RU2792849C1 - Pyrimidine derivative that suppresses cancer cell growth and medical application thereof - Google Patents

Abstract

FIELD: oncology.

SUBSTANCE: invention relates to a compound with formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of lung cancer expressing a mutation in the epidermal growth factor receptor. In general formula 1, A, B, D, E and G are combinations of A=N, B=C, D=C, E=C and G=N or combinations of A=N, B=C, D=N, E =C and G=C, W is oxygen or NH, X and Y are each independently CH, oxygen or nitrogen, Z₁ and Z₂ are each independently C₁-C ₄ alkyl or each independently consists of a carbon atom and linked to each other to form a 6-membered heterocyclic ring containing 1 N together with X and Y provided that when X is oxygen then Z₁ is absent and when Y is oxygen then Z₂ is absent, R₁ is C₁-C₄ alkyl, R₂ is hydrogen or C₁-C₄ alkyl, R₃ and R₄ are each independently hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF₃, C₁-C₄-alkyl or linked to each other with the formation of a 5- or 6-membered heteroaryl ring, which contains at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O and S, R₅ represents hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF₃ or C₁-C₄-alkyl, R₆ and R₇ are each independently hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF₃, COOH, COO-C₁-C₄-alkyl, COO-C₁-₅-cycloalkyl, C₁ -C₄ -alkyl or connected to each other to form a 5- or 6-membered heteroaryl ring, R₈ is hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF₃ or C₁-C₄-alkyl, R₉ represents -C(O)-CH=CH₂ or C₁-C₄-alkyl, and R₁₀ is absent, represents hydrogen, halogen, C₁-C₄-alkyl, OH, OMe, OEt, CN, CF₃, NMe₂, piperazine substituted with C₁-C₃ alkyl piperazine, morpholine or morpholine substituted with C₁-C₃ alkyl.

EFFECT: providing compounds suitable for the treatment of lung cancer expressing a mutation in the epidermal growth factor receptor.

5 cl, 1 tbl, 1 ex

Description

[ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ][TECHNICAL FIELD]

Настоящее изобретение относится к соединениям производных пиримидина, эффективным для подавления роста раковых клеток, и вариантов их применения против рака.The present invention relates to compounds of pyrimidine derivatives effective for suppressing the growth of cancer cells, and variants of their use against cancer.

[ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ][PRIOR ART]

Различные мутации в кина3Ном домене рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) обнаруживаются в виде онкогенных генов у пациентов с немелкоклеточным раком легких, и для того, чтобы их лечить, в качестве низкомолекулярного ингибитора киназ рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР) используются гефитиниб, эрлотиниб, осимертиниб и т.п.Various mutations in the epidermal growth factor receptor (EGFR) kinase domain are found as oncogenic genes in patients with non-small cell lung cancer, and in order to treat them, gefitinib, erlotinib, osimertinib are used as small molecule inhibitors of epidermal growth factor receptor (EGFR) kinases. and so on.

Среди них рак легких, обусловленный инсерционной мутацией в экзоне 20 РЭФР (мутацией со вставкой в экзоне 20 РЭФР), составляет 5% от всех мутаций, и для их лечения исследовались различные ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (ингибиторы РЭФР), однако до сих пор не существует препарата, одобренного в качестве стандартной терапии для лечения рака легких с инсерционной мутацией экзона 20 РЭФР, поэтому существует острая необходимость в разработке препарата, который может лечить это.Among them, lung cancer caused by an insertion mutation in exon 20 of EGFR (mutation with an insertion in exon 20 of EGFR) accounts for 5% of all mutations, and various epidermal growth factor receptor inhibitors (EGFR inhibitors) have been investigated for their treatment, but so far no There is a drug approved as a standard therapy for the treatment of EGFR exon 20 insertional lung cancer, so there is an urgent need to develop a drug that can treat this.

[ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ][DESCRIPTION OF THE INVENTION]

[ТЕХНИЧЕСКАЯ ЗАДАЧА][TECHNICAL CHALLENGE]

Соответственно, задачей, решаемой настоящим изобретением, является обеспечение соединений, пригодных для лечения рака легких, в частности, рака легких, проявляющего свойства мутации рецептора эпидермального фактора роста, и их медицинское применение.Accordingly, it is an object of the present invention to provide compounds useful in the treatment of lung cancer, in particular lung cancer exhibiting epidermal growth factor receptor mutant properties, and their medical use.

[ТЕХНИЧЕСКОЕ РЕШЕНИЕ][TECHNICAL SOLUTION]

Для решения вышеупомянутой задачи настоящее изобретение предлагает соединение химической формулы 1, приведенной ниже, или его фармацевтически приемлемую соль:To solve the above problem, the present invention provides a compound of the chemical formula 1 below, or a pharmaceutically acceptable salt thereof:

[Химическая формула 1][Chemical formula 1]

В химической формуле 1In chemical formula 1

А, В, D, Е и G представляют собой комбинации A=N, В=С, D=C, Е=С и G=N, или комбинации A=N, В=С, D=N, Е=С и G=C,A, B, D, E and G are combinations of A=N, B=C, D=C, E=C and G=N, or combinations of A=N, B=C, D=N, E=C and G=C

W представляет собой кислород или NH,W is oxygen or NH,

X и Y каждый независимо представляют собой СН, кислород или азот,X and Y are each independently CH, oxygen or nitrogen,

Z₁ и Z₂ каждый независимо отсутствуют, если X или Y представляет собой кислород, или каждый независимо представляют собой С₁-С₄-алкил, или каждый независимо состоят из атома углерода и связаны друг с другом с образованием 5-, 6- или 7-членного кольца вместе с X и Y, если X или Y не является кислородом,Z ₁ and Z ₂ are each independently absent if X or Y is oxygen, or each independently is C ₁ -C ₄ -alkyl, or each independently consists of a carbon atom and is bonded to each other to form 5-, 6-, or 7-membered ring together with X and Y, if X or Y is not oxygen,

R₁ представляет собой C₁-C₄-алкил,R ₁ is C ₁ -C ₄ -alkyl,

R₂ представляет собой водород или С₁-С₄-алкил,R ₂ is hydrogen or C ₁ -C ₄ -alkyl,

R₃ и R₄ каждый независимо представляют собой водород, галоген, ОН, ОМе, OEt, CN, CF₃, C₁-C₄-алкил или связаны друг с другом с образованием 5-или 6-членного (конденсированного с фенилом) гетероарильного кольца, иR ₃ and R ₄ are each independently hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ , C ₁ -C ₄ alkyl, or are bonded to each other to form a 5- or 6-membered (phenyl-fused) heteroaryl rings, and

R₅ представляет собой водород, галоген, ОН, ОМе, OEt, CN, CF₃ или С₁-С₄-алкил,R ₅ is hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ or C ₁ -C ₄ -alkyl,

R₆ и R₇ каждый независимо представляют собой водород, галоген, ОН, ОМе, OEt, CN, CF₃, СООН, СОО-С₁-С₄-алкил, COO-C_1-5-циклоалкил, С₁-С₄-алкил или соединены друг с другом с образованием 5- или 6-членного гетероарильного кольца,R ₆ and R ₇ are each independently hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ , COOH, COO-C ₁ -C ₄ -alkyl, COO-C _1-5 -cycloalkyl, C ₁ -C ₄ -alkyl or connected to each other to form a 5- or 6-membered heteroaryl ring,

R₈ представляет собой водород, галоген, ОН, ОМе, OEt, CN, CF₃ или С₁-С₄-алкил,R ₈ represents hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ or C ₁ -C ₄ -alkyl,

R₉ представляет собой -С(O)-СН=СН₂ или С₁-С₄-алкил, иR ₉ is -C(O)-CH=CH ₂ or C ₁ -C ₄ -alkyl, and

R₁₀ отсутствует, представляет собой водород, галоген, С₁-С₄-алкил, ОН, ОМе, OEt, CN, CF₃, NMe₂, пиперазин, замещенный C₁-С₃-алкилом пиперазин, морфолин или замещенный C₁-С₃-алкилом морфолин.R ₁₀ is absent, represents hydrogen, halogen, C ₁ -C ₄ -alkyl, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ , NMe ₂ , piperazine substituted with C ₁ -C ₃ -alkyl piperazine, morpholine or substituted C ₁ - With ₃ -alkyl morpholine.

Авторы настоящего изобретения подтвердили, что новые соединения согласно настоящему изобретению эффективны для лечения рака легких, в частности, рака легких, при котором проявляется мутация рецептора эпидермального фактора роста. В частности, соединения согласно настоящему изобретению пригодны для лечения рака легких с раковыми клетками, проявляющими свойства инсерционной мутации экзона 20 рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР), среди рака легких.The present inventors have confirmed that the novel compounds of the present invention are effective in the treatment of lung cancer, in particular lung cancer in which an epidermal growth factor receptor mutation occurs. In particular, the compounds of the present invention are useful in the treatment of lung cancer with cancer cells exhibiting epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 20 insertion mutation properties among lung cancers.

В контексте данного документа «алкил» о3Начает насыщенный неразветвленный или разветвленный нециклический углеводород, содержащий от 1 до 10 атомов углерода (если число атомов углерода конкретно не ограничено). «Низший алкил» о3Начает неразветвленный или разветвленный алкил, имеющий от 1 до 4 атомов углерода. Типичный насыщенный неразветвленный алкил включает метил, этил, н-пропил, н-бутил, н-пентил, н-гексил, н-гептил, н-октил, н-нонил и н-децил, в то время как насыщенный разветвленный алкил включает изопропил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, изопентил, 2-метилгексил, 3-метилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилбутил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилпентил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилпентил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилпентил, 3-этилпентил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, 2-метил-4-этилпентил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2-метил-4-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил.In the context of this document, "alkyl" o3 begins a saturated linear or branched non-cyclic hydrocarbon containing from 1 to 10 carbon atoms (unless the number of carbon atoms is specifically limited). "Lower alkyl" o3 Starts straight or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms. Typical saturated straight chain alkyl includes methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl and n-decyl while saturated branched alkyl includes isopropyl , sec-butyl, isobutyl, tert-butyl, isopentyl, 2-methylhexyl, 3-methylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl, 2,3-dimethylbutyl , 2,3-dimethylpentyl, 2,4-dimethylpentyl, 2,3-dimethylhexyl, 2,4-dimethylhexyl, 2,5-dimethylhexyl, 2,2-dimethylpentyl, 2,2-dimethylhexyl, 3,3-dimethylpentyl, 3 ,3-dimethylhexyl, 4,4-dimethylhexyl, 2-ethylpentyl, 3-ethylpentyl, 2-ethylhexyl, 3-ethylhexyl, 4-ethylhexyl, 2-methyl-2-ethylpentyl, 2-methyl-3-ethylpentyl, 2-methyl -4-ethylpentyl, 2-methyl-2-ethylhexyl, 2-methyl-3-ethylhexyl, 2-methyl-4-ethylhexyl, 2,2-diethylpentyl, 3,3-diethylhexyl, 2,2-diethylhexyl.

В контексте данного документа «циклоалкил» о3Начает моноциклическое или полициклическое насыщенное кольцо, которое содержит атомы углерода и водорода и не содержит кратной связи углерод-углерод. Пример циклоалкильной группы включает (С₃-С₇)-циклоалкил (например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил), но не ограничен этим. В одном аспекте настоящего изобретения циклоалкил представляет собой (С₃-С₅)-циклоалкил. В другом аспекте настоящего изобретения циклоалкил представляет собой циклопропил. В одном примере циклоалкильная группа представляет собой моноциклическое или бициклическое кольцо.In the context of this document, "cycloalkyl" o3 begins a monocyclic or polycyclic saturated ring that contains carbon and hydrogen atoms and does not contain a carbon-carbon multiple bond. An example of a cycloalkyl group includes (C ₃ -C ₇ )-cycloalkyl (eg, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cycloheptyl), but is not limited to this. In one aspect of the present invention, cycloalkyl is (C ₃ -C ₅ )-cycloalkyl. In another aspect of the present invention, cycloalkyl is cyclopropyl. In one example, the cycloalkyl group is a monocyclic or bicyclic ring.

В настоящем документе в тех случаях, когда охарактеризовано как «С_1-6» или «от C₁ до С₆», это о3Начает, что число атомов углерода составляет от 1 до 6. Например, C_1-6-алкил о3Начает алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода.In this document, when characterized as "C _1-6 " or "C ₁ to C ₆ ", this o3 begins that the number of carbon atoms is from 1 to 6. For example, C _1-6 -alkyl o3 begins alkyl, having from 1 to 6 carbon atoms.

В контексте настоящего документа термин «галоген» и «гало» о3Начает фтор, хлор, бром или йод.In the context of this document, the terms "halogen" and "halo" mean fluorine, chlorine, bromine or iodine.

В настоящем документе термин «арил» о3Начает карбоциклическую ароматическую группу, содержащую от 5 до 10 атомов в цикле. Типичный пример включает фенил, толил, ксилил, нафтил, тетрагидронафтил, антраценил, флуоренил, инденил, азуленил и т.п., но не ограничен этим. Карбоциклическая ароматическая группа может быть селективно замещена.As used herein, the term "aryl" o3 begins a carbocyclic aromatic group containing 5 to 10 ring atoms. A typical example includes, but is not limited to, phenyl, tolyl, xylyl, naphthyl, tetrahydronaphthyl, anthracenyl, fluorenyl, indenyl, azulenyl, and the like. The carbocyclic aromatic group may be selectively substituted.

В контексте настоящего документа «гетероарил» представляет собой 5-10-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из азота, кислорода и серы, и представляет собой 5-10-членное гетероциклическое ароматическое кольцо, содержащее по меньшей мере один атом углерода и имеющее моно- и бициклическую кольцевую систему. Типичный гетероарил представляет собой триазолил, тетразолил, оксадиазолил, пиридил, фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, хинолинил, пирролил, индолил, оксазолил, бензоксазолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изоксазолил, пиразолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, пиримидил, оксетанил, азепинил, пиперазинил, морфолинил, диоксанил, тиетанил и оксазолил.In the context of this document, "heteroaryl" is a 5-10 membered heterocyclic aromatic ring which contains at least one heteroatom selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur, and is a 5-10 membered heterocyclic aromatic ring, containing at least one carbon atom and having a mono- and bicyclic ring system. An exemplary heteroaryl is triazolyl, tetrazolyl, oxadiazolyl, pyridyl, furyl, benzofuranyl, thiophenyl, benzothiophenyl, quinolinyl, pyrrolyl, indolyl, oxazolyl, benzoxazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, thiazolyl, benzothiazolyl, isoxazolyl, pyrazolyl, isothiazolyl, pyridazinyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, triazinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, quinazolinyl, pyrimidyl, oxetanil, azepinyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxanil, thietanyl and oxazolyl.

В настоящем документе соединение, описываемое химической формулой 1, может быть использовано в форме соли, созданной неорганической или органической кислотой и, например, оно может быть использовано в форме соли, созданной одной или несколькими типами кислот, выбранных из группы, состоящей из соляной кислоты, бромоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, азотной кислоты, уксусной кислоты, гликолевой кислоты, молочной кислоты, пировиноградной кислоты, малоновой кислоты, янтарной кислоты, глутаровой кислоты, фумаровой кислоты, яблочной кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, пальмитиновой кислоты, малеиновой кислоты, бензойной кислоты, гидроксибензойной кислоты, фенилуксусной кислоты, коричной кислоты, салициловой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, толуолсульфоновой кислоты и т.п.Herein, the compound represented by the chemical formula 1 may be used in the form of a salt formed with an inorganic or organic acid, and for example, it may be used in the form of a salt formed with one or more types of acids selected from the group consisting of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, acetic acid, glycolic acid, lactic acid, pyruvic acid, malonic acid, succinic acid, glutaric acid, fumaric acid, malic acid, mandelic acid, tartaric acid, citric acid, ascorbic acid , palmitic acid, maleic acid, benzoic acid, hydroxybenzoic acid, phenylacetic acid, cinnamic acid, salicylic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, and the like.

В контексте настоящего документа термин «соединение согласно настоящему изобретению» о3Начает любое соединение химической формулы 1, а также клатраты, гидраты, сольваты или их полиморфные формы. Кроме того, термин «соединение согласно настоящему изобретению» имеет 3Начение, включающее фармацевтически приемлемые соли соединений согласно настоящему изобретению, если не упоминается его фармацевтически приемлемая соль. В одном примере соединение согласно настоящему изобретению может присутствовать в виде стереоизомерно чистых соединений (например, по существу не содержит других стереоизомеров (например, 85% э.и. или более, 90% э.и. или более, 95% э.и. или более, 97% э.и. или более, или 99% э.и. или более)). Другими словами, когда соединение химической формулы 1 согласно настоящему изобретению или его соль представляет собой таутомерный изомер и/или стереоизомер (например, геометрический изомер и конформационные изомеры), каждый из его выделенных изомеров и смесей также включается в объем соединений согласно настоящему изобретению. Если соединение согласно настоящему изобретению или его соль содержит асимметричный углерод в своей структуре, их оптически активные соединения и рацемические смеси также включаются в объем соединений согласно настоящему изобретению.In the context of this document, the term "compound according to the present invention" o3 Begins any compound of chemical formula 1, as well as clathrates, hydrates, solvates or their polymorphic forms. In addition, the term "compound of the present invention" is intended to include pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the present invention, unless a pharmaceutically acceptable salt thereof is mentioned. In one example, a compound of the present invention may be present as stereoisomerically pure compounds (e.g., substantially free of other stereoisomers (e.g., 85% ee or more, 90% ee or more, 95% ee or more, 97%e or more, or 99%e or more)). In other words, when a compound of chemical formula 1 according to the present invention or a salt thereof is a tautomeric isomer and/or stereoisomer (e.g. geometric isomer and conformational isomers), each of its isolated isomers and mixtures is also included within the scope of the compounds of the present invention. If a compound of the present invention or a salt thereof contains an asymmetric carbon in its structure, their optically active compounds and racemic mixtures are also included within the scope of the compounds of the present invention.

В контексте настоящего документа термин «полиморфная модификация» о3Начает твердую кристаллическую форму соединения согласно настоящему изобретению или его комплекс. Различные полиморфные модификации одного и того же соединения проявляют различные физические, химические и/или спектральные свойства. Различия в физических свойствах включают стабильность (например, термическую стабильность или светостабильность), сжимаемость и плотность (важные для разработки рецептуры и приготовления продукта), и скорость растворения (которая может влиять на биодоступность), но не ограничены этим. Различия в стабильности вызывают изменения в химической реакционной способности (например, ра3Ное окисление, в частности, ускоренное изменение окраски, когда в составе одна полиморфная модификация, по сравнению с теми случаями, когда в составе другая полиморфная модификация) или механических свойствах (например, очищенные частицы, сохраняемые в виде кинетически предпочтительных полиморфных модификаций, преобразуются в термодинамически более стабильные полиморфные модификации) или их обоих (очистка одной полиморфной модификации более подвержена ухудшению качества при высокой влажности). Другие физические свойства полиморфной модификации могут влиять на ее обработку. Например, одна полиморфная модификация может с большей вероятностью образовывать сольват, чем другая полиморфная модификация, например, из-за своей конфигурации или распределения частиц по размерам, или ее может быть сложнее отфильтровать или промыть.In the context of this document, the term "polymorph" means a solid crystalline form of a compound of the present invention, or a complex thereof. Different polymorphs of the same compound exhibit different physical, chemical and/or spectral properties. Differences in physical properties include, but are not limited to, stability (eg, thermal stability or light stability), compressibility and density (important for product formulation and preparation), and dissolution rate (which may affect bioavailability). Differences in stability cause changes in chemical reactivity (e.g., multiple oxidation, in particular, accelerated color change when one polymorph is formulated as compared to when another polymorph is formulated) or mechanical properties (e.g., purified particles stored as kinetically preferred polymorphs are converted to thermodynamically more stable polymorphs) or both (purification of one polymorph is more prone to degradation at high humidity). Other physical properties of the polymorph may affect its processing. For example, one polymorph may be more likely to form a solvate than another polymorph, eg due to its configuration or particle size distribution, or it may be more difficult to filter or wash.

В контексте настоящего документа термин «соединение растворителя» о3Начает соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, включающие в себя стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя, связанного нековалентными межмолекулярными силами. Предпочтительные растворители являются летучими, нетоксичными и могут вводиться людям в ничтожно малых количествах.In the context of this document, the term "solvent compound" o3 Begins a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of a solvent bound by non-covalent intermolecular forces. Preferred solvents are volatile, non-toxic and can be administered to humans in negligible amounts.

В контексте настоящего документа термин «гидрат» о3Начает соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, включающую в себя стехиометрическое или нестехиометрическое количество воды, связанной нековалентными межмолекулярными силами.In the context of this document, the term "hydrate" o3 Initiates a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising a stoichiometric or non-stoichiometric amount of water bound by non-covalent intermolecular forces.

В контексте настоящего документа термин «клатрат» о3Начает соединение согласно настоящему изобретению или его соль в форме кристаллической решетки, содержащей пространства (например, канал), которые удерживают гостевую молекулу (например, растворитель или воду).In the context of this document, the term "clathrate" o3 Begins the compound of the present invention, or a salt thereof, in the form of a crystal lattice containing spaces (eg, a channel) that retain a guest molecule (eg, solvent or water).

В контексте настоящего документа термин «очищенный» о3Начает, что изолят обладает чистотой по меньшей мере 90% при выделении, причем в одном примере это о3Начает, что он обладает чистотой 95% или более, а в другом примере это о3Начает, что он обладает чистотой 99% или более, и в другом примере это о3Начает, что он обладает чистотой 99,9% или более.In the context of this document, the term "purified" means that the isolate is at least 90% pure when isolated, in one example it means that it is 95% or more pure, and in another example it means that it is 99% pure. % or more, and in another example, this means that it has a purity of 99.9% or more.

В контексте настоящего документа «лечение» включает уничтожение, удаление, видоизменение или сдерживание первичной, локализованной или метастатической раковой ткани; а также минимизирует или замедляет распространение рака.As used herein, "treatment" includes the destruction, removal, modification, or containment of primary, localized, or metastatic cancerous tissue; and also minimizes or slows down the spread of cancer.

Неограничивающий пример соединения согласно настоящему изобретению включает, в частности, следующие соединения и их фармацевтически приемлемые соли.A non-limiting example of a compound of the present invention includes, in particular, the following compounds and their pharmaceutically acceptable salts.

N-(2-((5-хлор-2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид,N-(2-((5-chloro-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl) amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide,

N-(2-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид,N-(2-((2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine- 4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide,

N-(2-((2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид,N-(2-((2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-4- yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide,

N-(2-((2-((5-(изопропиламино)-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид,N-(2-((2-((5-(isopropylamino)-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)thieno[3,2 -d]pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide,

N-(2-((5-хлор-2-((5-(изопропиламино)-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид,N-(2-((5-chloro-2-((5-(isopropylamino)-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidine -4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide,

N-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид,N-(2-((5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino) phenyl)-N-methylmethanesulfonamide,

N-(4-метокси-5-((4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)акриламид,N-(4-methoxy-5-((4-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)-2-(4-(4 -methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)acrylamide,

N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид,N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-((2-(N-methylmethylsulfonamido)phenyl)amino)thieno[3,2-d ]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide,

N-(2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-метокси-5-((4-((2-N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид,N-(2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-methoxy-5-((4-((2-N-methylmethylsulfonamido)phenyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine- 2-yl)amino)phenyl)acrylamide,

N-(5-((5-хлор-4-((2-(метилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид.N-(5-((5-chloro-4-((2-(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)- 4-methoxyphenyl)acrylamide.

N-(5-((5-хлор-4-((5-N-метилметилсульфонамидо)хиноксалин-6-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид,N-(5-((5-chloro-4-((5-N-methylmethylsulfonamido)quinoxalin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)( methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide,

N-(5-((5-хлор-4-((5-(метилсульфонамидо)хиноксалин-6-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид,N-(5-((5-chloro-4-((5-(methylsulfonamido)quinoxalin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl )amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide,

N-(5-((5-хлор-4-((5-фтор-2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси фенил)акриламид,N-(5-((5-chloro-4-((5-fluoro-2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl) (methyl)amino)-4-methoxy phenyl)acrylamide,

N-(5-((5-хлор-4-((5-фтор-2-(метилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид,N-(5-((5-chloro-4-((5-fluoro-2-(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl )amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide,

изопропилisopropyl

2-((5-акриламидо-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксилат,2-((5-acrylamido-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidine-5 -carboxylate,

циклопропилcyclopropyl

2-((5-акриламидо-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксилат или2-((5-acrylamido-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidine-5 -carboxylate or

N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((6-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид.N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((6-((2-(N-methylmethylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino )phenyl)acrylamide.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективную дозу соединения химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению и фармацевтически приемлемый носитель.In another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of a compound of chemical formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.

В контексте настоящего документа «эффективная доза» о3Начает количество соединения согласно настоящему изобретению, достаточное для уничтожения, видоизменения, сдерживания или удаления первичных, локализованных или метастатических раковых клеток или раковой ткани; замедления или минимизации распространения рака; или обеспечения терапевтического эффекта при лечении или контроле течения рака, неопластического заболевания или опухоли. «Эффективная доза» также о3Начает количество соединения согласно настоящему изобретению, достаточное, чтобы вызвать гибель раковых или опухолевых клеток. «Эффективная доза» также о3Начает количество, достаточное для ингибирования или снижения активности клеток рака легких либо in vitro, либо in vivo.As used herein, "effective dose" means an amount of a compound of the present invention sufficient to kill, modify, contain, or eliminate primary, localized, or metastatic cancer cells or cancer tissue; slowing or minimizing the spread of cancer; or providing a therapeutic effect in the treatment or control of a cancer, neoplastic disease, or tumor. "Effective dose" also refers to an amount of a compound of the present invention sufficient to cause the death of cancer or tumor cells. An "effective dose" also refers to an amount sufficient to inhibit or reduce the activity of lung cancer cells, either in vitro or in vivo.

В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения заболевания или состояния, включающий введение терапевтически эффективной дозы соединения химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемой соли нуждающемуся в этом субъекту, причем заболевание или состояние представляет собой рак легких. В другом аспекте субъектом является человек. В другом аспекте рак легких представляет собой рак легких, проявляющий свойства мутации рецептора эпидермального фактора роста (РЭФР). В другом аспекте рак легких представляет собой рак легких с раковыми клетками, проявляющими свойства инсерционной мутации экзона 20 рецептора эпидермального фактора роста (инсерционной мутации экзона 20 РЭФР).In another aspect, the present invention provides a method of treating a disease or condition comprising administering a therapeutically effective dose of a compound of Chemical Formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof to a subject in need thereof, wherein the disease or condition is lung cancer. In another aspect, the subject is a human. In another aspect, the lung cancer is lung cancer exhibiting epidermal growth factor receptor (EGFR) mutation properties. In another aspect, the lung cancer is lung cancer with cancer cells exhibiting epidermal growth factor receptor exon 20 insertion mutation properties (EGFR exon 20 insertion mutation).

Другими словами, настоящее изобретение обеспечивает медицинское применение, характеризующееся использованием соединения химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемую соль согласно настоящему изобретению в качестве активного ингредиента. В одном аспекте медицинское применение настоящего изобретения представляет собой применение для лечения или профилактики заболевания или состояния, описанного в настоящем документе.In other words, the present invention provides a medical use characterized by using the compound of chemical formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to the present invention as an active ingredient. In one aspect, the medical use of the present invention is for the treatment or prevention of the disease or condition described herein.

Соответственно, в другом аспекте, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию для лечения или профилактики рака легких, в частности, рака легких, экспрессирующего мутацию рецептора эпидермального фактора роста, содержащую соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента.Accordingly, in another aspect, the present invention provides a pharmaceutical composition for the treatment or prevention of lung cancer, in particular lung cancer expressing an epidermal growth factor receptor mutation, comprising a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.

Соединение согласно настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль обычно вводят в терапевтически эффективной дозе. Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено любым подходящим путем в эффективной дозе для формы фармацевтической композиции, подходящей для этого пути введения, и надлежащего лечения. Эффективная доза может составлять, как правило, от примерно 0,0001 до примерно 200 мг/кг массы тела в день, предпочтительно от примерно 0,001 до примерно 100 мг/кг в день при однократном или дробном введении. В зависимости от возраста, биологического вида и заболевания или состояния, подлежащего лечению, может быть пригоден уровень дозы ниже нижнего предела этого диапазона. В других случаях тем не менее можно использовать большие дозы без вредных побочных эффектов. Большая доза может быть разделена на несколько меньших доз для введения в течение дня. Методы определения соответствующей дозы хорошо известны в данной области и, например, разрешается использовать документ Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20-е изд., 2000.The compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, is usually administered at a therapeutically effective dose. The compound of the present invention may be administered by any suitable route at an effective dosage form of the pharmaceutical composition suitable for that route of administration and appropriate treatment. An effective dose may generally be from about 0.0001 to about 200 mg/kg of body weight per day, preferably from about 0.001 to about 100 mg/kg per day in single or divided doses. Depending on age, species, and the disease or condition being treated, a dose level below the lower end of this range may be appropriate. In other cases, however, large doses can be used without harmful side effects. The larger dose may be divided into several smaller doses for administration throughout the day. Methods for determining the appropriate dose are well known in the art and, for example, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Mack Publishing Co., 20th ed., 2000, may be used.

Для лечения рака легких соединение или его фармацевтически приемлемая соль, описанные в настоящем документе, могут быть введены различными методами следующим образом.For the treatment of lung cancer, the compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof described herein can be administered by various methods as follows.

Пероральное введениеOral administration

Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено перорально, причем пероральный о3Начает понятие, содержащее проглатывание. При пероральном введении соединение согласно настоящему изобретению может поступать в желудочно-кишечный тракт или может всасываться непосредственно из полости рта в кровоток, например, при трансбуккальном или сублингвальном приеме.The compound of the present invention may be administered orally, with oral o3 beginning a concept containing ingestion. When administered orally, the compound of the present invention may enter the gastrointestinal tract or may be absorbed directly from the oral cavity into the bloodstream, for example, via buccal or sublingual administration.

Композиция, пригодная для перорального введения, может находиться в твердой, жидкой, гелевой или порошковой форме и может иметь такую лекарственную форму, как таблетки, пастилки, капсулы, гранулы, порошки и т.п.A composition suitable for oral administration may be in solid, liquid, gel or powder form and may be in dosage form such as tablets, lozenges, capsules, granules, powders and the like.

Композиция для перорального введения может быть покрыта кишечнорастворимой оболочкой, по выбору, и может демонстрировать отсроченное или пролонгированное высвобождение благодаря кишечнорастворимой оболочке. Другими словами, композиция для перорального введения согласно настоящему изобретению может представлять собой лекарственную форму с немедленным или модифицированным типом высвобождения.The composition for oral administration may be enteric-coated, of choice, and may exhibit delayed or extended release due to the enteric coating. In other words, the composition for oral administration according to the present invention may be an immediate release or modified release dosage form.

Жидкая лекарственная форма может содержать раствор, сироп и суспензию, и такая жидкая композиция может представлять собой форму, заключенную в мягкую или твердую капсулу. Этот состав может содержать фармацевтически приемлемый носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, целлюлозу или масло. Лекарственная форма может также содержать один или несколько эмульгаторов и/или суспендирующих агентов.A liquid dosage form may contain a solution, a syrup and a suspension, and such a liquid composition may be in the form of a soft or hard capsule. This formulation may contain a pharmaceutically acceptable carrier such as water, ethanol, polyethylene glycol, cellulose or oil. The dosage form may also contain one or more emulsifiers and/or suspending agents.

В таблетированной лекарственной форме количество препарата в качестве активного ингредиента может присутствовать в составе в количестве примерно от 0,05% по массе до примерно 95% по массе от общей массы таблетки, в более общем случае примерно от 2% по массе до примерно 50% по массе относительно лекарственной формы. Дополнительно таблетка может содержать вещество для улучшения распадаемости таблеток, включенное в количестве примерно от 0,5% по массе до примерно 35% по массе, в более общем случае примерно от 2% по массе до примерно 25% по массе относительно рецептуры. В качестве примера вещества для улучшения распадаемости таблеток могут быть использованы лактоза, крахмал, натрия крахмал гликолят, кросповидон, кроскармеллоза натрия, мальтодекстрин или их смеси, но не ограничиваясь этим.In a tablet dosage form, the amount of the drug as an active ingredient may be present in the formulation in an amount of from about 0.05% by weight to about 95% by weight of the total weight of the tablet, more generally from about 2% by weight to about 50% by weight. weight relative to dosage form. Additionally, the tablet may contain a disintegrating agent included in an amount of from about 0.5% by weight to about 35% by weight, more generally from about 2% by weight to about 25% by weight, relative to the formulation. As an example of a tablet disintegrating agent, lactose, starch, sodium starch glycolate, crospovidone, croscarmellose sodium, maltodextrin or mixtures thereof can be used, but not limited to.

Подходящий глидант, содержащийся в части композиции в таблетке, может присутствовать в составе в количестве примерно от 0,1% по массе до примерно 5% по массе, и в качестве глиданта могут быть использованы тальк, диоксид кремния, стеариновая кислота, стеарат кальция, цинка или магния, стеарилфумарат натрия и т.п., но настоящее изобретение не ограничивается этими видами добавок.A suitable glidant contained in a tablet composition portion may be present in the formulation in an amount of from about 0.1% by weight to about 5% by weight, and talc, silica, stearic acid, calcium stearate, zinc stearate can be used as the glidant. or magnesium, sodium stearyl fumarate and the like, but the present invention is not limited to these kinds of additives.

В качестве связующего вещества в части композиции в таблетке могут быть использованы желатин, полиэтиленгликоль, сахар, камедь, крахмал, поливинилпирролидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза и т.п., а в качестве подходящего разбавителя в части композиции в таблетке могут быть использованы маннитол, ксилитол, лактоза, декстроза, сахароза, сорбитол, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и т.п., но настоящее изобретение не ограничивается этими видами добавок.Gelatin, polyethylene glycol, sugar, gum, starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methylcellulose and the like can be used as a binder in the tablet composition part, and mannitol, xylitol, xylitol, lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, starch, microcrystalline cellulose and the like, but the present invention is not limited to these kinds of additives.

Солюбилизирующее средство, которое по выбору может быть включено в таблетку, может быть использовано в количестве примерно от 0,1% по массе до примерно 3% по массе от общей массы таблетки, и, например, для фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению могут быть использованы, например, полисорбат, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, пропиленкарбонат, простой моноэтиловый эфир диэтиленгликоля, диметилизосорбид, полиоксиэтиленгликолированное, натуральное или гидрогенизированное касторовое масло, HCOR™ (Nikkol), олеиловый сложный эфир, Gelucire™, моно/диглицерид каприловой/каприловой кислоты, сложный эфир сорбитана и жирной кислоты, Solutol HS™ и т.п., но настоящее изобретение не ограничивается этими конкретными видами солюбилизирующих средств.The solubilizing agent, which may optionally be included in the tablet, may be used in an amount of from about 0.1% by weight to about 3% by weight of the total weight of the tablet, and, for example, for a pharmaceutical composition according to the present invention, can be used, e.g. polysorbate, sodium lauryl sulfate, sodium dodecyl sulfate, propylene carbonate, diethylene glycol monoethyl ether, dimethyl isosorbide, polyoxyethylene glycol, natural or hydrogenated castor oil, HCOR™ (Nikkol), oleyl ester, Gelucire™, caprylic/caprylic acid mono/diglyceride, ester sorbitan and fatty acid, Solutol HS™ and the like, but the present invention is not limited to these specific types of solubilizing agents.

Парентеральное введениеparenteral administration

Соединение согласно настоящему изобретению может быть введено непосредственно в кровоток, мышцы или кишечник. Подходящий метод для парентерального введения включает внутривенное, внутримышечное, подкожное, внутриартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, внутричерепное введение и т.п. Подходящее средство для парентерального введения включает шприц (содержащий иглу и безыгольный шприц) и инфузионный метод.The compound of the present invention may be administered directly to the bloodstream, muscles or intestines. Suitable method for parenteral administration includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intra-arterial, intraperitoneal, intrathecal, intracranial, and the like. Suitable means for parenteral administration include a syringe (containing a needle and a needleless syringe) and an infusion method.

Композиция для парентерального введения может представлять собой лекарственную форму с немедленным или модифицированным типом высвобождения, а модифицированный тип высвобождения может представлять собой отсроченный или пролонгированный тип высвобождения.The composition for parenteral administration may be an immediate or modified release formulation, and the modified release may be a delayed or extended release formulation.

Большинство парентеральных лекарственных форм представляют собой жидкие композиции, и такие жидкие композиции представляют собой водный раствор, содержащий лекарственный ингредиент в соответствии с настоящим изобретением, соль, буфер, изотонический агент и т.п.Most parenteral dosage forms are liquid compositions, and such liquid compositions are an aqueous solution containing a drug ingredient according to the present invention, a salt, a buffer, an isotonic agent, and the like.

Парентеральные лекарственные формы могут быть также приготовлены в виде высушенной формы (например, лиофилизированной) или стерильного неводного раствора. Такие лекарственные формы могут быть использованы с подходящим носителем, таким как стерильная вода. При приготовлении парентерального раствора также могут использоваться усилители растворимости.Parenteral dosage forms may also be prepared as a dried form (eg, lyophilized) or as a sterile non-aqueous solution. Such dosage forms may be used with a suitable carrier such as sterile water. Solubility enhancers can also be used in the preparation of the parenteral solution.

Местное применениеLocal application

Соединение согласно настоящему изобретению может применяться местно, то есть дермально или трансдермально. Лекарственные формы для местного применения включают лосьон, раствор, крем, гель, гидрогель, мазь, пену, имплантат, пластырь и т.п. Фармацевтически приемлемый носитель для лекарственных форм местного применения может включать воду, спирт, минеральное масло, глицерин, полиэтиленгликоль и т.п. Местное применение может также осуществляться путем электропорации, ионофореза, фонофореза и т.п.The compound of the present invention may be applied topically, ie dermally or transdermally. Topical dosage forms include lotion, solution, cream, gel, hydrogel, ointment, foam, implant, patch, and the like. A pharmaceutically acceptable carrier for topical dosage forms may include water, alcohol, mineral oil, glycerin, polyethylene glycol, and the like. Topical application may also be by electroporation, iontophoresis, phonophoresis, and the like.

Композиция для местного применения может представлять собой лекарственную форму с немедленным или модифицированным типом высвобождения, а модифицированный тип высвобождения может представлять собой отсроченный или пролонгированный тип высвобождения.The topical composition may be an immediate or modified release formulation and the modified release may be a delayed or extended release formulation.

[ПОЛЕ3НЫЕ ЭФФЕКТЫ][FIELD EFFECTS]

Настоящее изобретение предлагает новые соединения производного пиримидина, обладающие активностью, ингибирующей раковые клетки, и их фармацевтически приемлемые соли. Производные пиримидина или их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением могут эффективно ингибировать рост раковых клеток, экспрессирующих мутацию рецептора эпидермального фактора роста, в частности, раковых клеток, присутствующих в раке легких. Соответственно, соединения и их фармацевтически приемлемые соли в соответствии с настоящим изобретением пригодны для лечения рака легких.The present invention provides novel pyrimidine derivative compounds having cancer cell inhibitory activity and pharmaceutically acceptable salts thereof. The pyrimidine derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof according to the present invention can effectively inhibit the growth of cancer cells expressing an epidermal growth factor receptor mutation, in particular cancer cells present in lung cancer. Accordingly, the compounds and their pharmaceutically acceptable salts according to the present invention are useful in the treatment of lung cancer.

[ПРИНЦИП ИЗОБРЕТЕНИЯ][PRINCIPLE OF THE INVENTION]

Здесь и далее, чтобы помочь пониманию настоящего изобретения, оно будет подробно описано ниже с помощью примеров и т.п. Тем не менее примеры согласно настоящему изобретению могут модифицироваться в различные другие формы, и объем настоящего изобретения не следует рассматривать как ограниченный следующими примерами. Примеры настоящего изобретения предоставлены для более полного описания настоящего изобретения для лиц со средними 3Наниями в области техники, к которой относится настоящее изобретение.Hereinafter, in order to help the understanding of the present invention, it will be described in detail below by way of examples and the like. However, the examples according to the present invention may be modified into various other forms, and the scope of the present invention should not be construed as limited by the following examples. Examples of the present invention are provided to more fully describe the present invention for persons with average 3 Knowledge in the field of technology to which the present invention pertains.

Соединения, представляемые химической формулой 1 выше согласно настоящему изобретению, могут быть легко синтезированы, например, обращаясь к методам, представленным ниже схемами реакций 1, 2, 3 и 4.The compounds represented by the chemical formula 1 above according to the present invention can be easily synthesized, for example, by referring to the methods presented in Reaction Schemes 1, 2, 3 and 4 below.

[Схема реакции 1][Reaction Scheme 1]

[Схема реакции 2][Reaction Scheme 2]

[Схема реакции 3][Reaction Scheme 3]

[Схема реакции 4][Reaction Scheme 4]

Пример синтеза: синтезSynthesis Example: Synthesis

N-(2-((5-хлор-2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамида и N-(5-((5-хлор-4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламидаN-(2-((5-chloro-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl) amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide and N-(5-((5-chloro-4-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2- (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide

Стадия 1:Stage 1:

В вышеуказанной схеме реакции 1 структуру А1-Р3 (3 г, 21,262 ммоль) растворили ацетонитрилом (150 мл). При комнатной температуре добавили CS₂CO₃ (10,4 г, 31,892 ммоль) и N-метилметансульфонамид, и затем это перемешивали при 80°С в течение 12 часов. Осадок, оставшийся после реакции, отфильтровывали, и органический растворитель отгоняли при пониженном давлении для его удаления, и в результате получали А1-Р2. Его использовали для следующей реакции без специального процесса очистки.In the above Reaction Scheme 1, structure A1-P3 (3 g, 21.262 mmol) was dissolved with acetonitrile (150 ml). CS ₂ CO ₃ (10.4 g, 31.892 mmol) and N-methylmethanesulfonamide were added at room temperature, and then this was stirred at 80° C. for 12 hours. The precipitate remaining after the reaction was filtered off, and the organic solvent was distilled off under reduced pressure to remove it, and as a result, A1-P2 was obtained. It was used for the next reaction without a special purification process.

Стадия 2:Stage 2:

Структуру А1-Р2 (4,5 г, 19,545 ммоль), полученную на стадии 1, растворяли в смешанном растворителе из МеОН (100 мл) и DCM (дихлорметана) (50 мл), а затем добавляли 10% Pd/C (0,416 г, 3,909 ммоль). В среде водорода это перемешивали в течение 2 часов, а затем проводили фильтрацию с использованием целита и выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя с получением неочищенного А1-Р1. Этот сухой остаток промывали простым эфиром и н-пентаном и использовали для следующей реакции без специального процесса очистки.Structure A1-P2 (4.5 g, 19.545 mmol) obtained in step 1 was dissolved in a mixed solvent of MeOH (100 ml) and DCM (dichloromethane) (50 ml) and then 10% Pd/C (0.416 g , 3.909 mmol). Under hydrogen, this was stirred for 2 hours, and then filtered using celite and evaporated under reduced pressure to remove the solvent to obtain crude A1-P1. This dry residue was washed with ether and n-pentane and used for the next reaction without any special purification process.

Стадия 3:Stage 3:

Структуру A1-P1 (8,3 r, 41,446 ммоль), полученную в предыдущейStructure A1-P1 (8.3 r, 41.446 mmol) obtained in the previous

реакции, растворяли в IPA (изопропиловом спирте) (200 мл), а затем при комнатной температуре добавляли 2,5,6-трихлорпиримидин (12,163 г, 66,314 ммоль) и DIPEA (диизопропилэтиламин) (21,428 г, 166 ммоль) и перемешивали при 90°С в течение 12 часов. После того, как реакция завершилась, выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя, а затем добавляли воду и экстрагировали с использованием DCM. Смешанный раствор снова промывали 2N HCl, органический слой отделяли и выпаривали при пониженном давлении для получения неочищенного А1. Его использовали для следующей реакции без специального процесса очистки.reaction, was dissolved in IPA (isopropyl alcohol) (200 ml) and then 2,5,6-trichloropyrimidine (12.163 g, 66.314 mmol) and DIPEA (diisopropylethylamine) (21.428 g, 166 mmol) were added at room temperature and stirred at 90 °C for 12 hours. After the reaction was completed, it was evaporated under reduced pressure to remove the solvent, and then water was added and extracted using DCM. The mixed solution was washed again with 2N HCl, the organic layer was separated and evaporated under reduced pressure to obtain crude A1. It was used for the next reaction without a special purification process.

Стадия 4:Stage 4:

В приведенной выше схеме реакции 2 структуру В1-Р5 (4 г, 21,489 ммоль) растворили в DCM (100 мл), а затем при комнатной температуре добавили (Вос)₂O (ди-трет-бутилдикарбонат) (4,690 г, 21,489 ммоль) и DMAP (4-диметиламинопиридин) (0,262 г, 2,149 ммоль) и перемешивали в течение 12 часов. После того, как реакция завершилась, реакционную смесь промывали 2N HCl, а затем высушивали с использованием Na₂SO₄ и отфильтровывали, и затем выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного В1-Р4. С помощью колоночной хроматографии получили выделенное чистое целевое соединение В1-Р4 (5,8 г, 97,5%).In the above Reaction Scheme 2, structure B1-P5 (4 g, 21.489 mmol) was dissolved in DCM (100 ml) and then (Boc) ₂ O (di-tert-butyl dicarbonate) (4.690 g, 21.489 mmol) was added at room temperature and DMAP (4-dimethylaminopyridine) (0.262 g, 2.149 mmol) and stirred for 12 hours. After the reaction was completed, the reaction mixture was washed with 2N HCl, and then dried using Na ₂ SO ₄ and filtered, and then evaporated under reduced pressure to obtain crude B1-P4. Column chromatography gave the pure title compound B1-P4 isolated (5.8 g, 97.5%).

Стадия 5:Stage 5:

В приведенной выше схеме реакции 2 структуру В1-Р4 (2,2 г, 7,685 ммоль) растворяли в ацетонитриле (50 мл), а затем при комнатной температуре добавляли K₂CO₃ (2,124 г, 15,371 ммоль) и N,N,N'-триметилендиамин, а затем перемешивали при 80°С в течение 12 часов. После того, как реакция завершилась, продукты реакции отфильтровывали и выпаривали при пониженном давлении для получения неочищенного В1-Р3. Его использовали для следующей реакции без специального процесса очистки.In the above Reaction Scheme 2, structure B1-P4 (2.2 g, 7.685 mmol) was dissolved in acetonitrile (50 ml) and then K ₂ CO ₃ (2.124 g, 15.371 mmol) and N,N,N '-trimethylenediamine, and then stirred at 80°C for 12 hours. After the reaction was completed, the reaction products were filtered off and evaporated under reduced pressure to obtain crude B1-P3. It was used for the next reaction without a special purification process.

Стадия 6:Stage 6:

В приведенной выше схеме реакции 2 структуру В1-Р3 (2,8 г, 7,6 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из МеОН (50 мл) и DCM (20 мл) и перемешивали в среде водорода в течение 4 часов. После того, как реакция завершилась, проводили фильтрацию с использованием целита, и растворитель удаляли отгонкой при пониженном давлении с получением неочищенного В1-Р2. Его использовали для следующей реакции без специального процесса очистки.In the above Reaction Scheme 2, structure B1-P3 (2.8 g, 7.6 mmol) was dissolved in a mixed solvent of MeOH (50 mL) and DCM (20 mL) and stirred under hydrogen for 4 hours. After the reaction was completed, filtration was carried out using Celite, and the solvent was removed by distillation under reduced pressure to obtain crude B1-P2. It was used for the next reaction without a special purification process.

Стадия 7:Stage 7:

В вышеприведенной схеме реакции 2 добавляли 20 мл ацетона к В1-Р3 (580,8 мг, 1,00 ммоль) и порошку цинка (653,9 мг, 10,0 ммоль) и добавляли насыщенный водный раствор NH₄Cl (10 мл), и реакцию доводили до конца при кипячении с обратным холодильником в течение 6 часов. После охлаждения при комнатной температуре порошок цинка удалили с использованием целита, и растворитель удалили при пониженном давлении, а затем полученный водный слой экстрагировали с использованием EtOAc (этилацетата). Из полученного органического слоя удалили растворитель при пониженном давлении, и очищали с использованием колоночной хроматографии.In the above reaction scheme 2, 20 ml of acetone was added to B1-P3 (580.8 mg, 1.00 mmol) and zinc powder (653.9 mg, 10.0 mmol) and a saturated aqueous solution of NH ₄ Cl (10 ml) was added , and the reaction was brought to completion at the boil under reflux for 6 hours. After cooling at room temperature, the zinc powder was removed using celite and the solvent was removed under reduced pressure, and then the resulting aqueous layer was extracted using EtOAc (ethyl acetate). From the resulting organic layer, the solvent was removed under reduced pressure, and purified using column chromatography.

Стадия 8:Stage 8:

В приведенной выше схеме реакции 2 В1-Р1 (300 мг, 0,764 ммоль) растворяли в DCM (15 мл), а затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли TFA (трифторуксусную кислоту) (0,6 мл, 7,643 ммоль), и повышали температуру до комнатной, и перемешивали в течение 3 часов. После того, как реакция завершилась, выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя, промывали DCM и насыщенным раствором NaHCO₃, а затем органический слой отделяли и сушили, а потом выпаривали при пониженном давлении. Его использовали для следующей реакции без специального процесса очистки.In the above reaction scheme 2 B1-P1 (300 mg, 0.764 mmol) was dissolved in DCM (15 ml) and then cooled to 0°C. Then TFA (trifluoroacetic acid) (0.6 ml, 7.643 mmol) was added and the temperature was raised to room temperature and stirred for 3 hours. After the reaction was completed, it was evaporated under reduced pressure to remove the solvent, washed with DCM and saturated NaHCO ₃ solution, and then the organic layer was separated and dried, and then evaporated under reduced pressure. It was used for the next reaction without a special purification process.

Стадия 9:Stage 9:

В приведенной выше схеме реакции 3 акриловую кислоту (75 мг, 1,034 ммоль) растворяли в DMF (диметилформамиде) (4 мл), а затем охлаждали до 0°С. Затем добавляли HATU (O-(7-Азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат) (393 мг, 1,034 ммоль) и DIPEA (400 мг, 3,103 ммоль), а затем добавляли В1-Р2 (350 мг, 1,034 ммоль), и реагенты перемешивали при комнатной температуре в течение 12 часов. После того, как реакция завершилась, экстрагировали с использованием Н₂О и DCM. Органический слой отделяли, высушивали с использованием Na₂SO₄, а также отфильтровывали, а затем перегоняли при пониженном давлении. Используя колоночную хроматографию получали выделенное чистое целевое соединение В1-Р1 (220 мг, 55%).In the above reaction scheme 3, acrylic acid (75 mg, 1.034 mmol) was dissolved in DMF (dimethylformamide) (4 ml) and then cooled to 0°C. Then HATU (O-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate) (393 mg, 1.034 mmol) and DIPEA (400 mg, 3.103 mmol) were added, followed by B1 -P2 (350 mg, 1.034 mmol) and the reagents were stirred at room temperature for 12 hours. After the reaction was completed, it was extracted using H ₂ O and DCM. The organic layer was separated, dried using Na ₂ SO ₄ and filtered, and then distilled under reduced pressure. Using column chromatography, isolated pure title compound B1-P1 (220 mg, 55%) was obtained.

Стадия 10:Stage 10:

В приведенной выше схеме реакции 3 С1-Р1 (300 мг, 0,764 ммоль) растворяли в DCM (15 мл), а затем охлаждали до 0°С. Добавляли TFA (0,6 мл, 7,643 ммоль), и повышали температуру до комнатной температуры, а также перемешивали в течение 3 часов. После того, реакция была завершена, это выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя и промывали с использованием DCM и насыщенного раствора NaHCCb, и затем органический слой отделяли и высушивали, а потом выпаривали при пониженном давлении. Его использовали для следующей реакции без специального процесса очистки.In the above reaction scheme, 3 C1-P1 (300 mg, 0.764 mmol) was dissolved in DCM (15 ml) and then cooled to 0°C. TFA (0.6 ml, 7.643 mmol) was added and the temperature was raised to room temperature and also stirred for 3 hours. After the reaction was completed, it was evaporated under reduced pressure to remove the solvent and washed with DCM and a saturated NaHCCb solution, and then the organic layer was separated and dried, and then evaporated under reduced pressure. It was used for the next reaction without a special purification process.

Стадия 11:Stage 11:

В приведенной выше схеме реакции 4 структуру В1 (50 мг, 0,178 ммоль) растворяли в изопропиловом спирте (3 мл), а затем добавляли А1 (71 мг, 0,205 ммоль) и PTSA (п-толуолсульфоновую кислоту) (48,8 мг, 0,257 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали при 90°С в течение 12 часов. После того, как реакция завершилась, выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя и экстрагировали водой и 10% MeOH/DCM. Органический слой отделяли и высушивали, и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 1. Используя колоночную хроматографию, получили выделенное чистое соединение 1 (60 мг, 58%).In Reaction Scheme 4 above, structure B1 (50 mg, 0.178 mmol) was dissolved in isopropyl alcohol (3 mL) followed by addition of A1 (71 mg, 0.205 mmol) and PTSA (p-toluenesulfonic acid) (48.8 mg, 0.257 mmol) at room temperature, and stirred at 90°C for 12 hours. After the reaction was completed, evaporated under reduced pressure to remove the solvent and extracted with water and 10% MeOH/DCM. The organic layer was separated and dried and evaporated under reduced pressure to give crude compound 1. Using column chromatography, isolated pure compound 1 (60 mg, 58%) was obtained.

¹H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ч/млн): 8,26-8,49 (2Н, м), 8,16 (1H, с) 8,09-8,08 (1H, д), 7,83 (1Н, с), 7,55-7,52 (1H, дд), 6,98 (1H, с), 6,97-6,77 (1H, дд), 5.72 (1Н, дд), 4,76 (1Н, м), 3,67 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 2,79 (2Н, м), 2,70 (3Н, с), 2,20 (8Н, уш.с), 1,11 (6Н, д). [М+Н]⁺: масса/заряд 591,17, найдено 592,2, ВЭЖХ чистота: 97,9%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.26-8.49 (2H, m), 8.16 (1H, s) 8.09-8.08 (1H, d), 7.83(1H, s), 7.55-7.52(1H, dd), 6.98(1H, s), 6.97-6.77(1H, dd), 5.72(1H, dd) , 4.76(1H, m), 3.67(3H, s), 3.14(3H, s), 3.06(3H, s), 2.79(2H, m), 2.70( 3H, s), 2.20 (8H, br.s), 1.11 (6H, d). [M+H] ⁺ : mass/charge 591.17, found 592.2, HPLC purity: 97.9%.

Стадия 12:Stage 12:

В приведенной выше схеме реакции 4 структуру С1 (50 мг, 0,171 ммоль) растворяли в изопропиловом спирте (3 мл), а затем добавляли А1 (71 мг, 0,205 ммоль) и PTSA (49,1 мг, 0,258 ммоль) при комнатной температуре, и перемешивали при 90°С в течение 12 часов. После того, как реакция завершилась, выпаривали при пониженном давлении для удаления растворителя и экстрагировали водой и 10% MeOH/DCM. Органический слой отделяли и высушивали, и выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 12. Используя колоночную хроматографию, получали выделенное чистое соединение 12 (65 мг, 63%).In Reaction Scheme 4 above, structure C1 (50 mg, 0.171 mmol) was dissolved in isopropyl alcohol (3 ml) and then A1 (71 mg, 0.205 mmol) and PTSA (49.1 mg, 0.258 mmol) were added at room temperature, and stirred at 90°C for 12 hours. After the reaction was completed, evaporated under reduced pressure to remove the solvent and extracted with water and 10% MeOH/DCM. The organic layer was separated and dried and evaporated under reduced pressure to give crude compound 12. Using column chromatography, isolated pure compound 12 (65 mg, 63%) was obtained.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ч/млн): 10,02 (1H, уш.с), 8,35-8,31 (2Н, м), 8,26 (1Н, с) 8,21-8,19 (1Н, д), 8,09 (1Н, с), 7,53-7,50 (1H, дд), 6,95 (1H, с), 6,18-6,14 (1H, дд), 5.72-5,68 (1H, дд), 4,31 (1H, м), 3,72 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 3,05 (3Н, с), 2,86 (2Н, м), 2,66 (3Н, с), 2,19 (8Н, уш.с), 1,12 (6Н, д). [М+Н]⁺: масса/заряд 591,17, найдено 592,2, ВЭЖХ чистота: 98,1%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 10.02 (1H, br. s), 8.35-8.31 (2H, m), 8.26 (1H, s) 8, 21-8.19 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, dd), 6.95 (1H, s), 6.18-6.14 ( 1H, dd), 5.72-5.68 (1H, dd), 4.31 (1H, m), 3.72 (3H, s), 3.14 (3H, s), 3.05 (3H, s ), 2.86 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.19 (8H, br.s), 1.12 (6H, d). [M+H] ⁺ : mass/charge 591.17, found 592.2, HPLC purity: 98.1%.

Пример 1. Получение N-(2-((5-хлор-2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамидаExample 1 Preparation of N-(2-((5-chloro-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidine- 4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide

Конечное соединение синтезировали по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

¹Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ (ч/млн): 8,26-8,49 (2Н, м), 8,16 (1H, с) 8,09-8,08 (1H, д), 7,83 (1H, с), 7,55-7,52 (1H, дд), 6,98 (1Н, с), 6,97-6,77 (1Н, дд), 5.72 (1H, дд), 4,76 (1H, м), 3,67 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 3,06 (3Н, с), 2,79 (2Н, м), 2,70 (3Н, с), 2,20 (8Н, уш.с), 1,11 (6Н, д). [М+Н]⁺: масса/заряд 591,17, найдено 592,2, ВЭЖХ чистота: 97,9%. ¹ H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.26-8.49 (2H, m), 8.16 (1H, s) 8.09-8.08 (1H, d), 7.83 (1H, s), 7.55-7.52 (1H, dd), 6.98 (1H, s), 6.97-6.77 (1H, dd), 5.72 (1H, dd) , 4.76(1H, m), 3.67(3H, s), 3.14(3H, s), 3.06(3H, s), 2.79(2H, m), 2.70( 3H, s), 2.20 (8H, br.s), 1.11 (6H, d). [M+H] ⁺ : mass/charge 591.17, found 592.2, HPLC purity: 97.9%.

Пример 2. Получение N-(2-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамидаExample 2 Preparation of N-(2-((2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)thieno[3,2- d]pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide

Конечное соединение синтезировали по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,51 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,04 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,76 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,31 (м, 1Н), 3,85 (с, 3Н), 3,44-3,34 (уш.с, 2Н), 3,32 (с, 3Н), 3,26 (с, 3Н), 3,00 (с, 3Н), 2,57-2,50 (м, 8Н), 1,12 (д, J=6,9 Гц, 6Н). MS: ИЭР масса/заряд 613,1 [М+Н]+, ВЭЖХ чистота: 99,0%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz , 1H), 7.45 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.04 (td, J=7.5, 1 .5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.51 (d, J=8.4 Hz, 1H ), 4.31 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.44-3.34 (br.s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 3.00 (s, 3H), 2.57-2.50 (m, 8H), 1.12 (d, J=6.9 Hz, 6H). MS: ESI mass/charge 613.1 [M+H]+, HPLC purity: 99.0%.

Пример 3. Получение N-(2-((2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)тиено[3,2-а]пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамидаExample 3 Preparation of N-(2-((2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)thieno[3,2-a] pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide

Конечное соединение синтезировали по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1Н ЯМР (400 МГц, DMS0-d6) δ 9,51 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,02 (с, 1Н), 7,63 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,45 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,39-7,32 (м, 2Н), 7,04 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,76 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,46 (с, 1Н), 5,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,31 (м, 1H), 3,72 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,00 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 2,62 (дд, J=12,4, 10,2 Гц, 2Н), 2,19 (м, 8Н), 1,80 (д, J=11,4 Гц, 2Н), 1,65 (кв, J=11,3 Гц, 2Н), 1,12 (д, J=6,9 Гц, 6Н). MS: ИЭР масса/заряд 639,0 [М+Н]⁺, ВЭЖХ чистота: 98,5%.1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) δ 9.51 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J=7.6 Hz , 1H), 7.45 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.39-7.32 (m, 2H), 7.04 (td, J=7.5, 1 .5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.51 (d, J=8.4 Hz, 1H ), 4.31 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J=11.2 Hz , 2H), 2.62 (dd, J=12.4, 10.2 Hz, 2H), 2.19 (m, 8H), 1.80 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1 .65 (q, J=11.3 Hz, 2H), 1.12 (d, J=6.9 Hz, 6H). MS: ESI mass/charge 639.0 [M+H] ⁺ , HPLC purity: 98.5%.

Пример 4. Получение N-(2-((2-((5-(изопропиламино)-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамидаExample 4 Preparation of N-(2-((2-((5-(isopropylamino)-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)thieno [3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide

Конечное соединение синтезировали по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,50 (с, 1Н), 9,22 (с, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,61 (д, J=7,6 Гц, 1Н), 7,45 (дд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,37-7,33 (м, 2Н), 7,04 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,76 (тд, J=7,5, 1,5 Гц, 1Н), 6,46 (с, 1Н), 5,51 (д, J=8,4 Гц, 1Н), 4,32 (м, 1Н), 3,70 (с, 3Н), 3,15 (с, 3Н), 3,04 (с, 3Н), 3,01 (д, J=11,2 Гц, 2Н),, 69-2,57 (м, 2Н), 2,55-2,48 (м, 4Н), 2,25 (м, 5Н), 2,12 (с, 3Н), 1,81 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,67 (кв, J=11,4, 10,7 Гц, 2Н), 1.10 (д, J=6,9 Гц, 6Н). MS: ИЭР масса/заряд 694,1 [М+Н]⁺, ВЭЖХ чистота: 97,9%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.61 (d, J=7.6 Hz , 1H), 7.45 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 2H), 7.04 (td, J=7.5, 1 .5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 5.51 (d, J=8.4 Hz, 1H ), 4.32 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 3.01 (d, J=11.2 Hz , 2H), 69-2.57 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 4H), 2.25 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.67 (q, J=11.4, 10.7 Hz, 2H), 1.10 (d, J=6.9 Hz, 6H). MS: ESI mass/charge 694.1 [M+H] ⁺ , HPLC purity: 97.9%.

Пример 5. Получение N-(2-((5-хлор-2-((5-(изопропиламино)-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамидаExample 5 Preparation of N-(2-((5-chloro-2-((5-(isopropylamino)-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl) )amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide

Конечное соединение синтезировали по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (ч/млн): 10,02 (1Н, уш.с), 8,35-8,31 (2Н, м), 8,26 (1Н, с) 8,21-8,19 (1Н, д), 8,09 (1Н, с), 7,53-7,50 (1Н, дд), 6,95 (1Н, с), 6,18-6,14 (1Н, дд), 5,72-5,68 (1Н, дд), 4,31 (1Н, м), 3,72 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,00 (2Н, д), 2,69-2,57 (2Н, м), 2,55-2,48 (4Н, м), 2,25 (5Н, м), 2,12 (3Н, с), 1,81 (2Н, д), 1,67 (2Н, кв), 1,12 (д, 6Н). MS: ИЭР масса/заряд 672,0 [М+Н]+, ВЭЖХ чистота: 98,2%.1 H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 10.02 (1H, br. s), 8.35-8.31 (2H, m), 8.26 (1H, s) 8, 21-8.19 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, dd), 6.95 (1H, s), 6.18-6.14 ( 1H, dd), 5.72-5.68 (1H, dd), 4.31 (1H, m), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s , 3H), 3.00 (2H, d), 2.69-2.57 (2H, m), 2.55-2.48 (4H, m), 2.25 (5H, m), 2, 12(3H, s), 1.81(2H, d), 1.67(2H, q), 1.12(d, 6H). MS: ESI mass/charge 672.0 [M+H]+, HPLC purity: 98.2%.

Пример 6. Получение N-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамидаExample 6 Preparation of N-(2-((5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4- yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide

Конечное соединение синтезировали по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ (ч/млн): 10,02 (1Н, уш.с), 8,37-8,33 (2Н, м), 8,23 (1Н, с) 8,20-8,17 (1Н, д), 8,09 (1H, с), 7,53-7,50 (1Н, дд), 6,95 (1H, с), 6,18-6,14 (1Н, дд), 5,72-5,68 (1Н, дд), 4,31 (1Н, м), 3,72 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,00 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 2,62 (2Н, дд), 2,19 (8Н, м), 1,80 (2Н, д), 1,65 (2Н, кв), 1,12 (6Н, д). MS: ИЭР масса/заряд 617,0 [М+Н]⁺, ВЭЖХ чистота: 97,6%.1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ (ppm): 10.02 (1H, br. s), 8.37-8.33 (2H, m), 8.23 (1H, s) 8, 20-8.17 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, dd), 6.95 (1H, s), 6.18-6.14 ( 1H, dd), 5.72-5.68 (1H, dd), 4.31 (1H, m), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.06 (s , 3H), 3.00 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.62 (2H, dd), 2.19 (8H, m), 1.80 (2H, d), 1.65 (2H, q), 1.12 (6H, d). MS: ESI mass/charge 617.0 [M+H] ⁺ , HPLC purity: 97.6%.

Пример 7. Получение N-(4-метокси-5-((4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)акриламидаExample 7 Preparation of N-(4-methoxy-5-((4-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)-2-( 4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)acrylamide

Конечное соединение синтезировали по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,05 (с, 1Н), 8,75 (с, 1H), 8,36 (с, 1H), 8,03 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,52 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,24 (тд, J=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,20-7,11 (м, 2Н), 6,93 (с, 1H), 6,37 (м, 1Н), 6,18 (дд, J=16,9, 2,1 Гц, 1Н), 5,74-5,66 (м, 1H), 3,72 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,00 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 2,69-2,57 (м, 2Н), 2,55-2,48 (м, 4Н), 2,25 (м, 5Н), 2,12 (с, 3Н), 1,81 (д, J=11,9 Гц, 2Н), 1,67 (кв, J=11,4, 10,7 Гц, 2Н). MS: ИЭР масса/заряд 706,2 [М+Н]+, ВЭЖХ чистота: 98,5%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.3 Hz , 1H), 8.00 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.37 (m , 1H), 6.18 (dd, J=16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 ( s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.69-2.57 (m, 2H), 2.55-2.48 (m, 4H), 2.25 (m, 5H), 2.12 (s, 3H), 1.81 (d, J=11.9 Hz, 2H), 1.67 (q, J=11, 4, 10.7 Hz, 2H). MS: ESI mass/charge 706.2 [M+H]+, HPLC purity: 98.5%.

Пример 8. Получение N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламидаExample 8 Preparation of N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)thieno[3 ,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide

Конечное соединение синтезировали по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,03 (с, 1Н), 8,74 (с, 1Н), 8,36 (с, 1Н), 8,03 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,71 (с, 1Н), 7,52 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,24 (тд, J=7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,20-7,11 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 6,37 (м, 1Н), 6,18 (дд, J=16,9, 2,1 Гц, 1Н), 5,74-5,66 (м, 1Н), 3,75 (с, 3Н), 3,13 (с, 3Н), 3,01 (с, 3Н), 2,84 (уш.с, 2Н), 2,65 (с, 3Н), 2,37-2,07 (м, 8Н). MS: ИЭР масса/заряд 625,1 [М+Н]⁺, ВЭЖХ чистота: 97,9%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.3 Hz , 1H), 8.00 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.52 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.37 (m , 1H), 6.18 (dd, J=16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.13 ( s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.84 (br. s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.37-2.07 (m, 8H). MS: ESI mass/charge 625.1 [M+H] ⁺ , HPLC purity: 97.9%.

Пример 9. Получение N-(2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-метокси-5-((4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)тиено[3,2-а]пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламидаExample 9 Preparation of N-(2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-methoxy-5-((4-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)thieno[3,2 -a]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide

Конечное соединение получено по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was obtained according to the above reaction scheme 4.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,05 (с, 1H), 8,74 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,03 (д, J=5,3 Гц, 1Н), 8,00 (дд, J=8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,70 (с, 1Н), 7,52 (дд, J=7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,24 (тд, J=7,7, 1,6 Гц, 1H), 7,20-7,11 (м, 2Н), 6,93 (с, 1Н), 6,37 (м, 1H), 6,18 (дд, J=16,9, 2,1 Гц, 1H), 5,74-5,66 (м, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,06 (с, 3Н), 3,00 (д, J=11,2 Гц, 2Н), 2,62 (дд, J=12,4, 10,2 Гц, 2Н), 2,19 (с, 7Н), 1,80 (д, J=11,4 Гц, 2Н), 1,65 (кв, J=11,3 Гц, 2Н). MS: ИЭР масса/заряд 650,0 [М+Н]⁺, ВЭЖХ чистота: 98,1%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.03 (d, J=5.3 Hz , 1H), 8.00 (dd, J=8.1, 1.6 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.52 (dd, J=7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.24 (td, J=7.7, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.11 (m, 2H), 6.93 (s, 1H), 6.37 (m , 1H), 6.18 (dd, J=16.9, 2.1 Hz, 1H), 5.74-5.66 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 ( s, 3H), 3.06 (s, 3H), 3.00 (d, J=11.2 Hz, 2H), 2.62 (dd, J=12.4, 10.2 Hz, 2H), 2.19 (s, 7H), 1.80 (d, J=11.4 Hz, 2H), 1.65 (q, J=11.3 Hz, 2H). MS: ESI mass/charge 650.0 [M+H] ⁺ , HPLC purity: 98.1%.

Пример 10. Получение N-(5-((5-хлор-4-((2-(метилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламидаExample 10 Preparation of N-(5-((5-chloro-4-((2-(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl )amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide

Конечное соединение синтезировано по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1Н ЯМР (400 МГц; DMSO-d6): δ (ч/млн): 10,02 (1Н, уш.с), 8,35-8,31 (2Н, м), 8,26 (1Н, с), 8,21-8,19 (1Н, д), 8,09 (1Н, с), 7,53-7,50 (1Н, дд), 7,12-7,04 (2Н, м), 6,95 (1Н, с), 6.37 (1Н, уш.с), 6,18-6,14 (1Н, дд), 5,72-5,68 (1Н, дд), 3,72 (3Н, с), 3,14 (3Н, с), 2,86 (2Н, м), 2,66 (3Н, с), 2,19 (8Н, уш.с). [М+Н]⁺,: масса/заряд 588,20, найдено 589,1, ВЭЖХ чистота: 98,2%.1 H NMR (400 MHz; DMSO-d6): δ (ppm): 10.02 (1H, br.s), 8.35-8.31 (2H, m), 8.26 (1H, s) , 8.21-8.19 (1H, d), 8.09 (1H, s), 7.53-7.50 (1H, dd), 7.12-7.04 (2H, m), 6 .95 (1H, s), 6.37 (1H, br.s), 6.18-6.14 (1H, dd), 5.72-5.68 (1H, dd), 3.72 (3H, s ), 3.14 (3H, s), 2.86 (2H, m), 2.66 (3H, s), 2.19 (8H, br.s). [M+H] ⁺ ,: mass/charge 588.20, found 589.1, HPLC purity: 98.2%.

Пример 11. Получение N-(5-((5-хлор-4-((5-(N-метилметилсульфонамидо)хиноксалин-6-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламидаExample 11 Preparation of N-(5-((5-chloro-4-((5-(N-methylsulfonamido)quinoxalin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-( dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide

Конечное соединение синтезировано по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,51 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 9,43 (с, 1Н), 9,34 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,58 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 6,34 (дд, J=16,7, 10,0 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=10,0, 3,1 Гц, 1Н), 5,93 (дд, J=16,7, 3,1 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 2,86 (м, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,19 (м, 8Н). MS: ИЭР масса/заряд 655,1 [М+Н]⁺, ВЭЖХ, чистота: 98,7%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (d, J=7.3 Hz, 2H), 9.43 (s, 1H), 9.34 (d, J=7.5 Hz, 1H ), 8.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J =7.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J=16.7, 10.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=10.0, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=16.7, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.05 ( s, 3H), 2.86 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.19 (m, 8H). MS: ESI mass/charge 655.1 [M+H] ⁺ , HPLC, purity: 98.7%.

Пример 12. Получение N-(5-((5-хлор-4-((5-(метилсульфонамидо)хиноксалин-6-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламидаExample 12 Preparation of N-(5-((5-chloro-4-((5-(methylsulfonamido)quinoxalin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino) ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide

Конечное соединение синтезировали по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,50 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 9,43 (с, 1Н), 9,36 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,58 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 8,52 (с, 1Н), 7,56 (д, J=7,5 Гц, 1Н), 7,53 (д, J=7,3 Гц, 2Н), 6,41 (с, 1Н), 6,34 (дд, J=16,7, 10,0 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=10,0, 3,1 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=16,7, 3,1 Гц, 1H), 3,72 (с, 3Н), 3,12 (с, 3Н), 2,86 (м, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,19 (м, 8Н). MS: ИЭР масса/заряд 641,0 [М+Н]⁺, ВЭЖХ чистота: 97,3%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (d, J=7.3 Hz, 2H), 9.43 (s, 1H), 9.36 (d, J=7.5 Hz, 1H ), 8.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J =7.3 Hz, 2H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J=16.7, 10.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=10.0, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=16.7, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.12 (s, 3H), 2.86 ( m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.19 (m, 8H). MS: ESI mass/charge 641.0 [M+H] ⁺ , HPLC purity: 97.3%.

Пример 13. Получение N-(5-((5-хлор-4-((5-фтор-2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламидаExample 13 Preparation of N-(5-((5-chloro-4-((5-fluoro-2-(N-methylmethylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-( dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide

Конечное соединение синтезировано по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,49 (с, 1H), 9,42 (д, J=8,2 Гц, 2Н), 8,52 (с, 1H), 7,75 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,31 (дд, J=7,5, 5,0 Гц, 1Н), 6,93-6,84 (м, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,34 (дд, J=16,7, 10,0 Гц, 1Н), 6,03 (дд, J=10,0, 3,1 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=16,7, 3,1 Гц, 1Н), 3,72 (с, 3Н), 3,14 (с, 3Н), 3,05 (с, 3Н), 2,86 (уш.с, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,20 (м, 8Н). MS: ИЭР масса/заряд 621,0 [М+Н]⁺, ВЭЖХ чистота: 98,9%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.42 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.52 (s, 1H), 7.75 (dd , J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.31 (dd, J=7.5, 5.0 Hz, 1H), 6.93-6, 84 (m, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J=16.7, 10.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=10.0, 3, 1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=16.7, 3.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.14 (s, 3H), 3.05 (s, 3H), 2.86 (br. s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.20 (m, 8H). MS: ESI mass/charge 621.0 [M+H] ⁺ , HPLC purity: 98.9%.

Пример 14. Получение N-(5-((5-хлор-4-((5-фтор-2-(метилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламидаExample 14 Preparation of N-(5-((5-chloro-4-((5-fluoro-2-(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino) ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide

Конечное соединение синтезировали по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9,67 (с, 1Н), 9,54 (с, 1Н), 9,43 (д, J=2,5 Гц, 2Н), 8,52 (с, 1Н), 7,56-7,48 (м, 3Н), 6,84 (ддд, J=8,0, 7,5, 1,5 Гц, 1H), 6,41 (с, 1H), 6.34 (дд, J=16,7, 10,0 Гц, 1Н), 6,03 (дд, J=10,0, 3,1 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=16,7, 3,1 Гц, 1H), 3,70 (с, 3Н), 3,16 (с, 3Н), 2,83 (уш.с, 2Н), 2,63 (с, 3Н), 2,18 (м, 8Н). MS: ИЭР масса/заряд 607,0 [М+Н]⁺, ВЭЖХ чистота: 98,7%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 1H), 9.54 (s, 1H), 9.43 (d, J=2.5 Hz, 2H), 8.52 (s , 1H), 7.56-7.48 (m, 3H), 6.84 (ddd, J=8.0, 7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J=16.7, 10.0 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=10.0, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=16.7, 3.1 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.83 (br.s, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.18 ( m, 8H). MS: ESI mass/charge 607.0 [M+H] ⁺ , HPLC purity: 98.7%.

Пример 15. Получение изопропил 2-((5-акриламидо-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксилатаExample 15 Preparation of isopropyl 2-((5-acrylamido-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-((2-(N-methylmethylsulfonamido)phenyl) amino)pyrimidine-5-carboxylate

Конечное соединение синтезировано по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,22 (с, 1Н), 9,59-9,48 (м, 2Н), 8,84 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,18 (дд, J=7,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,08-6,99 (м, 2Н), 6,95 (тд, J=7,1, 2,1 Гц, 1H), 6,41 (с, 1Н), 6,34 (дд, J=16,7, 10,1 Гц, 1H), 6,03 (дд, J=9,9, 3,1 Гц, 1Н), 5,93 (дд, J=16,7, 3,1 Гц, 1Н), 5,09 (г, J=6,2 Гц, 1Н), 3,81 (с, 3Н), 3,26 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,12 (с, 3Н), 3,08 (с, 3Н), 2,83 (с, 3Н), 2,43 (м, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 1,28 (д, J=6,2 Гц, 6Н), MS: ИЭР масса/заряд 655,0 [М+Н]⁺, ВЭЖХ чистота: 98,9%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.22 (s, 1H), 9.59-9.48 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.54 (s, 1H) , 7.18 (dd, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.95 (td, J=7.1, 2.1 Hz , 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J=16.7, 10.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=9.9, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=16.7, 3.1 Hz, 1H), 5.09 (r, J=6.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3. 26 (t, J=6.8 Hz, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.11 (s, 6H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 6H), MS: ESI mass/charge 655.0 [M+H] ⁺ , HPLC purity: 98.9%.

Пример 16. Получение циклопропил 2-((5-акриламидо-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксилатаExample 16 Preparation of cyclopropyl 2-((5-acrylamido-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-((2-(N-methylmethylsulfonamido)phenyl) amino)pyrimidine-5-carboxylate

Конечное соединение синтезировано по вышеприведенной схеме реакции 4.The final compound was synthesized according to the above reaction scheme 4.

1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10,20 (с, 1Н), 9,58-9,47 (м, 2Н), 8,82 (с, 1Н), 7,54 (с, 1Н), 7,18 (дд, J=7,4, 1,5 Гц, 1H), 7,08-6,99 (м, 2Н), 6,95 (тд, J=7,1, 2,1 Гц, 1Н), 6,41 (с, 1Н), 6,34 (дд, J=16,7, 10,1 Гц, 1Н), 6,03 (дд, J=9,9, 3,1 Гц, 1H), 5,93 (дд, J=16,7, 3,1 Гц, 1Н), 5,06 (м, 1Н), 3,79 (с, 3Н), 3,26 (т, J=6,8 Гц, 2Н), 3,15 (с, 3Н), 3,09 (с, 3Н), 2,80 (с, 3Н), 2,43 (м, 2Н), 2,11 (с, 6Н), 0,98-0,95 (м, 2Н), 0,88-0,85 (м, 2Н), MS: ИЭР масса/заряд 653,0 [М+Н]⁺, ВЭЖХ чистота: 98,6%.1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.20 (s, 1H), 9.58-9.47 (m, 2H), 8.82 (s, 1H), 7.54 (s, 1H) , 7.18 (dd, J=7.4, 1.5 Hz, 1H), 7.08-6.99 (m, 2H), 6.95 (td, J=7.1, 2.1 Hz , 1H), 6.41 (s, 1H), 6.34 (dd, J=16.7, 10.1 Hz, 1H), 6.03 (dd, J=9.9, 3.1 Hz, 1H), 5.93 (dd, J=16.7, 3.1 Hz, 1H), 5.06 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.26 (t, J=6 .8 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.43 (m, 2H), 2.11 (s, 6H ), 0.98-0.95 (m, 2H), 0.88-0.85 (m, 2H), MS: ESI mass/charge 653.0 [M+H] ⁺ , HPLC purity: 98.6 %.

Пример синтеза примера 17:Example synthesis of example 17:

[Схема реакции 5][Reaction Scheme 5]

Стадия 1: синтез N-метил-N-(2-нитрофенил)метансульфонамидаStep 1: Synthesis of N-methyl-N-(2-nitrophenyl)methanesulfonamide

1-Фтор-2-нитробензол (1,0 экв.) растворили в ацетонитриле и добавили карбонат калия (2,0 экв.) и N-метилметансульфонамид (1,4 экв.) при комнатной температуре. Затем это перемешивали при 80°С всю ночь. После завершения реакции температуру понизили до комнатной температуры и провели фильтрацию. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением соединения. Его использовали для следующей реакции без процесса очистки.1-Fluoro-2-nitrobenzene (1.0 eq) was dissolved in acetonitrile and potassium carbonate (2.0 eq) and N-methylmethanesulfonamide (1.4 eq) were added at room temperature. This was then stirred at 80° C. overnight. After completion of the reaction, the temperature was lowered to room temperature and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give a compound. It was used for the next reaction without a purification process.

Стадия 2: синтез N-(2-аминофенил)-N-метилметансульфонамидаStep 2: Synthesis of N-(2-aminophenyl)-N-methylmethanesulfonamide

N-метил-N-(2-нитрофенил)метансульфонамид (1,0 экв.) растворили в метаноле и этилацетате (1:1) и добавили 10% палладированный уголь (0,2 экв). В атмосфере водорода это перемешивали в течение 2 часов. После завершения реакции провели фильтрацию с использованием целита, а затем фильтрат упарили при пониженном давлении. Используя простой этиловый эфир и пентан, кристаллизовали и провели фильтрацию с получением целевого соединения. Его использовали для следующей реакции без процесса очистки.N-methyl-N-(2-nitrophenyl)methanesulfonamide (1.0 eq) was dissolved in methanol and ethyl acetate (1:1) and 10% palladium charcoal (0.2 eq) was added. Under a hydrogen atmosphere, this was stirred for 2 hours. After completion of the reaction, filtration was carried out using Celite, and then the filtrate was evaporated under reduced pressure. Using a simple ethyl ether and pentane, crystallized and filtered to obtain the target compound. It was used for the next reaction without a purification process.

Стадия 3: синтез N-(2-((6-хлорпиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамидаStep 3: Synthesis of N-(2-((6-chloropyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide

N-(2-аминофенил)-N-метилметансульфонамид (1,0 экв.) растворили в изопропиловом спирте, и добавили 2,4,5-трихлорпиридин (1,1 экв.) и N,N-диизопропилэтиламин (2,5 экв.) при комнатной температуре. Это перемешивали при 80°С всю ночь. После завершения реакции упаривали при пониженном давлении и экстрагировали, используя воду и дихлорметан. Органический слой промыли, используя 2N соляную кислоту. Органический слой упарили при пониженном давлении и провели колоночную хроматографию с получением целевого соединения. (50% гексан/этилацетат).N-(2-aminophenyl)-N-methylmethanesulfonamide (1.0 eq) was dissolved in isopropyl alcohol and 2,4,5-trichloropyridine (1.1 eq) and N,N-diisopropylethylamine (2.5 eq) were added. .) at room temperature. This was stirred at 80°C overnight. After completion of the reaction, it was evaporated under reduced pressure and extracted using water and dichloromethane. The organic layer was washed using 2N hydrochloric acid. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and column chromatography was performed to obtain the target compound. (50% hexane/ethyl acetate).

Стадия 4: синтез N-(2-((6-((4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамидаStep 4: Synthesis of N-(2-((6-((4-fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide

Производное пиримидина (1,0 экв.) растворяли в изопропиловом спирте и добавляли производное анилина (1,0 экв.) и метансульфоновую кислоту (1,3 экв.) при комнатной температуре. Это перемешивали при 80°С всю ночь. После завершения реакции упаривали при пониженном давлении и экстрагировали, используя смешанный раствор из воды и 10% метанола/дихлорметана. Органический слой упаривали при пониженном давлении и проводили колоночную хроматографию с получением целевого соединения. (50% гексан/этилацетат)The pyrimidine derivative (1.0 eq.) was dissolved in isopropyl alcohol and the aniline derivative (1.0 eq.) and methanesulfonic acid (1.3 eq.) were added at room temperature. This was stirred at 80°C overnight. After completion of the reaction, it was evaporated under reduced pressure and extracted using a mixed solution of water and 10% methanol/dichloromethane. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and column chromatography was performed to obtain the target compound. (50% hexane/ethyl acetate)

Стадия 5: синтез N-(2-((6-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамидаStep 5: Synthesis of N-(2-((6-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino) phenyl)-N-methylmethanesulfonamide

N-(2-((6-((4-фтор-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)ами но)фенил)-N-метилметансульфонамид (1,0 экв.) растворили в ацетонитриле и добавляли карбонат калия (3,0 экв.) и аминную цепь (1,2 экв.) при комнатной температуре. Это перемешивали всю ночь при кипячении с обратным холодильником. После завершения реакции температуру понизили до комнатной температуры и провели фильтрацию. Фильтрат выпаривали при пониженном давлении с получением целевого соединения. Его использовали для следующей реакции без процесса очистки.N-(2-((6-((4-Fluoro-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide (1.0 eq) was dissolved in acetonitrile and potassium carbonate (3.0 eq.) and amine chain (1.2 eq.) were added at room temperature. This was stirred overnight at reflux. After completion of the reaction, the temperature was lowered to room temperature and filtered. The filtrate was evaporated under reduced pressure to give the title compound. It was used for the next reaction without a purification process.

Стадия 6: синтез N-(2-((6-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамидаStep 6: Synthesis of N-(2-((6-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino) phenyl)-N-methylmethanesulfonamide

N-(2-((6-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метокси-5-нитрофенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид (1,0 экв.) растворили в 1,4-диоксане, и добавили цинк (10,0 экв.) и хлорид аммония (10,0 экв.) при комнатной температуре, и это перемешивали всю ночь. После завершения реакции температуру понизили до комнатной температуры, и после фильтрования на целите фильтрат упарили при пониженном давлении с получением соединения. Его использовали для следующей реакции без процесса очистки.N-(2-((6-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxy-5-nitrophenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N -methylmethanesulfonamide (1.0 eq) was dissolved in 1,4-dioxane and zinc (10.0 eq) and ammonium chloride (10.0 eq) were added at room temperature and this was stirred overnight. After completion of the reaction, the temperature was lowered to room temperature, and after filtration on celite, the filtrate was evaporated under reduced pressure to obtain a compound. It was used for the next reaction without a purification process.

Стадия 7: синтез N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((6-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламидаStep 7: Synthesis of N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((6-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidine-4 -yl)amino)phenyl)acrylamide

N-(2-((6-((5-амино-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид (1,0 экв.) растворили в тетрагидрофуране и воде и добавили 3-хлорпропионилхлорид (1,2 экв.) при 0±5°C. При той же температуре перемешивали в течение 15 минут. После завершения реакции при той же температуре добавили гидроксид натрия (4,0 экв). Повышая температуру реактора перемешивали при 65°С всю ночь. После завершения реакции растворитель удалили выпариванием при пониженном давлении и экстрагировали, используя смешанный раствор из воды и 10% метанола/дихлорметана. Органический слой упарили при пониженном давлении и провели колоночную хроматографию с получением целевого соединения. (10% метиловый спирт/дихлорметан).N-(2-((6-((5-amino-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N -methylmethanesulfonamide (1.0 eq.) was dissolved in tetrahydrofuran and water and 3-chloropropionyl chloride (1.2 eq.) was added at 0±5°C. The mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes. After completion of the reaction at the same temperature, sodium hydroxide (4.0 eq) was added. Increasing the temperature of the reactor was stirred at 65°C overnight. After completion of the reaction, the solvent was removed by evaporation under reduced pressure and extracted using a mixed solution of water and 10% methanol/dichloromethane. The organic layer was evaporated under reduced pressure, and column chromatography was performed to obtain the target compound. (10% methyl alcohol/dichloromethane).

Пример 17. N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((6-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламидExample 17 N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((6-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidine-4- yl)amino)phenyl)acrylamide

Выход: 23,0%, белое твердое вещество, 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) 5 10,04 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,29 (с, 1Н), 8,09 (д, J=0,9 Гц, 1Н), 8,00 (с, 1Н), 7,79 (дд, J=8,2, 1,5 Гц, 1H), 7,46 (дд, J=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,26 (ддд, J=8,4, 7,4, 1,6 Гц, 1H), 7,07 (тд, J=7,6, 1,5 Гц, 1Н), 6,93 (с, 1H), 6,34 (дд, J=16,9, 10,0 Гц, 1Н), 6,19 (дд, J=16,9, 2,2 Гц, 1H), 6,04 (д, J=1,1 Гц, 1Н), 5,71 (дд, J=10,0, 2,2 Гц, 1Н), 3,74 (с, 3Н), 3,10 (с, 3Н), 2,99 (с, 3Н), 2,80 (т, J=5,9 Гц, 2Н), 2,66 (с, 3Н), 2,26 (т, J=5,8 Гц, 2Н), 2,16 (с, 6Н). MS: ИЭР масса/заряд - 569,14 [М+Н]⁺.Yield: 23.0%, white solid, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 10.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8 .09 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (dd, J=8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J=8.4, 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.07 (td, J=7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.34 (dd, J=16.9, 10.0 Hz, 1H), 6.19 (dd, J=16.9, 2 .2 Hz, 1H), 6.04 (d, J=1.1 Hz, 1H), 5.71 (dd, J=10.0, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H ), 3.10 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.80 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.26 (t , J=5.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H). MS: ESI mass/charge - 569.14 [M+H] ⁺ .

Экспериментальный пример 1: Определение ингибирующего действия на рост раковых клетокExperimental Example 1 Determination of Inhibitory Effect on Growth of Cancer Cells

Поскольку клеточная линия рака легких с инсерционной мутацией РЭФР не поступает на рынок, предпринят метод для вставки 3-4 аминокислот в любой сайт в векторе экспрессии РЭФР дикого типа, используя сайт-направленный мутагенез. Сначала в настоящем изобретении использовали вектор, в котором NPG (неопентилглицины) в количестве 3 аминокислот были добавлены к сайту D770_N771 наиболее частых изменений, и использовали клеточную линию Ba/F3 для экспрессии этих генов. Клеточная линия Ba/F3 представляет собой мышиную IL3-зависимую про-В клеточную линию, показывающую рост клеток только тогда, когда добавляют IL-3 (интерлейкин-3), и имеет зависимость мутантного РЭФР от роста и гибели клеток в отсутствие IL-3, когда экспрессируется онкогенный мутантный РЭФР. Поскольку вещества, показывающие эффективное ингибирующее действие на мутантный РЭФР, подавляют рост клеток и индуцируют апоптоз, противораковое действие на клетки анализировали с помощью МТТ-теста.Since a lung cancer cell line with an insertional EGFR mutation is not commercially available, a method has been undertaken to insert 3-4 amino acids at any site in the wild-type EGFR expression vector using site-directed mutagenesis. First, the present invention used a vector in which NPG (neopentylglycines) in the amount of 3 amino acids were added to the D770_N771 site of the most frequent changes, and used the Ba/F3 cell line to express these genes. The Ba/F3 cell line is a mouse IL3 dependent pro-B cell line showing cell growth only when IL-3 (interleukin-3) is added and has a mutant EGFR dependence on cell growth and death in the absence of IL-3, when an oncogenic mutant EGFR is expressed. Since substances showing an effective inhibitory effect on mutant EGFR suppress cell growth and induce apoptosis, the anti-cancer effect on cells was analyzed by the MTT assay.

Предварительно созданные стабильные клетки в количестве 1 X 10⁴ клеток поместили в 96-луночный планшет и инкубировали всю ночь, а затем применяли соединения примеров дозозависимым образом. Через 72 часа добавили реагент МТТ (3-(4,5-диметилтиазол-2-ил)-2,5-дифенилтетразолий бромид), а через 3 часа добавили останавливающий буфер (10% SDS (натрия додецилсульфат)). После 24 часов инкубирования результат анализировали путем считывания при 595 им, и значение IC₅₀ рассчитывали при концентрации, при которой каждое соединение подавляло рост клеток на 50%. Результат продемонстрирован в виде А, В, С и D в Таблице 1, приведенной ниже. При этом А означает IC₅₀≤100 нМ, В означает IC₅₀=100-300 нМ и С означает IC₅₀=300-1000 нМ, и D означает IC₅₀>1000 нМ. В качестве контрольного препарата использовали осимертиниб.Preformed stable cells at 1 X 10 ⁴ cells were placed in a 96-well plate and incubated overnight, and then the compounds of examples were applied in a dose-dependent manner. After 72 hours, MTT reagent (3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide) was added, and after 3 hours, stop buffer (10% SDS (sodium dodecyl sulfate)) was added. After 24 hours of incubation, the result was analyzed by reading at 595 nm, and the IC ₅₀ value was calculated at the concentration at which each compound inhibited cell growth by 50%. The result is shown as A, B, C and D in Table 1 below. Wherein A means IC ₅₀ ≦100 nM, B means IC ₅₀ =100-300 nM, and C means IC ₅₀ =300-1000 nM, and D means IC ₅₀ >1000 nM. Osimertinib was used as a control drug.

Измеренное значение ингибирующего действия на рост раковых клеток (GI₅₀)The measured value of the inhibitory effect on the growth of cancer cells (GI ₅₀ )

Как показано в таблице 1, соединения согласно настоящему изобретению проявляли очень хорошую активность по отношению к клеточной линии рака легких, экспрессирующей инсерционную мутацию экзона 20 рецептора эпидермального фактора роста. В частности, активность соединений примеров 10-17 была более высокого уровня. Напротив, активность контрольного препарата осимертиниба была относительно низкой.As shown in Table 1, the compounds of the present invention exhibited very good activity against a lung cancer cell line expressing an insertional mutation of exon 20 of the epidermal growth factor receptor. In particular, the activity of the compounds of examples 10-17 was higher. In contrast, the activity of the control drug osimertinib was relatively low.

Соответственно, настоящее изобретение предлагает новое производное пиримидина, которое может лечить рак легких, экспрессирующий инсерционную мутацию экзона 20 в рецепторе эпидермального фактора роста.Accordingly, the present invention provides a novel pyrimidine derivative that can treat lung cancer expressing an exon 20 insertion mutation in the epidermal growth factor receptor.

Claims (35)

1. Соединение приведенной ниже химической формулы 1 или его фармацевтически приемлемая соль: 1. Compound of the following chemical formula 1 or a pharmaceutically acceptable salt thereof: [Химическая формула 1] [Chemical formula 1]

,

, в химической формуле 1 in chemical formula 1 A, B, D, E и G представляют собой комбинации A=N, B=C, D=C, E=C и G=N, или комбинации A=N, B=C, D=N, E=C и G=C, A, B, D, E and G are combinations of A=N, B=C, D=C, E=C and G=N, or combinations of A=N, B=C, D=N, E=C and G=C W представляет собой кислород или NH, W is oxygen or NH, X и Y каждый независимо представляют собой CH, кислород или азот, X and Y are each independently CH, oxygen or nitrogen, Z₁ и Z₂ каждый независимо представляют собой C₁-C₄-алкил или каждый независимо состоят из атома углерода и связаны друг с другом с образованием 6-членного гетероциклического кольца, содержащего 1 N, вместе с X и Y, при условии, что, когда Х представляет собой кислород, тогда Z₁ отсутствует, и когда Y представляет собой кислород, тогда Z₂ отсутствует, Z ₁ and Z ₂ are each independently C ₁ -C ₄ alkyl or each independently composed of a carbon atom and are bonded to each other to form a 6-membered heterocyclic ring containing 1 N together with X and Y, provided that when X is oxygen then Z ₁ is absent and when Y is oxygen then Z ₂ is absent, R₁ представляет собой C₁-C₄-алкил, R ₁ is C ₁ -C ₄ -alkyl, R₂ представляет собой водород или C₁-C₄-алкил, R ₂ is hydrogen or C ₁ -C ₄ -alkyl, R₃ и R₄ каждый независимо представляют собой водород, галоген, OH, OMe, OEt, CN, CF₃, C₁-C₄-алкил или связаны друг с другом с образованием 5- или 6-членного гетероарильного кольца, которое содержит по меньшей мере один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, O и S, R ₃ and R ₄ are each independently hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ , C ₁ -C ₄ -alkyl, or are linked to each other to form a 5- or 6-membered heteroaryl ring that contains at least one heteroatom selected from the group consisting of N, O and S, R₅ представляет собой водород, галоген, OH, OMe, OEt, CN, CF₃ или C₁-C₄-алкил, R ₅ is hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ or C ₁ -C ₄ -alkyl, R₆ и R₇ каждый независимо представляют собой водород, галоген, OH, OMe, OEt, CN, CF₃, COOH, COO-C₁-C₄-алкил, COO-C_1-5-циклоалкил, C₁-C₄-алкил или соединены друг с другом с образованием 5- или 6-членного гетероарильного кольца, R ₆ and R ₇ are each independently hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ , COOH, COO-C ₁ -C ₄ -alkyl, COO-C _1-5 -cycloalkyl, C ₁ -C ₄ -alkyl or connected to each other to form a 5- or 6-membered heteroaryl ring, R₈ представляет собой водород, галоген, OH, OMe, OEt, CN, CF₃ или C₁-C₄-алкил, R ₈ is hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ or C ₁ -C ₄ -alkyl, R₉ представляет собой -C(O)-CH=CH₂ или C₁-C₄-алкил, и R ₉ is -C(O)-CH=CH ₂ or C ₁ -C ₄ -alkyl, and R₁₀ отсутствует, представляет собой водород, галоген, C₁-C₄-алкил, OH, OMe, OEt, CN, CF₃, NMe₂, пиперазин, замещенный C₁-C₃-алкилом пиперазин, морфолин или замещенный C₁-C₃-алкилом морфолин. R ₁₀ is absent, is hydrogen, halogen, C ₁ -C ₄ -alkyl, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ , NMe ₂ , piperazine substituted with C ₁ -C ₃ -alkyl piperazine, morpholine or substituted C ₁ - C ₃ -alkyl morpholine. 2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где соединение представляет собой 2. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein the compound is N-(2-((5-хлор-2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид, N-(2-((2-((4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид, N-(2-((5-chloro-2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl) amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide, N-(2-((2-((4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)thieno [3,2-d]pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide, N-(2-((2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид, N-(2-((2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine-4- yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide, N-(2-((2-((5-(изопропиламино)-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид, N-(2-((2-((5-(isopropylamino)-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)thieno[3,2 -d]pyrimidin-4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide, N-(2-((5-хлор-2-((5-(изопропиламино)-2-метокси-4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид, N-(2-((5-chloro-2-((5-(isopropylamino)-2-methoxy-4-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)amino)pyrimidine -4-yl)amino)phenyl)-N-methylmethanesulfonamide, N-(2-((5-хлор-2-((4-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-5-(изопропиламино)-2-метоксифенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)-N-метилметансульфонамид, N-(2-((5-chloro-2-((4-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-5-(isopropylamino)-2-methoxyphenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino) phenyl)-N-methylmethanesulfonamide, N-(4-метокси-5-((4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)-2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)пиперидин-1-ил)фенил)акриламид, N-(4-methoxy-5-((4-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidin-2-yl)amino)-2-(4-(4 -methylpiperazin-1-yl)piperidin-1-yl)phenyl)acrylamide, N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид, N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((4-((2-(N-methylmethylsulfonamido)phenyl)amino)thieno[3,2-d ]pyrimidin-2-yl)amino)phenyl)acrylamide, N-(2-(4-(диметиламино)пиперидин-1-ил)-4-метокси-5-((4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)тиено[3,2-d]пиримидин-2-ил)амино)фенил)акриламид, N-(5-((5-хлор-4-((2-(метилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид, N-(2-(4-(dimethylamino)piperidin-1-yl)-4-methoxy-5-((4-((2-(N-methylmethylsulfonamido)phenyl)amino)thieno[3,2-d]pyrimidine -2-yl)amino)phenyl)acrylamide, N-(5-((5-chloro-4-((2-(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2- (dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, N-(5-((5-хлор-4-((5-(N-метилметилсульфонамидо)хиноксалин-6-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид, N-(5-((5-chloro-4-((5-(N-methylmethylsulfonamido)quinoxalin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl) (methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, N-(5-((5-хлор-4-((5-(метилсульфонамидо)хиноксалин-6-ил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид, N-(5-((5-chloro-4-((5-(methylsulfonamido)quinoxalin-6-yl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl )amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, N-(5-((5-хлор-4-((5-фтор-2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид, N-(5-((5-chloro-4-((5-fluoro-2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl) (methyl)amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, N-(5-((5-хлор-4-((5-фтор-2-(метилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-2-ил)амино)-2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метоксифенил)акриламид, N-(5-((5-chloro-4-((5-fluoro-2-(methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-2-yl)amino)-2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl )amino)-4-methoxyphenyl)acrylamide, изопропил 2-((5-акриламидо-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксилат, isopropyl 2-((5-acrylamido-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidine- 5-carboxylate, циклопропил 2-((5-акриламидо-4-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-2-метоксифенил)амино)-4-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-5-карбоксилат или cyclopropyl 2-((5-acrylamido-4-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-2-methoxyphenyl)amino)-4-((2-(N-methylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidine- 5-carboxylate or N-(2-((2-(диметиламино)этил)(метил)амино)-4-метокси-5-((6-((2-(N-метилметилсульфонамидо)фенил)амино)пиримидин-4-ил)амино)фенил)акриламид. N-(2-((2-(dimethylamino)ethyl)(methyl)amino)-4-methoxy-5-((6-((2-(N-methylmethylsulfonamido)phenyl)amino)pyrimidin-4-yl)amino )phenyl)acrylamide. 3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где R₃ и R₄ каждый независимо представляют собой водород, галоген, OH, OMe, OEt, CN, CF₃, C₁-C₄-алкил или связаны друг с другом с образованием 6-членного гетероарильного кольца, содержащего 2N. 3. A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to claim 1, wherein R ₃ and R ₄ are each independently hydrogen, halogen, OH, OMe, OEt, CN, CF ₃ , C ₁ -C ₄ -alkyl or are bonded to each other to form a 6-membered heteroaryl ring containing 2N. 4. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака легких, экспрессирующего мутацию рецептора эпидермального фактора роста, отличающаяся тем, что содержит соединение или фармацевтически приемлемую соль по любому из пп. 1-3 в качестве активного ингредиента. 4. Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of lung cancer expressing an epidermal growth factor receptor mutation, characterized in that it contains a compound or a pharmaceutically acceptable salt according to any one of paragraphs. 1-3 as an active ingredient. 5. Фармацевтическая композиция для лечения или профилактики рака легких по п. 4, где мутация представляет собой инсерционную мутацию экзона 20.5. Pharmaceutical composition for the treatment or prevention of lung cancer according to claim 4, where the mutation is an insertional mutation of exon 20.