RU2795918C1 - Oral composition of celecoxib for the treatment of pain - Google Patents

Abstract

FIELD: pharmaceuticals.

SUBSTANCE: group of inventions relates to variants of a stable oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib and methods for their use. The proposed liquid pharmaceutical composition contains celecoxib in an amount of 1% to 8% by weight based on the total weight of the composition, at least one medium chain glyceride, which is or is glyceryl tricaprylate/tricaprate and/or glyceryl monocaprylate, and at least one solubilizer, which is or is polyethoxylated castor oil and/or lauryl macrogol glyceride. In one embodiment, the composition contains at least one solubilizer in an amount of from 10% to 70% by weight based on the total weight of the composition and has a D50 oil droplet size of not more than about 125 nm after exposure to stability evaluation conditions at a temperature of 40 °C/RH 75% for 3 months. In another embodiment, the composition contains at least one medium chain glyceride in an amount of 5% to 75% by weight and has a D90 oil droplet size of not more than about 250 nm after exposure to stability evaluation conditions at 40°C/75% relative humidity within 3 months. Also the methods of treating or reduction of pain, comprising administering any of the variations of the above composition to a human are provided.

EFFECT: composition variants remain stable during storage, have a favorable profile of pharmacokinetic parameters, are easily dissolved/dispersed in the gastrointestinal tract for rapid absorption from it, providing rapid pain relief.

22 cl, 5 tbl, 8 ex, 5 dwg

Description

ПриоритетA priority

[0001] Настоящая заявка претендует на приоритет по заявкам на патент Индии №2682/СНЕ/2015, поданной 28 мая 2015 года, и №6614/СНЕ/2015, поданной 10 декабря 2015 года, содержание которых в полном объеме включено в настоящий документ посредством ссылки. [0001] This application claims priority under Indian Patent Applications No. 2682/CHE/2015, filed May 28, 2015, and No. 6614/CHE/2015, filed December 10, 2015, the contents of which are incorporated herein in their entirety by links.

Предпосылки создания изобретенияPrerequisites for the creation of the invention

[0002] Не стероидные противовоспалительные лекарственные средства (NSAID) обычно используют для лечения острой боли, воспалительной боли, висцеральной боли, приступа неконтролируемой боли, ноцицептивной боли, невропатической боли, дисменореи, послеоперационной боли, острой послеродовой боли, послеоперационной хронической боли при остеоартрите, ревматоидном артрите и боли из-за других заболеваний и причин.[0002] Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are commonly used to treat acute pain, inflammatory pain, visceral pain, uncontrolled pain attack, nociceptive pain, neuropathic pain, dysmenorrhea, postoperative pain, acute postpartum pain, postoperative chronic pain in osteoarthritis, rheumatoid arthritis and pain due to other diseases and causes.

[0003] Целекокснб одобрен в США под торговой маркой CELEBREX^® в виде пероральных капсул и используется для лечения остеоартрита, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, анкнлозирующего спондилоартрита, острой боли, хронической болн, первичной дисменореи и семейного аденоматозного полипоза. Он доступен в дозировке по 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг.[0003] Celecoxinb is approved in the US under the brand name ^CELEBREX® as an oral capsule for the treatment of osteoarthritis, rheumatoid arthritis, juvenile rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, acute pain, chronic illness, primary dysmenorrhea, and familial adenomatous polyposis. It is available in dosages of 50mg, 100mg, 200mg, and 400mg.

[0004] Целекокснб, отнесенный к классу 1,5-диарилпиразолов и их солей, был описан в патенте США №5,466,823 на имя Searle, вместе со способами получения таких соединений.[0004] Celecoxinb, assigned to the class of 1,5-diarylpyrazoles and their salts, has been described in US Pat. No. 5,466,823 to Searle, along with methods for preparing such compounds.

[0005] Целекокснб имеет химическое название 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил] бензол сульфонамид и представляет собой диарилзамещенный пиразол. Эмпирическая формула целекокснб а выглядит следующим образом: C₁₇H₁₄F₃N₃O₂S, его молекулярная масса составляет 381,38; химическая структура выглядит следующим образом:[0005] Celecoxnb has the chemical name 4-[5-(4-methylphenyl)-3-(trifluoromethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzene sulfonamide and is a diaryl-substituted pyrazole. The empirical formula for celecoxnb a is as follows: C ₁₇ H ₁₄ F ₃ N ₃ O ₂ S, its molecular weight is 381.38; the chemical structure is as follows:

[0006] Патент США №5,466,823 содержит общие упоминания композиции для введения 1,5-диарилпиразолов, включая пероральные дозированные лекарственные формы, такие как таблетки и капсулы.[0006] US Pat. No. 5,466,823 contains general references to a composition for administering 1,5-diarylpyrazoles, including oral dosage forms such as tablets and capsules.

[0007] В патенте США №5,760,668 описан класс соединений 1,5-диарилпиразола, включая целекокснб, которые являются селективными ингибиторами циклооксигеназы-2 и которые могут быть введены для лечения, наряду с прочими состояниями и расстройствами, патологических состояний, связанных с ревматоидным артритом и остеоартритом.[0007] US Pat. No. 5,760,668 describes a class of 1,5-diarylpyrazole compounds, including celecoxnb, which are selective inhibitors of cyclooxygenase-2 and which can be administered to treat, among other conditions and disorders, pathological conditions associated with rheumatoid arthritis and osteoarthritis.

[0008] Целекокснб представляет собой гидрофобное и высокопроницаемое лекарственное средство, относящееся ко II классу биофармацевтической классификации лекарственных средств. Целекокснб представляет собой нейтральную молекулу, которая по существу нерастворима в воде, следствием чего является высокая вариабельность абсорбции и, следовательно, имеет ограниченную биодоступность при пероральном введении. Он также имеет пресистемный метаболизм.[0008] Celecoxnb is a hydrophobic and highly permeable drug belonging to class II of the biopharmaceutical classification of drugs. Celecoxnb is a neutral molecule that is essentially water-insoluble, resulting in high absorption variability and therefore has limited oral bioavailability. It also has first pass metabolism.

[0009] Водная растворимость целекоксиба составляет приблизительно 5 мкг/мл при температуре от 5°С до 40°С, которая не зависит от значения рН, если значение рН<9. Целекокснб с трудом растворяется и диспергируется для быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте при пероральном введении, например, в виде капсул. Пероральное введение связано с отсроченным началом желаемого фармакологического действия. Известно, что при пероральном введении целекоксибу требуется приблизительно 3,0 ч для достижения максимальных концентраций в плазме и, следовательно, он имеет отсроченное начало действия после введения. Кроме того, потребление пищи дополнительно влияет на поглощение лекарственных средств. Однако острые боли, как в случае мигрени, хирургической боли, травмы, боли из-за камней в почках и артрита, требуют немедленного/более быстрого облегчения боли.[0009] The aqueous solubility of celecoxib is approximately 5 μg/ml at 5°C to 40°C, which is independent of pH when pH<9. Celecoxinb is difficult to dissolve and disperse for rapid absorption in the gastrointestinal tract when administered orally, for example, in the form of capsules. Oral administration is associated with a delayed onset of the desired pharmacological action. When administered orally, celecoxib is known to take approximately 3.0 hours to reach peak plasma concentrations and therefore has a delayed onset of action after administration. In addition, food intake further influences drug absorption. However, acute pain, as in the case of migraine, surgical pain, trauma, pain due to kidney stones and arthritis, requires immediate/faster pain relief.

[0010] Соответственно, существует длительно ощущаемая потребность в разработке композиции для целекоксиба или его фармацевтических солей, которая может быть легко растворена/диспергирована для быстрого поглощения в желудочно-кишечном тракте для обеспечения более быстрого облегчения боли.[0010] Accordingly, there is a long felt need to develop a composition for celecoxib or pharmaceutical salts thereof that can be easily dissolved/dispersed for rapid absorption in the gastrointestinal tract to provide faster pain relief.

Краткое изложение сущности изобретенияBrief summary of the invention

[0011] Некоторые раскрытые в этом описании варианты осуществления настоящего изобретения предлагают стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и при этом упомянутые композиции не демонстрируют какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин при измерении через 60 мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, выбранных из группы, которую составляют привитый сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (SOLUPLUS^®), блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники (Pluronics), поливинилпирролидон и полимеры на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиэтоксилированное касторовое масло (доступное на рынке как KOLLIPHOR EL^®), лаурилмакроголглицерид (доступный на рынке как GELUCIRE^® 44/14) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид представляет собой глицерилтрикаприлат/трикапрат (доступный на рынке как САРТЕХ^® 300), глицерилмонокаприлат (доступный на рынке как CAPMUL^® МСМ С8) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель выбран из группы, которую составляют пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 400 до 1000, глицерин, С_2-С₈ одно- и многоатомные спирты (например, этанол), С₇-С₁₈ спирты линейной или разветвленной конфигурации, вода и их смеси. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет от приблизительно 1% до приблизительно 80% целекоксиба по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 70% по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатор а к целекоксибу составляет от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 80% по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к упомянутому по меньшей мере одному полярному растворителю составляет от приблизительно 0,60:1,0 до приблизительно 1,8:1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 75% по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм при испытании в 250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 40% меньшим, чем в обычной композиции целекоксиба в 400 мг пероральных капсулах CELEBREX^®. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 240 мг. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 55% меньшим, чем в обычной композиции целекоксиба в 400 мг пероральных капсулах CELEBREX^®. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 180 мг. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 70% меньшим, чем в обычной композиции целекоксиба в 400 мг пероральных капсулах CELEBREX^®. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 120 мг. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, которые при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивают по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:[0011] Some embodiments of the present invention disclosed in this specification provide stable oral liquid pharmaceutical compositions comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutical acceptable excipient and said compositions do not show any precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, 37 ± 0.5° C. and with stirring at 50 rpm at measurement after 60 min. In some embodiments, the composition is substantially free of precipitation inhibitors selected from the group consisting of polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol ( ^SOLUPLUS® ) graft copolymer, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, Pluronics, polyvinylpyrrolidone, and cellulose-based polymers. including hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. In some embodiments of the present invention, said at least one solubilizer is polyethoxylated castor oil (commercially available as KOLLIPHOR EL ^® ), lauryl macrogol glyceride (commercially available as GELUCIRE ^® 44/14), or a combination thereof. In some embodiments of the present invention, said at least one medium chain glyceride is glyceryl tricaprylate/tricaprate (commercially available as ^CAPTECH® 300), glyceryl monocaprylate (commercially available as ^CAPMUL® MCM C8), or a combination thereof. In some embodiments of the present invention, said at least one polar solvent is selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycols having a molecular weight of from 400 to 1000, glycerol, C _2- C ₈ mono- and polyhydric alcohols (for example, ethanol), C ₇ -C ₁₈ linear or branched alcohols, water and mixtures thereof. In some embodiments, the implementation of the present invention, a therapeutically effective amount of celecoxib is from about 1% to about 80% celecoxib by weight, based on the total weight of the composition. In some embodiments, implementation of the present invention mentioned at least one solubilizer is present in an amount of from about 10% to about 70% by weight based on the total weight of the composition. In some embodiments of the present invention, the weight ratio of said at least one solubilizer a to celecoxib is from about 4.0:1.0 to about 20:1.0. In some embodiments, implementation of the present invention mentioned at least one polar solvent is present in an amount of from about 20% to about 80% by weight based on the total weight of the composition. In some embodiments of the present invention, the weight ratio of said at least one solubilizer to said at least one polar solvent is from about 0.60:1.0 to about 1.8:1.0. In some embodiments of the present invention, said at least one medium chain glyceride is present in an amount of from about 5% to about 75% by weight, based on the total weight of the composition. In some embodiments of the present invention, the composition has an average oil droplet size of no more than 500 nm when tested in 250 ml of gastric juice obtained by modeling fasting (FaSSGF), at pH 2.0, a temperature of 37 ± 0.5 ° C and with stirring with a frequency of 50 rpm. In some embodiments, implementation of the present invention, the composition has a viscosity of from about 20 centipoise (0.02 Pa.s) to about 1000 centipoise (1 Pa.s). In some embodiments, implementation of the present invention, the composition has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ). In some embodiments of the present invention, the composition has a transmittance of at least 40%. In some embodiments, the composition has a pH of from about 3 to about 7. In some embodiments, said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 40% less than in a conventional composition of celecoxib in 400 mg ^CELEBREX® Oral Capsules. . In some embodiments, the therapeutically effective amount of celecoxib is about 240 mg. In some embodiments of the present invention, said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 55% less than in a conventional celecoxib 400 mg ^CELEBREX® oral capsule formulation. In some embodiments, the therapeutically effective amount of celecoxib is about 180 mg. In some embodiments of the present invention, said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 70% less than in a conventional celecoxib formulation in 400 mg ^CELEBREX® oral capsules. In some embodiments, the therapeutically effective amount of celecoxib is about 120 mg. In some embodiments of the present invention, stable oral liquid pharmaceutical compositions that, when orally administered to a fasting human, provide at least one of the following pharmacokinetic parameters:

AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/mL to about 80 ng h/mL;

AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng h/mL to about 400 ng h/mL;

AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng h/mL to about 1500 ng h/mL;

AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng h/mL to about 4000 ng h/mL;

AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;AUC _(0-t) at least about 2000 ng h/mL;

AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иAUC _(0-∞) at least about 2000 ng h/mL; And

T_lag не более чем 8 мин.T _lag no more than 8 min.

[0012] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции содержат: а) терапевтически эффективное количество целекоксиба; b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; с) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.); и d) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.), при этом солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1 до приблизительно 1,8:1; и при этом стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до 1000 сП (1 Па⋅с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).[0012] In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical compositions comprise: a) a therapeutically effective amount of celecoxib; b) at least one pharmaceutically acceptable excipient; c) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.); and d) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.), wherein the solubilizer and polar solvent are present in a ratio of from about 0.60:1 to about 1.8: 1; and wherein the stable oral liquid pharmaceutical composition has a viscosity of about 20 cP (0.02 Pa⋅s) to 1000 cP (1 Pa⋅s) and a density of about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to approximately 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

[0013] В некоторых раскрытых в этом описании вариантах осуществления настоящего изобретения предложены стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, содержащие от приблизительно 100 мг до 250 мг целекоксиба, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один полярный растворитель, при этом упомянутая композиция: а) высвобождает не менее чем приблизительно 70% целекоксиба в течение 10 мин; или b) высвобождает не менее чем приблизительно 80% целекоксиба в течение 15 мин, в 900 мл 0,01н раствора НСl с 0,5% лаурилсульфата натрия, при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и 37°С. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, выбранных из группы, которую составляют привитый сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (SOLUPLUS^®), блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон и полимеры на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиэтоксилированное касторовое масло (доступный на рынке как KOLLIPHOR EL^®), лаурилмакроголглицерид (доступный на рынке как GELUCIRE^® 44/14) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид представляет собой глицерилтрикаприлат/трикапрат (доступный на рынке как САРТЕХ^® 300), глицерилмонокаприлат (доступный на рынке как CAPMUL^® МСМ С8) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель выбран из группы, которую составляют пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 400 до 1000, глицерин, С₂-С₈ одно- и многоатомные спирты (например, этанол), С₇-С₁₈ спирты линейной или разветвленной конфигурации, вода и их смеси. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет от приблизительно 1% до приблизительно 80% целекоксиба по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 70% по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатор а к целекоксибу составляет от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 80% по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к упомянутому по меньшей мере одному полярному растворителю составляет от приблизительно 0,60:1,0 до приблизительно 1,8:1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 75% по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм при испытании в 250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 40% меньшим, чем в обычной композиции целекоксиба в 400 мг пероральных капсулах CELEBREX^®. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 240 мг. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 55% меньшим, чем в обычной композиции целекоксиба в 400 мг пероральных капсулах CELEBREX^®. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 180 мг. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 70% меньшим, чем в обычной композиции целекоксиба в 400 мг пероральных капсулах CELEBREX^®. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 120 мг. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, которые при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивают по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:[0013] Certain embodiments of the present invention disclosed herein provide stable oral liquid pharmaceutical compositions comprising from about 100 mg to 250 mg of celecoxib, at least one pharmaceutically acceptable excipient, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride. and at least one polar solvent, wherein said composition: a) releases at least about 70% celecoxib over 10 minutes; or b) releases at least about 80% celecoxib over 15 minutes, in 900 ml of 0.01 N HCl with 0.5% sodium lauryl sulfate, when tested in a USP type 2 apparatus with weights at 50 rpm and 37°C . In some embodiments, the composition is substantially free of precipitation inhibitors selected from the group consisting of polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol ( ^SOLUPLUS® ) graft copolymer, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, and cellulose-based polymers, including hydroxypropyl cellulose. and hydroxypropylmethylcellulose. In some embodiments of the present invention, said at least one solubilizer is polyethoxylated castor oil (commercially available as KOLLIPHOR EL ^® ), lauryl macrogol glyceride (commercially available as GELUCIRE ^® 44/14), or a combination thereof. In some embodiments of the present invention, said at least one medium chain glyceride is glyceryl tricaprylate/tricaprate (commercially available as ^CAPTECH® 300), glyceryl monocaprylate (commercially available as ^CAPMUL® MCM C8), or a combination thereof. In some embodiments of the present invention, said at least one polar solvent is selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycols having a molecular weight of 400 to 1000, glycerol, C ₂ -C ₈ mono- and polyhydric alcohols (for example, ethanol), C ₇ -C ₁₈ linear or branched alcohols, water and mixtures thereof. In some embodiments, the implementation of the present invention, a therapeutically effective amount of celecoxib is from about 1% to about 80% celecoxib by weight, based on the total weight of the composition. In some embodiments, implementation of the present invention mentioned at least one solubilizer is present in an amount of from about 10% to about 70% by weight based on the total weight of the composition. In some embodiments of the present invention, the weight ratio of said at least one solubilizer a to celecoxib is from about 4.0:1.0 to about 20:1.0. In some embodiments, implementation of the present invention mentioned at least one polar solvent is present in an amount of from about 20% to about 80% by weight based on the total weight of the composition. In some embodiments of the present invention, the weight ratio of said at least one solubilizer to said at least one polar solvent is from about 0.60:1.0 to about 1.8:1.0. In some embodiments of the present invention, said at least one medium chain glyceride is present in an amount of from about 5% to about 75% by weight, based on the total weight of the composition. In some embodiments of the present invention, the composition has an average oil droplet size of no more than 500 nm when tested in 250 ml of gastric juice obtained by modeling fasting (FaSSGF), at pH 2.0, a temperature of 37 ± 0.5 ° C and with stirring with a frequency of 50 rpm. In some embodiments, implementation of the present invention, the composition has a viscosity of from about 20 centipoise (0.02 Pa.s) to about 1000 centipoise (1 Pa.s). In some embodiments, implementation of the present invention, the composition has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ). In some embodiments of the present invention, the composition has a transmittance of at least 40%. In some embodiments, the composition has a pH of from about 3 to about 7. In some embodiments, said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 40% less than in a conventional composition of celecoxib in 400 mg ^CELEBREX® Oral Capsules. . In some embodiments, the therapeutically effective amount of celecoxib is about 240 mg. In some embodiments of the present invention, said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 55% less than in a conventional celecoxib 400 mg ^CELEBREX® oral capsule formulation. In some embodiments, the therapeutically effective amount of celecoxib is about 180 mg. In some embodiments of the present invention, said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 70% less than in a conventional celecoxib formulation in 400 mg ^CELEBREX® oral capsules. In some embodiments, the therapeutically effective amount of celecoxib is about 120 mg. In some embodiments of the present invention, stable oral liquid pharmaceutical compositions that, when orally administered to a fasting human, provide at least one of the following pharmacokinetic parameters:

AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/mL to about 80 ng h/mL;

AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng h/mL to about 400 ng h/mL;

AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng h/mL to about 1500 ng h/mL;

AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng h/mL to about 4000 ng h/mL;

AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;AUC _(0-t) at least about 2000 ng h/mL;

AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иAUC _(0-∞) at least about 2000 ng h/mL; And

T_lag не более чем 8 мин.T _lag no more than 8 min.

[0014] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции содержат: а) терапевтически эффективное количество целекоксиба; b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; с) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.); и d) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.), при этом солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1 до приблизительно 1,8:1; и при этом стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до 1000 сП (1 Па⋅с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).[0014] In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical compositions comprise: a) a therapeutically effective amount of celecoxib; b) at least one pharmaceutically acceptable excipient; c) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.); and d) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.), wherein the solubilizer and polar solvent are present in a ratio of from about 0.60:1 to about 1.8: 1; and wherein the stable oral liquid pharmaceutical composition has a viscosity of about 20 cP (0.02 Pa⋅s) to 1000 cP (1 Pa⋅s) and a density of about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to approximately 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

[0015] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, раскрытых в этом описании, предложены способы лечения боли у человека, причем упомянутые способы включают введение субъекту стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.), по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.), по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения боль связана с мигренью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба является достаточным для обеспечения отсутствия боли у субъекта не позднее 2 ч после введения стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба является достаточным для обеспечения частичного облегчения боли у субъекта не позднее 2 ч после введения стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит к отсутствию боли через 2 ч у по меньшей мере 25% пациентов, подвергаемых лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит к частичному облегчению боли через 2 ч у по меньшей мере 45% пациентов, подвергаемых лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 40% по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10% по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10% по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством от боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10% по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством от боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг).[0015] In some embodiments, implementation of the present invention disclosed in this description, proposed methods for the treatment of pain in humans, and these methods include the introduction to the subject of a stable oral liquid pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer in an amount of from about 35 % (wt.) to about 45% (wt.), at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.), at least one medium chain glyceride and at least one a pharmaceutically acceptable excipient, wherein said stable oral liquid pharmaceutical composition is substantially free of precipitation inhibitors. In some embodiments of the present invention, the pain is associated with a migraine. In some embodiments of the present invention, a therapeutically effective amount of celecoxib is sufficient to ensure that the subject is pain free no later than 2 hours after administration of the stable oral liquid pharmaceutical composition. In some embodiments of the present invention, a therapeutically effective amount of celecoxib is sufficient to provide partial relief of pain in a subject no later than 2 hours after administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition. In some embodiments, implementation of the present invention, the introduction of a stable oral liquid pharmaceutical composition leads to the absence of pain after 2 hours in at least 25% of patients being treated. In some embodiments, implementation of the present invention, the introduction of a stable oral liquid pharmaceutical composition leads to partial relief of pain after 2 hours in at least 45% of patients being treated. In some embodiments of the present invention, the administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in an increase in the proportion of patients without pain after 2 hours among treated patients of at least 40% compared to the same proportion among patients treated with placebo. In some embodiments of the present invention, the administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in an increase in the proportion of patients with partial pain relief after 2 hours of at least 10% among treated patients compared to the same proportion among patients treated with placebo. In some embodiments of the present invention, the administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in treated patients with an increase in the proportion of patients with no pain after 2 hours of at least 10% compared to the same proportion among patients treated with a commercially available drug. for migraine pain such as VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg). In some embodiments of the present invention, administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in treated patients with an increase in the proportion of patients with partial pain relief after 2 hours of at least 10% compared to the same proportion among patients treated with a commercially available drug. a migraine pain remedy such as VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg).

[0016] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, раскрытых в этом описании, предложено использование стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции, раскрытой в любом из вариантов осуществления настоящего изобретения, описанном в настоящей заявке, для лечения боли у субъекта. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутая стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.), по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.), по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения боль связана с мигренью. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба является достаточным для обеспечения полного отсутствия боли у субъекта не позднее 2 ч после введения стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба является достаточным для обеспечения частичного облегчения боли у субъекта не позднее 2 ч после введения стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит к отсутствию боли через 2 ч у по меньшей мере 25% пациентов, подвергаемых лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит к частичному облегчению боли через 2 ч у по меньшей мере 45% пациентов, подвергаемых лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли не позднее 2 ч, составляющему по меньшей мере 40% по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли не позднее 2 ч, составляющему по меньшей мере 10% по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли не позднее 2 ч, составляющему по меньшей мере 10% по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством от боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли не позднее 2 ч, составляющему по меньшей мере 10% по сравнению с такой же долей пациентов, среди подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством от боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг).[0016] In some embodiments of the present invention disclosed in this description, the use of a stable oral liquid pharmaceutical composition disclosed in any of the embodiments of the present invention described in this application, for the treatment of pain in a subject. In some embodiments of the present invention, said stable oral liquid pharmaceutical composition contains a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.), at least one polar solvent in an amount from about 25% (wt.) to about 42% (wt.), at least one medium chain glyceride and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said stable oral liquid pharmaceutical composition essentially does not contain precipitation inhibitors. In some embodiments of the present invention, the pain is associated with a migraine. In some embodiments of the present invention, a therapeutically effective amount of celecoxib is sufficient to provide complete pain relief in the subject no later than 2 hours after administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition. In some embodiments of the present invention, a therapeutically effective amount of celecoxib is sufficient to provide partial relief of pain in a subject no later than 2 hours after administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition. In some embodiments, implementation of the present invention, the introduction of a stable oral liquid pharmaceutical composition leads to the absence of pain after 2 hours in at least 25% of patients being treated. In some embodiments, implementation of the present invention, the introduction of a stable oral liquid pharmaceutical composition leads to partial relief of pain after 2 hours in at least 45% of patients being treated. In some embodiments of the present invention, the administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in an increase in the proportion of patients without pain no later than 2 hours among treated patients, which is at least 40% compared to the same proportion among patients treated with placebo. In some embodiments of the present invention, the administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in treated patients with an increase in the proportion of patients with partial pain relief within 2 hours of at least 10% compared to the same proportion among patients treated with placebo. In some embodiments of the present invention, administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in treated patients with an increase in the proportion of patients with no pain at least 2 hours later of at least 10% compared to the same proportion among patients treated with a commercially available drug. a migraine pain remedy such as VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg). In some embodiments, the implementation of the present invention, the introduction of a stable oral liquid pharmaceutical composition leads among the treated patients to an increase in the proportion of patients with partial pain relief no later than 2 hours, constituting at least 10% compared with the same proportion of patients among those treated with commercially available migraine pain medicine such as VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg).

[0017] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения, раскрытых в этом описании, предложены стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции целекоксиба, содержащие i) терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид; и ii) полярный растворитель, содержащий смесь этанола и глицерина; при этом композиция попадает в заштрихованную область фазовой диаграммы, как показано на Фиг. 1, где границы стабильной композиции определены заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между шестью точками (а, b, с, d, е и f), где композиция содержит от приблизительно 1% (масс.) до приблизительно 80% (масс.) целекоксиба и соответствует процентному массовому соотношению основная композиция:этанол: глицерин 0,200:0,024:0,712 для а, 0,200:0,376:0,360 для b, 0,200:0,400:0,336 для с, 0,536:0,400:0,000 для d, 0,900:0,036:0,00 для е и 0,900:0,00:0,036 для f. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин при измерении через 60 мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, выбранных из группы, которую составляют привитый сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (SOLUPLUS^®), блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон и полимеры на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиэтоксилированное касторовое масло (доступное на рынке как KOLLIPHOR EL^®), лаурилмакроголглицерид (доступный на рынке как GELUCIRE^® 44/14) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид представляет собой глицерилтрикаприлат/трикапрат (доступный на рынке как САРТЕХ^® 300), глицерилмонокаприлат (доступный на рынке как CAPMUL^® МСМ С8) или их комбинацию. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель выбран из группы, которую составляют пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 400 до 1000, глицерин, С₂-C₈ одно- и многоатомные спирты (например, этанол), С₇-С₁₈ спирты линейной или разветвленной конфигурации, вода и их смеси. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет от приблизительно 1% до приблизительно 80% целекоксиба по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 70% по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатор а к целекоксибу составляет от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 80% по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к упомянутому по меньшей мере одному полярному растворителю составляет от приблизительно 0,60:1,0 до приблизительно 1,8:1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 75% по массе из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм при испытании в 250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба на по меньшей мере приблизительно 40% меньше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 240 мг. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба на по меньшей мере приблизительно 55% меньше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 180 мг. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба на по меньшей мере приблизительно 70% меньше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 120 мг. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, которые при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивают по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:[0017] In some embodiments, implementation of the present invention disclosed in this description, the proposed stable oral liquid pharmaceutical compositions of celecoxib, containing i) a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride; and ii) a polar solvent containing a mixture of ethanol and glycerol; the composition falls within the shaded area of the phase diagram as shown in FIG. 1, where the boundaries of the stable composition are defined by the shaded area or the area between the connecting lines between the six points (a, b, c, d, e and f), where the composition contains from about 1% (wt.) to about 80% (wt.) celecoxib and corresponds to the percentage mass ratio of the main composition:ethanol:glycerol 0.200:0.024:0.712 for a, 0.200:0.376:0.360 for b, 0.200:0.400:0.336 for c, 0.536:0.400:0.000 for d, 0.900:0.036: 0, 00 for e and 0.900:0.00:0.036 for f. In some embodiments of the invention, said composition does not show any precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, 37±0.5°C and agitated at 50 rpm at measurement after 60 min. In some embodiments, said composition is substantially free of precipitation inhibitors selected from the group consisting of polyvinylcaprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer ( ^SOLUPLUS® ), polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, and cellulose-based polymers, including hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. In some embodiments of the present invention, said at least one solubilizer is polyethoxylated castor oil (commercially available as KOLLIPHOR EL ^® ), lauryl macrogol glyceride (commercially available as GELUCIRE ^® 44/14), or a combination thereof. In some embodiments of the present invention, said at least one medium chain glyceride is glyceryl tricaprylate/tricaprate (commercially available as ^CAPTECH® 300), glyceryl monocaprylate (commercially available as ^CAPMUL® MCM C8), or a combination thereof. In some embodiments of the present invention, said at least one polar solvent is selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycols having a molecular weight of from 400 to 1000, glycerol, C ₂ -C ₈ mono- and polyhydric alcohols (for example, ethanol), C ₇ -C ₁₈ linear or branched alcohols, water and mixtures thereof. In some embodiments, the implementation of the present invention, a therapeutically effective amount of celecoxib is from about 1% to about 80% celecoxib by weight, based on the total weight of the composition. In some embodiments, implementation of the present invention mentioned at least one solubilizer is present in an amount of from about 10% to about 70% by weight based on the total weight of the composition. In some embodiments of the present invention, the weight ratio of said at least one solubilizer a to celecoxib is from about 4.0:1.0 to about 20:1.0. In some embodiments, implementation of the present invention mentioned at least one polar solvent is present in an amount of from about 20% to about 80% by weight based on the total weight of the composition. In some embodiments of the present invention, the weight ratio of said at least one solubilizer to said at least one polar solvent is from about 0.60:1.0 to about 1.8:1.0. In some embodiments of the present invention, said at least one medium chain glyceride is present in an amount of from about 5% to about 75% by weight, based on the total weight of the composition. In some embodiments of the present invention, the composition has an average oil droplet size of no more than 500 nm when tested in 250 ml of gastric juice obtained by modeling fasting (FaSSGF), at pH 2.0, a temperature of 37 ± 0.5 ° C and with stirring with a frequency of 50 rpm. In some embodiments, implementation of the present invention, the composition has a viscosity of from about 20 centipoise (0.02 Pa.s) to about 1000 centipoise (1 Pa.s). In some embodiments, implementation of the present invention, the composition has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ). In some embodiments of the present invention, the composition has a transmittance of at least 40%. In some embodiments, the composition has a pH of from about 3 to about 7. In some embodiments, said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 40% less than conventional celecoxib formulations such as CELEBREX 400 mg oral capsules. ^® . In some embodiments, the therapeutically effective amount of celecoxib is about 240 mg. In some embodiments of the present invention, said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 55% less than conventional celecoxib formulations such as ^CELEBREX® 400 mg oral capsules. In some embodiments, the therapeutically effective amount of celecoxib is about 180 mg. In some embodiments of the present invention, said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 70% less than conventional celecoxib formulations such as ^CELEBREX® 400 mg oral capsules. In some embodiments, the therapeutically effective amount of celecoxib is about 120 mg. In some embodiments of the present invention, stable oral liquid pharmaceutical compositions that, when orally administered to a fasting human, provide at least one of the following pharmacokinetic parameters:

AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/mL to about 80 ng h/mL;

AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng h/mL to about 400 ng h/mL;

AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng h/mL to about 1500 ng h/mL;

AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng h/mL to about 4000 ng h/mL;

AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;AUC _(0-t) at least about 2000 ng h/mL;

AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иAUC _(0-∞) at least about 2000 ng h/mL; And

T_lag не более чем 8 мин.T _lag no more than 8 min.

[0018] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции содержат: а) терапевтически эффективное количество целекоксиба; b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; с) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.); и d) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.), при этом солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1 до приблизительно 1,8:1; и при этом стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до 1000 сП (1 Па⋅с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).[0018] In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical compositions comprise: a) a therapeutically effective amount of celecoxib; b) at least one pharmaceutically acceptable excipient; c) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.); and d) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.), wherein the solubilizer and polar solvent are present in a ratio of from about 0.60:1 to about 1.8: 1; and wherein the stable oral liquid pharmaceutical composition has a viscosity of about 20 cP (0.02 Pa⋅s) to 1000 cP (1 Pa⋅s) and a density of about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to approximately 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

Краткое описание фигурBrief description of the figures

[0019] На Фиг. 1 показана трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия. Заштрихованная область представляет собой "область А стабильной композиции" и образована линиями, соединяющими точки (а, b, с, d, е и f).[0019] In FIG. 1 shows a three-component phase equilibrium diagram. The shaded area represents the "stable composition area A" and is formed by lines connecting the points (a, b, c, d, e and f).

[0020] На Фиг. 2 показана трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия. Заштрихованная область представляет собой "область В стабильной композиции" и образована линиями, соединяющими точки (а, b, с, d, е и f).[0020] In FIG. 2 shows a three-component phase equilibrium diagram. The shaded area represents the "stable composition area B" and is formed by lines connecting the points (a, b, c, d, e and f).

[0021] На Фиг. 3 показана трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия. Заштрихованная область представляет собой "область С стабильной композиции" и образована линиями, соединяющими точки (а, b, с, d, е, f, g и h).[0021] In FIG. 3 shows a three-component phase equilibrium diagram. The shaded area represents the "stable composition area C" and is formed by lines connecting the points (a, b, c, d, e, f, g and h).

[0022] На Фиг. 4 в процентном отношении показано отсутствие боли у пациентов через 2 ч после применения композиции Примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (Лечение-1), по сравнению с VIOXX 25, VIOXX 50 и CAMBIA 50.[0022] In FIG. 4 shows percentage absence of pain in patients 2 hours after application of the composition of Example 3 containing 120 mg of celecoxib (Treatment-1) compared to VIOXX 25, VIOXX 50 and CAMBIA 50.

[0023] На Фиг. 5 в процентном отношении показано облегчение боли у пациентов через 2 ч после применения композиции Примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (Лечение-1), по сравнению с VIOXX 25, VIOXX 50 и CAMBIA 50.[0023] In FIG. 5 shows percentage pain relief in patients 2 hours after application of the composition of Example 3 containing 120 mg of celecoxib (Treatment-1) compared to VIOXX 25, VIOXX 50 and CAMBIA 50.

Подробное описание изобретения ОпределенияDetailed Description of the Invention Definitions

[0024] Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в этом описании, имеют общепринятое значение, понятное для специалиста в той области, к которой имеет отношение настоящее изобретение.[0024] Unless otherwise indicated, all technical and scientific terms used in this description have a generally accepted meaning, understandable to a person skilled in the field to which the present invention pertains.

[0025] В значении, употребляемом в этом описании, в термине "содержащий" подразумевается "открытый конец", что означает упомянутые элементы или их эквивалент по структуре или функции плюс любой другой элемент или элементы, которые не указаны. Термины "имеющий" и "содержащий" также должны толковаться как открытые, если контекст не предполагает иного. Все диапазоны, упомянутые в этом описании, включают конечные точки, в том числе те, которые указывают диапазон "между" двумя значениями.[0025] In the meaning used in this description, the term "comprising" means "open end", which means the mentioned elements or their equivalent in structure or function, plus any other element or elements that are not specified. The terms "having" and "comprising" are also to be construed as open-ended unless the context suggests otherwise. All ranges mentioned in this description include endpoints, including those that indicate a range "between" two values.

[0026] Термины, используемые в этом описании в единственном числе, понимаются в значении, охватывающем как множественное, так и единственное число или иное, ясно обозначенное там, где это необходимо. Например, ссылка на "наполнитель" охватывает ссылку на один или несколько таких наполнителей, а ссылка на "носитель" охватывает ссылку на один или несколько таких носителей.[0026] Terms used in this description in the singular are understood to mean both the plural and the singular, or otherwise, clearly indicated where necessary. For example, a reference to "excipient" encompasses a reference to one or more such excipients, and a reference to "media" encompasses a reference to one or more such media.

[0027] Такие термины, как "приблизительно", "до", "в целом", "по существу" и т.п., должны толковаться как изменяющие термин или значение таким образом, чтобы они не были абсолютными. Такие термины будут определяться обстоятельствами и изменяться ими в том смысле, в котором эти термины понимаются специалистами в той области, к которой имеет отношение настоящее изобретение. Это включает, по меньшей мере, степень ожидаемой погрешности эксперимента, технической погрешности и инструментальной погрешности для данного эксперимента, техники или инструмента, используемого для измерения значения. Термин "приблизительно" используется для обеспечения гибкости конечной точки числового диапазона путем обеспечения того, что данное значение может быть "немного выше" или "немного ниже" конечной точки. В значении, употребляемом в этом описании, термин "приблизительно" означает небольшое изменение упомянутого значения, предпочтительно в пределах 10% от упомянутого значения. Тем не менее термин "приблизительно" может означать более высокую допустимость вариации, в зависимости, например, от используемого экспериментального метода. Упомянутые вариации заданного значения понимаются специалистом в данной области и находятся в контекстуальных рамках настоящего изобретения. В качестве иллюстрации, числовой диапазон от "приблизительно 1 до приблизительно 5" следует интерпретировать как включающий не только явно упомянутые значения от приблизительно 1 до приблизительно 5, но также и отдельные значения и поддиапазоны в упомянутом диапазоне. Таким образом, в этот числовой диапазон входят индивидуальные значения, такие как 2, 3 и 4, и поддиапазоны, такие как от 1 до 3, от 2 до 4, от 3 до 5 и т.д., и 1, 2, 3, 4, 5 или 6, индивидуально. Этот же принцип применяется к диапазонам, в которых указывается только одно числовое значение как минимум или максимум.[0027] Terms such as "approximately", "before", "generally", "substantially", etc., should be construed as changing the term or meaning in such a way that it is not absolute. Such terms will be determined by, and modified by, circumstances as such terms are understood by those skilled in the art to which the present invention pertains. This includes at least the degree of expected experimental error, technical error, and instrumental error for a given experiment, technique, or instrument used to measure a value. The term "approximately" is used to provide flexibility for the endpoint of a numerical range by ensuring that a given value can be "slightly above" or "slightly below" the endpoint. In the meaning used in this description, the term "approximately" means a small change in the above value, preferably within 10% of the above value. However, the term "approximately" may mean a higher tolerance for variation, depending, for example, on the experimental method used. Said set point variations are understood by those skilled in the art and are within the context of the present invention. By way of illustration, the numerical range of "about 1 to about 5" should be interpreted to include not only the explicitly mentioned values from about 1 to about 5, but also individual values and sub-ranges within said range. Thus, this numerical range includes individual values such as 2, 3 and 4, and sub-ranges such as 1 to 3, 2 to 4, 3 to 5, etc., and 1, 2, 3 , 4, 5 or 6, individually. The same principle applies to ranges that specify only one numeric value as the minimum or maximum.

[0028] В значении, употребляемом в этом описании, термин "не содержит" или "по существу не содержит" конкретного соединения или композиции либо наполнителей, означает отсутствие какой-либо отдельно добавленной части соединения или композиции либо наполнителей, на которые делается ссылка. Термин "не содержит" или "по существу не содержит" означает наличие менее чем 1%(масс.) конкретного соединения или композиций, или наполнителей, причем упомянутое количество не придает какой-либо функциональности упомянутой композиции.[0028] As used herein, the term "free from" or "substantially free" of a particular compound or composition or excipients means the absence of any separately added portion of the compound or composition or excipients referred to. The term "does not contain" or "essentially does not contain" means the presence of less than 1% (wt.) of a particular compound or compositions, or excipients, and the mentioned amount does not impart any functionality to the mentioned composition.

[0029] Термин "целекокснб" в значении, употребляемом в этом описании, охватывает основную форму, и ее фармацевтически приемлемые соли, комплексы, полиморфы, гидраты, сольваты, энантиомеры или рацематы. Разновидность твердого состояния целекоксиба, используемого в композиции, соответствующей настоящей заявке, не является критичной. Например, целекокснб может быть аморфным или кристаллическим.[0029] The term "celecoxinb" as used in this specification encompasses the base form and its pharmaceutically acceptable salts, complexes, polymorphs, hydrates, solvates, enantiomers, or racemates. The solid state form of celecoxib used in the composition of this application is not critical. For example, celecoxinb may be amorphous or crystalline.

[0030] Термин "фармацевтически приемлемые соли" в значении, употребляемом в этом описании, охватывает те соли, которые, в рамках здравого медицинского суждения, пригодны для использования в контакте с тканями людей и низших животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергического ответа и т.п., которые хорошо известны в данной области. Соли могут быть получены in situ во время окончательного выделения и очистки соединений, соответствующих настоящему изобретению, или отдельно путем взаимодействия фармацевтически активного вещества, имеющего свободную основу, с подходящей органической кислотой или неорганической кислотой.[0030] The term "pharmaceutically acceptable salts" as used in this specification encompasses those salts which, within sound medical judgment, are suitable for use in contact with human and lower animal tissues without undue toxicity, irritation, allergic response, etc. .p., which are well known in the art. Salts can be obtained in situ during the final isolation and purification of the compounds of the present invention, or separately by reacting a pharmaceutically active substance having a free base with a suitable organic acid or inorganic acid.

[0031] В значении, употребляемом в этом описании, термин "эффективное количество" или "терапевтически эффективное количество" лекарственного средства означает нетоксичное, но достаточное количество лекарственного средства для достижения терапевтических результатов при лечении состояния, для которого известна эффективность упомянутого лекарственного средства. В этом случае эффективное количество представляет собой количество целекоксиба, которое является достаточным для лечения боли у пациента, нуждающегося в этом, т.е. для обеспечения некоторой степени обезболивания для уменьшения по меньшей мере восприятия боли больным.[0031] As used herein, the term "effective amount" or "therapeutically effective amount" of a drug means a non-toxic but sufficient amount of the drug to achieve therapeutic results in the treatment of a condition for which the drug is known to be effective. In this case, an effective amount is an amount of celecoxib that is sufficient to treat pain in a patient in need thereof, i. to provide some degree of pain relief to at least reduce the patient's perception of pain.

[0032] Термин "жидкая композиция" означает жидкую композицию, которую принимают внутрь с или без дополнительного смешивания с водной или подходящей средой перед пероральным введением.[0032] The term "liquid composition" means a liquid composition that is taken orally with or without additional mixing with an aqueous or suitable vehicle prior to oral administration.

[0033] Термин "стабильная(-ые) композиция(-ии)" в значении, употребляемом в этом описании, означает(-ют) композицию(-и), которая(-ые) не демонстрирует(-ют) какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин. Термин "стабильная(-ые) композиция(-ии)" также имеет отношение к композиции, которая, при оценке стабильности при температуре 40°С и относительной влажности 75% или при температуре 25°С и относительной влажности 60%, практически не содержит примесей, или содержит не более чем 5% примесей, или содержит такое количество примесей, которое является приемлемым для регулирующих органов, таких как US FDA (Управление по контролю за продуктами и медикаментами (США)).[0033] The term "stable(s) composition(s)" in the meaning used in this description, means(s) composition(s) that(s) does not show(s) any deposition in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5° C. and with stirring at 50 rpm for at least 60 minutes. The term "stable(s) composition(s)" also refers to a composition which, when assessed by stability at 40°C and 75% relative humidity or at 25°C and 60% relative humidity, contains practically no impurities. , or contains no more than 5% impurities, or contains such an amount of impurities that is acceptable to regulatory bodies such as the US FDA (Food and Drug Administration (USA)).

[0034] Термин "ингибитор осаждения" в значении, употребляемом в этом описании, означает фармацевтически приемлемый наполнитель, который предотвращает осаждение целекоксиба при пероральном введении человеку или при тестировании в симулированном желудочном соке, например, в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), рН 2,0, при 37°С и при перемешивании. Примеры ингибиторов осаждения охватывают: привитый сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (SOLUPLUS^®), блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон и полимеры на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу. В число возможных ингибиторов осаждения также могут быть включены нецеллюлозные полимеры, которые ингибируют осаждение.[0034] The term "precipitation inhibitor" as used herein means a pharmaceutically acceptable excipient that prevents precipitation of celecoxib when administered orally to a human or when tested in simulated gastric fluid, e.g., simulated starvation gastric fluid (FaSSGF) , pH 2.0, at 37°C and with stirring. Examples of precipitation inhibitors include: polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer ( ^SOLUPLUS® ), polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, and cellulose-based polymers including hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose. Non-cellulosic polymers that inhibit precipitation can also be included among the possible settling inhibitors.

[0035] Термин "желудочный сок, получаемый при моделировании голодания" (FaSSGF) в значении, употребляемом в этом описании, относится к стандартному исследовании in vitro, который используется для имитации среды желудочного сока натощак для оценивания стабильности (или растворимости, или пригодности) лекарственных препаратов для пероральной доставки. В состав FaSSGF входит 0,1н НСl с 0,05% SLS (лаурилсульфат натрия) и значением рН, отрегулированным NaOH/HCl.[0035] The term "fasting simulated gastric juice" (FaSSGF) as used herein refers to a standard in vitro assay that is used to simulate a fasting gastric environment to evaluate the stability (or solubility or suitability) of drugs. drugs for oral delivery. FaSSGF is formulated with 0.1 N HCl with 0.05% SLS (sodium lauryl sulfate) and pH adjusted with NaOH/HCl.

[0036] Термин "обычная пероральная композиция целекоксиба" или "обычная композиция" в значении, употребляемом в этом описании, означает пероральные капсулы целекоксиба, продаваемые под торговой маркой CELEBREX^® компанией GD. Searle LLC в США, или его фармацевтические эквиваленты, или его терапевтические эквиваленты, или позднее одобренные лекарственные средства, которые обозначаются литерами АВ, классифицированные US FDA в соответствии с "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations" (34th edition), или лекарственные препараты, получившие разрешение на продажу со стороны US FDA посредством подачи заявки на сокращенную процедуру регистрации препарата (ANDA) путем установления биоэквивалентности такого продукта. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения CELEBREX^® охватывает его терапевтические или фармацевтические эквиваленты, одобренные US FDA. CELEBREX^® представляет собой зарегистрированный товарный знак, принадлежащий компании GD. Searle LLC (подразделение компании Pfizer Inc., штат Нью-Йорк), NY 10017, США. В некоторых других вариантах осуществления настоящего изобретения "обычная пероральная композиция целекоксиба" или "обычная композиция" также охватывает пероральные капсулы целекоксиба, поставляемые на рынок под торговой маркой ZYCEL^® компанией Zydus Cadila, Zydus Tower, Ahmedabad, Индия. CELEBREX^® доступны в виде пероральных капсул, содержащих 50 мг, 100 мг, 200 мг и 400 мг целекоксиба. ZYCEL^® доступны в виде пероральных капсул, содержащих 100 мг и 200 мг целекоксиба.[0036] The term "conventional celecoxib oral composition" or "conventional composition" as used herein means the celecoxib oral capsules sold under the trademark ^CELEBREX® by GD. Searle LLC in the United States, or its pharmaceutical equivalents, or its therapeutic equivalents, or later approved drugs, which are designated by the letters AB, classified by the US FDA in accordance with "Approved Drug Products with Therapeutic Equivalence Evaluations" (34th edition), or drugs, approved for marketing by the US FDA through the filing of an abbreviated drug registration (ANDA) application by establishing the bioequivalence of such a product. In some embodiments, implementation of the present invention CELEBREX ^® covers its therapeutic or pharmaceutical equivalents approved by the US FDA. CELEBREX ^® is a registered trademark owned by GD. Searle LLC (a division of Pfizer Inc., New York), NY 10017, USA. In some other embodiments of the present invention, "conventional celecoxib oral composition" or "conventional composition" also encompasses celecoxib oral capsules marketed under the brand name ^ZYCEL® by Zydus Cadila, Zydus Tower, Ahmedabad, India. ^CELEBREX® is available as oral capsules containing 50 mg, 100 mg, 200 mg and 400 mg celecoxib. ^ZYCEL® is available as oral capsules containing 100 mg and 200 mg celecoxib.

[0037] Термин "боль" в значении, употребляемом в этом описании, означает острую боль, боль при мигрени, кластерную головную боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хроническую боль в пояснице, невралгию при герпесе, фантомную боль, боль, вызванную повреждением или нарушением функций ЦНС, зубную боль, боль, резистентную к опиоидам, висцеральную боль, боль после хирургического вмешательства, боль при повреждениях и ушибах костей, боль при родовых схватках и во время родов, боль, вызванную ожогами, включая солнечные ожоги, послеродовую боль, боль при стенокардии и боль в области мочеполового тракта, включая цистит, боль при артрите, воспалении, остеоартрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите и первичной дисменорее.[0037] The term "pain" as used herein means acute pain, migraine pain, cluster headache, neuropathic pain, postoperative pain, chronic low back pain, herpes neuralgia, phantom pain, pain caused by injury or CNS dysfunction, toothache, pain refractory to opioids, visceral pain, pain after surgery, pain from bone injuries and bruises, pain during labor and delivery, pain caused by burns, including sunburn, postpartum pain, pain angina and pain in the urogenital tract, including cystitis, arthritis pain, inflammation, osteoarthritis, juvenile rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis and primary dysmenorrhea.

[0038] Термин "лечение" в значении, употребляемом в этом описании, охватывает лечение и/или профилактику физического и/или психического состояния, или уменьшение интенсивности симптомов, или устранение развитого состояния после его установления, или уменьшение интенсивности характерных симптомов такого состояния.[0038] The term "treatment" as used herein encompasses the treatment and/or prevention of a physical and/or mental condition, or the amelioration of symptoms, or the elimination of an advanced condition once it has been established, or the amelioration of the characteristic symptoms of such a condition.

[0039] Термин "млекопитающее" в значении, употребляемом в этом описании, имеет отношение к классу млекопитающих высших позвоночных животных. Термин "млекопитающее" охватывает, но без ограничения им, человека.[0039] The term "mammal" as used in this specification refers to the mammalian class of higher vertebrates. The term "mammal" includes, but is not limited to, a human.

Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композицииStable oral liquid pharmaceutical compositions

[0040] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложены стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество целекоксиба. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, содержат по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и/или по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель.[0040] In some embodiments, the present invention provides stable oral liquid pharmaceutical compositions containing a therapeutically effective amount of celecoxib. In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed herein comprise at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar diluent, and/or at least one pharmaceutically acceptable excipient.

[0041] Не ограничиваясь конкретной теорией, предполагается, что стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, демонстрируют улучшенные солюбилизационные свойства, например, при пероральном введении человеку. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в настоящем описании, не демонстрируют осаждения в симулированном желудочном соке (GSF) в течение длительного времени. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в симулированном желудочном соке (GSF) в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), в течение длительного времени. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше.[0041] Without wishing to be bound by a particular theory, it is believed that the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification exhibit improved solubilization properties, for example, when administered orally to a human. In some embodiments, the implementation of the present invention stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in the present description do not show deposition in simulated gastric juice (GSF) for a long time. For example, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification do not exhibit precipitation in simulated gastric juice (GSF) for at least 10 minutes, at least 20 minutes, at least 30 minutes, at least 40 minutes, at least 50 minutes, at least 60 minutes, at least 90 minutes, at least 2 hours, at least 3 hours, at least 4 hours, at least 5 hours, at least 6 hours, at least 12 hours, at least 24 hours or longer. In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification do not exhibit precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) over a long period of time. For example, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification do not exhibit precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) for at least 10 minutes, at least 20 minutes, at least 30 minutes, at least at least 40 min, at least 50 min, at least 60 min, at least 90 min, at least 2 h, at least 3 h, at least 4 h, at least 5 h, at least 6 h, at least 12 h, at least 24 h or longer.

[0042] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в среде с низким рН. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 1,0-6,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 1,0-5,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 1,0-4,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 1,0-3,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0-3,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, не демонстрируют осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0 в течение по меньшей мере 10 мин, по меньшей мере 20 мин, по меньшей мере 30 мин, по меньшей мере 40 мин, по меньшей мере 50 мин, по меньшей мере 60 мин, по меньшей мере 90 мин, по меньшей мере 2 ч, по меньшей мере 3 ч, по меньшей мере 4 ч, по меньшей мере 5 ч, по меньшей мере 6 ч, по меньшей мере 12 ч, по меньшей мере 24 ч или дольше.[0042] In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification do not exhibit precipitation in a low pH environment. For example, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification do not exhibit precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 1.0-6.0 for at least 10 minutes, at least 20 minutes , at least 30 minutes, at least 40 minutes, at least 50 minutes, at least 60 minutes, at least 90 minutes, at least 2 hours, at least 3 hours, at least 4 hours, at least 5 hours, at least 6 hours, at least 12 hours, at least 24 hours, or longer. In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification do not exhibit precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 1.0-5.0 for at least 10 minutes, at least 20 minutes, at least 30 minutes, at least 40 minutes, at least 50 minutes, at least 60 minutes, at least 90 minutes, at least 2 hours, at least 3 hours, at least 4 hours, at least 5 hours, at least 6 hours, at least 12 hours, at least 24 hours, or longer. In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification do not exhibit precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 1.0-4.0 for at least 10 minutes, at least 20 minutes, at least 30 minutes, at least 40 minutes, at least 50 minutes, at least 60 minutes, at least 90 minutes, at least 2 hours, at least 3 hours, at least 4 hours, at least 5 hours, at least 6 hours, at least 12 hours, at least 24 hours, or longer. In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification do not exhibit precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 1.0-3.0 for at least 10 minutes, at least 20 minutes, at least 30 minutes, at least 40 minutes, at least 50 minutes, at least 60 minutes, at least 90 minutes, at least 2 hours, at least 3 hours, at least 4 hours, at least 5 hours, at least 6 hours, at least 12 hours, at least 24 hours, or longer. In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification do not exhibit precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0-3.0 for at least 10 minutes, at least 20 minutes, at least 30 minutes, at least 40 minutes, at least 50 minutes, at least 60 minutes, at least 90 minutes, at least 2 hours, at least 3 hours, at least 4 hours, at least 5 hours, at least 6 hours, at least 12 hours, at least 24 hours, or longer. In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification do not exhibit precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0 for at least 10 minutes, at least 20 minutes , at least 30 minutes, at least 40 minutes, at least 50 minutes, at least 60 minutes, at least 90 minutes, at least 2 hours, at least 3 hours, at least 4 hours, at least 5 hours, at least 6 hours, at least 12 hours, at least 24 hours, or longer.

[0043] Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, по существу не содержат никаких ингибиторов осаждения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, полностью не содержат никаких ингибиторов осаждения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, по существу не содержат ингибиторов осаждения, в том числе: привитого сополимера поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (SOLUPLUS^®), блок-сополимеров полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроников, поливинилпирролидона, полимеров на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу, и нецеллюлозных полимеров.[0043] Without wishing to be bound by any particular theory, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification are substantially free of any precipitation inhibitors. In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification are completely free of any precipitation inhibitors. In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose. In some embodiments of the present invention, the celecoxib compositions of the present invention are substantially free of precipitation inhibitors, including: polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol ( ^SOLUPLUS® ) graft copolymer, polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, polymers based on celluloses, including hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, and non-cellulose polymers.

[0044] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, где упомянутая композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 500 нм при испытании в 250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37°С±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин.[0044] In some embodiments, the present invention provides a stable oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, wherein said composition provides an average oil droplet size of not greater than 500 nm when tested in 250 ml of fasting simulated gastric juice (FaSSGF), at pH 2.0, temperature 37°C±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm.

[0045] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в среде для растворения либо в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0045] In some embodiments, the present invention provides a stable oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, wherein said composition does not exhibit any precipitation in dissolution media or simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm, when measured after 30 minutes or 60 minutes, or 90 minutes, or 120 minutes, or 180 minutes, or 240 minutes; and said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0046] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0046] In some embodiments, the present invention provides a stable oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, wherein said composition does not exhibit any precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm, when measured after 30 minutes or 60 minutes, or 90 minutes, or 120 minutes, or 180 minutes, or 240 minutes; and said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0047] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка предлагает стабильную пероральную фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0047] In some embodiments, the present invention provides a stable oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar diluent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. , while the mentioned composition does not show any precipitation in the gastric juice obtained by modeling starvation (FaSSGF), at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm, when measured through 30 minutes or 60 minutes or 90 minutes or 120 minutes or 180 minutes or 240 minutes; and said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0048] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0048] In some embodiments, the present invention provides a stable oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, with said composition does not show any precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and agitation at 50 rpm when measured after 30 minutes or 60 minutes, or 90 minutes, or 120 minutes, or 180 minutes, or 240 minutes; and said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0049] Пероральная фармацевтическая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, может быть получена в виде раствора, суспензии, эмульсии или жидкой смеси.[0049] The oral pharmaceutical composition of celecoxib according to the present invention may be prepared as a solution, suspension, emulsion, or liquid mixture.

Среднецепочечные глицеридыMedium chain glycerides

[0050] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, также содержат по меньшей мере один среднецепочечный глицерид. Термин "среднецепочечный глицерид" в значении, употребляемом в этом описании, может означать среднецепочечный моноглицерид, среднецепочечный биглицерид и/или среднецепочечный триглицерид (МСТ). Среднецепочечные триглицериды представляют собой триглицериды, жирные кислоты которых имеют алифатический хвост из 6-12 атомов углерода. Среднецепочечные триглицериды состоят из глицеринового каркаса и трех жирных кислот. В случае среднецепочечных триглицеридов, цепи 2 или 3 жирных кислот, присоединенные к глицерину, представляют собой цепи средней длины. Примеры среднецепочечных жирных кислот охватывают капроевую кислоту, каприловую кислоту, каприновую кислоту, лауриновую кислоту и т.д. Следует понимать, что среднецепочечные глицериды, такие как среднецепочечные триглицериды, могут улучшать растворимость стабильных пероральных жидких фармацевтических композиций, раскрытых в этом описании, при пероральном введении человеку или в симулированном желудочном соке, например, желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF).[0050] In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions of the present invention also contain at least one medium chain glyceride. The term "medium chain glyceride" as used herein can mean medium chain monoglyceride, medium chain diglyceride and/or medium chain triglyceride (MCT). Medium chain triglycerides are triglycerides whose fatty acids have an aliphatic tail of 6-12 carbon atoms. Medium chain triglycerides are composed of a glycerol backbone and three fatty acids. In the case of medium chain triglycerides, the 2 or 3 fatty acid chains attached to glycerol are medium chains. Examples of medium chain fatty acids include caproic acid, caprylic acid, capric acid, lauric acid, and so on. It should be understood that medium chain glycerides, such as medium chain triglycerides, can improve the solubility of the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed herein when administered orally to a human or in simulated gastric fluid, e.g., simulated starvation gastric fluid (FaSSGF).

[0051] Среднецепочечный глицерид может присутствовать в стабильных пероральных жидких фармацевтических композициях, раскрытых в этом описании, в различных концентрациях. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут содержать среднецепочечный глицерид в количестве по меньшей мере 5% (масс.), по меньшей мере 10% (масс.), по меньшей мере 20% (масс.), по меньшей мере 30% (масс.), по меньшей мере 40% (масс.), по меньшей мере 50% (масс.), по меньшей мере 60% (масс.), по меньшей мере 70% (масс.), по меньшей мере 80% (масс.), по меньшей мере 90% (масс.) или в процентной концентрации между любыми двумя из вышеуказанных значений из расчета на общую массу композиции.[0051] The medium chain glyceride may be present in the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed herein at various concentrations. For example, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification may contain a medium chain glyceride in an amount of at least 5% (wt.), at least 10% (wt.), at least 20% (wt.), according to at least 30% (wt.), at least 40% (wt.), at least 50% (wt.), at least 60% (wt.), at least 70% (wt.), at least 80% (wt.), at least 90% (wt.) or in a percentage concentration between any two of the above values, based on the total weight of the composition.

[0052] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один среднецепочечный глицерид в количестве от приблизительно 5% (масс.) до приблизительно 75% (масс.) или от приблизительно 5% (масс.) до приблизительно 65% (масс.), или от приблизительно 5% (масс.) до приблизительно 55% (масс.), или от приблизительно 5% (масс.) до приблизительно 45% (масс.), или от приблизительно 5% (масс.) до приблизительно 35% (масс.) из расчета на общую массу композиции.[0052] In some embodiments of the present invention, the celecoxib compositions of the present invention contain at least one medium chain glyceride in an amount of from about 5% (wt.) to about 75% (wt.) or from about 5% (wt.) to about 65% (wt.), or from about 5% (wt.) to about 55% (wt.), or from about 5% (wt.) to about 45% (wt.), or from about 5% (wt.) to about 35% (wt.) based on the total weight of the composition.

[0053] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, дополнительно содержат среднецепочечный глицеридный компонент, представляющий собой по меньшей мере один моно-, или ди-, или триглицерид либо их смесь.[0053] In some embodiments of the present invention, the celecoxib compositions of the present invention further comprise a medium chain glyceride component that is at least one mono-, or di-, or triglyceride, or a mixture thereof.

[0054] Подходящие примеры среднецепочечных моно-, ди- или триглицеридов (МСТ), используемых в композициях, соответствующих настоящему изобретению, хорошо известны в данной области. Неограничивающие примеры среднецепочечных моно-, ди- или триглицеридов (МСТ) охватывают, но не ограничиваются ими, моно-, ди- или триглицериды жирных кислот как с четным, так и нечетным числом атомов углерода, например, жирных кислот, содержащих С₄ (масляная кислота, бутановая кислота), С₅ (валериановая кислота), С₆ (капроевая кислота, гексановая кислота), С₇ (гептановая кислота), С₈ (каприловая кислота, октановая кислота), С₉ (пеларгоновая кислота), С₁₀ (каприновая кислота, декановая кислота), С₁₁ (ундекановая кислота) или С₁₂ (лауриновая кислота, додекановая кислота), и сложные эфиры жирных кислот как с четным, так и нечетным числом атомов углерода (содержащие от двух до двенадцати атомов углерода) с глицерином, такие как глицерилмонокаприлат, глицерилдикаприлат, пропиленгликольгептаноат, монокапрат глицерина, каприлат/капрат глицерина, среднецепочечные моно- и диглицериды, доступные в виде Capmul МСМ^®, пропиленгликоля монокаприлат и дикаприлат, глицерилтрикаприлат, трикаприлат/капрат глицерина, глицерилтрикаприлат/трикапрат, глицерилтрикаприлат/трикапрат ПЭГ-8 каприловые/каприновые глицериды. Кроме того, среднецепочечный глицеридным компонентом может быть композиция, содержащая природные моно-, ди- или триглицериды, полученные, например, из чистого обезвоженного молочного жира, соевого масла, кокосового масла и т.п.[0054] Suitable examples of medium chain mono-, di-, or triglycerides (MCTs) used in the compositions of the present invention are well known in the art. Non-limiting examples of medium chain mono-, di-, or triglycerides (MCTs) include, but are not limited to, mono-, di-, or triglycerides of fatty acids with both even and odd carbon atoms, for example, fatty acids containing C ₄ (butyric acid, butanoic acid), C ₅ (valeric acid), C ₆ (caproic acid, hexanoic acid), C ₇ (heptanoic acid), C ₈ (caprylic acid, octanoic acid), C ₉ (pelargonic acid), C ₁₀ ( capric acid, decanoic acid), C ₁₁ (undecanoic acid) or C ₁₂ (lauric acid, dodecanoic acid), and both odd and even carbon fatty acid esters (having two to twelve carbon atoms) with glycerin such as glyceryl monocaprylate, glyceryl dicaprylate, propylene glycol heptanoate, glycerol monocaprylate, glycerol caprylate/caprate, medium chain mono- and diglycerides available as Capmul ^MCM® , propylene glycol monocaprylate and dicaprylate, glyceryl tricaprylate, glycerol tricaprylate/caprate, glyceryl tricaprylate/tricaprate, glyceryl tricaprylate/tricaprate PEG -8 caprylic/capric glycerides. In addition, the medium chain glyceride component may be a composition containing naturally occurring mono-, di-, or triglycerides derived from, for example, pure anhydrous milk fat, soybean oil, coconut oil, and the like.

[0055] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, выбранный из группы, в состав которой входят лауроилмакроголглицериды, глицерилмонокаприлат, глицерилтрикаприлат/трикапрат или их смеси.[0055] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise at least one medium chain glyceride selected from the group consisting of lauroyl macrogol glycerides, glyceryl monocaprylate, glyceryl tricaprylate/tricaprate, or mixtures thereof.

[0056] Альтернативно, упомянутый глицеридный компонент может содержать по меньшей мере один промышленный глицерид или смесь природных и промышленных глицеридов. Упомянутый глицерид может быть получен путем интерэтерификации С₄-С₁₂ жирных кислот, например, каприлокапроил макрагол-8 глицериды.[0056] Alternatively, said glyceride component may contain at least one industrial glyceride or a mixture of natural and industrial glycerides. Said glyceride can be obtained by interesterification of C ₄ -C ₁₂ fatty acids, for example caprylocaproyl macragol-8 glycerides.

Полярные растворителиPolar solvents

[0057] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, также содержат по меньшей мере один полярный растворитель. Не ограничиваясь какой-либо конкретной теорией, добавление полярного растворителя в композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, дополнительно помогает замедлить начало времени осаждения. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения осаждение задерживается на по меньшей мере приблизительно 1-10 часов по сравнению с композициями целекоксиба, которые по существу не содержат полярного растворителя. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения полярный растворитель может задерживать начало осаждения в течение по меньшей мере приблизительно 1 ч, по меньшей мере приблизительно 2 ч, по меньшей мере приблизительно 3 ч, по меньшей мере приблизительно 4 ч, по меньшей мере приблизительно 5 ч, по меньшей мере приблизительно 6 ч или больше.[0057] In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions of the present invention also contain at least one polar solvent. Without wishing to be bound by any particular theory, the addition of a polar solvent to the celecoxib compositions of the present invention further helps to slow the onset of settling time. In some embodiments of the present invention, precipitation is delayed by at least about 1-10 hours compared to celecoxib compositions that are substantially free of a polar solvent. In some embodiments of the present invention, the polar solvent can delay the onset of precipitation for at least about 1 hour, at least about 2 hours, at least about 3 hours, at least about 4 hours, at least about 5 hours, at least about 6 hours or more.

[0058] Подходящие примеры полярного растворителя, который можно использовать согласно настоящей заявке, выбраны из группы, которую составляют пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 400 до 1000, глицерин, С₂-С₈ одно- и многоатомные спирты, такие как этанол и т.д., С₇-С₁₈ спирты линейной или разветвленной конфигурации, вода и любая их комбинация.[0058] Suitable examples of a polar solvent that can be used according to the present application are selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycols having a molecular weight of from 400 to 1000, glycerin, C ₂ -C ₈ mono- and polyhydric alcohols such as ethanol and etc., C ₇ -C ₁₈ linear or branched alcohols, water and any combination thereof.

[0059] Полярный растворитель может присутствовать в стабильных пероральных жидких фармацевтических композициях, раскрытых в этом описании, в различных концентрациях. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут содержать полярный растворитель в количестве по меньшей мере 10% (масс.), по меньшей мере 20% (масс.), по меньшей мере 30% (масс.), по меньшей мере 40% (масс.), по меньшей мере 50% (масс.), по меньшей мере 60% (масс.), по меньшей мере 70% (масс.), по меньшей мере 80% (масс.), по меньшей мере 90% (масс.) или в процентной концентрации между любыми двумя из вышеуказанных значений из расчета на общую массу композиции.[0059] The polar solvent may be present in the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification at various concentrations. For example, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification may contain a polar solvent in an amount of at least 10% (wt.), at least 20% (wt.), at least 30% (wt.), at least 40% (wt.), at least 50% (wt.), at least 60% (wt.), at least 70% (wt.), at least 80% (wt.), according to at least 90% (wt.) or in a percentage concentration between any two of the above values, based on the total weight of the composition.

[0060] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат полярный растворитель в количестве от приблизительно 20% (масс.) до приблизительно 80% (масс.) или от приблизительно 20% (масс.) до приблизительно 70% (масс.), или от приблизительно 20% (масс.) до приблизительно 60% (масс.), или от приблизительно 20% (масс.) до приблизительно 50% (масс.), или от приблизительно 20% (масс.) до приблизительно 40% (масс.) из расчета на общую массу композиции.[0060] In some embodiments, implementation of the present invention, the composition of celecoxib corresponding to the present invention contain a polar solvent in an amount of from about 20% (wt.) to about 80% (wt.) or from about 20% (wt.) to about 70% (wt.), or from about 20% (wt.) to about 60% (wt.), or from about 20% (wt.) to about 50% (wt.), or from about 20% (wt.) up to about 40% (wt.) based on the total weight of the composition.

СолюбилизаторыSolubilizers

[0061] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, соответствующие настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из группы, в состав которой входят неионогенные, анионогенные, катионогенные и цвиттерионные поверхностно-активные вещества или их смеси.[0061] In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical compositions of the present invention comprise at least one solubilizer selected from the group consisting of nonionic, anionic, cationic, and zwitterionic surfactants, or mixtures thereof.

[0062] Подходящие неограничивающие примеры солюбилизатора(-ов), используемого(-ых) в композициях, соответствующих настоящему изобретению, охватывают, но не ограничиваются ими, полиэтоксилированные жирные кислоты, например, сложные эфиры лауриновой кислоты, олеиновой кислоты и стеариновой кислоты, сложные диэфиры ПЭГ-жирная кислота, например, дилаурат ПЭГ-20, смеси моно- и диэфиров ПЭГ-20-жирная кислота, продукты переэтерификации спирт-масло, например пэг(35)касторовое масло, полиоксил(35) касторовое масло, полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло и т.д., полиглицерированные жирные кислоты, такие как полиглицерилолеат и т.д., сложные эфиры пропиленгликоля и жирной кислоты, такие как пропиленгликольмонолаурат и т.д., смеси сложные эфиры пропиленгликоля-сложные эфиры глицерина, такие как пропиленгликолевые и глицериновые сложные эфиры олеиновой кислоты и т.д., стерол и производные стерола, такие как пэг(24)холестероловый простой эфир и т.д., полиэтиленгликольсорбитановые эфиры жирных кислот, такие как пэг(20)сорбитанмонолаурат и т.д., полиэтиленгликольалкиловые простые эфиры, такие как пэг(3)олеиловый простой эфир и т.д., сложные эфиры Сахаров, такие как монопальмитат сахарозы и т.д., полиэтиленгликольалкилфенолы, такие как Octoxynol-1 и т.д., сложные эфиры сорбита и жирных кислот, такие как сорбитанмонолаурат, эфиры жирных кислот с низкомолекулярным спиртом, такие как этилолеат и т.д., анионогенные поверхностно-активные вещества, включая соли жирных кислот и соли желчных кислот. Дополнительные иллюстративные солюбилизаторы охватывают, но не ограничиваются ими: полиоксиэтиленалкильные простые эфиры; полиэтиленгликолевые сложные эфиры жирных кислот; полиэтиленгликольглицериновые сложные эфиры жирных кислот; полиэтиленсорбитановые сложные эфиры жирных кислот; сложные эфиры полиглицерина и жирных кислот; полиоксиэтиленглицериды; полиоксиэтилированные растительные масла; полиоксиэтиленгидрированные растительные масла, алкилглюкозиды; алкилмальтозиды; алкилтиоглюкозиды; лаурилмакроголглицериды. Ионогенные поверхностно-активные вещества охватывают олеат натрия, лаурилсульфат натрия, лаурилсаркозинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, холат натрия и таурохолат натрия; Gelucire^® 44/14 и т.д.[0062] Suitable non-limiting examples of the solubilizer(s) used in the compositions of the present invention include, but are not limited to, polyethoxylated fatty acids, for example, esters of lauric acid, oleic acid and stearic acid, diesters PEG-fatty acid, e.g. PEG-20 dilaurate, mixtures of mono- and diesters PEG-20-fatty acid, alcohol-oil transesterification products, e.g. peg(35) castor oil, polyoxyl(35) castor oil, polyoxyl-40 hydrogenated castor oil oil, etc., polyglycerinated fatty acids such as polyglyceryl oleate, etc., propylene glycol fatty acid esters, such as propylene glycol monolaurate, etc., mixtures of propylene glycol esters-glycerol esters, such as propylene glycol and glycerin oleic acid esters, etc., sterol and sterol derivatives such as peg(24)cholesterol ether, etc., polyethylene glycol sorbitan fatty acid esters, such as peg(20)sorbitan monolaurate, etc., polyethylene glycol alkyl ethers esters such as peg(3)oleyl ether, etc., sugar esters, such as sucrose monopalmitate, etc., polyethylene glycol alkylphenols, such as Octoxynol-1, etc., sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monolaurate, low molecular weight alcohol fatty acid esters such as ethyl oleate, etc., anionic surfactants including fatty acid salts and bile salts. Additional illustrative solubilizers include, but are not limited to: polyoxyethylene alkyl ethers; polyethylene glycol esters of fatty acids; polyethylene glycol glycerol esters of fatty acids; polyethylenesorbitan esters of fatty acids; esters of polyglycerol and fatty acids; polyoxyethylene glycerides; polyoxyethylated vegetable oils; polyoxyethylene hydrogenated vegetable oils, alkyl glucosides; alkyl maltosides; alkylthioglucosides; lauryl macrogol glycerides. Ionic surfactants include sodium oleate, sodium lauryl sulfate, sodium lauryl sarcosinate, sodium dioctylsulfosuccinate, sodium cholate and sodium taurocholate; ^Gelucire® 44/14 etc.

[0063] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат по меньшей мере один солюбилизатор, выбранный из группы, которую составляют глицерилполиэтиленгликольрицинолеат, макроголглицеролрицинолеат (Фармация Европы), полиоксил(35)касторовое масло лауроилполиоксил(32)глицериды, лауроилмакрогол(32)глицериды, полиоксил-40 гидрогенизированное касторовое масло, полиокси(35)касторовое масло, ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло или их смеси.[0063] In some embodiments of the present invention, the celecoxib compositions of the present invention comprise at least one solubilizer selected from the group consisting of glyceryl polyethylene glycol ricinoleate, macrogol glycerol ricinoleate (Pharmacy of Europe), polyoxyl (35) castor oil, lauroyl polyoxyl (32) glycerides, lauroyl macrogol (32) glycerides, polyoxyl-40 hydrogenated castor oil, polyoxy(35) castor oil, PEG-40 hydrogenated castor oil, or mixtures thereof.

[0064] Упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор может присутствовать в стабильных пероральных жидких фармацевтических композициях, раскрытых в этом описании, в различных концентрациях. Например, стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут содержать по меньшей мере один солюбилизатор в количестве по меньшей мере 10% (масс.), по меньшей мере 20% (масс.), по меньшей мере 30% (масс.), по меньшей мере 40% (масс.), по меньшей мере 50% (масс.), по меньшей мере 60% (масс.), по меньшей мере 70% (масс.), по меньшей мере 80% (масс.), по меньшей мере 90% (масс.) или в процентной концентрации между любыми двумя из вышеуказанных значений из расчета на общую массу композиции. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 10% (масс.) до приблизительно 70% (масс.) или от приблизительно 20% (масс.) до приблизительно 60% (масс.), или от приблизительно 20% (масс.) до приблизительно 50% (масс.), или от приблизительно 30% (масс.) до приблизительно 40% (масс.) из расчета на общую массу композиции.[0064] The at least one solubilizer may be present in the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification at various concentrations. For example, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification may contain at least one solubilizer in an amount of at least 10% (wt.), at least 20% (wt.), at least 30% (wt. ), at least 40% (wt.), at least 50% (wt.), at least 60% (wt.), at least 70% (wt.), at least 80% (wt. ), at least 90% (wt.) or in a percentage concentration between any two of the above values, based on the total weight of the composition. In some embodiments of the present invention, the celecoxib composition corresponding to the present invention contains at least one solubilizer in an amount of from about 10% (wt.) to about 70% (wt.) or from about 20% (wt.) to about 60% (wt.), or from about 20% (wt.) to about 50% (wt.), or from about 30% (wt.) to about 40% (wt.) based on the total weight of the composition.

[0065] В некоторых аспектах упомянутых выше вариантов осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению содержит солюбилизатор и полярный растворитель в массовом соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00.[0065] In some aspects of the above embodiments of the present invention, the celecoxib composition of the present invention contains a solubilizer and a polar solvent in a weight ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00.

[0066] В другом аспекте упомянутых выше вариантов осуществления настоящего изобретения предложена стабильная жидкая пероральная фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один полярный растворитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в массовом соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00.[0066] In another aspect of the above embodiments, the present invention provides a stable liquid oral pharmaceutical composition of celecoxib comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer and at least one polar solvent, said composition comprising a solubilizer and a polar solvent by weight. ratio from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00.

[0067] В некоторых аспектах упомянутых выше вариантов осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в массовом соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00.[0067] In some aspects of the above embodiments, the present invention provides a stable oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said the composition contains a solubilizer and a polar solvent in a weight ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00.

[0068] В одном из аспектов упомянутых выше вариантов осуществления настоящего изобретения композиции, соответствующие настоящему изобретению, содержат целекокснб в количестве от приблизительно 1% (масс.) до приблизительно 80% (масс.) или от приблизительно 2% (масс.) до приблизительно 70% (масс.), или от приблизительно 2% (масс.) до приблизительно 50% (масс.), или от приблизительно 20% (масс.) до приблизительно 40% (масс.), или от приблизительно 2% (масс.) до приблизительно 8% (масс.) из расчета на общую массу композиции.[0068] In one aspect of the above embodiments of the present invention, the compositions corresponding to the present invention contain celecoxnb in an amount of from about 1% (wt.) to about 80% (wt.) or from about 2% (wt.) to about 70% (wt.), or from about 2% (wt.) to about 50% (wt.), or from about 20% (wt.) to about 40% (wt.), or from about 2% (wt.) .) to about 8% (wt.) based on the total weight of the composition.

[0069] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и целекокснб в массовом соотношении от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0.[0069] In some embodiments, the present invention provides a stable oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, said composition comprising the solubilizer and celecoxinb in a weight ratio of from about 4.0:1.0 to about 20:1.0.

[0070] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и целекокснб в массовом соотношении от приблизительно 2,0:1,0 до приблизительно 20:1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и целекокснб в массовом соотношении от приблизительно 2,0:1,0 до приблизительно 10,0:1,0.[0070] In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention comprises at least one medium chain glyceride and celecoxinb in a weight ratio of from about 2.0:1.0 to about 20:1.0. In some embodiments, implementation of the present invention, the composition corresponding to the present invention contains at least one medium chain glyceride and celecoxnb in a weight ratio of from about 2.0:1.0 to about 10.0:1.0.

[0071] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один среднецепочечный глицерид в соотношении от приблизительно 0,05:1,0 до приблизительно 20:1,0. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один среднецепочечный глицерид в соотношении от приблизительно 0,05:1,0 до приблизительно 10,0:1,0.[0071] In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention comprises at least one solubilizer and at least one medium chain glyceride in a ratio of from about 0.05:1.0 to about 20:1.0. In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention comprises at least one solubilizer and at least one medium chain glyceride in a ratio of from about 0.05:1.0 to about 10.0:1.0.

[0072] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит по меньшей мере один солюбилизатор и целекокснб в массовом соотношении от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0.[0072] In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention comprises at least one solubilizer and celecoxinb in a weight ratio of from about 4.0:1.0 to about 20:1.0.

[0073] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая:[0073] In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition of celecoxib comprising:

a) терапевтически эффективное количество целекоксиба;a) a therapeutically effective amount of celecoxib;

b) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.);b) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.);

c) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.); иc) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.); And

d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель,d) at least one pharmaceutically acceptable excipient,

в которой упомянутые солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00, и которая не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37°С±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.wherein said solubilizer and polar solvent are present in a ratio of about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00, and which exhibits no precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 2, 0, a temperature of 37°C±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm for at least 60 minutes.

Улучшенные фармакокинетические параметрыImproved pharmacokinetic parameters

[0074] Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь множество фармакокинетических параметров. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь улучшенный фармакокинетический параметр по сравнению с обычной пероральной композицией целекоксиба, такой как AUC_{(0-15 мин)}, АUС_{(0-30 мин)}, AUC_{(0-1 ч)}, AUC_{(0-2 ч)}, AUC_(0-t), AUC_(0-∞), T_lag, T_max и т.д.[0074] The stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification may have a variety of pharmacokinetic parameters. In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification may have an improved pharmacokinetic parameter compared to a conventional celecoxib oral formulation such as AUC _{(0-15 min)} , AUC _{(0-30 min)} , AUC _{( 0-1 h)} , AUC _{(0-2 h)} , AUC _(0-t) , AUC _(0-∞) , T _lag , T _max etc.

[0075] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает T_lag не более чем 60 мин, не более чем 30 мин, не более чем 20 мин, не более чем 10 мин, не более чем 8 мин, не более чем 6 мин, не более чем 5 мин, не более чем 4 мин, не более чем 3 мин, не более чем 2 мин, не более чем 1 мин или меньше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Т_mах менее приблизительно 120 мин, менее приблизительно 90 мин, менее приблизительно 80 мин, менее приблизительно 70 мин, менее приблизительно 60 мин, менее приблизительно 50 мин, менее приблизительно 40 мин, менее приблизительно 30 мин, менее приблизительно 20 мин или меньше. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-15 мин}) по меньшей мере приблизительно 1 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 5 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 10 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 20 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 30 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 40 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг⋅ч/мл или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает АUС_(0-15мин) по меньшей мере приблизительно 10 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 20 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 30 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 40 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 50 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 60 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 70 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 80 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 90 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 100 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 500 нг⋅ч/мл или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-1 ч)} по меньшей мере приблизительно 100 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 200 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 300 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 400 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 500 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 3000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг⋅ч/мл или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-2 час)} по меньшей мере приблизительно 500 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 3000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 5000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 6000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 7000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 8000 нг⋅ч/мл или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 500 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 3000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 5000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 6000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 7000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 8000 нг⋅ч/мл или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, раскрытая в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUС_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 500 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 600 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 700 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 800 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 900 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 1500 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 3000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 4000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 5000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 6000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 7000 нг⋅ч/мл, по меньшей мере приблизительно 8000 нг⋅ч/мл или более, или в диапазоне между любыми двумя из вышеуказанных значений.[0075] In some embodiments of the present invention, a stable oral liquid pharmaceutical composition disclosed in this description, when administered orally to a person in a state of fasting, provides a T _{lag of} no more than 60 minutes, no more than 30 minutes, no more than 20 minutes , no more than 10 minutes, no more than 8 minutes, no more than 6 minutes, no more than 5 minutes, no more than 4 minutes, no more than 3 minutes, no more than 2 minutes, no more than 1 minute or less . In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical composition disclosed herein, when orally administered to a fasted human, provides a T _{max of} less than about 120 minutes, less than about 90 minutes, less than about 80 minutes, less than about 70 minutes, less than about 60 minutes, less than about 50 minutes, less than about 40 minutes, less than about 30 minutes, less than about 20 minutes, or less. In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical composition disclosed herein, when administered orally to a fasting human, provides an AUC _{(0-15 min} ) of at least about 1 ng h/mL, at least about 2 ng⋅h/mL, at least about 5 ng⋅h/mL, at least about 10 ng⋅h/mL, at least about 20 ng⋅h/mL, at least about 30 ng⋅h/mL , at least about 40 ng⋅h/mL, at least about 50 ng⋅h/mL, at least about 100 ng⋅h/mL, at least about 200 ng⋅h/mL or more, or in the range between any two of the above values. In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical composition disclosed herein, when administered orally to a fasting human, provides an AUC _{(0-15 min) of} at least about 10 ng h/mL, at least about 20 ng⋅h/mL, at least about 30 ng⋅h/mL, at least about 40 ng⋅h/mL, at least about 50 ng⋅h/mL, at least about 60 ng⋅h/mL, at least about 70 ng h/mL, at least about 80 ng h/mL, at least about 90 ng h/mL, at least about 100 ng h/mL, at least about 200 ng h/mL, at least about 500 ng h/mL or more, or a range between any two of the above. In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical composition disclosed herein, when administered orally to a fasting human, provides an AUC _{(0-1 h)} of at least about 100 ng h/mL, at least about 200 ng h/mL, at least about 300 ng h/mL, at least about 400 ng h/mL, at least about 500 ng h/mL, at least about 600 ng h/mL , at least about 700 ng⋅h/mL, at least about 800 ng⋅h/mL, at least about 900 ng⋅h/mL, at least about 1000 ng⋅h/mL, at least about 1500 ng⋅h/mL, at least about 2000 ng⋅h/mL, at least about 3000 ng⋅h/mL, at least about 4000 ng⋅h/mL or greater, or a range between any two of the above . In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical composition disclosed herein, when administered orally to a fasting human, provides an AUC _{(0-2 hour)} of at least about 500 ng h/mL, at least about 600 ng h/mL, at least about 700 ng h/mL, at least about 800 ng h/mL, at least about 900 ng h/mL, at least about 1000 ng h/mL , at least about 1500 ng⋅h/mL, at least about 2000 ng⋅h/mL, at least about 3000 ng⋅h/mL, at least about 4000 ng⋅h/mL, at least about 5000 ng⋅h/mL, at least about 6000 ng⋅h/mL, at least about 7000 ng⋅h/mL, at least about 8000 ng⋅h/mL or more, or a range between any two of the above . In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical composition disclosed herein, when administered orally to a fasting human, provides an AUC _{(0-t) of} at least about 500 ng h/mL, at least about 600 ng⋅h/mL, at least about 700 ng⋅h/mL, at least about 800 ng⋅h/mL, at least about 900 ng⋅h/mL, at least about 1000 ng⋅h/mL, at least about 1500 ng⋅h/mL, at least about 2000 ng⋅h/mL, at least about 3000 ng⋅h/mL, at least about 4000 ng⋅h/mL, at least about 5000 ng h/mL, at least about 6,000 ng h/mL, at least about 7,000 ng h/mL, at least about 8,000 ng h/mL or greater, or a range between any two of the above. In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical composition disclosed herein, when administered orally to a fasting human, provides an AUC _(0-∞) of at least about 500 ng h/mL, at least about 600 ng⋅h/mL, at least about 700 ng⋅h/mL, at least about 800 ng⋅h/mL, at least about 900 ng⋅h/mL, at least about 1000 ng⋅h/mL, at least about 1500 ng⋅h/mL, at least about 2000 ng⋅h/mL, at least about 3000 ng⋅h/mL, at least about 4000 ng⋅h/mL, at least about 5000 ng h/mL, at least about 6,000 ng h/mL, at least about 7,000 ng h/mL, at least about 8,000 ng h/mL or greater, or a range between any two of the above.

[0076] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, имеют скорость высвобождения не менее чем 50%, не менее чем 60%, не менее чем 70%, не менее чем 80%, не менее чем 90% в течение периода времени продолжительностью 10 мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, имеют скорость высвобождения не менее чем 50%, не менее чем 60%, не менее чем 70%, не менее чем 80%, не менее чем 90% в течение периода времени продолжительностью 15 мин. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, имеют скорость высвобождения не менее чем 50%, не менее чем 60%, не менее чем 70%, не менее чем 80%, не менее чем 90% в течение периода времени продолжительностью 10 мин в 900 мл 0,01н раствора НСl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, имеют скорость высвобождения не менее чем 50%, не менее чем 60%, не менее чем 70%, не менее чем 80%, не менее чем 90% в течение периода времени продолжительностью 15 мин в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.[0076] In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed herein, when administered orally to a fasting human, have a release rate of at least 50%, at least 60%, at least 70% , not less than 80%, not less than 90% for a period of time lasting 10 minutes. In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed herein, when administered orally to a fasting human, have a release rate of at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least than 80%, not less than 90% for a period of 15 minutes. In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed herein, when administered orally to a fasting human, have a release rate of at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least than 80%, not less than 90% for a period of 10 minutes in 900 ml of 0.01 N HCl with 0.5% sodium lauryl sulfate (SLS), when tested in a USP type 2 apparatus with weights at 50 rpm and temperature 37°C. In some embodiments, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed herein, when administered orally to a fasting human, have a release rate of at least 50%, at least 60%, at least 70%, at least less than 80%, not less than 90% for a period of 15 minutes in 900 ml of 0.01 N HCl with 0.5% sodium lauryl sulfate (SLS), when tested in a USP type 2 apparatus with weights at 50 rpm and temperature 37°C.

[0077] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает аналогичные или более высокие значения AUC_{0-15 мин}, AUC_{0-30 мин}, AUC_{0-1 ч} и AUC_{0-2 ч} по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0077] In some embodiments, implementation of the present invention, the compositions of celecoxib corresponding to the present invention contain a reduced dose of celecoxib, while said composition provides similar or higher values of AUC _{0-15 min} , AUC _{0-30 min} , AUC _{0-1 h} and AUC _{0-2 hours} compared to conventional celecoxib formulations such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0078] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает значение AUC_0-15 мин по меньшей мере в 50 раз выше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0078] In some embodiments, implementation of the present invention, the compositions of celecoxib, corresponding to the present invention, contain a reduced dose of celecoxib, while said composition provides an AUC value _{of 0-15} min at least 50 times higher compared to conventional celecoxib compositions, such as oral capsules ^CELEBREX® .

[0079] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает значение AUC_0-30мин по меньшей мере в 12 раз выше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0079] In some embodiments, implementation of the present invention, the compositions of celecoxib according to the present invention contain a reduced dose of celecoxib, while said composition provides an AUC value _{of 0-30 min} at least 12 times higher compared to conventional celecoxib compositions, such as CELEBREX oral capsules ^® .

[0080] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает значение AUC_{0-1 ч} по меньшей мере в 5 раз выше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0080] In some embodiments, implementation of the present invention, the compositions of celecoxib, corresponding to the present invention, contain a reduced dose of celecoxib, while said composition provides an AUC value _{of 0-1 h} at least 5 times higher compared to conventional celecoxib compositions, such as oral capsules ^CELEBREX® .

[0081] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает значение AUC_{0-2 ч} по меньшей мере в 1,5 раза выше по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0081] In some embodiments, implementation of the present invention, the compositions of celecoxib corresponding to the present invention contain a reduced dose of celecoxib, while said composition provides an AUC value _{of 0-2 hours} at least 1.5 times higher compared to conventional celecoxib compositions, such as oral capsules CELEBREX ^® .

[0082] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая композиция обеспечивает аналогичные или более высокие значения AUC_{0-15 мин}, AUC_0-30мин, AUC_{0-1 ч} и AUC_{0-2 ч} по сравнению с обычными композициями целекоксиба, содержащими 400 мг целекоксиба, такими как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.[0082] In some embodiments, implementation of the present invention, the compositions of celecoxib corresponding to the present invention contain a reduced dose of celecoxib, while said composition provides similar or higher values of AUC _{0-15 min} , AUC _0-30 min, AUC _{0-1 h} and AUC _{0-2 hours} compared to conventional celecoxib formulations containing 400 mg celecoxib, such as 400 mg ^CELEBREX® oral capsules.

[0083] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:[0083] In some embodiments, the present invention provides a stable oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, with said composition, when administered orally to a fasted human, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters:

a) AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;a) AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/ml to about 80 ng h/ml;

b) AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;b) AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng.h/ml to about 400 ng.h/ml;

c) AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;c) AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng.h/ml to about 1500 ng.h/ml;

d) AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;d) AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng.h/ml to about 4000 ng.h/ml;

e) AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;e) AUC _{(0-t) of} at least about 2000 ng h/mL;

f) AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иf) AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng h/mL; And

g) T_lag не более чем 8 мин.g) T _lag no more than 8 min.

[0084] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка предлагает стабильную пероральную фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:[0084] In some embodiments, the present invention provides a stable oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar diluent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient. wherein said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00 and, when administered orally to a fasting human, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters :

a) AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;a) AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/ml to about 80 ng h/ml;

b) AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;b) AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng.h/ml to about 400 ng.h/ml;

c) AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;c) AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng.h/ml to about 1500 ng.h/ml;

d) AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;d) AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng.h/ml to about 4000 ng.h/ml;

e) AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;e) AUC _{(0-t) of} at least about 2000 ng h/mL;

f) AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иf) AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng h/mL; And

g) T_lag не более чем 8 мин.g) T _lag no more than 8 min.

[0085] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция[0085] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, and at least one pharmaceutically acceptable excipient; while said composition

a) высвобождает не менее чем 70% в течение периода времени продолжительностью 10 мин; илиa) releases at least 70% over a period of 10 minutes; or

b) высвобождает не менее чем 80% в течение периода времени продолжительностью 15 мин,b) releases at least 80% over a period of 15 minutes,

в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.in 900 ml of 0.01 N HCl with 0.5% sodium lauryl sulfate (SLS), when tested in a USP type 2 apparatus with weights at 50 rpm and a temperature of 37°C.

[0086] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция[0086] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient; while said composition

a) высвобождает не менее чем 70% в течение периода времени продолжительностью 10 мин; илиa) releases at least 70% over a period of 10 minutes; or

b) высвобождает не менее чем 80% в течение периода времени продолжительностью 15 мин,b) releases at least 80% over a period of 15 minutes,

в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.in 900 ml of 0.01 N HCl with 0.5% sodium lauryl sulfate (SLS), when tested in a USP type 2 apparatus with weights at 50 rpm and a temperature of 37°C.

[0087] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-15 мин)} по меньшей мере приблизительно 10 нг⋅ч/мл.[0087] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasted human, provides an AUC _{(0-15 min)} of at least about 10 ng h/mL.

[0088] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл.[0088] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasted human, provides an AUC _{(0-15 min)} of about 10 ng h/mL to about 80 ng h/mL.

[0089] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает АИС_(0-30мин) по меньшей мере приблизительно 80 нг⋅ч/мл.[0089] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when orally administered to a fasted human, provides an AIS _{(0-30 min)} of at least about 80 ng h/mL.

[0090] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает АUС_(0-30мин) от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл.[0090] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasted human, provides an AUC _{(0-30 min)} of about 80 ng h/mL to about 400 ng h/mL.

[0091] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-1 ч)} по меньшей мере приблизительно 400 нг⋅ч/мл.[0091] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasted human, provides an AUC _{(0-1 h)} of at least about 400 ng h/mL.

[0092] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл.[0092] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasted human, provides an AUC _{(0-1 hour)} of about 400 ng*h/ml to about 1500 ng*h/ml.

[0093] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-2 ч)} по меньшей мере приблизительно 1000 нг⋅ч/мл.[0093] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasted human, provides an AUC _{(0-2 h)} of at least about 1000 ng h/mL.

[0094] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл.[0094] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasted human, provides an AUC _{(0-2 h)} of about 1000 ng*h/ml to about 4000 ng*h/ml.

[0095] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл.[0095] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasted human, provides an AUC _(0-t) of at least about 2000 ng h/mL.

[0096] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл.[0096] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasted human, provides an AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng*h/mL.

[0097] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает T_lag не более чем 10 мин.[0097] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a person in a state of starvation, provides a T _lag of no more than 10 minutes.

[0098] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает T_lag не более чем 8 мин.[0098] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a person in a state of starvation, provides a T _lag of no more than 8 minutes.

[0099] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает T_lag не более чем 5 мин.[0099] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a person in a state of starvation, provides a T _lag of no more than 5 minutes.

[0100] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Т_mах менее приблизительно 90 мин.[0100] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasted human, provides a T _max of less than about 90 minutes.

[0101] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Т_mах менее приблизительно 60 мин.[0101] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a person in a state of starvation, provides a T _max of less than about 60 minutes.

[0102] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-15 мин)} по меньшей мере приблизительно 10 нг⋅ч/мл.[0102] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when orally administered to a fasted human, provides an AUC _{(0-15 min)} of at least about 10 ng h/mL.

[0103] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл.[0103] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when orally administered to a fasted human, provides an AUC _{(0-15 min)} of about 10 ng h/mL to about 80 ng h/mL.

[0104] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-30 мин)} по меньшей мере приблизительно 80 нг⋅ч/мл.[0104] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when orally administered to a fasted human, provides an AUC _{(0-30 min)} of at least about 80 ng h/mL.

[0105] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает АИС_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл.[0105] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when orally administered to a fasted human, provides AIS _{(0-30 min)} from about 80 ng h/mL to about 400 ng h/mL.

[0106] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-1 ч)} по меньшей мере приблизительно 400 нг⋅ч/мл.[0106] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when orally administered to a fasted human, provides an AUC _{(0-1 h)} of at least about 400 ng h/mL.

[0107] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-1 час)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл.[0107] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when orally administered to a fasted human, provides an AUC _{(0-1 hour)} of about 400 ng h/mL to about 1500 ng h/mL.

[0108] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-2 ч)} по меньшей мере приблизительно 1000 нг⋅ч/мл.[0108] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when orally administered to a fasted human, provides an AUC _{(0-2 h)} of at least about 1000 ng h/mL.

[0109] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл.[0109] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when administered orally to a fasted human, provides an AUC _{(0-2 h)} of about 1000 ng h/mL to about 4000 ng h/mL.

[0110] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл.[0110] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00 and, when administered orally to a person in a state of fasting, provides an AUC _(0-t) of at least approximately 2000 ng⋅h/ml.

[0111] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл.[0111] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when orally administered to a fasted human, provides an AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng h/mL.

[0112] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает T_lag не более чем 10 мин.[0112] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when orally administered to a fasted human, provides a T _lag of no more than 10 minutes.

[0113] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает T_lag не более чем 8 мин.[0113] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when administered orally to a fasted human, provides a T _lag of no more than 8 minutes.

[0114] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает T_lag не более чем 5 мин.[0114] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when administered orally to a fasted human, provides a T _lag of no more than 5 minutes.

[0115] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00; и упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Т_mах менее приблизительно 90 мин.[0115] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00; and said composition, when orally administered to a fasted human, provides a T _max of less than about 90 minutes.

Улучшенные физические свойстваImproved physical properties

[0116] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, обладают улучшенными физическими свойствами, такими как размер капель, вязкость и т.д. D50 и D90 представляют собой среднее или 50-й процентиль и 90-й процентиль распределения размера капель масла, соответственно, по объему. Это означает, что термин "D50" определяется как размер в нм (нанометрах), ниже которого по объему находится 50 процентов капель масла, и, аналогично, термин "D90" определяется как размер в нм (нанометрах), ниже которого по объему находится 90% капель масла. Размер капель масла может определяться, например, путем лазерного рассеяния света с использованием анализатора размера частиц, такого как запатентованный аппарат Zetasizer™, имеющийся в продаже от компании Malvern Instruments Ltd.[0116] In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification have improved physical properties such as droplet size, viscosity, and so on. D50 and D90 are the mean or 50th percentile and 90th percentile of the oil droplet size distribution, respectively, by volume. This means that the term "D50" is defined as the size in nm (nanometers) below which 50 percent of the oil droplets are by volume, and similarly, the term "D90" is defined as the size in nm (nanometers) below which there are 90 percent by volume. % drops of oil. Oil droplet size can be determined, for example, by laser light scattering using a particle size analyzer such as the patented Zetasizer™ apparatus commercially available from Malvern Instruments Ltd.

[0117] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, в течение по меньшей мере 60 мин, и упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм.[0117] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition does not exhibit any - either precipitation in gastric juice obtained by modeling starvation (FaSSGF), at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm, for at least 60 minutes, and the mentioned composition has an average oil droplet size of not more than 500 nm.

[0118] Трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия (Фиг. 1) изображает "область А стабильной композиции". "Область А стабильной композиции" определяется заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между шестью точками (а, b, с, d, е и f). Любая композиция, находящаяся за пределами этой области, не является приемлемой композицией, потому что или начало осаждения составляет менее 60 минут; или размер капель масла D50 составляет более чем приблизительно 250 нм, либо размер капель масла D90 составляет более чем приблизительно 500 нм.[0118] The three-component phase equilibrium diagram (FIG. 1) depicts "region A of stable composition". "Region A stable composition" is defined by the shaded area or the area between the connecting lines between the six points (a, b, c, d, e and f). Any composition outside this range is not an acceptable composition because either the onset of precipitation is less than 60 minutes; or the D50 oil droplet size is greater than about 250 nm, or the D90 oil droplet size is greater than about 500 nm.

[0119] Согласно одному из примеров осуществления, стабильные композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат[0119] According to one embodiment, stable celecoxib compositions of the present invention contain

a) терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид; иa) a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride; And

b) полярный растворитель, содержащий смесь этанола и глицерина;b) a polar solvent containing a mixture of ethanol and glycerol;

при этом упомянутая композиция попадает в пределы заштрихованной области диаграммы фазового равновесия, как показано на Фиг. 1, где границы стабильной композиции определяются заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между шестью точками (а, b, с, d, е и f), при этом упомянутая композиция содержит от приблизительно 1%(масс.) до приблизительно 80% (масс.) целекоксиба и соответствует массовому соотношению основная композиция: этанол: глицерин 0,200:0,024:0,712 для а, 0,200:0,376:0,360 для b, 0,200:0,400:0,336 для с, 0,536:0,400:0,000 для d, 0,900:0,036:0,00 для е и 0,900:0,00:0,036 для!".wherein said composition falls within the shaded area of the phase equilibrium diagram, as shown in FIG. 1, where the boundaries of the stable composition are defined by the shaded area or the area between the connecting lines between the six points (a, b, c, d, e and f), while said composition contains from about 1% (wt.) to about 80% (wt. .) celecoxib and corresponds to the mass ratio of the main composition: ethanol: glycerol 0.200:0.024:0.712 for a, 0.200:0.376:0.360 for b, 0.200:0.400:0.336 for c, 0.536:0.400:0.000 for d, 0.900:0.03 6:0 .00 for e and 0.900:0.00:0.036 for!".

[0120] Трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия (Фиг. 2) изображает "область В стабильной композиции". "Область В стабильной композиции" определяется заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между шестью точками (а, b, с, d, е и f). Любая композиция, находящаяся за пределами этой области, не является приемлемой композицией, потому что либо начало осаждения составляет менее 60 минут; либо размер капель масла D50 составляет более чем приблизительно 125 нм, либо размер капель масла D90 составляет более чем приблизительно 250 нм.[0120] The three-component phase equilibrium diagram (FIG. 2) depicts the "region B of the stable composition". "Region B stable composition" is defined by the shaded area or the area between the connecting lines between the six points (a, b, c, d, e and f). Any composition outside this range is not an acceptable composition because either the onset of precipitation is less than 60 minutes; either the D50 oil droplet size is greater than about 125 nm, or the D90 oil droplet size is greater than about 250 nm.

[0121] Согласно одному из примеров осуществления, стабильные композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат[0121] According to one embodiment, stable celecoxib compositions of the present invention contain

a) терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид; иa) a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride; And

b) полярный растворитель, содержащий смесь этанола и глицерина;b) a polar solvent containing a mixture of ethanol and glycerol;

при этом упомянутая композиция попадает в пределы заштрихованной области диаграммы фазового равновесия, как показано на Фиг. 2, где границы стабильной композиции определяются заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между шестью точками (а, b, с, d, е и f), при этом упомянутая композиция содержит от приблизительно 1%(масс.) до приблизительно 80% (масс.) целекоксиба и соответствует массовому соотношению основная композиция: этанол: глицерин 0,226:0,000:0,710 для а, 0,235:0,371:0,330 для b, 0,236:0,400:0,300 для с, 0,536:0,400:0,000 для d, 0,865:0,071:0,000 для е и 0,836:0,000:0,100 для!".wherein said composition falls within the shaded area of the phase equilibrium diagram, as shown in FIG. 2, where the boundaries of the stable composition are defined by the shaded area or the area between the connecting lines between the six points (a, b, c, d, e and f), while said composition contains from about 1% (wt.) to about 80% (wt. .) celecoxib and corresponds to the mass ratio of the main composition: ethanol: glycerol 0.226:0.000:0.710 for a, 0.235:0.371:0.330 for b, 0.236:0.400:0.300 for c, 0.536:0.400:0.000 for d, 0.865:0.07 1:0,000 for e and 0.836:0.000:0.100 for!".

[0122] Трехкомпонентная диаграмма фазового равновесия (Фиг. 3) изображает "область С стабильной композиции". "Область С стабильной композиции" определяется заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между восемью точками (а, b, с, d, е, f, g и h). Любая композиция, находящаяся за пределами этой области, не является приемлемой композицией, потому что либо начало осаждения составляет менее чем 60 минут; либо размер капель масла D50 составляет более чем приблизительно 50 нм, или размер капель масла D90 составляет более чем приблизительно 100 нм.[0122] The three-component phase equilibrium diagram (FIG. 3) depicts the "region C of stable composition". "Region C stable composition" is defined by the shaded area or the area between the connecting lines between the eight points (a, b, c, d, e, f, g and h). Any composition outside this range is not an acceptable composition because either the onset of precipitation is less than 60 minutes; either the D50 oil droplet size is greater than about 50 nm, or the D90 oil droplet size is greater than about 100 nm.

[0123] В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения стабильные композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат[0123] In one embodiment of the present invention, the stable celecoxib compositions of the present invention comprise

a) терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид; иa) a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride; And

b) полярный растворитель, содержащий смесь этанола и глицерина;b) a polar solvent containing a mixture of ethanol and glycerol;

при этом упомянутая композиция попадает в пределы заштрихованной области диаграммы фазового равновесия, как показано на Фиг. 3, где границы стабильной композиции определяются заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между восемью точками (а, b, с, d, е, f, g и h), и при этом упомянутая композиция содержит от приблизительно 1%(масс.) до приблизительно 80% (масс.) целекоксиба и соответствует массовому соотношению основная композиция: этанол: глицерин 0,300:0,000:0,636 для а; 0,385:0,206:0,345 для b, 0,283:0,399:0,254 для с, 0,536:0,400:0,000 для d, 0,745:0,191:0,000 для е, 0,788:0,144:0,014 для f, 0,817:0,056:0,063 для g и 0,636:0,000:0,300 для h.wherein said composition falls within the shaded area of the phase equilibrium diagram, as shown in FIG. 3, where the boundaries of the stable composition are defined by the shaded area or the area between the connecting lines between eight points (a, b, c, d, e, f, g and h), and while said composition contains from about 1% (wt.) to approximately 80% (wt.) celecoxib and corresponds to the mass ratio of the main composition: ethanol: glycerol 0.300:0.000:0.636 for a; 0.385:0.206:0.345 for b, 0.283:0.399:0.254 for c, 0.536:0.400:0.000 for d, 0.745:0.191:0.000 for e, 0.788:0.144:0.014 for f, 0.817:0.056:0 063 for g and 0.636: 0.000:0.300 for h.

[0124] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции" области диаграммы фазового равновесия, при этом композиции содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза целекоксиба обеспечивает аналогичные или более высокие значения AUC_{0-15 мин}, AUC_{0-30 мин}, AUC_{0-1 ч} и AUC_{0-2 ч} по сравнению с обычными композициями целекоксиба, такими как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0124] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by "stable composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C" of the phase equilibrium diagram region, wherein the compositions contain a reduced dose of celecoxib, wherein said reduced dose Celecoxib provides similar or higher AUC _{0-15 min} , AUC _{0-30 min} , AUC _{0-1 h} and AUC _{0-2 h} compared to conventional celecoxib formulations such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0125] В одном из аспектов вышеприведенных примеров осуществления, стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутые композиции по существу не содержат ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0125] In one aspect of the above embodiments, stable compositions are described by "stable composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C", shown as a shaded region in phase equilibrium diagrams, wherein said compositions are essentially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0126] В еще одном аспекте приведенных выше вариантов осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутые композиции[0126] In yet another aspect of the above embodiments of the present invention, stable compositions are described by "stable composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C", shown as a shaded region in the phase equilibrium diagrams, with the mentioned compositions

a) высвобождают не менее чем 70% в течение периода времени продолжительностью 10 мин; илиa) release at least 70% over a period of 10 minutes; or

b) высвобождают не менее чем 80% в течение периода времени продолжительностью 15 мин,b) release at least 80% over a period of 15 minutes,

в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.in 900 ml of 0.01 N HCl with 0.5% sodium lauryl sulfate (SLS), when tested in a USP type 2 apparatus with weights at 50 rpm and a temperature of 37°C.

[0127] В еще одном аспекте приведенных выше вариантов осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутые композиции имеют форму раствора, суспензии, эмульсии или жидкой смеси.[0127] In yet another aspect of the above embodiments of the present invention, stable compositions are described by "stable composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C", shown as a shaded region in the phase equilibrium diagrams, with the mentioned the compositions are in the form of a solution, suspension, emulsion or liquid mixture.

[0128] В еще одном аспекте приведенных выше вариантов осуществления настоящего изобретния стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).[0128] In yet another aspect of the above embodiments of the present invention, stable compositions are described by "stable composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C", shown as a shaded region in phase equilibrium diagrams, wherein said the composition has a viscosity from about 20 cP (0.02 Pa⋅s) to about 1000 cP (1 Pa⋅s) and a density from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg / m ³ ).

[0129] В еще одном аспекте приведенных выше вариантов осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.[0129] In yet another aspect of the above embodiments of the present invention, stable compositions are described by "stable composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C", shown as a shaded region in phase equilibrium diagrams, wherein said the composition has a transmittance of at least 40%.

[0130] В еще одном аспекте приведенных выше вариантов осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7.[0130] In yet another aspect of the above embodiments of the present invention, stable compositions are described by "stable composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C", shown as a shaded region in phase equilibrium diagrams, wherein said the composition has a pH value of from about 3 to about 7.

[0131] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция[0131] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by "stable composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C", shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, wherein said composition

a) высвобождает не менее чем 70% в течение периода времени продолжительностью 10 мин; илиa) releases at least 70% over a period of 10 minutes; or

b) высвобождает не менее чем 80% в течение периода времени продолжительностью 15 мин,b) releases at least 80% over a period of 15 minutes,

в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия (SLS), при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.in 900 ml of 0.01 N HCl with 0.5% sodium lauryl sulfate (SLS), when tested in a USP type 2 apparatus with weights at 50 rpm and a temperature of 37°C.

[0132] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-15 мин)} по меньшей мере приблизительно 10 нг⋅ч/мл.[0132] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a fasting individual provides an AUC _{(0-15 min)} of at least about 10 ng h/mL.

[0133] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл.[0133] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a fasting individual provides an AUC _{(0-15 min)} of about 10 ng h/mL to about 80 ng h/mL.

[0134] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-30 мин)} по меньшей мере приблизительно 80 нг⋅ч/мл.[0134] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a fasting individual provides an AUC _{(0-30 min)} of at least about 80 ng h/mL.

[0135] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает АUС_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл.[0135] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a fasting individual provides AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng h/mL to about 400 ng h/mL.

[0136] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-1 час)} по меньшей мере приблизительно 400 нг⋅ч/мл.[0136] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a fasted individual provides an AUC _{(0-1 hour)} of at least about 400 ng h/mL.

[0137] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл.[0137] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a fasting individual provides an AUC _{(0-1 hour)} of about 400 ng*h/ml to about 1500 ng*h/ml.

[0138] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-2 ч)} по меньшей мере приблизительно 1000 нг⋅ч/мл.[0138] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a fasting individual provides an AUC _{(0-2 h)} of at least about 1000 ng h/mL.

[0139] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл.[0139] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a fasted individual provides an AUC _{(0-2 h)} of about 1000 ng h/mL to about 4000 ng h/mL.

[0140] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл.[0140] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a fasting individual provides an AUC _{(0-t) of} at least about 2000 ng h/mL.

[0141] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл.[0141] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by "stable composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C", shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally provides an AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng⋅h/mL to a subject in a fasting state.

[0142] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает T_lag не более чем 8 мин.[0142] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by "composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C", shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, wherein said composition when administered orally to a human , in a state of starvation, provides T _lag no more than 8 minutes.

[0143] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает Т_mах менее чем приблизительно 90 мин.[0143] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a person in a state of fasting, provides T _max less than about 90 minutes.

[0144] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:[0144] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by “stable composition region A”, “stable composition region B”, and “stable composition region C”, shown as a shaded region on phase equilibrium diagrams, while said composition when administered orally to a person in a state of fasting, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters:

a) AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;a) AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/ml to about 80 ng h/ml;

b) AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;b) AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng.h/ml to about 400 ng.h/ml;

c) AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;c) AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng.h/ml to about 1500 ng.h/ml;

d) AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;d) AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng.h/ml to about 4000 ng.h/ml;

e) AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;e) AUC _{(0-t) of} at least about 2000 ng h/mL;

f) AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иf) AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng h/mL; And

g) T_lag не более чем 8 мин.g) T _lag no more than 8 min.

[0145] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильные композиции описаны "областью А стабильной композиции", "областью В стабильной композиции" и "областью С стабильной композиции", показанными в виде заштрихованной области на диаграммах фазового равновесия, при этом упомянутая композиция, содержащая уменьшенную дозу целекоксиба, при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:[0145] In some embodiments of the present invention, stable compositions are described by "stable composition region A", "stable composition region B", and "stable composition region C", shown as a shaded region on the phase equilibrium diagrams, while said composition containing a reduced a dose of celecoxib, when administered orally to a fasting human, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters:

a) AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;a) AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/ml to about 80 ng h/ml;

b) AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;b) AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng.h/ml to about 400 ng.h/ml;

c) AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;c) AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng h/ml to about 1500 ng h/ml;

d) AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;d) AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng.h/ml to about 4000 ng.h/ml;

e) AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;e) AUC _{(0-t) of} at least about 2000 ng h/mL;

f) AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иf) AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng h/mL; And

g) T_lag не более чем 8 мин.g) T _lag no more than 8 min.

[0146] Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут содержать множество капель масла среднего размера. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 500 нм, не более чем 250 нм, не более чем 100 нм, не более чем 50 нм.[0146] The stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification may contain a plurality of medium sized oil droplets. In some embodiments of the present invention, the composition provides an average oil droplet size of no more than 500 nm, no more than 250 nm, no more than 100 nm, no more than 50 nm.

[0147] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, является стабильной и не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин и упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм.[0147] In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention is stable and does not exhibit precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5°C, and stirring at a frequency of 50 rpm for at least 60 minutes and said composition has an average oil droplet size of not more than 500 nm.

[0148] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, является стабильной и не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин и упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 250 нм.[0148] In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention is stable and does not show any precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5° C and with stirring at a frequency of 50 rpm for at least 60 minutes and said composition has an average oil droplet size of not more than 250 nm.

[0149] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, является стабильной и не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин и упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 100 нм.[0149] In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention is stable and does not show any precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5° C and under stirring at a frequency of 50 rpm for at least 60 minutes and said composition has an average oil droplet size of not more than 100 nm.

[0150] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, является стабильной и не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин и упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 50 нм.[0150] In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention is stable and does not show any precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5° C and with stirring at a frequency of 50 rpm for at least 60 minutes and said composition has an average oil droplet size of not more than 50 nm.

[0151] Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь различную вязкость. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, имеет вязкость, которая составляет приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с), приблизительно 40 сП (0,04 Па⋅с), приблизительно 60 сП (0,06 Па⋅с), приблизительно 80 сП (0,08 Па⋅с), приблизительно 100 сП (0,1 Па⋅с), приблизительно 200 сП (0,2 Па⋅с), приблизительно 500 сП (0,5 Па⋅с), приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с) или находится в диапазоне между любыми двумя из приведенных выше значений.[0151] The stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification may have different viscosities. In some embodiments of the present invention, a stable oral liquid composition of celecoxib according to the present invention has a viscosity that is about 20 cP (0.02 Pa⋅s), about 40 cP (0.04 Pa⋅s), about 60 cP (0 .06 Pa⋅s), approximately 80 cP (0.08 Pa⋅s), approximately 100 cP (0.1 Pa⋅s), approximately 200 cP (0.2 Pa⋅s), approximately 500 cP (0.5 Pa⋅s), approximately 1000 cP (1 Pa⋅s), or between any two of the above values.

[0152] Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь различную плотность. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).[0152] The stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification may have different densities. In some embodiments of the present invention, a stable oral liquid composition of celecoxib according to the present invention has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

[0153] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 500 нм или не более чем 250 нм, или не более чем 100 нм, или не более чем 50 нм.[0153] In some embodiments of the present invention, the composition provides an average oil droplet size of no more than 500 nm, or no more than 250 nm, or no more than 100 nm, or no more than 50 nm.

[0154] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с).[0154] In some embodiments, the implementation of the present invention stable oral liquid composition corresponding to the present invention has a viscosity of from about 20 centipoise (0.02 Pa.s) to about 1000 centipoise (1 Pa.s).

[0155] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).[0155] In some embodiments, the implementation of the present invention, a stable oral liquid composition corresponding to the present invention has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ) .

[0156] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.[0156] In some embodiments, the implementation of the present invention stable oral liquid composition corresponding to the present invention has a transmittance of at least 40%.

[0157] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7.[0157] In some embodiments, the stable oral liquid composition of the present invention has a pH of from about 3 to about 7.

[0158] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, также содержит воду в количестве менее чем приблизительно 10% из расчета на общую массу композиции.[0158] In some embodiments, implementation of the present invention, the composition of celecoxib corresponding to the present invention also contains water in an amount of less than about 10% based on the total weight of the composition.

[0159] Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь различные коэффициенты пропускания. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, имеет коэффициент пропускания более чем 40%.[0159] The stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification may have various transmittances. In some embodiments, the implementation of the present invention stable oral liquid composition of celecoxib according to the present invention has a transmittance of at least 40%. In some embodiments, the implementation of the present invention stable oral liquid composition of celecoxib according to the present invention has a transmittance of more than 40%.

[0160] Стабильные пероральные жидкие фармацевтические композиции, раскрытые в этом описании, могут иметь различные значения рН. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7.[0160] The stable oral liquid pharmaceutical compositions disclosed in this specification may have various pH values. In some embodiments of the present invention, a stable oral liquid composition of celecoxib according to the present invention has a pH value of from about 3 to about 7.

[0161] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка предлагает стабильную пероральную жидкую фармацевтическую композицию целекоксиба, содержащую:[0161] In some embodiments, implementation of the present invention, the present application provides a stable oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib, containing:

a) терапевтически эффективное количество целекоксиба;a) a therapeutically effective amount of celecoxib;

b) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс);b) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.);

c) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс) до приблизительно 42% (масс); иc) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (mass) to about 42% (mass); And

d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель,d) at least one pharmaceutically acceptable excipient,

в которой упомянутый солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и которая имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).wherein said solubilizer and polar solvent are present in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00, and which has a viscosity of from about 20 cP (0.02 Pa.s) to about 1000 cP (1 Pa⋅s) and density from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

Улучшенная стабильностьImproved stability

[0162] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и при этом упомянутая композиция не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37°С±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.[0162] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, and said composition does not exhibit gastric precipitation. Simulated Fasting Juice (FaSSGF) at pH 2.0, 37°C±0.5°C and agitated at 50 rpm for at least 60 minutes.

[0163] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, по существу не содержат ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилена-полиоксипропилена, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0163] In some embodiments, the stable oral liquid composition of celecoxib of the present invention is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose.

[0164] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0164] In some embodiments, the present invention provides a stable oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition does not exhibit any or precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37 ± 0.5°C and stirring at 50 rpm, measured after 30 minutes or 60 minutes or 90 minutes , or 120 min, or 180 min, or 240 min; and said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0165] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0165] In some embodiments, the present invention provides a stable oral liquid pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition does not exhibit any - either precipitation in gastric juice obtained by modeling starvation (FaSSGF), at pH 2.0, temperature 37 ± 0.5 ° C and with stirring at a frequency of 50 rpm, when measured after 30 minutes or 60 minutes, or 90 min, or 120 min, or 180 min, or 240 min; and said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0166] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 500 нм или не более чем 250 нм, или не более чем 100 нм, или не более чем 50 нм.[0166] In some embodiments of the present invention, the composition provides an average oil droplet size of no more than 500 nm, or no more than 250 nm, or no more than 100 nm, or no more than 50 nm.

[0167] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с).[0167] In some embodiments, the implementation of the present invention stable oral liquid composition corresponding to the present invention has a viscosity of from about 20 centipoise (0.02 Pa.s) to about 1000 centipoise (1 Pa.s).

[0168] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).[0168] In some embodiments, the implementation of the present invention, a stable oral liquid composition corresponding to the present invention has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ) .

[0169] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.[0169] In some embodiments, the implementation of the present invention stable oral liquid composition corresponding to the present invention has a transmittance of at least 40%.

[0170] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7.[0170] In some embodiments of the present invention, the stable oral liquid composition of the present invention has a pH value of from about 3 to about 7.

[0171] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая:[0171] In some embodiments, the present invention provides a stable oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib comprising:

a) терапевтически эффективное количество целекоксиба;a) a therapeutically effective amount of celecoxib;

b) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.);b) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.);

c) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.); иc) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.); And

d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель,d) at least one pharmaceutically acceptable excipient,

в которой упомянутый солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и которая не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.wherein said solubilizer and polar solvent are present in a ratio of about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00 and which does not show any precipitation in simulated fasting gastric fluid (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm for at least 60 minutes.

[0172] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, и при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.[0172] In some embodiments, a celecoxib composition of the present invention comprises a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, and at least one medium chain glyceride, and said composition does not exhibit any precipitation in gastric juice, simulated starvation (FaSSGF), pH 2.0, temperature 37±0.5° C., and stirring at 50 rpm for at least 60 minutes.

[0173] В некоторых вариантах осуществления настоящее изобретение относится к композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.[0173] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition does not exhibit precipitation in simulated fasting gastric fluid (FaSSGF ), at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm for at least 60 minutes.

[0174] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0174] In some embodiments, the present invention provides a stable oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition does not exhibit any precipitation in the gastric juice produced when modeling starvation (FaSSGF), at pH 2.0, temperature 37 ± 0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm, when measured after 30 minutes or 60 minutes, or 90 minutes, or 120 minutes, or 180 min, or 240 min; and said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0175] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0175] In some embodiments, the present invention provides a stable oral liquid pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition does not exhibit any precipitation in gastric juice, simulated starvation (FaSSGF), at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and agitation at 50 rpm, measured after 30 minutes or 60 minutes, or 90 minutes, or 120 minutes, or 180 min, or 240 min; and said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0176] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.[0176] In some embodiments, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition does not exhibit precipitation in gastric juice , obtained by modeling starvation (FaSSGF), at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm for at least 60 minutes.

[0177] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0177] In some embodiments, the present invention provides a stable oral pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, with said composition does not show any precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and agitation at 50 rpm when measured after 30 minutes or 60 minutes, or 90 minutes, or 120 minutes, or 180 minutes, or 240 minutes; and said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0178] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин; и упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0178] In some embodiments, the present invention provides a stable oral liquid pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said composition does not show any precipitation in the gastric juice obtained by modeling starvation (FaSSGF), at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm, when measured after 30 min or 60 min or 90 min or 120 min or 180 min or 240 min; and said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0179] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с).[0179] In some embodiments of the present invention, the oral liquid composition of the present invention has a viscosity of from about 20 centipoise (0.02 Pa.s) to about 1000 centipoise (1 Pa.s).

[0180] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пероральная жидкая композиция, соответствующая настоящему изобретению, имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).[0180] In some embodiments of the present invention, the oral liquid composition of the present invention has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

[0181] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 240 мин.[0181] In some embodiments of the present invention, the celecoxib composition of the present invention does not exhibit precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37 ± 0.5°C, and agitation at a frequency 50 rpm for at least 240 minutes.

[0182] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0182] In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose.

[0183] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения заявка предложена композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель; при этом упомянутая композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 500 нм при воздействии желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин, при измерении через 30 мин или 60 мин, или 90 мин, или 120 мин, или 180 мин, или 240 мин.[0183] In some embodiments, the present invention provides a composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient; while said composition provides an average oil droplet size of not more than 500 nm when exposed to gastric juice obtained by modeling starvation (FaSSGF), at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm , when measured after 30 minutes or 60 minutes, or 90 minutes, or 120 minutes, or 180 minutes, or 240 minutes.

[0184] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, содержит терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и при этом упомянутая композиция не демонстрирует осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 240 мин.[0184] In some embodiments, the celecoxib composition of the present invention comprises a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, and yet said composition shows no precipitation in simulated starvation gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and agitation at 50 rpm for at least 240 minutes .

Уменьшенная дозаReduced dose

[0185] Отмечается, что пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, демонстрирует повышенную биодоступность (AUC_0-15мин, AUC_{0-30 мин}, AUC_{0-1 ч}, AUC_0-2час) и требует меньших доз по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX^®. Таким образом, для минимизации неблагоприятного действия целекоксиба желательны пероральные композиции с более низкой дозой или уменьшенной дозой целекоксиба, которые могут достичь того же или лучшего терапевтического эффекта, который наблюдается при больших дозах обычных композиций целекоксиба.[0185] It is noted that the oral liquid composition of celecoxib according to the present invention demonstrates increased bioavailability (AUC _{0-15 min} , AUC _{0-30 min} , AUC _{0-1 h} , AUC _{0-2 h} ) and requires lower doses compared to the conventional composition celecoxib, such as ^CELEBREX® oral capsules. Thus, in order to minimize the adverse effects of celecoxib, lower dose or reduced dose celecoxib oral formulations that can achieve the same or better therapeutic effect as seen with higher doses of conventional celecoxib formulations are desirable.

[0186] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба обеспечивает аналогичные или лучшие терапевтические результаты по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0186] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the reduced dose of celecoxib provides similar or better therapeutic results compared to a conventional celecoxib composition, such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0187] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба обеспечивает аналогичные или более высокие значения AUC_0-15мин, AUC_{0-30 мин}, AUC_0-1ч, AUC_0-2ч по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0187] In some embodiments, implementation of the present invention, the compositions of celecoxib corresponding to the present invention contain a reduced dose of celecoxib, while the reduced dose of celecoxib provides similar or higher values of AUC _{0-15 min} , AUC _{0-30 min} , AUC _{0-1 h} , AUC _{0 -2h} compared to a conventional celecoxib formulation such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0188] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 20% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0188] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the reduced dose of celecoxib is at least 20% compared to a conventional celecoxib composition, such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0189] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 30% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0189] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the reduced dose of celecoxib is at least 30% compared to a conventional celecoxib composition, such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0190] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 40% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0190] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the reduced dose of celecoxib is at least 40% compared to a conventional celecoxib composition, such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0191] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 50% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0191] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the reduced dose of celecoxib is at least 50% compared to a conventional celecoxib composition, such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0192] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 60% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0192] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the reduced dose of celecoxib is at least 60% compared to a conventional celecoxib composition, such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0193] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 70% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0193] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the reduced dose of celecoxib is at least 70% compared to a conventional celecoxib composition, such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0194] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом уменьшенная доза целекоксиба составляет по меньшей мере 80% по сравнению с обычной композицией целекоксиба, такой как пероральные капсулы CELEBREX^®.[0194] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the reduced dose of celecoxib is at least 80% compared to a conventional celecoxib composition, such as ^CELEBREX® oral capsules.

[0195] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом снижение дозы целекоксиба составляет по меньшей мере 40% по сравнению с обычными композициями целекоксиба, содержащими 400 мг целекоксиба, такой как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.[0195] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the dose reduction of celecoxib is at least 40% compared to conventional celecoxib compositions containing 400 mg celecoxib, such as 400 mg oral capsules. ^CELEBREX® .

[0196] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом снижение дозы целекоксиба составляет по меньшей мере 55% по сравнению с обычными композициями целекоксиба, содержащими 400 мг целекоксиба, такой как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.[0196] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the dose reduction of celecoxib is at least 55% compared to conventional celecoxib compositions containing 400 mg celecoxib, such as 400 mg oral capsules. ^CELEBREX® .

[0197] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом снижение дозы целекоксиба составляет по меньшей мере 70% по сравнению с обычными композициями целекоксиба, содержащими 400 мг целекоксиба, такой как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.[0197] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the dose reduction of celecoxib is at least 70% compared to conventional celecoxib compositions containing 400 mg celecoxib, such as 400 mg oral capsules. ^CELEBREX® .

[0198] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза составляет от приблизительно 100 мг до 250 мг целекоксиба.[0198] In some embodiments, implementation of the present invention, the compositions of celecoxib corresponding to the present invention contain a reduced dose of celecoxib, while said reduced dose is from about 100 mg to 250 mg of celecoxib.

[0199] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза составляет приблизительно 240 мг.[0199] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, said reduced dose being about 240 mg.

[0200] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза составляет приблизительно 180 мг.[0200] In some embodiments of the present invention, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, said reduced dose being about 180 mg.

[0201] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза составляет приблизительно 120 мг.[0201] In some embodiments of the present invention, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, said reduced dose being about 120 mg.

[0202] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом снижение дозы целекоксиба составляет по меньшей мере 70% по сравнению с обычными композициями целекоксиба, содержащими 400 мг целекоксиба, такой как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.[0202] In some embodiments, the celecoxib compositions of the present invention comprise a reduced dose of celecoxib, wherein the dose reduction of celecoxib is at least 70% compared to conventional celecoxib compositions containing 400 mg celecoxib, such as 400 mg oral capsules. ^CELEBREX® .

[0203] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, содержат уменьшенную дозу целекоксиба, при этом упомянутая уменьшенная доза составляет от приблизительно 100 мг до 250 мг целекоксиба.[0203] In some embodiments, implementation of the present invention, the celecoxib compositions corresponding to the present invention contain a reduced dose of celecoxib, while said reduced dose is from about 100 mg to 250 mg of celecoxib.

[0204] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения стабильная пероральная жидкая композиция целекоксиба, соответствующая настоящему изобретению, по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0204] In some embodiments, the stable oral liquid composition of celecoxib of the present invention is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose.

[0205] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена пероральная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая уменьшенную дозу целекоксиба, в которой упомянутая уменьшенная доза содержит от приблизительно 100 мг до 250 мг целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:[0205] In some embodiments, the present invention provides an oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib comprising a reduced dose of celecoxib, wherein said reduced dose comprises from about 100 mg to 250 mg of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition, when administered orally to a fasting human, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters:

a) AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;a) AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/ml to about 80 ng h/ml;

b) AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;b) AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng.h/ml to about 400 ng.h/ml;

c) AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;c) AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng.h/ml to about 1500 ng.h/ml;

d) AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;d) AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng·h/ml to about 4000 ng·h/ml;

e) AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;e) AUC _{(0-t) of} at least about 2000 ng h/mL;

f) AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иf) AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng h/mL; And

g) T_lag не более чем 8 мин.g) T _lag no more than 8 min.

[0206] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая уменьшенную дозу целекоксиба, в которой упомянутая низкая доза содержит от приблизительно 100 мг до 250 мг целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:[0206] In some embodiments, the present invention provides an oral liquid pharmaceutical composition comprising a reduced dose of celecoxib, wherein said low dose comprises from about 100 mg to 250 mg of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least at least one polar solvent and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00 and when administered orally to a person in fasting state, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters:

a) AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;a) AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/ml to about 80 ng h/ml;

b) AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;b) AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng.h/ml to about 400 ng.h/ml;

c) AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;c) AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng.h/ml to about 1500 ng.h/ml;

d) AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;d) AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng·h/ml to about 4000 ng·h/ml;

e) AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;e) AUC _{(0-t) of} at least about 2000 ng h/mL;

f) AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иf) AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng h/mL; And

g) T_lag не более чем 8 мин.g) T _lag no more than 8 min.

[0207] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения предложена пероральная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, в которой упомянутая композиция содержит от приблизительно 100 мг до 250 мг целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00 и при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:[0207] In some embodiments, the present invention provides an oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib, wherein said composition contains from about 100 mg to 250 mg of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition contains a solubilizer and a polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00 and, when administered orally to a person in a state of fasting, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters:

a) AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;a) AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/ml to about 80 ng h/ml;

b) AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;b) AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng.h/ml to about 400 ng.h/ml;

c) AUC_(0-1ч) от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;c) AUC _(0-1h) from about 400 ng*h/ml to about 1500 ng*h/ml;

d) AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;d) AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng·h/ml to about 4000 ng·h/ml;

e) AUС_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;e) AUC _(0-t) at least about 2000 ng h/mL;

f) AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иf) AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng h/mL; And

g) T_lag не более чем 8 мин.g) T _lag no more than 8 min.

Фармацевтически приемлемые наполнители, ароматизирующие и подслащивающие агентыPharmaceutically acceptable excipients, flavoring and sweetening agents

[0208] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции целекоксиба, соответствующие настоящему изобретению, могут также содержать по меньшей мере один ароматизатор или агент, маскирующий вкус. Эти ароматизаторы или агенты, маскирующие вкус, хорошо известны в данной области или одобрены US FDA.[0208] In some embodiments of the present invention, the celecoxib compositions of the present invention may also contain at least one flavor or taste masking agent. These flavors or taste-masking agents are well known in the art or approved by the US FDA.

[0209] Неограничивающий примерный перечень ароматизаторов/агентов, маскирующих вкус: натуральные и синтетические ароматизирующие жидкости, такие как летучие масла, синтетические ароматические масла, ароматизирующие вещества и масла, жидкости, экстракционные эфирные масла или экстракты, полученные из растений, листьев, цветов, фруктов, стеблей и их комбинаций. Неограничивающие характерные примеры летучих масел охватывают эфирное масло мяты кудрявой, коричное масло, винтергриновое масло (метилсалицилат), масло мяты перечной, ментол, гвоздичное масло, лавровое масло, анисовое масло, масло эвкалипта, масло тимьяна, масло кедрового листа, масло мускатного ореха, масло душистого перца, масло шалфея, экстракт сушеной шелухи мускатного ореха, масло горького миндаля и масло акации. Также используются искусственные, натуральные или синтетические ароматизаторы, в том числе фруктовые ароматизаторы, такие как ваниль и цитрусовые масла, включая лимонное, апельсиновое, лаймовое, грейпфрутовое масла, виноградное масло и фруктовые эссенции, включая яблоко, грушу, персик, виноград, клубнику, малину, вишню, сливу, ананас, абрикос, бананы и другие полезные ароматизаторы, включая альдегиды и сложные эфиры, такие как бензальдегид (вишня, миндаль), цитраль, то есть альфоцитраль (лимон, лайм), нераль, т.е. бета-цитраль (лимон, лайм), деканаль (апельсин, лимон) альдегид С-8 (цитрусовые фрукты), альдегид С-9 (цитрусовые фрукты), альдегид С-12 (цитрусовые фрукты), толилальдегид (вишня, миндаль), 2,6-диметилоктанал (зеленые плоды) и 2-додеценаль (цитрусовые, мандарин), ароматизатор жевательной резинки, их смеси и т.п.[0209] A non-limiting exemplary list of flavors/taste-masking agents: natural and synthetic flavor liquids such as volatile oils, synthetic flavor oils, flavors and oils, liquids, extractable essential oils, or extracts derived from plants, leaves, flowers, fruits , stems and their combinations. Non-limiting representative examples of volatile oils include spearmint essential oil, cinnamon oil, wintergreen oil (methyl salicylate), peppermint oil, menthol, clove oil, bay oil, anise oil, eucalyptus oil, thyme oil, cedar leaf oil, nutmeg oil, allspice, sage oil, dried nutmeg husk extract, bitter almond oil and acacia oil. Artificial, natural, or synthetic flavors are also used, including fruit flavors such as vanilla and citrus oils, including lemon, orange, lime, grapefruit oils, grapeseed oil, and fruit essences, including apple, pear, peach, grape, strawberry, raspberry. , cherries, plums, pineapple, apricots, bananas and other beneficial flavors, including aldehydes and esters such as benzaldehyde (cherries, almonds), citral, i.e. alphacitral (lemon, lime), neral, i.e. beta-citral (lemon, lime), decanal (orange, lemon) aldehyde C-8 (citrus fruit), aldehyde C-9 (citrus fruit), aldehyde C-12 (citrus fruit), tolylaldehyde (cherry, almond), 2 ,6-dimethyloctanal (green fruit) and 2-dodecenal (citrus, tangerine), chewing gum flavor, mixtures thereof, and the like.

[0210] Неограничивающий примерный перечень подсластителей: сахара, такие как сахароза, глюкоза (кукурузный сироп), декстроза, инвертированный сахар, фруктоза и их смеси, сахарин и его различные соли, такие как натриевая или кальциевая соль; цикламовая кислота и ее различные соли, такие как натриевая соль; дипептидные подсластители, такие как аспартам, ацесульфам К и другие подсластители, такие как магнасвит, сукралоза, их смеси и т.п.[0210] A non-limiting exemplary list of sweeteners: sugars such as sucrose, glucose (corn syrup), dextrose, invert sugar, fructose and mixtures thereof, saccharin and its various salts such as sodium or calcium salt; cyclamic acid and its various salts such as the sodium salt; dipeptide sweeteners such as aspartame, acesulfame K and other sweeteners such as magnasvit, sucralose, mixtures thereof, and the like.

Способы лечения болиWays to treat pain

[0211] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции, как раскрыто в этом описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция содержит терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.[0211] In some embodiments, implementation of the present invention, the present application relates to a method of treating pain in humans through oral administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition, as disclosed in this description. In some embodiments, implementation of the present invention, the composition contains a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said composition does not show any precipitation in the gastric juice obtained with starvation simulation (FaSSGF), at pH 2.0, temperature 37±0.5° C. and with stirring at 50 rpm for at least 60 minutes.

[0212] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один полярный растворитель, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и при этом упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин в течение по меньшей мере 60 мин.[0212] In some embodiments, the present invention relates to a method of treating pain in a human by oral administration of a composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one polar solvent, at least one medium chain glyceride, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, and wherein said composition does not show any precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and agitation at a frequency of 50 rpm for at least 60 minutes.

[0213] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция обеспечивает средний размер капель масла не более чем 1000 нм или не более чем 500 нм, или не более чем 250 нм, или не более чем 100 нм, или не более чем 50 нм.[0213] In some embodiments, the composition provides an average oil droplet size of no more than 1000 nm, or no more than 500 nm, or no more than 250 nm, or no more than 100 nm, or no more than 50 nm.

[0214] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая композиция содержит упомянутый солюбилизатор и полярный растворитель в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00.[0214] In some embodiments, the present invention provides a method of treating pain in a human by orally administering a composition comprising a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, wherein said composition contains said solubilizer and polar solvent in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00.

[0215] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, и при этом упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, таких как блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза и гидроксипропилметилцеллюлоза.[0215] In some embodiments, the present invention relates to a method of treating pain in a human by oral administration of a composition containing a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, and wherein said composition is substantially free of precipitation inhibitors such as polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

[0216] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, при этом упомянутая композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.[0216] In some embodiments of the present invention, the present application relates to a method of treating pain in a human by oral administration of a composition containing a therapeutically effective amount of celecoxib, said composition having a transmittance of at least 40%.

[0217] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, при этом упомянутая композиция имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7.[0217] In some embodiments, the present invention relates to a method of treating pain in a human by oral administration of a composition containing a therapeutically effective amount of celecoxib, said composition having a pH value of from about 3 to about 7.

[0218] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством введения пероральной жидкой фармацевтической композиции целекоксиба, содержащей:[0218] In some embodiments of the present invention, the present application relates to a method of treating pain in a human by administering an oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib comprising:

a) терапевтически эффективное количество целекоксиба;a) a therapeutically effective amount of celecoxib;

b) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.);b) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.);

c) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.); иc) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.); And

d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель,d) at least one pharmaceutically acceptable excipient,

в которой упомянутый солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00, и которая имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).wherein said solubilizer and polar solvent are present in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00, and which has a viscosity of from about 20 cP (0.02 Pa*s) to about 1000 cP ( 1 Pa⋅s) and density from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

[0219] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения оно относится к способу лечения боли у человека посредством введения пероральной жидкой фармацевтической композиции целекоксиба, содержащей:[0219] In some embodiments, the present invention relates to a method of treating pain in a human by administering an oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib comprising:

a) уменьшенную дозу целекоксиба, в которой снижение дозы целекоксиба составляет по меньшей мере 20 процентов по сравнению с обычными композициями целекоксиба;a) a reduced dose of celecoxib, wherein the dose reduction of celecoxib is at least 20 percent compared to conventional celecoxib formulations;

b) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.);b) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.);

c) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.); иc) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.); And

d) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель,d) at least one pharmaceutically acceptable excipient,

в которой упомянутый солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1,00 до приблизительно 1,8:1,00, и которая имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).wherein said solubilizer and polar solvent are present in a ratio of from about 0.60:1.00 to about 1.8:1.00, and which has a viscosity of from about 20 cP (0.02 Pa*s) to about 1000 cP ( 1 Pa⋅s) and density from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

[0220] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения оно относится к способу лечения боли у человека посредством введения пероральной жидкой фармацевтической композиции целекоксиба, где упомянутая композиция обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания:[0220] In some embodiments, the present invention relates to a method of treating pain in a human by administering an oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib, wherein said composition provides at least one of the following pharmacokinetic parameters when administered orally to a fasting human:

a) AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;a) AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/ml to about 80 ng h/ml;

b) AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;b) AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng.h/ml to about 400 ng.h/ml;

c) AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;c) AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng.h/ml to about 1500 ng.h/ml;

d) AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;d) AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng·h/ml to about 4000 ng·h/ml;

e) AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;e) AUC _{(0-t) of} at least about 2000 ng h/mL;

f) AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иf) AUC _(0-∞) of at least about 2000 ng h/mL; And

g) T_lag не более чем 8 мин.g) T _lag no more than 8 min.

[0221] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, и при этом упомянутая композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.[0221] In some embodiments of the present invention, the present application relates to a method of treating pain in a human by oral administration of a composition containing a therapeutically effective amount of celecoxib, and said composition has a transmittance of at least 40%.

[0222] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли у человека посредством перорального введения композиции, содержащей терапевтически эффективное количество целекоксиба, и при этом упомянутая композиция имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7.[0222] In some embodiments of the present invention, the present application relates to a method of treating pain in a human by oral administration of a composition containing a therapeutically effective amount of celecoxib, and said composition has a pH value of from about 3 to about 7.

[0223] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция, соответствующая настоящей заявке, используется для лечения или уменьшения интенсивности боли, включая, но не ограничиваясь ими, острую боль, боль при мигрени, кластерную головную боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хроническую боль в пояснице, невралгию при опоясывающем лишае, фантомную боль, боль, вызванную повреждением или нарушением функций ЦНС, зубную боль, боль, резистентную к опиоидам, висцеральную боль, боль после хирургического вмешательства, боль при повреждениях и ушибах костей, боль при артрите, воспалении, остеоартрите, ювенильном ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилоартрите, первичной дисменорее, боль при родовых схватках и во время родов, боль, вызванную ожогами, включая солнечные ожоги, послеродовую боль, боль при стенокардии и боль в области мочеполового тракта, включая цистит; этот термин также относится к ноцицептивной боли или ноцицепции у пациентов, нуждающихся в этом.[0223] In some embodiments, the implementation of the present invention, the composition corresponding to the present application is used to treat or reduce the intensity of pain, including, but not limited to, acute pain, migraine pain, cluster headache, neuropathic pain, postoperative pain, chronic pain in lower back, herpes zoster neuralgia, phantom pain, pain caused by damage or dysfunction of the central nervous system, toothache, pain resistant to opioids, visceral pain, pain after surgery, pain from injuries and bruises of bones, pain from arthritis, inflammation, osteoarthritis , juvenile rheumatoid arthritis, ankylosing spondylitis, primary dysmenorrhea, pain during labor and delivery, pain caused by burns, including sunburn, postpartum pain, angina pain and pain in the genitourinary tract, including cystitis; the term also refers to nociceptive pain or nociception in patients requiring it.

Способы лечения боли при мигрениWays to treat migraine pain

[0224] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения оно относится к способу лечения боли при мигрени у человека посредством перорального введения стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции, как раскрыто в этом описании. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят к отсутствию боли через 2 ч у по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35% или более пациентов, подвергаемых лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят к частичному облегчению боли через 2 ч у по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75% или более, пациентов, подвергаемых лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо.[0224] In some embodiments, the implementation of the present invention relates to a method of treating migraine pain in humans through oral administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition, as disclosed in this description. In some embodiments of the present invention, these methods lead to the absence of pain after 2 hours in at least 25%, at least 26%, at least 27%, at least 28%, at least 29%, at least 30 %, at least 31%, at least 32%, at least 33%, at least 34%, at least 35% or more of the patients treated. In some embodiments, the implementation of the present invention, these methods lead among treated patients to an increase in the proportion of patients with no pain after 2 hours, constituting at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, according to at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95% or more than with a similar proportion among patients treated with placebo. In some embodiments of the present invention, said methods result in partial pain relief after 2 hours in at least 45%, at least 50%, at least 60%, at least 65%, at least 66%, at least 67%, at least 68%, at least 69%, at least 70%, at least 71%, at least 72%, at least 73%, at least 74%, at least 75% or more, patients being treated. In some embodiments, the implementation of the present invention, these methods lead among treated patients to an increase in the proportion of patients with partial pain relief after 2 hours, constituting at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least at least 70% or more compared with the same proportion among patients treated with placebo.

[0225] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способу лечения боли при мигрени у человека посредством перорального введения композиции Примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (Лечение-1). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения эти способы приводят к отсутствию боли через 2 ч у по меньшей мере 25%, по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28%, по меньшей мере 29%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 31%, по меньшей мере 32%, по меньшей мере 33%, по меньшей мере 34%, по меньшей мере 35% или более пациентов, которые подверглись лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения эти способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов, с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 75%, по меньшей мере 80%, по меньшей мере 85%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят к частичному облегчению боли через 2 ч у по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 66%, по меньшей мере 67%, по меньшей мере 68%, по меньшей мере 69%, по меньшей мере 70%, по меньшей мере 71%, по меньшей мере 72%, по меньшей мере 73%, по меньшей мере 74%, по меньшей мере 75% или более, пациентов, подвергаемых лечению. В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо.[0225] In some embodiments, implementation of the present invention, the present application relates to a method of treating migraine pain in humans through oral administration of the composition of Example 3 containing 120 mg of celecoxib (Treatment-1). In some embodiments of the present invention, these methods lead to the absence of pain after 2 hours in at least 25%, at least 26%, at least 27%, at least 28%, at least 29%, at least 30 %, at least 31%, at least 32%, at least 33%, at least 34%, at least 35% or more of the patients who have been treated. In some embodiments, the implementation of the present invention, these methods lead among treated patients to increase the proportion of patients with no pain after 2 hours, constituting at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70%, at least 75%, at least 80%, at least 85%, at least 90%, at least 95% or more compared with the same proportion among patients treated with placebo. In some embodiments of the present invention, said methods result in partial pain relief after 2 hours in at least 45%, at least 50%, at least 60%, at least 65%, at least 66%, at least 67%, at least 68%, at least 69%, at least 70%, at least 71%, at least 72%, at least 73%, at least 74%, at least 75% or more, patients being treated. In some embodiments, the implementation of the present invention, these methods lead among treated patients to an increase in the proportion of patients with partial pain relief after 2 hours, constituting at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least at least 70% or more compared with the same proportion among patients treated with placebo.

[0226] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способам, включающим введение композиции Примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (Лечение-1), что приводит к отсутствию боли через 2 ч у по меньшей мере 26%, по меньшей мере 27%, по меньшей мере 28% или по меньшей мере 29%, или по меньшей мере 30% пациентов, подвергаемых лечению.[0226] In some embodiments of the present invention, the present application relates to methods comprising administering a composition of Example 3 containing 120 mg of celecoxib (Treatment-1), which leads to the absence of pain after 2 hours in at least 26%, at least 27 %, at least 28% or at least 29%, or at least 30% of patients treated.

[0227] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения настоящая заявка относится к способам, включающим введение композиции Примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (Лечение-1), что приводит к частичному облегчению боли через 2 ч у по меньшей мере 63% пациентов, подвергаемых лечению.[0227] In some embodiments, the present invention relates to methods comprising administering a composition of Example 3 containing 120 mg of celecoxib (Treatment-1), resulting in partial pain relief after 2 hours in at least 63% of treated patients .

[0228] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения способы использования стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции, как раскрыто в этом описании, приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством против боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством против боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг). В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством против боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг).[0228] In some embodiments, the implementation of the present invention, methods of using a stable oral liquid pharmaceutical composition, as disclosed in this description, lead among treated patients to increase the proportion of patients with no pain after 2 hours, constituting at least 10%, at least 15 %, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70% or more compared to the same proportion among patients treated with a commercially available migraine pain drug such as VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg). In some embodiments, the implementation of the present invention, these methods lead among treated patients to an increase in the proportion of patients with partial pain relief after 2 hours, constituting at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least at least 70% or more compared to the same proportion among patients treated with a commercially available migraine pain drug such as VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg). In some embodiments, the implementation of the present invention, these methods lead among treated patients to increase the proportion of patients with no pain after 2 hours, constituting at least 10%, at least 15%, at least 20%, at least 25%, by at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70% or more compared to the same proportion among patients treated with commercially available migraine pain medication such as VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg).

[0229] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения упомянутые способы, включающие введение композиции Примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (Лечение-1), приводят среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10%, по меньшей мере 15%, по меньшей мере 20%, по меньшей мере 25%, по меньшей мере 30%, по меньшей мере 35%, по меньшей мере 40%, по меньшей мере 45%, по меньшей мере 50%, по меньшей мере 55%, по меньшей мере 60%, по меньшей мере 65%, по меньшей мере 70% или больше по сравнению с такой же долей пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством против боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг).[0229] In some embodiments, the implementation of the present invention, these methods, including the introduction of the composition of Example 3 containing 120 mg of celecoxib (Treatment-1), lead among treated patients to an increase in the proportion of patients with no pain after 2 hours, constituting at least 10% at least 15%, at least 20%, at least 25%, at least 30%, at least 35%, at least 40%, at least 45%, at least 50%, at least 55%, at least 60%, at least 65%, at least 70% or more compared to the same proportion of patients treated with a commercially available migraine pain drug such as VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg).

[0230] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пероральные жидкие композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут отпускаться в жидкой форме расфасованной во флаконы или любым другие подходящие емкости для перорального введения. Жидкая композиция может приниматься внутрь с или без дополнительного смешивания с водной или подходящей средой перед пероральным введением.[0230] In some embodiments, implementation of the present invention, oral liquid compositions corresponding to the present invention may be dispensed in liquid form packaged in vials or any other suitable container for oral administration. The liquid composition may be taken orally with or without further mixing with an aqueous or suitable vehicle prior to oral administration.

[0231] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения пероральные жидкие композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут отпускаться в емкостях, таких как пакетик, ампула, шприц, капельница, туба или флакон (например, туба или флакон, которые могут быть сдавлены для доставки содержимого), факультативно, в виде заданной дозы, содержимое которых может быть непосредственно принято внутрь пероральным путем или может быть смешано или диспергировано в пище или жидкости.[0231] In some embodiments of the present invention, the oral liquid compositions of the present invention may be dispensed in containers such as a sachet, ampoule, syringe, dropper, tube, or vial (e.g., a tube or vial that can be squashed to deliver the contents) , optionally in the form of a predetermined dose, the contents of which can be directly ingested orally or can be mixed or dispersed in food or liquid.

[0232] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиции, соответствующие настоящему изобретению, могут изготовляться в виде капсулы, пригодной для перорального введения. Композицией может заполняться твердая или мягкая желатиновая капсула или капсулы из гидр оксипр опил метил целлюлозы либо капсулы, изготовленные из любых других фармацевтически приемлемых материалов.[0232] In some embodiments of the present invention, the compositions of the present invention may be formulated into a capsule suitable for oral administration. The composition may be filled into hard or soft gelatin capsules or hydroxypropyl methyl cellulose capsules or capsules made from any other pharmaceutically acceptable materials.

[0233] В некоторых вариантах осуществления настоящего изобретения композиция, соответствующая настоящему изобретению, может распыляться на инертный субстрат, который может представлять собой порошок или материал в форме отдельных частиц, такой как гранула, пеллета, шарик, мелкое зерно, сфера, микрокапсула, миллисфера, нанокапсула, наносфера или микросфера.[0233] In some embodiments of the present invention, the composition corresponding to the present invention may be sprayed onto an inert substrate, which may be a powder or particulate material, such as a granule, pellet, bead, fine grain, sphere, microcapsule, millisphere, nanocapsule, nanosphere or microsphere.

[0234] Субстрат представляет собой тонкодисперсную (измельченную, микронизированную, наноразмерную, осажденную) форму инертных добавочных молекулярных агрегатов или составного агрегата из многочисленных компонентов или физическую смесь агрегатов добавок. Такие субстраты могут быть созданы из различных материалов, известных в данной области, таких, например, как: сахара, такие как лактоза, сахароза или декстроза; полисахариды, такие как мальтодекстрин или декстраты; крахмалы; целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза или микро кристалл ичес кая целлюлоза/натр ийкарбо ксиметил целлюлоз а; не ор ганичес кие вещества, такие как дикальцийфосфат, гидроксиапитит, трикальцийфосфат, тальк или диоксид титана; и полиолы, такие как маннит, ксилит, сорбит или циклодекстрин.[0234] The substrate is a finely dispersed (crushed, micronized, nanosized, precipitated) form of inert additive molecular aggregates or a composite aggregate of multiple components or a physical mixture of additive aggregates. Such substrates can be made from various materials known in the art, such as, for example: sugars such as lactose, sucrose or dextrose; polysaccharides such as maltodextrin or dextrates; starches; celluloses such as microcrystalline cellulose or microcrystalline cellulose/sodium carboxymethyl cellulose a; inorganic substances such as dicalcium phosphate, hydroxyapitite, tricalcium phosphate, talc or titanium dioxide; and polyols such as mannitol, xylitol, sorbitol or cyclodextrin.

ПРИМЕРЫEXAMPLES

[0235] Приведенные ниже примеры предлагаются для иллюстрации, но не для ограничения изобретения.[0235] The following examples are offered to illustrate, but not to limit the invention.

[0236] Несмотря на то, что настоящее изобретение иллюстрируется приведенными ниже примерами, оно не должно истолковываться, как ограниченное ими; только наоборот - данное изобретение охватывает общую область, раскрытую выше. Различные модификации и варианты осуществления настоящего изобретения могут быть выполнены без отклонения от сущности и объема настоящего изобретения.[0236] While the present invention is illustrated by the examples below, it should not be construed as being limited thereto; on the contrary, this invention covers the general area disclosed above. Various modifications and embodiments of the present invention may be made without departing from the spirit and scope of the present invention.

Примеры 1-3: Стабильные пероральные композиции целекоксиба. используемые в исследованиях.Examples 1-3: Stable oral formulations of celecoxib. used in research.

[0237] Композиции, содержащие целекокснб, получали, как указано в Таблице 1.[0237] Compositions containing celecoxnb were prepared as indicated in Table 1.

[0238] Процедура получения: [0238] Obtaining procedure:

Целекокснб добавляли к солюбилизаторам (лауроилмакроголглицериды, полиоксил(35) касторовое масло и ПЭГ-40 гидрогенизированное касторовое масло) и тщательно перемешивали для получения однородной смеси.Celecoxinb was added to the solubilizers (lauroyl macrogol glycerides, polyoxyl(35) castor oil and PEG-40 hydrogenated castor oil) and thoroughly mixed to obtain a homogeneous mixture.

После перемешивания этапа 1 добавляли среднецепочечные глицериды (каприловый/каприновый триглицерид и глицерилкаприлат).After mixing step 1, medium chain glycerides (caprylic/capric triglyceride and glyceryl caprylate) were added.

К смеси этапа 2 добавляли другие ингредиенты, такие как ароматизаторы и подсластители, и хорошо перемешивали.Other ingredients such as flavors and sweeteners were added to the Step 2 mixture and mixed well.

К композиции этапа 3 добавляли пропиленгликоль и тщательно перемешивали при небольшом нагревании до температуры 30±5°С до получения однородной дисперсии и раствор охлаждали до температуры 25-30°С при перемешивании.Propylene glycol was added to the composition of step 3 and thoroughly mixed with slight heating to a temperature of 30±5°C until a homogeneous dispersion was obtained, and the solution was cooled to a temperature of 25-30°C with stirring.

К композиции этапа 4 добавляли очищенную воду и хорошо перемешивали до получения прозрачного раствора.Purified water was added to the composition of step 4 and mixed well until a clear solution was obtained.

Композицией этапа 5 заполняли стеклянные флаконы светло-коричневого цвета с 18 мм крышками, обеспечивающими защиту от вскрытия и контроль первого вскрытия. Пример 4. Оценка начала осаждения стабильной пероральной композиции.Step 5 formulation was filled into light brown glass vials with 18 mm tamper-evident tamper-evident caps. Example 4 Evaluation of the onset of precipitation of a stable oral formulation.

[0239] Композиции Примеров 1, 2 и 3 оценивали по времени начала осаждения.[0239] The compositions of Examples 1, 2 and 3 were evaluated by the time of onset of precipitation.

[0240] 2 мл композиций, содержащих 100 мг целекоксиба, каплями добавляли в 250 мл FaSSGF, рН 2,0, при температуре 37°С при перемешивании и отмечали время начала осаждения.[0240] 2 ml of formulations containing 100 mg of celecoxib were added dropwise to 250 ml of FaSSGF, pH 2.0, at 37° C. with stirring, and the start time of precipitation was noted.

Пример 5: Оценка профиля растворения-высвобождения стабильных пероральных композиций.Example 5: Evaluation of the dissolution-release profile of stable oral formulations.

[0241] Исследование растворения целекоксиба 2 мл композиций Примера 1, Примера 2 и Примера 3, содержащих 100 мг целекоксиба, проводили в стандартной среде для растворения USP в условиях: лопастной аппарат II USP; (900 мл 0,01н раствора HCl, содержащего 0,5% лаурилсульфата натрия) с частотой 50 об/мин и температурой 37°С.[0241] Celecoxib dissolution study 2 ml of the compositions of Example 1, Example 2, and Example 3 containing 100 mg of celecoxib were carried out in a standard USP dissolution medium under the conditions: paddle apparatus II USP; (900 ml of 0.01 N HCl solution containing 0.5% sodium lauryl sulfate) at a frequency of 50 rpm and a temperature of 37°C.

Пример 6: Оценка физических свойств стабильных пероральных композиций.Example 6: Evaluation of the physical properties of stable oral formulations.

[0242] Было установлено, что композиция Примера 3 сохраняет стабильность после воздействия условий оценивания стабильности при температуре 25°С/относительной влажности 60% и при температуре 40°С/относительной влажности 75%. Оценивали также вязкость, плотность, рН, размер капель масла композиции.[0242] The composition of Example 3 was found to be stable after exposure to stability evaluation conditions at 25°C/60% RH and at 40°C/75% RH. The viscosity, density, pH, droplet size of the composition oil were also evaluated.

Пример 7: Биодоступность стабильной пероральной композицииExample 7 Bioavailability of a Stable Oral Composition

[0243] Четырехфакторное рандомизированное исследование с "перевернутым" планом эксперимента для сравнения биодоступности композиции Примера 3 (пероральный раствор целекоксиба) в дозах 120 мг, 180 мг и 240 мг по сравнению с 400 мг капсулами CELEBREX^® (целекокснб) и для определения пропорциональности доз композиции Примера 3 на здоровых добровольцах в состоянии голодания.[0243] A four-way, randomized, flipped design study to compare the bioavailability of the formulation of Example 3 (celecoxib oral solution) at 120 mg, 180 mg, and 240 mg doses versus 400 mg ^CELEBREX® capsules (celecoxinb) and to determine dose proportionality of the formulation Example 3 on healthy volunteers in a state of starvation.

[0244] В течение каждого периода исследования утром, после 10-часового ночного голодания, пероральным путем вводили однократную дозу композиции целекоксиба. Введение выполнялось следующим образом:[0244] During each study period, in the morning, after a 10-hour overnight fast, a single dose of the celecoxib formulation was administered orally. The introduction went like this:

Лечение-1: Композиция Примера 3, содержащая 120 мг целекоксиба, вводилась добровольцам перорально с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.Treatment-1: The composition of Example 3 containing 120 mg of celecoxib was orally administered to volunteers followed by approximately 240 ml of water.

Лечение-2: Композиция Примера 3, содержащая 180 мг целекоксиба, вводилась добровольцам перорально с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.Treatment-2: The composition of Example 3 containing 180 mg of celecoxib was administered orally to volunteers followed by approximately 240 ml of water.

Лечение-3: Композиция Примера 3, содержащая 240 мг целекоксиба, вводилась добровольцам перорально с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.Treatment-3: The composition of Example 3 containing 240 mg of celecoxib was administered orally to volunteers followed by approximately 240 ml of water.

Лечение-4: 400 мг доза CELEBREX^® (1×400 мг) вводилась перорально с приемом приблизительно 240 мл воды.Treatment-4: A 400 mg dose of ^CELEBREX® (1×400 mg) was administered orally with approximately 240 ml of water.

Результаты:Results:

[0245] Были определены концентрации целекоксиба в плазме и другие фармакокинетические параметры. Фармакокинетические параметры, которое наблюдали, приведены в Таблице 5.[0245] Plasma concentrations of celecoxib and other pharmacokinetic parameters were determined. The pharmacokinetic parameters that were observed are shown in Table 5.

Пример 8: Исследование лечения мигрени с использованием стабильной пероральной композицииExample 8 Migraine Treatment Study Using a Stable Oral Composition

[0246] Трехфакторное двойное слепое рандомизированное исследование с "перевернутым" планом эксперимента было спланировано для сравнения биодоступности композиции Примера 3 (пероральный раствор целекоксиба) в дозах 120 мг и 240 мг в сравнении с плацебо и для определения эффективности стабильной пероральной композиции Примера 3 при лечении мигрени. 60 субъектов с историей 2-6 эпизодов мигрени были отобраны для проведения исследования на 6 участках.[0246] A three-way, double-blind, flipped-design, randomized study was designed to compare the bioavailability of the formulation of Example 3 (celecoxib oral solution) at doses of 120 mg and 240 mg versus placebo and to determine the efficacy of the stable oral formulation of Example 3 in the treatment of migraine . 60 subjects with a history of 2-6 episodes of migraine were selected for study at 6 sites.

[0247] В течение каждого периода исследования утром, после 10-часового ночного голодания, пероральным путем вводилась однократная доза стабильной пероральной композиции. Введение выполнялось следующим образом:[0247] During each study period, in the morning, after a 10-hour overnight fast, a single dose of the stable oral composition was administered orally. The introduction went like this:

Лечение-1: Композиция Примера 3, содержащая 120 мг целекоксиба, вводилась добровольцам перорально с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.Treatment-1: The composition of Example 3 containing 120 mg of celecoxib was orally administered to volunteers followed by approximately 240 ml of water.

Лечение-2: Композиция Примера 3, содержащая 240 мг целекоксиба, вводилась добровольцам перорально с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.Treatment-2: The composition of Example 3 containing 240 mg of celecoxib was administered orally to volunteers followed by approximately 240 ml of water.

Лечение-3: Добровольцам перорально вводили плацебо с последующим приемом приблизительно 240 мл воды.Treatment-3: Volunteers were given a placebo orally followed by approximately 240 ml of water.

[0248] Образцы для исследования фармакокинетики отбирались в домашних условиях (если это было приемлемо для субъектов, выразивших согласие) через 0,5 ч и 2 ч после введения дозы во время фактического приступа мигрени.[0248] PK samples were taken at home (if acceptable to consenting subjects) 0.5 hours and 2 hours post-dose during the actual migraine attack.

Результаты:Results:

[0249] На Фиг. 4 в процентном отношении показано полное отсутствие боли у пациентов через 2 ч после применения композиции Примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (Лечение-1), по сравнению с VIOXX (25 мг, 50 мг) и CAMBIA (50 мг) На Фиг. 5 в процентном отношении показано снижение интенсивности боли у пациентов через 2 ч после применения композиции Примера 3, содержащей 120 мг целекоксиба (Лечение-1), по сравнению с VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг).[0249] In FIG. 4 shows the percentage of complete absence of pain in patients 2 hours after application of the composition of Example 3 containing 120 mg of celecoxib (Treatment-1) compared with VIOXX (25 mg, 50 mg) and CAMBIA (50 mg). FIG. 5 shows the percentage reduction in pain intensity in patients 2 hours after application of the composition of Example 3 containing 120 mg of celecoxib (Treatment-1), compared with VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg).

[0250] По меньшей мере в некоторых из ранее описанных вариантов осуществления настоящего изобретения один или несколько элементов, используемых в одном из вариантов осуществления настоящего изобретения, можно взаимозаменяемо использовать в другом варианте осуществления настоящего изобретния, если только такая замена является технически осуществимой. Специалистам в данной области будет понятно, что различные другие удаления, добавления и модификации могут быть сделаны в описанных выше способах и структурах без выхода за пределы объема заявленного предмета изобретения. Все такие модификации и изменения предполагаются подпадающими в объем предмета изобретения, который определен прилагаемой формулой изобретения.[0250] In at least some of the previously described embodiments of the present invention, one or more of the elements used in one of the embodiments of the present invention can be used interchangeably in another embodiment of the present invention, as long as such replacement is technically feasible. Those skilled in the art will appreciate that various other deletions, additions, and modifications can be made to the methods and structures described above without departing from the scope of the claimed subject matter. All such modifications and changes are intended to fall within the scope of the subject matter, which is defined by the appended claims.

[0251] Что касается использования по существу любых терминов настоящей заявки во множественном и/или единственном числе, специалисты, обладающие знаниями в данной области, могут переходить от множественного числа к единственному и/или от единственного числа ко множественному соответственно контексту и/или варианту осуществления настоящего изобретения. Различные перестановки единственного/множественного числа могут быть для ясности прямо указаны в этом описании.[0251] With regard to the use of essentially any of the terms of this application in the plural and/or singular, those skilled in the art can move from the plural to the singular and/or from the singular to the plural, according to the context and/or embodiment. of the present invention. Various singular/plural permutations may be explicitly stated in this specification for clarity.

[0252] Специалистам в данной области будет понятно, что в целом термины, используемые в этом описании, и, в частности, в прилагаемой формуле изобретения (например, в основных пунктах прилагаемой формулы изобретения), обычно подразумеваются как "открытые" термины (например, термин "в том числе" следует толковать как "в том числе, но не ограничиваясь", термин "имеющий" следует толковать как "имеющий по меньшей мере", термин "содержит" следует толковать как "содержит, но не ограничивается", и т.д.). Специалистам в данной области также будет понятно, что если предполагается конкретное количество перечисленных притязаний, введенных в пункт формулы изобретения, такое перечисление будет явно указано в этом пункте формулы изобретения, но при отсутствии такого перечисления подобное намерение отсутствует. Например, для облегчения понимания, в приведенной ниже прилагаемой формуле изобретения могут быть использованы вводные фразы "по меньшей мере один" и "один или несколько", чтобы ввести перечисление притязаний. Однако использование таких фраз не должно быть истолковано как признание того, что введение перечисления притязаний в форме единственного числа ограничивает любой конкретный пункт, содержащий такое перечисление введенных притязаний, в примеры осуществления, содержащие только одно такое перечисление, даже если тот же самый пункт содержит вводные фразы "один или несколько" или "по меньшей мере один", и формы единственного числа (например, должны быть истолкованы как "по меньшей мере один" или "один или несколько"); то же самое справедливо и для использования форм множественного числа, используемых для введения перечисления притязаний. Кроме того, даже если конкретное количество перечисленных притязаний, введенных в пункт формулы изобретения, указывается в явном виде, специалистам в данной области будет понятно, что такое перечисление должно быть истолковано как означающее по меньшей мере упомянутое количество (например, простое перечисление "двух перечислений" без других модификаторов означает по меньшей мере "два перечисления" или "два или больше перечисления(-ий)"). Более того, в тех случаях, когда используется традиционнй термин, аналогичный термину "по меньшей мере один из А, В и С и т.д.", такая конструкция в целом толкуется в том смысле, что специалист в данной области понимает упомянутый традиционный термин (например, термин "система, имеющая по меньшей мере один из А, В и С" будет охватывать, но без ограничения, системы, которые имеют только А, только В, только С, А и В вместе, А и С вместе, В и С вместе, и/или А, В и С вместе и т.д.). В тех случаях, когда используется традиционный термин, аналогичный термину "по меньшей мере один из А, В и С и т.д.", такая конструкция в целом толкуется в том смысле, что специалист в данной области понимает упомянутый традиционный термин (например, термин "система, имеющая по меньшей мере один из А, В и С" будет охватывать, но но без ограничения, системы, которые имеют только А, только В, только С, А и В вместе, А и С вместе, В и С вместе, и/или А, В и С вместе и т.д.). Специалистам в данной области также будет понятно, что практически любое разделительное слово и/или фразу, представляющие два или несколько альтернативных терминов, будь то в описании, формуле изобретения или фигурах, следует понимать как термины, предусматривающие возможность включения одного из терминов, любого из терминов либо обоих терминов. Например, фразу "А или В" следует понимать как охватывающую возможности "А" или "В" или "А и В".[0252] It will be appreciated by those skilled in the art that, in general, terms used in this specification, and in particular in the appended claims (e.g., in the main claims of the appended claims), are generally meant to be "open" terms (e.g., the term "including" should be interpreted as "including, but not limited to", the term "having" should be interpreted as "having at least", the term "comprises" should be interpreted as "comprises, but is not limited to", etc. .d.). Those skilled in the art will also appreciate that if a specific number of listed claims are intended to be included in a claim, such a listing will be explicitly stated in that claim, but in the absence of such a listing, there is no such intention. For example, for ease of understanding, in the following appended claims, the introductory phrases "at least one" and "one or more" may be used to introduce a listing of claims. However, the use of such phrases should not be construed as an admission that the introduction of a claim enumeration in the singular restricts any particular clause containing such an enumeration of entered claims to exemplary embodiments containing only one such enumeration, even if the same clause contains introductory phrases "one or more" or "at least one", and singular forms (for example, should be construed as "at least one" or "one or more"); the same is true for the use of plural forms used to introduce enumeration of claims. Furthermore, even if the specific number of listed claims entered in a claim is explicitly stated, those skilled in the art will appreciate that such a listing is to be construed as meaning at least the number mentioned (e.g., a simple listing of "two enumerations" without other modifiers means at least "two enums" or "two or more enum(s)"). Moreover, in cases where a traditional term is used, similar to the term "at least one of A, B and C, etc.", such a construction is generally interpreted in the sense that a person skilled in the art understands said traditional term (for example, the term "system having at least one of A, B, and C" will include, but is not limited to, systems that have only A, only B, only C, A and B together, A and C together, B and C together, and/or A, B and C together, etc.). Where a conventional term is used that is analogous to "at least one of A, B, and C, etc.", such construction is generally interpreted to mean that a person skilled in the art understands said conventional term (e.g., the term "system having at least one of A, B and C" will include, but is not limited to, systems that have only A, only B, only C, A and B together, A and C together, B and C together, and/or A, B and C together, etc.). It will also be appreciated by those skilled in the art that virtually any separating word and/or phrase representing two or more alternative terms, whether in the description, claims, or figures, should be understood as terms that include one of the terms, any of the terms. or both terms. For example, the phrase "A or B" should be understood to encompass the possibilities of "A" or "B" or "A and B".

[0253] Кроме того, когда отличительные особенности или аспекты раскрытия описаны в терминах групп Маркуша, специалистам в данной области будет понято, что раскрытие также описано таким образом в терминах любого отдельного члена или подгруппы членов группы Маркуша.[0253] In addition, when features or aspects of a disclosure are described in terms of Markush groups, those skilled in the art will appreciate that the disclosure is also described in this manner in terms of any individual member or subgroup of members of a Markush group.

[0254] Как будет понятно специалисту в данной области, для любой или всех целей, таких как предоставление письменного описания, все диапазоны, раскрытые в этом описании, также охватывают любые и все возможные поддиапазоны и комбинации этих поддиапазонов. Любой упомянутый диапазон может быть легко распознан как описывающий в достаточной степени и позволяющий разделить этот диапазон на по меньшей мере равные половины, трети, четверти, пятые части, десятые части и т.д. В качестве неограничивающего примера, каждый диапазон, обсуждавшийся в этом описании, может быть легко разбит на более низкую треть, среднюю треть и верхнюю треть и т.д. Как будет понятно специалисту в данной области, все выражения, такие как "до", "по меньшей мере", "больше чем", "меньше чем" и т.п., содержат упомянутое число и относятся к диапазонам, которые в последующем могут быть разбиты на поддиапазоны, как обсуждалось выше. Наконец, как будет понятно специалисту в данной области, диапазон включает в себя каждый отдельный член. Так, например, группа, имеющая 1-3 изделия, относится к группам, содержащим 1, 2 или 3 изделия. Аналогично группа, имеющая 1-5 изделий, относится к группам, содержащим 1, 2, 3, 4 или 5 изделий и т.д.[0254] As will be understood by one of skill in the art, for any and all purposes, such as providing a written description, all ranges disclosed in this description also cover any and all possible subranges and combinations of those subranges. Any range mentioned can be readily recognized as being sufficiently descriptive and capable of dividing that range into at least equal halves, thirds, quarters, fifths, tenths, etc. As a non-limiting example, each range discussed in this specification can easily be broken down into a lower third, a middle third, and an upper third, and so on. As will be appreciated by one of skill in the art, all expressions such as "up to", "at least", "greater than", "less than", etc. contain said number and refer to ranges which may be further be broken down into subranges as discussed above. Finally, as one of skill in the art will appreciate, the range includes every single member. So, for example, a group having 1-3 items refers to groups containing 1, 2, or 3 items. Similarly, a group having 1-5 items refers to groups containing 1, 2, 3, 4, or 5 items, and so on.

[0254] Изобретателями предложены возможные аспекты (варианты осуществления) настоящего изобретения, приведенные ниже, нумерация в них использована для удобства ссылок на соответствующие аспекты:[0254] The inventors have proposed possible aspects (embodiments) of the present invention, given below, the numbering in them is used for ease of reference to the relevant aspects:

1. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, по меньшей мере один полярный растворитель и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, отличающаяся тем, что упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин при измерении через 60 мин.1. A stable oral liquid pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, at least one polar solvent, and at least one pharmaceutically acceptable excipient, characterized in that said composition does not exhibit any precipitation in simulated starvation gastric fluid (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37±0.5°C and agitation at 50 rpm when measured after 60 minutes.

2. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 1, отличающаяся тем, что упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, выбранных из группы, которую составляют привитый сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (SOLUPLUS^®), блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон и полимеры на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.2. Stable oral liquid pharmaceutical composition according to aspect 1, characterized in that said composition essentially does not contain precipitation inhibitors selected from the group consisting of polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer (SOLUPLUS ^® ), polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics , polyvinylpyrrolidone and cellulose-based polymers including hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose.

3. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 1 или аспекту 2, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиэтоксилированное касторовое масло (доступный на рынке как KOLLIPHOR EL^®), лаурилмакроголглицерид (доступный на рынке как GELUCIRE^® 44/14) или их комбинацию.3. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to aspect 1 or aspect 2, characterized in that said at least one solubilizer is polyethoxylated castor oil (available on the market as KOLLIPHOR EL ^® ), lauryl macrogol glyceride (available on the market as GELUCIRE ^® 44/14 ) or a combination of them.

4. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-3, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид представляет собой глицерилтрикаприлат/трикапрат (доступный на рынке как САРТЕХ^® 300), глицерилмонокаприлат (доступный на рынке как CAPMUL^® МСМ С8) или их комбинацию.4. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-3, characterized in that said at least one medium chain glyceride is glyceryl tricaprylate/tricaprate (available on the market as ^CAPTECH® 300), glyceryl monocaprylate (available on the market as ^CAPMUL® MCM C8) or a combination of them.

5. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-4, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель выбран из группы, которую составляют пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 400 до 1000, глицерин, С₂-С₈ одно- и многоатомные спирты (например, этанол), С₇-С₁₈ спирты линейной или разветвленной конфигурации, вода и их смеси.5. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-4, characterized in that said at least one polar solvent is selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycols having a molecular weight of from 400 to 1000, glycerol, C ₂ -C ₈ mono- and polyhydric alcohols (eg ethanol), C ₇ -C ₁₈ linear or branched alcohols, water and mixtures thereof.

6. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-5, отличающаяся тем, что терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет от приблизительно 1% до приблизительно 80% целекоксиба по массе из расчета на общую массу композиции.6. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 1-5, wherein the therapeutically effective amount of celecoxib is from about 1% to about 80% celecoxib by weight, based on the total weight of the composition.

7. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-6, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 70% по массе из расчета на общую массу композиции.7. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-6, characterized in that said at least one solubilizer is present in an amount of from about 10% to about 70% by weight based on the total weight of the composition.

8. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-7, отличающаяся тем, что массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к целекоксибу варьируется от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0.8. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 1-7, wherein the weight ratio of said at least one solubilizer to celecoxib ranges from about 4.0:1.0 to about 20:1.0.

9. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-8, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 80% по массе из расчета на общую массу композиции.9. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-8, characterized in that said at least one polar solvent is present in an amount of from about 20% to about 80% by weight based on the total weight of the composition.

10. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-9, отличающаяся тем, что массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к упомянутому по меньшей мере одному полярному растворителю варьируется от приблизительно 0,60:1,0 до приблизительно 1,8:1,0.10. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-9, characterized in that the weight ratio of said at least one solubilizer to said at least one polar solvent varies from about 0.60:1.0 to about 1.8 :1.0.

11. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-10, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 75% по массе из расчета на общую массу композиции.11. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-10, wherein said at least one medium chain glyceride is present in an amount of from about 5% to about 75% by weight based on the total weight of the composition.

12. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-11, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм при испытании в 250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37°С±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин.12. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-11, characterized in that said composition has an average oil droplet size of not more than 500 nm when tested in 250 ml of fasting simulated gastric juice (FaSSGF) at pH 2 0, temperature 37°C ± 0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm.

13. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-12, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с).13. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-12, characterized in that said composition has a viscosity of from about 20 cP (0.02 Pa.s) to about 1000 cP (1 Pa.s).

14. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-13, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).14. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-13, characterized in that said composition has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m 3 ). m ³ ).

15. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-14, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.15. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-14, characterized in that said composition has a transmittance of at least 40%.

16. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-15, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7.16. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-15, characterized in that said composition has a pH value of from about 3 to about 7.

17. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-16, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 40% меньшим, чем в обычных композициях целекоксиба, таких как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.17. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-16, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 40% less than conventional celecoxib formulations such as ^CELEBREX® 400 mg oral capsules.

18. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 17, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 240 мг.18. The stable oral liquid pharmaceutical composition of aspect 17, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is approximately 240 mg.

19. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-16, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 55% меньшим, чем в обычных композициях целекоксиба, таких как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.19. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-16, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 55% less than conventional celecoxib formulations such as ^CELEBREX® 400 mg oral capsules.

20. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 19, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 180 мг.20. The stable oral liquid pharmaceutical composition of aspect 19, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is approximately 180 mg.

21. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-16, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 70% меньшим, чем в обычных композициях целекоксиба, таких как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.21. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-16, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 70% less than conventional celecoxib formulations such as ^CELEBREX® 400 mg oral capsules.

22. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 21, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 120 мг.22. The stable oral liquid pharmaceutical composition of aspect 21, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is approximately 120 mg.

23. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-22, которая при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:23. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-22, which, when orally administered to a fasting human, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters:

AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл; AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл; AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл; AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл; AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; AUC_(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; и T_lag не более чем 8 мин.AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/mL to about 80 ng h/mL; AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng h/mL to about 400 ng h/mL; AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng h/mL to about 1500 ng h/mL; AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng h/mL to about 4000 ng h/mL; AUC _(0-t) at least about 2000 ng h/mL; AUC _(0-∞) at least about 2000 ng h/mL; and T _lag no more than 8 min.

24. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 1-23, отличающаяся тем, что упомянутая композиция содержит:24. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 1-23, characterized in that said composition contains:

a) терапевтически эффективное количество целекоксиба;a) a therapeutically effective amount of celecoxib;

b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель;b) at least one pharmaceutically acceptable excipient;

c) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.); иc) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.); And

d) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.),d) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.),

при этом солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1 до приблизительно 1,8:1; и где упомянутая стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до 1000 сП (1 Па⋅с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).wherein the solubilizer and polar solvent are present in a ratio of from about 0.60:1 to about 1.8:1; and wherein said stable oral liquid pharmaceutical composition has a viscosity of about 20 cP (0.02 Pa⋅s) to 1000 cP (1 Pa⋅s) and a density of about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to approximately 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

25. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая от приблизительно 100 мг до 250 мг целекоксиба, по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один полярный растворитель, отличающаяся тем, что упомянутая композиция:25. A stable oral liquid pharmaceutical composition containing from about 100 mg to 250 mg of celecoxib, at least one pharmaceutically acceptable excipient, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride, and at least one polar solvent, characterized in that composition mentioned:

a) высвобождает не менее чем приблизительно 70% целекоксиба в течение периода времени продолжительностью 10 минут; илиa) releases at least about 70% of celecoxib over a 10 minute time period; or

b) высвобождает не менее чем приблизительно 80% целекоксиба в течение периода времени продолжительностью 15 минут,b) releases at least about 80% of celecoxib over a period of 15 minutes,

в 900 мл 0,01н раствора HCl с 0,5% лаурилсульфата натрия, при испытании в аппарате USP тип 2 с грузиками при 50 об/мин и температуре 37°С.in 900 ml of 0.01 N HCl solution with 0.5% sodium lauryl sulfate, when tested in a USP type 2 apparatus with weights at 50 rpm and a temperature of 37°C.

26. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 25, отличающаяся тем, что упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, выбранных из группы, которую составляют привитый сополимер поливинилкапролактам-поливинилацетат-полиэтиленгликоль (SOLUPLUS^®), блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон и полимеры на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.26. The stable oral liquid pharmaceutical composition according to aspect 25, characterized in that said composition is substantially free of precipitation inhibitors selected from the group consisting of polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer ( ^SOLUPLUS® ), polyoxyethylene-polyoxypropylene block copolymers, pluronics , polyvinylpyrrolidone and cellulose-based polymers including hydroxypropyl cellulose and hydroxypropyl methylcellulose.

27. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 25 или аспекту 26, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиэтоксилированное касторовое масло (доступное на рынке как KOLLIPHOR EL^®), лаурилмакроголглицерид (доступный на рынке как GELUCIRE^® 44/14) или их комбинацию.27. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to aspect 25 or aspect 26, characterized in that said at least one solubilizer is polyethoxylated castor oil (available on the market as KOLLIPHOR EL ^® ), lauryl macrogol glyceride (available on the market as GELUCIRE ^® 44/14 ) or a combination of them.

28. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-27, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид представляет собой глицерилтрикаприлат/трикапрат (доступный на рынке как САРТЕХ^® 300), глицерилмонокаприлат (доступный на рынке как CAPMUL^® МСМ С8) или их комбинацию.28. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 25-27, wherein said at least one medium chain glyceride is glyceryl tricaprylate/tricaprate (marketed as ^CAPTECH® 300), glyceryl monocaprylate (marketed as ^CAPMUL® MCM C8) or a combination of them.

29. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-28, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель выбран из группы, которую составляют пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 400 до 1000, глицерин, С₂-С₈ одно- и многоатомные спирты (например, этанол), С₇-С₁₈ спирты линейной или разветвленной конфигурации, вода и их смеси.29. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 25-28, characterized in that said at least one polar solvent is selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycols having a molecular weight of from 400 to 1000, glycerol, C ₂ -C ₈ mono- and polyhydric alcohols (eg ethanol), C ₇ -C ₁₈ linear or branched alcohols, water and mixtures thereof.

30. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-29, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба содержит от приблизительно 1% до приблизительно 80% целекоксиба по массе из расчета на общую массу композиции.30. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 25-29, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib contains from about 1% to about 80% celecoxib by weight, based on the total weight of the composition.

31. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-30, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 70% по массе из расчета на общую массу композиции.31. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 25-30, characterized in that said at least one solubilizer is present in an amount of from about 10% to about 70% by weight based on the total weight of the composition.

32. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-31, отличающаяся тем, что массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к целекоксибу варьируется от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0.32. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 25-31, wherein the weight ratio of said at least one solubilizer to celecoxib ranges from about 4.0:1.0 to about 20:1.0.

33. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-32, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 80% по массе из расчета на общую массу композиции.33. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 25-32, characterized in that said at least one polar solvent is present in an amount of from about 20% to about 80% by weight based on the total weight of the composition.

34. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-33, отличающаяся тем, что массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к упомянутому по меньшей мере одному полярному растворителю варьируется от приблизительно 0,60:1,0 до приблизительно 1,8:1,0.34. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 25-33, characterized in that the weight ratio of said at least one solubilizer to said at least one polar solvent varies from about 0.60:1.0 to about 1.8 :1.0.

35. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-34, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 75% по массе из расчета на общую массу композиции.35. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 25-34, wherein said at least one medium chain glyceride is present in an amount of from about 5% to about 75% by weight based on the total weight of the composition.

36. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-35, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более 500 нм при испытании в 250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин.36. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 25-35, characterized in that said composition has an average oil droplet size of not more than 500 nm when tested in 250 ml of fasting simulation gastric juice (FaSSGF) at pH 2, 0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm.

37. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-36, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с).37. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 25-36, wherein said composition has a viscosity of from about 20 cP (0.02 Pa*s) to about 1000 cP (1 Pa*s).

38. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-37, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).38. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 25-37, characterized in that said composition has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m 3 ). m ³ ).

39. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-38, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.39. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 25-38, characterized in that said composition has a transmittance of at least 40%.

40. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-39, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7.40. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 25-39, characterized in that said composition has a pH value of from about 3 to about 7.

41. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-40, которая при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:41. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 25-40, which, when orally administered to a fasted human, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters:

AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл; AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл; AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл; AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл; AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; AUC _(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; и T_lag не более чем 8 мин.AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/mL to about 80 ng h/mL; AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng h/mL to about 400 ng h/mL; AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng h/mL to about 1500 ng h/mL; AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng h/mL to about 4000 ng h/mL; AUC _(0-t) at least about 2000 ng h/mL; AUC _(0-∞) at least about 2000 ng h/mL; and T _lag no more than 8 min.

42. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 25-41, отличающаяся тем, что упомянутая композиция содержит:42. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 25-41, characterized in that said composition contains:

a) терапевтически эффективное количество целекоксиба;a) a therapeutically effective amount of celecoxib;

b) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель;b) at least one pharmaceutically acceptable excipient;

c) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.); иc) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.); And

d) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.),d) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.),

при этом солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1 до приблизительно 1,8:1; и где упомянутая стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до 1000 сП (1 Па⋅с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).wherein the solubilizer and polar solvent are present in a ratio of from about 0.60:1 to about 1.8:1; and wherein said stable oral liquid pharmaceutical composition has a viscosity of about 20 cP (0.02 Pa⋅s) to 1000 cP (1 Pa⋅s) and a density of about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to approximately 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

43. Применение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции по любому аспектов 1-42 для лечения боли у субъекта.43. The use of a stable oral liquid pharmaceutical composition according to any of aspects 1-42 for the treatment of pain in a subject.

44. Применение по аспекту 43, отличающееся тем, что упомянутая стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция содержит терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (мас.с), по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.), по меньшей мере один среднецепочечный глицерид и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель, при этом упомянутая стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения.44. The use according to aspect 43, characterized in that said stable oral liquid pharmaceutical composition contains a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.s), at least at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.), at least one medium chain glyceride and at least one pharmaceutically acceptable excipient, while said stable oral liquid pharmaceutical composition essentially does not contain precipitation inhibitors.

45. Применение по аспекту 43 или аспекту 44, отличающееся тем, что боль связана с мигренью.45. The use according to aspect 43 or aspect 44, characterized in that the pain is associated with migraine.

46. Применение по любому из аспектов 43-45, отличающееся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является достаточным для обеспечения отсутствия боли у субъекта не позднее 2 часов после введения стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции.46. Use according to any one of aspects 43-45, characterized in that said therapeutically effective amount of celecoxib is sufficient to ensure that the subject is pain free no later than 2 hours after administration of the stable oral liquid pharmaceutical composition.

47. Применение по любому из аспектов 43-46, отличающееся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является достаточным для обеспечения частичного облегчения боли у субъекта не позднее 2 часов после введения стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции.47. Use according to any one of aspects 43-46, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is sufficient to provide partial pain relief to the subject no later than 2 hours after administration of the stable oral liquid pharmaceutical composition.

48. Применение по любому из аспектов 43-47, отличающееся тем, что введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит к отсутствию боли через 2 ч у по меньшей мере 25% пациентов, подвергаемых лечению.48. Use according to any one of aspects 43-47, characterized in that administration of the stable oral liquid pharmaceutical composition results in no pain after 2 hours in at least 25% of treated patients.

49. Применение по любому из аспектов 43-48, отличающееся тем, что введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит к частичному облегчению боли через 2 ч у по меньшей мере 45% пациентов, подвергаемых лечению.49. Use according to any one of aspects 43-48, wherein administration of the stable oral liquid pharmaceutical composition results in partial pain relief after 2 hours in at least 45% of treated patients.

50. Применение по любому из аспектов 43-49, отличающееся тем, что введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 40% по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо.50. Use according to any one of aspects 43-49, characterized in that the administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in treated patients in an increase in the proportion of patients with no pain after 2 hours, constituting at least 40% compared with the same proportion among placebo treated patients.

51. Применение по любому из аспектов 43-50, отличающееся тем, что введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли через 2 ч среди подвергаемых лечению, составляющему по меньшей мере 10% по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых обработке плацебо.51. The use according to any one of aspects 43-50, characterized in that the administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in an increase in the proportion of patients with partial pain relief after 2 hours among those treated, which is at least 10% compared with the same proportion among patients treated with placebo.

52. Применение по любому из аспектов 43-51, отличающееся тем, что введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с отсутствием боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10% по сравнению с такой же долей пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством от боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг).52. Use according to any one of aspects 43-51, characterized in that the administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in treated patients in an increase in the proportion of patients with no pain after 2 hours, constituting at least 10% compared with the same proportion of patients treated with a commercially available migraine pain drug such as VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg).

53. Применение по любому из аспектов 43-52, отличающееся тем, что введение стабильной пероральной жидкой фармацевтической композиции приводит среди подвергаемых лечению пациентов к увеличению доли пациентов с частичным облегчением боли через 2 ч, составляющему по меньшей мере 10% по сравнению с такой же долей среди пациентов, подвергаемых лечению имеющимся в продаже лекарственным средством от боли при мигрени, таким как VIOXX 25 (25 мг), VIOXX 50 (50 мг) и CAMBIA 50 (50 мг).53. The use according to any one of aspects 43-52, characterized in that the administration of a stable oral liquid pharmaceutical composition results in treated patients in an increase in the proportion of patients with partial pain relief after 2 hours, constituting at least 10% compared with the same proportion among patients treated with a commercially available drug for migraine pain such as VIOXX 25 (25 mg), VIOXX 50 (50 mg) and CAMBIA 50 (50 mg).

54. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция целекоксиба, содержащая54. Stable oral liquid pharmaceutical composition of celecoxib containing

i) терапевтически эффективное количество целекоксиба, по меньшей мере один солюбилизатор, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид; иi) a therapeutically effective amount of celecoxib, at least one solubilizer, at least one medium chain glyceride; And

ii) полярный растворитель, содержащий смесь этанола и глицерина; отличающаяся тем, что упомянутая композиция попадает в заштрихованнуюii) a polar solvent containing a mixture of ethanol and glycerol; characterized in that said composition falls within the shaded

область фазовой диаграммы, как показано на Фиг. 1, где границы стабильной композиции определяются заштрихованной областью или областью между соединительными линиями между шестью точками (а, b, с, d, е и f), при этом упомянутая композиция содержит от приблизительно 1%(масс.) до приблизительно 80% (масс.) целекоксиба и соответствует % (масс.) соотношению основная композиция:этанол:глицерин 0,200:0,024:0,712 для а, 0,200:0,376:0,360 для b, 0,200:0,400:0,336 для с, 0,536:0,400:0,000 для d, 0,900:0,036:0,00 для е и 0,900:0,00:0,036 для f.the phase diagram area as shown in FIG. 1, where the boundaries of the stable composition are defined by the shaded area or the area between the connecting lines between the six points (a, b, c, d, e and f), while said composition contains from about 1% (wt.) to about 80% (wt. .) celecoxib and corresponds to the % (wt.) ratio of the main composition: ethanol: glycerol 0.200: 0.024: 0.712 for a, 0.200: 0.376: 0.360 for b, 0.200: 0.400: 0.336 for c, 0.536: 0.400: 0.000 for d, 0.900 :0.036:0.00 for e and 0.900:0.00:0.036 for f.

55. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 54, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 40% меньшим, чем в обычных композициях целекоксиба, таких как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.55. The stable oral liquid pharmaceutical composition of aspect 54 wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 40% less than conventional celecoxib formulations such as ^CELEBREX® 400 mg oral capsules.

56. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 55, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 240 мг.56. The stable oral liquid pharmaceutical composition of aspect 55, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is approximately 240 mg.

57. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 54, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 55% меньшим, чем в обычнных композициях целекоксиба, таких как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.57. The stable oral liquid pharmaceutical composition of aspect 54 wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 55% less than conventional celecoxib formulations such as ^CELEBREX® 400 mg oral capsules.

58. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 57, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 180 мг.58. The stable oral liquid pharmaceutical composition of aspect 57, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is approximately 180 mg.

59. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 54, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба является на по меньшей мере приблизительно 70% меньшим, чем в обычных композициях целекоксиба, таких как 400 мг пероральные капсулы CELEBREX^®.59. The stable oral liquid pharmaceutical composition of aspect 54 wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is at least about 70% less than conventional celecoxib formulations such as ^CELEBREX® 400 mg oral capsules.

60. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по аспекту 59, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба составляет приблизительно 120 мг.60. The stable oral liquid pharmaceutical composition of aspect 59, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib is approximately 120 mg.

61. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-60, которая при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:61. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-60, which, when orally administered to a fasting human, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters:

AUC_{(0-15 мин)} от приблизительно 10 нг⋅ч/мл до приблизительно 80 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-15 min)} from about 10 ng h/mL to about 80 ng h/mL;

AUC_{(0-30 мин)} от приблизительно 80 нг⋅ч/мл до приблизительно 400 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-30 min)} from about 80 ng h/mL to about 400 ng h/mL;

AUC_{(0-1 ч)} от приблизительно 400 нг⋅ч/мл до приблизительно 1500 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-1 h)} from about 400 ng h/mL to about 1500 ng h/mL;

AUC_{(0-2 ч)} от приблизительно 1000 нг⋅ч/мл до приблизительно 4000 нг⋅ч/мл;AUC _{(0-2 h)} from about 1000 ng h/mL to about 4000 ng h/mL;

AUC_(0-t) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл;AUC _(0-t) at least about 2000 ng h/mL;

AUC _(0-∞) по меньшей мере приблизительно 2000 нг⋅ч/мл; иAUC _(0-∞) at least about 2000 ng h/mL; And

T_lag не более чем 8 мин.T _lag no more than 8 min.

62. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-61, отличающаяся тем, что упомянутая композиция содержит:62. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 54-61, characterized in that said composition contains:

i) терапевтически эффективное количество целекоксиба;i) a therapeutically effective amount of celecoxib;

j) по меньшей мере один фармацевтически приемлемый наполнитель;j) at least one pharmaceutically acceptable excipient;

k) по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от приблизительно 35% (масс.) до приблизительно 45% (масс.); иk) at least one solubilizer in an amount of from about 35% (wt.) to about 45% (wt.); And

l) по меньшей мере один полярный растворитель в количестве от приблизительно 25% (масс.) до приблизительно 42% (масс.),l) at least one polar solvent in an amount of from about 25% (wt.) to about 42% (wt.),

при этом солюбилизатор и полярный растворитель присутствуют в соотношении от приблизительно 0,60:1 до приблизительно 1,8:1; и где упомянутая стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до 1000 сП (1 Па⋅с) и плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).wherein the solubilizer and polar solvent are present in a ratio of from about 0.60:1 to about 1.8:1; and wherein said stable oral liquid pharmaceutical composition has a viscosity of about 20 cP (0.02 Pa⋅s) to 1000 cP (1 Pa⋅s) and a density of about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to approximately 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ).

63. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-62, отличающаяся тем, что упомянутая композиция не демонстрирует какого-либо осаждения в желудочном соке, получаемом при моделировании голодания (FaSSGF) при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин при измерении через 60 мин.63. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-62, wherein said composition does not exhibit any precipitation in simulated fasting gastric juice (FaSSGF) at pH 2.0, temperature 37 ± 0.5 °C and with stirring at a frequency of 50 rpm when measured after 60 minutes.

64. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-63, отличающаяся тем, что упомянутая композиция по существу не содержит ингибиторов осаждения, выбранных из группы, которую составляют привитый сополимер поливинилкапролактам- поливинилацетат- полиэтиленгликоль (SOLUPLUS^®), блок-сополимеры полиоксиэтилен-полиоксипропилен, плюроники, поливинилпирролидон и полимеры на основе целлюлозы, включая гидроксипропилцеллюлозу и гидроксипропилметилцеллюлозу.64. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-63, wherein said composition is substantially free of precipitation inhibitors selected from the group consisting of polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol ( ^SOLUPLUS® ) graft copolymer, polyoxyethylene block copolymers -polyoxypropylene, pluronics, polyvinylpyrrolidone, and cellulose-based polymers, including hydroxypropylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose.

65. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-64, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор представляет собой полиэтоксилированное касторовое масло (доступное на рынке как KOLLIPHOR EL^®), лаурилмакроголглицерид (доступный на рынке как GELUCIRE^®44/14) или их комбинацию.65. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 54-64, characterized in that said at least one solubilizer is polyethoxylated castor oil (available on the market as KOLLIPHOR EL ^® ), lauryl macrogol glyceride (available on the market as GELUCIRE ^® 44/ 14) or a combination of them.

66. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-65, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид представляет собой глицерилтрикаприлат/трикапрат (доступный на рынке как САРТЕХ^® 300), глицерилмонокаприлат (доступный на рынке как CAPMUL^® МСМ С8) или их комбинацию.66. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-65, wherein said at least one medium chain glyceride is glyceryl tricaprylate/tricaprate (marketed as ^CAPTECH® 300), glyceryl monocaprylate (marketed as ^CAPMUL® MCM C8) or a combination of them.

67. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-66, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель выбран из группы, которую составляют пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 400 до 1000, глицерин, С₂-С₈ одно- и многоатомные спирты (например, этанол), С₇-С₁₈ спирты линейной или разветвленной конфигурации, вода и их смеси.67. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 54-66, characterized in that said at least one polar solvent is selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycols having a molecular weight of from 400 to 1000, glycerol, C ₂ -C ₈ mono- and polyhydric alcohols (eg ethanol), C ₇ -C ₁₈ linear or branched alcohols, water and mixtures thereof.

68. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-67, отличающаяся тем, что упомянутое терапевтически эффективное количество целекоксиба содержит от приблизительно 1% до приблизительно 80% целекоксиба по массе из расчета на общую массу композиции.68. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-67, wherein said therapeutically effective amount of celecoxib contains from about 1% to about 80% celecoxib by weight, based on the total weight of the composition.

69. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-68, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от приблизительно 10% до приблизительно 70% по массе из расчета на общую массу композиции.69. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-68, wherein said at least one solubilizer is present in an amount of from about 10% to about 70% by weight based on the total weight of the composition.

70. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-69, отличающаяся тем, что массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к целекоксибу варьируется от приблизительно 4,0:1,0 до приблизительно 20:1,0.70. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-69, wherein the weight ratio of said at least one solubilizer to celecoxib ranges from about 4.0:1.0 to about 20:1.0.

71. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-70, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель присутствует в количестве от приблизительно 20% до приблизительно 80% по массе из расчета на общую массу композиции.71. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-70, wherein said at least one polar solvent is present in an amount of from about 20% to about 80% by weight based on the total weight of the composition.

72. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-71, отличающаяся тем, что массовое соотношение упомянутого по меньшей мере одного солюбилизатора к упомянутому по меньшей мере одному полярному растворителю варьируется от приблизительно 0,60:1,0 до приблизительно 1,8:1,0.72. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-71, wherein the weight ratio of said at least one solubilizer to said at least one polar solvent ranges from about 0.60:1.0 to about 1.8 :1.0.

73. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-72, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид присутствует в количестве от приблизительно 5% до приблизительно 75% по массе из расчета на общую массу композиции.73. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-72, wherein said at least one medium chain glyceride is present in an amount of from about 5% to about 75% by weight based on the total weight of the composition.

74. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-73, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет средний размер капель масла не более чем 500 нм при испытании в 250 мл желудочного сока, получаемого при моделировании голодания (FaSSGF), при рН 2,0, температуре 37±0,5°С и при перемешивании с частотой 50 об/мин.74. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 54-73, characterized in that said composition has an average oil droplet size of not more than 500 nm when tested in 250 ml of fasting simulation gastric juice (FaSSGF) at pH 2 0, temperature 37±0.5°C and with stirring at a frequency of 50 rpm.

75. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-74, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па⋅с) до приблизительно 1000 сП (1 Па⋅с).75. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-74, wherein said composition has a viscosity of from about 20 cP (0.02 Pa*s) to about 1000 cP (1 Pa*s).

76. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-75, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).76. A stable oral liquid pharmaceutical composition according to any one of aspects 54-75, characterized in that said composition has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m 3 ). m ³ ).

77. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-76, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет коэффициент пропускания по меньшей мере 40%.77. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-76, wherein said composition has a transmittance of at least 40%.

78. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция по любому из аспектов 54-77, отличающаяся тем, что упомянутая композиция имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7.78. The stable oral liquid pharmaceutical composition of any one of aspects 54-77, wherein said composition has a pH of about 3 to about 7.

Claims (36)

1. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая целекоксиб в количестве от 1% до 8% по массе из расчета на общую массу композиции, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид, представляющий или представляющие собой глицерилтрикаприлат/трикапрат и/или глицерилмонокаприлат, а также по меньшей мере один солюбилизатор в количестве от 10% до 70% по массе из расчета на общую массу композиции, представляющий или представляющие собой полиэтоксилированное касторовое масло и/или лаурилмакроголглицерид, причем данная композиция имеет размер капель масла D50, который составляет не более чем приблизительно 125 нм после воздействия условий оценивания стабильности при температуре 40°C/относительной влажности 75% в течение 3 месяцев.1. A stable oral liquid pharmaceutical composition containing celecoxib in an amount of 1% to 8% by weight based on the total weight of the composition, at least one medium chain glyceride, which is or is glyceryl tricaprylate / tricaprate and / or glyceryl monocaprylate, and also at least at least one solubilizer in an amount of from 10% to 70% by weight, based on the total weight of the composition, which is or is a polyethoxylated castor oil and/or lauryl macrogol glyceride, and this composition has an oil droplet size D50, which is not more than about 125 nm after exposure to stability evaluation conditions at 40°C/75% relative humidity for 3 months. 2. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет значение рН от 3 до 7.2. Composition according to claim 1, characterized in that it has a pH value of 3 to 7. 3. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет вязкость от 20 сП (0,02 Па·с) до 1000 сП (1 Па·с).3. The composition according to claim. 1, characterized in that it has a viscosity of 20 cP (0.02 Pa·s) to 1000 cP (1 Pa·s). 4. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет плотность от 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до 2 г/см³ (2000 кг/м³).4. The composition according to claim 1, characterized in that it has a density of 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ). 5. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что упомянутая композиция дополнительно содержит по меньшей мере один полярный растворитель.5. Composition according to claim 1, characterized in that said composition additionally contains at least one polar solvent. 6. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один среднецепочечный глицерид присутствует в количестве от 5% до 75% по массе из расчета на общую массу композиции.6. The composition according to claim 1, characterized in that said at least one medium chain glyceride is present in an amount of from 5% to 75% by weight, based on the total weight of the composition. 7. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель присутствует в количестве от 20% до 80% по массе из расчета на общую массу композиции.7. Composition according to claim 5, characterized in that said at least one polar solvent is present in an amount of from 20% to 80% by weight based on the total weight of the composition. 8. Композиция по п. 5, отличающаяся тем, что упомянутый полярный растворитель выбран из группы, которую составляют пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 400 до 1000, глицерин, С₂-С₈ одно- и многоатомные спирты, С₇-С₁₈ спирты линейной или разветвленной конфигурации, вода и их смеси.8. Composition according to claim 5, characterized in that said polar solvent is selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycols having a molecular weight from 400 to 1000, glycerin, C ₂ -C ₈ mono- and polyhydric alcohols, C ₇ -C ₁₈ linear or branched alcohols, water and mixtures thereof. 9. Композиция по п. 1, которая при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:9. The composition of claim. 1, which, when administered orally to a person in a state of fasting, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters: a) AUC_{(0-15 мин)} от 10 нг·ч/мл до 80 нг·ч/мл;a) AUC _{(0-15 min)} from 10 ng h/ml to 80 ng h/ml; b) AUC_{(0-30 мин)} от 80 нг·ч/мл до 400 нг·ч/мл;b) AUC _{(0-30 min)} from 80 ng h/ml to 400 ng h/ml; c) AUC_{(0-1 ч)} от 400 нг·ч/мл до 1500 нг·ч/мл;c) AUC _{(0-1 h)} from 400 ng h/ml to 1500 ng h/ml; d) AUC_{(0-2 ч)} от 1000 нг·ч/мл до 4000 нг·ч/мл;d) AUC _{(0-2 h)} from 1000 ng h/ml to 4000 ng h/ml; e) AUC_(0-t) по меньшей мере 2000 нг·ч/мл;e) AUC _(0-t ) of at least 2000 ng·h/ml; f) AUC_(0-∞) по меньшей мере 2000 нг·ч/мл; иf) AUC _{(0-∞) of} at least 2000 ng·h/ml; And g) Т_lag не более чем 8 мин.g) T _lag not more than 8 min. 10. Способ лечения или уменьшения интенсивности боли, включающий введение композиции по п. 1 человеку.10. A method for treating or reducing pain intensity, comprising administering a composition according to claim 1 to a person. 11. Способ по п. 10, отличающийся тем, что упомянутая боль представляет собой острую боль, боль при мигрени, кластерную головную боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хроническую боль в пояснице, невралгию при опоясывающем лишае, фантомную боль, боль, вызванную повреждением или нарушением функций ЦНС, зубную боль, боль, резистентную к опиоидам, висцеральную боль, боль после хирургического вмешательства, боль при повреждениях и ушибах костей, боль при родовых схватках и во время родов, боль, вызванную ожогами, боль, вызванную солнечными ожогами, послеродовую боль, боль при стенокардии, боль в области мочеполового тракта, боль при цистите, боль при артрите, боль при воспалении, боль при остеоартрите, боль при ювенильном ревматоидном артрите, боль при анкилозирующем спондилоартрите или боль при первичной дисменорее.11. The method according to claim 10, characterized in that said pain is acute pain, migraine pain, cluster headache, neuropathic pain, postoperative pain, chronic back pain, herpes zoster neuralgia, phantom pain, pain caused by injury or CNS dysfunction, toothache, opioid-resistant pain, visceral pain, post-surgical pain, pain from bone injuries and bruises, pain during labor and delivery, pain due to burns, pain due to sunburn, postpartum pain, angina pain, genitourinary tract pain, cystitis pain, arthritis pain, inflammatory pain, osteoarthritis pain, juvenile rheumatoid arthritis pain, ankylosing spondylitis pain, or primary dysmenorrhea pain. 12. Стабильная пероральная жидкая фармацевтическая композиция, содержащая целекоксиб в количестве от 1% до 8% по массе из расчета на общую массу композиции, по меньшей мере один среднецепочечный глицерид в количестве от 5% до 75% по массе, представляющий или представляющие собой глицерилтрикаприлат/трикапрат и/или глицерилмонокаприлат, а также по меньшей мере один солюбилизатор, представляющий или представляющие собой полиэтоксилированное касторовое масло и/или лаурилмакроголглицерид, причем упомянутая композиция имеет размер капель масла D90, который составляет не более чем приблизительно 250 нм после воздействия условий оценивания стабильности при температуре 40°C/относительной влажности 75% в течение 3 месяцев.12. A stable oral liquid pharmaceutical composition containing celecoxib in an amount of 1% to 8% by weight based on the total weight of the composition, at least one medium chain glyceride in an amount of 5% to 75% by weight, which is or is glyceryl tricaprylate/ tricaprate and/or glyceryl monocaprylate, and at least one solubilizer which is or is polyethoxylated castor oil and/or lauryl macrogol glyceride, wherein said composition has a D90 oil droplet size which is no more than about 250 nm after exposure to stability evaluation conditions at temperature 40°C/75%RH for 3 months. 13. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что она имеет значение рН от приблизительно 3 до приблизительно 7.13. The composition according to claim 12, characterized in that it has a pH value of from about 3 to about 7. 14. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что она имеет вязкость от приблизительно 20 сП (0,02 Па·с) до приблизительно 1000 сП (1 Па·с).14. The composition of claim. 12, characterized in that it has a viscosity of from about 20 cP (0.02 Pa·s) to about 1000 cP (1 Pa·s). 15. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что она имеет плотность от приблизительно 0,8 г/см³ (800 кг/м³) до приблизительно 2 г/см³ (2000 кг/м³).15. The composition according to claim 12, characterized in that it has a density of from about 0.8 g/cm ³ (800 kg/m ³ ) to about 2 g/cm ³ (2000 kg/m ³ ). 16. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что она дополнительно содержит по меньшей мере один полярный растворитель.16. The composition according to claim 12, characterized in that it additionally contains at least one polar solvent. 17. Композиция по п. 12, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один солюбилизатор присутствует в количестве от 10% до 70% по массе из расчета на общую массу композиции.17. Composition according to claim 12, characterized in that said at least one solubilizer is present in an amount of from 10% to 70% by weight based on the total weight of the composition. 18. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что упомянутый по меньшей мере один полярный растворитель присутствует в количестве от 20% до 80% по массе из расчета на общую массу композиции.18. The composition according to claim 16, characterized in that said at least one polar solvent is present in an amount of from 20% to 80% by weight based on the total weight of the composition. 19. Композиция по п. 16, отличающаяся тем, что упомянутый полярный растворитель выбран из группы, которую составляют пропиленгликоль, полиэтиленгликоли, имеющие молекулярную массу от 400 до 1000, глицерин, С₂-С₈ одно- и многоатомные спирты, С₇-С₁₈ спирты линейной или разветвленной конфигурации, вода и их смеси.19. Composition according to claim 16, characterized in that said polar solvent is selected from the group consisting of propylene glycol, polyethylene glycols having a molecular weight of 400 to 1000, glycerin, C ₂ -C ₈ mono- and polyhydric alcohols, C ₇ -C ₁₈ linear or branched alcohols, water and mixtures thereof. 20. Композиция по п. 12, которая при пероральном введении человеку, находящемуся в состоянии голодания, обеспечивает по меньшей мере один из следующих фармакокинетических параметров:20. The composition of claim. 12, which, when administered orally to a person in a state of fasting, provides at least one of the following pharmacokinetic parameters: a) AUC_{(0-15 мин)} от 10 нг·ч/мл до 80 нг·ч/мл;a) AUC _{(0-15 min)} from 10 ng h/ml to 80 ng h/ml; b) AUC_{(0-30 мин)} от 80 нг·ч/мл до 400 нг·ч/мл;b) AUC _{(0-30 min)} from 80 ng h/ml to 400 ng h/ml; c) AUC_{(0-1 ч)} от 400 нг·ч/мл до 1500 нг·ч/мл;c) AUC _{(0-1 h)} from 400 ng h/ml to 1500 ng h/ml; d) AUC_{(0-2 ч)} от 1000 нг·ч/мл до 4000 нг·ч/мл;d) AUC _{(0-2 h)} from 1000 ng h/ml to 4000 ng h/ml; e) AUC_(0-t) по меньшей мере 2000 нг·ч/мл;e) AUC _{(0-t) of} at least 2000 ng h/ml; f) AUC_(0-∞) по меньшей мере 2000 нг·ч/мл; иf) AUC _{(0-∞) of} at least 2000 ng·h/ml; And g) Т_lag не более чем 8 мин.g) T _lag not more than 8 min. 21. Способ лечения или уменьшения интенсивности боли, включающий: введение упомянутой композиции по п. 12 человеку.21. A method for treating or reducing the intensity of pain, including: administering said composition according to claim 12 to a person. 22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что упомянутая боль представляет собой острую боль, боль при мигрени, кластерную головную боль, невропатическую боль, послеоперационную боль, хроническую боль в пояснице, невралгию при опоясывающем лишае, фантомную боль, боль, вызванную повреждением или нарушением функций ЦНС, зубную боль, боль, резистентную к опиоидам, висцеральную боль, боль после хирургического вмешательства, боль при повреждениях и ушибах костей, боль при родовых схватках и во время родов, боль, вызванную ожогами, боль, вызванную солнечными ожогами, послеродовую боль, боль при стенокардии, боль в области мочеполового тракта, боль при цистите, боль при артрите, боль при воспалении, боль при остеоартрите, боль при ювенильном ревматоидном артрите, боль при анкилозирующем спондилоартрите или боль при первичной дисменорее.22. The method according to claim 21, characterized in that said pain is acute pain, migraine pain, cluster headache, neuropathic pain, postoperative pain, chronic back pain, herpes zoster neuralgia, phantom pain, pain caused by injury or CNS dysfunction, toothache, opioid-resistant pain, visceral pain, post-surgical pain, pain from bone injuries and bruises, pain during labor and delivery, pain due to burns, pain due to sunburn, postpartum pain, angina pain, genitourinary tract pain, cystitis pain, arthritis pain, inflammatory pain, osteoarthritis pain, juvenile rheumatoid arthritis pain, ankylosing spondylitis pain, or primary dysmenorrhea pain.

Images