cat, a horse, a cow, a sheep, a goat, a monkey, etc.) and a human subject, including subjects of both male and female, and including newborns, infants, adolescents, adolescents, adults and the elderly, as well as including various races and ethnic groups, including, but not limited to, people of white, black, mongoloid race, American Indians and Latin Americans.

- 5,029ΊΊ4

As used in this application, "pharmaceutically acceptable salt (s)" refers to salt (s), which retains the desired biological activity of a given compound and exhibits minimal unwanted toxicological effects. These pharmaceutically acceptable salts can be obtained by ίη κϊΐιι in the process of the final isolation and purification of the compound or by separately reacting the purified compound in the form of its free acid or free base with a suitable base or acid, respectively.

As used in this application, a “therapeutically effective amount”, in relation to a compound of the present invention or another pharmaceutically active agent, means an amount sufficient to treat or prevent a disease in a patient, but low enough to avoid serious side effects (at a reasonable ratio benefit / risk) from a medical point of view. A therapeutically effective amount of the compound will vary depending on the compound selected (for example, taking into account the activity, efficacy and half-life of the compound); the chosen route of administration; the disease to be treated; the severity of the disease to be treated; the age, size, body weight and physical condition of the patient to be treated; medical history of the patient to be treated; duration of treatment; nature of concomitant therapy; the desired therapeutic effect; and similar factors, but, nevertheless, it can be determined by a specialist in a routine way.

B. Compounds.

The present invention provides, in a first aspect, a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

where K 1 is selected from the group consisting of H, C 1 -3 alkoxyl, C 1 -3 alkyl and halogen;

K 2 represents C 1-5 alkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of OH, S1-3alkoksila, CN or halogen, and K 2 represents - (Skakov s) n -I, wherein

η is 0, 1 or 2,

in each case, K a and K b are independently H or methyl,

Υ represents:

1) 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen, OH, oxetanyl, C 1-3 haloalkyl and morpholinyl;

2) C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen, OH, oxetanyl, C 1-3 haloalkyl and morpholinyl, or

3)

any of which may optionally be substituted with one OH group;

K is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkoxyl, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl and halogen;

K 4 is CH or Ν;

K 5 is H, CY, or methyl; and

K 6 is selected from the group consisting of C 1-3 alkoxy and -O-CH 2 -C 3 - 6 cycloalkyl.

In one embodiment, the present invention relates to the compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt

where K 1 is independently selected from the group consisting of H, C1-3 alkyl and halogen;

K 2 is C1-5 alkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of OH, C1-3 alkoxy, halogen and CU, or K 2 is - (CH2) n A, where

η is 0, 1 or 2,

Υ represents:

1) 4-6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or two (or one, two or three) substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen, OH and about 6 029774

nettle,

2) C 3 _b cycloalkyl, optionally substituted with one or two (or one, two or three) substituents independently selected from the group consisting of Cu alkyl, halogen and OH, or

3)

any of which may optionally be substituted with one OH group;

K 3 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkoxyl, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and halogen;

K 4 is CH or Ν;

K 5 is H, CN or methyl; and

K 6 is selected from the group consisting of C 1 -3 alkoxyl and —O — CH 2 —C 3-6 cycloalkyl.

In one embodiment, the present invention relates to the compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt

where K 1 is independently selected from the group consisting of H, C 1 -alkoxy, C 1-3 alkyl and halogen;

K 2 represents C 1-5 alkyl optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of OH, S1-3alkoksila, CN or halogen, and K 2 represents - (Skakov s) n -I, wherein

n is 0, 1 or 2,

in each case, K a and K b are independently H or methyl,

Υ represents:

1) C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted with one or more substituents, independently

selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen, OH, oxetanil, C 1-3 haloalkyl and morpholinyl, or

/ —1 \ +

M> or —5— (

any of which may optionally be substituted with one OH group;

2)

K 3 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkoxyl, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and halogen;

K 4 is CH or Ν;

K 5 is H, CN or methyl; and

K 6 is selected from the group consisting of C 1-3 alkoxy and —O — CH 2 —C 3-6 cycloalkyl.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I), wherein K 1 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkyl and halogen, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I), where K 1 is H, methyl or C1, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I), where K 1 is H or methyl, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I), where K 1 is H, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 2 is C 1-5 alkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of OH, C 1-3 alkoxyl, halogen and ΟΝ, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 2 is C 1-5 alkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of OH, methoxy , C1, P and ΟΝ, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 2 is C 1-5 alkyl, optionally substituted with one, two, or three substituents independently selected from the group consisting of OH , methoxyl, C1, P and ΟΝ, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (SC a K b ) n ^, where Υ is a 4-6-membered heterocyclyl, optionally substituted one or more substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen, OH, oxetanil, C 1-3 haloalkyl and morpholinyl.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and

- 7 029774

any of the applicable embodiments described above, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, 1, or 2, and Υ is a 4-6-membered heterocyclyl, optionally substituted with one or two substituents, independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen, OH and oxetanil, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, 1 or 2, and Υ is 4 -6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl and morpholinyl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl , halogen, OH and oxetanyl, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, 1 or 2, and Υ is 4 -6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl and morpholinyl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen, OH and oxet neela, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 2 is - (CH 2 ) n Υ, η is 0, 1 or 2, and Υ is 4- 6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of azetidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl and morpholinyl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group consisting of C1 alkyl, ALOGIA, OH, and oxetanyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (CH 2 ) n Υ, η is 0, and Υ is 4-6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, piperidinyl, and morpholinyl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, two, or three substituents independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl, halogen, OH, and oxetanil, or their pharmaceutically acceptable salts.

In some embodiments, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0 or 2, and Υ is 4-6 -terb heterocyclyl selected from the group consisting of azetidin-1-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidine- 3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, oxetan-3yl, morpholin-2-yl and morpholin-4-yl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, two or by three substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen, OH, and oxetanyl, or their pharmaceutically acceptable salts.

In some embodiments, the implementation of the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, 1 or 2, and Υ is 4 A 6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-4-yl, oxetan-3-yl and morpholin-4-yl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, two or three substituents, independently you rannymi from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen, OH, and oxetanyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

In some embodiments, the implementation of the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, 1 or 2, and Υ is 4 A 6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-4-yl, oxetan-3-yl and morpholin-4-yl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one or two substituents, are independently selected and from the group consisting of C1 -3 alkyl, halogen, OH, and oxetanyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0 or 2, and Υ is 4-6 a-member heterocyclyl selected from the group consisting of pyrrolidin-3-yl, piperidin-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl and morpholin-4yl, where the heterocyclyl is optionally substituted by one substituent selected from the group consisting of methyl , OH and oxetanil, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, and Υ is 4-6-membered heterocyclyl selected from the group

- 8 029ΊΊ4

consisting of pyrrolidin-3-yl, piperidin-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl and morpholin-4-yl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one substituent selected from the group consisting of methyl, OH and oxetanil, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (CH 2 ) P -Y, η is 0, 1 or 2, and Υ is C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen and OH, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, 1 or 2, and Υ is C 3-6 cycloalkyl, optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl, halogen and OH, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 2 is - (CH 2 ) P Υ, η is 0 or 2, and Υ is C 4 -cycloalkyl optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl, halogen and OH, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 2 is - (CH 2 ) n -Y, η is 0 or 2, and Υ is C 4 - bicycloalkyl, optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen and OH, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (CH 2 ) n -Y, η is 0, and Υ is selected from the group consisting of cyclobutanil , cyclopentanil and cyclohexyl, where cyclobutanil, cyclopentanil or cyclohexyl is optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group consisting of methyl and OH, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, and Υ is selected from the group consisting of cyclobutanil , cyclopentanil and cyclohexyl, where cyclobutanil, cyclopentanil or cyclohexyl is optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of methyl and OH, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, and Υ is selected from the group consisting of cyclobutanil , cyclopentanil and cyclohexyl, where cyclobutanil, cyclopentanil or cyclohexyl is optionally substituted with one OH substituent, or their pharmaceutically acceptable salts.

In some embodiments, the implementation of the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, and Υ is 4-6-membered a heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3- yl, piperidin-4-yl, oxetan-3-yl, morpholin-2-yl and morpholin-4-yl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, two or three kneads caps independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl, halogen, OH, and oxetanyl, or their pharmaceutically acceptable salts.

In some embodiments, the implementation of the present invention relates to compounds of the formula I and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (CH 2 ) n Υ, η is 0, and Υ is a 4-6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, piperidin3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-2-yl and morpholin-4 -il, where heterocyclyl is optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group consisting of soup of halogen and oxetanil, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is

4 - <, any of which may optionally be substituted with one OH group, or

pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 3 is selected from the group consisting

- 9 029774

from C 1-3 alkyl and halogen, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 3 is selected from the group consisting of H, methyl, cyclopropyl and C1, or their pharmaceutically acceptable salts.

In some embodiments, the implementation of the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 3 selected from the group consisting of methyl, cyclopropyl and C1, or their pharmaceutically acceptable salts.

In some embodiments, the implementation of the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 3 represents C1 or methyl, or their pharmaceutically acceptable salts.

In some embodiments, the implementation of the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 3 represents methyl, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 4 is CH, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 4 is Ν, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 5 is H or methyl, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 5 is H, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 6 is C 1 3 -alkoxy, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 6 is ethoxy or —O — CH 2 cyclopropyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where K 6 is ethoxy, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 1 is selected from the group consisting of H, methyl, and C1;

K 2 is C1-5 alkyl, optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of OH, Cszalcoxyl, halogen and ΟΝ, and K 2 is - (CH2) P - U , where η is 0 or 2, Υ represents:

(1) A 4-6 membered heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl and morpholinyl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of C1- 3 alkyl, halogen, OH and oxetanyl,

(2) C4-6 cycloalkyl, optionally substituted with one or two substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen and OH, or

(3)

OR

any of which may optionally be substituted with one OH

by group;

K 3 is selected from the group consisting of H, C1, C1-3 alkyl and cyclopropyl;

K 4 is CH;

K 5 is H or methyl; and

K 6 is ethoxy;

or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where

K 1 is H;

K 2 is C1-5 alkyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of OH, methoxy, C1, P and ΟΝ, or K 2 is - (2) η -Υ, where η matters 0 or 2, Υ represents:

(1) 4-6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of pyrrolidin-3-yl, piperidine- 10 029ΊΊ4

4-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl and morpholin-4-yl, where heterocyclyl is optionally substituted with one substituent selected from the group consisting of methyl, OH and oxetanyl, or

(2) C 4-6 cycloalkyl selected from the group consisting of cyclobutanil, cyclopentanyl and cyclohexyl, where cycloalkyl is optionally substituted with one OH substituent,

K 3 is methyl;

K 4 is CH;

K 5 is H; and

K 6 is ethoxy;

or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I) and any of the above-described applicable embodiments, where

K 1 is H,

K 2 is - (CH 2 ) P -U, where η is 0, and Υ is a 4-6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of piperidin-4-yl, piperidin-3-yl and morpholine 2-yl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of methyl, OH, halogen and oxetanil,

K 3 is halogen,

K 4 is CH,

K 5 is H, and

K 6 is C 1-3 alkoxy,

or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of formula (I), wherein K 1 is H, K 3 is C 1-3 alkyl, K 4 is CH, and K 5 is H, or pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of any of examples 1-80, a free base form, a free acid form, or a salt (eg, a pharmaceutically acceptable salt) of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of any of examples 81-151, a free base form, a free acid form, or a salt (e.g., a pharmaceutically acceptable salt) of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) is a compound of any of examples 1-151, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

In one embodiment, the compound of formula (I) is

or its pharmaceutically acceptable salt.

In one embodiment, the compound of formula (I) is

In one embodiment, the compound of formula (I) is

or its pharmaceutically acceptable salt.

In one embodiment, the compound of formula (I) is

In one embodiment, the compound of formula (I) is a mixture

- 11 029774

or its pharmaceutically acceptable salt and

or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

In one embodiment, the compound of formula (I) has the structure of formula ()

K 1 is independently selected from the group consisting of H, C 1-3 alkoxyl, C 1-3 alkyl, and halogen;

K 2 is - (SC a K b ) n –Y, where η is 0, 1 or 2, in each case K a and K b are independently H or methyl and Υ is a 4-6 membered heterocyclyl, optionally substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C 1-3 alkyl, halogen, OH, oxetanyl, C 1-3 haloalkyl and morpholinyl;

K 3 is selected from the group consisting of H, C 1-3 alkoxyl, C 1-3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and halogen;

K 4 is CH or Ν;

K 5 is H, CN or methyl; and

K 6 is selected from the group consisting of C 1-3 alkoxy and —O — CH 2 —C 3-6 cycloalkyl, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ), where K 1 is H, methyl or C1, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ), where K 1 is H, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0, 1 or 2, and Υ is 4 A 6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of azetidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl, and morpholinyl, where the heterocyclyl is optionally substituted by one, two, or three substituents independently selected from the group consisting of C1-C4. 3 alkyl , Halogen, OH and oxetanyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (CH 2 ) n Υ, η is 0, and Υ is a 4-6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyranyl, piperidinyl and morpholinyl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group consisting of C 1 3 alkyl, halogen, OH and oxetanyl, or their pharmaceutically acceptable salts .

In some embodiments, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (ΟΗ 2 ) η -Υ, η is 0 or 2, and Υ is 4-6 -terb heterocyclyl selected from the group consisting of azetidin-1-yl, tetrahydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidine- 3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, oxetan-3yl, morpholin-2-yl and morpholin-4-yl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, vumya or three substituents independently selected from the group consisting of C1-3alkyl, halogen, OH and oxetanyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

In some embodiments, the present invention relates to compounds of formula (ΙΑ) and applicable to any of the embodiments described above, where R 2 represents - (ΟΗ 2) η -Υ, η is 0, and Υ is a 4-6 membered a heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, pyrrolidin-1-yl, pyrrolidin-3-yl, piperidin-3- yl, piperidin-4-yl, oxetan-3-yl, morpholin-2-yl and morpholin-4-yl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, two or three deputies stitelyami independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl, halogen, OH, and oxetanyl, or a pharmaceutical 029 774 12

tically acceptable salts.

In some embodiments, the implementation of the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where K 2 is - (CH 2 ) P -Y, η is 0, and Υ is 4-6-membered a heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro-2H-pyran-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-2- silt and morpholin-4-yl, where the heterocyclyl is optionally substituted with one, two or three substituents independently selected from the group toyaschey from halogen and oxetanyl, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 3 is selected from the group consisting of C 1-3 alkyl and halogen, or pharmaceutically acceptable salts thereof.

In some embodiments, the implementation of the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where K 3 selected from the group consisting of methyl and C1, or their pharmaceutically acceptable salts.

In some embodiments, the implementation of the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where K 3 represents methyl, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where K 4 is CH, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, wherein K 5 is H or methyl, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where K 5 is H, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where K 6 is C 1 3 -alkoxy, or their pharmaceutically acceptable salts.

In another embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where K 6 is ethoxy, or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the present invention relates to compounds of the formula (ΙΑ) and any of the above-described applicable embodiments, where

K 1 is H,

K 2 is - (SNG-Υ, where η is 0, and Υ is a 4-6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of piperidin-4-yl, piperidin-3-yl and morpholin-2-yl wherein the heterocyclyl is optionally substituted with one, two or three substituents selected from the group consisting of methyl, OH, halogen and oxetanil,

K 3 is halogen,

K 4 is CH,

K 5 is H, and

K 6 is C 1-3 alkoxy,

or their pharmaceutically acceptable salts.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula (ΙΑ) is

or its pharmaceutically acceptable salt.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula (ΙΑ) is

- 13 029774

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula (ΙΑ) is

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula (ΙΑ) is

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula (ΙΑ) is

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In one embodiment, the compounds of formula (I) or formula (ΙΑ) is

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

- 14 029774

In one embodiment, the compounds of formula (I) or formula (ΙΑ) are

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula (ΙΑ) is

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula (ΙΑ) is

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula (ΙΑ) is

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula 0) is

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula 0) is

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In one embodiment, the compound of formula (I) or formula 0) is

or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound.

In addition to the free base form or the free acid form of the compounds described in this application, the salt form of the compounds is also covered by the scope of the present invention. Salts or pharmaceutically acceptable salts of the compounds described in this application, you can get ίη

- 15 029774

The δίΐιι in the process of the final isolation and purification of the compound, or by separately reacting the purified compound in the form of its free acid or free base form with a suitable base or acid, respectively. For a review of suitable pharmaceutical salts, see Vegde e! a1, I. Pbatt, δει., 66, 1-19, 1977; P L Soi1b, 1i1gpaPopa1oita1 o £ Rybtaseiysk, 33 (1986), 201-217; and B1d1eu e! a1, Epsus1oreFa o £ Rhagtseyi Psa1 Tenspode, Magse1 Eekkeg 1ps, Chet Wark 1996, Travel 13, about 453497.

In some embodiments, the compounds of the present invention may contain an acid functional group that is sufficiently acidic to form salts. Representative salts include pharmaceutically acceptable metal salts, such as sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum, and zinc salts; the pharmaceutically acceptable metal cation carbonates and bicarbonates of, for example, sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium, aluminum and zinc; pharmaceutically acceptable organic primary, secondary and tertiary amines, including aliphatic amines, aromatic amines, aliphatic diamines and hydroxyalkylamines, such as methylamine, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethylene diamine, ethanolamine, diethanolamine and cyclohexylamine.

In some embodiments, the compounds of the present invention may contain an alkaline group and therefore can form pharmaceutically acceptable acid addition salts when treated with a suitable acid. Suitable acids include pharmaceutically acceptable inorganic acids and pharmaceutically acceptable organic acids. These salts may be crystalline or amorphous. Examples of pharmaceutically acceptable acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, nitrate, methylnitrate, sulfate, bisulfate, sulfamate, phosphate, acetate, hydroxyacetate, phenylacetate, propionate, butyrate, isobutyrate, valerate, maleate, hydroxymaleate, acrylate, fumarate, malate, tartrate, citrate, salicylate, p-aminosalicylate, glycolate, lactate, heptanoate, phthalate, oxalate, sukuinat, benzoate, o-acetoxybenzoate, chlorobenzoate, methylbenzoate, dinitrobenzoate, hydroxybenzoate, methoxybenzoate, mandelate, tannate, formate, stearate, ascorbate, palmitate, o EAT, pyruvate, pamoate, malonate, laurate, glutarate, glutamate, estolate, methanesulfonate (mesylate), ethanesulfonate (esylate), 2-hydroxyethanesulfonate, benzenesulfonate (besylate), p-aminobenzolsulfonat, p-toluenesulfonate (tosylate), and napthalene-2- sulfonate. In some embodiments, pharmaceutically acceptable salts include b-tartrate, ethanedisulfonate (edisylate), sulfate, phosphate, p-toluenesulfonate (tosylate), hydrochloride salt, methanesulfonate, citrate, fumarate, benzenesulfonate, maleate, hydrobromate, y-lactate, y-lactate. § camphor-10-sulfonate. In some embodiments, some of these salts form solvates. In some embodiments, the implementation of some of these salts are crystalline.

The compounds of formula (I), their salts (for example, pharmaceutically acceptable salts) may exist in stereoisomeric forms (for example, the compound contains one or more asymmetric carbon atoms). Individual stereoisomers (enantiomers and diastereomers) and their mixtures are included in the scope of the present invention. The invention also encompasses the individual isomers of the compounds of formula (I), their salts (for example, pharmaceutically acceptable salts) as mixtures with their isomers, in which one or more chiral centers are inverted. Similarly, it should be understood that the compounds of formula (I), their salts (for example, pharmaceutically acceptable salts) may exist in tautomeric forms other than those shown in the formulas, and these forms are also included in the scope of the present invention. It should be clear that the present invention includes all combinations and subgroups of specific groups defined in this application above. The scope of the present invention includes mixtures of stereoisomers, as well as purified enantiomers or enantiomerically / diastereomerically enriched mixtures.

Also included in the scope of the invention are the individual isomers of the compounds of formula (I), their salts (for example, pharmaceutically acceptable salts), as well as any fully or partially balanced mixtures thereof. The present invention also includes the individual isomers of the compounds of formula (I), their salts (for example, pharmaceutically acceptable salts), as well as mixtures with their isomers, in which one or more chiral centers are inverted. It should be clear that the present invention includes all combinations and subgroups of specific groups defined in this application above. Different isomeric forms can be separated or separated from each other by traditional methods, or any particular isomer can be obtained by traditional methods of synthesis or stereospecific or asymmetric synthesis.

The invention also includes isotopically labeled compounds and salts, which are identical to compounds of formula (I) or their salts, except that one or more atoms are replaced by an atom having an atomic mass or mass number different from the atomic mass or mass number, most often present in nature. Examples of isotopes that can be included in the compounds of formula (I) or their salts are isotopes of hydrogen, carbon, nitrogen, fluorine, such as 3 H, "C. 14 C and 18 P. This isotopically labeled compound of formula (I) or its salts are useful in analyzes of the distribution of the drug and / or substrate tissues. For example, 11 C and 18 P isotopes are useful in PET (positron emission tomography). PET is useful in head imaging methods 16 029774

brain brain. The isotope-labeled compounds of formula (I) and their salts, as a rule, can be obtained by performing the procedures disclosed below, by replacing the non-isotope-labeled reagent with the readily available isotope-labeled reagent. In one embodiment, the compounds of formula (I) or their salts are isotopically labeled.

Some compounds of formula (I) or their salts may exist in solid or liquid form. In the solid state, the compounds of formula (I) or salts may exist in crystalline or non-crystalline form, or as a mixture thereof. With regard to compounds of formula (I) or salts that are in crystalline form, one skilled in the art will recognize that pharmaceutically acceptable solvates can be formed when solvent molecules are incorporated into the crystal lattice during the crystallization process. Solvates may include non-aqueous solvents, such as ethanol, isopropanol, ΌΜ8Θ, acetic acid, ethanolamine and ethyl acetate, or they may include water as a solvent that is included in the crystal lattice. Solvates, where the solvent that is included in the crystal lattice is water, is typically called "hydrates." Hydrates include stoichiometric hydrates, as well as compositions containing various amounts of water. The invention includes all such solvates.

It will also be understood by those skilled in the art that certain compounds of formula (I), their pharmaceutically acceptable salts or solvates that exist in crystalline form, including their various solvates, may exhibit polymorphism (i.e., the ability to occur in different crystalline structures). These different crystalline forms are typically known as "polymorphs". Polymorphs have the same chemical composition, but differ in packaging, geometry and other descriptive properties of the crystalline solid state. Polymorphs can therefore have different physical properties, such as shape, density, hardness, deformability, stability, and dissolution properties. Polymorphs typically exhibit different melting points, IR spectra and X-ray powder diffraction patterns that can be used for identification. The person skilled in the art will understand that various polymorphs can be obtained, for example, by changing or adjusting the reaction conditions or reagents used to make the compound. For example, changes in temperature, pressure, or solvent can lead to polymorphs. In addition, one polymorph can spontaneously convert to another polymorph under certain conditions. The invention includes all such polymorphs.

The person skilled in the art will also appreciate that the present invention may contain various deuterated forms of the compounds of formula (I), or their pharmaceutically acceptable salts. Each available hydrogen atom linked to a carbon atom may be independently substituted by a deuterium atom. The average person skilled in the art should know how to synthesize the deuterated forms of the compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts. Commercially available deuterated starting materials can be used to prepare the deuterated forms of the compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts, or they can be synthesized using conventional procedures using deuterated reagents (for example, lithium aluminum deuteride).

The compounds described in this application, their salts (for example, pharmaceutically acceptable salts), deuterated forms, solvates or hydrates may exist in one or more polymorphic forms. Therefore, in the following aspect, the invention provides a polymorph of a compound as defined herein, its salt (for example, pharmaceutically acceptable salts) or a polymorph of a solvate or hydrate of the compound described in this application, or its salt (for example, a pharmaceutically acceptable salt).

As used in this application, the terms "compound (compounds) of the invention" or "compound (compounds) of the present invention" mean a compound of formula (I), as defined in this application, in any form, i.e. any salt or non-salt form (for example, in the form of the free acid or base or as a salt, for example, a pharmaceutically acceptable salt), deuterated form and any physical form (for example, including non-solid forms (for example, liquid or semi-solid forms ) and solid forms (for example, amorphous or crystalline forms, specific polymorphic forms, forms of solvates, including forms of hydrates (for example, mono-, di- and semi-hydrates)) and in the form of mixtures of various forms.

Accordingly, the compound of the present invention includes a compound of formula (I) or a salt thereof, for example, a pharmaceutically acceptable salt thereof. Representative compounds of the present invention include the specific compounds described.

C. Methods of use.

The compounds of formula (I) or their pharmaceutically acceptable salts are inhibitors of the activity of LKKK2 kinase, and thus are considered to be potentially useful for the treatment or prevention of neurological diseases. Examples of neurological diseases include, but are not limited to, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, dementia (including dementia with Lewy bodies and vascular dementia, HIV-induced dementia), amyotrophic lateral sclerosis (AB8), age-related memory disorder, mild cognitive impairment, agrirophilic disease

- 17 029774

grains, Pick's disease, corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy, hereditary front-temporal dementia and parkinsonism associated with chromosome 17 (ΡΤΌΡ-17), withdrawal symptoms / relapse associated with addiction to excessive drug use, L-dopa-induced dyskinesia, ischemic stroke, traumatic brain damage and spinal cord injury. Other disorders include, but are not limited to, lysosomal disorders (such as Niemann-Pick Type C disease, Gaucher disease), Crohn's disease, thyroid cancer, kidney cancer (including papillary kidney cancer), breast, lung and prostate gland, leukemia ( including acute myelogenous leukemia (ΑΜΤ)), lymphomas, leukemias, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, autoimmune hemolytic anemia, true erythrocyte aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpuru TSR, Evans syndrome, um, bullous skin disorders, type 1 diabetes, Sjogren's syndrome, Devic syndrome and inflammatory myopathies.

One aspect of the invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in therapy. In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment or prophylaxis of Parkinson's disease. In one embodiment, the invention provides a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of Parkinson's disease.

A further aspect of the invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of Parkinson's disease. A further aspect of the invention provides the use of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for the treatment of Parkinson's disease.

One embodiment of the invention provides a method for treating or preventing Parkinson's disease, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In a specific embodiment, the subject is a human.

In the context of the present invention, the treatment of Parkinson's disease refers to the treatment of sporadic Parkinson's disease, and / or hereditary Parkinson's disease. In one embodiment, the inherited Parkinson's disease includes patients expressing a LKKK2 kinase having a 020198 mutation or a KT441O mutation. In the following embodiment, hereditary Parkinson's disease includes patients expressing a LKKK2 kinase that has a 020198 mutation, a Ν1437Η mutation, a ΚΤ4410 mutation, a K1441C mutation, a K1441H mutation, a U1699C mutation, a 81761K mutation, or a P2020T mutation for Parkinson's disease. In another embodiment, the sporadic Parkinson's disease includes patients expressing a LKKK2 kinase that has a 020198 mutation, a Ν1437Η mutation, a ΚΤ4410 mutation, a K1441C mutation, a K1441H mutation, a U1699C mutation, a 81761K mutation, or a P2020T mutation for Parkinson's disease. In another embodiment, Parkinson's disease includes patients expressing a LKKK2 kinase that has other coding mutations, such as 02385K, or non-coding single nucleotide polymorphisms in the LKKK2 locus that are associated with Parkinson's disease. In one embodiment, the treatment of Parkinson's disease refers to the treatment of hereditary Parkinson's disease and includes patients expressing a KKK2 kinase that has a 020198 mutation. In another embodiment, Parkinson's disease includes patients expressing aberrantly high levels of normal LKKK2 kinase. Treatment for Parkinson's disease may be symptomatic or may be disease modifying. In one embodiment, the treatment of Parkinson's disease refers to symptomatic treatment. In one embodiment, the treatment of Parkinson's disease refers to disease modifying treatment.

The compounds of the present invention may also be useful for treating patients identified as susceptible to severe Parkinsonism based on one or more atypical signs associated with disease progression, such as family history, olfactory deficiency, constipation, cognitive impairment, gait, or biological indicators of disease progression, determined by molecular, biochemical, immunological or imaging methods. In this context, treatment may be symptomatic or disease modifying.

In the context of the present invention, the treatment of Alzheimer's disease refers to the treatment of sporadic Alzheimer's disease and / or hereditary Alzheimer's disease. Treatment for Alzheimer's disease may be symptomatic or may be disease modifying. In one embodiment, the treatment of Alzheimer's disease refers to symptomatic treatment. Similarly, treatment of dementia (including Lewy body dementia, vascular dementia and VIChindutsirovannuyu dementia), age-related memory disorders, mild cognitive impairment, disease agrirofilnyh grains, amyotrophic lateral sclerosis (ΑΤ8), Pick's disease, corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy, hereditary frontotempo - 18 029774

related dementia and parkinsonism associated with chromosome 17 (ΡΤΌΡ-17), ischemic stroke, traumatic brain damage, spinal cord damage, lysosomal disorders (for example, Niemann-Pick type C disease, Gaucher disease), thyroid disease, thyroid cancer, kidney (including papillary kidney cancer), mammary gland, lung and prostate, leukemia (including acute myelogenous leukemia (AMB)), lymphomas, leukemia, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, autoimmune hemolytic anemia and pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura (ΙΤΡ), Evans syndrome, vasculitis, bullous skin disorders, type 1 diabetes, Sjogren's syndrome, Devic syndrome and inflammatory myopathies may be symptomatic or disease modifying. In some embodiments, the treatment of dementia (including dementia with Lewy bodies, vascular dementia and HIV-induced dementia), age-related memory disorders, mild cognitive impairment, agrirophilic grains, amyotrophic lateral sclerosis (AB), Pick's disease, corticobasal degeneration, progressive supranuclear paralysis, hereditary frontotemporal dementia and parkinsonism associated with chromosome 17 (ΡΤΌΡ-17), ischemic stroke, traumatic brain damage, lesions pinna brain, lysosomal disorders (for example, Niemann-Pick type C disease, Gaucher disease), Crohn's disease, thyroid cancer, kidney disease (including papillary kidney cancer), breast, lung and prostate gland, leukemia (including acute myelogenous leukemia (AM )), lymphoma, leukemia, multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, autoimmune hemolytic anemia, pure red cell aplasia, idiopathic thrombocytopenic purpura (ΙΤΡ), Evans syndrome, vasculitis, bullous skin disorders, Type 1 diabetes, Sjogren's syndrome, Devic's syndrome and inflammatory myopathies are symptomatic treatments.

In one embodiment, the invention also provides a method of treating ankylosing spondylitis and / or leprous infection, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (Ι) or a pharmaceutically acceptable salt thereof. In some embodiments, the subject is a human.

In the context of the present invention, the treatment of symptoms of withdrawal / relapse associated with addiction to excessive drug use and L-dopa induced dyskinesia refers to symptomatic treatment.

In a further aspect, the invention provides a compound of formula (Ι) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of the above disorders, for example, Parkinson's disease. In some embodiments, the invention provides a compound of formula (Ι) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prophylaxis of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, dementia (including Lewy body dementia, vascular dementia and HIV-induced dementia), age-related memory disorder, mild cognitive impairment, disease agrirophilic grains, amyotrophic lateral sclerosis (AB), Pick's disease, corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy, hereditary front temporal dementia or parkinsonism associated with chromosome 17 (ΡΤΌΡ-17), lysosomal disorders (eg, Niemann-Pick Type C disease, Gaucher disease), or cancer of the kidney, breast, lung, prostate, and acute myelogenous leukemia (AMB) . In one embodiment, the invention provides a compound of formula (Ι) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the prophylaxis of Parkinson's disease.

The invention also provides a method of treating the above disorders, for example, Parkinson's disease in mammals, including humans, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (Ι) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

The invention also provides the use of a compound of formula (Ι) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for use in the treatment of the above disorders, for example Parkinson's disease. The invention also provides the use of a compound of formula (Ι) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for use in the prevention of Parkinson's disease, Alzheimer's disease, dementia (including Levi's calf dementia and vascular dementia), age-related memory disorder, mild cognitive impairment, agrirophilic disease grains, amyotrophic lateral sclerosis (ABL), Pick's disease, corticobasal degeneration, progressive supranuclear palsy, hereditary frontotemporal Dementia or Parkinson's disease associated with chromosome 17 (ΡΤΌΡ-17), or cancer of the kidney, breast, lung, prostate, as well as acute myelogenous leukemia (AMB), lysosomal disorders (eg, Niemann-Pick disease, C type, Gaucher disease ). In some embodiments, the invention provides the use of a compound of formula (Ι) or a pharmaceutically acceptable salt thereof for the manufacture of a medicament for use in the prevention of Parkinson's disease.

The invention also provides the use of LKKK2 inhibitors for the production of the ίη νίτο neuron progenitor cells for subsequent therapeutic use in the cellular therapeutics.

fi disorders of the central nervous system.

The invention also provides for the use of LKKK2 inhibitors to stimulate the recovery of CNS functions after neuronal damage, including, but not limited to, ischemic stroke, traumatic brain damage, and / or spinal cord damage.

The invention also provides for the use of LKK2 inhibitors for the treatment of aberrant neuroinflammatory mechanisms that are involved in a number of neurodegenerative diseases, including Parkinson's disease, Alzheimer's disease, multiple sclerosis, HIV-induced dementia, amyotrophic lateral sclerosis, ischemic stroke, traumatic brain damage and lesion, and obese lesion, trauma brain damage, and lesion, and obese leukemia, amyotrophic lateral sclerosis, ischemic stroke, traumatic brain damage and lesion, and amyotrophic lateral sclerosis, ischemic stroke, traumatic brain damage and lesions, and amyotrophic lateral sclerosis, ischemic stroke, traumatic brain damage and lesions, and amyotrophic lateral sclerosis, ischemic stroke, traumatic brain damage and lesion, and obese leukemia

For use in therapy, the compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt is usually formulated in a standard pharmaceutical composition. Such compositions can be obtained using standard procedures.

The present invention also provides a pharmaceutical composition that comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.

When the compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is intended for use in the treatment of Parkinson's disease, it can be used in combination with drugs that are claimed to be useful as a symptomatic treatment of Parkinson's disease. Suitable examples of such other therapeutic agents include L-dopa and dopamine agonists (eg, pramipexole, ropinirole).

When a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is intended for use in the treatment of Alzheimer's disease, it can be used in combination with drugs claimed to be useful as either disease-modifying or symptomatic treatment of Alzheimer's disease. Symptomatic examples of such other therapeutic agents may be suitable agents, for example, known as modifying cholinergic transmission, such as agonists or allosteric modulators M1 ukarinovyh the ohm . partial 5-HT 4 receptor agonists, 5-HT 6 receptor antagonists or 5HT1A receptor antagonists and antagonists or receptor modulators, or disease modifying agents, such as β or γ secretase inhibitors, mitochondrial stabilizers, microtubule stabilizers, or modulators of TI pathology, such as inhibitors Tay aggregation (for example, methylene blue and KEMBEK ™).

When a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with other therapeutic agents, the compounds can be administered either sequentially or simultaneously in any convenient way.

The invention also provides, in the following aspect, a combination comprising a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, together with the following therapeutic agent or agents.

Combinations referred to may, for convenience, be presented for use in the form of a pharmaceutical composition, and thus pharmaceutical compositions comprising the combination as defined above, together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, constitute another aspect of the invention. The individual components of such combinations can be administered either sequentially or simultaneously in different or combined pharmaceutical compositions.

When a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used in combination with a second therapeutic agent that is active against the same disease state, the dose of each compound may differ from the dose when the compound is used separately. Suitable doses will be readily determined by those skilled in the art.

Ό. Composition.

The compounds of the present invention may be formulated into pharmaceutical compositions prior to administration to a subject. In accordance with one aspect, the invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of the present invention and one or more pharmaceutically acceptable excipients. In accordance with another aspect, the invention provides a method for preparing a pharmaceutical composition comprising mixing a compound of formula (I) or a salt thereof (eg, a pharmaceutically acceptable salt), their solvates, etc. with one or more pharmaceutically acceptable excipients.

The pharmaceutical compositions can be presented in standard dosage forms containing a predetermined amount of the active ingredient per unit dose. This unit will burn contain, for example, 0.1 mg, 0.5 mg or from 1 to 50 mg, 100 mg, 200 mg, 250 mg, 500 mg,

- 20 029774

750 mg or 1 g of a compound of the present invention, depending on the disease to be treated, the route of administration and the age, body weight and condition of the subject, or the pharmaceutical compositions may be presented in unit dosage forms containing a predetermined amount of the active ingredient per unit dose. In other embodiments, the implementation of the compositions of the standard doses are those that contain a daily dose or sub-dose described in this application, or a suitable part of this dose of the active ingredient. In addition, such pharmaceutical compositions can be obtained by any of the methods well known to those skilled in the art.

A therapeutically effective amount of a compound of the present invention depends on a number of factors including, for example, the age and body weight of the intended recipient, the specific condition requiring treatment and its severity, the nature of the composition and the route of administration, and ultimately determines the attending physician prescribing the treatment. However, a therapeutically effective amount of a compound of the present invention for treating the diseases described in the present invention is generally in the range of 0.1 to 100 mg / kg of body weight of the recipient per day, and more often in the range of 1 to 10 mg / kg body weight per day. Thus, for an adult mammal with a body weight of 70 kg, the actual amount per day is usually from 70 to 700 mg, and this amount can be administered as a single dose per day or as several fractional doses per day, for example, as two-three, four, five or six doses per day. Or the introduction can be carried out with a break, for example, once in two days, once a week or once a month. A therapeutically effective amount of salt or solvate, etc., can be defined as a proportion of a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) reg 8e. It is envisaged that similar doses will be suitable for the treatment of other diseases mentioned above.

The pharmaceutical compositions of the present invention may contain one or more compounds of the present invention. In some embodiments, the implementation of the pharmaceutical compositions may contain more than one compound of the present invention. For example, in some embodiments, the implementation of the pharmaceutical compositions may contain two or more compounds of the present invention. In addition, the pharmaceutical compositions optionally may additionally include one or more additional pharmaceutically active compounds.

As used in this application, "pharmaceutically acceptable excipient" means a pharmaceutically acceptable substance, composition or carrier used to give shape or consistency to the pharmaceutical composition. Each excipient must be compatible with the other ingredients of the pharmaceutical composition when mixed to avoid interactions that can significantly reduce the effectiveness of the compounds of the present invention when administered to a subject, and interactions that can lead to pharmaceutical compositions that are not pharmaceutically acceptable.

The compounds of the present invention and a pharmaceutically acceptable excipient or excipients can be formulated into a dosage form suitable for administration to a subject by the desired route of administration. For example, dosage forms include those suitable for (1) oral administration (including buccal or sublingual), such as tablets, capsules, caplets, pills, lozenges, powders, syrups, elixirs, suspensions, solutions, emulsions, sachets, and starch capsules; (2) parenteral administration (including subcutaneous, intramuscular, intravenous or intradermal), such as sterile solutions, suspensions, and powders for restructuring; (3) percutaneous administration, such as transdermal patches; (4) rectal administration, such as suppositories; (5) nasal administration by inhalation, such as dry powders, aerosols, suspensions and solutions; and (6) topical administration (including buccal, sublingual or transdermal), such as creams, ointments, lotions, solutions, pastes, sprays, foams and gels. Such compositions can be obtained by any means known in the pharmaceutical industry, for example by bringing the compound of formula (I) in association with the carrier (s) or excipient (s).

Pharmaceutical compositions suitable for oral administration may be presented as discrete units, such as capsules or tablets; powders or granules; solutions or suspensions in aqueous or non-aqueous liquids; edible froth or whipped mass; or oil-in-water liquid emulsions or water-in-oil liquid emulsions.

Suitable pharmaceutically acceptable excipients may vary depending on the particular dosage form selected. In addition, suitable pharmaceutically acceptable excipients can be selected for a specific function that they can perform in the composition. For example, some pharmaceutically acceptable excipients can be selected on the basis of their properties, contributing to the preparation of homogeneous dosage forms. Some pharmaceutically acceptable excipients can be selected on the basis of their properties that contribute to obtaining stable dosage forms. Some pharmaceutically acceptable excipients may be selected based on their properties that facilitate the transfer or transport of a compound or compounds of the present invention when administered to a subject from an organ or part of the body to another organ or part of the body. Some pharmaceutically acceptable excipients may be selected based on their ability.

- 21 029774

increase patient compliance.

Suitable pharmaceutically acceptable excipients include the following types of excipients: diluents, fillers, binders, disintegrating agents, lubricants, glidants, granulating agents, coating agents, wetting agents, solvents, cosolvents, suspending agents, emulsifiers, sweeteners, perfumes, masking the taste and smell , dyes, anti-caking agents, humectants, chelating agents, plasticizers, viscosity enhancing agents, antioxidants, preservatives, stabilizers, surfactants stno-active agents and buffering agents. The person skilled in the art will recognize that some pharmaceutically acceptable excipients may perform more than one function and may perform alternative functions depending on the amount of excipient present in the composition and which other ingredients are present in the composition.

Experienced professionals possess sufficient knowledge and skills to enable them to select suitable pharmaceutically acceptable excipients in suitable amounts for use in the present invention. In addition, there are a number of resources that are available to those skilled in the art, who describe pharmaceutically acceptable excipients, and which may be useful for selecting suitable pharmaceutically acceptable excipients. Examples include RetkschYupZ Rkagtaseiysa1 8aspss5 (Musk RikkYpd Sotrapu) TKE Napyook οί Rkagtaseiysa1 ΛάάίΙίνοδ (Co \\ 'RtsNkktd Ytyey ez) TAS apy Napyook Og Rkagtaseiksa1 E \ s1r1ep15 (1Pe Ltepsap Rkagtaseiysa1 Lkkotayop apy 1ke Rkagtaseiksa1 Rgekk).

The pharmaceutical compositions of the present invention are prepared using procedures and methods known to those skilled in the art. Some of the methods commonly used in this field are described in RetkShzpz Rkagtaseiys1 8s1sepse5 (Mask RiYuksch Sotrupa).

In one aspect, the invention is directed to a solid oral dosage form, such as a tablet or capsule, comprising a therapeutically effective amount of a compound of the present invention and a diluent or vehicle. Suitable diluents and fillers include lactose, sucrose, dextrose, lures, sorbitol, starch (for example, corn starch, potato starch, and pre-gelatinized starch), cellulose and its derivatives (for example, microcrystalline cellulose), calcium sulfate and disubstituted calcium phosphate. The oral solid dosage form may also include a binder. Suitable binders include starch (eg, corn starch, potato starch, and pre-gelatinized starch), gelatin, gum arabic, sodium alginate, alginic acid, tragacanth, guar gum, povidone, and cellulose and its derivatives (eg, microcrystalline cellulose).

The oral solid dosage form may also include a disintegrant. Suitable disintegrating agents include crospovidone, sodium starch glycolate, carcoscarmellose, alginic acid, and sodium carboxymethyl cellulose. The oral solid dosage form may also include a lubricant. Suitable lubricants include stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate and talc.

In some embodiments, the present invention is directed to a pharmaceutical composition comprising from 0.01 to 1000 mg of one or more compounds described herein, or a pharmaceutically acceptable salt of such a compound, and from 0.01 to 5 grams of one or more pharmaceutically acceptable excipients.

E. A method for producing compounds.

The method used to prepare the compounds described in this application depends on the desired compounds. Factors such as the choice of a particular substituent and the various possible positions of a particular substituent all play a role in the path that must be followed to obtain specific compounds of the present invention. Such factors can easily be determined by the average person skilled in the art.

Typically, the compounds of the present invention can be obtained using standard technologies known from the prior art, and by known methods similar to them. General methods for preparing the compound of the present invention are described below. All of the starting materials and reagents described in the general experimental schemes below are commercially available, or can be obtained by methods known to those skilled in the art. The person skilled in the art will understand that, if the described Deputy, is incompatible with the described methods of synthesis, this Deputy can be protected with a suitable protective group that is resistant to reaction conditions. The protecting group can be removed at a suitable point in the sequence of reactions to form the desired intermediate or target compound. Suitable protecting groups and methods for protecting various substituents and deprotecting using such suitable protecting groups are well known to those skilled in the art; examples of them can be found in T. Ogepei apj R. \ Ui15. Promecier Ogiryk Scuitall, 8011818 (3 rd to her.), 1CoPs & Ccn, ΝΥ (1999). In some cases, a substituent may be specifically chosen so that it is reactive under the reaction conditions used. In such circumstances, the reaction conditions convert the selected substituent to another, which either is useful as an intermediate 22 029774

compound, or is a desired substituent in the target compound.

General schemes 1-3 represent illustrative synthesis methods for the preparation of compounds according to

the present invention.

General scheme 1

General scheme 1 represents an example of synthesis for the preparation of compounds X and XI. The protecting group may be any suitable protecting group (PO), such as 4-methylbenzene-1sulfonyl (Τδ) or tert-butylcarboxylate (Boc). In the General Scheme 1, K 1 , K 2 , K 3 , K 4 , K 5 and K 6 have the meanings defined in formula (I).

Intermediate compounds II can be obtained by reacting intermediate compounds I with halogen reagents, such as C 2 C1 6 , in step (ί) in the presence of suitable bases, such as p-ViY, in suitable solvents, such as THF, at suitable temperatures, such as from -78 ° C to 0 ° C. Intermediates III can be obtained by reacting the Suzuki method of intermediate II with boronic acids or boronic esters in step (ίί) using suitable palladium catalysts, such as Pb (PPU 3 ) 4 , in the presence of suitable bases, such as Na 2 CO 3 , in suitable solvents, such as 1,4-dioxane, at suitable temperatures, such as from 90 to 130 ° C.

Intermediate compounds IV are reacted with suitable alkylating reagents in step (ίίί) in the presence of suitable bases, such as ΗαΗ, in suitable solvents, such as ΌΜΡ, at suitable temperatures, such as from 25 to 90 ° C, which can be provided by intermediate III . Amino intermediate compounds V can be obtained by reacting intermediate compounds III with suitable reducing agents, such as hydrogen, in the presence of suitable catalysts, such as Rb / C, in polar solvents, such as methanol, at suitable temperatures, such as from 25 to 100 ° C , at stage (ίν).

Stage (ν) can be accomplished by reacting intermediate compounds VI with sodium alkoxides in the presence of suitable polar solvents, such as EUN, at suitable temperatures, such as from 70 to 90 ° C, to produce intermediate compounds VII. Intermediate compounds IX can be obtained by reacting intermediate compounds VIII in step (νί) with suitable reagents, such as ΝΊ8, in suitable solvents, such as ΌΜΡ, at suitable temperatures, such as from 0 to 25 ° C. Intermediates IX, which react with suitable reagents, such as CuC, in the presence of suitable copper or palladium catalysts, in suitable solvents, such as подход, at suitable temperatures, such as from 90 to 130 ° C, can provide intermediate compounds VII at the stage (νίί).

Stage (νίίί) can be a combination reaction according to Buchwald by reacting intermediate compounds VII with intermediate compounds V using suitable palladium catalysts, such as RB (brp1) C1 2 , in the presence of suitable bases, such as K 2 CO 3 , and suitable ligands such as ν-ΡΙιοδ. in suitable solvents, such as 1,4-dioxane, at suitable temperatures, such as from 90 to 120 ° C, to obtain compound X. If = ΡΟ, compound XI can be obtained by reacting compound X with suitable bases, such as ΝαΟΗ , in suitable solvents, such as MeOH, at suitable temperatures, such as from 25 to 60 ° C, at the (ίχ) stage.

- 23 029774

General scheme 2

General scheme 2 represents an example of synthesis for the preparation of compounds X and XI. The protecting group may be any suitable protecting group, such as 4-methylbenzene-1-sulfonyl (Ti) or tert-butyl carboxylate (Boc). In the general scheme 2, K 1 , K 3 , K 4 , K 5 and K 6 are as defined in formula (I).

Intermediate compounds XIII can be obtained by reacting intermediate compounds XII with suitable alkylating reagents in step (x) in the presence of suitable bases, such as K 2 CO 3 , in suitable solvents, such as CH 3 CH, at suitable temperatures, such as from 25 to 90 ° C. Stage (χί) can be performed by reacting intermediate compounds XIII with oxidizing agents, such as 8eO 2 , in suitable solvents, such as 1,4-dioxane, at suitable temperatures, such as 80 to 100 ° C, to produce intermediates XIV.

Intermediates XV can be obtained by reacting intermediates XIV with halogen reagents, such as C 2 C1 6 , in step (xi) in the presence of suitable bases, such as p-ViY, in suitable solvents, such as THF, at suitable temperatures, such as from -78 to 0 ° C. Intermediate compounds XVI can be obtained by reacting the Suzuki method of intermediate compounds XV with boronic acids or esters of boronic acids in step (χΐΐΐ) using suitable palladium catalysts, such as Py (PPy 3 ) 4 , in the presence of suitable bases, such as Na 2 CO 3 , in suitable solvents, such as 1,4-dioxane, at suitable temperatures, such as from 90 to 130 ° C.

The (χίν) step can be carried out by reacting intermediates XVI with carbenes in suitable solvents, such as OSM, at suitable temperatures, such as from 0 to 25 ° C, to produce intermediates XVII. Amino intermediates XVIII can be prepared by reacting intermediates XVII with suitable reducing agents, such as hydrogen, in the presence of suitable catalysts, such as Py / C, in polar solvents, such as methanol, at suitable temperatures, such as from 25 to 60 ° C. at the (χν) stage. Stage (χνί) can be a combination reaction according to Buchwald by reacting intermediates XVIII with intermediates VII using suitable palladium catalysts, such as Py (rrt) C1 2 , in the presence of suitable bases, such as K 2 CO 3 , and suitable ligands such as ΥΠιοί ^. in suitable solvents, such as 1,4-dioxane, at suitable temperatures, such as from 90 to 120 ° C, to obtain compound X. If 2 = RS, compound XI can be obtained by reacting compound X with suitable bases, such as NaOH , in suitable solvents, such as MeOH, at suitable temperatures, such as from 25 to 60 ° C, at the (χνίί) stage.

General scheme 3

- 24 029774

General scheme 3 represents an example of synthesis for the preparation of compounds X and XI. The protecting group may be any suitable protecting group, such as 4-methylbenzene-1-sulfonyl (Τδ) or tert-butylcarboxylate (Boy). The leaving group may be any suitable leaving group, such as halogen (C1, Br, I) or methanesulfonate. In the general scheme 3, K 1 , K 3 , K 4 , K 5 , K 6 and Υ have the meanings defined in formula (I).

Intermediate compounds XIX can be obtained by reacting intermediate compounds IV with suitable alkylating reagents in step (χνΐΐΐ) in the presence of suitable bases, such as K 2 CO 3 , in suitable solvents, such as ΌΜΡ, at suitable temperatures, such as from 25 to 90 ° WITH. Amino intermediate compounds XX can be obtained by reacting intermediate compounds XIX with suitable reducing agents, such as hydrogen, in the presence of suitable catalysts, such as Ρά / C, in polar solvents, such as methanol, at suitable temperatures, such as from 25 to 60 ° C , at the (χίχ) stage. Stage (xx) can be a combination reaction according to Buchwald by reacting intermediates XX with intermediates VII in Scheme 1 using suitable palladium catalysts, such as XRL 2 , in the presence of suitable bases, such as K 2 CO 3 , and suitable ligands, such as X-δδδ, in suitable solvents, such as 1,4-dioxane, at suitable temperatures, such as from 90 ° C to 120 ° C, to produce intermediate XXI. Intermediates XXI are reacted with suitable halogen reagents, such as Μδί'Τ, in the presence of suitable bases, such as Εΐ 3 , at the stage (χχί) in suitable solvents, such as OSM, at suitable temperatures, such as from 0 ° C to 25 ° C, to obtain intermediate compounds XXII. The step (χχίί) can be accomplished by reacting intermediate compounds XXII with various amines in the presence of suitable bases, such as K 2 CO 3 , in suitable solvents, such as ΌΜΡ, at suitable temperatures, such as from 25 ° C to 120 ° C, with obtaining compounds X. If Ζ = ΡΟ, compound XI can be obtained by reacting compound X with suitable bases, such as ΝαΟΗ, in suitable solvents, such as MeOH, at suitable temperatures, such as from 25 ° C to 60 ° C, in step (χχίίί).

The starting materials and reagents described in the above schemes are either commercially available or can be easily obtained from commercially available compounds using procedures known to one of ordinary skill in the art.

Examples

General experimental procedures

The following descriptions and examples illustrate the present invention. These examples are not intended to limit the scope of the present invention, but rather to provide guidance for a chemist to make and use the compounds, compositions, and methods of the present invention. Although specific embodiments of the present invention have been described, chemists will appreciate that various changes and modifications are possible without departing from the spirit and scope of the present invention.

The reactions in the microwave conditions were carried out on the following equipment: 8ιηί11ι СГаЮЁг (purchased from Registopen Li318g, Horno М / ML, now owned by Viюade), Etgu8 OrBpi / er (purchased from Regiscopaci1818gu) and CEM Expedogram (from the company CEM Research Company (from the company) and CEM Expedogram (from the company CEL Company and from the company, and from the company, and from the company, and from the company, from the company, and from the company, and from the company, from the company, and from the company, from the company) WITH).

Traditional methods can be used to carry out the reactions and purify the products of the examples.

References in the examples below regarding the drying of organic layers or phases may refer to drying the solution over magnesium sulphate or sodium sulphate and filtering out the drying agent in accordance with traditional methods. Products, as a rule, can be obtained by removing the solvent by evaporation under reduced pressure.

The purification of the compounds in the examples can be carried out by conventional methods, such as chromatography and / or recrystallization, using suitable solvents. Chromatographic methods are known in the art and include, for example, column chromatography, flash chromatography, HPLC (high performance liquid chromatography) and ΜΌΆΡ (mass-directed automatic purification, also referred to as mass-directed LCMS purification). ΜΌΆΡ is described, for example, in ^. OoeShpdeg e1 a1, W :. I. δаδδ 8res1got., 2004, 238, 153-162.

Plates with a thin layer of LpEn silica gel OP and E. ^e ^ ck Silica gel 60 P-254 were used for thin-layer chromatography. Both flash chromatography and gravitational elution chromatography were carried out on E. скe ^ ck Kle8e1de1 60 (230-400 mesh) silica gel. Preparative HPLC was carried out using OFop-Gager ^ aί ^ νе 8у51ет using a 5µm C18 (2) 100A column with reversed phase, eluting with a 10-80 gradient (0.1% TPA in CH 3 CM0.1% TPA aqueous solution) or 10-80 gradient (CH 3 SM). The Sota-Pahk system used for cleaning in the present invention was purchased from Iso, Bq. Pahk-cell purification was performed using a column with a previously inputted 8ίΟ nozzle 2, a detector with UV wavelength at 254nm and mixed solvents.

- 25 029ΊΊ4

The terms Sota-Elyak, Vu! Ada®, Vu! Ada 75 and Vu! Ada 8P4®, when used in this application, refer to commercially available automatic cleaning systems using pre-filled silica gel cartridges.

The final compounds were characterized by LCMS (conditions below) or NMR. The structures of regioisomers and stereoisomers were attributed on the basis of NMR spectroscopy using interaction constants and / or nuclear Overhauser effect (ΝΟΕ) or other analytical methods known to experts in this field. 1 H-NMR spectra were recorded using a Vigakeg Aaupse 400 MHz spectrometer. SES1 3 is deuteriochloroform, ΌΜδΟ-ά 6 is hexadeuterodimethylsulfoxide, and ί′.Ό 3 ΟΏ (or MeOE) is tetradeuteriomethanol. Chemical shifts are indicated in ppm (ppm) below the internal standard range of tetramethylsilane (ΤΜδ) or solvent NMR. The abbreviations for NMR data are as follows: s = singlet, d = doublet, t = triplet, sq. = Quartet, m = multiplet, dd = doublet of doublets, dt = triplet doublet, each = apparent, wide = wide. I indicates the constant interaction of NMR, measured in hertz. Mass spectra were obtained on equipment using the electrospray (Εδ) ionization method. All temperatures are in degrees Celsius. All other abbreviations are as described in AC8 <First Type Oshje (Atepsap Syetya1 Spicel, AakYpdUp, OS, 1986).

Absolute stereochemistry can be determined by methods known to those skilled in the art, for example, x-ray or vibrational circular dichroism (ASE).

In the procedures described below, after each starting material, there is usually a link to the intermediate. This is just to help chemists. The original substance may not necessarily be obtained from the party that is listed.

LCMS conditions.

1) Acid conditions:

Mobile phase: water containing 0.05% TPA / 0.05% CH 3 CN.

Column: AdPesh 8B-C18 4.6 x 30 mm-1.8 microns.

Detection: Μδ and diode-array detector (RIA).

2) Alkaline conditions:

Mobile phase: water containing 10 mmol N 4 НСО 3 / СН 3 СЫ.

Column: HVpide ™ C18 4,6x50 mm-3,5 microns.

Detection: Μδ and diode-array detector (RIA).

3) Alkaline conditions:

Mobile phase: water containing 0.02% LH 4 SLA / CH 3 CN.

Column: AE1SY ISHTA1E HV-S18 5µm 4,6x33mm.

Detection: Μδ and diode-array detector (RIA).

ΜΌΛΡ Terms

1) Acid conditions:

Equipment: Aalegg tkEiteSh.

Column: διιππίΐΌ Rger C18 column (5 µm, 19x50 mm).

Mobile phase: water containing 0.05% TEA / CH 3 CN.

2) Alkaline conditions:

Equipment: Aalegg tkEiteSh.

Column: Black Rger C18 column (5 µm, 19x50 mm).

Mobile phase: water containing 0.04% ammonia / CH 3 CN.

Preparative HPLC conditions.

Equipment: Aalegg tkEiteSh.

Column: Héide Rger C18 column HVI (10 µm, 19x250 mm).

Mobile phase: water containing 0.08% ammonia / acetonitrile.

Equipment for isolation by chiral HPLC:

1) Opkop Ox-2 81 Rger LSC (manometer module OPkop 806, dynamic mixer Opkop 811 мани, device for manipulation with liquids Opkop Ox-281 rger, Opkop 306 pump x2, detector OIkop 156),

2) AdPesh 1200 caps Rger LSC (AdPesh O1361A Rger pump x2, AdPesh O2260A Rger LBA AdPesh O1315I IAI Detector, Adyep! O1364V Rger EU)

3) Tyag δES Ryger 80 (TyagøES AVRK1, TyagöES δES Ryger 80 CO 2 -ov-pump, Tyag-EES co-solvent pump, Tyag-EES cooling heat exchanger and circulating bath, Tyag-EES mass flow meter, Tyagy-EE static mixer, TyagyoES ingenument exchanger, circulating bath fractions).

Analysis conditions by chiral HPLC:

Equipment: AdPeSH 1200 caps NRS or Tyag Ap1uysa1 δ

Column and mobile phase: described in the examples below.

[a] s were obtained using an automatic polarimeter: δO \ V®-1.

- 26 029774

Abbreviations and Resource Sources

The following abbreviations and resources are used in the present description below. ΑCN - acetonitrile;

Aq. - water;

Boc2O - di-tert-butyl dicarbonate;

η-viy - butyl;

CH / C1 is benzyl chloroformate;

ΌΑδΤ - diethylaminosulfur trifluoride;

ba - dibenzylidene acetone;

ΌΒυ - 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene;

Oce - 1,2-dichloroethene;

OSM - dichloromethane;

ΌΙΑΌ - diisopropyl azodicarboxylate;

ΌΙΡΕΑ - Ν, Ν-diisopropylethylamine;

ΌΜΑ - Ν,-dimethylacetamide;

ΌΜΡ - dimethylformamide;

ΌΜΑΡ - 4-dimethylaminopyridine;

ΌΜδΘ - dimethyl sulfoxide;

BrrH - 1,1'-bis (diphenylphosphino) ferrocene;

EA - ethyl acetate;

E1 - ethyl;

Εΐ 2 Ο - diethyl ether;

ΕίΘΛο - ethyl acetate;

ΌΌΑ - lithium diisopropylamide;

ΕίΑ1Η 4 - lithium aluminum hydride;

LNMO (or LCHMO) - lithium bis (trimethylsilyl) amide;

Me — methyl;

MK1 - methanesulfonyl chloride;

ΝΙ8 - Ν-iodosuccinimide;

Ν; · ιΒΗ. · Ι - sodium borohydride;

HOAc - acetic acid;

8EMC1 - (2- (chloromethoxy) ethyl) trimethylsilane;

OCl 2 - thionyl chloride;

ΤΒΑΡ - tetrabutylammonium fluoride;

ΤΕΑ - triethylamine;

ΤΡΑ - trifluoroacetic acid;

THF is tetrahydrofuran;

PE - petroleum ether;

Χ-ΡΙιοκ - 4,5-bis (diphenylphosphino) -9,9-dimethylxanten.

Description Ό1. 2-Chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (Ό1)

Method A. A solution of 2,4-dichloro-7H-pyrrolo [2,3-b] -pyrimidine (500 mg, 2.66 mmol) and sodium ethoxide (181 mg, 2.66 mmol) in ethanol (8 ml) and THF (8.00 ml) was stirred at 90 ° C overnight. The mixture was cooled to room temperature and evaporated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 25: 1) to afford the title compound No. 1 (300 mg, 1.214 mmol, 45.7% yield) as a white solid. LCMS: 198 [M + 1] +. 1 K = 1523 min. (LCMS condition 2).

Method B. A solution of 2,4-dichloro-7H-pyrrolo- [2,3-b] -pyrimidine (13 g, 69.1 mmol), sodium ethoxide (5.65 g, 83 mmol) in ethanol (100 ml) heated overnight at 90 ° C. The mixture was cooled to room temperature and water was added. The resulting solid was then filtered and dried to give the title compound No. 1 (10.0 g, 50.6 mmol, 73.2% yield) as a white solid. LCMS: 198 [M + 1] +. 1 K = 1.871 min. (LCMS condition 2) Ή NMR (400 MHz, 1) \ 18O-cP: δ 12.23 (brs, 1H), 7.38 (d, 1 = 3.4 Hz, 1H), 6.50 (d , 1 = 3.4 Hz, 1H), 4.51 (q, 1 = 7.1 Hz, 2H), 1.39 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Description Ό2. 2-Chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] -pyrimidine (2).

- 27 029ΊΊ4

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (8 g, 4 0.5 mmol) in (50 ml) was added sodium hydride ( 1.619 g, 40.5 mmol). The reaction mixture was stirred for 5 minutes at room temperature. Then 4methylbenzene-1-sulfonyl chloride (7.72 g, 40.5 mmol) was added to this mixture. The reaction mixture was stirred for 1 hour at room temperature. The reaction mixture was diluted with water (450 ml) and filtered. The filtered solid was washed with water (90 ml) and dried to give the title compound No. 2 (10 g, 26.2 mmol, 64.6% yield) as a white solid. LCMS: 352 [M + H] +. 1 K = 1.871 min. (LCMS condition 2).

Description Ό3. ^ (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine-2amine (3)

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (which can be obtained in accordance with Ό2) (2 00 mg, 0.568 mmol), hydrochloride 1,3- dimethyl-1H-pyrazol-4-amine (105 mg, 0.568 mmol) and (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (49, s mg, 0.085 mmol) in 1, 4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) were added potassium carbonate (157 mg, 1.137 mmol) and RyuCl 2 (ryF) (46.4 mg, 0.057 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was then cooled to room temperature and partitioned between EABAc (25 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with water (20 ml), dried over n ° 2 8O 4 and evaporated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (ESM: MeOH = 25: 1) to give the title compound Ό3 (100 mg, 0.234 mmol, 41.2% yield) as a white solid. LCMS: 427 [M + H] +, 1 k = 1.15 min. (LCMS condition 2).

Description Ό4. ^ (5-Chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-amine (Ό4)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 02) (100 mg, 0.284 mmol) and 3-chloro-1-methyl -1H-pyrazol-4-amine (44.9 mg, 0.341 mmol), potassium carbonate (79 mg, 0.568 mmol), RyC1 2 (rayi) -CH 2 C1 2 (23.21 mg, 0.028 mmol) and dicyclohexyl ( 2 ', 4', 6'triisopropyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl) phosphine (20.33 mg, 0.043 mmol) in 1,4-dioxane (3 ml) and water (0.300 ml) were subjected to microwave irradiation at 100 ° C. for 2 h. The solvent was evaporated and the crude was purified by preparative HPLC to give the title compound Ό4 (100 mg, 0.190 mmol, 66.9% you od) as a yellow solid. LCMS: 447 [M + H] +, 1 ^ = 1.542 min. (LCMS condition 2).

Description Ό5. 1- (3,5-Dimethyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (Ό5)

To a solution of 3,5-dimethyl-4-nitro-1H-pyrazole (1.0 g, 7.09 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added 2.2-dimethyloxyran (1.788 g, 24.80 mmol) and EVI ( 2.136 ml, 14.17 mmol. The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 20 h. The mixture was quenched with water and extracted with ESM (20 ml x3). The combined organic layer was dried over No. 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (ESM: MeOH = 20: 1) to afford the title compound Ό5 (800 mg, 3.75 mmol, 52.9% yield). LCMS: 214 [M + H] +, 1c = 1.06 min. (LCMS condition 2).

Description Ό6. 1- (4-Amino-3,5-dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (Ό6)

- 28 029774

To a solution of 1- (3,5-dimethyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (which can be obtained in accordance with 5) (800 mg, 3.75 mmol) in Methanol (15 ml) was added Rb / C (100 mg, 0.094 mmol) under a nitrogen atmosphere. The mixture was stirred overnight in a hydrogen atmosphere at room temperature. The mixture was filtered through a pad of Celite and the filtrate was concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (ESM: MeOH = 20: 1) to give the title compound No. 6 (680 mg, 3.66 mmol, 98% yield). LCMS: 184 [M + H] +, C = 0.74 min. (LCMS condition 2).

Description Ό7. 1,3,5-Trimethyl-4-nitro-1H-pyrazole (Ό7)

To a solution of 3,5-dimethyl-4-nitro-1H-pyrazole (1.0 g, 7.09 mmol) in THF (25 ml) was added formaldehyde (0.255 g, 8.50 mmol) at 0 ° C. After stirring for 30 minutes, Na-MSBP (0.668 g, 10.63 mmol) was added. The reaction was warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was quenched with water and extracted using CEM (20 ml x3). The combined organic layer was dried over Na 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (OSM: MeOH = 20: 1) to afford the title compound Ό7 (850 mg, 4.99 mmol, 70.5% yield) as a yellow oil. LCMS: 156.1 [M + H] +. ! K = 1.35 min. (LCMS condition 2). 'H NMR (400 MHz, OM8O-b 5 ): δ 3.73 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.36 (3H, 5).

Description Ό8. 1,3,5-Trimethyl-1H-pyrazole-4-amine (Ό8)

A solution of 1,3,5-trimethyl-4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό7) (850 mg, 5.48 mmol) and Rb / C (146 mg, 0.137 mmol) in methanol (15 ml a) stirred overnight in a hydrogen atmosphere at room temperature. The suspension was filtered through Celite and the filter layer was washed with E1OH (10 ml x3). The filtrate was concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (OSM: MeOH = 20: 1) to afford the title compound Ό8 (650 mg, 4.88 mmol, 89% yield) as a yellow oil. LCMS: 126.1 [M + H] +, 1 K, 0.69 min. (LCMS condition 2).

Description Ό9. tert-Butyl (3-chloro-1H-pyrazol-4-yl) carbamate (Ό9)

To a solution of 3-chloro-1H-pyrazol-4-amine (1 g, 8.51 mmol) (which can be obtained, for example, by following the guidelines of the PCT ηΐ. Αρρί., \ УО2011048082). (Boc) 2 O (2.043 g, 9.36 mmol) in THF (50 ml) and water (5 ml) sodium carbonate (1.984 g, 18.72 mmol) was added at 20 ° C. The reaction mixture was stirred at 20 ° C for 16 h. The mixture was quenched with water and then partitioned between ethyl acetate (50 ml) and a solution of NOHCO 3 (50 ml). The organic layer was evaporated in vacuo to afford the title compound 9 (1.5 g, 6.89 mmol, 81% yield) as a yellow oil. LCMS: 218 [M + H] +. C = 1,416 min. (LCMS condition 2). 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ: 10.78-11.60 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.29 (brs, 1H), 1.52 ( s, 9H).

Description Ό10. tert-Butyl- (3-chloro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1H-pyrazol-4-yl) carbamate (Ό10)

To a solution of tert-butyl- (3-chloro-1H-pyrazol-4-yl) carbamate (which can be obtained in accordance with Ό9) (320 mg, 1.470 mmol) in acetonitrile (10 ml) was added ΌΒυ (0.443 ml, 2, 94 mmol) and 2,2dimethyloxyran (318 mg, 4.41 mmol). The reaction mixture was stirred at 60 ° C for 20 h. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was dissolved in ethyl acetate and washed with 1N. HCl solution, water and brine. The organic layer was dried over Na 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (OCM: CH 3 OH = 20: 1) to give the title compound Ό10 (260 mg, 0.610 mmol, 41.5% yield). LCMS: 2 90 [M + H] +. C = 1,186 min. (LCMS condition 2). ΊI NMR (400 MHz, METHANOL-b 4 ): δ 7.79 (brs, 1H), 3.99 (s, 2H), 1.52 (s, 9H), 1.18 (s, 6H).

Description Ό11. 1- (4-Amino-3-chloro-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (Ό11)

- 29 029774

A solution of tert-butyl- (3-chloro-1- (2-hydroxy-2-methylpropyl) -1I-pyrazol-4-yl) carbamate (which can be obtained in accordance with 10) (100 mg, 0.345 mmol) and HC1 ( 3 ml, 12.00 mmol, 4M in dioxane) was stirred at 35 ° C for 12 hours. The solvent was evaporated in vacuo to afford the title compound Ό11 (50 mg, 0.264 mmol, 76% yield) as a white solid. LCMS: 190 [M + H] +. 1 K = 1.046 min. (LCMS condition 2).

Description Ό12 and Ό13. 4-Ethoxy - ^ (1- (2-methoxyethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7Npyrrolo - [2,3-ά] pyrimidin-2-amine (Ό12).

4-Ethoxy- ^ (1- (2-methoxyethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-0] -pyrimidine2-amine (Ό13)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-0] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (318 mg, 2.047 mmol), mixtures of 1- (2-methoxyethyl ) -3-methyl-1H-pyrazol-4-amine and 1- (2methoxyethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-amine (318 mg, 2.047 mmol) (which can be obtained in accordance with international application PCT 2012062783) dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl- [1,1'-biphenyl] -2yl) phosphine (148 mg, 0.256 mmol), potassium carbonate (471 mg, 3.41 mmol) and ΡάΟ 2 (άρρΓ) -CH 2 C1 2 (139 mg, 0.171 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was then diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2x40 ml). The combined organic layer was washed with saturated brine (20 mL), dried with № 2 8o 4, filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1) to give a mixture of the title compounds Ό12 and Ό13 (650 mg, 0.995 mmol, 58.3% yield) as an oil. LCMS: 471 [M + H] +. 1 K = 1.76 min. (LCMS condition 2).

Description Ό14. 2- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethanol (Ό14)

To a solution of 3-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (2.0 g, 15.74 mmol) and 1,3-dioxolan-2-one (6.93 g, 79 mmol) in acetonitrile (5 ml) was added sodium hydroxide (1.888 g, 47.2 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 15 hours. The mixture was then diluted with water (100 ml) and extracted with EUTC. The organic layer was dried over Να 2 8Ο 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound No. 14 (400 mg, 2.337 mmol, 14.85% yield) as a white solid. LCMS: 172 [M + H] +. 1 K = 1.130 min. (LCMS condition 2) 'II NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.11 (s, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 3.99-4.13 (m, 2H ), 2.77 (t, 1H), 2.68 (s, 3H).

Description Ό15. 2- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethylmethanesulfonate (Ό15)

To a solution of 2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethanol (which can be obtained in accordance with 14) (200 mg, 1.169 mmol) and EREA (0.204 ml, 1.169 mmol) in THF ( 5 ml) was added methanesulfonic anhydride hypochloride (0.210 ml, 1.169 mmol). The reaction mixture was then stirred at 0 ° C for 30 minutes. The mixture was diluted with an aqueous Na NSΟz solution (20 ml), extracted with EUAc. The organic layer was dried and concentrated to give the title compound Ό15 (300 mg, 0.951 mmol, 81% yield) as an oil. LCMS: 250 [M + H] +. 1 K = 1.316 min. (LCMS condition 2).

Description Ό16. 3- (2- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl) -3-azabicyclo [3.1.0] hexane (16)

A solution of 2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl methanesulfonate (which can be obtained in accordance with Ό15) (288 mg, 1.155 mmol), 3-azabicyclo [3.1.0] hexane (80 mg , 0.962 mmol) and potassium carbonate (399 mg, 2.89 mmol) in acetonitrile (10 ml) were stirred overnight at 80 ° C. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to give the title compound Ό16 (150 mg, 0.552 mmol, 57.4% yield) as an oil. LCMS: 237 [M + H] +. 1 K = 1.612 min. (LCMS condition 2). 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.08 (s, 1H), 4.11 (t, 1 = 6.4 Hz, 2H), 2.79-2.98 (m, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.39 (d, 1 = 7.8 Hz, 2H), 1.25-1.37 (m, 2H), 0.54 (sq., 1 = 3.8 Hz, 1H), 0.33 (td, 1 = 7.7, 4.3 Hz, 1H).

- 30 029ΊΊ4

Description Ό17. 1- (2- (3-Azabicyclo [3,1,0] -hexan-3-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-amine (Ό17)

A solution of 3- (2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -ethyl) -3-azabicyclo- [3.1.0] hexane (which can be obtained in accordance with Ό16) (200 mg, 0.846 mmol) and P4 / C (45.0 mg, 0.042 mmol) in methanol (20 ml) were stirred overnight at 20 ° C in a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and concentrated. The residue was purified by chromatography on silica gel (ESM: MeOH = 10: 1) to give the title compound Ό17 (150 mg, 0.727 mmol, 86% yield) as an oil. LCMS: 151 [M + H] +. G K = 1,207 minutes (LCMS condition 2).

Description Ό18. N- (1 - (2- (3-azabicyclo- [3.1.0] -hexan-3 -yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-4] pyrimidine-2-amine (Ό18)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-4] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (200 mg, 0.568 mmol), Ό17 (117 mg, 0.568 mmol ), P4C1 2 (άρρί) (46.4 mg, 0.057 mmol), (9.9 dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (49.3 mg, 0.085 mmol) and potassium carbonate (157 mg, 1,137 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between EABAc (25 ml) and water (20 ml). The organic layer was dried over No. 2 8O 4 and evaporated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 1: 3) to afford the title compound Ό18 (100 mg, 0.165 mmol, 29.0% yield) as a white solid. LCMS: 522 [M + H] +. G K = 1,869 min. (LCMS condition 2).

Description Ό19. (±) -4-ethoxy - ^ (5-methyl-1- (1-methyl-pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl7H-pyrrolo [2,3-4] -pyrimidine-2-amine (P19)

To a solution of 5-methyl-1- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-amine (237 mg, 1.313 mmol), 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2, 3-4] pyrimidine (which can be obtained in accordance with Ό2) (420 mg, 1,194 mmol) and (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis- (diphenylphosphine) (104 mg, 0.179 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) were added potassium carbonate (330 mg, 2.388 mmol) and P4C1 2 (4 pp £) CH2C12 (97 mg, 0.119 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2x40 ml). The combined organic layer was washed with saturated brine (20 mL), dried with № 2 8o 4, filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography SchCHS: MeOH = 3: 1) to afford the title compound (19 (240 mg, 0.498 mmol, 41.7% yield) as a black solid. LCMS: 495.7 [M + H] +. G K = 1.58 minutes (LCMS condition 2)

Description Ό20. 1- (5-chloro-4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-4] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-4] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (224 mg, 0.638 mmol), 1- (4-amino -5-chloro-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol, (110 mg, 0.580 mmol) (which can be obtained in accordance with the international PCT application UD2012062783) and (9,9-dimethyl- 9H-Xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) in 1,4-dioxane (3 ml) and water (0.300 ml) was added P4Cl 2 (άρρί) -CH 2 Cl 2 (47.4 mg, 0.058 mmol) and sodium carbonate (123 mg, 1.160 mmol). The mixture was subjected to microwave irradiation at 90 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EUAc (20 ml x3). The combined organic layer was dried over No. 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography on SchSM: MeOH = 20: 1) to afford the title compound Ό20 (200 mg, 0.285 mmol, 49.2% yield) as a yellow solid. LCMS: 504.5 [M + H] +. G K = 1,614 minutes (LCMS condition 2).

Description Ό21 and Ό22.

- 31 029774

4-Ethoxy-L- (5-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo- [2.34] pyrimidin-2-amine (Ό21).

4-Ethoxy-Y- (3-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo- [2,3-

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo- [2, 3-] -pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (3 62 mg, 1.029 mmol), mixtures of 5-methyl- 1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4amine and 3-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-amine (200 mg, 1.029 mmol), ( which can be obtained in accordance with the international application PCT \ UO 2012062783), (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5diyl) bis (diphenylphosphine) (89 mg, 0.154 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) were added potassium carbonate (285 mg, 2.059 mmol) and ΡάΟ1 2 (άρρί) (84 mg, 0.103 mmol). The reaction mixture was stirred at 90 ° C overnight. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between EABAc (25 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with water (20 ml), dried over Na 2 8O 4 and evaporated. The crude material was purified on the Vyuade system to give a mixture of the title compounds Ό 11 and Ό12 (130 mg, 0.140 mmol, 13.63% yield) as a yellow oil. LCMS: 510.1 [M + H] +. C = 1.45 min. (LCMS condition 2).

Description Ό23. 5-Methoxy-4-nitro-1 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1 H-pyrazole (O23)

To a solution of 5-chloro-4-nitro-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole (200 mg, 0.863 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT / VO2012062783) in ( 3 ml) was slowly added sodium hydride (51.8 mg, 2.159 mmol) under a nitrogen atmosphere at 0 ° C. The mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. Methanol (41.5 mg, 1.295 mmol) was added and the mixture was stirred at 0 ° C for an additional 3 hours. The reaction mixture was quenched with an aqueous solution of CN 4 Cl and evaporated. The crude material was purified on a Vu1ade system to afford the title compound No. 23 (140 mg, 0.592 mmol, 68.5% yield) as a white solid. LCMS: 22 8 [M + H] +. C = 1,503 min. (LCMS condition 2).

Description Ό24. 5-Methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό24)

A solution of 5-methoxy-4-nitro-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with 23) (200 mg, 0.880 mmol), ammonium hydrochloride (235 mg, 4 , 40 mmol) and iron (246 mg, 4.40 mmol) in water (2 ml) and ethanol (2,000 ml) were stirred overnight at 70 ° C under nitrogen atmosphere. The mixture was concentrated and the residue was dissolved in ethanol and filtered. The filtrate was evaporated to afford the title compound Ό24 (160 mg, 0.811 mmol, 92% yield) as a brown oil, which was used directly in the next step. LCMS: 198 [M + H] +. C = 0,896 min. (LCMS condition 2).

Description Ό25. 4-Ethoxy-L- (5-methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-4] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (241 mg, 0.686 mmol), 5-methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-amine (which can be obtained in accordance with 24) (123 mg, 0.624 mmol) and dicyclohexyl- (2 ', 4', 6'triisopropyl- [ 1,1'-Biphenyl] -2-yl) phosphine (44.6 mg, 0.094 mmol) in 1,4-dioxane (3 ml) and water (0.300 ml) 2 ((ρρΓ) -CH 2 C1 2 ( 50.9 mg, 0.062 mmol) and sodium carbonate (132 mg, 1.247 mmol). The mixture was subjected to microwave irradiation at 90 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EUAc (20 ml x3). The combined organic layer was dried over Na 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (ESM: MeOH = 20: 1) to give the title compound Ό25 (80 mg, 0.106 mmol, 17.02% yield). LCMS: 513 [M + H] +. C = 1,961 min. (LCMS condition 2).

Description Ό26. 2-Chloro-4-ethoxy-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-4] pyrimidine (Ό26)

- 32 029ΊΊ4

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 01) (500 mg, 2.53 mmol) in EMR (5 ml) was added ΝΣ8 (683 mg , 3.04 mmol) in one portion. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was diluted with an aqueous solution No. 2 8 2 0 s and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and concentrated to give the title compound E26 (800 mg, 2.473 mmol, 98% yield) as a brown solid. LCMS: 324 [M + H] +. 1 K = 3.210 min. (LCMS condition 1). 1 H NMR (400 MHz, 1) \ 180-cR): δ 7.59 (d, 1 = 2, 4 Hz, 1H), 4.51 (sq., 1 = 7.1 Hz, 2H), 1, 40 (t, 3H).

Description E27. 2-Chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo- [2,3-th] pyrimidine-5-carbonitrile (027)

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-5-iodo-7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidine (which can be obtained in accordance with E26) (610 mg, 1.886 mmol) in EML (5 ml) was added copper (I) cyanide (507 mg, 5.66 mmol). The reaction mixture was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 2 hours. The mixture was diluted with ethyl acetate and washed with water. The organic layer was washed with brine, dried over Ν 2 8Ο 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 2) to afford the title compound Ω27 (200 mg, 0.898 mmol, 47.6% yield) as a white solid. LCMS: 223 [M + H] +. ! K = 2,777 min. (LCMS condition 1).

Description E28. 6-Chloro-4-ethoxy-3-methyl-1H-pyrazolo [3,4th] pyrimidine (Ό28)

To a solution of ethanol (0.227 g, 4.93 mmol) in THF (60 ml) was added sodium hydride (0.591, 14.78 mmol) in an ice bath. After 20 min, 4,6-dichloro-3-methyl-1H-pyrazolo [3,4th] pyrimidine (1 g, 4.93 mmol) was added. The reaction mixture was heated to room temperature and then stirred overnight. The mixture was then diluted with water (20 ml), concentrated to remove the solvent and diluted with ethyl acetate (220 ml). The organic layer was washed with water (60 ml x2), dried over n ° 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was used in the next step without further purification. Yield: 86%. LCMS: 213 [M + H] +. ! K = 2.775 min. (LCMS condition 1).

Description E29. 6-Chloro-4- (cyclopropylmethoxy) -1H-pyrazolo [3,4th] pyrimidine (29)

To a solution of cyclopropylmethanol (1.908 g, 26.5 mmol) in THF (200 ml) was added sodium hydride (3.17 g, 79 mmol) in an ice bath. After stirring for 30 minutes, 4,6-dichloro-1Npyrazolo- [3,4th] pyrimidine (5 g, 26.5 mmol) was added. The reaction mixture was gradually warmed to room temperature and stirred overnight. The mixture was then diluted with water (80 ml), concentrated to remove the solvent and diluted with ethyl acetate (220 ml). The organic layer was washed with water (80 ml x2), dried over No. 2 8О 4 , filtered and concentrated. The crude material was used in the next step without further purification. Yield: 84%. LCMS: 225 [M + H] +. ! K = 2,918 minutes (LCMS condition 1).

Description ^ 30 and ^ 31.

1- (2-Fluoroethyl) -5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (Ό30).

1- (2-Fluoroethyl) -3-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (031)

A solution of 5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (2.0 g, 15.74 mmol), 1-bromo-2-fluoroethane (2.197 g, 17.31 mmol) and C8 2 C0 g (10.25 g , 31.5 mmol) in acetonitrile (100 ml) was stirred overnight at 60 ° C. The mixture was filtered and the solution was concentrated in vacuo to give a mixture indicated in the heading

- 33 029774

compounds Ό30 (2.6 g, 6.01 mmol, 38.2% yield) and Ό31 (2.6 g, 9.01 mmol, 57.3% yield) as a yellow oil. LCMS: 174 [M + H] +. C = 1,161 min. (LCMS condition 2).

Description Ό32 and Ό33.

1- (2-Fluoroethyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-amine (Ό32).

1- (2-Fluoroethyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-amine (Ό33)

A solution of a mixture of 1- (2-fluoroethyl) -5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with 30) and 1- (2-fluoroethyl) -3-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό31) (Ό30 and Ό31 together, 1200 mg, 2.722 mmol) and Pk / C (100 mg, 0.940 mmol) in methanol (20 ml) were stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 2 hours. The crude material was then filtered and the solution was concentrated to give a mixture of the title compounds Ό32 (500 mg, 1.397 mmol, 50% yield) and Ό33 (500 mg, 2.096 mmol, 75% yield) as a yellow oil. Ό32: LCMS: 144 [M + H] +. C = 0.64 min. (LCMS condition 1). Ό33: LCMS: 144 [M + H] +. C = 0.73 min. (LCMS condition 1).

Description Ό34. 5-Chloro-1- (oxetan-3-yl-methyl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό34)

A solution of 5-chloro-4-nitro-1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazole (290 mg, 1.333 mmol) (which can be obtained in accordance with the publication of the patent application US No. 20130079321) and iron (372 mg, 6 , 66 mmol) in ethanol (2 ml) and water (2,000 ml) was stirred at 80 ° C for 1 h. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound No. 34 (140 mg, 0.746 mmol, 56.0% yield) as a solid. LCMS: 188 [M + H] +. C = 0.76 min. (LCMS condition 2) ! H NMR (400 MHz, EM8O-k 6 ): δ 7.07 (s, 1H), 4.54-4.70 (m, 2H), 4.38 (t, 1 = 6.1 Hz, 2H), 4.25 (d, 1 = 7.5 Hz, 2H), 3.90-4.08 (m, 2H), 3.33-3.37 (m, 1H).

Description Ό35. 5-Methyl-4-nitro-1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazole (035)

To a solution of methylboronic acid (413 mg, 6.89 mmol), 5-chloro-4-nitro-1- (oxetan-3-yl-methyl) 1H-pyrazole (500 mg, 2.298 mmol) and sodium carbonate (731 mg, 6.89 mmol) in 1,4-dioxane (4 ml) and water (0.400 ml) was added with the addition product PkCl 2 (crp1) -CH 2 Cl 2 (188 mg, 0.230 mmol). The reaction mixture was stirred at 75 ° C under nitrogen atmosphere overnight. The mixture was cooled to room temperature and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the title compound Ό35 (280 mg, 1.278 mmol, 55.6% yield) as a white solid. LCMS: 198 [M + H] +. C = 1,421 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-k): δ 8.06 (s, 1H), 4.79-4.91 (m, 2H), 4.52 (t, 1 = 6.1 Hz, 2H), 4.39 (d, 1 = 7.5 Hz, 2H), 3.42-3.62 (m, 1H), 2.59-2.73 (m, 3H).

Description Ό36. 5-Methyl-1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazole-4-amine (036)

A solution of 5-methyl-4-nitro-1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό35) (260 mg, 1.319 mmol) and iron (368 mg, 6.59 mmol) in ethanol (2 ml) and water (2,000 ml) was stirred at 80 ° C for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound No. 36 (275 mg, 0.822 mmol, 62.4% yield) as a yellow solid. LCMS: 168 [M + H] +. C = 0.32 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, EM8O-k 6 ): δ 7.65 (s, 1H), 5.23 (brs, 1H), 4.71 (brs, 2H), 4.43 (ddd, 1 = 11.2, 8.3, 2.8 Hz, 2H), 4.15-4.25 (m, 2H), 3.55 (t, 1 = 5.4 Hz, 2H), 2.25 ( s, 3H).

Description Ό37 and Ό38.

(±) -5-Methyl-4-nitro-1- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H-pyrazole (Ό37).

(±) -3-Methyl-4-nitro-1 - (tetrahydro-2H-pyran-3 -yl) -1H-pyrazole (Ό3 8)

- 34 029774

To a solution of 5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (1.5 g, 11.80 mmol) and tetrahydro-2H-pyran-3-yl methanesulfonate (3.19 g, 17.70 mmol) in an EME (15 ml ) potassium carbonate (2.447 g, 17.70 mmol) was added and stirred overnight at 90 ° C. The mixture was diluted with water and extracted with E! OAc. The organic layer was concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 2: 1) and further purified by preparative HPLC to obtain a mixture of the title compounds Ό37 and 38 (500 mg, 50% yield) as a white solid. LCMS: 212 [M + H] +. ! K = 1.266 min. (LCMS condition 2).

Description Ό39 and Ό40.

(±) -5-Methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H-pyrazol-4-amine (Ό39).

(±) -3-Methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H-pyrazol-4-amine (Ό40)

A solution of a mixture of (±) -5-methyl-4-nitro-1- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό37) and (±) -3-methyl-4 -nitro-1- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό38) (Ό37 and Ό38 together, 450mg, 2.131 mmol) and iron (595 mg, 10.65 mmol ) in ethanol (2 ml) and water (2,000 ml) was stirred at 80 ° C for about 1 hour. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to give a mixture of the title compounds Ό39 and Ό40 (150 mg, 0.828 mmol, 38.8% yield) as a yellow solid. LCMS: 182 [M + H] +. ! K = 0.98 min. (LCMS condition 2).

Description Ό41. (±) -trans-2- (4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (Ό41)

A solution of 4-nitro-1H-pyrazole (5, Od, 44.2 mmol), 6-oxabicyclo [3.1.0] hexane (4.46 g, 53.1 mmol) (which can be obtained in accordance with Te! hakeigop, 64 (39), 9253-9257; 2008) and Cz 2 CO 3 (18.73 g, 57.5 mmol) in EME (40 ml) were heated overnight at 80 ° C. The mixture was added to water (300 ml), extracted with EA. The organic layer was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 2: 1) to afford the title compound Ό41 (7.0 d, 33.4 mmol, 75% yield) as an oil. LCMS: 198 [M + H] +. ! K = 1.118 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 8.21 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.32-4.48 (m, 2H), 2.73 (d, 1 = 3 , 3 Hz, 1H), 2.30-2.42 (m, 1H), 2.072.25 (m, 2H), 1.86-2.00 (m, 2H), 1.71-1.83 ( m, 1H).

Description Ό42. (±) -trans-2- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (Ό42)

To a solution of (±) -trans-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό41) (3.5 g, 17.75 mmol) in anhydrous THF (100 ml ) while stirring under a nitrogen atmosphere at -78 ° C, a solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide (53.2 ml, 53.2 mmol) in THF was added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. A solution of perchloroethane (10.50 g, 44.4 mmol) in THF (100 ml) was added and the mixture was stirred for 3 hours at -78 ° C under nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with an aqueous solution of ΝΉ 4 and extracted with EUAc. The organic layer was concentrated and purified by chromatography on silica gel (PE: EA = 1: 1) to give the title compound No. 42 (1.3 g, 5.61 mmol, 31.6% yield) as an oil. LCMS: 232 [M + H] +. ! K = 1.258 min. (LCMS condition 2) H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 8.20 (s, 1H), 4.60-4.73 (m, 2H), 2.14-2.37 (m, 2H), 1.91-2.08 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 1H).

Description Ό43. (±) -trans-2- (4-Amino-5-chloro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (043)

A mixture of (±) -trans-2- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό42) (500 mg, 2.159 mmol) and iron (1205 mg, 21 , 59 mmol) in ethanol (40 ml) and water (40.0 ml) was stirred overnight at 20 ° C. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (ESM: MeOH = 10: 1) to give the title compound Ό43 (350 mg, 1.649 mmol, 76% yield) as an oil. LCMS: 202 [M + H] +. ! K = 0.944 min. (LCMS condition 2).

Description Ό44. (±) -trans-2- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (044)

- 35 029774

To a mixture of (±) -trans-2- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό42) (700 mg, 3.02 mmol), methyl boronic acid ( 543 mg, 9.07 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) and water (2,000 ml) were added P6Cl 2 (6рр1) (111 mg, 0.151 mmol). The mixture was stirred overnight at 75 ° C under nitrogen. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (PE: EA = 1: 1) to give the title compound No. 44 (400 mg, 1.515 mmol, 50.1% yield) as an oil. LCMS: 212 [M + H] +. 1 K = 1.2 65 min. (LCMS condition 2). ΊI NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.10 (s, 1H), 4.56-4.68 (m, 1H), 4.32-4.46 (m, 1H), 2.69 ( s, 3H), 2.08-2.24 (m, 3H), 1.86-1.98 (m, 2H), 1.68-1.82 (m, 1H).

Description Ό45. (±) -trans-2- (4-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (Ό45)

A solution of (±) -trans-2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό44) (400 mg, 1.894 mmol) and P6 / C (101 mg , 0.095 mmol) in methanol (20 ml) was stirred overnight at 2 0 ° C under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (ESM: MeOH = 10: 1) to give the title compound Ό45 (300 mg, 1.407 mmol, 7 4.3% yield) as an oil. LCMS: 182 [M + H] +. C = 1.057 min. (LCMS condition 2).

Description Ό46. (±) -trans-2- (5-Chloro-4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazole- 1 -yl) cyclopentanol (Ό46)

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (60 0 mg, 1.705 mmol), (±) -trans -2- (4-amino-5-chloro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό43) (344 mg, 1.705 mmol) and (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4 , 5diyl) bis (diphenylphosphine) (148 mg, 0.256 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) potassium carbonate (471 mg, 3.41 mmol) and P6 (6pb £) C1 2 (139 mg, 0.171 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was cooled to room temperature and distributed between ΕιΟΑο (25 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with water (20 ml), dried over N-8O.- | and evaporated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 3) to afford the title compound No. 46 (350 mg, 0.555 mmol, 32.5% yield) as a white solid. LCMS: 517 [M + H] +. C = 1,820 min. (LCMS condition 2). Ίί NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.36 (broad s, 1H), 7.97 (d, 1 = 7.9 Hz, 1H), 7.23-7.32 (m, 5H) , 6.46-6.57 (m, 1H), 4.72 (d, 1 = 5.4 Hz, 1H), 4.54-4.62 (m, 1H), 4.49 (sq., 1 = 7.1 Hz, 2H), 4.15 (q, 1 = 7.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.30-2.37 (m, 1H), 2.182 , 27 (m, 1H), 2.08-2.15 (m, 1H), 1.90-1.99 (m, 2H), 1.72-1.83 (m, 1H), 1.43 (t, 1 = 7.1 Hz, 3H).

Description Ό47. (±) -trans-2- (4 - ((4-Ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -5methyl-1H-pyrazole-1 - il) cyclopentanol (Ό47)

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (500 mg, 1,421 mmol), (±) -trans- 2- (4-amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with 45) (300 mg, 1.655 mmol) and (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4, 5-diyl) bis (diphenylphosphine) (12 3 mg, 0.213 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) were added potassium carbonate (393 mg, 2.84 mmol) and P6 (6рр1 ) C1 2 (116 mg, 0.142 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was cooled to room temperature and distributed between ΕιΟΑο (25 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with water (20 ml), dried over Να 2 8Ο 4 and evaporated in vacuo. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 1: 3) to afford the title compound Ό47 (250 mg, 0.337 mmol, 23.73% yield) as a white solid. LCMS: 497 [M + H] +. C = 1,547 min. (LCMS condition 2) ΊI NMR (400MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.70-7.80 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.13-7.25 (m, 4H) , 6.42 (d, 1 = 3.8 Hz, 1H), 6.22 (brs, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.38-4.47 (m , 3H), 2.35 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.13-2.28 (m, 3H), 1.82-1.98 (m, 2H), 1, 74 (dqs, 1 = 12.8, 8.2 Hz,

- 36 029774

1H), 1.38 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Description Ό48 / (±) -2-Methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl-methanesulfonate (Ό48)

To a solution of 2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-ol (1 g, 8.61 mmol) and ΌΙΡΕΛ (2.2 55 ml, 12.91 mmol) in OSM (10 ml) with stirring at 0 ° C was added a solution methanesulfonyl chloride (0.356 ml, 10.33 mmol) in OSM (2 ml) drop by drop. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A saturated solution of NaHCO 3 was added and the mixture was extracted with OSM (10 ml x3). The organic layer was dried over Na 2 8O 4 and concentrated in vacuo to give Ό48 (1.1 g, 5.66 mmol, 65.8% yield) as a colorless oil. 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 4.70-4.87 (m, 1H), 4.04 (ddd, 1 = 12.0, 4.9, 1.6 Hz, 1H), 3 , 31-3.52 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.01-2.20 (m, 2H), 1.73-1.87 (m, 1H), 1.441.57 (m, 1H), 1.20-1.26 (m, 3H).

Description Ό49. (±) -5-Methyl-1- (2-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ό49)

A solution of 5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (3.04 g, 23.89 mmol), (±) -2-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl methane sulfonate (which can be obtained in accordance with Ό48) (5.8 g, 29.9 mmol) and C 2 CO 3 (9.73 g, 29.9 mmol) in acetonitrile (50 ml) were stirred overnight at 80 ° C. The mixture was filtered and the solution was evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound No. 49 (870 mg, 3.86 mmol, 16.1% yield) as a colorless oil. LCMS: 226 [M + H] +. C = 1.52 min. (LCMS condition 2).

Description Ό50. (±) -5-Methyl-1- (2-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό50)

A solution of (±) -5-methyl-1- (2-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with 49) (220 mg, 0.977 mmol) and iron (545 mg, 9.77 mmol) in ethanol (4 ml) and water (4.00 ml) was stirred overnight at room temperature. The mixture was filtered and the solution was concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (OSM: MeOH = 10: 1) to afford the title compound Ό50 (200 mg, 0.727 mmol, 74.5% yield) as a black oil. LCMS: 196 [M + H] +. C = 1.16 min. (LCMS condition 2). Ίί NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.15 (s, 1H), 4.43 (m, 1 = 4.5 Hz, 1H), 4.20-4.30 (m, 1 = 9, 3, 6.3, 6.3, 6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.11 (td, 1 = 10.9, 3.0 Hz, 2H), 3.76-3.89 ( m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.98-2.09 (m, 2H), 1.88-1.97 (m, 1H), 1.74 (dt, 1 = 9, 2, 4.7 Hz, 1H), 1.20 (d, 1 = 6.3 Hz, 3H).

Description Ό51. (±) -4-Ethoxy-L- (5-methyl-1- (2-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) 7-tosyl-7H -pyrrolo [2 , 3-6] pyrimidine-2-amine (051)

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (541 mg, 1.536 mmol), (±) -5- methyl 1- (2-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1Hpyrazole-4-amine (which can be obtained in accordance with 50) (200 mg, 1.024 mmol) and (9,9-dimethyl9H-xanthene -4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (73.2 mg, 0.154 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) was added potassium carbonate (283 mg, 2.049 mmol) and Ρ6 (. 'Ε (6ρρί) (84 mg, 0.102 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between EUTAc (100 ml) and water (80 m ). The organic layer was washed with water (80 mL), dried over Na 2 8o 4 and evaporated in vacuo The crude material was purified by chromatography on silica gel (PE:. EA = 3: 1) to give the title Ό51 compound (300 mg, 0.382 mmol , 37.3% yield) as a white solid. LCMS: 511 [M + H] +. C = 1.62 min. (LCMS condition 2).. NMR (400 MHz, CHLORO-FORM-6): δ 7.70 -7.86 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.12-7.21 (m, 3H), 6.42 (d, 1 = 4, 0 Hz, 1H), 4, 62 (t, 1 = 4.4 Hz, 1H), 4.43 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.27–4.37 (m, 1H), 4.16–4, 26 (m, 1H), 3.88 (dt, 1 = 11.5, 4.4 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.14-2 , 23 (m, 1H), 2.11 (dt, 1 = 8.7, 4.5 Hz, 2H), 1.82 (ddd, 1 = 13.9, 9.0, 5.0 Hz, 1H ), 1.38 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (d, 1 = 6.3 G c, 3H).

Description Ό52. 5-Cyclopropyl-4-nitro-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole (052)

- 37 029774

To a solution of cyclopropylboronic acid (556 mg, 6.48 mmol), 5-chloro-4-nitro-1- (tetrahydro-2N-pyran-4-yl) -1H-pyrazoles (500 mg, 2.159 mmol) and sodium carbonates (458 mg , 4.32 mmol) in 1,4-dioxane (3 ml) and water (0.300 ml) were added P6Cl 2 (p66T) (176 mg, 0.216 mmol). The reaction mixture was stirred at 90 ° C for 3 hours under a nitrogen atmosphere. The solvent was evaporated and the crude was purified on a Vu system with the title compound 52 (300 mg, 1.151 mmol, 53.3% yield) was obtained as a white solid. LCMS: 328 [M + H] +. C = 1.304 min. (LCMS condition 2).

Description Ό53. 5-Cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό53)

A solution of 5-cyclopropyl-4-nitro-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό52) (200 mg, 0.843 mmol), ammonium hydrochloride (225 mg, 4 , 21 mmol) and iron (235 mg, 4.21 mmol) in water (2 ml) and ethanol (2,000 ml) were stirred at 70 ° C under nitrogen atmosphere overnight. The solvent was evaporated and the crude material was dissolved in ethanol and filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound Ό53 (150 mg, 0.651 mmol, 77% yield) as a brown oil. LCMS: 208 [M + H] +. C = 0,995 min. (LCMS condition 2).

Description Ό54. H- (5-Cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo- [2,3-6] -pyrimidine- 2-amine (Ό54)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with Ό2) (18.67 mg, 0.053 mmol), 5-cyclopropyl-1 - (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole-4amine (which can be obtained in accordance with Ό53) (10 mg, 0.048 mmol), sodium carbonate (10.23 mg, 0.096 mmol), P6Cl 2 ( p66G) -CH 2 C1 2 (3.94 mg, 4.82 μmol) and (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (3.45 mg, 7.24 μmol ) in 1,4-dioxane (3 ml) and water (0,300 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was quenched with water and extracted with EULs (20 ml x3). The combined organic layer was dried over Na 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel chromatography (ESM: MeOH = 20: 1) to afford the title compound No. 54 (18 mg, 0.024 mmol, 50.0% yield) as a white solid. LCMS: 523 [M + H] +. C = 1,834 minutes (LCMS condition 2).

Description Ό55. 4- (2- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl) morpholine (55)

A solution of 2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl methane sulfonate (which can be obtained in accordance with Ό15) (200 mg, 0.802 mmol), morpholine (80 mg, 0.918 mmol) and potassium carbonate ( 381 mg, 2.75 mmol) in acetonitrile (10 ml) was stirred overnight at 80 ° C. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (PE: EA = 1: 1) to give the title compound Ό55 (150 mg, 0.312 mmol, 34.0% yield) as an oil. LCMS: 241 [M + H] +. C = 1,120 minutes (LCMS condition 2). 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.10 (s, 1H), 4.16-4.24 (m, 2H), 3.62-3.74 (m, 4H), 2.80 (t, 1 = 6.3 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.44-2.52 (m, 4H).

Description Ό56. 5-Methyl-1- (2-morpholinoethyl) -1H-pyrazole-4-amine (56)

A solution of 4- (2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl) morpholine (which can be obtained in accordance with Ό55) (150 mg, 0.624 mmol) and P6 / C (33.2 mg , 0.031 mmol) in methanol (5 ml) was stirred overnight at 20 ° C under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and the solution was concentrated to give the title compound Ό56 (100 mg, 0.476 mmol, 76% yield) as an oil. LCMS: 211 [M + H] +. 1 K = 1.008 min. (LCMS condition 2)

Description Ό57. 4-Ethoxy-H- (5-methyl-1- (2-morpholinoethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-amine (Ό57)

- 38 029774

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (150 mg, 0.426 mmol), 5-methyl-1- (2-morpholinoethyl) -1H-pyrazol-4-amine (which can be obtained in accordance with Ό56) (100 mg, 0.476 mmol) and (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5diyl) bis (diphenylphosphine) ( 37.0 mg, 0.064 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) were added potassium carbonate (118 mg, 0.853 mmol) and Py (icrH) C1 2 (34.8 mg , 0.043 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between EABAc (25 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with water (20 ml), dried over Na 2 8O 4 and evaporated in vacuo, then purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to give the title compound Ό57 (70 mg, 0.109 mmol, 25 , 6% yield) as a yellow solid. LCMS: 525 [M + H] +. 1 K = 1.743 min. (LCMS condition 2).

Description Ό58. 3-Benzyloxy-cyclobutyl methanesulfonate (Ό58)

A solution of EREA (5.33 ml, 30.5 mmol) and 3- (benzyloxy) cyclobutanol (3.63 g, 20.34 mmol) in OSM (10 ml) was cooled to 0 ° C and methanesulfonyl chloride (2.33 g 20.34 mmol). The mixture was then stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was then diluted with EUAc (50 ml) and washed with an aqueous solution of NaHCO 3 , dried over Aa 2 8O 4 , filtered and concentrated to give the title compound 358 (3.3 g , 12.87 mmol, 63.3% yield) as a colorless oil, which was used in the next step without further purification by LCMS: 257 [M + H] +. ! K = 1.4 60 min. (LCMS condition 2).

Description Ό59. 1- (3- (Benzyloxy) cyclobutyl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ό59)

To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (7 65 mg, 6.77 mmol) and 3-benzyloxy-cyclobutyl methanesulfonate (which can be obtained in accordance with Ό58) (2601 mg, 10.15 mmol) in (15 ml) potassium carbonate (1403 mg, 10.15 mmol). The mixture was stirred overnight at 90 ° C. The reaction mixture was extracted with EUAc and the organic layer was concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the title compound Ό59 (1.4 g, 5.12 mmol, 76% yield) as a yellow solid. LCMS: 274 [M + H] +. ! K = 1.499 min. (LCMS condition 2). ΊI NMR (400MHz, PM8O-th 5 ): δ 8.98 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.25-7.44 (m, 5H), 5.01-5.18 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.30-4-4.40 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 2H), 2.48-2.61 (m , 2H).

Description Ό60. 1- (3- (Benzyloxy) cyclobutyl) -5-chloro-4-nitro-1H-pyrazole (Ό60)

To a solution of 1- (3- (benzyloxy) cyclobutyl) -4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό59) (1.4 g, 5.12 mmol) in anhydrous THF (10 ml) with stirring in a solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide (3.43 g, 20.49 mmol) in THF (10 ml) was added over a nitrogen atmosphere at 70 ° C over 15 minutes. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. A solution of perchloroethane (3.64 g, 15.37 mmol) in THF (10 ml) was added and the mixture was stirred at -78 ° C under nitrogen atmosphere for 2 hours. The mixture was quenched with an aqueous solution of NH 4 Cl and extracted with EUAc (2x100 ml) The organic layer was washed with brine, dried with Na 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 10: 1) to afford the title compound Ό60 (700 mg, 2.275 mmol, 4 4.4% yield) as an oil. LCMS: 308 [M + H] +. ! K = 1.79 min. (LCMS condition 2) ΊI NMR (400MHz, 1) M8O-sE): δ 8.53 (s, 1H), 7.25-7.40 (m, 5H), 5.09-5.25 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.32-4.41 (m, 1H), 2.65-2.77 (m, 2H), 2.54-2.65 (m, 2H) .

Description Ό61. 1- (3- (Benzyloxy) cyclobutyl) -5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (Ό61)

- 39 029774

To a solution of methylboronic acid (233 mg, 3.90 mmol), 1- (3- (benzyloxy) cyclobutyl) -5-chloro-4nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with 60) (400 mg, 1,300 mmol) and sodium carbonate (413 mg, 3.90 mmol) in 1,4-dioxane (3 ml) and water (0.300 ml) were added to the product of the addition of Ry 2 (Ipy) -CH 2 C1 2 (106 mg, 0.130 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 75 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was then concentrated and the crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 10: 1) to give the title compound No. 61 (130 mg, 27.8%). LCMS: 288 [M + H] +. 1 K = 1.54 9 min. (LCMS condition 2).

Description Ό62. 3- (4-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) cyclobutanol (Ό62)

A solution of 1- (3- (benzyloxy) -cyclobutyl) -5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό61) (200 mg, 0.696 mmol) and Ry / C (50 mg, 0.047 mmol ) in methanol (20 ml) was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to afford the title compound Ό62 (100 mg, 0.598 mmol, 86% yield) as a yellow solid. LCMS: 168 [M + H] +. 1 K = 0.693 min. (LCMS condition 2).

Description Ό63. (±) -4- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexanol (Ό63)

A solution of 5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (2.053 g, 16.16 mmol), cyclohexane-1,4-diyl dimethanesulfonate (5.5 g, 20.20 mmol) and Ck 2 CO 3 (6.58 g , 20.20 mmol) in acetonitrile (50 ml) was heated at 90 ° C for 40 hours. The mixture was concentrated and purified by chromatography on silica gel (PE: EA = 10: 1) to obtain a crude product (1.1 g, 2.502 mmol , 12.39% yield), which was further purified by preparative HPLC, to give the title compound (180 mg, 0.757 mmol) as a colorless oil. LCMS: 22 6 [M + H] +. 1 K = 1.02 min. (LCMS condition 2). H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): 8.18 (s, 1H), 4.69-4.93 (m, 1H), 4.05-4.09 (m, 1H), 2.54 ( s, 3H), 2.33-2.49 (m, 1H), 2.07-2.20 (m, 4H), 1.97-2.01 (m, 2H), 1.87-1, 93 (m, 1H).

Description Ό64. (±) -4- (4-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexanol (Ό64)

A solution of Ό63 (170 mg, 0.755 mmol) and iron (421 mg, 7.55 mmol) in ethanol (6 ml) and water (6.00 ml) was stirred overnight at room temperature. The mixture was filtered and concentrated to afford the title compound Ό64 (160 mg, 0.492 mmol, 65.1% yield) as a black oil. LCMS: 196 [M + H] +. 1 K = 1.03 min. (LCMS condition 2).

Description Ό65. (±) -4- (4 - ((4-Ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo- [2,3rd] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H pyrazol-1-yl) cyclohexanol (Ό65)

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (432 mg, 1.229 mmol), (±) -4- (4-amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexanol (which can be obtained in accordance with Ό64) (160 mg, 0.819 mmol) and dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl- [1 , 1'-biphenyl] -2-yl) phosphine (58.6 mg, 0.123 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) was added potassium carbonate (226 mg, 1.639 mmol ) and Ryaz12 (Ryg) (66.9 mg, 0.082 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between EABAc (25 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with water (20 ml), dried over No. 2 8O 4 and evaporated in vacuo, then purified by chromatography on silica gel (ESM: MeOH = 20: 1) to give the title compound Ό65 (100 mg, 0.143 mmol, 17, 45% yield) as a yellow solid. LCMS: 511 [M + H] +. 1 K = 1.93 min. (LCMS condition 2).

Description Ό66. (±) -3- (4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (Ό66)

A solution of 4-nitro-1H-pyrazole (1.3 g, 11.50 mmol), 3-hydroxycyclopentyl methanesulfonate (3 g, 16.65 mmol) and Ck 2 CO 3 (7.49 g, 22.99 mmol) in (20 ml) was stirred at 90 ° C for 4 h. The mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried using the No. 2 8O 4 and

- 40 029774

concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό66 (1.3 g, 5.80 mmol, 50.5% yield) as an oil. LCMS: 198 [M + H] +. = 1.39 min. (LCMS condition 2).

Description Ό67. (±) -3- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (Ό67)

C1

To a solution of (±) -3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό66) (1.3 g, 6.59 mmol) in anhydrous THF (20 ml) with While stirring under nitrogen at -70 ° C, a solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide (19.78 ml, 19.78 mmol, 1M in THF) was added dropwise over 15 minutes. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. A solution of perchloroethane (3.12 g, 13.19 mmol) in THF (20 ml) was added and the mixture was stirred for 2 h at -78 ° C under nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with an aqueous solution of ΝΗ 4 . The mixture was then extracted with EUAc (2x100 ml), washed with brine, dried with Na 2 O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the title compound Ό67 (1.1 g, 4.23 mmol, 64.1% yield) as an oil. LCMS: 232 [M + H] +. 1 K = 1.56 min. (LCMS condition 2).

Description Ό68. (±) -3- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (Ό68) π * Ν , ζ-h. -HE

To a solution of methyl boronic acid (0.775 g, 12.95 mmol), (±) -3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazole-1yl) -cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό67) (1 g, 4.32 mmol) and sodium carbonate (1.373 g, 12.95 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) and water (4.00 ml) were added with the product of the addition of PbCl 2 (brr £) -CH 2 C1 2 ( 0.353 g, 0.432 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. Water (100 ml) was then added and then extracted with ethyl acetate (2 × 50 ml). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried with Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 3: 1) to afford the title compound Ό68 (500 mg, 2.367 mmol, 54.8% yield) as a white solid. LCMS: 212 [M + H] +. = 1.12 min. (LCMS condition 2).

Description Ό69 and Ό70.

(±) -trans-3- (4-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (Ό69).

(±) -cis-3 - (4-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-1 -yl) cyclopentanol (070)

A solution of (±) -3- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with 68) (500 mg, 2.367 mmol) and Rb / C (650 mg, 6 , 11 mmol) in methanol (20 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 4 hours. The mixture was then filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 3: 1) to afford the title compounds Ό69 (50 mg, 0.276 mmol, 11.65% yield) and Ό70 (270 mg, 1.490 mmol, 62.9% yield). in the form of white solids. Ό69: LCMS: 182 [M + H] +. = 0.82 min. (LCMS condition 2). Ό70: LCMS: 182 [M + H] +. C = 1.03 min. (LCMS condition 2).

Description Ό71. (±) -t-Butyl-3 -hydroxy-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1 -yl) pyrrolidine-1carboxylate (71)

but

A solution of 5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (5.0 g, 39.3 mmol), tert-butyl 6-oxa-3-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylate (8.74 g , 47.2 mmol) (which can be obtained in accordance with the publication of the patent application US No. 20070037853) and C§ 2 CO 3 (16.66 g, 51.1 mmol) in (20 ml) was heated to 80 ° C for nights The mixture was added to water (300 ml) and extracted with EUAc. The organic layer was concentrated and purified by silica gel chromatography (PE: EA = 2: 1) to give the title compound (5.0 g, 11.21 mmol, 28, 5% yield) as an oil. LCMS: 313 [M + H] +. = 1.543 min. (LCMS condition 2).

Description Ό72. (±) -t-Butyl 3-fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (072)

- 41 029774

To a solution of EA8T (7.61 ml, 57.6 mmol) in ESM (30 ml) was added a solution of (±) -tert-butyl3hydroxy-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine -1-carboxylate (which can be obtained in accordance with Ό71) (6.0 g, 19.21 mmol) in ESM (200 ml) at 0 ° C. The mixture was then heated to room temperature and stirred for 4 hours. The mixture was diluted with 10% NaHC3 solution and extracted with EFM. The organic layer was washed with a 10% solution of NaHΟΟ, dried over the N-4O 4 . filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound No. 72 (500 mg, 1.432 mmol, 7.45% yield) as an oil. LCMS: 315 [M + H] +. ! K = 1.683 min. (LCMS condition 2).

Description Ό73. (±) -1- (4-Fluoro-1-methylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-amine (Ό73)

Solution Na1H 4 (72.5 mg, 1.909 mmol, 1M in THF) and (±) -t-butyl 3-fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1Npyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (which can be obtained in accordance with Ό72) (200 mg, 0.636 mmol) in THF (5 ml) was stirred overnight at 60 ° C overnight under a nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with water, concentrated and purified by chromatography on silica gel (EA: MeOH = 20: 1) to give the title compound (73 (100 mg, 0.444 mmol, 69.8% yield). LCMS: 199 [M + H] +. ! K = 1,093 min. (LCMS condition 2).

Description Ό74. (±) -4-Ethoxy - ^ (1- (4-fluoro-1-methylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (150 mg, 0.426 mmol), (±) -1- ( 4-fluoro-1-methylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4amine (which can be obtained in accordance with Ό73) (90 mg, 0.454 mmol), potassium carbonate (118 mg, 0.853 mmol), ( 9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (37.0 mg, 0.064 mmol) and Pb (brr £) C1 2 (34.8 mg, 0.043 mmol) 1.4 -dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) was stirred at 90 ° C for 6 hours. The mixture was cooled to room temperature and distributed between E! OAc (25 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with water (20 ml), dried over Na-8O 4 and evaporated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 3) to afford the title compound Ό74 (70 mg, 0.061 mmol, 14.39% yield) as a white solid. LCMS: 514 [M + H] +. ! K = 1.595 min. (LCMS condition 2).

Description Ό75. 2-Cyano-2-methylpropylmethanesulfonate (Ό75)

To a solution of 3-hydroxy-2,2-dimethylpropanenitrile (1.3 g, 13.11 mmol) and E1REA (2.290 ml, 13.11 mmol) at 0 ° C in THF (50 ml) was added methanesulfonic anhydride hypochloride (2.358 ml , 13.11 mmol) and the mixture was then stirred at 0 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was diluted with an aqueous solution of NaNSΟz (20 ml), extracted with E! OAc. The organic layer was dried over No. 2 8O 4 and concentrated to give the title compound Ό75 (2.0 g, 10.16 mmol, 77% yield) as an oil, which was used in the next step without further purification. 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 4.13 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 1.45 (s, 6H).

Description Ό76. 2,2-Dimethyl-3- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propanenitrile (Ό 76)

A solution of 5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (1.2 g, 9.44 mmol) and 2-cyano-2-methylpropyl methanesulfonate (which can be obtained in accordance with Ό75) (1.8 g, 10.16 mmol ) and K 2 CO 3 (3.91 g, 28.3 mmol) in OME (20 ml) was stirred overnight at 80 ° C. The mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to afford the title compound No. 76 (230 mg, 1.005 mmol, 10.65% yield) as a white solid. LCMS: 209 [M + H] +. ! K = 1.465 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, OM8O-b 5 ): δ 8.33 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 2, 68 (s, 3H), 1, 38 (s, 6H).

- 42 029774

Description Ό77. 3- (4-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2,2-dimethylpropanenitrile (077)

A solution of 2,2-dimethyl-3- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propanenitrile (which can be obtained in accordance with Ό76) (150 mg, 0.720 mmol) and iron (402 mg, 7 , 20 mmol) in ethanol (4 ml) and water (4.00 ml) was stirred overnight at 20 ° C. The mixture was concentrated and purified by silica gel chromatography (PE: EA = 3: 1) to give the title compound Ό77 (100 mg, 0.561 mmol, 78% yield) as an oil. LCMS: 179 [M + H] +. 1 K = 0.934 min. (LCMS condition 2) 1 H NMR (400 MHz, OM8O6 5 ): δ 6, 96 (s, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.63 (brs, 2H), 2.13 (s , 3H), 1.31 (s, 6H).

Description Ό78. 3 - (4 - ((4-Ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1N pyrazol-1-yl) -2,2 dimethylpropanenitrile (Ό78)

To a solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (150 mg, 0.426 mmol), 3- (4-amino -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2,2-dimethylpropanenitrile (which can be obtained in accordance with Ό77) (100 mg, 0.561 mmol) and (9,9-dimethyl-9Hxanten-4,5-diyl a) bis (diphenylphosphine) (37.0 mg, 0.064 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml) and water (0.2 ml) potassium carbonate (118 mg, 0.853 mmol) and P6 (6ррГ) C1 were added 2 (34.8 mg, 0.043 mmol). The reaction mixture was stirred at 90 ° C for 6 hours. The mixture was cooled to room temperature and partitioned between ΕίΟΑο (25 ml) and water (20 ml). The organic layer was washed with water (20 ml), dried over Να 2 80. 4 and evaporated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1) to afford the title compound Ό78 (80 mg, 0.128 mmol, 30.0% yield) as a white solid. LCMS: 494 [M + H] +. 1 K = 1.613 min. (LCMS condition 2) 1 H NMR (400 MHz, 1) \ 18O-6,): δ 8.73 (s, 1H), 7.78-7.95 (m, 2H), 7.22-7.37 (m, 4H), 6.53 (d, 1 = 3.8 Hz, 1H), 4.28 (brs, 2H), 3.98-4.08 (m, 2H), 2.30 ( s, 3H), 1.99 (s, 2H), 1.41 (s, 6H), 1.18 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Description Ό79. 2- (4 - ((4-Ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1Npyrazol-1-yl) ethanol (Ό79 )

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (600 mg, 1.705 mmol), 2- (4-amino- 5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) ethanol (289 mg, 2.047 mmol) (which can be obtained in accordance with the international patent application PCT \ EO2012062783). potassium carbonate (707 mg, 5.12 mmol), Χ-ΡΙιοκ (122 mg, 0.256 mmol) and the product of addition P6C1 2 (6rrG) CH 2 C1 2 (139 mg, 0.171 mmol) in 1,4-dioxane (16 ml) and water (4 ml) was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was concentrated and the crude was purified by silica gel column chromatography (EA) to afford the title compound Ό79 (500 mg, 0.931 mmol, 54.6% yield) as a yellow oil. LCMS: 457 [M + H] +. 1 K = 1.464 min. (LCMS condition 2).

Description Ό80. 2- (4 - ((4-Ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1N pyrazol-1-yl) ethyl methanesulfonate (Ό80 )

A solution of 2- (4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazole-1yl) ethanol (which can be obtained in accordance with Ό79) (500 mg, 1.095 mmol) and (212 mg, 1.643 mmol) in OSM (10 ml) was cooled to 0 ° C and methanesulfonyl chloride (125 mg, 1.095 mmol) was added and stirred for 2 h ΕίΟΑc (50 ml) was added to the mixture and washed with an aqueous Na NSΟz solution, dried over n ° 2 8O 4 , filtered and concentrated to give the title compound 080 (550 mg, 1.029 mmol, 94% yield) as a colorless oil. LCMS: 534 [M + H] +. 1 K = 1.531 min. (LCMS condition 2).

Description O 81. (K) -4-Ethoxy-L- (1- (2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7tozyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine-2-amine (081)

- 43 029774

A solution of (K) -3-fluoropyrrolidine (23.66 mg, 0.266 mmol), 2- (4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo- [2,3b] pyrimidin-2-yl) amino ) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) ethylmethanesulfonate (which can be obtained in accordance with Ό80) (95 mg, 0.177 mmol) in acetonitrile (3 ml) was stirred overnight at 80 ° C. The mixture was concentrated and purified by column chromatography using ΕΏΑ ^ to afford the title compound Ό81 (50 mg, 0.087 mmol, 49.1% yield) as a yellow oil. LCMS: 52 8 [M + H] +. 1 K = 1.578 min. (LCMS condition 2).

Description Ό82. (8) -4-Ethoxy-L- (1- (2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7 tosyl-7H-pyrrolo [2,3 -b] pyrimidine-2-amine (Ό82)

A solution of (8) -3-fluoropyrrolidine (37.5 mg, 0.421 mmol), 2- (4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo-2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) ethylmethanesulfonate (which can be obtained in accordance with Ό80) (150 mg, 0.281 mmol) in acetonitrile (4 ml) was stirred overnight at 80 ° C. The mixture was concentrated and the crude material was purified by silica gel column chromatography (ΕΐΟΑc) to give the title compound Ό82 (90 mg, 0.162 mmol, 57.8% yield) as a yellow oil. LCMS: 528 [M + H] +. ! K = 1.539 min. (LCMS condition 2).

Description Ό83. 1- (2-Methyl-1 - ((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methoxy) propan-2-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ό83)

A solution of 2-methyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-1-ol (2 g, 10.80 mmol) (which can be obtained in accordance with the international patent application PCT \ UO2012062783) and sodium hydride (0.864 g, 21.60 mmol) in an EMR (30 ml) was stirred in an ice bath for 30 minutes. 8EMS1 (2.299 ml, 12.96 mmol) was added and the mixture was then stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was then quenched with water (100 ml) and extracted with diethyl ether (50 ml x3). The organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 10: 1) to afford the title compound No. 83 (1.2 g, 3.61 mmol, 33.5% yield) as a yellow oil. LCMS: 314 [M + H] +. ! K = 2.09 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, OM8O-b 5 ): δ 8.91 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.30-3.45 (m, 3H), 2.55 (brs, 1H), 1.60 (s, 6H), 0.79-0.94 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).

Description Ό84. 5-Chloro-1- (2-methyl-1 - ((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methoxy) propan-2-yl) -4-nitro-1Npyrazole (Ό84)

To a solution of 1- (2-methyl-1 - ((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methoxy) propan-2-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with 83) (1.2 g , 3.80 mmol) in anhydrous THF (30 ml) with stirring under a nitrogen atmosphere at -70 ° C was added a solution of lithium bis (trimethylsilyl) amide (11.41 ml, 11.41 mmol, 1M in THF) dropwise over 20 minutes. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. A solution of perchloroethane (1.351 g, 5.71 mmol) was added and the mixture was stirred for 1 h at -78 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with an aqueous solution of ΝΉ 4 . Then the mixture was extracted with ΕΐΟΑc (2x100 ml), washed with brine, dried using No. 2 8О 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 30: 1) to afford the title compound No. 84 (1.2 g, 3.43 mmol, 90% yield) as a yellow solid. LCMS: 322 [M + H] +. ! K = 2.17 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.13 (s, 1H), 4.58-4.69 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 3.41 -3.59 (m, 2H), 1.70-1.84 (m, 6H), 0.79-0.97 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).

Description Ό85. 5-Methyl-1- (2-methyl-1 - ((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methoxy) propan-2-yl) -4-nitro1H-pyrazole (Ό85)

- 44 029774

A solution of 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinan (0.897 g, 7.15 mmol), 5-chloro-1- (2-methyl-1 ((2- (trimethylsilyl ) ethoxy) methoxy) propan-2-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό84) (1.0 g, 2.86 mmol), sodium carbonate (0.909 g, 8.57 mmol ) and the addition product ΡάΟ 2 (άρρΓ) -CH 2 C1 2 (0.467 g, 0.572 mmol) in 1,4-dioxane (2 ml) and water (0.400 ml) were combined in a thick-walled glass tube and stirred at 90 ° C for 40 h. The mixture was then diluted with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (2x100 ml). The combined organic phase was washed with brine (20 ml), dried with # 2 8O 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 30: 1) to afford the title compound Ό85 (530 mg, 1.609 mmol, 56.3% yield) as a yellow oil. LCMS: 330 [M + H] +. 1 K = 2.14 min. (LCMS condition 2) H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.06 (s, 1H), 4.62 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.34-3, 56 (m, 2H), 2.71-2.95 (m, 3H), 1.72 (s, 6H), 0.79-0.95 (m, 2H), 0.00 (s, 9H) .

Description 86. 2-Methyl-2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole-1-yl) propan-1-ol (86)

-Ν / -one

A solution of 5-methyl-1- (2-methyl-1 - ((2- (trimethylsilyl) ethoxy) methoxy) propan-2-yl) -4-nitro-1Npyrazole (which can be obtained in accordance with 85) (500 mg, 1.518 mmol) and hydrogen chloride (15 ml, 60.0 mmol, 4M in water) was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was treated with a saturated NaΗSΗz solution until a pH of 8 was reached. The mixture was then extracted with EUAc (2 x 50 ml). The organic layer was dried using No. 2 8O 4 , filtered and concentrated to give the title compound Ό86 (270 mg, 1.355 mmol, 89% yield) as a brown oil. LCMS: 200 [M + H] +. 1 K = 0.83 min. (LCMS condition 2). 'II NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.06 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 1, 46-1.75 (m, 6H).

Description Ό87. 2- (4-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-1-ol (Ό87)

A solution of 2-methyl-2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-1-ol (which can be obtained in accordance with Ό86) (260 mg, 1.305 mmol) and / C ( 290 mg, 2.73 mmol) in methanol (30 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere at room temperature for 4 hours. The mixture was then filtered and the solution was concentrated to give the title compound Ό87 (200 mg, 1.064 mmol, 81% yield) in the form of brown oil. LCMS: 170 [M + H] +. 1 K = 0.72 min. (LCMS condition 2). 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.27 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 3.88 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1, 49 ppm (s, 6H).

Description Ό88. (±) -trans-1-Methyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -cyclopentanol (Ό88) but

A solution of 4-nitro-1H-pyrazole (10 g, 88 mmol), 1-methyl-6-oxabicyclo [3.1.0] hexane (13.02 g, 133 mmol) (which can be obtained in accordance with the international PCT application ^ O2013055577) and K 2 CO 3 (24.44 g, 177 mmol) in (200 ml) was stirred overnight at 120 ° C. The mixture was added to ice water and then extracted with EIAAc. The organic layer was then concentrated and the crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the title compound Ό88 (4.0 g, 18.94 mmol, 21.41% yield) as a yellow oil. LCMS: 212 [M + H] +. 1 K = 1.196 min. (LCMS condition 2) H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.20-8.23 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.47 (t, 1 = 8.6 Hz, 1H), 2.09-2.24 (m, 2H), 1.79-1.91 (m, 2H), 1.51 (s, 3H), 1.19-1.25 (m, 2H).

Description Ό89. (±) -trans-2- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1-methylcyclopentanol (Ό89)

To a solution of (±) -Trans-1-methyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό88) (6.5 g, 30.8 mmol) in anhydrous THF (100 ml) under nitrogen atmosphere at -78 ° C was added lithium bis (trimethylsilyl) amide (92 ml, 92 mmol, 1M in THF) dropwise over 15 minutes. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. Then a solution of perchloroethane (18.21 g, 77 mmol) in anhydrous THF (100 ml) was added and the mixture was stirred at -78 ° C for 3 hours at -78 ° C under a nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with an aqueous solution of Ο ^ Ο and extracted with EUAc. The organic layer was concentrated and the crude was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the title compound Ό89 (5.0 g, 19.13 mmol, 62.2% yield) as a yellow oil. LCMS: 246 [M + H] +. 1 K = 1.513 min. (LCMS condition 2). 'H NMR (400 MHz, CHLORO- 45 029ΊΊ4

FORM-ά): δ 8.19 (s, 1H), 4.77 (dd, 1 = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 2.33-2.49 (m, 2H), 1, 94-2.08 (m, 3H), 1.75-1, 87 (m, 1H), 1, 02 (s, 3H).

Description Ό90. (±) -trans-2- (5-Cyclopropyl-4-nitro-1H-pyrazole-1 -yl) -1-methylcyclopentanol

(Ό90)

but

A solution of (±) -trans-2- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1-methylcyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό89) (1.5 g, 6.11 mmol) , cyclopropylboronic acid (0.524 g, 6.11 mmol), PbCl 2 (άρρί) (4.47 g, 6.11 mmol) and No-ÑCO 3 (0.647 g, 6.11 mmol) in 1,4-dioxane ( 20 ml) and water (2,000 ml) was stirred at 75 ° C under nitrogen for 6 hours. The mixture was concentrated and the crude was directly purified by silica gel chromatography (PE: EA = 6: 1) to give the title compound Ό90 (600 mg, 2.388 mmol, 3 9.1% yield) as a yellow oil. LCMS: 252 [M + H] +. 1 k = 1.540 min. (LCMS condition 2) ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.07 (s, 1H), 4.88-5.03 (m, 1H), 2.24-2.44 (m, 2H), 1.87- 2.04 (m, 3H), 1.73-1.84 (m, 1H), 1.26-1.32 (m, 1H), 0.99 (s, 3H), 0.63-0, 69 (m, 2H), 0.56 (sq.d, 1 = 2.8, 5.6 Hz, 2H).

Description Ό 91. (±) -trans-2- (4-Aamino-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl) -1-methylcyclopentanol

(091)

A solution of (±) -trans-2- (5-cyclopropyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1-methylcyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό90) (550 mg, 2.189 mmol) and / C (116 mg, 0.109 mmol) in methanol (20 ml) with stirring overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and the solution was concentrated to afford the title compound No. 91 (400 mg, 1.808 mmol, 83% yield) as a yellow oil. LCMS: 222 [M + H] +. 1 k = 1.184 min. (LCMS condition 2).

Description Ό92. (±) -trans-2- (5-Cyclopropyl-4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo- [2,3D] -pyrimidine-2-

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3D] -pyrimidine (which can be obtained in accordance with Ό2) (700 mg, 1.990 mmol), (±) -trans-2- ( 4-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl) -1methylcyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό91) (440 mg, 1.990 mmol), potassium carbonate (550 mg, 3.98 mmol), (9, 9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (173 mg, 0.298 mmol) and Ρά (άρρΓ) 2 (162 mg, 0.199 mmol) in 1,4-dioxane (2.0 ml ) and water (0.2 ml) was stirred at 90 ° C for 6 hours. The mixture was diluted with E1OAc (25 ml) and washed with water (20 ml). The organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 6: 1) to afford the title compound No. 92 (300 mg, 0.498 mmol, 25.01% yield) as a white solid. LCMS: 537 [M + H] +. 1 k = 1,822 min. (LCMS condition 2) 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.00 (s, 1H), 7.93 (d, 1 = 7.8 Hz, 2H), 7.18-7.24 ( m, 3H), 6.45 (d, 1 = 3.8 Hz, 1H), 4.88 (t, 1 = 7.6 Hz, 1H), 4.45 (sq., 1 = 7.11 Hz , 2H), 2.34-2.53 (m, 5H), 1.88-2.13 (m, 3H), 1.80-1.85 (m, 1H), 1.451.56 (m, 1H ), 1.39 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 0.96-1.10 (m, 5H), 0.83-0.91 (m, 1H), 0.63-0, 72 (m, 1H).

Description Ό93. (±) -trans-1-methyl-2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (Ό93)

A solution of (±) -trans-2- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1-methylcyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό8 9) (1.5 g, 6.11 mmol ), methyl boronic acid (0.366 g, 6.11 mmol), 2 (άρρΓ) (0.48 g, 0.611 mmol) and №-СОCO 3 (0.647 g, 6.11 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) and water (2,000 ml) was stirred at 75 ° C under nitrogen atmosphere for 6 hours. The mixture was concentrated and the crude was purified by chromatography on silica gel (PE: EA = 6: 1) to give the title compound Ό93 (500 mg, 2.064 mmol, 33.8% yield) as a yellow oil. LCMS: 226 [M + H] +. 1 k = 1,121 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.10 (s, 1H), 4.52 (t, 1 = 7.6 Hz, 1H), 2.74 (s, 3H),

- 46 029774

2.41-2.55 (m, 1H), 2.24-2.39 (m, 1H), 1.75-2.05 (m, 4H), 0.98 (s, 3H).

Description Ό94. (±) -trans-2- (4-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -1-methylcyclopentanol (Ό94)

BUT

A mixture of (±) -trans-1-methyl-2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (093) (500 mg, 2.220 mmol) and Pk / C (118 mg, 0.111 mmol) in methanol (20 ml) was stirred overnight at 20 ° C under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and the solution was concentrated to afford the title compound Ό94 (350 mg, 1.792 mmol, 81% yield) as a yellow oil. LCMS: 196 [M + H] +. C = 1,056 minutes (LCMS condition 2).

Description Ό95. (±) -trans-2- (4 - ((4-Ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-k] pyrimidin-2-yl) amino) -5methyl-1H-pyrazol-1 -yl ) -1-methylcyclopentanol (095)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-k] -pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (650 mg, 1.848 mmol), (±) -trans-2 - (4-amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -1-methylcyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό94) (350 mg, 1.792 mmol), potassium carbonate (511 mg, 3.70 mmol) , (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (160 mg, 0.277 mmol) and Pk (crr) C1 2 (151 mg, 0.185 mmol) in 1,4-dioxane ( 2.0 ml) and water (0.2 ml) was stirred at 90 ° C for 6 hours. The mixture was diluted with EULS (25 ml) and washed with water (20 ml). The organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 6: 1) to afford the title compound Ό95 (300 mg, 0.505 mmol, 27.3% yield) as a white solid. LCMS: 511 [M + H] +. C = 1,767 min. (LCMS condition 2).

Description Ό96. 1- (Cyclopent-3-en-1-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (096)

A solution of 4-nitro-1H-pyrazole (750 mg, 6.63 mmol), cyclopent-3-ene-1-yl methanesulfonate (1614 mg, 9.95 mmol) and K 2 CO 3 (1375 mg, 9.95 mmol) ΌΜΡ (20 ml) was stirred at 90 ° C for 1 h. The mixture was diluted with water and extracted with EA twice. The organic layer was then dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 2: 1) to afford the title compound Ό96 (1.20 g, 6.54 mmol, 99% yield) as a yellow oil. LCMS: 180 [M + H] +. C = 2,750 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) M8O-c1,): δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 5.80-5.88 (m, 2H), 5.05 (tt , 1 = 8,1,3,9 Hz, 1H), 2.93-3.10 (m, 2H), 2.62-2.84 (m, 2H).

Description Ό97. 5-Chloro-1- (cyclopent-3-en-1-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (097)

C1

To a solution of 1- (cyclopent-3-en-1-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό96) (750 mg, 4.19 mmol) in THF (20 ml) was added LNMO (1M in THF) (9 ml, 9.00 mmol) at -78 ° C in a nitrogen atmosphere. After stirring at -78 ° C for 30 minutes, perchloroethane (1486 mg, 6.28 mmol) in THF (20 ml) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at -78 ° C for another 2 hours. The reaction mixture was quenched with a saturated solution MH 4 C1 (50 ml) and extracted with EA twice. The combined organic layer was then concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to give the title compound Ό97 (704 mg, 3.06 mmol, 73.2% yield) as a yellow oil. LCMS: 214 [M + H] +. 1 k = 3.226 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, OM§O-K 5 ): δ 8.11 (s, 1H), 5.65-5.78 (m, 2H), 5.10-5.24 (m, 1H), 2.71-2.94 (m, 4H).

Description Ό98. 1- (Cyclopent-3-en-1-yl) -5-cyclopropyl-4-nitro-1H-pyrazole (098)

A solution of 5-chloro-1- (cyclopent-3-en-1-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with 97) (500 mg, 2.341 mmol), cyclopropyl boronic acid (503 mg, 5 , 85 mmol), sodium carbonate (744 mg, 7.02 mmol) and the product of the addition of PkCl 2 (crrG) -CH 2 Cl 2 (96 mg, 0177 mmol) in 1,4 dioxane (10 ml) and water (1,00 ml) was stirred under nitrogen at 90 ° C overnight. The mixture was diluted with ESM. washed with water. The organic layer was dried and concentrated. Neoji 47 029ΊΊ4

Purified substance was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound No. 98 (38 6 mg, 1.673 mmol, 71.5% yield) as a yellow oil. LCMS: 220 [M + H] +. 1 K = 3.313 min. (LCMS condition 2) ! H NMR (400 MHz, 1) \ 18O-c1,): δ 8.09 (s, 1H), 5.77-5.88 (m, 2H), 5.39-5.53 (m, 1H), 2.74-3.02 (m, 4H), 1.88 (tt, 1 = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 1.21-1.34 (m, 2H), 0.77- 0.92 (m, 2H).

Description Ό99. (±) -trans-5- (5-Cyclopropyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopent-2-enol (Ό99)

A solution of 1- (cyclopent-3-en-1-yl) -5-cyclopropyl-4-nitro-1H-pyrazole (which can be obtained in accordance with Ό98) (385 mg, 1.756 mmol) and selenium dioxide (58 5 mg, 5.2 7 mmol) in 1,4-dioxane (9 ml), water (0.2 ml) and pyridine (0.02 ml) was stirred at 8 0 ° C overnight. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό99 (91 mg, 0.371 mmol, 21.15% yield) as a yellow oil. LCMS: 236 [M + H] +. 1 K = 2.418 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) \ 18O-c1,): δ 8.03 (s, 1H), 5.73-5.98 (m, 2H), 5.19 (brs, 1H), 5, 10 (dt, 1 = 5.59, 8.38 Hz, 1H), 2.83-2.97 (m, 1H), 2.58-2.79 (m, 1H), 1.85 (tt, 1 = 5.53, 8.53 Hz, 1H), 1.16-1.27 (m, 4H).

Description Ό100. (±) -trans-3- (5-Cyclopropyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) bicycle- [3.1.0] hexan-2-ol

(Ό100)

but

To a solution of (±) -trans-5- (5-cyclopropyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopent-2-enol (which can be obtained in accordance with Ό99) (85 mg, 0.361 mmol) in OCM (5 ml) at 0 ° C in a nitrogen atmosphere was added diethylzinc (1M in heptane) (1.807 ml, 1.807 mmol) dropwise. After 15 min, the mixture was treated with diiodomethane (0.292 ml, 3.61 mmol) dropwise at 0 ° C. The mixture was then heated to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of Ο 4 (10 ml) and then extracted with a CEM. The organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό100 (45 mg, 0.181 mmol, 50.0% yield) as a yellow oil. LCMS: 250 [M + H] +. 1 K = 2.559 min. (LCMS condition 2) ! H NMR (400 MHz, PMNO-cG): δ 8.02 (s, 1H), 4.94 (brs, 1H), 4.44 (dt, 1 = 7.64, 10.15 Hz, 1H) , 2.31-2.44 (m, 1H), 2.14 (dd, 1 = 7.70, 12.59 Hz, 1H), 1.70-1.79 (m, 1H), 1.60 (td, 1 = 4.03, 7.27 Hz, 1H), 1.43-1.50 (m, 1H), 1.18 (d, 2H), 0.85-0.95 (m, 1H ), 0.62-0.70 (m, 2H), 0.52-0.61 (m, 1H).

Description Ό101. (±) -Trans-3 - (4-Amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl) bicycle- [3.1.0] -hexan-2-ol

(Ό101)

but

A solution of (±) -trans-3- (5-cyclopropyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) bicycle- [3.1.0] hexan-2-ol (which can be obtained in accordance with 100) (45 mg, 0.181 mmol) and Pa / C (19.21 mg, 0.018 mmol) in methanol (10 ml) was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound Ό101 (37.3 mg , 0.170 mmol, 94% yield) as a yellow oil that was used in the next step without further purification. LCMS: 220 [M + H] +. 1 K = 1.359 min. (LCMS condition 2).

Description Ό102. (±) -trans-3- (5-Cyclopropyl-4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-a] pyrimidin-2yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) Bicycle- [3.1.0] -hexan-2-ol (Ό102)

A solution of (±) -trans-3- (4-amino-5-cyclopropyl-1H-pyrazol-1-yl) bicycle- [3.1.0] hexan-2-ol (which can be obtained in accordance with Ό101) (34 mg, 0.155 mmol), 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-a] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (65.5 mg, 0.186 mmol), dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl) phosphine (3.70 mg, 7.75 μmol) of the product of addition PaCl 2 (aρρί) -CH 2 Cl 2 (6.33 mg, 7.75 μmol) and potassium carbonate (64.3 mg, 0.465 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) and water (1 ml) were stirred at 100 ° C under microwave irradiation for 2 hours

- 48 029774

The mixture was directly concentrated to dryness and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 3) to give the title compound Ό102 (40 mg, 0.071 mmol, 45.8% yield) as a yellow oil. LCMS: 535 [M + H] +. C = 3.075 minutes (LCMS condition 2).

Description Ό103. tert-Butyl 3-fluoro-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Ό103)

ο 2 ν

To a solution of tert-butyl 3-fluoro-4 - ((methylsulfonyl) oxu) piperidine-1-carboxylate (14.93 g, 50.2 mmol) (which can be obtained in accordance with international application PCT 2012062783) in ΌΜΡ (25, 0 ml) was added to 2 CO 3 (13.88 g, 100 mmol) and 4-nitro-1H-pyrazole (5.68 g, 50.2 mmol). The reaction mixture was stirred at 90 ° C overnight. The reaction mixture was quenched with water and extracted using OSM (20 ml x3). The combined organic layers were dried over Na 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound Ό103 (10.0 g, 31.2 mmol, 62.1% yield) as a yellow oil. LCMS: 259.1 [M-56 + H] +. C = 1.45 min. (LCMS condition 2).

Description Ό104. tert-Butyl 4- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluoropiperidine-1-carboxylate

(0104)

To a solution of tert-butyl-3-fluoro-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (which can be obtained in accordance with Ό103) (10.0 g, 31.8 mmol) in anhydrous THF (50.0 ml), lithium bis (trimethylsilyl) amide (127 ml, 127 mmol, 1M in THF) was added dropwise over 15 minutes under a nitrogen atmosphere at -70 ° C. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes. A solution of perchloroethane (22.60 g, 95 mmol) in anhydrous THF (50.0 ml) was added and the mixture was stirred for 2 h at -78 ° C under nitrogen atmosphere. The mixture was quenched with an aqueous solution of CHN 4 Cl and extracted with EULS (2 x 100 ml). The organic layer was dried with Na 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound Ό104 (6.0 g, 15.31 mmol, 48.1% yield) as a yellow oil. LCMS: 293 [M-56 + H] +. C = 1.55 min. (LCMS condition 2).

Description Ό105 and 106.

tert-Butyl 3-fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Ό105). tert-Butyl 3-fluoro-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Ό106)

Methyl boronic acid solution (3.09 g, 51.6 mmol), tert-butyl 4- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazole-1yl) -3-fluoropiperidine-1-carboxylate (which can be obtained in accordance with Ό104) (Ό105 and Ό106 together 6.0 g, 17.20 mmol) of the addition product Р6С1 2 (6рр £) -CH 2 C1 2 (1.405 g, 1.720 mmol) and sodium carbonate (5.47 g, 51.6 mmol) in 1,4-dioxane (30 ml) and water (3.0 ml) were combined in a thick-walled glass tube and stirred overnight at 75 ° C. The mixture was poured into water and extracted using OSM (20 ml x3). The combined organic layers were dried over Na 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by column chromatography on silica (PE: EA = 4: 1) to give a mixture of the title compounds Ό105 and Ό106 (2.0 g, 6.09 mmol, 35.4% yield) as a yellow solid. Ό105: LCMS: 273.1 [M-5b + H] +. = 1.53 min. (LCMS condition 2).

Description Ό107 and Ό108.

3-Fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (Ό107).

3-Fluoro-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (Ό108)

To a solution of tert-butyl 3-fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (which can be obtained in accordance with Ό105) and tert-butyl 3-fluoro- 4- (4-nitro-1H-pyrazole-1yl) piperidine-1-carboxylate (which can be obtained in accordance with Ό106) (Ό105 and Ό106 together 6.0 g, 18.27 mmol) in OSM (50 ml) was added TPA (14.08 ml, 183 mmol) and stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with an aqueous solution of NaHCO 3 and extracted with OCM (20 ml x3). The combined organic layers were dried over Na 2 8O 4 , filtered, and concentrated 49 029774

triple in vacuum. The crude material was purified by silica gel column chromatography (ESM: MeOH = 20: 1) to give a mixture of the title compounds Ό107 and Ό108 (4.0 g, 17.53 mmol, 96% yield) as a yellow solid. Ό107: LCMS: 229.1 [M + H] +. ! K = 1.11 min. (LCMS condition 2). Ό108: LCMS: 215. [M + H] +. ! K = 1.04 min. (LCMS condition 2).

Description Ό109 and Ό110.

3-Fluoro-1-methyl-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole-1-yl) piperidine (Ό109). 3-Fluoro-1-methyl-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (Ό110)

ϋ "9 0110

To a solution of 3-fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (which can be obtained in accordance with Ό107) and 3-fluoro-4- (4-nitro-1H-pyrazole -1-yl) piperidine (which can be obtained in accordance with Ό108) (Ό107 and Ό108 together 4.0 g, 17.53 mmol) and formaldehyde (1.579 g, 52.6 mmol) in methanol (5.0 ml) were added AcOH (0.100 ml, 1.753 mmol). The reaction mixture was stirred at 65 ° C for 2 hours. The reaction mixture was then cooled to 0 ° C, sodium triacetoxyborohydride (3.71 g, 17.53 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was quenched with water and extracted with a mixed solvent of ESM and MeOH (10: 1, 20 ml x3). The combined organic layers were dried over Na 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 2: 1) to afford the title compound Ό109 and Ό110 (3.0 g, 12.38 mmol, 70.7% yield) as a yellow solid. Ό109: LCMS: 243.1 [M + H] +. ! K = 1.47 min. (LCMS condition 2). Ό110: LCMS: 22 9 [M + H] +. ! K = 1.41 min. (LCMS condition 2).

Description Ό111 and Ό112.

1- (3-Fluoro-1-methylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-amine (Ό111).

1- (3-Fluoro-1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό112)

0111 0112

To a solution of 3-fluoro-1-methyl-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (which can be obtained in accordance with Ό109) and 3-fluoro-1-methyl-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (which can be obtained in accordance with Ό110) (Ό109 and Ό110 together 3.0 g, 12.38 mmol) in ethanol (10.0 ml) and water (10 , 0 ml) iron (1.383 g, 24.77 mmol) and ammonium chloride (0.331 g, 6.19 mmol) were added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was filtered through a layer of Celite and washed with E! OH (10 ml x3). The filtrate was concentrated and the crude was purified by silica gel column chromatography (ESM: MeOH = 20: 1) to give a mixture of the title compounds Ό111 and Ό112 (1.5 g, 7.07 mmol, 57.1% yield) as a yellow oil . Ό111: LCMS: 213.1 [M + H] +. ! K = 0.94 min. (LCMS condition 2). Ό112: LCMS: 199.2 [M + H] +. ! K = 0.67 min. (LCMS condition 2).

Description Ό113 and Ό114.

4-Ethoxy-Y- (1- (3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine-2-amine (Ό113).

4-Ethoxy-Y- (1- (3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo- [2,3-b] pyrimidine-2 -amin (Ό114)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 2) (180 mg, 0.512 mmol), 1- (3-fluoro- 1-methylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-amine (which can be obtained in accordance with Ό111) and 1- (3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazole- 4 amines (which can be obtained in accordance with Ό112) (Ό111 and Ό112 together 108 mg, 0.512 mmol), K 2 CO 3 (212 mg, 1.535 mmol), X-Rcock (73.2 mg, 0.153 mmol) and the product of the addition of PbCl 2 (brrCSN 2 C1 2 (84 mg, 0.102 mmol) in 1,4-dioxane (1.50 ml) and water (0.20 ml) were stirred under nitrogen at 90 ° C overnight. The reaction mixture Poured into water and extracted with EFM (20 ml x 3). The combined organic layers were dried over Na 2 O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by column chromatography on silica gel (PE: EA = 2: 1) to give a mixture compounds specified in the title. Ό113 and Ό114 (250 mg, 0.256 mmol, 50.1% yield) as yellow- 50 029774

th solid matter. Ό113: LCMS: 52 8.3 [M + H] +. ! K = 1.57 min. (LCMS condition 2). Ό114: LCMS: 514 [M + H] +. ! K = 1.57 min. (LCMS condition 2).

Description Ό115. (K) -3-Methyl-4- (2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl) morpholine (Ό115)

To a solution of Ό15 (125 mg, 0.502 mmol) in EME (10 ml) was added (K) -3-methylmorpholine (50.7 mg, 0.502 mmol) and K2CO3 (208 mg, 1.055 mmol). The reaction mixture was stirred overnight and then quenched with water, extracted with EFM (20 ml x3). The combined extracts were dried over No.-8O.- |. filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound Ό115 (80.0 mg, 0.315 mmol, 62.7% yield). LCMS: 255 [M + H] +. ! K = 1.13 min. (LCMS condition 2).

Description Ό116. (K) -5-Methyl-1- (2- (3-methylmorpholino) ethyl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό116)

A solution of Ό115 (80.0 mg, 0.315 mmol) and Ry / C (84 mg, 0.079 mmol) in methanol (20 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere overnight at room temperature. The suspension was filtered through a layer of Celite and the filter layer was washed with E! OH (10 ml x3). The combined filtrates were concentrated to afford the title compound Ό116 (60 mg, 0.267 mmol, 85% yield) as a colorless oil.

Description Ό117. (8) -3-Methyl-4- (2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl) morpholine (Ό117)

To a solution of Ό15 (120 mg, 0.481 mmol) in acetonitrile (10 ml) were added (8) -3-methylmorpholine (80 mg, 0.791 mmol) and K 2 CO 3 (328 mg, 2.373 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 80 ° C. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography to afford the title compound Ό117 (90 mg, 0.354 mmol, 44.7% yield) as a colorless oil. LCMS: 255 [M + H] +. ! K = 1.21 min. (LCMS condition 2).

Description Ό118. (8) -5-Methyl-1- (2- (3-methylmorpholino) ethyl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό118)

A solution of Ό117 (90 mg, 0.354 mmol) and Ry / C (50 mg, 0.047 mmol) in methanol (20 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere overnight at room temperature. The mixture was filtered through diatomaceous earth, the filtrate was concentrated in vacuo to afford the title compound Ό118 (60 mg, 0.118 mmol, 33.3% yield) as a yellow oil.

Description Ό119. (K) -2-Methyl-4- (2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl) morpholine (Ό119)

To a solution of Ό15 (200 mg, 0.80 mmol) in EME (10 ml) were added (K) -2-methylmorpholine (97 mg, 0.963 mmol) and K 2 CO 3 (333 mg, 2.407 mmol). The mixture was stirred overnight at 90 ° C. The reaction was quenched with water and extracted with ESM (20 ml x 3). The combined extracts were dried over Nf8O + filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό119 (180 mg, 0.708 mmol, 88% yield). LCMS: 255 [M + H] +. ! K = 1.19 min. (LCMS condition 2).

Description Ό120. (K) -5-Methyl-1- (2- (2-methylmorpholino) ethyl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό120)

A solution of Ό119 (180 mg, 0.708 mmol) and Py / C (18.83 mg, 0.018 mmol) in methanol (10 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere overnight at room temperature. The suspension was filtered through a layer of Celite and the filter layer was washed with E! OH (10 ml x3). The combined filtrates were concentrated to afford the title compound Ό120 (120 mg, 0.535 mmol, 76% yield) as a colorless oil. LCMS: 225 [M + H] + . ! K = 0.89 min. (LCMS condition 2).

- 51 1029114

Description 0121. (8) -2-Methyl-4- (2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) ethyl) morpholine (0121)

To a solution of 015 (240 mg, 0.963 mmol) in EMR (5 ml) was added (8) -2-methylmorpholine (146 mg, 1.444 mmol) and K 2 C0 g (200 mg, 1.444 mmol). The mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was extracted with EBAA and purified by silica gel column chromatography to afford the title compound 0121 (140 mg, 0.551 mmol, 57.2% yield) as a yellow solid. LCMS: 255 [M + H] +. 1 K = 1.20 min. (LCMS condition 2).

Description E122. (8) -5-Methyl-1- (2- (2-methylmorpholino) ethyl) -1H-pyrazole-4-amine (0122)

A solution of 0121 (200 mg, 0.787 mmol) and Ρά / C (50 mg, 0.047 mmol) in methanol (20 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere overnight at room temperature. The mixture was filtered through diatomaceous earth, the filtrate was concentrated in vacuo to afford the title compound Ω122 (120 mg, 0.118 mmol, 14.96% yield) as a yellow oil. LCMS: 225 [M + H] +. ! K = 0.93 min. (LCMS condition 2).

Description of E123. (K) -t-Butyl 3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (0123)

To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (1 g, 8.84 mmol), triphenylphosphine (2.78 g, 10.61 mmol) and (8) tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (1.656 g, 8 , 84 mmol) in THF (60 ml) was added dropwise ΩΟΩ (2.264 ml, 11.50 mmol) at 0 ° C in a nitrogen atmosphere. The mixture was then slowly heated to room temperature and stirred for 2 hours. The solvent was evaporated and the crude substance was directly purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to give the title compound 0123 (2.31 g, 8.18 mmol, 93% yield) as a yellow oil. LCMS: 227 [M-1-Bu + H] + . 1 K = 3.136 min. (LCMS condition 1). 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.19 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 3.46-3.98 (m, 5H), 2.34-2, 51 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

Description of E124. (K) -4-Nitro-1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazole (0124)

A solution of ^ 123 (2.31 g, 8.18 mmol) and TPA (12.61 ml, 164 mmol) in ESM (50 ml) was stirred overnight at room temperature. The mixture was diluted with ESM and washed with 2N. solution number UN. The organic layer was dried over Να 2 8Ο. 4 and concentrated to give the title compound ^ 124 (1.39 g, 7.63 mmol, 93% yield) as a yellow oil. LCMS: 183 [M + H] +. ! K = 0.58 min. (LCMS condition 1). 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.26 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 4.84 (d, 1 = 1.96 Hz, 1H), 3.16 -3.39 (m, 3H), 2.92-3.09 (m, 1H), 2.31-2.48 (m, 1H), 2.09-2.27 (m, 1H).

Description E125. (K) -1- (1- (2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (0125)

Solution E124 (1.39 g, 7.63 mmol), 2,2-difluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate (2.333 g, 9.92 mmol) and K 2 C0 g (3.16 g, 22.89 mmol) in EMR ( 20 ml) was stirred over night at 90 ° C. The mixture was diluted with water and extracted with EA. The organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound 125 (1.508 g, 4.53 mmol, 59.4% yield) as a yellow oil. LCMS: 247 [M + H] +. 1 K = 1.14 min. (LCMS condition 1)

Description of E126. (K) -5-Chloro-1- (1- (2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (0126)

BNMO8 (1M in THF, 9.02 ml, 9.02 mmol) was added at −78 ° C under a nitrogen atmosphere to a solution of ^ 121 (1.500 g, 4.51 mmol) in THF (25 ml). After stirring at -78 ° C for 30 minutes, perchloroethane (1.601 g, 6.76 mmol) in THF (25 ml) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at -78 ° C for another 2 hours. The reaction mixture was quenched with a saturated solution ΝΉ 4 Ο (100 ml) and extracted with EA twice. The combined organic layers were then concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ω126 (492 mg, 1.73–3 mmol, 3.8.9% yield) as a yellow oil. LCMS: 281 [M + H] +. ! K = 1,526 min. (LCMS

- 52 029774

condition 1). 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.21 (s, 1H), 5.68-6.16 (m, 1H), 5.04-5.22 (m, 1H), 3.203, 35 (m, 1H), 2.85-3.10 (m, 5H), 2.19-2.56 (m, 2H).

Description Ό127. (K) -1- (1- (2,2-Difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (Ό127)

A solution of Ό126 (265 mg, 0.944 mmol), methylboronic acid (0.329 ml, 4.72 mmol), No.CO 3 , (300 mg, 2.83 mmol) and the addition product ΡάС 2 2 (άррί) -CH 2 C1 2 (77 mg, 0.094 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) and water (1 ml) was stirred under nitrogen at 120 ° C for 24 hours. The solution was diluted with EA and washed with water. The organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό127 (223 mg, 0.591 mmol, 62.6% yield) as a yellow oil. LCMS: 2 61 [M + H] +. 1 K = 1,500 min. (LCMS condition 1).

Description Ό128. (K) -1- (1- (2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-amine (Ό128)

A solution of Ό127 (223 mg, 0.591 mmol) and Ρά / C (6.29 mg, 0.059 mmol) in methanol (20 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours at room temperature. The mixture was filtered and the solution was evaporated to give crude product Ό128 (18 6.2 mg, 0.518 mmol, 88% yield) as a yellow oil. LCMS: 231 [M + H] +. C = 2,390 min. (LCMS condition 1).

Description Ό129. 3 - (4 - ((4-Ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3 ^] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1N-pyrazol-1-yl) cyclobutanol (Ό129)

Solution Ό2 (315 mg, 0.895 mmol), Ό62 (180 mg, 1.074 mmol), K 2 CO 3 (371 mg, 2.69 mmol), X-pHoδ (64.0 mg, 0.134 mmol) and adduct ΡάC1 2 (άрр £) -CH 2 C1 2 (73.1 mg, 0.090 mmol) in 1.4 dioxane (0.8 ml) and water (0.2 ml) was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to give the title compound Ό129 (311 mg, 0.580 mmol, 64.8% yield) as a yellow oil. LCMS: 483 [M + H] +. 1 K = 1.48 min. (LCMS condition 2).

Description Ό130. 3- (4 - ((4-Ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3 ^] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1Npyrazol-1-yl) cyclobutyl methane sulfonate (Ό130)

EREA (0.113 ml, 0.644 mmol) and ммδΟ (0.050 ml, 0.644 mmol) were added to a solution of Ό129 (311 mg, 0.644 mmol) in methanol (20 ml). The mixture was filtered through diatomaceous earth, the filtrate was concentrated to afford the title compound Ό130 (360 mg, 0.424 mmol, 65.8% yield) as a yellow solid. LCMS: 561 [M + H] +. 1 K = 1.568 min. (LCMS condition 2).

Description Ό131. 4-Ethoxy - ^ (5-methyl-1- (3-morpholinocyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7Npyrrolo [2,3 ^] pyrimidine-2-amine (Ό131)

Morpholine (0.839 ml, 9.63 mmol) was added to a solution of Ό130 (360 mg, 0.642 mmol) in acetonitrile (12 ml). The mixture was stirred at 100 ° C for 4 hours under microwave irradiation and then directly purified by silica gel column chromatography using EA to give the title compound Ό131 (200 mg, 0.337 mmol, 52.5% yield) as a yellow oil. LCMS: 552 [M + H] +. 1 K = 1.549 min. (LCMS condition 2).

Description Ό132. (8) tert-Butyl 3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) pyrrolidine-1-carboxylate (Ό132)

To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (1 g, 8.84 mmol), triphenylphosphine (2.78 g, 10.61 mmol) and (K) tert-butyl 3-hydroxypyrrolidine-1-carboxylate (1.656 g, 8 , 84 mmol) in THF (50 ml) was added in a drop of 53 029774

lam ΩΜΩ (2,264 ml, 11.50 mmol) at 0 ° C in a nitrogen atmosphere. The mixture was then slowly warmed to room temperature and stirred overnight. The solvent was evaporated and the crude product was directly purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 2: 1) to afford the title compound Ω132 (2.23 g, 7.90 mmol, 89% yield) as a yellow oil. LCMS: 227 [M -! - Bu + H] +. C = 2,295 min. (LCMS condition 1). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 3.50-3.94 (m, 5H), 2.43 (d, 1 = 6.36 Hz, 2H), 1.49 (s, 9H).

Description Ω133. (8) -4-Nitro-1- (pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazole (Ω133)

A solution of Ω132 (2.23 g, 7.90 mmol) and TEA (12.17 ml, 158 mmol) in ^ CΜ (100 ml) was stirred at room temperature for 5 hours. The mixture was diluted with Ωί ',' Μ and washed with water. To the aqueous layer was then added 2n. the NaOH solution and extracted with ^ CΜ. The combined organic layers were dried over Na 2 8O 4 and concentrated to give the title compound Ω133 (1.39 g, 7.63 mmol, 97% yield) as a yellow oil. LCMS: 183 [M + H] +. C = 0.60 min. (LCMS condition 1). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.26 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.99 (dt, 1 = 6.14, 12.41 Hz, 1H), 4.84 (d, 1 = 1.96 Hz, 1H), 3.19-3.45 (m, 3H), 2.89-3.13 (m, 1H), 2.31-2.50 ( m, 1H), 2.10-2.27 (m, 1H).

Description Ω134. (8) -1- (1- (2,2-Difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ω134)

A solution of Ω133 (1.39 g, 7.63 mmol), 2,2-difluoroethyl 4-methylbenzenesulfonate (2.343 g, 9.92 mmol) and K 2 CO 3 (3.16 g, 22.89 mmol) in ΜΕΜΕ ( 20 ml) was stirred over night at 90 ° C. The mixture was diluted with water and extracted with EA. The combined organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ω134 (1.54 g, 5.07 mmol, 66.4% yield) as a yellow oil. LCMS: 247 [M + H] +. 1 K = 0.954 min. (LCMS condition 1).

Description Ω135. (8) -5-Chloro-1- (1- (2,2-difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ω135)

C1

To a solution of Ω134 (1.64 g, 6.66 mmol) in THF (25 ml) was added 8Ω8 (1M in THF, 13.32 ml, 13.32 mmol) at -78 ° C under nitrogen atmosphere. After stirring at -78 ° C for 30 minutes, perchloroethane (1.892 g, 7.99 mmol) in THF (25 ml) was added dropwise and the resulting mixture was stirred at -78 ° C for another 2 hours. The reaction mixture was quenched with a saturated solution MH 4 C1 (100 ml) and extracted with EA twice. The combined organic layers were concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to give the title compound Ω135 (552 mg, 1.790 mmol, 26.9% yield) as a yellow oil. LCMS: 281 [M + H] +. C = 1.52 6 min. (LCMS condition 1) ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.22 (s, 1H), 5.73-6.10 (m, 1H), 5.05-5.17 (m, 1H), 3.28 (t, 1 = 8.80 Hz, 1H), 2.91-3.07 (m, 5H), 2.29-2.49 (m, 2H).

Description Ω136. (8) -1- (1- (2,2-Difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (Ω136)

Solution Ω130 (552 mg, 1.967 mmol), methyl boronic acid (0.821 ml, 11.80 mmol), K 2 CO 3 (1087 mg, 7.87 mmol) and the addition product ΡάΟ ^ ΡάΟρρά - ^^^ (161 mg, 0.197 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) and water (1 ml) was stirred under microwave irradiation at 120 ° C for 3 hours. The solvent was evaporated and the crude substance was directly purified by column chromatography on silica gel (PE: EA = 1: 1) to obtain the title compound Ω136 (287 mg, 1.079 mmol, 54.8% yield) as a yellow oil. LCMS: 261 [M + H] +. C = 1,436 min. (LCMS condition 1) 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.12 (s, 1H), 5.67-6.15 (m, 1H), 4.82-4.98 (m, 1H), 3.26 (t, 1 = 8.68 Hz, 1H), 2.863.08 (m, 5H), 2.69 (s, 3H), 2.19-2.49 (m, 2H).

Description Ω137. (8) -1- (1- (2,2-Difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-amine (Ω137)

A solution of Ω136 (287 mg, 1.103 mmol) and Ρά / C (117 mg, 0.110 mmol) in methanol (20 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The mixture was filtered and the solution was evaporated to give the title compound Ω137 (176 mg, 0.746 mmol, 67.6% yield) as a yellow oil. LCMS: 231 [M + H] +. C = 2,384 minutes (LCMS condition 1). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.20 (s, 1H), 5.66-6.12 (m, 1H), 4.75 (td, 1 = 7.2, 14.61 Hz , 1H), 3.21 (t, 1 = 8.44 Hz, 1H), 2.83-3.06 (m, 5H), 2.67 (broad s, 2H), 2.27-2, 41

- 54 029774

(m, 2H), 2.19 (s, 3H).

Description Ό138. 2-Methyl-2-morpholinopropan-1-ol (0138)

To a solution of ethyl 2-methyl-2-morpholinopropanoate (3.8 g, 18.88 mmol) in THF (30 ml) was added ΑΗΑΗ 4 (2.87 g, 76 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred overnight at 25 ° C. The reaction mixture was quenched with water and 10% solution of UN. The mixture was filtered through a pad of Celite and the filter pad was washed with THF (10 ml). The combined filtrates were concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 2) to give the title compound Ό138 (2.5 g, 15.70 mmol, 83% yield). LCMS: 160 [M + H] +. ΐ κ = 0.10 min. (LCMS condition 2). ! H NMR

(400 MHz, CHLORO-FORM-6): δ 3.72 (m, 4H), 3.33 (s, 2H), 2.55 (m, 4H), 1.03 (s, 6H). Description Ό139. 2-Methyl-2-morpholinopropyl methanesulfonate (Ό139)

To a solution of Ό138 (2.2 g, 13.82 mmol) and (4.83 ml, 27.6 mmol) in ESM (10 ml) methanesulfonyl chloride (1.283 ml, 16.58 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 h. The mixture was quenched with an aqueous Na NSΟz solution and extracted with EFM (20 ml x 3). The combined extracts were dried over Na-8O + filtered and concentrated to give the title compound Ό139 (3.28 g, 13.82 mmol, 100% yield).

Description Ό140. 4- (2-Methyl-1- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) morpholine (Ό140)

To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (1.560 g, 13.80 mmol) and Ό139 (3.27 g, 13.80 mmol) in (10 ml) was added K 2 CO 3 (5.72 g, 41, 4 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was quenched with water and extracted with ESM (20 ml x3). The combined extracts were dried over # 8O 4 . filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound Ό140 (1.50 g, 5.90 mmol, 42.7% yield). LCMS: 255 [M + H] +. ΐ κ = 1.19 min. (LCMS condition 2).

Description Ό141. 4- (1- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-yl) morpholine (Ό141)

ANME8 (1 M in THF, 23.60 ml, 23.60 mmol) was added to a solution of Ό140 (1.50 g, 5.90 mmol) in THF (100 ml) at -78 ° C under a nitrogen atmosphere. After stirring at -78 ° C for 30 minutes, perchloroethane (4.19 g, 17.70 mmol) in THF (100 ml) was added and the mixture was stirred for 2 more hours at -78 ° C under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with an aqueous solution of NΗ 4 C1. The mixture was extracted with EA (100 ml x2), washed with brine, dried using No. 2 8О 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound Ό141 (1.1 g, 3.15 mmol, 53.4% yield) as a yellow oil. LCMS: 289 [M + H] +. C = 1.34 minutes (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, EM8O-6 5 ): δ 8.18 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 3.70 (m, 4H), 2.66 (m, 4H), 1.11 (s, 6H).

Description Ό142. 4- (2-Methyl-1- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) morpholine (0142)

A solution of Ό141 (1.1 g, 3.81 mmol), methyl boronic acid (0.684 g, 11.43 mmol), №-CO 3 , (1.211 g, 11.43 mmol) and addition product Р6С1 2 (6ррЦ -CH 2 C1 2 (0.311 g, 0.381 mmol) in 1,4-dioxane (3 ml) and water (0.3 ml) was stirred at 80 ° C for 12 hours. The solvent was evaporated and the crude substance was directly purified by silica gel column chromatography (PE : EA = 4: 1) to obtain the title compound Ό142 (800 mg, 2.83 mmol, 74.3% yield).

LCMS: 2 69 [M + H] +. C = 1. 10 min. (LCMS condition 2) ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.07 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.69 (m, 4H), 2.68 (s, 3H), 2, 63 (m, 4H), 1.06 (s, 6H).

Description Ό143. 4- (2-Methyl-1- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) morpholine (0143)

A solution of Ό142 (800 mg, 2.98 mmol) and P6 / C (79 mg, 0.075 mmol) in methanol (10 ml) was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and the solution was evaporated to give the title compound Ό143 (600 mg, 2.449 mmol, 82% yield) as a yellow oil. LCMS: 239 [M + H] +.

- 55 029774

1 K = 0.75 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 7.15 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.71 (m, 4H), 2.63 (m, 6H), 2, 19 (s, 3H), 1.03 (s, 6H).

Description Ό144. 1- (2- (3,3-Difluoroazetidin-1-yl) ethyl) -5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (Ό144)

To a solution of Ό15 (40.2 mg, 0.161 mmol) in (8 ml) was added 3,3-difluoroazetidine (10 mg, 0.107 mmol) and K 2 CO 3 (44.5 mg, 0.322 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was concentrated to give the title compound Ό144.

Description Ό145. 1- (2- (3,3-Difluoroazetidin-1-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-amine (Ό145)

A solution of Ό144 (20 mg, 0.081 mmol) and Ry / C (10 mg, 9.40 μmol) in methanol (20 ml) was stirred overnight in an H 2 atmosphere (excess). The mixture was filtered through diatomaceous earth and the solution was evaporated to afford the title compound Ό145.

Description Ό146. Ethyl 2-methyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propanoate (Ό146)

A mixture of 4-nitro-1H-pyrazole (10.0 g, 8.85 mmol), ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate (20.7 g, 10.6 mmol) and K 2 CO 3 (24.4 g, 177 mmol) in (100 ml) was stirred at 80 ° C for 2 hours. The mixture was filtered through a pad of Celite and the filtrate was concentrated. The residue was diluted with EYuAs (300 mL), then washed with saturated brine (100 ml), dried over № 2 8o 4, filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 15: 1 to 8: 1) to give the title compound Ό146 (16.7 g, 83% yield) as a yellow oil. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 8.31 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 4.18 (sq., 1 = 7.2 Hz, 2H), 1, 86 (s, 6H), 1.20 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H).

Description Ό147. 2-Methyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-1-ol (0147)

To a solution of Ό146 (17.0 g, 74.8 mmol) in THF (50 ml) and water (3 ml) was added ΝηΒ ^ (5.66 g, 150 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was quenched with an aqueous solution of NaHCO 3 and extracted with CEM (20 ml x3). The combined extracts were dried over n ° 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (OCM: CH 3 OH = 20: 1) to give the title compound Ό147 (10.0 g, 54.0 mmol, 72.2% yield). LCMS: 18 6 [M + H] +. 1 K = 1.12 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (300 MHz, OM8O-th 5 ): δ 8.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 5.09 (t, 1 = 9.0 Hz, 1H), 3.57 (d, 1 = 9, 0 Hz, 2H), 1.48 (s, 6H).

Description Ό148. 2-Methyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propyl methanesulfonate (0148)

To a solution of Ό147 (5 g, 27.0 mmol) and EREA (9.43 ml, 54.0 mmol) in OSM (100 ml) at 0 ° C was added a solution of McCl (2.95 ml, 37.8 mmol) in OSM (10 ml) drop by drop. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated NaHCO 3 solution was added and the mixture was extracted with OCM (100 ml x3). The combined organic layers were dried over №8O 4 and concentrated to give the title Ό148 compound (6.2 g, 21.90 mmol, 81% yield) as a yellow solid. LCMS: 264 [M + H] +. 1 K = 1.52 min. (LCMS condition 2).

Description Ό149. 4- (2-Methyl-2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propyl) morpholine (0149)

A mixture of Ό148 (6.2 g, 23.55 mmol) and morpholine (30 ml, 23.55 mmol) was stirred at 135 ° C for 7 days. Water (150 ml) was then added and the aqueous phase was extracted with EA (100 ml x2). The combined organic phase was washed with brine (50 ml), dried over n ° 2 8 O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography.

- 56 029774

(PE: EA = 10: 1) to give the title compound Ό149 (3.7 g, 14.55 mmol, 61.8% yield) as a yellow solid. LCMS: 255 [M + H] +. ! K = 1.35 min. (LCMS condition 2).

Description Ό150. 4- (2-Methyl-2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propyl) morpholine (Ό150)

ANME8 (1M in THF) (1.974 g, 11.80 mmol) was added to a solution of Ό149 (1 g, 3.93 mmol) in THF (100 ml) at -70 ° C under a nitrogen atmosphere. After stirring at -70.degree. C. for 30 minutes, a sweeper (1.675 g, 11.80 mmol) was added and the mixture was stirred for 30 minutes at -78.degree. C. under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with an aqueous solution of ΝΗ 4 . The mixture was then extracted with EA, washed with brine, dried over A 2 O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound Ό150 (100 mg, 0.373 mmol, 9.48% yield) as a white solid. LCMS: 269 [M + H] +. ! K = 1.38 min. (LCMS condition 2).

Description Ό151. 5-Methyl-1- (2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-amine (Ό151)

A solution of Ό150 (100 mg, 0.373 mmol) and Ry / C (70 mg, 0.658 mmol) in methanol (30 ml) was stirred overnight under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered through diatomaceous earth and the solution was evaporated to afford the title compound 1151 (70 mg, 0.294 mmol, 79% yield) as an oil. LCMS: 239 [M + H] +. 1 K = 1.43 min. (LCMS condition 2).

Description Ό152. (±) -1- (4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-2-ol (Ό152)

To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (5 g, 44.2 mmol) and 2-methyloxyran (5.14 g, 88 mmol) in EMR (50 ml) was added C 2 CO 3 (18.73 g, 57 , 5 mmol). The reaction mixture was stirred at 80 ° C for 15 hours. Water (100 ml) was added and the mixture was extracted with EA. The organic phase was dried over Na 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1) to afford the title compound Ό152 (6d, 23.14 mmol, 52.3% yield) as an oil. LCMS: 172 [M + H] +. ! K = 0.846 min. (LCMS condition 2).

Description Ό153. (±) -1- (4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-2-ylmethanesulfonate (Ό153)

To a solution of Ό152 (6 g, 35.1 mmol) and EREA (6.12 ml, 35.1 mmol) in THF (50 ml) was added methanesulfonic anhydride hypochloride (6.30 ml, 35.1 mmol) and the resulting mixture was stirred at 0 ° C for 30 min. An aqueous solution of NaHCO 3 (20 ml) was added to the reaction mixture, extracted with EA. The organic layer was dried over Na 2 8O 4 , concentrated to give the title compound Ό 153 (6 g, 17.09 mmol, 48.8% yield) as an oil. LCMS: 250 [M + H] +. ! K = 1.396 min. (LCMS condition 2).

Description Ό154. (±) -4- (1- (4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) morpholine (Ό154)

A solution of Ό153 (5.8 g, 23.27 mmol), C 2 2 CO 3 (15.16 g, 46.5 mmol) and morpholine (4.05 g, 46.5 mmol) in acetonitrile (200 ml) was stirred overnight at 80 ° C. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό154 (5.0 g, 16.65 mmol, 71.5% yield) as an oil. LCMS: 241 [M + H] +. ! K = 1.516 min. (LCMS condition 2).

Description Ό155. (±) -4- (1- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) morpholine (Ό155)

ANME8 (1M in THF, 49.9 ml, 49.9 mmol) was added to a solution of Ό154 (4 g, 16.65 mmol) in THF (50 ml) at -78 ° C under a nitrogen atmosphere. After stirring at -78 ° C for 30 minutes, perchloroethane (9.85 g, 41.6 mmol) in THF (50 ml) was added and the mixture was stirred for 2 more hours at -78 ° C under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with an aqueous solution of ΝΗ 4 . The mixture was extracted with EA (100 ml x2), washed with brine, dried using No. 2 8О 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography.

- 57 029774

(PE: EA = 4: 1) to give the title compound Ό155 (2.0 g, 5.68 mmol, 34.1% yield) as a yellow oil. LCMS: 275 [M + H] +. C = 1,615 minutes (LCMS condition 2).

Description Ό156. (±) -4- (1- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propan-2-yl) morpholine (Ό156)

A solution of Ό155 (1.0 g, 3.64 mmol), methyl boronic acid (0.218 g, 3.64 mmol), Na 2 CO 3 (0.386 g, 3.64 mmol) and an adduct of Ρ6С1 2 (6ρρΓ) -CH 2 C1 2 (266 mg, 0.364 mmol) in 1,4-dioxane (20 ml) and water (2 ml) was stirred in an atmosphere at 70 ° C for 6 hours. The solvent was evaporated and the crude material was directly purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to give the title compound Ό156 (250 mg, 0.853 mmol, 23.44% yield) as an oil. LCMS: 255 [M + H] +. C = 1,198 min. (LCMS condition 2).

Description Ό157. (±) -5-Methyl-1- (2-morpholinopropyl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό157)

A solution of Ό156 (250 mg, 0.983 mmol) and Ρ6 / (. '(52.3 mg, 0.049 mmol) in methanol (30 ml) was stirred overnight under an H 2 atmosphere (excess). The mixture was filtered through diatomite and the solution was evaporated with obtaining the title compound Ό157 (200 mg, 0.731 mmol, 74.4% yield) as an oil. LCMS: 225 [M + H] +. C = 0.86 min. (LCMS condition 2).

Description Ό158. (±) -4-ethoxy-L- (5-methyl-1- (2-morpholinopropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7Npyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-amine ( 0158)

Solution Ό2 (300 mg, 0.853 mmol), Ό157 (191 mg, 0.853 mmol), K 2 CO 3 (236 mg, 1.705 mmol), X-pHo8 (74.0 mg, 0.128 mmol) and the addition product Ρ6Ρ 2 (6ρρΓ ) -CH 2 C1 2 (69.6 mg, 0.085 mmol) in 1,4 dioxane (8 ml) and water (2 ml) was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό158 (180 mg, 0.260 mmol, 30.5% yield) as a yellow solid. LCMS: 540 [M + H] +. ί κ = 1.92 min. (LCMS condition 1).

Description Ό159. 2- (Benzyloxy) -5,8-dioxaspiro [3,4] octane (0159)

To a solution of 3- (benzyloxy) cyclobutanone (5.000 g, 28.4 mmol) in toluene (100.0 ml) was added ethane 1,2-diol (3.17 ml, 56.7 mmol) and 4-methylbenzenesulfonic acid (0.489 g 2.84 mmol). The reaction mixture was stirred at 110 ° C for 2 h using a Dean-Stark trap. The mixture was quenched with water and extracted with a mixed solvent OCM and MeOH (10: 1, 20 ml x3). The combined extracts were dried over Na 2 §O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound Ό159 (6.0 g, 27.2 mmol, 96% yield). LCMS: 221 [M + H] +. C = 1.396 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (300 MHz, EM§O-6 5 ): δ 7.33 (m, 5H), 4.35 (s, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.78 (m, 4H) , 2.48 (m, 2H), 2.19 (m, 2H).

Description Ό160. 5,8-Dioxaspiro [3,4] octan-2-ol (0160)

X /

but

A solution of Ό159 (2.5 g, 11.35 mmol) and Ρ6 / (. '(0.302 g, 0.284 mmol) in methanol (50 ml) was stirred overnight under an H2 atmosphere (excess). The suspension was filtered through a layer of Celite and the solution was concentrated to give the title compound Ό160 (1.25 g, 9.60 mmol, 85% yield) as a colorless oil.

Description Ό161. 5,8-Dioxaspiro [3,4] octan-2-yl 4-methylbenzenesulfonate (0161)

Hzo

. LK to Ό160 solution (2.5 g, 19.21 mmol) in CEM (10 ml) was added EREA (10.07 ml, 57.6 mmol) and 4-methylbenzene-1-sulfonyl chloride (4.39 g, 23.05 mmol ) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 h. The mixture was quenched with an aqueous solution of Panso 3 and extracted with OSM (20 ml x3). The combined extracts were dried over Na 2 §O 4 , filtered and concentrated to give the title compound Ό 161 (5.46 g, 19.21 mmol, 100% yield).

- 58 029ΊΊ4

Description Ό162. 4-Nitro-1- (5,8-dioxaspiro [3,4] octan-2-yl) -1H-pyrazole (Ό162)

A solution of 4-nitro-1H-pyrazole (2.61 g, 23.05 mmol), K 2 CO 3 (7.96 g, 57.6 mmol) and Ό161 (5.46 g, 19.21 mmol) in (10 ml) was stirred over night at 90 ° C. The reaction mixture was quenched with water and extracted with OSO (20 ml x3). The combined extracts were dried over Na 2 O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (^ CΜ: CH 3 OH = 20: 1) to give the title compound Ό162 (2.2 g, 6.62 mmol, 34.4% yield). LCMS: 22 6 [M + H] +. ! K = 1.03 min. (LCMS condition 2). 'ΐ I NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 8.25 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.69 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 2.95 (m, 4H).

Description Ό163. 5-Chloro-4-nitro-1- (5,8-dioxaspiro [3,4] octan-2-yl) -1H-pyrazole (Ό163)

To a solution of Ό162 (2.2 g, 9.77 mmol) in THF (100 ml) was added ^^ HΜ ^ δ (1M in THF, 39.1 ml, 39.1 mmol) at -78 ° C under nitrogen atmosphere. After stirring at -70 ° C for 30 minutes, perchloroethane (6.94 g, 29.3 mmol) in THF (100 ml) was added and the mixture was stirred for another 2 hours at -78 ° C under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with an aqueous solution of NH 4 Cl. The mixture was extracted with EA (100 ml x2), washed with brine, dried with Na 2 O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound Ό163 (1.1 g, 4.09 mmol, 41.9% yield) as a yellow oil. LCMS: 260 [M + H] +. ! K = 1.17 min. (LCMS condition 2). 'H NMR (300 MHz, ^ ΜδΟй 5 ): δ 8.21 (s, 1H), 4.86 (m, 1H), 3.96 (m, 4H), 3.09 (m, 2H), 2 , 86 (m, 2H).

Description Ό164. 5-Methyl-4-nitro-1- (5,8-dioxaspiro [3,4] octan-2-yl) -1H-pyrazole (Ό164)

A solution of Ό163 (1.1 g, 4.24 mmol), methyl boronic acid (0.761 g, 12.71 mmol), Na 2 CO 3 (1.334 g, 12.71 mmol) and the product of the addition of Ryac1 2 (icrH) -CH 2 C1 2 (0.346 g, 0.424 mmol) in 1,4-dioxane (30 ml) and water (3 ml) was stirred in an atmosphere at 80 ° C for 24 hours. The solvent was evaporated and the crude substance was directly purified by column chromatography on silica gel (PE : EA = 4: 1) to obtain the title compound Ό164 (600 mg, 1.933 mmol, 45.6% yield). LCMS: 240 [M + H] +. ! K = 1.09 min. (LCMS condition 2). 'II NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 8.12 (q, 1H), 1.61 (m, 1H), 3.97 (m, 4H), 3.11 (m, 2H), 2 , 82 (m, 2H), 2.64 (s, 3H).

Description Ό165. 5-Methyl-1- (5,8-dioxaspiro [3,4] octan-2-yl) -1H-pyrazol-4-amine (Ό165)

A solution of Ό164 (600 mg, 2.508 mmol) and Ry / C (26.7 mg, 0.251 mmol) in methanol (10 ml) was stirred overnight under H 2 atmosphere (excess). The mixture was filtered through diatomaceous earth and the solution was evaporated to afford the title compound Ό165 (350 mg, 1.56 mmol, 62.3% yield) as a colorless oil. LCMS: 210 [M + H] +. ! K = 0.91 min. (LCMS condition 2).

Description Ό166. 4-ethoxy-Y- (5-methyl-1- (5,8-dioxaspiro [3,4] octan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl7H-pyrrolo [2,3- th] pyrimidine-2-amine (0166)

Solution Ό2 (500 mg, 1.421 mmol), Ό165 (357 mg, 1.705 mmol), K 2 CO 3 (58 9 mg, 4.26 mmol) and Ry2 (yba) 3 (65.1 mg, 0.071 mmol) in 2 -butanol (2 ml) was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The mixture was purified by silica gel column chromatography using EA and further purified by preparative HPLC to give the title compound соединения166 (570 mg, 1.039 mmol, 73.1% yield) as a white solid. LCMS: 525 [M + H] +. ! K = 1,429 min. (LCMS condition 2). H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 7.77 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.20 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 6 , 24 (s, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.43 (dd, 1 = 9.0 Hz, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.16 (m, 2H) , 2.82 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.38 (t, 1 = 9.0 Hz, 3H).

Description Ό167. 3- (4 - ((4-Ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3rd] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1Npyrazol-1-yl) cyclobutanone (Ό167)

- 59 029774

To a solution of Ό166 (550 mg, 1.048 mmol) in acetone (10 ml) and water (1 ml) was added 4-methylbenzenesulfonic acid (18.05 mg, 0.105 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 55 ° C. The mixture was poured into water and extracted with ESM (20 ml x3). The combined extracts were dried over No. 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound Ό167 (350 mg, 0.553 mmol, 52.8% yield). LCMS: 481 [M + H] +. ! K = 1.46 min. (LCMS condition 2) ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 7.78 (m, 3H), 7.21 (m, 3H), 6.44 (m, 1H), 6.27 (m, 1H), 5, 04 (m, 1H), 4.42 (dd, 1 = 9.0 Hz, 2H), 3.96 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.36 (s, 6H), 1.39 (t, 1 = 9.0 Hz, 3H).

Description Ό168. 3- (4 - ((4-Ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1Npyrazol-1-yl) -1-methylcyclobutanol (Ό168 )

To a solution of Ό167 (350 mg, 0.728 mmol) in THF (10 ml) was added methylmagnesium bromide (0.607 ml, 1.821 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was quenched with an aqueous solution of NaNSΟz and extracted with EFM (20 ml x3). The combined extracts were dried over No. 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by column chromatography on silica gel SchSM: CH 3 OH = 20: 1) to yield the title compound Ό168 (300 mg, 0.604 mmol, 83% yield). LCMS: 497 [M + H] +. ! K = 1.41 min. (LCMS condition 2).

Description Ό169. (K) -2- (Difluoromethyl) -1 - ((K) -1-phenylethyl) -1,2-dihydropyridin-4-ol (0169)

ρ

ΖηС1 2 (20 g) in OOC1 2 (10 ml) was maintained under stirring at 100 ° C for 3 hours. The solvent was removed and the residue was again dissolved in toluene (10 ml). Then the toluene was removed and the mixture was dried under reduced pressure, then maintained under an atmosphere of Ν 2 . A solution of zinc (II) chloride (13.39 g, 98 mmol), (E) -Y- (2,2-difluoro-ethylidene) -1-phenylethanamine (6 g, 32.8 mmol), (E) - ((4 -methoxybut-1,3-diene-2yl) oxy) trimethylsilane (5.64 g, 32.8 mmol) in THF (20 ml) was maintained under stirring overnight at room temperature. The mixture was poured into water (50 ml) and extracted with EA (50 ml x3). The organic layer was concentrated and the crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 2: 1 to 1: 1) to give the title compound Ό169 (2.8 g, 11.14 mmol, 34.0% yield).

Description Ό170. (±) - (2К) -2- (Difluoromethyl) -1 - ((K) -1-phenylethyl) piperidin-4-ol (Ό170).

A solution of NaBH 4 (1.518 g, 40.1 mmol) and Ό169 (2.8 g, 11.14 mmol) in ethanol (30 ml) was maintained with stirring at reflux for 4 hours. The solvent was removed. The residue was diluted with water (30 ml) and extracted with EA (20 ml x3). The combined organic layers were dried over No. 2 8O 4 and concentrated to give the title compound Ό170 (2.7 g, 10.58 mmol, 95% yield). LCMS: 256 [M + H] +. ! K = 1.41 min. (LCMS condition 2).

Description Ό171. (±) - (2К) -2- (Difluoromethyl) -1 - ((K) -1-phenylethyl) piperidin-4-yl methanesulfonate (0171)

To a solution of Ό170 (1.5 g, 5.88 mmol) and 01REA (1.026 ml, 5.88 mmol) in THF (30 ml) was added methanesulfonic anhydride hypochloride (1.057 ml, 5.88 mmol) and the mixture was stirred at 0 ° With over 2 hours. To the reaction mixture was added an aqueous solution of NaHCΟ 3 (20 ml) and extracted with EA. The organic layer was dried over No. 2 8O 4 and concentrated to give the title compound Ό171 (1.5 g, 3.82 mmol, 65.1% yield) as an oil. LCMS: 334 [M + H] +. ! K = 1,524 min. (LCMS condition 2).

Description Ό172. (±) - (2К) -2- (Difluoromethyl) -4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1 - ((K) -1-phenylethyl) piperidine (0172)

- 60 029774

A solution of Ό171 (1.5 g, 4.50 mmol), Ck 2 CO 3 (2.93 g, 9.00 mmol) and 4-nitro-1H-pyrazole (1.017 g, 9.00 mmol) in acetonitrile (20 ml) was stirred over night at 80 ° C. The mixture was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 10: 1) to give the title compound Ό172 (600 mg, 0.856 mmol, 19.03% yield) as an oil. LCMS: 351 [M + H] +. 1 K = 1,450 min. (LCMS condition 2).

Description Ό173 and Ό174.

(2K, 4K) -4- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -2- (difluoromethyl) -1 - ((K) -1-phenylethyl) piperidine

(0173).

(2K, 48) -4- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -2- (difluoromethyl) -1 - ((K) -1-phenylethyl) piperidine

(0174)

To a solution of ϋ172 (600 mg, 1.713 mmol) in THF (50 ml) was added L! HMO§ (1M in THF, 5.14 ml, 5.14 mmol) at -78 ° C under a nitrogen atmosphere. After stirring at -78 ° C for 30 minutes, perchloroethane (1014 mg, 4.28 mmol) in THF (50 ml) was added and the mixture was stirred for 2 more hours at -78 ° C under nitrogen atmosphere. The reaction mixture was quenched with an aqueous Ν ^ Ο solution. The mixture was extracted with EA (100 ml x2), washed with brine, dried using No. 2 8О 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 20: 1) to afford the title compounds 0173 (230 mg, 0.586 mmol, 34.2% yield) and ϋ174 (230 mg, 0.598 mmol, 34.9% yield ) in the form of yellow solids. ϋ173: LCMS: 385 [M + H] +. 1 K = 1.655 min. (LCMS condition 2) ϋ174: LCMS: 385 [M + H] +. 1 K = 1.703 min. (LCMS condition 2).

Description 0175. (2K, 4K) -2- (Difluoromethyl) -4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1 - ((K) -1-phenylethyl) piperidine (0175)

R

Solution 0173 (200 mg, 0.520 mmol), methylboronic acid (0.780 ml, 1.559 mmol), No.-СОCO 3 (165 mg, 1.559 mmol) and an adduct of ΡάΟ 2 (άρρΓ) -CH 2 C1 2 (42.2 mg, 0.052 mmol) in 1,4-dioxane (15 ml) and water (1.5 ml) was stirred overnight at 80 ° C. The solvent was evaporated and the crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1) to give the title compound 0175 (100 mg, 0.198 mmol, 38.0% yield) as a white solid. LCMS: 3 65 [M + H] +. 1 K = 1.98 min. (LCMS condition 1).

Description 0176. 1 - ((2K, 4K) -2- (Difluoromethyl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-amine (0176)

A solution of 0175 (100 mg, 0.274 mmol) and Ρά / C (29.2 mg, 0.027 mmol) in methanol (20 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to dryness to give the title compound 0176 (40 mg, 0.174 mmol, 63.3% yield) as a yellow oil.

Description 0177. (2K, 48) -2- (Difluoromethyl) -4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1 - ((K) -1-phenylethyl) piperidine (0177)

Solution 0174 (230 mg, 0.598 mmol), methyl boronic acid (0.125 ml, 1.793 mmol), No.-СОCO 3 , (190 mg, 1.793 mmol), and the product of the addition of C1 2 (ρρΓ) -CΗ 2 C1 2 (48.8 mg , 0.060 mmol) was stirred under microwave irradiation at 120 ° C for 4 hours. The mixture was diluted with EA and concentrated. The crude material was directly purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 2: 1) to afford the title compound 0177 (123 mg, 0.338 mmol, 56.5% yield) as a yellow oil. LCMS: 365 [M + H] +. 1 K = 2.614 min. (LCMS condition 2)

- 61 029774

Description Ό178. 1 - ((2K, 48) -2- (Difluoromethyl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-amine (0178)

A solution of Ό177 (123 mg, 0.338 mmol) and Rb / C (35.9 mg, 0.034 mmol) in methanol (20 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours. The mixture was filtered and the filtrate was evaporated to give the title Ό178 ( 56 mg, 0.243 mmol, 72.1% yield) as a yellow oil. LCMS: 231 [M + H] +. 1 K = 0.244 min. (LCMS condition 2).

Description Ό179. Ethyl 2-methyl-2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propanoate (Ό179)

To a solution of ethyl Ό146 (14.0 g, 61.7 mmol) in THF (200 ml) was added (2.0 M, 62 ml, 123.30 mmol) at a temperature below -30 ° C. The mixture was stirred at -30 ° C for 30 minutes. Then MY (17.5 g, 7.7 ml, 123 mmol) was added and the mixture was stirred at 15 ° C for 2 h. The reaction mixture was quenched with water (200 ml) and the mixture was extracted with ΕΐΟΑc (300 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over n ° 2 8O 4 , filtered and evaporated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 30: 1 to 15: 1) to give the title compound Ό179 (5.0 g, 34% yield) as a yellow oil.

LCMS: 242 [M + H] +. 1 K = 1.61 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.08 (s, 1H), 4.26 (q,> 5.7 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.85 ( s, 6H), 1.27 (t,> 5.4 Hz, 3H).

Description Ό180. 2-Methyl-2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propanoic acid (Ό180)

OA " 4 /""

6 'About

To a solution of Ό179 (5.00 g, 20.7 mmol) was added dropwise a 1N solution of UN (4.0 g, 100 ml, 0.104 mol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours and then brought to pH ~ 1.0 with 1N. HCl solution (20 ml) and then extracted with EA (200 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over n ° 2 8O 4 , filtered and evaporated in vacuo to give the title compound Ό180 as a white solid. LCMS: 212 [M + H] +. ! K = 1.30 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.09 (s, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.91 (s, 6H).

Description Ό181. 2-Methyl-2- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) propanamide (Ό181)

Oxalyl chloride (4.80 g, 3.7 ml, 38.5 mmol) was added dropwise to a solution of Ό180 (4.10 g, 19.2 mmol) in CEM (100 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 12 minutes. Then, EMR (0.5 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated, the residue was dissolved in THF (30 ml) and added dropwise in NH 4 ΟH (60 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solution was concentrated and the residue was distributed between EA (100 ml) and water (100 ml). The aqueous phase was extracted with EA (100 ml x3). The combined organic layers were washed with a saturated solution of IN 4 Cl (100 ml), dried over No. 2 8O 4 , filtered and evaporated to give the title compound Ό 181 (3.9 g, 95% yield) as a white solid. LCMS: 211 [M + H] +. ! K = 0.52 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.12 (s, 1H), 5.46 (brs, 1H), 5.28 (brs, 1H), 2.64 (s, 3H ), 1.85 (s, 6H).

Description Ό182. 2- (4-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropanamide (Ό182)

A mixture of Ό181 and Rb / C (400 mg, 20%) in MeOH (15 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere for 2 hours at room temperature. The mixture was filtered and concentrated in vacuo. The residue was purified on a C18 column (ΑCN / H 2 = 5: 100) to give the title compound Ό182 (820 mg, 48% yield) as a yellow solid. LCMS: 183 [M + H] +. ! K = 0.36 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 7.20 (s, 1H), 5.34 (brs, 1H), 5.25 (brs, 1H), 2.73 (brs. s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.79 (s, 6H).

Description Ό183. 2- (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1 yl) -2-methylpropanamide (Ό183)

- 62 029ΊΊ4

A mixture of Ό182 (660 mg, 3.63 mmol), 1 (786 mg, 3.99 mmol), Χ-ρ1ΐ05 (345 mg, 0.730 mmol), Pa 2 (aba) 3 (327 mg, 0.357 mmol) and K 2 CO 3 (1.5 g, 10.88 mmol) in dioxane (50 ml) was stirred at 100 ° C for 16 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through Celite. The filtrate was concentrated and purified on a C18 column (AS.ShCHO = 40/60) to give the title compound Ό183 (513 mg, 41% yield) as a yellow solid. LCMS: 344 [M + H] +. 1 K = 1.63 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, PM8O C1-6): 11.16 (bs, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.29 (s, 1H) 7.00 (s, 1H), 6.85-6.87 (m, 1H), 6.19-6.22 (m, 1H), 4.41 (sq., 1 = 7.5 Hz, 2H ), 2.12 (s, 3H), 1.64 (s, 6H), 1.34 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Description Ό184. (±) - (trans) -3-Fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1- (oxetan-3-yl) piperidine (Ό184)

To a solution of Ό105 (1.00 g, 4.38 mmol), oxetan-3-one (785 mg, 10.9 mmol) in OSE (40 ml) was added in portions of NaBH (OAc) 3 (2.78 g, 13 , 1 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. An aqueous solution of n-CO 3 (30 ml) was added and the mixture was then extracted using CEM (50 ml x2). The combined organic layers were dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό184 (1.00 g, 80% yield) as a yellow solid. LCMS: 285 [M + H] +. 1 K = 1.53 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-a): δ 8.14 (s, 1H), 5.07-4.83 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 4H), 4.17 -4.04 (m, 1H), 3.70-3.61 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 1H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2 , 67 (s, 3H), 2.52-2.44 (m, 1H), 2.14-1.93 (m, 3H).

Description Ό185. (±) - (trans) -1- (3-Fluoro-1 - (oxetan-3 -yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4amine (Ό185)

A solution of Ό184 (500 mg, 1.76 mmol) and Pa / C (160 mg, 10%) in MeOH (20 ml) was stirred at 30 ° C under an atmosphere of H 2 for 2 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by column chromatography (ESM: MeOH = 15: 1) to afford the title compound Ό185 (420 mg, 94% yield) as a white solid. LCMS: 255 [M + H] +. 1 K = 1.32 min. (LCMS condition 3) ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-a): δ 7.23 (s, 1H), 5.07-4.83 (m, 1H), 4.69-4.61 (m, 4H), 4.01 -3.89 (m, 1H), 3.67-3.60 (m, 1H), 3.49 (s, 1H), 3.21-3.13 (m, 1H), 2.85-2 , 79 (m, 1H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.07-1.90 (m, 3H).

Description Ό186. (8) tert-Butyl 2- (hydroxymethyl) morpholine-4-carboxylate (Ό186)

To a solution of (8) -4- (tert-butoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (2.50 g, 10.8 mmol) in THF (25 ml) was added dropwise borane (1 M, 20 ml) at 0 ° C for 15 min. After the addition, the reaction mixture was warmed to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched with MeOH / AcOH (9: 1, 10 ml) at 0 ° C. The mixture was then concentrated and the residue was poured into 35 ml of water and 35 ml of EUAc. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of NO-CO 3 (30 ml), dried over No. 2 8O 4, and concentrated to give the title compound Ό186 (2.6 g, 100%) as a colorless oil. LCMS: 118 [M-100 + H] +. 1 K = 1.96 min. (LCMS condition 3).

1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-a): δ 3.84-3.91 (m, 3H), 3.49-3.68 (m, 4H), 2.70-2.97 (m, 2H ), 2.03 (t, 1H), 1.45 (s, 9H).

Description Ό187. (8) Morpholin-2-ylmethanol TPA salt (Ό187)

about:

he

TRA

TPA (10 ml, 132 mmol) was added to a solution of Ό186 (2.6 g, 12 mmol) in CEM (25 ml). After stirring at room temperature for 2 days, the mixture was concentrated to give the title compound Ό187 (5.0 g, 100%) as a yellow oil. LCMS: 118 [M + H] +. 1 K = 1.75 min. (LCMS condition 3).

- 63 029774

Description Ό188. (8) -Benzyl 2- (hydroxymethyl) morpholine-4-carboxylate (Ό188)

To a solution of Ό187 (700 mg, 5.98 mmol), N-CO 3 (1.27 g, 12.0 mmol) in dioxane (12 ml) and H 2 O (5 ml) was added Cb / Cl (1.53 g, 9.00 mmol). After stirring at room temperature for 2 h, the reaction mixture was poured into 200 ml of water and extracted with CMR (30 ml x3). The organic layer was dried over No. 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified on a C18 column (AS.SHCHO = 40% -60%) to give the title compound Ό188 (870 mg, 58%) as a colorless oil. LCMS: 2 52 [M + H] +. 1 K = 2.73 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 7.31-7.39 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 3.92-3.99 (m, 3H), 3.50 -3.67 (m, 4H), 2.81-3.03 (m, 2H), 2.02 (t, 1 = 6.3 Hz, 1H).

Description Ό189. (8) -Benzyl 2-formylmorpholine-4-carboxylate (Ό189)

In a dry 100 ml bottle was added (COC1) 2 and anhydrous OSM (25 ml). After cooling the solution to -78 ° C, EM8O (2.16 g, 27.7 mmol) in anhydrous OSM (1.0 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 h and a solution of Ό188 (870 mg, 3.46 mmol) in OSM (1.0 ml) was slowly added. The mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes and TEA (4.20 g, 41.5 mmol) was added. Then the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes and at 0 ° C for 30 minutes. The mixture was diluted with CEM (100 ml), washed with water (30 ml), HCl (1, 30 ml), saturated NaHCO 3 solution (30 ml) and saturated brine (30 ml), then dried over O 2 O 4 and concentrated to give the title compound Ό189 (1.0 g, 100%) as a colorless oil. LCMS: 2 50 [M + H] +. 1 K = 2.09 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, PM8O-th 6 ): 9.57 (s, 1H), 7.307.38 (m, 5H), 5.75 (s, 1H), 5.10 (s, 2H), 3, 55-4.15 (m, 4H), 3.13-3.43 (m, 2H), 2.73-2.92 (m, 1H).

Description Ό190. (8) -Benzyl 2- (difluoromethyl) morpholine-4-carboxylate (Ό190)

To a solution of Ό189 (1.0 g, 4.0 mmol) in OSM (15 ml) was added dropwise ΌΑ8Τ (1.3 g, in 3 ml of OSM) at -78 ° C in a nitrogen atmosphere. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was cooled to 0 ° C and 30 ml of a saturated solution of NOHCO 3 was added. The mixture was extracted with OMP (50 ml x2). The combined organic layer was washed with water (30 ml), dried over n ° 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 20-1: 15-1: 10) to give the title compound Ό190 (240 mg, 25%). LCMS: 138 [M-C /] +. 1 K = 2.21 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, PM8O-th 6 ): 7.32-7.38 (s, 5H), 5.72 (td, 1 = 54.9, 3.9 Hz, 1H), 5.16 (s , 2H), 3.91-4.13 (m, 3H), 3.52-3.63 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H).

Description Ό191. (8) -2- (Difluoromethyl) morpholine hydrochloride (Ό191)

year

m HC1 n

A solution of Ό190 (240 mg, 0.88 mmol) and Py / C (10%, 50 mg) in MeOH (20 ml) was stirred under an atmosphere of H2 at 40 ° C for 16 hours. The mixture was filtered and 3 drops of concentrated HC1 were added, then the mixture was concentrated to give the title compound Ό191 (170 mg, 100%) as a colorless oil. LCMS: 138 [M + H] +. 1 K = 1.93 min. (LCMS condition 3) ! H NMR (300 MHz, P 2 O): 5.96 (td, 1 = 53.4, 3.0 Hz, 1H), 4.11-4.22 (m, 2H), 3.84-3, 93 (m, 1H), 3.13-3.49 (t. 4H).

Description Ό192. (8) - ^ (1- (2- (2- (Difluoromethyl) morpholino) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3 th] pyrimidin-2-amine (Ό192)

To a solution of Ό191 (170 mg, 0.979 mmol), 80 (427 mg, 0.800 mmol) in dioxane (10 ml) was added K 2 CO 3 (550 mg, 4 mmol) and H 2 O (3 drops). After stirring at 115 ° C for 30 h, the reaction mixture was cooled to room temperature and concentrated. The residue was poured into 100 ml of water and ex-64 029774

tragedy using EA (40 ml x3). The organic phase was dried over Na 2 8O 4 , concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1-2: 1-1: 1) to give the title compound Ό192 (150 mg, 21%) as brown oils. LCMS: 576 [M + H] + .1 K = 2.63 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, OM8O-c1 6 ): 8.66 (s, 1H), 7.65-7.79 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.25-7.30 (m, 3H), 6.51 (d, 1 = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (td, 1 = 55.2, 3.9 Hz, 1H), 4.37-4.46 ( m, 2H), 4.18-4.21 (m, 2H), 3.83 (d, 1 = 10.8 Hz, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H), 3.44 -3.51 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01-2.18 (m , 2H), 1.32 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H).

Description Ό193. (K) -t-Butyl 2- (hydroxymethyl) morpholine-4-carboxylate (0193)

The title compound Ό193 (2.50 g, 83% yield) was obtained as a colorless oil using a procedure similar to that described for Ό186, starting from (K) -4- (tertbutoxycarbonyl) morpholine-2-carboxylic acid (3 , 30 g, 14.3 mmol). LCMS: 218 [M + H] +. C = 1.96 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-k): δ 3.84-3.91 (m, 3H), 3.49-3.68 (m, 4H), 2.702.97 (m, 2H), 2.03 (s, 1H), 1.45 (s, 9H).

Description Ό194. (K) -Morpholin-2-ylmethanol ΤΡΑ salt (0194)

The title compound Ό194 (700 mg, 100% yield) was obtained as a colorless oil using a procedure similar to that described for Ό187, starting from Ό193 (1.30 g, 5.99 mmol). LCMS: 118 [M + H] +. 1 K = 1.75 min. (LCMS condition 3).

Description Ό195. (K) -Benzyl 2- (hydroxymethyl) morpholine-4-carboxylate (0195)

The title compound 5195 (970 mg, 65% yield) was obtained as a colorless oil using a procedure similar to that described for Ό188, starting from Ό194 (700 mg, 5.98 mmol). LCMS: 2 52 [M + H] +. 1 K = 2.73 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, OM8O-c1 6 ): 7.30-7.41 (m, 5H), 5.09 (s, 2H), 4.78-4.81 (m, 1H), 3.76 -3.95 (m, 3H), 3.31-3.43 (m, 4H), 2.62-2.93 (m, 2H).

Description Ό196. (K) -Benzyl 2-formylmorpholine-4-carboxylate (0196)

The title compound 6196 (800 mg, 100% yield) was obtained as a colorless oil using a procedure similar to that described for Ό189, starting from Ό195 (820 mg, 3.27 mmol). LCMS: 2 50 [M + H] +. C = 2.09 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, OM8O-k 6 ): 9.57 (s, 1H), 7.30-7.38 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.14-4.15 (m, 7H).

Description Ό197. (K) -Benzyl 2- (difluoromethyl) morpholine-4-carboxylate (0197)

The title compound Ό197 (340 mg, 39% yield) was obtained using a procedure similar to that described for Ό190, based on Ό196 (800 mg, 3.21 mmol). LCMS: 2 72 [M + H] +. 1 K = 2.20 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, OM8O-c6 6 ): 7.32-7.38 (s, 5H), 6.08 (td, 1 = 54.9, 3.9 Hz, 1H), 5.11 (s , 2H), 3.72-3.93 (m, 4H), 3.45-3.54 (m, 1H), 2.95-3.02 (m, 2H).

Description Ό198 (K) -2- (Difluoromethyl) morpholine hydrochloride (0198)

The title compound Ό198 (120 mg, 55% yield) was obtained as a colorless oil using a procedure similar to that described for Ό191, starting from Ό197 (340 mg, 1.25 mmol). ! H NMR (300 MHz, PM8O-k 6 ): 9.94 (brs, 1H), 9.74 (brs, 1H), 6.14 (td, 1 = 53.1, 3.3 Hz , 1H), 3.81-4.18 (m, 4H), 3.18-3.26 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 2H).

Description Ό199. () -Ν- (1- (2- (2- (Difluoromethyl) morpholino) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3- to] pyrimidine-2-amine (0199)

- 65 029774

The title compound Ό199 (125 mg, 31% yield) was obtained as a white solid using a procedure similar to that described for Ό192, based on 198 (120 mg, 0.667 mmol). LCMS: 57 6 [M + H] +. 1 K = 2.06 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, 1) \ 1ГО-сЕ): 8.66 (s, 1H), 7.65-7.79 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.25 -7.30 (m, 3H), 6.51 (d, 1 = 3.9 Hz, 1H), 5.97 (td, 1 = 55.2, 3.9 Hz, 1H), 4.37- 4.46 (m, 2H), 4.18-4.21 (m, 2H), 3.83 (d, 1 = 10.8 Hz, 1H), 3.60-3.64 (m, 1H) , 3.44-3.51 (m, 1H), 2.73-2.85 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.01-2 , 18 (m, 2H), 1.32 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H).

Description Ό200. (±) -3- (4-Amino-5-chloro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (200)

A mixture of Ό67 (4 00 mg, 1.72 7 mmol), ammonium chloride (462 mg, 8.63 mmol) and iron (482 mg, 8.63 mmol) in water (10 ml) and ethanol (10 ml) was stirred at 80 ° C for 1 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by reverse phase chromatography on C18 (CH ^ S / SchO, 0.1% TPA) to give the title compound No. 200 (412 mg, 0.959 mmol, 55.5% yield) as a yellow solid. LCMS: 202 [M + H] +. = 0.36 min. (LCMS condition 1).

Description Ό201. (±) -Cis-tert-Butyl 3-fluoro-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (0201)

To a solution of trans-tert-butyl 3-fluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (2.0 g, 9.1 mmol), 4nitro-1H-pyrazole (1.03 g, 9.11 mmol), PPH 3 ( 3.57 g, 13.6 mmol) in THF (50 ml) was slowly added AE (2.75 g, 13.6 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in Όί,, Μ Μ (30 ml) and n-hexane (60 ml) was added. The suspension was stirred vigorously for 1 hour and then filtered. The filtrate was concentrated and the crude material was purified by C18 column chromatography (AS.H 2 O = 4: 1-1: 1) to give the title compound Ό201 as a yellow oil (2.4 g, 86% yield). LCMS: 314 [M + H] +. = 1.93 min.

(LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.25 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.03-4.86 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 3H), 3.13-2.85 (m, 2H), 2.38-2.24 (m, 1H), 2.08-2.00 (m, 1H), 1.48 (s , 9H).

Description Ό202. (±) -Cis-tert-Butyl 4- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluoropiperidine-1carboxylate (202)

To a solution of EREA (0.98 g, 9.7 mmol) in THF (15 ml) was added p-Vi (3.9 ml, 9.7 mmol) at -78 ° C in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred at this temperature for 30 minutes and then at 0 ° C for 30 minutes. To the solution Ό201 (1.7 g, 5.40 mmol) in THF (20 ml) was added the solution of BOA obtained above at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1.5 hours and perchloroethane (2.30 g, 9.72 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes and then allowed to warm to room temperature for 1 hour. An aqueous solution of NH 4 Cl (40 ml) was added and the solution was extracted with EUAc (50 ml x2). The organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 8: 1) to give the title compound No. 202 (640 mg, 36% yield) as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.22 (s, 1H), 4.94-4.74 (m, 1H), 4.68-4.33 (m, 3H), 3, 26-2.97 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 1.96-1.88 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).

Description Ό203. (±) -Cis-tert-Butyl 3-fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1carboxylate (0203)

Solution Ό202 (640 mg, 1.86 mmol), 2,4,6-trimethylcyclotriboroboxane (224 mg, 1.77 mmol), Rb (brr £) C1 2 (310 mg, 0.37 mmol), Na 2 CO 3 (297 mg, 2.80 mmol) and KOAc (224 mg, 2.80 mmol) in H 2 O (2.8 ml)

- 66 029ΊΊ4

and acetonitrile (15 ml) were subjected to microwave irradiation at 130 ° C for 1.5 hours. The mixture was cooled to room temperature and filtered through a layer of Celite. The solution was concentrated and the crude was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1) to give the title compound Ό203 (710 mg, 60% yield) as a yellow solid.

LCMS: 229 [M + H-100] +. 1 k = 1.53 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.11 (s, 1H), 4.84-4.69 (m, 1H), 4.52-4.26 (m, 3H), 3.33 -3.10 (m, 2H), 2.77-2.64 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.99-1.92 (m, 1H), 1.47 (s , 9H).

Description Ό204. (±) -Cis-3-Fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (Ό204)

To a solution of Ό203 (710 mg, 2.16 mmol) in MeOH (7 ml) was added HCl / dioxane (5.7 M, 10 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed and the residue was dissolved in an aqueous solution of n-CO 3 (20 ml) and extracted with ESM / McOH (10: 1, 20 ml x5). The combined organic layers were dried and concentrated to give the title compound Ό204 (500 mg, 100% yield) as a yellow solid. LCMS: 22 9 [M + H] +. 1 k = 0.52 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.12 (s, 1H), 4.78-4.61 (m, 1H), 4.44-4.32 (m, 1H), 3.47 -3.35 (m, 3H), 2.87-2.63 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.91-1.85 (m, 1H), 1.64-1 , 57 (m, 1H).

Description Ό205 and Ό206.

Enantiomer 1: cis-3-fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1- (oxetan-3-yl) piperidine (Ό205).

Enantiomer 2: cis-3-fluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1- (oxetan-3-yl) piperidine (Ό206)

To a solution of Ό204 (500 mg, 2.20 mmol), oxetan-3-one (395 mg, 5.48 mmol) in OSE (20 ml) was added in portions of NaBH (OAc) 3 (1.4 g, 6.6 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Was added an aqueous solution of NO-CO 3 (30 ml) and was extracted using OSM (530 ml x5). The combined organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by C18 column chromatography (25-60% ACN in water) to give the desired product (470 mg, 75% yield) as a white solid, which was separated by chiral HPLC (cIrac 1A 5 µm 4.6 x250 mm, Hex / E1OH: 50/50, 1.0 ml / min) to give the title compounds Ό205 (200 mg, 1 K = 7.939 min) and Ό206 (180 mg, 1 k = 10.224 min) were obtained as white solids. LCMS: 285 [M + H] +. 1 k = 1.64 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.09 (s, 1H), 4.93-4.76 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 4H), 4.50 -4.37 (m, 1H), 3.74-3.68 (m, 1H), 3.09-2.96 (m, 2H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2 , 70 (s, 3H), 2.50-2.27 (m, 2H), 2.09-2.00 (m, 1H).

Description Ό207. Enantiomer 1: cis-1- (3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1Npyrazol-4-amine (207)

A solution of Ό205 (200 mg, 0.70 mmol) and Ρά / C (60 mg, 10%) in MeOH (8 ml) was stirred at 30 ° C under a hydrogen atmosphere for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the product specified in Compound Header Ό207 (150 mg, 85% yield) as a white solid. LCMS: 255 [M + H] +. 1 k = 0.47 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.18 (s, 1H), 4.89-4.61 (m, 5H), 4.32-4.18 (m, 1H), 3.73 -3.64 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.66-2.61 (brs, 2H) , 2.40-2.17 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 1H).

Description Ό208. Enantiomer 2: cis-1- (3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1Npyrazole-4-amine (Ό208)

A solution of Ό206 (180 mg, 0.63 mmol) and Ρά / C (30 mg, 10%) in MeOH (8 ml) was stirred at 30 ° C under an H2 balloon for 1 hour. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the title compound Ό208 (140 mg, 87% yield) as a white solid. LCMS: 255 [M + H] +. 1 K = 0.47 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.18 (s, 1H), 4.89-4.61 (m, 5H), 4.32-4.18 (m, 1H), 3.73 -3.64 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.78-2.74 (m, 1H), 2.66-2.61 (brs, 2H) , 2.40-2.17 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.01-1.93 (m, 1H).

- 67 029774

Description Ό209. (38.48) -t-Butyl 3-fluoro-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (0209)

To a solution of (38, 4K) tert-butyl 3-fluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (3.40 g, 15.5 mmol), 4-nitro-1H-pyrazole (1.75 g, 15.5 mmol) , PPH 3 (6.10 g, 23.3 mmol) in THF (100 ml) was slowly added (4.71 g, 23.3 mmol) at 0 ° C. The mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was concentrated, the residue was dissolved in EUAc (50 ml) and then n-hexane (100 ml) was added. The suspension was stirred vigorously for 1 hour and then filtered. The filtrate was concentrated and the crude was purified by C18 column chromatography (MeCX / water: 20% to 80%) to give the title compound No. 209 (4.05 g, 83% yield) as a yellow oil. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.86-4.57 (m, 2H), 4.29-4, 18 (m, 2H), 2.85 (brs, 2H), 2.28-2.12 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

Description Ό210. (38.48) -t-Butyl 4- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluoropiperidine-1carboxylate (210)

To a solution of Ό209 (2.7 g, 8.6 mmol) in THF (50 ml) was added LNMB8 (26 ml, 25.8 mmol, 1M in THF) at -78 ° C in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 40 minutes. A solution of hexachloroethane (4.07 g, 17.2 mmol) in THF (20 ml) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 h in an atmosphere of Ν 2 . An aqueous solution of ΝΉ 4 Ο1 (40 ml) was added and the solution was extracted with EUAc (50 ml x2). The organic layers were dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the title compound Ό210 (1.2 g, 40% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.23 (s, 1H), 4.99-4.75 (m, 1H), 4.61-4.48 (m, 2H), 4.32- 4.22 (m, 1H), 2.99-2.83 (m, 2H), 2.31-2.16 (m, 1H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1, 48 (s, 9H).

Description Ό211. (38.48) -4- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluoropiperidine (Ό211)

To a solution of ан210 (1.2 g, 3.44 mmol) in MeOH (6 ml) was added HCl / dioxane (8 M, 6 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in an aqueous solution of n-CO 3 , (20 ml) and extracted with ESM / MeOH (10: 1, 50 ml x3). The combined organic layers were dried and concentrated to give the title compound No. 211 (820 mg, 96% yield). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.23 (s, 1H), 4.99-4.75 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3.58 -3.51 (m, 1H), 3.23-3.15 (m, 1H), 2.81-2.68 (m, 2H), 2.27-2.13 (m, 1H), 2 , 06-1.97 (m, 1H).

Description Ό212. (38.48) -4- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidine

(0212)

To a solution of Ό211 (400 mg, 1.61 mmol), oxetan-3-one (290 mg, 4.03 mmol) in OSE (15 ml) was added in portions of NaBH (OAc) 3 (1.02 g, 4, 83 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. Was added an aqueous solution of NO-CO 3 , (30 ml) and was extracted with ESR (30 ml x5). The combined organic layers were dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό212 (410 mg, 83% yield) as a light yellow solid. LCMS: 305 [M + H] +. ! K = 1.02 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.24 (s, 1H), 5.16-4.91 (m, 1H), 4.69 (t, 1 = 6.6 Hz, 2H), 4.63-4.58 (m, 2H), 4.49-4.37 (m, 1H), 3.70-3.62 (m, 1H), 3.273.20 (m, 1H), 2, 90-2.85 (m, 1H), 2.43-2.28 (m, 1H), 2.18-2.08 (m, 2H), 2.02-1.96 (m, 1H).

Description Ό213. 5-Chloro-1 - ((3 8.48) -3-fluoro-1 - (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-4-amine

(0213)

- 68 029774

To a solution of Ό212 (410 mg, 1.35 mmol) in E! OH / H 2 O (4 ml / 4 ml) was added iron powder (151 mg, 2.70 mmol) and CH 4 C1 (150 mg, 2.70 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solution was filtered through a pad of Celite and washed with MeOH (10 ml x 3). The combined organic layers were concentrated and the crude was purified by C18 column chromatography (20-50% acetonitrile in water, E = 5 min) to give the title compound Ό213 (260 mg, 70% yield) as a red oil. LCMS: 275 [M + H] +. C = 1.55 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.29 (s, 1H), 5.13-4.88 (m, 1H), 4.69-4.58 (m, 4H), 4.284.15 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.21-3.15 (m, 1H), 2.97-2.76 (m, 3H), 2.34-2 , 20 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 3H).

Description Ό214. (3K, 4K) -t-Butyl 3-fluoro-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (0214)

To a solution of (3K, 4§) tert-butyl 3-fluoro-4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (2.2 g, 10.04 mmol), 4 nitro-1H-pyrazole (1.19 g, 10.5 mmol ), PPH 3 (3.94 g, 15.06 mmol) in THF (50 ml) was added slowly (3.04 g, 15.06 mmol) under ice-cooling. The mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was dissolved in EO (50 ml). The suspension was stirred vigorously for 30 minutes and then filtered. The filtrate was concentrated and the crude was purified by C18 flash column chromatography (30-60% ASA in water) to give the title compound No. 214 (2.7 g, 85% yield) as a yellow oil. LCMS: 313 [M-H] +. C = 1.80 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.23 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.87-4.62 (m, 2H),

4.29-4.17 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 2H), 2.33-2.12 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

Description Ό215. (3K, 4K) -t-Butyl 4- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluoropiperidine-1carboxylate (0215)

To a solution of Ό214 (2.7 g, 8.6 mmol) in THF (50 ml) was added dropwise INMO (17 ml, 17.2 mmol, 1M in THF) at -78 ° C in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 hour. A solution of hexachloroethane (4.07 g, 17.2 mmol) in THF (20 ml) was added at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 20 min in an atmosphere of Ν 2 . An aqueous solution of NH 4 Cl (40 ml) was added and the solution was extracted with EA (50 ml x 2). The organic layers were dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the title compound No. 215 (2.7 g, 90% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.24 (s, 1H), 5.00-4.76 (m, 1H), 4.61-4.54 (m, 2H), 4, 29-4.24 (m, 1H), 2.912.87 (m, 2H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2.03-2.01 (m, 1H), 1.48 ( s, 9H).

Description Ό216. (3K, 4K) -4- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluoropiperidine (0216)

HCl / dioxane (8 M, 20 ml) was added to a solution of Ό215 (2.7 g, 7.75 mmol) in MeOH (20 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The solvent was removed and the residue was dissolved in an aqueous solution of Na 2 CO 3 (30 ml) and extracted with ESM / MeOH (10: 1, 50 ml x3). The combined organic layers were dried and concentrated to afford the title compound Ό216 (1.83 g, 95% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.23 (s, 1H), 5.00-4.74 (m, 1H), 4.56-4.44 (m, 1H), 3, 56-3.51 (m, 1H), 3.20-3.16 (m, 1H), 2.81-2.66 (m, 2H), 2.27-2.12 (m, 1H), 2.05-1.97 (m, 2H).

Description Ό217. (3K, 4K) -4- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidine

(0217)

To a solution of Ό216 (500 mg, 2.01 mmol), oxetan-3-one (363 mg, 5.04 mmol) in OSE (16 ml) was added in portions of NaBH (OAc) 3 (1.27 g, 6.03 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. An aqueous solution of Na 2 CO 3 (60 ml) was added and extracted using OSM (80 ml x4). The combined organic layers were dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 2: 1) to afford the title compound No. 217 (520 mg, 85% yield) as a colorless solid.

- 69 029774

LCMS: 305 [M + H] +. 1 K = 1.02 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.24 (s, 1H), 5.12-4.94 (m, 1H), 4.71-4.58 (m, 4H), 4, 48-4.38 (m, 1H), 3.69-3.63 (m, 1H), 3.25-3.22 (m, 1H), 2.89-2.85 (m, 1H), 2.41-2.30 (m, 1H), 2.16-2.03 (m, 2H), 2.01-1.99 (m, 1H).

Description Ό218. 5-Chloro-1 - ((3K, 4K) -3-fluoro-1 - (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-4-amine

(0218)

To a solution of 0217 (5.90 g, 19.4 mmol) in / 2 (50 ml / 50 ml) was added iron powder (5.4 g, 97 mmol) and MH 4 C1 (5.2 g, 97 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 50 ° C. The solution was filtered through a pad of Celite and washed with MeOH (50 ml x 3). The combined organic layers were concentrated, dissolved in c (50 ml) and filtered. The organic solution was concentrated and purified by C18 flash column chromatography (10-40% acetonitrile in water, 1 K = 20 min) to give the title compound 0218 (3.5 g, 66% yield) as a white solid. LCMS: 275 [M + H] +. 1 K = 1,495 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.29 (s, 1H), 5.13-4.88 (m, 1H), 4.69-4.57 (m, 4H), 4, 28-4.15 (m, 1H), 3.68-3.59 (m, 1H), 3.21-3.14 (m, 1H), 2.90 (brs, 2H), 2, 83-2.79 (m, 1H), 2.34-2.20 (m, 1H), 2.13-1.92 (m, 3H).

Description 0219. (±) - (cis) -4- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluoropiperidine (0219)

HCl / dioxane (5.7 M, 10 ml) was added to a solution of 0202 (1.0 g, 2.87 mmol) in MeOH (10 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed and the residue was dissolved in an aqueous solution of n-ëCO 3 , (40 ml) and extracted with ΕΐΟΑc (50 ml x3). The combined organic layers were dried and concentrated to afford the title compound 0219 as a yellow solid (650 mg, 90% yield). LCMS: 249 [M + H] +. 1 K = 0.57 min. (LCMS condition 3).

Description 0220. (±) - (cis) -4- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1 -yl) -3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidine (ϋ220)

To a solution of 0219 (650 mg, 2.62 mmol), oxetan-3-one (472 mg, 6.55 mmol) in OSB (30 ml) was added in portions of NaΒΗ (OAc) g (1.66 g, 7.86 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. An aqueous solution of n-CO 3 , (40 ml) was added and extracted with CEM (50 ml x 3 ). The combined organic layers were dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 2) to afford the title compound 0220 (640 mg, 84% yield) as a white solid. LCMS: 305 [M + H] +. 1 K = 1.96 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.21 (s, 1H), 4.99-4.83 (m, 1H), 4.70-4.55 (m, 5H), 3, 75-3.67 (m, 1H), 3.16-3.02 (m, 2H), 2.93-2.80 (m, 1H), 2.48-2.24 (m, 2H), 2.08-1.98 (m, 1H).

Description 0221. (±) - (cis) -5-Chloro-1- (3-fluoro-1 - (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-4-amine (0221)

Iron powder (707 mg, 12.6 mmol) and ΝΗ 3 Ο (670 mg, 12.6 mmol) were added to a solution of 0220 (640 mg, 2.10 mmol) in / SchO, (10 ml / 10 ml). The reaction mixture was stirred overnight at 50 ° C. The solution was filtered through a layer of Celite. The combined organic layers were concentrated and purified by C18 flash column chromatography (0-20% acetonitrile in water) to give the title compound 0221 (400 mg, 80% yield) as a red oil. LCMS: 275 [M + H] +. 1 K = 1.32 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.27 (s, 1H), 4.93-4.77 (m, 1H), 4.72-4.64 (m, 4H), 4, 38-4.25 (m, 1H), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.15-2.78 (m, 5H), 2.41-2.18 (m, 2H), 1.99-1.94 (m, 1H).

Description 0222. (±) -Cis-3- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentyl methanesulfonate (0222)

- 70 029774

To a solution of Ό68 (1.00 g, 4.74 mmol) and (2.39 g, 23.7 mmol) in ESM (15 ml) was added MwC1 (1.09 g, 9.48 mmol) at 0 ° С in nitrogen atmosphere. The mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was poured into water (100 ml) and then extracted with ESM (40 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over n ° 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by C18 flash chromatography (ΛΟΝ: H 2 O = 1: 4) to give the title compound Ό222 (630 mg, 48% yield) as a white solid. LCMS: 2 90 [M + H] +. 1 K = 1.76 min. (LCMS condition 3). ΊI NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.10 (s, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.66-4.61 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 2.63-2, 09 (m, 6H).

Description Ό223. (±) - (trans) -4- (3- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentyl) morpholine (Ό223)

A solution of Ό222 (630 mg, 2.07 mmol), morpholine (541 mg, 6.22 mmol) and K 2 CO 3 (860 mg, 6.22 mmol) in ΛСN / ^ ΜР (10 ml / 3 ml) was stirred in overnight at 90 ° C. The reaction mixture was poured into water (50 ml), extracted with ΕΐΟ с c (30 ml x 3). The combined organic layers were washed with brine (100 mL), dried over №8O 4. filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound No. 223 (320 mg, 55% yield) as a brown solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.06 (s, 1H), 4.74-4.69 (m, 1H), 3.72-3.69 (m, 4H), 3, 00-2.86 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.52-2.47 (m, 4H), 2.26-1.93 (m, 5H), 1.57 - 1.53 (m, 1H).

Description Ό224. (±) - (trans) -5-methyl-1- (3-morpholinocyclopentyl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό224)

A solution of Ό223 (315 mg, 1.13 mmol) and P6 / C (300 mg, 10%) in MeOH (6 ml) was stirred overnight at room temperature under a hydrogen atmosphere. The mixture was filtered and concentrated to give the title product Ό224 (279 mg, 99%) as a white solid. LCMS: 251 [M + H] +. C = 1.46 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, OM8O-6 ..): δ 6.86 (s, 1H), 4.56-4.54 (m, 1H), 3.55-3.46 (m, 4H), 2 , 76-2.74 (m, 1H), 2.35 (s, 4H), 2.04-1.79 (m, 8H), 1.43-1.40 (m, 1H).

Description Ό225. cis / trans-3- (4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentyl methanesulfonate (Ό225)

To a solution of Ό66 (3.10 g, 15.7 mmol) and ΤΕΑ (7.95 g, 78.7 mmol) in ESM (45 ml) was added MwC1 (3.60 g, 31.5 mmol) at 0 ° С . The mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was poured into water (50 ml), extracted with ESM (30 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (100 mL), dried over №8O 4. filtered and concentrated. The crude material was purified by flash chromatography on C18 with ΛCN / 2 (15-55%) to give the title product Ό225 (2.00 g, purity> 80% and 1.20 g of starting material) as an oil. LCMS: 276 [M + H] +. 1 K = 2.196 min. (LCMS condition 3).

Description Ό226 and Ό227.

(±) - (trans) -4- [3- (4-Nitropyrazol-1-yl) cyclopentyl] morpholine (Ό226).

(±) - (cis) -4- [3- (4-Nitropyrazol-1-yl) -cyclopentyl] morpholine (Ό227)

022B

0227

A solution of Ό225 (2.00 g, 7.27 mmol), morpholine (1.90 g, 21.8 mmol) and K 2 CO 3 (3.00 g, 21.8 mmol) in EMR (50 ml) was stirred in overnight at 115 ° C. The mixture was poured into water (50 ml), extracted with ESM (50 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (100 ml), dried over n ° 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by column chromatography on silica gel (PE: EA = 1: 1-0: 1) to give the title compounds Ό 226 (550 mg, yield 28%) and Ό 227 (297 mg, yield 15%) as a brown oil.

Ό226: LCMS: 267 [M + H] +. 1 K = 1,984 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.15 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.81-4.72 (m, 1H), 3.73 (t, 1 = 4.8 Hz, 4H), 2.98-2.87 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 4H), 2.42-2.03 (m, 6H); Ό227: LCMS: 2 67 [M + H] +. 1 K = 1.999 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.31 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 4.75-4.65 (m, 1H), 3.73 (t, 1 = 4.8 Hz, 4H), 2.78-2.67 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 4H), 2.29-1.97 (m, 6H).

Description Ό228 and Ό229.

- 71 029774

Enantiomer 1: (trans) -4- (3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentyl) morpholine (Ό228). Enantiomer 2: (trans) -4- (3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentyl) morpholine (Ό229)

To a solution of Ό226 (550 mg, 2.07 mmol) in THF (30 ml) was added dropwise INMO8 (1M in THF, 4.2 ml, 4.2 mmol) at -78 ° C. The mixture was stirred for 1 h at -78 ° C and then a solution of hexachloroethane (981 mg, 4.14 mmol) in anhydrous THF (4 ml) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of MH 4 Cl (30 ml). The mixture was extracted with EUAc (30 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml x2). The organic layers were concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1-0: 1 and CH 2 Cl 2 : MeOH = 20: 1-10: 1) to give a racemate, which was separated by chiral HPLC (chiral separations: ΣΡ sigafac, 60-40 NECHUNE, flow rate: 1.0 ml / min, T = 30 ° C) to obtain the title compounds Ό228 (283 mg, C = 10.208) and Ό229 (278 mg, C = 13.517 ) in the form of yellow solids.

LCMS: 301 [M + H] +. 1 K = 2.199 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.17 (s, 1H), 5.04-4.95 (m, 1H), 3.73 (t, 1 = 4.8 Hz, 4H), 3.03-2.93 (m, 1H), 2.59-2.43 (m, 4H), 2.35-2.02 (m, 5H), 1.671.53 (m, 1H).

Description Ό230. Enantiomer 1: (trans) -5-chloro-1- (3-morpholinocyclopentyl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό230)

To a solution of Ό228 (283 mg, 0.943 mmol) in EUN / H 2 O (4 ml / 4 ml) was added iron powder (216 mg, 3.7 7 mmol) and MH 4 C1 (101 mg, 1.886 mmol). Then the reaction mixture was stirred over night at room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give a red solid, which was purified by C18 flash chromatography (5 ~ 45% CH 3 CH in water) to give the title compound Ό230 (181 mg, 71% yield) as red solid matter.

LCMS: 271 [M + H] +. C = 1,546 min. (LCMS condition 3). Ίί NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.22 (s, 1H), 4.86-4.77 (m, 1H), 3.73 (t, 1 = 4.8 Hz, 1H), 2.98-2.88 (m, 3H), 2.54-2.45 (m, 4H), 2.67-1.93 (m, 5H), 1.57-1.51 (m, 1H ).

Description Ό231. Enantiomer 2: (trans) -5-chloro-1- (3-morpholinocyclopentyl) -1H-pyrazole-4-amine (0231)

To a solution of Ό229 (278 mg, 0.927 mmol) in EUN / H 2 O (4 ml / 4 ml) was added iron powder (208 mg, 3.71 mmol) and MH 4 C1 (99 mg, 1.8 5 mmol). Then the reaction mixture was stirred over night at room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to give the crude product as a red solid, which was purified by C18 flash chromatography (5 ~ 45% CH 3 CH in water) to give the title compound Ό 231 (162 mg, 69% yield) in the form of a red solid.

LCMS: 271 [M + H] +. 1 K = 1,547 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.22 (s, 1H), 4.86-4.76 (m, 1H), 3.72 (t, 1 = 4.8 Hz, 1H), 2.98-2.85 (m, 3H), 2.54-2.46 (m, 4H), 2.67-1.93 (m, 5H), 1,591.51 (m, 1H).

Description Ό232 and Ό233.

Enantiomer 1: (cis) -4- (3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentyl) morpholine (Ό232).

Enantiomer 2: (cis) -4- (3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentyl) morpholine (Ό233)

To a solution of Ό227 (297 mg, 1.12 mmol) in THF (15 ml) was added dropwise INMO8 (1M in THF, 2.24 ml, 2.24 mmol) at -78 ° C. The mixture was stirred for 1 hour at −78 ° C. and then a solution of hexachloroethane (531 mg, 2.24 mmol) in THF (2 ml) was added dropwise over 20 minutes. The reaction mixture was 72 029774

sewed for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of N ^ 01 (30 ml). The mixture was extracted with EUAc (30 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml x2). The organic layers were concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1-0: 1 and CH 2 Cl 2 : MeOH = 20: 1-10: 1) to give a racemate, which was separated by chiral HPLC (chiral separation: sYga1rak GR-Hex 60-40 EeON, flow rate: 1.0 ml / min, T = 30 ° C) to afford the title compounds Ό232 (66 mg, T K = 10.10) and Ό233 ( 67 mg, K K = 11.60) as yellow solids. LCMS: 301 [M + H] +. G K = 2,199 minutes (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.17 (s, 1H), 4.92-4.81 (m, 1H), 3.73 (t, 1 = 4.8 Hz, 4H) , 2.79-2.68 (m, 1H), 2.59-2.44 (m, 4H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 1H), 2.02-1.87 (m, 2H).

Description Ό234. Enantiomer 2: (cis) -5-chloro-1- (3-morpholinocyclopentyl) -1H-pyrazole-4-amine

(Ό234)

C1

To a solution of Ό233 (60 mg, 0.20 mmol) in EUN / H 2 O (5 ml / 5 ml) was added iron powder (45 mg, 0.8 mmol) and ΝΉ 4 (43 mg, 0.8 mmol) . Then the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 2 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved with E: OAc (5 ml) and washed with water (50 ml). The aqueous layer was extracted with EUAc (10 ml). The combined organic layers were dried over No. 2 8O 4 and concentrated to give the title compound No. 234 (30 mg, 56%) as a brown oil. LCMS: 271 [M + H] +. G K = 1,723 minutes (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.21 (s, 1H), 4.70-4.62 (m, 1H), 3.72 (t, 1 = 4.8 Hz, 4H) , 2.74-2.66 (m, 1H), 2.56-2.47 (m, 4H), 2.34-2.27 (m, 1H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.95-1.82 (m, 2H).

Description Ό235. (cis / trans) -3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-ol (Ό235) it

about

To a solution of 3-methyldihydro-2I-pyran-4 (3H) -one (3.06 g, 26.8 mmol) in anhydrous THF (40 ml) was added GHEHVHZ (35 ml, 1M in THF) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours and then at room temperature for 2 hours. Water (15 ml) and E: OH (22.5 ml) was added and the organic layer was oxidized using a b.N.OH solution (13, 5 ml) and 36% H 2 O 2 (18 ml) at 0 ° C. After stirring at room temperature for 30 minutes, the mixture was saturated with K2CO3 and the organic phase was separated. The aqueous phase was extracted with diethyl ether (150 ml x3). The combined organic layers were concentrated and the crude material was purified by silica gel column chromatography (EA: PE: MeOH = 8: 2: 0.1) to give the title compound Ό235 (1.50 g, yield 48%) as a colorless oil.

'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 4.01-3.92 (m, 1H), 3.86-3.76 (m, 1H), 3.64-3.57 (m, 0 , 5H), 3.52 (d, 1 = 6.3 Hz, 1H), 3.45-3.27 (m, 1H), 2.99 (t, 1 = 10.8 Hz, 0.5 N ), 1.94-1.51 (m, 4H), 0.94-0.90 (m, 3H).

Description Ό236. (cis / trans) -1- (3-Methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ό236)

about g and -

To a solution of Ό235 (1.50 g, 12.9 mmol), 4-nitro-1H-pyrazole (2.19 g, 19.4 mmol), ΡΡ1ι 3 (5.08 g, 19.4 mmol) in THF ( 15 ml) was added slowly to EMO (5.22 g, 25.9 mmol) at 0 ° C. After stirring overnight at room temperature, the mixture was concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (EA: PE = 1: 2) and C18 flash column chromatography (1550% CH 3 CN in water) to give the title compound No. 236 (1.03 g, 38% yield) in the form of colorless oil. 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.15-8.09 (m, 2H), 4.58-4.50 (m, 0.5H), 4.254.10 (m, 1H), 4.00-3.85 (m, 1.5H), 3.71-3.54 (m, 1.5H), 3.15 (t, 1 = 11.1 Hz, 0.5H), 2, 45-2.32 (m, 1H), 2.23-2.14 (m, 1H), 2.14-1.90 (m, 1H), 0.81-0.70 (m, 3H).

Description Ό237. (cis / trans) -5-chloro-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1H-pyrazole

(Ό237)

To a solution of Ό236 (1.44 g, 6.82 mmol) in THF (20 ml) was added slowly ^^ HΜ ^ 8 (13 ml, 13 mmol) at -78 ° C in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred at this temperature for 40 minutes. Perchloroethane (3.23 g, 13.6 mmol) in THF (8 ml) was added at -78 ° C and the mixture was stirred at this temperature of 73 029ΊΊ4

Peratura for 0.5 h and then quenched with an aqueous solution of ΝΉ 4 (15 ml). The solution was extracted with EUAc (50 ml x2). The organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound Ω237 (1.50 g, 89% yield) as a white solid. 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.22 (s, 0.4H), 8.18 (s, 0.6Hz), 4.77-4.70 (m, 0.6H), 4.23-4.14 (m, 1.5H), 4.13-4.06 (m, 0.4H), 4.04-3.98 (m, 0.6H), 3.853.49 (m , 1.5H), 3.18 (t, 1 = 11.1 Hz, 0.4H), 2.62-2.27 (m, 2H), 1.90-1.78 (m, 1H) , 0.84 (d, 1 = 6.9 Hz, 1.8H), 0.67 (d, 1 = 6.6 Hz, 1.2H).

The descriptions are ^ 238, ^ 239, ^ 240 and ^ 241.

Enantiomer 1: cis-5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ό238). Enantiomer 2: cis-5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ό239). Enantiomer 3: trans-5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ό240). Enantiomer 4: trans-5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (E241)

Solution E237 (1.50 g, 6.07 mmol), methyl boronic acid (2.28 g, 38.0 mmol), (άρρί) Ο1 2 -ίΉ2θΐ2 (743 mg, 0.91 mmol), №-СОСО 3 (1.93 g, 18.2 mmol) in dioxane (30 ml) and H 2 O (3 ml) was stirred overnight under 2 atmosphere at 100 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through a layer of Celite. The filter cake was washed with ESM / MeOH (20: 1, 60 ml). The filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1) and 8PC (method and equipment: 80-20-CO 2 -MeON; co-solvent: MeOH; column: W; CO 2 flow rate: 2, 4; co-solvent flow rate: 0.6; T = 40.1 ° C) to obtain the cis isomer (! K = 2.98 min, 205 mg) and trans isomer (! K = 2.66 min, 147 mg ), which were then separated by chiral HPLC (chiral separation conditions: Cyclic A8-H 5 µm 4.6 x 250 mm, Phase: Hex: EUN = 80: 20, flow rate: 1 ml / min, wavelength: 230 nm, T: 3 0 ° C), to obtain the title compounds E238 (80 mg,! K = 5.584), E239 (83 mg,! K = 6.002), E240 (41 mg,! K = 6.885) and ^ 241 (40 mg,! K = 6,094) as a brown oil.

Description of E242. Enantiomer 1: (cis) -5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole-4amine (E242)

enantiomer 1 (cis)

0242

To a solution of E238 (80 mg, 0.35 mmol) in MeOH (15 ml) was added Ρά / C (60 mg, 10% VE1) at room temperature, then the reaction mixture was stirred under an H2 balloon for 1 h. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound E242 (70 mg, 100% yield) as a colorless oil.

Description of E243. Enantiomer 2: (cis) -5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole-4amine (E243)

To a solution of E239 (83 mg, 0.37 mmol) in MeOH (15 ml) was added Ρά / C (60 mg, 10% moisture) at room temperature and then the reaction mixture was stirred under an H2 balloon for 1 hour. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound E243 (66 mg, 92% yield) as a colorless oil.

Description of E244. Enantiomer 3: (trans) -5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole4-amine ^ 244)

enantiomer 3 (trans)

0239

To a solution of E239 (40 mg, 178 mmol) in MeOH (20 ml) was added Ρά / C (30 mg, 10% moisture) at room temperature and then the reaction mixture was stirred under an H2 balloon for 1 h. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound E244 (35 mg, 100% yield) as a colorless oil.

Description of E245. Enantiomer 4: trans-5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1Npyrazole ^ 245)

- 74 029774

Pry / C (30 mg, 10% moisture) was added to a solution of Ό241 (40 mg, 178 mmol) in MeOH (20 ml) at room temperature, then the reaction mixture was stirred under an H2 balloon for 1 h. The mixture was filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound Ό245 (35 mg, 100% yield) as a colorless oil.

Description Ό246. (±) -t-Butyl 3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -4-ohopiperidine-1-carboxylate (Ό246)

To a solution of tert-butyl 3-bromo-4-ohopiperidine-1-carboxylate (10.0 g, 35.9 mmol) and 4-nitro-1Npyrazole (4.47 g, 39.5 mmol) in EMR (50 ml) K 2 CO 3 (9.92 g, 71.9 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was poured into 500 ml of water and extracted with EA (300 ml x2). The extracts were concentrated and the residue was purified on a C18 column (AS.ShCHO = 35-57%) to give the title compound No. 246 (4.0 g, 36%) as a yellow oil. LCMS: 211 [M + H-100] +. ! K = 1.92 min. (LCMS condition 3). '11 NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.22 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.93–4.97 (m, 1H), 4.74 (broad. s, 1H), 4.43 (brs, 1H), 3.63 (t, 1 = 11.4 Hz, 1H), 3.233.33 (m, 1H), 2.68-2.64 (m , 2H), 1.51 (s, 9H).

Description Ό247. (±) -t-Butyl 4,4-difluoro-3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Ό247)

OA8T (5.19 g, 32.3 mmol) was added dropwise to a solution of Ό246 (2.00 g, 6.45 mmol) in OSM (20 ml) at -78 ° C in an atmosphere of 2. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred overnight. The reaction mixture was poured into 300 ml of a saturated solution of NaΗCO 3 and extracted using OSM (150 ml x3). The extracts were dried over No. 2 8O 4 and concentrated. The residue was purified on a C18 column (AS.SHCHO = 45-60%) to give the title compound No. 247 (2.20 g, 98%) as a white solid. LCMS: 233 [M + H-100] +. ! K = 2.21 min. (LCMS condition 3). 'Η NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.29 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 4.50-4.56 (m, 1H), 4.36-4, 42 (m, 1H), 4., 054.12 (m, 1H), 3.61-3.68 (m, 1H), 3.24-3.32 (m, 1H), 2.26-2 , 40 (m, 1H), 1.96-2.13 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).

Description Ό248. (±) -t-Butyl 3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluoropiperidine-1carboxylate (Ό248)

To a solution of Ό247 (2.20 g, 6.60 mmol) in THF (30 ml) was added dropwise NNOM8 (1M in THF, 20 ml, 20.0 mmol) at -78 ° C in an atmosphere of 2. The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 1 h. Then, C 2 C1 6 (3.12 g, 13.2 mmol) in THF (10 ml) was added dropwise and the mixture was stirred at -78 ° C for 1 h ΝΗ 4 Ο (water, 30 ml) was added at -78 ° C and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature. The reaction mixture was concentrated and 30 ml of water was added. The mixture was extracted with EUAc (100 ml x3). The extracts were concentrated and the residue was purified on a C18 column (AS.ShCHO = 57-67%) to give the title compound No. 248 (1.93 g, 80%) as a yellow oil. LCMS: 311 [M + H-56] +. ! K = 2,845 min. (LCMS condition 3). 'Η NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.21 (s, 1H), 4.59-4.70 (m, 1H), 4.04-4.06 (m, 2H), 3, 75-3.89 (m, 1H), 3.51.-3.60 (m, 1H), 2.38-2.61 (m, 1H), 1.97-2.15 (m, 1H) , 1.47 (s, 9H).

Description Ό249 and Ό250.

Enantiomer 1: tert-butyl 3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (Ό249).

Enantiomer 2: tert-butyl 3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (250)

- 75 029774

The title compounds Ό249 (1.15 g) and Ό250 (1.35 g) were obtained as white solids by separation of Ό248 using chiral HPLC (Sila1rak 1B; 5 μm 4.6 x250 mm; Phase: Hex: 1PA = 80 : 20; flow rate: 1.0 ml / min; wavelength: 230 nm; T: 30). LCMS: 267 [M + H-100] +. ! K = 2.31 min. (LCMS condition 3). 'II NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.21 (s, 1H), 4.70-4.59 (m, 1H), 4.05 (m, 2H), 3.87-3, 82 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 2.54-2.39 (m, 1H), 2.13-1.98 (m, 1H), 1.45 ( s, 9H).

Description Ό251. (±) -t-Butyl 4,4-difluoro-3- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1carboxylate (251)

To a solution of Ό248 (3.2 g, 8.73 mmol) in EMR (8 ml) and water (2 ml) was added tri-potassium phosphate (5.56 g, 26.2 mmol), methyl boronic acid (3.66 g, 61 , 1 mmol) and the product of the addition of Rbsl 2 (brr £) -CH 2 C1 2 (0.713 g, 0.873 mmol). The resulting mixture was subjected to microwave irradiation at 100 ° C for 1 h. The mixture was diluted with EA and water was added. The organic layer was washed with brine, dried over Na 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography to give the title compound Ό251 (2.75 g, 7.94 mmol, 91% yield). LCMS: 291 [M + H-56] +. ! K = 3.630 min. (LCMS condition 1).

Description Ό252. (±) -t-Butyl 3- (4-amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluoropiperidine-1 carboxylate (Ό252)

A mixture of Ό251 (1 g, 2.89 mmol), Rb / C (1.229 g, 1.155 mmol) in ethanol (15 ml) was stirred under a hydrogen atmosphere for 16 hours. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title compound Ό252 (0.913 g, 2.89 mmol, 10 0% yield). LCMS: 317 [M + H] +. ! K = 3, 116 min. (LCMS condition 1).

Description Ό253. (±) -t-Butyl 3- (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl1H-pyrazol-1 -yl) -4, 4-difluoropiperidine-1-carboxylate (Ό253)

A mixture of Ό252 (8 98 mg, 2.84 mmol), 1 (510 mg, 2.58 mmol), X-rcock (246 mg, 0.516 mmol), RB 2 bba 3 (236 mg, 0.258 mmol), K 2 CO 3 (1070 mg, 7.74 mmol) in isobutanol (15 ml) were subjected to microwave heating to 110 ° C for 1 hour. EA was added and the solution was filtered. The filtrate was concentrated and the crude material was purified by silica gel column chromatography to afford the title compound 253 (760 mg, 1.592 mmol, 61.7% yield). LCMS: 478 [M + H] +. ! K = 3.284 min. (LCMS condition 1). 'II NMR (400 MHz, 1) \ 18O-b,): δ 11.20 (brs, 1H), 8.09 (brs, 1H), 7.62-7.76 (m, 1H ), 6.87 (brs, 1H), 6.22 (brs, 1H), 4.73 (d, 1 = 17.8 Hz, 1H), 4.33-4.53 (m, 2H), 4.03 (q, 1 = 6.8 Hz, 2H), 3.86 (brs, 2H), 2.31 (d, 1 = 12.96 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 2.11 (brs, 1H), 1.31-1.47 (m, 12H).

Description Ό254. (±) -3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluoropiperidine (Ό254)

To a solution of n248 (1.93 g, 5.27 mmol) in MeOH (10 ml) was added HCl / E! OAc (10 ml, 4M). The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated below 40 ° C and the residue was poured into 100 ml of a saturated solution of NaHCO 3 . The mixture was then extracted with E! OAc (100 ml x2) and the extracts were concentrated. The crude material was purified on a C18 column (ACY / H 2 O = 35-50%) to give the title compound No. 254 (850 mg, 61%). LCMS: 267 [M + H] +. ! K = 1.92 min. (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.23 (s, 1H), 4.59-4.68 (m, 1H), 3.54-3.61 (m, 1H), 3, 30-3.36 (m, 1H), 3.13-3.22 (m, 1H), 3.00-3.08 (m, 1H), 2.13-2.32 (m, 1H), 2,002,09 (m, 1H).

Description Ό255 and Ό256.

Enantiomer 1: 3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidine (255).

Enantiomer 2: 3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidine (Ό256)

- 76 029774

To a solution of Ό254 (850 mg, 3.20 mmol) and oxetan-3-one (576 mg, 7.99 mmol) in 1,2-dichloroethane (80 ml) was added NaOH (OAc) 3 (2.03 g, 9 , 60 mmol) in portions. After the addition, the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into 50 ml of a saturated aqueous solution of Na 2 CO 3 and extracted with OSM (70 ml x3). The extracts were dried over Na 2 §O 4 and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (PE: EA = 5: 13: 1-2: 1) to give the racemate indicated in the title as a white solid (820 mg, 80%), which was separated by chiral HPLC (Syra1 ~ 5 μm 4, 6x250 mm; Phase: Hex: EUN = 70: 30; flow rate: 1.0 ml / min; wavelength: 230 nm; T: 30) to give the title compounds Ό255 (322 mg, 23% yield, C = 8.401 min) and Ό256 (322 mg, 23% yield, C = 9.439 min). LCMS: 323 [M + H] +. ί κ = 1.98 min. (LCMS condition 3) ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.23 (s, 1H), 4.79-4.90 (m, 1H), 4.56-4.71 (m, 4H), 3.67 -3.75 (m, 1H), 3.04-3.12 (m, 1H), 2.91-2.98 (m, 1H), 2.82-2.87 (m, 1H), 2 13-2.38 (m, 3H).

Description Ό257. Enantiomer 1: 5-chloro-1- (4,4-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazole4-amine (257)

Iron powder (224 mg, 4.00 mmol) and MH 4 C1 (212 mg, 4.00 mmol) were added to a solution of 255 (322 mg, 1.00 mmol) in EUN / H 2 O (5 ml / 5 ml) . Then the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 2 h. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved with EUAc (50 ml) and washed with water (50 ml). The aqueous layer was extracted with EUAc (50 ml). The combined organic layers were dried over Na 2 §O 4 and concentrated to give the title compound Ό257 (280 mg, 90%) as a red oil. LCMS: 2 93 [M + H] +. ί κ = 0.62 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.30 (s, 1H), 4.56-4.72 (m, 5H), 3.65-3.70 (m, 1H), 2.79 -3.05 (m, 5H), 2.04-2.33 (m, 3H).

Description Ό258. Enantiomer 2: 5-chloro-1- (4,4-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazole4-amine (258)

Iron powder (224 mg, 4.00 mmol) and MH 4 Cl (212 mg, 4.00 mmol) were added to a solution of Ό256 (322 mg, 1.00 mmol) in EUN / H 2 O (5 ml / 5 ml) . Then the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 2 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound 258 (280 mg, 90%) as a red oil. LCMS: 2 93 [M + H] +. C = 0.62 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.30 (s, 1H), 4.59-4.72 (m, 5H), 3.65-3.72 (m, 1H), 2.79 -3.05 (m, 5H), 2.04-2.33 (m, 3H).

Description Ό259. Enantiomer 1: tert-butyl 3- (4-amino-5-chloro-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (259)

To a solution of Ό250 (200 mg, 0.546 mmol) in EUN / H 2 O (5 ml / 5 ml) was added iron powder (122 mg, 2.18 mmol) and MH 4 C1 (115 mg, 2.18 mmol). After the addition, the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was poured into 25 ml of water and extracted with EUAc (20 ml x2). The extracts were dried over Na 2 §O 4 and concentrated. The crude material was purified on a C18 column (ACY / H 2 O = 40-65%) to give the title compound No. 259 (145 mg, 79%). LCMS: 237 [M + H-100] +. C = 1.96 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.29 (s, 1H), 4.49- 77 029774

4.37 (m, 1H), 4.20-3.85 (m, 3H), 3.47-3.38 (m, 1H), 3.00-2.88 (m, 2H), 2, 48-2.35 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

Description Ό260. Enantiomer 2: tert-butyl 3- (4-amino-5-chloro-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluoropiperidine-1-carboxylate (260)

Iron powder (440 mg, 7.86 mmol) and XH 4 C1 (417 mg, 7.86 mmol) were added to a solution of n249 (480 mg, 1.31 mmol) in EUN / H 2 O (10 ml / 10 ml) . After the addition, the reaction mixture was stirred at 50 ° C for 1.5 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was poured into 50 ml of water and extracted with EUAc (50 ml x2). The extracts were dried over No. 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified on a C18 column (AS.SHCHO = 30-60%) to give the title compound No. 260 (400 mg, 90%).

LCMS: 237 [M + H-100] +. 1 K = 1.95 min. (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.29 (s, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.08-3.85 (m, 3H), 3, 47-3.38 (m, 1H), 2.99-2.91 (m, 2H), 2.48-2.34 (m, 1H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.45 (s, 9H).

Description Ό261. Enantiomer 1: tert-butyl 3- (5-chloro-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3 ^] pyrimidin-2yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -4,4- difluoropiperidine-1-carboxylate (0261)

To a solution of Ό259 (80 mg, 0.24 mmol), 1 (52 mg, 0.26 mmol), K 2 CO 3 (263 mg, 1.90 mmol) and Χ-ρΙιοκ (17 mg, 0.036 mmol) in dioxane (6 ml) Ρά 2 (άόα) 3 , (22 mg, 0.024 mmol) was added in the atmosphere 2 . After the addition, the reaction mixture was stirred overnight at reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and the crude material was purified on a C18 column (ACN / Η 2 Ο = 35-60%) to give the title compound Ό 261 (40 mg, 34%) as a brown oil. LCMS: 499 [M + H] +. 1 K = 2.30 min. (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.28 (s, 2H), 6.83 (s, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4 , 54-4,49 (m, 3H), 4.18-3.89 (m, 3H), 3.50-3.40 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 1H) , 2.12-1.95 (m, 1H), 1.48-1.43 (m, 12H).

Description Ό262. Enantiomer 2: tert-butyl 3- (5-chloro-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-ά] pyrimidine-2yl) amino) -1H-pyrazole-1 -yl) -4.4 -difluoropiperidine-1 -carboxylate (Ό262)

To a solution of Ό260 (150 mg, 0.446 mmol), 1 (109 mg, 0.536 mmol), K 2 CO 3 (4 92 mg, 3.57 mmol) and Xρΐιοκ (32 mg, 0.067 mmol) in dioxane (12 ml) were added Ρά 2 (άόα) 3 , (41 mg, 0.045 mmol) in an atmosphere of Ν 2 . After the addition, the reaction mixture was stirred at reflux overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1-3: 1) to give the title compound Ό262 (55 mg, 25%) as a yellow solid. LCMS: 499 [M + H] +. 1 K = 2.30 min. (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.32 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 6.83 (dd, 1 = 3.6, 2.1 Hz, 1H) , 6.43 (dd, 1 = 3.6, 2.1 Hz, 1H), 6.32 (q, 1H), 4.56-4.45 (m, 3H), 4.14-3.86 (m, 3H), 3.51-3.39 (m, 1H), 2.51-2.35 (m, 1H), 2.12-1.92 (m, 1H), 1.49-1 , 34 (m, 12H).

Description Ό263. 1- (3,6-Dihydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1 H-pyrazole (O263)

To a suspension of 4-nitro-1H-pyrazole (12.0 g, 106 mmol) and 2- (3,6-dihydro-2H-pyran-4-yl) -4,4,5,5 tetramethyl-1,3,2 α-dioxaborolan (16.0 g, 76.1 mmol), Cu (OAc) 2 .H 2 O (28.2 g, 141 mmol) in ΌΜΡ (300 ml) pyridine (33.5 g, 423 mmol) was added at room temperature. The reaction mixture was stirred overnight at 110 ° C. The mixture was poured into MH 3 .H 2 O (20%, 1000 ml), stirred for 20 minutes, and then extracted with ETAA (300 ml x3). The combined organic layers were washed with H 2 O (150 ml), brine (130 ml), dried over No. 2 8O 4, and concentrated. Neochishi- 78 029774

The solid was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 4: 1-0: 1) to afford the title compound Ό258 (7.80 g, 52% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.31 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.36-6.34 (m, 1H), 4.38-4, 35 (m, 2H), 3.99 (t, 1 = 5.4 Hz, 2H), 2.69-2.65 (m, 2H).

Description Ό264. (±) -4- (4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl) tetrahydro-2H-pyran-3-ol (Ό264)

To a solution of Ό263 (5.80 g, 29.5 mmol) in THF (100 ml) was added BH 3 -Me 2 8 (10 M, 15 ml, 150 mmol) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature overnight under a nitrogen atmosphere. A solution of UNN (2 M, 45 ml) was added at 0 ° C dropwise, followed by the addition of H 2 O 2 (30%, 31 ml, 273 mmol). The mixture was stirred at room temperature for 2 hours and quenched with a saturated solution of No. 3-8O 3 (50 ml). The solvent was removed and the residue was extracted with EA (80 ml x2). The combined organic layer was dried over No. 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1-1: 1) to afford the title compound соединения264 (2.1 g, yield 34%) as a yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CO 3 OE): δ 8.60 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.19-4.14 (m, 1H), 4.04-3, 88 (m, 4H), 3.50 (td, 1 = 12.3, 2.1 Hz, 1H), 3.19 (t, 1 = 10.2 Hz, 1H), 2.29-2.23 (m, 1H), 2.07-2.00 (m, 1H).

Description Ό265. (±) -1- (3-Fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ό265)

To a solution of 15264 (1.90 g, 8.86 mmol) in ESM (70 ml) was added OA8T (15 ml, 55.5 mmol) at -70 ° C in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was quenched by adding dropwise to a saturated solution of NaHCΟ 3 (200 ml) and extracted with ESM (50 ml x2). The organic layer was dried over No. 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 2: 1) to afford the title compound No. 265 (570 mg, 31% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.29 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.91 (d, 1 = 48.9 Hz, 1H), 4.66 - 4.50 (m, 1H), 4.33-4.11 (m, 2H), 3.74-3.51 (m, 2H), 2.57-2.43 (m, 1H), 2 19-2.04 (m, 1H).

Description Ό266. (±) -5-Chloro-1- (3-fluoro-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ό266)

ANME8 (1.0 M, 6.5 ml, 6.5 mmol) was added dropwise to a solution of Ό265 (650 mg, 3.00 mmol) in THF (50 ml) under a protective layer 2 at -70 ° C. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 2 h. C 2 C1 6 (3.07 g, 13.0 mmol) in THF (5 ml) was added and the mixture was stirred at -70 ° C for another 2 h. the mixture was quenched with a saturated solution of ΝΉ 4 (5 ml). The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 11: 1) to give the title compound 266 (500 mg, 67% yield) as a yellow solid. ! H NMR (400 MHz, C1) ; O1)): δ 8.28 (s, 1H), 5.02-4.87 (m, 2H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.81-3.65 (m, 2H), 2.93-2.86 (m, 1H), 1.91-1, 87 (m, 1H).

Description Ό267. (±) -1- (3-Fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (Ό267)

To a solution of Ό266 (500 mg, 2.00 mmol), MeB (OH) 2 (360 mg, 6.00 mmol) in dioxane (30 ml) was added with n-CO 3 (636 mg, 6.00 mmol), RB ( brrG) C1 2 (250 mg, 0.300 mmol) at room temperature in an atmosphere of 2 . The mixture was stirred overnight at 100 ° C. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1-1: 1) to afford the title compound No. 267 (330 mg, 72% yield) as a yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.14 (s, 1H), 4.75 (d, 1 = 60.0 Hz, 1H), 4.68-4.48 (m, 1H) , 4.33-4.16 (m, 2 H), 3.76-3.61 (m, 2H), 2.98-2.90 (m, 1H), 2.73 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H).

Description Ό268. (±) -1- (3-Fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4-amine (Ό268)

A solution of Ό267 (310 mg, 1.35 mmol) and Rb / C (120 mg, 10%) in MeOH (15 ml) and THF (10 ml) was stirred at room temperature under an atmosphere of H2 for 3 hours. The mixture was filtered and washed at

- 79 029ΊΊ4

care Meon (5 ml). The filtrate was concentrated to give the title compound Ό268 (250 mg, yield 93%) as a yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CO 3 OE): δ 7.14 (s, 1H), 4.81-4.43 (m, 2H), 4.12-4.04 (m, 2H), 3, 78-3.61 (m, 2H), 2.87-2.70 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 2.04-1.94 (m, 1H).

Description Ό269. (±) - (trans) -t-Butyl 3-fluoro-4- (4-nitro-5-vinyl-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1carboxylate (Ό269)

A solution of Ό104 (700 mg, 2.01 mmol), 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxabolan (775 mg, 5.03 mmol), No-CO 3 (640 mg , 6.03 mmol) and PaCl 2 (ρρί) (180 mg, 0.22 mmol) in dioxane (10 ml) and water (2 ml) were stirred at 120 ° C under nitrogen for 2 days. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated. The residue was poured into 50 ml of water and extracted with EUAc (50 ml x3). The extracts were dried over the No. 8,8 3 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the title compound No. 269 (400 mg, 58%) as a red oil. LCMS: 241 [M + H-100] +. 1 K = 2.24 min. (LCMS condition 3) ΊI NMR (300 MHz, CHLOROFORM-a): δ 8.16 (s, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 5.80-5.97 (m, 2H ), 4.825.06 (m, 1H), 4.42-4.65 (m, 2H), 4.19-4.26 (m, 1H), 2.72-2.93 (m, 2H), 2.23-2.37 (m, 1H), 1.90-1.95 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).

Description Ό270. (±) - (trans) -3-Fluoro-4- (4-nitro-5-vinyl-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (Ό270)

To a solution of ан269 (400 mg, 1.18 mmol) in MeOH (5 ml) was added HCl / dioxane (4 M, 5 ml). After the addition, the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated and the residue was poured into 40 ml of water and extracted with EUAc (40 ml x2). The aqueous layer was basified with the help of UN (water, 2n., 10 ml) to pH 9 and extracted with EUAc (40 ml x3). The extracts were dried over Nos. 8O 3 and concentrated to give the title compound No. 270 (200 mg, yield 70%) as a brown oil. LCMS: 241 [M + H] +. 1 K = 1.86 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-a): δ 8.17 (s, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H), 5.81-5.96 (m, 2H), 4.81 -5.07 (m, 1H), 4.38-4.52 (m, 1H), 3.51-3.56 (m, 1H), 3.15-3.19 (m, 1H), 2 , 62-2.76 (m, 2H), 2.042.30 (m, 1H), 1.93-1.98 (m, 1H).

Description Ό271. (±) - (trans) -3-Fluoro-4- (4-nitro-5-vinyl-1H-pyrazol-1 -yl) -1 - (oxetan-3 -yl) piperidine (271)

To a solution of Ό270 (200 mg, 0.83 mmol) and oxetan-3-one (150 mg, 2.08 mmol) in 1,2-dichloroethane (10 ml) was added in portions of NaBH (OΑc) s at room temperature. Then the reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was poured with 40 ml of a saturated aqueous solution of n-CO 3 and extracted with CEM (40 ml x3). The extracts were dried over the No. 8,8 3 and concentrated. The crude material was purified on a C18 column (30-60% ACh / NU) to afford the title compound No. 271 (150 mg, 61% yield) as a colorless oil. LCMS: 297 [M + H] +. 1 K = 1.94 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-a): δ 8.18 (s, 1H), 6.84-6.94 (m, 1H), 5.79-5.95 (m, 2H), 4.98 -5.22 (m, 1H), 4.60-4.69 (m, 5H), 4.31-4.44 (m, 1H), 3.61-3.69 (m, 1H), 3 , 21-3.27 (m, 1H), 2.83-2.87 (m, 1H), 2.36-2.50 (m, 1H), 1.90-2.12 (m, 2H) .

Description Ό272. (±) - (trans) -5-Ethyl-1- (3-fluoro-1 - (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό272)

A solution of Ό271 (150 mg, 0.51 mmol) and Pa / C (10%, 50 mg) in MeOH (5 ml) was stirred under an atmosphere of H2 at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated to give the indicated Product Header Ό 272 (125 mg, 91% yield) as a colorless oil. LCMS: 2 69 [M + H] +. 1 K = 1.94 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-a): δ 7.23 (s, 1H), 4.88-5.13 (m, 1H), 4.61-4.67 (m, 4H), 3.88 -3.98 (m, 1H), 3.60-3.69 (m, 1H), 3.15-3.21 (m, 1H), 2.79-2.84 (m, 1H), 2 , 61-2.64 (m, 2H), 2.32-2.46 (m, 1H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.89-1.95 (m, 1H) , 1.16 (t, 1 = 7.5 Hz, 3H).

Description Ό273. tert-Butyl 3-hydroxy-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate

(273)

- 80 029774

To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (8.43 g, 74.62 mmol) in OSM (500 ml) was added Sk 2 CO 3 and tert-butyl 7-oxa-3-azabicyclo [4.1.0] heptane-3 carboxylate (13.5 g, 67.84 mmol). The mixture was stirred at 100 ° C. The mixture was concentrated in vacuo and poured into water (100 ml), extracted with EUAc (100 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (500 ml x2), dried over No. 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1-2: 1) to afford the title compound No. 273 (8.7 g, 41% yield) as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.24 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.50-4.20 (m, 2H), 4.05-3, 92 (m, 2H), 2.99-2.65 (m, 2H), 2.15-2.08 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

Description Ό274. (±) -tert-butyl 4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-ohopiperidine-1-carboxylate (Ό274)

To a suspension of Ό273 (6.00 g, 19.2 mmol) in CEM (200 ml) was added EMR (10.6 g, 25.0 mmol) in portions at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours. The mixture was filtered through Celite and the filtrate was washed with water (50 ml), brine (50 mL), dried over № 2 8o 4 and concentrated. The crude material was purified by C18 flash column chromatography (mobile phase: 95% water and 5% CH 3 CK to 20% water and 80% CH 3 CN) to give the title compound No. 274 (4.0 g, 66% yield) as a yellow solid.

Description Ό275. (±) -tert-butyl 3,3-difluoro-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate

(275)

OA8T (8.31 g, 51.6 mmol) was added to a solution of Ό274 (4.00 g, 12.9 mmol) in CEM (60 ml) at -78 ° C in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred for 2 hours at 0 ° C and then overnight at room temperature. The mixture was quenched with a saturated solution of NaHCO 3 (50 ml) at 5 ° C, followed by the addition of 50 ml of water and then extracted with OSM (50 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (75 ml), dried over n ° 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 30: 1-5: 1) to give the title compound No. 275 (1.65 g, 38% yield) as a yellow foamy substance. LCMS: 2 33 [M + H-100] +. ! K = 2.08 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.29 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 4.29-4.71 (m, 3H), 2.94-3, 31 (m, 2H), 2.18-2.42 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

Description Ό276. (±) -t-Butyl 4- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3,3-difluoropiperidine-1carboxylate (276)

C1

To a solution of Ό275 (1.40 g, 4.22 mmol) in anhydrous THF (25 ml) NNMP8 (1M in THF, 7.6 ml, 7.6 mmol) was added dropwise at -78 ° C in an atmosphere of Ν2. The mixture was stirred for 1 h at this temperature and then a solution of hexachloroethane (2.50 g, 10.6 mmol) in anhydrous THF (5 ml) was added dropwise. The reaction mixture was again stirred at -78 ° C for 30 minutes. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of NH 4 Cl (30 ml), followed by the addition of 50 ml of water, after which the bath with dry ice was removed. The mixture was extracted with EUAc (50 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over n ° 2 8O 4 and filtered. The solvent was evaporated in vacuo and the mixture was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 30: 1-5: 1) to give the title compound No. 276 (1.13 g, 73% yield) as a yellow foamy substance. LCMS: 2 67 [M + H-100] +. 1 K = 1.7 7 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.25 (s, 1H), 4.69-4.83. (m, 1H), 4.17-4.42 (m, 2H), 3.34-3.55 (m, 1H), 3.20-3.30 (m, 1H), 2.54-2 , 68 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).

Description Ό277. (±) -t-Butyl 3,3-difluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1carboxylate (277)

To a mixture of Ό276 (750 mg, 2.05 mmol), methyl boronic acid (1.1 g, 18 mmol) in dioxane (12 ml)

- 81 029774

Rb (brr £) C1 2 (155 mg, 0.210 mmol) was added, followed by the addition of N-CO 3 (2M, 3.1 ml, 6.2 mmol) in an atmosphere of 2 . The mixture was stirred for 1 day at reflux. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through Celite. The filtrate was diluted with water (50 ml) and extracted with ΕΐΟΑc (40 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (30 ml), dried over n ° 2 8O 4 and filtered. The solvent was evaporated in vacuo and purified by column chromatography over silica gel (PE: EA = 30: 15: 1) to give the title compound No. 277 (480 mg, 67% yield) as a yellow foamy substance. LCMS: 247 [M + H-100] +. 1 K = 1.74 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.15 (s, 1H), 4.40-4.55 (m, 1H), 4.18-4.35 (m, 1H), 3.43 -3.56 (m, 1H), 3.22-3.38 (m, 1H), 2.56-2.73 (m, 4H), 2.11-2.21 (m, 1H), 1 48 (s, 9H).

Description Ό278 and Ό279.

Enantiomer 1: 3,3-difluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1- (oxetan-3-yl) piperidine (Ό278). Enantiomer 2: 3,3-difluoro-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1- (oxetan-3-yl) piperidine (Ό279)

enantiomer 1 enantiomer 2

I2T8 0279

A mixture of Ό277 (480 mg, 1.39 mmol) in HC1 / dioxane (4M, 10 ml) was stirred for 1 h at room temperature and then evaporated in vacuo to give a white solid (LCMS: 247 [M + H] +. 1 K = 1.79 min. (LCMS condition 3) ! H NMR (300 MHz, OM8O-b 6 ): δ 9.90 (brs, 2H), 8.35 (s, 1H), 5.38 -5.46 (m, 1H), 3.70-3.97 (m, 2H), 3.45-3.49 (m, 1H), 3.12-3.22 (m, 1H), 2 , 64-2.77 (m, 4H), 2.24-2.33 (m, 1H).) A mixture of the intermediate compound (350 mg, 1.24 mmol) and oxetan-3-one (786 mg, 10, 9 mmol) in OSM (15 ml) was stirred for 30 minutes at room temperature. NaΒH (ΟΑc) 3 (1.18 g, 5.56 mmol) was added in portions. The mixture was stirred for 2 hours. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of No.-1НСО 3 (50 ml) and then extracted with OCM (40 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over n ° 2 8O 4 and filtered. The solvent was evaporated in vacuo and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 11: 1) to give the title compound as a yellow foamy substance (250 mg, 66% yield), which was separated by chiral HPLC. Headers of compounds Ό278 (75 mg,! K = 6.627, 100% ee) and Ό279 (130 mg,! K = 7.895, 100% ee) as a white foamy substance. LCMS: 303 [M + H] +. 1 K = 1.82 min. (LCMS condition 3) ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.15 (s, 1H), 4.61-4.72 (m, 4H), 4.33-4.42 (m, 1H), 3.75 -3.81 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 1H). 2.70 (s, 3H), 2.43-2.56 (m, 1H), 2.34 (t, 1 = 11.4 Hz, 1H), 2.10-2.17 (m, 1H) .

Description Ό280. Enantiomer 1: 1- (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1Hpyrazole-4-amine (Ό280)

enantiomer 1

0230

A mixture of Ό278 (100 mg, 0.330 mmol) and Rb / C (10%, 20 mg) in MeOH (5 ml) was stirred for 3 hours under H2 atmosphere (balloon). The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo to afford the title compounds Ό280 as a white solid (70 mg, 78% yield). LCMS: 273 [M + H] +. 1 K = 1.63 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, SP 3 OP): δ 7.20 (5, 1H), 4.42-4.70 (m, 5H), 3.68-3.76 (m, 1H), 2.96 -3.13 (m, 2H), 2.59-2.73 (m, 1H), 2.38-2.52 (m, 1H), 2.21- 2.31 (m, 4H), 1 , 93-2.02 (m, 1H).

Description Ό281. Enantiomer 2: 1- (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1Hpyrazole-4-amine (Ό281)

enantiomer 2

0281

A mixture of Ό279 (170 mg, 0.560 mmol) and Rb / C (10%, 50 mg) in MeOH (5 ml) was stirred for 2 hours in an H2 atmosphere (balloon). The reaction mixture was filtered and the filtrate was evaporated in vacuo to give the title compounds No. 281 (80 mg, 52% yield) as a white solid. LCMS: 273 [M + H] +. 1 K = 1.63 min. (LCMS condition 3) ! H NMR (300 MHz, C1) ; O1)): δ 7.20 (s, 1H), 4.41-4.70 (m, 5H), 3.66-3.78 (m, 1H), 2.90-3.15 (m, 2H), 2.58-2.75 (m, 1H), 2.38-2.51 (m, 1H), 2.21- 2.36 (m, 4H), 1.90-2.03 ( m, 1H).

Description Ό282. (±) -4- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3,3-difluoropiperidine (Ό282)

- 82 029ΊΊ4

To a stirred solution of Ό276 (750 mg, 2.05 mmol) in MeOH (5 ml) was added a HCl / dioxane solution (4N, 10 ml). The reaction mixture was then stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated to afford the title compound Ό282 (650 mg) as a yellow solid. LCMS: 267 [M + H] +. ! K = 1.30 min. (LCMS condition 3).

Description Ό283 and Ό284.

Enantiomer 1: 4- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidine (Ό283).

Enantiomer 2: 4- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidine (Ό284)

In two separate preparations for a stirred solution of Ό282 (100 mg, 0.376 mmol and 550 mg, 2.07 mmol) and oxetan-3-one (135 mg, 1.88 mmol and 1.50 g, 20.7 mmol) in the OSE (10 ml and 50 ml) sodium triacetoxyborohydride (238 mg, 1.13 mmol and 2.18 g, 10.35 mmol) was added. The reaction mixtures were stirred at room temperature (overnight and for 15 hours). The mixture was quenched with a solution of Panso 3 (50 ml and 100 ml) and extracted with CH 2 Cl 2 (50 ml x3 and 50 ml x4). The combined organic layers were dried and concentrated. The crude products were purified by column chromatography on silica gel (PE: EA = 4: 1 to 1: 1) to give the desired product (60 mg and 350 mg) as a colorless yellow solid. The two preparations were then combined together and separated by chiral HPLC (laser 1A 5 μm 4.6 x 250 mm, ΜeΟH / ΕÜN: 50/50, 1.0 ml / min) to give the title compounds Ό283 (120 mg, K = 9.694) and Ό284 (120 mg,! K = 11.664) in the form of yellow solids. LCMS: 323 [M + H] +. ! K = 1.85 min. (LCMS condition 3) 11 11 NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.24 (s, 1H), 4.72-4.60 (m, 4H), 3.81-3.72 (m, 1H), 3.24-3.02 (m, 2H), 2.84-2.71 (m, 1H), 2.57-2.44 (m, 1H), 2.38-2.30 ( m, 1H), 2.172.04 (m, 1H).

Description Ό285. Enantiomer 1: 5-chloro-1- (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole4-amine (Ό285)

To a solution of ,283 (120 mg, 0.373 mmol) in EUN (20 ml) and H 2 O (20 ml) was added iron powder (104 mg, 1.86 mmol) and EH 4 C1 (100 mg, 1.86 mmol). Then the reaction mixture was heated to 45 ° C and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, washed with EUN (80 ml). The combined filtrate was concentrated to afford the title compound No. 285 (100 mg) as a red solid. LCMS: 293 [M + H] +. ! K = 1.57 min. (LCMS condition 3) II II NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 7.31 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 4H), 4.444.43 (m, 1H), 3 , 77-3.73 (m, 1H), 3.12-2.97 (m, 2H), 2.69-2.62 (m, 1H), 2.53-2.41 (m, 1H) , 2.35-2.27 (m, 1H), 2, 10-2.03 (m, 1H).

Description Ό286. Enantiomer 2: 5-chloro-1- (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole4-amine (Ό286)

To a solution of ,284 (120 mg, 0.373 mmol) in EUN (20 ml) and H 2 O (20 ml) was added iron powder (104 mg, 1.86 mmol) and EH 4 C1 (100 mg, 1.86 mmol). Then the reaction mixture was heated to 45 ° C and stirred overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature, filtered, washed with EUN (80 ml). The combined filtrate was concentrated to afford the title compound No. 286 (100 mg) as a red solid. LCMS: 2 93 [M + H] +. ! K = 1.57 min. (LCMS condition 3).

Description Ό287. (K) -t-Butyl 3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Ό287)

To a solution of (b) tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate (4.50 g, 22.4 mmol), 4-nitro-1H-83 029774

pyrazole (2.53 g, 22.4 mmol), PPK 3 (11.7 g, 44.8 mmol) in THF (100 ml) was added slowly ΌΙΑΌ (9.05 g, 44.8 mmol) at room temperature in atmosphere Ν 2 . The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was quenched with H 2 O (100 ml) and concentrated. The residue was extracted with EUAc (100 ml x3), dried over Nos. 8O 3 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 10: 1) and then C18 column chromatography to give the title compound No. 287 (2.67 g, 40% yield) as a red oil. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8,26 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.174.07 (m, 1H ), 3.82-3.74 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 1H), 3.17-3.08 (m, 1H), 2.20-2.13 (m , 2H), 1.79-1.60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

Description Ό288. (K) -t-butyl 3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazole-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Ό288)

Vos

Ο 2 Ν L '-'

C1

To a solution of Ό287 (1.20 g, 4.05 mmol) in THF (30 ml) was added slowly to ANMB8 (1M in THF, 8 ml, 8 mmol) at -70 ° C in an atmosphere of 2. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 45 minutes and a solution of hexachloroethane (1.80 g, 7.60 mmol) in THF (5 ml) was added at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 1 h and then quenched with an aqueous solution of Ο 4 Ο1 (5 ml). The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 10: 1) to afford the title compound No. 288 (1.2 g, 90% yield) as a colorless oil. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.17 (s, 1H), 4.40-4.06 (m, 3H), 3.18 (t, 1 = 11.4 Hz, 1H), 2.82 (td, 1 = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.71- 1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

Description Ό289. (K) -t-Butyl 3- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate

(Ό289)

Vos

A mixture of Ό288 (1.20 g, 3.62 mmol), methyl boronic acid (2.17 g, 36.2 mmol), no. CO 3 , (3.84 g, 36.2 mmol), and Ry (icrG) C1 2 (440 mg, 0.543 mmol) in dioxane (40 ml) and H 2 O (5 ml) were stirred overnight under 2 atmosphere at 100 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through a layer of Celite. The filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1) to give the title compound No. 289 (900 mg, 90% yield) as a colorless oil. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.09 (s, 1H), 4.27-4.03 (m, 3H), 3.15 (t, 1 = 11.4 Hz, 1H), 2.78 (t, 1 = 12.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 2.16-2.02 (m, 1H) , 1.92-1.86 (m, 1H), 1, 68-1, 54 (m, 1 H).

Description Ό290. (K) -3- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine hydrochloride (Ό290)

HC1

To a solution of 3n. HCl / dioxane (15 ml) was added Ό289 (900 mg, 8.98 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature and then concentrated to give the title product Ό290 (700 mg 98%) as a white solid. ! H NMR (300 MHz, EM8O-th 6 ): δ 9.25 (brs, 2H), 8.33 (s, 1H), 4.79 (brs, 1H), 3.45 (dd, 1 = 11.1, 3.3 Hz, 1H), 3.28-3.20 (m, 2H), 3.02 ~ 2.92 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.09 ~ 1.90 (m, 4H).

Description Ό291. (K) -3- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1- (oxetan-3-yl) piperidine (Ό291)

To a solution of Ό290 (500 mg, 2.03 mmol) and oxetan-3-one (1.46 g, 20.3 mmol) in ESM (30 ml) was added NaBH (OΑc) 3 (2.16 g, 10.2 mmol) in portions. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was quenched with NaHCO 3 solution (15 ml) and extracted with ESM (30 ml x2). The ESM was dried over Nos. 8O 3 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (EUCA) to give the title product No. 291 (400 mg, 74% yield) as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.07 (s, 1 H), 4.70-4.55 (m, 4H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3 , 61-3.52 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (t, 1 = 10.5 Hz, 1H), 2.02-1.71 (m, 5H).

Description Ό292. (K) -5-Methyl-1- (1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό292)

- 84 029774

A solution of Ό291 (400 mg, 1.50 mmol) and Pk / C (200 mg, 10% moisture) in MeOH (30 ml) was stirred at 30 ° C under an atmosphere of H2. The mixture was filtered and washed with MeOH (5 ml). The filtrate was concentrated to give the title compound No. 292 (300 mg, 85% yield) as a yellow oil. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM -k): δ 7.15 (s, 1 H), 4.69-4.56 (m, 4H), 4.18-4.08 (m, 1H), 3, 58-3.51 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.32 (t, 1 = 10.8 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1 , 97-1.71 (m, 5H).

Description Ό293. (8) -t-Butyl 3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (293)

To a solution of (K) -tert-butyl 3-hydroxypiperidine-1-carboxylate (5.00 g, 24.7 mmol), 4-nitro-1Npyrazole (2.80 g, 24.7 mmol), PPU 3 (13, 0 g, 49.4 mmol) in THF (100 ml) was added slowly to the EOE (10.0 g, 49.4 mmol) at room temperature under a ~ 2 protective layer. The mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was quenched with H2O (100 ml) and concentrated. The residue was extracted with EA (100 ml x3), dried over nos. 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 10: 1) and C18 flash column chromatography to give the title compound No. 293 as a red oil (3.10 g, 42% yield). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM -k): δ 8,26 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 4.28-4.19 (m, 1H), 4.14-4.07 (m, 1H), 3.823.74 (m, 1H), 3.49-3.42 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 2.20-2.13 (m , 2H), 1.79-1, 60 (m, 2H), 1.47 (s, 9H).

Description Ό294. (8) -t-Butyl 3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Ό294)

ANME8 (1M in THF, 8 ml, 8 mmol) was slowly added to a solution of Ό293 (1.20 g, 4.05 mmol) in THF (30 ml) at -70 ° C in an atmosphere of 2. The reaction mixture was stirred at this temperature for 45 minutes. Hexachloroethane (1.80 g, 7.60 mmol) in THF (5 ml) was added at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at this temperature for 1 h and then quenched with an aqueous solution of ΝΉ 4 (5 ml). The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 10: 1) to afford the title compound No. 294 (1.1 g, 83% yield) as a colorless oil. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM -k): δ 8.17 (s, 1H), 4.42-4.07 (m, 3H), 3.18 (t, 1 = 12.0 Hz, 1H), 2.82 (td, 1 = 12.0, 2.4 Hz, 1H), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.71- 1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H).

Description Ό295. (8) -t-Butyl 3- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate

(Ό295)

To a solution of Ό294 (1.10 g, 3.32 mmol), methyl boronic acid (1.72 g, 33.2 mmol), no. CO 3 , (3.50 g, 33.2 mmol) in dioxane (40 ml ) and H2O (5 ml) Pk (crr) C12 (407 mg, 0.498 mmol) was added. The mixture was stirred overnight under атмосфере2 atmosphere at 100 ° C. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through a layer of Celite. The filtrate was concentrated and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1) to give the title compound Ό295 (830 mg, 81% yield) as a colorless oil. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-k): δ 8.09 (s, 1H), 4.23-4.03 (m, 3H), 3.15 (t, 1 = 11.7 Hz, 1H) , 2.78 (t, 1 = 11.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.26-2.19 (m, 1H), 2.18-2.02 (m, 1H ), 1.93-1.86 (m, 1H), 1, 68-1, 53 (m, 1H).

Description Ό296. (8) -3- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine hydrochloride (Ό296)

To a solution of 3n. HCl / dioxane (15 ml) was added Ό295 (830 mg, 2.68 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature and then concentrated to give the title compound No. 296 (600 mg, 91%) as a white solid. ! H NMR (300 MHz, OM8O-k 6 ): δ 9.39 (brs, 2H), 8.32 (s, 1H), 4.91-4.77 (m, 1H), 3.44 ( dd, 1 = 11.4, 3.0 Hz, 1H), 3.32-3.14 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 1H), 2.66 (s, 3H ) 2.09-1.90 (m, 4H).

Description Ό297. (8) -3- (5-Methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -1- (oxetan-3-yl) piperidine (Ό297)

- 85 029774

To a solution of Ό296 (500 mg, 2.03 mmol) and oxetan-3-one (1.46 g, 20.3 mmol) in (30 ml) was added NaBH (OAc) 3 (2.16 g, 10.2 mmol) in portions. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then quenched with the aid of NaHCO 3 (15 ml) and extracted with Όί ',', (30 ml x2). The combined organic layers were dried over Na 2 SO 4 and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (EA) to afford the title compound No. 297 (400 mg, 74% yield) as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.07 (s, 1 H), 4.70-4.55 (m, 4H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3 , 61-3.52 (m, 1H), 2.86-2.76 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.40 (t, 1 = 10.5 Hz, 1H), 2.02-1.86 (m, 5H).

Description Ό298. (8) -5-Methyl-1- (1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό298)

Rb / C (200 mg, 10% moisture) was added to a solution of Ό297 (350 mg, 1.31 mmol) in MeOH (30 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature under a pressure of 1 atm H2 for 2 hours. The mixture was filtered and washed with MeOH (5 ml). The filtrate was concentrated to give the title compound No. 298 (283 mg, 91% yield) as a yellow oil. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 7.15 (s, 1 H), 4.69-4.56 (m, 4H), 4.19-4.09 (m, 1H), 3 , 58-3,49 (m, 1H), 2.85-2.74 (m, 2H), 2.33 (t, 1 = 10.5 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.97-1.73 (m, 5H).

Description Ό299. 3- (Benzyloxy) -1-methylcyclobutanol (Ό299)

GP

Methylmagnesium bromide (34.0 ml, 34.0 mmol) was added dropwise to a solution of 3- (benzyloxy) cyclobutanone (4 g, 22.70 mmol) in toluene (40 ml) and THF (4.00 ml) at -78 ° WITH. The mixture was stirred at -78 ° C for 1 hour. The reaction mixture was then quenched with an aqueous solution of MH 4 Cl. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate and the combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 SO 3 and concentrated. The crude material was purified by C18 column chromatography (0.05% TPA in water) to afford the title compound No. 299 (800 mg, 4.16 mmol, 18.33% yield).

Description Ό300. 1- (3- (Benzyloxy) -1-methylcyclobutyl) -4-nitro-1H-pyrazole (Ό300)

To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (471 mg, 4.16 mmol), triphenylphosphine (2183 mg, 8.32 mmol), Ό299 (800 mg, 4.16 mmol) in THF (20 ml) was added ΜΌΜΌ (1.618 ml, 8.32 mmol) and the mixture was stirred at room temperature for 3 days. The solvent was evaporated and the crude material was purified by silica gel column chromatography (20% EA in PE) to give the title compound No. 300. LCMS: 288 [M + H] +. C = 3,742 min. (LCMS condition 1).

Description Ό301. 1- (3- (Benzyloxy) -1-methylcyclobutyl) -5-chloro-4-nitro-1H-pyrazole (0301)

Г νΥ \

'-. "' Hlp

Ο 2 Ν C1

To a solution of Ό300 (1200 mg, 4.18 mmol) in THF (30 ml) was added ^^ НΜ ^ δ (6.26 ml, 6.26 mmol, 1M in THF) dropwise at -78 ° C for 1 h Perchloroethane (1483 mg, 6.26 mmol) in THF (5 ml) was then added and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours. The reaction solution was poured into a saturated solution of NH 4 Cl (30 ml) and extracted with ethyl acetate ( 15 ml x2). The combined extracts were washed with brine, dried over Na 2 SO 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (20% EA in PE) to afford the title compound Ό301 (1 g, 3.11 mmol, 74.4% yield). LCMS: 322 [M + H] +. = 4.090 min. (LCMS condition 1). ! H NMR (400 MHz, ^ ΜδΟ-b5): δ 8.47 (s, 1H), 7.34 (m, 5H), 4.85 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4 , 10 (m, 1H), 3.16 (m, 2H), 1.70 (s, 3H).

Description Ό302. 1- (3- (Benzyloxy) -1-methylcyclobutyl) -5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole (0302)

- 86 029774

A mixture of Ό301 (900 mg, 2.80 mmol), methyl boronic acid (1172 mg, 19.58 mmol), potassium phosphate (1781 mg, 8.39 mmol) and Р6С1 2 (61LrG) (182 mg, 0.280 mmol) in EMR (8 ml) and water (2 ml) were subjected to microwave heating to 100 ° C for 1 hour. The mixture was diluted with ethyl acetate and water was added. The layers were separated and the organic layer was washed with brine, dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (20% EA in PE) to afford the title compound Ό302 (1050 mg, 3.48 mmol). LCMS: 302 [M + H] +. 1 K = 3.87 min. (LCMS condition 1).

Description Ό303. 3- (4-Amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -3-methylcyclobutanol (Ό303)

A mixture of Ό302 (230. mg, 0.763 mmol) and P6 / C (81 mg, 0.076 mmol) in methanol (10 ml) was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 16 hours. After filtration, the filtrate was concentrated to give the title compound Ό303 (120 mg, 0.662 mmol, 87% yield). LCMS: 182 [M + H] +. 1 K = 3.32 min. (LCMS condition 1).

Description Ό304. 3- (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1 yl) -3-methylcyclobutanol (Ό304)

Potassium carbonate (986 mg, 7.13 mmol), P6 2 6Ba 3 (218 mg, 0.238 mmol), Ό1 (470 mg, 2.378 mmol) were added to a solution of Ό303 (431 mg, 2.378 mmol) in isobutanol (12 ml), X-rhok (227 mg, 0.476 mmol). The resulting reaction mixture was subjected to microwave heating to 110 ° C for 1 h. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (15 ml) and filtered. The filtrate was concentrated and the crude was purified by flash chromatography on silica gel (30% MeOH in OSM) to afford the title compound Ό304 (650 mg, 1.988 mmol, 80% yield). LCMS: 343 [M + H] +. 1 K = 2.25 min. (LCMS condition 1).

Description Ό305. tert-Butyl 1-methyl-7-oxa-3-azabicyclo [4,1,0] heptane-3-carboxylate (Ό305)

To a solution of tert-butyl 3-methyl-5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate (13.5 g, 68.5 mmol) in OSM (200 ml) was added t-CPBA (23.6 g, 137 mmol ) at 0 ° C for 40 min. The mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was poured into a saturated solution of NO-CO 3 (50 ml) and then extracted using CEM (50 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (100 ml) and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 10: 1-6: 1) to give the title compound Ό305 (9.70 g, yield 66%) as a yellow oil. 'Η NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 3.69-3.54 (m, 2H), 3.32-3.20 (m, 2H), 3.09 (t, 1 = 1.8 Hz, 1H), 2.06-1.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 (s, 3H).

Description Ό306. (±) - (trans) -t-Butyl 3-hydroxy-3-methyl-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Ό306)

To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (5.66 g, 50.1 mmol) in EMR (500 ml) was added Sk 2 CO 3 (29.7 g, 91.1 mmol) and Ό305 (9.70 g, 45.5 mmol). The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 48 h. The mixture was concentrated in vacuo, poured into water (100 ml), extracted with CEM (100 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (300 mL x2), dried over 8O №-4, and concentrated. The crude material was triturated with diethyl ether (200 ml) to afford the title compound Ό306 (8.1 g, 54% yield) as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.22 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 4.53-4.35 (m, 1H), 4.23 (t, 1 = 8.4 Hz

- 87 029774

1H), 4.16-4.04 (m, 1H), 3.78-3.66 (brs, 1H), 3.00-2.85 (m, 2H), 2.17-2, 12 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.96 (s, 3H). Description Ό307. (±) - (cis) -t-Butyl 3-fluoro-3-methyl-4- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1 carboxylate (Ό307)

OA§T (12.0 g, 74.55 mmol) was added to a solution of Ν306 (8.10 g, 24.8 mmol) in CEM (500 ml) at 78 ° C in an atmosphere of 2 for 30 minutes. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The resulting mixture was quenched with a saturated solution of NaHCO 3 (300 ml) at 5 ° C and then extracted with CEM (200 ml x3). The combined organic layers were concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 8: 1 to 5: 1) to give the title compound Ό307 (4.5 g, 55% yield) as a white solid. LCMS: 273 [M + H-55] +. C = 2,622 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 4.40-4.18 (m, 3H), 3.08-2.91 (m, 2H), 2.47-2.33 (m, 1H), 2.19-2.10 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.15 (d, 1 = 22 , 8 Hz, 3H).

Description Ό308. (±) - (cis) -t-Butyl 4- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -3-fluoro-3-methylpiperidine-1-carboxylate (Ό308)

ΝΒοε

ο 2 ν

C1

To a solution of Ό307 (4.2 g, 12.8 mmol) in anhydrous THF (100 ml) was added NNMOS (1M In THF, 19.2 ml, 19.2 mmol) dropwise at -78 ° C in an atmosphere of Ν2 for 1 h. A solution of hexachloroethane (6.06 g, 25.6 mmol) in anhydrous THF (5 ml) was then added dropwise. The reaction mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of NH 4 Cl (100 ml) and then extracted with EUAc (100 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (100 ml) and concentrated to give a yellow solid, which was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 8: 1-5: 1) to give the title compound Ό 308 (4.2). g, yield 85%) as a yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.21 (s, 1H), 4.74-4.63 (m, 1H), 4.26-4.09 (m, 2H), 3, 24-3.08 (m, 2H), 2.42-2.30 (m, 1H), 2.05-1.94 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.26 ( d, 1 = 22.8 Hz, 3H).

Description Ό309. (±) - (cis) -t-Butyl 3-fluoro-3-methyl-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazole-1yl) piperidine-1-carboxylate (Ό309)

To a mixture of Ό308 (2.10 g, 5.8 mmol), methyl boronic acid (0.696 g, 11.6 mmol) in dioxane / H 2 O (12 ml / 8 ml) was added P6 (6ррГ) С1 2 (0.520 g, 0.580 mmol), followed by the addition of Na 2 CO 3 (1.84 g, 17.4 mmol) in an atmosphere of 2 . The mixture was stirred overnight at 100 ° C. The mixture was concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 8: 1-5: 1) to give the title compound Ό309 (1.7 g, yield 89%) as a white solid. LCMS: 287 [M-55] +. C = 2,458 min. (LCMS condition 3) ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.11 (s, 1H), 4.41-4.17 (m, 3H), 3.13-2.95 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.59-2.43 (m, 1H), 2.01-1.93 (m, 1H), 1.48 (s, 9H), 1.23 (d, 1 = 23 , 1 Hz, 3H).

Description Ό310. (±) - (cis) -3-Fluoro-3-methyl-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (Ό310)

Concentrated HCl (12 ml) was added to a solution of Ό309 (1.00 g, 2.92 mmol) in MeOH (24 ml). The mixture was stirred for 30 minutes at room temperature and then acidified with Na 2 CO 3 to pH 10. The mixture was extracted with EA (30 ml x3), concentrated in vacuo to give the title compound Ό310 (700 mg, yield 99). %) as a yellow oil. LCMS: 243 [M + H] +. 1 K = 0.645 min. (LCMS condition 3). Ίί NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.11 (s, 1H), 4.38-4.29 (m, 1H), 3.29-3.15 (m, 2H), 2.89 -2.71 (m, 2H), 2.69 (d, 1 = 1.5 Hz, 3H), 2.52-2.38 (m, 1H), 1.97-1.91 (m, 1H ), 1.29 (d, 1 = 23.7 Hz, 3H).

Description Ό311 and Ό312.

Enantiomer 1: (cis) -3-fluoro-3 -methyl-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1 -yl) -1- (oxetan-3 -yl) piperidine (Ό311).

Enantiomer 2: (cis) -3-fluoro-3 -methyl-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1 -yl) -1- (oxetan-3 -yl) piperidine (0312)

- 88 029ΊΊ4

To a mixture of Ό310 (700 mg, 2.89 mmol) and oxetan-3-one (500 mg, 6.93 mmol) in OSE (20 ml) was added in portions of NaBH (OAc) 3 (3.10 g, 14.4 mmol). The mixture was stirred overnight. The reaction mixture was quenched with a saturated solution of NaHCO 3 (20 ml) and then extracted with CMR (20 ml x3). The combined organic layers were concentrated in vacuo and purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1-1: 1) to give a racemate, which was then separated by chiral HPLC to give the title compounds Ό311 ((<= 5.953 minutes, 260 mg ) and Ό312 ((<= 6.759 min, 250 mg) as white solids. LCMS: 299 [M + H] +. 1 k = 2.276 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM- ά): δ 8.12 (5, 1H), 4.71-4.57 (m, 4H), 4.31-4.21 (m, 1H), 3.66-3.56 (m, 1H ), 2.97-2.90 (t, 1H), 2.83-2.80 (m, 1H), 2.68 (d, 1 = 1.5 Hz, 3H), 2.22-2, 04 (m, 2H), 1.97-1.93 (m, 1H), 1.36 (d, 1 = 23.7 Hz, 3H).

Description Ό313. Enantiomer 1: (cis) -1- (3-fluoro-3-methyl-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl1H pyrazole-4-amine (0313)

A mixture of Ό311 (210 mg, 0.705 mmol) and Ρά / C (10%, 42 mg) in MeOH / THF (10 ml / 10 ml) was stirred overnight under an H2 atmosphere (balloon). The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to afford the title compound Ό313 as a white solid (189 mg, 99% yield). LCMS: 269 [M + H] +. 1 k = 1,726 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORMά): δ 7.19 (s, 1H), 4.69-4.56 (m, 4H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.64-3 , 55 (m, 1H), 2.93-2.85 (t, 1H), 2.80-2.74 (m, 1H), 2.66-2.49 (m, 3H), 2.18 (d, 1 = 0.9 Hz, 3H), 2.17-1.91 (m, 3H), 1.30 (d, 1 = 23.7 Hz, 3H).

Description Ό314. Enantiomer 2: (cis) -1- (3-fluoro-3-methyl-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl1H pyrazole-4-amine (0314)

A mixture of Ό312 (250 mg, 0.84 mmol) and Ρά / C (10%, 50 mg) in MeOH / THF (10 ml / 10 ml) was stirred overnight under an H2 atmosphere (balloon). The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated in vacuo to afford the title compound Ό314 as a white solid (240 mg, yield 99%). LCMS: 269 [M + H] +. 1 k = 1,726 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORMά): δ 7.17 (5, 1H), 4.69-4.54 (m, 4H), 4.13-4.02 (m, 1H), 3.61-3 , 53 (m, 1H), 2.90-2.85 (t, 1H), 2.77-2.75 (m, 1H), 2.72-2.46 (m, 3H), 2.16 (d, 1 = 0.9 Hz, 3H), 2.13-1.90 (m, 3H), 1.28 (d, 1 = 23.7 Hz, 3H).

Description Ό315. (±) -t-butyl 2-hydroxymorpholin-4-carboxylate (0315) o

7

Your

To a suspension of morpholin-2-ol hydrochloride (2.00 g, 14.3 mmol) in ethyl acetate (80 ml) were added (Boc) 2 O (4.65 g, 21.5 mmol) and ΌΙΡΕΑ (5.53 g, 42.9 mmol). The resulting mixture was boiled under reflux overnight in an atmosphere of Ν2. Water (50 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml x2). The combined organic layers were washed with brine (30 ml x2), then dried over anhydrous No. 2 8O 4 , filtered and concentrated to give the title compound Ό315 (3.45 g) as a light yellow solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 4.914.87 (m, 1H), 4.03-3.96 (m, 1H), 3.68 (dd, 1 = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.62-3.45 (m, 2H), 3.36-3.28 (m, 1H), 3.18 (dd, 1 = 13.2 and 5.4 Hz, 1H) 2.99 (d, 1 = 5.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H).

Description Ό316. (±) -t-Butyl 2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) morpholine-4-carboxylate (0316)

To a solution of Ό315 (3.27 g, 16.1 mmol), 4-nitro-1H-pyrazole (1.82 g, 16.1 mmol), 1ι 3 (6.33 g, 24.2 mmol) in anhydrous THF (65 ml) was added (4.89 g, 24.2 mmol) at 0 ° C in an atmosphere of 2 . The resulting yellow mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was quenched with water (100 ml) and extracted with ethyl acetate (80 ml x3). The combined organic layers were washed with saturated saline (50 ml x2), then dried over anhydrous No. 2 8O 4 , filtered

- 89 029774

and concentrated. The crude material was purified by column chromatography on silica gel (PE: EA = 12: 1) and further purified on C18 (2 0-4 0% CH 3 C NO) to give the title compound Ό316 (2.4 g, 50% yield ) in the form of white thick oil. 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.39 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.48 (dd, 1 = 7.2, 3.3 Hz, 1H) , 4.18-4.12 (m, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.823.72 (m, 2H), 3.61 (dd, 1 = 13.5, 7, 2 Hz, 1H), 3.38-3.30 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).

Description Ό317. (±) -t-Butyl 2- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) morpholine-4-carboxylate

(0317)

To a solution of Ό316 (474 mg, 1.59 mmol) in THF (10 ml) was added ^^ HΜ ^ 8 (3.18 ml, 1M) at -70 ° C in an atmosphere of 2 . The resulting yellow solution was stirred at a temperature below -65 ° C for 1 hour. Then a solution of C 2 C1 6 (753 mg, 3.18 mmol) in THF (2 ml) was added at -65 ° C and the mixture was stirred at a temperature below - 65 ° C for 1 h. The reaction mixture was quenched with ΝΉ 4 (20 ml, saturated) and extracted with ethyl acetate (30 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (30 ml x2), dried over anhydrous No. 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 10: 1) to afford the title compound Ό317 (470 mg, yield 89%) as a white solid. LCMS: 1 K = 2.04 min. (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.21 (s, 1H), 5.56 (dd, 1 = 8.4, 3.3 Hz, 1H), 4.17-4.06 ( m, 1H), 4.03-3.97 (m, 1H), 3.87-3.72 (m, 3H), 3.31-3.22 (m, 1H), 1.49 (s, 9H).

Description Ό318. (±) -2- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) morpholine (Ό318)

To a solution of Ό317 (160 mg, 0.48 mmol) in anhydrous ESM (4 ml) 160ηВ ^ 2 (216 mg, 0.96 mmol) was added. The resulting mixture was stirred overnight at room temperature under an atmosphere of Ν 2 . The reaction mixture was quenched with a C 2 CO 3 solution (10 ml, pH ~ 12) and extracted with ethyl acetate (20 ml x 3). The combined organic layers were dried over anhydrous No. 2 8O 4 , filtered, and concentrated to give the title compound Ό318 (110 mg, yield 100%) as a light yellow oil. LCMS: 233 [M + H] +. 1 K = 1.88 min. (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.22 (s, 1H), 5.66 (dd, 1 = 5.4, 3.3 Hz,' H), 3.83-3.77 (m, 2H), 3.61 (dd, 1 = 13.5, 5.4 Hz, 'H), 3.34 (dd, 1 = 13.5 and 3.3 Hz,' H), 3, 05 (t, 1 = 4.8 Hz, 2H).

Description Ό319. (±) -2- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -4- (oxetan-3-yl) morpholine (Ό319)

Oxetan-3-one (0.3 ml) was added to a solution of Ό318 (110 mg, 0.48 mmol) in ΌΓΜ (3 ml) and MeOH (5 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 2 hours. Then NaBH 3 CN (151 mg, 2.4 mmol) was added and the mixture was stirred at room temperature for 2 days. The reaction mixture was treated with a C 2 CO 3 solution (20 ml, pH ~ 12) and extracted with Ό Γ Μ (30 ml x3). The combined organic layers were dried over anhydrous No. 2 8O 4 , filtered, and concentrated. The crude material was purified on C18 (15-40% CH 3 Cn in H 2 O) to give the title compound Ό319 (26 mg, yield 19%) as a light yellow oil.

LCMS: 289 [M + H] +. G K = 2.05 minutes (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.19 (s,' H), 5.71-5.67 (m, 'H), 4.73-4.59 (m, 4H), 4.09-4.05 (m, 'N), 3.97-3.89 (m,' H), 3.70-3.62 (m, 'H), 2.88 (d, 1 = 6.3 Hz, 2H), 2.65 (d, 1 = 11.4 Hz, 'H), 2.28 (td, 1 = 11.4, 3.3 Hz,' H).

Description Ό320. (±) -5-Chloro-1- (4- (oxetan-3-yl) morpholin-2-yl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό320)

To a solution of Ό319 (105 mg, 0.36 mmol) in EUN (3 ml) was added iron powder (101 mg, 1.80 mmol) and ΝΉ 4 (39 mg, 0.72 mmol) in water (3 ml). The resulting mixture was stirred overnight at 50 ° C. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified on C18 (10-25% CH 3 Cn in H 2 O) to give the title compound Ό320 (70 mg, 75% yield) as a colorless oil. LCMS: 259 [M + H] +. 1 K = 1.492 min. (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.29 (s,' H), 5.52-5.48 (m, 'H), 4.71-4.61 (m, 4H), 4.04-3.99 (m, 'N), 3.94-3.86 (m,' H), 3.67-3.58 (m, 'H), 2.96-2.84 ( m, 4H), 2.64-2.59 (m, 'N), 2.28-2.19 (m,' H).

Description Ό321. cis / trans-4- (Benzyloxy) -2-bromocyclohexanone (Ό321)

- 90 029774

To a cooled solution of 4- (benzyloxy) cyclohexanone (8.4 g, 41.1 mmol) in diethyl ether (200 ml) was added bromine (2.119 ml, 41.1 mmol) while cooling with ice water. After stirring for 1 hour, a saturated sodium thiosulfate aqueous solution was added and the mixture was extracted with ethyl acetate. The combined organic phases were dried, concentrated and purified by flash chromatography on silica gel (15-25% EA in PE) to give the title compound No. 321 (10 g, 35.3 mmol, 86% yield). LCMS: 305 [M + No.] + . 1 K = 3,537 min. (LCMS condition 1).

Description Ό322. cis / trans-4- (benzyloxy) -2- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexanone (Ό322) o Ν = \

ΟΒη

A solution of 4-nitro-1H-pyrazole (4.0 g, 35.4 mmol), Ό321 (10.02 g, 35.4 mmol), potassium carbonate (9.78 g, 70.7 mmol) in EMR (70 ml) was heated to 40 ° C for 16 hours. After cooling to room temperature, the mixture was diluted with ethyl acetate and water was added. The organic layer was washed with saturated brine, dried over № 2 8o 4, filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (40-45% EA in PE) to afford the title compound 322 (7.59 g, 24.07 mmol, 68.0% yield). LCMS: 316 [M + H] +. + = 3.82 4 min. (LCMS condition 1).

Description Ό323. cis / trans-1- (5- (Benzyloxy) -2,2-difluorocyclohexyl) -4-nitro-1H-pyrazole (0323)

s = \

GP

To a solution of Ό322 (7.59 g, 24.07 mmol) in ESM (90 ml) was added ΌΑ8Τ (15.90 ml, 120 mmol) dropwise at -78 ° C. After the addition, the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for another 16 h. The mixture was poured into a saturated aqueous solution of Na NSΗz and extracted with EFM. The organic layer was dried over Nos. 8O + was concentrated and purified by silica gel column chromatography (25-30% EA in PE) to give the title compound No. 323 (6.32 g, 18.74 mmol, 78% yield). LCMS: 338 [M + H] +. + = 3.824 min. (LCMS condition 1).

Description Ό324. cis / trans-4,4-Difluoro-3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexanol (Ό324)

Ρ Ρ Ν = \

he

A solution of Ό323 (6.32 g, 18.74 mmol), triphenylphosphine (11.57 g, 33.7 mmol) in acetonitrile (15 ml) was heated to 100 ° C in a sealed tube for 16 hours. After cooling to room temperature the temperature of the reaction mixture was diluted with ethyl acetate, washed with brine, dried and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (75-85% EA in PE) to afford the title compound Ό324 (4.61 g, 99% yield). LCMS: 248 [M + H] +. + = 2.460 min. (LCMS condition 1). ! H NMR (400 MHz, 1) M8O-cP): δ 9.05 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 5.05 (m, 2H), 4.17 (brs, 1H ), 2.46 (m, 1H), 2.20 (m, 3H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (m, 1H).

Description Ό325. (±) -4,4-Difluoro-3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexanone (0325)

Ν = \

N ../- N02

ABOUT

To a solution of Ό324 (1.82 g, 7.36 mmol) in ESM (50 ml), Dess-Martin periodane (6.25 g, 14.72 mmol) was added at 0 ° C and the reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred for 16 hours. The mixture was poured into a saturated aqueous solution of NaΗSΟz and extracted with ESM. The organic layer was dried, concentrated and purified by silica gel column chromatography (60-70% EA in PE) to give the title compound Ό325 (1.6 g, 6.53 mmol, 89% yield). LCMS: 246 [M + H] +. + = 3.112 min. (LCMS condition 1). ! H NMR (400 MHz, 1) M8O-cP): δ 9.08 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 5.45 (dt, 1 = 6.11, 13.69 Hz, 1H ), 3.12-3.21 (m, 1H), 2.97-3.06 (m, 1H), 2.55-2.62 (m, 2H), 2.33-2.48 (m , 2H).

Description Ό326 and Ό327.

(±) -trans-4- (4,4-Difluoro-3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexyl) morpholine (Ό326).

(±) -Cis-4- (4,4-Difluoro-3- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexyl) morpholine (Ό327)

- 91 029774

A solution of Ό325 (2.7 g, 11.01 mmol), morpholine (1.919 ml, 22.02 mmol), acetic acid (0.630 ml, 11.01 mmol) in OSE (150 ml) was stirred at room temperature for 16 h. Sodium triacetoxyborohydride (4.67 g, 22.02 mmol) was then added and the mixture was stirred for another 5 hours. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ESM. The organic layer was dried, concentrated and purified by silica gel column chromatography (100% EA) to give the title compounds Ό326 (1.71 g, 5.41 mmol, 49.1% yield) and Ό327 (240 mg, 0.759 mmol, 6 , 89% yield). Ό321: LCMS: 317 [M + H] +. C = 2,011 min. (LCMS condition 1). Ό322: LCMS: 317 [M + H] +. C = 1,929 min. (LCMS condition 1)

Description Ό328. (±) -trans-4- (3- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluorocyclohexyl) morpholine (Ό328)

To a solution of Ό326 (1.71 g, 5.41 mmol) in THF (50 ml) was added YNMO8 (8.11 ml, 8.11 mmol, 1M in THF) dropwise at -78 ° C for 1 h. Then perchloroethane (1.920 g, 8.11 mmol) in THF (5 ml) was added and the reaction mixture was stirred at -7 8 ° C for 2 h. The mixture was poured into a saturated solution of NH 4 Cl (20 ml) and extracted with EA ( 30 ml x2). The combined organic layers were washed with brine, dried over Aa 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by column chromatography on silica gel (100% EA) to give the title compound 328 (1.69 g, 4.82 mmol, 89% yield). LCMS: 351 [M + H] +. C = 2,205 min. (LCMS condition 1).

Description Ό329. (±) -trans-5-chloro-1- (2,2-difluoro-5-morpholinocyclohexyl) -1H-pyrazole-4-amine

(0329)

To a solution of Ό328 (1.69 g, 4.82 mmol) in water (27 ml) were added ammonium chloride (1.289 g, 24.09 mmol), iron (1.614 g, 28.9 mmol) and ethanol (18.00 ml ). The reaction mixture was then stirred at 70 ° C for 1 h and diluted with ESM. The mixture was filtered through Celite and a saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added. The aqueous layer was then extracted using ESM and the combined organic layer was dried and concentrated to give the title compound No. 329 (1.58 g, 4.93 mmol). LCMS: 321 [M + H] +. C = 1,153 min. (LCMS condition 1).

Description Ό330. (±) -Cis-4- (3- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -4,4-difluorocyclohexyl) morpholine (0330)

To a solution of Ό327 (240 mg, 0.759 mmol) in THF (8 ml) was added YNMO8 (1.138 ml, 1.138 mmol, 1M in THF) dropwise at -78 ° C over 1 hour. Then perchlorethane (269 mg, 1.138 mmol ) in THF (2 ml) and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for 2 hours. The mixture was poured into a saturated solution of NH 4 Cl (5 ml) and extracted with EA (8 ml x 2). The combined organic layers were washed with brine, dried over Aa 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (55-60% EA in PE) to afford the title compound Ό330 (200 mg, 0.570 mmol, 75% yield). LCMS: 351 [M + H] +. 1 K = 2.509 min. (LCMS condition 1).

Description Ό331. (±) -Cis-5-chloro-1- (2,2-difluoro-5-morpholino-cyclohexyl) -1H-pyrazole-4-amine

(0331)

- 92 029774

Ammonium chloride (153 mg, 2.85 mmol), iron (191 mg, 3.42 mmol) and ethanol (6 ml) were added to a solution of Ό330 (200 mg, 0.570 mmol) in water (9 ml). The reaction mixture was then stirred at 70 ° C for 1 h and diluted using the CMR. The mixture was filtered through Celite and a saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added. The aqueous layer was then extracted using OCM and the combined organic layer was dried and concentrated to give the title compound Ό331 (160 mg, 0.499 mmol, 87%, yield). LCMS: 321 [M + H] +. ! K = 1,020 min. (LCMS condition 1).

Description Ό332. 4-Nitro-1- (1,4-dioxaspiro [4,5] decan-8-yl) -1H-pyrazole (Ό332)

To a solution of 4-nitro-1H-pyrazole (2 g, 17.69 mmol), ΩΜΌ (6.88 ml, 35.4 mmol) and 1,4-dioxaspiro [4.5] decane-8-ol (3, 08 g, 19.46 mmol) in THF (50 ml) Pb 3 P (9.28 g, 35.4 mmol) was added. The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The solvent was removed and the residue was redissolved in EA. The organic layer was washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The crude material was purified by column chromatography on silica gel to afford the title compound Ό332 (4.48 g, 17.69 mmol, 100% yield). LCMS: 254 [M + H] +. ! K = 2,641min. (LCMS condition 1).

Description Ό333. 4- (4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexanone (Ό333)

To a solution of Ό332 (4.48 g, 17.69 mmol) in acetone (30 ml) was added HCl (15 ml, 17.69 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 5 hours. An aqueous solution of Na водCO 3 was added to the mixture until a pH of ~ 8.0 was reached and then the solvent was evaporated. The residue was diluted with water (15 ml) and extracted with EA (10 ml x3). The combined organic layers were dried over anhydrous No. 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography to give the title compound Ό333 (623.2 mg, 2.98 mmol, 16.84% yield). LCMS: 210 [M + H] +. 1 K = 2.020 min. (LCMS condition 2).

Description Ό334. 4- (4-Nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexanone (Ό334)

A solution of Ό333 (500 mg, 2.390 mmol), morpholine (416 mg, 4.78 mmol) and HOAc (5 drops) in TMG (10 ml) was stirred overnight at room temperature. Sodium triacetoxyborohydride (557 mg, 2.63 mmol) was then added and the mixture was stirred for an additional 4 hours. The reaction mixture was basified using a saturated aqueous solution of NaΗCO 3 until a pH of ~ 8.0 was reached. The mixture was then diluted with water (15 ml) and extracted with CEM (10 ml x2). The combined organic layers were dried over №8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography to give the title compound Ό334 (402.5 mg, 1.436 mmol, 60.1% yield). LCMS: 281 [M + H] +. C = 1.225 min. (LCMS condition 1).

Description Ό335. 4- (4- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclohexyl) morpholine (Ό335)

To a solution of Ό334 (458 mg, 1.634 mmol) in THF (10 ml) was added LNMP8 (2.451 ml, 2.451 mmol) dropwise at -78 ° C in a nitrogen atmosphere. After stirring for 1 hour at -78 ° C, perchloroethane (580 mg, 2.451 mmol) was added and the reaction mixture was stirred at -78 ° C for another 2 hours. Water (15 ml) was added and the mixture was heated to room temperature. The mixture was extracted with EA (10 ml x3). The combined organic phase was dried over anhydrous sulphate and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (EA / PE: 0 to 40%) to give the title compound No. 335 (253.8 mg, 0.806 mmol, 4 9.4% yield). LCMS: 315 [M + H] +. ! K = 1,955 min. (LCMS condition 1). 'Η NMR (400 MHz, 1) M8O-c1,): δ 8.48 (s, 1H), 4.57-4.47 (m, 1H), 3.60 (t, 1 = 4.6 Hz, 4H), 2.39 (brs, 3H), 2.20-1.98 (m, 5H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.55 (t, 1 = 13, 0 Hz, 2H).

Description Ό336. 5-Chloro-1- (4-morpholinocyclohexyl) -1H-pyrazole-4-amine (Ό336)

A solution of Ό335 (253.8 mg, 0.806 mmol), iron (270 mg, 4.84 mmol) and ammonium chloride (216 mg, 4.03 mmol) in ethanol (10 ml) and water (15.00 ml) was stirred at 70 ° C for 19 hours. The mixture was filtered through Celite and extracted with OCM. The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound Ό336 (202.1 mg, 0.710 mmol, 88% yield). LCMS: 285 [M + H] +. ! K = 0.54 min. (LCMS condition 1).

- 93 029774

Description Ό337. (2§, 4K) -Methyl 1-benzyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (Ό337)

Bp

1'ЕА (92 , 0 g, 911 mmol). The resulting mixture was stirred overnight at 50 ° C. The solvent was evaporated and the crude product was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to give the title compound Ό337 (40.0 g, 62%) as a colorless oil. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.31-7.22 (m 5H), 4.45-4.41 (m, 1H), 3.89 (d, 1 = 12.9 Hz, 1H), 3.67-3.57 (m, 5H), 3.31 (dd, 1 = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 2.46 (dd, 1 = 10.2, 3, 6 Hz, 1H), 2.28-2.19 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 2H).

Description Ό338. (3K, 5§) -1-Benzyl-5- (hydroxymethyl) pyrrolidin-3-ol (0338)

To a suspension of Na1H 4 (26.0 g, 680 mmol) in THF (500 ml) in an ice bath was added dropwise a solution of Ό337 (40.0 g, 170 mmol) in THF (240 ml). After the addition, the resulting mixture was stirred overnight at room temperature. Water was carefully added at 0 ° C and the mixture was filtered. The filtrate was extracted with EUAc (300 ml.times.3). The combined organic layers were washed with brine, dried over Na 2 §O 4 and concentrated to give the title compound Ό338 (22.0 g, 63%) as a colorless oil. LCMS: 208 [M + H] +. ί κ = 1,486 min. (LCMS condition 3) ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.34-7.23 (m, 5H), 4.36-4.29 (m, 1H), 3.98 (d, 1 = 9, 9 Hz , 1H), 3.67 (dd, 1 = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 3.47 (d, 1 = 13.2 Hz, 1H), 3.40 (d, 1 = 11, 4 Hz, 1H), 3.24 (dd, 1 = 10.2, 5.4 Hz, 1H), 3.10-3.05 (m, 1H), 2.67 (brs, 1H), 2.37 (dd, 1 = 10.2, 5.1 Hz, 1H), 2.19-2.04 (m, 1H), 1.91-1.79 (m, 2H).

Description Ό339. (3K, 5K) -1-benzylpiperidine-3,5-diol (0339)

BUT".

Bp

Trifluoroacetic anhydride (19.6 ml, 138 mmol) was added dropwise to a solution of Ό338 (22.0 g, 106 mmol) in THF (900 ml) and then cooled to 0 ° C. After 1 h, 1'EA (66.0 ml, 476 mmol) was added dropwise at -78 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 20 minutes and then heated under reflux for 60 hours. After adding an aqueous solution of 2.5 M NaOH (900 ml), the mixture was stirred for 2 hours at room temperature. The mixture was extracted with EUAc (400 ml x3), dried over Na 2 §O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (OSM: MeOH = 20: 1 to 10: 1) to give the title compound Ό339 (16.5 g, 75%) as a yellow oil. LCMS: 2 08 [M + H] +. C = 2,052 minutes (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.34-7.26 (m, 5H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.56 (d, 1 = 2.7 Hz , 2H), 2.60 (d, 1 = 9.0 Hz, 2H), 2.37-2.31 (m, 2H), 2.16 (brs, 2H), 1.76-1, 73 (m, 2H).

Description Ό340. (3K, 5K) -t-Butyl 3,5-dihydroxypiperidine-1-carboxylate (0340)

Vos

To a solution of Ό339 (9.00 g, 43.0 mmol) and (Boc) 2 O (12.2 g, 56.5 mmol) in EUN (100 ml) was added Ρ6 / (. '(10%, 200 mg) in an atmosphere of перемеш 2. Then the reaction mixture was stirred overnight in an atmosphere of H 2 at room temperature. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude substance was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1 to 0: 1) to obtain the above Ό340 the title compound as a white solid (9.00 g, 95%) LCMS:.. 118 [M + N100] + C = 1.858 min (LCMS condition 3) H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6..! ): δ 4.08-4.05 (m, 2H), 3.52 (brs, 2H), 3.29 (brs, 2H), 1.83 (w RS, 2H), 1.45 (s, 9H).

Description Ό341. (3K, 5K) -t-Butyl 3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -5-hydroxypiperidine-1carboxylate (0341)

tvl l ^ ^ ^ .on

N

Vos

To a solution of Ό340 (9.00 g, 41.5 mmol) and imidazole (14.1 g, 207 mmol) in OSM (500 ml) was added ΤΒ§ (. '1 (18.7 g, 124 mmol). Reaction mixture stirred overnight at 55 ° C. The mixture was concentrated and the residue was purified by column chromatography (PE) to give an intermediate 94 029ΊΊ4

as a colorless oil, which was dissolved in OSM (200 ml) and treated with TBAR (1.0 M in THF, 40 ml). The mixture was stirred at room temperature for 1 hour and concentrated. The residue was poured into water (150 ml) and extracted with EUAc (100 ml x3). The extracts were dried over No.-8O.- | and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 8: 1) to afford the title compound No. 341 as a colorless oil (5.0 g, 40%). LCMS: 2 32 [M + H-100] +. 1 K = 3.319 min. (LCMS condition 3).

Description Ό342. (3K, 5K) -t-Butyl 3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -5 - ((methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate (Ό342)

Vos

To a solution of Ό341 (2.12 g, 6.3 mmol) and TEA (3.2 g, 31.7 mmol) in an ESM (60 ml) was added dropwise MgCl (1.45 g, 12.7 mmol) at 0 ° C in the atmosphere 2 . After the addition, the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was washed with HC1 (1N, 50 ml) and water (50 ml). Then, the organic layer was dried over Nf8O 4 and concentrated to give the title compound No. 342 (2.2 g, 85% yield) as a yellow oil. LCMS: 310 [M + H-100] +. 1 K = 3.2 65 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-a): δ 4.94 (broad s, 1H), 3.96 (broad s, 1H), 3.79 (broad s, 1H), 3.69 (broad . s, 1H), 3.44-3.39 (m, 1H), 3.05-3.00 (m, 4H), 2.09 (brs, 1H), 1.87-1.83 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).

Description Ό343. (3K, 58) -t-Butyl 3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -5- (4-nitro-1H-pyrazole-1yl) piperidine-1-carboxylate (Ό343)

νο 2

Vos

To a solution of Ό342 (2.6 g, 6.3 mmol) and 4-nitro-1H-pyrazole (10.0 g, 88.0 mmol) in CEM (30 ml) was added C8 2 CO 3 (8.50 g, 26.0 mmol). The reaction mixture was stirred at 100 ° C for 2 hours. The mixture was poured into 100 ml of water and extracted with EUAc (100 ml x2). The combined extracts were dried over Nf8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 10: 1-8: 1) to afford the title compound Ό343 (1.1 g, 41% yield) as a colorless oil. LCMS: 371 [M + H-56] +. 1 K = 2.245 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-a): δ 8.31 (s, 1H), 8.08 (m, 1H), 4.31-4.25 (m, 1H), 4.22-4, 16 (m, 1H), 3.95-3.92 (m, 1H), 3.78 (broad s, 1H), 3.28 (t, 1 = 10.0 Hz, 1H), 2.91 (dd, 1 = 13.6, 9.2 Hz, 1H), 2.36-2.33 (m, 1H), 2.17-2.06 (m, 1H), 1.48 (s, 9H ), 0.86 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H).

Description Ό344. (3K, 58) -t-Butyl 3-hydroxy-5- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1carboxylate (Ό344)

Vos

To a solution of Ό343 (1.37 g, 3.21 mmol) in THF (25 ml), add TAPAR (1.01 g, 3.86 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 0.5 h. The mixture was concentrated and the residue was poured into 50 ml of water. The mixture was extracted with EUAc (50 ml x2). The extracts were dried over the No. 8,8 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό344 (1.0 g, 100% yield). LCMS: 257 [M + H-56] +. 1 K = 1.52 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-a): δ 8.33 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 4.38-4.33 (m, 1H), 3.97 (dd, 1 = 13.6, 4.2 Hz, 1H), 3.90-3.80 (m, 2H), 3.52 (dd, 1 = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.293.21 ( m, 2H), 2.50-2.39 (m, 1H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.43 (s, 9H).

Description Ό345. (38.58) -t-Butyl 3-fluoro-5- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate

(345)

νο 2

Vos

To a solution of Ό344 (1.06 g, 3.40 mmol) in ESM (20 ml) was added dropwise PA8T (1.09 g, 6.80 mmol) in an atmosphere of 2 at -78 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was poured into 150 ml of a saturated aqueous solution.

- 95 029774

Panso 3 and extracted with EUAc (100 ml x2). The extracts were dried over No. 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 8: 1-6: 1-4 / 1) to give the title compound Ό345 (500 mg, 50% yield). LCMS: 259 [M + H-56] +. 1 K = 1.86 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.38 (s, 1H), 8.09 (m, 1H), 4.794.64 (m, 1H), 4.43–4.36 (m, 1H ), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.86-3.75 (m, 2H), 3.61-3.51 (m, 1H), 2.56-2.40 (m , 2H), 1.48 (s, 9H).

Description Ό346. (38.58) -t-Butyl 3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -5-fluoropiperidine-1carboxylate (Ό346)

Your

To a solution of Ό345 (500 mg, 1.59 mmol) in THF (5 ml) was added dropwise NNOM8 (1M in THF, 3.18 ml, 3.18 mmol) at -78 ° C in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred at -78 ° C for 40 minutes. C 2 C1 6 (7 54 mg, 3.18 mmol) in THF (2 ml) was then added dropwise and the mixture was stirred at 78 ° C for 40 minutes. A saturated aqueous solution of ML 4 Cl (20 ml) was added and the mixture was concentrated. The residue was poured into 20 ml of water and extracted with EUAc (30 ml x3). The extracts were dried over NaO 4 and concentrated. The crude material was purified on a C18 column (0-100%, AU.SHCHO) to give the title product Ό346 (440 mg, 80% yield) as a yellow oil. LCMS: 293 [M + H-56] +. 1 K = 1.80 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.20 (s, 1H), 4.724.54 (m, 1H), 4.50-4.41 (m, 2H), 4.29 (brs , 1H), 3.07 (t, 1 = 12.0 Hz, 1H), 2.84-2.75 (m, 1H), 2.57-2.53 (m, 1H), 2.42- 2.31 (m, 1H), 1.48 (s, 9H).

Description Ό347. (38.58) -3- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -5-fluoropiperidine (Ό347)

n

HCl / dioxane (7 ml, 4M) was added to a solution of Ό346 (190 mg, 0.546 mmol) in MeOH (3 ml) and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated and the residue was poured into saturated aqueous NaHCO 3 (15 ml). The mixture was extracted with EBAA (15 ml x2) and the extracts were dried over No. 2 8O 4 and then concentrated to give the title compound Ό347 (135 mg, 99% yield) as a yellow solid. LCMS: 249 [M + H] +. 1 K = 0.48 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.19 (s, 1H), 4.73-4.54 (m, 1H), 4.48-4.41 (m, 1H), 3.36 -3.29 (m, 1H), 3.19-3.16 (m, 1H), 3.09 (dd, 1 = 12.4, 8.8 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.49-2.43 (m, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H).

Description Ό348. (38.58) -3- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -5-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidine

(Ό348)

about

To a solution of Ό347 (135 mg, 0.54 mmol) and oxetan-3-one (148 mg, 2.05 mmol) in 1,2-dichloroethane (10 ml) was added NaΒH (OΑc) 3 (536 mg, 2.57 mmol ) in portions at room temperature. After the addition, the reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The mixture was poured into a saturated aqueous solution No. 2 CO 3 (40 ml) and extracted with EUAc (45 ml x2). The extracts were dried over No. 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 4: 1) to afford the title compound Ό348 (110 mg, 66% yield) as a white solid. LCMS: 305 [M + H] +. 1 K = 1.38 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.18 (s, 1H), 4.91-4.80 (m, 0.5H), 4.73-4.54 (m, 4.5H ), 3.74-3.65 (m, 1H), 3.17-3.14 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2.56-2.50 (m , 1H), 2.40 (t, 1 = 10.5 Hz, 1H), 2.27-2.17 (m, 1H), 2.11-2.03 (m, 1H).

Description Ό349. 5-Chloro-1 - ((38.58) -5-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-amine

(349)

- 96 029774

To a solution of 0348 (110 mg, 0.361) in EUN / H 2 O (8 ml / 8 ml) was added iron powder (80 mg, 1.44 mmol) and MH 4 C1 (76 mg, 1.44 mmol) at room temperature . The reaction mixture was stirred at 50 ° C for 1.5 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified on a C18 column (AS.ShCHO = 5-100%) to give the title compound 0349 (60 mg, 60% yield) as a colorless oil. LCMS: 275 [M + H] +. 1 K = 0.54 min. (LCMS condition 3).

Description 0350. (2K, 4K) -Methyl 4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride (0350)

To a suspension of (2K, 4K) -4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylic acid (100 g, 0.763 mol) in MeOH (1 l) was added §ОС1 2 (115 g, 0.966 mol) at 10 ° С. Then the reaction mixture was heated at 65 ° C for 2 h. The mixture was concentrated under high vacuum. The residue was washed with diethyl ether, filtered to afford the title compound 0350 (138 g, 100% yield) as a yellow solid. LCMS: 146 [M + H] +. 1 K = 0.366 min. (LCMS condition 3).

Description 0351. (2K, 4K) -Methyl 1-benzyl-4-hydroxypyrrolidine-2-carboxylate (0351) but o

Och

To a suspension of 0350 (128 g, 0.707 mol), triethylamine (236 g, 2.34 mol) in OSM (1.1 l) was slowly added to VPVg (121 g, 0.708 mol). The reaction mixture was boiled under reflux for 4 hours. The reaction mixture was concentrated under high vacuum, then purified by column chromatography (PE: EA = 10: 1 to 5: 1) to give the title compound 0351 (140 g, 7 8% output) in the form of a yellow oil. 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.31-7.22 (m, 5H), 4.27-4.21 (m, 1H), 3.86 (d, 1 = 13.2 Hz, 1H), 3.70 (d, 1 = 13.2 Hz, 1H), 3.63 (s, 3H), 3.35 (dd, 1 = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 3.17 (d, 1 = 11.2 Hz, 1H), 3.01 (d, 1 = 11.2 Hz, 1H), 2.62 (dd, 1 = 9, 6 Hz, 4.0 Hz, 1H), 2.42-2.34 (m, 1H), 1.96-1.92 (m, 1H).

Description 0352. (2K, 4K) -Methyl 1-benzyl-4 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) pyrrolidine-2carboxylate (0352)

To a solution of 0351 (30.0 g, 128 mmol), imidazole (26.4 g, 383 mmol) in OSM (250 ml) was added TB8C1 (28.5 g, 191 mmol) dropwise at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 2 h. The reaction mixture was then quenched with a saturated solution of ΝΟ-ιΟ (250 ml), extracted with CEM (200 ml x3). The combined organic layers were washed with brine, dried over anhydrous No. 2 8O 4 , filtered, and concentrated under high vacuum. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 50: 1-8: 1) to yield the title compound 0352 (42.9 g, 96% yield) as a light yellow oil. LCMS: 350 [M + H] +. 1 K = 3.072 min. (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.32-7.21 (m, 5H), 4.38-4.30 (m, 1H), 3.96 (d, 1 = 13.5 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (d, 1 = 13.5 Hz, 1H), 3.35 (t, 1 = 7.5 Hz, 1H), 2.94 ( dd, 1 = 9, 9, 3.6 Hz, 1H), 2.69 (dd, 1 = 9.9, 6.6 Hz, 1H), 2.44-2.35 (m, 1H), 2 , 03-1.94 (m, 1H), 0.85 (s, 9H), 0.01 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).

Description 0353. ((2K, AK) -1-Benzyl-4 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) pyrrolidin-2-yl) methanol

(0353)

Bp

To a solution of 0352 (22.8 g, 65.2 mmol) in THF (340 ml) were added IVH 4 (2.20 g, 100 mmol) in small portions at 0 ° C.

The reaction mixture was stirred at 0 ° C for 0.5 h and then at room temperature for 2 days. Saturated Na NSΟz solution (200 ml) was added. The mixture was then concentrated, extracted using EUAc (200 ml x3). The organic layers were combined, washed with brine, concentrated under high vacuum. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the title compound 0353 (12.6 g, 60% yield) as a colorless oil. 'H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.34-7.22 (m, 5H), 4.27-4.25 (m, 1H), 4.02 (d, 1 = 14.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, 1 = 10.8, 2.8 Hz, 1H), 3.46 (dd, 1 = 10.8, 1.2 Hz, 1H), 3.40 (d , 1 = 14.0 Hz, 1H), 2.91-2.86 (m, 1H), 2.43 (dd, 1 = 10.0, 4.0 Hz, 1H), 2.25-2, 18 (m, 1H), 1.90-1.85 (m, 1H), 0.88 (s, 9H), 0.04 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).

Description 0354. (3§, 5K) -1-Benzyl-5 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) piperidin-3-ol (0354)

- 97 029ΊΊ4

To a solution of E353 (16.0 g, 49.8 mmol) in THF (415 ml), trifluoroacetic anhydride (20.9 g, 99.7 mmol) was added dropwise at room temperature. The mixture was stirred at 0 ° C for 3 hours. The reaction mixture was then cooled to -70 ° C and triethylamine (22.7 g, 224 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred at -70 ° C for 0.5 h and then boiled under reflux for 3 days. A solution of UNN (4M, 300 ml) was added and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h and then concentrated under high vacuum. The residue was extracted with EUAc (300 ml x3). The organic layers were combined, washed with brine, concentrated under high vacuum. The crude material was purified by column chromatography (PE: EA = 10: 1-3: 1) to afford the title compound Ω354 (16.0 g, 100% yield) as a yellow oil. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.38-7.25 (m, 5H), 3.96 (brs, 1H), 3.85 (brs, 1H), 3, 68 (d, 1 = 13.2 Hz, 1H), 3.47 (d, 1 = 13.2 Hz, 1H), 2.98 (d, 1 = 21.6 Hz, 1H), 2.70 - 2.32 (m, 4H), 1.82-1.73 (m, 2H), 0.91 (s, 9H), 0.06 (s, 3H), 0.00 (s, 3H).

Description of E355. (3K, 58) -t-Butyl 3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -5-hydroxypiperidine-1carboxylate (Ό355)

TVZo „

"he

about

Your

To a mixture of ^ 354 (16.0 g, 49.8 mmol) and Boc 2 O (14.0 g, 64.8 mmol) in EUN (114 ml) was added Ρά / C (10%, 2.00 g) in atmosphere Ν2. Then the reaction mixture was stirred under H2 at room temperature for 2 days. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by column chromatography (PE: EA = 5: 1) to afford the title compound ^ 355 (15.1 g, 92%) as a yellow oil. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 4.01-3.76 (m, 4H), 3.153.07 (m, 2H), 1.96-1.72 (m, 2H), 1.52 (s, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.12 (s, 3H), 0.11 (s, 3H).

Description of E356. (3K, 58) -t-Butyl 3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -5 - ((methylsulfonyl) oxy) piperidine-1-carboxylate (Ό356)

TV8O „l„ 0М5

Your

To a solution of E355 (5.00 g, 15.1 mmol), triethylamine (7.60 g, 75.4 mmol) in EFM (67 ml) was added MgCl (3.50 g, 30.0 mmol) at 0 ° s The reaction mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was diluted with ESM (200 ml), washed with a solution of 1M HCl (200 ml x2), brine, concentrated to give the title compound Ω356 (6.2 g, 100% yield) as a yellow oil. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 4.594.49 (m, 1H), 4.30-4.25 (m, 1H), 4.02 (brs, 1H), 3.69- 3.58 (m, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.76 (t, 1 = 10.5 Hz, 1H), 2.59-2.53 (m, 1H), 2.42 -2.39 (m, 1H), 1.71-1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.88 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).

Description of E357. (3K, 5K) -t-Butyl 3 - ((tert-butyldimethylsilyl) oxy) -5- (4-nitro-1H-pyrazole-1yl) piperidine-1-carboxylate (Ω357)

To a solution of ^ 356 (6.17 g, 15.0 mmol) and 4-nitro-1H-pyrazole (3.40 g, 30.0 mmol) in EMR (82 ml) was added Cg 2 CO 3 (20.2 g, 61.8 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 90 ° C. The mixture was poured into water (400 ml) and extracted with EUAc (4 00 ml x2). The combined organic layers were washed with brine and concentrated. The crude material was purified by column chromatography (PE: EA = 10: 1-8: 1) to afford the title compound ^ 357 (3.8 g, 59%) as a yellow oil. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.22 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.62-4.53 (m, 1H), 4.36-4.12 (m, 1H), 4.04 (brs, 1H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.44-3.22 (m, 1H), 3.13 (dd, 1 = 13.5 Hz, 1H), 2.34-2.25 (m, 1H), 2.14-2.07 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.08 (s, 3H).

Description of E358. (3K, 5K) -t-Butyl 3-hydroxy-5- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Ό358)

To a solution of ^ 357 (3.7 g, 8.7 mmol) in THF (68 ml) was added a solution of TBAR (1M in THF (10.4 ml, 10.4

- 98 029774

mmol). The reaction mixture was stirred overnight at room temperature. The reaction mixture was concentrated and the residue was diluted with E! OAc (4 00 ml). The organic layer was washed with water (200 ml), brine, concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 1) to afford the title compound Ό358 (2.7 g, 100% yield) as an off-white solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.24 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 4.67-4.60 (m, 1H), 4.23-4, 17 (m, 2H), 3.97-3.91 (m, 1H), 3.37 (dd, 1 = 13.2, 10.2 Hz, 1H), 3.19 (d, 1 = 14, 4 Hz, 1H), 2.35-2.21 (m, 2H), 1.46 (s, 9H).

Description Ό359. (38.5K) -t-Butyl 3-fluoro-5- (4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (0359)

ΝΟ;

OA8T (3.60 g, 22.4 mmol) was added dropwise to a solution of Ό358 (2.8 g, 9.0 mmol) in OSM (53 ml) in an atmosphere of 2 at -70 ° C. The reaction mixture was allowed to warm to room temperature and stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was poured into 200 ml of a saturated aqueous solution of NaHCO3 and extracted with OCM (200 mlx2). The organic layers were combined, washed with brine, and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 10: 1 to 8: 1) to give the title compound Ό359 (250 mg, 25% yield) as a white solid. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.22 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.02-4.86 (m, 1H), 4.61-4, 51 (m, 1H), 4.41-4.30 (m, 2H), 3.23-3.01 (m, 2H), 2.55-2.26 (m, 2H), 1.48 ( s, 9H).

Description Ό360. (3K, 58) -t-Butyl 3- (5-chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -5-fluoropiperidine-1carboxylate (Ό360)

ΝΟ,

Your

To a solution of Ό359 (600 mg, 1.91 mmol) in THF (6 ml) was added dropwise NNOM8 (3.82 ml, 3.82 mmol, 1M in THF) at -78 ° C in an atmosphere of 2 . After the addition, the reaction mixture was stirred at 78 ° C for 40 minutes. C 2 C1 6 (900 mg, 3.18 mmol) in 2 ml of THF was then added dropwise and the mixture was stirred at -78 ° C for 40 minutes. A saturated aqueous solution of NH 4 Cl (10 ml) was added at -78 ° C and the mixture was concentrated. The residue was poured into 20 ml of water and extracted with E! OAc (50 ml x3). The extracts were dried over Na 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 13: 1) to afford the title compound Ό360 (510 mg, 77% yield) as a yellow oil. LCMS: 294 [M + H-55] +. ! K = 2.09 min. (LCMS condition 3) 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.18 (s, 1H), 5.14-4.89 (m, 1H), 4.86-4.75 (m, 1H), 4.48-4.23 (m, 2H), 3.262.97 (m, 2H), 2.51-2.30 (m, 2H), 1.48 (s, 9H).

Description Ό361. (3K, 58) -3- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -5-fluoropiperidine hydrochloride

(0361)

HCl / dioxane (5 ml, 4M) was added to a solution of 0360 (510 mg, 0.546 mmol) in MeOH (5 ml) and the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The mixture was concentrated to give the title compound 0361 (363 mg ) as a white solid. LCMS: 249 [M + H] + . ! K = 0.48 min. (LCMS condition 3).

Description 0362. (3K, 58) -3- (5-Chloro-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) -5-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidine

(0362)

To a solution of 0361 (363 mg, 1.45 mmol) and oxetan-3-one (528 mg, 7.30 mmol) in 1,2-dichloroethane (30 ml) was added NaBH (OAc) 3 (1.84 g, 8 , 70 mmol) at room temperature. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was poured into 20 ml of a saturated aqueous solution.

solution No. СОCO 3 , and extracted with OSM (30 ml x2). The extracts were dried over NaO 3 and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 3: 1-2: 1) to afford the title compound 0362 (350 mg, 80% yield) as a white solid. LCMS: 305 [M + H] +. 1 K = 1.63 min. (LCMS condition 3) 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.17 (s, 1H), 5.10-4.92 (m, 2H), 4.71-4.57 (m, 4H), 3.75-3.67 (m, 1H), 3.16-3.07 (m, 1H), 3.02-2.97 (m, 1H), 2.51-2.16 ( m, 4H).

Description 0363. 5-Chloro-1 - ((3K, 58) -5-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazole-4-amine

(0363)

Iron iron powder (322 mg, 5.76 mmol) and ΝΗ 3 0 (305 mg, 5.76 mmol) were added to a solution of 0362 (350 mg, 0.361) in ΕΏΗ / ЩО (5 ml / 5 ml) at room temperature and the reaction the mixture was stirred at 45 ° C for 1 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified on a C18 column (ΑCN / Η 2 Ο = 5-30%) to give the title compound 0363 (230 mg, 73%) as a colorless oil. LCMS: 275 [M + H] +. 1 K = 0.70 min. (LCMS condition 3). 'Η NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.22 (s, 1H), 5.07-4.92 (m, 1H), 4.81-4.61 (m, 4H), 3, 71-3.63 (m, 1H), 3.07 (t, 1 = 12.0 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 2H), 2.43-2.10 (m, 4H).

Description 0364. (±) -t-Butyl 2- (4-amino-5-chloro-1H-pyrazol-1-yl) morpholine-4-carboxylate

(0364)

Vos

C1

To a solution of 0317 (1.0 g, 3.0 mmol) in (35 ml) was added iron powder (840 mg, 15.0 mmol) and ΝΗ 4 0 (321 mg, 60 mmol) in water (35 ml). The resulting mixture was stirred at 50 ° C for 3 hours. The reaction mixture was filtered and the filtrate was concentrated. Ethyl acetate (50 ml) was added to the residue and stirred at room temperature for 10 minutes, then separated. The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (30 ml x3). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified on C18 (25-40% CH 3 CH in H 2 O) to afford the title compound 0364 (650 mg, 72% yield) as a red oil. LCMS: 3 03 [M + H] +. 1 K = 2.15 min. (LCMS condition 3). ΊI NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.30 (s, 1H), 5.33 (dd, 1 = 9.6, 2.8 Hz, 1H), 4.14-4.09 (m , 1H), 3.97 (d, 1 = 11.2 Hz, 1H), 3.88 (d, 1 = 12.4 Hz, 1H), 3.75-3.69 (m, 2H), 3 , 11 (t, 1 = 13.2 Hz, 1H), 2.94 (brs, 2H), 1.47 (s, 9H).

Description 0365 and 0366.

Enantiomer 1: tert-butyl 2- (5-chloro-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -1H pyrazol-1-yl) morpholine-4- carboxylate (0365).

Enantiomer 2: tert-butyl 2- (5-chloro-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -1H pyrazol-1-yl) morpholine-4- carboxylate (0366)

O1 (1.06 g, 5.38 mmol), P6 2 (6Ba) 3 (394 mg, 0.43 mmol), X - were added to a solution of 0364 (650 mg, 2.15 mmol) in dioxane (90 ml). plok (409 mg, 0.86 mmol) and K 2 CO 3 (890 mg, 6.45 mmol). The reaction mixture was stirred overnight at 100 ° C under Ν2 atmosphere. The mixture was filtered and concentrated. The residue was dissolved in water (100 ml) and ethyl acetate (100 ml). The aqueous layer was extracted with ethyl acetate (50 ml x2). The combined organic layers were washed with brine (50 ml x2), dried over anhydrous Na 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified on C18 (35-50% CH 3 CHU / H 2 O) and then separated by chiral HPLC (Syr1x O 5 μm 4.6 x 250 mm, phase: Ηex: ΕίΟΗ = 60: 40, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm, T = 30 ° C) to obtain the title compounds 0365 (182 mg, yield 46%, 1 K = 6.84 min, 100% ee) and 0366 (185 mg, yield 46 %, 1 K = 12.48 min, 100% ei) in the form of white solids. LCMS: 4 64 [M + H] +. 1 K = 2.63 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.47 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.82 (dd, 1 = 3.6 and 2.0 Hz, 1H) , 6.43 (dd, 1 = 3.6 and 2.0 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 5.43 (dd, 1 = 9.2 and 2.4 Hz, 1H), 4.52 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.27-4.16 (m, 1H), 4.14 (d, 1 = 11.2 Hz, 1H), 3.96- 3.73 (m, 3H), 3.16 (1 = 12.0 Hz, 1H), 1.49 (s, 9H), 1.45 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 1. N- (1,3-Dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-amine (E1)

- 100 029774

A solution of ^ (1,3-dimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-amine (which can be obtained in accordance with 3) (100 mg, 0.234 mmol) and sodium hydroxide (0.586 ml, 1.172 mmol) in isopropanol (10 ml) were stirred overnight at 50 ° C. The reaction mixture was concentrated in vacuo. The residue was poured into water and extracted with E! OAc (20 ml x3). The combined organic layer was dried over No. 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E1 (12 mg, 0.042 mmol, 18.12% yield) as a yellow solid.

LCMS: 273.1 [M + H] +. ! K = 1.10 min. (LCMS condition 2). Ίί NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.669.05 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 6.69 (d, 1 = 1.5 Hz, 1H), 6.41 (d , 1 = 1.8 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.53 (q, 1 = 7.1 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.27 ( s, 3H), 1, 47 (t, 1 = 1.0 Hz, 3H).

Example 2 and 3.

1- (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2- ol (E2).

1- (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2- ol (E3)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidia (which can be obtained in accordance with 1) (200 mg, 1,012 mmol), a mixture of 1- (4-amino-3-methyl-1H -pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol and 1- (4-amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (206 mg, 1.214 mmol), RB 2 (bba) 3 (46.3 mg, 0.051 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis- (diphenylphosphine) (58.6 mg, 0.101 mmol) and potassium carbonate ( 420 mg, 3.04 mmol) in 2-butanol (2.0 ml) was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was quenched with water and extracted with E! OAc (20 ml x3). The combined organic layer was dried over No. 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (ESM: MeOH = 20: 1) to obtain a mixture that was further purified by chiral HPLC (MeOH co-solvent (0.1% OEA); AΥ-H column (4.6 x 250 mm, 5 μm ); column temperature 40; CO 2 flow rate 2.4; co-solvent flow rate 0.6; co-solvent% 20; back pressure 120; total flow 31; CEA initial wavelength 214; ROL final wavelength 359) to obtain these in the title of compounds E2 (30 mg, 0.086 mmol, 8.53% yield) and E3 (20 mg, 0.058 mmol, 5.76% yield) as gray solids. The structure of E3 was determined on the basis of the NΟE effect between the methyl group at position 5 of pyrazole (CH 3 , 2.23 ppm) and the methylene group at position N1 of pyrazole (CH 2 , 3.96 ppm). E2: LCMS: 331.1 [M + H] +,! K = 1.09 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.69 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.79 (m, 1H), 6.43 (m, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.53 (dd, 1 = 9.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (s , 1H), 1.47 (t, 1 = 9.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H). E3: LCMS: 331.1 [M + H] +,! K = 1.31 min. (LCMS condition 2). Ίί NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 9.04 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.71 (d, 1 = 4.0 Hz, 1H), 6.41 (d , 1 = 4.5 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.50 (dd, 1 = 9.0 Hz, 9.0 Hz, 2H), 3.96, (s, 2H) , 2.23 (s, 3H), 1.89 (s, 1H), 1.45 (t, 1 = 9.0 Hz, 3H), 1.20 (s, 6H).

Example 4. ^ (5-Chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo- [2,3-b] -pyrimidin-2-amine

(E4)

A solution of ^ (5-chloro-1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine-2amine (which can be obtained in accordance with Ό4) (50 mg, 0.112 mmol) and sodium hydroxide (1 ml, 2.0 mmol, 2M in water) in methanol (3 ml) was stirred at 50 ° C for 2 h. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried and evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E4 (19 mg, 0.065 mmol, 58.0% yield) as a white solid. LCMS: 293 [M + H] +. ! K = 1.278 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, METANOL-B 4 ): δ 7.82-8.01 (m, 1H), 6.86 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 4.51 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.44 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 5. 1 - (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -3,5-dimethyl-1H-pyrazole-1-101 029774

yl) -2-methylpropan-2-ol (E5)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-k] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (150 mg, 0.759 mmol), 1- (4-amino-3, 5-dimethyl- 1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (Ό6) (167 mg, 0.911 mmol), Pk 2 (kBa) 3 (35.4 mg, 0.039 mmol), (9,9-dimethyl- 9H-Xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (44.4 mg, 0.077 mmol) and potassium carbonate (319 mg, 2.307 mmol) in 2-butanol (2.0 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C within 45 min. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ΕΐOΑc (20 ml x3). The combined organic layer was dried over Nf8O + filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (OSM: MeOH = 20: 1) to afford the title compound E5 (121 mg, 0.351 mmol, 46.3% yield) as a white solid. LCMS: 344.9 [M + H] +. 1 | <= 1 „16 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, OM8O-k 5 ): δ 11.20 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.80 (m, 1H), 6.16 (m, 1H), 4 , 70 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.96 (s, 3H), 1.30 (t, 1 = 9.0 Hz, 3H), 1, 08 (s, 6H).

Example 6. 4-Ethoxy - ^ (1,3,5-trimethyl-1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-k] -pyrimidine-2-amine

(E6)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-k] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (150 mg, 0.759 mmol), 1,3,5-trimethyl-1H-pyrazole-4 -amine (which can be obtained in accordance with Ό8) (114 mg, 0.911 mmol), Pk 2 (kBa) 3 (35.4 mg, 0.039 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanthene-4,5- diyl) bis (diphenylphosphine) (44.4 mg, 0.077 mmol) and potassium carbonate (319 mg, 2.307 mmol) in 2-butanol (3.0 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ΕΐOΑc (20 ml x3). The combined organic layer was dried over No. 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel column chromatography (ESM: MeOH = 20: 1) to afford the title compound E6 (65 mg, 0.227 mmol, 29.9% yield) as a white solid. LCMS: 286.9 [M + H] +. 0 = 1.13 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) M8O-c1,): δ 11.19 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (d, 1 = 4.5 Hz, 1H), 6, 17 (d, 1 = 4.5 Hz, 1H), 4.41 (dd, 1 = 9.0 Hz, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1, 93 (s, 3H), 1.33 (t, 1 = 9.0 Hz, 3H).

Example 7. 1- (3-Chloro-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-k] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -2methylpropan 2-ol (E7)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-k] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (60 mg, 0.304 mmol), 1- (4-amino-3-chloro-1H- pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (which can be obtained in accordance with Ό11) (60 mg, 0.316 mmol), Pk 2 (kaa) 3 (13.90 mg, 0.015 mmol), (9, 9-dimethyl-9Hxanten-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (17.57 mg, 0.030 mmol) and potassium carbonate (126 mg, 0.911 mmol) in 2-butanol (3.0 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 min. The reaction mixture was quenched with water and extracted with ΕΐOΑc (20 ml x3). The combined organic layer was dried over No. 2 8O 4 , filtered and concentrated in vacuo. The crude material was purified by silica gel chromatography (ESM: MeOH = 20: 1) to afford the title compound E7 (2.6 mg, 6.80 μmol, 2.241% yield) as a white solid. LCMS: 351 [M + H] +. 0 = 1.635 min. (LCMS condition 2) ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-k): δ 8.33-8.55 (m, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.85 (d, 1 = 1.3 Hz, 1H), 6 , 57 (brs, 1H), 6.44 (d, 1 = 3.3 Hz, 1H), 4.53 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H ), 1.47 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H), 1.23 (s, 6H).

Example 8 and 9.

4-Ethoxy - ^ (1- (2-methoxyethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2,3-k] pyrimidin-2-amine

(E8).

4-Ethoxy - ^ (1- (2-methoxyethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2,3-k] pyrimidin-2-amine

(E9)

- 102 029774

A solution of a mixture of 4-ethoxy - ^ (1- (2-methoxyethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3 y] pyrimidin-2-amine (which can be obtained in accordance with Ό12) and 4-ethoxy - ^ (1- (2methoxyethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-th] -pyrimidine -2-amine (which can be obtained in accordance with Ό13) (300 mg, 0.191 mmol), sodium hydroxide (3 ml, 6.00 mmol, 2M in water) in methanol (15 ml) was stirred at 50 ° C for 2 h. The mixture was concentrated and a saturated solution of NaHCO3 was added until pH = 8. The mixture was extracted with E! OAc (50 ml x3). The organic layer was dried over No. 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (OSM: MeOH = 20: 1) to afford the title compounds E8 (100 mg, 0.316 mmol, 70.8% yield) and E9 (25 mg, 0.079 mmol, 17.71% yield) in the form of white solids. E8: LCMS: 316.9 [M + H] +. ! K = 1.26 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 9.69 (brs, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.50-6.64 (m, 1H), 6.37 (d, 1 = 2.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.52 (sq., 1 = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (t, 1 = 5.3 Hz, 2H ), 3.68 (t, 1 = 5.3 Hz, 2H), 3.23-3.39 (m, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.46 (t, 1 = 7, 2 Hz, 3H). E9: LCMS: 316.9 [M + H] +. ! K = 1.25 min. (LCMS condition 2). Ίί NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 10.05-10.33 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 6.41 (brs, 1H), 6.25-6, 34 (m, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.49 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.11 (t, 1 = 5.5 Hz, 2H), 3 , 66 (t, 1 = 5.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.44 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 10. ^ (1- (2- (3-Azabicyclo- [3.1.0] hexan-3-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7Npyrrolo - [2 , 3rd] -pyrimidine-2-amine (E10)

A solution of ^ (1- (2- (3-azabicyclo- [3.1.0] -hexan-3-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7tosyl-7H-pyrrolo [2,3rd] pyrimidin-2-amine (which can be obtained in accordance with Ό18) (150 mg, 0.288 mmol) and sodium hydroxide (0.431 ml, 0.863 mmol, 2M in water) in isopropanol (5 ml) were stirred at 60 ° C overnight. The mixture was concentrated and added 2n. HC1 solution until reaching a pH of 7. The product was extracted with E! OAc twice. The combined organic layer was dried and evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E10 (40 mg, 0.109 mmol, 37.9% yield) as a white solid. LCMS: 368 [M + H] +. ! K = 1.233 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) \ 18O-cP: δ 11.00-11.25 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.85 (d, 1 = 3.0 Hz, 1H), 6.20 (d, 1 = 3.3 Hz, 1H), 4.43 (sq., 1 = 6.9 Hz, 2H), 4.02 (t, 1 = 6, 8 Hz, 2H), 2.94 (d, 1 = 8.5 Hz, 2H), 2.64-2.78 (m, 2H), 2.28 (d, 1 = 8.0 Hz , 2H), 2.15 (s, 3H), 1.27-1.47 (m, 5H), 0.53 (q, 1 = 3.5 Hz, 1H), 0.28 (td, 1 = 7.7, 3.8 Hz, 1H).

Example 11 and 12.

4-Ethoxy - ^ (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidin-2-amine ( E11).

4-Ethoxy - ^ (3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidin-2-amine ( E12)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (90 mg, 0.455 mmol), a mixture of 5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran -4-yl) -1H-pyrazol-4-amine and 3-methyl-1 (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-amine (41.3 mg, 0.228 mmol) (which can obtain in accordance with the international application PCT AO2012062783), Py 2 (yLa) 3 (41.7 mg, 0.046 mmol), (9.9 dimethyl-9H-xanthene-4,5-diyl) bis- (diphenylphosphine) and potassium carbonate ( 189 mg, 1.366 mmol) in 2-butanol (3.0 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The reaction mixture was quenched with water, distributed between ethyl acetate (25 ml) and water (5 ml). The organic layer was washed with water and then with saturated NaHCO 3 solution. The resulting organic layer was then dried over No. 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compounds E11 (16 mg, 0.047 mmol, 10.26% yield) and E12 (40 mg, 0.117 mmol, 25.7% yield) as brown solids. E11: LCMS: 343 [M + H] +. ! K = 1.478 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) \ 18O-c1,): δ 10.94-11.33 (m, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.85 ( d, 1 = 3.3 Hz, 1H), 6.20 (d, 1 = 3.0 Hz, 1H), 4.44 (sq., 1 = 6.9 Hz, 2H), 4.20-4 , 39 (m, 1H), 3.96 (dd, 1 = 10.9, 3.6 Hz, 2H),

- 103 029ΊΊ4

3.48 (t, 1 = 11.4 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.03 (sq.d, 1 = 12.2, 4.5 Hz, 2H), 1.76 (dd, 1 = 12.4, 1.9 Hz, 2H), 1.35 (t, 3H). E12: LCMS: 343 [M + H] +. ! K = 1,121 min. (LCMS condition 2). '11 NMR (400 MHz, 1) \ OO-c1,): δ 11.23 (brs, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 6.74-7 , 02 (m, 1H), 6.22 (d, 1 = 1.3 Hz, 1H), 4.47 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.12-4.32 (m , 1H), 3.84-4.05 (m, 2H), 3.45 (td, 1 = 11.3, 2.3 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.81- 2.02 (m, 4H), 1, 37 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 13 and 14.

Enantiomer 1: 4-ethoxy-L- (5-methyl-1- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidine-2- amine (E13).

Enantiomer 2: 4-ethoxy-L- (5-methyl-1- (1-methylpyrrolidin-3 -yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidine-2- amine (E14)

A solution of (±) -4-ethoxy-L- (5-methyl-1 - (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7Npyrrolo [2,3-th] -pyrimidine-2-amine (which can be obtained in accordance with Ό19) (240 mg, 0.484 mmol) and sodium hydroxide (3 ml, 6.00 mmol) in methanol (15 ml) was stirred at 50 ° C for 2 h. The mixture was concentrated and a saturated solution of NaHCO 3 was added until a pH of 8 was reached. The mixture was extracted with EUAc (50 ml x 3). The organic layer was dried over Na 4 O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (^ CΜ: ΜHeH = 8: 1) to obtain a racemic product, which was further purified by chiral HPLC (MeOH co-solvent (0.1% PEA); AO-H column (4.6x250 mm, 5 μm) ; column temperature 39.8; CO 2 flow rate 1.95; cosolvent flow rate 1.05; co-solvent% 35; back pressure 120; total flow 3; CEA initial wavelength 214; CEA final wavelength 359) to obtain indicated in the title of compounds E13 (30 mg, 0.088 mmol, 18.15% yield) and E14 (30 mg, 0.088 mmol, 18.15% yield) as white solids. E13: LCMS: 342 [M + H] +. ! K = 1.244 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC:! K = 3.2 min. (Conditions: column AO-H (4.6x250 mm, 5 µm); co-solvent MeOH (0.1% OEA)) Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, ^ ΜδΟ-Y5): δ 8.01 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.63-6.96 (m, 1H), 6.20 (d, 1 = 1.3 Hz, 1H), 4.71-4.96 (m, 1H), 4.44 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 3.00 (t, 1 = 8, 3 Hz, 1H), 2.64-2.76 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.26-2.31 (m, 2H), 2.13-2 , 26 (m, 5H), 1.35 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H). E14: LCMS: 342 [M + H] +. ! K = 1.237 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC:! K = 4.9 min. (Conditions: column AO-H (4.6x250 mm, 5 µm); co-solvent MeOH (0.1% OEA)).

Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, ^ ΜδΟ-th 5 ): δ 11.18 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.85 (brs , 1H), 6.21 (d, 1 = 1.0 Hz, 1H), 4.83 (m, 1H), 4.44 (sq., 1 = 6.9 Hz, 2H), 3.00 ( t, 1 = 8.3 Hz, 1H), 2.65-2.74 (m, 1H), 2.53-2.61 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.12 -2.26 (m, 5H), 1.35 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 15. 1 - (5-Chloro-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) -2methylpropan-2 -ol (E15)

A solution of 1- (5-chloro-4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3th] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazole-1yl) -2- methylpropan-2-ol (which can be obtained in accordance with Ό20) (40 mg, 0.079 mmol) and sodium hydroxide (1 ml, 2,000 mmol, 2M in water) in methanol (3 ml) was stirred at 20 ° C for 2 h The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried with Na 4 O 4 and evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E15 (9 mg, 0.02 6 mmol, 32.4% yield) as a white solid. LCMS: 352 [M + H] +. ! K = 1.62 min. (LCMS condition 2). Ίί NMR (400 MHz, YANAN 4 ): δ 7.99 (s, 1H), 6.85 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 6.136.37 (m, 1H), 4.50 ( sq., 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.42 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 1.24 (s, 6H).

Example 16 and 17.

Enantiomer 1: 4-ethoxy-L- (5-methyl-1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3 y] -pyrimidin-2-amine (E16 ).

Enantiomer 2: 4-ethoxy-L- (5-methyl-1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3 y] -pyrimidin-2-amine (E17 )

- 104 029774

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (49 mg, 0.248 mmol), 5-methyl-1- (tetrahydrofuran-3-yl) -1H-pyrazol-4-amine (49.8 mg, 0.298 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT \ PP202062783), Rb 2 (bba) 3 (11.35 mg, 0.012 mmol), potassium carbonate ( 103 mg, 0.744 mmol) and (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (11.82 mg, 0.025 mmol) in 2-butanol (5 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 min. The reaction mixture was quenched with water, distributed between ethyl acetate (25 ml) and water (5 ml). The organic layer was washed with water and then a saturated NaHΟΟ 3 solution was added. Then the obtained organic phase was dried over No. 2 8О 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by chiral HPLC (MeOH co-solvent (0.1%); O1-H column (4.6 x 250 mm, 5 μm); column temperature 39.8; CO 2 flow rate 2.4; co-solvent flow rate 0 , 6; co-solvent% 20; back pressure 120; total flow 3; REL initial wavelength 214; P ^ Α final wavelength 359) to obtain the title compounds E16 (18 mg, 24.56% yield) and E17 (10 mg, 15.43% yield) as white solids. E16: LCMS: 32 9 [M + H] +. 1 K = 1.267 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC: 1 K = 2.85 min. (Conditions: Column О1-Н (4.6х250 mm, 5 microns); co-solvent MeOH (0.1%)) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, OM§O-b 5 ): δ 10.95-11.29 (m, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.84 ( d, 1 = 2.3 Hz, 1H), 6.20 (d, 1 = 2.8 Hz, 1H), 4.88–5.00 (m, 1H), 4.43 (d, 1 = 7 , 0 Hz, 2H), 3.90-4.13 (m, 2H), 3.68-3.90 (m, 2H), 2.23-2.32 (m, 2H), 2.18 ( s, 3H), 1.34 (t, 3H). E17: LCMS: 329 [M + H] +. 1 K = 1.255 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: 1 K = 4.28 min. (Conditions: Column О1-Н (4.6х250 mm, 5 microns); co-solvent MeOH (0.1%)) absolute stereochemistry is unknown. ! H NMR (400 MHz, PMNO-cP): δ 11.20 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.78-6.96 (m , 1H), 6.00-6.34 (m, 1H), 4.89-5.05 (m, 1H), 4.44 (sq., 1 = 6.9 Hz, 2H), 3.92 -4.10 (m, 2H), 3.66-3.89 (m, 2H), 2.29 (sq., 1 = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1 , 36 (t, 3H).

Example 18 and 19.

4-ethoxy - ^ (5-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine2-amine (E18);

4-ethoxyA- (3-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine2-amine (E19)

A solution of 4-ethoxy - ^ (5-methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7Npyrrolo [2,3-b] pyrimidine-2- amine (which can be obtained in accordance with Ό21) and 4-ethoxyA- (3methyl-1- (1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo- [2, 3-b] pyrimidine-2-amine (which can be obtained in accordance with Ό22) (260 mg, 0.510 mmol), sodium hydroxide (0.510 ml, 1.020 mmol, 2M in water) in THF (5 ml) was stirred at 60 ° C for 1 h. The reaction mixture was poured into c (20 ml) and extracted with water (3x30 ml). The organic layer was evaporated in vacuo and purified by preparative HPLC to give the title compounds E18 (16 mg, 0.045 mmol, 8.82% yield) and E19 (5 mg, 0.014 mmol, 2.76% yield) as white solids. E18: LCMS: 356.3 [M + H] +. 1 K = 1.10 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 9.12 (brs, 1H), 7.91 (s, 1H), 6.67 (m, 1H), 6.38 (d, 1 = 1, 8 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.51 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 3.88-4.14 (m, 1H), 2.97 (d , 1 = 11.3 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.96-2.18 (m, 6H), 1.45 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H). E19: LCMS: 356.2 [M + H] +. 1 K = 1.21 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 9.16 (brs, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.35 (d, 1 = 1, 8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.49. (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.05 (m, 2H), 2.10-2.44 (m, 10H), 1.90 (m , 2H), 1.43 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 20. 4-Ethoxy - ^ (5-methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-b] -pyrimidine-2 -amin (E20)

A solution of 4-ethoxy - ^ (5-methoxy-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7Npyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2 -amine (which can be obtained in accordance with Ό25) (40 mg, 0.078 mmol) and sodium hydroxide (1 ml, 2,000 mmol, 2M in water) in methanol (3 ml) was stirred at 20 ° C for 2 h. The mixture was extracted ethyl acetate. The organic layer was dried using the No. 2 8O 4 and evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E20 (4 mg, 10.83 μmol, 13.87% yield) as a white solid. LCMS: 359 [M + H] +. 1 K = 1.587 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.47-8.87 (m, 1H), 7.53

- 105 029774

(s, 1H), 6.75 (dd, 1 = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.39 (dd, 1 = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.98 ( m, 1H), 4.48 (q, 1 = 7.1 Hz, 2H), 4.29 (tt, 1 = 11.6, 4.0 Hz, 1H), 4.06-4.16 ( m, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.45-3.58 (m, 2H), 2.15-2.32 (m, 2H), 1.85 (dd, 1 = 12, 7, 2.1 Hz, 2H), 1.42 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 21. N- (5-Chloro-1 - (2-methoxyethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-amine (E21 )

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with Ό1) (120 mg, 0.607 mmol), 5-chloro-1- (2-methoxyethyl) -1H -pyrazol-4-amine (128 mg, 0.729 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT ^ O2012062783), P6 2 (6Ba) 3 (27.8 mg, 0.030 mmol), potassium carbonate (168 mg, 1.214 mmol) and (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (35.1 mg, 0.061 mmol) in 2-butanol (3 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 70 minutes The reaction mixture was poured into EUAc (50 ml) and extracted with water (50 ml). The organic layer was evaporated in vacuo and purified by preparative HPLC to give the title compound E21 (50 mg, 0.148 mmol, 24.45% yield) as a white solid. LCMS: 337 [M + H] +. C = 1.37 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.40 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 6.81 (dd, 1 = 3.4, 2.1 Hz, 1H) , 6.43 (dd, 1 = 3.4, 2.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.53 (sq., 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.30 (t, 1 = 5.6 Hz, 2H), 3.78 (t, 1 = 5.8 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.46 (t, 1 = 7.2 Hz 3H).

Example 22. N- (5-Chloro-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2.36] pyrimidin-2 -amin (E22)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (70 mg, 0.354 mmol), 5-chloro-4-nitro-1- (tetrahydro 2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazole (79 mg, 0.390 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT ^ O2012062783), P6 2 (6Ba) 3 (32.4 mg, 0.035 mmol), carbonate potassium (147 mg, 1.063 mmol) and (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (30.7 mg, 0.053 mmol) in 2-butanol (1 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 min. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (25 ml) and water (25 ml). The organic layer was washed with water, NaHCO 3 solution and brine, dried over Na 2 O 4 and evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E22 (15 mg, 0.041 mmol, 11.67% yield) as a white solid.

LCMS: 343 [M + H] +. C = 1,121 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) M8O-cE) δ: 11.29 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.90 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 6.23 (d, 1 = 3.3 Hz, 1H), 4.33-4.60 (m, 3H), 3.98 (dd, 1 = 11.2, 3 , 6 Hz, 2H), 3.51 (t, 1 = 11.2 Hz, 2H), 1.92-2.12 (m, 2H), 1.83 (dd, 1 = 12.5, 2, 0 Hz, 2H), 1.35 (t, 3H).

Example 23. 1- (4 - ((4-Ethoxy-3-methyl-1H-pyrazolo- [3.4-6] pyrimidin-6-yl) amino) -3-methyl-1H-pyrazol-1-yl A) -2-methylpropan-2-ol (E23)

A solution of 6-chloro-4-ethoxy-3-methyl-1H-pyrazolo [3.4-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with Ό28) (200 mg, 0.941 mmol), 1- (4-amino-3- methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methyl propan-2-ol (159 mg, 0.941 mmol) (which can be obtained in accordance with international application PCT ^ O2012062783), P6 2 (6Ba) 3 (60.3 mg, 0.066 mmol), dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl- [1,1'-biphenyl] -2yl) phosphine (62.8 mg, 0.132 mmol) and potassium carbonate (390 mg, 2.82 mmol) in 2-butanol (15 ml) was subjected to microwave irradiation at 100 ° C for 2 hours. Then the reaction mixture was filtered and then purified on a Lo-Collet system. e HPLC (0.1% NH 4 OH in water / acetonitrile) to give a mixture which was further purified by chiral HPLC (MeOH co-solvent (0.1% OEA); A8-H column (4,6h250 mm, 5 µm); column temperature 40.4; CO 2 flow rate 2.25; co-solvent flow rate 0.45; co-solvent% 15; back pressure 120; total flow 3; CEA initial wavelength 214; CEA final wavelength 359) to yield the title compound E23 (17 mg, 0.049 mmol, 31.5% yield) as a white solid. LCMS: 346 [M + H] +. 1 k = 1.04 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 7.89 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.51 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.11 ( brs, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.46 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 1.19 (s, 6H).

- 106 029ΊΊ4

Examples 24 and 25. 1- (4 - ((4- (Cyclopropylmethoxy) -1H-pyrazolo- [3.4D] pyrimidin-6-yl) amino) -5methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2- methylpropan-2-ol (E24).

1 - (4 - ((4- (cyclopropylmethoxy) -1H-pyrazolo- [3.4D] pyrimidin-6-yl) amino) -3-methyl-1H-pyrazole-1 -

A solution of 6-chloro-4- (cyclopropylmethoxy) -1H-pyrazolo [3.4D] pyrimidine (which can be obtained in accordance with Ό29) (200 mg, 0.890 mmol), a mixture of 1- (4-amino-3-methyl-1H -pyrazol-1-yl) -2-methylpropan2-ol, 1- (4-amino-5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-2-ol (151 mg, 0.890 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT \ UO2012062783) Ρά 2 ^ α) 3 (40.8 mg, 0.045 mmol), dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl) phosphine (42.4 mg, 0.089 mmol) and potassium carbonate (369 mg, 2.67 mmol) in 2-butanol (24 ml) were subjected to microwave irradiation at 100 ° C for 2 hours. Then, the reaction mixture was filtered and purified on a U1ade system on a reverse phase column (0 , 1% IH 4 OH in water / acetonitrile) to obtain a mixture that was further purified by chiral HPLC (MeOH co-solvent (0.1% OEA); O2-H column (4.6 x 250 mm, 5 μm); column temperature 39 ; CO 2 flow rate 2.1; co-solvent flow rate 0.9; co-solution itel% 30; back pressure 119; total flow 3; ΡΌΑ initial wavelength 214; ΡΌΑ final wavelength 359) to produce the title compounds E24 (25 mg, 35.6%) and E25 (38 mg, 50.4% ) in the form of white solids. E24: LCMS: 358 [M + H] +. 1 k = 1.07 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.89 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.51 (m, 1H), 4.26 (d, 1 = 7.0 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.32 (m, 1H), 1.21 (s, 7H), 0.58-0.72 (m , 2H), 0.37 (d, 1 = 4.8 Hz, 2H). E25: LCMS: 358 [M + H] +. 1 k = 1.0 6 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά) δ: 7.91 (s, 1H), 7.86 (brs, 1H), 4.29 (d, 1 = 7.3 Hz, 2H), 4.15 (m, 1H), 3.98 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.27-1.45 (m, 1H), 1.20 (s, 6H), 0.59- 0.75 (m, 2H), 0.39 (sq., 1 = 4.8 Hz, 2H).

Example 26 and 27.

4-Ethoxy - ^ (1- (2-fluoroethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo- [2,3D] pyrimidin-2-amine (E26).

4-Ethoxy - ^ (1- (2-fluoroethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo- [2,3D] pyrimidin-2-amine (E27)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3D] pyrimidine (which can be obtained in accordance with Ό1) (200 mg, 1.012 mmol), mixtures of 1- (2-fluoroethyl) -5-methyl-1H- pyrazol-4-amine (which can be obtained in accordance with Ό32) and 1- (2-fluoroethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-amine (which can be obtained in accordance with 33) (200 mg, 0.838 mmol) , № 2 #α) 3 (46.3 mg, 0.051 mmol), (9, 9-dimethyl-9H-xanthen-4,5diyl) bis (diphenylphosphine) and potassium carbonate (280 mg, 2.024 mmol) in 2-butanol (10 ml) were subjected to microwave irradiation at 100 ° C for 2 hours. Then water (100 ml) was added and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. ohm (3x50 mL). The combined organic layer was washed with saturated brine (20 mL), dried with № 2 8o 4, filtered and concentrated. The crude material was purified by chromatography on silica gel (PE: EA = 1: 3) and further purified on the HoHde system (2M NH 4 OH in methanol; 40 + M Vyuade column) to give the title compound E26 (35 mg, 0.115 mmol , 11.36% yield) and E27 (100 mg, 0.32 9 mmol, 32.5% yield) as white solids. E26: LCMS: 305 [M + H] +. 1 K = 1.263 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORMά): δ 9.70 (brs, 1H), 7.70 (s, 1H), 6.44-6.58 (m, 1H), 6.28-6.40 ( m, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.76 (t, 1 = 4.9 Hz, 1H), 4.64 (t, 1 = 4.9 Hz, 1H), 4.49 ( q., 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.26-4.34 (m, 1H), 4.14-4.25 (m, 1H), 2.18-2.28 (m, 3H ), 1.69 (s, 3H), 1.43 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H). E27: LCMS: 305 [M + H] +. 1 K = 1.274 min. (LCMS condition 2). Ίί NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.98 (brs, 1H), 7.94 (s, 1H), 6.64-6.73 (m, 1H), 6.40 (dd, 1 = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.78 (t, 1 = 4.8 Hz, 1H), 4.66 (t, 1 = 4.8 Hz, 1H), 4.52 (q, 1 = 7.1 Hz, 2H), 4.34 (t, 1 = 4.8 Hz, 1H), 4.28 (t, 1 = 4.8 Hz , 1H), 2.22-2.32 (m, 3H), 1.46 (t, 3H).

Example 28. ^ (5-Chloro-1- (oxetan-3-yl-methyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3D] pyrimidin-2-amine (E28 )

- 107 029774

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3S] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (120 mg, 0.607 mmol), 5-chloro-1- (oxetan-3-yl-methyl) - 1H-pyrazol-4-amine (which can be obtained in accordance with Ό34) (125 mg, 0.668 mmol), 2 (ά Ba) s (55.6 mg, 0.061 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanten4 , 5-diyl) bis (diphenylphosphine) (52.7 mg, 0.091 mmol) and potassium carbonate in 2-butanol (1 ml) were subjected to microwave irradiation at 130 ° C for 90 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (25 ml) and water (25 ml). The organic layer was washed with water, saturated NaHCO3 solution and brine, dried over AA 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E28 (50 mg, 0.143 mmol, 23.61% yield) as a yellow solid. LCMS: 349 [M + H] +. C = 1,170 minutes (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, PM8OSH 5 ): δ 11.29 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.90 (dd, 1 = 3.3 , 2.3 Hz, 1H), 6.23 (dd, 1 = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.66 (dd, 1 = 7.5, 6.3 Hz, 2H), 4 , 31-4.52 (m, 6H), 3.38-3.49 (m, 1H), 1.35 (t, 3H).

Example 29. 4-ethoxy-Y- (5-methyl-1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3Sh] pyrimidin-2-amine ( E29)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3Sh] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (120 mg, 0.607 mmol), 5-methyl-1- (oxetan-3-ylmethyl) -1H- pyrazol-4-amine (which can be obtained in accordance with Ό36) (112 mg, 0.668 mmol), 2 (ά Ba) 3 (55.6 mg, 0.061 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanten4,5 -diyl) bis (diphenylphosphine) (52.7 mg, 0.091 mmol) and potassium carbonate in 2-butanol (1 ml) were subjected to microwave irradiation at 130 ° C for 90 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (25 ml) and water (25 ml). The organic layer was washed with water, a saturated solution of NaHCO 3 and brine, dried over Aa 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E29 (66 mg, 0.20 mmol, 33.1% yield) as a yellow solid. LCMS: 329 [M + H] +. 1 ^ = 1,441 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, VMZO-f): δ 11.17 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.836.87 (m, 1H), 6 , 20 (dd, 1 = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.65 (dd, 1 = 7.8, 6.3 Hz, 2H), 4.38-4.47 (m, 4H ), 4.24-4.33 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 1H), 2.14-2.21 (m, 3H), 1.35 (t, 3H).

Example 30-33.

Enantiomer 1: 4-ethoxy-L- (5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-ά] pyrimidine-2 -amin (E30).

Enantiomer 2: 4-ethoxy-L- (5-methyl-1 - (tetrahydro-2H-pyran-3 -yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3Sh] pyrimidin-2-amine (E31).

Enantiomer 1: 4-ethoxy-L- (3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-ά] pyrimidine-2 -amin (E32).

Enantiomer 2: 4-ethoxy-L- (3-methyl-1 - (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-ά] pyrimidine-2 -amin (E33)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3Sh] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (126 mg, 0.638 mmol), mixtures of (±) -5-methyl-1- (tetrahydro-2H -pyran-3-yl) -1H-pyrazol-4-amine (which can be obtained in accordance with Ό39) and (±) -3-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-3-yl) -1H-pyrazole -4amine (which can be obtained in accordance with Ό40) (139 mg, 0.765 mmol), 2 (ά Ba) 3 (55.6 mg, 0.061 mmol), potassium carbonate (264 mg, 1.913 mmol) and (9.9- dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (30.4 mg, 0.064 mmol) in 2-butanol (4 ml) was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. After filtration, the filtrate was concentrated and the crude was purified by chiral HPLC (MeOH co-solvent (0.1% OEA); ΛΩ-H column (4.6 x 250 mm, 5 μm); column temperature 39.8; CO 2 flow rate 2,1 ; co-solvent flow rate of 0.9; co-solvent% 30; back pressure 120; total flow 3; GOA initial wavelength 214; HEA final wavelength 359) to obtain the title compounds E30 (21 mg, 0.061 mmol, 9.62% yield) and E31 (21 mg, 0.061 mmol, 9.62% yield) as white solids, E32 (13 mg, 0.038 mmol, 5.95% yield) and E33 (19 mg, 0.055 mmol, 8.70% output) in the form of yellow solids. E30: LCMS: 343 [M + H] +. ΐ κ = 1.329 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC: ίρ = 3.53 min. (Conditions: Column AO-H (4.6x250 mm, 5 µm); (co-solvent MeOH (0.1% OEA)) The absolute stereochemistry was not determined.

! H NMR (400 MHz, BMZO-f): δ 11.17 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.78-6.93 (m, 1H), 6.20

- 108 029774

(dd, 1 = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 4.37-4.51 (m, 2H), 4.09-4.26 (m, 1H), 3.87 (dd, 1 = 10.8, 2.3 Hz, 2H), 3.46-3.61 (m, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1, 92-2.16 (m, 2H), 1.63-1.82 (m, 2H), 1.30-1.44 (m, 3H). E31: LCMS: 343 [M + H] +. ! K = 1,330 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC: 0 = 4.15 min. (Conditions: Column ΛΌ-Η (4.6х250 mm, 5 µm); (co-solvent MeOH (0.1% LEA)) Absolute stereochemistry was not determined. 'Η NMR (400 MHz, BM8O-th 5 ): δ 11.17 ( brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.85 (brs, 1H), 6.21 (brs, 1H), 4.44 (q, 1 = 6.9 Hz, 2H), 4.05-4.29 (m, 1H), 3.87 (d, 1 = 10.3 Hz, 2H), 3.54 (t, 1 = 10.5 Hz, 1H), 3.41 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.94-2.14 (m, 2H), 1.65-1.83 (m, 2H), 1.35 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H). E32: LCMS: 343 [M + H] +.! K = 1.338 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC:! K = 5, 69 min. (Conditions: Column AB-Η (4.6х250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH (0.1% LEA)) Absolute stereochemistry was not determined. 'Η NMR (400 MHz, BM8O- 5 ): δ 11.20 (brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.75-6.95 (m, 1H), 6.22 (d, 1 = one, 5 Hz, 1H), 4.47 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.08-4.23 (m, 1H), 3.95 (dd, 1 = 10.7, 3, 1 Hz, 1H), 3.69-3.85 (m, 1H), 3.55 (t, 1 = 10.0 Hz, 1H), 3.40-3.44 (m, 1H), 1, 91-2.22 (m, 5H), 1.55-1.82 (m, 2H), 1.37 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H). E33: LCMS: 343 [M + H] +.! K = 1.339 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC: 0 = 7.64 min. (Conditions: Column AB-Η (4.6х250 mm, 5 µm); (co-solvent MeOH (0.1% LEA)) Absolute stereochemistry was not determined. 'Η NMR (400 MHz, BM8O- 5 ): δ 11.20 ( brs, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 6.77-6.95 (m, 1H), 6.22 (d, 1 = 1.5 Hz , 1H), 4.47 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.07-4.21 (m, 1H), 3.95 (dd, 1 = 10.7, 3.1 Hz , 1H), 3.71-3.85 (m, 1H), 3.55 (t, 1 = 10.0 Hz, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 1.94- 2.19 (m, 5H), 1.57-1.80 (m, 2H), 1.37 (t, 3H).

Example 34. 4-Ethoxy - ^ (5-methyl-1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -1H-pyrrolo [2,3th] pyrimidine2-amine (E34)

e /

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (120 mg, 0.607 mmol), 5-methyl-1- (oxetan-3-yl) -1H-pyrazol-4-amine (102 mg, 0.668 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT ^ O2012062783), Pt 2 (yba) 3 (55.6 mg, 0.061 mmol), (9.9- dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis- (diphenylphosphine) (52.7 mg, 0.091 mmol) and potassium carbonate (252 mg, 1.822 mmol) in 2-butanol (1 ml) were subjected to microwave irradiation at 130 ° C for 90 minutes. The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (25 ml) and water (25 ml). The organic layer was washed with water, a saturated solution of NaΗCO 3 and brine, dried over Nos. 8O +, filtered and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E34 (60 mg, 0.191 mmol, 31.4% yield) as a white solid. LCMS: 315 [M + H] +. ! K = 1.445 min. (LCMS condition 2). 'Η NMR (400 MHz, BM8O-th 5 ): δ 11.18 (brs, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.80-6.92 ( m, 1H), 6.21 (dd, 1 = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.37-5.62 (m, 1H), 4.92-4.99 (m, 2H) , 4.84-4.91 (m, 2H), 4.45 (q, 1 = 7.1 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.36 (t, 1 = 7, 0 Hz, 3H).

Example 3 5. ^ (5-Chloro-1 - (oxetan-3 -yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo- [2,3th] pyrimidine2-amine (E35)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (120 mg, 0.607 mmol), 5-chloro-1- (oxetan-3-yl) - 1H-pyrazol-4-amine (116 mg, 0.668 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT ^ O2012062783), Pj 2 (yba) 3 (55.6 mg, 0.061 mmol), (9,9-dimethyl -9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (52.7 mg, 0.091 mmol) and potassium carbonate (252 mg, 1.822 mmol) in 2-butanol (1 ml) were subjected to microwave irradiation at 130 ° C in for 90 minutes The reaction mixture was partitioned between ethyl acetate (25 ml) and water (25 ml). The organic layer was washed with water, a saturated solution of NaΗCO 3 and brine, dried over No. 2 8О 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E35 (40 mg, 0.119 mmol, 19.68% yield) as a white solid. LCMS: 335 [M + H] +. ! K = 1,121 min. (LCMS condition 2). 'ΐI NMR (400 MHz, BM8O-th 5 ): δ 11.30 (brs, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 6.75-7.06 ( m, 1H), 6.24 (dd, 1 = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.64 (sq., 1 = 6.9 Hz, 1H), 4.90-4.98 ( m, 4H), 4.45 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 1.36 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H).

Example 36 (±) -2- (5-Chloro-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3th] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazole-1yl) cyclopentanol (E36)

- 109 029774

A solution of (±) -trans-2- (5-chloro-4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] -pyrimidin-2-yl) amino) -1Npyrazole-1 -yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό46) (350 mg, 0.677 mmol) and sodium hydroxide (1.015 ml, 2.031 mmol, 2M in water) in isopropanol (5 ml) was stirred at 60 ° C overnight. The mixture was evaporated and added 2n. HCl solution until a pH of 7 is reached. The product was extracted with EUAc. The organic layer was dried with §§§Ο 4 and evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E36 (200 mg, 0.551 mmol, 81% yield) as a white solid. LCMS: 363 [M + H] +. = 1.548 min. (LCMS

condition 2). ! H NMR (400 MHz, METANOL-B 4 ): δ 7.99 (s, 1H), 6.86 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 4.58-4.68 (m, 1H), 4.44-4.56 (m, 3H), 2.00-2.28 (m, 3H), 1.84-1.97 ( m, 2H), 1.64-1.77 (m, 1H), 1.44 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 37 and 38.

Enantiomer1: trans-2- (5-chloro-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol ( E37).

Enantiomer 2: trans-2- (5-chloro-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -1H pyrazol-1-yl) cyclopentanol (E38 )

The title compounds E37 (50 mg, 0.132 mmol, 25.9% yield) and E38 (30 mg, 0.081 mmol, 15.89% yield) were obtained using chiral HPLC to separate the E36 compound (co-solvent MeOH; column U (4 , 6x250 mm, 5 µm); column temperature 40.1; CO 2 flow rate 2.55; co-solvent flow rate 0.45; co-solvent% 15; back pressure 119; total flow 3; CEA initial wavelength 214 ; CEA finite wavelength 359) in the form of white solids. E37: LCMS: 363 [M + H] +. 1 K = 1.563 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: 1 K = 5.21 minutes. (Conditions: Column U (4.6x250 mm, 5 µm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, METHANOL-b 4 ): δ 7.99 (s, 1H), 6, 85 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 4.59-4.67 (m, 1H), 4.45-4.55 (m, 3H), 2.02-2.29 (m, 3H), 1.83-1.98 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 1H), 1.44 (t , 3H). E38: LCMS: 3 63 [M + H] +. ® = 1,349 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC: = 6.28 minutes. (Condition: Column Yu

(4.6 x 250 mm, 5 µm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, METANOL-B 4 ): δ 7.99 (s, 1H), 6.85 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 6.32 (d, 1 = 3.5 Hz , 1H), 4.59-4.69 (m, 1H), 4.42-4.56 (m, 3H), 2.00-2.29 (m, 3H), 1.83-1.99 (m, 2H), 1.63-1.77 (m, 1H), 1.44 (t, 3H).

Example 39. (±) -2- (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1 yl) cyclopentanol ( E39)

A solution of (±) -trans-2- (4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] -pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1Npyrazole-1 -yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό47) (250 mg, 0.503 mmol) and sodium hydroxide (0.755 ml, 1.510 mmol, 2M in water) in isopropanol (5 ml) was stirred at 60 ° C overnight. The mixture was concentrated and added 2n. HCl solution until a pH of 7 is reached. The product was extracted with EUAc twice. The combined organic layer was dried and evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E39 (120 mg, 0.343 mmol, 68.2% yield) as a white solid. LCMS: 343 [M + H] +. 1 K = 1.258 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) \ 1ГО-с1,): δ 11.20 (brs, 1H), 7.98 (brs, 1H), 7.58 (s, 1H), 6, 85 (brs, 1H), 6.11-6.25 (m, 1H), 4.98 (d, 1 = 5.4 Hz, 1H), 4.45 (sq., 1 = 6.9 Hz, 2H), 4.27-4.35 (m, 1H), 4.154.25 (m, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90-2.13 (m, 3H), 1 , 70-1.83 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 1H), 1.36 (t, 3H).

Example 40 and 41.

Enantiomer 1: trans-2- (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -cyclopentanol (E40).

Enantiomer 2: trans-2- (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -cyclopentanol (E41)

- 110 029774

The title compounds E40 (23 mg, 0.066 mmol, 20.49% yield) and E41 (25 mg, 0.073 mmol, 22.73% yield) were obtained using chiral HPLC to separate compound E39 (co-solvent MeOH; column GS (4 , 6x250 mm, 5 µm); column temperature 39.9; CO 2 flow rate 2.4; co-solvent flow rate 0.6; cosolvent% 20; back pressure 120; total flow 3; ΡΌΛ initial wavelength 214; ΡΌΛ final wavelength 359) in the form of white solids. E40: LCMS: 343 [M + H] +. G K = 1,489 minutes (LCMS condition 2). Chiral HPLC: H K = 2.82 min. (Conditions: GS column (4.6 x 250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, 1) 18O-c1,): δ 11.18 (brs,' H ), 7.96 (s, 'H), 7.56 (s,' H), 6.76-6.89 (m, 'H), 6.19 (dd, 1 = 3.3, 1, 8 Hz, 'N), 4.96 (d, 1 = 5.0 Hz,' H), 4.44 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.24–4.34 (m , 'H), 4.19 (m, 1 = 5.8 Hz,' H), 2.18 (s, 3H), 1.88-2.12 (m, 3H), 1.70-1, 80 (m, 2H), 1.50-1.61 (m, 'H), 1.35 (t, 3H). E41: LCMS: 343 [M + H] +. G K = 1,486 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: ® = 4.06 min. (Conditions: GS column (4.6 x 250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH) The absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, ^ 8Ο-ά 5 ): δ 11.20 (brs,' H), 8.03 (brs, 'H), 7.56 (s,' H), 6.85 (d, 1 = 2.3 Hz, 'H), 6.18–6.23 (m,' H), 4.44 (sq., 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.25-4.35 (m, 'H), 4.19 (sq., 1 = 6.2 Hz,' H ), 2.18 (s, 3H), 1.88-2.13 (m, 3H), 1.70-1.81 (m, 2H), 1.50-1.62 (m, 'H) , 1.35 (t, 3H).

Example 42 and 43.

Enantiomer 1: cisM-ethoxy-Ν- (5-methyl-1 - ((28.48) -2-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol4-yl) -7H-pyrrolo [2, 3 ^] -pyrimidine-2-amine (E42).

Enantiomer 2: cis-4-ethoxy - ^ (5-methyl-1 - ((28.48) -2-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol4-yl) -7H-pyrrolo- [2,3 ^] -pyrimidine-2-amine (E43)

E42 E43

A solution of (±) -4-ethoxy- ^ (5-methyl-1 - (2-methyl-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl7H-pyrrolo [2, 3 ^] pyrimidine-2-amine (which can be obtained in accordance with Ό51) (300 mg, 0.588 mmol) and sodium hydroxide (0.588 ml, 1.175 mmol, 2M in water) in THF (2 ml) and methanol (0.500 ml) stirred at 50 ° C for 3 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into water (50 ml) and extracted with EUAc (40 ml x3). The combined organic layer was dried and evaporated in vacuo. The crude material was purified by preparative HPLC to give the product (150 mg, 0.391 mmol, 66.6% yield), which was further purified by chiral HPLC (Column A Н-H (4.6 x 250 mm, 5 µm); mobile phase: n-hexane (0 , 1% OEA): EUN (0.1% PEA) = 85: 15) to obtain the title compounds E42 (44 mg, 0.123 mmol, 29.3% yield) and E43 (50 mg, 0.140 mmol, 33, 3% yield) as white solids. E42: LCMS: 357 [M + H] +. G K = 1.21 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: H K = 6.61 min. (Conditions: Column АΥ-Н (4.6х250 mm, 5 µm); co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 9.99 (brs,' H), 7.66 (s, 'H), 6.42 (brs,' H), 6.30 ( d, 1 = 2.2 Hz, 'H), 6.10 (s,' H), 4.49 (q, 1 = 7.3 Hz, 2H), 4.43 (t, 1 = 4, 3 Hz, 'H), 4.21 (t, 1 = 6.1 Hz,' H), 4.07-4.16 (m, 'H), 3.81 (dt, 1 = 11.4, 4.2 Hz, 'N), 2.22 (s, 3H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.85-1.95 (m,' H), 1.641.75 (m , 3H), 1.43 (t, 1 = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (d, 3H). E43: LCMS: 357 [M + H] +. G K = 1.21 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: H K = 7.99 minutes. (Conditions: Column АΥ-Н (4.6х250 mm, 5 µm); co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 9.66 (brs,' H), 7.68 (s, 'H), 6.49 (brs,' H), 6.32 ( brs, 'H), 6.08 (s,' H), 4.41-4.54 (m, 3H), 4.18-4.28 (m, 'H), 4.13 (td , 1 = 11.0, 2.7 Hz, 'H), 3.82 (dt, 1 = 11.5, 4.2 Hz,' H), 2.22 (s, 3H), 1.97 - 2.07 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 'N), 1.71 (ddd, 1 = 14.0, 9.2, 4.9 Hz, 3H), 1.43 (t, 1 = 7.1 Hz, 3H), 1.17 (d, 3H).

Example 44. ^ (5-Cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo- [2,3 ^] pyrimidine-2- amine (E44)

The solution of ^ (5-cyclopropyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7-tosyl-7N-pyrrolo [2,3 ^] - pyrimidine-2 -amine (which can be obtained in accordance with Ό54) (40 mg, 0.077

- 111 029774

mmol) and sodium hydroxide (1 ml, 2,000 mmol, 2M in water) in methanol (3 ml) were stirred at 20 ° C for 2 hours. The mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was dried using Na8O 4 and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E44 (10 mg, 0.027 mmol, 35.5% yield) as a white solid. LCMS: 369 [M + H] +. + = 1.67 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, PM8O-6 5 ): δ 11.22 (brs, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.85 (brs, 1H ), 6.21 (brs, 1H), 4.61 (brs, 1H), 4.43 (sq., 1 = 6.9 Hz, 2H), 3.92-4.06 (m , 2H), 3.50 (t, 1 = 11.8 Hz, 2H), 1.99-2.18 (m, 2H), 1.61-1.88 (m, 3H), 1.35 ( t, 1 = 6.9 Hz, 3H), 0.85 (m, 2H), 0.68 (m, 2H).

Example 45. 4-Ethoxy-L- (5-methyl-1- (2-morpholinoethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-amine (E45)

A solution of 4-ethoxy-Y- (5-methyl-1- (2-morpholinoethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-amine (which can be obtained in accordance with O57) (70 mg, 0.133 mmol) and sodium hydroxide (0.200 ml, 0.400 mmol) in isopropanol (2 ml) was stirred overnight at 60 ° C. The mixture was concentrated and added 2n. HCl solution until a pH of 7 is reached. The mixture was then extracted with ΕΐΟΛc twice. The combined organic layer was dried and evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E45 (25 mg, 0.065 mmol, 49.0% yield) as a white solid. LCMS: 372 [M + H] +. + = 1.223 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, EM8O-6 5 ): δ 11.17 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.66-6.94 (m , 1H), 6.19 (dd, 1 = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.42 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.09 (t, 1 = 6 , 7 Hz, 2H), 3.55 (t, 1 = 4.5 Hz, 4H), 2.56-2.73 (m, 2H), 2.41 (brs, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.34 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 46 4-Ethoxy-2 - ((5-methyl-1- (tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -amino) -7H-pyrrolo- [2,3- 6] pyrimidine-5-carbonitrile (E46)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo- [2,3-6] pyrimidine-5-carbonitrile (which can be obtained in accordance with Ό27) (120 mg, 0.539 mmol), 5-methyl-1- (tetrahydro -2H-pyran-4-yl) -1H-pyrazol-4-amine (117 mg, 0.647 mmol), potassium carbonate (223 mg, 1.617 mmol), P6 2 (6Ba) g (24.68 mg, 0.027 mmol) and dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl) phosphine (25.7 mg, 0.054 mmol) in 2-butanol (5 ml) was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 1 hour. After filtration, the filtrate was concentrated and the crude material was purified with Μ ^ ΑΡ (alkaline mobile phase) to give the product specified in olovke E46 compound (13 mg, 0.035 mmol, 6.56% yield) as a white solid. LCMS: 368 [M + H] +. + = 2,637 min. (LCMS condition 1). ! H NMR (400 MHz, OM8O-6,): δ 12.15 (brs, 1H), 8.33 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (s, 1H ), 4.41 (q, 1 = 6.7 Hz, 2H), 4.27 (tt, 1 = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 3.89 (dd, 1 = 11.0 , 3.9 Hz, 2H), 3.41 (t, 1 = 11.2 Hz, 2H), 2.13 (s, 3H), 1.88-1.99 (m, 2H), 1.62 -1.75 (m, 2H), 1.30 (t, 1 = 6.7 Hz, 3H).

Examples 47 and 48. 4-Ethoxy-2 - ((1- (2-methoxyethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine- 5-carbonitrile (E47).

4-ethoxy-2 - ((1- (2-methoxyethyl) -3-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -amino) -7H-pyrrolo [2.3-6] pyrimidine 5-carbonitrile (E48)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo-[2,3-6] pyrimidine-5-carbonitrile (which can be obtained in accordance with Ό27) (170 mg, 0.764 mmol), a mixture of 1- (2-methoxyethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-amine and 1 (2-methoxyethyl) -3-methyl-1H-pyrazole-4-amine (142 mg, 0.916 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT \ PPO2012062623 as a mixture), potassium carbonate (317 mg, 2.291 mmol), P6 2 (6Ba) 3 (35.0 mg, 0.038 mmol) and dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl- [1.1'- biphenyl] -2yl) phosphine (36.4 mg, 0.076 mmol) in 2-butanol (5 ml) was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 1 h. After filtration, the filtrate was concentrated and the crude material was purified by reverse phase column chromatography to obtain a mixture of the title compounds E47 and E48 (150 mg, 0.439 mmol, 57.5% yield), which was further purified by chiral HPLC (co-02 029774

MeOH solvent (0.1% OEA); O2-H column (4.6 x 250 mm, 5 μm); column temperature 40.3; CO 2 flow rate of 2.25; co-solvent flow rate 075; co-solvent% 25; back pressure 120; common stream 3; REA initial wavelength of 214; CEA has a final wavelength of 359) to produce E47 (10 mg, 0.029 mmol, 13.33% yield) as a yellow solid and E48 (45 mg, 0.132 mmol, 60.0% yield) as a brown solid. E47: LCMS: 342 [M + H] +. 1 K = 1.554 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, METANOL 4 ): δ 7.66 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.53 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.23 (t, 1 = 5.3 Hz, 2H), 3.71 (t, 1 = 5.3 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.43 (t, 1 = 7.0 Hz 3H). E48: LCMS: 342 [M + H] +. 1 K = 1.434 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) \ 18O-c1,): δ 12.27 (brs, 1H), 8.46 (brs, 1H), 7.87 (d, 1 = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (1H), 4.51 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (t, 1 = 5.3 Hz, 2H), 3.65 (t , 1 = 5.3 Hz, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 1.38 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 49. (8) -4-Ethoxy-2 - ((5-methyl-1- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -7Npyrrolo- [2,3rd ] pyrimidine-5-carbonitrile (E49)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo- [2,3-th] pyrimidine-5-carbonitrile (which can be obtained in accordance with Ό27) (100 mg, 0.449 mmol), (8) -5-methyl- 1- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazole-4amine (97 mg, 0.539 mmol), potassium carbonate (186 mg, 1.348 mmol), Py 2 (yba) 3 (20.57 mg, 0.022 mmol) and dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl) phosphine (21.41 mg, 0.045 mmol) in 2-butanol (8 ml) was subjected to microwave irradiation with 120 ° C for 1 hour. After filtration, the filtrate was concentrated and the crude material was purified using MO AP (alkaline mobile phase) to obtain indicated in the title compound E49 (35 mg, 0.096 mmol, 21.27% yield) as a white solid. LCMS: 367 [M + H] +. 1 K = 2.066 min. (LCMS condition 1). 1 H NMR (400 MHz, OM8O-th 5 ): δ 12.16 (brs, 1 H), 8.34 (brs, 1 N), 7.78 (s, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.69-4.84 (m, 1 H), 4.41 (q, 1 = 7.0 Hz, 2 H), 2.94 (t, 1 = 8.3 Hz, 1H), 2.59-2.70 (m, 1H), 2.47-2.57 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12-2-2, 21 (m, 2 H), 2.11 (s, 3 H), 1.30 (t, 3 H).

Example 50. 4-Ethoxy-2 - ((1- (2-fluoroethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) amino) -7H-pyrrolo [2,3th] pyrimidin-5- carbonitrile (E50)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo- [2,3-th] pyrimidine-5-carbonitrile (which can be obtained in accordance with Ό27) (220 mg, 0.988 mmol), 1- (2-fluoroethyl) - 5-methyl-1H-pyrazol-4-amine (170 mg, 1.186 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT ^ O2012062783), potassium carbonate (410 mg, 2.96 mmol), Ry2 (yba) 3 ( 45.2 mg, 0.049 mmol) and dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl [1,1'-biphenyl] -2-yl) phosphine (47.1 mg, 0.099 mmol) in 2-butanol (8 ml) were subjected to microwave irradiation at 100 ° C for 40 min. After filtration, the filtrate was concentrated and the crude material was purified using MEAR (alkaline mobile phase) to give the title compound E50 (17 mg, 0.052 mmol, 5.22% yield) as a white solid. LCMS: 330 [M + H] +. 1 K = 11.858 min. (LCMS condition 1) ! H NMR (400 MHz, 1) \ 18O-c1,): δ 12.18 (brs, 1H), 8.37 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 ( s, 1H), 4.73 (t, 1 = 4.8 Hz, 1H), 4.61 (t, 1 = 4.6 Hz, 1H), 4.41 (sq., 1 = 6.7 Hz , 2H), 4.30 (t, 1 = 4.8 Hz, 1H), 4.23 (t, 1 = 4.6 Hz, 1H), 2.10 (s, 3H), 1.30 (t 3H).

Example 51. (K) -4-Ethoxy-2 - ((5-methyl-1- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) amino) -7Npyrrolo [2,3th ] pyrimidine-5-carbonitrile (E51)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo- [2,3-th] pyrimidine-5-carbonitrile (which can be obtained in accordance with Ό27) (100 mg, 0.449 mmol), (K) -5-methyl- 1- (1-methylpyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazole-4amine (97 mg, 0.539 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT ^ O2012062783), potassium carbonate (186 mg, 1.358 mmol), Ry 2 (yba) 3 (20.57 mg, 0.022 mmol) and dicyclohexyl (2 ', 4', 6'-triisopropyl- [1,1'-biphenyl] -2-yl) phosphine (21.41 mg, 0.045 mmol) in 2-butanol (8 ml) was subjected to microwave heating to 120 ° C for 1 h. After filtration, the filtrate was concentrated and the crude substance was cleaned This was done using MEAR (alkaline mobile phase) to give the title compound E51 (26 mg, 0.071 mmol, 15.80% yield) as a white solid. LCMS: 367 [M + H] +. 1 K = 2.184 min. (LCMS condition 1). ! H NMR (400 MHz, PM8O-th 5 ): δ 12.16 (brs, 1H), 8.34 (brs, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.49 (s, 1H ), 4.70-4.88 (m, 1H), 4.24-4.51 (m, 2H), 2.94 (t, 1 = 8.3 Hz, 1H),

- 113 029774

2.64 (td, 1 = 7.9, 5.4 Hz, 1H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.12-2.20 ( m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.30 (t, 3H).

Example 52. 3- (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-a] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl)

cyclobutanol (E52)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-a] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (90 mg, 0.455 mmol), 3- (4-amino-5-methyl-1H- pyrazol-1-yl) cyclobutanol (which can be obtained in accordance with Ό62) (91 mg, 0.546 mmol), (9,9-dimethyl-9H-xanthen-4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (21.71 mg , 0.046 mmol), potassium carbonate (189 mg, 1.366 mmol) and Pa2 (aba) 3 (20.85 mg, 0.023 mmol) in 2-butanol (2 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to give the title compound E52 (35 mg, 0.106 mmol, 23.17% yield) as a white solid. LCMS: 329 [M + H] +. 1 K = 1.180 min. (LCMS condition 2) ! H NMR (400 MHz, 1) M8O-c1,): δ 11.17 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.73-6.95 (m, 1H), 6.20 (dd, 1 = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 5.15 (d, 1 = 5.0 Hz, 1H), 4.77-4.97 ( m, 1H), 4.44 (q, 1 = 6.9 Hz, 3H), 2.572.72 (m, 2H), 2.31 (ddd, 1 = 12.4, 8.3, 3.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.29-1.41 (m, 3H).

Example 53. 4-Ethoxy - ^ (5-methyl-1- (1- (oxetan-3 -yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo - [2,3-a] -pyrimidine-2-amine (E53)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-a] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (15 mg, 0.076 mmol), 5-methyl-1- (1- (oxetane-3 -yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-amine (21.52 mg, 0911 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT ^ O2012062783), (9,9-dimethyl-9H-xanthene -4,5-diyl) bis (diphenylphosphine) (3.62 mg, μmol), potassium carbonate (31.5 mg, 0.228 mmol) and Pa 2 (aba) 3 (3.48 mg, 3.80 μmol) per 2-butanol (2 ml) was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to obtain the title compound E53 (4 mg, 10.06 μmol, 13.26% yield) as a white solid. LCMS: 398 [M + H] +. 1 K = 1.245 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) M8O-c1,): δ 11.18 (brs, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.81-6.87 (m, 1H), 6.16-6.22 (m, 1H), 4.52-4.59 (m, 2H), 4.37-4.49 (m, 4H), 4.00-4 , 15 (m, 1H), 3.40-3.46 (m, 1H), 2.81 (d, 1 = 10.8 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.91 - 2.06 (m, 4H), 1.80 (d, 1 = 11.0 Hz, 2H), 1.35 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 54. cis-4- (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-a] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazole-1yl) cyclohexanol (E54)

A solution of (±) -4- (4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-a] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1N pyrazol-1-yl) cyclohexanol (which can be obtained in accordance with Ό65) (100 mg, 0.196 mmol) and sodium hydroxide (0.196 ml, 0.392 mmol, 2M in water) in THF (5 ml) and methanol (1.250 ml) was stirred at 50 ° C for 2 hours. After cooling, the reaction mixture was poured into water (50 ml) and extracted with EUAc (40 ml x 3). The combined organic layer was dried over Md8O 4 and concentrated in vacuo. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E54 (4 mg, 0.011 mmol, 8.00% yield) as a white solid. LCMS: 357 [M + H] +. 1 K = 1.48 minutes. (LCMS condition 2) ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-a): 8.66 (brs, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.70 (brs, 1H), 6.38 (brs, 1H ), 6.05 (s, 1H), 4.49 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (brs, 1H), 3.90-4.06 (m, 1H ), 2.29-2.51 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.91-2.07 (m, 2H), 1.65-1.81 (m, 4H), 1.43 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 55 and 56.

Enantiomer 1: cis-3- (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-a] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol1-yl) cyclopentanol (E55).

Enantiomer 2: cis-3- (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-a] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol1-yl) cyclopentanol (E56)

- 114 029774

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (230 mg, 1.164 mmol), (±) -cis-3- (4-amino- 5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό70) (260 mg, 1,435 mmol), haircock (101 mg, 0.175 mmol), Rb 2 (bba) 3 (53.3 mg , 0.058 mmol) and potassium carbonate (322 mg, 2.328 mmol) in 2-butanol (10 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 1 h. Then water (10 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (2 x 50 ml). The combined organic layer was washed with brine (20 ml), dried with Na 2 O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 1: 2) to give a racemic product, which was further purified by chiral HPLC, to give the title compounds E55 (65 mg, 0.190 mmol, 16.31% yield) and E56 (65 mg, 0.190 mmol, 16.31% yield) as white solids. (Chiral HPLC, conditions: co-solvent MeOH (0.1% OEA); column AO-H (4.6 x 250 mm, 5 μm); column temperature 39.9; flow rate of CO 2 2.1; flow rate of co-solvent 0 , 9; co-solvent% 30; back pressure 118; total flow 3; POA initial wavelength 214; POA final wavelength 359) E55: LCMS: 343 [M + H] +. ! K = 1.48 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC:! K = 4.59 minutes. (Conditions: Column AO-H (4.6 x 250 mm, 5 μm); co-solvent MeOH (0.1% OEA)) Absolute stereochemistry was not determined. ! H NMR (400 MHz, OM8O-B5): δ 11.19 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.76-6.92 (m, 1H), 6.21 (brs, 1H), 5.05 (d, 1 = 6.0 Hz, 1H), 4.57-4.69 (m, 1H), 4.44 (sq., 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.02-4.22 (m, 1H), 2.222.36 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.96-2.06 (m , 2H), 1.91 (dt, 1 = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.64-1.86 (m, 2H), 1.36 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H). E56: LCMS: 343 [M + H] +. ! K = 1.48 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC: K = 5.60 minutes. (Conditions: Column AO-H (4.6 x 250 mm, 5 μm); co-solvent MeOH (0.1% OEA)) Absolute stereochemistry was not determined. ! H NMR (400 MHz, OM8O-B5): δ 11.19 (brs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.67-6.97 (m, 1H), 6.21 (brs, 1H), 5.04 (d, 1 = 6.0 Hz, 1H), 4.57-4.69 (m, 1H), 4.44 (sq., 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.06-4.22 (m, 1H), 2.21-2.34 (m, 1H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1 , 91 (dt, 1 = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 1.64-1.86 (m, 2H), 1.36 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 57 and 58.

Enantiomer 1: trans-3- (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (E57 ).

Enantiomer 2: trans-3 - (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (E58 )

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine (which can be obtained in accordance with O1) (60 mg, 0.304 mmol), (±) -3- (5-methyl-4- nitro-1H-pyrazol-1-yl) cyclopentanol (which can be obtained in accordance with 069) (50 mg, 0.276 mmol), haproc (26.4 mg, 0.046 mmol), Rb 2 (bba) 3 (13, 90 mg, 0.015 mmol) and potassium carbonate (84 mg, 0.607 mmol) in 2-butanol (3 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 1 h. Then water (10 ml) was added and the mixture was extracted with ethyl acetate (3x30 ml ). The combined organic layer was washed with brine (20 ml), dried with Na 2 O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified by silica gel chromatography (PE: EA = 1: 4) to give a racemic product, which was further purified by chiral HPLC, to give the title compounds E57 (6 mg, 0.017 mmol, 5.66% yield) as a white solid. substances and E58 (4 mg, 0.011 mmol, 3.66% yield) as a yellow solid. (HPLC conditions: co-solvent MeOH (0.1% OEA); column AO-H (4.6 x 150 mm, 5 μm); column temperature 40.1; flow rate CO2 2.55; flow rate co-solvent 0, 45; co-solvent% 15; back pressure 120; total flow 3; POA initial wavelength 214; POA final wavelength 359). E57: LCMS: 343 [M + H] +. ! K = 1,426 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC:! K = 9.78 min. (Conditions: Column AO-H (4.6 x 250 mm, 5 μm); co-solvent MeOH (0.1% OEA)) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, OM8O-B5): δ 11.17 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.71-7.01 (m , 1H), 6.20 (dd, 1 = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 4.74-4.85 (m, 1H), 4.64 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 4.43 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.34 (d, 1 = 3.0 Hz, 1H), 2.08-2.23 (m, 5H), 1 , 77-2.07 (m, 3H), 1.56 (d, 1 = 9.3 Hz, 1H), 1.35 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H). E58: LCMS: 343 [M + H] +. ! K = 1,425 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: K = 10.97 minutes. (Conditions: Column AO-H (4.6 x 250 mm, 5 μm); co-solvent MeOH (0.1% OEA)) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, OM8O-B5): δ 11.17 (brs, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.80-6.87 (m , 1H), 6.20 (dd, 1 = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.80 (m, 1H), 4.65 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 4 , 43 (sq., 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.34 (d, 1 = 3.0 Hz, 1H), 2.08-2.22 (m, 5H), 1.77-2 , 07 (m, 3H), 1.50-1.64 (m, 1H), 1.35 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 59-61.

Enantiomer 1: 4-ethoxy-L- (1- (4-fluoro-1-methylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo - [2,3-b] pyrimidine- 2 -amine (E59).

- 115 029774

Enantiomer 2: 4-ethoxy-L- (1- (4-fluoro-1-methylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo - [2,3-ά] pyrimidine- 2-amine (E60) ..

Enantiomer 3: 4-ethoxy-L- (1- (4-fluoro-1-methylpyrrolidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo - [2,3-ά] pyrimidine- 2-amine (E61).

E59 E60 E61

A solution of (±) -4-ethoxy-L- (1- (4-fluoro-1-methylpyrrolidin-3 -yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7Npyrrolo [2,3L ] pyrimidine-2-amine (which can be obtained in accordance with Ό74) (100 mg, 0.195 mmol) and sodium hydroxide (0.2 92 ml, 0.584 mmol, 2M in water) in isopropanol (2 ml) was stirred overnight at 60 ° s The solvent is evaporated and added 2n. HCl solution until a pH of 7 is reached. The mixture was then extracted with EA twice. The combined organic layer was dried with MgSO 4 and evaporated. The crude material was purified by HPLC on a preparative column to give a racemic compound, which was further purified by chiral HPLC, to give the title compounds E59 (3 mg, 7.85 μmol), E60 (3 mg, 8.35 μmol) and E61 ( 1.5 mg, 4.17 μmol) as gray solids. (HPLC conditions: EUN co-solvent (0.1% OEA); O2H column (4.6 x 150 mm, 5 µm); column temperature 40; CO 2 flow rate 2.4; co-solvent flow rate 0.6; co-solvent% 20; back pressure 120; total flow 3; ΡΩΛ initial wavelength 214; Ρ ^ A final wavelength 359) Е59: LCMS: 360 [M + H] +. 1 K = 1,300 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC: 1 K = 3.20 min. (Conditions: O2-H column (4.6x150 mm, 5 μm); EUN co-solvent (0.1% OEA)) Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, METANOL-ά.Ο: δ 7.71 (s, 1H), 6.82 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 6.30 (d, 1 = 3.5 Hz , 1H), 5.23-5.45 (m, 1H), 4.49 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.16 -3.29 (m, 1H), 2.67-2.95 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (t, 1 = 7 , 2 Hz, 3H). E60: LCMS: 3 60 [M + H] +. 1 K = 1.320 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC: 1 K = 5.09 min. (Conditions: O2-H column ( 4.6 x 150 mm, 5 µm); co-solvent EUN (0.1% OEA)) Absolute stereochemistry was not determined. H NMR (400 MHz, METHANOL-ά ^: δ 7.71 (s, 1H), 6.82 ( d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 6.30 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 5.23-5.45 (m, 1H), 4.49 (sq., 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.40-3.49 (m, 1H), 3.18-3.28 (m, 1H), 2.67-2.96 (m, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.42 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H). E61: LCMS: 360 [M + H] +. 1 K = 1.301 min. ( LCMS condition 2) Chiral HPLC: 1 K = 4.03 minutes (Conditions: O2-H column (4.6 x 150 mm, 5 μm); EUN co-solvent (0.1% OEA)) Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, METANOL 4 ): δ 8.07 (s, 1H), 6.85 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H),

6.32 (d, 1 = 3.3 Hz, 1H), 5.12-5.43 (m, 1H), 4.52 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 3.35- 3.42 (m, 1H), 3.05-3.18 (m, 1H), 2.723.01 (m, 3H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1 , 45 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H).

Example 62. 3- (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3L] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) 2,2-dimethylpropanenitrile ( E62)

A solution of 3- (4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3L] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazole-1yl) -2,2- dimethylpropanenitrile (which can be obtained in accordance with Ό78) (80 mg, 0.162 mmol) and X ^ dibutyl-N-propylbutan-Aminium (185 mg, 0.810 mmol) in THF (10 ml) were heated under reflux for 1 h. The mixture was then concentrated and purified by preparative HPLC to give the title compound E62 (27 mg, 0.076 mmol, 46.6% yield) as a white solid. LCMS: 340 [M + H] +. 1 K = 1.334 min. (LCMS condition 2). 'H NMR (400 MHz, OM§OL 5 ): δ 11.19 (brs, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.85 (d, 1 = 2.5 Hz, 1H), 6.20 (d, 1 = 3.0 Hz, 1H), 4.42 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.20 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.30-1.40 (m, 9H).

Example 63. (K) -4-Ethoxy-L- (1 - (2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7H-

A solution of (K) -4-ethoxy-L- (1- (2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7Npyrrolo [2, 3L] pyrimidine-2-amine (which can be obtained in accordance with Ό81) (150 mg, 0.284 mmol) and sodium hydroxide (5.00 ml, 10.00 mmol, 2n solution in water) in isopropanol (5 ml) were stirred in overnight at 60 ° C. The solvent is evaporated and added 2n. HCl solution until a pH of 7 is reached. The mixture was then extracted with EIAAc twice. The combined organic layer was dried

- 116 029774

with MgSO 4 and evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E63 (40 mg, 0.107 mmol, 37.7% yield) as a white solid. LCMS: 374 [M + H] +. 1 K = 1.303 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, 1) \ 18O-c1,): δ 11.19 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.81-6 , 88 (m, 1H), 6.20 (dd, 1 = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 5.07-5.29 (m, 1H), 4.43 (sq., 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (t, 1 = 6.8 Hz, 2H), 2.72-2.93 (m, 4H), 2.53-2.68 (m, 1H), 2.34 (q, 1 = 7.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.72-1.95 (m, 1H ), 1.35 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 64. (8) -4-Ethoxy-L- (1 - (2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7H-

A solution of (8) -4-ethoxy-L- (1- (2- (3-fluoropyrrolidin-1-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7-tosyl-7H-pyrrolo [2, 3-6] pyrimidine-2-amine (which can be obtained in accordance with Ό82) (150 mg, 0.284 mmol) and sodium hydroxide (5.00 ml, 10.00 mmol, 2n. Solution in water) in isopropanol (5 ml ) stirred overnight at 60 ° C. The solvent is evaporated and added 2n. HCl solution until a pH of 7 is reached. The mixture was then extracted with ΕίΟΑc twice. The combined organic layer was dried with Mg8O 4 and evaporated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E63 (30 mg, 0.080 mmol, 28.3% yield) as a white solid.

LCMS: 374 [M + H] +. 1 K = 1.299 min (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, OM8O-6 5 ): δ 11.19 (brs, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.77-6.94 ( m, 1H), 6.20 (dd, 1 = 3.1, 1.6 Hz, 1H), 5.04-5.33 (m, 1H), 4.43 (sq., 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.10 (t, 1 = 6.8 Hz, 2H), 2.73-2.92 (m, 4H), 2.53-2.69 (m, 1H), 2.27 -2.39 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.00-2.17 (m, 1H), 1.74-1.96 (m, 1H), 1, 35 (t , 1 = 6.8 Hz, 3H).

Example 65. 2- (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) 2-methylpropan 1-ol (E65)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (60 mg, 0.304 mmol), 2- (4-amino-5-methyl-1H- pyrazol-1-yl) -2-methylpropan-1-ol (which can be obtained in accordance with Ό87) (46.2 mg, 0.273 mmol), haRr (26.4 mg, 0.046 mmol), K 2 CO 3 (84 mg, 0.607 mmol) and P6 2 (6Ba) 3 (27.8 mg, 0.030 mmol) in 2-butanol (2 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 1 hour. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was then purified by preparative HPLC to give the title compound E65 (30 mg, 0.091 mmol, 29.9% yield) as a white solid. LCMS: 331 [M + H] +. 1 K = 1.16 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 9.45 (brs, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.48-6.64 (m, 1H), 6.35 (dd , 1 = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.42-4.59 (m, 3H), 3.89 (brs, 2H), 2, 35 (s, 3H), 1.41-1.49 (m, 9H).

Example 66. 4-Ethoxy-L- (5-methyl-1- (1- (oxetan-3-yl) pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3- 6] pyrimidine-2-amine (E66)

A solution of 2-chloro-4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine (which can be obtained in accordance with 1) (180 mg, 0.911 mmol), 5-methyl-1- (1- (oxetane-3 -yl) -pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-amine (182 mg, 0.820 mmol) (which can be obtained in accordance with the international application PCT ^ O2012062783), hairr (79 mg, 0.137 mmol), P6 2 (6Ba) 3 (83 mg, 0.091 mmol) and K 2 CO 3 (252 mg, 1.802 mmol) in 2-butanol (8 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 1 hour. The mixture was filtered and the solution was concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E66 (45 mg, 0.113 mmol, 12.37% yield) as a white solid. LCMS: 384 [M + H] +. 1 K = 1.08 min. (LCMS condition 2). 'ΐ I NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 9.75 (brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.47 (brs, 1H), 6.23-6, 34 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.58-4.80 (m, 5H), 4.50 (sq., 1 = 7.0 Hz, 2H), 3.73 ( ςυΐη, 1 = 6.2 Hz, 1H), 3.00 (t, 1 = 8.4 Hz, 1H), 2.78-2.92 (m, 1H), 2.64 (dq, 1 = 16.2, 8.1 Hz, 2H), 2.26-2.41 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 67 and 68.

Enantiomer 1: 4-ethoxy-L- (5-methyl-1- (1- (oxetan-3-yl) -pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo- [2,3- 6] pyrimidine-2-amine (E67).

- 117 029774

Enantiomer 2: 4-ethoxy - ^ (5-methyl-1 - (1- (oxetan-3-yl) pyrrolidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-

The title compounds E67 (30 mg, 0.078 mmol, 25.8% yield) and E68 (30 mg, 0.078 mmol, 25.8% yield) were obtained as a white solid by separating compound E66 using chiral HPLC (co-solvent MeOH (0.1% OEA); AO-H column (4.6 x 250 mm, 5 μm); column temperature 39.6; CO 2 flow rate 2.55; co-solvent flow rate 0.45; cosolvent% 15; reverse pressure 120; total flow 3; CEA initial wavelength 214; CEA (final wavelength 359). E67: LCMS: 384 [M + H] +. ! K = 1.08 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC:! K = 4.08 minutes. (Conditions: Column AE-N (4.6 x 250 mm, 5 µm); (co-solvent MeOH). Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 9.73 (brs, 1H), 7.68 (s, 1H), 6.48 (brs, 1H), 6.31 (brs, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.57-4.78 (m, 5H), 4.50 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (cit, 1 = 6.3 Hz, 1H), 2.99 (t, 1 = 8.5 Hz, 1H ), 2.87 (td, 1 = 8.1, 4.9 Hz, 1H), 2.54-2.73 (m, 2H), 2.25-2.42 (m, 2H), 2, 22 (s, 3H), 1.44 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H). E68: LCMS: 384 [M + H] +.! K = 1.08 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC:! K = 5.96 minutes. (Conditions: Column AO-H (4.6 x 250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 9.65 (brs, 1H), 7.69 (s, 1H), 6.49 (brs, 1H), 6.31 (broad. , 1H), 6.07 (s, 1H), 4.57-4.82 (m, 5H), 4.50 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 3.72 (cit, 1 = 6.2 Hz, 1H), 3.00 (t, 1 = 8.4 Hz, 1H), 2.87 (td, 1 = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.53-2 , 72 (m, 2H), 2.28-2.40 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 69. trans-2- (5-Cyclopropyl-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -1H pyrazol-1-yl) -1-methylcyclopentanol (E69)

A solution of (±) -Trans-2- (5-cyclopropyl-4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] -pyrimidin-2-yl)

amino) -1H-pyrazol-1-yl) -1-methylcyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό92) (300 mg, 0.559 mmol) and Nadibutyl-Apropl-butane-1-aminium (639 mg, 2.80 mmol) in THF (10 ml) was heated to reflux for 1 hour. The mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to give the title compound E69 (150 mg, 0.377 mmol, 67.4% yield) as a white solid. LCMS: 383 [M + H] +. ! K = 1.08 min. (LCMS condition 2) 1 H NMR (400 MHz, EM8O-b 5 ): δ 11.17 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.34-7.48 (m, 1H) , 6.74-6.89 (m, 1H), 6.18 (dd, 1 = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.61-4.75 (m, 2H), 4.37 (q, 1 = 6.9 Hz, 2H), 2.09-2.31 (m, 2H), 1.59-1.90 (m, 5H), 1.30 (t, 1 = 7, 0 Hz, 3H), 0.75-0.88 (m, 6H), 0, 41-0.58 (m, 1H).

Example 70 trans-2- (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol1-yl) -1-methylcyclopentanol (E70)

A mixture of (±) -trans-2- (4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1Npyrazole-1- or) -1-methylcyclopentanol (which can be obtained in accordance with Ό95) (400 mg, 0.783 mmol) and Nadibutyl-Apropyl-butane-1-aminium (895 mg, 3.92 mmol) in THF (10 ml) was heated to boiling point with reflux for 1 h. The mixture was concentrated and purified by preparative HPLC to give the title compound E70 (150 mg, 0.421 mmol, 53.7% yield) as a white solid. LCMS: 357 [M + H] +. ! K = 1,150 min. (LCMS condition 2). 1 H NMR (400 MHz, OM8O-b 5 ): δ 10.77-11.42 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.84 (broad. s, 1H), 6.19 (brs, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.27-4.46 (m, 3H), 2.14-2.31 (m, 5H) , 1.79 (brs, 3H), 1.63 (brs, 1H), 1.32 (t, 1 = 7.03 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).

Example 71 and 72.

Enantiomer 1: 3- (5-cyclopropyl-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -1H pyrazol-1-yl) bicyclo- [3.1.0 ] -hexan-2-ol (E71).

Enantiomer 2: 3- (5-cyclopropyl-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) amino) -1H pyrazol-1-yl) bicyclo- [3.1.0 ] -hexan-2-ol (E72)

- 118 029774

A solution of (±) -trans-3 - (5-cyclopropyl-4 - ((4-ethoxy-7-tosyl-7H-pyrrolo [2,3-k] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazole-1 -yl) bicycle- [3.1.0] -hexan-2-ol (which can be obtained in accordance with Ό102) (30 mg, 0.056 mmol) and ΤΒΑΕ (1M in THF) (0.561 ml, 0.561 mmol) in THF (10 ml) was stirred at 60 ° C for 4 h. The solvent was evaporated and the residue was dissolved in EA, washed with water twice. The organic layer was dried and concentrated. The crude material was purified by reverse phase chromatography on C18 (alkaline phase) to give a mixture that was further purified by chiral HPLC (co-solvent MeOH (0.1%); GS column (4.6 x 250 mm, 5 μm); column temperature 39 , 9; CO2 flow rate 2.1; co-solvent flow rate 0.9; co-solvent% 30; back pressure 120; total flow 3; ΓΩΑ initial wavelength 214; ΓΩΑ final wavelength 359) to obtain the title compounds E71 (4 mg, 10.51 μmol, 21.05% yield) and E72 (5 mg, 0.013 mmol, 26.3% yield) as white solids. E71: LCMS: 381 [M + H] +. 0 = 1.544 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: 0 = 3.22 min. (Conditions: GS column (4.6x250 mm, 5 µm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM -k): δ 9.45 (brs, 1H), 7 , 79 (s, 1H), 6.62 (brs, 1H), 6.37 (brs, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.88-5.05 (m, 1H ), 4.51 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.26-4.43 (m, 1H), 2.36-2.55 (m, 1H), 2.17 (dd , 1 = 12.4, 7.7 Hz, 1H), 1.56-1.66 (m, 2H), 1.45 (t, 1 = 7.2 Hz, 4H), 0.72-0, 94 (m, 4H), 0.52-0.64 (m, 2H). E72: LCMS: 381 [M + H] +. Ϊ́ κ = 1.543 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: 0 = 3 91 min (Conditions:. HS column (4,6h250 mm, 5 micron); (co-solvent MeOH) The absolute stereochemistry was not determined H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-k): δ 9,14-9,36 (.! m, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.66 (d, 1 = 3.3 Hz, 1H), 6.37 (d, 1 = 3.3 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.86-5.09 (m, 1H), 4.52 (q, 1 = 7.0 Hz, 2H), 4.23-4.42 (m, 1H), 2 , 36-2.53 (m, 1H), 2.18 (dd, 1 = 12.7, 7.7 Hz, 1H), 1.57-1.65 (m, 2H), 1.45 (t , 1 = 7.0 Hz, 4H), 0.72-0.96 (m, 4H), 0.48-0.66 (m, 2H).

Examples 73 and 74, E75 and E76.

Enantiomer 1: trans-4-ethoxy - ^ (1- (3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo [2,3-k] pyrimidine- 2-amine (E73).

Enantiomer 2: trans-4-ethoxy-O (1- (3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo [2,3-k] pyrimidine- 2-amine (E74).

Enantiomer 1: trans-4-ethoxy - ^ (1- (3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-k] pyrimidine-2- amine (E75).

Enantiomer 2: trans-4-ethoxy-O (1 - (3-fluoro-1-methylpiperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-k] pyrimidine-2- Amine (E76)

o - enantiomer 1

WITH

and ν and \ ρ

about

GS-D.1

Έ "

enantiomer 2

Ar

ΐ

about

EA

enantiomer 1

enantiomer 2

'N

E76

A solution of 3-fluoro-1-methyl-4- (5-methyl-4-nitro-1H-pyrazol-1-yl) piperidine (which can be obtained in accordance with Ό109). (750 mg, 1.421 mmol) and ΤΒΑΡ (1858 mg, 7.11 mmol, 1M in THF) in THF (10.0 ml) was stirred at 80 ° C for 2 hours. The mixture was quenched with an aqueous solution of Ο 4 Ο and extracted at ESM aid (20 ml x3). The combined organic layers were dried over n ° 2 8O 4 , filtered, and concentrated in vacuo. The residue was purified by silica gel column chromatography (ESM: MeOH = 20: 1) to give a mixture (220 mg, 0.554 mmol, 39.0% yield), which was further purified by chiral HPLC (MeOH co-solvent (0.1%); O1-H column (4.6x250 mm, 5 μm); column 40 temperature; CO2 flow rate 2.25; co-solvent flow rate 0.45; cosolvent% 15; back pressure 120; total flow 3; ΓΩΑ initial wavelength 214; ΓΩΑ final wavelength 359), to obtain the title compounds E73 (19.0 mg, 0.051 mmol, 8.64% yield), E74 (13.6 mg, 0.036 mmol, 6.18% yield), E75 (2.0 mg, 5.36 μmol, 0.909% yield ) and E76 (1.0 mg, 2.68 μmol, 0.455% yield) as white solids. E73: LCMS: 374.2 [M + H] +. 1 k = 1.21 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: O = 3.27 min. (Conditions: Column О1-Н (4.6х250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM -k): δ 9.10 (broad s, 1H) , 7.77 (s, 1H), 6.54-6.74 (m, 1H), 6.35 (dd, 1 = 3.4, 1.9 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H ), 4.82-5.07 (m, 1H), 4.42-4.54 (m, 1 = 7.2, 7.2, 7.2 Hz, 2H), 3.85-4.07 (m, 1H), 3.18-3.37 (m, 1H), 2.79-3.01 (m, 1H), 2.41-2.52 (m, 1H), 2.37 (s , 3H), 2.23 (s, 3H), 2.052.19 (m, 2H), 1.91 (dd, 1 = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 1.42 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H). E74: LCMS: 374.2 [M + H] +. O = 1.21 minutes (LCMS condition 2). Chiral HPLC: 0 = 3.85 minutes. (Condition: Column O1- H (4.6 x 250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH) The absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM -k): δ

- 119 029774

7.77 (s, 1H), 6.63 (d, 1 = 3.0 Hz, 1H), 6.36 (d, 1 = 1.8 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 4.83-5.08 (m, 1H), 4.48 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.87-4.05 (m, 1H), 3.21-3.35 (m, 1H), 2.92 (d, 1 = 9.8 Hz, 1H), 2.40-2.52 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04-2.20 (m, 2H), 1.92 (dd, 1 = 7.8, 5.3 Hz, 1H), 1.42 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H ). E75: LCMS: 360 [M + H] +. (<= 1.90 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: (<= 6.12 min. (Condition: Column O1-H (4.6 x 250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLORO-FORM-6): δ 8.65 (brs, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.79 (d, 1 = 3.3 Hz, 1H), 6.68 (brs, 1H), 6.41 (d, 1 = 3.0 Hz, 1H), 4.73-5.00 (m, 1H), 4.45-4.58 (m, 2H), 4.01-4.16 (m, 1H), 3.19-3.36 (m, 1H), 2.81-3.00 (m, 1H ), 2.38 (s, 3H), 2.11-2.32 (t, 4H), 1.42-1.50 (m, 3H). E76: LCMS: 360 [M + H] +. Ί κ = 1.90 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: (<= 7.8 min. (Condition: Column O1-H (4.6 x 250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.52 (brs, 1H), 7.96 (s, 1 H), 7.61 (s, 1H), 6.79 (dd, 1 = 3.3, 2.0 Hz, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.41 (dd, 1 = 3 , 3, 2.0 Hz, 1H), 4.73-5.06 (m, 1H), 4.39-4.58 (m, 2H), 4.01-4.17 (m, 1H), 3.24-3.36 (m, 1H), 2.92 (d, 1 = 9.8 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.11-2.32 (m, 4H) , 1.46 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 77 and 78.

Enantiomer 1: trans-2- (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -1 -methylcyclopentanol (E77).

Enantiomer 1: trans-2- (4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1Npyrazol-1-yl) -1-methylcyclopentanol (E78)

The title compounds E77 (63 mg, 0.177 mmol, 43.4% yield) and E78 (66 mg, 0.185 mmol, 45.5% yield) were obtained by separating compound E70 using chiral HPLC (co-solvent MeOH (0.1% OEA); 1C column (4.6 x 250 mm, 5 μm); column temperature 40.2; CO 2 flow rate 2.4; co-solvent flow rate 0.6; co-solvent% 20; back pressure 120; total flow 3; GOA initial wavelength 214; GEA final wavelength 359) in the form of white solids. E77: LCMS: 357 [M + H] +. (<= 1.149 min. (LCMS condition 2) Chiral HPLC: (<= 2.31 min. (Condition: Column 1C (4.6 x 250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. ΊI NMR (400 MHz , 1) \ 1§O-cP: δ 11.16 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.78-6.90 (m, 1H), 6.19 (dd, 1 = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.19-4.48 (m, 3H), 2.12-2 , 36 (m, 5H), 1.73-1.85 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 1H),

1.32 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H). E78: LCMS: 357 [M + H] +. (<= 1.153 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: (<= 2.53 minutes. (Condition: Column 1C (4.6 x 250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, EM§O-6 5 ): δ 11.16 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.78-6.90 (m, 1H), 6.19 (dd, 1 = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.19-4.48 (m, 3H), 2, 12-2.36 (m, 5H), 1.73-1.85 (m, 3H), 1.57-1.69 (m, 1H), 1.32 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 0.73 (s, 3H).

Example 79 and 80.

Enantiomer 1: trans-2- (5-cyclopropyl-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) 1 H-pyrazol-1-yl) -1 -methylcyclopentanol (E79).

Enantiomer 2: trans-2- (5-cyclopropyl-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) 1H-pyrazol-1 -yl) -1 - methylcyclopentanol (E80)

The title compounds E79 (70 mg, 0.183 mmol, 48.3% yield) and E80 (62 mg, 0.162 mmol, 42.8% yield) were obtained by separating compound E69 using chiral HPLC (co-solvent MeOH (0.1% OEA); 1C column (4.6 x 250 mm, 5 μm); column temperature 40.1; CO 2 flow rate 2.4; co-solvent flow rate 0.6; co-solvent% 20; back pressure 120; total flow 3; initial length waves 214; final wavelength 359) in the form of white solids. E79: LCMS: 383 [M + H] +. (<= 1.217 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: (<= 2.19 min. (Condition: Column 1C (4.6 x 250 mm, 5 μm); (MeOH co-solvent). Absolute stereochemistry was not determined. ! H NMR (400 MHz, 1) \ 1§O-cP: δ 11.17 (brs, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.69-7.03 (m, 1H), 6.18 (dd, 1 = 3.2, 1.8 Hz, 1H), 4.63-4.72 (m, 2H), 4.37 (sq., 1 = 7, 0 Hz, 2H), 2.06-2.34 (m, 2H), 1.58-1.92 (m, 5H), 1.30 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 0, 75-0.90 (m, 5H), 0.46-0.57 (m, 1H). E80: LCMS: 383 [M + H] +. (<= 1.221 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC : (<= 2.42 min. (Conditions: Column 1C (4.6 x 250 mm, 5 μm); (MeOH co-solvent). Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, EM§O-6 5 ): δ 11 , 17 (brs, 1H),

- 120 029774

7.62 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 6.75-6.92 (m, 1H), 6.18 (dd, 1 = 3.2, 1.8 Hz, 1H) , 4.55-4.77 (m, 2H), 4.37 (q, 1 = 6.9 Hz, 2H), 2.07-2.33 (m, 2H), 1.57-1, 91 (m, 5H), 1.30 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 0.73-0.89 (m, 6H), 0.42-0.59 (m, 1H).

Example 81. (K) -4-Ethoxy-L- (5-methyl-1- (2- (3-methylmorpholino) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine-2-amine (E81)

Solution Ό1 (50 mg, 0.253 mmol), Ό116 (68.1 mg, 0.304 mmol), X-p1 р5 (12.6 mg, 0.025 mmol), K 2 CO 3 (105 mg, 0.759 mmol) and P6 2 (6Ba ) 3 (11.58 mg, 0.013 mmol) in 2-butanol (2 ml) was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was then purified by preparative HPLC to give the title compound E81 (5.0 mg, 0.013 mmol, 5.13% yield) as a white solid. LCMS: 386 [M + H] +. 1c = 1.18 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.79 (brs, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.66-6.72 (m, 1H), 6.37 (dd , 1 = 2.0, 3.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.49 (sq., 1 = 7.11 Hz, 2H), 4.10 (t, 1 = 7 , 0 Hz, 2H), 3.78 (d, 1 = 11.29 Hz, 1H), 3.56-3.70 (m, 2H), 3.20 (d, 1 = 2.0 Hz, 2H ), 2.58-2.77 (m, 2H), 2.38-2.52 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.44 (t, 1 = 7.0 Hz, 3H), 0.93 (d, 1 = 6.4 Hz, 3H).

Example 82. (8) -4-ethoxy-L- (5-methyl-1- (2- (3-methylmorpholino) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2.3-6] pyrimidine-2-amine (E82)

Solution Ό1 (29 mg, 0.147 mmol), Ό118 (39.5 mg, 0.176 mmol), X-p1yu5 (7 mg, 0.015 mmol), K 2 CO 3 (60.8 mg, 0.440 mmol) and P62 (6ba) 3 (6.72 mg, 7.34 μmol) in 2-butanol (2 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was then purified by preparative HPLC to give the title compound E82 (5 mg, 0.013 mmol, 8.84% yield) as a white solid. LCMS: 386 [M + H] +. C = 1.256 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, METANOL-6 4 ): δ 7.56 (s, 1H), 6.71 (d, 1 = 3.51 Hz, 1H), 6.19 (d, 1 = 3.51 Hz , 1H), 4.37 (q, 1 = 7.11 Hz, 2H), 4.08 (t, 1 = 6.65 Hz, 2H), 3.66 (d, 1 = 11.29 Hz, 1H), 3.43-3.58 (m, 2H), 2.97-3.10 (m, 2H), 2.67 (brs, 1H), 2.49-2.58 (m, 1H), 2.29-2.43 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.31 (t, 1 = 7.15 Hz, 3H), 0.82 (d, 1 = , 27 Hz, 3H).

Example 83. (K) -4-Eethoxy-L- (5-methyl-1 - (2- (2-methylmorpholino) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine-2-amine (E83)

Solution Ό1 (100 mg, 0.506 mmol), Ό120 (136 mg, 0.607 mmol), X-p15 (24.12 mg, 0.051 mmol), K 2 CO 3 (210 mg, 1.518 mmol) and P6 2 (6Ba) 3 (23.17 mg, 0.025 mmol) in 2-butanol (2 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was then purified by preparative HPLC to give the title compound E83 (60.0 mg, 0.156 mmol, 30.8% yield) as a white solid. LCMS: 386 [M + H] +. 1 k = 1.25 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 9.88 (5.1H), 7.62 (s, 1H), 6.48 (m, 1H),

6.32 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 4.51 (dd, 1 = 9.0 Hz, 2H), 4.09 (t, 1 = 9.0 Hz, 2H), 3.83 (t, 1H), 3.63 (m, 2H), 2.63 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 2.16 (m, 1H), 1.84 (m , 1H), 1.44 (t, 1 = 9.0 Hz, 3H), 1.14 (d, 1 = 9.0 Hz, 3H).

Example 84. (8) -4-Ethoxy-L- (5-methyl-1- (2- (2-methylmorpholino) ethyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2.3-6] pyrimidine-2-amine (E84)

Solution Ό1 (75mg, 0.380 mmol), Ό122 (120 mg, 0.535 mmol), X-p1Yu5 (18.09 mg, 0.038 mmol), K 2 CO 3 (157 mg, 1.139 mmol) and P6 2 (6Ba) 3 ( 17.38 mg, 0.019 mmol) in 2-butanol (2 ml) was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was then purified by preparative HPLC to give the title compound E84 (13 mg, 0.034 mmol, 8.89% yield) as a white solid. LCMS: 386 [M + H] +. 1c = 1.21 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) M8O-c1,): 11.20 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.75-6.92 (m, 1H), 6.20 (dd, 1 = 1.88, 3.39 Hz, 1H), 4.43 (sq., 1 = 7.03 Hz, 2H), 4.10 (t, 1 = 6.78 Hz, 2H), 3.65-3.79 (m, 1H), 3.40-3.52 (m, 2H), 2.66-2.81 (m, 2H), 2, 62 (t, 1 = 6.78 Hz, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.97-2.09 (m, 1H), 1.75 (t, 1 = 10.54 Hz, 1H ), 1.35

- 121 029ΊΊ4

(t, 1 = 7.03 Hz, 3H), 1.03 (d, 1 = 6.27 Hz, 3H).

Example 85. (K) - ^ (1- (1- (2,2-Difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7Npyrrolo [2,3 ^] pyrimidine-2-amine (E85)

Solution ^ 1 (239 mg, 1.212 mmol), ^ 128 (186 mg, 0.808 mmol), X-rBo8 (7.70 mg, 0.016 mmol), 2 (άόα) 3 (22.19 mg, 0.024 mmol) and K 2 C 0 s (335 mg, 2.423 mmol) in 2-butanol (12 ml) with stirring under microwave irradiation at 120 ° C for 1 h. The reaction mixture was then filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified using ΜΩΛΡ (base) to afford the title compound E85 (75 mg, 0.192 mmol, 23.72% yield) as a white solid. LCMS: 392 [M + H] +. ! K = 2.177 min. (LCMS condition 1). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.87 (broad s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.62-6.73 (m, 1H), 6.39 (broad .s, 1H), 5.68-6.14 (m, 2H), 4.74-4.86 (m, 1H), 4.51 (sq., 1 = 6, 85 Hz, 2H), 3 , 20 (t, 1 = 8.44 Hz, 1H), 2.84-3.06 (m, 5H), 2.30-2.46 (m, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.46 (t, 1 = 7.09 Hz, 3H).

Example 86 4-Ethoxy - ^ (5-methyl-1- (3-morpholinocyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-ά] pyrimidin-2-amine (E86)

A solution of Ω131 (200 mg, 0.363 mmol) and sodium hydroxide (5.00 ml, 10.00 mmol, 2M in water) in isopropanol (5 ml) was stirred overnight at 60 ° C. The mixture was concentrated and added 2n. HC1 solution until reaching pH 7. The mixture was extracted with E! OAc. The aqueous phase was extracted with E! OAc and the combined organic extracts were dried over Mg8O 4 and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E86 (46 mg, 0.116 mmol, 31.9% yield) as a white solid. LCMS: 398 [M + H] +. ! K = 1.30 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (400 MHz, 1) \ 18O-cP: δ 11.20 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51-7.69 (m, 1H), 6.78 -6.91 (m, 1H), 6.20 (dd, 1 = 1.76, 3.26 Hz, 1H), 4.38-4.59 (m, 3H), 3.59 (t, 1 = 4.14 Hz, 4H), 2.53-2.62 (m, 1H), 2.43-2.48 (m, 2H), 2.24-2.39 (m, 6H), 2, 14 (s, 3H), 1.36 (t, 1 = 7.03 Hz, 3H).

Example 87. (8) - ^ (1- (1- (2,2-Difluoroethyl) pyrrolidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7Npyrrolo [2,3 ^] pyrimidine-2-amine (E87)

Solution ^ 1 (227 mg, 1.147 mmol), ^ 137 (176 mg, 0.764 mmol), X-rBo8 (7.29 mg, 0.015 mmol), 2 (; · ι) 3 (21.00 mg, 0.023 mmol) and K 2 CO g (317 mg, 2.293 mmol) in 2-butanol (12 ml) were stirred under microwave irradiation at 120 ° C for 1 h. The reaction mixture was then filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified with M ^AΡ (base) to afford the title compound E87 (130 mg, 0.332 mmol, 43.5% yield) as a yellow solid. LCMS: 392 [M + H] +. 1. 2.09 min. (LCMS condition 1). 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 9.19 (brs, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.60 (brs, 1H), 6.37 (brs. s, 1H), 5.71-6.12 (m, 2H), 4.78 (broad s, 1H), 4.51 (sq., 1 = 7.09 Hz, 2H), 3.17 ( t, 1 = 8.68 Hz, 1H), 2.79-3.04 (m, 5H), 2.28-2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.46 (t, 1 = 7.09 Hz, 3H).

Example 88 4-Ethoxy - ^ (5-methyl-1- (2-methyl-2-morpholinopropyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3 ^] pyrimidine-2-amine (Е88 )

A solution of ^ 1 (100 mg, 0.506 mmol), ^ 143 (145 mg, 0.607 mmol), X-ro8 (18.09 mg, 0.038 mmol), K 2 CO s (210 mg, 1.518 mmol) and 2 Ρά (άό ; · Ι) 3 (24.12 mg, 0.051 mmol) in 2-butanol (2 ml) was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was then purified by preparative HPLC to give the title compound E88 (105 mg, 0.263 mmol, 51.9% yield) as a white solid. LCMS: 400 [M + H] +. ! K = 1.28 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 11.20 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.86 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 6.21 (d, 1 = 3.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, 1 = 9.0 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.57 ( m, 4H), 2.58 (m, 4H),

- 122 029774

2.19 (s, 3H), 1.34 (t, 1 = 9.0 Hz, 3H), 0.97 (s, 6H).

Example 89. Ν- (1- (2- (3,3-Difluoroazetidin-1-yl) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3- th] pyrimidine-2-amine (E89)

Solution Ό1 (15 mg, 0.076 mmol), Ό145 (19.70 mg, 0.091 mmol), X-rBose (3.62 mg, 7.59 μmol), K 2 CO 3 (31.5 mg, 0.228 mmol) and Ply 2 (yba) 3 (3.48 mg, 3.80 μmol) in 2-butanol (2 ml) was subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was then purified by preparative HPLC to give the title compound E89 (3 mg, 7.95 μmol, 10.47% yield) as a white solid. LCMS: 378 [M + H] +. ! K = 1.30 min. (LCMS condition 2) ! H NMR (400 MHz, METANOL 4 ): 5 7.67 (s, 1H), 6.82 (d, 1 = 3.51 Hz, 1H), 6.30 (d, 1 = 3.51 Hz , 1H), 4.47 (q, 1 = 7.03 Hz, 2H), 4.14 (t, 1 = 6.15 Hz, 2H), 3.55 (t, 1 = 12.17 Hz, 4H), 3.02 (t, 1 = 6.15 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.41 (t, 1 = 7.03 Hz, 3H).

Example 90. 4-Ethoxy - ^ (5-methyl-1- (2-methyl-1 -morpholinopropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidine 2-amine (E90)

Solution Ό1 (50 mg, 0.253 mmol), Ό151 (70 mg, 0.294 mmol), X-rBose (14.64 mg, 0.025 mmol), K 2 CO 3 (69.9 mg, 0.606 mmol) and Ry2 (yLa) 3 (23.17 mg, 0.025 mmol) in 2-butanol (1.5 ml) were subjected to microwave irradiation at 120 ° C for 45 minutes. The mixture was filtered and concentrated. The crude material was then purified by preparative HPLC to give the title compound E90 (45 mg, 0.113 mmol, 44.5% yield) as a white solid. LCMS: 400 [M + H] + . ! K = 1.75 min. (LCMS condition 2). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 7.63 (s, 1H), 6.56 (brs, 1H), 6.34 (dd, 1 = 2.01, 3.26 Hz, 1H ), 6.02 (s, 1H), 4.48 (q, 1 = 7.03 Hz, 2H), 3.51-3.67 (m, 4H), 2.60 (s, 2H), 2.43 (s, 3H), 2.18-2.30 (m, 4H), 1.61 (s, 6H), 1.43 (t, 1 = 7.15 Hz, 3H).

Example 91 and 92.

Enantiomer 1: 4-ethoxy ^ - (5-methyl-1- (2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo [2,3-th] pyrimidine-2- amine (E91).

Enantiomer 2: 4-ethoxy - ^ (5-methyl-1- (2-methyl-1-morpholinopropan-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo [2,3-th] pyrimidine-2- Amine (E92)

A mixture of Ό158 (180mg, 0.334 mmol) and TBAR (381 mg, 1.688 mmol) in THF (10 ml) was heated to reflux for 1 hour. The mixture was concentrated and purified by preparative HPLC and further purified by chiral HPLC to give the following the title of compounds E91 (21 mg, 0.054 mmol, 14.48% yield) and E92 (16 mg, 0.042 mmol, 11.03% yield) as white solids. E91: LCMS: 386 [M + H] +. ! K = 1.270 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC:! K = 5.56 min. (Conditions: column О2-Н (4.6х250 mm, 5 microns); co-solvent MeOH (0.1% ОЕА)) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, OM8O-y5): 11, 19 (brs, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.756.96 (m, 1H), 6.20 (dd, 1 = 1.76, 3.26 Hz, 1H), 4.42 (q, 1 = 7.03 Hz, 2H), 4.14 (dd, 1 = 5.90, 13 , 93 Hz, 1H), 3.84 (dd, 1 = 7.91, 13.93 Hz, 1H), 3.54 (t, 1 = 4.39 Hz, 4H), 2.93-3.03 (m, 1H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.34 (t, 1 = 7 , 03 Hz, 3H), 0.89 (d, 1 = 6.78 Hz, 1H). E92: LCMS: 38 6 [M + H] +. ! K = 1.277 min. (LCMS condition 2). Chiral HPLC: K = 7.55 min. (Conditions: column О2-Н (4.6х250 mm, 5 micron); co-solvent MeOH (0.1% EEA)) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, EM8O5): δ 11.19 (brs, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.80–6.90 (m, 1H), 6.20 (dd, 1 = 1.76, 3.26 Hz, 1H), 4.42 (q, 1 = 6.86 Hz, 2H), 4.14 (dd, 1 = 6, 02, 13.80 Hz, 1H), 3.84 (dd, 1 = 7.91, 13.93 Hz, 1H), 3.55 (t, 1 = 4.39 Hz, 4H), 2.99 ( q., 1 = 6.61 Hz, 1H), 2.54-2.61 (m, 2H), 2.42-2.48 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1, 34 (t, 1 = 7.03 Hz, 3H), 0.89 (d, 1 = 6.78 Hz, 3H).

Example 93. 3- (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3rd] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1 -yl) -1methylcyclobutanol (E93)

- 123 029ΊΊ4

A mixture of Ό168 (300 mg, 0.604 mmol) and TBAE (790 mg, 3.02 mmol) in THF (10 ml) was heated to reflux for 2 hours. The mixture was concentrated and purified by column chromatography on silica gel (^ СΜ: CH 3 OH = 20: 1) to obtain the title compound E93 (64.0 mg, 0.182 mmol, 30.2% yield) as a white solid. LCMS: 343 [M + H] + . ! K = 1.07 min. (LCMS condition 2). 'H NMR (300 MHz, ^ ΜδΟth 6 ): δ 11.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 6.84 (d, 1 = 4.5 Hz, 1H), 6.18 (d, 1 = 4.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 1H), 4.43 (dd, 1 = 9.6 Hz, 2H), 4 , 35 (dd, 1 = 10.0 Hz, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.34 (m, 6H) .

Example 94 N- (1 - ((2K, 4K) -2- (Difluoromethyl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy7H-pyrrolo [2,3- th] pyrimidine-2-amine (E94)

R

Solution Ό1 (51.5 mg, 0.261 mmol), Ό176 (40 mg, 0.174 mmol), X-ryok (1.656 mg, 3.47 μmol), Ry2 (yLa) 3 (4.77 mg, 5.21 μmol) and K2CO3 (72.0 mg, 0.521 mmol) in 2-butanol (12 ml) was stirred under microwave irradiation at 120 ° C for 2 hours. The reaction mixture was then filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified using AEAP (base) to afford the title compound E94 (17 mg, 0.043 mmol, 25.00% yield) as a white solid. LCMS: 392 [M + H] +. ! K = 2.030 min. (LCMS condition 1) H NMR (600 MHz, METHANOL 4 ): δ 7.64 (s, 1H), 6.83 (d, 1 = 3.30 Hz, 1H), 6.31 (d, 1 = 3.67 Hz, 1H), 5.89-6.15 (m, 1H), 4.63 (sq.d., 1 = 3.97, 7.89 Hz, 1H), 4.50 (sq. ., 1 = 7.21 Hz, 2H), 3.61 (dt, 1 = 5.32, 14.21 Hz, 1H), 3.17-3.24 (m, 1H), 3.02 (ddd , 1 = 3.48, 8.34, 12.38 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.20 (ddd, 1 = 4.95, 8.16, 13.66 Hz, 1H ), 1.95-2.11 (m, 3H), 1.43 (t, 1 = 7.15 Hz, 3H).

Example 95. N- (1 - ((2K ^) - 2- (Difluoromethyl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy7H-pyrrolo [2,3-th ] pyrimidine-2-amine (E95)

R

Solution Ό1 (57.7 mg, 0.292 mmol), Ό178 (56 mg, 0.243 mmol), X-ryok (2.319 mg, 4.86 μmol), Ry 2 (yLa) 3 (6.68 mg, 7.30 μmol ) and K 2 CO 3 (101 mg, 0.730 mmol) in 2-butanol (12 ml) was stirred under microwave irradiation at 120 ° C for 2 hours. The reaction mixture was then filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified using AEAP (base) to afford the title compound E95 (51 mg, 0.127 mmol, 52.1% yield) as a white solid. LCMS: 392 [M + H] +. ! K = 1,895 min. (LCMS condition 1). 'ΐI NMR (600 MHz, METHANOL 4 ): δ 7.60-7.72 (m, 1H), 6.83 (d, 1 = 3.30 Hz, 1H), 6.31 (d, 1 = 3.30 Hz, 1H), 5.70-5.94 (m, 1H), 4.50 (sq., 1 = 7.21 Hz, 2H), 4.34-4.44 (m, 1H ), 3.30 (d, 1 = 13.20 Hz, 1H), 3.16-3.26 (m, 1H), 2.89 (broad s, 1H), 2.28 (s, 3H) , 1.92-2.13 (m, 4H), 1.43 (t, 1 = 7.15 Hz, 3H).

Example 96 2- (4 - ((4-Ethoxy-7H-pyrrolo [2,3rd] pyrimidin-2-yl) amino) -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) -2methylpropanenitrile (E96)

A solution of Ό183 (510 mg, 1.49 mmol) in POC1 3 (50 ml) was stirred at 90 ° C for 1 h. POC1 3 was removed by evaporation and the mixture was added to ice-water (100 ml). A saturated solution of Na 2 CO 3 was added until pH 8 was reached, and the organic layer was extracted with EUAc (100 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (200 ml), dried over Na 4 O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified on a C18 column (ACY / H 2 O: 45/55) to afford the title compound E96 (380 mg, 78% yield) as a white solid. LCMS: 326 [M + H] +. ! K = 3,836 min. (LCMS condition 3). 'H NMR (300 MHz, ^ ΜδΟth 6 ): δ 11.23 (brs, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.86-6, 89 (m, 1H), 6.21-6.23 (m, 1H), 4.42 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.94 ( s, 6H), 1.34 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 97 and 98.

4-Ethoxy-Y- (1 - ((3 δ, 4δ) -3-fluoro-1 - (oxetan-3 -yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) - 7Npyrrolo [2,3rd] pyrimidin-2-amine (E97).

4-Ethoxy-Y- (1 - ((3K, 4K) -3-fluoro-1 - (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo [2,3rd] pyrimidine-2-amine (E98)

- 124 029774

Solution # 1 (390 mg, 1.98 mmol), ~ 185 (420 mg, 1.65 mmol),-ροιοδ (157 mg, 0.33 mmol), Pa 2 (aba) 3 (144 mg, 0.16 mmol ) and K 2 CO 3 (683 mg, 4.95 mmol) in dioxane (20 ml) was stirred overnight at 100 ° C in an atmosphere of 2 . The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography on SchSM: MeOH = 40: 1) to give the racemate (320 mg, 49% yield) as a light yellow solid, which was then separated by chiral HPLC and purified by preparative HPLC | C18, C18, 5 microns, 19x150 mm; Mobile phase: H 2 O (0.1% ΝΉ ^^^ / ΜеСN: ΜеСN from 10% to 95%, 15 ml / min, T = 6 min] to obtain the title compounds E97 and E98. E97: LCMS: 416 [M + H] +. 1 K = 3.50 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K = 6.688 min. (OE-H fire pump 5 µm 4.6 x 250 nm, Neh: EUN: PEA = 70: 30: 0.2, flow rate: 1.0 ml / min, 230 nm, T = 30 ° C). ! H NMR (300 MHz, PM8O-c16): δ 11.20 (s, 1H), 8, 03 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.03-4.77 (m, 1H), 4.58 -4.55 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 4H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3 , 20-3.15 (m, 1H), 2.772.75 (m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.35 (t, 1 = 6.6 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, PM8O-s16): δ -186.1. E98: LCMS: 416 [M + H] . + 1 K = 2.98 min. (LCMS condition 3). Chiral EZHH:. R = 1 5 9 6 min (SYgafak MA-H 5 um 4,6h250nm, Hex: EtOH: 0EA = 70: 30: 0, 2, flow rate: 1.0 ml / min, 230 nm, T = 30 ° C) H-NMR (300 MHz, PM8O-c16):.! δ 11,20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.85 ( s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.03-4.77 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 2H), 4.50-4.40 (m, 4H), 4.30-4.24 (m, 1H), 3.59-3.55 (m, 1H), 3.20-3.15 (m, 1H), 2.78-2.75 ( m, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.12-2.04 (m, 3H), 1.96-1.87 (m, 1H), 1.35 (t, 1 = 6, 6 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, PM8O-c16): δ-186.1.

Example 99. (K) - ^ (1- (2- (2- (Difluoromethyl) morpholino) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7Npyrrolo [2,3-a] pyrimidine-2-amine (E99)

To a solution of Ό199 (125 mg, 0.217 mmol) in H 2 O (2 ml), dioxane (3 ml) and EUN (5 ml) was added Cs 2 CO 3 (847 mg, 2.60 mmol). The reaction mixture was heated to 105 ° C and stirred for 16 h. The mixture was concentrated in vacuo. Water (50 ml) was added to the residue. The mixture was extracted with EUAc (50 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (50 ml), dried over n ° 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified on a C18 column (AS.SHCHO = 40-60%) and further purified by chiral HPLC (conditions for chiral separation: Cycafac 1C 5 µm 4.6 x 250 nm, Neh: EUN = 80: 20, flow rate: 1.0 ml / min, 230 nm, T = 30 ° C. K1 = 9.195 min) to obtain the title compound E100 (13 mg, 85% ei, 14% yield) as an off-white solid. LCMS: 422 [M + H] +. 1 K = 3.278 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, S1OO1)): δ 7.66 (s, 1H), 6.81 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 6.29 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 5.76 (td, 1 = 55.5, 4.2 Hz, 1H), 4.47 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (t, 1 = 6, 9 Hz, 2H), 3.89 (d, 1 = 10.5 Hz, 1H), 3.59-3.76 (m, 2H), 2.69-2.87 (m, 4H), 2, 22-2.32 (m, 4H), 2.19 (t, 1 = 10.5 Hz, 1H), 1.41 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H); 19 P NMR (376 MHz, S1OO1)): δ -130.1 (d, 1 = 295 Hz, 1P); -132.7 (d, 1 = 295 Hz, 1P).

Example 100. (8) - ^ (1- (2- (2- (Difluoromethyl) morpholino) ethyl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7Npyrrolo [2,3-a] pyrimidine-2-amine (E100)

To a solution of Ό192 (150 mg, 0.260 mmol) in H 2 O (2 ml), dioxane (3 ml) and EUN (5 ml) was added Cs 2 CO 3 (1.00 g, 3.07 mmol). The reaction mixture was heated to 105 ° C and stirred overnight. The mixture was concentrated and the residue was poured into 15 ml of water, extracted with EUAc (10 ml x2). The organic layer was dried over No. 2 8O 4 and concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC (8iR1ge C18 5 μm 19x15mm, 15-70% B, A: H 2 O (0.1%) \ TH 4 HCO 3 ), B: ASC UV 214 nm, flow rate 15 ml / min, CT: 80 min) and chiral HPLC (conditions of chiral separation: Syphagus 1C 5 μm 4.6 x 250 nm, Neh: EUN = 80: 20, flow rate: 1.0 ml / min, 230 nm, T = 30 ° C.. K1 = 8.417 min) to obtain the title compound E100 as a yellow solid (15 mg, 98.7% ei, yield 14%). LCMS: 422 [M + H] +. 1 K = 3.332 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (400 MHz, S1OO1)): δ 7.66 (s, 1H), 6.80 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 6.29 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H ), 5.77 (td, 1 = 54.8, 3.0 Hz, 1H), 4.47 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.22 (t,

- 125 029774

1 = 6, 8 Hz, 2H), 3.89 (d, 1 = 11.2 Hz, 1H), 3.60-3.72 (m, 2H), 2.78-2.86 (m, 3H ), 2.71 (d, 1 = 11.2 Hz, 1H), 2.21-2.31 (m, 4H), 2.18 (t, 1 = 10.8 Hz, 1H), 1.41 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H); 19 P NMR (376 MHz, C1 + O1)): δ -130.1 (d, 1 = 295 Hz, 1P); -132.7 (d, 1 = 295 Hz, 1P).

Example 101 (±) -trans-3- (5-Chloro-4 - ((4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-yl) amino) -1H-pyrazol-1-yl a) cyclopentanol (E101)

Solution Ό200 (320 mg, 0.745 mmol), Ό1 (177 mg, 0.894 mmol), X-pHO8 (7.10 mg, 0.015 mmol), K 2 CO 3 (618 mg, 4.47 mmol) and P62 (6Ba) 3 (20.46 mg, 0.022 mmol) in 2-butanol (10 ml) was stirred under microwave irradiation for 120 minutes. The solvent was evaporated and the crude was directly purified by silica gel column chromatography (PE: EA = 1: 0-0: 1) and then further purified using Μ ^ ΑΡ (alkaline phase, 30 ~ 70% CΗ 3 CN in water) to obtain the indicated in the title of compound E101 (75 mg, 0.207 mmol, 27.8% yield) as a yellow solid. LCMS: 3 63 [M + H] +. + = 2,529 min. (LCMS condition 1) ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.75 (brs, 1H), 8.15 (s, 1H), 6.79 (brs, 1H), 6.44 (brs , 1H), 6.31 (s, 1H), 5.08 (CSP, 1 = 7.27 Hz, 1H), 4.65 (broad s, 1H), 4.56 (sq., 1 = 7 , 09 Hz, 2H), 2.31-2.48 (m, 2H), 2.21-2.30 (m, 1H), 2.12-2.20 (m, 1H), 1.99 - 2.11 (m, 1H), 1.76 (d, 1 = 6.36 Hz, 1H), 1.48 (t, 1 = 6.97 Hz, 3H).

Example 102

Enantiomer 1: cis-4-ethoxy-L- (1- (3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4yl) -7H-pyrrolo [ 2,3-6] pyrimidine-2-amine (E102)

Solution Ό1 (128 mg, 0.648 mmol), 207 (150 mg, 0.590 mmol), X-pHo8 (60 mg, 0.11 mmol), P6 2 (6Ba) 3 (53 mg, 0.058 mmol), K 2 CO 3 (244 mg, 1.77 mmol) in dioxane (10 ml) was stirred at 110 ° C under an atmosphere of Ν2 for 8 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude substance was purified by C18 column chromatography (20-50% ΛСN in water) and further purified by preparative HPLC (Equipment: Column: Βοδΐοη С18, 5 μm, 21х150 mm; Mobile phase: H 2 O (0.1% NΗ 4 ΗСΟ 3 ) / ΜeСN: ΜeСN from 20% to 70%, 20 ml / min, T = 15 min, g1 = 7.2 min) to obtain the title compound E102 (30 mg, 100% ee) as a light yellow solid substances. LCMS: 416 [M + H] +. + = 3.29 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: + = 6.73 min. (Conditions for chiral separation: OE-H; 5 μm 4.6 x 250 nm, Ηex:: ^ Λ = 70: 30: 0.2, flow rate: 1.0 ml / min, 230 nm, T = 30 ° С. ) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, EM8O-66): δ 11.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6 , 20 (m 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 4.57-4.36 (m, 7H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.99- 2.89 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H), 1.82-1, 78 (m, 1H), 1.35 (t, 1 = 6.6 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, EM8O-66): δ -198.1.

Example 103

Enantiomer 2: cis-4-ethoxy-Y- (1 - (3-fluoro-1 - (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazole-4il) -7H-pyrrolo [ 2,3-6] pyrimidine-2-amine (E103)

Solution Ό1 (119 mg, 0.602 mmol), 208 (140 mg, 0.550 mmol), X-pO8 (52 mg, 0.10 mmol), P6 2 (6Ba) 3 (50 mg, 0.05 mmol) and K 2 CO 3 (227 mg, 1.65 mmol) in dioxane (10 ml) was stirred at 110 ° C in an atmosphere of? 2 for 8 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude substance was purified by C18 column chromatography (20-50% ΛСN in water) and further purified by preparative HPLC (Equipment: Column: Βοδΐοη С18, 5 μm, 21х150 mm; Mobile phase: H 2 O (0.1% + H.- HCO 3 ) / MeCNo СeCN from 20% to 70%, 20 ml / min, T = 15 minutes, g1 = 7.2 min) to obtain the title compound E103 (20 mg, 11.5% yield, 100% ei) as a light yellow solid. LCMS: 416 [M + H] +. + = 3.29 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: + = 7.61 min. (Conditions for chiral separation: OE-H 5 μm; 4.6 x 250 nm, Ηex:: ^ Λ = 70: 30: 0.2, flow rate: 1.0 ml / min, 230 nm, T = 30 ° С) . Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz. EM8O-66): δ 11.20 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 6.85 (m, 1H), 6 , 20 (m 1H), 4.89-4.77 (m, 1H), 4.57-4.36 (m, 7H), 3.57-3.52 (m, 1H), 2.99- 2.89 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.35-2.07 (m, 2H), 1.82-1, 78 (m, 1H), 1.35 (t, 1 = 6.6 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, OM8O-66): δ -198.

- 126 029774

Example 104. ^ (5-Chloro-1 - ((38.48) -3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7H -pyrrolo [2,3-th] pyrimidin-2-amine (E104)

A mixture of Ό1 (181 mg, 0.92 mmol), Ό213 (210 mg, 0.76 mmol), X-PHO8 (71 mg, 0.15 mmol), Py 2 (yba) 3 (70 mg, 0.07 mmol ) and K 2 CO 3 (314 mg, 2.28 mmol) in dioxane (20 ml) was stirred at 110 ° C in an atmosphere of 2 for 8 h. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and the crude was purified by flash chromatography on C18 (20-50% acetonitrile in water) to give the crude product (100 mg, 30% yield) as a light yellow solid, which was further purified by preparative HPLC [^ e1cB XB C18 5 µm 21.2x150 mm, 10-70% acetonitrile in H 2 O, UV: 214 nm, Flow rate: 20 ml / min, 1 K = 10.8 min], to give the title compound E104 (60 mg, 99.7% ei) as a white solid. LCMS: 436 [M + H] +. 1 K = 3.85 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K = 8.92 min. (GO, CO 2 : MEON = 70: 30, flow rate: CO 2. Flow rate: 2.1, co-solvent: 0.899, back pressure: 100, T = 39.9 ° C). Absolute stereochemistry was not determined. ! H NMR (400 MHz, PM8O-y6): δ 11.31 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.90 (d, 1 = 2.8 Hz, 1H), 6.23 (d, 1 = 2.8 Hz, 1H), 5.00-4.86 (m, 1H), 4.58-4.54 (m, 2H), 4.51 -4.39 (m, 5H), 3.60-3.57 (m, 1H), 3.21-3.18 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2 , 16-2.07 (m, 3H), 1.96-1.94 (m, 1H), 1.35 (t, 1 = 6.8 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, EM8O-y6): δ -186.6. E104 [α] η = -6.63 ° (Concentrations, 660 g / 100 ml, CHC1 3 , T: 20.2 ° C).

Example 105. ^ (5-Chloro-1 - ((3K, 4K) -3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7H -pyrrolo [2,3th] pyrimidine-2 -amine (E105)

A mixture of Ό1 (258 mg, 1.31 mmol), 218 (300 mg, 1.09 mmol), X-pHo8 (99 mg, 0.21 mmol), Ry 2 (yba) 3 (90 mg, 0.10 mmol ) and K 2 CO 3 (4 51 mg, 3.27 mmol) in dioxane (30 ml) was stirred overnight at 110 ° C in an атмосфере2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and the crude was purified by flash chromatography on C18 (20-50% acetonitrile in water) to give the crude product (200 mg, 50% yield) as a light yellow solid, which was further purified by preparative HPLC [^ e1cB XB C18 5 μm 21.2 x 150 mm, 10-70% acetonitrile in H 2 O, UV: 214 nm, flow rate: 20 ml / min, 1 K = 11.0 min] to give the title compound E105 as a white solid (100 mg, 99.5% ei). LCMS: 436 [M + H] +. 1 K = 3.85 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K = 6.87 min. (GO, CO 2 : MEON = 70: 30, flow rate: flow rate CO 2 : 2.1, co-solvent: 0.899, back pressure: 100, T = 39.9 ° C). Absolute stereochemistry was not determined. ! H NMR (400 MHz, PM8O-y6): δ 11.31 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 6.90 (d, 1 = 2.8 Hz, 1H), 6.23 (d, 1 = 2.8 Hz, 1H), 5.00-4.86 (m, 1H), 4.58-4.55 (m, 2H), 4.51 -4.41 (m, 5H), 3.61-3.57 (m, 1H), 3.23-3.17 (m, 1H), 2.79-2.77 (m, 1H), 2 , 16-2.09 (m, 3H), 1.97-1.94 (m, 1H), 1.34 (t, 1 = 6.8 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, OM8O-y6): δ -186.6; [α] η = + 6.02 ° (Concentration = 1.629 g / 100 ml, CHC1 3 , T: 20.3 ° C).

Example 106 and 107.

Enantiomer 1: cis-Y- (5-chloro-1- (3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7H-pyrrolo [ 2,3-th] pyrimidine-2-amine (E106).

Enantiomer 2: cis-Y- (5-chloro-1 - (3-fluoro-1 - (oxetan-3 -yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7H-pyrrolo [ 2,3-th] pyrimidine-2-amine (E107)

A mixture of Ό1 (34 5 mg, 1.7 5 mmol), Ό221 (4 00 mg, 1.46 mmol), X-PHO8 (139 mg, 0.29 mmol), PY 2 (yba) 3 (132 mg, 0 , 14 mmol) and K 2 CO 3 (604 mg, 4.38 mmol) in dioxane (30 ml) were stirred overnight at 105 ° C in an 2 atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and the crude was purified by flash chromatography on C18 (20-50% acetonitrile in water) to give the title product (150 mg, 24% yield) as a light yellow solid, which was then separated using 8PC, obtaining the title compounds E106 (40 mg, 1 K = 5.5 min, 100% ee) and E107 (40 mg, 1 K = 6.5 min, 99% ee) E106: LCMS: 436 [M + H] +. 1 K = 3.61 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K = 5.5 min. (Syha1rak OO-H 5 µm 250 mm x 4.6 mm, CO 2 : MeOH (0.2% OEA) = 70: 30, flow rate: CO 2 flow rate: 2.1, co-solvent: 0.899, reverse 127 029774

New pressure: 100, T = 39.9 ° C. Time = 10 min.) Absolute stereochemistry was not determined. 'Η NMR (400 MHz, BM8O-th 6 ): δ 11.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.90 (t, 1 = 2 , 8 Hz, 1H), 6.23 (dd, 1 = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.95-4.83 (m, 1H), 4.61-4.40 (m, 7H), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.67-2.57 (m, 1H), 2.38-2.18 ( m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.35 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, BM8O-y6): δ -198.6. E107: LCMS: 436 [M + H] +. 4K = 3.615 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC:! K = 6.5 min. (Syha1rak OB-Η 5 µm 250 mm x 4.6 mm, CO2: MeOH (0.2% BYA) = 70: 30, flow rate: flow rate CO2: 2.1, co-solvent: 0.899, back pressure: 100 , T = 39.9 ° C. Time = 10 min.) Absolute stereochemistry was not determined. 'Η NMR (400 MHz, BM8O-y6): δ 11.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 6.90 (t, 1 = 2, 8 Hz, 1H), 6.23 (dd, 1 = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.95-4.83 (m, 1H), 4.61-4.40 (m, 7H ), 3.58-3.52 (m, 1H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.67-2.58 (m, 1H), 2.382.16 (m, 2H), 1.90-1.87 (m, 1H), 1.35 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, BM8O-y6): δ -198.6.

Example 108 and 109.

Enantiomer 1: (trans) -4-ethoxy - ^ (5-methyl-1- (3-morpholinocyclopentyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo [2,3-th] pyrimidin-2-amine (E108) .

Enantiomer 2: (trans) -4-ethoxy - ^ (5-methyl-1- (3-morpholinocyclopentyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo [2,3-th] pyrimidine-2-amine (E109)

E108

E109

Solution B224 (279 mg, 1.12 mmol), B1 (242 mg, 1.23 mmol), A-rIoh (107 mg, 0.224 mmol), Py 2 (yba) 3 (101 mg, 0.113 mmol) and K 2 CO 3 (464 mg, 3.36 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) was stirred overnight at 105 ° C in an atmosphere of 2 . The mixture was filtered and diluted with BCM (50 ml), washed with water (50 ml), saturated brine (50 ml), dried over 2 8 O 4 , filtered and concentrated. The residue was purified by column chromatography on silica gel (PE: EA = 1: 1) to give the racemate (243 mg) as a brown oil, which was separated by chiral HPLC and on a C18 column (Me.S.S. NO = 30:70) to give the title compounds. E108 (0 = 5.753 min, 30 mg, 95.9% ee) and E109 (0 = 7.195 min, 26 mg, 99.7% ee). E108: LCMS: 412 [M + H] +. 0 = 2.97 0 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 4 K = 5.573 min. CA 5 microns 4.6 x 250 mm; volume of sample injected: 8 μl; mobile phase: Ηex: ЕΐОΗ: ^ ЕΛ = 50: 50: 0.2, flow rate: 1.0 ml / min, 254 nm, T = 30 ° С) Absolute stereochemistry was not determined. 'Η NMR (300 MHz, BM8O-th 6 ): δ 11.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84-6.82 (m , 1H), 6.18-6.17 (m, 1H), 4.70 (broad s, 1H), 4.41 (sq., 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.58-3 , 56 (m, 4H), 2.85-2.79 (m, 1H), 2.38 (brs, 4H), 2.15-1.92 (m, 8H), 1.47-1 , 40 (m, 1H), 1.33 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H). E109: LCMS: 412 [M + H] +. 4 K = 3.510 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 4 K = 7.195 min. CA 5 microns 4.6 x 250 mm; volume of sample injected: 8 μl; mobile phase: Ηеx: ЕΐОΗ: ^ ЕΛ = 50: 50: 0.2, flow rate: 1.0 ml / min, 254 nm, T = 30 ° С). Absolute stereochemistry was not determined. 'Η NMR (300 MHz, BM8O-th 6 ): δ 11.15 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84-6.82 (m , 1H), 6.18-6.17 (m, 1H), 4.70 (broad s, 1H), 4.41 (sq., 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.58-3 , 56 (m, 4H), 2.852.79 (m, 1H), 2.38 (brs, 4H), 2.15-1.92 (m, 8H), 1.47-1.40 (m , 1H), 1.33 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H).

Example 110. Enantiomer 1: (trans) - ^ (5-chloro-1- (3-morpholinocyclopentyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7H-pyrrolo [2,3th] pyrimidin-2-amine (E110)

To a solution of B230 (181 mg, 0.67 mmol), B1 (198 mg, 1.01 mmol), A-pHoh (64 mg, 0.134 mmol) and K 2 CO 3 (290 mg, 2.11 mmol) in dioxane (30 ml) was added Ry 2 (yba) 3 (62 mg, 0.067 mmol) in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred overnight at 100 ° C. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by preparative TLC (eluent: EYUAc) and preparative HPLC, to give the title compound E110 (23 mg, 10% yield, 97.5% ee) as a white solid. LCMS: 432 [M + H] +. ! K = 3,936 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC:! K = 11.753 min. ДР 5 microns, 4,6х250 mm, phase: №χ: ΒίΌΗ = 60: 40, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm, T = 30 ° С) Absolute stereochemistry was not determined. 'Η NMR (300 MHz, CHLOROFORM): δ 8.59 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.78 (dd, 1 = 3.3, 2.1 Hz, 1H) , 6.42 (dd, 1 = 3.3, 2.1 Hz, 1Η), 6.27 (s, 1H), 4.94-4.85 (m, 1H), 4.53 (sq., 1 = 6.9 Hz, 2H), 3.74 (t, 1 = 4.8 Hz, 1H), 3.03-2.92 (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 4H ), 2.31-2.14 (m, 4H), 2.06-1.96 (m, 1H), 1.601.53 (m, 1H), 1.45 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H).

Example 111

Enantiomer 2: (trans) - ^ (5-chloro-1 - (3-morpholinocyclopentyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7N-pyrrolo [2,3-th] pyrimidin-2-amine (E111)

- 128 029ΊΊ4

To a solution of Ό231 (162 mg, 0.60 mmol), 1 (178 mg, 0.90 mmol), Х-р1ю $ (58 mg, 0.12 mmol) and К 2 СО 3 (250 mg, 1.80 mmol ) in dioxane (30 ml) Ρά 2 α) 3 (55 mg, 0.060 mmol) was added in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred overnight at 100 ° C. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by preparative TLC (E1OAc) and preparative HPLC to give the title compound E111 (62 mg, 20% yield, 100% ee) as a white solid. LCMS: 432 [M + H] +. 1 K = 3.401 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 k = 8.594 min. (ΙΡ 5 μm, 4.6 x 250 mm, phase: Hex: E1OH = 60: 40, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm, T = 3 0 ° C). Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.85 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 6.75 (dd, 1 = 3.3, 2.1 Hz, 1H) , 6.40 (dd, 1 = 3.3, 2.1 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.93-4.84 (m, 1H), 4.53 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (t, 1 = 4.5 Hz, 1H), 3.01-2.91 (m, 1H), 2.58-2.45 (m, 4H ), 2.29-2.11 (m, 4H), 2.06-1.95 (m, 1H), 1.621.51 (m, 1H), 1.45 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 112. (cis) - ^ (5-chloro-1- (3-morpholinocyclopentyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3D] pyrimidin-2-amine (E112)

To a solution of Ό234 (20 mg, 0.074 mmol), 1 (16 mg, 0.081 mmol), X-p1o5 (5.3 mg, 0.011 mmol) and K 2 CO 3 (82 mg, 0.59 mmol) in dioxane (5 ml) Ρά 2 (ά ^ · ι) 3 (7 mg, 0.007 mmol) was added at room temperature in the atmosphere of Ν2. The reaction mixture was stirred overnight at 120 ° C. The mixture was cooled to room temperature and filtered. The filtrate was concentrated and the residue was purified on a C18 column (AS.ShCHO = 40-60%) to obtain the title compound E112 (1.7 mg, 5%) as a white solid. LCMS: 432 [M + H] +. 1 k = 3.37 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.46 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 6.80 (dd, 1 = 3.6, 1.8 Hz, 1H) , 6.42 (dd, 1 = 3.6, 1.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.80–4.70 (m, 1H), 4.53 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.73 (t, 1 = 4.8 Hz, 4H), 2.78-2.66 (m, 1H), 2.59-2.46 (m, 4H ), 2.39-2.30 (m, 1H), 2.25-2.06 (m, 3H), 1.97-1.85 (m, 2H), 1.47 (t, 1 = 7 , 2 Hz, 3H).

Example 113. Enantiomer 1: (cis) -4-ethoxy- ^ (5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3D ] pyrimidine-2-amine (E113)

Solution Ό242 (70 mg, 0.36 mmol), 1 (109 mg, 0.43 mmol), X-p1o5 (34 mg, 0.072 mmol), No. 2 α) 3 (32 mg, 0.036 mmol) and K 2 CO 3 (148 mg, 1.08 mmol) in dioxane (6 ml) was stirred overnight at 110 ° C in an 2 atmosphere. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by preparative TLC (ESM: MeOH = 10: 1) to give the title compound E113 (22.0 mg, yield 17%, 100% ee). LCMS: 357 [M + H] +. 1 ^ = 3,801 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1c = 4.54 min. (Column: GO; co-solvent: MeOH (0.2 EEA); CO 2 flow rate: 2.1; co-solvent flow rate: 0.899; T = 40 ° C) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 7.63 (s, 1H), 6.80 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 6.28 (d, 1 = 3.6 Hz , 1H), 4.62-4.55 (m, 1H), 4.45 (sq., 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.20-4.13 (m, 1H), 3.83 -3.74 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16-2 , 08 (m, 1H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.39 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H), 0.86 (d, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 114. Enantiomer 2: (cis) -4-ethoxy- ^ (5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3D ] pyrimidine-2-amine (E114)

Solution Ό 243 (66 mg, 0.36 mmol), 1 (109 mg, 0.43 mmol), X-p1o5 (34 mg, 0.072 mmol), No. 2 α) 3 (32 mg, 0.036 mmol) and K 2 CO 3 (148 mg, 1.08 mmol) in dioxane (6 ml) was stirred overnight at 110 ° C in an atmosphere of 2. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by preparative TLC GOS '.' M: MeOH = 10: 1) to give the title compound E114 (55.8 mg, yield 44%, 100% ee). LCMS: 357 [M + H] +. 1 ^ = 3,802 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1c = 3.76 min. (Column: GO; co-solvent: MeOH (0.2 EEA); CO 2 flow rate: 2.1; flow rate

- 129 029774

co-solvent: 0.899; T = 40 ° C) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CO 3 OE): δ 7.63 (s, 1H), 6.80 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 6.28 (d, 1 = 3.6 Hz , 1H), 4.61-4.56 (m, 1H), 4.45 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.204.12 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 2H), 3.73-3.60 (m, 1H), 2.69-2.57 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 2.16-2.10 (m , 1H), 1.82-1.75 (m, 1H), 1.39 (t, 1 = 6, 9 Hz, 3H), 0.85 (d, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 115 Enantiomer 1: (trans) -4-ethoxy-L- (5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1H pyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2, 3Ш] pyrimidine-2-amine (E115)

Solution 244 (35 mg, 0.18 mmol), 1 (55 mg, 0.22 mmol),-ρΕοδ (17 mg, 0.036 mmol), 2 (άba) 3 (16 mg, 0.018 mmol) and K 2 CO 3 (74 mg, 0.54 mmol) in dioxane (6 ml) was stirred overnight at 110 ° C in an atmosphere of 2 . The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by preparative TLC (ESM / MeOH = 10: 1) to give the title compound E115 (22.6 mg, 35% yield, 100% ee). LCMS: 357 [M + H] +. 1 ^ = 3,791 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K == 6.87 min. (Column: W; co-solvent: MeOH (0.2 OEA); CO 2 flow rate: 2.1; co-solvent flow rate: 0.899; T = 40 ° C) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CO 3 OE): δ 7.68 (s, 1H), 6.80 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 6.28 (d, 1 = 3.6 Hz , 1H), 4.45 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.10-3.92 (m, 3H), 3.643.55 (m, 1H), 3.22 (t, 1 = 11.1 Hz, 1H), 2.41-2.33 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.21-2.15 (m, 1H), 1.87-1, 78 (m, 1H), 1.39 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H), 0.66 (d, 1 = 6, 6 Hz, 3H).

Example 116. Enantiomer 2: (trans) -4-ethoxy „- (5-methyl-1- (3-methyltetrahydro-2H-pyran-4-yl) -1Hpyrazol-4-yl) -7H-pyrrolo [2,3S ] pyrimidine-2-amine (E116)

Solution Ό245 (35 mg, 0.18 mmol), 1 (55 mg, 0.22 mmol), Χ-ρΗοδ (17 mg, 0.036 mmol), 2 (άba) 3 (16 mg, 0.018 mmol), K 2 CO 3 (74 mg, 0.54 mmol) in dioxane (6 ml) was stirred overnight at 110 ° C in an atmosphere of 2 . The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by preparative TLC (ESM: MeOH = 10: 1) to give the title compound E116 (15.0 mg, yield 24%, 97.3% ee). LCMS: 357 [M + H] +. U = 3,791 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: ΐ κ = 6.12 min. (Column: GE; co-solvent: MeOH (0.2 OEA); CO 2 flow rate: 2.1; co-solvent flow rate: 0.899; T = 40 ° C) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CO 3 OE): δ 7.68 (s, 1H), 6.80 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 6.28 (d, 1 = 3.6 Hz , 1H), 4.45 (q, 1 = 6.9 Hz, 2H), 4.10-4.06 (m, 1H), 4.063.98 (m, 2H), 3.64-3.55 (m, 1H), 3.22 (t, 1 = 11.1 Hz, 1H), 2.41-2.35 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.23-2, 16 (m, 1H), 1.88-1.80 (m, 1H), 1.39 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H), 0.66 (d, 1 = 6.9 Hz, 3H ).

Example 117 and 118.

Enantiomer 1: No. (1- (4,4-difluoropiperidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3S] pyrimidin-2-amine ( E117).

Enantiomer 2: No. (1- (4,4-difluoropiperidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3S] pyrimidin-2-amine ( E118)

HCl (7.64 ml, 38.2 mmol) was added to a solution of Ό253 (760 mg, 1.592 mmol) in isopropanol (10 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated to give racemate (601 mg, 1.592 mmol, 100% yield), 200 mg of which was separated using 8EC and purified by preparative TLC (CH 2 Cl 2 : methanol = 10: 1 ), to obtain the title compounds E117 (30 mg, yield 15%, 100% ee) and E118 (45 mg, yield 23%, 99.1% ee) as white solids. E117: LCMS: 378 [M + H] +. 1 ^ = 3,568 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 0 = 2.1 min. LS column, CO 2 : MeOH: PEA = 60: 40: 0.2, flow rate: 1.799 ml / min, 230 nm). Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (300 MHz, CO 3 OO): δ 7.71 (s, 1H), 6.80 (d, 1 = 3.9 Hz, 1H), 6.28 (d, 1 = 3.9 Hz , 1H), 4.57-4.42 (m, 3H), 3.58-3.50 (m, 1H), 3.27-3.22 (m, 1H), 3.07-3.02 (m, 2H), 2.34-2.18 (m, 4H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.39 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H). E118: LCMS: 378 [M + H] +. C = 3.025 minutes (LCMS condition 3). Chiral HPLC: C = 3.66 min. LS column, CO 2 : MeOH: PEA = 60: 40: 0.2, flow rate: 1.799 ml / min, 230 nm) Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (300 MHz, CO 3 OE): δ 7.73 (s, 1H), 6.80 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 6. 28 (d, 1 = 3.6 Hz , 1H), 4.59-4.42 (m, 3H), 3.58-3.51 (m, 1H), 3.31-3.23 (m, 1H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.33-2.20 (m, 4H), 2.092.10 (m, 1H), 2.10-1.92 (m, 1H), 1.39 (t, 1 = 7 , 2 Hz, 3H);

- 130 029774

Example 119 and 120.

Enantiomer 1: ^ (1- (4,4-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4 ethoxy-7H-pyrrolo [2 , 3-b] pyrimidine-2-amine (E119).

Enantiomer 2: Ν- (1- (4,4-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7H-pyrrolo [ 2,3-b] pyrimidine-2-amine (E120)

To the solution of ^ (1- (4,4-difluoropiperidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3b] pyrimidin-2-amine (200 mg, 0.530 mmol) in EMR (10 ml) was added oxetan-3-one (764 mg, 10.60 mmol) in portions, followed by the addition of sodium triacetoxyborohydride (337 mg, 1.590 mmol). The reaction mixture was stirred at room temperature for 16 hours. The solvent was evaporated and the crude was purified on a C18 reverse phase column to give the racemate (200 mg, 0.461 mmol, 87% yield), which was further purified by chiral HPLC, to give the title compounds E119 (9.2 mg, yield 7.7%, 96.5% ei) and E120 (8.1 mg, yield 6.8%, 70.9% ei) as white solids. E119: LCMS: 433 [M + H] +. 1 K = 3.714 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K = 6.097 min. (OE-H 5 μm 4.6 x 250 nm, Neh: EUN = 70: 30, flow rate: 1.0 ml / min, 230 nm, T = 30 ° C) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CO3OE): δ 7.72 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.77-4.70 (m, 3H) , 4.66-4.58 (m, 2H), 4.46 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.76-3.67 (m, 1H), 3.03-2, 93 (m, 2H), 2.912.86 (m, 1H), 2.31-2.15 (m, 6H), 1.39 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H). E120: LCMS: 433 [M + H] +. 1K = 3.714 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1K = 7.588 min. (OE-H 5 µm 4.6 x250 nm, Neh: EUN = 70: 30, flow rate: 1.0 ml / min, 230 nm, T = 30 ° C). Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CO3OE): δ 7.72 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.75-4.68 (m, 3H) , 4.63-4.58 (m, 2H), 4.46 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.73-3.69 (m, 1H), 3.00-2, 93 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 1H), 2.27-2.16 (m, 6H), 1.39 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Examples 121 and 122.

Enantiomer 1: Ν- (1 - (4,4-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7Npyrrolo [2,3-b] pyrimidine -2-amine (E121).

Enantiomer 2: N- (1 - (4,4-difluoro-1-methylpiperidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7Npyrrolo [2,3-b] pyrimidine -2-amine (E122)

To the solution of ^ (1- (4,4-difluoropiperidin-3-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3b] pyrimidin-2-amine (122 mg, 0.323 mmol), formaldehyde (0.241 ml, 3.2 3 mmol) in EMR (5 ml) sodium triacetoxyborohydride (206 mg, 0.970 mmol) was added at -10 ° C and the reaction mixture was stirred for 5 hours. The mixture was poured into saturated aqueous solution of NaHCΟ 3 and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over № 2 8o 4, filtered and concentrated. The crude material was purified on a C18 column, 8PC and preparative TLC (CH 2 C1 2 : methanol = 12: 1) to give the title compounds E121 (15 mg, 17% yield, 100% ee) and E122 (14 mg, yield 16 %, 98.5% ei) as white solids. E121: LCMS: 391 [M + H] +. 1 K = 3.236 min. (LCMS condition 3) Chiral HPLC: 1 K = 2.96 min. (Conditions for chiral separation: S column, CO 2 : MeOH: ^ = 75: 25: 0.2, flow rate: 2.25 ml / min, 230 nm). Absolute stereochemistry was not determined. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 9.93 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.47 (d, 1 = 5.1 Hz, 1H), 6.30 ( d, 1 = 5.1 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.51-4.32 (m, 3H), 3.20-3.12 (m, 1H), 2.93 -2.83 (m, 2H), 2.46-2.42 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.25-2.15 (m, 4H), 2.13-2 , 10 (m, 1H), 1.41 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H); 19 P NMR (282 MHz, COSR): δ 102.79, -103.62, -116.14, -116.98. E122: LCMS: 3 91 [M + H] +. 1K = 3.235 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1K = 4.08 min. (Conditions for chiral separation: S column, CO2: ΜeΟH: ^ ΕΑ = 75: 25: 0.2, flow rate: 2.25 ml / min, 230 nm) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 10.44 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.38-6.36 (m, 1H), 6.28-6, 26 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.51-4.30 (m, 3H), 3.13 (t, 1 = 11.4 Hz, 1H), 2.88-2 , 84 (m, 2H), 2.46-2.41 (m, 1H), 2.37 (m, 3H), 2.27-2.04 (m, 5H), 1.40 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H); 19 P NMR (282 MHz, ATP13): δ -102.83, -103.72, -116.09, -116.94.

Example 123. Enantiomer 1: ^ (5-chloro-1- (4,4-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazol4-yl) -4-ethoxy-7H- pyrrolo [2, 3-b] pyrimidin-2-amine (E123)

- 131 029774

To a solution of Ό257 (280 mg, 0.96 mmol), 1 (208 mg, 1.05 mmol), Y-pHoh (69 mg, 0.14 mmol) and K 2 CO 3 (795 mg, 5.76 mmol) in dioxane (20 ml), Rb 2 (bba) 3 (88 mg, 0.096 mmol) was added at room temperature under an atmosphere of Ν2. The reaction mixture was stirred overnight at 115 ° C and then cooled to room temperature. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified on a C18 column (ACH / H 2 O = 40-60%) and further purified by preparative HPLC (Section 19 x 150 mm; 25-65% B; A: H 2 O (0.1% NN- | HCO 3 ) B: ACY; flow rate = 20 ml / min; 1 K = 12.6 min) to give the title compound E123 (55 mg, 13%, 100% ee) as a white solid. LCMS: 455 [M + H] +. 0 = 2.06 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 0 = 9.737 min. (Syha1rak OE-H 5 μm, 4.6x250 mm, phase: Hex: EUN = 70: 30, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm, T: 30) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.63 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.43 (s, 1H), 6 , 32 (s, 1H), 4.52-4.79 (m, 7H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.95 (m, 1H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.13-2.35 (m, 3H), 1.45 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 124. Enantiomer 2: Ν- (5-chloro-1- (4,4-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazole4-yl) -4-ethoxy-7H -pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-amine (E124)

To a solution of Ό258 (280 mg, 0.96 mmol), 1 (208 mg, 1.05 mmol), X-pb8 (69 mg, 0.14 mmol) and K 2 CO 3 (795 mg, 5.76 mmol) in dioxane (20 ml), Rb 2 (bba) 3 (88 mg, 0.096 mmol) was added at room temperature under an atmosphere of ~ 2 . The reaction mixture was stirred overnight at 115 ° C and then cooled to room temperature. The mixture was concentrated and the crude material was purified on a C18 column (ACH / H 2 O = 40-60%) and further purified by preparative HPLC (section 19x150 mm; 25-65% B; A: H 2 O (0.1% HH 4 HCO 3 ) B: AC # flow rate = 20 ml / min; 1 K = 12.6 min) to give the title compound E124 (42 mg, 10%, 100% ee) as a yellow solid. LCMS: 455 [M + H] +. 0 = 2.06 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K = 7.823 min. (Syha1rak OE-H 5 μm, 4.6x250 mm, phase: Hex: EUN = 70: 30, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm, T: 30) Absolute stereochemistry was not determined. ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.65 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6, 32 (s, 1H), 4.52-4.71 (m, 7H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.04-3.10 (m, 1H), 2.95 ( m, 1H), 2.81-2.84 (m, 1H), 2.13-2.35 (m, 3H), 1.45 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 125. Enantiomer 1: H- (5-chloro-1- (4,4-difluoropiperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidine 2-amine (E125)

HCl / dioxane (2 ml, 4 M) was added to a solution of 261 (40 mg, 0.080 mmol) in MeOH (3 ml). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated and the residue was poured into 5 ml of a saturated aqueous solution of H 2 NO 3 . The aqueous layer was extracted with EUAc (10 ml x2). The extracts were concentrated and the crude material was purified on a C18 column (ACH / H 2 O = 30-50%) to give the title compound E125 (9 mg, yield 28%, 100% ee) as a white solid. LCMS: 398 [M + H] +. 1 K = 3.31 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 0 = 7.523 min. (Syha1rak OE-H 5 μm 4.6x250 mm, Phase: Neh: EUN = 70: 30; flow rate: 1.0 ml / min; wavelength: 230 nm; T: 30) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORMb): δ 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 6.82 (dd, 1 = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 6 , 44 (dd, 1 = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.564.48 (m, 3H), 3.58-3.53 (m, 1H), 3.30 (dd, 1 = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 3.23-3.19 (m, 1H), 3.03-2.99 (m, 1H), 2.37 - 2.22 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H), 1.46 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 126

Enantiomer 2: H- (5-chloro-1- (4,4-difluoropiperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo

[2,3-b] pyrimidine-2-amine (E126)

- 132 029774

To a solution of ан262 (55 mg, 0.110 mmol) in MeOH (5 ml) was added HCl / dioxane (4 ml, 4M). The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The mixture was concentrated and the residue was poured into 50 ml of a saturated aqueous NaHΟΟ 3 solution. The aqueous layer was extracted with EUAc (50 ml x2). The extracts were concentrated and the crude was purified on a C18 column (AS.S.CHO = 35-50%) to give the title compound E126 (17 mg, 39% yield, 100% ee) as a white solid. LCMS: 398 [M + H] +. G K = 2.99 min. (LCMS condition 3) Chiral HPLC: H K = 5.391 min. (Syha1rak OE-H 5 µm 4.6 x 250 mm, Phase: Hex: EUN = 70: 30; flow rate: 1.0 ml / min; wavelength: 230 nm; T: 30) Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-ά): δ 8.77 (s,' H), 8.22 (s, 'H), 6.78 (dd, 1 = 3.2, 2.0 Hz, 'H), 6.42 (dd, 1 = 3.2, 2.0 Hz,' H), 6.35 (s, 'H), 4.56-4.48 (m, 3H), 3, 56-3.53 (m, 'N), 3.30 (dd, 1 = 14.0, 4.0 Hz,' N), 3.23-3.19 (m, 'H), 3.04 -2.97 (m, 'N), 2.37-2.22 (m,' N), 2.03-1.95 (m, 'H), 1.46 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 127 and 128.

Enantiomer 1: (cis) -4-ethoxy - ^ (1- (3-fluoro-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) 7H-pyrrolo [2,3- ] pyrimidine-2-amine (E127).

Enantiomer 2: (cis) -4-ethoxy - ^ (1- (3-fluoro-tetrahydro-2H-pyran-4-yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl) 7H-pyrrolo | 2,3- | pyrimidine-2-amine (E128)

To a solution of Ό268 (250 mg, 1.26 mmol) in dioxane (30 ml) was added Ό1 (311 mg, 1.58 mmol), 2 (ά Ba) 3 (115 mg, 0.126 mmol), X-p1yu5 (120 mg , 0.252 mmol) and K 2 CO 3 (520 mg, 3.78 mmol) at room temperature in an atmosphere of 2. The mixture was stirred overnight at 100 ° C. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by column chromatography (PE: EA = 1: 1 to 0: 1) to give the racemate as a yellow solid (200 mg, 44% yield), which was then separated using 8PC, to give the title compound E127 (11.1 mg, K = 4.72 min) and E128 (13.0 mg, G K = 5.92 min). E127: LCMS: 361 [M + H] +. 1 K = 3.506 min. (LCMS condition 3) Chiral HPLC: H K = 4.72 min. (The conditions of chiral separation: Cigarcic W, 80-20-CΟ 2 -ΜеΟН, flow rate: 2.4, T = 39.9 ° С) Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, ^ Μ8Ο-ά6): δ 11.18 (s,' H), 8.02 (s, 'H), 7.60 (s,' H), 6.85 (s, 'H), 6.21 (s,' H), 4.83-4.58 (m, 2H), 4.44 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.05-3, 96 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 'H), 2.24 (s, 3H), 1.77-1.73 (m, 'H), 1.36 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H). ' 9 P NMR (^ Μ8Ο-ά6, 376 MHz): δ -203.4. E128: LCMS: 3 61 [M + H] +. GK = 3,522 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: HA = 5.92 min. (Conditions of chiral. Separation: CIHA1rac W, 80-20-CO2-MeOH, flow rate: 2.4, T = 39.9 ° C). Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, ^ Μ8Ο-ά6): δ 11.19 (s,' H), 8.02 (s, 'H), 7.60 (s,' H), 6.85 (s, 'H), 6.21 (s,' H), 4.83-4.58 (m, 2H), 4.44 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.05-3, 96 (m, 2H), 3.74-3.56 (m, 2H), 2.76-2.67 (m, 'H), 2.24 (s, 3H), 1.76-1.74 (m, 'H), 1.36 (t, I = 7.2 Hz, 3H). 19 P NMR (^ Μ8Ο-6, 376 MHz): δ -203.4.

Example 129 and 130.

Enantiomer 1: (trans) -4-ethoxy - ^ (5-ethyl-1- (3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole4-yl) -7H-pyrrolo [2,3 ^] pyrimidine-2-amine (E129).

Enantiomer 2: (trans) M-ethoxy-Ν- (5-ethyl-1- (3-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole4-yl) -7H-pyrrolo [2,3 ^] pyrimidine-2-amine (E130)

To a solution of? 272 (125 mg, 0.47 mmol),? 1 (101 mg, 0.51 mmol), K 2 CO 3 (259 mg, 1.88 mmol) and X-p1yu5 (41 mg, 0.071 mmol) in dioxane (15 ml) Ρά 2 (άΦι) 3 (42 mg, 0.047 mmol) was added at room temperature under 2 atmosphere. The reaction mixture was stirred at 120 ° C for 16 h. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was purified by column chromatography (^ CΜ: ΜeΜH = 50: 1) to give the desired racemate (80 mg, 75%), which was separated by chiral HPLC (O1-H 5 μm 4.6 x 250 mm phase: Hex / EUN = 70/30, flow rate: 1 mL / min, wavelength: 230 nm, T: 30) and column chromatography on C18 (ΜeSN / H 2 Ο = 35-55%), to afford the title compounds E129 (14 mg, T K = 8.735 min, 100% ee) and E130 (10 mg, G K = 11.262 min, 97.5% ee) as white solids. E129: LCMS: 430 [M + H] +. G 3,298 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K = 8.735 min. (Syha1se1 O.1-H 5 μm 4.6 x 250 mm phase: Hex / EUN = 70/30, flow rate: 1 ml / min, wavelength: 230 nm, T: 30). Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, CO 3 OE): δ 7.74 (s,' H), 6.80 (d, 1 = 3.6 Hz, 'H),

- 133 029774

6.28 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 5.09-4.90 (m, 1H), 4.71 (t, 1 = 6.4 Hz, 2H), 4.63 (sq ., 1 = 6.4 Hz, 2H), 4.47 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.72-3.65 ( m, 1H), 3.25-3.23 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.73 (sq., 1 = 7.6 Hz, 2H), 2, 38-2.28 (m, 1H), 2.18-2.10 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 1H), 1.40 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H), 1, 17 (t, 1 = 7.6 Hz, 3H). 19 P NMR (CO 3OO, 376 MHz): δ -189.1. E130: LCMS: 430 [M + H] +. 1K = 3.298 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1K = 11.262 min. (Syha1se1 O1-H 5 μm 4.6 x 250 mm phase: Ηex / ΕΐΟΗ = 70/30, flow rate: 1 ml / min, wavelength: 230 nm, T: 30) Absolute stereochemistry was not determined. 'H NMR (400 MHz, SO3OO): δ 7.74 (s, 1H), 6.80 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 6.28 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H ), 5.08-4.90 (m, 1H), 4.71 (t, 1 = 6.4 Hz, 2H), 4.63 (sq., 1 = 6.4 Hz, 2H), 4, 47 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.30-4.20 (m, 1H), 3.72-3.65 (m, 1H), 3.25-3.23 (m , 1H), 2.89-2.86 (m, 1H), 2.73 (q, 1 = 7.6 Hz, 2H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.18 -2.10 (m, 2H), 2.03-1.96 (m, 1H), 1.40 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H), 1, 17 (t, 1 = 7.6 Hz, 3H). 19 P NMR (CO 3OO, 376 MHz): δ -189.1.

Example 131. Enantiomer 1: L- (1- (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1N-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H -pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-amine (E131)

To a mixture of 0280 (70 mg, 0.26 mmol), Ό1 (76 mg, 0.39 mmol), and X 2 CO 3 (108 mg, 0.780 mmol) in dioxane (5 ml) were added X-plock (45 mg, 0.090 mmol), followed by the addition of P6 2 (6Ba) 3 (42 mg, 0.050 mmol) in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred overnight at reflux and then concentrated. The residue was diluted in OCM and filtered. The filtrate was concentrated and the crude was purified by preparative HPLC and preparative TLC (EA: MeOH = 20: 1) to give the title E131 compound as a white solid (20 mg, 17% yield, 99.5% ee). LCMS: 434 [M + H] +. 1 K = 3.60 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K = 7.39 min. (Syha1rak GO 5 microns 4.6х250 mm, co-solvent: MeOH, flow rate: 2.1 ml / min; speed: 0.899) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, SO3OO): δ 7.73 (s, 1H), 6.81 (d, 1 = 3.3 Hz, 1H), 2.28 (d, 1 = 3.3 Hz, 1H ), 4.60-4.71 (m, 5H), 4.46 (q, 1 = 6.9 Hz, 2H), 3.72-3.76 (m, 1H), 3.00-3 , 17 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 1H), 2.42-2.56 (m, 1H), 2.26-2.36 (m, 4H), 2.03 -2.07 (m, 1H), 1.39 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, SO3OO): δ -107.3 (d, 1 = 242 Hz, 1P), -116.1 (d, 1 = 242, 1P).

Example 132. Enantiomer 2: Y- (1- (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -5-methyl-1N-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H -pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2-amine (E132)

Solution 0281 (80 mg, 0.29 mmol), O1 (90 mg, 0.45 mmol), X-ploc (50 mg, 0.10 mmol), P6 2 (6Ba) 3 (42 mg, 0.050 mmol) and K2CO3 (120 mg, 0.870 mmol) in 1,4-dioxane (5 ml) was stirred overnight at reflux under nitrogen atmosphere. The mixture was evaporated and the residue suspended in the OSM and filtered. The solvent was evaporated and the crude was purified by preparative HPLC and further purified by preparative TLC (EA: MeOH = 20: 1) to give the title compound E132 (20 mg, 15% yield) as a white solid. LCMS: 434 [M + H] +. 1 K = 3.60 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K = 6.10 min. (Conditions: Column GO (4.6 x 250 mm, 5 μm); (co-solvent MeOH) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, METHANOL-64): δ 7.73 (s, 1H), 6.81 (d , 1 = 3.6 Hz, 1H), 6.28 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 4.60-4.71 (m, 5H), 4.46 (sq., 1 = 7 , 2 Hz, 2H), 3.70-3.79 (m, 1H), 3.01-3.16 (m, 2H), 2.69-2.81 (m, 1H), 2.42- 2.60 (m, 1H), 2.26-2.35 (m, 4H), 2.03-2.09 (m, 1H), 1.39 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H) 19 P NMR (376 MHz, SO3OO): δ -107.3 (d, 1 = 242 Hz, 1P), -116.1 (d, 1 = 242, 1P).

Example 133. Enantiomer 1: Y- (5-chloro-1- (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole4-yl) -4-ethoxy-7H -pyrrolo [2,3-6] pyrimidine-2-amine (E133)

To a solution of 0285 (100 mg, 0.342 mmol) in dioxane (15 ml) O1 (101 mg, 0.514 mmol), P6 2 (6Ba) 3 (63 mg, 0.068 mmol), X-plok (57 mg, 0.12 mmol) and K 2 CO 3 (142 mg, 1.03 mmol) at room temperature in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred overnight at 100 ° C. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude product was purified by preparative TLC (EA: PE = 3: 1) and preparative HPLC to give the title compound E133 (11 mg, yield 7.1%, 100% ee) as a white solid. LCMS: 454 [M + H] +. 1 K = 3.353 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1 K = 6.08 min. (Conditions: Column GO (4.6 x 250 mm, 5 µm); co-solvent MeOH; flow rate: 0.899; temperature: 40.2) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CHLORO- 134 029774

FORMS-b): δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.33 (s, 1H) , 4.69-4.59 (m, 4H), 4.57-4.50 (m, 3H), 3.82-3.73 (m, 1H), 3.16-3.01 (m, 2H), 2.81-2.67 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.39-2.31 (m, 1H), 2.19-2.08 ( m, 1H), 1.46 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, C1PO1)): δ -107.2 (d, 1 = 241.0 Hz, 1P), -115, 8 (d, 1 = 241.0, 1Р).

Example 134. Enantiomer 2: ^ (5-chloro-1- (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole4-yl) -4-ethoxy-7H - pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-amine (E134)

K 2 CO 3 (142 mg, 1.03 mmol) was added to a solution of Ό286 (100 mg, 0.514 mmol) and Ό1 (101 mg, 0.514 mmol) in dioxane (15 ml), followed by the addition of Rb 2 (bba) 3 ( 63 mg, 0.068 mmol) and X-p1o8 (57 mg, 0.12 mmol) at room temperature in an 2 atmosphere. The reaction mixture was heated to reflux and stirred overnight. The mixture was diluted with CH2Cl2 (100 ml) and filtered. The filtrate was concentrated and the crude was purified by preparative TLC (EA: PE = 3: 1) and preparative HPLC to give the title compound E134 (10 mg, yield 7.0%, 99.7% ee) as a white solid. LCMS: 454 [M + H] +. ! K = 3,353 min. (LCMS condition 3) Chiral HPLC:! K = 7.12 min. (Conditions: Column GO (4.6 x 250 mm, 5 μm); co-solvent MeOH; flow rate: 0.899; temperature: 40.2) Absolute stereochemistry was not determined. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.53 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6, 32 (s, 1H), 4.72-4.62 (m, 4H), 4.56-4.50 (m, 3H), 3.80-3.75 (m, 1H), 3.16- 3.01 (m, 2H), 2.81-2.68 (m, 1H), 2.57-2.45 (m, 1H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2, 19-2.07 (m, 1H), 1.46 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, C1AGO): δ -107.2 (d, 1 = 241.0 Hz, 1P), -115, 8 (d, 1 = 241.0, 1Р). [a] s = + 42.76 ° (Concentration = 0.29 g / 100 ml, СНС1 3 , Т: 21.4 ° С).

Example 135. (K) -4-Ethoxy - ^ (5-methyl-1- (1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7H-

Solution Ό1 (376 mg, 1.91 mmol), Ό292 (300 mg, 1.27 mmol), X-P1o8 (121 mg, 0.254 mmol), K 2 CO 3 (525 mg, 3.81 mmol) and RB 2 (Bba) 3 (116 mg, 0.127 mmol) in 1,4-dioxane (40 ml) was stirred overnight at 110 ° C under nitrogen atmosphere. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E135 (40 mg, 8% yield) as a white solid. LCMS: 398 [M + H] + . ! K = 3.50 min. (LCMS condition 3) 1 H NMR (300 MHz, METANOL-b 4 ): δ 7.63 (s, 1H), 6.76 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 6.28 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 4.73-4.61 (m, 4H), 4.48 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.36-4.26 (m, 1H), 3.61-3.53 (m, 1H), 2.89-2.80 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.26 (s, 3H) , 2.05-1.74 (m, 4H), 1.41 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 136. (8) -4-Ethoxy - ^ (5-methyl-1- (1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo [2,3 -b] pyrimidine-2-amine (E136)

Solution Ό1 (360 mg, 1.82 mmol), Ό298 (280 mg, 1.19 mmol), X-p1o8 (140 mg, 0.294 mmol), K 2 CO 3 (500 mg, 3.62 mmol) and RB 2 (Bba) 3 (121 mg, 0.132 mmol) in 1,4-dioxane (40 ml) was stirred overnight at 100 ° C under nitrogen atmosphere. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by preparative HPLC to give the title compound E136 (67.1 mg, 14% yield) as a white solid. LCMS: 398 [M + H] +. ! K = 3.50 min. (LCMS condition 3). 1 H NMR (300 MHz, METHANOL-b 4 ): δ 7.63 (s, 1H), 6.76 (d, 1 = 3.6 Hz, 1H), 6.27 (d, 1 = 3.6 Hz, H), 4.73-4.56 (m, 4H), 4.48 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.34-4.27 (m, 1H), 3, 61-3.53 (m, 1H), 2.89-2.81 (m, 2H), 2.30-2.23 (m, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.03- 1.77 (m, 4H), 1.40 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 137. 4-Ethoxy - ^ (5-methyl-1- (1-methyl-3-morpholine-cyclobutyl) -1H-pyrazol-4-yl) -7Npyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2 -amine (E137)

To a solution of Ό304 (440 mg, 1.285 mmol), O1REA (0.673 ml, 3.86 mmol) in ESM (15 ml) was added M8-135 029774

C1 (0,120 ml, 1,542 mmol) at 0 ° C. The resulting mixture was stirred at 0 ° C for 30 minutes. Water was added and the organic phase was dried and concentrated. The residue was dissolved in EMR (10 ml), potassium carbonate (887 mg, 6.42 mmol) and morpholine (2.238 ml, 25.7 mmol) were added. The mixture was subjected to microwave irradiation at 150 ° C for 1 hour. After filtration, the filtrate was purified using MOAP to obtain the title compound E137 (10 mg, 0.024 mmol, 1.892% yield) as a white solid. LCMS: 412 [M + H] +. ! K = 2.060 min. (LCMS condition 1). 1 H NMR (300 MHz, OM8O-b 5 ): δ 11.18 (broad s, 1H), 7.97 (broad s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.86 (broad . s, 1H), 6.21 (brs, 1H), 4.44 (d, 1 = 6.6 Hz, 2H), 3.56 (brs, 4H), 2.74 (t, 1 = 7.2 Hz, 1H), 2.38-2.48 (m, 4H), 2.27 (brs, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.47 (s, 3H ), 1.36 (t, 1 = 6.4 Hz, 3H).

Example 138. Enantiomer 1: (4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) - [1- (3-fluoro-3-methyl-1oxetan-3-yl-piperidin-4- yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl] -amine (E138)

To a solution of Ό313 (230 mg, 0.86 mmol), Ό1 (254 mg, 1.29 mmol) and K 2 CO 3 (356 mg, 2.58 mmol) in dioxane (30 ml) was added X-rHoc (82 mg , 0.172 mmol), followed by the addition of Rb 2 (bba) 3 (79 mg, 0.086 mmol) in an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred overnight at 100 ° C. The mixture was filtered and concentrated in vacuo to give a yellow oil, which \\ lx was purified by preparative HPLC to give the title compound E138 (12.9 mg, yield 5%, 100% ee) as a white solid. LCMS: 430 [M + H] +. ! K = 3,361 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC:! K = 5.756 min. (Syha1rak OE-H 5 µm 4.6 x 250 mm, Phase: Hex: E! OH = 70/30, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm, T: 30) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 9, 09 (q, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6 , 19 (s, 1H), 4.68-4.57 (m, 4H), 4.47 (q, 1 = 6.9 Hz, 2H), 4.21-4.12 (m, 1H) , 3.66-3.57 (m, 1H), 2.93-2.89 (m, 1H), 2.81-2.78 (m, 1H), 2.67-2.55 (m, 1H), 2.24 (q, 3H), 2.20-1.96 (m, 3H), 1.44 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (d, 1 = 23 , 7 Hz, 3H). 19 P NMR (376 MHz, SIS): δ -142.8.

Example 139. Enantiomer 2: (4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-b] pyrimidin-2-yl) - [1- (3-fluoro-3-methyl-1oxetan-3-yl-piperidin-4- yl) -5-methyl-1H-pyrazol-4-yl] amine (E139)

To a mixture of Ό314 (240 mg, 0.90 mmol), 1 (266 mg, 1.35 mmol) and K 2 CO 3 (372 mg, 2.7 mmol) in dioxane (30 ml) was added X-rLoc (86, 0 mg, 0.18 mmol), followed by the addition of Rb 2 (bba) 3 (83 mg, 0.090 mmol) in an atmosphere of 2. The reaction mixture was stirred overnight at 100 ° C. The mixture was filtered and concentrated in vacuo to give a yellow oil, which was purified by silica gel column chromatography (OSM: MeOH = 10: 1) and preparative HPLC, to give the title E139 compound (21.8 mg, yield 6%, 100% ee ) as a white solid. LCMS: 430 [M + H] +. ! K = 0.892 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC:! K = 7.305 min. (Syha1rak OE-H 5 µm 4.6 x 250 mm, Phase: Hex: E! OH = 70/30, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm, T: 30) Absolute stereochemistry was not determined. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 9.08 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 6, 11 (s, H), 4.70-4.51 (m, 4H), 4.47 (q, 1 = 6.9 Hz, 2H), 4.20-4.11 (m, 1H), 3.65-3.58 (m, 1H), 2.94-2.88 (m, 1H), 2.80-2.75 (m, 1H), 2.66-2.53 (m, 1H ), 2.24 (k, 3H), 2.20-1.97 (m, 3H), 1.44 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H), 1.35 (d, 1 = 23, 1 Hz 3H). 19 P NMR (376 MHz, SIS): δ -142.8 (s, 1P).

Example 140. (±) -Y- (5-chloro-1- (4- (oxetan-3-yl) morpholin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7Npyrrolo [2, 3-b] pyrimidine-2-amine (E140)

To a solution of мг320 (70 mg, 0.27 mmol) in dioxane (15 ml) were added Ό1 (106 mg, 0.54 mmol), Rb 2 (bba) 3 (25 mg, 0.027 mmol), X-rboc (26 mg , 0.054 mmol) and K 2 CO 3 (112 mg, 0.81 mmol). The resulting mixture was stirred overnight at 100 ° C. Ό1 (106 mg, 0.54 mmol), Rb 2 (bba) 3 (25 mg, 0.027 mmol), X-rcock (26 mg, 0.054 mmol), and K2CO3 (112 mg, 0.81 mmol) and the resulting the mixture was stirred overnight at 100 ° C in an atmosphere of Ν 2 . The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified by preparative TLC (PE: EA = 1: 10) and then C18 (10-20% CH 3 CN / H 2 O) to give the title E140 (18 mg, 16% yield) as a colorless oil. LCMS: 420 [M + H] +. ! K = 3.17 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-b): δ 8.92 (s, 1H), 8.23 (s,

- 136 029774

1H), 6.77 (d, 1 = 5.7 Hz, 1H), 6.41-6.39 (m, 1H), 5.59 (t, 1 = 6, 0 Hz, 1H), 4, 73-4.61 (m, 4H), 4.51 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, 1 = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3, 92 (dt, 1 = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.65 (t, 1 = 6.3 Hz, 1H), 2.89 (d, 1 = 6.3 Hz, 2H), 2.64 (d, 1 = 11.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, 1 = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 1.44 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H ). Alternatively, E140 can also be obtained by following the procedure described below. To a solution of 1320 (205 mg, 0.79 mmol) in dioxane (80 ml) was added Ό1 (391 mg, 1.99 mmol), P6 2 (6Ba) 3 (145 mg, 0.16 mmol), X-p1ю5 ( 150 mg, 0.32 mmol) and K 2 CO 3 (327 mg, 2.37 mmol). The resulting mixture was stirred overnight at 100 ° C. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The residue was dissolved in water (20 ml), EA (20 ml) and then separated. The aqueous layer was extracted with EA (20 ml x3). The combined organic layers were washed with brine (20 ml x2), dried over Na 2 8O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified using C18 (25-50% CH 3 CHY / H 2 O) and silica gel column chromatography (PE: EA = 5: 1 to 1:10) to give the title E140 (149 mg) as a colorless oils.

Example 141 and 142.

Enantiomer 1: N- (5-chloro-1- (4- (oxetan-3-yl) morpholin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3- 6] pyrimidine-2-amine (E141).

Enantiomer 2: N- (5-chloro-1 - (4- (oxetan-3 -yl) morpholin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3- 6] pyrimidine-2-amine (E142)

The title compounds E141 (39.8 mg, yield 19%, 1 ^ = 5.8585 min, 100% ee) and E142 (31.5 mg, yield 15%, 1c = 7.295 min, 94.1% ei) were obtained in as white solids by separation of E140 (147 mg) using chiral HPLC (c1000 μC1C 5 μm 4.6 x 250 mm, phase: MeOH: EUN = 50: 50, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm , T = 30 ° C). E141: LCMS: 420 [M + H] +. 1 ^ = 3,729 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: C = 5.89 min. (SyhArac 1C 5 µm 4.6 x 250 mm, phase: MeOH: EUN = 50: 50, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm, T = 30 ° C).

Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.71 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.76 (dd, 1 = 3.6, 2.4 Hz, 1H) , 6.40 (dd, 1 = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 5.59 (t, 1 = 6.0 Hz, 1H), 4.734.61 ( m, 4H), 4.51 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, 1 = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.92 (dt, 1 = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.90 (d, 1 = 6.6 Hz, 2H), 2.64 (d, 1 = 11 , 4 Hz, 1H), 2.26 (dt, 1 = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 1.45 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H). [a] n = + 59.5 ° (Concentrations, 447 g / 100 ml, СНС1 3 , Т: 18.5 ° С). E142: LCMS: 420 [M + H] +. C = 3,712 minutes (LCMS condition 3). Chiral HPLC: C = 7.29 min. (SyhArac 1C 5 µm 4.6 x 250 mm, phase: MeOH: E1OH = 50: 50, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm, T = 30 ° C). Absolute stereochemistry was not determined. ! H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-6): δ 9.03 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 6.75 (dd, 1 = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.40 (dd, 1 = 3.6, 2.4 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.58 (t, 1 = 5.7 Hz, 1H), 4.73-4 , 61 (m, 4H), 4.51 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.05 (dd, 1 = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 3.92 (dt , 1 = 11.4, 2.4 Hz, 1H), 3.69-3.61 (m, 1H), 2.90 (d, 1 = 6.9 Hz, 2H), 2.64 (d, 1 = 11.4 Hz, 1H), 2.26 (dt, 1 = 11.4, 3.6 Hz, 1H), 1.45 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 143. Enantiomer 1: Y- (5-chloro-1- (morpholin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-

РаствоπΌγ 2 (224 mg, 0.98 mmol) was added to a solution of Ό365 (90 mg, 0.19 mmol) in anhydrous OSM (9 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 7 hours. The reaction mixture was quenched with HHCO 3 (20 ml, saturated). The suspension was stirred at room temperature for 20 minutes, then extracted with CEM (6 x 15 ml). The combined organic layers were dried over anhydrous Na 2 8O 4 , filtered and concentrated. The residue was purified on C18 (20-30% CH 3 CHY / H 2 O) to obtain the title compound E143 (53 mg, 75% yield, 92.2% ee) as a white solid. LCMS: 3 64 [M + H] +. 1 k = 3.52 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: 1c = 6.15 min. (SyhArak 1C 5 μm 4.6 x 250 mm, phase: Hex: EUN = 60: 40, flow rate: 1.0 ml / min, wavelength: 230 nm, T = 30 ° C) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6): δ 8.67 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.80 (dd, 1 = 3.2, 2.0 Hz, 1H) , 6.42 (dd, 1 = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.50 (dd, 1 = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 4.53 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.72-3.60 (m, 2H), 3.27 (dd, 1 = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.99 (t, 1 = 4.8 Hz, 2H), 1.46 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 144. Enantiomer 2: L- (5-chloro-1- (morpholin-2-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidin-2- amine (E144)

- 137 029774

РаствоηΒΓ 2 (530 mg, 2.356 mmol) was added to a solution of Ό366 (180 mg, 0.388 mmol) in anhydrous OSM (20 ml). The resulting mixture was stirred at room temperature for 9 hours. The reaction mixture was quenched with NaHCO 3 (50 ml, saturated) and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The organic layer was separated and the aqueous layer was extracted with OSM (30 ml x 3). The combined organic layers were dried over anhydrous No. 2 §O 4 , filtered and concentrated. The crude material was purified on C18 (20-30% CH 3 C # 2 O) to give the title compound E144 (105 mg, 74% yield, 100% ee) as a white solid. LCMS: 364 [M + H] +. (<= 3.52 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC: (<= 11.59 min. (Cigrac 1C 5 μm 4.6 x 250 mm, phase: Hex: E (OH = 60: 40, flow rate: 1.0 mL / min, wavelength: 230 nm, T = 30 ° C) The absolute stereochemistry was not determined H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-6):..! δ 8,78 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 6.79 (d, 1 = 3.2 Hz, 1H), 6.42 (d, 1 = 3.2 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.50 (dd, 1 = 5.6, 3.6 Hz, 1H), 4.53 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 3.84-3.79 (m, 1H), 3.72 -3,60 (m, 2H), 3.27 (dd, 1 = 13.2, 3.6 Hz, 1H), 2.99 (t, 1 = 4.8 Hz, 2H), 1.46 ( t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

Example 145. (±) -trans - ^ (5-Chloro-1- (2,2-difluoro-5-morpholinocyclohexyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7H -pyrrolo [2,3-6] pyrimidine-2-amine (E145)

To a solution of Ό329 (130 mg, 0.405 mmol) in isobutanol (10 ml) was added K 2 CO 3 (280 mg, 2.026 mmol), Ρ6 2 6La 3 (37.1 mg, 0.041 mmol), 1 (96 mg, 0.486 mmol ) and X-pHO8 (38.6 mg, 0.081 mmol). The reaction mixture was subjected to microwave heating to 110 ° C for 1 hour. After filtration, the filtrate was concentrated and purified using MOA? to yield the title compound E145 (31 mg, 0.052 mmol, 12.84% yield). LCMS: 482 [M + H] +. (<= 2.472 min (LCMS condition 1) H NMR (400 MHz, 1) \ 1§O-c1,..!): Δ 11,30 ( br s, 1H), 8.22 (s, 1H) , 7.90 (s, 1H), 6.92 (dd, 1 = 2.32, 3.30 Hz, 1H), 6.24 (dd, 1 = 1.83, 3.30 Hz, 1H), 4.76-4.96 (m, 1H), 4.44 (q, 1 = 6.85 Hz, 2H), 3.58 (t, 1 = 4.28 Hz, 4H), 2.84 ( t, 1 = 11.62 Hz, 1H), 2.52-2.59 (m, 4H), 2.31-2.44 (m, 1H), 1.98-2.24 (m, 3H) , 1.89 (d, 1 = 13.45 Hz, 1H), 1.44-1.62 (m, 1H), 1.35 (t, 1 = 6.97 Hz, 3H).

Example 146. (±) -cis - ^ (5-chloro-1- (2,2-difluoro-5-morpholinocyclohexyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7H -pyrrolo [2,3-6] pyrimidine -2-amine (E146)

To a solution of Ό331 (160 mg, 0.499 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) was added K 2 CO 3 (345 mg, 2.494 mmol), Ρ6 2 6La 3 (45.7 mg, 0.050 mmol), 1 (99 mg, 0.499 mmol), X-pHO8 (47.6 mg, 0.100 mmol). The reaction mixture was heated to reflux for 1 hour. After filtration, the filtrate was concentrated and purified with M ^AΡ to give the title compound Ό146 (7 mg, 0.015 mmol, 2.91% yield). LCMS: 482 [M + H] +. (<= 2.731 min (LCMS condition 1) H NMR (400 MHz, 1) \ 1§O-c1,..!): Δ 11,30 ( br s, 1H), 8.26 (s, 1H) , 7.92 (s, 1H), 6.92 (dd, 1 = 2.32, 3.30 Hz, 1H), 6.24 (dd, 1 = 1.96, 3.42 Hz, 1H), 4.82-4.99 (m, 1H), 4.44 (q, 1 = 7.01 Hz, 2H), 3.63 (t, 1 = 4.03 Hz, 4H), 2.66 ( brs, 1H), 2.44 (brs, 4H), 2.37 (d, 1 = 11.49 Hz, 1H), 1.99-2.30 (m, 4H), 1.60 -1.76 (m, 1H), 1.35 (t, 1 = 6.97 Hz, 3H).

Example 147 and 148.

Enantiomer 1: trans - ^ (5-chloro-1- (2,2-difluoro-5-morpholinocyclohexyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3 -6] pyrimidine 2-amine (E147).

Enantiomer 2: trans - ^ (5-chloro-1- (2,2-difluoro-5-morpholino-cyclohexyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-6] pyrimidine-2- amine (E148)

The title compounds E147 (36 mg, yield 18%, 100% ee) and E148 (33 mg, yield 17%, 98.7% ee) were obtained as white solids by separation of E145 (198 mg, 0.410 mmol) with using chiral preparative HPLC and preparative TLC (CH 2 Cl 2 : methanol = 12: 1). E147:

- 138 029774

LCMS: 482 [M + H] +. ! K = 3,608 min. (LCMS condition 3). Chiral HPLC:! K = 6,636 min. (Conditions for chiral separation: 1C column: 5 μm, 4.6 x 250 mm, Phase: Hex: E! OH = 60: 40, flow rate: 1 ml / min, 230 nm) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 8.68 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 6 , 35 (s, 1H), 4.59-4.47 (m, 3H), 3.74-3.71 (m, 4H), 2.75-2.57 (m, 6H), 2.40 -2.30 (m, 1H), 2.24-2.16 (m, 1H), 2.03-1.77 (m, 3H), 1.45 (t, 1 = 6.9 Hz, 3H ); 19 E NMR (376 MHz, SBS1 3 ): δ -102.74, -103.37, -115.36, -115.99. E148: LCMS: 482 [M + H] +. ! K = 4.067 min. (LCMS condition 3).

Chiral HPLC:! K = 7.961 min. (Conditions for chiral separation: 1C column: 5 μm, 4.6 x 250 mm, Phase: Hex: E! OH = 60: 40, flow rate: 1 ml / min, 230 nm) Absolute stereochemistry was not determined. 1 H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 8.39 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.83-6.81 (m, 1H), 6.44-6, 42 (m, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.57-4.51 (m, 3H), 3.74-3.71 (m, 4H), 2.71-2.64 ( m, 6H), 2.38-2.31 (m, 1H), 2.24-2.17 (m, 1H), 2.03-1.74 (m, 3H), 1.45 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H); 19 E NMR (376 MHz, SBS1 3 ): δ -102.74, -103.37, -115.39, -116.02.

Example 149. ^ (5-Chloro-1- (4-morpholinocyclohexyl) -1H-pyrazol-4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3 y] pyrimidin-2-amine (E149)

Solution Ό1 (168 mg, 0.852 mmol), Ό336 (202.1 mg, 0.710 mmol), X-rBoz (67.7 mg, 0.142 mmol), K 2 CO 3 (490 mg, 3.55 mmol) and Ry 2 (bLa) 3 (65.0 mg, 0.071 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) was stirred at 120 ° C for 5 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture was diluted with water (20 ml). The mixture was then extracted with EA (10 ml x 3). The combined organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The crude material was purified by silica gel column chromatography (MeOH / BCM: 0 to 15%) and then using MBAR (base) to afford the title compound E149 (8.6 mg, 0.019 mmol, 2.72% yield). LCMS: 44 6 [M + H] +. ! K = 2,446 min. (LCMS condition 1) ! H NMR (400 MHz, BM8O-th 5 ): δ 11.28 (brs, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.90 (brs, 1H), 6.24 (broad s, 1H), 4.44 (q, 1 = 7.01 Hz, 2H), 4.34 (broad s, 1H), 3.62 (broad s, 4H), 2.41 (brs, 4H), 1.98-2.21 (m, 5H), 1.46-1.68 (m, 4H), 1.35 (t, 1 = 7, 09 Hz, 3H).

Example 150. ^ (5-Chloro-1 - ((3 8.58) -5-fluoro-1 - (oxetan-3 -yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy- 7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidin-2-amine (E150)

To a solution of B349 (60 mg, 0.22 mmol), B1 (51 mg, 0.263 mmol), X-rBose (15 mg, 0.033 mmol) and K 2 CO 3 (181 mg, 1.30 mmol) in dioxane (10 ml) was added Ry 2 (yLa) 3 (20 mg, 0.022 mmol) under an atmosphere of 2 . The reaction mixture was stirred overnight at 115 ° C. The mixture was then filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified on a C18 column (AS.ShCHO = 35-55%) to give the title compound B150 (9.5 mg, 11%) as a white solid. LCMS: 436 [M + H] +. ! K = 4.233 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 8.47 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 6.80 (dd, 1 = 3.2, 2.4 Hz, 1H), 6.42 (dd, 1 = 3.2, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (s, 1H), 4.88-4.81 (m, 0.5H), 4.75-4, 55 (m, 7.5H), 3.70-3.63 (m, 1H), 3.15-3.12 (m, 1H), 2.88-2.85 (m, 1H), 2, 57-2.53 (m, 1H), 2.35 (m, 2H), 2.05 (t, 1 = 10.8 Hz, 1H), 2.26-2.20 (m, 1H), 2 , 08-2.00 (m, 1H), 1.46 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H). 19 E NMR (386 MHz, SBS1 3 ): δ -183.4.

Example 151. ^ (5-Chloro-1 - ((3K, 58) -5-fluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-3-yl) -1H-pyrazol-4-yl) -4ethoxy-7H -pyrrolo [2,3-th] pyrimidin-2-amine (E151)

To a solution of B363 (230 mg, 0.839 mmol), B1 (249 mg, 1.26 mmol), X-rBose (120 mg, 0.252 mmol) and K 2 CO 3 (463 mg, 3.36 mmol) in dioxane (10 ml) was added Ry 2 (yLa) 3 (155 mg, 0.168 mmol) under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture was stirred at 115 ° C for 4 hours. The mixture was filtered and the filtrate was concentrated. The crude material was purified on a C18 column (AS.ShCHO = 35-50%) to give the title compound E151 (94 mg, 26%) as a white solid. LCMS: 436 [M + H] +. ! K = 3,937 min. (LCMS condition 3). ! H NMR (400 MHz, CHLOROFORM): δ 11.28 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.90 (dd, 1 = 3.2 , 2.0 Hz, 1H), 6.23 (dd, 1 = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 5.13-5.01 (m, 1H), 4.67-4.61 ( m, 1H), 4.54 (q, 1 = 7.2 Hz, 2H), 4.48-4.40 (m, 4H), 3.63-3.57 (m, 1H), 3, 01-2.87 (m, 2H), 2.34-2.13 (m, 4H), 1.35 (t, 1 = 7.2 Hz, 3H).

- 139 029774

R. Biological data.

As indicated above, the compounds of the present invention are inhibitors of PKKK2 kinase and are useful in the treatment of diseases mediated by PKKK2. The biological activities of the compounds of the present invention can be determined using any suitable assay to determine the activity of the compound of interest as an inhibitor of PKKK2 kinase, as well as tissue models and ίη νίνο models.

Getting 6Ny-Teu-1.K1P <2 (1326-2527)

The KKKK2 cDNA encoding residues 1326-2527 was obtained from EngLss Ichuykyu (described in M. 1a1e1 C1A1., 2007, Wysyet 1, 405: 407-417). This gene fragment was subcloned into ρΡΒ-HTT (ΙηνίΐΓο ^ βη) using the restriction sites WatH1 and ΝοΐΙ. The KKK2 plasmid was recombined into the baculovirus genome according to the BAC-U-BAC protocol described by Pugodig. Transformation into insect cells δροάορίοπ-ι ΓπίβίροΓάα (ЗГ9) was carried out using SsPGssPn (ΙηνίίΓο ^ οη). according to the manufacturer's protocol for creating P1 and P2 baculovirus strains.

ZG9 cells were grown in the nutrient medium NuC ^ e ZrH (TNC), at 27 ° C, 80 rpm in a shaken flask to a volume sufficient to inoculate the bioreactor. The cells were grown in a 20 l bioreactor / wowe (OE NeaNisage) with a working volume at 27 ° C, 50% dissolved oxygen and a stirring speed of 22 rotations per minute, with a rotation angle of 10 °, an air flow of 200 ml / min, at a cell concentration of approximately 6хе6 cells / ml. Cells infected P2 with Baculovirus with a multiplicity of infection (MO1) equal to 3. Cultivation was continued during the 48-hour expression phase. Infected cells were removed from the nutrient medium by centrifuging at 2500 d using a 3ογυ centrifuge; 1111 КС 3С Ρ1ιικ at 2500 d for 20 min. The cell mass was immediately frozen and then delivered for cleaning.

After centrifuging, 260 g of the cell sludge was left to thaw in a water bath at 27 ° C with 800 ml of lysis buffer / buffer A (50 mm Tpk-HC1 ρ Η 8.5, 300 mM No. C1, 1 mm ETT. 10% glycerol, 1 ml / l of a complete cocktail of protease inhibitors and benzonase Cacusset (50 μl / 800 ml)), then homogenized on ice using 20 strokes per 100 ml. The suspension was placed on ice and sonicated at 50% amplitude for 3 minutes with 10 s on / off cycles using a 3/4 "sensor. The suspension was then centrifuged at 100,000 d for 90 minutes at 4 ° C.

The lysate (700 ml) was decanted from the insoluble cell sediment and contacting was carried out for 3 hours at 4 ° C with 10 ml of Sc-binding Νί NTA resin until the end of mixing. The resin was isolated by centrifugation, 3000D, 5 minutes at 4 ° C and introduced into the XK16 column. The column was then washed with 10 column volumes of buffer A, 10 column volumes of buffer B (buffer A + 1M ΝηΟΊ) and 10 column volumes of buffer C (buffer A + 20 mM imidazole). The column was then eluted with 15 column volumes of buffer I (buffer A + 300 mM imidazole), collecting 2 ml fractions. All washes and elution were performed at 4 ml / min.

The fractions identified with the help of ZEZ ^ AOE as containing protein of interest were collected and loaded directly onto a 320 ml WEU S ^ e Mech 200 ρ d column, which was equilibrated with buffer E (50 mM TPC-HC1 ρ Η 8.5, 300 mM №С1, 10 % glycerol, 1 mm ETT). The column was loaded and eluted with 1.2 column volumes of buffer E at 2 ml / min, collecting 2 ml fractions.

The fractions identified by ZAZLAOB, as containing the protein of interest, were tested for activity.

Obtaining biotin-elongated bccd-type

Peptide was assembled (Biotin-REOROKU1 <TER01POOUT1 <0P-OH) at a 0.2 mM scale using RMOS solid-phase peptide synthesis on an AST 357-3 automatic peptide synthesizer. The crude peptide obtained was cleaved from the resin using a 95: 2.5: 2.5 mixture of trifluoroacetic acid: triisopropylsilane: water. The crude cleaved peptide was purified by reverse phase HPLC, eluting with a 5-35% gradient of 0.1% trifluoroacetic acid / acetonitrile in 0.1% trifluoroacetic acid / water.

Preparation of LKKK-Tetid for inhibition of LKKK2, mass spectrometric analysis

The 'LCT-tide' peptide H-KOKYKUCT-CrHOCH-OH was synthesized as follows. The assembly of the protected peptide was carried out on a solid-phase synthesizer using a preloaded Wang resin and using standard protocols Ptos synthesis. The crude peptide was obtained by cleavage from the resin using a mixture of trifluoroacetic acid (TPA), triisopropylsilane and water (95: 2.5: 2.5) for 3 hours at room temperature and then purified on a C18 reverse phase column using gradient 0 , 1% TPA-buffered water / acetonitrile. The obtained fractions were analyzed, and fractions that had a purity> 95% according to analytical HPLC and showed the desired molecular weight (MM) (according to MAIIIOR mass spectroscopy) were collected and liofilizirovanny. The final substance was analyzed using HPLC and MAIIOR mass spectroscopy.

TC-GCET analysis using a peptide substrate of the recombinant LKKK2 enzyme

This analysis of the inhibition of PKKK2 is based on the detection of peptide phosphorylation

- 140 029ΊΊ4

KKKT-tid '(biotin-KSKOKUKTKKRGOTSSETKrK-OH) using time-resolution resonant energy transfer fluorescence analysis (TC-KKET). The chelate compound of the antibody labeled with europium was used as a donor \ Y-1024 (Her) and Streptavidin-8AnHEIN APC as an acceptor (APC). When they are in close proximity, the excitation of Her at 330 nm leads to the transfer of energy to the APC with the emission of light at 665 nm.

Analysis protocol

1. 10 mM of the test compound was dissolved in 100% EM8O and serial dilutions of 1 to 4 were performed. 100 nl was then added to a small-volume 384-well black plate, except for columns 6 and 18. 100 nl of EM8O was added to columns 6 and 18 in as control wells. Limiting dilutions gave the highest final concentration of the test compound 166.67 μM.

2. 3 μl of an enzyme solution containing 120 nM of purified recombinant 6HI8-Teν- ^ KKΚ2 (132 6-2527) in an assay buffer (50 mM Nerek (pH 7.2), 10 mM MdCl 2 , 150 mM №C1 , 5% glycerol, 0.0025% 1p1on X-100 and 1 mM ETT) were added to all wells, except column 18, using the MOUSHGOR Cell Dispenser, giving a final analyzed concentration of 60 nM LKK2 enzyme. 3 μl of assay buffer was only added to column 18 using the Mi1 ^ hormone cell dispenser as a control for 100% inhibition, without enzyme. Column 6 (enzyme plus EM8O) gave 0% inhibition. The test plates are then incubated for 30 minutes at room temperature.

3. 3 μl of a 'substrate solution' containing 2 μM Biotin-extended KKK-tide peptide substrate and 20 μM ATP was added to all wells of the plate using a MYShgor Cell Dispenser, yielding a final analyzed concentration of 1 μM Biotin-extended KKK-tida and 10 μM ATP. The test plates are then incubated for 2 hours at room temperature. (Incubation may vary with the speed and linearity of the reaction with different batches of the enzyme).

4. 6 μl of a “detection solution” containing 200 nM streptavidin 8GEBYDY® ΛΡС, 2 nM Eu \ U1024 labeled anti-rabbit CA antibody and 1: 500 dilution of Phospho-Ezrin (TY567) / Radixin (TY564) / Mozin (TY558) Polyclonal Antibodies in the 'stop' assay buffer (50 mM Nerek (pH 7.2), 60 mM BETA, 10 mM MdCl 2 , 150 mM Grade C1, 5% glycerol, and 0.0025% 1p1on X) were added to all wells tablet using MYSHGOR Sota dispenser. The test plates were then further incubated for 2 hours at room temperature and then read on a suitable plate reader (Excitation 330 nm, emission 620 nm (She) and 665 nm (APC)). The data were analyzed using the ASCVP program. Dilutions and reagent concentrations were determined from batch to batch.

Mass spectrometric analysis of inhibition of LKKK2

This analysis of inhibition of leucine-rich repeat kinase 2 (LCC4) is based on the direct measurement of the peptide LCCCC-type (LCCT-type: XSCECHUCT COGOC (H-CCCCT-SCHCZ-OH used for this screening) and the phosphorilized donated gating-donated ga-doucoule for CCDCC-OH used for this screening, I used a CTL-HE-KKTT2-type KCTC-T2 peptide peptide used for this purpose, used for this purpose, used for this screening, I used a KCRCC-HE peptide. using high-performance Kavi ^ άP ^^ e mass spectrometric analysis. Inhibitors have been identified as compounds that reduce the conversion of LCCT-Tide to Fosfo-LCHTD-Tide.

Analysis protocol

1. 10 mM of the test compound was dissolved in 100% EM8O and 1 to 4 serial dilutions were performed. 100 nl of this serial dilution was then added to a 384-well polypropylene plate with a ν-shaped bottom, except for columns 6 and 18. 100 nl of EM8O was added to columns 6 and 18 as control wells. Limiting dilutions gave a final test compound concentration of 166.67 μM being analyzed.

2. 5 μl of 'enzyme solution' containing 120 nM of purified recombinant 6HI8-Teν- ^ KKΚ2 (1326-2527) to the assay buffer (50 mM Nerek (pH 7.2), 10 mM MdCl, 2 , 150 mM No.C1, 5% glycerol, 0.0025% Solvent X-100 and 1 mM ETT) were added to all wells, except column 18, using the MOUSHGOR Cell Dispenser, giving a final analyzed concentration of 60 nM LKKK2 enzyme. 5 μl of assay buffer was added using Mi1 ^ g of the Sota dispenser only to column 18 as a control of 100% inhibition; column 6 (enzyme plus EM8O) gave 0% inhibition. The test plates are then incubated for 30 minutes at room temperature.

3. 5 µl of the 'substrate solution' containing 50 µM LKKK-tide of the peptide substrate and 40 µM ATP was added to all wells of the plate using a Mi1Shgor Cell Dispenser, obtaining a final analyzed concentration of 25 µM KKK-tetid and 20 µM ATP. The test plates are then incubated for 1 hour at room temperature. (Incubation may vary with the speed and linearity of the reaction with different batches of the enzyme).

4. 50 μl of 1% formic acid in chemically pure water was added to all wells to quench the reaction and the plates were centrifuged at 3000 rpm for 10 minutes. The test plates were then analyzed on a high-performance AdyeY QR ^ άP ^ e e solid-phase extraction system, combined with an AB 8ExxAΡI 4000 triple quadrupole mass spectrometer with the following

- 141 029774

settings:

Dilutions and reagent concentrations were determined from batch to batch.

Kar16R1ge installation options:

shift value = 2 mm, aspiration = 500 ms, load time = 3000 ms, elution time = 3000 ms, rebalancing = 500 ms;

flow rates: pump 1 = 1.5 ml / min; pump 2 1.25 ml / min; pump 3 = 0.8 ml / min.

The settings of the mass spectrometer:

LCCT-type detection: 01 mass 644.8 Yes, 03 mass 638.8, de-clustering potential 76 V, collision energy 37 V, CXP 34 V;

Phospho-LKKK-Tede detection: 01 mass 671.4 Da, 03 mass 638.8, declasterization potential 76 V, collision energy 37 V, CXP 34 V.

A C4 cartridge and the following mobile buffers were used: A (aqueous) 0.1% solution of formic acid in water, B (organic) 0.1% solution of formic acid, 80% acetonitrile, 20% water.

5. The data were analyzed using the program Λсι ^ ν ^ ιуΒаδе (ГОВ8).

The percent conversion from bccd-to phospho-bccc-typ was calculated using the following formula:

% conversion = (peak area of the phospho-bccc-tide product / (peak area of the phospho-bccc-tidy product + peak area of the bccc-tide substrate)) x100.

A1rBA8gegep analysis of recombinant cellular LKKK2

In order to determine the activity of the compounds against the kinase activity of LKKK2 in cells, the observed LKKK2 kinase-dependent modulation of LKKK2 8reg 935 phosphorylation (е / atomic e1., 2010, Vyus. Ϊ́. 430: 405-413) was used to develop a quantitative, using 384 iris plates , an immunoassay for LUCK2g33535 phosphorylation in the human neuroblastoma cell line 8H-8U5U, designed to overexpress the recombinant full-length LCCX2 protein.

The Vasmat virus expressing the full-length recombinant bccc2 was purchased from 1pbn and amplified by inoculation of 8P-9 cells at MO1 0.3 for 4-5 days in 8-900 III 8PM medium supplemented with 3% fetal bovine serum. Infected cell cultures were then centrifuged at 2000 d for 20 min, the virus titer in the supernatant was determined using a plaque assay using anti-d64 and stored at 4 ° C.

Affine-purified anti-phospho BUCK2 8g935 sheep polyclonal antibody (Ό / Atomicus1., 2010, Wusset. I. 430: 405-413) was biotinylated by standard methods (RegixTelec). Anti-bccc2 rabbit polyclonal antibody was purchased from VyulyuKa Λ1rba8c ^ her η Proxys Α 1dC kit

Kj (including acceptor and donor balls) were purchased from Regkt E1tag.

8H-8U5U cells were grown in OMEM / P12 medium with 10% dialyzed fetal bovine serum and harvested by treatment with 0.5% trypsin-ΕΌΤΑ for 5 min at 37 ° C, followed by centrifugation at 1000 rpm for 4 minutes. The cell pellet obtained as a result of centrifugation was resuspended in an Orb-MEM medium with a low serum content (1 cubic centimeter) at 200,000 cells / ml and mixed with the Vasmat bccc2 virus at MO1 = 50. 50 μl of cell solutions were then added to each well of a 384-well plate and incubated at 37 ° C with 5% CO 2 for 24 hours.

Serial dilutions of the test compounds were obtained in low-serum Orb-MEM medium (1HTd) and 5.6 μl were transferred from the tablet-containing compound to a plate for cell analysis to achieve the highest final analyzed concentration of 10 μM. OM8O was used in some wells as a control. Cells were incubated at 37 ° C with 5% CO 2 for 60 minutes. The medium was then removed and the cells were lysed by adding 20 μl of cell lysis buffer (Ce11 81dpa1shd) and incubated at 4 ° C for 20 min. 10 µl antibody / acceptor mixture mixture [(1/1000 biotinylated-p3935 LKK2 antibody, 1/1000 1о! A1-LККК2 antibody, 1/100 Acceptor balls in Λ1рbа8с ^ her η for detection (25 mM trans δ (pH 7.4)) , 0.5% Τ ^^ ιοη X-100, 1 mg / ml dextran 500 and 0.1% Β8Λ)] were then added to each well and the plates were incubated for 2 hours at ambient temperature in the dark. 10 μl of donor solution balls (1 / 33.3 donor balls in Λ1рБа8с ^ its η buffer for detection) were then added to each well. After incubation for another 2 hours at ambient temperature in the dark, You read on the EP \ + Jup ™ plate reader with an emission of 520-620 nm with excitation at 680 nm. A dose-response curve was obtained based on a sigmoidal dose-response model.

Pharmacological data

The compounds of Examples E1-E151 were tested in the ΤK-PK ΕΤ analysis of the peptide substrate of the recombinant LKKK2 enzyme, a1rLa8 г hergean analysis of the recombinant cellular LKKK2 and / or mass spectrometric analysis of the inhibition of LKKK2. The compounds of Examples E1E151 were found to inhibit the activity of LKKK2 kinase in at least one assay.

The p1C 50 value for each compound was either indicated in at least one experiment, or as an average of several experiments. It should be clear that the data described in

- 142 029774

This application may vary within reasonable limits depending on the specific conditions and procedures used by the person carrying out the experiments.

The compounds of examples E1-E151 were tested in AFA + analysis of recombinant cellular LKKK2 and showed ρΙΟ,> 5,0. The compounds of examples E1, E3, E4, E8-E11, E14-E18, E21, E22, E26-E31, E34-E59, E62-E68, E70, E73-E78, E81-88, E92-111, E113-117, E119-125, E128, E130-E143, E145-E146 and E148-E151 showed ρΙί \ 0 > 7, 0.

The compounds of examples E1-E6, E9-E17, E19, E21, E23-E38, E40-E52, E56, E62-E65, E67, E68, E70, E74, E78, E83-E88 and E90-97 were tested in TC- RKET analysis of the peptide substrate of the recombinant LKKK2 enzyme showed ρΚ / 0 > 5.0. The compounds of examples E1-E4, E9-E17, E19, E21, E24, E28-E38, E40-E52, E56, E62-E65, E67, E68, E70, E74, E78, E83-E88 and E90-E97 showed> 7 , 0.

The compounds of examples E11, E31, E53, E54, E58-E60, E65, E74, E86, E98, E100, E102-109, E113-121, E123-E124, E127-E128, E131, E134-E137, E139 and E150 were tested in mass spectrometric analysis of inhibition of LKKK2 and showed ρΚ \ 0 > 7.0.

For example, the ρΙί \ 0 values of the AH + + analysis of the recombinant cellular LKKK2 and TK-KCET analysis of the peptide substrate of the recombinant LKKK2 enzyme for the following examples are as follows:

Example No. alaPa5sgeep analysis of recombinant cellular LEEK2 (p1C50) TE-EEET analysis of a peptide substrate of recombinant PEEK2 enzyme (p1C50) EZ 3, 1 7.9 E14 7.2 7.9 E37 7, 6 9 E38 7, 6 9.1 E40 7,8 8.3 E41 7,8 eight Е44 7.2 8, 1 E45 7.7 eight E52 7.9 8, 1 E56 7,8 8, 1

For example, the ρΙί \ 0 values of AFL + cell analysis of recombinant cell LKKK2 and mass spectrometric analysis of the inhibition LKKK2 for the following examples are as follows:

Sample y- alaBa5sgeep analysis of recombinant cellular LEKEK2 (p1C50) Mass spectrometric analysis of inhibition of LKKK2 (p1C50) E86 7, 4 eight E100 7, 5 8.1 E104 7.5 8, 1 E105 7, 6 8.1 E113 7,6 eight E117 8, 6 7.9 Е 121 9.2 eight E123 7 7.9 E124 9, 1 eight Е 134 8, 3 8, 1 E141 7,8 8, 1 Е150 7.5 7, 9

- 143 029ΊΊ4

Claims (23)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль1. The compound of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt где К1 выбран из группы, состоящей из Н, С^алкоксила, С^алкила и галогена;where K 1 is selected from the group consisting of H, C ^ alkoxy, C ^ alkyl, and halogen; К2 представляет собой С1-5алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из ОН, О-3алкоксила, галогена и СЫ,K 2 is C 1-5 alkyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of OH, O- 3 alkoxyl, halogen and CH, или К2 представляет собой -(СКаКЬ)пА, где п имеет значение 0, 1 или 2, в каждом случае Ка и КЬ независимо представляют собой Н или метил,or K 2 is - (CK a K b ) n A, where n is 0, 1 or 2, in each case, Ka and Kb are independently H or methyl, Υ представляет собой:Υ represents: 1) 4-6-членный гетероциклил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С3-3алкила, галогена, ОН, оксетанила, О-3галогеналкила и морфолинила;1) 4-6 membered heterocyclyl unsubstituted or substituted by one or more substituents independently selected from the group consisting of C 3-3 alkyl, halogen, OH, oxetanyl, O- 3 haloalkyl and morpholinyl; 2) С3-6циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОН или оксетанила, Сигало геналкила и морфолинила, или2) C3-6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1 -3 alkyl, halogen, OH or oxetanyl, Shiga genalkila and morpholinyl, or 3)3) любой из которых незамещен или замещен одной ОН группой;any of which is unsubstituted or substituted with one OH group; К3 выбран из группы, состоящей из Н, О-3алкоксила, С1-3алкила, С3-6циклоалкила и галогена;K 3 is selected from the group consisting of H, O- 3 alkoxyl, C1 -3 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, and halogen; К4 представляет собой СН или Ν;K 4 is CH or Ν; К5 представляет собой Н, СЫ или метил;K 5 is H, CY, or methyl; К6 выбран из группы, состоящей из С3-3алкокси и -О-СН2-С3-6циклоалкила;K 6 is selected from the group consisting of C 3-3 alkoxy and —O — CH 2 —C 3-6 cycloalkyl; гетероциклил представляет собой насыщенный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранных из Ы и О.heterocyclyl is a saturated heterocyclyl containing one or two heteroatoms independently selected from S and O. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К1 представляет собой Н или метил.2. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1, where K 1 represents H or methyl. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где К2 представляет собой -(СН2)пА, п имеет значение 0, 1 или 2 и Υ представляет собой С3-6циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или двумя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена и ОН.3. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 or 2, where K 2 is - (CH 2 ) p A, n is 0, 1 or 2 and Υ is C 3-6 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or with two substituents independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl, halogen and OH. 4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где К2 представляет собой -(СКаКЬ)пА, где п имеет значение 0, 1 или 2, в каждом случае Ка и Кь независимо представляют собой Н или метил и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОН, оксетанила, С1-3галогеналкила и морфолинила.4. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 or 2, where K 2 is - (CK a K b ) n A, where n is 0, 1 or 2, in each case K a and K b independently represent is H or methyl, and Υ is a 4-6-membered heterocyclyl, unsubstituted or substituted with one or more substituents independently selected from the group consisting of C1 -3 alkyl, halogen, OH, oxetanyl, C1 -3 haloalkyl, and morpholinyl. 5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где К2 представляет собой -(СКаКЬ)пА, где Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОН, оксетанила, С1-3галогеналкила и морфолинила.5. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 or 2, where K 2 is - (CK and K b ) n A, where Υ is a 4-6-membered heterocyclyl, unsubstituted or substituted by one or more substituents, independently selected from the group consisting of C1 -3 alkyl, halogen, OH, oxetanyl, C1 -3 haloalkyl, and morpholinyl. 6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где К2 представляет собой -(СН2)пА, п имеет значение 0, 1 или 2 и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из азетидинила, тетрагидро-2Н-пиранила, тетрагидрофуранила, пирролидинила, пиперидинила, оксетанила и морфолинила, где гетероциклил незамещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-3алкила, галогена, ОН и оксетанила.6. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 or 2, where K 2 is - (CH 2 ) p A, n is 0, 1 or 2 and Υ is a 4-6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of azetidinyl, tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydrofuranyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, oxetanyl, and morpholinyl, where heterocyclyl is unsubstituted or substituted with one, two, or three substituents independently selected from the group consisting of C1-3 alkyl, halogen, OH, and oxetane; 7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1 или 2, где К2 представляет собой -(СН2)пА, п имеет значение 0 и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из тетрагидро-2Н-пиран-4-ила, тетрагидро-2Н-пиран-3-ила, тетрагидрофуран-3-ила, пиперидин-3-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-2-ила и морфолин-4-ила, где гетероциклил незамещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и оксетанила.7. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1 or 2, where K 2 is - (CH 2 ) p A, n has the value 0 and Υ is a 4-6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of tetrahydro -2H-pyran-4-yl, tetrahydro-2H-pyran-3-yl, tetrahydrofuran-3-yl, piperidin-3-yl, piperidin-4-yl, morpholin-2-yl and morpholin-4-yl, where heterocyclyl is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents independently selected from the group consisting of halogen and oxetanyl. 8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-7, где К3 представляет собой С1 или метил.8. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 7, where K 3 is C1 or methyl. - 144 029774- 144 029774 9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-8, где К4 представляет собой СН.9. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 8, where K 4 is CH. 10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-9, где К5 представляет собой Н или метил.10. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 9 , where K 5 is H or methyl. 11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-10, где К6 представляет собой этокси.11. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 10 , where K 6 is ethoxy. 12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п.1, где К1 представляет собой Н,12. The compound or its pharmaceutically acceptable salt according to claim 1, where K 1 represents H, К2 представляет собой -(СН2)П-У, где η имеет значение 0 и Υ представляет собой 4-6-членный гетероциклил, выбранный из группы, состоящей из пиперидин-4-ила, пиперидин-3-ила и морфолин-2-ила, где гетероциклил незамещен или замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из метила, ОН, галогена и оксетанила,K 2 is - (CH 2 ) P -U, where η is 0 and Υ is a 4-6-membered heterocyclyl selected from the group consisting of piperidin-4-yl, piperidin-3-yl and morpholine-2 -il, where heterocyclyl is unsubstituted or substituted by one, two or three substituents selected from the group consisting of methyl, OH, halogen and oxetanil, К3 представляет собой галоген,K 3 is halogen, К4 представляет собой СН,K 4 is CH, К5 представляет собой Н,K 5 is H, К6 представляет собой С1-3алкоксил.K 6 is C1-3alkoxy. 13. Соединение по п.1, представляющее собой13. The compound according to claim 1, which represents С1C1 или его фармацевтически приемлемую соль.or its pharmaceutically acceptable salt. 14. Соединение по п.1, представляющее собой14. The compound according to claim 1, which represents - 145 029774- 145 029774 С1C1 // или его фармацевтически приемлемую соль.or its pharmaceutically acceptable salt. 15. Соединение по п.1, представляющее собой (К)-^(5-хлор-1-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло[2,3-й]пиримидин-2-амин15. The compound according to claim 1, which represents (K) - ^ (5-chloro-1- (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-4 -yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-th] pyrimidin-2-amine - 146 029774- 146 029774 или его фармацевтически приемлемую соль.or its pharmaceutically acceptable salt. 16. Соединение по п.1, представляющее собой (К)-^(5-хлор-1-(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло [2,3-ά] пиримидин-2-амин16. The compound according to claim 1, which represents (K) - ^ (5-chloro-1- (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole-4 -yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3-ά] pyrimidin-2-amine 17. Соединение по п.1, представляющее собой фармацевтически приемлемую соль (К)-^(5-хлор-1(3,3-дифтор-1-(оксетан-3-ил)пиперидин-4-ил)-1Н-пиразол-4-ил)-4-этокси-7Н-пирроло[2,3Д]пиримидин2-амина17. The compound according to claim 1, which is a pharmaceutically acceptable salt of (K) - ^ (5-chloro-1 (3,3-difluoro-1- (oxetan-3-yl) piperidin-4-yl) -1H-pyrazole -4-yl) -4-ethoxy-7H-pyrrolo [2,3D] pyrimidine2-amine 18. Фармацевтическая композиция, ингибирующая активность киназы ЬККК2, включающая терапевтически эффективное количество соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.18. A pharmaceutical composition inhibiting the activity of LKKK2 kinase, comprising a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 17, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. 19. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 в лечении болезни Паркинсона.19. The use of the compounds of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of claims 1 to 17 in the treatment of Parkinson's disease. 20. Применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17 для получения лекарственного средства для лечения болезни Паркинсона.20. The use of the compounds of formula (I) or its pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs.1-17 to obtain drugs for the treatment of Parkinson's disease. 21. Способ лечения болезни Паркинсона, который включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-17.21. A method of treating Parkinson's disease, which comprises administering to a subject in need thereof a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 17. 22. Способ по п.21, где субъектом является человек.22. The method according to claim 21, wherein the subject is a person. 23. Фармацевтическая композиция для лечения болезни Паркинсона, которая включает соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль по любому из пп.1-17 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.23. A pharmaceutical composition for treating Parkinson's disease, which comprises a compound of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 17, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.
EA201691514A 2014-01-29 2015-01-28 Compounds EA029774B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN2014000139 2014-01-29
PCT/CN2015/000055 WO2015113452A1 (en) 2014-01-29 2015-01-28 Compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201691514A1 EA201691514A1 (en) 2016-12-30
EA029774B1 true EA029774B1 (en) 2018-05-31

Family

ID=53756224

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201691514A EA029774B1 (en) 2014-01-29 2015-01-28 Compounds

Country Status (20)

Country Link
US (2) US10087186B2 (en)
EP (1) EP3099695B1 (en)
JP (1) JP6422986B2 (en)
KR (1) KR20160106622A (en)
CN (1) CN105940004B (en)
AU (2) AU2015210593A1 (en)
CA (1) CA2937431A1 (en)
CL (1) CL2016001895A1 (en)
CR (1) CR20160348A (en)
DO (2) DOP2016000195A (en)
EA (1) EA029774B1 (en)
ES (1) ES2802174T3 (en)
IL (1) IL246579B (en)
MA (1) MA39219B1 (en)
MX (1) MX367370B (en)
PE (1) PE20161443A1 (en)
PH (1) PH12016501307A1 (en)
SG (1) SG11201605342UA (en)
UA (1) UA118369C2 (en)
WO (1) WO2015113452A1 (en)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10339791B2 (en) 2007-06-12 2019-07-02 Icontrol Networks, Inc. Security network integrated with premise security system
AU2015210593A1 (en) 2014-01-29 2016-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
AU2015210554A1 (en) 2014-01-29 2016-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
CN105153131B (en) * 2015-09-21 2017-10-17 马彦丽 A kind of pharmaceutical composition that human glioma is treated in nursing
CN105348270B (en) * 2015-11-09 2018-01-09 吕显艳 A kind of pharmaceutical composition for preventing and treating tooth body infections of dental pulp
WO2017087905A1 (en) * 2015-11-20 2017-05-26 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
WO2017106771A1 (en) 2015-12-16 2017-06-22 Southern Research Institute Pyrrolopyrimidine compounds, use as inhibitors of the kinase lrrk2, and methods for preparation thereof
CN105418616B (en) * 2015-12-26 2018-01-12 山东大学 A kind of JAK kinase inhibitors containing 4 amino-pyrazol structures and its preparation method and application
US11028080B2 (en) 2016-03-11 2021-06-08 Denali Therapeutics Inc. Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors
KR20230107407A (en) 2016-06-16 2023-07-14 데날리 테라퓨틱스 인크. Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
CA3050156A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
US11208412B2 (en) 2017-02-22 2021-12-28 Daegu-Gyeongbuk Medical Innovation Foundation Pyrrolo-pyrimidine derivative compound, preparation method therefor, and pharmaceutical composition comprising same compound as effective ingredient for preventing or treating protein kinase-related disease
AU2018239798B2 (en) * 2017-03-23 2020-08-27 Daegu Gyeongbuk Institute Of Science And Technology Pyrrolo-pyridine derivative compound, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same as active ingredient for prevention or treatment of protein kinase-related diseases
KR20200085779A (en) * 2017-12-05 2020-07-15 주식회사 오스코텍 Pyrrolo(pyrazolo)pyrimidine derivatives as LRRK2 inhibitors
CN108715834B (en) * 2018-06-01 2021-09-14 天晴干细胞股份有限公司 Preparation method of platelet lysate rich in CD41+ and CD81+ microcapsules
WO2020036437A1 (en) * 2018-08-16 2020-02-20 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 Substituted heteroaryl derivative, method for producing same, and pharmaceutical composition for preventing or treating protein kinase-related diseases which contains same as active ingredient
TW202035375A (en) 2018-09-25 2020-10-01 美商卡都瑞恩醫藥有限責任公司 Aminopyrimidine compound
CZ308800B6 (en) * 2019-02-12 2021-05-26 Univerzita Palackého v Olomouci Heterocyclic nitrogenous derivatives of purine, pharmaceutical preparations containing these derivatives and their use in neuroprotection
WO2022089497A1 (en) * 2020-10-29 2022-05-05 苏州亚宝药物研发有限公司 Substituted diarylamine compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, and use thereof
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
US11780851B2 (en) 2021-10-27 2023-10-10 H. Lundbeck A/S LRRK2 inhibitors
US11958865B1 (en) 2022-09-15 2024-04-16 H. Lundbeck A/S Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011038572A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012062783A1 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2013079496A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fluorine-18 and carbon-11 labeled radioligands for positron emission tomography (pet) imaging for lrrk2
WO2013139882A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines for treatment of parkinsons disease
WO2014001973A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Pfizer Inc. NOVEL 4-(SUBSTITUTED-AMINO)-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS LRRK2 INHIBITORS

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2007504243A (en) 2003-09-03 2007-03-01 ニューロジェン・コーポレーション 5-Aryl-pyrazolo [4,3-d] pyrimidines, pyridines, pyrazines and related compounds
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
WO2006045392A2 (en) 2004-10-21 2006-05-04 GSF-Forschungszentrum für Umwelt und Gesundheit GmbH Kaspp (lrrke) gene, its production and use for the detection and treatment of neurodegenerative disorders
US7855205B2 (en) 2004-10-29 2010-12-21 Janssen Pharmaceutica Nv Pyrimidinyl substituted fused-pyrrolyl compounds useful in treating kinase disorders
NO323175B1 (en) 2004-12-23 2007-01-15 Jan O Aasly Procedure for showing a mutation that causes hereditary parkinsonism
EA200800664A1 (en) 2005-10-13 2009-02-27 Глаксо Груп Лимитед PYRROPOLYMIDINE DERIVATIVES AS SYK INHIBITORS
WO2007125405A2 (en) 2006-05-01 2007-11-08 Pfizer Products Inc. Substituted 2-amino-fused heterocyclic compounds
WO2009036066A1 (en) 2007-09-10 2009-03-19 Curis, Inc. Vegfr inhibitors containing a zinc binding moiety
US9315449B2 (en) 2008-05-15 2016-04-19 Duke University Substituted pyrazoles as heat shock transcription factor activators
WO2009143018A2 (en) 2008-05-19 2009-11-26 Plexxikon, Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2009143404A1 (en) 2008-05-23 2009-11-26 Wyeth Piperazine metabotropic glutamate receptor 5 (mglur5) negative allosteric modulators for anxiety/depression
CN102482277B (en) 2009-05-05 2017-09-19 达纳-法伯癌症研究所有限公司 Epidermal growth factor receptor inhibitor and the method for treating obstacle
WO2011153553A2 (en) 2010-06-04 2011-12-08 The Regents Of The University Of California Methods and compositions for kinase inhibition
WO2012009258A2 (en) 2010-07-13 2012-01-19 Edward Roberts Peptidomimetic galanin receptor modulators
WO2012045195A1 (en) 2010-10-09 2012-04-12 Abbott Laboratories Pyrrolopyrimidines as fak and alk inhibiters for treatment of cancers and other diseases
CA2817577A1 (en) 2010-11-10 2012-05-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN103298460B (en) 2010-12-14 2016-06-01 电泳有限公司 Casein kinase 1 �� (CK1 ��) inhibitor
WO2012143144A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Origenis Gmbh Pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines useful as kinase inhibitors
WO2013042006A1 (en) 2011-09-22 2013-03-28 Pfizer Inc. Pyrrolopyrimidine and purine derivatives
WO2013164323A1 (en) 2012-05-03 2013-11-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators for use in the treatment of parkinson's disease
MX363118B (en) 2012-05-03 2019-03-11 Genentech Inc Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators.
AU2015210554A1 (en) 2014-01-29 2016-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds
AU2015210593A1 (en) 2014-01-29 2016-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Compounds

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011038572A1 (en) * 2009-09-29 2011-04-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2012062783A1 (en) * 2010-11-10 2012-05-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2013079496A1 (en) * 2011-11-30 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Fluorine-18 and carbon-11 labeled radioligands for positron emission tomography (pet) imaging for lrrk2
WO2013139882A1 (en) * 2012-03-21 2013-09-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Pyrazolopyridines for treatment of parkinsons disease
WO2014001973A1 (en) * 2012-06-29 2014-01-03 Pfizer Inc. NOVEL 4-(SUBSTITUTED-AMINO)-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS LRRK2 INHIBITORS

Also Published As

Publication number Publication date
WO2015113452A1 (en) 2015-08-06
DOP2019000010A (en) 2019-03-15
EA201691514A1 (en) 2016-12-30
US10087186B2 (en) 2018-10-02
MX367370B (en) 2019-08-16
PE20161443A1 (en) 2017-01-06
US10618901B2 (en) 2020-04-14
IL246579A0 (en) 2016-08-31
CN105940004B (en) 2018-02-02
MX2016009893A (en) 2016-10-31
US20180354956A1 (en) 2018-12-13
MA39219A1 (en) 2017-09-29
CL2016001895A1 (en) 2016-12-09
AU2018200277A1 (en) 2018-02-01
AU2015210593A1 (en) 2016-07-07
DOP2016000195A (en) 2016-10-31
PH12016501307B1 (en) 2016-08-15
MA39219B1 (en) 2018-11-30
CA2937431A1 (en) 2015-08-06
UA118369C2 (en) 2019-01-10
PH12016501307A1 (en) 2016-08-15
EP3099695A1 (en) 2016-12-07
EP3099695A4 (en) 2017-07-12
CR20160348A (en) 2017-04-28
EP3099695B1 (en) 2020-04-08
SG11201605342UA (en) 2016-08-30
ES2802174T3 (en) 2021-01-15
JP2017504631A (en) 2017-02-09
CN105940004A (en) 2016-09-14
IL246579B (en) 2019-05-30
KR20160106622A (en) 2016-09-12
AU2018200277B2 (en) 2019-09-26
US20170015668A1 (en) 2017-01-19
JP6422986B2 (en) 2018-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA029774B1 (en) Compounds
US10988451B2 (en) MCL-1 inhibitors
US10730880B2 (en) 4,6-substituted-pyrazolo[1,5-a]pyrazines as Janus kinase inhibitors
EP2655357B1 (en) Indazolyl triazole derivatives as irak inhibitors
CN111902141A (en) Glucocerebroside binders for IKAROS degradation
CN109305959B (en) Pyrimidinyl tyrosine kinase inhibitors
TW201107325A (en) Nitrogen-containing spiro cyclic compounds and pharmaceutical use thereof
WO2012121361A1 (en) Dispiropyrrolidine derivative
JP2021519266A (en) 3-Hydroxy-N- (3- (7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidin-4-yl) phenyl) pyrrolidine-1-carboxamide derivative
EA018484B1 (en) Compounds and compositions as kinase inhibitors
JPWO2009151069A1 (en) Imidazothiazole derivatives having 4,7-diazaspiro [2.5] octane ring structure
EA029842B1 (en) 2,6-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
EP3806958B1 (en) 6-aminopyridin-3-yl pyrazoles as modulators of roryt
TW201920149A (en) Bicyclic ketone compounds and methods of use thereof
JP5520236B2 (en) Imidazothiazole derivatives having a proline ring structure
US11319324B2 (en) Pyrazolo-pyrrolo-pyrimidine-dione derivatives as P2X3 inhibitors
CA3050152A1 (en) Compounds
CN108137608B (en) Janus kinase 1 selective inhibitor and pharmaceutical application thereof
JP2023552838A (en) N-(imidazo[1,2-B]pyridazin-3-yl)-1-cyclohexyl-2H-indazole-5-carboxamide and N-(pyrazolo[1,5- A] Pyrimidin-3-yl)-1-cyclohexyl-2H-indazole-5-carboxamide derivative
US20230399327A1 (en) High activity hpk1 kinase inhibitor
US20220348572A1 (en) Bridged heterocyclyl-substituted pyrimidine compound, preparation method therefor, and pharmaceutical use thereof
EP3929188A1 (en) Pd-l1 antagonist compound
KR20160127140A (en) Oxepan-2-yl-pyrazol-4-yl-heterocyclyl-carboxamide compounds and methods of use
TW202140499A (en) Macrocyclic rip2-kinase inhibitors
RU2797922C2 (en) Bicyclic ketones and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU