RU2800717C1 - Способ прогнозирования риска развития преэклампсии у беременных с сахарным диабетом 1 типа - Google Patents

Abstract

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству и гинекологии, и может быть использовано для прогнозирования риска развития преэклампсии (ПЭ) у беременных с сахарным диабетом 1 типа. На сроке от 11 до 13 недель и 6 дней беременности оценивают совокупность следующих показателей: возраст, наличие васкулопатий, уровень гликированного гемоглобина HbAlc, среднее артериальное давление (САД), допплерометрический пульсационный индекс маточных артерий (ПИ МА), биохимические маркеры в сыворотке крови: уровень sFLT/PlGF, уровень sEng. На основе полученных значений рассчитывают риск развития ПЭ в процентах по заданной формуле. Способ позволяет повысить точность оценки риска развития преэклампсии за счет оценки совокупности специфических биохимических маркеров и анамнестических факторов риска развития заболевания. 2 табл., 3 пр.

Description

Изобретение относится к медицине, а именно к акушерству, и может быть использовано для прогнозирования риска развития преэклампсии (ПЭ) у беременных с сахарным диабетом 1 типа (СД 1 типа).

Преэклампсия - это мультисистемное заболевание, развивающиеся во второй половине беременности примерно в 3-8% случаев и является одной из ведущих причин материнской и перинатальной заболеваемости и смертности во всем мире [1]. Сахарный диабет 1 типа, в свою очередь, ассоциирован с трех-пятикратным увеличением риска преэклампсии. Для пациентов с сахарным диабетом 1 типа так же, как и для ПЭ, характерно наличие эндотелиальной дисфункции, развитие которой сопряжено с длительным нахождением организма беременной в условиях гипергликемии и оксидативного стресса [2]. Эндотелиальная дисфункция, развившаяся еще до беременности на фоне СД 1 типа, делает характерным для этих пациенток развитие ранней преэклампсии и тенденцию к более тяжелому ее течению. Выраженность эндотелиальной дисфункции напрямую зависит от наличия сосудистых осложнений диабета и степени нарушения углеводного обмена (специфические для СД 1 типа факторы - васкулопатия и уровень HbAlc) [3].

Установлено, что плацентарные факторы, высвобождающиеся в ответ на оксидативный стресс, при раннем развитии преэклампсии могут быть повышены уже в первом триместре беременности, после завершения первой волны инвазии трофобласта [4]. К таким факторам относятся плацентарная растворимая fms-подобная тирозинкиназа 1 (sFlt-1), уровень которой повышен при ПЭ, а также проангиогенный плацентарный фактор роста (PIGF), концентрация которого в случае развития ПЭ снижается [5, 6]. Таким образом, соотношение sFlt-1/PlGF можно использовать для выявления пациентов с высоким риском развития преэклампсии [7]. Эндоглин (sEng) представляет собой гомодимерный мембранный гликопротеин I типа, который высоко экспрессирован в мембранах пролиферирующих эндотелиальных клеток сосудов и трофобласта [8]. На сегодняшний день доказано, что уровень sEng в сыворотке женщин с преэклампсией повышен и коррелирует со степенью тяжести преэклампсии [8, 9]. У женщин из группы высокого риска стойкое повышение резистентности маточных артерий отражается повышением пульсационного индекса (ПИ МА) в первой половине беременности и связано с высоким риском развития ранней преэклампсии [10].

Актуальность проблемы связана с высоким риском развития преэклампсии у пациенток с СД 1 типа, в результате данная группа пациенток должна находиться под строгим наблюдением и включать оценку основных параметров в первом триместре до развития клинических проявлений. Тем не менее, в настоящее время не существует надежного скринингового теста ранней диагностики развития ПЭ у пациенток с СД. Комбинация клинических, биохимических и биофизических маркеров может повысить прогностическую силу скрининговых исследований, что будет полезным в последующем выборе адекватной тактики ведения данных женщин, а также поспособствует снижению частоты неблагоприятных исходов беременности как для матери, так и для плода.

Известен способ прогнозирования ранней преэклампсии на сроке 11-13 недель (RU 2732489 С2, Телицын Д.П. и соавт.19.12.2018). Способ включает в себя измерение биохимических показателей PlGF и sVEGF R1. При значениях PlGF более 60 пг/мл в сочетании с sVEGF R1 более 2000 пг/мл прогнозируют увеличение риска развития ранней преэклампсии.

Недостатком данного способа является специфичность данных маркеров в отношении плацентарной недостаточности и задержки роста плода (ЗРП), наличие которых могут затруднять диагностику преэклампсии, а также отсутствие материнских показателей, которые определяют базовый риск развития ПЭ.

Известен способ прогнозирования риска развития преэклампсии на основе комбинаций генов матриксных металлопротеиназ (RU 2 646 448 С1, Чурносов М.И. и соавт., 2018-03-05). При выявлении сочетания аллелей А ММР-7 (rs11568818) и Т ММР-8 (rs11225395) диагностируется высокий риск развития ПЭ, тогда как сочетание аллеля С ММР-8 (rs11225395) и генотипа GG MMP-7(rs11568818) позволяют отнести пациентку к группе низкого риска развития ПЭ.

Недостатком данного способа является его трудоемкость и высокая стоимость, в результате чего использование его в широкой практике может быть затруднено.

Известен способ прогнозирования преэклампсии тяжелой степени (RU 2 739 694, Кудрявцева Е.В. и соавт., 07.03.2020). Способ включает в себя сбор анамнестических параметров и исследование крови. Сбор анамнеза проводится в первом триместре беременности, определяют наличие наследственности, отягощенной по сердечно-сосудистой патологии, наличие анемии, оценивают уровень креатинина, ACT, РАРР-А, АЧТВ и MHO. Далее вычисляют прогностический индекс Р1пэ. При значении индекса >0 прогнозируют низкий риск развития тяжелой преэклампсии, а при РI_ПЭ≤0 делают заключение о высоком риске развития тяжелой преэклампсии.

Недостатком данного способа, является тот факт, что каждый из перечисленных в способе параметров может быть повышен при наличии различных патологических состояний, не связанных с беременностью и развитием преэклампсии, что может снижать специфичность данного способа.

Известен способ раннего прогнозирования развития преэклампсии (RU 2 648 872 С1, Сюндюкова Е.Г. и соавт., 18.10.2016), сущность которого состоит в том, что для прогнозирования развития ПЭ на сроке 11-14 недель проводят сбор анамнестических данных, выполняют гематологический и биохимический анализ крови. Проводят иммунологическое обследование, оценку маточно-плацентарной гемодинамики. Далее при помощи математической модели с получением предельных величин коэффициента прогноза определяют риск развития преэклампсии (оцениваются 28 параметров). Этот способ является ближайшим аналогом по техническому решению по отношению к заявляемому способу и выбран в качестве прототипа.

Недостатком данного способа является его трудоемкость, заключающаяся в определении достаточно большого количества показателей как анамнестических, так и лабораторных, которые, в большинстве своем, не являются специфичными в отношении развития ПЭ, что затрудняет интерпретацию полученных результатов и использование способа в качестве рутинного метода.

Техническим результатом изобретения является расширение арсенала средств определения риска развития преэклампсии у беременных с сопутствующим сахарным диабетом 1 типа на сроке от 11 недель до 13 недель 6 дней беременности, повышение специфичности способа, снижение его трудоемкости.

Указанный технический результат достигается в способе определения риска развития преэклампсии (ПЭ) у беременных с сахарным диабетом 1 типа, включающем оценку анамнестических, биохимических, инструментальных показателей на сроке от 11 недель до 13 недель 6 дней беременности, отличающийся тем, что оценивают совокупность следующих показателей: возраст, наличие васкулопатий в виде установленной диабетической ретинопатии или диабетической нефропатии, полинейропатии, уровень гликированного гемоглобина HbAlc, среднее артериальное давление (САД), среднее значение допплерометрического пульсационного индекса маточных артерий (ПИ МА), биохимические маркеры в сыворотке крови: значение sFLT/PlGF, уровень растворимого эндоглина sEng, далее рассчитывают риск развития ПЭ в процентах по следующей формуле:

Р=1/(1+e^-2),

где Р - риск развития ПЭ (%);

е - основание натуральных логарифмов;

Z - уравнение регрессии;

Z=-152,189+1,016 × X₁+0,268 × Х₂+0,095 х Х₃+0,088 × Х₄+4,284 × Х₅+

24,769 × Х₆+12,558 × Х₇,

где X₁ - возраст беременной, полных лет; Х₂ - значение sFLT/PlGF; X₃ - уровень sEng, нг/мл; Х₄ - уровень САД, мм рт.ст.; Х₅ - уровень HbAlc; Х₆ - наличие васкулопатий: наличие одного или нескольких сосудистых осложнений расценивают как 1, отсутствие - 0; Х₇ - значение ПИ МА.

Впервые в качестве ранних предикторов используются биохимические специфические маркеры преэклампсии (sFLT, PlGF, sEng) в совокупности с материнскими характеристиками и результатами инструментальных исследований.

Изобретение основано на результатах исследования, включающего 74 пациента с сахарным диабетом 1 типа. Основными критериями включения являлось наличие СД 1 типа, одноплодная беременность и подписанное информированное добровольное согласие на участие в исследовании. Средний возраст в исследуемой группе составил 28,7 лет (95% ДИ 26,5-30,8). Средний уровень гликированного гемоглобина составил 7,8% (95%ДИ 7,1-8,5). Диабетическая васкулопатия была зарегистрирована у 70% пациентов (52 пациентов).

Разработанная нами многофакторная прогностическая модель была подтверждена проведением ROC-анализа и показала высокие прогностические показатели для прогнозирования ПЭ у пациентов с СД 1 типа (табл. 1).

Способ осуществляют следующим образом.

У беременных с сахарным диабетом 1 типа, на сроке от 11 недель до 13 недель 6 дней беременности оценивают совокупность следующих показателей: возраст, наличие васкулопатий в виде установленной диабетической ретинопатии или диабетической нефропатии, полинейропатии, уровень гликированного гемоглобина HbA1c, среднее артериальное давление (САД), среднее значение допплерометрического пульсационного индекса правой и левой маточных артерий (ПИ МА), биохимический маркеры в сыворотке крови: значение sFlt-1/PIGF, уровень растворимого эндоглина sEng.

Сосудистые осложнения сахарного диабета (васкулопатии)

Являются специфическим параметром для пациентов с СД 1 типа и включают в себя: диабетическую нефропатию, ретинопатию, полинейропатию. При наличии одного или нескольких сосудистых осложнений, подтвержденных консультативным заключением соответствующего специалиста, значение параметра Х₆ для пациентов с СД 1 типа, расценивают как 1, отсутствие васкулопатий - 0.

Определение среднего артериального давления (САД).

Измерение АД проводят по методу Короткова. В состоянии покоя (после ≥5 мин отдыха) в положении сидя с опорой спины и лежа, манжетка на уровне сердца (нижний край на 2 см выше локтевого сгиба). Нагнетание воздуха в манжетку быстро до уровня, превышающего исчезновение тонов Короткова примерно на 20 мм рт.ст. Скорость снижения давления в манжетке - не более 2 мм рт.ст. в сек. Измерения не менее 2 раз с интервалом не менее 1 мин на каждой руке. САД рассчитывают по формуле (САД)=1/3 ×систолическое АД +2/3 ×диастолическое АД. При разнице САД на двух руках более 10 мм рт.ст. следует ориентироваться на результаты измерения на руке с более высокими значениями АД. Оценивают среднее значение всех измерений. Диагностировать АГ во время беременности следует на основании среднего значения, по крайней мере, двух значений АД в результате измерений, проведенных на одной руке через 15 минут.

Оценка пульсационного индекса маточных артерий (ПИ МА)

При проведении ультразвуковой допплерографии: определяют сагиттальный срез матки с визуализацией шеечного канала и внутреннего зева. С использованием цветового картирования идентифицируется маточная артерия (МА), проходящая по боковой поверхности шейки и матки на уровне внутреннего зева. Для оценки кривых скоростей кровотока (КСК) используется импульсный допплер с контрольным объемом 2 мм, который позволяет исследовать всю ширину сосуда, угол инсонации должен быть менее 30°. При получении трех одинаковых КСК МА, измеряется пульсационный индекс и рассчитывается среднестатистический индекс левой и правой артерий.

Определение уровня гликированного гемоглобина (HbAlc)

Уровень гликированного гемоглобина определяют при помощи анализатора Bio-Rad D-10 (США). В основе работы анализатора для определения гликированного гемоглобина D10 лежит референсный метод -жидкостная ионообменная хроматография высокого давления (ВЭЖХ). Коэффициент вариации (CV)<4%. Анализатор представляет собой автоматизированную систему, штатив которой рассчитан на максимальную загрузку 10 образцов.Время одного анализа - 3 мин.Прибор создает градиент концентрации за счет изменения скорости подачи буферов на хроматографическую колонку, благодаря чему происходит разделение различных фракций гемоглобина (A1c, A1a, A1b, LA1c/CHb, А2, F) на ионообменной смоле колонки, затем происходит регистрация путем фотометрии при длине волны 415 нм. Результаты исследований представляются в виде распечатки с хроматограммой и сообщением, идентифицирующим все обнаруженные пики и относительный процент каждого пика. Анализатор прошел процедуру Международной (NGSP, ISO) и российской сертификации.

Определение sFlt-1 (растворимая fms-подобная тирозинкиназа-1).

Содержание sFlt-1 в сыворотке периферической крови определяют методом электрохемилюминисцентного анализа с использованием коммерческих тест-систем Elecsys sFlt-1 фирмы Roche Diagnostics GmbH (Германия) на автоматическом иммунохимическом анализаторе Cobas е411 (Япония). К 20 мкл образца сыворотки крови пациента добавляют одновременно биотинилированное моноклональное антитело, специфичное к sFlt-1 и специфичное к sFlt-1 моноклональное антитело, меченное рутениевым комплексом. После инкубации в течение 9 минут при +37°С добавляют микрочастицы, покрытые стрептавидином. Образовавшиеся в результате первой инкубации комплексы связываются с микрочастицами посредством взаимодействия биотина и стрептавидина. Далее реакционную смесь забирают в измерительную ячейку, где микрочастицы оседают на поверхность электрода в результате магнитного взаимодействия. Затем с помощью промывающих растворов удаляют не связавшиеся вещества. Далее приложенное к электроду напряжение вызывает хемилюминесцентную эмиссию, которая измеряется фотоумножителем. Результаты исследования оценивают количественным способом с помощью 2-точечной калибровочной кривой и референсной калибровочной кривой, данные которой предоставлены производителем в штрихкоде к реагенту.

Определение PIGF (плацентарный фактор роста)

Содержание PIGF в сыворотке периферической крови определяют методом электрохемилюминисцентного анализа с использованием коммерческих тест-систем Elecsys PIGF фирмы Roche Diagnostics GmbH (Германия) на автоматическом иммунохимическом анализаторе Cobas е411 (Япония). К 20 мкл образца сыворотки крови пациента добавляют одновременно биотинилированное моноклональное антитело, специфичное к PIGF, и специфичное к PIGF моноклональное антитело, меченное рутениевым комплексом. После инкубации в течение 9 минут при +37°С добавляют микрочастицы, покрытые стрептавидином. Образовавшиеся в результате первой инкубации комплексы связываются с микрочастицами посредством взаимодействия биотина и стрептавидина. Далее реакционную смесь забирают в измерительную ячейку, где микрочастицы оседают на поверхность электрода в результате магнитного взаимодействия. Затем с помощью промывающих растворов удаляют не связавшиеся вещества. Далее приложенное к электроду напряжение вызывает хемилюминесцентную эмиссию, которая измеряется фотоумножителем. Результаты исследования оценивают количественным способом с помощью 2-точечной калибровочной кривой и референсной калибровочной кривой, данные которой предоставлены производителем в штрихкоде к реагенту.

На основании полученных значений измерения sFLT и P1GF, рассчитывают соотношение sFLT/PlGF, которое в дальнейшем используют в формуле расчета вероятности развития преэклампсии.

Определение sEng (растворимой формы эндоглина)

В образцах в сыворотке крови пациенток определяют с помощью системы двуцентрового иммуноферментного анализа (ИФА), разработанной в лаборатории гибридомной технологии ФГБУ «РНЦРХТ им. акад. A.M. Гранова» [11]. Моноклональное антитело (МКАТ) к эндоглину человека 4Е4 (10 мкг/мл, ФСР) адсорбировали на твердую фазу в течение 1,5-2 ч при +37°С. Образцы сыворотки крови инкубируют в течение 1 ч при +37°С. Связанный антиген выявляют посредством конъюгированного с пероксидазой хрена МКАТ 4С9 в течение 45 мин при +37°С. В качестве калибратора был использован рекомбинантный эндоглин человека (R&DSystems, Minneapolis, MN; cat. 1097-EN-025). Инкубации и отмывки проводят в трис-буфере (рН 7,4), содержавшем 0,05% твин-20. Все образцы тестированы дважды, средние значения концентраций sEng были использованы при статистической обработке данных.

Полученные анамнестические данные и результаты инструментальных и биохимических измерений подставляют в описанную выше формулу:

Р=1/(1+e^-z),

Определяют риск развития ПЭ в процентах.

Способ подтверждается следующими клиническими примерами.

Пример 1. Беременная с СД 1 типа 19 лет, с непролиферативной диабетической ретинопатией, по данным обследования при сроке 11 недель и 5 дней установлено:

• уровень sFLT/PlGF - 90,3

• уровень sEng - 375,9 нг/мл

• уровень среднего АД - 90 мм рт.ст.

• уровень HbAlc в первом триместре - 6,7%

• значение ПИ МА - 1,28

Рассчитаем значение Z:

Z=-152,189+1,016 × 19+0,268 × 90,3+0,095 × 375,9+0,088 × 90+4,284 × 6,7+24,769 × 1+12,558 × 1,28=4,4919.

Рассчитаем значение e^-z=0,0112.

Рассчитаем вероятность развития ПЭ в течение данной беременности Р=1/(1+^e-z)=98,89%

У пациентки развилась умеренная ПЭ при сроке 34 недели, пациентка была родоразрешена при сроке 37 недель путем операции кесарева сечения в плановом порядке в связи с длительным стажем СД 1 типа, родился здоровый доношенный новорожденный с оценкой по Апгар 7/7 баллов.

Пример 2. Беременная с СД 1 типа 26 лет, имеют место диабетические васкулопатии в виде диабетической сенсорной нейропатии. По данным обследования при сроке 11 недель и 6 дней установлено:

• уровень sFLT/PlGF - 66,8

• уровень sEng - 348,0 нг/мл

• уровень среднего АД - 93 мм рт.ст.

• уровень HbAlc в первом триместре - 7,3%

• значение ПИ МА -1,0

Рассчитаем значение Z:

Z=-152,189+1,016 × 26+0,268 × 66,8+0,095 × 348+0,088 × 93+4,284 × 7,3+24,769 × 1+12,558 × 1,0=1,9401.

Рассчитаем значение e^-z=0,1437.

Рассчитаем вероятность развития ПЭ в течение данной беременности Р=1/(1+e^-z)=87,44%

У пациентки развилась умеренная ПЭ при сроке 35 недель, потребовавшая родоразрешения при сроке 37 недель путем операции кесарева сечения в экстренном порядке, Апгар 7/7 баллов.

Пример 3. Беременная с СД 1 типа 27 лет, имеют место диабетические васкулопатии в виде диабетической непролиферативной ретинопатии и сенсорной нейропатии. По данным обследования при сроке 11 недель и 3 дней установлено:

• уровень sFLT/PlGF -25,1

• уровень sEng - 421,0 нг/мл

• уровень среднего АД - 73 мм рт.ст.

• уровень HbAlc в первом триместре - 7,5%

• значение ПИ МА - 1,09

Рассчитаем значение Z:

Z=-152,189+1,016 × 27+0,268 × 25,1+0,095 × 421+0,088 × 73+4,284 × 7,5+24,769 × 1+12,558 × 1,09=-0,9947.

Рассчитаем значение e^-z=2,7038.

Рассчитаем вероятность развития ПЭ в течение данной беременности Р=1/(1+e^-z)=27,00%

У пациентки беременность протекала без гипертензивных осложнений, беременность завершилась родоразрешением при сроке 38 недель путем операции кесарева сечения в плановом порядке в связи с диабетической фетопатией, Апгар 7/7 баллов.

Всего заявляемым способом обследованы 74 беременных с сахарным диабетом 1 типа для выявления риска ПЭ на ранних сроках. У 29 женщин был установлен высокий риск развития ПЭ на основании показателя Р вероятности развития ПЭ более 50%. Впоследствии у 22 женщин был установлен диагноз преэклампсии умеренного либо тяжелого течения в сроках от 32 до 36 недель (медиана срока - 34 недель гестации), у 7 пациенток на фоне своевременного начала профилактики и грамотного ведения беременности удалось избежать развития ПЭ, несмотря на высокий процент риска. У 45 женщин был выявлен низкий риск развития преэклампсии, и у 41 из них развития данного осложнения не наблюдалось и беременность завершилась благополучно родами в срок. У 4 женщин, несмотря на установленный в первом триместре низкий риск развития ПЭ, была диагностирована преэклампсия с поздним ее началом.

Способ расширяет арсенал средств прогнозирования риска развития ПЭ у беременных с СД 1 типа на сроке от 11 недель до 13 недель 6 дней беременности, обладает более высокой специфичностью, высокой точностью прогноза, является менее трудоемким.

Источники информации

1. Vera Regitz-Zagrosek, Jolien W Roos-Hesselink, Johann Bauersachs, et al., ESC Scientific Document Group, 2018 ESC Guidelines for the management of cardiovascular diseases during pregnancy: The Task Force for the Management of Cardiovascular Diseases during Pregnancy of the European Society of Cardiology (ESC), European Heart Journal, Volume 39, Issue 34, 07 September 2018, Pages 3165-3241, https://doi.org/10.1093/eurhearti/ehv340.

2. Francesco Cosentino, Peter J Grant, Victor Aboyans, et al., ESC Scientific Document Group, 2019 ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases developed in collaboration with the EASD: The Task Force for diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD), European Heart Journal, Volume 41, Issue 2, 7 January 2020, Pages 255-323, https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehz486.

3. National Guideline Alliance (UK). Hypertension in pregnancy: diagnosis and management. London: National Institute for Health and Care Excellence (UK); 2019 Jun. (NICE Guideline, No. 133.) Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK546004/.

4. Villar J, Carroli G, Wojdyla D, Abalos E, Giordano D, Ba'aqeel H, Farnot U, Bergsjo P, Bakketeig L, Lumbiganon P, Campodonico L, Al-Mazrou Y, Lindheimer M, Kramer M; World Health Organization Antenatal Care Trial Research Group.Preeclampsia, gestational hypertension and intrauterine growth restriction, related or independent conditions? Am J ObstetGynecol. 2006 Apr;194(4):921-31.doi: 10.1016/j.ajog.2005.10.813. PMID: 16580277.

5. Tsiakkas A, Mendez O, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Maternal serum soluble fms-like tyrosine kinase-1 at 12-, 22-, 32- and 36-weeks' gestation in screening for pre-eclampsia. UltrasoundObstetGynecol 2016; 47: 478-83.

6. Tsiakkas A, Cazacu R, Wright A, Wright D, Nicolaides KH. Maternal serum placental growth factor at 12-, 22-, 32- and 36-weeks' gestation in screening for pre-eclampsia. Ultrasound ObstetGynecol 2016; 47: 472-7.

7. Zeisler H, Llurba E, Chantraine F, Vatish M, Staff AC, Sennstrom M, Olovsson M, Brennecke SP, Stepan H, Allegranza D, Dilba P, Schoedl M, Hund M, Verlohren S. Predictive value of the sFlt-l:PIGF ratio in women with suspected preeclampsia. N Engl J Med 2016;374:13-22.

8. Levine RJ, Lam C, Qian C, et al. Soluble endoglin and other circulating antiangiogenic factors in preeclampsia [published correction appears in N Engl J Med. 2006 Oct 26;355(17):1840]. N Engl J Med. 2006;355(10):992-1005.

9. Kapustin RV, Kopteeva EV, Alekseenkova EN, Korenevsky AV, Smirnov IV, Arzhanova ON. Prediction of preeclampsia based on maternal serum endoglin level in women with pregestational diabetes mellitus. HypertensPregnancy. 2022 Apr 27:1-8. doi: 10.1080/10641955.2022.2068574.

10. Cnossen JS, Morris RK, ter Riet G, Mol BW, van der Post JA, Coomarasamy A, Zwinderman AH, Robson SC, Bindels PJ, Kleijnen J, Khan KS. Use of uterine artery Doppler ultrasonography to predict pre-eclampsia and intrauterine growth restriction: A systematic review and bivariable metaanalysis. CMAJ 2008;178:701-711.

11. Smirnov IV, Gryazeva IV, Vasileva MY, Krutetskaia IY, Shashkova OA, Samoylovich MP, Stolbovaya AY, Solodovnikova NG, Zazerskaya IE, Sokolov DI, Selkov SA, Klimovich VB. New highly sensitive sandwich ELISA system for soluble endoglin quantification in different biological fluids. Scand J Clin Lab Invest. 2018 Oct;78(6):515-523. doi: 10.1080/00365513.2018.1516892. Epub 2018 Oct 1.

Claims (14)

1. Способ определения риска развития преэклампсии (ПЭ) у беременных с сахарным диабетом 1 типа, включающий оценку анамнестических, биохимических, инструментальных показателей в сроке от 11 до 13 недель 6 дней беременности, отличающийся тем, что оценивают совокупность следующих показателей: возраст, наличие васкулопатий в виде установленной диабетической ретинопатии или диабетической нефропатии, полинейропатии, уровень гликированного гемоглобина HbAlc, среднее артериальное давление (САД), среднее значение допплерометрического пульсационного индекса правой и левой маточных артерий (ПИ МА), биохимические маркеры в сыворотке крови: значение sFlt-1/PlGF, уровень растворимого эндоглина sEng, далее рассчитывают риск развития ПЭ в процентах по следующей формуле:
2. Р = l/(l+e^-z),
3. где Р – риск развития ПЭ (%);
4. е – снование натуральных логарифмов;
5. Z – уравнение регрессии;
6. Z= - 152,189 + 1,016 × Х₁ + 0,268 × X₂ + 0,095 × Х₃ + 0,088 × Х₄ + 4,284 × Х₅ +
7. 24,769 × Х₆+ 12,558 × Х₇,
8. где X₁ – возраст беременной, полных лет;
9. Х_{2 –} значение sFlt-1/PlGF;
10. Х₃ – уровень sEng, нг/мл;
11. Х₄ – уровень САД, мм. рт. ст.;
12. Х₅ –уровень HbAlc;
13. Х₆– наличие васкулопатий: наличие одного или нескольких сосудистых осложнений расценивают как 1, отсутствие - 0;
14. Х₇ – значение среднего ПИ МА.