RU2776802C2 - Method for production of 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives and intermediate compounds for their synthesis - Google Patents

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: present invention relates to a method for the production of a compound having the formula [17] or its salt, using a compound having the formula [13] or its salt. The method includes following stages, at which: (1) a compound having the formula [10] or its salt with organic acid are introduced into a reaction with a compound having the formula [12] to obtain the compound having the formula [13] or its salt; (2) benzyl is removed from the compound having the formula [13] or its salt to obtain a compound having the formula [14] or its salt; and (3) cyanacetylation of the compound having the formula [14] or its salt is carried out to obtain the compound having the formula [17] or its salt. Intermediate compounds used in the synthesis are also proposed.

EFFECT: proposed method allows for obtaining a compound of the formula [17] for fewer stages, with high chemical and optical purity.

26 cl, 15 dwg, 12 tbl, 50 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеThe field of technology to which the invention belongs

Настоящее изобретение касается способа получения производных 7H-пирроло[2,3-d]пиримидина, которые могут применяться в качестве ингибиторов Янус-киназ (JAK), промежуточных продуктов для их синтеза и способа получения этих промежуточных продуктов. The present invention relates to a process for the preparation of 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives useful as Janus kinase (JAK) inhibitors, intermediates for their synthesis, and a method for the preparation of these intermediates.

Уровень техникиState of the art

JAK являются представителем семейства протеин-тирозин киназ цитоплазмы и включают, например, JAK1, JAK2, JAK3 и TYK2.JAKs are members of the cytoplasmic protein tyrosine kinase family and include, for example, JAK1, JAK2, JAK3 and TYK2.

В Патентной литературе 1 описано Соединение A (Соединение [17]: 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3,4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрил), которое может применяться в качестве ингибитора JAK.Patent Literature 1 describes Compound A (Compound [17]: 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6- diazaspiro[3,4]octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile), which can be used as a JAK inhibitor.

Список процитированной литературыList of cited literature

Патентная литератураPatent Literature

[ПТЛ 1] WO 2011/013785[PTL 1] WO 2011/013785

Непатентная литератураNon-Patent Literature

[НПЛ 1] STACY, DM et al. Synthesis and biological evaluation of triazole-containing N-acyl homoserine lactones as quorum sensing modulators. Org Biomol Chem. Feb 14 2013, том 11, № 6, стр. 938-954.[NPL 1] STACY, DM et al. Synthesis and biological evaluation of triazole-containing N-acyl homoserine lactones as quorum sensing modulators. Org Biomol Chem. Feb 14 2013, Vol. 11, No. 6, pp. 938-954.

Краткое описание сути изобретенияBrief description of the essence of the invention

В настоящем изобретении описаны способы получения 7H-пирроло[2,3-d]пиримидиновых производных, которые могут применяться в качестве ингибитора JAK, промежуточные продукта для синтеза указанных производных и способы получения таких промежуточных продуктов.The present invention describes methods for preparing 7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine derivatives that can be used as a JAK inhibitor, intermediates for the synthesis of these derivatives, and methods for preparing such intermediates.

Настоящее изобретение включает следующий вариант осуществления:The present invention includes the following embodiment:

Способ получения соединения, имеющего формулу [17]:Method for obtaining a compound having the formula [17]:

[Хим. 1][Chem. one]

или его соли с использованием соединения, имеющего формулу [13]:or its salt using a compound having the formula [13]:

[Хим. 2][Chem. 2]

или его соли, включающий следующие стадии:or a salt thereof, comprising the following steps:

(1) из соединения, имеющего формулу [13], или из его соли удаляют бензил с получением соединения, имеющего формулу [14]:(1) Benzyl is removed from a compound having the formula [13] or a salt thereof to obtain a compound having the formula [14]:

[Хим. 3][Chem. 3]

или его соли, и or its salt, and

(2) соединение, имеющее формулу [14], или его соль вводят в реакцию с соединением, имеющим формулу [18]:(2) a compound having the formula [14] or a salt thereof is reacted with a compound having the formula [18]:

[Хим. 4][Chem. four]

с получением соединения, имеющего формулу [17], или его соли.to obtain a compound having the formula [17] or a salt thereof.

Краткое описание чертежейBrief description of the drawings

На Фиг. 1 изображена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции BABL-HC [3] с множественной записью. Интенсивность дифракции (имп/с: количество импульсов в секунду) приведена по вертикальной оси, а дифракционный угол 2θ (°) отложен по горизонтальной оси. On FIG. 1 shows a BABL-HC X-ray powder diffraction pattern [3] with multiple recording. The diffraction intensity (imp/s: number of pulses per second) is shown on the vertical axis, and the diffraction angle 2θ (°) is plotted on the horizontal axis.

На Фиг. 2 изображена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции RR-MDDO [9] с множественной записью. Интенсивность дифракции (имп/с: количество импульсов в секунду) приведена по вертикальной оси, а дифракционный угол 2θ (°) отложен по горизонтальной оси. On FIG. Figure 2 shows the X-ray powder diffraction pattern of RR-MDDO [9] with multiple recording. The diffraction intensity (imp/s: number of pulses per second) is shown on the vertical axis, and the diffraction angle 2θ (°) is plotted on the horizontal axis.

На Фиг. 3 показаны результаты аналитической ВЭЖХ для сырого RR-MDDO [9] из Примера 3. Поглощение (AU, единицы поглощения) приведено по вертикальной оси, а время удерживания (мин) отложено по горизонтальной оси. On FIG. 3 shows analytical HPLC results for crude RR-MDDO [9] from Example 3. Absorbance (AU, absorbance units) is plotted on the vertical axis and retention time (min) is plotted on the horizontal axis.

На Фиг. 4 показаны результаты аналитической ВЭЖХ для RR-MDDO [9], полученного после стадии кристаллизации в Примере 3. Поглощение (AU, единицы поглощения) приведено по вертикальной оси, а время удерживания (мин) отложено по горизонтальной оси. On FIG. 4 shows analytical HPLC results for RR-MDDO [9] obtained after the crystallization step in Example 3. Absorbance (AU, absorbance units) is shown on the vertical axis and retention time (min) is plotted on the horizontal axis.

На Фиг. 5 изображена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции SR-MDBN-DSU [11-1] с множественной записью. Интенсивность дифракции (имп/с: количество импульсов в секунду) приведена по вертикальной оси, а дифракционный угол 2θ (°) отложен по горизонтальной оси. On FIG. 5 shows the X-ray powder diffraction pattern of SR-MDBN-DSU [11-1] with multiple recording. The diffraction intensity (imp/s: number of pulses per second) is shown on the vertical axis, and the diffraction angle 2θ (°) is plotted on the horizontal axis.

На Фиг. 6 показаны результаты аналитической ВЭЖХ для соединения [21], полученного из сырого SR-MDBN [10], полученного в Примере 8-Стадия 1. Поглощение (AU, единицы поглощения) приведено по вертикальной оси, а время удерживания (мин) отложено по горизонтальной оси. On FIG. 6 shows analytical HPLC results for compound [21] prepared from crude SR-MDBN [10] prepared in Example 8-Step 1. Absorbance (AU, absorbance units) is shown on the vertical axis and retention time (min) is plotted on the horizontal axis. axes.

На Фиг. 7 показаны результаты аналитической ВЭЖХ для соединения [21], полученного из SR-MDBN-DSU [11-1], полученного после стадии кристаллизации в Примере 8-Стадия 2. Поглощение (AU, единицы поглощения) приведено по вертикальной оси, а время удерживания (мин) отложено по горизонтальной оси. On FIG. 7 shows analytical HPLC results for compound [21] obtained from SR-MDBN-DSU [11-1] obtained after the crystallization step in Example 8-Step 2. Absorbance (AU, absorbance units) is shown on the vertical axis and retention time (min) plotted on the horizontal axis.

На Фиг. 8 изображена кривая, построенная по результатам дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для SR-MDBN моносукцината, полученного в Примере 8-2. On FIG. 8 is a differential scanning calorimetry (DSC) plot of SR-MDBN monosuccinate prepared in Example 8-2.

На Фиг. 9 показаны результаты аналитической ВЭЖХ для сырого SR-MDBN-DSU [11-1], полученного в Примере 9. Поглощение (AU, единицы поглощения) приведено по вертикальной оси, а время удерживания (мин) отложено по горизонтальной оси. On FIG. 9 shows analytical HPLC results for crude SR-MDBN-DSU [11-1] prepared in Example 9. Absorbance (AU, absorbance units) is plotted on the vertical axis and retention time (min) is plotted on the horizontal axis.

На Фиг. 10 показаны результаты аналитической ВЭЖХ для SR-MDBN-DSU [11-1], полученного после стадии очистки в Примере 9. Поглощение (AU, единицы поглощения) приведено по вертикальной оси, а время удерживания (мин) отложено по горизонтальной оси. On FIG. 10 shows analytical HPLC results for SR-MDBN-DSU [11-1] obtained after the purification step in Example 9. Absorbance (AU, absorbance units) is shown on the vertical axis and retention time (min) is plotted on the horizontal axis.

На Фиг. 11 изображена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции 1-этанолята Соединения A (Соединение [17]) с множественной записью. Интенсивность дифракции (имп/с: количество импульсов в секунду) приведена по вертикальной оси, а дифракционный угол 2θ (°) отложен по горизонтальной оси. On FIG. 11 is an X-ray powder diffraction pattern of 1-ethanolate of Compound A (Compound [17]) with multiple recordings. The diffraction intensity (imp/s: number of pulses per second) is shown on the vertical axis, and the diffraction angle 2θ (°) is plotted on the horizontal axis.

На Фиг. 12 изображена кривая, построенная по результатам дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для со-кристалла (2:1, мольное соотношение) (Соединение [33]) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом в качестве затравочного кристалла. On FIG. 12 is a differential scanning calorimetry (DSC) plot for a co-crystal (2:1, molar ratio) (Compound [33]) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole as a seed crystal.

На Фиг. 13 изображена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции с множественной записью со-кристалла (2:1, мольное соотношение) (Соединение [33]) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом в качестве затравочного кристалла. Интенсивность дифракции (имп/с: количество импульсов в секунду) приведена по вертикальной оси, а дифракционный угол 2θ (°) отложен по горизонтальной оси. On FIG. 13 is a multiple write X-ray powder diffraction pattern of a co-crystal (2:1, mole ratio) (Compound [33]) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole as a seed crystal. The diffraction intensity (imp/s: number of pulses per second) is shown on the vertical axis, and the diffraction angle 2θ (°) is plotted on the horizontal axis.

На Фиг. 14 изображена кривая, построенная по результатам дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) для со-кристалла (2:1, мольное соотношение) (Соединение [33]) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом. On FIG. 14 is a differential scanning calorimetry (DSC) plot of co-crystal (2:1, mole ratio) (Compound [33]) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole.

На Фиг. 15 изображена диаграмма порошковой рентгеновской дифракции с множественной записью со-кристалла (2:1, мольное соотношение) (Соединение [33]) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом. Интенсивность дифракции (имп/с: количество импульсов в секунду) приведена по вертикальной оси, а дифракционный угол 2θ (°) отложен по горизонтальной оси. On FIG. 15 is a multiple write X-ray powder diffraction pattern of a co-crystal (2:1, mole ratio) (Compound [33]) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole. The diffraction intensity (imp/s: number of pulses per second) is shown on the vertical axis, and the diffraction angle 2θ (°) is plotted on the horizontal axis.

Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments

Применяющиеся в настоящем тексте термины имеют указанные ниже значения.The terms used in this text have the following meanings.

Соединение, имеющее формулу [17], может в настоящем тексте обозначаться, например, как Соединение [17]. A compound having the formula [17] may be referred to herein, for example, as Compound [17].

Примеры галогена включают фтор, хлор, бром и йод.Examples of halogen include fluorine, chlorine, bromine and iodine.

C_1-4 алкил означает линейный или разветвленный алкил, содержащий от 1 до 4 атомов углерода, и включает, например, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил или трет-бутил.C _1-4 alkyl means linear or branched alkyl having 1 to 4 carbon atoms and includes, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl or tert-butyl.

Соли соединений могут представлять собой любые соли, если такие соли могут быть сформированы с соединением по настоящему изобретению, и включают, например, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами, соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с аминокислотами.The salts of the compounds may be any salts, so long as such salts can be formed with the compound of the present invention, and include, for example, salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with amino acids.

Неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту. Предпочтительной неорганической кислотой является соляная кислота.Inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid. The preferred inorganic acid is hydrochloric acid.

Органические кислоты включают, например, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, терефталевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, 10-камфорасульфокислоту. Предпочтительными органическими кислотами являются щавелевая кислота, L-винная кислота, D-винная кислота, янтарная кислота, (+)-10-камфорасульфокислота и (-)-10-камфорасульфокислота. Предпочтительными органическими кислотами являются щавелевая кислота, янтарная кислота, L-винная кислота, D-винная кислота, (+)-10-камфорасульфокислота. Organic acids include, for example, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, terephthalic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorasulfonic acid. Preferred organic acids are oxalic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, succinic acid, (+)-10-camphor sulfonic acid and (-)-10-camphor sulfonic acid. Preferred organic acids are oxalic acid, succinic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, (+)-10-camphorsulfonic acid.

Соли с неорганическими основаниями включают, например, натриевые соли, калиевые соли, кальциевые соли, магниевые соли, аммонийные соли.Salts with inorganic bases include, for example, sodium salts, potassium salts, calcium salts, magnesium salts, ammonium salts.

Органические основания включают, например, метиламин, диэтиламин, триметиламин, триэтиламин, этаноламин, диэтаноламин, триэтаноламин, этилендиамин, трис(гидроксиметил)метиламин, дициклогексиламин, N,N-дибензилэтилендиамин, гуанидин, пиридин, пиколин, холин, цинхонин, меглумин. Organic bases include, for example, methylamine, diethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, ethylenediamine, tris(hydroxymethyl)methylamine, dicyclohexylamine, N,N-dibenzylethylenediamine, guanidine, pyridine, picoline, choline, cinchonine, meglumine.

Аминокислоты включают, например, лизин, аргинин, аспарагиновую кислоту, глутаминовую кислоту.Amino acids include, for example, lysine, arginine, aspartic acid, glutamic acid.

Согласно известным методикам, соединение по настоящему изобретению можно вводить в реакцию с неорганическими основаниями, органическими основаниями, неорганическими кислотами, органическими кислотами или аминокислотами, получая соли соединений по настоящему изобретению. According to known techniques, the compound of the present invention can be reacted with inorganic bases, organic bases, inorganic acids, organic acids, or amino acids to form salts of the compounds of the present invention.

Хлорирующий агент включает, например, тионилхлорид, оксалилхлорид, фосфорилхлорид. Предпочтительным хлорирующим агентом является тионилхлорид.The chlorinating agent includes, for example, thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphoryl chloride. The preferred chlorinating agent is thionyl chloride.

Соединение или его соль по настоящему изобретению может существовать в виде сольвата. The compound or salt thereof of the present invention may exist as a solvate.

Сольват представляет собой соединение, в котором молекула растворителя координируется с соединением или его солью по настоящему изобретению, и включает в себя гидрат. Предпочтительным сольватом является фармацевтически приемлемый сольват, и он включает, например, гидрат, этанолят, сольват с ДМСО, 1-пропанолят, 2-пропанолят, сольват с хлороформом, сольват с диоксаном, сольват с анизолом, сольват с ацетоном, сольват с этиленгликолем или сольват с диметилацетамидом, соединения или его соли по настоящему изобретению.A solvate is a compound in which a solvent molecule is coordinated with a compound or salt thereof of the present invention, and includes a hydrate. The preferred solvate is a pharmaceutically acceptable solvate and includes, for example, hydrate, ethanolate, DMSO solvate, 1-propanolate, 2-propanolate, chloroform solvate, dioxane solvate, anisole solvate, acetone solvate, ethylene glycol solvate or solvate with dimethylacetamide, compounds or salts thereof according to the present invention.

Сольват соединения или его соли по настоящему изобретению можно получить согласно известным методикамA solvate of a compound or salt thereof of the present invention can be prepared according to known procedures.

Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде таутомера. В этом случае соединение по настоящему изобретению может существовать в виде единственного таутомера или в виде смеси отдельных таутомеров.The compound of the present invention may exist as a tautomer. In this case, the compound of the present invention may exist as a single tautomer or as a mixture of individual tautomers.

Соединение по настоящему изобретению может содержать двойную связь углерод-углерод. В этом случае соединение по настоящему изобретению может существовать в виде E-формы, Z-формы или смеси E-формы и Z-формы.The compound of the present invention may contain a carbon-carbon double bond. In this case, the compound of the present invention may exist as an E form, a Z form, or a mixture of an E form and a Z form.

Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде стереоизомера, являющегося цис/транс изомером. В этом случае соединение по настоящему изобретению может существовать в виде цис-формы, транс-формы или смеси цис-формы и транс-формы.The compound of the present invention may exist as a stereoisomer, which is the cis/trans isomer. In this case, the compound of the present invention may exist as a cis form, a trans form, or a mixture of a cis form and a trans form.

Соединение по настоящему изобретению может содержать один или больше асимметрических атомов углерода. В этом случае соединение по настоящему изобретению может существовать в виде единственного энантиомера, единственного диастереомера, смеси энантиомеров или смеси диастереомеров.The compound of the present invention may contain one or more asymmetric carbon atoms. In this case, the compound of the present invention may exist as a single enantiomer, a single diastereomer, a mixture of enantiomers, or a mixture of diastereomers.

Соединение по настоящему изобретению может существовать в виде атропоизомера. В этом случае соединение по настоящему изобретению может существовать в виде единственного атропоизомера или смеси отдельных атропоизомеров.The compound of the present invention may exist as an atropisomer. In this case, the compound of the present invention may exist as a single atropisomer or as a mixture of individual atropisomers.

Соединение по настоящему изобретению может одновременно содержать несколько структурных элементов, приводящих к возможности существования указанных изомеров. Соединение по настоящему изобретению может содержать такие изомеры в любых соотношениях.The compound of the present invention may simultaneously contain several structural elements, leading to the possibility of the existence of these isomers. The compound of the present invention may contain such isomers in any ratio.

При отсутствии других указаний, таких как подписи и т.п., приведенные в настоящем тексте формулы, химические структуры и названия соединений без указания их стереохимии включают все упомянутые выше изомеры, которые могут существовать.In the absence of other indications, such as signatures, etc., the formulas, chemical structures and names of compounds given in the present text, without indicating their stereochemistry, include all the isomers mentioned above that may exist.

Химическая связь, изображенная волнистой линией, означает, что соединение представляет собой смесь стереоизомеров или любой из стереоизомеров. Например, соединение, имеющее формулу [6]:A chemical bond depicted by a wavy line means that the compound is a mixture of stereoisomers or any of the stereoisomers. For example, a compound having the formula [6]:

[Хим. 5][Chem. 5]

представляет собой смесь соединений, имеющих формулы [6-1] и [6-2]:is a mixture of compounds having formulas [6-1] and [6-2]:

[Хим. 6][Chem. 6]

или любое из этих соединений.or any of these compounds.

Диастереомерную смесь можно разделить на отдельные диастереомеры общеизвестными способами, такими как хроматография или кристаллизация. Каждый диастереомер можно также получить с использованием стереохимически чистого исходного соединения или методом синтеза с применением стереоселективной реакции. The diastereomeric mixture can be separated into the individual diastereomers by well-known methods such as chromatography or crystallization. Each diastereomer can also be obtained using a stereochemically pure starting compound or by a synthetic method using a stereoselective reaction.

Разделение смеси энантиомеров на отдельные энантиомеры можно провести с помощью хорошо известных в данной области методов.Separation of a mixture of enantiomers into individual enantiomers can be carried out using methods well known in the art.

Например, в стандартном методе, таком как дробная кристаллизация или хроматография, можно выделить диастереомер с более высоким соотношением изомеров или практически чистый диастереомер из смеси диастереомеров, которая образуется при реакции смеси энантиомеров с хиральным вспомогательным веществом, представляющим собой практически чистый энантиомер. Выделенный диастереомер можно превратить в целевой энантиомер посредством удаления вспомогательного хирального фрагмента реакцией отщепления.For example, in a standard method such as fractional crystallization or chromatography, a diastereomer with a higher ratio of isomers or a substantially pure diastereomer can be isolated from a mixture of diastereomers that results from the reaction of a mixture of enantiomers with a chiral excipient that is substantially pure enantiomer. The isolated diastereomer can be converted to the target enantiomer by removing the chiral auxiliary moiety by a cleavage reaction.

Целевой энантиомер можно также получить прямым разделением смеси энантиомеров методом хроматографии с применением хиральной твердой фазы, что хорошо известной в данной области.The target enantiomer can also be obtained by direct separation of a mixture of enantiomers by chromatography using a chiral solid phase, which is well known in the art.

В альтернативном варианте целевой энантиомер можно также получить при использовании по существу чистого оптически активного исходного вещества или стереоселективным синтезом с использованием хирального вспомогательного вещества или асимметрического катализатора с прохиральным промежуточным продуктом для синтеза, т.е. с применением асимметрической индукции.Alternatively, the desired enantiomer can also be prepared using a substantially pure optically active starting material or by stereoselective synthesis using a chiral auxiliary or an asymmetric catalyst with a prochiral synthesis intermediate, i.e. using asymmetric induction.

Абсолютную конфигурацию можно определить методом рентгеноструктурного анализа кристаллического финального продукта или промежуточного продукта в синтезе. При необходимости абсолютную конфигурацию можно определить с использованием кристаллического финального продукта или промежуточного продукта, модифицированного реагентом, имеющим асимметрический центр с известной стереоконфигурацией. В настоящем тексте конфигурацию определяли методом рентгеноструктурного анализа кристаллического хлорформиата Соединения [17]. The absolute configuration can be determined by X-ray diffraction analysis of the crystalline final product or intermediate in the synthesis. If necessary, the absolute configuration can be determined using the crystalline final product or an intermediate modified with a reagent having an asymmetric center with a known stereoconfiguration. In the present text, the configuration was determined by X-ray diffraction analysis of crystalline chloroformate Compound [17].

Соединение по настоящему изобретению может быть кристаллическим или аморфным. The compound of the present invention may be crystalline or amorphous.

Соединение по настоящему изобретению может иметь изотопную метку, включая ³H, ¹⁴C, ³⁵S. The compound of the present invention may have an isotopic label including ³ H, ¹⁴ C, ³⁵ S.

Способы получения соединения по настоящему изобретению или его соли или сольвата проиллюстрированы ниже. Methods for preparing a compound of the present invention, or a salt or solvate thereof, are illustrated below.

На каждой стадии реакцию можно проводить в растворителе. At each stage, the reaction can be carried out in a solvent.

Соединение, получаемое на каждой стадии, при необходимости можно выделять и очищать известными способами, такими как перегонка, перекристаллизация, колоночная хроматография, или можно необязательно использовать его на последующей стадии без выделения или очистки.The compound obtained in each step may be isolated and purified, if necessary, by known methods such as distillation, recrystallization, column chromatography, or may optionally be used in a subsequent step without isolation or purification.

Комнатная температура в настоящем тексте означает условия, когда температура не контролируется, и в одном варианте осуществления включает диапазон от 1°C до 40°C. Температура реакции может включать указанную температуру ± 5°C, предпочтительно ±2°C.Room temperature in the present text means conditions where the temperature is not controlled, and in one embodiment, includes the range from 1°C to 40°C. The reaction temperature may include the specified temperature ± 5°C, preferably ±2°C.

Пример способа получения соединения по настоящему изобретению или его соли или его сольвата показан на приведенной ниже Схеме 1. В частности, приведена схема синтеза через соединение [8a].An example of a method for preparing a compound of the present invention, or a salt or solvate thereof, is shown in Scheme 1 below. In particular, a synthesis scheme via the compound [8a] is shown.

На приведенной схеме X¹ представляет собой хлор или бром; R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил; X² представляет собой галоген; Y представляет собой кислоту; n представляет собой любое число от 0,5 до 2; и m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5.In the above scheme, X ¹ represents chlorine or bromine; R ¹ is C _1-4 alkyl or benzyl; X ² is halogen; Y is an acid; n is any number from 0.5 to 2; and m is any number from 0.4 to 0.5.

Схема 1Scheme 1

[Хим. 7][Chem. 7]

[Хим. 8][Chem. eight]

Другой пример способа получения соединения по настоящему изобретению или его соли или его сольвата показан на приведенной ниже Схеме 2. В частности, приведена схема синтеза через соединение [16a].Another example of a method for preparing a compound of the present invention, or a salt or solvate thereof, is shown in Scheme 2 below. In particular, the synthesis scheme via compound [16a] is shown.

На приведенной схеме X¹ представляет собой хлор или бром; R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил; X² представляет собой галоген; Y представляет собой кислоту; n представляет собой любое число от 0,5 до 2; и m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5.In the above scheme, X ¹ represents chlorine or bromine; R ¹ is C _1-4 alkyl or benzyl; X ² is halogen; Y is an acid; n is any number from 0.5 to 2; and m is any number from 0.4 to 0.5.

Схема 2Scheme 2

[Хим. 9][Chem. 9]

[Хим. 10][Chem. ten]

Другой пример способа получения соединения по настоящему изобретению или его соли или его сольвата показан на приведенной ниже Схеме 3-1 и Схеме 3-2. В частности, приведена схема синтеза через соединение [26a].Another example of a method for preparing a compound of the present invention, or a salt or solvate thereof, is shown in Scheme 3-1 and Scheme 3-2 below. In particular, the scheme of synthesis via compound [26a] is given.

На приведенной схеме R² представляет собой метил, этил или бензил; R³ представляет собой метил, этил или бензил; Y представляет собой кислоту; и n представляет собой любое число от 0,5 до 2.In the above scheme, R ² represents methyl, ethyl or benzyl; R ³ is methyl, ethyl or benzyl; Y is an acid; and n is any number from 0.5 to 2.

Схема 3-1Diagram 3-1

[Хим. 11][Chem. eleven]

[Хим. 12][Chem. 12]

Схема 3-2Diagram 3-2

[Хим. 13][Chem. 13]

[Хим. 14][Chem. fourteen]

Другие примеры способа получения соединения по настоящему изобретению или его соли или его сольвата показаны на приведенных ниже Схемах от 4-1 до 6-2. В частности, приведена схема синтеза через соединение [30a].Other examples of the process for preparing a compound of the present invention, or a salt or solvate thereof, are shown in Schemes 4-1 to 6-2 below. In particular, the scheme of synthesis via compound [30a] is given.

На приведенных схемах Y представляет собой кислоту; и n представляет собой любое число от 0,5 до 2.In the diagrams, Y is an acid; and n is any number from 0.5 to 2.

Схема 4-1Diagram 4-1

[Хим. 15][Chem. fifteen]

Схема 4-2Diagram 4-2

[Хим. 16][Chem. 16]

Схема 5-1Diagram 5-1

[Хим. 17][Chem. 17]

Схема 5-2Diagram 5-2

[Хим. 18][Chem. eighteen]

Схема 6-1Diagram 6-1

[Хим. 19][Chem. 19]

Схема 6-2Diagram 6-2

[Хим. 20][Chem. twenty]

Ниже дано подробное описание способов, показанных на приведенных выше Схемах от 1 до 6-2.Below is a detailed description of the methods shown in the above Schemes 1 to 6-2.

[Способ получения 1] Получение соединения, имеющего формулу [2], или его соли[Production method 1] Preparation of a compound having the formula [2] or a salt thereof

[Хим. 21][Chem. 21]

где X¹ представляет собой хлор или бром.where X ¹ represents chlorine or bromine.

Соединение, имеющее формулу [2], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [1a], с бензиламином в присутствии основания. Необязательно вместо бензиламина можно применять 4-хлорбензиламин, 3-хлорбензиламин, 4-метоксибензиламин, 3-метоксибензиламин, 4-метилбензиламин, 3-метилбензиламин, бензгидриламин, трифенилметиламин и т.п.A compound having the formula [2] can be obtained by reacting a compound having the formula [1a] with benzylamine in the presence of a base. Optionally, instead of benzylamine, 4-chlorobenzylamine, 3-chlorobenzylamine, 4-methoxybenzylamine, 3-methoxybenzylamine, 4-methylbenzylamine, 3-methylbenzylamine, benzhydrylamine, triphenylmethylamine, and the like can be used.

Примеры соединений, имеющих формулу [1a], включают BBL и 3-хлордигидрофуран-2-он. Предпочтительным соединением, имеющим формулу [1a], является BBL.Examples of compounds having formula [1a] include BBL and 3-chlorodihydrofuran-2-one. The preferred compound having the formula [1a] is BBL.

Примеры растворителей включают, например, ТГФ, ацетонитрил, ДМФА, диметилацетамид, N-метилпирролидон и ДМСО. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил.Examples of solvents include, for example, THF, acetonitrile, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone and DMSO. The preferred solvent is acetonitrile.

Примеры оснований включают, например, трикалия фосфат, карбонат калия и карбонат цезия. Предпочтительным основанием является трикалия фосфат. Основание можно применять, например, в количестве от 2,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [1a], предпочтительно 3,0 ± 0,5 эквивалентов.Examples of bases include, for example, tripotassium phosphate, potassium carbonate and cesium carbonate. The preferred base is tripotassium phosphate. The base can be used, for example, in an amount of 2.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [1a], preferably 3.0 ± 0.5 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 60°C, предпочтительно 45°C ± 5°C. Другим предпочтительным вариантом является 50°C ± 5°C.The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 60°C, preferably 45°C ± 5°C. Another preferred option is 50°C ± 5°C.

Время реакции составляет, например, от 5 часов до 48 часов, предпочтительно от 5 часов до 30 часов.The reaction time is, for example, 5 hours to 48 hours, preferably 5 hours to 30 hours.

Соединение, имеющее формулу [2], может формировать соль с кислотой.The compound having the formula [2] can form a salt with an acid.

Кислота включает, например, органические или неорганические соли.The acid includes, for example, organic or inorganic salts.

Органические кислоты включают, например, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, терефталевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту и т.п.Organic acids include, for example, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, terephthalic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, and the like.

Неорганические кислоты включают, например, соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту и т.п. Предпочтительной неорганической кислотой является соляная кислота.Inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and the like. The preferred inorganic acid is hydrochloric acid.

Соль соединения, имеющего формулу [2], предпочтительно представляет собой моногидрохлорид.The salt of the compound having the formula [2] is preferably a monohydrochloride.

Соединение, имеющее формулу [2], может быть получено в кристаллической форме посредством образования соли с неорганической кислотой.The compound having the formula [2] can be obtained in a crystalline form by forming a salt with an inorganic acid.

Соль соединения, имеющего формулу [2], представляет собой, например, моногидрохлорид, который является кристаллическим веществом, имеющим спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 8,5° ± 0,2°, 18,9° ± 0,2°, 21,0° ± 0,2°, 21,4° ± 0,2° или 24,4° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.The salt of the compound having the formula [2] is, for example, a monohydrochloride, which is a crystalline substance having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle (2θ) = 8.5° ± 0.2°, 18.9° ± 0.2°, 21.0° ± 0.2°, 21.4° ± 0.2° or 24, 4° ± 0.2°, when analyzed using CuKα radiation.

Предпочтительно соль соединения, имеющего формулу [2], представляет собой моногидрохлорид, который является кристаллическим веществом, имеющим спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 8,5° ± 0,1°, 18,9° ± 0,1°, 21,0° ± 0,1°, 21,4° ± 0,1° или 24,4° ± 0,1°, при анализе с применением CuKα излучения.Preferably, the salt of the compound having the formula [2] is a monohydrochloride, which is a crystalline substance having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a value diffraction angle (2θ) = 8.5° ± 0.1°, 18.9° ± 0.1°, 21.0° ± 0.1°, 21.4° ± 0.1° or 24.4° ± 0.1°, when analyzed using CuKα radiation.

Более предпочтительно соль соединения, имеющего формулу [2], представляет собой моногидрохлорид, который является кристаллическим веществом, имеющим спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 8,5° ± 0,06°, 18,9° ± 0,06°, 21,0° ± 0,06°, 21,4° ± 0,06° или 24,4° ± 0,06°, при анализе с применением CuKα излучения.More preferably, the salt of the compound having the formula [2] is a monohydrochloride, which is a crystalline substance having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) co peak diffraction angle (2θ) = 8.5° ± 0.06°, 18.9° ± 0.06°, 21.0° ± 0.06°, 21.4° ± 0.06° or 24.4 ° ± 0.06°, when analyzed using CuKα radiation.

[Способ получения 2] Получение соединения, имеющего формулу [2-2], или его соли[Production method 2] Preparation of a compound having the formula [2-2] or a salt thereof

[Хим. 22][Chem. 22]

Соединение, имеющее формулу [2-2], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [15], которое можно синтезировать из L-метионина способом, описанным в Непатентной литературе 1, с бензальдегидом в кислых условиях, с последующим восстановлением полученного соединения. Вместо бензальдегида необязательно можно использовать 4-метоксибензальдегид и т.п.A compound having the formula [2-2] can be obtained by reacting a compound having the formula [15], which can be synthesized from L-methionine by the method described in Non-Patent Literature 1, with benzaldehyde under acidic conditions, followed by reduction of the resulting compound. Instead of benzaldehyde, 4-methoxybenzaldehyde and the like can optionally be used.

Примеры растворителей включают, например, ДМСО, ДМФА, диметилацетамид, N-метилпирролидон, хлороформ и ТГФ. Предпочтительным растворителем является ДМФА.Examples of solvents include, for example, DMSO, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, chloroform and THF. The preferred solvent is DMF.

Примеры кислот включают уксусную кислоту.Examples of acids include acetic acid.

Примеры восстановителей включают, например, триацетоксиборгидрид натрия и цианоборгидрид натрия. Предпочтительным восстановителем является триацетоксиборгидрид натрия. Восстановитель можно применять, например, в количестве от 1,0 до 3,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [15], предпочтительно 1,2 ± 0,2 эквивалентов.Examples of reducing agents include, for example, sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride. The preferred reducing agent is sodium triacetoxyborohydride. The reducing agent can be used, for example, in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents relative to the compound having the formula [15], preferably 1.2 ± 0.2 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от 0°C до 60°C, предпочтительна комнатная температура.The reaction temperature is in the range, for example, 0°C to 60°C, room temperature is preferred.

Время реакции составляет, например, от 0,5 часов до 24 часов, предпочтительно от 1 часов до 5 часов.The reaction time is, for example, 0.5 hours to 24 hours, preferably 1 hour to 5 hours.

[Способ получения 3] Получение соединения, имеющего формулу [6][Production method 3] Preparation of a compound having the formula [6]

[Хим. 23][Chem. 23]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 24][Chem. 24]

Соединение, имеющее формулу [5], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [4], с хлорирующим агентом.A compound having the formula [5] can be obtained by reacting a compound having the formula [4] with a chlorinating agent.

Примеры растворителей включают, например, толуол, ТГФ, ДМФА, ацетонитрил, смесь ацетонитрила и ДМФА, и смесь толуола и ДМФА. Предпочтительным растворителем является толуол, ацетонитрил, смесь ацетонитрила и ДМФА, или смесь толуола и ДМФА. Соединение, имеющее формулу [5], можно получать и без использования растворителя. Examples of solvents include, for example, toluene, THF, DMF, acetonitrile, a mixture of acetonitrile and DMF, and a mixture of toluene and DMF. The preferred solvent is toluene, acetonitrile, a mixture of acetonitrile and DMF, or a mixture of toluene and DMF. The compound having the formula [5] can be obtained without the use of a solvent.

Примеры хлорирующих агентов включают, например, тионилхлорид, оксалилхлорид и фосфорилхлорид. Предпочтительным хлорирующим агентом является тионилхлорид. Хлорирующий агент можно применять, например, в количестве от 0,9 до 1,5 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [4], предпочтительно от 0,95 до 1,15 эквивалентов.Examples of chlorinating agents include, for example, thionyl chloride, oxalyl chloride and phosphoryl chloride. The preferred chlorinating agent is thionyl chloride. The chlorinating agent can be used, for example, in an amount of 0.9 to 1.5 equivalents relative to the compound having the formula [4], preferably 0.95 to 1.15 equivalents.

Температуру реакции можно устанавливать, основываясь на общих знаниях в области химии. Температура реакции в случае применения оксалилхлорида в качестве хлорирующего агента находится в диапазоне, например, от -20°C до 10°C, предпочтительно от -10°C до 0°C. Температура реакции в случае применения тионилхлорида в качестве хлорирующего агента находится в диапазоне, например, от 45°C до 75°C, предпочтительно 65°C ± 5°C. Другая предпочтительная температура реакции в случае применения тионилхлорида в качестве хлорирующего агента находится в диапазоне от -20°C до 10°C, предпочтительно от -20°C до 0°C.The reaction temperature can be set based on general knowledge of chemistry. The reaction temperature in the case of using oxalyl chloride as the chlorinating agent is in the range, for example, from -20°C to 10°C, preferably from -10°C to 0°C. The reaction temperature in the case of using thionyl chloride as the chlorinating agent is in the range, for example, from 45°C to 75°C, preferably 65°C ± 5°C. Another preferred reaction temperature in the case of using thionyl chloride as the chlorinating agent is in the range -20°C to 10°C, preferably -20°C to 0°C.

Время реакции составляет, например, от 0,5 часов до 5 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 3 часов, более предпочтительно от 1 часов до 2 часов.The reaction time is, for example, 0.5 hours to 5 hours, preferably 0.5 hours to 3 hours, more preferably 1 hour to 2 hours.

Соединение, имеющее формулу [5], можно очищать перегонкой, например при пониженном давлении или атмосферном давлении, предпочтительно при атмосферном давлении. The compound having the formula [5] can be purified by distillation, such as under reduced pressure or atmospheric pressure, preferably at atmospheric pressure.

Стадия 2Stage 2

[Хим. 25][Chem. 25]

Соединение, имеющее формулу [6], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [2], или его соли с соединением, имеющим формулу [5], в присутствии основания. На этой стадии, соединение [2-2], или его соли можно применять вместо соединения [2] или его соли. В этом случае, можно получить соединение [6-2] A compound having the formula [6] can be obtained by reacting a compound having the formula [2] or a salt thereof with a compound having the formula [5] in the presence of a base. At this stage, compound [2-2] or a salt thereof can be used in place of compound [2] or a salt thereof. In this case, you can get the connection [6-2]

[Хим. 26][Chem. 26]

.

.

Примеры растворителей включают, например, толуол, этилацетат, ТГФ и любую смесь перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является смесь толуола и этилацетат.Examples of solvents include, for example, toluene, ethyl acetate, THF, and any mixture of these solvents. The preferred solvent is a mixture of toluene and ethyl acetate.

Примеры оснований включают, например, 2,6-лутидин и N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является 2,6-лутидин. Основание можно применять, например, в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [2], предпочтительно 3,0 ± 0,5 эквивалентов. Его можно применять, например, в количестве от 2,0 до 5,0 эквивалентов относительно соли соединения, имеющего формулу [2], предпочтительно 4,0 ± 0,5 эквивалентов.Examples of bases include, for example, 2,6-lutidine and N,N-diisopropylethylamine. The preferred base is 2,6-lutidine. The base can be used, for example, in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [2], preferably 3.0 ± 0.5 equivalents. It can be used, for example, in an amount of 2.0 to 5.0 equivalents relative to the salt of the compound having the formula [2], preferably 4.0 ± 0.5 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от -20°C до 20°C, предпочтительно от -10°C до 10°C.The reaction temperature is in the range, for example, -20°C to 20°C, preferably -10°C to 10°C.

Время реакции составляет, например, от 1 часов до 5 часов, предпочтительно от 2 часов до 3 часов.The reaction time is, for example, 1 hour to 5 hours, preferably 2 hours to 3 hours.

Соединение, имеющее формулу [6], можно получать в кристаллической форме. Примеры растворителей, используемых для кристаллизации, включают, например, толуол; 2-пропанол; ЦПМЭ; этилацетат; смесь двух или более растворителей, выбранных из толуола, 2-пропанола, ЦПМЭ и этилацетата; смесь 2-пропанола и воды; и смесь толуола, 2-пропанола, ЦПМЭ или этилацетата и гептана. Предпочтительным растворителем является смесь толуола и гептана, или смесь 2-пропанола и гептана. The compound having the formula [6] can be obtained in a crystalline form. Examples of solvents used for crystallization include, for example, toluene; 2-propanol; CPME; ethyl acetate; a mixture of two or more solvents selected from toluene, 2-propanol, CPME and ethyl acetate; a mixture of 2-propanol and water; and a mixture of toluene, 2-propanol, CPME or ethyl acetate and heptane. The preferred solvent is a mixture of toluene and heptane, or a mixture of 2-propanol and heptane.

[Способ получения 4] Получение соединения, имеющего формулу [7][Production method 4] Preparation of a compound having the formula [7]

[Хим. 27][Chem. 27]

Соединение, имеющее формулу [7], можно получить реакцией циклизации соединения, имеющего формулу [6], в присутствии основания. В этом способе получения соединение [6-2] можно применять вместо соединения [6] для получения соединения [7].A compound having the formula [7] can be obtained by a cyclization reaction of a compound having the formula [6] in the presence of a base. In this production method, compound [6-2] can be used instead of compound [6] to obtain compound [7].

Примеры растворителей включают, например, ТГФ, ацетонитрил, толуол, ДМСО, ДМФА, диметилацетамид, N-метилпирролидон и любую смесь перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является ДМСО, ТГФ или смесь толуола и ТГФ.Examples of solvents include, for example, THF, acetonitrile, toluene, DMSO, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, and any mixture of these solvents. The preferred solvent is DMSO, THF or a mixture of toluene and THF.

Примеры оснований включают, например, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, диизопропиламид лития, трикалия фосфат, карбонат цезия и трет-бутилимино-три(пирролидино)фосфоран. Предпочтительным основанием является гексаметилдисилазид лития, карбонат цезия или трикалия фосфат. Более предпочтительным основанием является гексаметилдисилазид лития.Examples of bases include, for example, 1,8-diazabicyclo[5.4.0]-7-undecene, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, tripotassium phosphate, cesium carbonate, and t-butylimino-tri(pyrrolidino)phosphorane. The preferred base is lithium hexamethyldisilazide, cesium carbonate or tripotassium phosphate. A more preferred base is lithium hexamethyldisilazide.

Когда в качестве основания используется гексаметилдисилазид лития, это основание можно применять, например, в количестве от 0,9 до 1,2 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [6], предпочтительно 1,0 ± 0,05 эквивалентов. Температура реакции находится в диапазоне, например, от -20°C до 5°C, предпочтительно от -15°C до 0°C. Время реакции составляет, например, от 0,5 часов до 5 часов, предпочтительно от 1 часа до 3 часов. When lithium hexamethyldisilazide is used as the base, this base can be used, for example, in an amount of 0.9 to 1.2 equivalents relative to the compound having the formula [6], preferably 1.0 ± 0.05 equivalents. The reaction temperature is in the range, for example, -20°C to 5°C, preferably -15°C to 0°C. The reaction time is, for example, 0.5 hours to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.

Когда в качестве основания используется карбонат цезия или трикалия фосфат, это основание можно применять, например, в количестве от 2,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [6], предпочтительно 3,0 ± 0,5 эквивалентов. Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 60°C, предпочтительна комнатная температура. Время реакции составляет, например, от 10 часов до 30 часов, предпочтительно от 10 часов до 24 часов.When cesium carbonate or tripotassium phosphate is used as the base, this base can be used, for example, in an amount of 2.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [6], preferably 3.0 ± 0.5 equivalents. The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 60°C, room temperature is preferred. The reaction time is, for example, 10 hours to 30 hours, preferably 10 hours to 24 hours.

[Способ получения 5] Получение соединения, имеющего формулу [9][Production method 5] Preparation of a compound having the formula [9]

[Хим. 28][Chem. 28]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 29][Chem. 29]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил; и X² представляет собой галоген.where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl; and X ² is halogen.

Соединение, имеющее формулу [8a], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [7], с фталимидом калия, с последующей этерификацией полученного соединения с применением соединения, имеющего формулу [19a]. Фталимид калия можно применять, например, в количестве от 1,0 до 2,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [7], предпочтительно 1,1 ± 0,05 эквивалентов.The compound having the formula [8a] can be obtained by reacting the compound having the formula [7] with potassium phthalimide, followed by esterification of the obtained compound using the compound having the formula [19a]. Potassium phthalimide can be used, for example, in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to the compound having the formula [7], preferably 1.1 ± 0.05 equivalents.

Примеры соединений, имеющих формулу [19a], включают, например, метилиодид, этилиодид и бензилбромид. Предпочтительным соединением, имеющим формулу [19a], является этилиодид. Соединение, имеющее формулу [19a], можно применять, например, в количестве от 1,0 до 2,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [7], предпочтительно 1,3 ± 0,05 эквивалентов.Examples of compounds having the formula [19a] include, for example, methyl iodide, ethyl iodide and benzyl bromide. The preferred compound having the formula [19a] is ethyl iodide. The compound having the formula [19a] can be used, for example, in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to the compound having the formula [7], preferably 1.3 ± 0.05 equivalents.

Примеры растворителей включают, например, ДМФА, диметилацетамид, ДМСО, N-метилпирролидон, толуол и любую смесь перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является ДМФА, ДМСО или смесь ДМСО и толуола.Examples of solvents include, for example, DMF, dimethylacetamide, DMSO, N-methylpyrrolidone, toluene, and any mixture of these solvents. The preferred solvent is DMF, DMSO or a mixture of DMSO and toluene.

Температура реакции для реакции с фталимидом калия находится в диапазоне, например, от 80°C до 150°C, предпочтительно от 90°C до 115°C. Для проведения этерефикации температура находится в диапазоне, например, от комнатной температруы до 80°C, предпочтительно от комнатной температуры до 60°C.The reaction temperature for the reaction with potassium phthalimide is in the range, for example, 80°C to 150°C, preferably 90°C to 115°C. For carrying out the esterification, the temperature is in the range, for example, from room temperature to 80°C, preferably from room temperature to 60°C.

Время реакции для реакции с фталимидом калия составляет, например, от 10 часов до 30 часов, предпочтительно от 10 часов до 24 часов. Для проведения этерефикации время реакции составляет, например, от 1 часов до 6 часов, предпочтительно от 4 часов до 5 часов. Другое предпочтительное время реакции для этерификации составляет от 1 часа до 2 часов.The reaction time for the reaction with potassium phthalimide is, for example, 10 hours to 30 hours, preferably 10 hours to 24 hours. For carrying out the esterification, the reaction time is, for example, 1 hour to 6 hours, preferably 4 hours to 5 hours. Another preferred reaction time for the esterification is 1 hour to 2 hours.

Соединение, имеющее формулу [8a], можно также получить путем выделения соединения, имеющего формулу [22]The compound having the formula [8a] can also be obtained by isolating the compound having the formula [22]

[Хим. 30][Chem. thirty]

или его соли, с последующей этерификацией. Этерификацию можно проводить согласно известным методикам. or its salts, followed by esterification. The esterification can be carried out according to known methods.

Стадия 2Stage 2

[Хим. 31][Chem. 31]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил.where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl.

Соединение, имеющее формулу [9], можно получить удалением фталоила из соединения, имеющего формулу [8a]. Можно применять любой известный метод удаления фталоила, например, соединение, имеющее формулу [9], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [8a], с этилендиамином или диэтилентриамином. The compound having the formula [9] can be obtained by removing phthaloyl from the compound having the formula [8a]. Any known method for removing phthaloyl can be used, for example, a compound having the formula [9] can be prepared by reacting a compound having the formula [8a] with ethylenediamine or diethylenetriamine.

Этилендиамин или диэтилентриамин можно применять, например, в количестве от 1,0 до 10 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [8a], предпочтительно 5,0 ± 0,5 эквивалентов. Ethylenediamine or diethylenetriamine can be used, for example, in an amount of 1.0 to 10 equivalents relative to the compound having the formula [8a], preferably 5.0 ± 0.5 equivalents.

Примеры растворителей включают, например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, 1-бутанол, 2-бутанол и 2-метил-2-пропанол. Предпочтительным растворителем является 2-бутанол.Examples of solvents include, for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol and 2-methyl-2-propanol. The preferred solvent is 2-butanol.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от 60°C до 105°C, предпочтительно от 80°C до 95°C.The reaction temperature is in the range, for example, from 60°C to 105°C, preferably from 80°C to 95°C.

Время реакции составляет, например, от 1 часов до 6 часов, предпочтительно от 2 часов до 5 часов.The reaction time is, for example, 1 hour to 6 hours, preferably 2 hours to 5 hours.

Соединение, имеющее формулу [9], может быть получено в кристаллической форме посредством кристаллизации. Например, кристалл соединения, имеющего формулу [9], можно получить растворением соединения, имеющего формулу [9], в ЦПМЭ при нагревании и последующим добавлением диизопропилового эфира в раствор, или растворением соединения, имеющего формулу [9] в толуоле при нагревании и последующим добавлением гептана в раствор.The compound having the formula [9] can be obtained in a crystalline form by crystallization. For example, a crystal of a compound having the formula [9] can be obtained by dissolving a compound having the formula [9] in CPME with heating and then adding diisopropyl ether to the solution, or by dissolving a compound having the formula [9] in toluene with heating and then adding heptane in solution.

Температура для растворения соединения [9] в растворителе для кристаллизации находится в диапазоне, например, от 40°C до 80°C. Предпочтительная температура находится в диапазоне от 50°C до 60°C в случае применения ЦПМЭ, и в диапазоне от 65°C до 75°C в случае применения толуола.The temperature for dissolving the compound [9] in the crystallization solvent is in the range of, for example, 40°C to 80°C. The preferred temperature is in the range of 50°C to 60°C in the case of CPME, and in the range of 65°C to 75°C in the case of toluene.

Время кристаллизации составляет, например, от 3 часов до 10 часов, предпочтительно от 3 часов до 5 часов.The crystallization time is, for example, 3 hours to 10 hours, preferably 3 hours to 5 hours.

Соединение, имеющее формулу [9], представляет собой кристалл, например, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 10,6° ± 0,2°, 16,0° ± 0,2°, 17,5° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2° или 19,2° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.The compound having the formula [9] is a crystal, for example, having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle value (2θ) = 10.6° ± 0.2°, 16.0° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 18.3° ± 0.2° or 19.2° ± 0.2° , when analyzed using CuKα radiation.

Предпочтительно соединение, имеющее формулу [9], представляет собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 10,6° ± 0,1°, 16,0° ± 0,1°, 17,5° ± 0,1°, 18,3° ± 0,1° или 19,2° ± 0,1°, при анализе с применением CuKα излучения.Preferably, the compound having the formula [9] is a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle value (2θ) = 10.6° ± 0.1°, 16.0° ± 0.1°, 17.5° ± 0.1°, 18.3° ± 0.1° or 19.2° ± 0.1°, when analyzed using CuKα radiation.

Более предпочтительно, соединение, имеющее формулу [9], представляет собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 10,6° ± 0,06°, 16,0° ± 0,06°, 17,5° ± 0,06°, 18,3° ± 0,06° или 19,2° ± 0,06°, при анализе с применением CuKα излучения.More preferably, the compound having the formula [9] is a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle value (2θ ) = 10.6° ± 0.06°, 16.0° ± 0.06°, 17.5° ± 0.06°, 18.3° ± 0.06° or 19.2° ± 0.06 °, when analyzed using CuKα radiation.

[Способ получения 6] Альтернативный способ получения соединения, имеющего формулу [9][Production method 6] Alternative production method for a compound having the formula [9]

[Хим. 32][Chem. 32]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 33][Chem. 33]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил; и X² представляет собой галоген.where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl; and X ² is halogen.

Соединение, имеющее формулу [16a], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [7], с диформиламидом натрия и последующей этерификацией полученного соединения с применением соединения, имеющего формулу [19a]. Диформиламид натрия можно применять, например, в количестве от 2,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [7], предпочтительно 3,0 ± 0,5 эквивалентов.A compound having the formula [16a] can be obtained by reacting a compound having the formula [7] with sodium diformylamide and then esterifying the resulting compound using a compound having the formula [19a]. Sodium diformylamide can be used, for example, in an amount of 2.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [7], preferably 3.0 ± 0.5 equivalents.

Примеры соединений, имеющих формулу [19a], включают, например, метилиодид, этилиодид и бензилбромид. Предпочтительным соединением, имеющим формулу [19a], является этилиодид. Соединение, имеющее формулу [19a], можно применять, например, в количестве от 2,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [7], предпочтительно 3,0 ± 0,5 эквивалентов.Examples of compounds having the formula [19a] include, for example, methyl iodide, ethyl iodide and benzyl bromide. The preferred compound having the formula [19a] is ethyl iodide. The compound having the formula [19a] can be used, for example, in an amount of 2.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [7], preferably 3.0 ± 0.5 equivalents.

Примеры растворителей включают, например, ДМСО, диметилацетамид и N-метилпирролидон. Предпочтительным растворителем является ДМСО.Examples of solvents include, for example, DMSO, dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone. The preferred solvent is DMSO.

Температура реакции для реакции с диформиламидом натрия находится в диапазоне, например, от 80°C до 150°C, предпочтительно 100°C ± 5°C. Для реакции этерификации температура находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 80°C, предпочтительно от комнатной температуры до 50°C.The reaction temperature for the reaction with sodium diformylamide is in the range of, for example, 80°C to 150°C, preferably 100°C±5°C. For the esterification reaction, the temperature is in the range, for example, from room temperature to 80°C, preferably from room temperature to 50°C.

Время реакции для реакции с диформиламидом натрия составляет, например, от 10 часов до 30 часов, предпочтительно от 10 часов до 24 часов. В случае реакции этерификации, время реакции составляет, например, от 3 часов до 6 часов, предпочтительно от 4 часов до 5 часов.The reaction time for the reaction with sodium diformylamide is, for example, 10 hours to 30 hours, preferably 10 hours to 24 hours. In the case of the esterification reaction, the reaction time is, for example, 3 hours to 6 hours, preferably 4 hours to 5 hours.

Стадия 2Stage 2

[Хим. 34][Chem. 34]

где R¹ представляет собой C_1-4алкил или бензил.where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl.

Соединение, имеющее формулу [9], можно получить удалением формила из соединения, имеющего формулу [16a], в присутствии основания.A compound having the formula [9] can be obtained by removing formyl from a compound having the formula [16a] in the presence of a base.

Примеры растворителей включают, например, ацетонитрил, ТГФ, ДМФА, ДМСО, диметилацетамид, ДМСО и N-метилпирролидон. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил.Examples of solvents include, for example, acetonitrile, THF, DMF, DMSO, dimethylacetamide, DMSO, and N-methylpyrrolidone. The preferred solvent is acetonitrile.

Примеры оснований включают, например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, диизопропиламид лития, карбонат цезия, трикалия фосфат и трет-бутилимино-три(пирролидино)фосфоран. Предпочтительным основанием является карбонат цезия. Основание можно применять, например, в количестве от 1,0 до 2,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [16a], предпочтительно 1,5 ± 0,05 эквивалентов.Examples of bases include, for example, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, cesium carbonate, tripotassium phosphate, and t-butylimino-tri(pyrrolidino)phosphorane. The preferred base is cesium carbonate. The base can be used, for example, in an amount of 1.0 to 2.0 equivalents relative to the compound having the formula [16a], preferably 1.5 ± 0.05 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от 0°C до 50°C, предпочтительна комнатная температура.The reaction temperature is in the range, for example, from 0°C to 50°C, room temperature is preferred.

Время реакции составляет, например, от 3 часов до 6 часов, предпочтительно от 4 часов до 5 часов.The reaction time is, for example, 3 hours to 6 hours, preferably 4 hours to 5 hours.

[Способ получения 7] Получение соединения, имеющего формулу [10][Production method 7] Preparation of a compound having the formula [10]

[Хим. 35][Chem. 35]

Соединение, имеющее формулу [10], можно получить восстановлением соединения, имеющего формулу [9].The compound having the formula [10] can be obtained by reducing the compound having the formula [9].

Примеры растворителей включают, например, толуол, ЦПМЭ, ТГФ и 2-метил тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является толуол, ТГФ или их смесь.Examples of solvents include, for example, toluene, CPME, THF, and 2-methyl tetrahydrofuran. The preferred solvent is toluene, THF or a mixture thereof.

Примеры восстановителей включают, например, TMDS, который применяют в присутствии катализатора – трирутения додекакарбонила или трифторметансулфоната цинка, - и литий алюминийгидрида, который применяют в присутствии кислоты. Примеры кислот включают, например, серную кислоту, хлорид алюминия, хлорид цинка и хлортриметилсилан. Предпочтительным восстановителем является TMDS, который применяют в присутствии катализатора трирутения додекакарбонила, или литий алюминийгидрида, который применяют в присутствии хлортриметилсилана или хлорида алюминия.Examples of reducing agents include, for example, TMDS, which is used in the presence of a catalyst, triruthenium dodecacarbonyl or zinc trifluoromethanesulfonate, and lithium aluminum hydride, which is used in the presence of an acid. Examples of acids include, for example, sulfuric acid, aluminum chloride, zinc chloride, and chlorotrimethylsilane. A preferred reducing agent is TMDS which is used in the presence of a triruthenium dodecacarbonyl catalyst, or lithium aluminum hydride which is used in the presence of chlorotrimethylsilane or aluminum chloride.

[Способ получения 7-1] Случай, когда TMDS применяют в присутствии катализатора[Production Method 7-1] Case where TMDS is used in the presence of a catalyst

Восстановитель можно применять, например, в количестве от 3,0 до 15,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [9], предпочтительно 10,0 ± 0,5 эквивалентов. The reducing agent can be used, for example, in an amount of 3.0 to 15.0 equivalents relative to the compound having the formula [9], preferably 10.0 ± 0.5 equivalents.

Катализатор можно применять, например, в количестве от 0,05 до 0,5 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [9], предпочтительно от 0,1 до 0,3 эквивалентов. The catalyst can be used, for example, in an amount of 0.05 to 0.5 equivalents relative to the compound having the formula [9], preferably 0.1 to 0.3 equivalents.

В реакционную смесь можно также добавлять добавку, когда применяют катализатор трирутения додекакарбонил. Примеры добавок включают, например, TMEDA и N,N,N',N'-тетраметил-1,3-диаминопропан. Предпочтительной добавкой является TMEDA. Добавку можно применять, например, в количестве от 0,05 до 0,5 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [9], предпочтительно от 0,1 до 0,3 эквивалентов. An additive can also be added to the reaction mixture when a triruthenium dodecacarbonyl catalyst is used. Examples of additives include, for example, TMEDA and N,N,N',N'-tetramethyl-1,3-diaminopropane. The preferred additive is TMEDA. The additive can be used, for example, in an amount of 0.05 to 0.5 equivalents relative to the compound having the formula [9], preferably 0.1 to 0.3 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от 40°C до 100°C, предпочтительно от 60°C до 80°C. The reaction temperature is in the range, for example, from 40°C to 100°C, preferably from 60°C to 80°C.

Время реакции составляет, например, от 10 часов до 50 часов, предпочтительно от 35 часов до 45 часов. The reaction time is, for example, 10 hours to 50 hours, preferably 35 hours to 45 hours.

[Способ получения 7-2] Случай, когда литий алюминийгидрид применяют в присутствии кислоты[Production Method 7-2] Case where lithium aluminum hydride is used in the presence of an acid

Восстановитель можно добавлять в один прием или в виде двух или больше разделенных порций. Предпочтительно восстановитель добавляют в виде двух или больше разделенных порций. The reductant can be added in one dose or in two or more divided portions. Preferably, the reducing agent is added in two or more divided portions.

(1) Когда восстановитель добавляют в один прием, восстановитель можно применять в присутствии кислоты, например, в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [9], предпочтительно 3,0 ± 0,5 эквивалентов. Предпочтительной кислотой в этом случае является хлорид алюминия или хлортриметилсилан. Хлорид алюминия или хлортриметилсилан можно применять, например, в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [9], предпочтительно 3,0 ± 0,5 эквивалентов.(1) When the reducing agent is added at one time, the reducing agent can be used in the presence of an acid, for example, in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [9], preferably 3.0 ± 0.5 equivalents. The preferred acid in this case is aluminum chloride or chlorotrimethylsilane. Aluminum chloride or chlorotrimethylsilane can be used, for example, in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [9], preferably 3.0 ± 0.5 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 60°C, предпочтительно от 40°C до 50°C. Время реакции составляет, например, от 10 часов до 30 часов, предпочтительно от 15 часов до 24 часов. The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 60°C, preferably from 40°C to 50°C. The reaction time is, for example, 10 hours to 30 hours, preferably 15 hours to 24 hours.

(2) Когда восстановитель добавляют в виде двух или больше раздельных порций, восстановитель в первой порции можно применять в присутствии кислоты в количестве, например, от 1,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [9], предпочтительно 2,5 ± 0,5 эквивалентов. Предпочтительной кислотой в этом случае является хлортриметилсилан. Хлортриметилсилан можно применять, например, в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [9], предпочтительно 2,5 ± 0,5 эквивалентов. Восстановитель во второй порции можно применять, например, в количестве от 0,3 до 3,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [9], предпочтительно 0,5 ± 0,1 эквивалентов. (2) When the reducing agent is added in two or more divided portions, the reducing agent in the first portion can be used in the presence of an acid in an amount of, for example, 1.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [9], preferably 2.5 ± 0.5 equivalents. The preferred acid in this case is chlorotrimethylsilane. Chlorotrimethylsilane can be used, for example, in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [9], preferably 2.5 ± 0.5 equivalents. The reducing agent in the second portion can be used, for example, in an amount of 0.3 to 3.0 equivalents relative to the compound having the formula [9], preferably 0.5 ± 0.1 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от -20°C до 10°C, предпочтительно от -20°C до 5°C, для первой порции, и, например, от комнатной температуры до 60°C, предпочтительно от 40°C до 50°C, для второй порции. Другой предпочтительной температурой реакции для второй порции является диапазон от 45°C до 55°C. The reaction temperature is in the range, for example, from -20°C to 10°C, preferably from -20°C to 5°C, for the first portion, and, for example, from room temperature to 60°C, preferably from 40°C up to 50°C, for the second portion. Another preferred reaction temperature for the second portion is the range from 45°C to 55°C.

Время реакции составляет, например, от 0,5 часов до 3 часов, предпочтительно от 1 часов до 2 часов, для первой порции, и например, от 5 часов до 30 часов, предпочтительно от 5 часов до 24 часов, для второй порции.The reaction time is, for example, from 0.5 hours to 3 hours, preferably from 1 hour to 2 hours, for the first portion, and for example, from 5 hours to 30 hours, preferably from 5 hours to 24 hours, for the second portion.

[Способ получения 8] Получение соли соединения, имеющего формулу [11a][Production method 8] Preparation of a salt of a compound having the formula [11a]

[Хим. 36][Chem. 36]

где Y представляет собой кислоту, n представляет собой любое число от 0,5 до 2, например, 0,5, 1 или 2.where Y is an acid, n is any number from 0.5 to 2, such as 0.5, 1 or 2.

Соединение, имеющее формулу [11a], можно получить посредством образования соли соединения, имеющего формулу [10], с использованием кислоты.The compound having the formula [11a] can be obtained by salt formation of the compound having the formula [10] using an acid.

Примеры растворителей включают, например, воду, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, ТГФ и любую смесь перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является 2-пропанол.Examples of solvents include, for example, water, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, THF, and any mixture of these solvents. The preferred solvent is 2-propanol.

Кислота включает, например, органическую или неорганическую кислоту.The acid includes, for example, an organic or inorganic acid.

Примеры органических кислот включают, например, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, терефталевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, 10-камфорасульфокислоту и т.п. Предпочтительными органическими кислотами являются щавелевая кислота, L-винная кислота, D-винная кислота, янтарная кислота, (+)-10-камфорасульфокислота или (-)-10-камфорасульфокислота. Более предпочтительными органическими кислотами являются щавелевая кислота, янтарная кислота, L-винная кислота, D-винная кислота или (+)-10-камфорасульфокислота.Examples of organic acids include, for example, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, terephthalic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid. , benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorosulfonic acid, and the like. Preferred organic acids are oxalic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid, succinic acid, (+)-10-camphorsulfonic acid or (-)-10-camphorsulfonic acid. More preferred organic acids are oxalic acid, succinic acid, L-tartaric acid, D-tartaric acid or (+)-10-camphorosulfonic acid.

Примеры неорганических кислот включают, например, соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту и т.п.Examples of inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and the like.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 80°C, предпочтительно от комнатной температуры до 70°C.The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 80°C, preferably from room temperature to 70°C.

Время реакции составляет, например, от 6 часов до 15 часов, предпочтительно от 8 часов до 12 часов.The reaction time is, for example, 6 hours to 15 hours, preferably 8 hours to 12 hours.

Пример соединения, имеющего формулу [11a], предпочтительно представляет собой дисукцинатную соль соединения, имеющего формулу [10].An example of a compound having the formula [11a] is preferably the disuccinate salt of the compound having the formula [10].

Соединение, имеющее формулу [11a], представляет собой, например, дисукцинатную соль соединения, имеющего формулу [10], которая представляет собой кристаллическое вещество, имеющее спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,8° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 18,1° ± 0,2° или 20,1° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.The compound having the formula [11a] is, for example, the disuccinate salt of the compound having the formula [10], which is a crystalline substance having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with diffraction angle (2θ) = 4.8° ± 0.2°, 11.2° ± 0.2°, 16.2° ± 0.2°, 18.1° ± 0.2° or 20.1° ± 0.2° when analyzed using CuKα radiation.

Предпочтительно соединение, имеющее формулу [11a], представляет собой дисукцинатную соль соединения, имеющего формулу [10], которая представляет собой кристаллическое вещество, имеющее спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,8° ± 0,1°, 11,2° ± 0,1°, 16,2° ± 0,1°, 18,1° ± 0,1° или 20,1° ± 0,1°, при анализе с применением CuKα излучения.Preferably, the compound having the formula [11a] is the disuccinate salt of the compound having the formula [10], which is a crystalline substance having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4 or 5) peak with diffraction angle (2θ) = 4.8° ± 0.1°, 11.2° ± 0.1°, 16.2° ± 0.1°, 18.1° ± 0 ,1° or 20.1° ± 0.1°, when analyzed using CuKα radiation.

Более предпочтительно соединение, имеющее формулу [11a], представляет собой дисукцинатную соль соединения, имеющего формулу [10], которая представляет собой кристаллическое вещество, имеющее спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,8° ± 0,06°, 11,2° ± 0,06°, 16,2° ± 0,06°, 18,1° ± 0,06° или 20,1° ± 0,06°, при анализе с применением CuKα излучения.More preferably, the compound having the formula [11a] is the disuccinate salt of the compound having the formula [10], which is a crystalline substance having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3 , 4, or 5) peak with diffraction angle (2θ) = 4.8° ± 0.06°, 11.2° ± 0.06°, 16.2° ± 0.06°, 18.1° ± 0.06° or 20.1° ± 0.06° when analyzed using CuKα radiation.

Другой пример соединения, имеющего формулу [11a], предпочтительно представляет собой гемиоксалатную соль соединения, имеющего формулу [10].Another example of a compound having the formula [11a] is preferably a hemioxalate salt of a compound having the formula [10].

Соединение, имеющее формулу [11a], можно очистить перекристаллизацией или перемешиванием смешанного раствора, в котором соединение, имеющее формулу [11a], суспендировано в растворителе (далее в тексте описано как "перемешивание суспензии"). В альтернативном варианте соединение, имеющее формулу [11a], можно очистить перекристаллизацией и перемешиванием суспензии, и любую из этих операций можно проводить первой. Предпочтительным способом очистки является перемешивание суспензии. The compound having the formula [11a] can be purified by recrystallization or stirring of the mixed solution in which the compound having the formula [11a] is suspended in a solvent (hereinafter referred to as "stirring the suspension"). Alternatively, the compound having the formula [11a] can be purified by recrystallization and slurry stirring, and any of these operations can be carried out first. The preferred purification method is agitation of the slurry.

Примеры растворителей, используемых для перекристаллизации и перемешивания суспензии, включают, например, метанол, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, ТГФ, толуол и смесь перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем для перекристаллизации является смесь метанола и толуола. Предпочтительным растворителем для перемешивания суспензии является 2-пропанол. Examples of solvents used for recrystallization and stirring of the slurry include, for example, methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, THF, toluene, and a mixture of these solvents. The preferred recrystallization solvent is a mixture of methanol and toluene. The preferred solvent for stirring the suspension is 2-propanol.

Температура при перемешивании суспензии находится в диапазоне, например, от 0°C до 60°C, предпочтительно от 30°C до 35°C. Другая предпочтительная температура при перемешивании суспензии составляет от 35°C до 40°C. The temperature while stirring the suspension is in the range, for example, from 0°C to 60°C, preferably from 30°C to 35°C. Another preferred temperature while stirring the suspension is from 35°C to 40°C.

Время перемешивания суспензии составляет, например, от 1 часа до 15 часов, предпочтительно от 2 часов до 12 часов. The stirring time of the suspension is, for example, from 1 hour to 15 hours, preferably from 2 hours to 12 hours.

[Способ получения 9] Получение соединения, имеющего формулу [13][Production method 9] Preparation of a compound having the formula [13]

[Хим. 37][Chem. 37]

Соединение, имеющее формулу [13], можно получить конденсацией соединения, имеющего формулу [11a], с 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (CPPY) [12], или его соли в присутствии основания. Соединение, имеющее формулу [10], можно применять вместо соединения, имеющего формулу [11a]. Соединение, имеющее формулу [13], может быть в форме соли, и получение такой соли из свободной формы или получение свободной формы из такой соли можно осуществлять любым из способов, известных в данной области.A compound having the formula [13] can be obtained by condensing a compound having the formula [11a] with 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (CPPY) [12] or a salt thereof in the presence of a base. The compound having the formula [10] can be used instead of the compound having the formula [11a]. The compound having the formula [13] may be in the form of a salt, and obtaining such a salt from a free form or obtaining a free form from such a salt can be carried out by any of the methods known in this field.

Примеры растворителей включают, например, трет-бутанол, воду, этанол, метанол, 2-пропанол и любую смесь перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является смесь трет-бутанола или 2-пропанола и воды.Examples of solvents include, for example, tert-butanol, water, ethanol, methanol, 2-propanol, and any mixture of these solvents. The preferred solvent is a mixture of tert-butanol or 2-propanol and water.

Примеры оснований включают, например, фосфаты щелочных металлов, такие как трикалия фосфат, карбонаты щелочных металлов, такие как карбонат калия, гидроксиды щелочных металлов, такие как гидроксид калия, или их смесь. Предпочтительным основанием является трикалия фосфат или смесь трикалия фосфата и гидроксида калия. Основание можно применять, например, в количестве от 4,0 до 10,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [11a], предпочтительно от 5,0 до 8,0 эквивалентов.Examples of bases include, for example, alkali metal phosphates such as tripotassium phosphate, alkali metal carbonates such as potassium carbonate, alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide, or mixtures thereof. The preferred base is tripotassium phosphate or a mixture of tripotassium phosphate and potassium hydroxide. The base can be used, for example, in an amount of 4.0 to 10.0 equivalents relative to the compound having the formula [11a], preferably 5.0 to 8.0 equivalents.

CPPY [12] можно применять, например, в количестве от 0,95 до 1,10 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [11a], предпочтительно 1,02 ± 0,02 эквивалентов.CPPY [12] can be used, for example, in an amount of 0.95 to 1.10 equivalents relative to the compound having the formula [11a], preferably 1.02 ± 0.02 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 85°C, предпочтительно 80°C ± 5°C. Другой предпочтительной температурой реакции является 75°C ± 5°C. The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 85°C, preferably 80°C ± 5°C. Another preferred reaction temperature is 75°C±5°C.

Время реакции составляет, например, от 1 часов до 10 часов, предпочтительно от 2 часов до 8 часов.The reaction time is, for example, 1 hour to 10 hours, preferably 2 hours to 8 hours.

[Способ получения 10] Получение соединения, имеющего формулу [14][Production method 10] Preparation of a compound having the formula [14]

[Хим. 38][Chem. 38]

Соединение, имеющее формулу [14], можно получить посредством удаления защитной группы (бензила) из соединения, имеющего формулу [13]. Любой из известных методов можно применять для снятия защиты, например, соединение, имеющее формулу [14], можно получить добавлением водорода к соединению, имеющему формулу [13], в присутствии катализатора в кислых условиях. Соединение, имеющее формулу [13], и соединение, имеющее формулу [14], могут быть в форме их солей, и получение такой соли из свободной формы или получение свободной формы из такой соли можно осуществлять любым из способов, известных в данной области.The compound having the formula [14] can be obtained by removing the protecting group (benzyl) from the compound having the formula [13]. Any of the known methods can be used to deprotect, for example, a compound having the formula [14] can be obtained by adding hydrogen to a compound having the formula [13] in the presence of a catalyst under acidic conditions. The compound having the formula [13] and the compound having the formula [14] may be in the form of their salts, and obtaining such a salt from a free form or obtaining a free form from such a salt can be carried out by any of the methods known in the art.

Примеры растворителей включают, например, трет-бутанол, воду, этанол, 2-пропанол и любую смесь перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является смесь трет-бутанола и воды или смесь 2-пропанола и воды.Examples of solvents include, for example, tert-butanol, water, ethanol, 2-propanol, and any mixture of the listed solvents. The preferred solvent is a mixture of tert-butanol and water or a mixture of 2-propanol and water.

Примеры катализаторов включают, например, 5% палладий на угле (50% содержание воды), 10% палладий на угле (50% содержание воды), палладий на угле, гидроксид палладия на угле, палладиевую чернь и палладий на силикагеле. Предпочтительный катализатор представляет собой 5% палладий на угле (50% содержание воды) или 10% палладий на угле (50% содержание воды). Катализатор можно применять, например, в количестве от 0,01-кратного до 0,5-кратного относительно веса соединения, имеющего формулу [13], предпочтительно от 0,05-кратного до 0,2-кратного.Examples of catalysts include, for example, 5% palladium on carbon (50% water content), 10% palladium on carbon (50% water content), palladium on carbon, palladium hydroxide on carbon, palladium black, and palladium on silica gel. The preferred catalyst is 5% palladium on carbon (50% water content) or 10% palladium on carbon (50% water content). The catalyst can be used, for example, in an amount of 0.01-fold to 0.5-fold of the weight of the compound having the formula [13], preferably 0.05-fold to 0.2-fold.

Пример кислоты включает уксусную кислоту.An example of an acid includes acetic acid.

Предпочтительно давление газообразного водорода равно атмосферному давлению. Можно применять повышенное давление около 0,1 МПа. Preferably, the hydrogen gas pressure is equal to atmospheric pressure. An increased pressure of about 0.1 MPa can be applied.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 80°C, предпочтительно 55°C ± 5°C. Другим предпочтительным вариантом является 50°C ± 5°C. The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 80°C, preferably 55°C ± 5°C. Another preferred option is 50°C ± 5°C.

Время реакции составляет, например, от 2 часов до 10 часов, предпочтительно от 3 часов до 8 часов.The reaction time is, for example, 2 hours to 10 hours, preferably 3 hours to 8 hours.

[Способ получения 11] Получение соединения, имеющего формулу [17][Production method 11] Preparation of a compound having the formula [17]

[Хим. 39][Chem. 39]

Соединение, имеющее формулу [17], можно получить конденсацией соединения, имеющего формулу [14], с 1-цианоацетил-3,5-диметил-1H-пиразолом (DPCN) [18] в присутствии основания. Соединение, имеющее формулу [14], и соединение, имеющее формулу [17], могут быть в форме их солей, и получение такой соли из свободной формы или получение свободной формы из такой соли можно осуществлять любым из способов, известных в данной области.A compound having the formula [17] can be prepared by condensing a compound having the formula [14] with 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (DPCN) [18] in the presence of a base. The compound having the formula [14] and the compound having the formula [17] may be in the form of their salts, and obtaining such a salt from a free form or obtaining a free form from such a salt can be carried out by any of the methods known in the art.

Примеры растворителей включают, например, ацетонитрил и ТГФ. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил.Examples of solvents include, for example, acetonitrile and THF. The preferred solvent is acetonitrile.

Примеры оснований включают, например, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин.Examples of bases include, for example, triethylamine and N,N-diisopropylethylamine. The preferred base is triethylamine.

DPCN [18] можно применять, например, в количестве от 0,95 до 1,2 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [17], предпочтительно 1,05 ± 0,10 эквивалентов.DPCN [18] can be used, for example, in an amount of 0.95 to 1.2 equivalents relative to the compound having the formula [17], preferably 1.05 ± 0.10 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 80°C, предпочтительно от 40°C до 50°C.The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 80°C, preferably from 40°C to 50°C.

Время реакции составляет, например, от 1 часов до 12 часов, предпочтительно от 2 часов до 6 часов.The reaction time is, for example, 1 hour to 12 hours, preferably 2 hours to 6 hours.

В этой реакции соединение, имеющее формулу [17], можно также получить конденсацией соединения, имеющего формулу [14], с 1-цианоацетил-3,5-диметил-1H-пиразолом (DPCN) [18] без использования основания. Соединения, имеющие формулу [14] и формулу [17], можно заменить их соответствующими солями. Такие соли можно получить из их свободных форм согласно известным методикам, и наоборот.In this reaction, a compound having the formula [17] can also be obtained by condensing a compound having the formula [14] with 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (DPCN) [18] without using a base. Compounds having formula [14] and formula [17] can be replaced by their respective salts. Such salts can be obtained from their free forms according to known methods, and vice versa.

Растворитель, применяющийся в этой методике, включает, например, ацетонитрил и тетрагидрофуран. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил. The solvent used in this technique includes, for example, acetonitrile and tetrahydrofuran. The preferred solvent is acetonitrile.

DPCN можно применять, например, в количестве от 0,95 до 1,2 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [14], предпочтительно 1,05 ± 0,05 эквивалентов. DPCN can be used, for example, in an amount of 0.95 to 1.2 equivalents relative to the compound having the formula [14], preferably 1.05 ± 0.05 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 80ºC, предпочтительно от 70ºC до 80ºC. The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 80ºC, preferably from 70ºC to 80ºC.

Время реакции составляет, например, от 0,5 часов до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 6 часов. The reaction time is, for example, 0.5 hours to 12 hours, preferably 0.5 hours to 6 hours.

Соединение, имеющее формулу [17], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [14], с соединением, имеющим формулу [35a]: A compound having the formula [17] can be obtained by reacting a compound having the formula [14] with a compound having the formula [35a]:

[Хим. 40][Chem. 40]

где R⁴ представляет собой атом водорода, метил или этилwhere R ⁴ represents a hydrogen atom, methyl or ethyl

или его солью, вместо 1-цианоацетил-3,5-диметил-1H-пиразола (DPCN) [18]. Соединение, имеющее формулу [14], и соединение, имеющее формулу [17], могут быть в форме их солей, и получение такой соли из свободной формы или получение свободной формы из такой соли можно осуществлять любым из способов, известных в данной области техники. or its salt instead of 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (DPCN) [18]. The compound having the formula [14] and the compound having the formula [17] may be in the form of their salts, and obtaining such a salt from a free form or obtaining a free form from such a salt can be carried out by any of the methods known in the art.

Когда R⁴ представляет собой атом водорода, соединение, имеющее формулу [17], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [14], с соединением, имеющим формулу [35a], или его солью в присутствии основания и конденсирующего агента. When R ⁴ is a hydrogen atom, a compound having the formula [17] can be obtained by reacting a compound having the formula [14] with a compound having the formula [35a] or a salt thereof in the presence of a base and a condensing agent.

Примеры конденсирующих агентов включают, например, комбинацию 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)-карбодиимида гидрохлорид (WSC^.HCl) и 1-гидроксибензотриазола (HOBt), и (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинфосфония гексафторфосфат (PyBOP). Предпочтительный конденсирующий агент представляет собой PyBOP. Examples of condensing agents include, for example, the combination of 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)-carbodiimide hydrochloride ( ^WSC.HCl ) and 1-hydroxybenzotriazole (HOBt), and (benzotriazol-1-yloxy)tripyrrolidinephosphonium hexafluorophosphate (PyBOP). A preferred condensing agent is PyBOP.

Когда R⁴ представляет собой метил или этил, соединение, имеющее формулу [17], можно получить конденсацией соединения, имеющего формулу [14], с соединением, имеющим формулу [35a]. Реакцию предпочтительно проводят в присутствии 3,5-диметил-1H-пиразола и каталитического количества диазабициклоундецена (DBU). When R ⁴ is methyl or ethyl, a compound having the formula [17] can be obtained by condensing a compound having the formula [14] with a compound having the formula [35a]. The reaction is preferably carried out in the presence of 3,5-dimethyl-1H-pyrazole and a catalytic amount of diazabicycloundecene (DBU).

[Способ получения 12] Получение соединения, имеющего формулу [20][Production method 12] Preparation of a compound having the formula [20]

[Хим. 41][Chem. 41]

Соединение, имеющее формулу [20], можно получить кристаллизацией соединения, имеющего формулу [17], с использованием растворителя. 1-Пропанол, 2-пропанол, хлороформ, диоксан, анизол, ацетон, этиленгликоль, диметилацетамид или воду можно применять вместо этанола в случае соединения, имеющего формулу [20].The compound having the formula [20] can be obtained by crystallizing the compound having the formula [17] using a solvent. 1-Propanol, 2-propanol, chloroform, dioxane, anisole, acetone, ethylene glycol, dimethylacetamide or water can be used instead of ethanol in the case of the compound having the formula [20].

Примеры растворителей включают, например, этанол, 1-пропанол, 2-пропанол, хлороформ, диоксан, анизол, ацетон, этиленгликоль, диметилацетамид и воду. Предпочтительным растворителем является этанол.Examples of solvents include, for example, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, chloroform, dioxane, anisole, acetone, ethylene glycol, dimethylacetamide and water. The preferred solvent is ethanol.

Хотя эта стадия не является обязательной для получения соединения [17], ее можно проводить для повышения чистоты соединения [17].Although this step is not necessary to obtain the compound [17], it can be carried out to increase the purity of the compound [17].

Соединение, имеющее формулу [20], представляет собой, например, кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 8,3° ± 0,2°, 12,7° ± 0,2°, 13,0° ± 0,2°, 20,0° ± 0,2° или 24,1° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.The compound having the formula [20] is, for example, a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle value (2θ ) = 8.3° ± 0.2°, 12.7° ± 0.2°, 13.0° ± 0.2°, 20.0° ± 0.2° or 24.1° ± 0.2 °, when analyzed using CuKα radiation.

Предпочтительно соединение, имеющее формулу [20], представляет собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 8,3° ± 0,1°, 12,7° ± 0,1°, 13,0° ± 0,1°, 20,0° ± 0,1° или 24,1° ± 0,1°, при анализе с применением CuKα излучения.Preferably, the compound having the formula [20] is a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle value (2θ) = 8.3° ± 0.1°, 12.7° ± 0.1°, 13.0° ± 0.1°, 20.0° ± 0.1° or 24.1° ± 0.1°, when analyzed using CuKα radiation.

Более предпочтительно соединение, имеющее формулу [20], представляет собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 8,3° ± 0,06°, 12,7° ± 0,06°, 13,0° ± 0,06°, 20,0° ± 0,06° или 24,1° ± 0,06°, при анализе с применением CuKα излучения.More preferably, the compound having the formula [20] is a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle value (2θ) = 8.3° ± 0.06°, 12.7° ± 0.06°, 13.0° ± 0.06°, 20.0° ± 0.06° or 24.1° ± 0.06° , when analyzed using CuKα radiation.

[Способ получения 13] Очистка соединения, имеющего формулу [17][Production method 13] Purification of a compound having the formula [17]

[Хим. 42][Chem. 42]

Соединение, имеющее формулу [17], можно очистить кристаллизацией после растворения соединения, имеющего формулу [20].The compound having the formula [17] can be purified by crystallization after the compound having the formula [20] is dissolved.

Примеры растворителей для кристаллизации включают, например, 1-бутанол, 1-пропанол и 2-метил-2-бутанол. Предпочтительным растворителем является 1-бутанол. Растворитель можно применять, например, в количестве от 8,0-кратного до 20-кратного относительно веса соединения, имеющего формулу [20], предпочтительно 8,5 ± 0,5–кратное количество.Examples of crystallization solvents include, for example, 1-butanol, 1-propanol and 2-methyl-2-butanol. The preferred solvent is 1-butanol. The solvent can be used, for example, in an amount of 8.0 times to 20 times the weight of the compound having the formula [20], preferably 8.5 ± 0.5 times the amount.

Температура для растворения соединения [20] в растворителе для кристаллизации находится в диапазоне, например, от 100°C до 117°C, предпочтительно 110°C ± 5°C.The temperature for dissolving the compound [20] in the crystallization solvent is in the range, for example, from 100°C to 117°C, preferably 110°C ± 5°C.

Время прохождения кристаллизации составляет, например, от 15 часов до 48 часов, предпочтительно от 18 часов до 24 часов.The crystallization time is, for example, 15 hours to 48 hours, preferably 18 hours to 24 hours.

Соединение, имеющее формулу [17], можно также очистить перекристаллизацией соединения, имеющего формулу [17]. The compound having the formula [17] can also be purified by recrystallization of the compound having the formula [17].

Растворитель применяющийся в этой методике, включает, например, 1-бутанол, 1-пропанол и 2-метил-2-бутанол. Предпочтительным растворителем является 1-бутанол. Растворитель можно применять, например, в количестве от 18-кратного до 22-кратного относительно веса соединения, имеющего формулу [17], предпочтительно 20 ± 0,5 -кратное. The solvent used in this procedure includes, for example, 1-butanol, 1-propanol and 2-methyl-2-butanol. The preferred solvent is 1-butanol. The solvent can be used, for example, in an amount of 18 times to 22 times the weight of the compound having the formula [17], preferably 20 ± 0.5 times.

Температура растворения кристаллов находится в диапазоне, например, от 85ºC до 100ºC, предпочтительно от 90ºC до 100ºC. The dissolution temperature of the crystals is in the range, for example, from 85ºC to 100ºC, preferably from 90ºC to 100ºC.

Время кристаллизации составляет, например, от 10 часов до 48 часов, предпочтительно от 10 часов до 24 часов. The crystallization time is, for example, 10 hours to 48 hours, preferably 10 hours to 24 hours.

[Способ получения 14] Получение соединения, имеющего формулу [34a][Production method 14] Preparation of a compound having the formula [34a]

[Хим. 43][Chem. 43]

где m представляет собой любое число от 0,4 до 0,5. where m is any number from 0.4 to 0.5.

Соединение, имеющее формулу [34a], можно получить конденсацией соединения, имеющего формулу [14], с 1-цианоацетил-3,5-диметил-1H-пиразолом (DPCN) [18]. Соединение, имеющее формулу [14], может находиться в форме соли, и получение такой соли из свободной формы или получение свободной формы из такой соли можно осуществлять любым из способов, известных в данной области.A compound having the formula [34a] can be prepared by condensing a compound having the formula [14] with 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole (DPCN) [18]. The compound having the formula [14] may be in the form of a salt, and obtaining such a salt from a free form or obtaining a free form from such a salt can be carried out by any of the methods known in this field.

Предпочтительным растворителем является ацетонитрил. The preferred solvent is acetonitrile.

DPCN [18] можно применять, например, в количестве от 0,95 до 1,2 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [14], предпочтительно 1,1 ± 0,05 эквивалентов. Другим предпочтительным вариантом является 1,05 ± 0,05 эквивалентов. DPCN [18] can be used, for example, in an amount of 0.95 to 1.2 equivalents relative to the compound having the formula [14], preferably 1.1 ± 0.05 equivalents. Another preferred option is 1.05 ± 0.05 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 80ºC, предпочтительно от 70ºC до 80ºC. The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 80ºC, preferably from 70ºC to 80ºC.

Время реакции составляет, например, от 0,5 часов до 12 часов, предпочтительно от 0,5 часов до 6 часов. The reaction time is, for example, 0.5 hours to 12 hours, preferably 0.5 hours to 6 hours.

Хотя эта стадия не является обязательной для получения соединения [17], ее можно проводить для повышения степени чистоты соединения [17].Although this step is not necessary to obtain the compound [17], it can be carried out to increase the purity of the compound [17].

Соединение, имеющее формулу [34a], может представлять собой, например, кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2 или 3) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2° или 20,9° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.The compound having the formula [34a] may be, for example, a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2 or 3) peak with a diffraction angle value (2θ) = 4, 6° ± 0.2°, 18.6° ± 0.2°, or 20.9° ± 0.2° when analyzed using CuKα radiation.

Предпочтительно соединение, имеющее формулу [34a], может представлять собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2 или 3) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,1°, 18,6° ± 0,1° или 20,9° ± 0,1°, при анализе с применением CuKα излучения.Preferably, the compound having the formula [34a] may be a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2 or 3) peak with a diffraction angle value (2θ) = 4.6° ± 0.1°, 18.6° ± 0.1°, or 20.9° ± 0.1° when analyzed using CuKα radiation.

Более предпочтительно соединение, имеющее формулу [34a], может представлять собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2 или 3) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,06°, 18,6° ± 0,06° или 20,9° ± 0,06°, при анализе с применением CuKα излучения.More preferably, the compound having the formula [34a] may be a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2 or 3) peak with a diffraction angle value (2θ) = 4.6 ° ± 0.06°, 18.6° ± 0.06°, or 20.9° ± 0.06° when analyzed using CuKα radiation.

Кроме того, соединение, имеющее формулу [34a], может также представлять собой, например, кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,2°, 12,6° ± 0,2°, 16,1° ± 0,2°, 18,6° ± 0,2° или 20,9° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.In addition, the compound having the formula [34a] may also be, for example, a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with diffraction angle (2θ) = 4.6° ± 0.2°, 12.6° ± 0.2°, 16.1° ± 0.2°, 18.6° ± 0.2° or 20.9 ° ± 0.2°, when analyzed using CuKα radiation.

Предпочтительно соединение, имеющее формулу [34a], может также представлять собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,1°, 12,6° ± 0,1°, 16,1° ± 0,1°, 18,6° ± 0,1° или 20,9° ± 0,1°, при анализе с применением CuKα излучения.Preferably, the compound having the formula [34a] may also be a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle value (2θ ) = 4.6° ± 0.1°, 12.6° ± 0.1°, 16.1° ± 0.1°, 18.6° ± 0.1° or 20.9° ± 0.1 °, when analyzed using CuKα radiation.

Более предпочтительно соединение, имеющее формулу [34a], может также представлять собой кристалл, имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один (например, по меньшей мере 1, 2, 3, 4, или 5) пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,6° ± 0,06°, 12,6° ± 0,06°, 16,1° ± 0,06°, 18,6° ± 0,06° или 20,9° ± 0,06°, при анализе с применением CuKα излучения.More preferably, the compound having the formula [34a] may also be a crystal having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one (for example, at least 1, 2, 3, 4, or 5) peak with a diffraction angle value ( 2θ) = 4.6° ± 0.06°, 12.6° ± 0.06°, 16.1° ± 0.06°, 18.6° ± 0.06° or 20.9° ± 0, 06°, when analyzed using CuKα radiation.

[Способ получения 15] Очистка соединения, имеющего формулу [17][Production method 15] Purification of a compound having the formula [17]

[Хим. 44][Chem. 44]

где m имеет указанное выше значение.where m has the above meaning.

Соединение, имеющее формулу [17], можно получить кристаллизацией после растворения соединения, имеющего формулу [34a]. Очистку можно осуществить посредством добавления 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенола (BHT) во время кристаллизации. The compound having the formula [17] can be obtained by crystallization after dissolving the compound having the formula [34a]. Purification can be accomplished by adding 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol (BHT) during crystallization.

Примеры растворителей для кристаллизации включают, например, 1-бутанол, 1-пропанол и 2-метил-2-бутанол. Предпочтительным растворителем является 1-бутанол. Растворитель можно применять, например, в количестве от 8,0-кратного до 20-кратного относительно веса соединения, имеющего формулу [34a], предпочтительно 8,5 ± 0,5 -кратное.Examples of crystallization solvents include, for example, 1-butanol, 1-propanol and 2-methyl-2-butanol. The preferred solvent is 1-butanol. The solvent can be used, for example, in an amount of 8.0 times to 20 times the weight of the compound having the formula [34a], preferably 8.5 ± 0.5 times.

Температура для растворения соединение [34a] в растворителе для кристаллизации находится в диапазоне, например, от 100°C до 117°C, предпочтительно 110°C ± 5°C.The temperature for dissolving the compound [34a] in the crystallization solvent is in the range, for example, from 100°C to 117°C, preferably 110°C ± 5°C.

Время прохождения кристаллизации составляет, например, от 15 часов до 48 часов, предпочтительно от 18 часов до 24 часов.The crystallization time is, for example, 15 hours to 48 hours, preferably 18 hours to 24 hours.

[Способ получения 16] Получение соединения, имеющего формулу [24a] [Production method 16] Preparation of a compound having the formula [24a]

[Хим. 45][Chem. 45]

где R² представляет собой метил, этил или бензил.where R ² represents methyl, ethyl or benzyl.

Соединение, имеющее формулу [24a], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [23], с метанолом, этанолом или бензиловым спиртом; и окислителем. Соединение, имеющее формулу [23], и соединение, имеющее формулу [24a], могут быть в форме их солей, и получение такой соли из свободной формы или получение свободной формы из такой соли можно осуществлять любым из способов, известных в данной области.A compound having the formula [24a] can be obtained by reacting a compound having the formula [23] with methanol, ethanol, or benzyl alcohol; and an oxidizing agent. The compound having the formula [23] and the compound having the formula [24a] may be in the form of their salts, and obtaining such a salt from a free form or obtaining a free form from such a salt can be carried out by any of the methods known in the art.

Примеры растворителей включают, например, метанол, этанол или бензиловый спирт; и смесь метанола и воды, ТГФ или толуол. Предпочтительным растворителем является метанол.Examples of solvents include, for example, methanol, ethanol or benzyl alcohol; and a mixture of methanol and water, THF or toluene. The preferred solvent is methanol.

Примеры окислителей включают, например, бром, гипохлорит натрия, оксон и (диацетоксииод)бензол. Предпочтительным окислителем является гипохлорит натрия или бром. Окислитель можно применять, например, в количестве от 0,9 до 2,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [23], предпочтительно 1,1 ± 0,05 эквивалентов.Examples of oxidizing agents include, for example, bromine, sodium hypochlorite, oxone, and (diacetoxyiodo)benzene. The preferred oxidizing agent is sodium hypochlorite or bromine. The oxidizing agent can be used, for example, in an amount of 0.9 to 2.0 equivalents relative to the compound having the formula [23], preferably 1.1 ± 0.05 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от 0°C до 60°C, предпочтительно от 40°C до 50°C.The reaction temperature is in the range, for example, from 0°C to 60°C, preferably from 40°C to 50°C.

Время реакции составляет, например, от 1 часа до 5 часов, предпочтительно 2 часа.The reaction time is, for example, 1 hour to 5 hours, preferably 2 hours.

[Способ получения 17] Получение соединения, имеющего формулу [25a], или его соли[Production method 17] Preparation of a compound having the formula [25a] or a salt thereof

[Хим. 46][Chem. 46]

где R² имеет указанное выше значение, и R³ независимо представляет собой метил, этил или бензил.where R ² has the above meaning, and R ³ independently represents methyl, ethyl or benzyl.

Соединение, имеющее формулу [25a], или его соль можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [24a], с метанолом, этанолом или бензиловым спиртом; и кислотой. Соединение, имеющее формулу [24a], может быть в форме соли, и получение такой соли из свободной формы или получение свободной формы из такой соли можно осуществлять любым из способов, известных в данной области техники.A compound having the formula [25a] or a salt thereof can be obtained by reacting a compound having the formula [24a] with methanol, ethanol or benzyl alcohol; and acid. The compound having the formula [24a] may be in the form of a salt, and obtaining such a salt from a free form or obtaining a free form from such a salt can be carried out by any of the methods known in the art.

Примеры растворителей включают, например, метанол, этанол или бензиловый спирт; и смесь метанола и воды, ТГФ или толуол. Предпочтительным растворителем является метанол.Examples of solvents include, for example, methanol, ethanol or benzyl alcohol; and a mixture of methanol and water, THF or toluene. The preferred solvent is methanol.

Примеры кислот или прекурсоров кислот включают, например, соляную кислоту, ацетилхлорид, тионилхлорид, фосфорилхлорид, оксалилхлорид. Предпочтительной кислотой или прекурсором кислоты является соляная кислота или тионилхлорид, соответственно. Более предпочтительной кислотой или прекурсором кислоты является тионилхлорид. Кислоту или прекурсор кислоты можно применять, например, в количестве от 1,0 до 20,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [24a], предпочтительно 2,0 эквивалентов.Examples of acids or acid precursors include, for example, hydrochloric acid, acetyl chloride, thionyl chloride, phosphoryl chloride, oxalyl chloride. The preferred acid or acid precursor is hydrochloric acid or thionyl chloride, respectively. A more preferred acid or acid precursor is thionyl chloride. The acid or acid precursor can be used, for example, in an amount of 1.0 to 20.0 equivalents relative to the compound having the formula [24a], preferably 2.0 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от 0°C до 50°C, предпочтительно от 15°C до 25°C.The reaction temperature is in the range, for example, from 0°C to 50°C, preferably from 15°C to 25°C.

Время реакции составляет, например, от 2 часов до 21 часов, предпочтительно 2 часа.The reaction time is, for example, 2 hours to 21 hours, preferably 2 hours.

[Способ получения 18] Получение соединения, имеющего формулу [26a], или его соли[Production method 18] Preparation of a compound having the formula [26a] or a salt thereof

[Хим. 47][Chem. 47]

где R² и R³ имеют значения, указанные выше. where R ² and R ³ have the meanings given above.

Соединение, имеющее формулу [26a], или его соль можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [25a], или его соли с бензальдегидом и основанием, с последующим восстановлением полученного соединения. Соединение, имеющее формулу [25a], и соединение, имеющее формулу [26a], можно также использовать или получать в форме их соли, и получение такой соли из свободной формы или получение свободной формы из такой соли можно осуществлять любым из способов, известных в данной области.A compound having the formula [26a] or a salt thereof can be obtained by reacting a compound having the formula [25a] or a salt thereof with benzaldehyde and a base, followed by reduction of the resulting compound. The compound having the formula [25a] and the compound having the formula [26a] may also be used or prepared in the form of their salt, and the preparation of such a salt from a free form or the preparation of a free form from such a salt may be carried out by any of the methods known in this areas.

Примеры растворителей включают, например, метанол, этанол, 2-пропанол, ацетонитрил и 1,2-дихлорэтан. Предпочтительным растворителем является метанол.Examples of solvents include, for example, methanol, ethanol, 2-propanol, acetonitrile and 1,2-dichloroethane. The preferred solvent is methanol.

Примеры оснований включают, например, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является триэтиламин. Examples of bases include, for example, triethylamine and N,N-diisopropylethylamine. The preferred base is triethylamine.

Примеры восстановителей включают, например, боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия и газообразный водород. Предпочтительным восстановителем является боргидрид натрия. Восстановитель можно применять, например, в количестве от 0,95 до 1,2 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [25a], предпочтительно 1,1 ± 0,05 эквивалентов.Examples of reducing agents include, for example, sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, and hydrogen gas. The preferred reducing agent is sodium borohydride. The reducing agent can be used, for example, in an amount of 0.95 to 1.2 equivalents relative to the compound having the formula [25a], preferably 1.1 ± 0.05 equivalents.

Реагент бензальдегид можно применять, например, в количестве от 0,95 до 2,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [25a], предпочтительно 1,1 ± 0,05 эквивалентов.The benzaldehyde reagent can be used, for example, in an amount of 0.95 to 2.0 equivalents relative to the compound having the formula [25a], preferably 1.1 ± 0.05 equivalents.

Температура реакции во время добавления боргидрида натрия находится в диапазоне, например, от -30 до -5°C, предпочтительно от -20°C до -15°C. После добавления боргидрида натрия температура реакции составляет от 0°C до 25°C, предпочтительно от 20°C до 25°C.The reaction temperature during the addition of sodium borohydride is in the range, for example, -30 to -5°C, preferably -20°C to -15°C. After adding sodium borohydride, the reaction temperature is 0°C to 25°C, preferably 20°C to 25°C.

Время реакции составляет, например, от 2 часов до 21 часов, предпочтительно от 3 часов до 6 часов.The reaction time is, for example, 2 hours to 21 hours, preferably 3 hours to 6 hours.

Примером соли соединения, имеющего формулу [26a], является гидрохлоридная соль.An example of a salt of the compound having the formula [26a] is the hydrochloride salt.

Примеры растворителей для формирования гидрохлоридной соли включают, например, метил-трет-бутиловый эфир, 2-пропанол, этилацетат и 2-пропилацетат. Предпочтительным растворителем является этилацетат или 2-пропилацетат. Более предпочтительным растворителем является 2-пропилацетат.Examples of solvents for forming the hydrochloride salt include, for example, methyl tert-butyl ether, 2-propanol, ethyl acetate, and 2-propyl acetate. The preferred solvent is ethyl acetate or 2-propyl acetate. A more preferred solvent is 2-propyl acetate.

Кислоту, хлороводород, применяющуюся для формирования гидрохлоридной соли, можно использовать, например, в количестве от 0,95 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [26a], предпочтительно от 1,5 до 2,5 эквивалентов.The acid, hydrogen chloride, used to form the hydrochloride salt can be used, for example, in an amount of 0.95 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [26a], preferably 1.5 to 2.5 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от -10°C до 50°C, предпочтительно от 0°C до 10°C.The reaction temperature is in the range, for example, from -10°C to 50°C, preferably from 0°C to 10°C.

Время реакции составляет, например, от 30 минут до 3 часов, предпочтительно от 1 часа до 2 часов.The reaction time is, for example, 30 minutes to 3 hours, preferably 1 hour to 2 hours.

Гидрохлоридную соль соединения, имеющего формулу [26a], можно очистить перемешиванием суспензии при нагревании.The hydrochloride salt of the compound having the formula [26a] can be purified by stirring the suspension with heat.

Примеры растворителей для проведения очистки включают, например, метанол, этанол, 2-пропанол, 1-бутанол и 2-пропилацетат. Предпочтительным растворителем является 2-пропилацетат.Examples of cleaning solvents include, for example, methanol, ethanol, 2-propanol, 1-butanol and 2-propyl acetate. The preferred solvent is 2-propyl acetate.

Температура проведения очистки находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 60°C, предпочтительно от 40°C до 50°C.The cleaning temperature is in the range, for example, from room temperature to 60°C, preferably from 40°C to 50°C.

Время очистки составляет, например, от 2 часов до 12 часов, предпочтительно от 3 часов до 6 часов.The cleaning time is, for example, 2 hours to 12 hours, preferably 3 hours to 6 hours.

[Способ получения 19] Получение соединения, имеющего формулу [27a] [Production method 19] Preparation of a compound having the formula [27a]

[Хим. 48][Chem. 48]

где R² и R³ имеют значения, указанные выше.where R ² and R ³ have the meanings given above.

Стадия 1Stage 1

[Хим. 49][Chem. 49]

Соединение, имеющее формулу [5], можно получить аналогично Стадии 1 из Способа получения 3.The compound having the formula [5] can be obtained similarly to Step 1 of Production Method 3.

Стадия 2Stage 2

[Хим. 50][Chem. fifty]

где R² и R³ имеют значения, указанные выше.where R ² and R ³ have the meanings given above.

Соединение, имеющее формулу [27a], можно получить реакцией соединения, имеющего формулу [26a], или его соли с соединением, имеющим формулу [5], в присутствии основания. На этой стадии, соединение [26b]A compound having the formula [27a] can be obtained by reacting a compound having the formula [26a] or a salt thereof with a compound having the formula [5] in the presence of a base. At this stage, compound [26b]

[Хим. 51][Chem. 51]

или его соль можно применять вместо соединения [26a] или его соли. Когда на этой стадии применяется соединение [26b], можно получить соединение [27b]or a salt thereof may be used in place of compound [26a] or a salt thereof. When compound [26b] is used in this step, compound [27b] can be obtained

[Хим. 52][Chem. 52]

Примеры растворителей включают, например, толуол, этилацетат, ТГФ, метил-трет-бутиловый эфир, ацетонитрил и любую смесь перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил, толуол или смесь толуола и воды.Examples of solvents include, for example, toluene, ethyl acetate, THF, methyl tert-butyl ether, acetonitrile, and any mixture of these solvents. The preferred solvent is acetonitrile, toluene or a mixture of toluene and water.

Примеры оснований включают, например, 2,6-лутидин, N,N-диизопропилэтиламин, триэтиламин, пиридин, трикалия фосфат и карбонат калия. Предпочтительным основанием является карбонат калия или комбинация 2,6-лутидина и N,N-диизопропилэтиламина. Основание можно применять, например, в количестве от 1,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [26a], предпочтительно от 3,0 до 4,0 эквивалентов. Examples of bases include, for example, 2,6-lutidine, N,N-diisopropylethylamine, triethylamine, pyridine, tripotassium phosphate and potassium carbonate. The preferred base is potassium carbonate or a combination of 2,6-lutidine and N,N-diisopropylethylamine. The base can be used, for example, in an amount of 1.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [26a], preferably 3.0 to 4.0 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от -20°C до 20°C, предпочтительно от -10°C до 5°C.The reaction temperature is in the range, for example, -20°C to 20°C, preferably -10°C to 5°C.

Время реакции составляет, например, от 1 часа до 5 часов, предпочтительно от 1 часа до 3 часов.The reaction time is, for example, 1 hour to 5 hours, preferably 1 hour to 3 hours.

[Способ получения 20] Получение соединения, имеющего формулу [9] [Production method 20] Preparation of a compound having the formula [9]

[Хим. 53][Chem. 53]

где R² и R³ имеют значения, указанные выше.where R ² and R ³ have the meanings given above.

Соединение, имеющее формулу [9], можно получить реакцией двойной циклизации соединения, имеющего формулу [27a], в присутствии основания. В альтернативном варианте смесь стереоизомеров соединения [27a] можно применять для получения соединения [9] в виде смеси энантиомеров, которые затем разделяют методами хирального разделения.A compound having the formula [9] can be obtained by a double cyclization reaction of a compound having the formula [27a] in the presence of a base. Alternatively, a mixture of stereoisomers of compound [27a] can be used to obtain compound [9] as a mixture of enantiomers, which are then separated by chiral separation methods.

Примеры растворителей включают, например, ТГФ, ацетонитрил, толуол, ДМСО, ДМФА, диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилкарбонат и любую смесь перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является ацетонитрил или ДМСО.Examples of solvents include, for example, THF, acetonitrile, toluene, DMSO, DMF, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, dimethyl carbonate, and any mixture of these solvents. The preferred solvent is acetonitrile or DMSO.

Примеры оснований включают, например, гексаметилдисилазид лития, гексаметилдисилазид натрия, гексаметилдисилазид калия, диизопропиламид лития, трикалия фосфат, карбонат цезия, трет-бутилимино-три(пирролидино)фосфоран, трет-бутоксид калия и 2-метил-2-бутоксид лития. Предпочтительным основанием является гексаметилдисилазид лития, карбонат цезия или 2-метил-2-бутоксид лития. Более предпочтительным основанием является 2-метил-2-бутоксид лития.Examples of bases include, for example, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, lithium diisopropylamide, tripotassium phosphate, cesium carbonate, t-butylimino-tri(pyrrolidino)phosphorane, potassium t-butoxide, and lithium 2-methyl-2-butoxide. The preferred base is lithium hexamethyldisilazide, cesium carbonate or lithium 2-methyl-2-butoxide. A more preferred base is lithium 2-methyl-2-butoxide.

Когда в качестве основания используется 2-метил-2-бутоксид лития, это основание можно применять, например, в количестве от 1,0 до 3,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [27a], предпочтительно 3,0 эквивалентов. В этом случае температура реакции находится в диапазоне, например, от -20°C до 5°C, предпочтительно от -10°C до 0°C, и время реакции составляет, например, от 1 часа до 5 часов.When lithium 2-methyl-2-butoxide is used as the base, this base can be used, for example, in an amount of 1.0 to 3.0 equivalents relative to the compound having the formula [27a], preferably 3.0 equivalents. In this case, the reaction temperature is in the range of, for example, -20°C to 5°C, preferably -10°C to 0°C, and the reaction time is, for example, 1 hour to 5 hours.

Когда в качестве основания используется карбонат цезия, это основание можно применять, например, в количестве от 2,0 до 5,0 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [27a], предпочтительно 2,5 эквивалентов. В этом случае температура реакции находится в диапазоне, например, от 15°C до 50°C, предпочтительно от 20°C до 25°C, и время реакции составляет, например, от 10 часов до 30 часов, предпочтительно от 15 часов до 20 часов.When cesium carbonate is used as the base, this base can be used, for example, in an amount of 2.0 to 5.0 equivalents relative to the compound having the formula [27a], preferably 2.5 equivalents. In this case, the reaction temperature is in the range, for example, from 15°C to 50°C, preferably from 20°C to 25°C, and the reaction time is, for example, from 10 hours to 30 hours, preferably from 15 hours to 20 hours.

[Способ получения 21] Получение соединения, имеющего формулу [29a] [Production method 21] Preparation of a compound having the formula [29a]

[Хим. 54][Chem. 54]

где Y представляет собой кислоту, и n представляет собой любое число от 0,5 до 1, например, 0,5 или 1.where Y is an acid and n is any number from 0.5 to 1, such as 0.5 or 1.

Соединение, имеющее формулу [29a], можно получить путем формирования соли соединения, имеющего формулу [28], с использованием кислоты.The compound having the formula [29a] can be obtained by forming a salt of the compound having the formula [28] using an acid.

Примеры растворителей включают (но не ограничиваются только ими) воду, метанол, этанол, 1-пропанол, изопропанол, ацетонитрил, ацетон, толуол, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран и любую смесь перечисленных растворителей. Предпочтительным растворителем является смесь тетрагидрофурана и толуола.Examples of solvents include, but are not limited to, water, methanol, ethanol, 1-propanol, isopropanol, acetonitrile, acetone, toluene, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, and any mixture of these solvents. The preferred solvent is a mixture of tetrahydrofuran and toluene.

Кислота включает, например, органическую или неорганическую кислоту. The acid includes, for example, an organic or inorganic acid.

Примеры органических кислот включают, например, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, терефталевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, 10-камфорасульфокислоту и т.п. Предпочтительной органической кислотой является щавелевая кислота.Examples of organic acids include, for example, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, terephthalic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid, methanesulfonic acid , benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorosulfonic acid, and the like. The preferred organic acid is oxalic acid.

Примеры неорганических кислот включают, например, соляную кислоту, азотную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, бромистоводородную кислоту и т.п.Examples of inorganic acids include, for example, hydrochloric acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, hydrobromic acid, and the like.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от 0°C до 80°C, предпочтительно от 30°C до 60°C. Время реакции составляет, например, от 30 минут до 24 часов, предпочтительно от 1 часа до 3 часов.The reaction temperature is in the range, for example, from 0°C to 80°C, preferably from 30°C to 60°C. The reaction time is, for example, 30 minutes to 24 hours, preferably 1 hour to 3 hours.

Примером соединения, имеющего формулу [29a], предпочтительно является оксалатная соль соединения, имеющего формулу [28]. An example of a compound having the formula [29a] is preferably the oxalate salt of the compound having the formula [28].

[Способ получения 22] Получение соединения, имеющего формулу [30a] [Production method 22] Preparation of a compound having the formula [30a]

[Хим. 55][Chem. 55]

где Y представляет собой кислоту, и n представляет собой любое число от 0,5 до 2, например, 0,5, 1 или 2.where Y is an acid and n is any number from 0.5 to 2, such as 0.5, 1 or 2.

Соединение, имеющее формулу [30a], можно получить посредством удаления защитных групп (т.е. бензилоксикарбонильной и бензильной) из соединения, имеющего формулу [29a]. Любой из известных методов можно применять для снятия защиты, например, соединение, имеющее формулу [30a], можно получить добавлением водорода к соединению, имеющему формулу [29a], в присутствии катализатора в нейтральных, основных или кислотных условиях. Соединение, имеющее формулу [29a], и соединение, имеющее формулу [30a], можно также использовать или получать в их свободной форме, и получение такой соли из свободной формы или получение свободной формы из такой соли можно осуществлять любым из способов, известных в данной области техники.The compound having the formula [30a] can be obtained by removing the protecting groups (ie, benzyloxycarbonyl and benzyl) from the compound having the formula [29a]. Any of the known methods can be used to deprotect, for example, a compound having the formula [30a] can be prepared by adding hydrogen to a compound having the formula [29a] in the presence of a catalyst under neutral, basic or acidic conditions. The compound having the formula [29a] and the compound having the formula [30a] may also be used or prepared in their free form, and the preparation of such a salt from the free form or the preparation of the free form from such a salt may be carried out by any of the methods known in this the field of technology.

Примеры растворителей включают, например, трет-бутанол, воду, изопропанол, 1-пропанол, этанол и любую смесь перечисленных растворителей.Examples of solvents include, for example, tert-butanol, water, isopropanol, 1-propanol, ethanol, and any mixture of these solvents.

Примеры катализаторов включают, например, 5% палладий на угле (50% содержание воды), 10% палладий на угле (50% содержание воды), палладий на угле, гидроксид палладия на угле и палладиевую чернь. Предпочтительный катализатор представляет собой 5% палладий на угле (50% содержание воды) или 10% палладий на угле (50% содержание воды). Катализатор можно применять, например, в количестве от 0,01-кратного до 0,5-кратного относительно веса соединения, имеющего формулу [29a], предпочтительно от 0,05-кратного до 0,2-кратного.Examples of catalysts include, for example, 5% palladium on carbon (50% water content), 10% palladium on carbon (50% water content), palladium on carbon, palladium hydroxide on carbon, and palladium black. The preferred catalyst is 5% palladium on carbon (50% water content) or 10% palladium on carbon (50% water content). The catalyst can be used, for example, in an amount of 0.01-fold to 0.5-fold relative to the weight of the compound having the formula [29a], preferably 0.05-fold to 0.2-fold.

Давление газообразного водорода составляет от 1 до 5 бар. Предпочтительное давление газообразного водорода находится в диапазоне от 2 до 4 бар.The hydrogen gas pressure is between 1 and 5 bar. The preferred hydrogen gas pressure is in the range of 2 to 4 bar.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 80°C, предпочтительно 40°C ± 20°C.The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 80°C, preferably 40°C ± 20°C.

Время реакции составляет, например, от 2 часов до 24 часов, предпочтительно от 12 часов до 24 часов.The reaction time is, for example, 2 hours to 24 hours, preferably 12 hours to 24 hours.

Примеры органических кислот для формирования солей включают, например, щавелевую кислоту, малоновую кислоту, малеиновую кислоту, лимонную кислоту, фумаровую кислоту, терефталевую кислоту, молочную кислоту, яблочную кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, уксусную кислоту, трифторуксусную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, метансульфокислоту, бензолсульфокислоту, п-толуолсульфокислоту, 10-камфорасульфокислоту и т.п. Предпочтительными органическими кислотами являются щавелевая кислота и янтарная кислота.Examples of organic acids for salt formation include, for example, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, citric acid, fumaric acid, terephthalic acid, lactic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, gluconic acid, ascorbic acid. acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, 10-camphorosulfonic acid, and the like. Preferred organic acids are oxalic acid and succinic acid.

[Способ получения 23] Получение соединения, имеющего формулу [14], или его соли[Production method 23] Preparation of a compound having the formula [14] or a salt thereof

[Хим. 56][Chem. 56]

где Y представляет собой кислоту, и n представляет собой любое число от 0,5 до 2, например, 0,5, 1 или 2.where Y is an acid and n is any number from 0.5 to 2, such as 0.5, 1 or 2.

Соединение, имеющее формулу [14], можно получить конденсацией соединения, имеющего формулу [30a], с 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидином (CPPY) [12], или его солью в присутствии основания. Соединение, имеющее формулу [30a], можно также использовать в свободной форме. Соединение, имеющее формулу [14], можно также получить в форме соли, и получение такой соли из свободной формы или получение свободной формы из такой соли можно осуществлять любым из способов, известных в данной области.A compound having the formula [14] can be obtained by condensing a compound having the formula [30a] with 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine (CPPY) [12] or a salt thereof in the presence of a base. The compound having the formula [30a] can also be used in free form. The compound having the formula [14] can also be obtained in the form of a salt, and obtaining such a salt from a free form or obtaining a free form from such a salt can be carried out by any of the methods known in this field.

Примеры растворителей включают, например, этанол, 2-пропанол, 1-пропанол, 2-пропанол, трет-бутанол, ацетонитрил, ТГФ и их смесь с водой. Предпочтительным растворителем является смесь трет-бутанола и воды.Examples of solvents include, for example, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, 2-propanol, t-butanol, acetonitrile, THF, and their mixture with water. The preferred solvent is a mixture of tert-butanol and water.

Примеры оснований включают, например, фосфат калия, карбонат калия, гидроксид калия, триэтиламин и N,N-диизопропилэтиламин. Предпочтительным основанием является фосфат калия в отдельности или в комбинации с гидроксидом калия.Examples of bases include, for example, potassium phosphate, potassium carbonate, potassium hydroxide, triethylamine and N,N-diisopropylethylamine. The preferred base is potassium phosphate alone or in combination with potassium hydroxide.

Реагент CPPY [12] можно применять, например, в количестве от 0,95 до 1,05 эквивалентов относительно соединения, имеющего формулу [30a], предпочтительно 1,0 ± 0,02 эквивалентов.The CPPY reagent [12] can be used, for example, in an amount of 0.95 to 1.05 equivalents relative to the compound having the formula [30a], preferably 1.0 ± 0.02 equivalents.

Температура реакции находится в диапазоне, например, от комнатной температуры до 80°C, предпочтительно от 40°C до 50°C.The reaction temperature is in the range, for example, from room temperature to 80°C, preferably from 40°C to 50°C.

Время реакции составляет, например, от 2 часов до 48 часов, предпочтительно от 12 часов до 24 часов.The reaction time is, for example, 2 hours to 48 hours, preferably 12 hours to 24 hours.

[Способ получения 24] Получение соединения, имеющего формулу [31] [Production method 24] Preparation of a compound having the formula [31]

[Хим. 57][Chem. 57]

Соединение, имеющее формулу [31] можно получить аналогично Способу получения 22.The compound having the formula [31] can be obtained in the same way as in Production Method 22.

[Способ получения 25] Получение соединения, имеющего формулу [30a] [Production method 25] Preparation of a compound having the formula [30a]

[Хим. 58][Chem. 58]

где Y представляет собой кислоту, и n представляет собой любое число от 0,5 до 2, например, 0,5, 1 или 2.where Y is an acid and n is any number from 0.5 to 2, such as 0.5, 1 or 2.

Соединение, имеющее формулу [31], можно получить аналогично Способу получения 21.The compound having the formula [31] can be obtained in the same manner as in Production Method 21.

Предпочтительной органической кислотой, применяющейся на этой стадии, является янтарная кислота.The preferred organic acid used in this step is succinic acid.

Способ получения соединения или его соли, или его сольвата по настоящему изобретению может иметь следующие преимущества по сравнению со Способом получения 6 в Патентной литературе 1.The production method of a compound or a salt thereof or a solvate thereof of the present invention can have the following advantages compared to the Production method 6 in Patent Literature 1.

(1) Описанным в настоящем тексте способом можно получить Соединение A (Соединение [17]) за меньшее количество стадий.(1) By the method described herein, Compound A (Compound [17]) can be obtained in fewer steps.

(2) Описанный в настоящем тексте способ представляет собой способ получения без использования реакции окисления озоном и реакции в условиях сверхнизких температур, которые не годятся для крупномасштабного синтеза.(2) The method described in the present text is a production method without using an ozone oxidation reaction and a reaction under ultra-low temperature conditions, which are not suitable for large-scale synthesis.

(3) BABL [2] получают как основной продукт благодаря подавлению расщепления лактонного кольца в Способе получения 1, что может повышать выход Соединения A (Соединение [17]).(3) BABL [2] is produced as a major product by suppressing lactone ring cleavage in Production Method 1, which can increase the yield of Compound A (Compound [17]).

(4) Удаление бисбензильного аддукта и непрореагировавшего бензиламина и т.п. на стадии выделения с использованием соли BABL [2] может ослаблять побочные реакции в Способе получения 3-Стадия 2, что может повышать выход Соединения A (Соединение [17]).(4) Removal of bisbenzyl adduct and unreacted benzylamine and the like. in the isolation step using the BABL salt [2] can reduce side reactions in Production Method 3-Step 2, which can increase the yield of Compound A (Compound [17]).

(5) Описанный в настоящем тексте способ, включающий формирование RR-AOBL [7], может стереоселективно формировать β-лактамное кольцо без применения какого-либо специального оборудования или каких-либо специальных реагентов.(5) The method described herein, involving the formation of RR-AOBL [7], can stereoselectively form a β-lactam ring without the use of any special equipment or any special reagents.

(6) RR-AOPE [8a] и Соединение [16a] можно получать посредством применения фталимида калия или диформиламида натрия в качестве источника азота в способе получения RR-MDDO [9], с последующим расщеплением по положению 7 в RR-AOBL [7], что может уменьшить число синтетических стадий и повысить выход Соединения A (Соединение [17]).(6) RR-AOPE [8a] and Compound [16a] can be produced by using potassium phthalimide or sodium diformylamide as a nitrogen source in the method for producing RR-MDDO [9], followed by cleavage at position 7 in RR-AOBL [7] , which can reduce the number of synthetic steps and increase the yield of Compound A (Compound [17]).

(7) Получение Соединения A (Соединение [17]) с высокой химической чистотой и оптической чистотой можно осуществить в ходе стадии выделения с использованием RR-MDDO [9]. (7) Preparation of Compound A (Compound [17]) with high chemical purity and optical purity can be carried out during the isolation step using RR-MDDO [9].

(8) Получение Соединения A (Соединение [17]) с высокой оптической чистотой можно осуществить в ходе стадии выделения с использованием соли SR-MDBN [10].(8) Preparation of Compound A (Compound [17]) with high optical purity can be carried out during the isolation step using SR-MDBN salt [10].

(9) Операции по выделению и очистке методами экстракции и колоночной хроматографии на силикагеле могут быть необязательными, благодаря высокой стабильности Соединения [34a], которое можно напрямую выделять из реакционной смеси. Соединение A (Соединение [17]) можно получить с высокой степенью химической чистоты.(9) Isolation and purification operations by extraction and silica gel column chromatography may be unnecessary due to the high stability of Compound [34a], which can be directly isolated from the reaction mixture. Compound A (Compound [17]) can be obtained in high chemical purity.

Варианты осуществления настоящего изобретения включают следующие варианты осуществления:Embodiments of the present invention include the following embodiments:

Пункт 1: Способ получения соединения, имеющего формулу [17]:Item 1: Method for obtaining a compound having the formula [17]:

[Хим. 59][Chem. 59]

или его соли с использованием соединения, имеющего формулу [13]:or its salt using a compound having the formula [13]:

[Хим. 60][Chem. 60]

или его соли, включающий следующие стадии:or a salt thereof, comprising the following steps:

(1) удаление бензила из соединения, имеющего формулу [13], или его соли с получением соединения, имеющего формулу [14]:(1) removing benzyl from a compound having the formula [13] or a salt thereof to obtain a compound having the formula [14]:

[Хим. 61][Chem. 61]

или его соли, и or its salt, and

(2) цианоацетилирование соединения, имеющего формулу [14], или его соли с получением соединения, имеющего формулу [17], или его соли.(2) cyanoacetylation of a compound having the formula [14] or a salt thereof to obtain a compound having the formula [17] or a salt thereof.

Пункт 2: Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [10]:Item 2: The method according to item 1, additionally including the step of reacting a compound having the formula [10]:

[Хим. 62][Chem. 62]

или его соли с органической кислотой с соединением, имеющим формулу [12]:or its salts with an organic acid with a compound having the formula [12]:

[Хим. 63][Chem. 63]

или его солью с получением соединения, имеющего формулу [13], или его соли.or its salt to obtain a compound having the formula [13], or its salt.

Пункт 3: Способ по п. 2, дополнительно включающий стадию добавления органической кислоты к соединению, имеющему формулу [10], с получением соли соединения, имеющего формулу [10], с органической кислотой.Item 3: The method according to item 2, further comprising the step of adding an organic acid to a compound having the formula [10] to obtain a salt of the compound having the formula [10] with an organic acid.

Пункт 4: Способ по п. 2 или 3, где соль соединения, имеющего формулу [10], с органической кислотой представляет собой дисукцинат, оксалат или гемиоксалат. Item 4: The method according to item 2 or 3, wherein the organic acid salt of the compound having the formula [10] is a disuccinate, an oxalate, or a hemioxalate.

Пункт 5: Способ по п. 2 или 3, где соль соединения, имеющего формулу [10], с органической кислотой представляет собой гемиоксалат. Item 5: The method according to item 2 or 3, wherein the organic acid salt of the compound having the formula [10] is hemioxalate.

Пункт 6: Способ по любому из пп. 2-5, дополнительно включающий стадию восстановления соединения, имеющего формулу [9]:Item 6: The method according to any one of paragraphs. 2-5, additionally including the step of reducing the compound having the formula [9]:

[Хим. 64][Chem. 64]

с получением соединения, имеющего формулу [10], или его соли с органической кислотой.to obtain a compound having the formula [10], or its salt with an organic acid.

Пункт 7: Способ по п. 6, где восстановление проводят в присутствии кислоты и литий алюминийгидрида.Item 7: The method according to item 6, where the reduction is carried out in the presence of an acid and lithium aluminum hydride.

Пункт 8: Способ по п. 6 или 7, дополнительно включающий стадию удаления фталоила из соединения, имеющего формулу [8a]:Item 8: The method according to item 6 or 7, further comprising the step of removing phthaloyl from the compound having the formula [8a]:

[Хим. 65][Chem. 65]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил;where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl;

с получением соединения, имеющего формулу [9].to obtain a compound having the formula [9].

Пункт 9: Способ по п. 6 или 7, дополнительно включающий стадию удаления формила из соединения, имеющего формулу [16a]:Item 9: The method according to item 6 or 7, further comprising the step of removing formyl from the compound having the formula [16a]:

[Хим. 66][Chem. 66]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил;where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl;

с получением соединения, имеющего формулу [9].to obtain a compound having the formula [9].

Пункт 10: Способ по п. 8, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7]:Item 10: The method according to item 8, further comprising the step of reacting a compound having the formula [7]:

[Хим. 67][Chem. 67]

с фталимидом калия, с последующей этерификацией с получением соединения, имеющего формулу [8a].with potassium phthalimide, followed by esterification to give a compound having the formula [8a].

Пункт 11: Способ по п. 9, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7]:Item 11: The method according to item 9, further comprising the step of reacting a compound having the formula [7]:

[Хим. 68][Chem. 68]

с диформиламидом натрия, с последующей этерификацией с получением соединения, имеющего формулу [16a].with sodium diformylamide, followed by esterification to obtain a compound having the formula [16a].

Пункт 12: Способ по п. 10 или 11, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [6]:Item 12: The method according to item 10 or 11, further comprising the step of reacting a compound having the formula [6]:

[Хим. 69][Chem. 69]

с основанием с получением соединения, имеющего формулу [7].with a base to obtain a compound having the formula [7].

Пункт 13: Способ по п. 12, где основание представляет собой гексаметилдисилазид лития.Item 13: The method of item 12, wherein the base is lithium hexamethyldisilazide.

Пункт 14: Способ получения соли соединения, имеющего формулу [10]:Item 14: Method for producing a salt of a compound having the formula [10]:

[Хим. 70][Chem. 70]

с органической кислотой, включающий стадию добавления органической кислоты к соединению, имеющему формулу [10], с получением соли соединения, имеющего формулу [10], с органической кислотой. with an organic acid, comprising the step of adding an organic acid to a compound having the formula [10] to obtain a salt of the compound having the formula [10] with an organic acid.

Пункт 15: Способ по п. 14, где соль с органической кислотой представляет собой дисукцинат, оксалат или гемиоксалат. Item 15: The method of claim 14 wherein the organic acid salt is a disuccinate, oxalate or hemioxalate.

Пункт 16: Способ по п. 14, где соль с органической кислотой представляет собой гемиоксалат. Item 16: The method of claim 14 wherein the organic acid salt is hemioxalate.

Пункт 17: Способ по пп. 14-16, дополнительно включающий стадию восстановления соединения, имеющего формулу [9]: Item 17: The method according to claims. 14-16, additionally including the step of reducing the compound having the formula [9]:

[Хим. 71][Chem. 71]

с получением соединения, имеющего формулу [10], или его соли с органической кислотой. to obtain a compound having the formula [10], or its salt with an organic acid.

Пункт 18: Способ по п. 17, где восстановление проводят в присутствии кислоты и литий алюминийгидрида. Item 18: The method according to item 17, wherein the reduction is carried out in the presence of an acid and lithium aluminum hydride.

Пункт 19: Способ по п. 17 или 18, дополнительно включающий стадию удаления фталоила из соединения, имеющего формулу [8a]: Item 19: The method according to item 17 or 18, further comprising the step of removing phthaloyl from the compound having the formula [8a]:

[Хим. 72][Chem. 72]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил; where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl;

с получением соединения, имеющего формулу [9]. to obtain a compound having the formula [9].

Пункт 20: Способ по п. 17 или 18, дополнительно включающий стадию удаления формила из соединения, имеющего формулу [16a]: Item 20: The method according to item 17 or 18, further comprising the step of removing formyl from the compound having the formula [16a]:

[Хим. 73][Chem. 73]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил; where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl;

с получением соединения, имеющего формулу [9]. to obtain a compound having the formula [9].

Пункт 21: Способ по п. 19, дополнительно включающий реакцию соединения, имеющего формулу [7]: Item 21: The method according to item 19, further comprising the reaction of a compound having the formula [7]:

[Хим. 74][Chem. 74]

с фталимидом калия, с последующей этерификацией с получением соединения, имеющего формулу [8a]. with potassium phthalimide, followed by esterification to give a compound having the formula [8a].

Пункт 22: Способ по п. 19, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7]: Item 22: The method according to item 19, further comprising the step of reacting a compound having the formula [7]:

[Хим. 75][Chem. 75]

с диформиламидом натрия, с последующей этерификацией с получением соединения, имеющего формулу [16a]. with sodium diformylamide, followed by esterification to obtain a compound having the formula [16a].

Пункт 23: Способ по п. 21 или 22, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [6]: Item 23: The method according to item 21 or 22, further comprising the step of reacting a compound having the formula [6]:

[Хим. 76][Chem. 76]

с основанием с получением соединения, имеющего формулу [7]. with a base to obtain a compound having the formula [7].

Пункт 24: Способ по п. 23, где основание представляет собой гексаметилдисилазид лития. Item 24: The method of item 23, wherein the base is lithium hexamethyldisilazide.

Пункт 25: Способ по п. 23 или 24, дополнительно включающий реакцию соединения, имеющего формулу [2]: Item 25: The method according to item 23 or 24, further comprising the reaction of a compound having the formula [2]:

[Хим. 77][Chem. 77]

или его соли с соединением, имеющим формулу [5]: or its salts with a compound having the formula [5]:

[Хим. 78][Chem. 78]

в присутствии основания с получением соединения, имеющего формулу [6]. in the presence of a base to obtain a compound having the formula [6].

Пункт 26: Способ по п. 25, где основание представляет собой 2,6-лутидин. Item 26: The method of item 25, wherein the base is 2,6-lutidine.

Пункт 27: Способ по п. 25 или 26, дополнительно включающий стадию добавления неорганической кислоты к соединению, имеющему формулу [2], с получением соли соединения, имеющего формулу [2] с неорганической кислотой.Item 27: The method according to item 25 or 26, further comprising the step of adding an inorganic acid to a compound having the formula [2] to obtain a salt of the compound having the formula [2] with an inorganic acid.

Пункт 28: Способ по любому из пп. 25, 26 и 27, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [4]: Item 28: The method according to any one of paragraphs. 25, 26 and 27, further comprising the step of reacting a compound having the formula [4]:

[Хим. 79][Chem. 79]

с хлорирующим агентом с получением соединения, имеющего формулу [5]. with a chlorinating agent to obtain a compound having the formula [5].

Пункт 29: Способ по п. 28, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [1a]: Item 29: The method according to item 28, further comprising the step of reacting a compound having the formula [1a]:

[Хим. 80][Chem. 80]

где X¹ представляет собой хлор или бром; where X ¹ represents chlorine or bromine;

с бензиламином в присутствии основания с получением соединения, имеющего формулу [2], или его соли. with benzylamine in the presence of a base to obtain a compound having the formula [2] or a salt thereof.

Пункт 30: Способ по п. 29, где основание представляет собой трикалия фосфат. Item 30: The method of item 29, wherein the base is tripotassium phosphate.

Пункт 31: Способ получения соединения, имеющего формулу [9]: Item 31: Method for producing a compound having the formula [9]:

[Хим. 81][Chem. 81]

,

,

включающий стадию удаления фталоила из соединения, имеющего формулу [8a]: including the step of removing phthaloyl from the compound having the formula [8a]:

[Хим. 82][Chem. 82]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил; where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl;

с получением соединения, имеющего формулу [9]. to obtain a compound having the formula [9].

Пункт 32: Способ получения соединения, имеющего формулу [9]: Item 32: Method for producing a compound having the formula [9]:

[Хим. 83][Chem. 83]

включающий стадию удаления формила из соединения, имеющего формулу [16a]: comprising the step of removing formyl from a compound having the formula [16a]:

[Хим. 84][Chem. 84]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил; where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl;

с получением соединения, имеющего формулу [9]. to obtain a compound having the formula [9].

Пункт 33: Способ по п. 31, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7]: Item 33: The method according to item 31, further comprising the step of reacting a compound having the formula [7]:

[Хим. 85][Chem. 85]

с фталимидом калия, с последующей этерификацией с получением соединения, имеющего формулу [8a]. with potassium phthalimide, followed by esterification to give a compound having the formula [8a].

Пункт 34: Способ по п. 32, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [7]: Item 34: The method according to item 32, further comprising the step of reacting a compound having the formula [7]:

[Хим. 86][Chem. 86]

с диформиламидом натрия, с последующей этерификацией с получением соединения, имеющего формулу [16a]. with sodium diformylamide, followed by esterification to obtain a compound having the formula [16a].

Пункт 35: Способ по п. 33 или 34, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [6]: Item 35: The method according to item 33 or 34, further comprising the step of reacting a compound having the formula [6]:

[Хим. 87][Chem. 87]

с основанием с получением соединения, имеющего формулу [7]. with a base to obtain a compound having the formula [7].

Пункт 36: Способ по п. 35, где основание представляет собой гексаметилдисилазид лития. Item 36: The method of item 35, wherein the base is lithium hexamethyldisilazide.

Пункт 37: Способ по п. 35 или 36, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [2]: Item 37: The method according to item 35 or 36, further comprising the step of reacting a compound having the formula [2]:

[Хим. 88][Chem. 88]

или его соли с соединением, имеющим формулу [5]: or its salts with a compound having the formula [5]:

[Хим. 89][Chem. 89]

в присутствии основания с получением соединения, имеющего формулу [6]. in the presence of a base to obtain a compound having the formula [6].

Пункт 38: Способ по п. 37, где основание представляет собой 2,6-лутидин. Item 38: The method of item 37, wherein the base is 2,6-lutidine.

Пункт 39: Способ по п. 37 или 38, дополнительно включающий стадию добавления неорганической кислоты к соединению, имеющему формулу [2], с получением соли соединения, имеющего формулу [2], с неорганической кислотой. Item 39: The method according to item 37 or 38, further comprising the step of adding an inorganic acid to a compound having the formula [2] to obtain a salt of the compound having the formula [2] with an inorganic acid.

Пункт 40: Способ по любому из пп. 37, 38 и 39, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [4]: Item 40: The method according to any one of paragraphs. 37, 38 and 39, further comprising the step of reacting a compound having the formula [4]:

[Хим. 90][Chem. 90]

с хлорирующим агентом с получением соединения, имеющего формулу [5]. with a chlorinating agent to obtain a compound having the formula [5].

Пункт 41: Способ по п. 40, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [1a]: Item 41: The method according to item 40, further comprising the step of reacting a compound having the formula [1a]:

[Хим. 91][Chem. 91]

где X¹ представляет собой хлор или бром; where X ¹ represents chlorine or bromine;

с бензиламином в присутствии основания с получением соединения, имеющего формулу [2], или его соли. with benzylamine in the presence of a base to obtain a compound having the formula [2] or a salt thereof.

Пункт 42: Способ по п. 41, где основание представляет собой трикалия фосфат. Item 42: The method of item 41, wherein the base is tripotassium phosphate.

Пункт 43: Способ получения соединения, имеющего формулу [7]: Item 43: Method for producing a compound having the formula [7]:

[Хим. 92][Chem. 92]

,

,

включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [6]: including the stage of the reaction of the compound having the formula [6]:

[Хим. 93][Chem. 93]

с основанием с получением соединения, имеющего формулу [7]. with a base to obtain a compound having the formula [7].

Пункт 44: Способ по п. 43, где основание представляет собой гексаметилдисилазид лития. Item 44: The method of item 43, wherein the base is lithium hexamethyldisilazide.

Пункт 45: Способ по п. 43 или 44, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [2]: Item 45: The method according to item 43 or 44, further comprising the step of reacting a compound having the formula [2]:

[Хим. 94][Chem. 94]

или его соли с соединением, имеющим формулу [5]: or its salts with a compound having the formula [5]:

[Хим. 95][Chem. 95]

в присутствии основания с получением соединения, имеющего формулу [6]. in the presence of a base to obtain a compound having the formula [6].

Пункт 46: Способ по п. 45, где основание представляет собой 2,6-лутидин. Item 46: The method of item 45, wherein the base is 2,6-lutidine.

Пункт 47: Способ по п. 45 или 46, дополнительно включающий стадию добавления неорганической кислоты к соединению, имеющему формулу [2], с получением соли соединения, имеющего формулу [2], с неорганической кислотой. Item 47: The method according to item 45 or 46, further comprising the step of adding an inorganic acid to a compound having the formula [2] to obtain a salt of the compound having the formula [2] with an inorganic acid.

Пункт 48: Способ по любому из пп. 45, 46 и 47, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [4]: Item 48: The method according to any one of paragraphs. 45, 46 and 47, further comprising the step of reacting a compound having the formula [4]:

[Хим. 96][Chem. 96]

с хлорирующим агентом с получением соединения, имеющего формулу [5]. with a chlorinating agent to obtain a compound having the formula [5].

Пункт 49: Способ по п. 48, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [1a]: Item 49: The method according to item 48, further comprising the step of reacting a compound having the formula [1a]:

[Хим. 97][Chem. 97]

где X¹ представляет собой хлор или бром; where X ¹ represents chlorine or bromine;

с бензиламином в присутствии основания с получением соединения, имеющего формулу [2], или его соли. with benzylamine in the presence of a base to obtain a compound having the formula [2] or a salt thereof.

Пункт 50: Способ по п. 49, где основание представляет собой трикалия фосфат. Item 50: The method of item 49, wherein the base is tripotassium phosphate.

Пункт 51: Способ по п. 6 или 17, дополнительно включающий стадию циклизации соединения, имеющего формулу [27a]: Item 51: The method according to item 6 or 17, further comprising the step of cyclizing a compound having the formula [27a]:

[Хим. 98][Chem. 98]

где R² и R³ каждый независимо представляют собой метил, этил или бензил; where R ² and R ³ each independently represent methyl, ethyl or benzyl;

с получением соединения, имеющего формулу [9]. to obtain a compound having the formula [9].

Пункт 52: Способ по п. 51, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [26a]: Item 52: The method according to item 51, further comprising the step of reacting a compound having the formula [26a]:

[Хим. 99][Chem. 99]

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings;

или его соли с соединением, имеющим формулу [5]: or its salts with a compound having the formula [5]:

[Хим. 100][Chem. 100]

в присутствии основания с получением соединения, имеющего формулу [27a]. in the presence of a base to give a compound having the formula [27a].

Пункт 53: Способ по п. 52, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [4]: Item 53: The method according to item 52, further comprising the step of reacting a compound having the formula [4]:

[Хим. 101][Chem. 101]

с хлорирующим агентом с получением соединения, имеющего формулу [5]. with a chlorinating agent to obtain a compound having the formula [5].

Пункт 54: Способ по п. 52 или 53, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [25a]: Item 54: The method according to item 52 or 53, further comprising the step of reacting a compound having the formula [25a]:

[Хим. 102][Chem. 102]

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings;

или его соли с бензальдегидом с получением соединения, имеющего формулу [26a], или его соли. or its salt with benzaldehyde to obtain a compound having the formula [26a], or its salt.

Пункт 55: Способ по п. 54, дополнительно включающий стадию этерификации соединения, имеющего формулу [24a]: Item 55: The method of item 54, further comprising the step of esterifying a compound having the formula [24a]:

[Хим. 103][Chem. 103]

где R² имеет указанное выше значение; where R ² has the above meaning;

или его соли с получением соединения, имеющего формулу [25a], или его соли. or a salt thereof to obtain a compound having the formula [25a], or a salt thereof.

Пункт 56: Способ по п. 55, дополнительно включающий стадию получения соединения, имеющего формулу [24a], или его соли из соединения, имеющего формулу [23]: Item 56: The method according to item 55, further comprising the step of obtaining a compound having the formula [24a] or a salt thereof from a compound having the formula [23]:

[Хим. 104][Chem. 104]

или его соли. or its salt.

Пункт 57: Способ получения соединения, имеющего формулу [9]: Item 57: Method for producing a compound having the formula [9]:

[Хим. 105][Chem. 105]

,

,

включающий стадию циклизации соединения, имеющего формулу [27a]: including the stage of cyclization of the compound having the formula [27a]:

[Хим. 106][Chem. 106]

где R² и R³ каждый независимо представляют собой метил, этил или бензил; where R ² and R ³ each independently represent methyl, ethyl or benzyl;

с получением соединения, имеющего формулу [9]. to obtain a compound having the formula [9].

Пункт 58: Способ по п. 57, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [26a]: Item 58: The method of item 57, further comprising the step of reacting a compound having the formula [26a]:

[Хим. 107][Chem. 107]

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings;

или его соли с соединением, имеющим формулу [5]: or its salts with a compound having the formula [5]:

[Хим. 108][Chem. 108]

в присутствии основания с получением соединения, имеющего формулу [27a]. in the presence of a base to give a compound having the formula [27a].

Пункт 59: Способ по п. 58, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [4]: Item 59: The method according to item 58, further comprising the step of reacting a compound having the formula [4]:

[Хим. 109][Chem. 109]

с хлорирующим агентом с получением соединения, имеющего формулу [5]. with a chlorinating agent to obtain a compound having the formula [5].

Пункт 60: Способ по п. 59, дополнительно включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [25a]: Item 60: The method according to item 59, further comprising the step of reacting a compound having the formula [25a]:

[Хим. 110][Chem. 110]

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings;

или его соли с бензальдегидом с получением соединения, имеющего формулу [26a], или его соли. or its salt with benzaldehyde to obtain a compound having the formula [26a], or its salt.

Пункт 61: Способ по п. 60, дополнительно включающий стадию этерификации соединения, имеющего формулу [24a]: Item 61: The method of item 60, further comprising the step of esterifying a compound having the formula [24a]:

[Хим. 111][Chem. 111]

где R² имеет указанное выше значение; where R ² has the above meaning;

или его соли с получением соединения, имеющего формулу [25a], или его соли. or a salt thereof to obtain a compound having the formula [25a], or a salt thereof.

Пункт 62: Способ по п. 61, дополнительно включающий стадию получения соединения, имеющего формулу [24a], или его соли из соединения, имеющего формулу [23]: Item 62: The method according to item 61, further comprising the step of obtaining a compound having the formula [24a] or a salt thereof from a compound having the formula [23]:

[Хим. 112][Chem. 112]

или его соли. or its salt.

Пункт 63: Способ получения соединения, имеющего формулу [26a]: Item 63: Method for producing a compound having the formula [26a]:

[Хим. 113][Chem. 113]

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings;

или его соли, включающий стадию реакции соединения, имеющего формулу [25a]: or a salt thereof, comprising the step of reacting a compound having the formula [25a]:

[Хим. 114][Chem. 114]

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings;

или его соли с бензальдегидом с получением соединения, имеющего формулу [26a], или его соли. or its salt with benzaldehyde to obtain a compound having the formula [26a], or its salt.

Пункт 64: Способ по п. 63, дополнительно включающий стадию этерификации соединения, имеющего формулу [24a]: Item 64: The method of item 63, further comprising the step of esterifying a compound having the formula [24a]:

[Хим. 115][Chem. 115]

где R² имеет указанное выше значение; where R ² has the above meaning;

или его соли с получением соединения, имеющего формулу [25a], или его соли. or a salt thereof to obtain a compound having the formula [25a], or a salt thereof.

Пункт 65: Способ по п. 64, дополнительно включающий стадию получения соединения, имеющего формулу [24a], или его соли из соединения, имеющего формулу [23]: Item 65: The method according to item 64, further comprising the step of obtaining a compound having the formula [24a] or a salt thereof from a compound having the formula [23]:

[Хим. 116][Chem. 116]

или его соли. or its salt.

Пункт 66: Способ получения соединения, имеющего формулу [17]: Item 66: Method for producing a compound having the formula [17]:

[Хим. 117][Chem. 117]

или его соли с использованием соединения, имеющего формулу [31]: or its salt using a compound having the formula [31]:

[Хим. 118][Chem. 118]

или его соли с органической кислотой, включающий следующие стадии: or its salt with an organic acid, comprising the following steps:

(1) реакция соединения, имеющего формулу [31], или его соли с органической кислотой с соединением, имеющим формулу [12]: (1) the reaction of a compound having the formula [31] or an organic acid salt thereof with a compound having the formula [12]:

[Хим. 119][Chem. 119]

или его солью с получением соединения, имеющего формулу [14]: or its salt to obtain a compound having the formula [14]:

[Хим. 120][Chem. 120]

или его соли; и or its salts; and

(2) цианоацетилирование соединения, имеющего формулу [14], или его соли с получением соединения, имеющего формулу [17], или его соли. (2) cyanoacetylation of a compound having the formula [14] or a salt thereof to obtain a compound having the formula [17] or a salt thereof.

Пункт 67: Способ по п. 66, дополнительно включающий стадию добавления органической кислоты к соединению, имеющему формулу [31], с получением соли соединения, имеющего формулу [31], с органической кислотой. Item 67: The method according to item 66, further comprising the step of adding an organic acid to a compound having the formula [31] to obtain a salt of the compound having the formula [31] with an organic acid.

Пункт 68: Способ по п. 66 или 67, где соль с органической кислотой представляет собой дисукцинат или оксалат. Item 68: The method of item 66 or 67 wherein the organic acid salt is a disuccinate or oxalate.

Пункт 69: Способ по любому из пп. 66, 67 и 68, дополнительно включающий стадию получения соединения, имеющего формулу [31], или его соли с органической кислотой из соединения, имеющего формулу [28]: Item 69: The method according to any one of paragraphs. 66, 67 and 68, further comprising the step of obtaining a compound having the formula [31] or its salt with an organic acid from a compound having the formula [28]:

[Хим. 121][Chem. 121]

или его соли с органической кислотой. or its salts with an organic acid.

Пункт 70: Способ по п. 69, дополнительно включающий стадию добавления органической кислоты к соединению, имеющему формулу [28], с получением соли соединения, имеющего формулу [28], с органической кислотой. Item 70: The method of item 69, further comprising the step of adding an organic acid to a compound having the formula [28] to obtain a salt of the compound having the formula [28] with an organic acid.

Пункт 71: Способ по п. 69 или 70, где соль соединения, имеющего формулу [28], с органической кислотой представляет собой оксалат. Item 71: The method according to item 69 or 70, wherein the organic acid salt of the compound having the formula [28] is an oxalate.

Пункт 72: Способ получения соли соединения, имеющего формулу [31]: Item 72: Method for producing a salt of a compound having the formula [31]:

[Хим. 122][Chem. 122]

с органической кислотой, включающий стадию добавления органической кислоты к соединению, имеющему формулу [31], с получением соли соединения, имеющего формулу [31], с органической кислотой. with an organic acid, comprising the step of adding an organic acid to a compound having the formula [31] to obtain a salt of the compound having the formula [31] with an organic acid.

Пункт 73: Способ по п. 72, где соль соединения, имеющего формулу [31], с органической кислотой представляет собой дисукцинат или оксалат. Item 73: The method of item 72, wherein the organic acid salt of the compound having the formula [31] is a disuccinate or an oxalate.

Пункт 74: Способ по п. 72 или 73, дополнительно включающий стадию получения соединения, имеющего формулу [31], или его соли с органической кислотой из соединения, имеющего формулу [28]: Item 74: The method according to item 72 or 73, further comprising the step of obtaining a compound having the formula [31] or an organic acid salt thereof from a compound having the formula [28]:

[Хим. 123][Chem. 123]

или его соли с органической кислотой. or its salts with an organic acid.

Пункт 75: Способ по п. 74, дополнительно включающий стадию добавления органической кислоты к соединению, имеющему формулу [28], с получением соли соединения, имеющего формулу [28], с органической кислотой. Item 75: The method of item 74, further comprising the step of adding an organic acid to a compound having the formula [28] to obtain a salt of the compound having the formula [28] with an organic acid.

Пункт 76: Способ по п. 74 или 75, где соль соединения, имеющего формулу [28], с органической кислотой представляет собой оксалат. Item 76: The method according to item 74 or 75, wherein the organic acid salt of the compound having the formula [28] is an oxalate.

Пункт 77: Соединение, имеющее формулу [13]: Item 77: A compound having the formula [13]:

[Хим. 124][Chem. 124]

или его соль. or its salt.

Пункт 78: Соединение, имеющее формулу [10]: Item 78: A compound having the formula [10]:

[Хим. 125][Chem. 125]

или его соль с органической кислотой. or its salt with an organic acid.

Пункт 79: Соль по п. 78, где соль с органической кислотой представляет собой дисукцинат, оксалат или гемиоксалат. Item 79: The salt of item 78, wherein the organic acid salt is a disuccinate, oxalate, or hemioxalate.

Пункт 80: Соль по п. 78, где соль с органической кислотой представляет собой гемиоксалат. Item 80: The salt of item 78, wherein the organic acid salt is hemioxalate.

Пункт 81: Кристалл дисукцината соединения, имеющего формулу [10]:Item 81: Disuccinate crystal of a compound having the formula [10]:

[Хим. 126][Chem. 126]

имеющий спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,8° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 18,1° ± 0,2° или 20,1° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one peak with a diffraction angle value (2θ) = 4.8° ± 0.2°, 11.2° ± 0.2°, 16.2° ± 0.2°, 18.1° ± 0.2° or 20.1° ± 0.2° when analyzed using CuKα radiation.

Пункт 82: Соединение, имеющее формулу [9]: Item 82: A compound having the formula [9]:

[Хим. 127][Chem. 127]

.

.

Пункт 83: Кристаллическая форма соединения, имеющего формулу [9]:Item 83: The crystalline form of the compound having the formula [9]:

[Хим. 128][Chem. 128]

имеющая спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один пик со значением дифракционного угла (2θ) = 10,6° ± 0,2°, 16,0° ± 0,2°, 17,5° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2° или 19,2° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one peak with a diffraction angle value (2θ) = 10.6° ± 0.2°, 16.0° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 18.3° ± 0.2° or 19.2° ± 0.2° when analyzed using CuKα radiation.

Пункт 84: Соединение, имеющее формулу [8a]: Item 84: A compound having the formula [8a]:

[Хим. 129][Chem. 129]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил. where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl.

Пункт 85: Соединение, имеющее формулу [16a]: Item 85: A compound having the formula [16a]:

[Хим. 130][Chem. 130]

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил. where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl.

Пункт 86: Соединение, имеющее формулу [7]: Item 86: A compound having the formula [7]:

[Хим. 131][Chem. 131]

.

.

Пункт 87: Соединение, имеющее формулу [6]: Item 87: A compound having the formula [6]:

[Хим. 132][Chem. 132]

.

.

Пункт 88: Соединение, имеющее формулу [27a]: Item 88: A compound having the formula [27a]:

[Хим. 133][Chem. 133]

где R² и R³ имеют указанные выше значения. where R ² and R ³ have the above meanings.

Пункт 89: Соединение, имеющее формулу [26a]: Item 89: A compound having the formula [26a]:

[Хим. 134][Chem. 134]

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings;

или его соль. or its salt.

Пункт 90: Соединение, имеющее формулу [25a]: Item 90: A compound having the formula [25a]:

[Хим. 135][Chem. 135]

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings;

или его соль. or its salt.

Пункт 91: Соединение, имеющее формулу [24a]: Item 91: A compound having the formula [24a]:

[Хим. 136][Chem. 136]

где R² имеет указанное выше значение; where R ² has the above meaning;

или его соль. or its salt.

Пункт 92: Соединение, имеющее формулу [31]: Item 92: A compound having the formula [31]:

[Хим. 137][Chem. 137]

или его соль с органической кислотой. or its salt with an organic acid.

Пункт 93: Соль по п. 92, где соль с органической кислотой представляет собой дисукцинат или оксалат. Item 93: The salt of item 92, wherein the organic acid salt is a disuccinate or an oxalate.

Пункт 94: Соль соединения, имеющего формулу [28]: Item 94: Salt of a compound having the formula [28]:

[Хим. 138][Chem. 138]

с органической кислотой. with organic acid.

Пункт 95: Соль по п. 94, где соль с органической кислотой представляет собой оксалат. Item 95: The salt of item 94, wherein the organic acid salt is an oxalate.

ПримерыExamples

Частные способы получения соединений по настоящему изобретению или их солей или их сольватов проиллюстрированы в приведенных ниже Примерах. Однако настоящее изобретение не ограничивается только этими Примерами.Particular methods for preparing the compounds of the present invention, or their salts or solvates thereof, are illustrated in the Examples below. However, the present invention is not limited to these Examples.

На стадиях кристаллизации при получении Соединения [9] (Пример 4), Соединения [20] (Пример 13), Соединения [29] (Пример 36), Соединения [30-2] (Пример 39) и Соединения A (Соединение [17]) (Примеры 15 и 41), и при очистке Соединения A (Соединение [17]) (Примеры 14, 16 и 20) применяли затравочные кристаллы для ускорения кристаллизации. Кристаллы этих соединений можно получить по тем же методикам, что описаны в Примерах, и без применения затравочных кристаллов.At the stages of crystallization in obtaining Compound [9] (Example 4), Compound [20] (Example 13), Compound [29] (Example 36), Compound [30-2] (Example 39) and Compound A (Compound [17] ) (Examples 15 and 41), and in the purification of Compound A (Compound [17]) (Examples 14, 16 and 20) seed crystals were used to promote crystallization. Crystals of these compounds can be obtained by the same methods as described in the Examples, and without the use of seed crystals.

Ниже приведены расшифровки сокращений, использованных в настоящем тексте.Below are the transcripts of the abbreviations used in this text.

BBL: 3-бромдигидрофуран-2-онBBL: 3-bromodihydrofuran-2-one

BABL: 3-бензиламинодигидрофуран-2-онBABL: 3-benzylaminodihydrofuran-2-one

BABL-HC: 3-бензиламинодигидрофуран-2-он моногидрохлоридBABL-HC: 3-benzylaminodihydrofuran-2-one monohydrochloride

BHT: 2,6-ди-трет-бутил-4-метилфенолBHT: 2,6-di-tert-butyl-4-methylphenol

R-CPRA: (R)-2-хлорпропионовая кислотаR-CPRA: (R)-2-chloropropionic acid

R-CPRC: (R)-2-хлорпропионилхлоридR-CPRC: (R)-2-chloropropionyl chloride

R-CPBL: (R)-N-бензил-2-хлор-N-(2-оксотетрагидрофуран-3-ил)-пропиониламидR-CPBL: (R)-N-benzyl-2-chloro-N-(2-oxotetrahydrofuran-3-yl)-propionylamide

RR-AOBL: (3R,4R)-1-бензил-3-метил-6-окса-1-азаспиро[3.4]октан-2,5-дионRR-AOBL: (3R,4R)-1-benzyl-3-methyl-6-oxa-1-azaspiro[3.4]octane-2,5-dione

RR-AOPE: этиловый эфир (2R,3R)-1-бензил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-этил]3-метил-4-оксоазетидин-2-карбоновой кислотыRR-AOPE: (2R,3R)-1-benzyl-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-ethyl]3-methyl-4-oxoazetidine-2 ethyl ester -carboxylic acid

RR-AOPA: (2R,3R)-1-бензил-2-[2-(1,3-диоксо-1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-этил]3-метил-4-оксоазетидин-2-карбоновая кислотаRR-AOPA: (2R,3R)-1-benzyl-2-[2-(1,3-dioxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-ethyl]3-methyl-4-oxoazetidine-2-carboxylic acid

RR-MDDO: (3R,4R)-1-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октан-2,5-дион)RR-MDDO: (3R,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane-2,5-dione)

SR-MDBN: (3S,4R)-1-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октанSR-MDBN: (3S,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane

SR-MDBN-DSU: (3S,4R)-1-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октан дисукцинатSR-MDBN-DSU: (3S,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane disuccinate

SR-MDBP: 4-[(3S,4R)-1-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]окт-6-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинSR-MDBP: 4-[(3S,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]oct-6-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

SR-MDOP: 4-[(3S,4R)-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]-октан-6-ил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинSR-MDOP: 4-[(3S,4R)-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]-octan-6-yl]-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

Соединение A (Соединение [17]): 3-[(3S,4R)-3-метил-6-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-ил]-3-оксопропаннитрилCompound A (Compound [17]): 3-[(3S,4R)-3-methyl-6-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1,6-diazaspiro[3.4] octan-1-yl]-3-oxopropanenitrile

CPPY: 4-хлор-7H-пирроло[2,3-d]пиримидинCPPY: 4-chloro-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine

DPCN: 1-цианоацетил-3,5-диметил-1H-пиразолDPCN: 1-cyanoacetyl-3,5-dimethyl-1H-pyrazole

ТГФ: тетрагидрофуранTHF: tetrahydrofuran

ЦПМЭ: циклопентилметиловый простой эфирCPME: cyclopentyl methyl ether

ДМФА: диметилформамидDMF: dimethylformamide

ДМСО: диметилсульфоксидDMSO: dimethyl sulfoxide

TMDS: 1,1,3,3-тетраметилдисилоксанTMDS: 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane

TMEDA: N,N,N’,N’-тетраметилэтилендиаминTMEDA: N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine

TMSCl: хлортриметилсиланTMSCl: chlorotrimethylsilane

LHMDS: гексаметилдисилазид литияLHMDS: lithium hexamethyldisilazide

TBBA: трет-бутиловый эфир бромуксусной кислотыTBBA: Bromoacetic acid tert-butyl ester

Boc-Gln-OH: (трет-бутоксикарбонил)-L-глутаминBoc-Gln-OH: (tert-butoxycarbonyl)-L-glutamine

Boc-Dab(MeOCO)-OH: (S)-2-((трет-бутоксикарбонил)амино)-4-((метоксикарбонил)амино)бутановая кислотаBoc-Dab(MeOCO)-OH: (S)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)-4-((methoxycarbonyl)amino)butanoic acid

SR-ZMDB: бензил (3S,4R)-6-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-карбоксилатSR-ZMDB: benzyl (3S,4R)-6-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane-1-carboxylate

SR-ZMDB-OX: бензил (3S,4R)-6-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октан-1-карбоксилат оксалатSR-ZMDB-OX: benzyl (3S,4R)-6-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane-1-carboxylate oxalate

S-BAPO: (S)-2-(бензиламино)пропан-1-ол S-BAPO: (S)-2-(benzylamino)propan-1-ol

S-BBMO: трет-бутил (S)-N-бензил-N-(1-гидроксипропан-2-ил)глицинат S-BBMO: tert-butyl (S)-N-benzyl-N-(1-hydroxypropan-2-yl)glycinate

R-BCAB: трет-бутил (R)-N-бензил-N-(2-хлорпропил)глицинатR-BCAB: tert-butyl (R)-N-benzyl-N-(2-chloropropyl)glycinate

S-MABB: трет-бутил (3S)-1-бензил-3-метилазетидин-2-карбоксилатS-MABB: tert-butyl (3S)-1-benzyl-3-methylazetidine-2-carboxylate

S-MABB-HC: трет-бутил (3S)-1-бензил-3-метилазетидин-2-карбоксилат гидрохлоридS-MABB-HC: tert-butyl (3S)-1-benzyl-3-methylazetidine-2-carboxylate hydrochloride

S-MACB-HC: трет-бутил (3S)-3-метилазетидин-2-карбоксилат гидрохлоридS-MACB-HC: tert-butyl (3S)-3-methylazetidine-2-carboxylate hydrochloride

S-ZMAB: 1-бензил 2-(трет-бутил) (3S)-3-метилазетидин-1,2-дикарбоксилат S-ZMAB: 1-benzyl 2-(tert-butyl) (3S)-3-methylazetidine-1,2-dicarboxylate

RS-ZMBB: 1-бензил 2-(трет-бутил) (2R,3S)-2-(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-3-метилазетидин-1,2-дикарбоксилатRS-ZMBB: 1-benzyl 2-(tert-butyl) (2R,3S)-2-(2-(tert-butoxy)-2-oxoethyl)-3-methylazetidine-1,2-dicarboxylate

RS-ZMAA: (2R,3S)-1-((бензилокси)карбонил)-2-(карбоксиметил)-3-метилазетидин-2-карбоновая кислота RS-ZMAA: (2R,3S)-1-((benzyloxy)carbonyl)-2-(carboxymethyl)-3-methylazetidine-2-carboxylic acid

RS-ZMAA-DN·2H₂O: динатрия (2R,3S)-1-((бензилокси)карбонил)-2-(карбоксиметил)-3-метилазетидин-2-карбоксилат дигидратRS-ZMAA-DN 2H ₂ O: disodium (2R,3S)-1-((benzyloxy)carbonyl)-2-(carboxymethyl)-3-methylazetidine-2-carboxylate dihydrate

RS-ZMOO: бензил (2R,3S)-2-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)-3-метилазетидин-1-карбоксилатRS-ZMOO: benzyl (2R,3S)-2-(2-hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3-methylazetidine-1-carboxylate

RS-ZMSS: бензил (2R,3S)-3-метил-2-(2-((метилсульфонил)окси)этил)-2-(((метилсульфонил)окси)метил)азетидин-1-карбоксилатRS-ZMSS: benzyl (2R,3S)-3-methyl-2-(2-((methylsulfonyl)oxy)ethyl)-2-(((methylsulfonyl)oxy)methyl)azetidine-1-carboxylate

Применявшиеся в Примерах приборы и условия снятия спектров описаны ниже.The instruments used in the Examples and the conditions for taking the spectra are described below.

¹H-ЯМР спектры регистрировали в CDCl₃, ДМСО-d₆ или оксиде дейтерия с применением триметилсилана в качестве внутреннего стандарта, и все значения δ указаны в миллионных долях (м.д.). Спектры регистрировали на ЯМР-приборе с частотой 400 МГц, если не указано иное. ¹ H-NMR spectra were recorded in CDCl ₃ , DMSO-d ₆ or deuterium oxide using trimethylsilane as an internal standard, and all δ values are in parts per million (ppm). The spectra were recorded on an NMR instrument with a frequency of 400 MHz, unless otherwise indicated.

Символы в Примерах имеют указанные ниже значения.The symbols in the Examples have the following meanings.

с: синглетc: singlet

д: дублетe: doublet

т: триплетt: triplet

кв: квартетsquare: quartet

дд: дублет дублетовdd: doublet of doublets

д.кв: дублет квартетовd.kv: doublet of quartets

ддд: дублет дублетов дублетовddd: doublet of doublets of doublets

ушир.с: уширенный синглетbrs: widened singlet

м: мультиплетm: multiplet

J: константа спин-спинового взаимодействияJ: spin-spin coupling constant

Диаграммы порошковой рентгеновской дифракции образцов были получены методом рентгеновской дифракции на порошках.Powder x-ray diffraction patterns of the samples were obtained by powder x-ray diffraction.

Прибор: X'Pert Pro (SPECTRIS)Device: X'Pert Pro (SPECTRIS)

Условия проведения анализа: Analysis conditions:

Антикатод: CuAnticathode: Cu

Ток и напряжение в рентгеновской трубке: 45 кВ, 40 мАCurrent and voltage in X-ray tube: 45 kV, 40 mA

Скорость вращения образца: каждые 1 сек.Sample rotation speed: every 1 sec.

Щель Соллера для падающего луча: 0,02 радSoller slit for the incident beam: 0.02 rad

Щель вертикальной дивергенции для падающего луча: 15 ммVertical divergence slot for incident beam: 15mm

Щель расходимости для падающего луча: автом., ширина излучения 15 ммSpreading slit for incident beam: automatic, beam width 15 mm

Щель рассеивания для падающего луча: 1°Incident beam slit: 1°

Фильтр отраженного луча: никелевый фильтрReflected beam filter: Nickel filter

Щель Соллера для отраженного луча: 0,02 радSoller slit for reflected beam: 0.02 rad

Щель расходимости для отраженного луча: автом., ширина излучения 15 ммDivergence slit for reflected beam: automatic, beam width 15 mm

Детектор: X'CeleratorDetector: X'Celerator

Режим детектора: сканированиеDetector Mode: Scan

Эффективная ширина детектора: 2,122°Effective detector width: 2.122°

Ось сканирования: Гонио.Scan axis: Gonio.

Режим сканирования: непрерывныйScan Mode: Continuous

Диапазон сканирования: 3°-60°Scan range: 3°-60°

Время единичного шага: 10 сек.Single step time: 10 sec.

Вес.% углерода, водорода и азота в образцах определяли элементным анализом.The weight % of carbon, hydrogen and nitrogen in the samples was determined by elemental analysis.

Содержание ионов в образце определяли, как среднее значение из трех измерений для образца.The content of ions in the sample was determined as the average of three measurements for the sample.

Прибор: Ионообменный хроматограф LC-20 (Shimadzu Corporation)Instrument: LC-20 Ion Exchange Chromatograph (Shimadzu Corporation)

Условия анализа: Детектор электропроводности SHIMADZU CDD-10A VPAnalysis Conditions: SHIMADZU CDD-10A VP Conductivity Detector

Колонка для анализа анионов SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3Column for the analysis of anions SHIMADZU SHIM-PAC IC-A3

Колонка для анализа катионов SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1Cation analysis column SHIMADZU SHIM-PAC IC-C1

Содержание воды в образце определяли методом титрования по Карлу Фишеру. The water content in the sample was determined by the Karl Fischer titration method.

Прибор: Кулонометрический титратор для определения содержания воды CA-06 (Mitsubishi Chemical Corporation)Instrument: CA-06 Coulometric Water Titrator (Mitsubishi Chemical Corporation)

Условия анализа: Количество образца: около 20 мгAnalysis conditions: Sample quantity: about 20 mg

Реагент: анодный раствор Aquamicron AX (API Corporation)Reagent: Aquamicron AX anode solution (API Corporation)

Катодный раствор Aquamicron CXU (API Corporation)Aquamicron CXU Cathode Solution (API Corporation)

[Пример 1] Получение BABL-HC (Соединение [3])[Example 1] Preparation of BABL-HC (Compound [3])

[Хим. 139][Chem. 139]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 140][Chem. 140]

В атмосфере азота последовательно добавляли трикалия фосфат (1466,7 г, 6,9 моль), ацетонитрил (3,8 л), бензиламин (246,8 г, 2,30 моль) и BBL [1] (380 г, 2,30 моль) в реакционную колбу при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 40°C - 45°C в течение 21 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Все нерастворенные вещества в реакционной смеси отфильтровывали и промывали ацетонитрилом (760 мл). Фильтрат объединяли с промывными растворами и упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли толуол (3,8 л), 20%-ный раствор хлорида натрия (1,14 л) и уксусную кислоту (20,75 г), и после перемешивания смеси отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали смесью 20%-ного раствора хлорида натрия (760 мл) и 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия (380 мл), и растворитель отгоняли из органического слоя при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли толуол (380 мл). Все нерастворенные вещества отфильтровывали и промывали толуолом (380 мл). Фильтрат объединяли с промывным раствором и упаривали при пониженном давлении. Процедуру добавления этилацетата (1,52 л) в остаток от упаривания с последующим упариванием повторяли два раза и добавляли этилацетат (760 мл), получая раствор BABL [2] в этилацетате (440 г, эквивалентно 2,30 моль). Полученный раствор BABL [2] в этилацетате использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.Tripotassium phosphate (1466.7 g, 6.9 mol), acetonitrile (3.8 L), benzylamine (246.8 g, 2.30 mol) and BBL [1] (380 g, 2, 30 mol) into a reaction flask at room temperature. The reaction mixture was stirred at 40°C - 45°C for 21 hours and then cooled to room temperature. Any insoluble matter in the reaction mixture was filtered off and washed with acetonitrile (760 ml). The filtrate was combined with the washings and evaporated under reduced pressure. Toluene (3.8 L), 20% sodium chloride solution (1.14 L) and acetic acid (20.75 g) were added to the evaporation residue, and after stirring the mixture, the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with a mixture of 20% sodium chloride solution (760 ml) and 5% sodium bicarbonate aqueous solution (380 ml), and the solvent was distilled off from the organic layer under reduced pressure. Toluene (380 ml) was added to the evaporation residue. All insoluble matter was filtered off and washed with toluene (380 ml). The filtrate was combined with the wash solution and evaporated under reduced pressure. The procedure for adding ethyl acetate (1.52 L) to the evaporation residue followed by evaporation was repeated twice and ethyl acetate (760 ml) was added to give a solution of BABL [2] in ethyl acetate (440 g, equivalent to 2.30 mol). The resulting solution of BABL [2] in ethyl acetate was used in the next step, assuming a yield of 100%.

Сырой BABL [2], полученный по такой же методике, упаривали досуха для регистрации масс-спектра (МС).Crude BABL [2], obtained by the same method, was evaporated to dryness to record the mass spectrum (MS).

МС: m/z = 192 [M+H]⁺ MS: m/z = 192 [M+H] ⁺

Стадия 2Stage 2

[Хим. 141][Chem. 141]

В атмосфере азота в раствор BABL [2] в этилацетате (440 г, эквивалентно 2,30 моль) добавляли метанол (380 мл) при комнатной температуре. В полученную смесь добавляли 4н. раствор хлороводорода в этилацетате (575 мл, 2,30 моль) при 0°C, и реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 часов. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали два раза этилацетатом (760 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили при пониженном давлении, получая BABL-HC [3] (385,1 г, 1,69 моль) с выходом 73,4 %.Under nitrogen atmosphere, methanol (380 ml) was added to a solution of BABL [2] in ethyl acetate (440 g, equivalent to 2.30 mol) at room temperature. In the resulting mixture was added 4n. a solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (575 ml, 2.30 mol) at 0°C, and the reaction mixture was stirred at 0°C for 1.5 hours. The precipitated solid was collected on the filter and washed twice with ethyl acetate (760 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give BABL-HC [3] (385.1 g, 1.69 mol) in 73.4% yield.

Используя BABL-HC [3], полученный по такой же методике, регистрировали ЯМР-спектр и определяли температуру плавления, и делали элементный анализ.Using BABL-HC [3], obtained by the same method, the NMR spectrum was recorded and the melting point was determined, and elemental analysis was performed.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 10,11 (1H, ушир.с), 7,55-7,41 (5H, м), 4,47 (1H, т, J = 8,8 Гц), 4,36-4,22 (4H, м), 3,31 (1H, ушир.с), 2,61-2,54 (1H, м), 2,49-2,41 (1H, м). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 10.11 (1H, br s), 7.55-7.41 (5H, m), 4.47 (1H, t, J = 8.8 Hz ), 4.36-4.22(4H, m), 3.31(1H, brs), 2.61-2.54(1H, m), 2.49-2.41(1H, m ).

Температура плавления: 206°C - 208°CMelting point: 206°C - 208°C

Элементный анализ: C 58,1 вес.%, H 6,2 вес.% и N 6,1 вес.% (Теоретическое значение: C 58,0 вес.%, H 6,2 вес.% и N 6,2 вес.%).Elemental analysis: C 58.1 wt.%, H 6.2 wt.% and N 6.1 wt.% (Theoretical value: C 58.0 wt.%, H 6.2 wt.% and N 6.2 the weight.%).

Используя BABL-HC [3], полученный по такой же методике, определяли дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракции методом рентгеновской дифракции на порошке. Полученный спектр изображен на Фиг. 1.Using BABL-HC [3], obtained by the same method, the diffraction angle 2θ and the diffraction intensity were determined by powder X-ray diffraction. The resulting spectrum is shown in Fig. one.

Соответствующие пики на Фиг. 1 имеют характеристики, приведенные ниже в таблице.The corresponding peaks in Fig. 1 have the characteristics shown in the table below.

Таблица 1Table 1

Дифракционный угол
[2θ (°)]Diffraction angle
[2θ (°)] Относительная интенсивность
[%]Relative intensity
[%] Интенсивность дифракции
[имп/с]Diffraction intensity
[imp/s] 8,47208.4720 65,4665.46 4970,484970.48 11,865911.8659 14,9314.93 1133,491133.49 14,828614.8286 14,4514.45 1096,961096.96 16,627416.6274 4,934.93 374,50374.50 17,011417.0114 2,782.78 211,08211.08 17,770517.7705 16,9016.90 1283,551283.55 18,879318.8793 100,00100.00 7593,697593.69 19,720619.7206 25,6725.67 1949,021949.02 20,705520.7055 11,1011.10 842,77842.77 20,953120.9531 36,7836.78 2792,922792.92 21,426621.4266 47,8147.81 3630,513630.51 23,873723.8737 10,2310.23 777,18777.18 24,432324.4323 27,5527.55 2091,802091.80 24,713124.7131 6,236.23 473,16473.16

[Пример 2] Получение BABL (Соединение [2-2])[Example 2] Getting BABL (Compound [2-2])

Стадия 1Stage 1

[Хим. 142][Chem. 142]

Аминолактон бромат [15] (1,0 г, 5,49 ммоль), синтезированный способом, описанным в Непатентной литературе 1, ДМФА (15 мл), уксусную кислоту (0,1 мл) и бензальдегид (0,62 мл, 6,04 ммоль) последовательно добавляли в реакционную колбу, и смесь охлаждали до 0°C. В реакционную смесь добавляли триацетоксиборгидрид натрия (1,39 г, 6,59 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре 1 час. В реакционную смесь добавляли 1M соляную кислоту, и смесь промывали толуолом. В полученный водный слой добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия, и продукт экстрагировали этилацетатом три раза. Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия и упаривали при пониженном давлении, получая BABL [2-2] (976 мг, эквивалентно 5,11 ммоль).Aminolactone bromate [15] (1.0 g, 5.49 mmol) synthesized by the method described in Non-Patent Literature 1, DMF (15 ml), acetic acid (0.1 ml) and benzaldehyde (0.62 ml, 6, 04 mmol) were sequentially added to the reaction flask, and the mixture was cooled to 0°C. Sodium triacetoxyborohydride (1.39 g, 6.59 mmol) was added to the reaction mixture and stirred at room temperature for 1 hour. 1M hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was washed with toluene. A saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the resulting aqueous layer, and the product was extracted with ethyl acetate three times. The combined organic layer was washed with saturated sodium chloride solution and evaporated under reduced pressure to give BABL [2-2] (976 mg, equivalent to 5.11 mmol).

Сырой BABL [2-2], полученный по такой же методике, упаривали досуха для регистрации масс-спектра (МС).Crude BABL [2-2], obtained by the same method, was evaporated to dryness to record the mass spectrum (MS).

МС: m/z = 192 [M+H]⁺ MS: m/z = 192 [M+H] ⁺

[Пример 3] Получение RR-MDDO (Соединение [9])[Example 3] Receiving RR-MDDO (Connection [9])

[Хим. 143][Chem. 143]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 144][Chem. 144]

В атмосфере азота в ДМФА (260 мл) добавляли тионилхлорид (107,8 мл, 1,48 моль) при 0°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. В полученный раствор по каплям добавляли раствор R-CPRA [4] (148,7 г, 1,37 моль) в толуоле (260 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, получая раствор R-CPRC [5] (эквивалентно 1,37 моль) в толуоле.Thionyl chloride (107.8 ml, 1.48 mol) was added under nitrogen in DMF (260 ml) at 0° C. and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To the resulting solution was added dropwise a solution of R-CPRA [4] (148.7 g, 1.37 mol) in toluene (260 ml) at 0°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, obtaining a solution of R -CPRC [5] (equivalent to 1.37 mol) in toluene.

В атмосфере азота последовательно добавляли BABL-HC [3] (260 г, 1,14 моль), этилацетат (2 л) и 2,6-лутидин (489,4 г, 4,57 моль) в реакционную колбу, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь охлаждали до 0°C, затем добавляли по каплям ранее полученный раствор R-CPRC [5] (эквивалентно 1,37 моль) в толуоле добавляли при температуре ниже 5°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли 1M соляную кислоту (1,3 л) и, после перемешивания, органический слой отделяли и последовательно промывали два раза 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (1,3 л) и затем водой (1,3 л). Полученный органический слой упаривали при пониженном давлении, затем добавляли в остаток от упаривания толуол (780 мл), и смесь снова упаривали при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли еще раз. ДМСО (750 мл) добавляли в остаток от упаривания, получая раствор сырого R-CPBL [6] в ДМСО (1187,94 г, эквивалентно 1,14 моль). Полученный R-CPBL [6] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.Under a nitrogen atmosphere, BABL-HC [3] (260 g, 1.14 mol), ethyl acetate (2 L) and 2,6-lutidine (489.4 g, 4.57 mol) were added successively to the reaction flask and the mixture was stirred at room temperature for 20 min. The mixture was cooled to 0°C, then the previously obtained solution of R-CPRC [5] (equivalent to 1.37 mol) in toluene was added dropwise at a temperature below 5°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. 1M hydrochloric acid (1.3 L) was added to the reaction mixture, and after stirring, the organic layer was separated and washed successively twice with 5% aqueous sodium bicarbonate solution (1.3 L) and then with water (1.3 L). The resulting organic layer was evaporated under reduced pressure, then toluene (780 ml) was added to the evaporation residue and the mixture was again evaporated under reduced pressure. This procedure was repeated once more. DMSO (750 ml) was added to the evaporation residue, obtaining a solution of crude R-CPBL [6] in DMSO (1187.94 g, equivalent to 1.14 mol). The resulting R-CPBL [6] was used in the next step, assuming a yield of 100%.

Аликвоту раствора сырого R-CPBL [6] в толуоле, полученного по такой же методике, упаривали досуха для регистрации ЯМР-спектра, масс-спектра (МС) и температуры плавления, и для проведения элементного анализа.An aliquot of a solution of crude R-CPBL [6] in toluene, obtained by the same procedure, was evaporated to dryness to record the NMR spectrum, mass spectrum (MS) and melting point, and to perform elemental analysis.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: (3:2 смесь диастереомеров) 5,03 и 4,99 (1H, кв, J = 6,5 Гц, протон в месте присоединения хлора), 1,51 и 1,47 (3H, д, J = 6,5 Гц, протон метила). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: (3:2 mixture of diastereomers) 5.03 and 4.99 (1H, q, J = 6.5 Hz, proton at chlorine addition site), 1.51 and 1 .47 (3H, d, J = 6.5 Hz, methyl proton).

МС: m/z = 282 [M+H]⁺ MS: m/z = 282 [M+H] ⁺

Температура плавления: 101°C - 104°CMelting point: 101°C - 104°C

Элементный анализ: C 59,8 вес.%, H 5,7 вес.% и N 4,9 вес.% (Теоретическое значение: C 59,7 вес.%, H 5,7 вес.% и N 5,0 вес.%).Elemental analysis: C 59.8 wt.%, H 5.7 wt.% and N 4.9 wt.% (Theoretical value: C 59.7 wt.%, H 5.7 wt.% and N 5.0 the weight.%).

Стадия 2Stage 2

[Хим. 145][Chem. 145]

В атмосфере азота в ранее полученный раствор сырого R-CPBL [6] в ДМСО (1161,8 г, эквивалентно 1,12 моль) последовательно добавляли ДМСО (250 мл) и карбонат цезия (728,1 г, 2,23 моль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь по каплям добавляли в 2M соляную кислоту (1,78 л), охлажденную до температуры ниже 20°C, и продукт экстрагировали этилацетатом (2,5 л). Полученный органический слой последовательно промывали 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (1,3 л) и два раза 20%-ным раствором хлорида натрия (1,3 л) и упаривали при пониженном давлении, получая сырой RR-AOBL [7] (353,9 г, эквивалентно 1,12 моль, соотношение диастереомеров 97:3). Полученный сырой RR-AOBL [7] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.In a nitrogen atmosphere, to the previously obtained solution of crude R-CPBL [6] in DMSO (1161.8 g, equivalent to 1.12 mol), DMSO (250 ml) and cesium carbonate (728.1 g, 2.23 mol) were added successively at room temperature and the mixture was stirred at room temperature overnight. The reaction mixture was added dropwise to 2M hydrochloric acid (1.78 L) cooled to below 20° C. and the product was extracted with ethyl acetate (2.5 L). The resulting organic layer was washed successively with 5% sodium bicarbonate aqueous solution (1.3 L) and twice with 20% sodium chloride solution (1.3 L) and evaporated under reduced pressure to give crude RR-AOBL [7] ( 353.9 g, equivalent to 1.12 mol, diastereomer ratio 97:3). The resulting crude RR-AOBL [7] was used in the next step, assuming a yield of 100%.

Сырой RR-AOBL [7], полученный по такой же методике, упаривали досуха для регистрации ЯМР-спектра и масс-спектра (МС).Crude RR-AOBL [7], obtained by the same procedure, was evaporated to dryness to record the NMR spectrum and mass spectrum (MS).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,27 (5H, м), 4,86 (1H, д, J = 15,3 Гц), 4,21 (1H, ддд, J = 9,9, 5,2, 4,0 Гц), 4,13-4,06 (1H, м), 4,02 (1H, д, J = 15,3 Гц), 3,36 (1H, кв, J = 7,5 Гц), 2,13-2,10 (2H, м), 1,31 (3H, д, J = 7,3 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 4.86 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.21 (1H, ddd, J = 9 .9, 5.2, 4.0 Hz), 4.13-4.06 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.36 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.13-2.10 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz).

МС: m/z = 246 [M+H]⁺ MS: m/z = 246 [M+H] ⁺

Стадия 3Stage 3

[Хим. 146][Chem. 146]

В атмосфере азота последовательно добавляли в реакционную колбу сырой RR-AOBL [7] (220,15 г, эквивалентно 0,97 моль), ДМФА (1,5 л) и фталимид калия (232,81 г, 1,26 моль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C - 100°C в течение ночи. Затем реакционную смесь охлаждали примерно до 50°C, по каплям добавляли в смесь этилиодид (226,21 г, 1,45 моль) и перемешивали при 40°C - 50°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали примерно до 0°C, добавляли в смесь 20%-ный раствор хлорида натрия (1,1 л), и продукт экстрагировали толуолом (1,1 л). Полученный органический слой последовательно промывали 20%-ным раствором хлорида натрия (1,1 л) и водой (1,1 л), и затем упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли 2-бутанол (1,1 л), и смесь упаривали при пониженном давлении. Эту процедуру повторяли еще раз, получая раствор сырой RR-AOPE [8] в 2-бутаноле (809,67 г, эквивалентно 0,97 моль). Полученный раствор RR-AOPE [8] в 2-бутаноле использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.Crude RR-AOBL [7] (220.15 g, equivalent to 0.97 mol), DMF (1.5 L) and potassium phthalimide (232.81 g, 1.26 mol) were successively added to the reaction flask under nitrogen atmosphere at room temperature and the mixture was stirred at 80°C - 100°C overnight. The reaction mixture was then cooled to about 50°C, ethyl iodide (226.21 g, 1.45 mol) was added dropwise to the mixture and stirred at 40°C - 50°C for 4 hours. The reaction mixture was cooled to about 0° C., 20% sodium chloride solution (1.1 L) was added to the mixture and the product was extracted with toluene (1.1 L). The resulting organic layer was washed successively with 20% sodium chloride solution (1.1 L) and water (1.1 L) and then evaporated under reduced pressure. 2-Butanol (1.1 L) was added to the evaporation residue and the mixture was evaporated under reduced pressure. This procedure was repeated once more to obtain a solution of crude RR-AOPE [8] in 2-butanol (809.67 g, equivalent to 0.97 mol). The resulting solution of RR-AOPE [8] in 2-butanol was used in the next step, considering the yield to be 100%.

Сырой RR-AOPE [8], полученный по такой же методике, упаривали досуха для регистрации ЯМР-спектра и масс-спектра (МС).Crude RR-AOPE [8], obtained by the same procedure, was evaporated to dryness to record the NMR spectrum and mass spectrum (MS).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,83-7,80 (2H, м), 7,73-7,69 (2H, м), 7,37-7,32 (4H, м), 7,29-7,25 (1H, м), 4,79 (1H, д, J = 15,7 Гц), 4,40 (1H, д, J = 15,7 Гц), 4,15-4,06 (2H, м), 3,68-3,61 (1H, м), 3,52-3,44 (1H, м), 3,37 (1H, кв, J = 7,5 Гц), 2,27-2,12 (2H, м), 1,26-1,22 (6H, м). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.83-7.80 (2H, m), 7.73-7.69 (2H, m), 7.37-7.32 (4H, m), 7 .29-7.25 (1H, m), 4.79 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.40 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.15-4, 06 (2H, m), 3.68-3.61 (1H, m), 3.52-3.44 (1H, m), 3.37 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2 .27-2.12 (2H, m), 1.26-1.22 (6H, m).

МС: m/z = 421 [M+H]⁺ MS: m/z = 421 [M+H] ⁺

Стадия 4Stage 4

[Хим. 147][Chem. 147]

В атмосфере азота в раствор RR-AOPE [8] в 2-бутаноле (36,78 г, эквивалентно 43,9 ммоль) добавляли этилендиамин (10,56 г, 175,6 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 80°C-90°C в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждали примерно до 50°C, добавляли ТГФ (120 мл), смесь перемешивали при 40°C-50°C в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение ночи. Все нерастворенные вещества отфильтровывали, затем добавляли в фильтрат 25%-ный водный раствор гидросульфата калия (170 мл), и слои разделяли. Полученный органический слой промывали смесью 7,5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного раствора хлорида натрия (1/4, 50 мл) и упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли этилацетат (200 мл) и CARBORAFFIN 20 (0,5 г, Japan EnviroChemicals, Ltd.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Все нерастворенные вещества из смеси отфильтровывали, фильтрат упаривали, в остаток от упаривания добавляли ЦПМЭ (50 мл) и затем смесь упаривали (сырой RR-MDDO [9]). В остаток от упаривания добавляли ЦПМЭ (40 мл), и смесь нагревали при температуре от 50°C до 60°C. В полученную смесь по каплям добавляли диизопропиловый эфир (40 мл), и смесь перемешивали при той же температуре 1 час и затем 2 часа после охлаждения до комнатной температуры. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре, промывали смесью ЦПМЭ/диизопропиловый эфир (1:1, 20 мл) и сушили при 50°C при пониженном давлении, получая RR-MDDO [9] (6,70 г, 27,4 ммоль) с выходом 62,5% из BABL-HC [3].Ethylenediamine (10.56 g, 175.6 mmol) was added under nitrogen atmosphere to a solution of RR-AOPE [8] in 2-butanol (36.78 g, equivalent to 43.9 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at 80° C-90°C for 4 hours. The reaction mixture was cooled to about 50°C, added THF (120 ml), the mixture was stirred at 40°C-50°C for 1 hour and then at room temperature overnight. Any insoluble matter was filtered off, then a 25% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (170 ml) was added to the filtrate, and the layers were separated. The resulting organic layer was washed with a mixture of 7.5% sodium bicarbonate aqueous solution and saturated sodium chloride solution (1/4, 50 ml) and evaporated under reduced pressure. Ethyl acetate (200 ml) and CARBORAFFIN 20 (0.5 g, Japan EnviroChemicals, Ltd.) were added to the evaporation residue and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. All undissolved substances from the mixture were filtered off, the filtrate was evaporated, CPME (50 ml) was added to the evaporation residue, and then the mixture was evaporated (crude RR-MDDO [9]). CPME (40 ml) was added to the evaporation residue and the mixture was heated at 50°C to 60°C. Diisopropyl ether (40 ml) was added dropwise to the resulting mixture, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour and then 2 hours after cooling to room temperature. The precipitated solid was collected on a filter, washed with CPME/diisopropyl ether (1:1, 20 mL) and dried at 50°C under reduced pressure to give RR-MDDO [9] (6.70 g, 27.4 mmol) with 62.5% yield from BABL-HC [3].

Используя RR-MDDO [9], полученный по такой же методике, регистрировали ЯМР-спектр, масс-спектр (МС) и температуру плавления, и делали элементный анализ.Using RR-MDDO [9] obtained by the same procedure, the NMR spectrum, mass spectrum (MS) and melting point were recorded, and elemental analysis was performed.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,33-7,26 (5H, м), 5,92 (1H, ушир.с), 4,85 (1H, д, J = 15,5 Гц), 3,99 (1H, д, J = 15,5 Гц), 3,27-3,18 (2H,m), 3,16-3,10 (1H, м), 2,07-1,99 (2H, м), 1,28 (3H, д, J = 7,6 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.33-7.26 (5H, m), 5.92 (1H, brs), 4.85 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.27-3.18 (2H, m), 3.16-3.10 (1H, m), 2.07-1.99 ( 2H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.6 Hz).

МС: m/z = 245 [M+H]⁺ MS: m/z = 245 [M+H] ⁺

Температура плавления: 125°C - 127°C.Melting point: 125°C - 127°C.

Элементный анализ: C 68,9 вес.%, H 6,6 вес.% и N 11,4 вес.% (Теоретическое значение: C 68,8 вес.%, H 6,6 вес.% и N 11,5 вес.%).Elemental analysis: C 68.9 wt.%, H 6.6 wt.% and N 11.4 wt.% (Theoretical value: C 68.8 wt.%, H 6.6 wt.% and N 11.5 the weight.%).

Используя RR-MDDO [9], полученный по такой же методике, определяли дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракции методом рентгеновской дифракции на порошке. Полученный спектр изображен на Фиг. 2.Using RR-MDDO [9] obtained by the same procedure, the diffraction angle 2θ and the diffraction intensity were determined by powder X-ray diffraction. The resulting spectrum is shown in Fig. 2.

Соответствующие пики на Фиг. 2 имеют характеристики, приведенные ниже в таблице.The corresponding peaks in Fig. 2 have the characteristics shown in the table below.

Таблица 2table 2

Дифракционный угол
[2θ (°)]Diffraction angle
[2θ (°)] Относительная интенсивность
[%]Relative intensity
[%] Интенсивность дифракции
[имп/с]Diffraction intensity
[imp/s] 9,09799.0979 21,9021.90 4009,374009.37 10,186410.1864 21,7721.77 3984,953984.95 10,585810.5858 100,00100.00 18308,7718308.77 11,114511.1145 21,0021.00 3844,563844.56 11,782011.7820 7,797.79 1426,101426.10 12,028912.0289 14,6014.60 2672,352672.35 13,415013.4150 6,216.21 1136,911136.91 13,721913.7219 6,746.74 1234,411234.41 14,137114.1371 4,124.12 754,46754.46 14,872114.8721 16,2916.29 2983,072983.07 15,140915.1409 0,920.92 169,18169.18 16,021616.0216 53,2053.20 9740,159740.15 17,123117.1231 7,207.20 1319,001319.00 17,492217.4922 23,9023.90 4376,644376.64 17,696017.6960 7,727.72 1412,881412.88 18,272018.2720 41,9241.92 7675,447675.44 19,246919.2469 28,8928.89 5289,355289.35 20,468720.4687 3,923.92 718,21718.21 20,769220.7692 13,6613.66 2501,282501.28 21,274621.2746 18,6018.60 3405,923405.92 21,698521.6985 3,313.31 605,42605.42 22,092722.0927 3,973.97 726,82726.82 22,367522.3675 1,531.53 279,23279.23 23,018123.0181 8,098.09 1480,461480.46 23,213423.2134 10,6410.64 1947,431947.43 23,576223.5762 3,743.74 684,16684.16 24,012424.0124 6,626.62 1212,011212.01 24,216624.2166 5,085.08 930,76930.76 24,775824.7758 6,226.22 1138,511138.51

Сырой RR-MDDO [9], полученный в Примере 3, и RR-MDDO [9], полученный после стадии кристаллизации, анализировали методом ВЭЖХ.The crude RR-MDDO [9] obtained in Example 3 and the RR-MDDO [9] obtained after the crystallization step were analyzed by HPLC.

Прибор и условия проведения ВЭЖХ-анализа описаны ниже.The HPLC analysis apparatus and conditions are described below.

Прибор: Nexera system (Shimadzu)Device: Nexera system (Shimadzu)

Условия:Terms:

Колонка: CHIRAL PAK IF-3: 3 мкм, 250 мм x 4,6 мм (Daicel)Column: CHIRAL PAK IF-3: 3 µm, 250 mm x 4.6 mm (Daicel)

Температура колонки: 40°CColumn temperature: 40°C

Скорость потока: 1,0 мл/минFlow rate: 1.0 ml/min

Время анализа: 35 минAnalysis time: 35 min

Длина волны детектора: УФ (220 нм)Detector wavelength: UV (220nm)

Подвижная фаза: Гексан/2-пропанол = 80/20Mobile phase: Hexane/2-propanol = 80/20

Время удерживания RR-MDDO [9] в описанных выше условиях проведения ВЭЖХ-анализа составляло около 14,6 мин. Время удерживания каждого стереоизомера составляло около 10,9 мин для SS формы, около 16,5 мин для RS формы, и около 18,6 мин для SR формы.The retention time of RR-MDDO [9] under the HPLC analysis conditions described above was about 14.6 min. The retention time for each stereoisomer was about 10.9 minutes for the SS form, about 16.5 minutes for the RS form, and about 18.6 minutes for the SR form.

Результат ВЭЖХ-анализа сырого RR-MDDO [9], полученного в Примере 3, показан на Фиг. 3 и в приведенной ниже таблице.The result of HPLC analysis of crude RR-MDDO [9] obtained in Example 3 is shown in FIG. 3 and in the table below.

Таблица 3Table 3

Время удерживания (мин)Retention time (min) ПлощадьSquare ВысотаHeight % площади% area КонфигурацияConfiguration 1one 6,5986.598 4140441404 30083008 1,7041.704 22 7,0397.039 108861108861 1059110591 4,4814.481 33 10,87110.871 2318923189 17751775 0,9550.955 SSSS 4four 11,09411.094 3171831718 19451945 1,3061.306 55 11,72911.729 3069930699 19231923 1,2641.264 66 14,58014,580 21439722143972 9537295372 88,25188.251 RRRR 77 16,50416.504 3516235162 14791479 1,4471.447 RSRS 8eight 18,56618.566 1439914399 314314 0,5930.593 SRSR

Результат ВЭЖХ-анализа RR-MDDO [9], полученного после стадии кристаллизации, показан на Фиг. 4 и в приведенной ниже таблице.The result of the HPLC analysis of RR-MDDO [9] obtained after the crystallization step is shown in FIG. 4 and in the table below.

Таблица 4Table 4

Время удерживания (мин)Retention time (min) ПлощадьSquare ВысотаHeight % площади% area КонфигурацияConfiguration 1one 10,91010.910 17611761 114114 0,0410.041 SSSS 22 11,76411.764 37503750 257257 0,0870.087 33 14,51614.516 43025214302521 189506189506 99,83299.832 RRRR 4four 16,24416.244 17141714 55 0,0400.040 RSRS

Стадия кристаллизации RR-MDDO [9] полезна для удаления его диастереомера, RS-MDDO. Соотношение диастереомеров в сыром RR-MDDO [9] было [RR-MDDO/RS-MDDO = 88,25%/1,45% (Процент площадей по ВЭЖХ)], в то время как соотношение диастереомеров в RR-MDDO [9], полученном после стадии кристаллизации, составляло [RR-MDDO/RS-MDDO = 99,83%/0,04% (Процент площадей по ВЭЖХ)].The crystallization step of RR-MDDO [9] is useful for removing its diastereomer, RS-MDDO. The ratio of diastereomers in crude RR-MDDO [9] was [RR-MDDO/RS-MDDO = 88.25%/1.45% (Percentage of areas by HPLC)], while the ratio of diastereomers in RR-MDDO [9] obtained after the crystallization step was [RR-MDDO/RS-MDDO = 99.83%/0.04% (HPLC area percentage)].

[Пример 4] Получение RR-MDDO (Соединение [9])[Example 4] Receiving RR-MDDO (Connection [9])

[Хим. 148][Chem. 148]

В атмосфере азота в раствор RR-AOPE [8] в 2-бутаноле (эквивалентно 177,5 ммоль) добавляли диэтилентриамин (91,72 г, 889,0 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 85°C - 95°C в течение 2 часов. Реакционную смесь охлаждали до 10°C или ниже, и затем добавляли по каплям концентрированную соляную кислоту (160 мл) и 25%-ный раствор хлорида натрия (150 мл). Продукт экстрагировали после добавления этилацетата (500 мл). Полученный органический слой промывали смесью 7,5%-ного водного раствора бикарбоната натрия и насыщенного водного раствора хлорида натрия (1/3, 200 мл) и упаривали при пониженном давлении. Толуол добавляли в остаток от упаривания, доводя общий объем до 200 мл, и добавляли этилацетат (400 мл) и CARBORAFFIN 20 (3,0 г, Japan EnviroChemicals, Ltd.). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все нерастворенные вещества удаляли из раствора, и фильтрат упаривали. Толуол (250 мл) добавляли в остаток от упаривания, и смесь упаривали, повторяя эту процедуру два раза. Толуол добавляли в остаток от упаривания, доводя общий объем до 250 мл, и смесь растворяли при нагревании до температуры от 55°C до 65°C. Добавляли в полученный раствор затравочный кристалл RR-MDDO [9] (51 мг), и смесь перемешивали при той же температуре 1 час. Затем по каплям добавляли н-гептан (125 мл), и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали смесью толуол/н-гептан (2/1, 150 мл), затем сушили при 50°C при пониженном давлении, получая RR-MDDO [9] (31,07 г, 127,2 ммоль) с выходом 71,6% из R-CPBL [6]. Diethylenetriamine (91.72 g, 889.0 mmol) was added under nitrogen atmosphere to a solution of RR-AOPE [8] in 2-butanol (equivalent to 177.5 mmol) at room temperature and the mixture was stirred at 85°C - 95°C within 2 hours. The reaction mixture was cooled to 10°C or below, and then added dropwise concentrated hydrochloric acid (160 ml) and 25% sodium chloride solution (150 ml). The product was extracted after adding ethyl acetate (500 ml). The resulting organic layer was washed with a mixture of 7.5% sodium bicarbonate aqueous solution and saturated sodium chloride aqueous solution (1/3, 200 ml) and evaporated under reduced pressure. Toluene was added to the evaporation residue, bringing the total volume to 200 ml, and ethyl acetate (400 ml) and CARBORAFFIN 20 (3.0 g, Japan EnviroChemicals, Ltd.) were added. The mixture was stirred at room temperature overnight. All undissolved substances were removed from the solution and the filtrate was evaporated. Toluene (250 ml) was added to the evaporation residue and the mixture was evaporated, repeating this procedure twice. Toluene was added to the evaporation residue, bringing the total volume to 250 ml, and the mixture was dissolved by heating to a temperature of from 55°C to 65°C. A seed crystal of RR-MDDO [9] (51 mg) was added to the resulting solution, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. Then, n-heptane (125 ml) was added dropwise, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, then cooled to room temperature and stirred overnight. The precipitated solid was collected on a filter and washed with toluene/n-heptane (2/1, 150 mL), then dried at 50°C under reduced pressure to give RR-MDDO [9] (31.07 g, 127.2 mmol ) with a yield of 71.6% from R-CPBL [6].

Регистрировали спектр ЯМР и масс-спектр (МС) для полученного RR-MDDO [9]. The NMR spectrum and mass spectrum (MS) were recorded for the obtained RR-MDDO [9].

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 8,10 (1H, ушир.с), 7,35-7,24 (5H, м), 4,55 (1H, д, J = 16,0 Гц), 3,95 (1H, д, J = 16,0 Гц), 3,35 (1H, кв, J = 7,6 Гц), 3,15-3,05 (2H, м), 2,17-2,12 (1H, м), 2,07-1,99 (1H, м), 1,07 (3H, д, J = 7,4 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 8.10 (1H, br s), 7.35-7.24 (5H, m), 4.55 (1H, d, J = 16.0 Hz ), 3.95 (1H, d, J = 16.0 Hz), 3.35 (1H, q, J = 7.6 Hz), 3.15-3.05 (2H, m), 2.17 -2.12 (1H, m), 2.07-1.99 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 7.4 Hz).

МС: m/z = 245 [M+H]⁺ MS: m/z = 245 [M+H] ⁺

[Пример 5] Выделение R-CPBL (Соединение [6]) кристаллизацией[Example 5] Isolation of R-CPBL (Compound [6]) by Crystallization

[Хим. 149][Chem. 149]

В атмосфере азота в ДМФА (1,4 мл) добавляли тионилхлорид (0,57 мл, 7,88 ммоль) при 0°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 30 мин. В полученный раствор по каплям добавляли раствор R-CPRA [4] (789 мг, 7,27 ммоль) в толуоле (1,4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа, получая раствор R-CPRC [5] (923 мг, эквивалентно 7,88 ммоль) в толуоле.Thionyl chloride (0.57 ml, 7.88 mmol) was added under nitrogen in DMF (1.4 ml) at 0° C. and the mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes. To the resulting solution was added dropwise a solution of R-CPRA [4] (789 mg, 7.27 mmol) in toluene (1.4 ml) at 0°C, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, obtaining a solution of R -CPRC [5] (923 mg, equivalent to 7.88 mmol) in toluene.

В атмосфере азота последовательно добавляли в реакционную колбу BABL [2] (1,16 г, 6,06 ммоль), этилацетат (9 мл) и 2,6-лутидин (1,95 г, 18,18 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 мин. Смесь охлаждали до 0°C и добавляли по каплям ранее полученный раствор R-CPRC [5] (923 мг, эквивалентно 7,88 ммоль) в толуоле при температуре ниже 5°C, затем смесь перемешивали при той же температуре в течение 2 часов. В реакционную смесь добавляли 1M соляную кислоту (5 мл), после перемешивания отделяли органический слой и последовательно промывали два раза 7,5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (6 мл) и водой (6 мл). В полученный органический слой добавляли CARBORAFFIN 20 (0,2 г, Japan EnviroChemicals, Ltd.), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Все нерастворенные вещества отфильтровывали и промывали этилацетатом. Фильтрат объединяли с промывными растворами и упаривали при пониженном давлении. Полученный остаток кристаллизовали, используя толуол (6 мл) и гептан (6 мл), получая R-CPBL [6] (1,19 г, 4,22 ммоль) с выходом 98,2%.Under nitrogen atmosphere, BABL [2] (1.16 g, 6.06 mmol), ethyl acetate (9 ml) and 2,6-lutidine (1.95 g, 18.18 mmol) were successively added to the reaction flask and the mixture was stirred at room temperature for 20 min. The mixture was cooled to 0°C and the previously obtained solution of R-CPRC [5] (923 mg, equivalent to 7.88 mmol) in toluene at a temperature below 5°C was added dropwise, then the mixture was stirred at the same temperature for 2 hours. 1M hydrochloric acid (5 ml) was added to the reaction mixture, after stirring, the organic layer was separated and washed successively twice with 7.5% aqueous sodium bicarbonate solution (6 ml) and water (6 ml). CARBORAFFIN 20 (0.2 g, Japan EnviroChemicals, Ltd.) was added to the resulting organic layer, and the mixture was stirred at room temperature overnight. All insoluble matters were filtered off and washed with ethyl acetate. The filtrate was combined with the washings and evaporated under reduced pressure. The resulting residue was crystallized using toluene (6 ml) and heptane (6 ml) to give R-CPBL [6] (1.19 g, 4.22 mmol) in 98.2% yield.

Используя R-CPBL [6], полученный по такой же методике, регистрировали ЯМР-спектр, масс-спектр (МС) и температуру плавления, и делали элементный анализ.Using R-CPBL [6], obtained by the same method, the NMR spectrum, mass spectrum (MS) and melting point were recorded, and elemental analysis was performed.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: (3:2 смесь диастереомеров) 5,03 и 4,99 (1H, кв, J = 6,5 Гц, протон в месте присоединения хлора), 1,51 и 1,47 (3H, д, J = 6,5 Гц, протон метила). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: (3:2 mixture of diastereomers) 5.03 and 4.99 (1H, q, J = 6.5 Hz, proton at chlorine addition site), 1.51 and 1 .47 (3H, d, J = 6.5 Hz, methyl proton).

МС: m/z = 282 [M+H]⁺ MS: m/z = 282 [M+H] ⁺

Температура плавления: 101°C-104°CMelting point: 101°C-104°C

Элементный анализ: C 59,8 вес.%, H 5,7 вес.% и N 4,9 вес.% (Теоретическое значение: C 59,7 вес.%, H 5,7 вес.% и N 5,0 вес.%).Elemental analysis: C 59.8 wt.%, H 5.7 wt.% and N 4.9 wt.% (Theoretical value: C 59.7 wt.%, H 5.7 wt.% and N 5.0 the weight.%).

[Пример 6] Получение RR-AOBL (Соединение [7])[Example 6] Obtaining RR-AOBL (Compound [7])

[Хим. 150][Chem. 150]

В атмосфере азота последовательно добавляли в реакционную колбу R-CPBL [6] (5,58 г, эквивалентно 24,5 ммоль), ДМСО (22 мл) и трикалия фосфат (15,6 г, 73,5 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 30°C - 40°C в течение 24 часов. Реакционную смесь, охлажденную до комнатной температуры, добавляли по каплям в 3M соляную кислоту (33,5 мл), и продукт экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой последовательно промывали один раз 7,5%-ным водным раствором бикарбоната натрия и два раза 20%-ным раствором хлорида натрия, и затем упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли толуол (400 мл), и смесь упаривали, получая раствор RR-AOBL [7] в толуоле (6,44 г, эквивалентно 24,5 ммоль). Полученный раствор RR-AOBL [7] в толуоле использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.R-CPBL [6] (5.58 g, equivalent to 24.5 mmol), DMSO (22 ml) and tripotassium phosphate (15.6 g, 73.5 mmol) were added successively to the reaction flask under nitrogen atmosphere at room temperature, and the mixture was stirred at 30°C - 40°C for 24 hours. The reaction mixture, cooled to room temperature, was added dropwise to 3M hydrochloric acid (33.5 ml) and the product was extracted with ethyl acetate. The resulting organic layer was washed once with 7.5% sodium bicarbonate aqueous solution and twice with 20% sodium chloride solution successively, and then evaporated under reduced pressure. Toluene (400 ml) was added to the evaporation residue and the mixture was evaporated to give a solution of RR-AOBL [7] in toluene (6.44 g, equivalent to 24.5 mmol). The resulting solution of RR-AOBL [7] in toluene was used in the next step, considering the yield to be 100%.

Сырой RR-AOBL [7], полученный по такой же методике, упаривали досуха для регистрации ЯМР-спектра и масс-спектра (МС).Crude RR-AOBL [7], obtained by the same procedure, was evaporated to dryness to record the NMR spectrum and mass spectrum (MS).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,37-7,27 (5H, м), 4,86 (1H, д, J = 15,3 Гц), 4,21 (1H, ддд, J = 9,9, 5,2, 4,0 Гц), 4,13-4,06 (1H, м), 4,02 (1H, д, J = 15,3 Гц), 3,36 (1H, кв, J = 7,5 Гц), 2,13-2,10 (2H, м), 1,31 (3H, д, J = 7,3 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.37-7.27 (5H, m), 4.86 (1H, d, J = 15.3 Hz), 4.21 (1H, ddd, J = 9 .9, 5.2, 4.0 Hz), 4.13-4.06 (1H, m), 4.02 (1H, d, J = 15.3 Hz), 3.36 (1H, q, J = 7.5 Hz), 2.13-2.10 (2H, m), 1.31 (3H, d, J = 7.3 Hz).

МС: m/z = 246 [M+H]⁺ MS: m/z = 246 [M+H] ⁺

[Пример 7] Получение RR-MDDO (Соединение [9])[Example 7] Receiving RR-MDDO (Connection [9])

[Хим. 151][Chem. 151]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 152][Chem. 152]

В атмосфере азота последовательно добавляли в реакционную колбу RR-AOBL [7] (3,0 г, 12,2 ммоль), ДМСО (20 мл) и диформиламид натрия (3,48 г, 36,6 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 100°C в течение 18 часов. Реакционную смесь охлаждали примерно до 45°C, по каплям добавляли этилиодид (3,0 мл, 37,8 ммоль), и смесь перемешивали при 45°C в течение 5 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляли 5%-ный водный раствор карбоната калия, и продукт экстрагировали толуолом. Полученный органический слой последовательно промывали 5%-ным водным раствором карбоната калия и 20%-ным раствором хлорида натрия, и затем упаривали при пониженном давлении. Полученное сырое соединение [16] использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.Under nitrogen atmosphere, RR-AOBL [7] (3.0 g, 12.2 mmol), DMSO (20 ml) and sodium diformylamide (3.48 g, 36.6 mmol) were successively added to the reaction flask at room temperature, and the mixture was stirred at 100°C for 18 hours. The reaction mixture was cooled to about 45°C, ethyl iodide (3.0 ml, 37.8 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred at 45°C for 5 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, a 5% potassium carbonate aqueous solution was added and the product was extracted with toluene. The resulting organic layer was washed successively with a 5% potassium carbonate aqueous solution and a 20% sodium chloride solution, and then evaporated under reduced pressure. The resulting crude compound [16] was used in the next step, assuming a yield of 100%.

Сырое соединение [16], полученное по такой же методике, упаривали досуха для регистрации ЯМР-спектра и масс-спектра (МС).The crude compound [16], obtained by the same procedure, was evaporated to dryness to record the NMR spectrum and mass spectrum (MS).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 8,82 (1H, с), 7,98 (1H, с), 7,37-7,14 (5H, м), 4,85 (1H, д, J = 15,7 Гц), 4,23 (2H, кв, J = 7,1 Гц), 4,20 (1H, д, J = 15,7 Гц), 3,71 (1H, кв, J = 7,1 Гц), 3,27-3,17 (1H, м), 3,11-3,02 (1H, м), 2,06-1,98 (1H, м), 1,95-1,85 (1H, м), 1,30 (3H, т, J = 7,1 Гц), 1,21 (3H, д, J = 7,1 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 8.82 (1H, s), 7.98 (1H, s), 7.37-7.14 (5H, m), 4.85 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.23 (2H, q, J = 7.1 Hz), 4.20 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.71 (1H, q, J = 7 .1 Hz), 3.27-3.17 (1H, m), 3.11-3.02 (1H, m), 2.06-1.98 (1H, m), 1.95-1, 85 (1H, m), 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3H, d, J = 7.1 Hz).

МС: m/z = 319 [M+H]⁺ MS: m/z = 319 [M+H] ⁺

Стадия 2Stage 2

[Хим. 153][Chem. 153]

В атмосфере азота последовательно добавляли в реакционную колбу сырое соединение [16] (эквивалентно 3,05 ммоль), ацетонитрил (5 мл) и карбонат цезия (1,49 г, 4,58 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. В реакционную смесь добавляли 25%-ный водный раствор гидросульфата калия (5 мл), и продукт экстрагировали три раза хлороформом (5 мл). Полученные органические слои объединяли, промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия (5 мл) и упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом тонкослойной хроматографии на силикагеле (элюент: этилацетат), получая RR-MDDO [9] (638 мг, 2,61 ммоль) с выходом 85,6%.Under nitrogen atmosphere, crude compound [16] (equivalent to 3.05 mmol), acetonitrile (5 ml) and cesium carbonate (1.49 g, 4.58 mmol) were successively added to the reaction flask at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature within 4 hours. A 25% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (5 ml) was added to the reaction mixture, and the product was extracted three times with chloroform (5 ml). The resulting organic layers were combined, washed with saturated aqueous sodium bicarbonate (5 ml) and evaporated under reduced pressure. The evaporation residue was purified by silica gel thin layer chromatography (eluent: ethyl acetate) to give RR-MDDO [9] (638 mg, 2.61 mmol) in 85.6% yield.

Используя RR-MDDO [9], полученный по такой же методике, регистрировали ЯМР-спектр и масс-спектр (МС).Using RR-MDDO [9], obtained by the same method, the NMR spectrum and mass spectrum (MS) were recorded.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,33-7,26 (5H, м), 5,92 (1H, ушир.с), 4,85 (1H, д, J = 15,5 Гц), 3,99 (1H, д, J = 15,5 Гц), 3,27-3,18 (2H, м), 3,16-3,10 (1H, м), 2,07-1,99 (2H, м), 1,28 (3H, д, J = 7,6 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.33-7.26 (5H, m), 5.92 (1H, brs), 4.85 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.99 (1H, d, J = 15.5 Hz), 3.27-3.18 (2H, m), 3.16-3.10 (1H, m), 2.07-1.99 ( 2H, m), 1.28 (3H, d, J = 7.6 Hz).

МС: m/z = 245 [M+H]⁺ MS: m/z = 245 [M+H] ⁺

[Пример 8] Получение SR-MDBN-DSU (Соединение [11-1])[Example 8] Obtaining SR-MDBN-DSU (Connection [11-1])

[Хим. 154][Chem. 154]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 155][Chem. 155]

В атмосфере азота последовательно добавляли в реакционную колбу RR-MDDO [9] (1,0 г, 4,09 ммоль), толуол (10 мл), трирутений додекакарбонил (261 мг, 0,41 ммоль), TMDS (5,49 г, 40,9 ммоль) и TMEDA (0,061 мл, 0,41 ммоль), и смесь перемешивали при 70°C в течение 40 часов. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и упаривали при пониженном давлении, добавляли в полученный остаток 2M соляную кислоту (10 мл) и ТГФ (10 мл), и слои разделяли. В полученный водный слой добавляли ЦПМЭ (10 мл) и 25%-ный водный раствор гидроксида натрия (5 мл), слои разделяли. Полученный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл) и упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли 2-пропанол (10 мл), получая раствор сырой SR-MDBN [10] в 2-пропаноле (эквивалентно 4,09 ммоль). Полученный раствор SR-MDBN [10] в 2-пропаноле использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.RR-MDDO [9] (1.0 g, 4.09 mmol), toluene (10 mL), triruthenium dodecacarbonyl (261 mg, 0.41 mmol), TMDS (5.49 g , 40.9 mmol) and TMEDA (0.061 ml, 0.41 mmol) and the mixture was stirred at 70° C. for 40 hours. The reaction mixture was cooled to room temperature and evaporated under reduced pressure, 2M hydrochloric acid (10 ml) and THF (10 ml) were added to the resulting residue, and the layers were separated. CPME (10 ml) and 25% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) were added to the resulting aqueous layer, and the layers were separated. The resulting organic layer was washed with saturated sodium chloride solution (5 ml) and evaporated under reduced pressure. 2-propanol (10 ml) was added to the evaporation residue to give a solution of crude SR-MDBN [10] in 2-propanol (equivalent to 4.09 mmol). The resulting solution of SR-MDBN [10] in 2-propanol was used in the next step, assuming the yield to be 100%.

Сырой SR-MDBN [10], полученный по такой же методике, упаривали досуха для регистрации ЯМР-спектра и масс-спектра (МС).Crude SR-MDBN [10], obtained by the same procedure, was evaporated to dryness to record the NMR spectrum and mass spectrum (MS).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,34-7,20 (5H, м), 3,62 (1H, д, J = 12,9 Гц), 3,59 (1H, д, J = 12,9 Гц), 3,21 (1H, дд, J = 7,5, 6,6 Гц), 2,99 (1H, д, J = 12,1 Гц), 2,95 (1H, д, J = 12,1 Гц), 2,84 (2H, т, J = 7,3 Гц), 2,68 (1H, т, J = 5,8 Гц), 2,43-2,35 (1H, м), 2,22-2,15 (1H, м), 1,81-1,74 (2H, м), 1,13 (3H, д, J = 6,9 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.34-7.20 (5H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.59 (1H, d, J = 12 .9 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 7.5, 6.6 Hz), 2.99 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.95 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.43-2.35 (1H, m ), 2.22-2.15(1H, m), 1.81-1.74(2H, m), 1.13(3H, d, J = 6.9 Hz).

МС: m/z = 217 [M+H]⁺ MS: m/z = 217 [M+H] ⁺

Стадия 2Stage 2

[Хим. 156][Chem. 156]

В атмосфере азота добавляли в реакционную колбу янтарную кислоту (966 мг, 8,18 ммоль) и 2-пропанол (5 мл), и смесь нагревали до 70°C. В полученную суспензию по каплям добавляли раствор сырого SR-MDBN [10] в 2-пропаноле (эквивалентно 4,09 ммоль) при 70°C, смесь охлаждали до комнатной температуры и затем перемешивали 8 часов. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре, промывали два раза 2-пропанолом (3 мл) и сушили при 40°C при пониженном давлении, получая SR-MDBN-DSU [11-1] (1,25 г, 2,77 ммоль) с выходом 67,7%.Under a nitrogen atmosphere, succinic acid (966 mg, 8.18 mmol) and 2-propanol (5 ml) were added to the reaction flask, and the mixture was heated to 70°C. A solution of crude SR-MDBN [10] in 2-propanol (equivalent to 4.09 mmol) was added dropwise to the resulting suspension at 70°C, the mixture was cooled to room temperature and then stirred for 8 hours. The precipitated solid was collected on a filter, washed twice with 2-propanol (3 ml) and dried at 40° C. under reduced pressure to give SR-MDBN-DSU [11-1] (1.25 g, 2.77 mmol) with yield 67.7%.

Используя SR-MDBN-DSU [11-1], полученный по такой же методике, регистрировали ЯМР-спектр и определяли температуру плавления, и делали элементный анализ.Using SR-MDBN-DSU [11-1], obtained by the same method, the NMR spectrum was recorded and the melting point was determined, and elemental analysis was performed.

¹H-ЯМР (D₂O) δ: 7,43-7,38 (5H, м), 4,30 (1H, д, J = 12,1 Гц), 4,24 (1H, д, J = 12,1 Гц), 3,96 (1H, дд, J = 10,1, 8,9 Гц), 3,85 (1H, д, J = 14,5 Гц), 3,77 (1H, д, J = 14,5 Гц), 3,45-3,33 (3H, м), 2,99-2,91 (1H, м), 2,89-2,81 (1H, м), 2,53-2,47 (1H, м), 1,17 (3H, д, J = 7,3 Гц). ¹ H-NMR (D ₂ O) δ: 7.43-7.38 (5H, m), 4.30 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.24 (1H, d, J = 12.1 Hz), 3.96 (1H, dd, J = 10.1, 8.9 Hz), 3.85 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.77 (1H, d, J = 14.5 Hz), 3.45-3.33(3H, m), 2.99-2.91(1H, m), 2.89-2.81(1H, m), 2.53 -2.47 (1H, m), 1.17 (3H, d, J = 7.3 Hz).

Температура плавления: 126°C - 128°C.Melting point: 126°C - 128°C.

Элементный анализ: C 58,4 вес.%, H 7,1 вес.% и N 6,1 вес.% (Теоретическое значение: C 58,4 вес.%, H 7,1 вес.% и N 6,2 вес.%).Elemental analysis: C 58.4 wt.%, H 7.1 wt.% and N 6.1 wt.% (Theoretical value: C 58.4 wt.%, H 7.1 wt.% and N 6.2 the weight.%).

Используя SR-MDBN-DSU [11-1], полученный по такой же методике, определяли дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракции методом рентгеновской дифракции на порошке. Полученный спектр изображен на Фиг. 5.Using SR-MDBN-DSU [11-1] obtained by the same procedure, the diffraction angle 2θ and diffraction intensity were determined by powder X-ray diffraction. The resulting spectrum is shown in Fig. 5.

Соответствующие пики на Фиг. 5 имеют характеристики, приведенные ниже в таблице.The corresponding peaks in Fig. 5 have the characteristics shown in the table below.

Таблица 5Table 5

Дифракционный угол
[2θ (°)]Diffraction angle
[2θ (°)] Относительная интенсивность
[%]Relative intensity
[%] Интенсивность дифракции
[имп/с]Diffraction intensity
[imp/s] 4,80294.8029 84,9484.94 8145,728145.72 9,63029.6302 15,9615.96 1530,791530.79 10,833210.8332 19,9919.99 1917,061917.06 11,193311.1933 100,00100.00 9590,109590.10 11,863511.8635 46,6646.66 4474,684474.68 13,086613.0866 28,7028.70 2752,502752.50 14,478614.4786 21,3421.34 2046,302046.30 15,609015.6090 20,5920.59 1974,601974.60 16,168916.1689 51,8651.86 4973,374973.37 17,056817.0568 9,329.32 893,48893.48 18,126918.1269 74,2474.24 7119,237119.23 19,614719.6147 9,359.35 896,81896.81 20,132820.1328 57,3657.36 5501,075501.07 21,179621.1796 2,352.35 224,89224.89 21,910821.9108 36,8036.80 3528,733528.73 22,290922.2909 16,5716.57 1589,021589.02 22,525822.5258 8,998.99 861,74861.74 22,971822.9718 25,2625.26 2421,982421.98 23,851423.8514 20,1620.16 1933,471933.47 24,244224.2442 45,4045.40 4354,104354.10

Каждое дибензильное производное (Соединение [21]) SR-MDBN [10] и SR-MDBN-DSU [11-1] получали как описано ниже и анализировали методом ВЭЖХ.Each dibenzyl derivative (Compound [21]) of SR-MDBN [10] and SR-MDBN-DSU [11-1] was prepared as described below and analyzed by HPLC.

[Хим. 157][Chem. 157]

В атмосфере азота в раствор SR-MDBN-DSU [11-1] (72 мг, 0,16 ммоль) или сырого SR-MDBN [10] (34 мг, эквивалентно 0,16 ммоль) и бензальдегида (0,024 мл, 0,24 ммоль) в ДМФА (1 мл) добавляли триацетоксиборгидрид натрия (67 мг, 0,32 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. В реакционную смесь добавляли 2M соляную кислоту (1 мл) и промывали толуолом (2 мл). В полученный водный слой добавляли 2M водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и продукт экстрагировали три раза этилацетатом (2 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным раствором хлорида натрия (3 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и упаривали при пониженном давлении. Аликвоту полученного остатка анализировали методом ВЭЖХ.Under nitrogen atmosphere into a solution of SR-MDBN-DSU [11-1] (72 mg, 0.16 mmol) or crude SR-MDBN [10] (34 mg, equivalent to 0.16 mmol) and benzaldehyde (0.024 ml, 0.16 mmol) 24 mmol) in DMF (1 ml) was added sodium triacetoxyborohydride (67 mg, 0.32 mmol) at room temperature, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added 2M hydrochloric acid (1 ml) and washed with toluene (2 ml). A 2M aqueous sodium hydroxide solution (2 ml) was added to the resulting aqueous layer, and the product was extracted three times with ethyl acetate (2 ml). The combined organic layer was washed with saturated sodium chloride solution (3 ml), dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated under reduced pressure. An aliquot of the resulting residue was analyzed by HPLC.

Прибор и условия проведения ВЭЖХ-анализа описаны ниже.The HPLC analysis apparatus and conditions are described below.

Прибор: Nexera system (Shimadzu)Device: Nexera system (Shimadzu)

Условия:Terms:

Колонка: CHIRALCEL OJ-RH: 3 мкм, 4,6 мм x 150 м (Daicel) Column: CHIRALCEL OJ-RH: 3 µm, 4.6 mm x 150 m (Daicel)

Температура колонки: 25°CColumn temperature: 25°C

Скорость потока: 0,8 мл/минFlow rate: 0.8 ml/min

Время анализа: 15 минAnalysis time: 15 min

Длина волны детектора: УФ (210 нм)Detector wavelength: UV (210nm)

Подвижная фаза: Метанол/диэтиламин = 100/0,1 (об/об)Mobile phase: Methanol/diethylamine = 100/0.1 (v/v)

Время удерживания соединения [21] в описанных выше условиях проведения ВЭЖХ-анализа составляло около 5,2 мин. Время удерживания каждого стереоизомера составляло около 4,4 мин для RR формы, около 7,2 мин для SS формы и 8,6 мин для RS формы.The retention time of compound [21] under the HPLC analysis conditions described above was about 5.2 min. The retention time for each stereoisomer was about 4.4 minutes for the RR form, about 7.2 minutes for the SS form, and 8.6 minutes for the RS form.

Результат ВЭЖХ-анализа соединения [21], полученного из сырого SR-MDBN [10] в Пример 8-Стадия 1, показан на Фиг. 6 и в приведенной ниже таблице.The result of HPLC analysis of compound [21] obtained from crude SR-MDBN [10] in Example 8-Step 1 is shown in FIG. 6 and in the table below.

Таблица 6Table 6

Время удерживания (мин)Retention time (min) ПлощадьSquare ВысотаHeight % площади% area КонфигурацияConfiguration 1one 4,3944,394 1004110041 15341534 0,1440.144 RRRR 22 5,2095.209 66834276683427 559633559633 95,81295.812 SRSR 33 7,2097.209 101904101904 61116111 1,4611.461 SSSS 4four 8,6378.637 180223180223 89008900 2,5842.584 RSRS

Результат ВЭЖХ-анализа соединения [21], полученного из SR-MDBN-DSU [11-1], полученного после стадии кристаллизации в Примере 8-Стадия 2, показан на Фиг. 7 и в приведенной ниже таблице.The result of HPLC analysis of compound [21] obtained from SR-MDBN-DSU [11-1] obtained after the crystallization step in Example 8-Step 2 is shown in FIG. 7 and in the table below.

Таблица 7Table 7

Время удерживания (мин)Retention time (min) ПлощадьSquare ВысотаHeight % площади% area КонфигурацияConfiguration 1one 4,4034.403 1472414724 16441644 0,1710.171 RRRR 22 5,2075.207 84750658475065 677373677373 98,48198.481 SRSR 33 7,2087.208 4211042110 28102810 0,4890.489 SSSS 4four 8,6448.644 7389473894 37323732 0,8590.859 RSRS

Стадия кристаллизации SR-MDBN-DSU [11-1] полезна для удаления его энантиомера RS-MDBN. Соотношение энантиомеров в сыром SR-MDBN [10] было [SR-MDBN/RS-MDBN = 95,81%/2,59% (Процент площадей по ВЭЖХ)], а соотношение энантиомеров в SR-MDBN , полученном после стадии кристаллизации, составляло [SR-MDBN/RS-MDBN = 98,48%/0,86% (Процент площадей по ВЭЖХ)].The SR-MDBN-DSU [11-1] crystallization step is useful for removing its RS-MDBN enantiomer. The ratio of enantiomers in crude SR-MDBN [10] was [SR-MDBN/RS-MDBN = 95.81%/2.59% (Percentage of area by HPLC)], and the ratio of enantiomers in SR-MDBN obtained after the crystallization step, was [SR-MDBN/RS-MDBN = 98.48%/0.86% (HPLC area percentage)].

[Пример 8-2] Получение SR-MDBN моносукцината[Example 8-2] Preparation of SR-MDBN Monosuccinate

В раствор SR-MDBN (446 мг, 2,06 ммоль) в 2-пропаноле (2,9 мл) добавляли янтарную кислоту (243 мг, 2,06 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре и затем обрабатывали ультразвуком для выпадения в осадок кристаллов. Выпавшие кристаллы отфильтровывали, промывали 2-пропанолом (2 мл) и затем сушили при пониженном давлении при комнатной температуре. SR-MDBN моносукцинат (467 мг, 1,39 ммоль) получали с выходом 67,8%. To a solution of SR-MDBN (446 mg, 2.06 mmol) in 2-propanol (2.9 ml) was added succinic acid (243 mg, 2.06 mmol) at room temperature. The mixture was stirred at room temperature and then sonicated to precipitate crystals. The precipitated crystals were filtered off, washed with 2-propanol (2 ml) and then dried under reduced pressure at room temperature. SR-MDBN monosuccinate (467 mg, 1.39 mmol) was obtained in 67.8% yield.

Полученный SR-MDBN моносукцинат анализировали методом дифференциальной сканирующей калориметрии и элементным анализом.The resulting SR-MDBN monosuccinate was analyzed by differential scanning calorimetry and elemental analysis.

Дифференциальная сканирующая калориметрияDifferential Scanning Calorimetry

Анализ проводили на дифференциальном сканирующем калориметре DSC-60A (производство Shimadzu Corporation) при скорости повышения температуры 5ºC/мин (герметично закрытая алюминиевая ячейка). Полученная в эксперименте кривая ДСК изображена на Фиг. 8. Энтальпия эндотермических пиков в кривой ДСК составила 97,56 Дж/г, температура начала эндотермического перехода 118,53ºC, и экстраполированная температура начала перехода составила 117,25ºC. The analysis was performed on a DSC-60A differential scanning calorimeter (manufactured by Shimadzu Corporation) at a temperature rise rate of 5°C/min (hermetically sealed aluminum cell). The DSC curve obtained in the experiment is shown in Fig. 8. The enthalpy of the endothermic peaks in the DSC curve was 97.56 J/g, the endothermic onset temperature was 118.53ºC, and the extrapolated transition onset temperature was 117.25ºC.

Элементный анализ: C 64,69 вес.%, H 7,78 вес.%, N 8,34 вес.% (Теоретическое значение: C 64,65 вес.%, H 7,84 вес.%, N 8,38 вес.%)/Elemental analysis: C 64.69 wt%, H 7.78 wt%, N 8.34 wt% (Theoretical value: C 64.65 wt%, H 7.84 wt%, N 8.38 the weight.%)/

[Пример 9] Очистка SR-MDBN-DSU (Соединение [11-1])[Example 9] Clearing SR-MDBN-DSU (Connection [11-1])

[Хим. 158][Chem. 158]

В атмосфере азота помещали в реакционную колбу сырой SR-MDBN-DSU [11-1] (3,00 г, 6,63 ммоль) и 2-пропанол (18 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 часов. Твердый осадок собирали на фильтре и промывали 2-пропанолом (9 мл), затем сушили при пониженном давлении при 50°C, получая SR-MDBN-DSU [11-1] (2,74 г, 6,06 ммоль) с выходом 91,3%. Under nitrogen atmosphere, crude SR-MDBN-DSU [11-1] (3.00 g, 6.63 mmol) and 2-propanol (18 ml) were placed in a reaction flask and the mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours . The solid was collected on a filter and washed with 2-propanol (9 ml), then dried under reduced pressure at 50°C to give SR-MDBN-DSU [11-1] (2.74 g, 6.06 mmol) in 91 .3%.

Регистрировали ЯМР спектр для полученного SR-MDBN-DSU [11-1]. The NMR spectrum for the resulting SR-MDBN-DSU was recorded [11-1].

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 11,99 (4H, ушир.с), 7,33-7,21 (5H, м), 3,69 (1H, д, J = 12,9 Гц), 3,48 (1H, д, J = 12,9 Гц), 3,24 (1H, д, J = 12,7 Гц), 3,23-3,17 (1H, м), 3,11-3,05 (2H, м), 2,93 (1H, д, J = 12,7 Гц), 2,64 (1H, дд, J = 6,9, 3,7 Гц), 2,33 (8H, с), 2,31-2,23 (2H, м), 2,02-1,95 (1H, м), 1,15 (3H, д, J = 6,9 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-D ₆ ) δ: 11.99 (4H, br s), 7.33-7.21 (5H, m), 3.69 (1H, d, J = 12.9 Hz ), 3.48 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.24 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.23-3.17 (1H, m), 3.11 -3.05 (2H, m), 2.93 (1H, d, J = 12.7 Hz), 2.64 (1H, dd, J = 6.9, 3.7 Hz), 2.33 ( 8H, s), 2.31-2.23 (2H, m), 2.02-1.95 (1H, m), 1.15 (3H, d, J = 6.9 Hz).

Проводили ВЭЖХ-анализ SR-MDBN-DSU [11-1], полученного в Примере 9. HPLC analysis of SR-MDBN-DSU [11-1] obtained in Example 9 was carried out.

Прибор и условия проведения ВЭЖХ-анализа описаны ниже. The HPLC analysis apparatus and conditions are described below.

Прибор: LC-10 system (Shimadzu Corporation)Instrument: LC-10 system (Shimadzu Corporation)

Условия: Terms:

Колонка: CHIRALPAK IE-3: 3 мкм, 4,6 мм x 250 мм (Daicel Corporation)Column: CHIRALPAK IE-3: 3 µm, 4.6 mm x 250 mm (Daicel Corporation)

Температура колонки: 40°CColumn temperature: 40°C

Скорость потока: 1,0 мл/мин.Flow rate: 1.0 ml/min.

Время анализа: 30 мин.Analysis time: 30 min.

Длина волны детектора: УФ (220 нм)Detector wavelength: UV (220nm)

Подвижная фаза: н-гексан/этанол/изопропиламин = 95/5/0,1 (соотношение по объему)Mobile phase: n-hexane/ethanol/isopropylamine = 95/5/0.1 (v/v ratio)

Время удерживания для соединения [11-1] в указанных выше условиях ВЭЖХ составило около 16,4 минут. Время удерживания для энантиомера, RS-MDBN-DSU, составило около 21,9 минут. The retention time for compound [11-1] under the above HPLC conditions was about 16.4 minutes. The retention time for the enantiomer, RS-MDBN-DSU, was about 21.9 minutes.

Стадия очистки SR-MDBN-DSU [11-1] показала эффективность в удалении его энантиомера, RS-MDBN-DSU. Соотношение энантиомеров в сыром SR-MDBN-DSU [11-1] было [SR-MDBN-DSU/RS-MDBN-DSU = 98,2%/1,8% (Процент площадей по ВЭЖХ)], а соотношение энантиомеров в SR-MDBN [11-1] после стадии очистки составило [SR-MDBN-DSU/RS-MDBN-DSU = >99,9%/<0,1% (Процент площадей по ВЭЖХ)]. The purification step of SR-MDBN-DSU [11-1] has been shown to be effective in removing its enantiomer, RS-MDBN-DSU. The enantiomeric ratio in crude SR-MDBN-DSU [11-1] was [SR-MDBN-DSU/RS-MDBN-DSU = 98.2%/1.8% (HPLC area percentage)] and the enantiomeric ratio in SR -MDBN [11-1] after the purification step was [SR-MDBN-DSU/RS-MDBN-DSU = >99.9%/<0.1% (Area Percentage by HPLC)].

Результаты ВЭЖХ анализа для сырого SR-MDBN-DSU [11-1] в Примере 9 показаны на Фиг. 9 и в приведенной ниже таблице. The HPLC analysis results for crude SR-MDBN-DSU [11-1] in Example 9 are shown in FIG. 9 and in the table below.

Таблица 8Table 8

Время удерживания (мин)Retention time (min) ПлощадьSquare ВысотаHeight % площади% area КонфигурацияConfiguration 1one 16,35416.354 1579096815790968 438277438277 98,16798.167 SRSR 22 18,50718.507 45684568 00 0,0280.028 33 21,85421.854 290240290240 1112711127 1,8041.804 RSRS

Результаты ВЭЖХ анализа для SR-MDBN-DSU [11-1] после стадии очистки в Примере 9 показаны на Фиг. 10 и в приведенной ниже таблице.The HPLC analysis results for SR-MDBN-DSU [11-1] after the purification step in Example 9 are shown in FIG. 10 and in the table below.

Таблица 9Table 9

Время удерживания (мин)Retention time (min) ПлощадьSquare ВысотаHeight % площади% area КонфигурацияConfiguration 1one 16,68016.680 1554164315541643 278621278621 99,93899.938 SRSR 22 21,88421.884 64296429 441441 0,0410.041 RSRS 33 22,44322.443 32363236 231231 0,0210.021

[Пример 10] Получение SR-MDBN (Соединение [10])[Example 10] Obtaining SR-MDBN (Compound [10])

[Хим. 159][Chem. 159]

В атмосфере азота помещали в реакционную колбу хлорид алюминия (820 мг, 6,15 ммоль) и ТГФ (1 мл) при 0°C. По каплям добавляли в смесь 1M раствор литий алюминийгидрида в ТГФ (6,1 мл, 6,15 ммоль) при температуре ниже 10°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре 1 час. В реакционную смесь по каплям добавляли раствор RR-MDDO [9] (500 мг, 2,05 ммоль) в ТГФ (2 мл) при температуре от -15°C до -10°C, и смесь перемешивали при -10°C в течение 1 часа, затем при 40°C в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, по каплям добавляли в реакционную смесь насыщенный водный раствор калий-натрий тартрата (10 мл). Затем добавляли 25%-ный водный раствор гидроксида натрия (5 мл), и продукт экстрагировали два раза ЦПМЭ (5 мл). Полученные органические слои объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (5 мл) и упаривали при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли 2-пропанол (5 мл), получая раствор сырого SR-MDBN [10] в 2-пропаноле (эквивалентно 2,05 ммоль).Under a nitrogen atmosphere, aluminum chloride (820 mg, 6.15 mmol) and THF (1 ml) were placed in a reaction flask at 0°C. A 1M solution of lithium aluminum hydride in THF (6.1 ml, 6.15 mmol) was added dropwise to the mixture at a temperature below 10° C., and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. A solution of RR-MDDO [9] (500 mg, 2.05 mmol) in THF (2 mL) was added dropwise to the reaction mixture at -15°C to -10°C, and the mixture was stirred at -10°C for for 1 hour, then at 40°C overnight. The reaction mixture was cooled to 0°C, a saturated aqueous solution of potassium-sodium tartrate (10 ml) was added dropwise to the reaction mixture. Then 25% aqueous sodium hydroxide solution (5 ml) was added and the product was extracted twice with CPME (5 ml). The resulting organic layers were combined, washed with saturated sodium chloride solution (5 ml) and evaporated under reduced pressure. 2-propanol (5 ml) was added to the evaporation residue to give a solution of crude SR-MDBN [10] in 2-propanol (equivalent to 2.05 mmol).

Сырой SR-MDBN [10], полученный по такой же методике, упаривали досуха для регистрации ЯМР-спектра и масс-спектра (МС).Crude SR-MDBN [10], obtained by the same procedure, was evaporated to dryness to record the NMR spectrum and mass spectrum (MS).

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,34-7,20 (5H, м), 3,62 (1H, д, J = 12,9 Гц), 3,59 (1H, д, J = 12,9 Гц), 3,21 (1H, дд, J = 7,5, 6,6 Гц), 2,99 (1H, д, J = 12,1 Гц), 2,95 (1H, д, J = 12,1 Гц), 2,84 (2H, т, J = 7,3 Гц), 2,68 (1H, т, J = 5,8 Гц), 2,43-2,35 (1H, м), 2,22-2,15 (1H, м), 1,81-1,74 (2H, м), 1,13 (3H, д, J = 6,9 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.34-7.20 (5H, m), 3.62 (1H, d, J = 12.9 Hz), 3.59 (1H, d, J = 12 .9 Hz), 3.21 (1H, dd, J = 7.5, 6.6 Hz), 2.99 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.95 (1H, d, J = 12.1 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.68 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.43-2.35 (1H, m ), 2.22-2.15(1H, m), 1.81-1.74(2H, m), 1.13(3H, d, J = 6.9 Hz).

МС: m/z = 217 [M+H]⁺ MS: m/z = 217 [M+H] ⁺

[Пример 11][Example 11]

(A) Получение SR-MDBN (Соединение [10])(A) Preparation of SR-MDBN (Compound [10])

[Хим. 160][Chem. 160]

В атмосфере азота добавляли в реакционную колбу хлортриметилсилан (22,2 г, 205 ммоль) и толуол (60 мл) при комнатной температуре, и затем по каплям добавляли 10%-ный раствор литий алюминийгидрида в ТГФ (83,0 мл, 205 ммоль) при температуре от -10°C до 0°C. Смесь перемешивали при той же температуре 0,5 часа. По каплям добавляли в реакционную смесь раствор RR-MDDO [9] (20,0 г, 81,9 ммоль) в ТГФ (100 мл) при температуре от -10°C до 0°C, и смесь перемешивали при той же температуре в течение 1 часа. По каплям добавляли в реакционную смесь 10%-ный раствор литий алюминийгидрида в ТГФ (19,9 мл, 49,1 ммоль) при температуре от -5°C до 0°C, и затем смесь перемешивали при 50°C в течение 20 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли 2-пропанол (40 мл). Смесь перемешивали в течение 2,5 часов. Полученную смесь по каплям добавляли в смесь 50%-ного водного раствора калий-натрий тартрата (300 мл) и 8н. водного раствора гидроксида калия (40 мл), и перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Отделяли органический слой, промывали его 50%-ным водным раствором калий-натрий тартрата (100 мл) и упаривали при пониженном давлении. 2-Пропанол (60 мл) добавляли в остаток от упаривания, и смесь упаривали, повторяли эту процедуру два раза, получая раствор сырого SR-MDBN [10] в 2-пропаноле (эквивалентно 81,9 ммоль).Under a nitrogen atmosphere, chlorotrimethylsilane (22.2 g, 205 mmol) and toluene (60 ml) were added to the reaction flask at room temperature, and then a 10% solution of lithium aluminum hydride in THF (83.0 ml, 205 mmol) was added dropwise at temperatures from -10°C to 0°C. The mixture was stirred at the same temperature for 0.5 hours. A solution of RR-MDDO [9] (20.0 g, 81.9 mmol) in THF (100 mL) was added dropwise to the reaction mixture at -10°C to 0°C, and the mixture was stirred at the same temperature for within 1 hour. A 10% solution of lithium aluminum hydride in THF (19.9 ml, 49.1 mmol) was added dropwise to the reaction mixture at -5°C to 0°C, and then the mixture was stirred at 50°C for 20 hours . The reaction mixture was cooled to 0°C, then 2-propanol (40 ml) was added dropwise. The mixture was stirred for 2.5 hours. The resulting mixture was added dropwise to a mixture of 50% aqueous potassium sodium tartrate (300 ml) and 8N. aqueous potassium hydroxide solution (40 ml) and stirred at room temperature overnight. The organic layer was separated, washed with 50% aqueous potassium sodium tartrate (100 ml) and evaporated under reduced pressure. 2-Propanol (60 ml) was added to the evaporation residue and the mixture was evaporated, repeating this procedure twice, obtaining a solution of crude SR-MDBN [10] in 2-propanol (equivalent to 81.9 mmol).

Часть раствора сырого SR-MDBN [10] в 2-пропаноле, синтезированного таким же образом, упаривали и сушили, затем регистрировали спектр ЯМР и масс-спектр (МС). Part of the solution of crude SR-MDBN [10] in 2-propanol, synthesized in the same way, was evaporated and dried, then the NMR spectrum and mass spectrum (MS) were recorded.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 7,28-7,17 (5H, м), 3,56 (1H, д, J = 13,9 Гц), 3,52 (1H, д, J = 13,2 Гц), 3,20 (1H, ушир.с), 3,09-3,05 (1H, м), 2,80 (1H, д, J = 11,3 Гц), 2,73-2,67 (3H, м), 2,56-2,53 (1H, м), 2,28-2,20 (1H, м), 2,09-2,02 (1H, м), 1,69-1,63 (1H, м), 1,06 (3H, д, J = 6,9 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-D ₆ ) δ: 7.28-7.17 (5H, m), 3.56 (1H, d, J = 13.9 Hz), 3.52 (1H, d, J = 13.2 Hz), 3.20 (1H, br s), 3.09-3.05 (1H, m), 2.80 (1H, d, J = 11.3 Hz), 2.73 -2.67(3H, m), 2.56-2.53(1H, m), 2.28-2.20(1H, m), 2.09-2.02(1H, m), 1 .69-1.63 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.9 Hz).

МС: m/z = 217 [M+H]⁺ MS: m/z = 217 [M+H] ⁺

(B) Получение SR-MDBN (Соединение [10])(B) Preparation of SR-MDBN (Compound [10])

[Хим. 161][Chem. 161]

SR-MDBN [10] получали описанным ниже альтернативным способом. В атмосфере азота охлаждали ТГФ (535 мл) до 0-5°C, затем по каплям добавляли 15%-ный раствор литий алюминийгидрида в смеси толуол/ТГФ (374 мл, 1,314 моль). Смесь перемешивали в течение 10 минут при 0-5°C, затем по каплям добавляли хлортриметилсилан (142,8 г, 1,314 моль), и смесь перемешивали в течение 10 минут при 0-5°C. По каплям добавляли раствор RR-MDDO [9] (107,0 г, 0,438 моль) в ТГФ (535 мл). Через 30 минут охлаждение прекращали, и смесь нагревали до 40-50°C. Смесь перемешивали при той же температуре 1 час. Затем смесь нагревали до кипения и перемешивали при этой температуре 14 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0-5°C и добавляли трет-бутил-метиловый эфир (2140 мл, первые 400 мл добавляли по каплям). Затем по каплям добавляли насыщенный водный раствор сегнетовой соли (1740 мл, первые 150 мл добавляли, удерживая температуру в диапазоне 0–5°C) и воду (670 мл). По окончании добавления, реакционную смесь оставляли нагреваться до 15-20°C и затем перемешивали при 20°C в течение 1 часа. Органический слой отделяли, упаривали при пониженном давлении. Добавляли в остаток от упаривания 2-пропанол, и смесь упаривали, повторяя эту процедуру два раза, получая раствор сырого SR-MDBN [10] в 2-пропаноле (эквивалентно 0,417 ммоль). SR-MDBN [10] was obtained by the alternative method described below. THF (535 ml) was cooled to 0-5° C. under nitrogen, then a 15% solution of lithium aluminum hydride in toluene/THF (374 ml, 1.314 mol) was added dropwise. The mixture was stirred for 10 minutes at 0-5°C, then chlorotrimethylsilane (142.8 g, 1.314 mol) was added dropwise and the mixture was stirred for 10 minutes at 0-5°C. A solution of RR-MDDO [9] (107.0 g, 0.438 mol) in THF (535 ml) was added dropwise. After 30 minutes the cooling was stopped and the mixture was heated to 40-50°C. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The mixture was then heated to boiling and stirred at this temperature for 14 hours. The reaction mixture was cooled to 0-5° C. and tert-butyl methyl ether (2140 ml, first 400 ml added dropwise) was added. Then, a saturated aqueous solution of Rochelle's salt (1740 ml, the first 150 ml were added keeping the temperature in the range of 0–5°C) and water (670 ml) were added dropwise. Upon completion of the addition, the reaction mixture was left to warm to 15-20°C and then stirred at 20°C for 1 hour. The organic layer was separated, evaporated under reduced pressure. 2-Propanol was added to the evaporation residue and the mixture was evaporated by repeating this procedure twice to give a solution of crude SR-MDBN [10] in 2-Propanol (equivalent to 0.417 mmol).

[Пример 12] Получение SR-MDOP (Соединение [14])[Example 12] Obtaining SR-MDOP (Compound [14])

[Хим. 162][Chem. 162]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 163][Chem. 163]

В атмосфере азота к трикалия фосфату (14,1 г, 66,3 ммоль) добавляли очищенную воду (30 мл). В полученный раствор последовательно добавляли SR-MDBN-DSU [11-1] (5,0 г, 11,0 ммоль), CPPY [12] (1,73 г, 11,3 ммоль) и трет-бутанол (15 мл) при температуре от 30°C до 40°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 75°C до 85°C в течение 2,5 часов и охлаждали до комнатной температуры. Слои реакционной смеси разделяли, получая раствор сырого SR-MDBP [13] в водном трет-бутаноле (43,16 г, эквивалентно 11,0 ммоль). Полученный раствор сырого SR-MDBP [13] в водном трет-бутаноле использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.Purified water (30 ml) was added to tripotassium phosphate (14.1 g, 66.3 mmol) under nitrogen atmosphere. SR-MDBN-DSU [11-1] (5.0 g, 11.0 mmol), CPPY [12] (1.73 g, 11.3 mmol) and tert-butanol (15 ml) were successively added to the resulting solution. at temperatures between 30°C and 40°C. The reaction mixture was stirred at 75°C to 85°C for 2.5 hours and cooled to room temperature. The layers of the reaction mixture were separated to give a solution of crude SR-MDBP [13] in aqueous tert-butanol (43.16 g, equivalent to 11.0 mmol). The resulting solution of crude SR-MDBP [13] in aqueous tert-butanol was used in the next step, assuming a yield of 100%.

Сырой SR-MDBP [13], полученный по такой же методике, упаривали досуха для регистрации ЯМР-спектра и масс-спектра (МС).Crude SR-MDBP [13], obtained by the same procedure, was evaporated to dryness to record the NMR spectrum and mass spectrum (MS).

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,57 (1H, с), 8,09 (1H, с), 7,29-7,15 (5H, м), 7,10 (1H, т, J = 2,8 Гц), 6,57 (1H, ушир.с), 3,75-3,53 (6H, м), 3,23 (1H, дд, J = 7,4, 6,5 Гц), 2,70 (1H, т, J = 5,8 Гц), 2,36 (1H, dt, J = 19,5, 7,2 Гц), 2,29-2,22 (1H, м), 2,14-2,07 (1H, м), 1,07 (3H, д, J = 7,2 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.57 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.29-7.15 (5H, m), 7.10 (1H, t , J = 2.8 Hz), 6.57 (1H, br. s), 3.75-3.53 (6H, m), 3.23 (1H, dd, J = 7.4, 6.5 Hz), 2.70 (1H, t, J = 5.8 Hz), 2.36 (1H, dt, J = 19.5, 7.2 Hz), 2.29-2.22 (1H, m ), 2.14-2.07 (1H, m), 1.07 (3H, d, J = 7.2 Hz).

МС: m/z = 344 [M+H]⁺ MS: m/z = 344 [M+H] ⁺

Стадия 2Stage 2

[Хим. 164][Chem. 164]

В раствор сырого SR-MDBP [13] в водном трет-бутаноле (43,16 г, эквивалентно 11,0 ммоль) последовательно добавляли очищенную воду (3,7 мл), уксусную кислоту (1,32 г, 22,0 ммоль) и 10% палладий на угле (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. Type M, 52,6% содержание воды, 370 мг). Реакционный сосуд заполняли водородом, и смесь перемешивали при 55°C в течение 7 часов при атмосферном давлении. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и затем реакционную колбу заполняли азотом. В раствор добавляли толуол (17 мл) и 8M водный раствор гидроксида натрия (15,5 мл, 44,0 ммоль), смесь перемешивали при 45°C в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, 10% палладий на угле отфильтровывали. Реакционный сосуд и 10% палладий на угле промывали смесью трет-бутанола и толуола (1:1, 7 мл). Фильтрат объединяли с промывными растворами, и слои разделяли. Полученный органический слой промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (7 мл) и упаривали при пониженном давлении. Процедуру добавления толуола (17 мл) в остаток от упаривания с последующим упариванием повторяли три раза. Затем толуол (20 мл) снова добавляли в остаток от упаривания, и смесь перемешивали при температуре от 15°C до 30°C в течение 1 часа, затем при температуре от 0°C до 10°C в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали толуолом (5 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили при пониженном давлении, получая SR-MDOP [14] (2,45 г, 10,07 ммоль) с выходом 91,5%.To a solution of crude SR-MDBP [13] in aqueous tert-butanol (43.16 g, equivalent to 11.0 mmol) was added successively purified water (3.7 ml), acetic acid (1.32 g, 22.0 mmol) and 10% palladium on carbon (Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd. Type M, 52.6% water content, 370 mg). The reaction vessel was filled with hydrogen, and the mixture was stirred at 55°C for 7 hours at atmospheric pressure. The reaction solution was cooled to room temperature, and then the reaction flask was filled with nitrogen. Toluene (17 ml) and 8M aqueous sodium hydroxide solution (15.5 ml, 44.0 mmol) were added to the solution, and the mixture was stirred at 45° C. for 6 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, 10% palladium-carbon was filtered off. The reaction vessel and 10% palladium on carbon were washed with a mixture of tert-butanol and toluene (1:1, 7 ml). The filtrate was combined with the washings and the layers were separated. The resulting organic layer was washed with 10% sodium chloride solution (7 ml) and evaporated under reduced pressure. The procedure for adding toluene (17 ml) to the evaporation residue followed by evaporation was repeated three times. Then toluene (20 ml) was again added to the evaporation residue, and the mixture was stirred at a temperature of from 15°C to 30°C for 1 hour, then at a temperature of from 0°C to 10°C for 1 hour. The precipitated solid was collected on a filter and washed with toluene (5 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give SR-MDOP [14] (2.45 g, 10.07 mmol) in 91.5% yield.

Используя SR-MDOP [14], полученный по такой же методике, регистрировали ЯМР-спектр и масс-спектр (МС).Using SR-MDOP [14], obtained by the same method, the NMR spectrum and mass spectrum (MS) were recorded.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,57 (ушир.с, 1H), 8,07 (с, 1H), 7,10 (д, 1H, J = 3,2 Гц), 6,58 (д, 1H, J = 3,2 Гц), 3,92-3,59 (м, 4H), 3,49 (дд, 1H, J = 8,3, 7,2 Гц), 2,93 (дд, 1H, J = 7,2, 6,1 Гц), 2,61-2,53 (м, 2H), 2,12-2,01 (м, 2H), 1,10 (д, 3H, J = 6,9 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.57 (br s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.10 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 6, 58 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 3.92-3.59 (m, 4H), 3.49 (dd, 1H, J = 8.3, 7.2 Hz), 2.93 (dd, 1H, J = 7.2, 6.1 Hz), 2.61-2.53 (m, 2H), 2.12-2.01 (m, 2H), 1.10 (d, 3H , J = 6.9 Hz).

МС: m/z = 244 [M+H]⁺ MS: m/z = 244 [M+H] ⁺

[Пример 13] Получение Соединения A (Соединение [17]) 1-этанолята (Соединение [20])[Example 13] Preparation of Compound A (Compound [17]) 1-ethanolate (Compound [20])

[Хим. 165][Chem. 165]

В атмосфере азота к SR-MDOP [14] (5,00 г, 20,5 ммоль) добавляли ацетонитрил (60 мл) и триэтиламин (416 мг, 4,11 ммоль), затем по каплям добавляли раствор DPCN [18] (3,69 г, 22,6 ммоль) в ацетонитриле (35 мл) при 45°C. Использованную капельную воронку промывали ацетонитрилом (5,0 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 45°C в течение 3 часов, затем охлаждали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли 5%-ный водный раствор бикарбоната натрия (25 мл), 10%-ный раствор хлорида натрия (25 мл) и этилацетат (50 мл), и смесь перемешивали. Затем отделяли органический слой. Растворитель из органического слоя удаляли при пониженном давлении. Процедуру добавления ТГФ (50 мл) в остаток от упаривания с последующим упариванием повторяли четыре раза. ТГФ (50 мл) добавляли в остаток от упаривания, затем добавляли в смесь воду так, чтобы содержание воды составляло 5,5 вес.%. Выпавшие в осадок нерастворившиеся вещества отфильтровывали. Реакционный сосуд и осадок на фильтре промывали ТГФ (15 мл). Фильтрат объединяли с промывными растворами и удаляли растворитель из фильтрата при пониженном давлении. В остаток от упаривания добавляли этанол (50 мл) и кристалл (5,1 мг) Соединения A (Соединение [17]), ранее полученный согласно описанному ниже способу из Примера 11, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Растворитель удаляли при пониженном давлении, добавляли в остаток этанол (50 мл), и смесь снова упаривали. В остаток от упаривания добавляли этанол (15 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали этанолом (20 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили при пониженном давлении с получением соединения A (Соединение [17]) 1-этанолят [20] (6,26 г, 17,6 ммоль) с выходом 85,5%.Acetonitrile (60 mL) and triethylamine (416 mg, 4.11 mmol) were added under nitrogen atmosphere to SR-MDOP [14] (5.00 g, 20.5 mmol), followed by dropwise addition of DPCN solution [18] (3 .69 g, 22.6 mmol) in acetonitrile (35 ml) at 45°C. The used addition funnel was washed with acetonitrile (5.0 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 45°C for 3 hours, then cooled to room temperature. 5% sodium bicarbonate aqueous solution (25 ml), 10% sodium chloride solution (25 ml) and ethyl acetate (50 ml) were added to the reaction mixture, and the mixture was stirred. Then the organic layer was separated. The solvent from the organic layer was removed under reduced pressure. The procedure for adding THF (50 ml) to the evaporation residue followed by evaporation was repeated four times. THF (50 ml) was added to the evaporation residue, then water was added to the mixture so that the water content was 5.5 wt%. The precipitated insoluble matter was filtered off. The reaction vessel and the filter cake were washed with THF (15 ml). The filtrate was combined with the washings and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. Ethanol (50 ml) and a crystal (5.1 mg) of Compound A (Compound [17]) previously obtained according to the method described below from Example 11 were added to the evaporation residue, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The solvent was removed under reduced pressure, ethanol (50 ml) was added to the residue and the mixture was evaporated again. Ethanol (15 ml) was added to the evaporation residue and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitated solid was collected on a filter and washed with ethanol (20 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give Compound A (Compound [17]) 1-ethanolate [20] (6.26 g, 17.6 mmol) in 85.5% yield.

Используя Соединения A (Соединение [17]) 1-этанолят, полученный по такой же методике, регистрировали ЯМР-спектр и масс-спектр (МС). Using Compound A (Compound [17]) 1-ethanolate obtained by the same method, NMR spectrum and mass spectrum (MS) were recorded.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,59 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,11 (дд, 1H, J = 3,5, 2,3 Гц), 6,58 (дд, 1H, J = 3,5, 1,8 Гц), 4,34 (т, 1H, J = 5,1 Гц), 4,16 (т, 1H, J = 8,3 Гц), 4,09-3,92 (м, 3H), 3,84-3,73 (м, 1H), 3,71 (д, 1H, J = 19,0 Гц), 3,65 (д, 1H, J = 19,0 Гц), 3,58 (дд, 1H, J = 8,2, 5,9 Гц), 3,44 (дкв, 2H, J = 6,7, 5,1 Гц), 2,69-2,60 (м, 2H), 2,23-2,13 (м, 1H), 1,12 (д, 3H, J = 7,1 Гц), 1,06 (т, 3H, J = 6,7 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.59 (broad s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz ), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.34 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8, 3 Hz), 4.09-3.92 (m, 3H), 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 ( d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 3.44 (dkv, 2H, J = 6.7, 5.1 Hz ), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.1 Hz), 1.06 (t, 3H, J = 6.7 Hz).

МС: m/z = 311 [M+H]⁺ MS: m/z = 311 [M+H] ⁺

Используя Соединения A (Соединение [17]) 1-этанолят, полученный по такой же методике, определяли дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракции методом рентгеновской дифракции на порошке. Полученный спектр изображен на Фиг. 11.Using Compound A (Compound [17]) 1-ethanolate prepared by the same procedure, the 2θ diffraction angle and diffraction intensity were determined by powder X-ray diffraction. The resulting spectrum is shown in Fig. eleven.

Соответствующие пики на Фиг. 11 имеют характеристики, приведенные ниже в таблице.The corresponding peaks in Fig. 11 have the characteristics shown in the table below.

Таблица 10Table 10

Дифракционный угол
[2θ (°)]Diffraction angle
[2θ (°)] Относительная интенсивность
[%]Relative intensity
[%] Интенсивность дифракции
[имп/с]Diffraction intensity
[imp/s] 8,26978.2697 100,00100.00 5765,295765.29 10,096710.0967 7,737.73 445,63445.63 11,016111.0161 4,774.77 275,16275.16 11,998611.9986 19,1719.17 1105,321105.32 12,693312.6933 63,3063.30 3649,393649.39 12,962912.9629 58,6458.64 3380,723380.72 13,854913.8549 25,7125.71 1482,081482.08 14,850614.8506 4,534.53 261,35261.35 16,591016.5910 10,6310.63 613,11613.11 17,045817.0458 10,8410.84 624,86624.86 18,115618.1156 6,926.92 399,14399.14 20,049620.0496 64,6164.61 3724,973724.97 22,128822.1288 6,606.60 380,77380.77 23,105923.1059 13,6813.68 788,68788.68 24,096824.0968 38,3338.33 2209,752209.75

[Пример 14] Очистка Соединения A (Соединение [17])[Example 14] Cleaning Compound A (Compound [17])

[Хим. 166][Chem. 166]

В атмосфере азота смешивали Соединения A (Соединение [17]) 1-этанолят [20] (4,00 г, 11,2 ммоль) и 1-бутанол (32 мл), и смесь растворяли при 110°C. Затем охлаждали раствор до 85°C, добавляли кристалл (4,0 мг) Соединения A (Соединение [17]), которое было предварительно получено по такой же методике, и смесь перемешивали при 85°C в течение 2 часов, 75°C в течение 1 часа и затем при комнатной температуре в течение 16 часов. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и последовательно промывали 1-бутанолом (8,0 мл) и этилацетатом (8,0 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили при пониженном давлении с получением Соединения A (Соединение [17]) (3,18 г, 10,2 ммоль) с выходом 91,3%.Compounds A (Compound [17]) 1-ethanolate [20] (4.00 g, 11.2 mmol) and 1-butanol (32 ml) were mixed under nitrogen atmosphere and the mixture was dissolved at 110°C. Then, the solution was cooled to 85°C, a crystal (4.0 mg) of Compound A (Compound [17]), which was previously obtained by the same procedure, was added, and the mixture was stirred at 85°C for 2 hours, 75°C in for 1 hour and then at room temperature for 16 hours. The precipitated solid was collected on a filter and washed successively with 1-butanol (8.0 ml) and ethyl acetate (8.0 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give Compound A (Compound [17]) (3.18 g, 10.2 mmol) in 91.3% yield.

Используя Соединение A (Соединение [17]), полученное по такой же методике, регистрировали ЯМР-спектр и масс-спектр (МС).Using Compound A (Compound [17]) prepared by the same procedure, an NMR spectrum and a mass spectrum (MS) were recorded.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,59 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,11 (дд, 1H, J = 3,5, 2,5 Гц), 6,58 (дд, 1H, J = 3,5, 1,8 Гц), 4,16 (т, 1H, J = 8,3 Гц), 4,09-3,93 (м, 3H), 3,84-3,73 (м, 1H), 3,71 (д, 1H, J = 19,0 Гц), 3,65 (д, 1H, J = 19,0 Гц), 3,58 (дд, 1H, J = 8,2, 5,9 Гц), 2,69-2,59 (м, 2H), 2,23-2,13 (м, 1H), 1,12 (д, 3H, J = 7,2 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.59 (broad s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.5 Hz ), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.8 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H) , 3.84-3.73 (m, 1H), 3.71 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 ( dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.69-2.59 (m, 2H), 2.23-2.13 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).

МС: m/z = 311 [M+H]⁺ MS: m/z = 311 [M+H] ⁺

Проводили рентгеноструктурный анализ монокристалла Соединения A (Соединение [17]), полученного по такой же методике.Conducted X-ray diffraction analysis of a single crystal of Compound A (Compound [17]), obtained by the same method.

(1) Способ получения монокристалла(1) Single crystal production method

К 10 мг Соединения A (Соединение [17]) в широкогорлой виале LaPha Robovial объемом 2,0 мл добавляли 0,5 мл хлороформа и закрывали виалу крышкой. Соединение A (Соединение [17]) полностью растворялось. Для медленного испарения растворителя в септе, вмонтированной в крышку, делали отверстие иглой от шприца TERUMO, и виалу оставляли стоять при комнатной температуре. Полученный монокристалл использовали для проведения рентгеноструктурного анализа.To 10 mg of Compound A (Compound [17]) in a 2.0 ml LaPha Robovial wide mouth vial was added 0.5 ml of chloroform and the vial was capped. Compound A (Compound [17]) was completely dissolved. For slow evaporation of the solvent in the septum mounted in the lid, a hole was made with a needle from a TERUMO syringe, and the vial was left to stand at room temperature. The resulting single crystal was used for X-ray diffraction analysis.

(2) Прибор(2) Instrument

Источник излучения: SPring-8 BL32B2Radiation source: SPring-8 BL32B2

Детектор: дифрактометр Rigaku R-AXIS V diffractometerDetector: Rigaku R-AXIS V diffractometer

(3) Метод измерения(3) Measurement method

Монокристалл подвергали излучению 0,71068 Å, регистрируя дифракцию рентгеновских лучей.The single crystal was subjected to radiation of 0.71068 Å, recording X-ray diffraction.

(4) Анализ(4) Analysis

Используя эффект аномального рассеяния рентгеновских лучей на атоме хлора в полученном хлороформенном сольвате Соединения A (Соединение [17]), абсолютную конфигурацию Соединения A (Соединение [17]) определяли как (3S,4R). Основываясь на установленной абсолютной конфигурации Соединения A (Соединение [17]), идентифицировали абсолютную конфигурацию каждого промежуточного продукта в синтезе.Using the effect of anomalous X-ray scattering on the chlorine atom in the obtained chloroform solvate of Compound A (Compound [17]), the absolute configuration of Compound A (Compound [17]) was determined as (3S,4R). Based on the established absolute configuration of Compound A (Compound [17]), the absolute configuration of each intermediate in the synthesis was identified.

[Пример 15] Получение Соединения A (Соединение [17])[Example 15] Preparation of Compound A (Compound [17])

[Хим. 167][Chem. 167]

В атмосфере азота добавляли ацетонитрил (900 мл) к SR-MDOP [14] (90,0 г, 370 ммоль), затем в смесь по каплям добавляли раствор DPCN [18] (63,5 г, 389 ммоль) в ацетонитриле (540 мл) при температуре от 70ºC до 80ºC. Использованную капельную воронку промывали ацетонитрилом (90 мл) и добавляли промывной раствор в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 70ºC до 80ºC в течение 1,5 часов и добавляли в смесь 1-бутанол (900 мл). Растворитель удаляли при пониженном давлении. 1-Бутанол (900 мл) добавляли в остаток от упаривания, и смесь упаривали снова. 1-Бутанол добавляли в остаток от упаривания до общего объема смеси 2,1 л, и смесь растворяли при нагревании до 90ºC - 100ºC. Полученный раствор охлаждали до температуры от 60ºC до 70ºC и добавляли кристалл соединения A (90 мг), полученный заранее по такой же методике. Смесь перемешивали при температуре от 60ºC до 70ºC в течение 2 часов и охлаждали до 30ºC на 4 часа. Смесь перемешивали при температуре от 20ºC до 30ºC в течение 1 часа, затем перемешивали при температуре от 0ºC до 5ºC в течение 4 часов. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали последовательно 1-бутанолом (180 мл) и этилацетатом (180 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением соединения A [17] (104 г, 335 ммоль) с выходом 90,5%. Under nitrogen atmosphere, acetonitrile (900 ml) was added to SR-MDOP [14] (90.0 g, 370 mmol), then a solution of DPCN [18] (63.5 g, 389 mmol) in acetonitrile (540 ml) at temperatures between 70ºC and 80ºC. The used addition funnel was washed with acetonitrile (90 ml) and the washing solution was added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 70° C. to 80° C. for 1.5 hours and 1-butanol (900 ml) was added to the mixture. The solvent was removed under reduced pressure. 1-Butanol (900 ml) was added to the evaporation residue and the mixture was evaporated again. 1-Butanol was added to the evaporation residue to a total volume of the mixture of 2.1 l, and the mixture was dissolved by heating to 90ºC - 100ºC. The resulting solution was cooled to a temperature of 60°C to 70°C, and a crystal of compound A (90 mg) obtained in advance by the same method was added. The mixture was stirred at 60°C to 70°C for 2 hours and cooled to 30°C for 4 hours. The mixture was stirred at 20°C to 30°C for 1 hour, then stirred at 0°C to 5°C for 4 hours. The precipitated solid was collected on a filter and washed successively with 1-butanol (180 ml) and ethyl acetate (180 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give Compound A [17] (104 g, 335 mmol) in 90.5% yield.

Регистрировали спектр ЯМР и масс-спектр (МС) для соединения A, которое было синтезировано по описанной выше методике.Registered NMR spectrum and mass spectrum (MS) for compound A, which was synthesized according to the method described above.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,60 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,12 (дд, 1H, J = 3,0, 2,7 Гц), 6,58 (ушир.с, 1H), 4,16 (т, 1H, J = 8,4 Гц), 4,11-3,91 (м, 3H), 3,88-3,72 (м, 1H), 3,68 (д, 2H, J = 2,1 Гц), 3,57 (дд, 1H, J = 8,4, 6,0 Гц), 2,70-2,56 (м, 2H), 2,24-2,10 (м, 1H), 1,12 (д, 3H, J = 7,2 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 3.0, 2.7 Hz), 6.58 (brs, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.88-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 8.4, 6.0 Hz), 2.70-2.56 (m, 2H ), 2.24-2.10 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).

МС: m/z = 311 [M+H]⁺ MS: m/z = 311 [M+H] ⁺

[Пример 16] Очистка Соединения A (Соединение [17])[Example 16] Cleaning Compound A (Compound [17])

В атмосфере азота Соединение A (Соединение [17]) (100 г, 322 ммоль) полученное в Примере 15, смешивали с 1-бутанолом (1,8 л) и растворяли при температуре от 90ºC до 100ºC. Раствор отфильтровывали при температуре от 85ºC до 100ºC, и колбу и отфильтрованный остаток промывали 1-бутанолом (200 мл). Промывной раствор добавляли в фильтрат. Фильтрат охлаждали до 60ºC - 70ºC и добавляли кристаллы Соединения A (100 мг), полученные заранее по такой же методике. Смесь перемешивали при температуре от 60ºC до 70ºC в течение 2 часов и затем охлаждали до 30ºC в течение 3 часов. Смесь перемешивали при температуре от 20ºC до 30ºC в течение 1 часа, затем при температуре от 0ºC до 5ºC в течение 4 часов. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали последовательно 1-бутанолом (200 мл) и этилацетатом (200 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили при пониженном давлении с получением Соединения A (Соединение [17]) (91,7 г, 295 ммоль) с выходом 91,7%. Полученное соединение анализировали методом рентгеновской дифракции на порошке и т.д., подтверждая идентичность Соединение A. Under nitrogen atmosphere, Compound A (Compound [17]) (100 g, 322 mmol) obtained in Example 15 was mixed with 1-butanol (1.8 L) and dissolved at 90°C to 100°C. The solution was filtered at 85° C. to 100° C. and the flask and filter cake were washed with 1-butanol (200 ml). The washing solution was added to the filtrate. The filtrate was cooled to 60ºC - 70ºC and crystals of Compound A (100 mg) obtained in advance by the same method were added. The mixture was stirred at 60°C to 70°C for 2 hours and then cooled to 30°C for 3 hours. The mixture was stirred at 20°C to 30°C for 1 hour, then at 0°C to 5°C for 4 hours. The precipitated solid was collected on a filter and washed successively with 1-butanol (200 ml) and ethyl acetate (200 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give Compound A (Compound [17]) (91.7 g, 295 mmol) in 91.7% yield. The resulting compound was analyzed by powder X-ray diffraction, etc., confirming the identity of Compound A.

Регистрировали спектр ЯМР и масс-спектр (МС) для соединения A, которое было синтезировано по описанной выше методике.Registered NMR spectrum and mass spectrum (MS) for compound A, which was synthesized according to the method described above.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,60 (с, 1H), 8,09 (с, 1H), 7,12 (дд, 1H, J = 2,7, 2,4 Гц), 6,59 (ушир.с, 1H), 4,16 (т, 1H, J = 8,2 Гц), 4,11-3,91 (м, 3H), 3,86-3,72 (м, 1H), 3,68 (д, 2H, J = 2,1 Гц), 3,58 (дд, 1H, J = 8,1, 6,0 Гц), 2,71-2,56 (м, 2H), 2,27-2,09 (м, 1H), 1,12 (д, 3H, J = 6,9 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.60 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.12 (dd, 1H, J = 2.7, 2.4 Hz), 6.59 (brs, 1H), 4.16 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 4.11-3.91 (m, 3H), 3.86-3.72 (m, 1H), 3.68 (d, 2H, J = 2.1 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.1, 6.0 Hz), 2.71-2.56 (m, 2H ), 2.27-2.09 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

МС: m/z = 311 [M+H]⁺ MS: m/z = 311 [M+H] ⁺

[Пример 17] Получение RR-AOPA (Соединение [22])[Example 17] Obtaining RR-AOPA (Compound [22])

[Хим. 168][Chem. 168]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 169][Chem. 169]

В атмосфере азота в раствор R-CPBL [6] (25,0 г, 88,7 ммоль) в ТГФ (100 мл) по каплям добавляли 24%-ный раствор гексаметилдисилазида лития в ТГФ (66,3 г, 93,2 ммоль) при температуре от -10ºC до 0ºC, и смесь перемешивали при той же температуре 1 час. Реакционную смесь по каплям добавляли в 2M соляную кислоту (100 мл) и экстрагировали продукт толуолом (200 мл). Полученный органический слой последовательно промывали 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия (125 мл) и водой (125 мл), затем упаривали при пониженном давлении. Толуол (125 мл) добавляли в остаток от упаривания, смесь упаривали, и эту процедуру повторяли два раза, получая раствор RR-AOBL [7] в толуоле (69,1 г, эквивалентно 88,7 моль). Итоговый раствор RR-AOBL [7] в толуоле получали с оценочным выходом 100% и использовали в следующей стадии. In a nitrogen atmosphere, a solution of R-CPBL [6] (25.0 g, 88.7 mmol) in THF (100 ml) was added dropwise with a 24% solution of lithium hexamethyldisilazide in THF (66.3 g, 93.2 mmol ) at -10ºC to 0ºC, and the mixture was stirred at the same temperature for 1 hour. The reaction mixture was added dropwise to 2M hydrochloric acid (100 ml) and the product was extracted with toluene (200 ml). The resulting organic layer was washed successively with 5% aqueous sodium bicarbonate (125 ml) and water (125 ml), then evaporated under reduced pressure. Toluene (125 ml) was added to the evaporation residue, the mixture was evaporated, and this procedure was repeated twice, obtaining a solution of RR-AOBL [7] in toluene (69.1 g, equivalent to 88.7 mol). The final solution of RR-AOBL [7] in toluene was obtained with an estimated yield of 100% and used in the next step.

Часть полученного раствора сырого RR-AOBL [7] в толуоле, синтезированного описанным выше способом, упаривали и сушили, а затем регистрировали спектр ЯМР и масс-спектр (МС). Part of the resulting solution of crude RR-AOBL [7] in toluene, synthesized as described above, was evaporated and dried, and then the NMR spectrum and mass spectrum (MS) were recorded.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 7,36-7,25 (5H, м), 4,54 (1H, д, J = 15,7 Гц), 4,35-4,30 (1H, м), 4,24-4,18 (1H, м), 4,13 (1H, д, J = 15,7 Гц), 3,60 (1H, кв, J = 7,4 Гц), 2,46-2,35 (2H, м), 1,10 (3H, д, J = 7,4 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-D ₆ ) δ: 7.36-7.25 (5H, m), 4.54 (1H, d, J = 15.7 Hz), 4.35-4.30 (1H , m), 4.24-4.18 (1H, m), 4.13 (1H, d, J = 15.7 Hz), 3.60 (1H, q, J = 7.4 Hz), 2 .46-2.35 (2H, m), 1.10 (3H, d, J = 7.4 Hz).

МС: m/z = 246 [M+H]⁺ MS: m/z = 246 [M+H] ⁺

Стадия 2Stage 2

[Хим. 170][Chem. 170]

В атмосфере азота последовательно добавляли в реакционную колбу раствор сырого RR-AOBL [7] в толуоле (69,1 г, эквивалентно 88,7 ммоль), ДМСО (100 мл) и фталимид калия (18,1 г, 97,6 ммоль) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при нагревании до 90ºC - 110ºC в течение ночи. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, и продукт экстрагировали после добавления воды (100 мл) и толуола (100 мл). В водный слой добавляли 5%-ный водный раствор гидросульфата калия (500 мл), смесь экстрагировали этилацетатом (150 мл) два раза и затем упаривали при пониженном давлении. Остаток от упаривания очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ:метанол = 9:1), получая RR-AOPA [22] (25,5 г, 65,0 моль) с выходом 63,7% из R-CPBL [6]. Under nitrogen, a solution of crude RR-AOBL [7] in toluene (69.1 g, equivalent to 88.7 mmol), DMSO (100 ml), and potassium phthalimide (18.1 g, 97.6 mmol) was successively added to the reaction flask. at room temperature, and the mixture was stirred while heating to 90ºC - 110ºC overnight. The reaction mixture was cooled to room temperature and the product was extracted after addition of water (100 ml) and toluene (100 ml). A 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (500 ml) was added to the aqueous layer, the mixture was extracted with ethyl acetate (150 ml) twice and then evaporated under reduced pressure. The evaporation residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform:methanol = 9:1) to give RR-AOPA [22] (25.5 g, 65.0 mol) in 63.7% yield from R-CPBL [6] .

Регистрировали спектр ЯМР и масс-спектр (МС) для полученного RR-AOPA [22]. The NMR spectrum and mass spectrum (MS) were recorded for the obtained RR-AOPA [22].

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 13,45 (1H, ушир.с), 7,84-7,81 (4H, м), 7,39-7,31 (4H, м), 7,24 (1H, т, J = 7,2 Гц), 4,63 (1H, д, J = 16,1 Гц), 4,33 (1H, д, J = 16,1 Гц), 3,64-3,57 (1H, м), 3,52-3,44 (1H, м), 3,36 (1H, кв, J = 7,5 Гц), 2,30-2,15 (2H, м), 1,09 (3H, д, J = 7,5 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-D ₆ ) δ: 13.45 (1H, brs), 7.84-7.81 (4H, m), 7.39-7.31 (4H, m), 7 .24 (1H, t, J = 7.2 Hz), 4.63 (1H, d, J = 16.1 Hz), 4.33 (1H, d, J = 16.1 Hz), 3.64 -3.57(1H, m), 3.52-3.44(1H, m), 3.36(1H, q, J=7.5Hz), 2.30-2.15(2H, m ), 1.09 (3H, d, J = 7.5 Hz).

МС: m/z = 393 [M+H]⁺ MS: m/z = 393 [M+H] ⁺

[Пример 18] Получение со-кристалла (2:1, мольное соотношение) (Соединение [33]) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом (Затравочный кристалл)[Example 18] Preparation of co-crystal (2:1, mole ratio) (Compound [33]) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole (Seed crystal)

[Хим. 171][Chem. 171]

К Соединению A (Соединение [17]) (70,0 г, 226 ммоль) и 3,5-диметилпиразолу [32] (21,7 г, 226 ммоль) добавляли ацетонитрил (490 мл) в атмосфере азота, и смесь растворяли при нагревании до 80ºC. Смесь перемешивали при 65ºC в течение 2 часов. После выпадения кристаллического осадка смесь медленно охлаждали до комнатной температуры. Смесь перемешивали при охлаждении на ледяной бане 2 часа, выпавший осадок собирали на фильтре и промывали ледяным ацетонитрилом (140 мл). Полученное влажное твердое вещество сушили при пониженном давлении, получая со-кристалл (2:1, мольное соотношение) (Соединение [33]) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом (75,3 г, 210 ммоль) с выходом 93,1%. To Compound A (Compound [17]) (70.0 g, 226 mmol) and 3,5-dimethylpyrazole [32] (21.7 g, 226 mmol) was added acetonitrile (490 ml) under nitrogen atmosphere and the mixture was dissolved at heating up to 80ºC. The mixture was stirred at 65°C for 2 hours. After precipitation of a crystalline precipitate, the mixture was slowly cooled to room temperature. The mixture was stirred with cooling in an ice bath for 2 hours, the precipitate was collected on a filter and washed with ice-cold acetonitrile (140 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give a co-crystal (2:1, mole ratio) of (Compound [33]) Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole (75.3 g, 210 mmol) with a yield of 93.1%.

Регистрировали ЯМР-спектр, проводили элементный анализ и дифференциальную сканирующую калориметрию для синтезированного со-кристалла (2:1, мольное соотношение) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом. An NMR spectrum was recorded, elemental analysis and differential scanning calorimetry were performed for the synthesized co-crystal (2:1, mole ratio) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,98 (ушир.с, 0,5H), 11,59 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,11 (дд, 1H, J = 3,5, 2,2 Гц), 6,58 (дд, 1H, J = 3,5, 1,4 Гц), 5,73 (с, 0,5H), 4,16 (т, 1H, J = 8,3 Гц), 4,09-3,93 (м, 3H), 3,84-3,74 (м, 1H), 3,70 (д, 1H, J = 19,0 Гц), 3,65 (д, 1H, J = 19,0 Гц), 3,58 (дд, 1H, J = 8,2, 5,9 Гц), 2,70-2,58 (м, 2H), 2,22-2,12 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,12 (д, 3H, J = 7,2 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.98 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd , 1H, J = 3.5, 2.2 Hz), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.4 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 ( t, 1H, J = 8.3 Hz), 4.09-3.93 (m, 3H), 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19, 0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.58 (dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.12 (m, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).

Элементный анализ: C 61,9 вес.%, H 6,1 вес.%, N 27,2 вес.% (Теоретическое значение: C 62,0 вес.%, H 6,2 вес.%, N 27,4 вес.%).Elemental analysis: C 61.9 wt.%, H 6.1 wt.%, N 27.2 wt.% (Theoretical value: C 62.0 wt.%, H 6.2 wt.%, N 27.4 the weight.%).

Дифференциальная сканирующая калориметрияDifferential Scanning Calorimetry

Анализ проводили на дифференциальном сканирующем калориметре DSC-60A (производство Shimadzu Corporation) при скорости повышения температуры 5ºC/мин (герметично закрытая алюминиевая ячейка). Полученная в эксперименте кривая ДСК изображена на Фиг. 12. Энтальпия эндотермических пиков в кривой ДСК составила 100,26 Дж/г, температура начала эндотермического перехода 173,66ºC, и экстраполированная температура начала перехода составила 172,36ºC. Полученный спектр изображен на Фиг. 12. The analysis was performed on a DSC-60A differential scanning calorimeter (manufactured by Shimadzu Corporation) at a temperature rise rate of 5°C/min (hermetically sealed aluminum cell). The DSC curve obtained in the experiment is shown in Fig. 12. The enthalpy of the endothermic peaks in the DSC curve was 100.26 J/g, the endothermic onset temperature was 173.66ºC, and the extrapolated transition onset temperature was 172.36ºC. The resulting spectrum is shown in Fig. 12.

Дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракции определяли методом рентгеновской дифракции на порошке для со-кристалла (2:1, мольное соотношение) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом. Полученный спектр изображен на Фиг. 13.The 2θ diffraction angle and diffraction intensity were determined by powder X-ray diffraction for a co-crystal (2:1, mole ratio) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole. The resulting spectrum is shown in Fig. 13.

Соответствующие пики на Фиг. 13 имеют характеристики, приведенные ниже в таблице.The corresponding peaks in Fig. 13 have the characteristics shown in the table below.

Таблица 11Table 11

Дифракционный угол
[2θ (°)]Diffraction angle
[2θ (°)] Относительная интенсивность
[%]Relative intensity
[%] Интенсивность дифракции
[имп/с]Diffraction intensity
[imp/s] 4,59954.5995 22,5922.59 1219,621219.62 6,58646.5864 6,806.80 367,17367.17 7,71597.7159 12,6012.60 680,20680.20 9,29969.2996 3,433.43 185,09185.09 11,152511.1525 4,054.05 218,54218.54 12,628812.6288 100,00100.00 5398,645398.64 13,249113.2491 52,1552.15 2815,462815.46 13,843613.8436 1,871.87 101,04101.04 14,240514.2405 18,9018.90 1020,431020.43 14,630414.6304 8,808.80 475,04475.04 15,184215.1842 15,2615.26 823,69823.69 16,052916.0529 68,6268.62 3704,733704.73 17,027917.0279 6,456.45 348,43348.43 17,437417.4374 6,066.06 327,35327.35 18,048518.0485 3,673.67 197,88197.88 18,653518.6535 39,9539.95 2156,572156.57 19,130319.1303 45,9145.91 2478,472478.47 19,369319.3693 26,8426.84 1449,111449.11 19,638919.6389 6,226.22 335,68335.68 20,342320.3423 28,1428.14 1519,441519.44 20,911720.9117 45,9645.96 2481,202481.20 21,833421.8334 5,485.48 295,84295.84 22,885022.8850 40,2240.22 2171,232171.23 23,347723.3477 6,216.21 335,04335.04 23,928623.9286 18,4918.49 998,22998.22 24,404324.4043 16,0416.04 866,13866.13 24,725224.7252 29,1529.15 1573,951573.95

[Пример 19] Получение со-кристалла (2:1, мольное соотношение) (Соединение [33]) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом[Example 19] Preparation of co-crystal (2:1, molar ratio) (Compound [33]) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole

[Хим. 172][Chem. 172]

К SR-MDOP [14] (800 г, 3,29 моль) добавляли ацетонитрил (8,0 л) в атмосфере азота, затем в смесь по каплям добавляли раствор DPCN [18] (563 г, 3,45 моль) в ацетонитриле (4,8 л) при 75ºC. Использованную капельную воронку промывали ацетонитрилом (0,8 л) и добавляли промывные растворы в реакционную смесь. После перемешивания реакционной смеси при 75ºC в течение 1,5 часов, реакционный раствор упаривали при пониженном давлении до 8,0 л. В остаток при 65ºC добавляли со-кристалл (2:1, мольное соотношение) (Соединение [33]) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом (80 мг), синтезированного в Примере 18. После перемешивания при 65ºC в течение 2 часов, смесь перемешивали в течение 2 часов при охлаждении на ледяной бане. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали ледяным ацетонитрилом (2,4 л). Полученное влажное твердое вещество сушили при пониженном давлении, получая со-кристалл (2:1, мольное соотношение) (Соединение [33]) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом (1070 г, 2,99 моль) с выходом 90,8%. To SR-MDOP [14] (800 g, 3.29 mol) was added acetonitrile (8.0 L) under nitrogen atmosphere, then a solution of DPCN [18] (563 g, 3.45 mol) in acetonitrile was added dropwise to the mixture (4.8 L) at 75ºC. The used addition funnel was washed with acetonitrile (0.8 L) and the washings were added to the reaction mixture. After stirring the reaction mixture at 75° C. for 1.5 hours, the reaction solution was evaporated under reduced pressure to 8.0 L. Co-crystal (2:1, mole ratio) (Compound [33]) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole (80 mg) synthesized in Example 18 was added to the residue at 65°C. After stirring at 65°C for 2 hours, the mixture was stirred for 2 hours while cooling in an ice bath. The precipitated solid was collected on a filter and washed with ice-cold acetonitrile (2.4 L). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give a co-crystal (2:1, mole ratio) of (Compound [33]) Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole (1070 g, 2.99 mol) with a yield of 90.8%.

Регистрировали ЯМР-спектр, проводили элементный анализ и дифференциальную сканирующую калориметрию для синтезированного со-кристалла (2:1, мольное соотношение) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом. An NMR spectrum was recorded, elemental analysis and differential scanning calorimetry were performed for the synthesized co-crystal (2:1, mole ratio) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,99 (ушир.с, 0,5H), 11,59 (ушир.с, 1H), 8,11 (с, 1H), 7,11 (с, 1H), 6,58 (д, 1H, J = 3,0 Гц), 5,73 (с, 0,5H), 4,16 (т, 1H, J = 8,4 Гц), 4,10-3,92 (м, 3H), 3,85-3,74 (м, 1H), 3,70 (д, 1H, J = 19,1 Гц), 3,65 (д, 1H, J = 19,1 Гц), 3,57 (дд, 1H, J = 7,9, 6,1 Гц), 2,70-2,58 (м, 2H), 2,22-2,14 (м, 1H), 2,12 (с, 3H), 1,12 (д, 3H, J = 6,9 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.99 (br s, 0.5H), 11.59 (br s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.11 (s , 1H), 6.58 (d, 1H, J = 3.0 Hz), 5.73 (s, 0.5H), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10 -3.92 (m, 3H), 3.85-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.1 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 19 .1 Hz), 3.57 (dd, 1H, J = 7.9, 6.1 Hz), 2.70-2.58 (m, 2H), 2.22-2.14 (m, 1H) , 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

Элементный анализ: C 62,0 вес.%, H 6,2 вес.%, N 27,2 вес.% (Теоретическое значение: C 62,0 вес.%, H 6,2 вес.%, N 27,4 вес.%).Elemental analysis: C 62.0 wt.%, H 6.2 wt.%, N 27.2 wt.% (Theoretical value: C 62.0 wt.%, H 6.2 wt.%, N 27.4 the weight.%).

Дифференциальная сканирующая калориметрия: Differential Scanning Calorimetry:

Анализ проводили на дифференциальном сканирующем калориметре DSC-60A (производство Shimadzu Corporation) при скорости повышения температуры 5ºC/мин (герметично закрытая алюминиевая ячейка). Полученная в эксперименте кривая ДСК изображена на Фиг. 14. Энтальпия эндотермических пиков в кривой ДСК составила 78,02 Дж/г, температура начала эндотермического перехода 173,81ºC, и экстраполированная температура начала перехода составила 172,02ºC. Полученный спектр изображен на Фиг. 14. The analysis was performed on a DSC-60A differential scanning calorimeter (manufactured by Shimadzu Corporation) at a temperature rise rate of 5°C/min (hermetically sealed aluminum cell). The DSC curve obtained in the experiment is shown in Fig. 14. The enthalpy of the endothermic peaks in the DSC curve was 78.02 J/g, the endothermic onset temperature was 173.81ºC, and the extrapolated transition onset temperature was 172.02ºC. The resulting spectrum is shown in Fig. fourteen.

Дифракционный угол 2θ и интенсивность дифракции определяли методом порошковой рентгеновской дифракции для синтезированного со-кристалла (2:1, мольное соотношение) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом. Полученный спектр изображен на Фиг. 15.The 2θ diffraction angle and diffraction intensity were determined by X-ray powder diffraction for the synthesized co-crystal (2:1, mole ratio) of Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole. The resulting spectrum is shown in Fig. fifteen.

Соответствующие пики на Фиг. 15 имеют характеристики, приведенные ниже в таблице.The corresponding peaks in Fig. 15 have the characteristics shown in the table below.

Таблица 12Table 12

Дифракционный угол
[2θ (°)]Diffraction angle
[2θ (°)] Относительная интенсивность
[%]Relative intensity
[%] Интенсивность дифракции
[имп/с]Diffraction intensity
[imp/s] 4,60744.6074 12,6912.69 341,47341.47 6,59856.5985 6,206.20 166,76166.76 7,72157.7215 9,579.57 257,49257.49 9,30399.3039 2,932.93 78,8678.86 11,158211.1582 2,082.08 56,0056.00 12,625212.6252 100,00100.00 2690,942690.94 13,247813.2478 72,8572.85 1960,461960.46 13,840513.8405 4,034.03 108,35108.35 14,241414.2414 16,7516.75 450,87450.87 14,631714.6317 18,6318.63 501,35501.35 15,183715.1837 27,9327.93 751,46751.46 16,055516.0555 97,6497.64 2627,452627.45 17,029317.0293 4,964.96 133,42133.42 17,455817.4558 4,294.29 115,36115.36 18,043218.0432 4,824.82 129,78129.78 18,638518.6385 45,1545.15 1214,911214.91 19,135219.1352 29,4429.44 792,08792.08 19,375519.3755 30,4330.43 818,96818.96 19,662819.6628 4,024.02 108,11108.11 20,339120.3391 29,6729.67 798,38798.38 20,904820.9048 35,4735.47 954,60954.60 21,860121.8601 3,953.95 106,37106.37 22,881622.8816 36,8436.84 991,38991.38 23,327223.3272 7,467.46 200,72200.72 23,911423.9114 23,7323.73 638,46638.46 24,412824.4128 13,7613.76 370,22370.22 24,709124.7091 29,2929.29 788,13788.13

[Пример 20][Example 20]

(A) Очистка Соединения A (Соединение [17])(A) Cleaning Compound A (Compound [17])

[Хим. 173][Chem. 173]

Со-кристалл (2:1, мольное соотношение) (Соединение [33]) Соединения A (Соединение [17]) с 3,5-диметилпиразолом (5,00 г, 14,0 ммоль), BHT (0,15 г) и 1-бутанол (40 мл) смешивали в атмосфере азота и растворяли при 110ºC. После охлаждения смеси до 85ºC, добавляли в смесь заранее приготовленный кристалл (5 мг) Соединения A (Соединение [17]). После перемешивания при 85ºC в течение 2 часов смесь медленно охлаждали до комнатной температуры и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и последовательно промывали 1-бутанолом (10 мл) и этилацетатом (10 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили при пониженном давлении с получением Соединения A (Соединение [17]) (3,96 г, 12,8 ммоль) с выходом 91,5%. Co-crystal (2:1, mole ratio) (Compound [33]) Compound A (Compound [17]) with 3,5-dimethylpyrazole (5.00 g, 14.0 mmol), BHT (0.15 g) and 1-butanol (40 ml) were mixed under nitrogen and dissolved at 110°C. After the mixture was cooled to 85°C, a pre-prepared crystal (5 mg) of Compound A (Compound [17]) was added to the mixture. After stirring at 85°C for 2 hours, the mixture was slowly cooled to room temperature and stirred at room temperature for 3 hours. The precipitated solid was collected on a filter and washed successively with 1-butanol (10 ml) and ethyl acetate (10 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give Compound A (Compound [17]) (3.96 g, 12.8 mmol) in 91.5% yield.

Регистрировали спектры ЯМР и МС для Соединения A (Соединение [17]), которое было синтезировано по описанной выше методике. NMR and MS spectra were recorded for Compound A (Compound [17]), which was synthesized as described above.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,58 (ушир.с, 1H), 8,08 (с, 1H), 7,11 (дд, 1H, J = 3,5, 2,3 Гц), 6,58 (дд, 1H, J = 3,5, 1,6 Гц), 4,16 (т, 1H, J = 8,4 Гц), 4,10-3,94 (м, 3H), 3,84-3,74 (м, 1H), 3,70 (д, 1H, J = 19,0 Гц), 3,65 (д, 1H, J = 18,7 Гц), 3,58 (дд, 1H, J = 8,2, 5,9 Гц), 2,70-2,59 (м, 2H), 2,23-2,12 (м, 1H), 1,12 (д, 3H, J = 7,2 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.58 (broad s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.11 (dd, 1H, J = 3.5, 2.3 Hz ), 6.58 (dd, 1H, J = 3.5, 1.6 Hz), 4.16 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 4.10-3.94 (m, 3H) , 3.84-3.74 (m, 1H), 3.70 (d, 1H, J = 19.0 Hz), 3.65 (d, 1H, J = 18.7 Hz), 3.58 ( dd, 1H, J = 8.2, 5.9 Hz), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.23-2.12 (m, 1H), 1.12 (d, 3H, J = 7.2 Hz).

МС: m/z = 311 [M+H]⁺ MS: m/z = 311 [M+H] ⁺

(B) Очистка Соединения A (Соединение [17])(B) Cleaning Compound A (Compound [17])

[Хим. 174][Chem. 174]

Соединение A (Соединение [17]) очищали описанным ниже альтернативным способом. В атмосфере азота растворяли соединение, имеющее формулу [33] (10,0 г, 27,9 ммоль), в 2-метил-2-бутаноле (150 мл) при 110°C. При 75°C добавляли в раствор затравочный кристалл Соединения [17]. Раствор охлаждали до 0-5°C. Осадок промывали 2-метил-2-бутанолом (20 мл) и затем этилацетатом (20 мл). Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали 2-метил-2-бутанолом (20 мл) и затем этилацетатом (20 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили при пониженном давлении с получением соединения [17] (7,6 г, 24 ммоль).Compound A (Compound [17]) was purified by the alternative method described below. Under a nitrogen atmosphere, the compound having the formula [33] (10.0 g, 27.9 mmol) was dissolved in 2-methyl-2-butanol (150 ml) at 110°C. At 75°C, a seed crystal of Compound [17] was added to the solution. The solution was cooled to 0-5°C. The precipitate was washed with 2-methyl-2-butanol (20 ml) and then with ethyl acetate (20 ml). The precipitated solid was collected on a filter and washed with 2-methyl-2-butanol (20 ml) and then with ethyl acetate (20 ml). The resulting wet solid was dried under reduced pressure to give compound [17] (7.6 g, 24 mmol).

[Пример 21] Получение Boc-Dab(MeOCO)-OH (Соединение [24])[Example 21] Preparation of Boc-Dab(MeOCO)-OH (Compound [24])

[Хим. 175][Chem. 175]

Гидроксид натрия (60,0 г, 1,5 ммоль) добавляли в метанол (600 мл). Смесь нагревали до 40°C на 45 минут до полного растворения всех твердых частиц. В полученный раствор порциями добавляли Boc-Gln-OH (Соединение [23]) (62,82 г, 250 ммоль) с помощью метанола (30 мл). Полученный раствор перемешивали при 40°C в течение 30 минут. По каплям добавляли бром (15,4 мл, 300 ммоль). После 90 минут перемешивания по каплям добавляли дополнительную порцию брома (10,2 мл, 200 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 минут и затем оставляли остывать до комнатной температуры.Sodium hydroxide (60.0 g, 1.5 mmol) was added to methanol (600 ml). The mixture was heated to 40° C. for 45 minutes until all solids were completely dissolved. Boc-Gln-OH (Compound [23]) (62.82 g, 250 mmol) was added portionwise to the resulting solution with methanol (30 ml). The resulting solution was stirred at 40°C for 30 minutes. Bromine (15.4 ml, 300 mmol) was added dropwise. After 90 minutes of stirring, an additional portion of bromine (10.2 ml, 200 mmol) was added dropwise. The reaction mixture was stirred for 30 minutes and then left to cool to room temperature.

Растворитель упаривали, получая твердый остаток, который растворяли в воде (250 мл) и добавляли этилацетат (315 мл). Смесь интенсивно перемешивали и по каплям добавляли водный раствор хлороводорода (2M, 290 мл) до pH = 2 в водной фазе. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (315 мл). Объединенные органические фазы упаривали, получая сырой продукт [24] (71,31 г) с чистотой до 95%.The solvent was evaporated to give a solid residue which was dissolved in water (250 ml) and ethyl acetate (315 ml) was added. The mixture was vigorously stirred and an aqueous solution of hydrogen chloride (2M, 290 ml) was added dropwise until pH = 2 in the aqueous phase. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate (315 ml). The combined organic phases were evaporated to give the crude product [24] (71.31 g) up to 95% pure.

Полученное соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.The resulting compound was used in the next step without further purification.

[Пример 22] Получение Boc-Dab(MeOCO)-OH (Соединение [24])[Example 22] Preparation of Boc-Dab(MeOCO)-OH (Compound [24])

[Хим. 176][Chem. 176]

Твердый гидроксид натрия (194,9 г, 4,87 моль) добавляли порциями при 10-20°C в метанол (6 л). В раствор добавляли Boc-Gln-OH [23] (600 г, 2,44 моль) при 20-25°C. Реакционную смесь нагревали до 40-45°C. В реакционную смесь добавляли водный раствор гипохлорита натрия (158,4 г/л, 1,26 л, 199,6 г, 2,68 моль) при 40-45°C в течение 1 часа. Смесь перемешивали при 40-45°C в течение 1-3 часов.Solid sodium hydroxide (194.9 g, 4.87 mol) was added portionwise at 10-20° C. to methanol (6 L). Boc-Gln-OH [23] (600 g, 2.44 mol) was added to the solution at 20-25°C. The reaction mixture was heated to 40-45°C. An aqueous solution of sodium hypochlorite (158.4 g/L, 1.26 L, 199.6 g, 2.68 mol) was added to the reaction mixture at 40-45°C for 1 hour. The mixture was stirred at 40-45°C for 1-3 hours.

Реакционную смесь охлаждали до 20-25°C и добавляли раствор сульфита натрия (61,4 г, 0,49 моль) в воде (300 мл). Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем упаривали. Порциями добавляли 2-пропилацетат (1,8 л) в остаток от упаривания и упаривали смесь досуха. В остаток от упаривания добавляли воду (300 мл) и 2-пропилацетат (3 л). Значение pH доводили до 2-3 разбавленной соляной кислотой (2M, 2,75 л; pH 2,56) при 20-25°C. Фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 2-пропилацетатом (2 x 1,5 л). Органические фазы объединяли и промывали водой (1,2 л). Фазы разделяли и упаривали органическую фазу, получая Boc-Dab(MeOCO)-OH [24] (669,4 г, 2,42 моль) с чистотой по ВЭЖХ 96,3%.The reaction mixture was cooled to 20-25° C. and a solution of sodium sulfite (61.4 g, 0.49 mol) in water (300 ml) was added. The mixture was stirred for 10 minutes, then evaporated. 2-propyl acetate (1.8 L) was added portionwise to the evaporation residue and the mixture was evaporated to dryness. Water (300 ml) and 2-propyl acetate (3 L) were added to the evaporation residue. The pH was adjusted to 2-3 with dilute hydrochloric acid (2M, 2.75 L; pH 2.56) at 20-25°C. The phases were separated and the aqueous phase was extracted with 2-propyl acetate (2 x 1.5 L). The organic phases were combined and washed with water (1.2 L). The phases were separated and the organic phase was evaporated to give Boc-Dab(MeOCO)-OH [24] (669.4 g, 2.42 mol) with an HPLC purity of 96.3%.

Полученное соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.The resulting compound was used in the next step without further purification.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 12,47 (ушир.с, 1H), 7,15-7,05 (м, 2H), 3,88 (тд, J = 9,1, 4,7 Гц, 1H), 3,50 (с, 3H), 3,06-2,96 (м, 2H), 1,87-1,78 (м, 1H), 1,70-1,60 (м, 1H), 1,38 (с, 9H). Соединение содержало минорную ротамерную форму: 6,81-6,68 (м), 3,82-3,75 (м), 1,34 (с). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 12.47 (br s, 1H), 7.15-7.05 (m, 2H), 3.88 (td, J = 9.1, 4 .7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.06-2.96 (m, 2H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.70-1.60 ( m, 1H), 1.38 (s, 9H). The compound contained the minor rotamer form: 6.81-6.68 (m), 3.82-3.75 (m), 1.34 (s).

LC-МС: m/z = 275 [M-H]^- LC-MS: m/z = 275 [MH] ^-

[Пример 23] Получение метил (S)-2-амино-4-((метоксикарбонил)амино)бутаноата гидрохлорида (Соединение [25])[Example 23] Preparation of methyl (S)-2-amino-4-((methoxycarbonyl)amino)butanoate hydrochloride (Compound [25])

[Хим. 177][Chem. 177]

Метанол (3,5 л) добавляли к Соединению [24] (669 г, 2,42 моль) при 10-20ºC. Полученную смесь охлаждали до 15-20°C. Добавляли метанольный раствор хлороводорода (42,19 вес.%, 864 г, 9,99 моль) поддерживая температуру 15-20°C. Реакционную смесь перемешивали при 15-20°C.Methanol (3.5 L) was added to Compound [24] (669 g, 2.42 mol) at 10-20°C. The resulting mixture was cooled to 15-20°C. A methanolic solution of hydrogen chloride (42.19 wt.%, 864 g, 9.99 mol) was added while maintaining the temperature at 15-20°C. The reaction mixture was stirred at 15-20°C.

Через реакционную смесь барботировали азот 30 минут для удаления хлороводорода. Смесь упаривали досуха. Добавляли в остаток метанол (1 л) и упаривали досуха, получая Соединение [25] (555,9 г, 2,42 моль) с чистотой по ВЭЖХ 89,7%.Nitrogen was bubbled through the reaction mixture for 30 minutes to remove hydrogen chloride. The mixture was evaporated to dryness. Methanol (1 L) was added to the residue and evaporated to dryness to give Compound [25] (555.9 g, 2.42 mol) with an HPLC purity of 89.7%.

[Пример 24] Получение метил (S)-2-амино-4-((метоксикарбонил)амино)бутаноата гидрохлорида (Соединение [25])[Example 24] Preparation of methyl (S)-2-amino-4-((methoxycarbonyl)amino)butanoate hydrochloride (Compound [25])

[Хим. 178][Chem. 178]

Метанол (285 мл) охлаждали до -10°C и по каплям добавляли ацетилхлорид (174 мл) в течение 30 минут. Полученный метанольный раствор хлороводорода перемешивали при 0°C и добавляли Соединение [24] (чистота до 95%, 71,31 г, 245 ммоль), растворенное в метаноле (143 мл). После 1 часа перемешивания смесь оставляли нагреваться до 20°C. Смесь перемешивали в течение 2 часов, по истечении которых LC-MS анализ показал полное исчезновение Соединения [24].Methanol (285 ml) was cooled to -10° C. and acetyl chloride (174 ml) was added dropwise over 30 minutes. The resulting methanolic hydrogen chloride solution was stirred at 0°C and Compound [24] (purity to 95%, 71.31 g, 245 mmol) dissolved in methanol (143 ml) was added. After 1 hour stirring, the mixture was allowed to warm to 20°C. The mixture was stirred for 2 hours, after which LC-MS analysis showed complete disappearance of the Compound [24].

Реакционную смесь упаривали. Добавляли толуол (200 мл) и упаривали полученный раствор. Эту процедуру повторяли с другой порцией толуола (200 мл), получая Соединение [25]. Это соединение использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.The reaction mixture was evaporated. Toluene (200 ml) was added and the resulting solution was evaporated. This procedure was repeated with another portion of toluene (200 ml) to give Compound [25]. This compound was used in the next step without further purification.

[Пример 25] Получение метил (S)-2-амино-4-((метоксикарбонил)амино)бутаноата гидрохлорида (Соединение [25])[Example 25] Preparation of methyl (S)-2-amino-4-((methoxycarbonyl)amino)butanoate hydrochloride (Compound [25])

[Хим. 179][Chem. 179]

Соединение [24] (12,4 г, 40,6 ммоль) растворяли в MeOH (60 мл). Добавляли в смесь тионилхлорид (5,9 мл, 81 ммоль) поддерживая температуру между 15°C и 20°C. Реакционную смесь перемешивали при 15-20°C в течение 21 часов, после чего 30 минут барботировали через реакционную смесь азот. Полученную смесь упаривали досуха. Добавляли метанол (40 мл), и раствор упаривали досуха. Остаток упаривали с толуолом (2 x 50 мл), получая Соединение [25], которое использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.Compound [24] (12.4 g, 40.6 mmol) was dissolved in MeOH (60 ml). Thionyl chloride (5.9 ml, 81 mmol) was added to the mixture while maintaining the temperature between 15°C and 20°C. The reaction mixture was stirred at 15-20° C. for 21 hours, after which nitrogen was bubbled through the reaction mixture for 30 minutes. The resulting mixture was evaporated to dryness. Methanol (40 ml) was added and the solution was evaporated to dryness. The residue was evaporated with toluene (2 x 50 ml) to give Compound [25], which was used in the next step without further purification.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 8,62 (ушир.с, 3H), 7,26 (т, J = 5,8 Гц, 1H), 4,02 (т, J = 6,6 Гц, 1H), 3,74 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,17-3,08 (м, 2H), 2,01-1,88 (м, 2H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 8.62 (broad s, 3H), 7.26 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 6, 6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.17-3.08 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H).

[Пример 26] Получение метил (S)-2-(бензиламино)-4-((метоксикарбонил)амино)бутаноата гидрохлорида (Соединение [26-2])[Example 26] Preparation of methyl (S)-2-(benzylamino)-4-((methoxycarbonyl)amino)butanoate hydrochloride (Compound [26-2])

[Хим. 180][Chem. 180]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 181][Chem. 181]

Метанол (1,853 л) добавляли к Соединению [25] (185,3 г, 817,5 ммоль), затем добавляли триэтиламин (136,7 мл, 981,0 ммоль) и бензальдегид (91,4 мл, 899 ммоль). Смесь перемешивали при 20-25°C в течение 90 минут и охлаждали до температуры от -20°C до -15°C. В полученную смесь порциями добавляли боргидрид натрия (46,35 г, 122,6 ммоль). Смесь нагревали до 20-25°C и продолжали реакцию в течение 21 часа.Methanol (1.853 L) was added to Compound [25] (185.3 g, 817.5 mmol) followed by triethylamine (136.7 ml, 981.0 mmol) and benzaldehyde (91.4 ml, 899 mmol). The mixture was stirred at 20-25°C for 90 minutes and cooled to -20°C to -15°C. Sodium borohydride (46.35 g, 122.6 mmol) was added portionwise to the resulting mixture. The mixture was heated to 20-25°C and continued the reaction for 21 hours.

Реакцию гасили водой (1,85 л) и перемешивали 15 минут. Метанол отгоняли при 40°C и добавляли в остаток 2-пропилацетат (1,85 л). Фазы разделяли, эмульсионный водный слой экстрагировали 2-пропилацетатом (1,85 л). Эмульсию фильтровали. Объединенные органические слои промывали водным раствором гидрокарбоната натрия (20%, 1,85 л) и насыщенным раствором хлорида натрия (1,85 л). Органический раствор упаривали, получая сырой амин (метил (S)-2-(бензиламино)-4-((метоксикарбонил)амино)бутаноат) (197,3 г, 703,8 ммоль) с чистотой 92,7%.The reaction was quenched with water (1.85 L) and stirred for 15 minutes. Methanol was distilled off at 40° C. and 2-propyl acetate (1.85 L) was added to the residue. The phases were separated, the emulsion aqueous layer was extracted with 2-propyl acetate (1.85 L). The emulsion was filtered. The combined organic layers were washed with aqueous sodium hydrogen carbonate solution (20%, 1.85 L) and saturated sodium chloride solution (1.85 L). The organic solution was evaporated to give crude amine (methyl (S)-2-(benzylamino)-4-((methoxycarbonyl)amino)butanoate) (197.3 g, 703.8 mmol) with a purity of 92.7%.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 7,35–7,29 (м, 4H), 7,28–7,25 (м, 1H), 5,49 (ушир.с, 1H), 3,82 (д, J = 12,9 Гц, 1H), 3,73 (с, 3H), 3,65 (с, 3H), 3,61 (д, J = 12,9 Гц, 1H), 3,43–3,36 (м, 1H), 3,30 (дд, J = 9,0, 4,5 Гц, 1H), 3,28–3,23 (м, 1H), 1,95–1,87 (м, 1H), 1,75–1,65 (м, 1H). ¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.35-7.29 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 5.49 (br s, 1H), 3, 82 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3, 43–3.36 (m, 1H), 3.30 (dd, J = 9.0, 4.5 Hz, 1H), 3.28–3.23 (m, 1H), 1.95–1, 87 (m, 1H), 1.75–1.65 (m, 1H).

¹³C ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ 175,4, 157,1, 139,6, 128,6, 128,5, 127,4, 59,4, 52,4, 52,1 (2C), 39,1, 32,8. ¹³ C NMR (151 MHz, CDCl ₃ ) δ 175.4, 157.1, 139.6, 128.6, 128.5, 127.4, 59.4, 52.4, 52.1 (2C), 39.1, 32.8.

Стадия 2Stage 2

[Хим. 182][Chem. 182]

К сырому амину (590,4 г, 2,11 моль) добавляли 2-пропилацетат (5,9 л). Полученную смесь нагревали до 50°C по каплям добавляли и раствор хлороводорода в 2-пропилацетате (17,3 вес.%, 1,066 г, 184,5 г, 5,06 моль). Полученную суспензию перемешивали при 50°C в течение 15 минут, охлаждали до 0-5°C и перемешивали 1 час.To crude amine (590.4 g, 2.11 mol) was added 2-propyl acetate (5.9 L). The resulting mixture was heated to 50°C was added dropwise and a solution of hydrogen chloride in 2-propyl acetate (17.3 wt.%, 1.066 g, 184.5 g, 5.06 mol). The resulting suspension was stirred at 50°C for 15 minutes, cooled to 0-5°C and stirred for 1 hour.

Суспензию фильтровали, промывали осадок на фильтре холодным 2-пропилацетатом (2 x 500 мл) и сушили при 45-50°C в вакууме, получая сырое Соединение (520,6 г, 1,64 моль) с чистотой 97,5%.The suspension was filtered, the filter cake was washed with cold 2-propyl acetate (2 x 500 ml) and dried at 45-50° C. in vacuo to give the crude Compound (520.6 g, 1.64 mol) with a purity of 97.5%.

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 10,37 (ушир.с, 1H), 9,85 (ушир.с, 1H), 7,63–7,53 (м, 2H), 7,46–7,37 (м, 3H), 7,26 (т, J = 5,9 Гц, 1H), 4,20 (д, J = 13,0 Гц, 1H), 4,13 (д, J = 13,1 Гц, 1H), 4,06–4,00 (м, 1H), 3,72 (с, 3H), 3,52 (с, 3H), 3,16 (дкв, J = 13,6, 5,9 Гц, 1H), 3,07 (дкв, J = 13,7, 6,9 Гц, 1H), 2,18 (дкв, J = 13,5, 7,3 Гц, 1H), 2,05 (дкв, J = 14,0, 7,8 Гц, 1H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 10.37 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 7.63-7.53 (m, 2H), 7, 46–7.37 (m, 3H), 7.26 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.06–4.00 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.52 (s, 3H), 3.16 (dKV, J = 13, 6, 5.9 Hz, 1H), 3.07 (dKV, J = 13.7, 6.9 Hz, 1H), 2.18 (dKV, J = 13.5, 7.3 Hz, 1H), 2.05 (dkv, J = 14.0, 7.8 Hz, 1H).

¹³C ЯМР (151 МГц, ДМСО-d₆) δ 168,9, 156,7, 131,5, 130,5 (2C), 129,1, 128,6 (2C), 56,4, 52,9, 51,4, 49,1, 36,5, 29,0. ¹³ C NMR (151 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 168.9, 156.7, 131.5, 130.5 (2C), 129.1, 128.6 (2C), 56.4, 52.9 , 51.4, 49.1, 36.5, 29.0.

LC-МС: m/z = 281 [M+H]⁺ LC-MS: m/z = 281 [M+H] ⁺

Стадия 3Stage 3

[Хим. 183][Chem. 183]

Полученную неочищенную гидрохлоридную соль [26-2] (1,100 кг) добавляли в 2-пропанол (14 л). Полученную смесь кипятили и перемешивали 15 минут, затем охлаждали до 0-5°C и перемешивали 1 час.The resulting crude hydrochloride salt [26-2] (1.100 kg) was added to 2-propanol (14 L). The resulting mixture was boiled and stirred for 15 minutes, then cooled to 0-5°C and stirred for 1 hour.

Твердый осадок отфильтровывали и промывали холодным 2-пропилацетатом (2 x 500 мл), затем сушили при 45-50°C в вакууме, получая Соединение [26-2] (1,063 кг) с чистотой по ВЭЖХ 99,5%.The solid was filtered off and washed with cold 2-propyl acetate (2 x 500 ml), then dried at 45-50° C. in vacuo to give Compound [26-2] (1.063 kg) with HPLC purity 99.5%.

[Пример 27] Получение метил (S)-2-((R)-N-бензил-2-хлорпропанамидо)-4-((метоксикарбонил)амино)бутаноата (Соединение [27])[Example 27] Preparation of methyl (S)-2-((R)-N-benzyl-2-chloropropanamido)-4-((methoxycarbonyl)amino)butanoate (Compound [27])

[Хим. 184][Chem. 184]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 185][Chem. 185]

К (2R)-2-хлорпропионовой кислоте [4] (162 г, 1,49 моль) добавляли тионилхлорид (119,2 мл, 195,3 г, 1,642 моль) в течение 45 минут при 60-65°C. Полученную смесь нагревали до 85°C и перемешивали 2 часа, затем нагревали при 100°C в течение 3 часов.To (2R)-2-chloropropionic acid [4] (162 g, 1.49 mol) was added thionyl chloride (119.2 ml, 195.3 g, 1.642 mol) over 45 minutes at 60-65°C. The resulting mixture was heated to 85°C and stirred for 2 hours, then heated at 100°C for 3 hours.

Реакционную смесь перегоняли при атмосферном давлении в токе азота. Основные фракции собирали при 105-110°C, получая Соединение [5] (118,24 г, 931,3 ммоль) в виде жидкости с чистотой по ВЭЖХ 99% и энантиомерной чистотой 96,5% согласно данным хиральной ВЭЖХ.The reaction mixture was distilled at atmospheric pressure in a stream of nitrogen. Major fractions were collected at 105-110° C. to give Compound [5] (118.24 g, 931.3 mmol) as a liquid with 99% HPLC purity and 96.5% enantiomeric purity according to chiral HPLC.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 4,66 (кв, J = 7,0 Гц, 1H), 1,82 (д, J = 7,1 Гц, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 4.66 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.82 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

Стадия 2Stage 2

[Хим. 186][Chem. 186]

В суспензию Соединения [26-2] (250,0 г, 789,2 ммоль) в толуоле (1,25 л) добавляли раствор карбоната калия (327,1 г, 2,367 моль) в воде (300 мл). Смесь перемешивали при 20-25ºC до полного растворения твердой фазы. Полученную смесь охлаждали до температуры между -5 и 0°C и по каплям добавляли раствор Соединения [5] (110 г, 868 ммоль) в толуоле (220 мл) поддерживая температуру реакционной смеси ниже 0°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре между -5°C и 0°C в течение 3 часов, затем добавляли ещё Соединение [5] (20,04 г, 157,8 ммоль) в толуоле (40 мл), поддерживая температуру реакционной смеси ниже 0°C.To a suspension of Compound [26-2] (250.0 g, 789.2 mmol) in toluene (1.25 L) was added a solution of potassium carbonate (327.1 g, 2.367 mol) in water (300 mL). The mixture was stirred at 20-25ºC until complete dissolution of the solid phase. The resulting mixture was cooled to a temperature between -5 and 0°C and a solution of Compound [5] (110 g, 868 mmol) in toluene (220 ml) was added dropwise while maintaining the temperature of the reaction mixture below 0°C. The reaction mixture was stirred at a temperature between -5°C and 0°C for 3 hours, then more Compound [5] (20.04 g, 157.8 mmol) in toluene (40 ml) was added, maintaining the temperature of the reaction mixture below 0 °C

Добавляли в реакционную смесь воду (1,25 л). После 15 минут перемешивания фазы разделяли и экстрагировали водную фазу толуолом (2 x 500 мл). Объединенные органические фазы фильтровали и упаривали растворитель при пониженном давлении, получая Соединение [27] (312,79 г, 843,46 ммоль) с чистотой по ВЭЖХ 97,90%.Water (1.25 L) was added to the reaction mixture. After 15 minutes of stirring, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with toluene (2 x 500 ml). The combined organic phases were filtered and the solvent was evaporated under reduced pressure to give Compound [27] (312.79 g, 843.46 mmol) with an HPLC purity of 97.90%.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 7,59–7,13 (м, 5H), 4,92–4,26* [м, 5H; 4,86 (д, J = 17,0 Гц), 4,80–4,62 (м), 4,58–4,53 (д, J = 16,9 Гц), 4,52 (кв, J = 6,6 Гц), 4,49–4,44 (м), 4,30 (т, J = 6,8 Гц)], 3,70* (с, 2,3H), 3,64 (с, 3H), 3,55* (с, 0,7H), 3,28–3,01 (м, 2H), 2,28 (дкв, J = 13,9, 6,8 Гц, 1H), 2,01–1,84 (м, 1H), 1,76* (д, J = 6,4 Гц, 0,7H), 1,64* (д, J = 6,5 Гц, 2,3H). *Означает пики ротамера. ¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.59-7.13 (m, 5H), 4.92-4.26* [m, 5H; 4.86 (d, J = 17.0 Hz), 4.80–4.62 (m), 4.58–4.53 (d, J = 16.9 Hz), 4.52 (q, J = 6.6 Hz), 4.49–4.44 (m), 4.30 (t, J = 6.8 Hz)], 3.70* (s, 2.3H), 3.64 (s , 3H), 3.55* (s, 0.7H), 3.28–3.01 (m, 2H), 2.28 (dQ, J = 13.9, 6.8 Hz, 1H), 2 .01–1.84 (m, 1H), 1.76* (d, J = 6.4 Hz, 0.7H), 1.64* (d, J = 6.5 Hz, 2.3H). *Denotes rotamer peaks.

LC-МС: m/z = 371 [M+H]⁺ LC-MS: m/z = 371 [M+H] ⁺

[Пример 28] Получение метил (S)-2-((R)-N-бензил-2-хлорпропанамидо)-4-((метоксикарбонил)амино)бутаноата (Соединение [27])[Example 28] Preparation of methyl (S)-2-((R)-N-benzyl-2-chloropropanamido)-4-((methoxycarbonyl)amino)butanoate (Compound [27])

[Хим. 187][Chem. 187]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 188][Chem. 188]

Оксалилхлорид (13,0 мл, 150 ммоль) по каплям добавляли в течение 15 минут в раствор N,N-диметилформамида (23,2 мл, 300 ммоль) в ацетонитриле (300 мл), поддерживая температуру между -10°C и 0°C. После 45 минут перемешивания при 0°C, по каплям добавляли (2R)-2-хлорпропионовую кислоту [4] (11,0 мл, 125 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 минут и охлаждали до -10°C.Oxalyl chloride (13.0 ml, 150 mmol) was added dropwise over 15 minutes to a solution of N,N-dimethylformamide (23.2 ml, 300 mmol) in acetonitrile (300 ml), maintaining the temperature between -10°C and 0° C. After 45 minutes of stirring at 0°C, (2R)-2-chloropropionic acid [4] (11.0 ml, 125 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred for 30 minutes and cooled to -10°C.

Стадия 2Stage 2

[Хим. 189][Chem. 189]

N,N-Диизопропилэтиламин (17,4 мл, 100 ммоль) и 2,6-лутидин (34,8 мл, 300 ммоль) добавляли в суспензию Соединения (33,35 г, 100 ммоль) в ацетонитриле (85 мл) при 0°C. Полученный раствор по каплям добавляли в течение 10-15 минут в реакционную смесь, полученную на Стадии 1, которая содержала ацилхлорид [5], поддерживая температуру смеси ниже 0°C. Смесь перемешивали в течение 30 минут.N,N-Diisopropylethylamine (17.4 ml, 100 mmol) and 2,6-lutidine (34.8 ml, 300 mmol) were added to a suspension of Compound (33.35 g, 100 mmol) in acetonitrile (85 ml) at 0 °C The resulting solution was added dropwise over 10-15 minutes to the reaction mixture obtained in Step 1, which contained acyl chloride [5], maintaining the temperature of the mixture below 0°C. The mixture was stirred for 30 minutes.

Реакцию гасили, добавляя по каплям водную соляную кислоту (2M, 200 мл) и затем толуол (165 мл) и этилацетат (165 мл). Двухфазную смесь интенсивно перемешивали 10 минут. Органическую фазу отделяли от кислой водной фазы, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получая сырой продукт (39,5 г). Добавляли ацетонитрил (100 мл) и упаривали смесь. ВЭЖХ анализ показал, что продукт [27] сформировался с соотношением диастереомеров 97:3.The reaction was quenched by adding dropwise aqueous hydrochloric acid (2M, 200 ml) and then toluene (165 ml) and ethyl acetate (165 ml). The biphasic mixture was intensively stirred for 10 minutes. The organic phase was separated from the acidic aqueous phase, dried over sodium sulfate, filtered and evaporated to give a crude product (39.5 g). Acetonitrile (100 ml) was added and the mixture was evaporated. HPLC analysis showed that the product [27] was formed with a ratio of diastereomers of 97:3.

[Пример 29] Получение RR-MDDO (Соединение [9])[Example 29] Receiving RR-MDDO (Connection [9])

[Хим. 190][Chem. 190]

Ацетонитрил (240 мл) добавляли к Соединению [27] (24,07 г, 63,1 ммоль, вычислено как 100% теоретический выход на стадии ацилирования). Добавляли карбонат цезия (61,7 г, 189,3 ммоль). Полученную суспензию интенсивно перемешивали при 20-25°C в течение 15 часов. Добавляли MeOH (48 мл).Acetonitrile (240 ml) was added to Compound [27] (24.07 g, 63.1 mmol, calculated as 100% theoretical yield from the acylation step). Cesium carbonate (61.7 g, 189.3 mmol) was added. The resulting suspension was intensively stirred at 20-25°C for 15 hours. MeOH (48 ml) was added.

Суспензию упаривали до половины объема. Соли цезия отфильтровывали и промывали толуолом (3 x 40 мл), и фильтрат упаривали до объема 25 мл. Раствор просветляли добавлением добавки для фильтрования Tonsil® (3 г), которую затем отфильтровывали. Полученный раствор подвергали кристаллизации при температуре между 2°C и 6°C в течение ночи. Осадок отфильтровывали и промывали толуолом (3 x 4 мл). Полученный продукт сушили при пониженном давлении при 30°C, получая Соединение [9] (9,31 г, 38,1 ммоль) с чистотой по ВЭЖХ 98,85% и энантиомерной чистотой 99,55% по данным хиральной ВЭЖХ.The suspension was evaporated to half the volume. The cesium salts were filtered off and washed with toluene (3 x 40 ml) and the filtrate was evaporated to a volume of 25 ml. The solution was clarified by the addition of Tonsil® filtration aid (3 g), which was then filtered off. The resulting solution was subjected to crystallization at a temperature between 2°C and 6°C during the night. The precipitate was filtered off and washed with toluene (3 x 4 ml). The resulting product was dried under reduced pressure at 30°C to give Compound [9] (9.31 g, 38.1 mmol) with HPLC purity of 98.85% and enantiomeric purity of 99.55% by chiral HPLC.

[Пример 30] Получение RR-MDDO (Соединение [9])[Example 30] Receiving RR-MDDO (Connection [9])

[Хим. 191][Chem. 191]

Лития 2-метил-2-бутоксид в гептане (40 вес.%, 401,33 мл, 1,245 моль) добавляли в течение 20 минут в ацетонитрил (535 мл), поддерживая температуру между -10°C и -5°C. Раствор Соединения [27] (167,5 г, 415,2 ммоль) в ацетонитриле (230 мл) добавляли по каплям в течение 60 минут. Смесь перемешивали при 0-5°C в течение 5 часов.Lithium 2-methyl-2-butoxide in heptane (40 wt.%, 401.33 ml, 1.245 mol) was added over 20 minutes to acetonitrile (535 ml), maintaining the temperature between -10°C and -5°C. A solution of Compound [27] (167.5 g, 415.2 mmol) in acetonitrile (230 ml) was added dropwise over 60 minutes. The mixture was stirred at 0-5°C for 5 hours.

Смесь охлаждали до температуры ниже 0°C и добавляли в смесь водный раствор хлорида натрия (насыщенный, 330 мл) и 2-пропилацетат (790 мл). Затем добавляли водный раствор лимонной кислоты (50 вес.%, 159 г), доводя до значения pH 5-6. После 20 минут перемешивания фазы разделяли, и водную фазу экстрагировали 2-пропилацетатом (2 x 263 мл). Объединенные органические фазы упаривали до половины объема при пониженном давлении и промывали водным раствором хлорида натрия (насыщенный, 263 мл). Органическую фазу упаривали и добавляли толуол (800 мл). Раствор упаривали до объема 6 мл на грамм продукта, из расчета на 100% теоретический выход.The mixture was cooled to below 0° C. and an aqueous sodium chloride solution (saturated, 330 ml) and 2-propyl acetate (790 ml) was added to the mixture. Then an aqueous solution of citric acid (50 wt.%, 159 g) was added, bringing to a pH value of 5-6. After 20 minutes of stirring, the phases were separated and the aqueous phase was extracted with 2-propyl acetate (2 x 263 ml). The combined organic phases were evaporated to half volume under reduced pressure and washed with aqueous sodium chloride solution (saturated, 263 ml). The organic phase was evaporated and toluene (800 ml) was added. The solution was evaporated to a volume of 6 ml per gram of product, based on 100% theoretical yield.

Полученный раствор нагревали до 60°C, затем оставляли охлаждаться. Вносили затравку при 40°C и охлаждали до 20-25°C. Затем по каплям добавляли гептан (304 мл, 3 мл на грамм) в перемешиваемую смесь. По окончании добавления смесь перемешивали в течение 1 часа при 20°C. Выпавший твердый осадок отфильтровывали. Осадок промывали смесью толуола и гептана (1:2) (202 мл) и сушили при пониженном давлении при 40°C, получая Соединение [9] (70,39 г, 288,1 ммоль) с чистотой по ВЭЖХ 98,53% и энантиомерной чистотой 97,93% по данным хиральной ВЭЖХ.The resulting solution was heated to 60°C, then left to cool. Seeded at 40°C and cooled to 20-25°C. Heptane (304 ml, 3 ml per gram) was then added dropwise to the stirred mixture. Upon completion of the addition, the mixture was stirred for 1 hour at 20°C. The solid precipitate that formed was filtered off. The precipitate was washed with a mixture of toluene and heptane (1:2) (202 ml) and dried under reduced pressure at 40°C to give Compound [9] (70.39 g, 288.1 mmol) with an HPLC purity of 98.53% and 97.93% enantiomeric purity by chiral HPLC.

Продукт перемешивали в толуоле (1,5 мл на грамм продукта) при 50°C в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали при 20°C, промывали толуолом (2 x 15 мл) и сушили при пониженном давлении при 40°C. Продукт [9] (64,79 г, 265,2 ммоль) получали с чистотой по ВЭЖХ 99,78% и энантиомерной чистотой 99,56% по данным хиральной ВЭЖХ.The product was stirred in toluene (1.5 ml per gram of product) at 50°C for 1 hour. The precipitate was filtered off at 20°C, washed with toluene (2 x 15 ml) and dried under reduced pressure at 40°C. The product [9] (64.79 g, 265.2 mmol) was obtained with an HPLC purity of 99.78% and an enantiomeric purity of 99.56% by chiral HPLC.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 7,34–7,26 (м, 5H), 6,51 (ушир.с, 1H), 4,86 (д, J = 15,5 Гц, 1H), 3,99 (д, J = 15,5 Гц, 1H), 3,27 (кв, J = 7,5 Гц, 1H), 3,24–3,20 (м, 1H), 3,15 (ддт, J = 10,0, 8,1, 2,3 Гц, 1H), 2,05 (ддд, J = 13,3, 6,8, 2,5 Гц, 1H), 2,01 (дт, J = 13,3, 8,6 Гц, 1H), 1,29 (д, J = 7,5 Гц, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.34-7.26 (m, 5H), 6.51 (broad s, 1H), 4.86 (d, J = 15.5 Hz, 1H) , 3.99 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 3.27 (q, J = 7.5 Hz, 1H), 3.24–3.20 (m, 1H), 3.15 ( ddt, J = 10.0, 8.1, 2.3 Hz, 1H), 2.05 (ddd, J = 13.3, 6.8, 2.5 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 13.3, 8.6 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.5 Hz, 3H).

¹³C ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ 174,2, 169,8, 136,4, 128,8 (2C), 128,3 (2C), 127,8, 65,8, 55,8, 44,5, 38,3, 30,7, 9,8. ¹³ C NMR (151 MHz, CDCl ₃ ) δ 174.2, 169.8, 136.4, 128.8 (2C), 128.3 (2C), 127.8, 65.8, 55.8, 44 .5, 38.3, 30.7, 9.8.

LC-МС: m/z = 245 [M+H]⁺ LC-MS: m/z = 245 [M+H] ⁺

[Пример 31] Получение SR-MDBN (Соединение [10])[Example 31] Obtaining SR-MDBN (Compound [10])

[Хим. 192][Chem. 192]

Раствор литий алюминийгидрида в смеси тетрагидрофуран/толуол (2,4:1) (15 вес.%, 217,5 мл, 193,55 г, 765 ммоль) по каплям добавляли в сухой тетрагидрофуран (374 мл) при температуре между -5°C и 0°C. После 10 минут перемешивания по каплям добавляли триметилсилилхлорид (83,11 г, 97,1 мл, 765 ммоль), и смесь перемешивали в течение 10 минут, поддерживая температуру между -5°C и 0°C. Затем по каплям добавляли раствор Соединения [9] (74,8 г, 306,2 ммоль) в сухом тетрагидрофуране (748 мл). Через 30 минут охлаждение останавливали и нагревали реакционную смесь до 45-50°C. Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, затем по каплям добавляли еще литий алюминийгидрид в смеси тетрагидрофуран/толуол (2,4:1) (15 вес.%, 87 мл, 77,4 г, 306,2 ммоль) при 45-50°C. После 18 часов перемешивания по каплям добавляли еще литий алюминийгидрид в смеси тетрагидрофуран/толуол (2,4:1) (15 вес.%, 43,5 мл, 38,7 г, 153 ммоль) при 45-50°C, и полученную смесь перемешивали при той же температуре в течение 19 часов.A solution of lithium aluminum hydride in a mixture of tetrahydrofuran/toluene (2.4:1) (15 wt.%, 217.5 ml, 193.55 g, 765 mmol) was added dropwise to dry tetrahydrofuran (374 ml) at a temperature between -5° C and 0°C. After 10 minutes of stirring, trimethylsilyl chloride (83.11 g, 97.1 ml, 765 mmol) was added dropwise and the mixture was stirred for 10 minutes maintaining the temperature between -5°C and 0°C. A solution of Compound [9] (74.8 g, 306.2 mmol) in dry tetrahydrofuran (748 ml) was then added dropwise. After 30 minutes, the cooling was stopped and the reaction mixture was heated to 45-50°C. The reaction mixture was stirred for 2 hours, then more lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran/toluene (2.4:1) (15 wt.%, 87 ml, 77.4 g, 306.2 mmol) was added dropwise at 45-50 °C After 18 hours of stirring, more lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran/toluene (2.4:1) (15 wt.%, 43.5 ml, 38.7 g, 153 mmol) was added dropwise at 45-50°C, and the resulting the mixture was stirred at the same temperature for 19 hours.

Реакционную смесь охлаждали до 0°C, затем по каплям добавляли воду (46,5 мл). Добавляли в полученную суспензию тетрагидрофуран (500 мл). Затем добавляли в суспензию водный раствор гидроксида натрия (15 вес.%, 46,5 мл, 6,98 г, 174 ммоль) и воду (139,5 мл). Полученную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры, затем добавляли Celite (зарегистрированная торговая марка) и сульфат натрия (60 г). Продолжали перемешивание еще 15 минут. Осадок отфильтровывали через слой Celite (зарегистрированная торговая марка). Осадок на фильтре промывали тетрагидрофураном (4 x 250 мл) и упаривали фильтрат при пониженном давлении, получая продукт [10] (64,71 г, 299,1 ммоль) с чистотой по ВЭЖХ 92,37% и энантиомерной чистотой 99,45% согласно данным хиральной ГХ.The reaction mixture was cooled to 0° C., then water (46.5 ml) was added dropwise. Tetrahydrofuran (500 ml) was added to the resulting suspension. An aqueous solution of sodium hydroxide (15 wt%, 46.5 ml, 6.98 g, 174 mmol) and water (139.5 ml) were then added to the suspension. The resulting mixture was allowed to warm to room temperature, then Celite (registered trademark) and sodium sulfate (60 g) were added. Stirring was continued for another 15 minutes. The precipitate was filtered through a pad of Celite (registered trademark). The filter cake was washed with tetrahydrofuran (4 x 250 ml) and the filtrate was evaporated under reduced pressure to give the product [10] (64.71 g, 299.1 mmol) with HPLC purity 92.37% and enantiomeric purity 99.45% according to chiral GC data.

¹H ЯМР (600 МГц, CDCl₃) δ 7,33–7,27 (м, 4H), 7,23–7,19 (м, 1H), 3,62 (д, J = 13,1 Гц, 1H), 3,58 (д, J = 13,0 Гц, 1H), 3,20 (дд, J = 7,5, 6,5 Гц, 1H), 2,95 (с, 2H), 2,82 (дд, J = 7,7, 6,7 Гц, 2H), 2,66 (дд, J = 6,5, 5,5 Гц, 1H), 2,39 (пд, J = 7,1, 5,4 Гц, 1H), 2,17 (дт, J = 13,1, 7,5 Гц, 1H), 1,76 (дт, J = 13,4, 6,8 Гц, 1H), 1,12 (д, J = 7,0 Гц, 3H), 1,68 (ушир.с, 1H). ¹ H NMR (600 MHz, CDCl ₃ ) δ 7.33–7.27 (m, 4H), 7.23–7.19 (m, 1H), 3.62 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.20 (dd, J = 7.5, 6.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 2H), 2, 82 (dd, J = 7.7, 6.7 Hz, 2H), 2.66 (dd, J = 6.5, 5.5 Hz, 1H), 2.39 (pd, J = 7.1, 5.4 Hz, 1H), 2.17 (dt, J = 13.1, 7.5 Hz, 1H), 1.76 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 1, 12 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.68 (broad s, 1H).

¹³C ЯМР (151 МГц, CDCl₃) δ 139,2, 128,7, 128,4, 126,9, 75,7, 57,8, 55,7, 48,9, 45,6, 35,9, 35,8, 15,6. ¹³ C NMR (151 MHz, CDCl ₃ ) δ 139.2, 128.7, 128.4, 126.9, 75.7, 57.8, 55.7, 48.9, 45.6, 35.9 , 35.8, 15.6.

LC-МС: m/z = 217 [M+H]⁺ LC-MS: m/z = 217 [M+H] ⁺

[Пример 32] Получение (3S,4R)-1-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октана оксалата (Соединение)[Example 32] Preparation of (3S,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane oxalate (Compound)

[Хим. 193][Chem. 193]

Раствор щавелевой кислоты (0,082 г) в тетрагидрофуране (1,5 мл) по каплям добавляли в раствор Соединения [10] (0,180 г) в тетрагидрофуране (2,0 мл).A solution of oxalic acid (0.082 g) in tetrahydrofuran (1.5 ml) was added dropwise to a solution of Compound [10] (0.180 g) in tetrahydrofuran (2.0 ml).

Выпавший осадок отфильтровывали и сушили при пониженном давлении, получая Соединение (0,204 г).The precipitate that formed was filtered off and dried under reduced pressure to give Compound (0.204 g).

¹H ЯМР (600 МГц, ДМСО-d₆) δ 7,33–7,27 (м, 4H), 7,26–7,21 (м, 1H), 3,74 (д, J = 13,0 Гц, 1H), 3,52 (д, J = 13,0 Гц, 1H), 3,29 (д, J = 12,7 Гц, 1H), 3,24 (ддд, J = 11,4, 7,8, 5,5 Гц, 1H), 3,16–3,09 (м, 2H), 3,02 (д, J = 12,7 Гц, 1H), 2,68 (дд, J = 6,7, 3,8 Гц, 1H), 2,36–2,27 (м, 1H), 2,03 (ддд, J = 12,9, 7,2, 5,5 Гц, 1H), 1,16 (д, J = 7,1 Гц, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 7.33-7.27 (m, 4H), 7.26-7.21 (m, 1H), 3.74 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 3.24 (ddd, J = 11.4, 7 .8, 5.5 Hz, 1H), 3.16–3.09 (m, 2H), 3.02 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 6, 7, 3.8 Hz, 1H), 2.36–2.27 (m, 1H), 2.03 (ddd, J = 12.9, 7.2, 5.5 Hz, 1H), 1.16 (d, J = 7.1 Hz, 3H).

¹³C ЯМР (151 МГц, ДМСО-d₆) δ 164,2, 137,8, 128,4, 128,2, 126,9, 73,6, 56,2, 53,7, 46,1, 43,5, 34,6, 30,2, 15,9. ¹³ C NMR (151 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 164.2, 137.8, 128.4, 128.2, 126.9, 73.6, 56.2, 53.7, 46.1, 43 .5, 34.6, 30.2, 15.9.

[Пример 33] Получение гемиоксалата (3S,4R)-1-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октана (Соединение [11-3])[Example 33] Preparation of (3S,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane hemioxalate (Compound [11-3])

[Хим. 194][Chem. 194]

Стадия 1Stage 1

Соединение [10] (52,47 г, 218,3 ммоль) растворяли в 2-пропаноле (367 мл), и полученную смесь нагревали до 60°C. По каплям добавляли раствор щавелевой кислоты (9,83 г, 109,1 ммоль) в 2-пропаноле (157 мл) в течение 2 часов, поддерживая температуру 60°C. По окончании добавления смесь перемешивали при 60°C 25 минут, затем вносили затравочные кристаллы Соединения [11-3].Compound [10] (52.47 g, 218.3 mmol) was dissolved in 2-propanol (367 ml) and the resulting mixture was heated to 60°C. A solution of oxalic acid (9.83 g, 109.1 mmol) in 2-propanol (157 ml) was added dropwise over 2 hours while maintaining the temperature at 60°C. Upon completion of the addition, the mixture was stirred at 60°C for 25 minutes, then seed crystals of Compound [11-3] were added.

После дополнительных 35 минут перемешивания при 60°C, образовавшуюся суспензию отфильтровывали при той же температуре, и осадок промывали 2-пропанолом (2 x 25 мл) при 20-25°C. Продукт сушили при пониженном давлении при 40°C, получая Соединение (48,65 г, 186,14 ммоль) с чистотой по ВЭЖХ 99,12% и энантиомерной чистотой 99,6% по данным хиральной ВЭЖХ.After an additional 35 minutes of stirring at 60°C, the resulting suspension was filtered at the same temperature and the precipitate was washed with 2-propanol (2 x 25 ml) at 20-25°C. The product was dried under reduced pressure at 40° C. to give Compound (48.65 g, 186.14 mmol) with 99.12% purity by HPLC and 99.6% enantiomeric purity by chiral HPLC.

¹H ЯМР (600 МГц, D₂O) δ 7,45–7,36 (м, 5H), 3,76 (д, J = 12,2 Гц, 1H), 3,71 (д, J = 12,2 Гц, 1H), 3,52 (д, J = 13,2 Гц, 1H), 3,42 (т, J = 7,9 Гц, 1H), 3,33 (ддд, J = 12,5, 7,8, 5,0 Гц, 1H), 3,27–3,20 (м, 2H), 2,86 (дд, J = 7,7, 4,9 Гц, 1H), 2,48 (ддт, J = 11,7, 9,4, 7,9 Гц, 2H), 2,24 (ддд, J = 13,5, 6,9, 5,0 Гц, 1H), 1,17 (д, J = 7,2 Гц, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, D ₂ O) δ 7.45–7.36 (m, 5H), 3.76 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 12 .2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.42 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 12.5 , 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.27–3.20 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 2.48 ( ddt, J = 11.7, 9.4, 7.9 Hz, 2H), 2.24 (ddd, J = 13.5, 6.9, 5.0 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 7.2 Hz, 3H).

¹³C ЯМР (151 МГц, D₂O) δ 176,25, 138,73, 132,28 (2C), 131,62 (2C), 130,73, 76,91, 58,99, 57,34, 48,48, 46,69, 37,54, 34,33, 17,38. ¹³ C NMR (151 MHz, D ₂ O) δ 176.25, 138.73, 132.28 (2C), 131.62 (2C), 130.73, 76.91, 58.99, 57.34, 48.48, 46.69, 37.54, 34.33, 17.38.

Стадия 2AStage 2A

Перемешивание суспензии гемиоксалата (3S,4R)-1-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октана (Соединение [11-3])Stirring a suspension of (3S,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane hemioxalate (Compound [11-3])

[Хим. 195][Chem. 195]

Полученный гемиоксалат (48,5 г, 185,6 ммоль) перемешивали в смеси воды и 2-пропанола (1:24, 303 мл) 5 часов при 20-25°C. Полученную смесь охлаждали до температуры между -5°C и 0°C и перемешивали 1 час.The resulting hemioxalate (48.5 g, 185.6 mmol) was stirred in a mixture of water and 2-propanol (1:24, 303 ml) for 5 hours at 20-25°C. The resulting mixture was cooled to a temperature between -5°C and 0°C and stirred for 1 hour.

Суспензию отфильтровывали при 0°C и промывали холодным 2-пропанолом (2 x 8 мл). Твердый продукт сушили при пониженном давлении при 40°C, получая продукт (45,95 г, 175,8 ммоль) с чистотой по ВЭЖХ 99,50% и энантиомерной чистотой 99,93% согласно данным хиральной ГХ.The suspension was filtered at 0°C and washed with cold 2-propanol (2 x 8 ml). The solid was dried under reduced pressure at 40° C. to give a product (45.95 g, 175.8 mmol) of 99.50% HPLC purity and 99.93% enantiomeric purity by chiral GC.

Стадия 2BStage 2B

Перекристаллизация гемиоксалата (3S,4R)-1-бензил-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октана (Соединение [11-3])Recrystallization of (3S,4R)-1-benzyl-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane hemioxalate (Compound [11-3])

[Хим. 196][Chem. 196]

Полученный гемиоксалат (5 г, 19,1 ммоль) растворяли в смеси 2-пропанола (34 мл) и воды (0,75 мл) при кипячении. После полного растворения смесь упаривали до половины объема. Добавляли 2-пропанол (20 мл), затем упаривали. Эту операцию повторяли два раза и перемешивали смесь в 2-пропаноле (15 мл) 1 час при 0 – 5°C. Продукт отфильтровывали и промывали два раза 2-пропанолом (1,5 мл). Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении при 40°C, получая перекристаллизованный продукт (4,755 г, 18,2 ммоль).The resulting hemioxalate (5 g, 19.1 mmol) was dissolved in a mixture of 2-propanol (34 ml) and water (0.75 ml) at the boil. After complete dissolution, the mixture was evaporated to half the volume. 2-propanol (20 ml) was added, then evaporated. This operation was repeated twice and the mixture was stirred in 2-propanol (15 ml) for 1 hour at 0–5°C. The product was filtered off and washed twice with 2-propanol (1.5 ml). The resulting solid was dried under reduced pressure at 40° C. to give a recrystallized product (4.755 g, 18.2 mmol).

[Пример 34][Example 34]

(A) Получение SR-MDBP (Соединение [13])(A) Preparation of SR-MDBP (Compound [13])

[Хим. 197][Chem. 197]

Фосфат калия (8,12 г, 38,3 ммоль) добавляли в смесь Соединения [11-3], (5,00 г, 19,1 ммоль), CPPY [12] (2,95 г, 19,2 ммоль), воды (20 мл) и 2-пропанола (25 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 4,5 часов и охлаждали до 30°C.Potassium phosphate (8.12 g, 38.3 mmol) was added to the mixture Compounds [11-3], (5.00 g, 19.1 mmol), CPPY [12] (2.95 g, 19.2 mmol) , water (20 ml) and 2-propanol (25 ml). The reaction mixture was stirred at 75°C for 4.5 hours and cooled to 30°C.

Водный слой отделяли, и полученный раствор сырого SR-MDBP [13] в водном 2-пропаноле использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.The aqueous layer was separated and the resulting solution of crude SR-MDBP [13] in aqueous 2-propanol was used in the next step, assuming a yield of 100%.

(B) Получение SR-MDBP (Соединение [13])(B) Preparation of SR-MDBP (Compound [13])

[Хим. 198][Chem. 198]

Соединение [13] получали описанным ниже альтернативным способом. Фосфат калия (8,12 г, 38,3 ммоль) и 45%-ный водный раствор гидроксида калия (5,01 г, 40,2 ммоль) добавляли в смесь Соединения [11-3] (10,0 г, 38,3 ммоль), CPPY [12] (5,91 г, 38,5 ммоль), воды (40 мл) и 2-пропанола (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°C в течение 18 часов и охлаждали до 40°C.Compound [13] was obtained by the alternative method described below. Potassium phosphate (8.12 g, 38.3 mmol) and 45% aqueous potassium hydroxide solution (5.01 g, 40.2 mmol) were added to a mixture of Compounds [11-3] (10.0 g, 38. 3 mmol), CPPY [12] (5.91 g, 38.5 mmol), water (40 ml) and 2-propanol (50 ml). The reaction mixture was stirred at 75°C for 18 hours and cooled to 40°C.

Водный слой отделяли, и полученный раствор сырого SR-MDBP [13] в водном 2-пропаноле использовали в следующей стадии, считая выход равным 100%.The aqueous layer was separated and the resulting solution of crude SR-MDBP [13] in aqueous 2-propanol was used in the next step, assuming a yield of 100%.

[Пример 35][Example 35]

(A) Получение SR-MDOP (Соединение [14])(A) Preparation of SR-MDOP (Compound [14])

[Хим. 199][Chem. 199]

В раствор сырого SR-MDBP [13] (19,1 ммоль) в водном 2-пропаноле последовательно добавляли очищенную воду (15 мл), муравьиную кислоту (3,61 мл, 95,7 ммоль) и 5% палладий на угле (0,67 г, содержание воды 53 вес.%). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 15 часов.To a solution of crude SR-MDBP [13] (19.1 mmol) in aqueous 2-propanol, purified water (15 ml), formic acid (3.61 ml, 95.7 mmol) and 5% palladium on carbon (0 .67 g, water content 53% by weight. The reaction mixture was stirred at 55°C for 15 hours.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, отфильтровывали палладий на угле и промывали его смесью 2-пропанола и воды (9:1, 12 мл). В объединенный фильтрат добавляли водный раствор гидроксида натрия (8M, 15 мл), хлорид натрия (7,5 г), 2-пропанол (15 мл) и толуол (55 мл). Слои разделяли, органический слой промывали раствором хлорида натрия (20 вес.%, 10 мл) и упаривали. Остаток (25 г) разбавляли смесью толуола и 2-пропанола (1:1, 35 мл) и фильтровали. Полученный раствор упаривали при 50°C до получения остатка (~25 г). Проводили два цикла добавления толуола (35 мл) и упаривания при 50°C до получения остатка (~25 г), при этом образовывался твердый остаток. The reaction mixture was cooled to room temperature, the palladium on carbon was filtered off and washed with a mixture of 2-propanol and water (9:1, 12 ml). Aqueous sodium hydroxide solution (8M, 15 ml), sodium chloride (7.5 g), 2-propanol (15 ml) and toluene (55 ml) were added to the combined filtrate. The layers were separated, the organic layer was washed with sodium chloride solution (20 wt.%, 10 ml) and evaporated. The residue (25 g) was diluted with a mixture of toluene and 2-propanol (1:1, 35 ml) and filtered. The resulting solution was evaporated at 50°C to obtain a residue (~25 g). Spent two cycles of adding toluene (35 ml) and evaporation at 50°C to obtain a residue (~25 g), while formed a solid residue.

В сконцентрированную суспензию добавляли толуол (~25 г), доводя общий вес суспензии до 48 г. Суспензию выдерживали при 4°C в течение 16 часов, затем перемешивали при 0°C в течение 30 минут. Суспензию фильтровали и промывали осадок на фильтре толуолом (14 мл). Твердый продукт сушили при 50°C при пониженном давлении, получая SR-MDOP [14] (4,21 г, 17,3 ммоль).Toluene (~25 g) was added to the concentrated suspension, bringing the total weight of the suspension to 48 g. The suspension was kept at 4°C for 16 hours, then stirred at 0°C for 30 minutes. The suspension was filtered and the filter cake was washed with toluene (14 ml). The solid product was dried at 50° C. under reduced pressure to give SR-MDOP [14] (4.21 g, 17.3 mmol).

(B) Получение SR-MDOP (Соединение [14])(B) Preparation of SR-MDOP (Compound [14])

[Хим. 200][Chem. 200]

Соединение [14] получали описанным ниже альтернативным способом. В раствор сырого SR-MDBP [13] (76,5 ммоль) в водном 2-пропаноле добавляли очищенную воду (77 мл), муравьиную кислоту (11,5 мл, 306 ммоль) и затем палладий на силикагеле (содержание Pd 0,20 ммоль/г, 3,8 г, 0,765 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 55°C в течение 22 часов.Compound [14] was obtained by the alternative method described below. To a solution of crude SR-MDBP [13] (76.5 mmol) in aqueous 2-propanol was added purified water (77 ml), formic acid (11.5 ml, 306 mmol) and then palladium on silica gel (Pd content 0.20 mmol/g, 3.8 g, 0.765 mmol). The reaction mixture was stirred at 55°C for 22 hours.

Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, палладий на силикагеле отфильтровывали и промывали смесью 2-пропанола и воды (9:1, 60 мл). В объединенный фильтрат добавляли водный раствор гидроксида натрия (8M, 57 мл), хлорид натрия (29,1 г) и толуол (199 мл). Слои разделяли, органический слой промывали раствором хлорида натрия (20 вес.%, 38 мл) и упаривали. Остаток (70 г) разбавляли смесью толуола и 2-пропанола (1:1, 140 мл) и упаривали. Остаток (100 г) разбавляли смесью толуола и 2-пропанола (1:1, 140 мл) и фильтровали. Полученный раствор упаривали. Остаток (80 г) разбавляли толуолом (140 мл) и упаривали до выпадения осадка. Смесь перемешивали при 50°C в течение 1 часа и упаривали до веса 120 г. Остаток разбавляли толуолом (140 мл), упаривали до веса 120 г и разбавляли толуолом (92 мл). Полученную суспензию выдерживали при 4°C в течение 4 дней, затем перемешивали при 0°C в течение 90 минут. Полученную суспензию отфильтровывали, и осадок на фильтре промывали толуолом (50 мл). Твердый продукт сушили при 50°C при пониженном давлении, получая SR-MDOP [14] (17,3 г, 71,1 ммоль).The reaction mixture was cooled to room temperature, the palladium on silica gel was filtered off and washed with a mixture of 2-propanol and water (9:1, 60 ml). Aqueous sodium hydroxide solution (8M, 57 ml), sodium chloride (29.1 g) and toluene (199 ml) were added to the combined filtrate. The layers were separated, the organic layer was washed with sodium chloride solution (20 wt.%, 38 ml) and evaporated. The residue (70 g) was diluted with a mixture of toluene and 2-propanol (1:1, 140 ml) and evaporated. The residue (100 g) was diluted with a mixture of toluene and 2-propanol (1:1, 140 ml) and filtered. The resulting solution was evaporated. The residue (80 g) was diluted with toluene (140 ml) and evaporated to a precipitate. The mixture was stirred at 50°C for 1 hour and evaporated to a weight of 120 g. The residue was diluted with toluene (140 ml), evaporated to a weight of 120 g and diluted with toluene (92 ml). The resulting suspension was kept at 4°C for 4 days, then stirred at 0°C for 90 minutes. The resulting suspension was filtered and the filter cake was washed with toluene (50 ml). The solid product was dried at 50° C. under reduced pressure to give SR-MDOP [14] (17.3 g, 71.1 mmol).

[Пример 36] Получение SR-ZMDB-OX (Соединение [29])[Example 36] Preparation of SR-ZMDB-OX (Compound [29])

[Хим. 201][Chem. 201]

Раствор SR-ZMDB [28] (10,0 г, 28,5 ммоль), Соединения [28], которое синтезировали по методикам, описанным в Примерах 42 - 50, в тетрагидрофуране (40 мл) и толуоле (10 мл) по каплям добавляли в перемешиваемый раствор щавелевой кислоты (2,84 г, 31,4 ммоль) в тетрагидрофуране (50 мл) при 50°C в атмосфере азота. Когда было добавлено примерно 50% SR-ZMDB [28], в реакционную смесь добавляли затравку Соединения [29] (5 мг) и продолжали добавление до конца. Полученную смесь выдерживали 30 минут при 50°C, разбавляли тетрагидрофураном (20 мл) и охлаждали до 20°C. Добавляли дополнительное количество тетрагидрофурана (20 мл). Перемешивание продолжали при 20°C в течение 11 часов.A solution of SR-ZMDB [28] (10.0 g, 28.5 mmol), Compound [28], which was synthesized according to the methods described in Examples 42 - 50, in tetrahydrofuran (40 ml) and toluene (10 ml) dropwise was added to a stirred solution of oxalic acid (2.84 g, 31.4 mmol) in tetrahydrofuran (50 ml) at 50° C. under nitrogen atmosphere. When approximately 50% SR-ZMDB [28] was added, the reaction mixture was seeded with Compound [29] (5 mg) and continued to finish. The resulting mixture was kept for 30 minutes at 50°C, diluted with tetrahydrofuran (20 ml) and cooled to 20°C. Added additional amount of tetrahydrofuran (20 ml). Stirring was continued at 20°C for 11 hours.

Смесь для кристаллизации выдерживали при 0°C в течение 1 часа и отфильтровывали выпавший твердый осадок. Осадок промывали холодным тетрагидрофураном (40 мл). Твердый продукт сушили при пониженном давлении при 30°C, получая Соединение [29] (11,1 г, 25,2 ммоль).The crystallization mixture was kept at 0° C. for 1 hour and the precipitated solid was filtered off. The precipitate was washed with cold tetrahydrofuran (40 ml). The solid was dried under reduced pressure at 30° C. to give Compound [29] (11.1 g, 25.2 mmol).

¹H-ЯМР (D₂O, внутренний стандарт d₄-TMSP) δ 7,71-7,05 (м, 10H), 5,30-4,98 (м, 2H), 4,56-1,98 (м, 11H), 1,28-0,98 (м, 3H). ¹ H-NMR (D ₂ O, internal standard d ₄ -TMSP) δ 7.71-7.05 (m, 10H), 5.30-4.98 (m, 2H), 4.56-1.98 (m, 11H), 1.28-0.98 (m, 3H).

¹³C ЯМР (151 МГц, ДМСО-d₆) δ 164,2, 154,2, 153,9, 136,6, 136,5, 133,2, 132,7, 130,0, 129,8, 128,8, 128,7, 128,5, 128,4, 128,2, 127,9, 127,6, 73,6, 73,4, 66,1, 65,6, 57,6, 55,5, 55,1, 52,6, 52,4, 51,7, 51,2, 37,3, 36,5, 35,5, 34,6, 15,2, 15,0. ¹³ C NMR (151 MHz, DMSO-d ₆ ) δ 164.2, 154.2, 153.9, 136.6, 136.5, 133.2, 132.7, 130.0, 129.8, 128 .8, 128.7, 128.5, 128.4, 128.2, 127.9, 127.6, 73.6, 73.4, 66.1, 65.6, 57.6, 55.5 , 55.1, 52.6, 52.4, 51.7, 51.2, 37.3, 36.5, 35.5, 34.6, 15.2, 15.0.

Элементный анализ: C 65,5 вес.%, H 6,3 вес.% и N 6,3 вес.%.Elemental analysis: C 65.5 wt.%, H 6.3 wt.% and N 6.3 wt.%.

Теоретическое значение: C 65,4 вес.%, H 6,4 вес.% и N 6,4 вес.%.Theoretical value: C 65.4 wt.%, H 6.4 wt.% and N 6.4 wt.%.

[Пример 37] Получение оксалата (3S,4R)-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октана (Соединение )[Example 37] Preparation of (3S,4R)-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane oxalate (Compound)

[Хим. 202][Chem. 202]

Суспензию SR-ZMDB-OX [29] (50 мг, 0,11 ммоль) и 10% палладий на угле (5 мг, содержание влаги 53,4 вес.%) в воде (1 мл) и 2-метилпропан-2-оле (1 мл) обрабатывали водородом (3 бар) при 30°C в течение 2 часов.Suspension of SR-ZMDB-OX [29] (50 mg, 0.11 mmol) and 10% palladium on carbon (5 mg, moisture content 53.4 wt%) in water (1 ml) and 2-methylpropane-2- ole (1 ml) was treated with hydrogen (3 bar) at 30°C for 2 hours.

Атмосферу водорода заменяли на аргон, и смесь отфильтровывали через Celite (зарегистрированная торговая марка) с помощью воды (0,5 мл). Объединенные фильтраты упаривали досуха при пониженном давлении, получая Соединение (24 мг, 0,11 ммоль).The hydrogen atmosphere was changed to argon and the mixture was filtered through Celite (registered trademark) with water (0.5 ml). The combined filtrates were evaporated to dryness under reduced pressure to give Compound (24 mg, 0.11 mmol).

¹H ЯМР (600 МГц, D₂O, внутренний стандарт d₄-TMSP) δ 4,17 (дд, J = 10,7, 8,8 Гц, 1H), 3,99 (дд, J = 14,2, 1,4 Гц, 1H), 3,73 (д, J = 14,2 Гц, 1H), 3,65 (дд, J = 10,7, 6,9 Гц, 1H), 3,58 (ддд, J = 12,7, 8,7, 4,2 Гц, 1H), 3,48 (ддд, J = 12,2, 9,8, 7,1 Гц, 1H), 3,17 (д.кв.д, J = 8,8, 7,3 Гц, 6,9 Гц, 1H), 2,84 (дддд, J = 15,1, 7,2, 4,2, 1,4 Гц, 1H), 2,50 (дт, J = 15,0, 9,3 Гц, 1H), 1,29 (д, J = 7,3 Гц, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, D ₂ O, internal standard d ₄ -TMSP) δ 4.17 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.2 , 1.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 3.58 (ddd , J = 12.7, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 12.2, 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.17 (d.sq. .d, J = 8.8, 7.3 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.84 (dddd, J = 15.1, 7.2, 4.2, 1.4 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 15.0, 9.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H).

¹³C ЯМР (151 МГц, D₂O) δ 175,9, 78,0, 51,6, 51,1, 46,7, 37,8, 37,4, 16,6. ¹³ C NMR (151 MHz, D ₂ O) δ 175.9, 78.0, 51.6, 51.1, 46.7, 37.8, 37.4, 16.6.

[Пример 38] Получение оксалата (3S,4R)-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октана (Соединение [30-1])[Example 38] Preparation of (3S,4R)-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane oxalate (Compound [30-1])

[Хим. 203][Chem. 203]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 204][Chem. 204]

Смесь SR-ZMDB [28] (350 мг, 1,00 ммоль) и 10% палладий на угле (35 мг, содержание влаги 53,4 вес.%) в этаноле (3 мл) обрабатывали водородом (3 бар) при 50°C в течение 2 часов.A mixture of SR-ZMDB [28] (350 mg, 1.00 mmol) and 10% palladium-carbon (35 mg, moisture content 53.4 wt%) in ethanol (3 ml) was treated with hydrogen (3 bar) at 50° C within 2 hours.

Стадия 2Stage 2

[Хим. 205][Chem. 205]

Атмосферу водорода заменяли на аргон. Реакционную смесь со Стадии 1 отфильтровывали через 0,2 мкм PTFE фильтр с помощью этанола (0,75 мл) и добавляли по каплям в перемешиваемый раствор щавелевой кислоты (100 мг. 1,10 ммоль) в этаноле (0,75 мл). Полученную смесь нагревали до 50-60°C в течение 5 минут, затем выдерживали при 20°C в течение 20 часов.The hydrogen atmosphere was replaced with argon. The reaction mixture from Step 1 was filtered through a 0.2 μm PTFE filter with ethanol (0.75 ml) and added dropwise to a stirred solution of oxalic acid (100 mg, 1.10 mmol) in ethanol (0.75 ml). The resulting mixture was heated to 50-60°C for 5 minutes, then kept at 20°C for 20 hours.

Смесь отфильтровывали, отфильтрованный осадок промывали этанолом (0,30 мл) и сушили при пониженном давлении при 50°C, получая Соединение [30-1] (205 мг, 0,947 ммоль).The mixture was filtered, the filter cake was washed with ethanol (0.30 ml) and dried under reduced pressure at 50°C to give Compound [30-1] (205 mg, 0.947 mmol).

¹H ЯМР (600 МГц, D₂O, внутренний стандарт d₄-TMSP) δ 4,17 (дд, J = 10,7, 8,8 Гц, 1H), 3,99 (дд, J = 14,2, 1,4 Гц, 1H), 3,73 (д, J = 14,2 Гц, 1H), 3,65 (дд, J = 10,7, 6,9 Гц, 1H), 3,58 (ддд, J = 12,7, 8,7, 4,2 Гц, 1H), 3,48 (ддд, J = 12,2, 9,8, 7,1 Гц, 1H), 3,17 (д.кв.д, J = 8,8, 7,3 Гц, 6,9 Гц, 1H), 2,84 (дддд, J = 15,1, 7,2, 4,2, 1,4 Гц, 1H), 2,50 (дт, J = 15,0, 9,3 Гц, 1H), 1,29 (д, J = 7,3 Гц, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, D ₂ O, internal standard d ₄ -TMSP) δ 4.17 (dd, J = 10.7, 8.8 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 14.2 , 1.4 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 10.7, 6.9 Hz, 1H), 3.58 (ddd , J = 12.7, 8.7, 4.2 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 12.2, 9.8, 7.1 Hz, 1H), 3.17 (d.sq. .d, J = 8.8, 7.3 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.84 (dddd, J = 15.1, 7.2, 4.2, 1.4 Hz, 1H), 2.50 (dt, J = 15.0, 9.3 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 7.3 Hz, 3H).

¹³C ЯМР (151 МГц, D₂O) δ 175,9, 78,0, 51,6, 51,1, 46,7, 37,8, 37,4, 16,6. ¹³ C NMR (151 MHz, D ₂ O) δ 175.9, 78.0, 51.6, 51.1, 46.7, 37.8, 37.4, 16.6.

[Пример 39] Получение дисукцината (3S,4R)-3-метил-1,6-диазаспиро[3.4]октана (Соединение [30-2])[Example 39] Preparation of (3S,4R)-3-methyl-1,6-diazaspiro[3.4]octane disuccinate (Compound [30-2])

[Хим. 206][Chem. 206]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 207][Chem. 207]

SR-ZMDB [28] (5,38 кг, 15,4 моль) растворяли в безводном этаноле (31,6 кг). Добавляли 10% палладий на угле (0,248 кг), затем ледяную уксусную кислоту (2,29 кг, 38,1 моль) и воду (0,284 кг). Реактор заполняли инертным газом в ходе нескольких циклов вакуумирования и заполнения азотом, затем заполняли водородом (2,8-3,1 бар) на 18 часов.SR-ZMDB [28] (5.38 kg, 15.4 mol) was dissolved in anhydrous ethanol (31.6 kg). 10% palladium on carbon (0.248 kg) was added followed by glacial acetic acid (2.29 kg, 38.1 mol) and water (0.284 kg). The reactor was filled with an inert gas during several cycles of evacuation and filling with nitrogen, then filled with hydrogen (2.8-3.1 bar) for 18 hours.

Давление стравливали и продували реактор азотом. Отфильтровывали катализатор через слой Celite (зарегистрированная торговая марка), насыщенный этанолом. Осадок на фильтре промывали этанолом (10 кг). Фильтрат упаривали до 30-35 л при пониженном давлении, получая сырой продукт [31].The pressure was released and the reactor was purged with nitrogen. The catalyst was filtered through a bed of Celite (registered trademark) saturated with ethanol. The filter cake was washed with ethanol (10 kg). The filtrate was evaporated to 30-35 L under reduced pressure to give the crude product [31].

Стадия 2Stage 2

[Хим. 208][Chem. 208]

Янтарную кислоту (4,261 кг, 36,08 моль) растворяли в безводном этаноле (49,7 кг). Добавляли примерно 5% сырого продукта [31] со Стадии 1. Когда начиналось выпадение продукта в осадок (с добавлением или без добавления затравочных кристаллов), добавляли остальной концентрат. Полученную смесь перемешивали 1 час при 20-25°C, затем 2 часа при температуре от -2 до 2°C.Succinic acid (4.261 kg, 36.08 mol) was dissolved in anhydrous ethanol (49.7 kg). Approximately 5% of the crude product [31] from Step 1 was added. When the product started to precipitate (with or without the addition of seed crystals), the rest of the concentrate was added. The resulting mixture was stirred for 1 hour at 20-25°C, then 2 hours at -2 to 2°C.

Продукт отфильтровывали и промывали холодным этанолом (2 x 13,7 кг). Продукт сушили при пониженном давлении, получая Соединение (5,143 кг, 14,19 моль) с чистотой по ВЭЖХ 99,3%.The product was filtered off and washed with cold ethanol (2 x 13.7 kg). The product was dried under reduced pressure to give Compound (5.143 kg, 14.19 mol) with an HPLC purity of 99.3%.

¹H ЯМР (600 МГц, D₂O, внутренний стандарт d₄-TMSP) δ 4,18 (дд, J = 10,7, 8,9 Гц, 1H), 3,97 (дд, J = 14,3, 1,4 Гц, 1H), 3,74 (д, J = 14,3 Гц, 1H), 3,64 (дд, J = 10,8, 6,8 Гц, 1H), 3,58 (ддд, J = 12,6, 8,6, 4,2 Гц, 1H), 3,47 (ддд, J = 12,3, 9,9, 7,1 Гц, 1H), 3,15 (ддд, J =8,9, 7,3, 6,8 Гц, 1H), 2,84 (дддд, J = 15,1, 7,1, 4,3, 1,4 Гц, 1H), 2,56 – 2,47 (м, 9H), 1,28 (д, J = 7,3 Гц, 3H). ¹ H NMR (600 MHz, D ₂ O, internal standard d ₄ -TMSP) δ 4.18 (dd, J = 10.7, 8.9 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 14.3 , 1.4 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 3.64 (dd, J = 10.8, 6.8 Hz, 1H), 3.58 (ddd , J = 12.6, 8.6, 4.2 Hz, 1H), 3.47 (ddd, J = 12.3, 9.9, 7.1 Hz, 1H), 3.15 (ddd, J = 8.9, 7.3, 6.8 Hz, 1H), 2.84 (dddd, J = 15.1, 7.1, 4.3, 1.4 Hz, 1H), 2.56 - 2 .47 (m, 9H), 1.28 (d, J = 7.3 Hz, 3H).

¹³C ЯМР (151 МГц, D₂O) δ 182,8, 78,0, 51,6, 51,1, 46,8, 37,8, 37,6, 34,3, 16,6. ¹³ C NMR (151 MHz, D ₂ O) δ 182.8, 78.0, 51.6, 51.1, 46.8, 37.8, 37.6, 34.3, 16.6.

[Пример 40] Получение SR-MDOP (Соединение [14])[Example 40] Obtaining SR-MDOP (Compound [14])

[Хим. 209][Chem. 209]

Смешивали CPPY [12] (1,697 кг, 11,05 моль) и Соединение [30-2] (4,000 кг, 11,04 моль) и добавляли расплавленный 2-метилпропан-2-ол (13,0 кг). Полученную суспензию нагревали до 28°C. Добавляли раствор фосфата калия (4,92 кг, 23,2 моль) в воде (13,0 кг) затем водный раствор гидроксида калия (45 вес.%, 5,5 кг, 44 моль). Реакционную смесь перемешивали при 40-50°C в течение 22 часов.CPPY [12] (1.697 kg, 11.05 mol) and Compound [30-2] (4.000 kg, 11.04 mol) were mixed and molten 2-methylpropan-2-ol (13.0 kg) was added. The resulting suspension was heated to 28°C. A solution of potassium phosphate (4.92 kg, 23.2 mol) in water (13.0 kg) was added followed by an aqueous solution of potassium hydroxide (45 wt%, 5.5 kg, 44 mol). The reaction mixture was stirred at 40-50°C for 22 hours.

Добавляли толуол (16 л) и понижали температуру реакционной смеси до 20-30°C. Органический слой промывали смесью раствора хлорида натрия (насыщенный, 12,2 кг) и водой (4,1 кг). Органический слой упаривали при пониженном давлении до объема не больше 16 л. Добавляли в реактор 2-метилпропан-2-ол (7,42 кг) и толуол (8 л), и смесь упаривали при пониженном давлении до объема не больше 16 л. Добавляли в остаток 2-метилпропан-2-ол (9,04 кг) и толуол (10 л). Полученную смесь фильтровали при 35-40°C и упаривали при пониженном давлении до объема не больше 16 л. Остаток нагревали до 45-50°C и добавляли толуол (16 л). Полученную смесь выдерживали при 45-50°C в течение 1 часа и упаривали при пониженном давлении до объема не больше 16 л. Толуол (16 л) добавляли в суспензию, которую далее выдерживали при 0-5°C больше 1 часа.Added toluene (16 l) and lowered the temperature of the reaction mixture to 20-30°C. The organic layer was washed with a mixture of sodium chloride solution (saturated, 12.2 kg) and water (4.1 kg). The organic layer was evaporated under reduced pressure to a volume of not more than 16 L. 2-methylpropan-2-ol (7.42 kg) and toluene (8 L) were added to the reactor and the mixture was evaporated under reduced pressure to a volume of no more than 16 L. 2-methylpropan-2-ol (9.04 kg) and toluene (10 L) were added to the residue. The resulting mixture was filtered at 35-40°C and evaporated under reduced pressure to a volume of not more than 16 liters. The residue was heated to 45-50° C. and toluene (16 L) was added. The resulting mixture was kept at 45-50°C for 1 hour and evaporated under reduced pressure to a volume of not more than 16 liters. Toluene (16 L) was added to the suspension, which was then kept at 0-5°C for more than 1 hour.

Выпавший осадок отфильтровывали и промывали толуолом (8 л) и гептаном (8 л). Полученный твердый продукт сушили при пониженном давлении при 50°C в течение 20 часов, получая SR-MDOP [14] (2,445 кг, 10,05 моль) с чистотой по ВЭЖХ 95,25%.The precipitate formed was filtered off and washed with toluene (8 L) and heptane (8 L). The resulting solid was dried under reduced pressure at 50°C for 20 hours to give SR-MDOP [14] (2.445 kg, 10.05 mol) with HPLC purity 95.25%.

[Пример 41] Получение Соединение [17][Example 41] Obtaining Compound [17]

[Хим. 210][Chem. 210]

Соединение [14] (2,38 кг, 9,78 моль) суспендировали в ацетонитриле (22,4 кг). Добавляли триэтиламин (98,8 г, 0,976 моль) и нагревали суспензию до 45-55°C. Добавляли раствор DPCN [18] (1,68 кг, 10,3 моль) в ацетонитриле (13,4 кг) в течение 1 часа с помощью дополнительного количества ацетонитрила (2,2 кг). Реакционную смесь перемешивали в течение 2,5 часов при 45-55°C.Compound [14] (2.38 kg, 9.78 mol) was suspended in acetonitrile (22.4 kg). Triethylamine (98.8 g, 0.976 mol) was added and the suspension was heated to 45-55°C. A solution of DPCN [18] (1.68 kg, 10.3 mol) in acetonitrile (13.4 kg) was added over 1 hour with additional acetonitrile (2.2 kg). The reaction mixture was stirred for 2.5 hours at 45-55°C.

Добавляли в реакционную смесь этанол (2 л), затем упаривали при пониженном давлении до объема не больше 24 л. Добавляли в остаток этанол (24 л) и нагревали раствор до 35-40°C. Полученный раствор фильтровали через тонкий фильтр с помощью этанола (2 л). Полученный прозрачный раствор упаривали при пониженном давлении до объема не больше 24 л. Этанол (24 л) добавляли в полученную суспензию. Суспензию упаривали при пониженном давлении до объема не больше 24 л. Добавляли этанол (4 л). Полученную суспензию упаривали при пониженном давлении до объема 19 л. Выдерживали полученную смесь для кристаллизации при 0-10°C в течение 2 часов.Ethanol (2 L) was added to the reaction mixture, then evaporated under reduced pressure to a volume of not more than 24 L. Ethanol (24 L) was added to the residue and the solution was heated to 35-40°C. The resulting solution was filtered through a fine filter with ethanol (2 L). The resulting clear solution was evaporated under reduced pressure to a volume of not more than 24 liters. Ethanol (24 L) was added to the resulting suspension. The suspension was evaporated under reduced pressure to a volume of not more than 24 liters. Ethanol (4 L) was added. The resulting suspension was evaporated under reduced pressure to a volume of 19 liters. Withstood the resulting mixture for crystallization at 0-10°C for 2 hours.

Выпавший осадок отфильтровывали и промывали этанолом (10 л). Продукт сушили при пониженном давлении 20 часов, получая этанольный сольват Соединения [17] (3,11 кг, 8,73 моль) с чистотой по ВЭЖХ 99,85%.The precipitate that formed was filtered off and washed with ethanol (10 L). The product was dried under reduced pressure for 20 hours to give an ethanol solvate of Compound [17] (3.11 kg, 8.73 mol) with an HPLC purity of 99.85%.

Добавляли в этанольный сольват Соединения [17] (3,10 кг) бутан-1-ол (43,7 кг). Полученную смесь нагревали до 90-95°C и выдерживали 2 часа. Раствор охлаждали до 70-72°C. Через 1 час добавляли затравку Соединения [17] (14,6 г, 47,0 ммоль) и охлаждали до 8°C в течение 12 часов.Butan-1-ol (43.7 kg) was added to the ethanol solvate of Compound [17] (3.10 kg). The resulting mixture was heated to 90-95°C and kept for 2 hours. The solution was cooled to 70-72°C. After 1 hour, Compound [17] (14.6 g, 47.0 mmol) was seeded and cooled to 8° C. over 12 hours.

Выпавший осадок отфильтровывали и промывали на фильтре бутан-1-олом (5,2 кг) и этилацетатом (6 л). Полученный твердый продукт сушили при пониженном давлении при 55-65°C в течение 22 часов, получая Соединение [17] (2,46 кг, 7,93 моль) с чистотой по ВЭЖХ 99,91%.The precipitate that formed was filtered off and washed on the filter with butan-1-ol (5.2 kg) and ethyl acetate (6 L). The resulting solid was dried under reduced pressure at 55-65° C. for 22 hours to give Compound [17] (2.46 kg, 7.93 mol) with an HPLC purity of 99.91%.

[Пример 42] Получение S-MABB-HC (Соединение [36])[Example 42] Preparation of S-MABB-HC (Compound [36])

[Хим. 211][Chem. 211]

Стадия 1Stage 1

[Хим. 212][Chem. 212]

Добавляли S-BAPO [37] (35,0 г, 212 ммоль) в воду (175 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. В полученную суспензию добавляли толуол (53 мл) и карбонат калия (32,2 г, 233 ммоль) при комнатной температуре. В полученный раствор по каплям добавляли TBBA (434,4 г, 223 ммоль) при комнатной температуре, затем использованную капельную воронку промывали толуолом (17 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 65°C в течение 21 часов и охлаждали до комнатной температуры. Добавляли в реакционную смесь толуол (105 мл), смесь перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой (175 мл), водный слой отделяли и удаляли из органического слоя растворитель в вакууме. Толуол (105 мл) добавляли в остаток, и полученный толуольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза, получая толуольный раствор S-BBMO [38] (74,0 г, 212 ммоль теоретически). Полученный толуольный раствор S-BBMO [38] использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.S-BAPO [37] (35.0 g, 212 mmol) was added to water (175 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere. Toluene (53 ml) and potassium carbonate (32.2 g, 233 mmol) were added to the resulting suspension at room temperature. TBBA (434.4 g, 223 mmol) was added dropwise to the resulting solution at room temperature, then the used addition funnel was washed with toluene (17 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 65°C for 21 hours and cooled to room temperature. Toluene (105 ml) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water (175 ml), the aqueous layer was separated and the solvent was removed from the organic layer in vacuo. Toluene (105 ml) was added to the residue and the resulting toluene solution was evaporated. This operation was repeated two more times, obtaining a toluene solution of S-BBMO [38] (74.0 g, 212 mmol theoretical). The resulting toluene solution of S-BBMO [38] was used in the next step, assuming the yield to be 100%.

Сырой продукт S-BBMO [38], который был получен по описанной выше методике, упаривали досуха и затем исследовали методами ЯМР и МС.The crude product S-BBMO [38], which was obtained according to the procedure described above, was evaporated to dryness and then examined by NMR and MS.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,36-7,13 (5H, м), 4,26 (1H, дд, J = 6,8, 3,9 Гц), 3,72 (2H, дд, J = 14,2, 6,8 Гц), 3,47-3,38 (1H, м), 3,30-3,08 (3H, м), 2,79 (1H, секстет, J = 6,8 Гц), 1,35 (9H, с), 0,96 (3H, д, J = 6,8 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 7.36-7.13 (5H, m), 4.26 (1H, dd, J = 6.8, 3.9 Hz), 3.72 (2H , dd, J = 14.2, 6.8 Hz), 3.47-3.38 (1H, m), 3.30-3.08 (3H, m), 2.79 (1H, sextet, J = 6.8 Hz), 1.35 (9H, s), 0.96 (3H, d, J = 6.8 Hz).

МС: m/z = 280 [M+H]⁺ MS: m/z = 280 [M+H] ⁺

Стадия 2Stage 2

[Хим. 213][Chem. 213]

В толуольный раствор S-BBMO [38] (74,0 г, 212 ммоль) добавляли толуол (200 мл), тетрагидрофуран (35 мл) и затем триэтиламин (25,7 г, 254 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. В полученную смесь по каплям добавляли метансульфонилхлорид (26,7 г, 233 ммоль) при 0°C, затем использованную капельную воронку промывали толуолом (10 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем при 65°C в течение 22 часов и затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли в реакционную смесь водный раствор бикарбоната натрия (105 мл), затем смесь перемешивали и отделяли органический слой. Органический слой промывали водой (105 мл), водный слой отделяли и удаляли растворитель из органического слоя в вакууме. Толуол (105 мл) добавляли в остаток, и толуольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза, получая толуольный раствор R-BCAB [39] (75,3 г, 212 ммоль теоретически). Полученный толуольный раствор R-BCAB использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.Toluene (200 ml), tetrahydrofuran (35 ml) and then triethylamine (25.7 g, 254 mmol) were added to a toluene solution of S-BBMO [38] (74.0 g, 212 mmol) at room temperature under nitrogen atmosphere. Methansulfonyl chloride (26.7 g, 233 mmol) was added dropwise to the resulting mixture at 0° C., then the used addition funnel was washed with toluene (10 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then at 65°C for 22 hours and then cooled to room temperature. An aqueous solution of sodium bicarbonate (105 ml) was added to the reaction mixture, then the mixture was stirred and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water (105 ml), the aqueous layer was separated and the solvent was removed from the organic layer in vacuo. Toluene (105 ml) was added to the residue and the toluene solution was evaporated. This operation was repeated two more times, obtaining a toluene solution of R-BCAB [39] (75.3 g, 212 mmol theoretical). The resulting toluene solution of R-BCAB was used in the next step, assuming a yield of 100%.

Сырой продукт R-BCAB, который был получен по описанной выше методике, упаривали досуха и затем исследовали методами ЯМР и МС.The crude product R-BCAB, which was obtained according to the method described above, was evaporated to dryness and then examined by NMR and MS.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,28-7,11 (5H, м), 4,24-4,11 (1H, м), 3,80 (2H, д, J = 3,6 Гц), 3,24 (2H, д, J = 3,6 Гц), 2,98-2,78 (2H, м), 1,46-1,37 (12H, м). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 7.28-7.11 (5H, m), 4.24-4.11 (1H, m), 3.80 (2H, d, J = 3, 6 Hz), 3.24 (2H, d, J = 3.6 Hz), 2.98-2.78 (2H, m), 1.46-1.37 (12H, m).

МС: m/z = 298 [M+H]⁺ MS: m/z = 298 [M+H] ⁺

Стадия 3Stage 3

[Хим. 214][Chem. 214]

В толуольный раствор R-BCAB [39] (75,3 г, 212 ммоль) при комнатной температуре добавляли тетрагидрофуран (88,0 мл) и 1,3-диметил-3,4,5,6-тетрагидро-2(1H)-пиримидинон (42,0 мл) в атмосфере азота. В полученный раствор по каплям добавляли раствор лития бис(триметилсилил)амид/тетрагидрофуран (195 мл, 233 ммоль) при 0°C, затем использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (17,0 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры. Добавляли в реакционную смесь воду (175 мл) и толуол (175 мл), затем смесь перемешивали и отделяли органический слой. Полученный органический слой промывали водным раствором хлорида аммония (175 мл) и затем водой (175 мл), и удаляли растворитель из органического слоя в вакууме. Этилацетат (175 мл) добавляли в остаток, и полученный этилацетатный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза, получая этилацетатный раствор S-MABB [40] (66,5 г, 212 ммоль теоретически). Полученный этилацетатный раствор S-MABB использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.To a toluene solution of R-BCAB [39] (75.3 g, 212 mmol) at room temperature was added tetrahydrofuran (88.0 ml) and 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H) -pyrimidinone (42.0 ml) under nitrogen atmosphere. A solution of lithium bis(trimethylsilyl)amide/tetrahydrofuran (195 ml, 233 mmol) was added dropwise to the resulting solution at 0°C, then the used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (17.0 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour, then warmed to room temperature. Water (175 ml) and toluene (175 ml) were added to the reaction mixture, then the mixture was stirred and the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with an aqueous ammonium chloride solution (175 ml) and then with water (175 ml), and the solvent was removed from the organic layer in vacuo. Ethyl acetate (175 ml) was added to the residue and the resulting ethyl acetate solution was evaporated. This operation was repeated two more times to give an ethyl acetate solution of S-MABB [40] (66.5 g, 212 mmol theoretical). The resulting ethyl acetate solution of S-MABB was used in the next step, assuming a yield of 100%.

Сырой продукт S-MABB [40], который был получен по описанной выше методике, упаривали досуха и затем исследовали методами ЯМР и МС.The crude product S-MABB [40], which was obtained by the method described above, was evaporated to dryness and then examined by NMR and MS.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,28-7,25 (10H, м), 3,75 (1H, д, J = 12,7 Гц), 3,68 (1H, д, J = 1,4 Гц), 3,66 (1H, д, J = 6,7 Гц), 3,46 (2H, д, J = 12,7 Гц), 3,30-3,17 (2H, м), 2,95 (1H, дд, J = 6,2, 1,2 Гц), 2,77 (1H, дд, J = 6,1, 2,2 Гц), 2,65-2,55 (1H, м), 2,48-2,40 (2H, м), 1,35 (9H, с), 1,35 (9H, с), 1,12 (3H, д, J = 7,2 Гц), 1,09 (3H, д, J = 6,2 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 7.28-7.25 (10H, m), 3.75 (1H, d, J = 12.7 Hz), 3.68 (1H, d, J = 1.4 Hz), 3.66 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.46 (2H, d, J = 12.7 Hz), 3.30-3.17 (2H, m ), 2.95 (1H, dd, J = 6.2, 1.2 Hz), 2.77 (1H, dd, J = 6.1, 2.2 Hz), 2.65-2.55 ( 1H, m), 2.48-2.40(2H, m), 1.35(9H, s), 1.35(9H, s), 1.12(3H, d, J = 7.2 Hz ), 1.09 (3H, d, J = 6.2 Hz).

МС: m/z = 262 [M+H]⁺ MS: m/z = 262 [M+H] ⁺

Стадия 4Stage 4

[Хим. 215][Chem. 215]

В полученный этилацетатный раствор S-MABB [40] (66,5 г, 212 ммоль теоретически) добавляли этилацетат (175 мл) и активированный уголь (3,5 г) в атмосфере азота, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Активированный уголь удаляли фильтрованием, осадок на фильтре промывали этилацетатом (175 мл). Промывные растворы добавляли в фильтрат. В раствор добавляли кристалл S-MABB-HC (17,5 мг), который был получен по описанной в настоящем тексте методике, при 0°C, и затем прикапывали 4M раствор хлороводорода в этилацетате (53,0 мл, 212 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 17 часов, выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали этилацетатом (70 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили в вакууме, получая S-MABB-HC [36] (48,3 г, 162 ммоль, выход: 76,4 %).To the resulting ethyl acetate solution of S-MABB [40] (66.5 g, 212 mmol theoretical) was added ethyl acetate (175 ml) and activated carbon (3.5 g) under nitrogen atmosphere, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The activated carbon was removed by filtration, the filter cake was washed with ethyl acetate (175 ml). The washing solutions were added to the filtrate. A crystal of S-MABB-HC (17.5 mg), which was obtained according to the method described in this text, was added to the solution at 0°C, and then a 4M solution of hydrogen chloride in ethyl acetate (53.0 ml, 212 mmol) was added dropwise at 0 °C The reaction mixture was stirred at 0° C. for 17 hours, the precipitated solid was collected on a filter and washed with ethyl acetate (70 ml). The resulting wet solid was dried in vacuo to give S-MABB-HC [36] (48.3 g, 162 mmol, yield: 76.4%).

S-MABB-HC [36], который был получен по описанной выше методике, исследовали методом ЯМР, МС и определяли содержание Cl.S-MABB-HC [36], which was obtained by the method described above, was examined by NMR, MS, and the Cl content was determined.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 11,08 (1H, ушир.с), 10,94 (1H, ушир.с), 7,52-7,42 (10H, м), 5,34 (1H, т, J = 8,4 Гц), 4,90 (1H, ушир.с), 4,45-4,10 (5H, м), 3,92-3,49 (3H, ушир.м), 3,10-2,73 (2H, ушир.м), 1,35 (9H, с), 1,29 (9H, с), 1,24 (3H, д, J = 6,7 Гц), 1,17 (3H, д, J = 7,4 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 11.08 (1H, brs), 10.94 (1H, brs), 7.52-7.42 (10H, m), 5.34 (1H, t, J = 8.4 Hz), 4.90 (1H, br.s), 4.45-4.10 (5H, m), 3.92-3.49 (3H, br.m ), 3.10-2.73 (2H, br.m), 1.35 (9H, s), 1.29 (9H, s), 1.24 (3H, d, J = 6.7 Hz) , 1.17 (3H, d, J = 7.4 Hz).

МС: m/z = 262 [M+H-HCl]⁺ MS: m/z = 262 [M+H-HCl] ⁺

Содержание Cl (ионообменная хроматография): 11,9% (теоретически: 11,9%).Cl content (ion exchange chromatography): 11.9% (theoretically: 11.9%).

[Пример 43] Получение S-MACB-HC (Соединение [41])[Example 43] Obtaining S-MACB-HC (Compound [41])

[Хим. 216][Chem. 216]

В раствор S-MABB-HC [36] (5,0 г, 16,8 ммоль) в метаноле (15,0 мл) добавляли 5% палладий на угле (производство Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., PH type, 54,1% содержание воды, 1,0 г) при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционный сосуд заполняли водородом, реакционную смесь перемешивали под давлением водорода 0,4 МПа при комнатной температуре в течение 12 часов, заменяли водород в реакционном сосуде на азот и удаляли 5% палладий на угле фильтрованием. Реакционный сосуд и 5% палладий на угле промывали метанолом (10 мл). Промывные растворы добавляли в фильтрат, получая метанольный раствор S-MACB-HC [41] (24,8 г, 16,8 ммоль теоретически). Полученный метанольный раствор S-MACB-HC [41] использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.To a solution of S-MABB-HC [36] (5.0 g, 16.8 mmol) in methanol (15.0 ml) was added 5% palladium on carbon (manufactured by Kawaken Fine Chemicals Co., Ltd., PH type, 54 1% water content, 1.0 g) at room temperature under nitrogen atmosphere. The reaction vessel was filled with hydrogen, the reaction mixture was stirred under a hydrogen pressure of 0.4 MPa at room temperature for 12 hours, the hydrogen in the reaction vessel was replaced with nitrogen, and 5% palladium-carbon was removed by filtration. The reaction vessel and 5% palladium on carbon were washed with methanol (10 ml). Wash solutions were added to the filtrate to give a methanolic solution of S-MACB-HC [41] (24.8 g, 16.8 mmol theoretical). The resulting methanolic solution of S-MACB-HC [41] was used in the next step, assuming a yield of 100%.

Сырой продукт S-MACB-HC [41], который был получен по описанной выше методике, упаривали досуха и затем исследовали методами ЯМР и МС.The crude product S-MACB-HC [41], which was obtained according to the procedure described above, was evaporated to dryness and then examined by NMR and MS.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 9,60 (ушир.с, 1H), 4,97 (д, 1H, J = 9,2 Гц), 4,61 (д, 1H, J = 8,4 Гц), 4,01 (дд, 1H, J = 10,0, 8,4 Гц), 3,78-3,74 (м, 1H), 3,54 (дд, 1H, J = 9,6, 8,4 Гц), 3,35 (дд, 1H, J = 10,0, 6,0 Гц), 3,15-3,03 (м, 1H), 3,00-2,88 (м, 1H), 1,49 (с, 9H), 1,47 (с, 9H), 1,22 (д, 3H, J = 6,8 Гц), 1,14 (д, 3H, J = 7,2 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 9.60 (br s, 1H), 4.97 (d, 1H, J = 9.2 Hz), 4.61 (d, 1H, J = 8 .4 Hz), 4.01 (dd, 1H, J = 10.0, 8.4 Hz), 3.78-3.74 (m, 1H), 3.54 (dd, 1H, J = 9, 6, 8.4 Hz), 3.35 (dd, 1H, J = 10.0, 6.0 Hz), 3.15-3.03 (m, 1H), 3.00-2.88 (m , 1H), 1.49 (s, 9H), 1.47 (s, 9H), 1.22 (d, 3H, J = 6.8 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 7, 2 Hz).

МС: m/z = 172 [M+H]⁺ (свободная форма).MS: m/z = 172 [M+H] ⁺ (free form).

[Пример 44] Получение S-ZMAB (Соединение [42])[Example 44] Preparation of S-ZMAB (Compound [42])

[Хим. 217][Chem. 217]

В метанольный раствор S-MACB-HC [41] (24,8 г, 16,8 ммоль теоретически) по каплям добавляли N,N-диизопропилэтиламин (4,8 г, 36,9 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота, затем использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2,5 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. В результирующую реакционную смесь по каплям добавляли бензилхлорформиат (3,0 г, 17,6 ммоль) при 0°C, затем использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2,5 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа, затем растворитель удаляли в вакууме. Добавляли в остаток толуол (25,0 мл) и водный раствор лимонной кислоты (25,0 мл), затем смесь перемешивали, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали водным раствором бикарбоната натрия (25,0 мл) и затем водой (25,0 мл), и удаляли растворитель из органического слоя в вакууме. Толуол (15,0 мл) добавляли в остаток, и полученный толуольный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще раз, получая толуольный раствор S-ZMAB [42] (6,9 г, 16,8 ммоль теоретически). Полученный толуольный раствор S-ZMAB [42] использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.N,N-diisopropylethylamine (4.8 g, 36.9 mmol) was added dropwise to a methanol solution of S-MACB-HC [41] (24.8 g, 16.8 mmol theoretical) at room temperature under nitrogen atmosphere, then the used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (2.5 ml) and the washings were added to the reaction mixture. Benzyl chloroformate (3.0 g, 17.6 mmol) was added dropwise to the resulting reaction mixture at 0° C., then the used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (2.5 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 0°C for 1 hour, then the solvent was removed in vacuo. Toluene (25.0 ml) and an aqueous solution of citric acid (25.0 ml) were added to the residue, then the mixture was stirred, the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with an aqueous sodium bicarbonate solution (25.0 ml) and then with water (25.0 ml), and the solvent was removed from the organic layer in vacuo. Toluene (15.0 ml) was added to the residue and the resulting toluene solution was evaporated. This operation was repeated once more to obtain a toluene solution of S-ZMAB [42] (6.9 g, 16.8 mmol theoretical). The resulting toluene solution of S-ZMAB [42] was used in the next step, assuming the yield to be 100%.

Сырой продукт S-ZMAB [42], который был получен по описанной выше методике, упаривали досуха и затем исследовали методами ЯМР и МС.The crude product S-ZMAB [42], which was obtained according to the procedure described above, was evaporated to dryness and then examined by NMR and MS.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,38-7,28 (м, 10H), 5,16-5,04 (м, 4H), 4,60 (д, 1H, J = 9,2 Гц), 4,18-4,12 (м, 2H), 4,04 (т, 1H, J = 8,6 Гц), 3,66 (дд, 1H, J = 7,6, 7,2 Гц), 3,50 (дд, 1H, J = 8,0, 5,2 Гц), 3,05-2,94 (м, 1H), 2,60-2,50 (м, 1H), 1,43 (ушир.с, 18H), 1,33 (д, 3H, J = 6,5 Гц), 1,15 (д, 3H, J = 7,2 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.38-7.28 (m, 10H), 5.16-5.04 (m, 4H), 4.60 (d, 1H, J = 9.2 Hz ), 4.18-4.12 (m, 2H), 4.04 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 3.66 (dd, 1H, J = 7.6, 7.2 Hz) , 3.50 (dd, 1H, J = 8.0, 5.2 Hz), 3.05-2.94 (m, 1H), 2.60-2.50 (m, 1H), 1.43 (broad s, 18H), 1.33 (d, 3H, J = 6.5 Hz), 1.15 (d, 3H, J = 7.2 Hz).

МС: m/z = 328 ⁺ MS: m/z = 328 ⁺

[Пример 45] Получение RS-ZMBB (Соединение [43])[Example 45] Receiving RS-ZMBB (Connection [43])

[Хим. 218][Chem. 218]

В толуольный раствор S-ZMAB [42] (6,9 г, 16,8 ммоль) добавляли тетрагидрофуран (15,0 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. По каплям добавляли раствор лития бис(триметилсилил)амид/тетрагидрофуран (14,7 мл, 17,6 ммоль) в толуольный раствор при -70°C. Использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2,5 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 6 часов, затем по каплям добавляли в реакционную смесь раствор TBBA (3,4 г, 17,6 ммоль) в тетрагидрофуране (2,5 мл) при -70°C. Использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (2,5 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при -70°C в течение 1 часа, затем нагревали до комнатной температуры. В реакционную смесь добавляли водный раствор хлорида аммония (25 мл) и толуол (25 мл), смесь перемешивали, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали водным раствором лимонной кислоты (25 мл x 2), водным раствором бикарбоната натрия (25 мл) и затем водой (25 мл), и удаляли растворитель из органического слоя в вакууме. Ацетонитрил (15 мл) добавляли в остаток, и полученный ацетонитрильный раствор упаривали. Эту операцию повторяли еще два раза. Ацетонитрил (15 мл) и активированный уголь (0,25 г) добавляли в остаток, смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Активированный уголь удаляли фильтрованием, и реакционную колбу и осадок на фильтре промывали ацетонитрилом (10 мл). Промывные растворы добавляли в фильтрат и упаривали фильтрат в вакууме, получая ацетонитрильный раствор RS-ZMBB [43] (13,2 г, 16,8 ммоль теоретически). Полученный ацетонитрильный раствор RS-ZMBB [43] использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.To a toluene solution of S-ZMAB [42] (6.9 g, 16.8 mmol) was added tetrahydrofuran (15.0 ml) at room temperature under nitrogen atmosphere. A solution of lithium bis(trimethylsilyl)amide/tetrahydrofuran (14.7 ml, 17.6 mmol) was added dropwise to the toluene solution at -70°C. The used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (2.5 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at -70°C for 6 hours, then a solution of TBBA (3.4 g, 17.6 mmol) in tetrahydrofuran (2.5 ml) was added dropwise to the reaction mixture at -70°C. The used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (2.5 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at -70°C for 1 hour, then warmed to room temperature. An aqueous solution of ammonium chloride (25 ml) and toluene (25 ml) were added to the reaction mixture, the mixture was stirred, and the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with an aqueous citric acid solution (25 ml x 2), an aqueous sodium bicarbonate solution (25 ml) and then water (25 ml), and the solvent was removed from the organic layer in vacuo. Acetonitrile (15 ml) was added to the residue and the resulting acetonitrile solution was evaporated. This operation was repeated two more times. Acetonitrile (15 ml) and activated carbon (0.25 g) were added to the residue, the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The activated carbon was removed by filtration, and the reaction flask and filter cake were washed with acetonitrile (10 ml). The washings were added to the filtrate and the filtrate was evaporated in vacuo to give an acetonitrile solution of RS-ZMBB [43] (13.2 g, 16.8 mmol theoretical). The resulting acetonitrile solution of RS-ZMBB [43] was used in the next step, assuming the yield to be 100%.

Сырой продукт RS-ZMBB [43], который был получен по описанной выше методике, упаривали досуха и затем исследовали методами ЯМР и МС.The crude product RS-ZMBB [43], which was obtained according to the procedure described above, was evaporated to dryness and then examined by NMR and MS.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,38-7,29 (м, 5H), 5,09-4,96 (м, 2H), 3,91 (т, 0,4H, J = 8,0 Гц), 3,79 (т, 0,6H, J = 8,0 Гц), 3,55 (т, 0,4H, J = 7,2 Гц), 3,46 (т, 0,6H, J = 7,5 Гц), 3,14-3,04 (м, 1H), 2,83-2,72 (м, 2H), 1,38 (ушир.с, 9H), 1,37 (ушир.с, 3,6H), 1,34 (ушир.с, 5,4H), 1,12-1,09 (м, 3H). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 7.38-7.29 (m, 5H), 5.09-4.96 (m, 2H), 3.91 (t, 0.4H, J= 8.0 Hz), 3.79 (t, 0.6H, J = 8.0 Hz), 3.55 (t, 0.4H, J = 7.2 Hz), 3.46 (t, 0, 6H, J = 7.5 Hz), 3.14-3.04 (m, 1H), 2.83-2.72 (m, 2H), 1.38 (brs, 9H), 1.37 (bd s, 3.6H), 1.34 (bd s, 5.4H), 1.12-1.09 (m, 3H).

МС: m/z = 420 [M+H]⁺ MS: m/z = 420 [M+H] ⁺

[Пример 46] Получение RS-ZMAA-DN•2H₂O (Соединение [44])[Example 46] Obtaining RS-ZMAA-DN•2H ₂ O (Compound [44])

[Хим. 219][Chem. 219]

В полученный ацетонитрильный раствор RS-ZMBB [43] (13,2 г, 16,8 ммоль теоретически) добавляли ацетонитрил (15 мл) при комнатной температуре в атмосфере азота. Добавляли в раствор моногидрат п-толуолсульфокислоты (6,4 г, 33,6 ммоль) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 12 часов, затем охлаждали до комнатной температуры, по каплям добавляли в реакционную смесь воду (7,5 мл). Реакционную смесь охлаждали до 0°C и по каплям добавляли 4 моль/л водный раствор гидроксида натрия (17,6 мл, 70,5 ммоль). После перемешивания реакционной смеси при комнатной температуре в течение 1 часа, по каплям добавляли ацетонитрил (75 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали в течение 3 часов. Выпавший твердый осадок собирали на фильтре и промывали смесью ацетонитрил: вода = 4 : 1 (10 мл) и затем ацетонитрилом (10 мл). Полученный влажный твердый продукт сушили в вакууме, получая RS-ZMAA-DN·2H₂O [44] (5,2 г, 13,4 ммоль, выход: 85,4%).Acetonitrile (15 ml) was added to the resulting acetonitrile solution of RS-ZMBB [43] (13.2 g, 16.8 mmol theoretically) at room temperature under nitrogen atmosphere. p-Toluenesulfonic acid monohydrate (6.4 g, 33.6 mmol) was added to the solution at room temperature. The reaction mixture was stirred at 50°C for 12 hours, then cooled to room temperature, water (7.5 ml) was added dropwise to the reaction mixture. The reaction mixture was cooled to 0° C. and 4 mol/l aqueous sodium hydroxide solution (17.6 ml, 70.5 mmol) was added dropwise. After the reaction mixture was stirred at room temperature for 1 hour, acetonitrile (75 ml) was added dropwise at room temperature, and the mixture was stirred for 3 hours. The precipitated solid was collected on a filter and washed with a mixture of acetonitrile: water = 4 : 1 (10 ml) and then with acetonitrile (10 ml). The resulting wet solid was dried in vacuo to give RS-ZMAA-DN·2H ₂ O [44] (5.2 g, 13.4 mmol, yield: 85.4%).

RS-ZMAA-DN⋅2H₂O [44], который был получен по описанной выше методике, анализировали методами ЯМР, МС, определяли содержание Na и содержание воды.RS-ZMAA-DN⋅2H ₂ O [44], which was obtained by the method described above, was analyzed by NMR, MS, Na content and water content were determined.

¹H-ЯМР (ДМСО-d₆) δ: 7,32-7,22 (м, 5H), 4,97 (д, 1H, J = 12,7 Гц), 4,84 (д, 1H, J = 12,7 Гц), 3,79 (т, 1H, J = 8,0 Гц), 3,29 (д, 1H, J = 14,8 Гц), 3,16-3,12 (м, 1H), 2,17-2,09 (м, 2H), 1,07 (д, 3H, J = 6,9 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-d ₆ ) δ: 7.32-7.22 (m, 5H), 4.97 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 4.84 (d, 1H, J = 12.7 Hz), 3.79 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.29 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 3.16-3.12 (m, 1H ), 2.17-2.09 (m, 2H), 1.07 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

МС: m/z = 352 [M+H]⁺ (безводный).MS: m/z = 352 [M+H] ⁺ (anhydrous).

Содержание Na (ионообменная хроматография): 13,3% (после корректировки на содержание воды) (13,1% теоретически).Na content (ion exchange chromatography): 13.3% (after correcting for water content) (13.1% theoretical).

Содержание воды (метод Карла Фишера): 9,8% (9,3% теоретически).Water content (Karl Fischer method): 9.8% (9.3% theoretical).

[Пример 47] Получение RS-ZMAA (Соединение [45])[Example 47] Receiving RS-ZMAA (Connection [45])

[Хим. 220][Chem. 220]

В 1 моль/л соляную кислоту (180 мл) добавляли RS-ZMAA-DN•2H₂O [44] (30 г, 77,5 ммоль) и ацетонитрил (60 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 15 минут. Добавляли в реакционную смесь этилацетат (240 мл), смесь перемешивали, органический слой отделяли. Органический слой промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (60 мл x 2). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (6 г), сульфат магния удаляли фильтрованием и промывали осадок на фильтре этилацетатом (60 мл). Фильтрат и промывные растворы объединяли и удаляли растворитель в вакууме. Тетрагидрофуран (240 мл) добавляли в остаток и упаривали полученный тетрагидрофурановый раствор. Эту операцию повторяли еще два раза. Тетрагидрофуран (60 мл) добавляли в остаток, получая тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA [45]. Полученный тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA [45] использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.RS-ZMAA-DN•2H ₂ O [44] (30 g, 77.5 mmol) and acetonitrile (60 ml) were added to 1 mol/l hydrochloric acid (180 ml) and the mixture was stirred at room temperature for about 15 minutes. Ethyl acetate (240 ml) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred, the organic layer was separated. The organic layer was washed with 10% sodium chloride solution (60 ml x 2). The organic layer was stirred with magnesium sulfate (6 g), the magnesium sulfate was removed by filtration and the filter cake was washed with ethyl acetate (60 ml). The filtrate and washings were combined and the solvent was removed in vacuo. Tetrahydrofuran (240 ml) was added to the residue and the resulting tetrahydrofuran solution was evaporated. This operation was repeated two more times. Tetrahydrofuran (60 ml) was added to the residue to give a tetrahydrofuran solution of RS-ZMAA [45]. The resulting tetrahydrofuran solution of RS-ZMAA [45] was used in the next step, assuming the yield to be 100%.

RS-ZMAA [45], который был получен по описанной выше методике, исследовали методами ЯМР и МС.RS-ZMAA [45], which was obtained by the method described above, was studied by NMR and MS.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 7,35-7,28 (м, 5H), 5,06-4,94 (м, 2H), 3,86 (дт, 1H, J = 48,4, 7,9 Гц), 3,50 (дт, 1H, J = 37,9, 7,4 Гц), 3,16-3,02 (ушир.м, 1H), 2,91-2,77 (ушир.м, 2H), 1,08 (д, 3H, J = 6,9 Гц). ¹ H-NMR (DMSO-D ₆ ) δ: 7.35-7.28 (m, 5H), 5.06-4.94 (m, 2H), 3.86 (dt, 1H, J = 48, 4, 7.9 Hz), 3.50 (dt, 1H, J = 37.9, 7.4 Hz), 3.16-3.02 (broad m, 1H), 2.91-2.77 (breadth m, 2H), 1.08 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

МС: m/z = 308 [M+H]⁺ MS: m/z = 308 [M+H] ⁺

[Пример 48] Получение RS-ZMOO (Соединение [46])[Example 48] Obtaining RS-ZMOO (Connection [46])

[Хим. 221][Chem. 221]

В тетрагидрофурановый раствор RS-ZMAA [45] (25,8 ммоль теоретически) добавляли тетрагидрофуран (50 мл) в атмосфере азота. Комплексный эфират трехфтористого бора (4,40 г) по каплям добавляли при температуре от 0°C до 5°C. Использованную капельную воронку промывали тетрагидрофураном (5 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. В реакционную смесь по каплям добавляли 1,2 моль/л раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (43,0 мл) при температуре от 0°C до 5°C, и реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 5°C в течение примерно 30 минут, затем дополнительно перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. В реакционную смесь по каплям добавляли 1,2 моль/л раствор комплекса боран-тетрагидрофуран (21,1 мл) при температуре от 0°C до 5°C и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение ночи. После перемешивания по каплям добавляли в реакционную смесь воду (40 мл) при температуре от 0°C до 15°C. В реакционную смесь добавляли бикарбонат натрия (5,42 г) при температуре от 0°C до 15°C. Оставшийся в емкости бикарбонат натрия смывали водой (10 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов, затем добавляли толуол (50 мл), и реакционную смесь перемешивали дополнительно. Органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (20 мл x 1), смесью (x 3) 5%-ного водного раствора бикарбоната натрия (20 мл) и 10%-ного раствора хлорида натрия (20 мл), смесью (x 1) 5%-ного водного раствора гидросульфата калия (10 мл) и 10%-ного раствора хлорида натрия (10 мл), и затем 10%-ным раствором хлорида натрия (20 мл x 2). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (8,9 г), удаляли сульфат магния фильтрованием и промывали осадок на фильтре толуолом (20 мл). Промывные растворы добавляли в фильтрат и упаривали фильтрат в вакууме. В остаток от упаривания добавляли толуол (80 мл). Раствор упаривали в вакууме и добавляли толуол (15 мл), получая толуольный раствор RS-ZMOO [46]. Полученный толуольный раствор RS-ZMOO [46] использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.Tetrahydrofuran (50 ml) was added to a tetrahydrofuran solution of RS-ZMAA [45] (25.8 mmol theoretically) under a nitrogen atmosphere. Boron trifluoride complex etherate (4.40 g) was added dropwise at 0°C to 5°C. The used addition funnel was washed with tetrahydrofuran (5 ml) and the washings were added to the reaction mixture. A 1.2 mol/L solution of borane-tetrahydrofuran complex (43.0 ml) was added dropwise to the reaction mixture at 0°C to 5°C, and the reaction mixture was stirred at 0°C to 5°C for about 30 minutes, then further stirred at room temperature overnight. A 1.2 mol/L solution of borane-tetrahydrofuran complex (21.1 ml) was added dropwise to the reaction mixture at 0°C to 5°C, and the reaction mixture was stirred at room temperature overnight. After stirring, water (40 ml) was added dropwise to the reaction mixture at 0°C to 15°C. Sodium bicarbonate (5.42 g) was added to the reaction mixture at 0°C to 15°C. The sodium bicarbonate remaining in the vessel was washed off with water (10 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours, then toluene (50 ml) was added and the reaction mixture was further stirred. The organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with 10% sodium chloride solution (20 ml x 1), a mixture (x 3) of 5% aqueous sodium bicarbonate solution (20 ml) and 10% sodium chloride solution (20 ml), a mixture of ( x 1) 5% aqueous potassium hydrogen sulfate solution (10 ml) and 10% sodium chloride solution (10 ml), and then 10% sodium chloride solution (20 ml x 2). The organic layer was stirred with magnesium sulfate (8.9 g), the magnesium sulfate was removed by filtration and the filter cake was washed with toluene (20 ml). The washing solutions were added to the filtrate and the filtrate was evaporated in vacuo. Toluene (80 ml) was added to the evaporation residue. The solution was evaporated in vacuo and toluene (15 ml) was added to give a toluene solution of RS-ZMOO [46]. The resulting toluene solution of RS-ZMOO [46] was used in the next step, assuming the yield to be 100%.

RS-ZMOO [46], который был получен по описанной выше методике, исследовали методами ЯМР и МС.RS-ZMOO [46], which was obtained by the method described above, was studied by NMR and MS.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,39-7,30 (м, 5H), 5,10 (с, 2H), 4,15-4,01 (ушир.м, 2H), 3,83-3,73 (ушир.м, 3H), 3,48 (дд, 1H, J = 8,3, 6,4 Гц), 2,59-2,50 (ушир.м, 1H), 2,46-2,40 (ушир.м, 1H), 2,07-1,99 (м, 1H), 1,14 (д, 3H, J = 7,2 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.39-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 4.15-4.01 (bdm, 2H), 3.83 -3.73 (broad m, 3H), 3.48 (dd, 1H, J = 8.3, 6.4 Hz), 2.59-2.50 (broad m, 1H), 2.46 -2.40 (breadth m, 1H), 2.07-1.99 (m, 1H), 1.14 (d, 3H, J = 7.2 Hz).

МС: m/z = 280 [M+H]⁺ MS: m/z = 280 [M+H] ⁺

[Пример 49] Получение RS-ZMSS (Соединение [47])[Example 49] Receiving RS-ZMSS (Connection [47])

[Хим. 222][Chem. 222]

В толуольный раствор RS-ZMOO [46] (23,7 ммоль теоретически) добавляли толуол (55 мл) в атмосфере азота. По каплям добавляли триэтиламин (5,27 г) при температуре от -10°C до 10°C, использованную капельную воронку промывали толуолом (1,8 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. В полученную реакционную смесь по каплям добавляли метансульфонилхлорид (5,69 г) при температуре от -10°C до 10°C, затем использованную капельную воронку промывали толуолом (1,8 мл), и промывные растворы добавляли в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 10°C в течение примерно 2 часов и затем добавляли воду (28 мл) по каплям при температуре от 0°C до 20°C. Реакционную смесь перемешивали при температуре от 0°C до 20°C в течение примерно 30 минут, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали два раза 10%-ным раствором хлорида натрия (18 мл). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (2,75 г), удаляли сульфат магния фильтрованием и промывали осадок на фильтре толуолом (18 мл). Промывные растворы добавляли в фильтрат и удаляли растворитель из фильтрата в вакууме. В остаток от упаривания добавляли толуол до 18 мл, получая толуольный раствор RS-ZMSS [47]. Полученный толуольный раствор RS-ZMSS [47] использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.Toluene (55 ml) was added to a toluene solution of RS-ZMOO [46] (23.7 mmol theoretically) under a nitrogen atmosphere. Triethylamine (5.27 g) was added dropwise at -10°C to 10°C, the used addition funnel was washed with toluene (1.8 ml) and the washings were added to the reaction mixture. Methansulfonyl chloride (5.69 g) was added dropwise to the resulting reaction mixture at −10° C. to 10° C., then the used addition funnel was washed with toluene (1.8 ml) and the washings were added to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at 0°C to 10°C for about 2 hours and then water (28 ml) was added dropwise at 0°C to 20°C. The reaction mixture was stirred at 0°C to 20°C for about 30 minutes, the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed twice with 10% sodium chloride solution (18 ml). The organic layer was stirred with magnesium sulfate (2.75 g), the magnesium sulfate was removed by filtration and the filter cake was washed with toluene (18 ml). The washing solutions were added to the filtrate and the solvent was removed from the filtrate in vacuo. Toluene was added to the evaporation residue to 18 ml, obtaining a toluene solution of RS-ZMSS [47]. The resulting toluene solution of RS-ZMSS [47] was used in the next step, assuming the yield to be 100%.

RS-ZMSS [47], который был получен по описанной выше методике, исследовали методами ЯМР и МС.RS-ZMSS [47], which was obtained by the method described above, was studied by NMR and MS.

¹H-ЯМР (ДМСО-D₆) δ: 7,37-7,27 (ушир.м, 5H), 5,10-4,98 (м, 2H), 4,58-4,22 (ушир.м, 4H), 3,84 (дт, 1H, J = 45,6, 8,1 Гц), 3,48-3,33 (ушир.м, 1H), 3,17-3,10 (м, 6H), 2,81-2,74 (ушир.м, 1H), 2,22-2,12 (м, 2H). ¹ H-NMR (DMSO-D ₆ ) δ: 7.37-7.27 (br. m, 5H), 5.10-4.98 (m, 2H), 4.58-4.22 (b.d. m, 4H), 3.84 (dt, 1H, J = 45.6, 8.1 Hz), 3.48-3.33 (breadth m, 1H), 3.17-3.10 (m, 6H), 2.81-2.74 (bdm, 1H), 2.22-2.12 (m, 2H).

МС: m/z = 436 [M+H]⁺ MS: m/z = 436 [M+H] ⁺

[Пример 50] Получение SR-ZMDB (Соединение [28])[Example 50] Obtaining SR-ZMDB (Connection [28])

[Хим. 223][Chem. 223]

В толуольный раствор RS-ZMSS [47] (23,7 ммоль теоретически) добавляли толуол (55 мл) в атмосфере азота, по каплям добавляли бензиламин (17,8 г) при комнатной температуре, использованную капельную воронку промывали толуолом (9,2 мл) и добавляли промывные растворы в реакционную смесь. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение примерно 1 часа при температуре от 55°C до 65°C в течение примерно 3 часов, и затем при температуре от 70°C до 80°C в течение 6 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры, по каплям добавляли 10%-ный раствор NaCl (28 мл) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре примерно 30 минут. Добавляли в реакционную смесь толуол (37 мл), смесь перемешивали, органический слой отделяли. Полученный органический слой промывали смесью (x 2) 10%-ного раствора хлорида натрия (18 мл) и уксусной кислоты (2,84 г), затем 10%-ным раствором хлорида натрия (11 мл x 1). Растворитель из органического слоя удаляли в вакууме до половины объема и добавляли в остаток от упаривания уксусный ангидрид (1,45 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали примерно 3 часа. В реакционную смесь добавляли по каплям раствор гидросульфата калия (3,87 г) и воду (92 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали, водный слой отделяли. Полученный водный слой промывали толуолом (18 мл), добавляли в водный слой толуол (73 мл) и бикарбонат натрия (6,56 г) при комнатной температуре, и смесь перемешивали. Органический слой отделяли и промывали 10%-ным раствором хлорида натрия (11 мл). Органический слой перемешивали с сульфатом магния (2,75 г) и удаляли сульфат магния фильтрованием. Осадок на фильтре промывали толуолом (18 мл), промывные растворы добавляли в фильтрат и затем упаривали фильтрат в вакууме. Толуол (44 мл) добавляли в остаток от упаривания, получая толуольный раствор SR-ZMDB [28]. Полученный толуольный раствор SR-ZMDB [28] использовали на следующей стадии, считая выход равным 100%.Toluene (55 ml) was added to a toluene solution of RS-ZMSS [47] (23.7 mmol theoretically) under nitrogen atmosphere, benzylamine (17.8 g) was added dropwise at room temperature, the used addition funnel was washed with toluene (9.2 ml ) and added washing solutions to the reaction mixture. The reaction mixture was stirred at room temperature for about 1 hour at 55°C to 65°C for about 3 hours, and then at 70°C to 80°C for 6 hours. After the reaction mixture was cooled to room temperature, a 10% NaCl solution (28 ml) was added dropwise, and the reaction mixture was stirred at room temperature for about 30 minutes. Toluene (37 ml) was added to the reaction mixture, the mixture was stirred, the organic layer was separated. The resulting organic layer was washed with a mixture of (x 2) 10% sodium chloride solution (18 ml) and acetic acid (2.84 g), then 10% sodium chloride solution (11 ml x 1). The solvent from the organic layer was removed in vacuo to half volume and acetic anhydride (1.45 g) was added to the evaporation residue at room temperature. The mixture was stirred for about 3 hours. A solution of potassium hydrogen sulfate (3.87 g) and water (92 ml) were added dropwise to the reaction mixture at room temperature. The reaction mixture was stirred, the aqueous layer was separated. The obtained aqueous layer was washed with toluene (18 ml), toluene (73 ml) and sodium bicarbonate (6.56 g) were added to the aqueous layer at room temperature, and the mixture was stirred. The organic layer was separated and washed with 10% sodium chloride solution (11 ml). The organic layer was stirred with magnesium sulfate (2.75 g) and the magnesium sulfate was removed by filtration. The filter cake was washed with toluene (18 ml), the washings were added to the filtrate and then the filtrate was evaporated in vacuo. Toluene (44 ml) was added to the evaporation residue to give a toluene solution of SR-ZMDB [28]. The resulting toluene solution of SR-ZMDB [28] was used in the next step, assuming the yield to be 100%.

¹H-ЯМР (CDCl₃) δ: 7,35-7,20 (м, 10H), 5,08 (д, 2H, J = 23,6 Гц), 3,94 (кв, 1H, J = 7,9 Гц), 3,73-3,42 (ушир.м, 2H), 3,30-3,23 (м, 1H), 3,05 (дд, 1H, J = 19,7, 9,5 Гц), 2,79 (дт, 1H, J = 69,6, 6,1 Гц), 2,57-2,32 (ушир.м, 4H), 1,96-1,89 (м, 1H), 1,09 (д, 3H, J = 6,9 Гц). ¹ H-NMR (CDCl ₃ ) δ: 7.35-7.20 (m, 10H), 5.08 (d, 2H, J = 23.6 Hz), 3.94 (q, 1H, J = 7 .9 Hz), 3.73-3.42 (breadth m, 2H), 3.30-3.23 (m, 1H), 3.05 (dd, 1H, J = 19.7, 9.5 Hz), 2.79 (dt, 1H, J = 69.6, 6.1 Hz), 2.57-2.32 (broad m, 4H), 1.96-1.89 (m, 1H) , 1.09 (d, 3H, J = 6.9 Hz).

МС: m/z = 351 [M+H]⁺ MS: m/z = 351 [M+H] ⁺

Промышленная применимостьIndustrial Applicability

Соединения по настоящему изобретению можно использовать в качестве промежуточных соединений для синтеза Соединения A (Соединение [17]). Описанные в настоящем изобретении способы обеспечивают стабильное получение Соединения A (Соединение [17]) с хорошей химической и оптической чистотой. Описанные в настоящем изобретении способы обеспечивают стабильное получение Соединения A (Соединение [17]) с хорошим выходом и могут также применяться для крупномасштабного промышленного синтеза. Описанные в настоящем изобретении способы получения промежуточных соединений для синтеза Соединения A (Соединение [17]) обеспечивают стабильное получение RR-MDDO и SR-MDBN-DSU, промежуточных соединений для синтеза Соединения A (Соединение [17]), с хорошей химической и оптической чистотой. Compounds of the present invention can be used as intermediates for the synthesis of Compound A (Compound [17]). The methods described in the present invention provide stable production of Compound A (Compound [17]) with good chemical and optical purity. The methods described in the present invention provide stable production of Compound A (Compound [17]) in good yield and can also be applied to large-scale industrial synthesis. The processes described in the present invention for the preparation of intermediates for the synthesis of Compound A (Compound [17]) provide stable preparation of RR-MDDO and SR-MDBN-DSU, intermediates for the synthesis of Compound A (Compound [17]), with good chemical and optical purity .

Claims (83)

1. Способ получения соединения, имеющего формулу [17]:1. Method for obtaining a compound having the formula [17]:

или его соли с использованием соединения, имеющего формулу [13]:or its salt using a compound having the formula [13]:

или его соли, включающий следующие стадии, на которых:or its salt, comprising the following stages, in which: (1) соединение, имеющее формулу [10]:(1) a compound having the formula [10]:

или его соль с органической кислотой вводят в реакцию с соединением, имеющим формулу [12]:or its salt with an organic acid is reacted with a compound having the formula [12]:

с получением соединения, имеющего формулу [13], или его соли,to obtain a compound having the formula [13] or a salt thereof, (2) из соединения, имеющего формулу [13], или его соли удаляют бензил с получением соединения, имеющего формулу [14]:(2) benzyl is removed from a compound having the formula [13] or a salt thereof to obtain a compound having the formula [14]:

или его соли, и or its salt, and (3) осуществляют цианоацетилирование соединения, имеющего формулу [14], или его соли с получением соединения, имеющего формулу [17], или его соли.(3) carrying out cyanoacetylation of a compound having the formula [14] or a salt thereof to obtain a compound having the formula [17] or a salt thereof. 2. Способ по п. 1, дополнительно включающий стадию, на которой к соединению, имеющему формулу [10], добавляют органическую кислоту с получением соли соединения, имеющего формулу [10], с органической кислотой. 2. The method according to claim 1, further comprising adding an organic acid to a compound having the formula [10] to form a salt of the compound having the formula [10] with an organic acid. 3. Способ по п. 1 или 2, где соль с органической кислотой представляет собой дисукцинат, оксалат или гемиоксалат.3. The method according to claim 1 or 2, wherein the organic acid salt is a disuccinate, oxalate or hemioxalate. 4. Способ по п. 1 или 2, где соль с органической кислотой представляет собой гемиоксалат.4. The method of claim 1 or 2, wherein the organic acid salt is hemioxalate. 5. Способ по любому из пп. 1-4, дополнительно включающий стадию, на которой восстанавливают соединение, имеющее формулу [9]:5. The method according to any one of paragraphs. 1-4, additionally including the stage at which the compound having the formula [9] is restored:

с получением соединения, имеющего формулу [10], или его соли с органической кислотой.to obtain a compound having the formula [10], or its salt with an organic acid. 6. Способ по п. 5, где восстановление проводят в присутствии кислоты и литий алюминийгидрида.6. The method of claim 5 wherein the reduction is carried out in the presence of an acid and lithium aluminum hydride. 7. Способ по п. 5 или 6, дополнительно включающий стадию, на которой из соединения, имеющего формулу [8a], удаляют фталоил:7. The method according to claim 5 or 6, further comprising the step of removing phthaloyl from the compound having the formula [8a]:

где R¹ представляет собой C_1-4 алкил или бензил;where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl; с получением соединения, имеющего формулу [9].to obtain a compound having the formula [9]. 8. Способ по п. 5 или 6, дополнительно включающий стадию, на которой из соединения, имеющего формулу [16a], удаляют формил:8. The method according to claim 5 or 6, further comprising the step of removing formyl from the compound having the formula [16a]:

где R¹ представляет собой C_1-4алкил или бензил;where R ¹ represents C _1-4 alkyl or benzyl; с получением соединения, имеющего формулу [9].to obtain a compound having the formula [9]. 9. Способ по п. 7, дополнительно включающий стадию, на которой соединение, имеющее формулу [7]:9. The method according to p. 7, additionally including the stage at which the compound having the formula [7]:

вводят в реакцию с фталимидом калия с последующей этерификацией с получением соединения, имеющего формулу [8a].is reacted with potassium phthalimide, followed by esterification to obtain a compound having the formula [8a]. 10. Способ по п. 8, дополнительно включающий стадию, на которой соединение, имеющее формулу [7]:10. The method according to p. 8, additionally including the stage at which the compound having the formula [7]:

вводят в реакцию с диформиламидом натрия с последующей этерификацией с получением соединения, имеющего формулу [16a].is reacted with sodium diformylamide followed by esterification to give a compound having the formula [16a]. 11. Способ по п. 9 или 10, дополнительно включающий стадию, на которой соединение, имеющее формулу [6]:11. The method according to claim 9 or 10, additionally including the stage at which the compound having the formula [6]:

вводят в реакцию с основанием с получением соединения, имеющего формулу [7].is reacted with a base to obtain a compound having the formula [7]. 12. Способ по п. 11, где основание представляет собой гексаметилдисилазид лития.12. The method of claim 11 wherein the base is lithium hexamethyldisilazide. 13. Способ по п. 5, дополнительно включающий стадию, на которой осуществляют циклизацию соединения, имеющего формулу [27a]: 13. The method according to p. 5, additionally including the stage at which the cyclization of the compound having the formula [27a] is carried out:

где R² и R³ каждый независимо представляет собой метил, этил или бензил; where R ² and R ³ each independently represents methyl, ethyl or benzyl; с получением соединения, имеющего формулу [9]. to obtain a compound having the formula [9]. 14. Способ по п. 13, дополнительно включающий стадию, на которой соединение, имеющее формулу [26a]: 14. The method according to p. 13, further comprising a step in which the compound having the formula [26a]:

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings; или его соль вводят в реакцию с соединением, имеющим формулу [5]: or its salt is reacted with a compound having the formula [5]:

в присутствии основания с получением соединения, имеющего формулу [27a]. in the presence of a base to give a compound having the formula [27a]. 15. Способ по п. 14, дополнительно включающий стадию, на которой соединение, имеющее формулу [4]: 15. The method according to p. 14, additionally including the stage at which the compound having the formula [4]:

вводят в реакцию с хлорирующим агентом с получением соединения, имеющего формулу [5]. is reacted with a chlorinating agent to obtain a compound having the formula [5]. 16. Способ по п. 14 или 15, дополнительно включающий стадию, на которой соединение, имеющее формулу [25a]: 16. The method according to claim 14 or 15, further comprising a step in which the compound having the formula [25a]:

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings; или его соль вводят в реакцию с бензальдегидом с получением соединения, имеющего формулу [26a], или его соли. or a salt thereof is reacted with benzaldehyde to obtain a compound having the formula [26a] or a salt thereof. 17. Способ по п. 16, дополнительно включающий стадию, на которой осуществляют этерификацию соединения, имеющего формулу [24a]:17. The method according to p. 16, additionally including the stage at which the esterification of the compound having the formula [24a] is carried out:

где R² имеет указанное выше значение; where R ² has the above meaning; или его соли с получением соединения, имеющего формулу [25a], или его соли. or a salt thereof to obtain a compound having the formula [25a], or a salt thereof. 18. Соединение, имеющее формулу [13]:18. A compound having the formula [13]:

или его соль.or its salt. 19. Соединение, имеющее формулу [10]:19. A compound having the formula [10]:

или его соль с органической кислотой.or its salt with an organic acid. 20. Соединение по п. 19, представляющее собой соль с органической кислотой, где соль представляет собой дисукцинат, оксалат или гемиоксалат.20. The compound according to claim 19, which is a salt with an organic acid, where the salt is a disuccinate, oxalate or hemioxalate. 21. Соединение по п. 19, представляющее собой соль с органической кислотой, где соль представляет собой гемиоксалат.21. The compound according to claim 19, which is a salt with an organic acid, where the salt is a hemioxalate. 22. Кристаллическая форма дисукцината соединения, имеющего формулу [10]:22. Crystalline form of the disuccinate compound having the formula [10]:

имеющая спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один пик со значением дифракционного угла (2θ) = 4,8° ± 0,2°, 11,2° ± 0,2°, 16,2° ± 0,2°, 18,1° ± 0,2° или 20,1° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения.having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one peak with a diffraction angle value (2θ) = 4.8° ± 0.2°, 11.2° ± 0.2°, 16.2° ± 0.2°, 18.1° ± 0.2° or 20.1° ± 0.2° when analyzed using CuKα radiation. 23. Соединение, имеющее формулу [9]: 23. A compound having the formula [9]:

.

. 24. Кристаллическая форма соединения, имеющего формулу [9]:24. The crystalline form of the compound having the formula [9]:

имеющая спектр порошковой рентгеновской дифракции, содержащий по меньшей мере один пик со значением дифракционного угла (2θ) = 10,6° ± 0,2°, 16,0° ± 0,2°, 17,5° ± 0,2°, 18,3° ± 0,2° или 19,2° ± 0,2°, при анализе с применением CuKα излучения. having an X-ray powder diffraction spectrum containing at least one peak with a diffraction angle value (2θ) = 10.6° ± 0.2°, 16.0° ± 0.2°, 17.5° ± 0.2°, 18.3° ± 0.2° or 19.2° ± 0.2° when analyzed using CuKα radiation. 25. Соединение, имеющее формулу [27a]: 25. A compound having the formula [27a]:

где R² и R³ имеют указанные выше значения. where R ² and R ³ have the above meanings. 26. Соединение, имеющее формулу [26a]:26. A compound having the formula [26a]:

где R² и R³ имеют указанные выше значения; where R ² and R ³ have the above meanings; или его соль. or its salt.

Images