RU2779212C2 - Method for production of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and their cocrystals - Google Patents
Method for production of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and their cocrystals Download PDFInfo
- Publication number
- RU2779212C2 RU2779212C2 RU2019122565A RU2019122565A RU2779212C2 RU 2779212 C2 RU2779212 C2 RU 2779212C2 RU 2019122565 A RU2019122565 A RU 2019122565A RU 2019122565 A RU2019122565 A RU 2019122565A RU 2779212 C2 RU2779212 C2 RU 2779212C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- crystal
- formula
- added
- solution
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 12
- JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical class N1=CN=C2NC=CC2=C1 JJTNLWSCFYERCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 194
- LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N 3-[(3S,4R)-3-methyl-7-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,7-diazaspiro[3.4]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile Chemical compound C[C@H]1CN(C(=O)CC#N)[C@@]11CN(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CC1 LOWWYYZBZNSPDT-ZBEGNZNMSA-N 0.000 claims abstract description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 34
- SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethyl-1H-pyrazole Chemical compound CC=1C=C(C)NN=1 SDXAWLJRERMRKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 18
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 10
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 claims description 10
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 claims description 9
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 claims 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 85
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 64
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 53
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 52
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 39
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 36
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 28
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 16
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 15
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 4
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- -1 tert-butyl (3S)-1-benzyl-3-methylazetidine-2-carboxylate hydrochloride Chemical compound 0.000 description 4
- 229940093915 Gynecological Organic acids Drugs 0.000 description 3
- KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N Para-tert-Butylbenzoic acid Chemical compound CC(C)(C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KDVYCTOWXSLNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DDWZYWSLHBDVGR-UHFFFAOYSA-N 3-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound CC=1C=C(C)N(C(=O)CC#N)N=1 DDWZYWSLHBDVGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N Gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M Potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl-oxo-[1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl]-$l^{6}-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 2
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N water-d2 Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 2
- PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N (2S)-2-(benzylamino)propan-1-ol Chemical compound OC[C@H](C)NCC1=CC=CC=C1 PJXWCRXOPLGFLX-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-CFGMGRTJSA-N (S)-[(2R,4S,5S)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-quinolin-4-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C([C@@H]([C@@H]3N4CC[C@H]([C@@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-CFGMGRTJSA-N 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=CN2 BPTCCCTWWAUJRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical class N1C(N)=NC=C2C=CN=C21 YVVMIGRXQRPSIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N Ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N Anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N Benzyl chloroformate Chemical compound ClC(=O)OCC1=CC=CC=C1 HSDAJNMJOMSNEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N Benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTZQVGKKNYHST-CYBMUJFWSA-N C(C1=CC=CC=C1)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)Cl Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N(CC(=O)OC(C)(C)C)C[C@@H](C)Cl KZTZQVGKKNYHST-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- AAHDLRDOCKVUDL-NBFOIZRFSA-N C(C1=CC=CC=C1)N1C([C@H](C1)C)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C([C@H](C1)C)C(=O)OC(C)(C)C AAHDLRDOCKVUDL-NBFOIZRFSA-N 0.000 description 1
- OVXYQTBCJONCEU-AVRDEDQJSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1C[C@@H]([C@]11CN(CC1)CC1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1C[C@@H]([C@]11CN(CC1)CC1=CC=CC=C1)C OVXYQTBCJONCEU-AVRDEDQJSA-N 0.000 description 1
- FLXSHEDAVSGQKN-ZUZCIYMTSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@]([C@H](C1)C)(C(=O)O)CC(=O)O Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N1[C@]([C@H](C1)C)(C(=O)O)CC(=O)O FLXSHEDAVSGQKN-ZUZCIYMTSA-N 0.000 description 1
- ZZFWRZSHBYEUIG-NBFOIZRFSA-N C[C@@H]1C(N(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C[C@@H]1C(N(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)C(=O)OC(C)(C)C ZZFWRZSHBYEUIG-NBFOIZRFSA-N 0.000 description 1
- USALPOVWPIZDTK-YOEHRIQHSA-N C[C@@H]1[C@@](N(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(COS(=O)(=O)C)CCOS(=O)(=O)C Chemical compound C[C@@H]1[C@@](N(C1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)(COS(=O)(=O)C)CCOS(=O)(=O)C USALPOVWPIZDTK-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- QPEWWDUYXOQHTR-BTYIYWSLSA-N C[C@H]1CN([C@@]11CN(CC1)C=1C2=C(N=CN=1)NC=C2)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C[C@H]1CN([C@@]11CN(CC1)C=1C2=C(N=CN=1)NC=C2)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 QPEWWDUYXOQHTR-BTYIYWSLSA-N 0.000 description 1
- WOOMYHYQNDABGK-WFASDCNBSA-N C[C@H]1CN([C@@]11CNCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 Chemical compound C[C@H]1CN([C@@]11CNCC1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 WOOMYHYQNDABGK-WFASDCNBSA-N 0.000 description 1
- YOZQNFQINJKCQC-ZANVPECISA-N C[C@H]1CN[C@@]11CN(CC1)C=1C2=C(N=CN=1)NC=C2 Chemical compound C[C@H]1CN[C@@]11CN(CC1)C=1C2=C(N=CN=1)NC=C2 YOZQNFQINJKCQC-ZANVPECISA-N 0.000 description 1
- QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N Chloroethyl chloroformate Chemical compound CC(Cl)OC(Cl)=O QOPVNWQGBQYBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 Choline Drugs 0.000 description 1
- RLGSTIFPBGKORR-OXIGJRIQSA-N Cl.C[C@H]1CNC1C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound Cl.C[C@H]1CNC1C(=O)OC(C)(C)C RLGSTIFPBGKORR-OXIGJRIQSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N DMPU Chemical compound CN1CCCN(C)C1=O GUVUOGQBMYCBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 102100019517 JAK1 Human genes 0.000 description 1
- 101700034277 JAK1 Proteins 0.000 description 1
- 102100019516 JAK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700016050 JAK2 Proteins 0.000 description 1
- 102100019518 JAK3 Human genes 0.000 description 1
- 101700007593 JAK3 Proteins 0.000 description 1
- 102000008986 Janus Human genes 0.000 description 1
- 108050000950 Janus Proteins 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N Meglumine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 229960003194 Meglumine Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N N',N'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUBMJIOONJPVQZ-WFASDCNBSA-N OCC[C@]1(N(C[C@@H]1C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CO Chemical compound OCC[C@]1(N(C[C@@H]1C)C(=O)OCC1=CC=CC=C1)CO FUBMJIOONJPVQZ-WFASDCNBSA-N 0.000 description 1
- 102000030951 Phosphotransferases Human genes 0.000 description 1
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- 102100016864 TYK2 Human genes 0.000 description 1
- 101700057652 TYK2 Proteins 0.000 description 1
- KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N Terephthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 KKEYFWRCBNTPAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Vitamin C Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M carbonochloridate Chemical compound [O-]C(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CC[O-] CRBHXDCYXIISFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003869 coulometry Methods 0.000 description 1
- 230000001808 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002447 crystallographic data Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000011982 enantioselective catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N propan-1-olate Chemical compound CCC[O-] IKNCGYCHMGNBCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N propan-2-olate Chemical compound CC(C)[O-] OGHBATFHNDZKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005469 synchrotron radiation Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- TXUASIWBVUPKRO-ZDUSSCGKSA-N tert-butyl 2-[benzyl-[(2S)-1-hydroxypropan-2-yl]amino]acetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN([C@H](CO)C)CC1=CC=CC=C1 TXUASIWBVUPKRO-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs
Настоящее изобретение касается способа получения производных 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, которые могут применяться в качестве ингибитора Янус-киназы (JAK), их сокристаллы, способа получения указанных сокристаллов и способ очистки производных 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина с использованием сокристаллов.The present invention relates to a method for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives that can be used as a Janus kinase (JAK) inhibitor, co-crystals thereof, a method for preparing said co-crystals, and a method for purifying 7H-pyrrolo[2,3- d]pyrimidine using co-crystals.
JAK является представителем семейства протеин-тирозин киназ цитоплазмы и включает, например, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.JAK is a member of the cytoplasmic protein tyrosine kinase family and includes, for example, JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2.
В патентной литературе 1 описано соединение A (3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил: в настоящем тексте именуется также соединение [4]), которое может применяться в качестве ингибитора JAK.Patent Literature 1 describes Compound A (3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3,4 ]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile: also referred to in the present text as compound [4]), which can be used as a JAK inhibitor.
Список процитированной литературыList of cited literature
Патентная литератураPatent Literature
Патентная литература 1: WO 2011/013785 рефератPatent literature 1: WO 2011/013785 abstract
Краткое описание изобретенияBrief description of the invention
В настоящем изобретении описаны способы получения производных 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, которые могут применяться в качестве ингибитора JAK, их сокристаллы, способы получения указанных сокристаллов и способы получения или очистки производных 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина с использованием сокристаллов. The present invention describes methods for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives that can be used as a JAK inhibitor, co-crystals thereof, methods for preparing said co-crystals, and methods for preparing or purifying 7H-pyrrolo[2,3-d] derivatives. pyrimidine using co-crystals.
Настоящее изобретение включает следующий вариант осуществления:The present invention includes the following embodiment:
Сокристалл 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила с 3,5-диметилпиразолом. 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3,4]octan-1-yl] co-crystal -3-oxopropanenitrile with 3,5-dimethylpyrazole.
Краткое описание чертежейBrief description of the drawings
На фиг. 1 изображена кривая, построенная по результатам дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для сокристалла (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение) в качестве затравочного кристалла.In FIG. 1 shows a differential scanning calorimetry (DSC) plot of a co-crystal (Compound [3-1]) of Compound A (Compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, molar ratio) as a seed crystal.
На фиг. 2 изображена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции сокристалла (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение) в качестве затравочного кристалла. Интенсивность дифракционной картины (имп/с: количество импульсов в секунду) приведено по вертикальной оси, а дифракционный угол 2θ (°) показан по горизонтальной оси. In FIG. 2 shows an X-ray powder diffraction pattern of a co-crystal (Compound [3-1]) of Compound A (Compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio) as a seed crystal. The intensity of the diffraction pattern (pps: number of pulses per second) is shown on the vertical axis, and the diffraction angle 2θ (°) is shown on the horizontal axis.
На фиг. 3 изображена кривая, построенная по результатам дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для сокристалла (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение). In FIG. 3 shows a differential scanning calorimetry (DSC) curve for a co-crystal (Compound [3-1]) of Compound A (Compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio).
На фиг. 4 изображена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции сокристалла (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение). Интенсивность дифракционной картины (имп/с: количество импульсов в секунду) приведено по вертикальной оси, а дифракционный угол 2θ (°) показан по горизонтальной оси. In FIG. 4 shows an X-ray powder diffraction pattern of a co-crystal (compound [3-1]) of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio). The intensity of the diffraction pattern (pps: number of pulses per second) is shown on the vertical axis, and the diffraction angle 2θ (°) is shown on the horizontal axis.
На фиг. 5 приведено ORTEP изображение для сокристалла (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение). In FIG. 5 is an ORTEP image for a co-crystal (compound [3-1]) of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio).
Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments
Применяющиеся в настоящем тексте термины имеют указанные ниже значения.The terms used in this text have the following meanings.
В способе получения соединения, имеющего формулу [4]In a method for producing a compound having the formula [4]
или его соли, фраза "использование сокристалла 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила с 3,5-диметилпиразолом (например, соединение [3a])" означает любой из следующих вариантов осуществления: or a salt thereof, the phrase "using a co-crystal of 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3,4 ]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile with 3,5-dimethylpyrazole (e.g. compound [3a])" means any of the following embodiments:
(1) Выделение соединения, имеющего формулу [4], в форме сокристалла (например, соединение [3a]) из реакционной смеси; и (1) Separating a compound having the formula [4] in the form of a co-crystal (eg, compound [3a]) from the reaction mixture; and
(2) Добавление сокристалла (например, соединение [3a]), полученного заранее, в качестве затравочного кристалла в реакционную смесь, с последующим выделением соединения, имеющего формулу [4], в форме сокристалла (например, соединение [3a]) из реакционной смеси. (2) Adding a co-crystal (for example, compound [3a]) obtained in advance as a seed crystal to the reaction mixture, followed by isolating the compound having the formula [4] in the form of a co-crystal (for example, compound [3a]) from the reaction mixture .
В описанном способе получения соединения, имеющего формулу [4], или его соли, соединение, имеющее формулу [4], или его соль можно получить из сокристалла (например, соединения [3a]), выделенного согласно указанным выше пунктам (1) или (2). In the described method for producing a compound having the formula [4] or a salt thereof, a compound having the formula [4] or a salt thereof can be obtained from a co-crystal (for example, compound [3a]) isolated according to the above (1) or ( 2).
В способе очистки соединения, имеющего формулу [4]In a method for purifying a compound having the formula [4]
или его соли, фраза "использование сокристалла 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила с 3,5-диметилпиразолом (например, соединение [3a])" означает любой из следующих вариантов осуществления: or a salt thereof, the phrase "using a co-crystal of 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3,4 ]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile with 3,5-dimethylpyrazole (e.g. compound [3a])" means any of the following embodiments:
(1) Выделение соединения, имеющего формулу [4], в форме сокристалла (например, соединение [3a]) из реакционной смеси; (1) Separating a compound having the formula [4] in the form of a co-crystal (eg, compound [3a]) from the reaction mixture;
(2) Превращение сырого соединения, имеющего формулу [4], или его соли в сокристалл (например, соединение [3a]) с последующим выделением соединения, имеющего формулу [4], в форме сокристалла (например, соединение [3a]); (2) Converting a crude compound having the formula [4] or a salt thereof into a co-crystal (eg compound [3a]), followed by isolating the compound having the formula [4] in the form of a co-crystal (eg compound [3a]);
(3) Добавление сокристалла (например, соединения [3a]), полученного заранее, в качестве затравочного кристалла в реакционную смесь, с последующим выделением соединения, имеющего формулу [4], в форме сокристалла (например, соединение [3a]) из реакционной смеси; и (3) Adding a co-crystal (for example, compound [3a]) obtained in advance as a seed crystal to the reaction mixture, followed by isolating the compound having the formula [4] in the form of a co-crystal (for example, compound [3a]) from the reaction mixture ; and
(4) Превращение сырого соединения, имеющего формулу [4], или его соли в сокристалл (например, соединение [3a]) с добавлением сокристалла (например, соединения [3a]), полученного заранее, в качестве затравочного кристалла, с последующим выделением соединения, имеющего формулу [4], в форме сокристалла (например, соединения [3a]). (4) Converting a crude compound having the formula [4] or a salt thereof into a co-crystal (for example, compound [3a]) by adding a co-crystal (for example, compound [3a]) prepared in advance as a seed crystal, followed by isolation of the compound having the formula [4], in the form of a co-crystal (for example, compound [3a]).
В способе очистки соединения, имеющего формулу [4], или его соли, очищенное соединение, имеющее формулу [4], или его соль можно получить в ходе стадии, включающей кристаллизацию после растворения сокристалла (например, соединения [3a]), выделенного согласно любым из указанных выше пунктов (1) - (4). In a method for purifying a compound having the formula [4] or a salt thereof, a purified compound having the formula [4] or a salt thereof can be obtained in a step including crystallization after dissolving a co-crystal (for example, compound [3a]) isolated according to any of the above paragraphs (1) - (4).
Соединение, имеющее формулу [4], в настоящем тексте может именоваться также соединение [4]. The compound having the formula [4] may also be referred to as compound [4] in the present text.
Соли соединений могут представлять собой любые соли, если такие соли могут быть сформированы с соединением по настоящему изобретению, и включают, например, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с аминокислотами.The salts of the compounds may be any salts, so long as such salts can be formed with the compound of the present invention, and include, for example, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with amino acids.
Неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту.Inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid.
Органические кислоты включают, например, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, терефталевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, 10-камфорасульфокислоту.Organic acids include, for example, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, terephthalic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorasulfonic acid.
Соли с неорганическими основаниями включают, например, натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли, аммонийные соли.Salts with inorganic bases include, for example, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, ammonium salts.
Органические основания включают, например, метиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, дициклогексиламин, N,N-дибензилэтилендиамин, гуанидин, пиридин, пиколин, холин, цинхонин, меглумин. Organic bases include, for example, methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, dicyclohexylamine, N,N-dibenzylethylenediamine, guanidine, pyridine, picoline, choline, cinchonine, meglumine.
Аминокислоты включают, например, лизин, аргинин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту.Amino acids include, for example, lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid.
Согласно известным методикам, соединение по настоящему изобретению можно вводить в реакцию с неорганическими основаниями, органическими основаниями, неорганическими кислотами, органическими кислотами или аминокислотами, получая соли соединений по настоящему изобретению.According to known techniques, the compound of the present invention can be reacted with inorganic bases, organic bases, inorganic acids, organic acids, or amino acids to form salts of the compounds of the present invention.
Соединение или его соль по настоящему изобретению может существовать в виде сольвата. The compound or salt thereof of the present invention may exist as a solvate.
Сольват представляет собой соединение, в котором молекула растворителя координируется с соединением или его солью по настоящему изобретению, и включает гидрат. Предпочтительным сольватом является фармацевтически приемлемый сольват, и он включает, например, гидрат, этанолят, сольват с ДМСО, 1-пропанолят, 2-пропанолят, сольват с хлороформом, сольват с диоксаном, сольват с анизолом, сольват с ацетоном, сольват с этиленгликолем или сольват с диметилацетамидом, соединения или его соли по настоящему изобретению.A solvate is a compound in which a solvent molecule is coordinated with a compound or salt thereof of the present invention, and includes a hydrate. The preferred solvate is a pharmaceutically acceptable solvate and includes, for example, hydrate, ethanolate, DMSO solvate, 1-propanolate, 2-propanolate, chloroform solvate, dioxane solvate, anisole solvate, acetone solvate, ethylene glycol solvate or solvate with dimethylacetamide, compounds or salts thereof according to the present invention.
Сольват соединения или его соли по настоящему изобретению можно получить согласно известным методикамA solvate of a compound or salt thereof of the present invention can be prepared according to known procedures.
Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде таутомера. В этом случае, соединение по настоящему изобретению может существовать в виде единственного таутомера или в виде смеси отдельных таутомеров.The compound of the present invention may exist as a tautomer. In this case, the compound of the present invention may exist as a single tautomer or as a mixture of individual tautomers.
Соединение по настоящему изобретению может содержать двойную связь углерод-углерод. В этом случае, соединение по настоящему изобретению может существовать в виде E-формы, Z-формы или смеси E-формы и Z-формы.The compound of the present invention may contain a carbon-carbon double bond. In this case, the compound of the present invention may exist as an E form, a Z form, or a mixture of an E form and a Z form.
Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде стереоизомера, являющегося цис/транс изомером. В этом случае, соединение по настоящему изобретению может существовать в виде цис-формы, транс-формы или смеси цис-формы и транс-формы.The compound of the present invention may exist as a stereoisomer, which is the cis/trans isomer. In this case, the compound of the present invention may exist as a cis form, a trans form, or a mixture of a cis form and a trans form.
Соединение по настоящему изобретению может содержать один или больше асимметрических атомов углерода. В этом случае, соединение по настоящему изобретению может существовать в виде единственного энантиомера, единственного диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров.The compound of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms. In this case, the compound of the present invention may exist as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers, or a mixture of diastereomers.
Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде атропоизомера. В этом случае, соединение по настоящему изобретению может существовать в виде единственного атропоизомера или смеси отдельных атропоизомеров.The compound of the present invention may exist as an atropisomer. In this case, the compound of the present invention may exist as a single atropisomer or as a mixture of individual atropisomers.
Соединение по настоящему изобретению может одновременно содержать несколько структурных элементов, вызывающих появление указанных изомеров. Соединение по настоящему изобретению может содержать такие изомеры в любых соотношениях.The compound of the present invention may simultaneously contain several structural elements that cause the appearance of these isomers. The compound of the present invention may contain such isomers in any ratio.
При отсутствии других указаний, таких как подписи и т.п., приведенные в настоящем тексте формулы, химические структуры и названия соединений без указания их стереохимии включают все упомянутые выше изомеры, которые могут существовать.In the absence of other indications, such as signatures, etc., the formulas, chemical structures and names of compounds given in the present text, without indicating their stereochemistry, include all the isomers mentioned above that may exist.
Химическая связь, изображенная волнистой линией, означает, что соединение представляет собой смесь стереоизомеров или любой из стереоизомеров. Например, соединение, имеющее формулу [10]:A chemical bond depicted by a wavy line means that the compound is a mixture of stereoisomers or any of the stereoisomers. For example, a compound having the formula [10]:
представляет собой смесь соединений, имеющих формулы [10-1] и [10-2]:is a mixture of compounds having formulas [10-1] and [10-2]:
или любое из этих соединений.or any of these compounds.
Диастереомерную смесь можно разделить на отдельные диастереомеры общеизвестным способом, таким как хроматография или кристаллизация. Каждый диастереомер можно также получить с применением стереохимически индивидуального исходного соединения или методом синтеза с применением стереоселективной реакции.The diastereomeric mixture can be separated into the individual diastereomers by a well known method such as chromatography or crystallization. Each diastereomer can also be prepared using a stereochemically distinct starting compound or by a synthetic method using a stereoselective reaction.
Разделение смеси энантиомеров на отдельные энантиомеры можно провести с помощью хорошо известных в данной области методов.Separation of a mixture of enantiomers into individual enantiomers can be carried out using methods well known in the art.
Например, в стандартном методе, таком как дробная кристаллизация или хроматография, можно выделить диастереомер с более высоким соотношением изомеров или практически чистый диастереомер из смеси диастереомеров, которая образуется при реакции смеси энантиомеров с хиральным вспомогательным веществом, представляющим собой практически чистый энантиомер. Выделенный диастереомер можно превратить в целевой энантиомер посредством удаления вспомогательного хирального фрагмента реакцией отщепления.For example, in a standard method such as fractional crystallization or chromatography, a diastereomer with a higher ratio of isomers or a substantially pure diastereomer can be isolated from a mixture of diastereomers that results from the reaction of a mixture of enantiomers with a chiral excipient that is substantially pure enantiomer. The isolated diastereomer can be converted to the target enantiomer by removing the chiral auxiliary moiety by a cleavage reaction.
Целевой энантиомер можно также получить прямым разделением смеси энантиомеров методом хроматографии с применением хиральной твердой фазы, хорошо известной в данной области.The desired enantiomer can also be obtained by direct resolution of a mixture of enantiomers by chromatography using a chiral solid phase well known in the art.
Альтернативно, целевой энантиомер можно также получить при использовании практически чистого оптически активного исходного вещества или стереоселективным синтезом с использованием хирального вспомогательного вещества или асимметрического катализатора с прохиральным синтетическим интермедиатом, т.е. с применением асимметрической индукции.Alternatively, the desired enantiomer can also be obtained using a substantially pure optically active starting material or by stereoselective synthesis using a chiral auxiliary or an asymmetric catalyst with a prochiral synthetic intermediate, i.e. using asymmetric induction.
Абсолютную конфигурацию можно определить методом рентгеноструктурного анализа кристаллического финального продукта или промежуточного продукта в синтезе. При необходимости абсолютную конфигурацию можно определить с использованием кристаллического финального продукта или промежуточного продукта, модифицированного реагентом, имеющим асимметрический центр с известной стереоконфигурацией. В настоящем тексте конфигурацию определяли методом рентгеноструктурного анализа кристаллического хлорформиата соединения [4]. The absolute configuration can be determined by X-ray diffraction analysis of the crystalline final product or intermediate in the synthesis. If necessary, the absolute configuration can be determined using a crystalline final product or an intermediate modified with a reagent having an asymmetric center with a known stereoconfiguration. In the present text, the configuration was determined by X-ray diffraction analysis of the crystalline chloroformate of the compound [4].
Соединение по настоящему изобретению может быть кристаллическим или аморфным. The compound of the present invention may be crystalline or amorphous.
Соединение по настоящему изобретению может иметь изотопную метку, включая 3H, 14C, 35S. The compound of the present invention may have an isotopic label including 3 H, 14 C, 35 S.
Сокристалл 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила с 3,5-диметилпиразолом в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой сокристалл 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила с 3,5-диметилпиразолом с мольным соотношением в диапазоне от 2:0,8 до 2:1, Более предпочтительным мольным соотношением является 2:1, 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3,4]octan-1-yl] co-crystal -3-oxopropanenitrile with 3,5-dimethylpyrazole in the present invention is preferably a co-crystal of 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)- 1,6-diazaspiro[3,4]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile with 3,5-dimethylpyrazole in a mole ratio ranging from 2:0.8 to 2:1, a more preferred mole ratio is 2:1 ,
Сокристалл, имеющий формулу [3a]A co-crystal having the formula [3a]
где m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5, в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой сокристалл, где m равно 0,5. where m is any number from 0.4 to 0.5, in the present invention is preferably a co-crystal, where m is 0.5.
В другом предпочтительном варианте осуществления, сокристалл, имеющий формулу [3a], представляет собой сокристалл, где m равно от 0,40 до 0,48, от 0,40 до 0,46, от 0,40 до 0,44, от 0,40 до 0,42, от 0,42 до 0,50, от 0,44 до 0,50, от 0,46 до 0,50, от 0,48 до 0,50, от 0,42 до 0,44, от 0,44 до 0,46, или от 0,46 до 0,48. In another preferred embodiment, the co-crystal having the formula [3a] is a co-crystal where m is 0.40 to 0.48, 0.40 to 0.46, 0.40 to 0.44, 0 .40 to 0.42, 0.42 to 0.50, 0.44 to 0.50, 0.46 to 0.50, 0.48 to 0.50, 0.42 to 0, 44, 0.44 to 0.46, or 0.46 to 0.48.
Соединение, имеющее формулу [4]A compound having the formula [4]
или его соль в настоящем изобретении предпочтительно представляет собой свободную форму соединения, имеющего формулу [4]. or its salt in the present invention is preferably the free form of the compound having the formula [4].
Способы получения сокристалла по настоящему изобретению, или соединения или его соли по настоящему изобретению, или его сольвата проиллюстрированы ниже.Methods for producing a co-crystal of the present invention, or a compound or a salt thereof of the present invention, or a solvate thereof are illustrated below.
На каждой стадии реакцию можно проводить в растворителе. At each stage, the reaction can be carried out in a solvent.
Соединение, получаемое на каждой стадии, при необходимости можно выделять и очищать известным способом, таким как перегонка, перекристаллизация, колоночная хроматография, или можно опционально использовать на последующей стадии без выделения или очистки.The compound obtained in each step may be isolated and purified, if necessary, by a known method such as distillation, recrystallization, column chromatography, or may optionally be used in a subsequent step without isolation or purification.
Комнатная температура в настоящем тексте означает условия, когда температура не контролируется, и в одном варианте осуществления включает диапазон от 1°C до 40°C. Температура реакции может включать указанную температуру ± 5°C, предпочтительно ±2°C. Room temperature in the present text means conditions where the temperature is not controlled, and in one embodiment, includes the range from 1°C to 40°C. The reaction temperature may include the specified temperature ± 5°C, preferably ±2°C.
Пример способа получения сокристалла по настоящему изобретению, или соединения или его соли по настоящему изобретению, или его сольвата показан на приведенной ниже Схеме. В частности, приведена схема синтеза через соединение [3a].An example of a method for producing a co-crystal of the present invention, or a compound or a salt thereof of the present invention, or a solvate thereof is shown in the Scheme below. In particular, the scheme of synthesis via compound [3a] is given.
На приведенной схеме, m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5.In the above diagram, m is any number between 0.4 and 0.5.
Ниже дано подробное описание способов, изображенных на приведенной выше схеме.Below is a detailed description of the methods depicted in the above diagram.
[Способ получения 1] Получение сокристалла, имеющего формулу [3a][Production method 1] Preparation of a co-crystal having the formula [3a]
На приведенной схеме, m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5.In the above diagram, m is any number between 0.4 and 0.5.
Сокристалл, имеющий формулу [3a], можно получить конденсацией соединения, имеющего формулу [1], с 1-цианоацетил-3,5-диметил-1H-пиразолом (DPCN) [2]. Соединение, имеющее формулу [1], может находиться в форме соли, и образование солевой формы из свободной формы или образование свободной формы из соли можно осуществить по любой из методик, известных в данной области техники.A co-crystal having the formula [3a] can be obtained by condensing a compound having the formula [1] with 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (DPCN) [2]. The compound having the formula [1] may be in the form of a salt, and the formation of a salt form from a free form or the formation of a free form from a salt can be carried out by any of the methods known in the art.
Предпочтительным растворителем является ацетонитрил. The preferred solvent is acetonitrile.
DPCN [2] можно применять, например, в количестве от 0,95 до 1,2 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [1], предпочтительно 1,1 ± 0,05 эквивалентов. Другим предпочтительным вариантом является 1,0 ± 0,05 эквивалентов. DPCN [2] can be used, for example, in an amount of 0.95 to 1.2 equivalents relative to the compound having the formula [1], preferably 1.1 ± 0.05 equivalents. Another preferred option is 1.0 ± 0.05 equivalents.
Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 80°C, предпочтительно от 70°C до 80°C.The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 80°C, preferably from 70°C to 80°C.
Время реакции составляет, например, от 0,5 часов до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 6 часов. The reaction time is, for example, 0.5 hours to 12 hours, preferably 0.5 hours to 6 hours.
Символ "m" в сокристалле, имеющем формулу [3a], может представлять собой любое число от 0,4 до 0,5, в зависимости от реакции, условий отфильтровывания сокристаллов или сушки. The symbol "m" in the co-crystal having the formula [3a] may be any number from 0.4 to 0.5, depending on the reaction, filtering conditions of the co-crystals, or drying.
Соединение, имеющее формулу [3a], может представлять собой, например, кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2 или 3) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2° или 20,9° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.The compound having the formula [3a] may be, for example, a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2 or 3) peak with a diffraction angle value (2θ) = 4, 6° ± 0.2°, 18.6° ± 0.2°, or 20.9° ± 0.2° when analyzed using CuKα radiation.
Предпочтительно, соединение, имеющее формулу [3a], может представлять собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2 или 3) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,1°, 18,6° ± 0,1° или 20,9° ± 0,1°, при анализе с применением CuKα излучения.Preferably, the compound having the formula [3a] may be a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, or 3) peak with a diffraction angle value (2θ) = 4.6 ° ± 0.1°, 18.6° ± 0.1°, or 20.9° ± 0.1° when analyzed using CuKα radiation.
Более предпочтительно, соединение, имеющее формулу [3a], может представлять собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2 или 3) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,06°, 18,6° ± 0,06° или 20,9° ± 0,06°, при анализе с применением CuKα излучения.More preferably, the compound having the formula [3a] may be a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2 or 3) peak with a diffraction angle value (2θ) = 4, 6° ± 0.06°, 18.6° ± 0.06°, or 20.9° ± 0.06° when analyzed using CuKα radiation.
Кроме того, соединение, имеющее формулу [3a], может также представлять собой, например, кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,2°, 12,6° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2° или 20,9° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.In addition, the compound having the formula [3a] may also be, for example, a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with diffraction angle (2θ) = 4.6° ± 0.2°, 12.6° ± 0.2°, 16.1° ± 0.2°, 18.6° ± 0.2° or 20.9 ° ± 0.2°, when analyzed using CuKα radiation.
Предпочтительно, соединение, имеющее формулу [3a], может также представлять собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,1°, 12,6° ± 0,1°, 16,1° ± 0,1°, 18,6° ± 0,1° или 20,9° ± 0,1°, при анализе с применением CuKα излучения.Preferably, the compound having the formula [3a] may also be a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle value ( 2θ) = 4.6° ± 0.1°, 12.6° ± 0.1°, 16.1° ± 0.1°, 18.6° ± 0.1° or 20.9° ± 0, 1° when analyzed using CuKα radiation.
Более предпочтительно, соединение, имеющее формулу [3a], может также представлять собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,06°, 12,6° ± 0,06°, 16,1° ± 0,06°, 18,6° ± 0,06° или 20,9° ± 0,06°, при анализе с применением CuKα излучения.More preferably, the compound having the formula [3a] may also be a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle value (2θ) = 4.6° ± 0.06°, 12.6° ± 0.06°, 16.1° ± 0.06°, 18.6° ± 0.06° or 20.9° ± 0 .06° when analyzed using CuKα radiation.
Сокристалл, имеющий формулу [3a], представляет собой сокристалл, показывающий экстраполированную температуру начала перехода 172 ± 5°C, при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии.The co-crystal having the formula [3a] is a co-crystal showing an extrapolated transition onset temperature of 172 ± 5°C when analyzed by differential scanning calorimetry.
Предпочтительный сокристалл, имеющий формулу [3a], представляет собой сокристалл, показывающий экстраполированную температуру начала перехода 172 ± 3°C, при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии. The preferred co-crystal having the formula [3a] is a co-crystal showing an extrapolated transition onset temperature of 172 ± 3° C. when analyzed by differential scanning calorimetry.
Более предпочтительный сокристалл, имеющий формулу [3a], представляет собой сокристалл, показывающий экстраполированную температуру начала перехода 172 ± 1°C, при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии. A more preferred co-crystal having the formula [3a] is a co-crystal showing an extrapolated transition onset temperature of 172 ± 1° C. when analyzed by differential scanning calorimetry.
Сокристалл, имеющий формулу [3a], представляет собой сокристалл, имеющий эндотермический пик при 173 ± 5°C, при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии. The co-crystal having the formula [3a] is a co-crystal having an endothermic peak at 173 ± 5°C when analyzed by differential scanning calorimetry.
Предпочтительный сокристалл, имеющий формулу [3a], представляет собой сокристалл, имеющий эндотермический пик при 173 ± 3°C, при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии. The preferred co-crystal having the formula [3a] is a co-crystal having an endothermic peak at 173 ± 3°C when analyzed by differential scanning calorimetry.
Более предпочтительный сокристалл, имеющий формулу [3a], представляет собой сокристалл, имеющий эндотермический пик при 173 ± 1°C, при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии. A more preferred co-crystal having the formula [3a] is a co-crystal having an endothermic peak at 173 ± 1°C when analyzed by differential scanning calorimetry.
[Способ получения 2] Получение (очистка) соединения, имеющего формулу [4][Production method 2] Preparation (purification) of a compound having the formula [4]
На приведенной схеме, m имеет указанное выше значение. In the above diagram, m has the above meaning.
Соединение, имеющее формулу [4], можно получить кристаллизацией после растворения соединения, имеющего формулу [3a]. Получение (очистку) можно осуществить посредством добавления 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (BHT) во время кристаллизации. The compound having the formula [4] can be obtained by crystallization after dissolving the compound having the formula [3a]. Preparation (purification) can be carried out by adding 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT) during crystallization.
Примеры растворителя для кристаллизации включают, например, 1-бутанол и 1-пропанол. Предпочтительным растворителем является 1-бутанол. Растворитель можно применять, например, в количестве от 8,0-кратного до 20-кратного относительно веса соединения, имеющего формулу [3a], предпочтительно 8,5 ± 0,5 –кратное количество.Examples of the crystallization solvent include, for example, 1-butanol and 1-propanol. The preferred solvent is 1-butanol. The solvent can be used, for example, in an amount of 8.0 times to 20 times the weight of the compound having the formula [3a], preferably 8.5 ± 0.5 times the amount.
Температура для растворения соединения [3a] в растворителе для кристаллизации находится в диапазоне, например, от 100°C до 117°C, предпочтительно 110°C ± 5°C.The temperature for dissolving the compound [3a] in the crystallization solvent is in the range, for example, from 100°C to 117°C, preferably 110°C ± 5°C.
Время прохождения кристаллизации составляет, например, от 15 часов до 48 часов, предпочтительно от 18 часов до 24 часов.The crystallization time is, for example, 15 hours to 48 hours, preferably 18 hours to 24 hours.
Способ получения сокристалла по настоящему изобретению, или соединение или его соль по настоящему изобретению, или его сольват могут, например, иметь следующее преимущество над Препаратом 6 из Патентной Литературы 1:The method for producing a co-crystal of the present invention, or a compound or a salt thereof of the present invention, or a solvate thereof may, for example, have the following advantage over Patent Literature 1 Preparation 6:
(1) Процедуры по выделению и очистке посредством экстракции и колоночной хроматографии на силикагеле могут быть необязательны благодаря высокой стабильности сокристалла, который можно напрямую выделять из реакционной смеси. Соединение A (соединение [4]) можно получать с высокой химической чистотой.(1) Isolation and purification procedures by extraction and silica gel column chromatography can be unnecessary due to the high stability of the co-crystal, which can be directly isolated from the reaction mixture. Compound A (compound [4]) can be obtained in high chemical purity.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующее:Embodiments of the present invention include the following:
Пункт 1, Сокристалл 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрила с 3,5-диметилпиразолом. Item 1, Co-crystal 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3,4]octane-1 -yl]-3-oxopropanenitrile with 3,5-dimethylpyrazole.
Пункт 2. Сокристалл по пункту 1, имеющий структуру, отвечающую формуле [3a]Item 2. Co-crystal according to item 1, having a structure corresponding to the formula [3a]
где m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5. where m is any number from 0.4 to 0.5.
Пункт 3. Сокристалл по пункту 2, где m равно 0,5.
Пункт 4. Сокристалл по любому из пунктов 1-3, показывающий экстраполированную температуру начала перехода 172 ± 5°C при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Item 4 A co-crystal of any one of items 1-3 showing an extrapolated transition onset temperature of 172 ± 5° C. when analyzed by differential scanning calorimetry.
Пункт 5. Сокристалл по любому из пунктов 1 - 4, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2° или 20,9° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.
Пункт 6. Сокристалл по любому из пунктов 1 - 4, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,2°, 12,6° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2° или 20,9° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.Item 6. Co-crystal according to any one of items 1 to 4, having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one peak with a diffraction angle value (2θ) = 4.6° ± 0.2°, 12.6° ± 0.2 °, 16.1° ± 0.2°, 18.6° ± 0.2°, or 20.9° ± 0.2° when analyzed using CuKα radiation.
Пункт 7. Способ получения соединения, имеющего формулу [4]Item 7. Method for producing a compound having the formula [4]
или его соли с использованием сокристалла по любому из пунктов 1 - 6. or a salt thereof using a co-crystal according to any one of paragraphs 1 to 6.
Пункт 8: Способ по п. 7, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [1]Item 8: The method according to item 7, further comprising the step of reacting a compound having the formula [1]
или его соли с соединением, имеющим формулу [2]or its salts with a compound having the formula [2]
с получением соединения, имеющего формулу [4], или его соли. to obtain a compound having the formula [4] or a salt thereof.
Пункт 9: Способ очистки соединения, имеющего формулу [4]Item 9: Method for purifying a compound having the formula [4]
или его соли с использованием сокристалла по любому из пунктов 1 - 6. or a salt thereof using a co-crystal according to any one of paragraphs 1 to 6.
Пункт 10, Способ по п. 9, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [1]
или его соли с соединением, имеющим формулу [2]or its salts with a compound having the formula [2]
с получением соединения, имеющего формулу [4], или его соли.to obtain a compound having the formula [4] or a salt thereof.
Пункт 11, Способ получения сокристалла, имеющего структуру, отвечающую формуле [3a]Item 11, Method for producing a co-crystal having a structure according to the formula [3a]
где m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5, включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [1]where m is any number from 0.4 to 0.5, including the reaction step of a compound having the formula [1]
или его соли с соединением, имеющим формулу [2]or its salts with a compound having the formula [2]
с получением сокристалла, имеющего формулу [3a]. to obtain a co-crystal having the formula [3a].
Пункт 12. Способ получения сокристалла, имеющего структуру, отвечающую формуле [3a]Item 12. Method for obtaining a co-crystal having a structure corresponding to the formula [3a]
где m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5, включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [4]where m is any number from 0.4 to 0.5, including the reaction step of a compound having the formula [4]
или его соли с соединением, имеющим формулу [5]or its salts with a compound having the formula [5]
с получением сокристалла, имеющего формулу [3a]. to obtain a co-crystal having the formula [3a].
Пункт 13. Способ по п. 11 или 12, где m равно 0,5. Item 13. The method according to item 11 or 12, where m is equal to 0.5.
Пункт 14. Способ по любому из пп. 11 - 13, где сокристалл, имеющий формулу [3a], показывает экстраполированную температуру начала перехода 172 ± 5°C при анализе методом дифференциальной сканирующей калориметрии. Item 14. The method according to any one of paragraphs. 11-13, where the co-crystal having the formula [3a] shows an extrapolated transition onset temperature of 172 ± 5°C when analyzed by differential scanning calorimetry.
Пункт 15. Способ по любому из пп. 11 - 14, где сокристалл, имеющий формулу [3a], имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2° или 20,9° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.
Пункт 16. Способ по любому из пп. 11 - 14, где сокристалл, имеющий формулу [3a], имеет спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,2°, 12,6° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2° или 20,9° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.Item 16. The method according to any one of paragraphs. 11-14, where the co-crystal having the formula [3a] has an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one peak with a diffraction angle value (2θ) = 4.6° ± 0.2°, 12.6° ± 0, 2°, 16.1° ± 0.2°, 18.6° ± 0.2°, or 20.9° ± 0.2° when analyzed using CuKα radiation.
Пункт 17. Соединение, имеющее формулу [4]Item 17. A compound having the formula [4]
или его соль, которое получено или может быть получено способом по п. 7 или 8.or a salt thereof, which is or can be obtained by the method of claim 7 or 8.
Пункт 18. Сокристалл, имеющий формулу [3a]Item 18. Co-crystal having the formula [3a]
,,
где m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5, которое получено или может быть получено способом по п. 11 или 12. where m is any number from 0.4 to 0.5, which is obtained or can be obtained by the method according to claim 11 or 12.
Пункт 19. Сокристалл по пункту 18, где m равно 0,5.Item 19. Co-crystal according to item 18, where m is equal to 0.5.
ПримерыExamples
Частные способы получения сокристалла по настоящему изобретению, или соединения или его соли по настоящему изобретению, или его сольвата проиллюстрированы в приведенных ниже примерах. Однако настоящее изобретение не ограничивается только приведенными ниже примерами.Particular methods for preparing a co-crystal of the present invention, or a compound or a salt thereof of the present invention, or a solvate thereof are illustrated in the examples below. However, the present invention is not limited to the following examples only.
На стадиях кристаллизации в получении (очистке) соединения A (соединение [4]) (пример 3), получении соединения [6] (пример 4 Стадия 4) и получении соединения [20] (пример 14) применяли затравочные кристаллы для облегчения кристаллизации. Кристаллы этих соединений можно получить согласно методикам, описанным в примерах, даже без использования затравочных кристаллов.In the crystallization steps in preparation (purification) of compound A (compound [4]) (Example 3), preparation of compound [6] (Example 4 Step 4) and preparation of compound [20] (Example 14), seed crystals were used to facilitate crystallization. Crystals of these compounds can be obtained according to the procedures described in the examples, even without the use of seed crystals.
Ниже приведены расшифровки сокращений, использованных в настоящем тексте.Below are the transcripts of the abbreviations used in this text.
SR-MDOP: 4-[(3S,4R)-3-метил-1,6-диазаспиро[3,4]-октан-6-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинSR-MDOP: 4-[(3S,4R)-3-methyl-1,6-diazaspiro[3,4]-octan-6-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine
Соединение A (соединение [4]): 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрилCompound A (compound [4]): 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3, 4]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile
S-BAPO: (S)-2-(бензиламино)пропан-1-ол S-BAPO: (S)-2-(benzylamino)propan-1-ol
S-BBMO: трет-бутил (S)-N-бензил-N-(1-гидроксипропан-2-ил)глицинат S-BBMO: tert-butyl (S)-N-benzyl-N-(1-hydroxypropan-2-yl)glycinate
R-BCAB: трет-бутил (R)-N-бензил-N-(2-хлорпропил)глицинатR-BCAB: tert-butyl (R)-N-benzyl-N-(2-chloropropyl)glycinate
S-MABB: трет-бутил (3S)-1-бензил-3-метилазетидин-2-карбоксилатS-MABB: tert-butyl (3S)-1-benzyl-3-methylazetidine-2-carboxylate
S-MABB-HC: трет-бутил (3S)-1-бензил-3-метилазетидин-2-карбоксилат гидрохлоридS-MABB-HC: tert-butyl (3S)-1-benzyl-3-methylazetidine-2-carboxylate hydrochloride
S-MACB-HC: трет-бутил (3S)-3-метилазетидин-2-карбоксилат гидрохлоридS-MACB-HC: tert-butyl (3S)-3-methylazetidine-2-carboxylate hydrochloride
S-ZMAB: 1-бензил 2-(трет-бутил) (3S)-3-метилазетидин-1,2-дикарбоксилат S-ZMAB: 1-benzyl 2-(tert-butyl) (3S)-3-methylazetidine-1,2-dicarboxylate
RS-ZMBB: 1-бензил 2-(трет-бутил)(2R,3S)-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-3-метилазетидин-1,2-дикарбоксилатRS-ZMBB: 1-benzyl 2-(tert-butyl)(2R,3S)-2-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-3-methylazetidine-1,2-dicarboxylate
RS-ZMAA: (2R,3S)-1-((бензилокси)карбонил)-2-(карбоксиметил)-3-метилазетидин-2-карбоновая кислотаRS-ZMAA: (2R,3S)-1-((benzyloxy)carbonyl)-2-(carboxymethyl)-3-methylazetidine-2-carboxylic acid
RS-ZMAA-DN·2H2O: динатрия (2R,3S)-1-((бензилокси)карбонил)-2-(карбоксиметил)-3-метилазетидин-2-карбоксилат дигидратRS-ZMAA-DN 2H 2 O: disodium (2R,3S)-1-((benzyloxy)carbonyl)-2-(carboxymethyl)-3-methylazetidine-2-carboxylate dihydrate
RS-ZMOO: бензил (2R,3S)-2-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3-метилазетидин-1-карбоксилатRS-ZMOO: benzyl (2R,3S)-2-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3-methylazetidine-1-carboxylate
RS-ZMSS: бензил (2R,3S)-3-метил-2-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-2-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилатRS-ZMSS: benzyl (2R,3S)-3-methyl-2-(2-((methylsulfonyl)oxy)ethyl)-2-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)azetidine-1-carboxylate
SR-ZMDB: бензил (3S,4R)-6-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-карбоксилатSR-ZMDB: benzyl (3S,4R)-6-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3,4]octane-1-carboxylate
SR-MDOZ: бензил (3S,4R)-3-метил-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-карбоксилатSR-MDOZ: benzyl (3S,4R)-3-methyl-1,6-diazaspiro[3,4]octane-1-carboxylate
SR-MDOZ-OX: бензил (3S,4R)-3-метил-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-карбоксилат оксалатSR-MDOZ-OX: benzyl (3S,4R)-3-methyl-1,6-diazaspiro[3,4]octane-1-carboxylate oxalate
SR-MDPZ: бензил-(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-карбоксилатSR-MDPZ: benzyl-(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3,4]octane-1- carboxylate
BHT: 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолBHT: 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol
DPCN: 1-цианоацетил-3,5-диметил-1H-пиразолDPCN: 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole
CPPY: 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинCPPY: 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine
TBBA: трет-бутиловый эфир бромуксусной кислотыTBBA: Bromoacetic acid tert-butyl ester
PTFE: политетрафторэтиленPTFE: polytetrafluoroethylene
Применявшиеся в примерах приборы и условия снятия спектров описаны ниже.The instruments used in the examples and the conditions for taking the spectra are described below.
1H-ЯМР спектры регистрировали в CDCl3, ДМСО-d6 или оксиде дейтерия с применением триметилсилана в качестве внутреннего стандарта, и все значения δ указаны в миллионных долях (м.д.). Спектры регистрировали на ЯМР-приборе с рабочей частотой 400 МГц, если не указано иное. 1 H-NMR spectra were recorded in CDCl 3 , DMSO-d 6 or deuterium oxide using trimethylsilane as an internal standard, and all δ values are in parts per million (ppm). The spectra were recorded on an NMR instrument with an operating frequency of 400 MHz, unless otherwise indicated.
Символы в примерах имеют указанные ниже значения.The symbols in the examples have the following meanings.
с: синглетc: singlet
д: дублетe: doublet
т: триплетt: triplet
кв: квартетsquare: quartet
дд: дублет дублетовд.кв: дублет квартетовdd: doublet of doubletsd.q: doublet of quartets
ддд: дублет дублетов дублетовddd: doublet of doublets of doublets
ушир.с: уширенный синглетbr.s: widened singlet
м: мультиплетm: multiplet
J: константа спин-спинового взаимодействияJ: spin-spin coupling constant
Диаграммы порошковой рентгеновской дифракции образцов были получены методом рентгеновской дифракции на порошках.Powder x-ray diffraction patterns of the samples were obtained by powder x-ray diffraction.
Прибор: X'Pert Pro (SPECTRIS)Instrument: X'Pert Pro (SPECTRIS)
Условия проведения анализа: Analysis conditions:
Антикатод: CuAnticathode: Cu
Ток и напряжение в рентгеновской трубке: 45 кВ, 40 мАCurrent and voltage in X-ray tube: 45 kV, 40 mA
Скорость вращения образца: каждые 1 сек.Sample rotation speed: every 1 sec.
Щель Соллера для падающего луча: 0,02 радSoller slit for the incident beam: 0.02 rad
Щель вертикальной дивергенции для падающего луча: 15 ммVertical divergence slot for incident beam: 15mm
Щель расходимости для падающего луча: автом., ширина излучения 15 ммSpreading slit for incident beam: automatic,
Щель рассеивания для падающего луча: 1°Incident beam slit: 1°
Фильтр отраженного луча: никелевый фильтрReflected beam filter: Nickel filter
Щель Соллера для отраженного луча: 0,02 радSoller slit for reflected beam: 0.02 rad
Щель расходимости для отраженного луча: автом., ширина излучения 15 ммDivergence slit for reflected beam: automatic,
Детектор: X'CeleratorDetector: X'Celerator
Режим детектора: сканированиеDetector Mode: Scan
Эффективная ширина детектора: 2,122°Effective detector width: 2.122°
Ось сканирования: Гонио.Scan axis: Gonio.
Режим сканирования: непрерывныйScan Mode: Continuous
Диапазон сканирования: 3° - 60°Scan range: 3° - 60°
Время единичного шага: 10 сек.Single step time: 10 sec.
Вес.% углерода, водорода и азота в образцах определяли элементным анализом.The weight % of carbon, hydrogen and nitrogen in the samples was determined by elemental analysis.
Содержание ионов в образце определяли как среднее значение из трех измерений для образца.The content of ions in the sample was determined as the average of three measurements for the sample.
Прибор: ионообменный хроматограф LC-20 (Shimadzu Corporation)Instrument: LC-20 ion exchange chromatograph (Shimadzu Corporation)
Условия анализа: Детектор электропроводности SHIMADZU CDD-10A VPAnalysis Conditions: SHIMADZU CDD-10A VP Conductivity Detector
Колонка для анализа анионов SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3Column for the analysis of anions SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3
Колонка для анализа катионов SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1Cation analysis column SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1
Содержание воды в образце определяли методом титрования по Карлу Фишеру. The water content in the sample was determined by the Karl Fischer titration method.
Прибор: кулонометрический титратор для определения содержания воды CA-06 (Mitsubishi Chemical Corporation)Instrument: CA-06 Coulometric Water Titrator (Mitsubishi Chemical Corporation)
Условия анализа: Количество образца: около 20 мгAnalysis conditions: Sample quantity: about 20 mg
Реагент: анодный раствор Aquamicron AX (API Corporation)Reagent: Aquamicron AX anode solution (API Corporation)
Катодный раствор Aquamicron CXU (API Corporation)Aquamicron CXU Cathode Solution (API Corporation)
Пример 1. Получение сокристалла (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение) (Затравочный кристалл)Example 1 Co-crystal preparation of (compound [3-1]) of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, molar ratio) (Seed crystal)
К соединению A (соединение [4]) (70,0 г, 226 ммоль) и 3,5-диметилпиразолу [5] (21,7 г, 226 ммоль) добавляли ацетонитрил (490 мл) в атмосфере азота, и смесь растворяли при нагревании до 80°C. Смесь перемешивали при 65°C в течение 2 часов. После выпадения кристаллического осадка, смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. Смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 2 часа, выпавший осадок собирали на фильтре и промывали ледяным ацетонитрилом (140 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили при пониженном давлении, получая сокристалл (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение) (75,3 г, 210 ммоль) с выходом 93,1%.To compound A (compound [4]) (70.0 g, 226 mmol) and 3,5-dimethylpyrazole [5] (21.7 g, 226 mmol) were added acetonitrile (490 ml) under nitrogen atmosphere and the mixture was dissolved at heating up to 80°C. The mixture was stirred at 65°C for 2 hours. After precipitation of a crystalline precipitate, the mixture was slowly cooled to room temperature. The mixture was stirred with cooling in an ice bath for 2 hours, the precipitate was collected on a filter and washed with ice-cold acetonitrile (140 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give a co-crystal (compound [3-1]) of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio) (75.3 g, 210 mmol) with a yield of 93.1%.
Регистрировали ЯМР-спектр, проводили элементный анализ и дифференциальную сканирующую калориметрию для синтезированного сокристалла соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение). 1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,98 (ушир.с, 0,5H), 11,59 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,11 (дд, 1H, J = 3,5, 2,2 Гц), 6,58 (дд, 1H, J = 3,5, 1,4 Гц), 5,73 (с, 0,5H), 4,16 (т, 1H, J = 8,3 Гц), 4,09-3,93 (м, 3H), 3,84-3,74 (м, 1H), 3,70 (д, 1H, J = 19,0 Гц), 3,65 (д, 1H, J = 19,0 Гц), 3,58 (дд, 1H, J = 8,2, 5,9 Гц), 2,70-2,58 (м, 2H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,12 (д, 3H, J = 7,2 Гц).An NMR spectrum was recorded, elemental analysis and differential scanning calorimetry were performed for the synthesized co-crystal of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, molar ratio). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.98 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd , 1H, J = 3.5, 2.2 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.4 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 ( t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19, 0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
Элементный анализ: C 61,9 вес.%, H 6,1 вес.%, N 27,2 вес.% (Теоретическое значение C 62,0 вес.%, H 6,2 вес.%, N 27,4 вес.%).Elemental analysis: C 61.9 wt.%, H 6.1 wt.%, N 27.2 wt.% (Theoretical value C 62.0 wt.%, H 6.2 wt.%, N 27.4 wt. .%).
Дифференциальная сканирующая калориметрия: Differential Scanning Calorimetry:
Анализ проводили на дифференциальном сканирующем калориметре DSC-60A (производство Shimadzu Corporation) при скорости повышения температуры 5°C/мин (герметично закрытая алюминиевая ячейка). Полученная в эксперименте кривая ДСК изображена на фиг. 1, Энтальпия эндотермических пиков в кривой ДСК составила 100,26 Дж/г, температура начала эндотермического перехода 173,66°C, и экстраполированная температура начала перехода составила 172,36°C. Полученный спектр изображен на фиг. 1.The analysis was performed on a DSC-60A differential scanning calorimeter (manufactured by Shimadzu Corporation) at a temperature rise rate of 5°C/min (sealed aluminum cell). The DSC curve obtained in the experiment is shown in Fig. 1, the enthalpy of the endothermic peaks in the DSC curve was 100.26 J/g, the endothermic onset temperature was 173.66°C, and the extrapolated transition onset temperature was 172.36°C. The resulting spectrum is shown in Fig. one.
Дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракционной картины определяли методом порошковой рентгеновской дифракции для сокристалла соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение). Полученный спектр изображен на фиг. 2.The 2θ diffraction angle and the intensity of the diffraction pattern were determined by powder X-ray diffraction for a co-crystal of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio). The resulting spectrum is shown in Fig. 2.
Соответствующие пики на фиг. 2 имеют характеристики, приведенные ниже в таблице.The corresponding peaks in Fig. 2 have the characteristics shown in the table below.
[2θ (°)]Diffraction angle
[2θ (°)]
интенсивность
[%]Relative
intensity
[%]
картины
[имп/с]Diffraction intensity
paintings
[imp/s]
Пример 2. Получение сокристалла (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение)Example 2 Preparation of co-crystal (compound [3-1]) of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio)
К SR-MDOP [1] (800 г, 3,29 моль) добавляли ацетонитрил (8,0 л) в атмосфере азота, и затем в смесь по каплям добавляли раствор DPCN [2] (563 г, 3,45 моль) в ацетонитриле (4,8 л) при 75°C. Использованную капельную воронку промывали ацетонитрилом (0,8 л), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. После перемешивания реакционной смеси при 75°C в течение 1,5 часов, смесь упаривали при пониженном давлении до объема 8,0 л. В остаток добавляли при 65°C сокристалл (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение) (80 мг), синтезированный в примере 1, После перемешивания при 65°C в течение 2 часов, смесь перемешивали 2 часа при охлаждении на ледяной бане. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали ледяным ацетонитрилом (2,4 л). Полученное влажное твердое вещество сушили при пониженном давлении, получая сокристалл (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение) (1070 г, 2,99 моль) с выходом 90,8%. To SR-MDOP [1] (800 g, 3.29 mol) was added acetonitrile (8.0 L) under a nitrogen atmosphere, and then a solution of DPCN [2] (563 g, 3.45 mol) in acetonitrile (4.8 L) at 75°C. The used addition funnel was washed with acetonitrile (0.8 L) and the washings were added to the reaction mixture. After stirring the reaction mixture at 75° C. for 1.5 hours, the mixture was evaporated under reduced pressure to a volume of 8.0 L. The co-crystal (compound [3-1]) of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio) (80 mg) synthesized in Example 1 was added to the residue at 65°C. After stirring at 65°C for 2 hours, the mixture was stirred for 2 hours while cooling in an ice bath. The precipitated solid was collected on a filter and washed with ice-cold acetonitrile (2.4 L). The obtained wet solid was dried under reduced pressure to give a co-crystal (compound [3-1]) of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio) (1070 g, 2.99 mol) with a yield of 90.8%.
Регистрировали ЯМР-спектр, проводили элементный анализ и дифференциальную сканирующую калориметрию для синтезированного сокристалла соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение). An NMR spectrum was recorded, elemental analysis and differential scanning calorimetry were performed for the synthesized co-crystal of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, molar ratio).
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,99 (ушир.с, 0,5H), 11,59 (ушир.с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,58 (д, 1H, J = 3,0 Гц), 5,73 (с, 0,5H), 4,16 (т, 1H, J = 8,4 Гц), 4,10-3,92 (м, 3H), 3,85-3,74 (м, 1H), 3,70 (д, 1H, J = 19,1 Гц), 3,65 (д, 1H, J = 19,1 Гц), 3,57 (дд, 1H, J = 7,9, 6,1 Гц), 2,70-2,58 (м, 2H), 2,22-2,14 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,12 (д, 3H, J = 6,9 Гц). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.99 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11 (s , 1H), 6.58 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10 -3.92 (m, 3H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19 .1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 7.9, 6.1 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
Элементный анализ: C 62,0 вес.%, H 6,2 вес.%, N 27,2 вес.% (Теоретическое значение C 62,0 вес.%, H 6,2 вес.%, N 27,4 вес.%)Elemental analysis: C 62.0 wt.%, H 6.2 wt.%, N 27.2 wt.% (Theoretical C 62.0 wt.%, H 6.2 wt.%, N 27.4 wt. .%)
Дифференциальная сканирующая калориметрия: Differential Scanning Calorimetry:
Анализ проводили на дифференциальном сканирующем калориметре DSC-60A (производство Shimadzu Corporation) при скорости повышения температуры 5°C/мин (герметично закрытая алюминиевая ячейка). Полученная в эксперименте кривая ДСК изображена на фиг. 3. Энтальпия эндотермических пиков в кривой ДСК составила 78,02 Дж/г, температура начала эндотермического перехода 173,81°C, и экстраполированная температура начала перехода составила 172,025°C. Полученный спектр изображен на фиг. 3. The analysis was performed on a DSC-60A differential scanning calorimeter (manufactured by Shimadzu Corporation) at a temperature rise rate of 5°C/min (sealed aluminum cell). The DSC curve obtained in the experiment is shown in Fig. 3. The enthalpy of the endothermic peaks in the DSC curve was 78.02 J/g, the endothermic onset temperature was 173.81°C, and the extrapolated transition onset temperature was 172.025°C. The resulting spectrum is shown in Fig. 3.
Дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракционной картины определяли методом порошковой рентгеновской дифракции для синтезированного сокристалла соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение). Полученный спектр изображен на фиг. 4.The diffraction angle 2θ and the intensity of the diffraction pattern were determined by powder X-ray diffraction for the synthesized co-crystal of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, molar ratio). The resulting spectrum is shown in Fig. four.
Соответствующие пики на фиг. 4 имеют характеристики, приведенные ниже в таблице.The corresponding peaks in Fig. 4 have the characteristics shown in the table below.
[2θ (°)]Diffraction angle
[2θ (°)]
[%]Relative intensity
[%]
[имп/с]The intensity of the diffraction pattern
[imp/s]
Сокристаллы, в которых мольное соотношение соединения A (соединение [4]) и 3,5-диметилпиразола находилось в диапазоне от 2:0,842 до 2:0,864, в частности 2:0,842, 2:0,848, 2:0,856, 2:0,862 и 2:0,864, получали по методике, аналогичной описанной в примере 2. Co-crystals in which the molar ratio of compound A (compound [4]) and 3,5-dimethylpyrazole was in the range from 2:0.842 to 2:0.864, in particular 2:0.842, 2:0.848, 2:0.856, 2:0.862 and 2:0.864 was obtained by a method similar to that described in example 2.
Пример 3. Получение (очистка) соединения A (соединение [4])Example 3 Preparation (Purification) of Compound A (Compound [4])
Сокристалл (соединение [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение) (2,00 кг, 5,88 моль), BHT (60 г) и 1-бутанол (16 л) смешивали в атмосфере азота и растворяли при 110°C. После охлаждения смеси до 85°C, добавляли в смесь заранее приготовленный кристалл (200 мг) соединения A (соединение [4]). После перемешивания при 85°C в течение 2 часов, смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и последовательно промывали 1-бутанолом (4 л) и этилацетатом (4 л). Полученный влажный твердый продукт сушили при пониженном давлении с получением соединения A (соединение [4]) (1,63 кг, 5,27 моль) с выходом 94,4%. Co-crystal (compound [3-1]) of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio) (2.00 kg, 5.88 mol), BHT (60 g) and 1 -butanol (16 l) was mixed under nitrogen atmosphere and dissolved at 110°C. After the mixture was cooled to 85°C, a pre-prepared crystal (200 mg) of compound A (compound [4]) was added to the mixture. After stirring at 85°C for 2 hours, the mixture was slowly cooled to room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated solid was collected on a filter and washed successively with 1-butanol (4 L) and ethyl acetate (4 L). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give compound A (compound [4]) (1.63 kg, 5.27 mol) in 94.4% yield.
Регистрировали спектры ЯМР и МС для соединения A (соединение [4]), которое было синтезировано по описанной выше методике.NMR and MS spectra were recorded for compound A (compound [4]), which was synthesized as described above.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,58 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,11 (дд, 1H, J = 3,5, 2,3 Гц), 6,58 (дд, 1H, J = 3,5, 1,6 Гц), 4,16 (т, 1H, J = 8,4 Гц), 4,10-3,94 (м, 3H), 3,84-3,74 (м, 1H), 3,70 (д, 1H, J = 19,0 Гц), 3,65 (д, 1H, J = 18,7 Гц), 3,58 (дд, 1H, J = 8,2, 5,9 Гц), 2,70-2,59 (м, 2H), 2,23-2,12 (м, 1H), 1,12 (д, 3H, J = 7,2 Гц). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.58 (broad s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz ), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.6 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.94 (m, 3H) , 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 18.7 Hz), 3.58 ( dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
МС: m/z = 311 [M+H]+ MS: m/z = 311 [M+H] +
Пример 4. Получение S-MABB-HC (соединение [6])Example 4 Preparation of S-MABB-HC (compound [6])
Стадия 1Stage 1
S-BAPO [7] (35,0 г, 212 ммоль) добавляли в воду (175 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. В полученную суспензию добавляли толуол (53 мл) и карбонат калия (32,2 г, 233 ммоль) при комнатной температуре. В полученный раствор по каплям добавляли TBBA (434,4 г, 223 ммоль) при комнатной температуре, затем использованную капельную воронку промывали толуолом (17 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 21 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли в реакционную смесь толуол (105 мл), затем смесь перемешивали, органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (175 мл), водный слой отделяли и удаляли растворитель из органического слоя в вакууме. Толуол (105 мл) добавляли в остаток, и полученный толуольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза, получая толуольный раствор S-BBMO [8] (74,0 г, 212 ммоль теоретически). Полученный толуольный раствор S-BBMO [8] использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.S-BAPO [7] (35.0 g, 212 mmol) was added to water (175 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere. Toluene (53 ml) and potassium carbonate (32.2 g, 233 mmol) were added to the resulting suspension at room temperature. TBBA (434.4 g, 223 mmol) was added dropwise to the resulting solution at room temperature, then the used addition funnel was washed with toluene (17 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 65°C for 21 hours, then cooled to room temperature. Toluene (105 ml) was added to the reaction mixture, then the mixture was stirred, the organic layer was separated. The organic layer was washed with water (175 ml), the aqueous layer was separated and the solvent was removed from the organic layer in vacuo. Toluene (105 ml) was added to the residue and the resulting toluene solution was evaporated. This operation was repeated two more times, obtaining a toluene solution of S-BBMO [8] (74.0 g, 212 mmol theoretical). The resulting toluene solution of S-BBMO [8] was used in the next step, assuming the yield to be 100%.
Сырой продукт S-BBMO [8], который был синтезирован по описанной выше методике, упаривали и сушили, затем регистрировали спектры ЯМР и МС. The crude product S-BBMO [8], which was synthesized according to the procedure described above, was evaporated and dried, then the NMR and MS spectra were recorded.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,36-7,13 (5H, м), 4,26 (1H, дд, J = 6,8, 3,9 Гц), 3,72 (2H, дд, J = 14,2, 6,8 Гц), 3,47-3,38 (1H, м), 3,30-3,08 (3H, м), 2,79 (1H, секстет, J = 6,8 Гц), 1,35 (9H, с), 0,96 (3H, д, J = 6,8 Гц). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H , dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sextet, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).
МС: m/z = 280 [M+H]+ MS: m/z = 280 [M+H] +
Стадия 2Stage 2
В толуольный раствор S-BBMO [8] (74,0 г, 212 ммоль) добавляли толуол (200 мл), тетрагидрофуран (35 мл) и затем триэтиламин (25,7 г, 254 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. В полученную смесь по каплям добавляли метансульфонилхлорид (26,7 г, 233 ммоль) при 0°C, затем использованную капельную воронку промывали толуолом (10 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов и затем при 65°C в течение 22 часов, и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли в реакционную смесь водный раствор бикарбоната натрия (105 мл) и перемешивали, органический слой отделяли. Органический слой промывали водой (105 мл), отделяли водный слой и затем удаляли из органического слоя растворитель в вакууме. Добавляли в остаток толуол (105 мл), и полученный толуольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза, получая толуольный раствор R-BCAB [9] (75,3 г, 212 ммоль теоретически). Полученный толуольный раствор R-BCAB использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.Toluene solution of S-BBMO [8] (74.0 g, 212 mmol) was added toluene (200 ml), tetrahydrofuran (35 ml) and then triethylamine (25.7 g, 254 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. Methansulfonyl chloride (26.7 g, 233 mmol) was added dropwise to the resulting mixture at 0°C, then the used addition funnel was washed with toluene (10 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours and then at 65°C for 22 hours, and cooled to room temperature. Was added to the reaction mixture an aqueous solution of sodium bicarbonate (105 ml) and stirred, the organic layer was separated. The organic layer was washed with water (105 ml), the aqueous layer was separated and then the solvent was removed from the organic layer in vacuo. Toluene (105 ml) was added to the residue and the resulting toluene solution was evaporated. This operation was repeated two more times, obtaining a toluene solution of R-BCAB [9] (75.3 g, 212 mmol theoretical). The resulting toluene solution of R-BCAB was used in the next step, assuming a yield of 100%.
Сырой продукт R-BCAB, который был синтезирован по описанной выше методике, упаривали и сушили, затем регистрировали спектры ЯМР и МС. The crude R-BCAB product, which was synthesized as described above, was evaporated and dried, then NMR and MS spectra were recorded.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,28-7,11 (5H, м), 4,24-4,11 (1H, м), 3,80 (2H, д, J = 3,6 Гц), 3,24 (2H, д, J = 3,6 Гц), 2,98-2,78 (2H, м), 1,46-1,37 (12H, м). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3, 6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).
МС: m/z = 298 [M+H]+ MS: m/z = 298 [M+H] +
Стадия 3
В толуольный раствор R-BCAB [9] (75,3 г, 212 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (88,0 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (42,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. В полученный раствор по каплям добавляли раствор лития бис(триметилсилил)амид/тетрагидрофуран (195 мл, 233 ммоль) при 0°C, затем использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (17,0 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры. Затем добавляли в реакционную смесь воду (175 мл) и толуол (175 мл), смесь перемешивали, отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали водным раствором хлорида аммония (175 мл) и затем водой (175 мл), и растворитель удаляли из органического слоя в вакууме. Этилацетат (175 мл) добавляли в остаток, и полученный этилацетатный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза, получая этилацетатный раствор S-MABB [10] (66,5 г, 212 ммоль теоретически). Полученный этилацетатный раствор S-MABB использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.To a toluene solution of R-BCAB [9] (75.3 g, 212 mmol) was added tetrahydrofuran (88.0 ml) and 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinone ( 42.0 ml) at room temperature under nitrogen. A solution of lithium bis(trimethylsilyl)amide/tetrahydrofuran (195 ml, 233 mmol) was added dropwise to the resulting solution at 0°C, then the used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (17.0 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour, then warmed to room temperature. Then water (175 ml) and toluene (175 ml) were added to the reaction mixture, the mixture was stirred, and the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution (175 ml) and then with water (175 ml) and the solvent was removed from the organic layer in vacuo. Ethyl acetate (175 ml) was added to the residue and the resulting ethyl acetate solution was evaporated. This operation was repeated two more times to give an ethyl acetate solution of S-MABB [10] (66.5 g, 212 mmol theoretical). The resulting ethyl acetate solution of S-MABB was used in the next step, assuming a yield of 100%.
Сырой продукт S-MABB [10], который был синтезирован по описанной выше методике, упаривали и сушили, затем регистрировали спектры ЯМР и МС. The crude product S-MABB [10], which was synthesized as described above, was evaporated and dried, then NMR and MS spectra were recorded.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,28-7,25 (10H, м), 3,75 (1H, д, J = 12,7 Гц), 3,68 (1H, д, J = 1,4 Гц), 3,66 (1H, д, J = 6,7 Гц), 3,46 (2H, д, J = 12,7 Гц), 3,30-3,17 (2H, м), 2,95 (1H, дд, J = 6,2, 1,2 Гц), 2,77 (1H, дд, J = 6,1, 2,2 Гц), 2,65-2,55 (1H, м), 2,48-2,40 (2H, м), 1,35 (9H, с), 1,35 (9H, с), 1,12 (3H, д, J = 7,2 Гц), 1,09 (3H, д, J = 6,2 Гц). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m ), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 ( 1H, m), 2.48-2.40(2H, m), 1.35(9H, s), 1.35(9H, s), 1.12(3H, d, J = 7.2 Hz ), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).
МС: m/z = 262 [M+H]+ MS: m/z = 262 [M+H] +
Содержание Cl (йонная хроматография): 11,9% (11,9% теоретически)Cl content (ion chromatography): 11.9% (11.9% theoretical)
Стадия 4Stage 4
В полученный этилацетатный раствор S-MABB [10] (66,5 г, 212 ммоль теоретически) добавляли этилацетат (175 мл) и активированный уголь (3,5 г) в атмосфере азота, и затем смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Активированный уголь удаляли фильтрованием, и осадок на фильтре промывали этилацетатом (175 мл). Промывные растворы добавляли в фильтрат. В раствор добавляли кристалл S-MABB-HC (17,5 мг), который был получен по описанной в настоящем тексте методике, при 0°C, и затем прикапывали 4M раствор хлороводорода в этилацетате (53,0 мл, 212 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 17 часов, затем выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали этилацетатом (70 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили в вакууме, получая S-MABB-HC [6] (48,3 г, 162 ммоль, выход: 76,4%).To the resulting ethyl acetate solution of S-MABB [10] (66.5 g, 212 mmol theoretical) was added ethyl acetate (175 ml) and activated carbon (3.5 g) under nitrogen atmosphere, and then the mixture was stirred at room temperature for 2 hours . The activated carbon was removed by filtration and the filter cake was washed with ethyl acetate (175 ml). The washing solutions were added to the filtrate. A crystal of S-MABB-HC (17.5 mg), which was obtained according to the method described in this text, was added to the solution at 0°C, and then a 4M solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (53.0 ml, 212 mmol) was added dropwise at 0 °C The reaction mixture was stirred at 0° C. for 17 hours, then the precipitated solid was collected on a filter and washed with ethyl acetate (70 ml). The resulting wet solid was dried in vacuo to give S-MABB-HC [6] (48.3 g, 162 mmol, yield: 76.4%).
Регистрировали спектры ЯМР, МС и определяли содержание Cl для S-MABB-HC [6], который был синтезирован по описанной выше методике. NMR and MS spectra were recorded, and the Cl content was determined for S-MABB-HC [6], which was synthesized according to the method described above.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,08 (1H, ушир.с), 10,94 (1H, ушир.с), 7,52-7,42 (10H, м), 5,34 (1H, т, J = 8,4 Гц), 4,90 (1H, ушир.с), 4,45-4,10 (5H, м), 3,92-3,49 (3H, ушир.м), 3,10-2,73 (2H, ушир.м), 1,35 (9H, с), 1,29 (9H, с), 1,24 (3H, д, J = 6,7 Гц), 1,17 (3H, д, J = 7,4 Гц). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.08 (1H, brs), 10.94 (1H, brs), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br.s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br.m ), 3.10-2.73 (2H, br.m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).
МС: m/z = 262 [M+H-HCl]+ MS: m/z = 262 [M+H-HCl] +
Пример 5. Получение S-MACB-HC (соединение [11])Example 5 Preparation of S-MACB-HC (compound [11])
В раствор S-MABB-HC [6] (5,0 г, 16,8 ммоль) в метаноле (15,0 мл) добавляли 5% палладий на угле (производство Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., PH type, 54,1% содержание воды, 1,0 г) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционный сосуд заполняли водородом, реакционную смесь перемешивали под давлением водорода 0,4 МПа при комнатной температуре в течение 12 часов, заменяли водород в реакционном сосуде на азот, и затем 5% палладий на угле удаляли фильтрованием. Реакционный сосуд и 5% палладий на угле промывали метанолом (10 мл). Промывные растворы добавляли в фильтрат, получая метанольный раствор S-MACB-HC [11] (24,8 г, 16,8 ммоль теоретически). Полученный метанольный раствор S-MACB-HC использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.To a solution of S-MABB-HC [6] (5.0 g, 16.8 mmol) in methanol (15.0 ml) was added 5% palladium on carbon (manufactured by Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., PH type, 54 1% water content, 1.0 g) at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction vessel was filled with hydrogen, the reaction mixture was stirred under a hydrogen pressure of 0.4 MPa at room temperature for 12 hours, the hydrogen in the reaction vessel was replaced with nitrogen, and then 5% palladium-carbon was removed by filtration. The reaction vessel and 5% palladium on carbon were washed with methanol (10 ml). Wash solutions were added to the filtrate to give a methanolic solution of S-MACB-HC [11] (24.8 g, 16.8 mmol theoretical). The resulting methanolic solution of S-MACB-HC was used in the next step, assuming a yield of 100%.
Сырой продукт S-MACB-HC, который был синтезирован по описанной выше методике, упаривали и сушили, затем регистрировали спектры ЯМР и МС. The crude product S-MACB-HC, which was synthesized as described above, was evaporated and dried, then NMR and MS spectra were recorded.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 9,60 (ушир.с, 1H), 4,97 (д, 1H, J = 9,2 Гц), 4,61 (д, 1H, J = 8,4 Гц), 4,01 (дд, 1H, J = 10,0, 8,4 Гц), 3,78-3,74 (м, 1H), 3,54 (дд, 1H, J = 9,6, 8,4 Гц), 3,35 (дд, 1H, J = 10,0, 6,0 Гц), 3,15-3,03 (м, 1H), 3,00-2,88 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,47 (с, 9H), 1,22 (д, 3H, J = 6,8 Гц), 1,14 (д, 3H, J = 7,2 Гц). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8 .4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9, 6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m , 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7, 2 Hz).
МС: m/z = 172 [M+H]+ (свободная форма)MS: m/z = 172 [M+H] + (free form)
Пример 6. Получение S-ZMAB (соединение [12])Example 6 Preparation of S-ZMAB (compound [12])
В метанольный раствор S-MACB-HC [11] (24,8 г, 16,8 ммоль теоретически) по каплям добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,8 г, 36,9 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота, затем использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2,5 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. В результирующую реакционную смесь по каплям добавляли бензилхлорформиат (3,0 г, 17,6 ммоль) при 0°C, затем использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2,5 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, и растворитель удаляли в вакууме. Толуол (25,0 мл) и водный раствор лимонной кислоты (25,0 мл) добавляли в остаток, затем смесь перемешивали и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия (25,0 мл) и затем водой (25,0 мл), и удаляли растворитель из органического слоя в вакууме. Толуол (15,0 мл) добавляли в остаток, и полученный толуольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще раз, получая толуольный раствор S-ZMAB [12] (6,9 г, 16,8 ммоль теоретически). Полученный толуольный раствор S-ZMAB использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.N,N-diisopropylethylamine (4.8 g, 36.9 mmol) was added dropwise to a methanolic solution of S-MACB-HC [11] (24.8 g, 16.8 mmol theoretical) at room temperature under nitrogen, then the used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (2.5 ml) and the washings were added to the reaction mixture. Benzyl chloroformate (3.0 g, 17.6 mmol) was added dropwise to the resulting reaction mixture at 0° C., then the used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (2.5 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour and the solvent was removed in vacuo. Toluene (25.0 ml) and an aqueous solution of citric acid (25.0 ml) were added to the residue, then the mixture was stirred and the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution (25.0 ml) and then with water (25.0 ml), and the solvent was removed from the organic layer in vacuo. Toluene (15.0 ml) was added to the residue and the resulting toluene solution was evaporated. This operation was repeated once more to obtain a toluene solution of S-ZMAB [12] (6.9 g, 16.8 mmol theoretical). The resulting toluene solution of S-ZMAB was used in the next step, assuming a yield of 100%.
Сырой продукт S-ZMAB, который был синтезирован по описанной выше методике, упаривали и сушили, затем регистрировали спектры ЯМР и МС. The crude S-ZMAB product, which was synthesized as described above, was evaporated and dried, then NMR and MS spectra were recorded.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,38-7,28 (м, 10H), 5,16-5,04 (м, 4H), 4,60 (д, 1H, J = 9,2 Гц), 4,18-4,12 (м, 2H), 4,04 (т, 1H, J = 8,6 Гц), 3,66 (дд, 1H, J = 7,6, 7,2 Гц), 3,50 (дд, 1H, J = 8,0, 5,2 Гц), 3,05-2,94 (м, 1H), 2,60-2,50 (м, 1H), 1,43 (ушир.с, 18H), 1,33 (д, 3H, J = 6,5 Гц), 1,15 (д, 3H, J = 7,2 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz ), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz) , 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (broad s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
МС: m/z = 328 [M+Na]+ MS: m/z = 328 [M+Na] +
Пример 7. Получение RS-ZMBB (соединение [13])Example 7 Receiving RS-ZMBB (connection [13])
В толуольный раствор S-ZMAB [12] (6,9 г, 16,8 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (15,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор лития бис(триметилсилил)амид/тетрагидрофуран (14,7 мл, 17,6 ммоль) в толуольный раствор при -70°C. Использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2,5 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 6 часов, и затем по каплям добавляли в реакционную смесь раствор TBBA (3,4 г, 17,6 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) при -70°C. Использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2,5 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония (25 мл) и толуол (25 мл), затем смесь перемешивали, отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали водным раствором лимонной кислоты (25 мл x 2), водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и водой (25 мл), затем растворитель удаляли из органического слоя в вакууме. Ацетонитрил (15 мл) добавляли в остаток, и полученный ацетонитрильный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза. Добавляли в остаток ацетонитрил (15 мл) и активированный уголь (0,25 г), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Активированный уголь удаляли фильтрованием, реакционную колбу и осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (10 мл). Промывные растворы добавляли в фильтрат, затем фильтрат упаривали в вакууме, получая ацетонитрильный раствор RS-ZMBB [13] (13,2 г, 16,8 ммоль теоретически). Полученный ацетонитрильный раствор RS-ZMBB использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.To a toluene solution of S-ZMAB [12] (6.9 g, 16.8 mmol) was added tetrahydrofuran (15.0 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere. A solution of lithium bis(trimethylsilyl)amide/tetrahydrofuran (14.7 ml, 17.6 mmol) was added dropwise to the toluene solution at -70°C. The used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (2.5 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at -70°C for 6 hours, and then a solution of TBBA (3.4 g, 17.6 mmol) in tetrahydrofuran (2.5 ml) was added dropwise to the reaction mixture at -70°C. The used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (2.5 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at -70°C for 1 hour, then warmed to room temperature. An aqueous solution of ammonium chloride (25 ml) and toluene (25 ml) were added to the reaction mixture, then the mixture was stirred, and the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with an aqueous citric acid solution (25 ml x 2), an aqueous sodium bicarbonate solution (25 ml) and water (25 ml), then the solvent was removed from the organic layer in vacuo. Acetonitrile (15 ml) was added to the residue and the resulting acetonitrile solution was evaporated. This operation was repeated two more times. Acetonitrile (15 ml) and activated charcoal (0.25 g) were added to the residue, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The activated carbon was removed by filtration, the reaction flask and the filter cake were washed with acetonitrile (10 ml). The washings were added to the filtrate, then the filtrate was evaporated in vacuo to give an acetonitrile solution of RS-ZMBB [13] (13.2 g, 16.8 mmol theoretical). The resulting acetonitrile solution of RS-ZMBB was used in the next step, assuming a yield of 100%.
Сырой продукт RS-ZMBB, который был синтезирован по описанной выше методике, упаривали и сушили, затем регистрировали спектры ЯМР и МС. The crude product RS-ZMBB, which was synthesized as described above, was evaporated and dried, then NMR and MS spectra were recorded.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,38-7,29 (м, 5H), 5,09-4,96 (м, 2H), 3,91 (т, 0,4H, J = 8,0 Гц), 3,79 (т, 0,6H, J = 8,0 Гц), 3,55 (т, 0,4H, J = 7,2 Гц), 3,46 (т, 0,6H, J = 7,5 Гц), 3,14-3,04 (м, 1H), 2,83-2,72 (м, 2H), 1,38 (ушир.с, 9H), 1,37 (ушир.с, 3,6H), 1,34 (ушир.с, 5,4H), 1,12-1,09 (м, 3H). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J= 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0, 6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (brs, 9H), 1.37 (bd s, 3.6H), 1.34 (bd s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).
МС: m/z = 420 [M+H]+ MS: m/z = 420 [M+H] +
Пример 8. Получение RS-ZMAA-DN·2H2O (соединение [14])Example 8. Obtaining RS-ZMAA-DN·2H 2 O (compound [14])
В полученный ацетонитрильный раствор RS-ZMBB [13] (13,2 г, 16,8 ммоль теоретически) добавляли ацетонитрил (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Моногидрат п-толуолсульфокислоты (6,4 г, 33,6 ммоль) добавляли в раствор при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры и по каплям добавляли воду (7,5 мл) в реакционную смесь. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия (17,6 мл, 70,5 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, по каплям добавляли ацетонитрил (75 мл) при комнатной температуре, и реакционную смесь перемешивали в течение 3 часов. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали смесью ацетонитрил : вода = 4 : 1 (10 мл) и затем ацетонитрилом (10 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили в вакууме, получая RS-ZMAA-DN·2H2O [14] (5,2 г, 13,4 ммоль, выход: 85,4%).Acetonitrile (15 ml) was added to the resulting acetonitrile solution of RS-ZMBB [13] (13.2 g, 16.8 mmol theoretically) at room temperature under nitrogen atmosphere. p-Toluenesulfonic acid monohydrate (6.4 g, 33.6 mmol) was added to the solution at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50° C. for 12 hours, then cooled to room temperature, and water (7.5 ml) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was cooled to 0°C, then 4 mol/l aqueous sodium hydroxide solution (17.6 ml, 70.5 mmol) was added dropwise. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, acetonitrile (75 ml) was added dropwise at room temperature, and the reaction mixture was stirred for 3 hours. The precipitated solid was collected on a filter and washed with acetonitrile : water = 4 : 1 (10 ml) and then with acetonitrile (10 ml). The resulting wet solid was dried in vacuo to give RS-ZMAA-DN·2H 2 O [14] (5.2 g, 13.4 mmol, yield: 85.4%).
Регистрировали спектры ЯМР и МС, определяли содержание Na и содержание воды для RS-ZMAA-DN·2H2O, который был получен по описанной выше методике. Registered spectra of NMR and MS, determined the content of Na and water content for RS-ZMAA-DN·2H 2 O, which was obtained by the method described above.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 7,32-7,22 (м, 5H), 4,97 (д, 1H, J = 12,7 Гц), 4,84 (д, 1H, J = 12,7 Гц), 3,79 (т, 1H, J = 8,0 Гц), 3,29 (д, 1H, J = 14,8 Гц), 3,16-3,12 (м, 1H), 2,17-2,09 (м, 2H), 1,07 (д, 3H, J = 6,9 Гц). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H ), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
МС: m/z = 352 [M+H]+ (безводный)MS: m/z = 352 [M+H] + (anhydrous)
Содержание Na (ионная хроматография): 13,3% (после корректировки на содержание воды) (13,1% теоретически)Na content (ion chromatography): 13.3% (after correcting for water content) (13.1% theoretical)
Содержание воды (метод Карла Фишера): 9,8% (9,3% теоретически)Water content (Karl Fischer method): 9.8% (9.3% theoretical)
Пример 9. Получение RS-ZMAA (соединение [15])Example 9 Obtaining RS-ZMAA (connection [15])
В 1 моль/л соляную кислоту (180 мл) добавляли RS-ZMAA-DN·2H2O [14] (30 г, 77,5 ммоль) и ацетонитрил (60 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 15 минут. Этилацетат (240 мл) добавляли в реакционную смесь, затем смесь перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (60 мл x 2). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (6 г), сульфат магния удаляли фильтрованием, и осадок на фильтре промывали этилацетатом (60 мл). Фильтрат и промывные растворы объединяли, и растворитель удаляли в вакууме. Тетрагидрофуран (240 мл) добавляли в остаток, и полученный тетрагидрофурановый раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза. Тетрагидрофуран (60 мл) добавляли в остаток, получая тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA [15]. Полученный тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.RS-ZMAA-DN 2H 2 O [14] (30 g, 77.5 mmol) and acetonitrile (60 ml) were added to 1 mol/l hydrochloric acid (180 ml) and the mixture was stirred at room temperature for about 15 minutes. Ethyl acetate (240 ml) was added to the reaction mixture, then the mixture was stirred and the organic layer was separated. The organic layer was washed with 10% sodium chloride solution (60 ml x 2). The organic layer was stirred with magnesium sulfate (6 g), the magnesium sulfate was removed by filtration, and the filter cake was washed with ethyl acetate (60 ml). The filtrate and washings were combined and the solvent was removed in vacuo. Tetrahydrofuran (240 ml) was added to the residue and the resulting tetrahydrofuran solution was evaporated. This operation was repeated two more times. Tetrahydrofuran (60 ml) was added to the residue to give a tetrahydrofuran solution of RS-ZMAA [15]. The resulting tetrahydrofuran solution RS-ZMAA was used in the next step, assuming a yield of 100%.
Регистрировали спектры ЯМР и МС для RS-ZMAA, который был получен по описанной выше методике. Registered spectra of NMR and MS for RS-ZMAA, which was obtained by the method described above.
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 7,35-7,28 (м, 5H), 5,06-4,94 (м, 2H), 3,86 (дт, 1H, J = 48,4, 7,9 Гц), 3,50 (дт, 1H, J = 37,9, 7,4 Гц), 3,16-3,02 (ушир.м, 1H), 2,91-2,77 (ушир.м, 2H), 1,08 (д, 3H, J = 6,9 Гц). 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48, 4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (broad m, 1H), 2.91-2.77 (breadth m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
МС: m/z = 308 [M+H]+ MS: m/z = 308 [M+H] +
Пример 10. Получение RS-ZMOO (соединение [16])Example 10 Obtaining RS-ZMOO (compound [16])
В тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA [15] (25,8 ммоль теоретически) добавляли тетрагидрофуран (50 мл) в атмосфере азота. Комплексный эфират трехфтористого бора (4,40 г) по каплям добавляли при температуре от 0°C до 5°C. Использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (5 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. В реакционную смесь по каплям добавляли 1,2 моль/л раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (43,0 мл) при температуре от 0°C до 5°C, и смесь перемешивали при температуре от 0°C до 5°C в течение примерно 30 минут, затем дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь по каплям добавляли 1,2 моль/л раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (21,1 мл) при температуре от 0°C до 5°C, и затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания по каплям добавляли в реакционную смесь воду (40 мл) при температуре от 0°C до 15°C. В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (5,42 г) при температуре от 0°C до 15°C. Оставшийся в емкости бикарбонат натрия смывали водой (10 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли толуол (50 мл), и реакционную смесь перемешивали дополнительно. Органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (20 мл x 1), смесью (x3) 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и 10%-ного раствора хлорида натрия (20 мл), смесью (x1) 5%-ного водного раствора гидросульфата калия (10 мл) и 10%-ного раствора хлорида натрия (10 мл), и затем 10%-ным раствором хлорида натрия (20 мл x 2). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (8,9 г), сульфат магния удаляли фильтрованием, и осадок на фильтре промывали толуолом (20 мл). Промывные растворы добавляли в фильтрат, и фильтрат упаривали в вакууме. В остаток от упаривания добавляли толуол (80 мл). Раствор упаривали в вакууме и добавляли толуол (15 мл), получая толуольный раствор RS-ZMOO [16]. Полученный толуольный раствор RS-ZMOO использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.Tetrahydrofuran (50 ml) was added to a tetrahydrofuran solution of RS-ZMAA [15] (25.8 mmol theoretically) under a nitrogen atmosphere. Boron trifluoride complex etherate (4.40 g) was added dropwise at 0°C to 5°C. The used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (5 ml) and the washings were added to the reaction mixture. A 1.2 mol/L solution of borane-tetrahydrofuran complex (43.0 ml) was added dropwise to the reaction mixture at 0°C to 5°C, and the mixture was stirred at 0°C to 5°C for about 30 minutes, then further stirred at room temperature overnight. A 1.2 mol/L borane-tetrahydrofuran complex solution (21.1 ml) was added dropwise to the reaction mixture at 0°C to 5°C, and then the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, water (40 ml) was added dropwise to the reaction mixture at 0°C to 15°C. Sodium bicarbonate (5.42 g) was added to the reaction mixture at 0°C to 15°C. The sodium bicarbonate remaining in the vessel was washed off with water (10 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then toluene (50 ml) was added and the reaction mixture was further stirred. The organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with 10% sodium chloride solution (20 ml x 1), a mixture (x3) of 5% aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml) and 10% sodium chloride solution (20 ml), a mixture of (x1 ) 5% potassium hydrogen sulfate aqueous solution (10 ml) and 10% sodium chloride solution (10 ml) followed by 10% sodium chloride solution (20 ml x 2). The organic layer was stirred with magnesium sulfate (8.9 g), the magnesium sulfate was removed by filtration, and the filter cake was washed with toluene (20 ml). The washings were added to the filtrate and the filtrate was evaporated in vacuo. Toluene (80 ml) was added to the evaporation residue. The solution was evaporated in vacuo and toluene (15 ml) was added to give a toluene solution of RS-ZMOO [16]. The resulting toluene solution of RS-ZMOO was used in the next step, assuming a yield of 100%.
Регистрировали спектры ЯМР и МС для RS-ZMOO, который был получен по описанной выше методике.Registered spectra of NMR and MS for RS-ZMOO, which was obtained by the method described above.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,39-7,30 (м, 5H), 5,10 (с, 2H), 4,15-4,01 (ушир.м, 2H), 3,83-3,73 (ушир.м, 3H), 3,48 (дд, 1H, J = 8,3, 6,4 Гц), 2,59-2,50 (ушир.м, 1H), 2,46-2,40 (ушир.м, 1H), 2,07-1,99 (м, 1H), 1,14 (д, 3H, J = 7,2 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (bdm, 2H), 3.83 -3.73 (broad m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (broad m, 1H), 2.46 -2.40 (breadth m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
МС: m/z = 280 [M+H]+ MS: m/z = 280 [M+H] +
Пример 11. Получение RS-ZMSS (соединение [17])Example 11 Receiving RS-ZMSS (connection [17])
В толуольный раствор RS-ZMOO [16] (23,7 ммоль теоретически) добавляли толуол (55 мл) в атмосфере азота, по каплям добавляли триэтиламин (5,27 г) при температуре от -10°C до 10°C, использованную капельную воронку промывали толуолом (1,8 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. В полученную реакционную смесь по каплям добавляли метансульфонилхлорид (5,69 г) при температуре от -10°C до 10°C, затем использованную капельную воронку промывали толуолом (1,8 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 10°C в течение примерно 2 часов, затем по каплям добавляли воду (28 мл) при температуре от 0°C до 20°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 20°C в течение примерно 30 минут, и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали два раза 10%-ным раствором хлорида натрия (18 мл). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (2,75 г), сульфат магния удаляли фильтрованием, и осадок на фильтре промывали толуолом (18 мл). Промывные растворы добавляли в фильтрат и удаляли растворитель из фильтрата в вакууме. В остаток от упаривания добавляли толуол до 18 мл, получая толуольный раствор RS-ZMSS [17]. Полученный толуольный раствор RS-ZMSS использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.Toluene solution of RS-ZMOO [16] (23.7 mmol theoretically) was added toluene (55 ml) under nitrogen atmosphere, triethylamine (5.27 g) was added dropwise at a temperature from -10°C to 10°C, the used drip the funnel was washed with toluene (1.8 ml) and the washings were added to the reaction mixture. Methansulfonyl chloride (5.69 g) was added dropwise to the resulting reaction mixture at −10° C. to 10° C., then the used addition funnel was washed with toluene (1.8 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 0°C to 10°C for about 2 hours, then water (28 ml) was added dropwise at 0°C to 20°C. The reaction mixture was stirred at 0°C to 20°C for about 30 minutes, and the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed twice with 10% sodium chloride solution (18 ml). The organic layer was stirred with magnesium sulfate (2.75 g), the magnesium sulfate was removed by filtration, and the filter cake was washed with toluene (18 ml). The washing solutions were added to the filtrate and the solvent was removed from the filtrate in vacuo. Toluene was added to the evaporation residue up to 18 ml, obtaining a toluene solution of RS-ZMSS [17]. The resulting toluene solution of RS-ZMSS was used in the next step, assuming a yield of 100%.
Регистрировали спектры ЯМР и МС для RS-ZMSS, который был получен по описанной выше методике. Registered spectra of NMR and MS for RS-ZMSS, which was obtained by the method described above.
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 7,37-7,27 (ушир.м, 5H), 5,10-4,98 (м, 2H), 4,58-4,22 (ушир.м, 4H), 3,84 (дт, 1H, J = 45,6, 8,1 Гц), 3,48-3,33 (ушир.м, 1H), 3,17-3,10 (м, 6H), 2,81-2,74 (ушир.м, 1H), 2,22-2,12 (м, 2H). 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 7.37-7.27 (br. m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (b.d. m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (breadth m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (bdm, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H).
МС: m/z = 436 [M+H]+ MS: m/z = 436 [M+H] +
Пример 12. Получение SR-ZMDB (соединение [18])Example 12 Obtaining SR-ZMDB (compound [18])
В толуольный раствор RS-ZMSS [17] (23,7 ммоль теоретически) добавляли толуол (55 мл) в атмосфере азота, по каплям добавляли бензиламин (17,8 г) при комнатной температуре, использованную капельную воронку промывали толуолом (9,2 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа, при температуре от 55°C до 65°C в течение примерно 3 часов, и затем при температуре от 70°C до 80°C в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, по каплям добавляли 10%-ный раствор NaCl (28 мл), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 30 минут. Толуол (37 мл) добавляли в реакционную смесь, смесь перемешивали и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали смесью (x 2) 10%-ного раствора хлорида натрия (18 мл) и уксусной кислоты (2,84 г), затем 10%-ным раствором хлорида натрия (11 мл x 1). Растворитель из органического слоя удаляли в вакууме до половины объема и добавляли в остаток от упаривания уксусный ангидрид (1,45 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение примерно 3 часов. В реакционную смесь добавляли по каплям раствор гидросульфата калия (3,87 г) и воду (92 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали, затем отделяли водный слой. Полученный водный слой промывали толуолом (18 мл), и толуолом (73 мл), затем добавляли в водный слой бикарбонат натрия (6,56 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали. Органический слой отделяли и промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (11 мл). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (2,75 г) и удаляли сульфат магния фильтрованием. Осадок на фильтре промывали толуолом (18 мл), промывные растворы добавляли в фильтрат, затем фильтрат упаривали в вакууме. Добавляли в остаток от упаривания толуол (44 мл), получая толуольный раствор SR-ZMDB [18]. Полученный толуольный раствор SR-ZMDB использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.Toluene (55 ml) was added to a toluene solution of RS-ZMSS [17] (23.7 mmol theoretical) under nitrogen atmosphere, benzylamine (17.8 g) was added dropwise at room temperature, the used addition funnel was washed with toluene (9.2 ml ), and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for about 1 hour, at 55°C to 65°C for about 3 hours, and then at 70°C to 80°C for 6 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, a 10% NaCl solution (28 ml) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred at room temperature for about 30 minutes. Toluene (37 ml) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred and the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with a mixture of (x 2) 10% sodium chloride solution (18 ml) and acetic acid (2.84 g), then 10% sodium chloride solution (11 ml x 1). The solvent from the organic layer was removed in vacuo to half volume and acetic anhydride (1.45 g) was added to the evaporation residue at room temperature. The mixture was stirred for about 3 hours. A solution of potassium hydrogen sulfate (3.87 g) and water (92 ml) were added dropwise to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred, then the aqueous layer was separated. The resulting aqueous layer was washed with toluene (18 ml) and toluene (73 ml), then sodium bicarbonate (6.56 g) was added to the aqueous layer at room temperature, and the mixture was stirred. The organic layer was separated and washed with 10% sodium chloride solution (11 ml). The organic layer was stirred with magnesium sulfate (2.75 g) and the magnesium sulfate was removed by filtration. The filter cake was washed with toluene (18 ml), the washings were added to the filtrate, then the filtrate was evaporated in vacuo. Toluene (44 ml) was added to the evaporation residue to obtain a toluene solution of SR-ZMDB [18]. The resulting toluene solution of SR-ZMDB was used in the next step, assuming a yield of 100%.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,35-7,20 (м, 10H), 5,08 (д, 2H, J = 23,6 Гц), 3,94 (кв, 1H, J = 7,9 Гц), 3,73-3,42 (ушир.м, 2H), 3,30-3,23 (м, 1H), 3,05 (дд, 1H, J = 19,7, 9,5 Гц), 2,79 (дт, 1H, J = 69,6, 6,1 Гц), 2,57-2,32 (ушир.м, 4H), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,09 (д, 3H, J = 6,9 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7 .9 Hz), 3.73-3.42 (breadth m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (broad m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H) , 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
МС: m/z = 351 [M+H]+ MS: m/z = 351 [M+H] +
Пример 13. Получение SR-MDOZ (соединение [19])Example 13 Obtaining SR-MDOZ (compound [19])
В раствор 1-хлорэтилхлорформиата (3,72 г) и толуола (28 мл) по каплям добавляли раствор SR-ZMDB [18] в толуоле (соответствует 23,7 ммоль) в атмосфере азота в диапазоне температур от 0°C до 10°C. Капельную воронку промывали толуолом (4,6 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. В реакционную смесь добавляли триэтиламин (718 мг) в диапазоне температур от 0°C до 10°C, и смесь перемешивали в диапазоне температур от 15°C до 25°C в течение примерно 2 часов. Затем добавляли метиловый спирт (46 мл), и смесь перемешивали в диапазоне температур от 50°C до 60°C еще примерно 2 часа. Растворитель удаляли из реакционной смеси при пониженном давлении, так чтобы остаток составлял примерно 37 мл или меньше. В остаток от упаривания по каплям добавляли 2 моль/л раствор соляной кислоты (46 мл) в диапазоне температур от 15°C до 20°C, и смесь перемешивали. Затем отделяли водный слой. Полученный водный слой промывали толуолом (28 мл) два раза. В водный слой добавляли 20%-ный раствор хлорида натрия (46 мл) и тетрагидрофуран (92 мл), и затем по каплям добавляли 8 моль/л водный раствор гидроксида натрия (18 мл) в диапазоне температур от 0°C до 10°C. Органический слой отделяли и промывали 20%-ным раствором хлорида натрия (18 мл) два раза, затем растворитель из органического слоя удаляли при пониженном давлении. Процедуру с добавлением тетрагидрофурана (92 мл) в остаток от упаривания и упариванием полученной смеси при пониженном давлении повторяли еще два раза. Остаток от упаривания растворяли в тетрагидрофуране (92 мл) и добавляли сульфат магния (2,75 г). Смесь перемешивали и отфильтровывали сульфат магния. Отфильтрованный остаток промывали тетрагидрофураном (28 мл), фильтрат и промывные растворы объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении. Остаток от упаривания разводили тетрагидрофураном примерно до 20 мл, получая раствор SR-MDOZ [19] в тетрагидрофуране (чистое количество: 4,01 г, 15,4 моль) с выходом 65,0%. A solution of SR-ZMDB [18] in toluene (corresponding to 23.7 mmol) was added dropwise to a solution of 1-chloroethyl chloroformate (3.72 g) and toluene (28 ml) in a nitrogen atmosphere in the temperature range from 0°C to 10°C . The addition funnel was washed with toluene (4.6 ml) and the washings were added to the reaction mixture. Triethylamine (718 mg) was added to the reaction mixture over a temperature range of 0°C to 10°C, and the mixture was stirred over a temperature range of 15°C to 25°C for about 2 hours. Then methyl alcohol (46 ml) was added and the mixture was stirred in the temperature range from 50°C to 60°C for about 2 more hours. The solvent was removed from the reaction mixture under reduced pressure so that the residue was about 37 ml or less. A 2 mol/l hydrochloric acid solution (46 ml) was added dropwise to the evaporation residue in the temperature range from 15°C to 20°C, and the mixture was stirred. Then the aqueous layer was separated. The resulting aqueous layer was washed with toluene (28 ml) twice. 20% sodium chloride solution (46 ml) and tetrahydrofuran (92 ml) were added to the aqueous layer, and then 8 mol/l sodium hydroxide aqueous solution (18 ml) was added dropwise over a temperature range of 0°C to 10°C . The organic layer was separated and washed with 20% sodium chloride solution (18 ml) twice, then the solvent was removed from the organic layer under reduced pressure. The procedure of adding tetrahydrofuran (92 ml) to the evaporation residue and evaporating the resulting mixture under reduced pressure was repeated two more times. The evaporation residue was dissolved in tetrahydrofuran (92 ml) and magnesium sulfate (2.75 g) was added. The mixture was stirred and magnesium sulfate was filtered off. The filtered residue was washed with tetrahydrofuran (28 ml), the filtrate and washings were combined and the solvent was removed under reduced pressure. The evaporation residue was diluted with tetrahydrofuran to about 20 ml, obtaining a solution of SR-MDOZ [19] in tetrahydrofuran (net amount: 4.01 g, 15.4 mol) with a yield of 65.0%.
SR-MDOZ, который был синтезирован по описанной выше методике, упаривали и сушили, затем регистрировали спектры ЯМР и МС. SR-MDOZ, which was synthesized as described above, was evaporated and dried, then NMR and MS spectra were recorded.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,37-7,28 (м, 5H), 5,08 (дд, 2H, J = 16,8, 12,8 Гц), 4,00 (дд, 1H, J = 17,1, 8,3 Гц), 3,40-3,31 (м, 1H), 3,24 (д, 1H, J = 12,7 Гц), 3,00 (дд, 1H, J = 54,9, 12,4 Гц), 2,87-2,57 (м, 3H), 2,47-2,27 (м, 1H), 1,91-1,80 (м, 1H), 1,14 (д, 3H, J = 7,2 Гц). 1 H-NMR (CDCl 3 ) δ: 7.37-7.28 (m, 5H), 5.08 (dd, 2H, J = 16.8, 12.8 Hz), 4.00 (dd, 1H , J = 17.1, 8.3 Hz), 3.40-3.31 (m, 1H), 3.24 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.00 (dd, 1H, J = 54.9, 12.4 Hz), 2.87-2.57 (m, 3H), 2.47-2.27 (m, 1H), 1.91-1.80 (m, 1H) , 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).
МС: m/z = 261 [M+H]+ MS: m/z = 261 [M+H] +
Пример 14. Получение SR-MDOZ-OX (соединение [20])Example 14 Preparation of SR-MDOZ-OX (compound [20])
Щавелевую кислоту (761 мг) растворяли в тетрагидрофуране (40 мл) в атмосфере азота, затем по каплям добавляли раствор SR-MDOZ [19] в тетрагидрофуране (соответствует 3,84 ммоль) при комнатной температуре. В раствор добавляли при комнатной температуре кристалл SR-MDOZ-OX (1 мг), который был получен заранее по методике, аналогичной описанной выше. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 3,5 часов, при этом выпадал кристаллический осадок. В полученную суспензию по каплям добавляли раствор SR-MDOZ в тетрагидрофуране (3,84 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа. Суспензию нагревали и перемешивали при температуре от 50°C до 60°C в течение примерно 2 часов, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь фильтровали, влажные кристаллы промывали тетрагидрофураном (10 мл) и сушили при пониженном давлении, получая SR-MDOZ-OX [20] (2,32 г, 6,62 моль) с выходом 86,2%. Oxalic acid (761 mg) was dissolved in tetrahydrofuran (40 ml) under nitrogen atmosphere, then a solution of SR-MDOZ [19] in tetrahydrofuran (corresponding to 3.84 mmol) was added dropwise at room temperature. A crystal of SR-MDOZ-OX (1 mg) was added to the solution at room temperature, which was obtained in advance by a method similar to that described above. The mixture was stirred at room temperature for about 3.5 hours, during which a crystalline precipitate formed. A solution of SR-MDOZ in tetrahydrofuran (3.84 mmol) was added dropwise to the resulting suspension at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for about 1 hour. The suspension was heated and stirred at 50°C to 60°C for about 2 hours, and then stirred at room temperature overnight. The mixture was filtered, the wet crystals were washed with tetrahydrofuran (10 ml) and dried under reduced pressure to give SR-MDOZ-OX [20] (2.32 g, 6.62 mol) in 86.2% yield.
Регистрировали спектры ЯМР и МС и проводили элементный анализ для SR-MDOZ-OX, который был синтезирован по описанной выше методике. NMR and MS spectra were recorded and elemental analysis was performed for SR-MDOZ-OX, which was synthesized as described above.
1H-ЯМР (ДМСО-D6) δ: 7,37-7,30 (м, 5H), 5,15-5,01 (м, 2H), 3,92 (дт, 1H, J = 43,5, 8,4 Гц), 3,48-3,12 (ушир.м, 5H), 2,67-2,56 (м, 1H), 2,46-2,35 (м, 1H), 2,12-2,05 (м, 1H), 1,13 (д, 3H, J = 6,9 Гц). 1 H-NMR (DMSO-D 6 ) δ: 7.37-7.30 (m, 5H), 5.15-5.01 (m, 2H), 3.92 (dt, 1H, J = 43, 5, 8.4 Hz), 3.48-3.12 (broad m, 5H), 2.67-2.56 (m, 1H), 2.46-2.35 (m, 1H), 2 .12-2.05 (m, 1H), 1.13 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
МС: m/z = 261 [M+H]+ MS: m/z = 261 [M+H] +
Элементный анализ: C 58,4 вес.%, H 6,4 вес.%, N 7,9% вес.% (Теоретическое значение C 58,3 вес.%, H 6,3 вес.%, N 8,0 вес.%).Elemental analysis: C 58.4 wt.%, H 6.4 wt.%, N 7.9% wt.% (Theoretical C 58.3 wt.%, H 6.3 wt.%, N 8.0 the weight.%).
Пример 15. Получение SR-MDPZ (соединение [21])Example 15 Obtaining SR-MDPZ (compound [21])
К SR-MDOZ-OX [20] (12,0 г, 34,2 ммоль) добавляли этанол (36 мл) в атмосфере азота, и затем последовательно добавляли воду (72 мл), CPPY (5,36 г, 34,9 ммоль) и K3PO4 (21,8 г, 103 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°C в течение 5 часов, затем охлаждали до 40°C. Добавляли толуол (120 мл) при 40°C и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали 20%-ным водным раствором карбоната калия (48 мл), затем промывали водой (48 мл) два раза. Растворитель из органического слоя удаляли при пониженном давлении. Добавляли трет-бутанол (60 мл) в остаток от упаривания. Операцию упаривания повторяли три раза. В остаток от упаривания добавляли трет-бутанол (36 мл) и получали раствор SR-MDPZ [21] в трет-бутаноле (61,1 г, соответствует 34,2 ммоль). Полученный раствор SR-MDPZ в трет-бутаноле использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%. To SR-MDOZ-OX [20] (12.0 g, 34.2 mmol) was added ethanol (36 ml) under nitrogen atmosphere and then successively added water (72 ml), CPPY (5.36 g, 34.9 mmol) and K 3 PO 4 (21.8 g, 103 mmol). The reaction mixture was stirred at 80°C for 5 hours, then cooled to 40°C. Toluene (120 ml) was added at 40°C and the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with 20% potassium carbonate aqueous solution (48 ml), then washed with water (48 ml) twice. The solvent from the organic layer was removed under reduced pressure. tert-Butanol (60 ml) was added to the evaporation residue. The evaporation operation was repeated three times. Tert-butanol (36 ml) was added to the evaporation residue to give a solution of SR-MDPZ [21] in tert-butanol (61.1 g, corresponding to 34.2 mmol). The resulting solution of SR-MDPZ in tert-butanol was used in the next step, assuming a yield of 100%.
SR-MDPZ, который был синтезирован по описанной выше методике, получали в виде твердого вещества после обработки смесью этилацетата и н-гептана, для него регистрировали спектры ЯМР и МС.SR-MDPZ, which was synthesized as described above, was obtained as a solid after treatment with a mixture of ethyl acetate and n-heptane, and its NMR and MS spectra were recorded.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,59 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,41-7,26 (ушир.м, 3H), 7,22-7,08 (ушир.м, 3H), 6,64-6,51 (ушир.м, 1H), 5,07-4,91 (ушир.м, 2H), 4,09-3,67 (ушир.м, 5H), 3,47-3,32 (ушир.м, 1H), 2,67-2,55 (ушир.м, 2H), 2,21-2,15 (ушир.м, 1H), 1,11 (д, 3H, J = 6,9 Гц). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.41-7.26 (br m, 3H), 7.22 -7.08(bm, 3H), 6.64-6.51(bm, 1H), 5.07-4.91(bm, 2H), 4.09-3.67( br.m, 5H), 3.47-3.32 (b.m, 1H), 2.67-2.55 (b.m, 2H), 2.21-2.15 (b.m, 1H ), 1.11 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
МС: m/z = 378 [M+H]+ MS: m/z = 378 [M+H] +
Пример 16. Получение SR-MDOP (соединение [1])Example 16 Obtaining SR-MDOP (Compound [1])
В раствор SR-MDPZ [21] в трет-бутаноле (соответствует 34,2 ммоль) в атмосфере азота добавляли формиат аммония (10,8 г, 171 ммоль), воду (60 мл) и 10% палладий на угле (производство Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., type M, 52,6% содержание воды, 1,20 г). Реакционную смесь перемешивали при 40°C в течение 13 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Нерастворенные частицы отфильтровывали. Реакционный сосуд и осадок на фильтре промывали трет-бутанолом (24 мл), и в промывные растворы и фильтрат добавляли 8M водный раствор гидроксида натрия (25,7 мл, 205 ммоль) и хлорида натрия (13,2 г). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов, затем добавляли толуол (84 мл) при комнатной температуре и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали 20%-ным раствором хлорида натрия (60 мл) и добавляли безводный сульфат натрия. Смесь перемешивали, затем сульфат натрия отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали смесью (48 мл) толуол:трет-бутанол = 1:1, Фильтрат и промывные растворы объединяли и удаляли растворитель при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли толуол (60 мл), и смесь перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Затем растворитель удаляли при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли толуол (60 мл), и полученную смесь упаривали. В остаток от упаривания добавляли толуол (48 мл), смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа и затем при охлаждении на ледяной бане 1 час. Выпавший твердый осадок отфильтровывали и промывали толуолом (24 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили при пониженном давлении, получая SR-MDOP [1] (7,07 г, 29,1 ммоль) с выходом 84,8%. To a solution of SR-MDPZ [21] in tert-butanol (corresponding to 34.2 mmol) in a nitrogen atmosphere was added ammonium formate (10.8 g, 171 mmol), water (60 ml) and 10% palladium on carbon (manufactured by Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., type M, 52.6% water content, 1.20 g). The reaction mixture was stirred at 40°C for 13 hours and then cooled to room temperature. Undissolved particles were filtered off. The reaction vessel and filter cake were washed with tert-butanol (24 ml), and 8M aqueous sodium hydroxide (25.7 ml, 205 mmol) and sodium chloride (13.2 g) were added to the washings and filtrate. The reaction mixture was stirred at 50° C. for 2 hours, then toluene (84 ml) was added at room temperature and the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with 20% sodium chloride solution (60 ml) and anhydrous sodium sulfate was added. The mixture was stirred, then the sodium sulfate was filtered off. The filter cake was washed with a mixture (48 ml) of toluene:tert-butanol = 1:1, the Filtrate and washings were combined and the solvent was removed under reduced pressure. Toluene (60 ml) was added to the evaporation residue and the mixture was stirred at 50° C. for 2 hours. The solvent was then removed under reduced pressure. Toluene (60 ml) was added to the evaporation residue and the resulting mixture was evaporated. Toluene (48 ml) was added to the evaporation residue, the mixture was stirred at room temperature for 1 hour and then with cooling in an ice bath for 1 hour. The precipitated solid was filtered off and washed with toluene (24 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give SR-MDOP [1] (7.07 g, 29.1 mmol) in 84.8% yield.
Регистрировали спектры ЯМР и МС для SR-MDOP, который был синтезирован по описанной выше методике.Registered spectra of NMR and MS for SR-MDOP, which was synthesized according to the method described above.
1H-ЯМР (ДМСО-d6) δ: 11,57 (ушир.с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,10 (д, 1H, J = 3,2 Гц), 6,58 (д, 1H, J = 3,2 Гц), 3,92-3,59 (ушир.м, 4H), 3,49 (дд, 1H, J = 8,3, 7,2 Гц), 2,93 (дд, 1H, J = 7,2, 6,1 Гц), 2,61-2,53 (м, 2H), 2,12-2,01 (ушир.м, 2H), 1,10 (д, 3H, J = 6,9 Гц). 1 H-NMR (DMSO-d 6 ) δ: 11.57 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6, 58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (breadth m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2 .93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (breadth m, 2H), 1.10 (d, 3H, J = 6.9 Hz).
МС: m/z = 244 [M+H]+ MS: m/z = 244 [M+H] +
Пример 17. Рентгеноструктурный анализ монокристаллаExample 17 Single Crystal X-Ray Analysis
Монокристалл сокристалла (соединения [3-1]) соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение) получали и анализировали методом рентгеноструктурного анализа.A co-crystal single crystal (compounds [3-1]) of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, molar ratio) was obtained and analyzed by X-ray diffraction analysis.
Метод получения монокристаллаMethod for obtaining a single crystal
К сокристаллу соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение) (10 мг) добавляли ацетонитрил (1 мл), и смесь нагревали до 70°C в течение 2 часов. Полученный раствор отфильтровывали через мембранный фильтр (PTFE, 13 мкм). Фильтрат оставляли при комнатной температуре на 4 дня, получая монокристалл.To a co-crystal of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, mole ratio) (10 mg) was added acetonitrile (1 ml) and the mixture was heated to 70° C. for 2 hours. The resulting solution was filtered through a membrane filter (PTFE, 13 μm). The filtrate was left at room temperature for 4 days, obtaining a single crystal.
Рентгеноструктурный анализ проводили на приборе Beamline BL2S1 в исследовательском центре Aichi Synchrotron Radiation Center. X-ray diffraction analysis was performed on a Beamline BL2S1 instrument at the Aichi Synchrotron Radiation Center.
Условия проведения анализаAnalysis conditions
Длина волны: 0,74998 ÅWavelength: 0.74998 Å
Размер луча: 100 мкмBeam Size: 100 µm
Длина камеры: 90 ммChamber length: 90 mm
Смещение: 70 мм (вертикальное направление)Offset: 70mm (vertical direction)
Угол отклонения: 2°Deflection angle: 2°
Диапазон углов измерения: 180°Measuring angle range: 180°
Температура съемки: 100K (-173,15°C)Shooting temperature: 100K (-173.15°C)
Результаты, проанализированные указанной ниже программой анализа данных, приведены в следующей далее таблицеThe results analyzed by the following data analysis program are shown in the following table.
Программа анализа данныхData Analysis Program
Регистрация данных, обработка данных дифракции: XDSData Acquisition, Diffraction Data Processing: XDS
Анализ структуры кристалла: SHELX97Crystal structure analysis: SHELX97
Уточнение структуры: Метод наименьших квадратов в полноматричном приближении по F2 Structure Refinement: Least Squares Full Matrix Approximation in F 2
4 (3,5-диметилпиразол)8 (connection A (connection [4])),
4 (3,5-dimethylpyrazole)
1 (3,5-диметилпиразол)2 (connection A (connection [4])),
1 (3,5-dimethylpyrazole)
[I > 2σ1]R 1 factor
[I > 2σ 1 ]
Исследованный монокристалл представляет собой сокристалл, имеющий водородную связь между соединением A (соединение [4]) и 3,5-диметилпиразолом. ORTEP изображение результирующего сокристалла соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (2:1, мольное соотношение) показано на фиг. 5.The studied single crystal is a co-crystal having a hydrogen bond between compound A (compound [4]) and 3,5-dimethylpyrazole. ORTEP image of the resulting co-crystal of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (2:1, molar ratio) is shown in FIG. 5.
Промышленная применимостьIndustrial Applicability
Сокристалл соединения A (соединение [4]) с 3,5-диметилпиразолом (например, соединение [3a]) по настоящему изобретению можно применять для получения соединения A (соединение [4]). В настоящем изобретении описан способ стабильного получения этого сокристалла с хорошей химической чистотой. В настоящем изобретении также описан способ стабильного получения соединения A (соединение [4]) с хорошей химической чистотой. Кроме того, способ получения по настоящему изобретению можно применять для промышленного производства в большом количестве, поскольку сокристалл можно выделять напрямую из реакционной смеси. The co-crystal of compound A (compound [4]) with 3,5-dimethylpyrazole (eg compound [3a]) of the present invention can be used to obtain compound A (compound [4]). The present invention describes a method for stably obtaining this co-crystal with good chemical purity. The present invention also describes a method for stably obtaining compound A (compound [4]) with good chemical purity. In addition, the production method of the present invention can be applied to industrial production in large quantities, since the co-crystal can be isolated directly from the reaction mixture.
Claims (15)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2016247606 | 2016-12-21 | ||
| JP2016-247606 | 2016-12-21 | ||
| PCT/JP2017/045728 WO2018117151A1 (en) | 2016-12-21 | 2017-12-20 | Method for producing 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivative, and cocrystal of said derivative |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019122565A RU2019122565A (en) | 2021-01-27 |
| RU2019122565A3 RU2019122565A3 (en) | 2021-04-21 |
| RU2779212C2 true RU2779212C2 (en) | 2022-09-05 |
Family
ID=
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3181570A1 (en) * | 2009-07-31 | 2017-06-21 | Japan Tobacco Inc. | Nitrogen-containing spiro-ring compound and medicinal use of same |
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3181570A1 (en) * | 2009-07-31 | 2017-06-21 | Japan Tobacco Inc. | Nitrogen-containing spiro-ring compound and medicinal use of same |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LOPEZ C. et al. Cocrystals of 3,5-Dimethyl-1H-pyrazole and Salicylic Acid: Controlled Formation of Trimers via O−H⋅⋅⋅N Hydrogen Bonds. Crystal Growth & Design, 12.2007, 7(6), с.1176-1184. YADAV AV et al. Co-Crystals: A Novel Approach to Modify Physicochemical Properties of Active Pharmaceutical Ingredients. Indian Journal of Pharmaceutical Sciences, 06.2009, 71(4), с.359-370. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6871856B2 (en) | Method for producing 7H-pyrrolo [2,3-d] pyrimidine derivative and its intermediate | |
| US11312728B2 (en) | Process for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and co-crystals thereof | |
| AU2017384317B2 (en) | PROCESS FOR PREPARING 7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE DERIVATIVES AND SYNTHETIC INTERMEDIATES THEREOF | |
| US20230072389A1 (en) | Crystal forms and production methods thereof | |
| CZ2014502A3 (en) | Sofosbuvir novel form and process for preparing thereof | |
| RU2779212C2 (en) | Method for production of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and their cocrystals | |
| RU2776802C2 (en) | Method for production of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and intermediate compounds for their synthesis | |
| CN112236138B (en) | Crystal forms and methods of making the same | |
| KR20210125298A (en) | New process for the preparation of Tenofovir alafenamide hemi-tartrate |