RU2773441C2 - Гетероциклическое соединение - Google Patents
Гетероциклическое соединение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2773441C2 RU2773441C2 RU2019138176A RU2019138176A RU2773441C2 RU 2773441 C2 RU2773441 C2 RU 2773441C2 RU 2019138176 A RU2019138176 A RU 2019138176A RU 2019138176 A RU2019138176 A RU 2019138176A RU 2773441 C2 RU2773441 C2 RU 2773441C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- amino
- compound
- phenyl
- examples
- Prior art date
Links
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 238
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 83
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims abstract description 68
- 208000002815 Pulmonary Hypertension Diseases 0.000 claims abstract description 54
- 206010007554 Cardiac failure Diseases 0.000 claims abstract description 48
- 206010019280 Heart failure Diseases 0.000 claims abstract description 47
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 28
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 claims abstract description 24
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 104
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 91
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 89
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 78
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 65
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 55
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 33
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 30
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 22
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 13
- UZVXKYRTIBBZAW-KYCRVQDKSA-N NC([C@H](C)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@H](C)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O UZVXKYRTIBBZAW-KYCRVQDKSA-N 0.000 claims description 12
- JDUGLKYMBRJOLE-RCVNQITKSA-N NC([C@H](C(C)C)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@H](C(C)C)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O JDUGLKYMBRJOLE-RCVNQITKSA-N 0.000 claims description 7
- TUQYHRXPSNAIPP-XUJTUXMWSA-N NC([C@H](CC)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@H](CC)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O TUQYHRXPSNAIPP-XUJTUXMWSA-N 0.000 claims description 7
- AVQDYGNYXFEAGI-XGJUZPKFSA-N NC([C@H](C)NC([C@@](CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C(=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)C)=O)=O Chemical compound NC([C@H](C)NC([C@@](CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C(=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)C)=O)=O AVQDYGNYXFEAGI-XGJUZPKFSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 12
- -1 1.1 -dimethylbutyl Chemical group 0.000 description 235
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 159
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 104
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 99
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 89
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 74
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 53
- 208000005846 Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 42
- 201000008031 cardiomyopathy Diseases 0.000 description 41
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 38
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 37
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 37
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 36
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 33
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 32
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 32
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 27
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 26
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 102000013830 Calcium-Sensing Receptors Human genes 0.000 description 23
- 108010050543 Calcium-Sensing Receptors Proteins 0.000 description 23
- 229940000425 combination drugs Drugs 0.000 description 23
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 22
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 22
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 22
- 210000002216 Heart Anatomy 0.000 description 21
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 21
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000005915 C6-C14 aryl group Chemical group 0.000 description 19
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 18
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 17
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000006517 heterocyclyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 16
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 14
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 description 13
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 13
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 11
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 11
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 11
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 11
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 11
- 125000005974 C6-C14 arylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 10
- AAJGLFDNHLWBRJ-XVPAFAEQSA-N CC1(C[C@@H](NC=2N1N=CC=2C(=O)NC(C(=O)O)(CC)C1=CC=C(C=C1)CC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1(C[C@@H](NC=2N1N=CC=2C(=O)NC(C(=O)O)(CC)C1=CC=C(C=C1)CC)C1=CC=CC=C1)C AAJGLFDNHLWBRJ-XVPAFAEQSA-N 0.000 description 10
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 10
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 10
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 10
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 10
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 10
- 230000002685 pulmonary Effects 0.000 description 10
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 9
- JQXXHWHPUNPDRT-ZNQWNCHJSA-N O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)Nc2c(O)c3c(O)c4C)C)OC)c4c1c3c(O)c2C=NN1CCN(C)CC1 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)Nc2c(O)c3c(O)c4C)C)OC)c4c1c3c(O)c2C=NN1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-ZNQWNCHJSA-N 0.000 description 9
- 229940081190 Rifampin Drugs 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000004429 atoms Chemical group 0.000 description 9
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 9
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 9
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000004433 nitrogen atoms Chemical group N* 0.000 description 9
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 9
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 9
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010020871 Hypertrophic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 8
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N Imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 201000010238 heart disease Diseases 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000002609 media Substances 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 7
- LENKXMRODZJIMC-YFIOFSHDSA-N C(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)NC)(CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)NC)(CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1 LENKXMRODZJIMC-YFIOFSHDSA-N 0.000 description 7
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 7
- 210000004165 Myocardium Anatomy 0.000 description 7
- 210000004413 Myocytes, Cardiac Anatomy 0.000 description 7
- PVKLOZFAIOXERJ-XVPAFAEQSA-N NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O Chemical compound NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O PVKLOZFAIOXERJ-XVPAFAEQSA-N 0.000 description 7
- COGUKQLNMVWASY-PGPVDPFKSA-N NC([C@H](CC(C)C)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@H](CC(C)C)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O COGUKQLNMVWASY-PGPVDPFKSA-N 0.000 description 7
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 description 7
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 7
- 206010038748 Restrictive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical group 0.000 description 7
- 125000005099 aryl alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 7
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 7
- 210000002317 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 7
- 201000010046 dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 7
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 7
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 7
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 description 7
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propanol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 7
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 7
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 description 6
- 206010002383 Angina pectoris Diseases 0.000 description 6
- 229960005069 Calcium Drugs 0.000 description 6
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 6
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 6
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 6
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N Digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 6
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 6
- 208000010125 Myocardial Infarction Diseases 0.000 description 6
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical class ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010064911 Pulmonary arterial hypertension Diseases 0.000 description 6
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 6
- 201000006058 arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy Diseases 0.000 description 6
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 6
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 6
- 125000005842 heteroatoms Chemical group 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 6
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 6
- 125000004430 oxygen atoms Chemical group O* 0.000 description 6
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 6
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 6
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 6
- 125000004434 sulfur atoms Chemical group 0.000 description 6
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 6
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 6
- 125000004860 4-ethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 206010000891 Acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 108009000593 Arrhythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy Proteins 0.000 description 5
- 208000002150 Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia Diseases 0.000 description 5
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001308 Heart Ventricles Anatomy 0.000 description 5
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 5
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 5
- YUGKSSBQJWNESP-YNYZQZDBSA-N NC([C@H](CC(C)C)NC(C(C)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@H](CC(C)C)NC(C(C)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O YUGKSSBQJWNESP-YNYZQZDBSA-N 0.000 description 5
- 210000001147 Pulmonary Artery Anatomy 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 5
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 201000008739 coronary artery disease Diseases 0.000 description 5
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 5
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 125000006717 (C3-C10) cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 4
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CKBPFZCIPRBUSL-OEXUWWALSA-N C(CC)(C1=CC=C(CC)C=C1)(NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@@H](C1=CC=CC=C1)CC2(C)C)C(=O)N(C)C Chemical compound C(CC)(C1=CC=C(CC)C=C1)(NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@@H](C1=CC=CC=C1)CC2(C)C)C(=O)N(C)C CKBPFZCIPRBUSL-OEXUWWALSA-N 0.000 description 4
- 208000004981 Coronary Disease Diseases 0.000 description 4
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N Diethyl azodicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002304 ESC Anatomy 0.000 description 4
- 210000002837 Heart Atria Anatomy 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 4
- 208000004731 Long QT Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 208000009856 Lung Disease Diseases 0.000 description 4
- 210000001853 Microsomes, Liver Anatomy 0.000 description 4
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-Chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LXXFRZAHKDIYOU-BXNBWGPLSA-N NC([C@H]([C@H](CC)C)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@H]([C@H](CC)C)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O LXXFRZAHKDIYOU-BXNBWGPLSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 description 4
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 4
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 4
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 4
- QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N monocrotaline Chemical compound C1OC(=O)[C@](C)(O)[C@@](O)(C)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]2CCN3[C@@H]2C1=CC3 QVCMHGGNRFRMAD-XFGHUUIASA-N 0.000 description 4
- 230000002107 myocardial Effects 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 125000005415 substituted alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2,2'-azo-bis-isobutyronitrile Substances N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YTFUQWWKTIWYEY-NVQCTNQPSA-N 4-chloro-N-[(2S)-2-[[(1S)-1-naphthalen-1-ylethyl]amino]cyclohexyl]benzamide Chemical compound C([C@@H]1N[C@@H](C)C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CCCC1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YTFUQWWKTIWYEY-NVQCTNQPSA-N 0.000 description 3
- OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N Azobisisobutyronitrile Chemical compound N#CC(C)(C)\N=N\C(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-VAWYXSNFSA-N 0.000 description 3
- 206010059027 Brugada syndrome Diseases 0.000 description 3
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- LFVNBNVVIQEGOQ-OSMGYRLQSA-N CC1(C[C@@H](NC=2N1N=CC=2C(=O)NC(C(=O)O)(C)C1=CC=C(C=C1)CC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1(C[C@@H](NC=2N1N=CC=2C(=O)NC(C(=O)O)(C)C1=CC=C(C=C1)CC)C1=CC=CC=C1)C LFVNBNVVIQEGOQ-OSMGYRLQSA-N 0.000 description 3
- 102100004057 CYP3A4 Human genes 0.000 description 3
- 101710007540 CYP3A4 Proteins 0.000 description 3
- 229940030606 DIURETICS Drugs 0.000 description 3
- 241000208011 Digitalis Species 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 206010016256 Fatigue Diseases 0.000 description 3
- 208000007345 Glycogen Storage Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 3
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 description 3
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 3
- VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N Perosmic oxide Chemical compound O=[Os](=O)(=O)=O VUVGYHUDAICLFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 3
- 208000005542 Polymorphic catecholergic ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 210000001908 Sarcoplasmic Reticulum Anatomy 0.000 description 3
- 206010040639 Sick sinus syndrome Diseases 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M Sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N Spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 3
- 206010042434 Sudden death Diseases 0.000 description 3
- FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N [(2S)-1-amino-1-oxopropan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.C[C@H](N)C(N)=O FIAINKIUSZGVGX-DKWTVANSSA-N 0.000 description 3
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001396 anti-anti-diuretic Effects 0.000 description 3
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 201000000015 catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001925 cycloalkenes Chemical class 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000002308 endothelin receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 3
- 125000005844 heterocyclyloxy group Chemical group 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000002053 hypertensive heart disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LLOSLQGCHGGTNM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-(4-ethylphenyl)butanoate Chemical compound CCC1=CC=C(C(N)(CC)C(=O)OC)C=C1 LLOSLQGCHGGTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 150000002900 organolithium compounds Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 description 3
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 3
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 3
- BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N sodium hydride Chemical compound [H-].[Na+] BZKBCQXYZZXSCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 201000010874 syndrome Diseases 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N (+)-tartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1E,4E)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 2
- XFCNYSGKNAWXFL-WCCKRBBISA-N (2S)-2-amino-3-methylbutanamide;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)[C@H](N)C(N)=O XFCNYSGKNAWXFL-WCCKRBBISA-N 0.000 description 2
- HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N (2S)-2-aminobutanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](N)C(N)=O HDBMIDJFXOYCGK-DFWYDOINSA-N 0.000 description 2
- SAOZPTBFWAEJQL-FHAQVOQBSA-N (2S,3S)-2-amino-3-methylpentanamide;hydrochloride Chemical compound Cl.CC[C@H](C)[C@H](N)C(N)=O SAOZPTBFWAEJQL-FHAQVOQBSA-N 0.000 description 2
- 125000004738 (C1-C6) alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004845 (C1-C6) alkylsulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxane Chemical compound C1COCOC1 VDFVNEFVBPFDSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 1,8-naphthyridine Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CN=C21 FLBAYUMRQUHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHEGCUSBUWGOQM-UHFFFAOYSA-N 1-[chloro(pyrrolidin-1-ium-1-ylidene)methyl]pyrrolidine;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCC[N+]1=C(Cl)N1CCCC1 NHEGCUSBUWGOQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROHUWFHOCAUEMV-UHFFFAOYSA-N 1-ethylcyclohexa-2,4-dien-1-amine Chemical compound CCC1(N)CC=CC=C1 ROHUWFHOCAUEMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2C=NNC2=C1 APXRHPDHORGIEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMGJGSKRRWXOIF-UHFFFAOYSA-N 2-(azepan-1-yl)ethyl 2-cyclohexyl-2-thiophen-3-ylacetate;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1CCCCC1C(C1=CSC=C1)C(=O)OCCN1CCCCCC1 XMGJGSKRRWXOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)-1-benzopyran-2-one Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003658 Atrial fibrillation Diseases 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular block Diseases 0.000 description 2
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L Bis(triphenylphosphine)palladium(II) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000006218 Bradycardia Diseases 0.000 description 2
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N Brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 2
- IOFFYVPCSUKDEG-WZOMIXFGSA-N C(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)(CC)NC(=O)C=1C(=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)O)(CC)NC(=O)C=1C(=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)C IOFFYVPCSUKDEG-WZOMIXFGSA-N 0.000 description 2
- NEJQQBUOUNXUQF-WIZGVZBGSA-N C(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)OC)(CC)NC(=O)C=1C(=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C)C1=CC=C(C=C1)C(C(=O)OC)(CC)NC(=O)C=1C(=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)C NEJQQBUOUNXUQF-WIZGVZBGSA-N 0.000 description 2
- IOFFYVPCSUKDEG-SKCUWOTOSA-N C(C)C1=CC=C(C=C1)[C@@](C(=O)O)(CC)NC(=O)C=1C(=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C)C1=CC=C(C=C1)[C@@](C(=O)O)(CC)NC(=O)C=1C(=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)C IOFFYVPCSUKDEG-SKCUWOTOSA-N 0.000 description 2
- NEJQQBUOUNXUQF-RNWIMVQKSA-N C(C)C1=CC=C(C=C1)[C@@](C(=O)OC)(CC)NC(=O)C=1C(=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound C(C)C1=CC=C(C=C1)[C@@](C(=O)OC)(CC)NC(=O)C=1C(=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)C NEJQQBUOUNXUQF-RNWIMVQKSA-N 0.000 description 2
- MLYRFWLDPRALDU-GFCCVEGCSA-N C1([C@@H]2NC=3N(C(C2)(C)C)N=C(C=3C(O)=O)C)=CC=CC=C1 Chemical compound C1([C@@H]2NC=3N(C(C2)(C)C)N=C(C=3C(O)=O)C)=CC=CC=C1 MLYRFWLDPRALDU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- FNTHIHZNFDZXAY-GFCCVEGCSA-N C1([C@H]2CC(N3N=CC(=C3N2)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 Chemical compound C1([C@H]2CC(N3N=CC(=C3N2)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 FNTHIHZNFDZXAY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005914 C6-C14 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- NASOQTCDJMQMHL-XVPAFAEQSA-N CC1(C[C@@H](NC=2N1N=CC=2C(=O)NC(C(=O)OC)(C)C1=CC=C(C=C1)CC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1(C[C@@H](NC=2N1N=CC=2C(=O)NC(C(=O)OC)(C)C1=CC=C(C=C1)CC)C1=CC=CC=C1)C NASOQTCDJMQMHL-XVPAFAEQSA-N 0.000 description 2
- KVSIDNKTKZGTSS-YFIOFSHDSA-N CC1(C[C@@H](NC=2N1N=CC=2C(=O)NC(C(=O)OC)(CC)C1=CC=C(C=C1)CC)C1=CC=CC=C1)C Chemical compound CC1(C[C@@H](NC=2N1N=CC=2C(=O)NC(C(=O)OC)(CC)C1=CC=C(C=C1)CC)C1=CC=CC=C1)C KVSIDNKTKZGTSS-YFIOFSHDSA-N 0.000 description 2
- 102000003922 Calcium Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000312 Calcium Channels Proteins 0.000 description 2
- 102000000161 Calsequestrin Human genes 0.000 description 2
- 108010080437 Calsequestrin Proteins 0.000 description 2
- 210000001736 Capillaries Anatomy 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N Carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N Carbon tetrachloride Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007556 Cardiac failure acute Diseases 0.000 description 2
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N Chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010276 Conduction disease Diseases 0.000 description 2
- LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P Cornforth reagent Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.C1=CC=[NH+]C=C1.[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O LMYWWPCAXXPJFF-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- 102000004328 Cytochrome P-450 CYP3A Human genes 0.000 description 2
- 108010081668 Cytochrome P-450 CYP3A Proteins 0.000 description 2
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N DABCO Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N Diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 2
- 102000019460 EC 4.6.1.1 Human genes 0.000 description 2
- 108060000200 EC 4.6.1.1 Proteins 0.000 description 2
- 206010014418 Electrolyte imbalance Diseases 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N Furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003883 Furosemide Drugs 0.000 description 2
- 102000003688 G-protein coupled receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-protein coupled receptors Proteins 0.000 description 2
- 210000004211 Gastric Acid Anatomy 0.000 description 2
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 2
- 208000002907 Heart Valve Disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Incidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N L-leucinamide Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(N)=O FORGMRSGVSYZQR-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 2
- 206010049694 Left ventricular dysfunction Diseases 0.000 description 2
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M Lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M Lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N Lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N Manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N Mosher's acid Chemical compound COC(C(O)=O)(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 JJYKJUXBWFATTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028593 Myocardial disease Diseases 0.000 description 2
- AVQDYGNYXFEAGI-BZJRYSCWSA-N N([C@H](C(=O)N)C)C(=O)[C@](CC)(C1=CC=C(CC)C=C1)NC(=O)C=1C(C)=NN2C=1N[C@@H](C1=CC=CC=C1)CC2(C)C Chemical compound N([C@H](C(=O)N)C)C(=O)[C@](CC)(C1=CC=C(CC)C=C1)NC(=O)C=1C(C)=NN2C=1N[C@@H](C1=CC=CC=C1)CC2(C)C AVQDYGNYXFEAGI-BZJRYSCWSA-N 0.000 description 2
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-hydroxy-Succinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LLOSLQGCHGGTNM-CYBMUJFWSA-N N[C@](C(=O)OC)(CC)C1=CC=C(C=C1)CC Chemical compound N[C@](C(=O)OC)(CC)C1=CC=C(C=C1)CC LLOSLQGCHGGTNM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 2
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N Nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001597 Nifedipine Drugs 0.000 description 2
- CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentasulfide Chemical compound S1P(S2)(=S)SP3(=S)SP1(=S)SP2(=S)S3 CYQAYERJWZKYML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N Prostacyclin Chemical compound O1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-OZUDYXHBSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N Quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 206010039073 Rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000002131 Short Qt Syndrome Diseases 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M Sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007637 Soluble Guanylyl Cyclase Human genes 0.000 description 2
- 108010007205 Soluble Guanylyl Cyclase Proteins 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L Sulphite Chemical compound [O-]S([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M Tetra-n-butylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrothiophene Chemical group C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl azide Chemical compound C[Si](C)(C)N=[N+]=[N-] SEDZOYHHAIAQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013534 Troponin C Human genes 0.000 description 2
- 108010065978 Troponin C Proteins 0.000 description 2
- 229960005080 Warfarin Drugs 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 2
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 2
- 229910000102 alkali metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008046 alkali metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005194 alkoxycarbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 230000001864 anti-aldosterone Effects 0.000 description 2
- 230000002429 anti-coagulation Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001691 aryl alkyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001769 aryl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004658 aryl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004657 aryl sulfonyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 description 2
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)alumane Chemical compound CC(C)C[AlH]CC(C)C AZWXAPCAJCYGIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 150000001728 carbonyl compounds Chemical class 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000271 cardiovascular Effects 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N cdcl3 Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 230000001684 chronic Effects 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012156 elution solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 2
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 description 2
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic Effects 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesions Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005648 named reaction Methods 0.000 description 2
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N oxazolidine Chemical compound C1COCN1 WYNCHZVNFNFDNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 125000001476 phosphono group Chemical group [H]OP(*)(=O)O[H] 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning Effects 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (NE)-N-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 2
- 125000001325 propanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005554 pyridyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003590 rho kinase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 125000000213 sulfino group Chemical group [H]OS(*)=O 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N t-BuOH Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tBuOOH Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1.C1=CN=NN=C1 BSUNTQCMCCQSQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- 238000004857 zone melting Methods 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N (-)-tartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)sulfonyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 PDVFSPNIEOYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006624 (C1-C6) alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006590 (C2-C6) alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006591 (C2-C6) alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- NPUZFKMKEFBWLV-SNAWJCMRSA-N (E)-pent-2-ene Chemical group [CH2]C\C=C\C NPUZFKMKEFBWLV-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-SPLQCWDRSA-N (R)-[(2S,4S,5S)-5-ethenyl-1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-yl]-quinolin-4-ylmethanol Chemical compound C1=CC=C2C([C@H]([C@H]3N4CC[C@H]([C@@H](C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-SPLQCWDRSA-N 0.000 description 1
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N (R)-mandelic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYVWJKRCILVKOI-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluorobutane Chemical group [CH2]CCC(F)(F)F LYVWJKRCILVKOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTIIVHODSNYECK-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trifluoropropane Chemical group [CH2]CC(F)(F)F GTIIVHODSNYECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical group COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-Tetrahydro-β-carboline Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CNCC2 CFTOTSJVQRFXOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydro-1,8-naphthyridine Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=N1 ZCZVGQCBSJLDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroacridine Chemical compound C1=CC=C2C=C(CCCC3)C3=NC2=C1 RXBYRTSOWREATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXRSSOIHEAVYLL-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrocinnoline Chemical compound C1=CC=C2NNCCC2=C1 WXRSSOIHEAVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBHCHNYONQSXLP-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophenanthridine Chemical compound N1=CC2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 JBHCHNYONQSXLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSHIOJKUPGIOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophenazine Chemical compound C1=CC=C2N=C(CCCC3)C3=NC2=C1 IMSHIOJKUPGIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydrophthalazine Chemical compound C1=CC=C2CNNCC2=C1 STIWEDICJHIFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyridazine Chemical compound C1CC=CNN1 JQIZHNLEFQMDCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1NCC=CN1 OTPDWCMLUKMQNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNCC2=C1 PKORYTIUMAOPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline Chemical compound C1=CC=C2NCCNC2=C1 HORKYAIEVBUXGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical compound C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical compound C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazolidine Chemical compound C1CNOC1 CIISBYKBBMFLEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 1,2-thiazolidine Chemical compound C1CNSC1 CZSRXHJVZUBEGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-thiadiazole Chemical compound C1=NN=CS1 MBIZXFATKUQOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- BDKOUWHCXQAGOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-difluorocyclopropene Chemical group F[C]1C=C1F BDKOUWHCXQAGOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOGVKVSFYBBUAJ-UHFFFAOYSA-N 1-[bis(4-fluorophenyl)methyl]-4-[(2,3,4-trimethoxyphenyl)methyl]piperazine;hydron;dichloride Chemical compound Cl.Cl.COC1=C(OC)C(OC)=CC=C1CN1CCN(C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 LOGVKVSFYBBUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 1-anthracen-9-yl-2,2,2-trifluoroethanone Chemical group C1=CC=C2C(C(=O)C(F)(F)F)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 MNCMBBIFTVWHIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 125000006039 1-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001088 1-naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000530 1-propynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazo[4,5-b]pyrazine Chemical compound C1=CN=C2NC=NC2=N1 ZKAMEFMDQNTDFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrazolo[4,3-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2C=NNC2=C1 AMFYRKOUWBAGHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 1H-pyrrolo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=N1 XWIYUCRMWCHYJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroethanone Chemical group ClC(Cl)(Cl)[C]=O UTQNKKSJPHTPBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 2,2-diethylpropanedioate Chemical compound CCC(CC)(C([O-])=O)C([O-])=O LTMRRSWNXVJMBA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DKASUYIOUPPQSY-UHFFFAOYSA-N 2,3,3a,4-tetrahydrothieno[2,3-c]pyridine Chemical compound C1C=NC=C2SCCC21 DKASUYIOUPPQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine Chemical compound N1CCCCC2=CC=CC=C21 MZBVNYACSSGXID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCXSFEMSLWDBJG-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1H-thioxanthene Chemical compound C1C2=CC=CC=C2SC2=C1CCCC2 LCXSFEMSLWDBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SCNC2=C1 WOHLSTOWRAOMSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1,3-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OCNC2=C1 HRCMXYXVAWHBTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJASADWILQWOAP-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromoazetidin-1-yl)acetonitrile Chemical compound BrC1CN(CC#N)C1 PJASADWILQWOAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical group O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-Methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 2-bromobutanoate Chemical compound CCC(Br)C([O-])=O YAQLSKVCTLCIIE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PZUJQWHTIRWCID-HXUWFJFHSA-N 2-chloro-6-[(2R)-2-hydroxy-3-[(2-methyl-1-naphthalen-2-ylpropan-2-yl)amino]propoxy]benzonitrile Chemical compound C([C@H](O)CNC(C)(CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C)OC1=CC=CC(Cl)=C1C#N PZUJQWHTIRWCID-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- NETDVWKQOUDENP-UHFFFAOYSA-M 2-diethoxyphosphorylbutanoate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(CC)C([O-])=O NETDVWKQOUDENP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 2-ethylacrylic acid Chemical compound CCC(=C)C(O)=O WROUWQQRXUBECT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006020 2-methyl-1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 289-95-2 Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-pyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2H-thiopyran Chemical compound C1CSC=CC1 ATVJJNGVPSKBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTHCIGKQBMKICB-UHFFFAOYSA-N 3-(3-silylpropoxy)propane-1,2-diol Chemical compound OCC(O)COCCC[SiH3] OTHCIGKQBMKICB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 3-aminobenzene-1,2-diol Chemical compound NC1=CC=CC(O)=C1O MGBKJKDRMRAZKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPZDIFSPRVHGIF-UHFFFAOYSA-N 3-aminopropylsilicon Chemical compound NCCC[Si] ZPZDIFSPRVHGIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium Chemical compound COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 NZBKIOJQXNGENQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-2-yl)-4-methylmorpholin-4-ium;chloride Chemical compound [Cl-].COC1=NC(OC)=NC([N+]2(C)CCOCC2)=N1 BMTZEAOGFDXDAD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 4-azabenzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=N1 GAMYYCRTACQSBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003119 4-methyl-3-pentenyl group Chemical group [H]\C(=C(/C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000002471 4H-quinolizinyl group Chemical group C=1(C=CCN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000006043 5-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- DCDFLGVJWQIRGH-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-piperazin-4-ium-1-ylbenzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(C)=CC=C1N1CCNCC1 DCDFLGVJWQIRGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSEGWEUVSZRCBC-ZVBLRVHNSA-N 6β-hydroxytestosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3C[C@@H](O)C2=C1 XSEGWEUVSZRCBC-ZVBLRVHNSA-N 0.000 description 1
- 229930006677 A03BA01 - Atropine Natural products 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100198 ALKYLATING AGENTS Drugs 0.000 description 1
- 101700035901 AT2A Proteins 0.000 description 1
- 231100000716 Acceptable daily intake Toxicity 0.000 description 1
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N Acridine Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K Aluminium chloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N Ambrisentan Chemical compound O([C@@H](C(OC)(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=NC(C)=CC(C)=N1 OUJTZYPIHDYQMC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229960004005 Amlodipine Besylate Drugs 0.000 description 1
- 206010002022 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010002023 Amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 1
- GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N Arachidonylcyclopropylamide Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(=O)NC1CC1 GLGAUBPACOBAMV-DOFZRALJSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 208000005215 Arrhythmogenic Right Ventricular Dysplasia, Familial, 5 Diseases 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002274 Atenolol Drugs 0.000 description 1
- 208000002102 Atrial Premature Complex Diseases 0.000 description 1
- 206010003662 Atrial flutter Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N Atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 Atropine Drugs 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N Azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N Azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N Azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N BOP reagent Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 MGEVGECQZUIPSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N Benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N Benzimidazole Chemical compound C1=C[CH]C2=NC=NC2=C1 JYZIHLWOWKMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N Benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N Benzisoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N Benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N Benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N Benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N Benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N Bosentan Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC(C(=NC(=N1)C=2N=CC=CN=2)OCCO)=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(C(C)(C)C)C=C1 GJPICJJJRGTNOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049765 Bradyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 238000003737 Bright-Glo Luciferase Assay System Methods 0.000 description 1
- CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N Bromine monochloride Chemical compound BrCl CODNYICXDISAEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N Bumetanide Chemical compound CCCCNC1=CC(C(O)=O)=CC(S(N)(=O)=O)=C1OC1=CC=CC=C1 MAEIEVLCKWDQJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQHIOKDKKJFXHR-UHFFFAOYSA-N C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)S1 Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)S1 OQHIOKDKKJFXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003320 C2-C6 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- UEEHORXWFOHMHK-XMMPIXPASA-N CHEMBL1739917 Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1C(CC)(CC)NC(=O)C1=C(N[C@H](CC2(C)C)C=3C=CC=CC=3)N2N=C1C UEEHORXWFOHMHK-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- 101700072555 CLEA Proteins 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-IYEMJOQQSA-L Calcium gluconate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-IYEMJOQQSA-L 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N Camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010000032 Cardiac conduction disease Diseases 0.000 description 1
- 206010007637 Cardiomyopathy alcoholic Diseases 0.000 description 1
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N Carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 208000009863 Chronic Kidney Failure Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N Cinnoline Chemical compound N1=NC=CC2=CC=CC=C21 WCZVZNOTHYJIEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- 208000008006 Collagen Disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005749 Copper compound Substances 0.000 description 1
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M Copper(I) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000006306 Cor pulmonale Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 206010011086 Coronary artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N Cyclobutene Chemical compound C1CC=C1 CFBGXYDUODCMNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N Cycloheptane Chemical compound C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N Cycloheptene Chemical compound C1CCC=CCC1 ZXIJMRYMVAMXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N Cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N Cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N Cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N Cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N Cyclopropene Chemical compound C1C=C1 OOXWYYGXTJLWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 229960003850 Dabigatran Drugs 0.000 description 1
- 201000006053 Danon disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012562 Developmental disorder Diseases 0.000 description 1
- JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N Dichlothiazide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC2=C1NCNS2(=O)=O JZUFKLXOESDKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N Dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N Diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N Dobutamine hydrobromide Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CCNC(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 JRWZLRBJNMZMFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N Doxazosin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1C(=O)N(CC1)CCN1C1=NC(N)=C(C=C(C(OC)=C2)OC)C2=N1 RUZYUOTYCVRMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001389 Doxazosin Drugs 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 206010014698 Endocrine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072082 Environmental exposure Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N Eplerenone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)C[C@H]3O[C@]33[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)C(=O)OC)C[C@@]21CCC(=O)O1 JUKPWJGBANNWMW-VWBFHTRKSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 206010015856 Extrasystoles Diseases 0.000 description 1
- 201000005603 Fabry disease Diseases 0.000 description 1
- NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N Fasudil Chemical compound C=1C=CC2=CN=CC=C2C=1S(=O)(=O)N1CCCNCC1 NGOGFTYYXHNFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N Febuxostat Chemical compound C1=C(C#N)C(OCC(C)C)=CC=C1C1=NC(C)=C(C(O)=O)S1 BQSJTQLCZDPROO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 206010017374 Friedreich's ataxia Diseases 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 206010018048 Gaucher's disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000001500 Glycogen Storage Disease Type IIb Diseases 0.000 description 1
- 206010053185 Glycogen storage disease type II Diseases 0.000 description 1
- 238000003747 Grignard reaction Methods 0.000 description 1
- 101710004282 HADHA Proteins 0.000 description 1
- 102100016322 HADHA Human genes 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000010271 Heart Block Diseases 0.000 description 1
- 208000005209 Hematologic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 Hemolytic Anemia Diseases 0.000 description 1
- ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N Heparin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O[C@@H]3[C@@H](OC(O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]3O)C(O)=O)O[C@@H]2O)CS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@H]1O ZFGMDIBRIDKWMY-PASTXAENSA-N 0.000 description 1
- 229960002897 Heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 238000006546 Horner-Wadsworth-Emmons reaction Methods 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010020947 Hypocalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003532 Hypothyroidism Diseases 0.000 description 1
- 206010021133 Hypoventilation Diseases 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N Imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N Indapamide Chemical compound CC1CC2=CC=CC=C2N1NC(=O)C1=CC=C(Cl)C(S(N)(=O)=O)=C1 NDDAHWYSQHTHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004569 Indapamide Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 208000006897 Interstitial Lung Disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000601 Intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 206010022773 Intracranial pressure increased Diseases 0.000 description 1
- JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N Iodosobenzene Chemical compound O=IC1=CC=CC=C1 JYJVVHFRSFVEJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 1
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 1
- NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L Iron(II) chloride Chemical compound Cl[Fe]Cl NMCUIPGRVMDVDB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010061255 Ischaemia Diseases 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N Isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N Isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N Isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N Isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- 238000006000 Knoevenagel condensation reaction Methods 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-ornithine Chemical class NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 201000005099 Langerhans-cell histiocytosis Diseases 0.000 description 1
- NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H Lanthanum carbonate Chemical compound [La+3].[La+3].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O NZPIUJUFIFZSPW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J Lead(IV) acetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000007450 Leg Injury Diseases 0.000 description 1
- 206010061225 Limb injury Diseases 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- 208000004138 Lymphangiomyoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N Macitentan Chemical compound C=1C=C(Br)C=CC=1C=1C(NS(=O)(=O)NCCC)=NC=NC=1OCCOC1=NC=C(Br)C=N1 JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L Magnesium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N Malononitrile Chemical compound N#CCC#N CUONGYYJJVDODC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027417 Metabolic acidosis Diseases 0.000 description 1
- AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M Metam sodium Chemical compound [Na+].CNC([S-])=S AFCCDDWKHLHPDF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic anhydride Chemical compound CS(=O)(=O)OS(C)(=O)=O IZDROVVXIHRYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N Metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 Metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005654 Michaelis-Arbuzov synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000006887 Mitral Valve Stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061532 Mitral valve disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006751 Mitsunobu reaction Methods 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 210000002464 Muscle, Smooth, Vascular Anatomy 0.000 description 1
- 208000003627 Muscular Dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010028576 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000329 Myocytes, Smooth Muscle Anatomy 0.000 description 1
- PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N N1=NNC2=CN=NC2=C1 Chemical compound N1=NNC2=CN=NC2=C1 PEYVWBGHBCDXRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N N1C=NC=C2N=CC=C21 Chemical compound N1C=NC=C2N=CC=C21 KCTZOTUQSGYWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJABIXFKRLTBSG-WIZGVZBGSA-N NC(CNC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC(CNC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O MJABIXFKRLTBSG-WIZGVZBGSA-N 0.000 description 1
- UZVXKYRTIBBZAW-JGQZTWHJSA-N NC([C@@H](C)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@@H](C)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O UZVXKYRTIBBZAW-JGQZTWHJSA-N 0.000 description 1
- PRESGZTWIMLMSX-PGPVDPFKSA-N NC([C@H](CCCCN)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@H](CCCCN)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O PRESGZTWIMLMSX-PGPVDPFKSA-N 0.000 description 1
- ZVKUYKBBGYBOJU-JRHAALFUSA-N NC([C@H](CO)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@H](CO)NC(C(CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O ZVKUYKBBGYBOJU-JRHAALFUSA-N 0.000 description 1
- WURWBKCOUUFBOB-QDCYISJDSA-N NC([C@H]([C@@H](C)O)NC([C@@](CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O Chemical compound NC([C@H]([C@@H](C)O)NC([C@@](CC)(C1=CC=C(C=C1)CC)NC(=O)C=1C=NN2C=1N[C@H](CC2(C)C)C1=CC=CC=C1)=O)=O WURWBKCOUUFBOB-QDCYISJDSA-N 0.000 description 1
- 208000009905 Neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N Nicotinamide adenine dinucleotide phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 1
- 206010029748 Noonan syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010057178 Osteoarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 206010031173 Osteoarthropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000005368 Osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229940116315 Oxalic Acid Drugs 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N Oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710043496 PMR1 Proteins 0.000 description 1
- 102100018386 PRTN3 Human genes 0.000 description 1
- 101700029041 PRTN3 Proteins 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000008510 Paroxysmal Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M Perchlorate Chemical class [O-]Cl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010049430 Peripartum cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N Phenanthridine Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=NC2=C1 RDOWQLZANAYVLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Chemical compound C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N Phenothiazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3SC2=C1 WJFKNYWRSNBZNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000688 Phenothiazine Drugs 0.000 description 1
- TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N Phenoxazine Chemical compound C1=CC=C2NC3=CC=CC=C3OC2=C1 TZMSYXZUNZXBOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N Phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M Phenylmagnesium bromide Chemical class Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N Phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N Phosphite Chemical class [O-]P([O-])[O-] AQSJGOWTSHOLKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N Phosphorus pentoxide Chemical compound O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N Phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000001685 Postmenopausal Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000418 Premature Cardiac Complexe Diseases 0.000 description 1
- DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N Probenecid Chemical compound CCCN(CCC)S(=O)(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 DBABZHXKTCFAPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000010378 Pulmonary Embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000004186 Pulmonary Heart Disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003492 Pulmonary Veins Anatomy 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N Pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N Pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N Quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N Quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100020176 RYR1 Human genes 0.000 description 1
- 108060007240 RYR1 Proteins 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000003743 Relaxin Human genes 0.000 description 1
- 108090000103 Relaxin Proteins 0.000 description 1
- 206010038444 Renal failure chronic Diseases 0.000 description 1
- WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N Riociguat Chemical compound N1=C(N)C(N(C)C(=O)OC)=C(N)N=C1C(C1=CC=CN=C11)=NN1CC1=CC=CC=C1F WXXSNCNJFUAIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N Rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 102000001424 Ryanodine receptor Human genes 0.000 description 1
- DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N S=P1SP(=S)S1 Chemical compound S=P1SP(=S)S1 DUDRAKXAVJKRHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L Samarium(II) iodide Chemical compound I[Sm]I UAWABSHMGXMCRK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 229960003841 Selexipag Drugs 0.000 description 1
- QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N Selexipag Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=NC(N(CCCCOCC(=O)NS(C)(=O)=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC=CC=C1 QXWZQTURMXZVHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039984 Senile osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N Sevelamer Chemical compound NCC=C.ClCC1CO1 ZNSIZMQNQCNRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003693 Sevelamer Drugs 0.000 description 1
- BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N Sildenafil Chemical compound CCCC1=NN(C)C(C(N2)=O)=C1N=C2C(C(=CC=1)OCC)=CC=1S(=O)(=O)N1CCN(C)CC1 BNRNXUUZRGQAQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N Simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 206010040736 Sinoatrial block Diseases 0.000 description 1
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 1
- 229940083599 Sodium Iodide Drugs 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N Sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZHUMGUJCQRKBT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorate Chemical compound [Na+].[O-]Cl(=O)=O YZHUMGUJCQRKBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M Sodium chlorite Chemical compound [Na+].[O-]Cl=O UKLNMMHNWFDKNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N Sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N Sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N Sulfuryl chloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010071436 Systolic dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229940014598 TAC Drugs 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N THP Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049447 Tachyarrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010074269 Tachycardia induced cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N Tadalafil Chemical compound C1=C2OCOC2=CC([C@@H]2C3=C([C]4C=CC=CC4=N3)C[C@H]3N2C(=O)CN(C3=O)C)=C1 IEHKWSGCTWLXFU-IIBYNOLFSA-N 0.000 description 1
- 208000009609 Takotsubo Cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 1
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N Tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N Tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N Thiazolidine Chemical compound C1CSCN1 OGYGFUAIIOPWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N Thiazoline Chemical compound C1CN=CS1 CBDKQYKMCICBOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N Thietane Chemical compound C1CSC1 XSROQCDVUIHRSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N Thiirane Chemical compound C1CS1 VOVUARRWDCVURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N Thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001685 Thyroid Gland Anatomy 0.000 description 1
- 206010043709 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 241000251734 Torpedo Species 0.000 description 1
- 231100000765 Toxin Toxicity 0.000 description 1
- 229960005032 Treprostinil Drugs 0.000 description 1
- 206010061389 Tricuspid valve disease Diseases 0.000 description 1
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N Triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N Trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Trioxopurine Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000000581 Triticum monococcum Species 0.000 description 1
- 206010045168 Tumour embolism Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 Uric Acid Drugs 0.000 description 1
- 229940029983 VITAMINS Drugs 0.000 description 1
- 206010047116 Vascular inflammations Diseases 0.000 description 1
- 208000003663 Ventricular Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000009729 Ventricular Premature Complexes Diseases 0.000 description 1
- 206010047302 Ventricular tachycardia Diseases 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N Verapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005874 Vilsmeier-Haack formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021016 Vitamin IV solution additives Drugs 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006734 Wohl-Ziegler bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000008803 Wolff-Parkinson-White syndrome Diseases 0.000 description 1
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L Zinc chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L Zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2OC=NC2=C1 BFPLMTPHDFFMTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N [1,3]oxazolo[5,4-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2OC=NC2=C1 BRIOKNPDCPJCOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridine Chemical compound C1=CN=C2SC=NC2=C1 WFIHKLWVLPBMIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M [Br-].[Mg+]C Chemical class [Br-].[Mg+]C AVFUHBJCUUTGCD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000035507 absorption Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000036982 action potential Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001780 adrenocortical Effects 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 201000010053 alcoholic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000006323 alkenyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005090 alkenylcarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005108 alkenylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005130 alkyl carbonyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004791 alkyl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005103 alkyl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005153 alkyl sulfamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005336 allyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002160 alpha blocker Substances 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002414 ambrisentan Drugs 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000002078 anthracen-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([*])=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000748 anthracen-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C([H])=C([*])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic drugs Platinum compounds Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 230000002763 arrhythmic Effects 0.000 description 1
- 201000002507 arrhythmogenic right ventricular dysplasia 5 Diseases 0.000 description 1
- 125000005126 aryl alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000004792 aryl magnesium halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005135 aryl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000065 atmospheric pressure chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000751 azo group Chemical group [*]N=N[*] 0.000 description 1
- 159000000009 barium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- CYKIHIBNSFRKQP-UHFFFAOYSA-N benzo[f][1]benzothiole Chemical compound C1=CC=C2C=C(SC=C3)C3=CC2=C1 CYKIHIBNSFRKQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical class C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N benzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N[N][N]C2=C1 QRUDEWIWKLJBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N benzyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PUJDIJCNWFYVJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000440 benzylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N benzylsulfanylmethylbenzene Chemical group C=1C=CC=CC=1CSCC1=CC=CC=C1 LUFPJJNWMYZRQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal Effects 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003065 bosentan Drugs 0.000 description 1
- 230000036471 bradycardia Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960004064 bumetanide Drugs 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 125000001951 carbamoylamino group Chemical group C(N)(=O)N* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-N carboxyiminocarbamic acid Chemical class OC(=O)N=NC(O)=O USVVENVKYJZFMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003293 cardioprotective Effects 0.000 description 1
- 230000003177 cardiotonic Effects 0.000 description 1
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 description 1
- 230000024881 catalytic activity Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000005591 charge neutralization Effects 0.000 description 1
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 1
- XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M chlorate Chemical class [O-]Cl(=O)=O XTEGARKTQYYJKE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-M chlorite Chemical class [O-]Cl=O QBWCMBCROVPCKQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002668 chloroacetyl group Chemical group ClCC(=O)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000007374 clinical diagnostic method Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052803 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- 150000001869 cobalt compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 201000003137 congenital heart disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 150000001880 copper compounds Chemical class 0.000 description 1
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000006310 cycloalkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001162 cycloheptenyl group Chemical group C1(=CCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- URYYVOIYTNXXBN-UHFFFAOYSA-N cyclooctene Chemical compound [CH]1[CH]CCCCCC1 URYYVOIYTNXXBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004913 cyclooctene Substances 0.000 description 1
- 125000000522 cyclooctenyl group Chemical group C1(=CCCCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000004410 cyclooctyloxy group Chemical group C1(CCCCCCC1)O* 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000298 cyclopropenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic Effects 0.000 description 1
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000280 densification Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressed Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 150000001975 deuterium Chemical class 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N diazepane Chemical compound C1CCNNCC1 QPMLSUSACCOBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGHYQZXEYTDSW-UHFFFAOYSA-N diazocane Chemical compound C1CCCNNCC1 KJGHYQZXEYTDSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical group C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005435 dihydrobenzoxazolyl group Chemical group O1C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N dihydropyridine Chemical compound C1C=CNC=C1 YNGDWRXWKFWCJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N dimethyl peroxide Chemical group COOC SRXOCFMDUSFFAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004656 dimethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N dimethylazanide Chemical group C[N-]C QKIUAMUSENSFQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[SiH2]C1=CC=CC=C1 VDCSGNNYCFPWFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N diphenylsilylidene(diphenyl)silane Chemical compound C1=CC=CC=C1[Si](C=1C=CC=CC=1)=[Si](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BXLNWOAYQXBHCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 201000010870 diseases of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N disodium;cyanoboron(1-) Chemical compound [Na+].[Na+].[B-]C#N.[B-]C#N OPCPRUQQEJNFIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000035510 distribution Effects 0.000 description 1
- 229960001089 dobutamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 201000006180 eating disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002592 echocardiography Methods 0.000 description 1
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 1
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960001208 eplerenone Drugs 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N ethanolamine Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;trifluoroborane Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N ethylchloranuidyl formate Chemical compound CC[Cl-]OC=O FFLYUXVZEPLMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol monomethyl ether Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 201000007830 familial atrial fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 229960002435 fasudil Drugs 0.000 description 1
- 229960005101 febuxostat Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000002194 freeze distillation Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N furane Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-b]pyridine Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=N1 YRTCKZIKGWZNCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUQAECQBUNODQP-UHFFFAOYSA-N furo[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2OC=CC2=N1 JUQAECQBUNODQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 150000002366 halogen compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000004 hemodynamic Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004468 heterocyclylthio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005935 hexyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 description 1
- 229960002003 hydrochlorothiazide Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic Effects 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004857 imidazopyridinyl group Chemical group N1C(=NC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 description 1
- 201000009941 intracranial hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000002530 ischemic preconditioning Effects 0.000 description 1
- 125000005929 isobutyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003825 ivabradine Drugs 0.000 description 1
- HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N ivabradine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2CC(=O)N1CCCN(C)C[C@H]1CC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 HLUKNZUABFFNQS-ZMBIFBSDSA-N 0.000 description 1
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 1
- 229960001633 lanthanum carbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 201000004300 left ventricular noncompaction Diseases 0.000 description 1
- 239000011981 lindlar catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000004943 liquid phase epitaxy Methods 0.000 description 1
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 229950007692 lomerizine Drugs 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960001039 macitentan Drugs 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000010297 mechanical methods and process Methods 0.000 description 1
- 201000001231 mediastinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OANXUJWHNBEEGM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-(4-ethylphenyl)propanoate Chemical compound CCC1=CC=C(C(C)(N)C(=O)OC)C=C1 OANXUJWHNBEEGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-dimethoxyphosphorylacetate Chemical compound COC(=O)CP(=O)(OC)OC SIGOIUCRXKUEIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial Effects 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical compound [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- 201000000585 muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 201000010770 muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003680 myocardial damage Effects 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 201000004931 neurofibromatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 230000001264 neutralization Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002816 nickel compounds Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000422 nocturnal Effects 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic Effects 0.000 description 1
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N oxane Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N oxazole Chemical compound C1=COC=N1 ZCQWOFVYLHDMMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005968 oxazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000466 oxiranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002941 palladium compounds Chemical class 0.000 description 1
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N palladium;phosphane Chemical compound P.[Pd] ZOUWOGOTHLRRLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 125000006340 pentafluoro ethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001148 pentyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002085 persistent Effects 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 125000004934 phenanthridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC=C3C=CC=CC3=C12)* 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N phenoxathiine Chemical compound C1=CC=C2OC3=CC=CC=C3SC2=C1 GJSGGHOYGKMUPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical class OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 229960003081 probenecid Drugs 0.000 description 1
- 125000004742 propyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 1
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HBDYSKVKXMUPKV-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium;hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1 HBDYSKVKXMUPKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005030 pyridylthio group Chemical group N1=C(C=CC=C1)S* 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000007154 radical cyclization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007870 radical polymerization initiator Substances 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000002336 repolarization Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 150000003284 rhodium compounds Chemical class 0.000 description 1
- QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N rhodium;triphenylphosphane Chemical compound [Rh].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QQZMDXUEROTLLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 229960000529 riociguat Drugs 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- 108091006220 ryanodine receptor (TC 1.A.3.1) family Proteins 0.000 description 1
- 125000005930 sec-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003310 sildenafil Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000010583 slow cooling Methods 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940080281 sodium chlorate Drugs 0.000 description 1
- 229960002218 sodium chlorite Drugs 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising Effects 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- WRWHFVRDUAQRIQ-UHFFFAOYSA-L sulfanylidenemethanediolate Chemical group [O-]C([O-])=S WRWHFVRDUAQRIQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 description 1
- UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N sulfur trioxide-pyridine complex Substances O=S(=O)=O.C1=CC=NC=C1 UDYFLDICVHJSOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001117 sulphuric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960000835 tadalafil Drugs 0.000 description 1
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 1
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M tert-butyl carbonate Chemical group CC(C)(C)OC([O-])=O XKXIQBVKMABYQJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical group CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC KBLZDCFTQSIIOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000006337 tetrafluoro ethyl group Chemical group 0.000 description 1
- YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-2H-thiopyran Chemical compound C1CCSCC1 YPWFISCTZQNZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZWSJBUUORJFGHK-UHFFFAOYSA-N tetramethylazanium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound C[N+](C)(C)C.CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O ZWSJBUUORJFGHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008634 thiazolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d]pyrimidine Chemical compound C1=NC=C2SC=CC2=N1 RBNBDIMXFJYDLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004149 thio group Chemical group *S* 0.000 description 1
- DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M thioacetate Chemical group CC([S-])=O DUYAAUVXQSMXQP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M thiocarbamate Chemical group NC([S-])=O GNVMUORYQLCPJZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005936 thiocarbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 108020003112 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N treprostinil Chemical compound C1=CC=C(OCC(O)=O)C2=C1C[C@@H]1[C@@H](CC[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]1C2 PAJMKGZZBBTTOY-ZFORQUDYSA-N 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N triphenylmethanamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(N)C1=CC=CC=C1 BZVJOYBTLHNRDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-M triphenylphosphane;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 AVCVDUDESCZFHJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N tripropan-2-yl phosphite Chemical compound CC(C)OP(OC(C)C)OC(C)C SJHCUXCOGGKFAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N tris(trimethylsilyl)silicon Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C SCHZCUMIENIQMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamins Natural products 0.000 description 1
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004933 β-carbolinyl group Chemical group C1(=NC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I) , обладающему антагонистической активностью в отношении кальций-чувствительного рецептора. Технический результат: получены новые соединения формулы (I), которые могут быть применимы для приготовления лекарственного средства для профилактики или лечения сердечной недостаточности или легочной гипертензии путем антагонизации кальций-чувствительного рецептора. 9 н.п. ф-лы, 1 ил., 12 табл., 21 пр.
Description
Область техники
[0001]
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, обладающему антагонистической активностью по отношению к кальций-чувствительному рецептору и применимому в качестве средства для профилактики или лечения сердечной недостаточности, легочной гипертензии или тому подобного.
Уровень техники
[0002]
Сердечная недостаточность представляет собой заболевание, характеризующееся состоянием, при котором сердечный выброс снижается из-за дисфункции кардиомиоцитов, и состоянием, возникающим в результате нагрузки на организм, вызванной механизмами поддержания сердечного выброса. Функция кардиомиоцитов заключается в сокращении и расслаблении, а для сокращения и расслабления требуются ионы Ca2+. Сокращение кардиомиоцитов генерируется стадией, где потенциал действия передается в поперечную трубочку и мембрана поперечной трубочки деполяризуется; стадией, на которой ионы Ca2+ поступают из потенциал-зависимого Ca2+ канала L-типа поперечной трубочки в клетку; и стадией, на которой поступающие ионы Ca2+ связываются с каналами высвобождения Ca2+ (рианодиновые рецепторы или RYR) саркоплазматического ретикулума для высвобождения ионов Ca2+ из саркоплазматического ретикулума в цитоплазму; и стадией, на которой ионы Ca2+, высвобождаемые в клетки, связываются с тропонином С, вызывая сокращение кардиомиоцитов. Кроме того, расслабление кардиомиоцитов генерируется путем включения ионов Ca2+ в саркоплазматический ретикулум Ca2+-АТФазы (SERCA), которые уменьшают цитоплазматические ионы Ca2+ и отклоняют ионы Ca2+ от тропонина C. Если аномалия возникает на любой из вышеперечисленных стадий и ионы Ca2+ не выделяются в цитоплазму, кардиомиоциты вызывают дисфункцию, приводящую к сердечной недостаточности.
[0003]
В качестве терапии сердечной недостаточности, например, бета-блокаторы, анти-альдостероновые препараты, диуретики, дигиталис и кардиотоники используются в клинических условиях для улучшения краткосрочных симптомов и стабилизации гемодинамики. Однако эти терапевтические средства недостаточны для улучшения показателей реадмиссии или отдаленного прогноза. Таким образом, в последние годы желательны новые терапевтические средства при сердечной недостаточности, которые улучшают показатели реадмиссии и отдаленный прогноз.
[0004]
Легочная гипертензия представляет собой заболевание с очень плохим прогнозом, при котором давление в легочной артерии увеличивается из-за аномальной пролиферации, ремоделирования и сокращения сердечной мышцы или сосудистых тканей легких, и по мере прогрессирования заболевания возникает сердечная недостаточность, ведущая к смерти. Основные терапевтические средства, используемые при легочной гипертензии, включают антагонисты рецепторов эндотелина, ингибиторы фосфодиэстеразы 5, аналоги простациклина, стимуляторы растворимой гуанилатциклазы (sGC). Эти терапевтические средства улучшают некоторые симптомы, но прогноз остается плохим. В последние годы было установлено, что в патогенезе этого заболевания участвуют несколько молекул. Поскольку эффекты только существующих лекарственных средств ограничены, является желательной разработка новых лекарственных средств.
[0005]
Кальций-чувствительные рецепторы (CaSR) представляют собой рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), которые определяют изменения концентрации внеклеточного кальция и, как известно, связаны с различными заболеваниями.
[0006]
В патентной литературе 1 описаны гетероциклические соединения или их соли, представленные формулами ниже. В этой литературе также описано, что эти соединения или их соли обладают контролирующим действием на кальцийчувствительный рецептор (CaSR) (агонистическая активность или антагонистическая активность) и, таким образом, действием по контролю секреции паратиреоидного гормона (PTH).
[0007]
[Формула 1]
[0008]
В патентной литературе 2 описаны соединения или их соли, представленные формулой ниже. В этой литературе также описано, что эти соединения или их соли обладают контролирующим действием на кальцийчувствительный рецептор (CaSR) (агонистическая активность или антагонистическая активность) и, таким образом, действием по контролю секреции паратиреоидного гормона (PTH).
[0009]
[Формула 2]
[0010]
В отношении сердечной недостаточности, в непатентной литературе 1 и 2 описано, что лечение паратиреоидного гормона улучшает сердечную функцию, в то время как в непатентной литературе 3 описано, что лечение паратиреоидного гормона ухудшает сердечную функцию. Таким образом, связь между лечением паратиреоидного гормона и улучшением сердечной функции еще не полностью выяснена.
[0011]
В непатентной литературе 4 описано, что ингибитор CaSR Calhex231 улучшает гипертрофию сердца в моделях бандажирования аорты (TAC), но эффект после гипофункции сердца не выяснен. В непатентной литературе 5 описан результат введения Calhex231 и показано, что введения Calhex231 после сердечной нагрузки не улучшает гипофункцию сердца. Кроме того, в патентной литературе 6 описано, что антагонисты CaSR сводят на нет кардиозащитные эффекты в моделях ишемического прекондиционирования. Таким образом, взаимосвязь ингибирования CaSR и улучшения сердечной гипофункции или выживаемости еще полностью не выяснена.
[0012]
В отношении легочной гипертензии недавно сообщалось, что в клетках гладких мышц легочной артерии (PASMC), выделенных от пациентов с легочной гипертензией, CaSR сверхэкспрессирован, и гиперактивность, таким образом, вызывает, например, аномальную пролиферацию сосудистых тканей легкого. Кроме того, сообщалось, что соединение NPS-2143, которое обладает антагонистической активностью в отношении CaSR, подавляет сердечную гипертрофию, повышенное систолическое давление в правом желудочке, фиброз сердечной мышечной ткани, ремоделирование легочных сосудов или тому подобное у крыс с монокроталин (MCT)-индуцированной легочной гипертензией и крыс с гипоксия-индуцированной легочной гипертензией (HPH) (непатентная литература 7-11). Однако медицинская потребность в терапевтических средствах для лечения легочной гипертензии все еще высока, и была желательна разработка лекарственного средства для профилактики или лечения легочной гипертензии, обладающего превосходными свойствами с точки зрения эффективности, специфичности и низкой токсичности.
Список цитированной литературы
Патентная литература
[0013]
Патентная литература 1:
WO2004/017908
Патентная литература 2:
JP 2005-239611 A
Непатентная литература
[0014]
Непатентная литература 1:
Cardiovascular research, 77: 722-731, 2008
Непатентная литература 2:
Cardiovascular research, 93: 330-339, 2012
Непатентная литература 3:
Experimental and molecular medicine 42, 61-68, 2010
Непатентная литература 4:
Cell Physiol. Biochem., 36: 1597-1612, 2015
Непатентная литература 5:
Cell Physiol. Biochem., 33: 557-568, 2014
Непатентная литература 6:
Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol., 299: H1309-H1317, 2010
Непатентная литература 7:
Circ. Res., 111(4): 469-481, 2012
Непатентная литература 8:
Circ. Res., 112(4): 640-650, 2013
Непатентная литература 9:
YAKUGAKU ZASSHI, 133(12):1351-1359, 2013
Непатентная литература 10:
J. Smooth Muscle Res., 50: 8-17, 2014
Непатентная литература 11:
Hypertens Res. 37(2): 116-124, 2014
Сущность изобретения
Техническая задача
[0015]
Целью настоящего изобретения является предоставление соединения или его соли, обладающего антагонистической активностью по отношению к кальций-чувствительному рецептору и, как ожидается, пригодного в качестве средства для профилактики или лечения сердечной недостаточности, легочной гипертензии или тому подобного.
Решение задачи
[0016]
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединение, представленное приведенной ниже формулой (1), или его соль обладает антагонистической активностью по отношению к кальций-чувствительному рецептору, и ожидается, что оно будет полезным в качестве средства для профилактики или лечения сердечной недостаточности, легочной гипертензии или тому подобное. На основании полученных данных авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и, таким образом, осуществили настоящее изобретение.
[0017]
То есть настоящее изобретение заключается в следующем.
[1] Соединение, представленное формулой (I):
[Формула 3]
где
Кольцо А представляет собой необязательно дополнительно замещенное ароматическое кольцо;
R1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкилтиогруппу или необязательно замещенную алкоксигруппу;
R2 и R3, каждый, независимо представляет необязательно замещенную алкильную группу, или R2 и R3 могут образовывать необязательно дополнительно замещенное кольцо вместе со смежным атомом углерода;
R4 и R5, каждый, независимо представляет необязательно замещенную ароматическую кольцевую группу или необязательно замещенную алкильную группу;
R6 и R7, каждый, независимо представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу,
или его соль (далее также называемое «соединение (I)»).
[2] Соединение или его соль по пункту [1], где кольцо А представляет собой бензольное кольцо.
[3] Соединение или его соль по пункту [1], где R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу.
[4] Соединение или его соль по пункту [1], где каждый из R2 и R3 представляет собой C1-6 алкил.
[5] Соединение или его соль по пункту [1], где R4 представляет собой C6-14 арильную группу, которая необязательно замещена одной-пятью C1-6 алкильными группами.
[6] Соединение или его соль по пункту [1], где R5 представляет собой C1-6 алкильную группу.
[7] Соединение или его соль по пункту [1], где R6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу.
[8] Соединение или его соль по пункту [1], где R7 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(a) карбамоильной группы,
(b) карбоксигруппы,
(c) гидроксигруппы, и
(d) фенильной группы.
[9] Соединение или его соль по пункту [1], где
Кольцо А представляет собой бензольное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу;
каждый из R2 и R3 представляет собой C1-6 алкильную группу;
R4 представляет собой C6-14 арильную группу, которая необязательно замещена одной-пятью C1-6 алкильными группами;
R5 представляет собой C1-6 алкильную группу;
R6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу; и
R7 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу, которая необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(a) карбамоильной группы,
(b) карбоксигруппы,
(c) гидроксигруппы, и
(d) фенильной группы.
[10] (5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его соль.
[11] (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его соль.
[12] (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его соль.
[13] (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его соль.
[14] Лекарственное средство, включающее соединение или его соль по пункту [1].
[15] Лекарственное средство по пункту [14], где лекарственное средство представляет собой антагонист кальций-чувствительного рецептора.
[16] Лекарственное средство по пункту [14], где лекарственное средство представляет собой средство для профилактики или лечения сердечной недостаточности.
[17] Лекарственное средство по пункту [14], где лекарственное средство представляет собой средство для профилактики или лечения легочной гипертензии.
[18] Соединение или его соль по п. [1] для применения в профилактике или лечении сердечной недостаточности.
[19] Соединение или его соль по п. [1] для применения в профилактике или лечении легочной гипертензии.
[20] Способ антагонизации кальций-чувствительного рецептора у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или его соли по пункту [1].
[21] Способ профилактики или лечения сердечной недостаточности у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или его соли по пункту [1].
[22] Способ профилактики или лечения легочной гипертензии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или его соли по пункту [1].
[23] Применение соединения или его соли по п. [1], для получения средства для профилактики или лечения сердечной недостаточности.
[24] Применение соединения или его соли по п. [1], для получения средства для профилактики или лечения легочной гипертензии.
Положительные эффекты изобретения
[0018]
В соответствии с настоящим изобретением предоставлено соединение, обладающее антагонистической активностью по отношению к кальций-чувствительному рецептору, и, как ожидается, пригодное в качестве средства для профилактики или лечения сердечной недостаточности, легочной гипертензии или тому подобного.
Краткое описание чертежей
[0019]
Фиг. 1 представляет собой график, показывающий результат примера исследования 5 «Эффект соединения примера 1 на уровень выживаемости животной модели сердечной недостаточности», то есть уровни выживаемости каждой из группы с моно-введением кандесартан цилексетила, группы совместного введения кандесартан цилексетила и соединения примера 1 при 10 мг/кг массы тела/день, и группы совместного введения кандесартан цилексетила и соединения примера 1 при 30 мг/кг массы тела/день (лог-ранговый критерий, группа совместного введения кандесартан цилексетила и соединения примера 1 при 10 мг/кг массы тела/день (р<0,05), группа совместного введения кандесартан цилексетила и соединения примера 1 при 30 мг/кг массы тела/день (р <0,01)).
[0020]
(Подробное описание изобретения)
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
[0021]
Определение каждого заместителя, используемого в настоящем описании, подробно описано ниже. Если не указано иное, каждый заместитель имеет следующее определение.
В настоящем описании примеры «атома галогена» включают фтор, хлор, бром и йод.
В настоящем описании примеры «C1-6 алкильной группы» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C1-6 алкильной группы» включают C1-6 алкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.
В настоящем описании примеры «C2-6 алкенильной группы» включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.
В настоящем описании примеры «C2-6 алкинильной группы» включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентинил.
В настоящем описании примеры «C3-10 циклоалкильной группы» включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и адамантил.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C3-10 циклоалкильной группы» включают C3-10 циклоалкильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
В настоящем описании примеры «C3-10 циклоалкенильной группы» включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
В настоящем описании примеры «C6-14 арильной группы» включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил и 9-антрил.
В настоящем описании примеры «C7-16 аралкильной группы» включают бензил, фенетил, нафтилметил и фенилпропил.
[0022]
В настоящем описании примеры «C1-6 алкоксигруппы» включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы» включают C1-6 алкоксигруппу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры «C3-10 циклоалкилоксигруппы» включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
В настоящем описании примеры «C1-6 алкилтиогруппы» включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C1-6 алкилтиогруппы» включают C1-6 алкилтиогруппу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры «C1-6 алкилкарбонильной группы» включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C1-6 алкилкарбонильной группы» включают C1-6 алкилкарбонильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.
В настоящем описании примеры «C1-6 алкоксикарбонильной группы» включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.
В настоящем описании примеры «C6-14 арилкарбонильной группы» включают бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.
В настоящем описании примеры «C7-16 аралкилкарбонильной группы» включают фенилацетил и фенилпропионил.
В настоящем описании примеры «5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы» включают никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.
В настоящем описании примеры «3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы» включают морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.
[0023]
В настоящем описании примеры «моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоильной группы» включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и N-этил-N-метилкарбамоил.
В настоящем описании примеры «моно- или ди-C7-16 аралкилкарбамоильной группы» включают бензилкарбамоил и фенетилкарбамоил.
В настоящем описании примеры «C1-6 алкилсульфонильной группы» включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C1-6 алкилсульфонильной группы» включают C1-6 алкилсульфонильную группу, необязательно имеющую от 1 до 7, предпочтительно, от 1 до 5, атомов галогена. Конкретные примеры включают метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.
В настоящем описании примеры «C6-14 арилсульфонильной группы» включают фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.
[0024]
В настоящем описании примеры «заместителя» включают атом галогена, циано группу, нитро группу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидрокси группу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.
В настоящем описании примеры «углеводородной группы» (включая «углеводородную группу» в составе «необязательно замещенной углеводородной группы») включают C1-6 алкильную группу, C2-6 алкенильную группу, C2-6 алкинильную группу, C3-10 циклоалкильную группу, C3-10 циклоалкенильную группу, C6-14 арильную группу и C7-16 аралкильную группу.
[0025]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной углеводородной группы» включают углеводородную группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранный из следующей группы заместителей A.
[группа заместителей A]
(1) атом галогена,
(2) нитро группа,
(3) циано группа,
(4) оксо группа,
(5) гидрокси группа,
(6) необязательно галогенированная C1-6 алкоксигруппа,
(7) C6-14 арилокси группа (например, фенокси, нафтокси),
(8) C7-16 аралкилокси группа (например, бензилокси),
(9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилокси группа (например, пиридилокси),
(10) 3-14-членная неароматическая гетероциклилокси группа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси),
(11) C1-6 алкилкарбонилокси группа (например, ацетокси, пропаноилокси),
(12) C6-14 арилкарбонилокси группа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси),
(13) C1-6 алкоксикарбонилокси группа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси),
(14) моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоилокси группа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси),
(15) C6-14 арилкарбамоилокси группа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси),
(16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилокси группа (например, никотиноилокси),
(17) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонилокси группа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси),
(18) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфонилокси группа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси),
(19) C6-14 арилсульфонилокси группа, необязательно замещенная C1-6 алкильной группой (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси),
(20) необязательно галогенированная C1-6 алкилтиогруппа,
(21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа,
(22) 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа,
(23) формильная группа,
(24) карбокси группа,
(25) необязательно галогенированная C1-6 алкилкарбонильная группа,
(26) C6-14 арилкарбонильная группа,
(27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа,
(28) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа,
(29) C1-6 алкоксикарбонильная группа,
(30) C6-14 арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил),
(31) C7-16 аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил),
(32) карбамоильная группа,
(33) тиокарбамоильная группа,
(34) моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоильная группа,
(35) C6-14 арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил),
(36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил),
(37) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил),
(38) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфонильная группа,
(39) C6-14 арилсульфонильная группа,
(40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил),
(41) необязательно галогенированная C1-6 алкилсульфинильная группа,
(42) C6-14 арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил),
(43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил),
(44) аминогруппа,
(45) моно- или ди-C1-6 алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-этил-N-метиламино),
(46) моно- или ди-C6-14 ариламиногруппа (например, фениламино),
(47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламино группа (например, пиридиламино),
(48) C7-16 аралкиламиногруппа (например, бензиламино),
(49) формиламино группа,
(50) C1-6 алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино),
(51) (C1-6 алкил)(C1-6 алкилкарбонил)аминогруппа (например, N-ацетил-N-метиламино),
(52) C6-14 арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино),
(53) C1-6 алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино),
(54) C7-16 аралкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино),
(55) C1-6 алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино),
(56) C6-14 арилсульфониламино группа, необязательно замещенная C1-6 алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино),
(57) необязательно галогенированная C1-6 алкильная группа,
(58) C2-6 алкенильная группа,
(59) C2-6 алкинильная группа,
(60) C3-10 циклоалкильная группа,
(61) C3-10 циклоалкенильная группа и
(62) C6-14 арильная группа.
[0026]
Число вышеуказанных заместителей в «необязательно замещенной углеводородной группе» составляет, например, от 1 до 5, предпочтительно, от 1 до 3. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем описании примеры «гетероциклической группы» (включая «гетероциклическую группу» в составе «необязательно замещенной гетероциклической группы») включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную мостиковую гетероциклическую группу, каждая из которых содержит, в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
[0027]
В настоящем описании примеры «ароматической гетероциклической группы» (включая «5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу») включают 5-14-членную (предпочтительно 5-10-членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры «ароматической гетероциклической группы» включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и тому подобное; и
8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, бета-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и тому подобное.
[0028]
В настоящем описании примеры «неароматической гетероциклической группы» (включая «3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу») включают 3-14-членную (предпочтительно, 4-10-членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры «неароматической гетероциклической группы» включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, трииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиофен, тетрагидропиранил, пирролидинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизооксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и тому подобное; и
9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би- или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4H-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-c]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-β-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил и тому подобное.
[0029]
В настоящем описании предпочтительные примеры «7-10-членной мостиковой гетероциклической группы» включают хинуклидинил и 7-азабицикло[2.2.1]гептанил.
В настоящем описании примеры «азотсодержащей гетероциклической группы» включают «гетероциклическую группу», содержащую в качестве образующего кольцо атома, по меньшей мере, один атом азота.
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной гетероциклической группы» включают гетероциклическую группу, необязательно имеющую заместитель(и), выбранную(ые) из вышеуказанной группы заместителей A.
Число заместителей в «необязательно замещенной гетероциклической группе» составляет, например, от 1 до 3. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
[0030]
В настоящем описании примеры «ацильной группы» включают формильную группу, карбоксигруппу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиногруппу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоногруппу, каждая из которых необязательно содержит «1 или 2 заместителя, выбранные из C1-6алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C3-10 циклоалкенильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранные из атома галогена, необязательно галогенированной C1-6 алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы».
Примеры «ацильной группы» включают также углеводородную-сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводородную-сульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.
В настоящем документе углеводородная-сульфонильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфонильную группу, углеводородная-сульфинильная группа означает связанную с углеводородной группой сульфинильную группу, и гетероциклилсульфинильная группа означает связанную с гетероциклической группой сульфинильную группу.
Предпочтительные примеры «ацильной группы» включают формильную группу, карбоксигруппу, C1-6 алкилкарбонильную группу, C2-6 алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), C3-10 циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), C3-10 циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2-циклогексанкарбонил), C6-14 арилкарбонильную группу, C7-16 аралкилкарбонильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, C6-14 арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), C7-16 аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенетилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C2-6 алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-C3-10 циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно- или ди-C6-14 арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-C7-16 аралкилкарбамоильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-C2-6 алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C3-10 циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14 арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-C7-16 аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенетилтиокарбамоил), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфино группу, C1-6 алкилсульфинил группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфо группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, C6-14 арилсульфонильную группу, фосфоногруппу и моно- или ди-C1-6 алкилфосфоногруппу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).
[0031]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной аминогруппы» включают аминогруппу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C7-16 аралкилкарбамоильной группы, C1-6алкилсульфонильной группы и C6-14 арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированный C1-6 алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-C2-6 алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-C3-10 циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-C6-14 ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-C7-16 аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно- или ди-(необязательно галогенированный C1-6 алкил)-карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-C6-14 арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-C7-16 аралкилкарбониламино группу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно- или ди-3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-C1-6 алкоксикарбониламиногруппу (например, трет-бутоксикарбониламино), 5-14-членную ароматическую гетероциклиламино группу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоил)аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно- или ди-C7-16 аралкилкарбамоил)аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), C1-6 алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), C6-14 арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (C1-6 алкил)(C1-6 алкилкарбонил)аминогруппу (например, N-ацетил-N-метиламино) и (C1-6 алкил)(C6-14 арилкарбонил)аминогруппу (например, N-бензоил-N-метиламино).
[0032]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной карбамоильной группы» включают карбамоильную группу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C7-16 аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C2-6 алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-C3-10 циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-C6-14 арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-C7-16 аралкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C1-6алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моно- или ди-C6-14 арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).
[0033]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной тиокарбамоильной группы» включают тиокарбамоильную группу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C7-16 аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-C2-6 алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C3-10 циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14 арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-C7-16 аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенетилтиокарбамоил), моно- или ди-C1-6 алкилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропионилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14 арилкарбонил-тиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил).
[0034]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной сульфамоильной группы» включают сульфамоильную группу, необязательно имеющую «1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, моно- или ди-C1-6 алкилсульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, N-этил-N-метилсульфамоил), моно- или ди-C2-6алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-C3-10 циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или ди-C6-14 арил-сульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно- или ди-C7-16 аралкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенетилсульфамоил), моно- или ди-C1-6 алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно- или ди-C6-14 арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).
[0035]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной гидрокси группы» включают гидроксильную группу, необязательно имеющую «заместитель, выбранный из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы, C7-16 аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6 алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6 алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C7-16 аралкилкарбамоильной группы, C1-6 алкилсульфонильной группы и C6-14 арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидрокси группы включают гидрокси группу, C1-6 алкоксигруппу, C2-6 алкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси), C3-10 циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси), C6-14 арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), C7-16 аралкилоксигруппу (например, бензилокси, фенетилокси), C1-6 алкилкарбонилокси группу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), C6-14 арилкарбонилокси группу (например, бензоилокси), C7-16 аралкилкарбонилокси группу (например, бензилкарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, никотиноилокси), 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, пиперидинилкарбонилокси), C1-6алкоксикарбонилоксигруппу (например, трет-бутоксикарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), карбамоилокси группу, C1-6 алкилкарбамоилокси группу (например, метилкарбамоилокси), C7-16 аралкилкарбамоилоксигруппу (например, бензилкарбамоилокси), C1-6 алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и C6-14 арилсульфонилоксигруппу (например, фенилсульфонилокси).
[0036]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной сульфанильной группы» включают сульфанильную группу, необязательно имеющую «заместитель, выбранный из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы, C7-16 аралкильной группы, C1-6 алкилкарбонильной группы, C6-14 арилкарбонильной группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых, необязательно, имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A» и галогенированной сульфанильной группы.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную (-SH) группу, C1-6 алкилтио группу, C2-6 алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2-пентенилтио, 3-гексенилтио), C3-10 циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), C6-14 арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), C7-16 аралкилтиогруппу (например, бензилтио, фенетилтио), C1-6алкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), C6-14арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтио группу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).
[0037]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной силильной группы» включают силильную группу, необязательно имеющую «от 1 до 3 заместителей, выбранных из C1-6 алкильной группы, C2-6 алкенильной группы, C3-10 циклоалкильной группы, C6-14 арильной группы и C7-16 аралкильной группы, каждая из которых необязательно имеет от 1 до 3 заместителей, выбранных из «группы заместителей A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают три-C1-6 алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутил(диметил)силил).
3H7)-, -CH(CH(CH3)2)-, -(CH(CH3))2-, -CH2-CH(CH3)-, -CH(CH3)-CH2-, -CH2-CH2-C(CH3)2-, -C(CH3)2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-C(CH3)2- и -C(CH3)2-CH2-CH2-CH2-.
В настоящем описании примеры «C2-6 алкениленовой группы» включают -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH=CH-C(CH3)2-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- и -CH2-CH2-CH2-CH=CH-.
В настоящем описании примеры «C2-6 алкиниленовой группы» включают -C≡C-, -CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-, -C(CH3)2-C≡C-, -C≡C-C(CH3)2-, -CH2-C≡C-CH2-, -CH2-CH2-C≡C-, -C≡C-CH2-CH2-, -C≡C-C≡C-, -C≡C-CH2-CH2-CH2- и -CH2-CH2-CH2-C≡C-.
[0038]
В настоящем описании примеры «углеводородного кольца» включают C6-14 ароматическое углеводородное кольцо, C3-10 циклоалкан и C3-10 циклоалкен.
В настоящем описании примеры «C6-14 ароматического углеводородного кольца» включают бензол и нафталин.
В настоящем описании примеры «C3-10 циклоалкана» включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.
В настоящем описании примеры «C3-10 циклоалкена» включают циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.
В настоящем описании примеры «гетероцикла» включают ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл, каждый содержащий в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
[0039]
В настоящем описании примеры «ароматического гетероцикла» включают 5-14-членный (предпочтительно, 5-10-членный) ароматический гетероцикл, содержащий в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры «ароматического гетероцикла» включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклы, такие как тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и тому подобное; и
8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би- или трициклические) ароматические гетероциклы, такие как бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензотриазол, имидазопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, пирролопиридин, пиразолопиридин, оксазолопиридин, тиазолопиридин, имидазопиразин, имидазопиримидин, тиенопиримидин, фуропиримидин, пирролопиримидин, пиразолопиримидин, оксазолопиримидин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, пиразолотриазин, нафто[2,3-b]тиофен, феноксатиин, индол, изоиндол, 1H-индазол, пурин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксазин и тому подобное.
[0040]
В настоящем описании примеры «неароматического гетероцикла» включают 3-14-членный (предпочтительно, 4-10-членный) неароматический гетероцикл, содержащий в качестве составляющих кольцо атомов, помимо атома углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры «неароматического гетероцикла» включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклы, такие как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазолидин, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, дигидротиопиран, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, азепанин, диазепан, азепин, азокан, диазокан, оксепан и тому подобное; и
9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно, би- или трициклические) неароматические гетероциклы, такие как дигидробензофуран, дигидробензимидазол, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензизотиазол, дигидронафто[2,3-b]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, 4H-хинолизин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3-c]пиридин, тетрагидробензазепин, тетрагидрохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксазин, тетрагидрофталазин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагидро-β-карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрофеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин и тому подобное.
В настоящем описании примеры «азотсодержащего гетероцикла» включают «гетероцикл», содержащий, по меньшей мере, один атом азота в качестве образующего кольцо атома.
[0041]
Используемые в настоящем описании примеры «ароматического кольца» включают «C6-14 ароматическое углеводородное кольцо» и «ароматический гетероцикл».
Используемые в настоящем описании примеры «ароматической кольцевой группы» включают «C6-14 арильную группу» и «ароматическую гетероциклическую группу».
Используемые в настоящем описании примеры «кольца» включают «углеводородное кольцо» (например, C6-14 ароматическое углеводородное кольцо, C3-10 циклоалкан, C3-10 циклоалкен) и «гетероцикл» (например, ароматический гетероцикл, неароматический гетероцикл).
[0042]
Определение каждого символа в соединении (I) описано подробно далее.
Кольцо А представляет собой ароматическое кольцо, которое необязательно дополнительно замещено.
В одном варианте осуществления «ароматическое кольцо» в «необязательно дополнительно замещенном ароматическом кольце» кольца А представляет собой C6-14 ароматическое углеводородное кольцо (предпочтительно бензольное кольцо), и «ароматическое кольцо» в «необязательно дополнительно замещенном ароматическом кольце» кольца А может иметь от 1 до 5 заместителей в замещаемых положениях. Примеры заместителя включают заместитель, выбранный из [группы заместителей A]. Когда число заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
[0043]
Кольцо A представляет собой предпочтительно необязательно дополнительно замещенное бензольное кольцо и более предпочтительно бензольное кольцо.
[0044]
R1 представляет собой атом водорода, необязательно замещенную алкильную группу, необязательно замещенную алкилтиогруппу или необязательно замещенную алкоксигруппу.
Примеры "алкильной группы" в "необязательно замещенной алкильной группе" R1 включают " C1-6 алкильную группу".
Примеры "алкилтиогруппы" в "необязательно замещенной алкилтиогруппе" R1 включают "C1-6 алкилтиогруппу".
Примеры «алкоксигруппы» в «необязательно замещенной алкоксигруппе» R1 включают «C1-6 алкоксигруппу».
«Алкильная группа» в «необязательно замещенной алкильной группе», «алкилтиогруппа» в «необязательно замещенной алкилтиогруппе» и «алкоксигруппа» в «необязательно замещенной алкоксигруппе» R1, каждый, необязательно имеют от одного до трех заместителей в замещаемых положениях. Примеры таких заместителей включают заместитель, выбранный из [группы заместителей A]. Когда число заместителей составляет два или более, каждый из заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
[0045]
R1 предпочтительно представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил), более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил).
[0046]
R2 и R3 каждый независимо представляет необязательно замещенную алкильную группу, или R2 и R3 образуют необязательно дополнительно замещенное кольцо вместе со смежным атомом углерода.
Примеры «алкильной группы» в «необязательно замещенной алкильной группе» R2 и R3 включают «C1-6 алкильную группу». «Алкильная группа» в «необязательно замещенной алкильной группе» необязательно имеет от одного до трех заместителей в замещаемых положениях. Примеры таких заместителей включают заместитель, выбранный из [группы заместителей A]. Когда число заместителей составляет два или более, каждый из заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
«Кольцо» в «необязательно дополнительно замещенном кольце», образованном R2 и R3 со смежным атомом углерода, включает «C3-10 циклоалкан». «Кольцо» в «необязательно дополнительно замещенном кольце» необязательно имеет от одного до трех заместителей в замещаемых положениях. Примеры таких заместителей включают заместитель, выбранный из [группы заместителей A]. Когда число заместителей составляет два или более, каждый из заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
[0047]
R2 предпочтительно представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил), более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил), и, кроме того, предпочтительно C1-6 алкильную группу (например, метил).
R3 представляет собой предпочтительно атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил), более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил), и, кроме того, предпочтительно C1-6 алкильную группу (например, метил).
[0048]
R4 и R5, каждый, независимо представляет необязательно замещенную ароматическую кольцевую группу или необязательно замещенную алкильную группу.
Примеры «ароматической кольцевой группы» в «необязательно замещенной ароматической кольцевой группе» R4 и R5 включают «C6-14 арильную группу» или «ароматическую гетероциклическую группу». «Ароматическая кольцевая группа» в «необязательно замещенной ароматической кольцевой группе» необязательно имеет от одного до трех заместителей в замещаемых положениях. Примеры таких заместителей включают заместитель, выбранный из [группы заместителей A]. Когда число заместителей составляет два или более, каждый из заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
Пример "алкильной группы" в "необязательно замещенной алкильной группе" R4 и R5 включает "C1-6 алкильную группу". «Алкильная группа» в «необязательно замещенной алкильной группе» необязательно имеет от одного до трех заместителей в замещаемых положениях. Примеры таких заместителей включают заместитель, выбранный из [группы заместителей A]. Когда число заместителей составляет два или более, каждый из заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
[0049]
R4 предпочтительно представляет собой необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил), более предпочтительно C6-14 арильную группу (например, фенил), которая необязательно замещена одной-пятью C1-6 алкильными группами (например, этил), и, кроме того, предпочтительно, фенильную группу, замещенную этильной группой (например, 4-этилфенильная группа).
R5 предпочтительно представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил, этил), более предпочтительно C1-6 алкильную группу (например, метил, этил).
[0050]
R6 и R7, каждый, независимо, представляет атом водорода или необязательно замещенную алкильную группу.
«Алкильная группа» в «необязательно замещенной алкильной группе» R6 и R7 включает «C1-6 алкильную группу». «Алкильная группа» в «необязательно замещенной алкильной группе» может иметь от одного до трех заместителей в замещаемых положениях. Примеры таких заместителей включают заместитель, выбранный из [группы заместителей A]. Когда число заместителей составляет два или более, каждый из заместителей могут быть одинаковыми или отличаться друг от друга.
[0051]
R6 представляет собой предпочтительно атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил), более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил).
R7 представляет собой предпочтительно атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил).
[0052]
R7 представляет собой более предпочтительно атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил), которая необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(a) карбамоильной группы,
(b) карбоксигруппы,
(c) C1-6 алкильной группы (например, метил),
(d) аминогруппы,
(e) гидроксигруппы, и
(f) фенильной группы, и более конкретно,
R7 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил), которая необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(a) карбамоильной группы,
(b) карбоксигруппы,
(c) гидроксигруппы, и
(d) фенильной группы.
[0053]
R7 представляет собой, кроме того, предпочтительно C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил), которая замещена по меньшей мере одной карбамоильной группой и необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(a) карбамоильной группы,
(b) карбоксигруппы,
(c) C1-6 алкильной группы (например, метил),
(d) аминогруппы,
(e) гидроксигруппы, и
(f) фенильной группы.
[0054]
R7 еще более предпочтительно представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил), которая необязательно замещена карбамоильной группой.
R7 еще наиболее предпочтительно представляет собой C1-6 алкильную группу (например, этил, пропил), которая замещена карбамоильной группой.
Когда R7 представляет собой C1-6 алкильную группу, замещенную карбамоильной группой, должно быть предпочтительно, чтобы карбамоильная группа была присоединена к альфа-углероду, который является атомом углерода, ближайшим к атому азота, к которому C1-6 алкильная группа присоединена в виде R7.
[0055]
Примеры предпочтительного аспекта соединения (I) включают следующие соединения.
[Соединение A]
Соединение (I), где
Кольцо А представляет собой необязательно дополнительно замещенное бензольное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил);
R2 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил);
R3 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил);
R4 представляет собой необязательно замещенную C6-14 арильную группу (например, фенил);
R5 представляет собой необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил, этил);
R6 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил); и
R7 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил).
[0056]
[Соединение B]
Соединение (I), где
Кольцо А представляет собой бензольное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R4 представляет собой C6-14 арильную группу (например, фенил), которая необязательно замещена одной-пятью C1-6 алкильными группами (например, этил);
R5 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил);
R6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил); и
R7 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил), которая необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(a) карбамоильной группы,
(b) карбоксигруппы,
(c) C1-6 алкильной группы (например, метил);
(d) аминогруппы,
(e) гидроксигруппы, и
(f) фенильной группы.
[0057]
[Соединение B']
Соединение (I), где
Кольцо А представляет собой бензольное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R4 представляет собой C6-14 арильную группу (например, фенил), которая необязательно замещена одной-пятью C1-6 алкильными группами (например, этил);
R5 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил);
R6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил); и
R7 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил), которая необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(a) карбамоильной группы,
(b) карбоксигруппы,
(c) гидроксигруппы, и
(d) фенильной группы.
[0058]
[Соединение C]
Соединение (I), где
Кольцо А представляет собой бензольное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R4 представляет собой фенильную группу, замещенную этильной группой (например, 4-этилфенильная группа);
R5 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил);
R6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил); и
R7 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил), которая замещена по меньшей мере одной карбамоильной группой и необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(a) карбамоильной группы,
(b) карбоксигруппы,
(c) C1-6 алкильной группы (например, метил),
(d) аминогруппы,
(e) гидроксигруппы, и
(f) фенильной группы.
[0059]
[Соединение C']
Соединение (I), где
Кольцо А представляет собой бензольное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R4 представляет собой фенильную группу, замещенную этильной группой (например, 4-этилфенильная группа);
R5 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил);
R6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил); и
R7 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил, бутил, пентил), которая замещена по меньшей мере одной карбамоильной группой и необязательно дополнительно замещена одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(a) карбамоильной группы,
(b) карбоксигруппы,
(c) гидроксигруппы, и
(d) фенильной группы.
[0060]
[Соединение D]
Соединение (I), где
Кольцо А представляет собой бензольное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R4 представляет собой фенильную группу, замещенную этильной группой (например, 4-этилфенильная группа);
R5 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил);
R6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил); и
R7 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил, пропил), которая необязательно замещена карбамоильной группой.
[0061]
[Соединение E]
Соединение (I), где
Кольцо А представляет собой бензольное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R2 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R3 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил);
R4 представляет собой фенильную группу, замещенную этильной группой (например, 4-этилфенильная группа);
R5 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, метил, этил);
R6 представляет собой атом водорода или C1-6 алкильную группу (например, метил); и
R7 представляет собой C1-6 алкильную группу (например, этил, пропил), которая замещена карбамоильной группой.
[0062]
Конкретные примеры соединения (I) включают соединения примеров 1-33, описанные ниже.
Предпочтительные примеры соединения (I) конкретно включают:
(5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его соль;
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его соль;
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его соль; и
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его соль.
[0063]
Когда соединение (I) представляет собой соль, примеры соли включают соль с неорганическим основанием, соль аммония, соль с органическим основанием, соль с неорганической кислотой, соль с органической кислотой и соль с основной или кислой аминокислотой.
[0064]
Предпочтительные примеры соли с неорганическим основанием включают соли щелочного металла, такие как натриевая соль или калиевая соль; соли щелочноземельного металла, такие как кальциевая соль, магниевая соль или бариевая соль; и алюминиевая соль.
[0065]
Предпочтительные примеры соли с органическим основанием включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, дициклогексиламином и N, N'-дибензилэтилендиамином.
[0066]
Предпочтительные примеры соли с неорганической кислотой включают соли с хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, азотной кислотой, серной кислотой и фосфорной кислотой.
[0067]
Предпочтительные примеры соли с органической кислотой включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой и п-толуолсульфоновой кислотой.
[0068]
Предпочтительные примеры соли с основной аминокислотой включают соли с аргинином, лизином и орнитином.
[0069]
Предпочтительные примеры соли с кислотной аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой и глутаминовой кислотой.
[0070]
Среди этих солей фармацевтически приемлемые соли будут предпочтительными.
[0071]
Далее описаны способы получения соединения (I).
[0072]
Исходные вещества и реагенты, используемые на каждой стадии следующих способов получения, а также полученные соединения, каждый может образовывать соль. Примеры соли включают соли, подобные солям соединения (I), упомянутым выше.
[0073]
Когда соединение, полученное на каждой стадии, является свободным соединением, соединение может быть преобразовано в интересующую соль хорошо известным способом. С другой стороны, когда соединение, полученное на каждой стадии, является солью, соединение может быть преобразовано в свободную форму или другой тип соли, представляющий интерес, хорошо известным способом.
[0074]
Соединение, полученное на каждой стадии, может быть использовано в последующей реакции непосредственно в виде его реакционного раствора или после того, как получено в виде сырого продукта. Альтернативно, соединение, получаемое на каждой стадии, может быть выделено и/или очищено из реакционной смеси путем разделения, таким как концентрирование, кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, экстракция растворителем, фракционирование или хроматография, в соответствии с обычным способом.
[0075]
Когда соединения исходных веществ или реагентов на каждой стадии являются коммерчески доступными, такие коммерчески доступные продукты могут быть использованы напрямую.
[0076]
При осуществлении реакции на каждой стадии время реакции может изменяться в зависимости от используемого реагента или используемого растворителя, но, если не указано иное, оно обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно, от 10 минут до 16 часов.
[0077]
При осуществлении реакции на каждой стадии температура реакции может изменяться в зависимости от используемого реагента или используемого растворителя, но, если не указано иное, обычно она составляет от -78°C до 300°C, предпочтительно, от -78°C до 150°C.
[0078]
При осуществлении реакции на каждой стадии давление может изменяться в зависимости от используемого реагента или используемого растворителя, и обычно оно составляет от 1 атм до 20 атм, предпочтительно, от 1 атм до 3 атм, если не указано иное.
[0079]
При осуществлении реакции на каждой стадии может быть использован, например, микроволновой реактор, такой как Initiator, производства Biotage Co. Температура реакции может изменяться в зависимости от используемого реагента или используемого растворителя и обычно составляет от комнатной температуры до 300°C, предпочтительно, от 50°C до 250°C, если не указано иное. Время реакции может изменяться в зависимости от используемого реагента или используемого растворителя и обычно составляет от 1 минуты до 48 часов, предпочтительно, от 1 минуты до 8 часов, если не указано иное.
[0080]
При осуществлении реакции на каждой стадии реагент используют в количестве от 0,5 до 20 эквивалентов, предпочтительно, от 0,8 до 5 эквивалентов, по отношению к субстрату, если не указано иное. Когда реагент используют в качестве катализатора, реагент используют в количестве от 0,001 до 1 эквивалента, предпочтительно, от 0,01 до 0,2 эквивалента относительно субстрата. Когда реагент также служит растворителем для реакции, то указанный реагент используют в количестве растворителя.
[0081]
В реакциях каждой стадии, если не указано иное, реакции проводят без растворителя или проводят в подходящем растворителе в форме раствора или суспензии. Конкретные примеры растворителя включают растворитель, описанный в примерах, или следующие растворители:
спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и тому подобное;
простые эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и тому подобное;
ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и тому подобное;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и тому подобное;
амиды: N, N-диметилформамид, N-метилпирролидон и тому подобное;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, терахлорид углерода и тому подобное;
нитрилы: ацетонитрил и тому подобное;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и тому подобное;
ароматические органические основания: пиридин и тому подобное;
ангидриды кислот: уксусный ангидрид и тому подобное;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и тому подобное;
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и тому подобное;
сложные эфиры: этилацетат и тому подобное;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и тому подобное; и
вода.
Указанные растворители могут быть использованы в комбинации двух или более растворителей в подходящем соотношении.
[0082]
При использовании основания в реакции на каждой стадии, примеры основания, которое можно использовать, включают основание, описанное в примерах, или следующие основания.
Неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния и тому подобное;
основные соли: карбонат натрия, карбонат кальция, бикарбонат натрия и тому подобное;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N, N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и и тому подобное;
алкоксиды металлов: этоксид натрия, трет-бутоксид калия и тому подобное;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и тому подобное;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и тому подобное; и
литийорганические соединения: н-бутиллитий и тому подобное.
[0083]
При использовании кислоты или кислотного катализатора в реакции на каждой стадии, примеры кислот или кислотного катализатора, которые могут быть использованы, включают кислоту или кислотные катализаторы, описанные в примерах, или следующие кислоты или кислотные катализаторы:
Неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и тому подобное;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и тому подобное; и
кислоты Льюиса: комплекс трифторид бора-диэтиловый эфир, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и тому подобное.
[0084]
Реакцию на каждой стадии, если не указано иное, осуществляют в соответствии с хорошо известным способом, например, способом, описанным в "Jikken Kagaku Kouza (Series of experimental chemistry), 5th Edition", Volume 13 to Volume 19 (edited by The Chemical Society of Japan); "Shin Jikken Kagaku Kouza (New series of experimental chemistry)", Volume 14 to Volume 15 (edited by The Chemical Society of Japan); "Seimitsu Yuki Kagaku (Fine Organic Chemistry), Revised 2nd Edition" (L. F. Tietze, Th. Eicher, Nankodo Co., Ltd.); "Organic named reactions: the reaction mechanism and essence", Revised version (written by Togo Hideo, KODANSHA LTD.); "ORGANIC SYNTHESES", Collective Volume I-VII (John Wiley & Sons Inc.; Modern Organic Synthesis in the Laboratory A Collection of Standard Experimental Procedures (written by Jie Jack Li, published by OXFORD UNIVERSITY); "Comprehensive Heterocyclic Chemistry III", Vol. 1 to Vol. 14 (Elsevier Japan Co., Ltd.); "Strategic applications of named reactions in organic synthesis" (translation supervised by Tomioka Kiyoshi, published by Kagaku-Dojin Publishing Co., Inc); "Comprehensive Organic Transformations" (VCH Publishers Inc.), опубликованный в 1989; или тому подобное, или способом, описанным в примерах.
[0085]
Реакцию введения или удаления защитной функциональной группы на каждой стадии осуществляют в соответствии с хорошо известным способом, например, способом, описанным в "Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed." (written by Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts), published by Wiley-Interscience, 2007; "Protecting Groups 3rd Ed." (written by P. J. Kocienski) published by Thieme Corporation, 2004; или тому подобное, или способом, описанным в примерах.
Примеры защитных групп для гидроксильной группы, такой как в спирте или фенольной гидроксильной группы, включают защитные группы типа простого эфира, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир или тетрагидропираниловый эфир; защитные группы карбоксиэфирного типа, такие как ацетат; защитные группы типа сложного эфира сульфоновой кислоты, такие как сложный эфир метансульфоновой кислоты; защитные группы карбонатного типа, такие как трет-бутилкарбонат.
[0086]
Примеры защитных групп для карбонильной группы в альдегиде включают защитные группы типа ацеталя, такие как диметилацеталь; и защитные группы типа циклического ацеталя, такие как циклический 1,3-диоксан.
[0087]
Примеры защитных групп для карбонильной группы кетона включают защитные группы типа кеталя, такие как диметилкеталь; защитные группы типа циклического кеталя, такие как циклический 1,3-диоксан; защитные группы типа оксима, такие как O-метилоксим; и защитные группы типа гидразона, такие как N, N-диметилгидразон.
[0088]
Примеры защитных групп для карбоксильной группы включают защитные группы типа сложного эфира, такие как метиловый сложный эфир; и защитные группы типа амида, такие как N, N-диметиламид.
Примеры защитных групп для тиола включают защитные группы типа простого эфира, такие как бензилтиоэфир; и защитные группы типа сложного эфира, такие как тиоацетат, тиокарбонат, тиокарбамат.
[0089]
Примеры защитной группы для аминогруппы или ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол и индол, включают защитную группу карбаматного типа, такую как бензилкарбамат; защитную группу амидного типа, такую как ацетамид; защитную группу алкиламинового типа, такую как N-трифенилметиламин; и защитную группу сульфонамидного типа, такую как метансульфонамид.
[0090]
Защитная группа может быть удалена известным способом, например, способом с использованием кислоты, основания, ультрафиолетового излучения, гидразина, фенилгидразина, натрий N-метилдитиокарбамата, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия, триалкилсилил галогенида (например, триметилсилил йодид, триметилсилил бромид) и способом восстановления.
[0091]
В случае осуществления реакции восстановления, на каждой стадии примеры используемого восстанавливающего агента включают гидриды металлов, такие как литийалюминийгидрид, натрий триацетоксиборгидрид, натрий цианоборгидрид, диизобутилалюминийгидрид (DIBAL-H), боргидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; и муравьиная кислота. При восстановлении углерод-углеродной двойной связи или тройной связи может быть использован способ с использованием катализатора, такого как палладий-углерод или катализатор Линдлара.
[0092]
В случае осуществления реакции окисления, на каждой стадии примеры используемого окислительного агента включают перкислоты, такие как м-хлорпероксибензойная кислота (MCPBA), пероксид водорода, трет-бутилгидропероксид; перхлораты, такие как тетрабутиламмония перхлорат; хлораты, такие как хлорат натрия; хлориты, такие как хлорит натрия; периодные кислоты, такие как перйодат натрия; реагенты йода высокой валентности, такие как йодосилбензол; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца, перманганат калия; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца; хромсодержащие реагенты, такие как пиридиния хлорхромат (PCC), пиридиния дихромат (PDC), реагенты Джонса; соединения галогенов, такие как N-бромсукцинимид (NBS); кислород; озон; комплекс триоксид серы-пиридин; тетраоксид осмия; диоксид селена; и 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ).
[0093]
В случае осуществления реакции радикальной циклизации, на каждой стадии примеры используемых радикальных инициаторов включают азо соединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN); водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4-4'-азобис-4-цианопентановая кислота (ACPA); триэтилборон в присутствии воздуха или кислорода; и бензоилпероксид. Кроме того, примеры используемого реагента радикальной реакции включают трибутилстаннан, трис-триметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан и йодид самария.
[0094]
В случае осуществления реакции Виттига, на каждой стадии примеры используемого реагента Виттига включают алкилиденфосфораны. Алкилиденфосфораны могут быть получены известным способом, например, взаимодействием соли фосфония с сильным основанием.
[0095]
В случае осуществления реакции Хорнера-Эммонса, на каждой стадии примеры используемых реагентов включают сложные эфиры фосфоноуксусной кислоты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, литийорганические соединения.
[0096]
В случае осуществления реакции Фриделя-Крафтса, на каждой стадии примеры используемых реагентов включают кислоту Льюиса и хлорангидрид кислоты или алкилирующие агенты (например, алкил галогениды, спирты и олефины). Альтернативно, вместо кислоты Льюиса могут быть использованы органические кислоты или неорганические кислоты, и вместо хлорангидрида кислоты может быть использован ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид.
[0097]
В случае реакции ароматического нуклеофильного замещения, на каждой стадии примеры реагентов, которые можно использовать, включают нуклеофилы (например, амины, имидазол) и основания (например, основные соли, органические основания).
[0098]
В случае осуществления реакции нуклеофильного присоединения с карбанионом, нуклеофильной реакции 1,4-присоединения с карбанионом (реакция присоединения Михаэля) или реакции нуклеофильного замещения с карбанионами, на каждой стадии примеры используемого основания для образования карбаниона включают литийорганические соединения, алкоксиды металлов, неорганические основания и органические основания.
[0099]
В случае осуществления реакции Гриньяра, на каждой стадии примеры используемого реактива Гриньяра включают арилмагнийгалогениды, такие как фенилмагнийбромиды; и алкил магний галогениды, такие как метилмагнийбромиды. Реактив Гриньяра может быть получен хорошо известным способом, например, путем взаимодействия алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием в присутствии простого эфира или тетрагидрофурана в качестве растворителя.
[0100]
В случае осуществления реакции конденсации Кневенагеля, на каждой стадии примеры реагентов, которые можно использовать, включают соединение, имеющее активный метилен, расположенный между двумя электроноакцепторными группами (например, малоновая кислота, диэтилмалонат или малононитрил) и основанием (например, органические основания, алкоксиды металлов, неорганические основания).
[0101]
В случае осуществления реакции Вильсмайера-Хаака, на каждой стадии примеры используемых реагентов включают фосфорилхлорид и производное амида (например, N, N-диметилформамид).
[0102]
В случае осуществления реакции азидирования спиртов, алкилгалогенидов или сульфонатов, на каждой стадии примеры используемого агента азидирования включают дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид и азид натрия. Например, при осуществлении азидирования спиртов можно использовать способ с использованием дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5,4,0]ундец-7-ена (DBU) и способ с использованием триметилсилил азида и кислоты Льюиса.
[0103]
В случае осуществления реакции восстановительного аминирования, на каждой стадии примеры используемого восстанавливающего агента включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород и муравьиную кислоту. Когда субстрат представляет собой соединение амина, примеры используемого карбонильного соединения включают альдегиды, такие как параформальдегид и ацетальдегид, и кетоны, такие как циклогексанон. Когда субстрат представляет собой карбонильное соединение, примеры используемых аминов включают первичные амины, такие как аммиак и метиламин; вторичные амины, такие как диметиламины.
[0104]
В случае осуществления реакции Мицунобу, на каждой стадии примеры реагента, который можно использовать, включают сложные эфиры азодикарбоновой кислоты (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропил азодикарбоксилат (DIAD) и трифенилфосфин.
[0105]
В случае осуществления реакции этерификации, реакции амидирования или реакции образования мочевины, на каждой стадии примеры используемых реагентов включают ацилгалогениды, такие как хлорангидрид кислоты и бромиды кислот; и активированные карбоновые кислоты, такие как ангидриды кислот, активный сложный и сульфатные эфиры. Примеры активатора для карбоновых кислот включают карбодиимидные конденсирующие агенты, такие как 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид гидрохлорид (WSCD); триазиновые конденсирующие агенты, такие как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолиния хлорид-н-гидрохлорид (DMT-MM); конденсирующие агенты на основе карбоната, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI); дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония (реагент BOP); 2-хлор-1-метил-пиридиния йодид (реагент Мукаяма); тионилхлорид; низший алкилгалогенформиаты, такие как этилхлорформиат; O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N, N, N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU); 1-(хлор-1-пирролидинилметилен)пирролидиний гексафторфосфат (PyCIU); серная кислота; их сочетания. В случае использования карбодиимидного конденсирующего агента в реакционную смесь могут быть, кроме того, добавлены добавки, такие как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) и N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP).
[0106]
В случае осуществления реакции сочетания, на каждой стадии примеры используемого металлического катализатора включают соединения палладия, такие как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлорбис(триэтил)фосфин палладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), хлорид 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен палладия(II) и ацетат палладия(II); соединения никеля, такие как тетракис(три)фенилфосфин)никель(0); соединения родия, такие как трис(трифенилфосфин)родий(III) хлорид; соединения кобальта; соединения меди, такие как оксид меди и йодид меди(I); и соединения платины. Кроме того, к реакции может быть добавлено основание, и примеры такого основания включают неорганические основания и основные соли.
[0107]
В случае осуществления реакции тиокарбонилирования, на каждой стадии типичные примеры агента тиокарбонилирования, который можно использовать, включают пентасульфид дифосфора, но вместо пентасульфида дифосфора может быть использован реагент, имеющий структуру 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида, такой как 2,4-бис(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона).
[0108]
В случае осуществления реакции Воля-Циглера, на каждой стадии примеры используемого галогенирующего агента включают N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром и сульфурилхлорид. Кроме того, реакция может быть ускорена путем добавления к реакции воздействия нагревания, света или инициатора радикальной полимеризации, такого как пероксид бензоила и азобисизобутиронитрил.
[0109]
В случае осуществления реакции галогенирования гидроксигруппы, на каждой стадии примеры используемых галогенирующих агентов включают галогенангидридное соединение галоидоводородной кислоты и неорганической кислоты. В частности, в случае хлорирования примеры галогенангидрида кислоты включают хлористоводородную кислоту, тионилхлорид или оксихлорид фосфора, а в случае бромирования примеры галогенангидрида кислоты включают 48% бромистоводородную кислоту. Альтернативно, может быть использован способ получения алкилгалогенида из спирта путем воздействия, например, трифенилфосфина и четыреххлористого углерода или четырехбромистого углерода. Еще альтернативно, может быть использован способ синтеза алкилгалогенида посредством двухстадийной реакции, включающий преобразование спирта в сульфонат и затем взаимодействие сульфоната с бромидом лития, хлоридом лития или йодидом натрия.
[0110]
В случае осуществления реакции Арбузова, на каждой стадии примеры используемых реагентов включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат; и фосфиты, такие как триэтилфосфит и три(изопропил)фосфит.
[0111]
В случае осуществления реакции сульфоновой этерификации, на каждой стадии примеры используемого сульфонирующего агента включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфоновый ангидрид.
[0112]
В случае осуществления реакции гидролиза, на каждой стадии примеры реагента, который можно использовать, включают кислоту или основание. Кроме того, при осуществлении кислотного гидролиза трет-бутилового эфира, для восстановительного улавливания побочных продуктов трет-бутилового катиона могут быть добавлены муравьиная кислота, триэтилсилан или тому подобное.
[0113]
В случае осуществления реакции дегидратации, на каждой стадии примеры используемого дегидратирующего агента включают серную кислоту, дифосфор пентаоксид, оксихлорид фосфора, N, N'-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия и полифосфорную кислоту.
[0114]
Соединение (1) может быть получено путем реакции амидирования с использованием соединений (2) и (3).
[0115]
[Формула 4]
где R8 представляет собой защитную группу для карбоксильной группы, и другие символы имеют значения, определенные выше.
[0116]
Соединения (2), (3) и (5), каждое, может быть коммерчески доступным реагентом или может быть получено в соответствии с хорошо известным способом.
[0117]
Когда соединение (I) имеет оптический изомер, стереоизомер, региоизомер или ротамер, они также могут быть включены в виде соединения (I) или, альтернативно, каждое из них может быть получено в виде отдельного продукта с помощью хорошо известного способа синтеза или способа разделения (например, концентрация, экстракция растворителем, колоночная хроматография или рекристаллизация). Например, когда соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, выделенный из соединения, также охватывается как соединение (I).
[0118]
Оптические изомеры могут быть получены хорошо известным способом. В частности, оптический изомер получают с использованием оптически активного синтетического промежуточного соединения или оптического расщепления рацемата конечного продукта в соответствии с общепринятым способом.
[0119]
Примеры способа оптического расщепления, который можно использовать, включают хорошо известный способ, такой как способ фракционной рекристаллизации, способ хиральной колоночной хроматографии или способ получения диастереомера.
[0120]
1) Способ фракционной рекристаллизации
Способ получения соли рацемата и оптически активного соединения (например, (+)-миндальная кислота, (-)-миндальная кислота, (+)-винная кислота, (-)-винная кислота, (+)-1-фенетиламин, (-)-1-фенетиламин, цинхонин, (-)-цинхонидин или бруцин), отделение соли методом фракционной рекристаллизации и, по желанию, проведение стадии нейтрализации для получения свободного оптического изомера.
[0121]
2) Способ хиральной колоночной хроматографии
Способ разделения рацемата или его соли с помощью колонки для разделения оптических изомеров (хиральная колонка). Способ разделения рацемата или его соли с помощью колонки для разделения оптических изомеров (хиральная колонка). Например, при использовании жидкостной хроматографии, смесь оптических изомеров добавляют в хиральную колонку, такую как ENANTIO-OVM (производства Tosoh Corp.) или серии CHIRAL (производства Daicel Chemical Industries Ltd.), а затем разрабатывается с использованием раствора воды, различных буферных растворов (например, фосфорный буферный раствор) или органического растворителя (например, этанол, метанол, 2-пропанол, ацетонитрил, трифторуксусная кислота, диэтиламин) отдельно или в комбинации для разделения оптических изомеров. Кроме того, когда используется газовая хроматография, для разделения оптических изомеров используют хиральную колонку, такую как CP-Chirasil-DeX CB (производства GL Sciences Inc.).
[0122]
3) Способ получения диастереомера
Способ превращения смеси рацематов в смесь диастереомеров путем химической реакции с использованием оптически активного реагента; подвергание смеси диастереомеров общепринятым способам разделения (например, фракционной рекристаллизации или хроматографии) с получением одного вещества; подвергание вещества химической обработке, такой как гидролиз; и отсечение оптически активного участка реагента для получения оптического изомера. Например, когда соединение (I) имеет гидрокси или первичную или вторичную аминогруппу в молекуле, соединение подвергают реакции конденсации с оптически активной органической кислотой (например, MTPA [α-метокси-α-(трифторметил)фенилуксусная кислота] или (-)-ментоксиуксусная кислота) с получением каждого диастереомера в форме сложного эфира или в форме амида. С другой стороны, когда соединение имеет карбоксигруппу, соединение (I) подвергают реакции конденсации с оптически активным реагентом амином или спиртом с получением каждого диастереомера в форме амида или в форме сложного эфира. Разделенные диастереомеры превращают в оптические изомеры исходного соединения, подвергая диастереомеры кислотному гидролизу или основному гидролизу.
[0123]
Соединение (I) может быть кристаллом.
Кристалл соединения (I) может быть получен путем кристаллизации соединения (I) хорошо известным способом кристаллизации.
[0124]
Примеры способа кристаллизации включают способ кристаллизации из раствора, способ кристаллизации из пара и способ кристаллизации из расплава.
[0125]
«Способ кристаллизации из раствора» обычно представляет собой способ перехода из ненасыщенного состояния в пересыщенное состояние путем изменения факторов, связанных с растворимостью соединения (композиция растворителя, pH, температура, ионная сила, окислительно-восстановительный статус и тому подобное) или количества растворителя. Конкретные примеры способа включают метод концентрирования, метод медленного охлаждения, метод реакции (метод диффузии, метод электролиза), метод гидротермального культивирования и метод с веществом, понижающим температуру замерзания. Примеры растворителя, который можно использовать, включают ароматические углеводороды (например, бензол, толуол, ксилол), галогенированные углеводороды (например, дихлорметан, хлороформ), насыщенные углеводороды (например, гексан, гептан, циклогексан), простые эфиры (например, диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, тетрагидрофуран, диоксан), нитрилы (например, ацетонитрил), кетоны (например, ацетон), сульфоксиды (например, диметилсульфоксид), амиды кислот (например, N, N-диметилформамид), сложные эфиры (например, этилацетат), спирты (например, метанол, этанол, 2-пропанол) и воду. Эти растворители можно использовать отдельно или в комбинации двух или более в подходящем соотношении (например, от 1:1 до 1:100 (объемное соотношение)). Кроме того, затравочные кристаллы могут быть использованы по мере необходимости.
[0126]
Примеры «способа кристаллизации из пара» включают метод испарения (метод уплотнения, метод воздушного потока), метод реакции в паровой фазе и метод химического транспорта.
[0127]
Примеры «метода кристаллизации из расплава» включают метод нормального замораживания (метод вытягивания, метод температурного градиента, метод Бриджмена), способ зональной плавки (метод зонного выравнивания, метод зонной плавки), специальный метод выращивания (метод VLS, метод жидкофазной эпитаксии).
[0128]
Предпочтительные примеры способа кристаллизации включают способ растворения соединения (I) в подходящем растворителе (например, спирте, таком как метанол и этанол) при температуре от 20 до 120°C и охлаждении полученного раствора до температуры при растворении или более низкой температуры (например, от 0°C до 50°C,, предпочтительно 0°C до 20°C).
[0129]
Кристаллы настоящего изобретения, полученные таким образом, могут быть выделены, например, фильтрацией.
[0130]
В качестве метода анализа полученных кристаллов обычно используют метод анализа кристалла с помощью порошковой рентгеновской дифракции. Примеры способа определения ориентации кристалла включают механический метод или оптический метод.
[0131]
Ожидается, что кристалл соединения (I), полученный указанным выше способом получения, будет очень чистым и высококачественным, с низкой гигроскопичностью, не разрушаться даже при длительном хранении в обычных условиях и будет иметь превосходную стабильность. Кристалл соединения (I) также обладает превосходными биологическими свойствами (например, фармакокинетикой in vivo (абсорбция, распределение, метаболизм, выведение) и лекарственной эффективностью) и может быть полезен в качестве лекарственного средства.
[0132]
Пролекарство соединения (I) относится к соединению, которое превращается в соединение (I) путем реакции с ферментом или желудочной кислотой или тому подобным в физиологических условиях in vivo. Другими словами, пролекарство соединения (I) относится к соединению, которое подвергается ферментативному окислению, восстановлению, гидролизу или тому подобному для превращения в соединение (I), или соединению, которое гидролизуется желудочной кислотой или тому подобным для превращения в соединение (I). Примеры пролекарства соединения (I) включают соединение, в котором аминогруппа соединения (I) ацилирована, алкилирована или фосфорилирована [например, соединение, в котором аминогруппа соединения (I) эйкозаноилирована, аланилирована, пентиламинокарбонилирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилирована, тетрагидрофуранилирована, пирролидилметилирована, пивалоилоксиметилирована или трет-бутилирована]; соединение, в котором гидроксильная группа соединения (I) ацилирована, алкилирована, фосфорилирована или борирована (например, соединение, в котором гидроксильная группа соединения (I) ацетилирована, пальмитоилирована, пропаноилирована, пивалоилирована, сукцинилирована, фумарилирована, аланилирована или диметиламинометилкарбонилирована); соединение, в котором карбоксильная группа соединения (I) этерифицирована или амидирована [например, соединение, в котором карбоксильная группа соединения (I) этилэтерифицирована, фенилэтерифицирована, карбоксиметилэтерифицирована, диметиламинометилэтерифицирована, пивалоилоксиметилэтерифицирована, этоксикарбонилоксиэтилэтерифицирована, фталидилэтерифицирована, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метилэтерифицирована и циклогексилоксикарбонилэтилэтерифицирована, метиламидирована]. Эти соединения могут быть получены из соединения (I) хорошо известным способом.
[0133]
Пролекарство соединения (I) также может быть пролекарством, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, как описано в "Pharmaceutical research and development", volume 7, molecular design, pp. 163-198, 1990, published by Hirokawa-Shoten Ltd.
[0134]
Как используется в настоящем документе, соединение (I) и пролекарство соединения (I) иногда вместе обозначают как «соединение по настоящему изобретению».
[0135]
Соединение (I) может быть несольватом или сольватом. Растворителем сольвата может быть растворитель, такой как этанол или вода. Когда включенный растворитель представляет собой воду, сольват представляет собой гидрат. Гидрат включает не только стехиометрический гидрат, но также гидрат, содержащий различные количества воды.
[0136]
Соединение (I) может быть мечено изотопами (например, 3H, 13C, 14C, 18F, 35S, 125I) или тому подобным, и соединения, меченные или замещенные с изотопами, могут быть использованы, например, в позитронно-эмиссионной томографии (PET) как трассеры (ПЭТ-трассеры) и могут быть полезны в области медицинской диагностики и тому подобного.
[0137]
Кроме того, соединения дейтерия, в которых 1Н преобразован в 2H(D), также охватываются соединением (I). Таутомеры также также охватываются соединением (I).
[0138]
Соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый сокристалл или сокристаллическую соль. Сокристалл или сокристаллическая соль относится к кристаллическому веществу, состоящему из двух или более отдельных веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, причем каждое из твердых веществ имеет различные физические свойства (например, структура, температура плавления, теплота плавления, гигроскопичность, растворимость и стабильность). Сокристалл и сокристаллическая соль могут быть получены хорошо известным способом сокристаллизации.
[0139]
Соединение (I) обладает превосходной антагонистической активностью в отношении кальций-чувствительных рецепторов.
[0140]
Соединение (I) имеет низкую токсичность и может безопасно вводиться млекопитающим (например, людям, крысам, мышам, собакам, кроликам, кошкам, крупному рогатому скоту, лошадям, свиньям).
[0141]
Таким образом, лекарственное средство, включающее соединение по настоящему изобретению, представляет собой антагонист кальций-чувствительного рецептора и, как ожидается, будет полезным для профилактики или лечения заболеваний, с которыми связан кальций-чувствительный рецептор, таких как сердечная недостаточность; легочная гипертензия; гипертиреоз; гипокальциемия; остеоартропатия (например, постменопаузальный остеопороз, старческий остеопороз, вторичный остеопороз, остеомаляция, почечная остеодистрофия, переломы, остеоартрит, ревматоидный артрит, остеосаркома, миелома); и заболевания центральной нервной системы.
[0142]
Применение соединения по настоящему изобретению для профилактики или лечения сердечной недостаточности будет описано более подробно.
[0143]
Клинические состояния сердечной недостаточности классифицированы Нью-Йоркской кардиологической ассоциацией (NYHA) на четыре категории, как показано в таблице 1, в зависимости от степени тяжести.
[0144]
[Таблица 1]
Таблица 1. NYHA классификация сердечной недостаточности | |
Класс | Симптомы пациента |
функциональный класс I | Пациент с заболеванием сердца, но без ограничений физической активности. Ежедневная физическая активность не вызывает значительной усталости, сердцебиение, одышку или стенокардическую боль. |
функциональный класс II | Незначительное ограничение физической активности. В состоянии покоя симптомы отсутствуют. Ежедневная физическая активность вызывает усталость, сердцебиение, одышку или стенокардическую боль. |
функциональный класс III | Отмечены ограничения физической активности. В состоянии покоя симптомы отсутствуют. Физической активности меньше обычной вызывает усталость, сердцебиение, одышку или стенокардическую боль. |
функциональный класс IV | Все физические нагрузки ограничены из-за заболеваний сердца. Симптомы сердечной недостаточности или стенокардическая боль, даже в состоянии покоя. Эти симптомы ухудшаются даже при небольшой нагрузке. |
*функциональный класс IIs: Незначительное ограничение физической активности
функциональный класс IIm: Умеренное ограничение физической активности
[0145]
Клинические состояния также классифицируются в соответствии с классификацией функциональных классов AHA/ACC (Американская кардиологическая ассоциация/Американская коллегия кардиологов) на четыре категории, как показано в таблице 2, в зависимости от степени тяжести.
[0146]
[Таблица 2]
Таблица 2. Классификация функциональных классов AHA/ACC сердечной недостаточности | |
функциональный класс | Определение |
A | Пациенты с риском сердечной недостаточности, но без сердечной дисфункции |
B | Пациенты с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка |
C | Пациенты, у которых развилась симптоматическая сердечная недостаточность |
D | Пациенты с рефрактерной сердечной недостаточностью, требующие специализированного вмешательства |
[0147]
Отношение соответствия между классификацией NYHA и классификацией AHA/ACC функциональных классов обычно рассматривается, как показано в следующей таблице 3.
[0148]
[Таблица 3]
Таблица 3. Отношение соответствия между классификацией NYHA и классификацией AHA/ACC функциональных классов | |
Классификация NYHA | Классификация функциональных классов AHA/ACC |
- | A |
функциональный класс I | B |
функциональный класс II | C |
функциональный класс III | |
функциональный класс IV | |
функциональный класс IV | D |
[0149]
Соединение по настоящему изобретению используют в качестве средства для профилактики или лечения сердечной недостаточности, снижения сердечного выброса, ишемической сердечной недостаточности или неишемической сердечной недостаточности, декомпенсированной сердечной недостаточности, острой сердечной недостаточности и острой декомпенсированной сердечной недостаточности, как определено вышеупомянутыми отчетами.
Соединение по настоящему изобретению также можно использовать для улучшения уменьшения фракции выброса или увеличения фракции выброса у субъекта, страдающего сердечной недостаточностью.
Кроме того, соединение по настоящему изобретению может также подавлять ухудшение сердечной функции или подавлять прогрессирование ухудшения у субъекта, страдающего сердечной недостаточностью. Соединение по настоящему изобретению также может снижать нагрузку на сердце, может подавлять гипертрофию сердца, может подавлять интерстициальный фиброз и может подавлять увеличение апоптоза у субъекта, страдающего сердечной недостаточностью.
[0150]
Применение соединения по настоящему изобретению для профилактики или лечения легочной гипертензии будет описано более подробно.
[0151]
Критерии определения легочной гипертензии описаны, например, в Guideline for the Treatment of Pulmonary Hypertension (Revised, 2012) by the Japanese Circulation Society.
[0152]
Диагноз легочной гипертензии у людей обычно ставится на основании среднего давления в легочной артерии (среднего PAP), измеренного катетеризацией правого сердца в покое, и диагноз легочной гипертензии может быть поставлен, если среднее давление в легочной артерии составляет 25 мм рт.ст. или более. Развитие эхокардиографии сердца в последние годы позволило неинвазивно оценивать артериальное давление легких, а диагностика легочной гипертензии иногда проводится на основе оценок артериального давления легких.
[0153]
Легочная гипертензия клинически классифицируется на пять групп от 1 группы до 5 группы по классификации Dana Point. Легочная гипертензия клинически классифицируется на пять групп от 1 группы до 5 группы по классификации Dana Point. Группа 1 включает легочную артериальную гипертензию (ЛАГ), группа 2 включает легочную гипертензию вследствие заболеваний левых отделов сердца, группа 3 включает легочную гипертензию с заболеванием легких и/или гипоксемией, группа 4 включает хроническую тромбоэмболическую легочную гипертензию, и группа 5 включает легочную гипертензию, вызванную сочетанием неуточненных факторов. В качестве подтипов группы 1 известны группа 1' (эмболия легочной вены и/или легочный капиллярный гемангиоматоз) и группа 1" (неонатальная прогрессирующая легочная гипертензия).
[0154]
Легочная артериальная легочная гипертензия в группе 1 является наиболее типичной легочной гипертензией и приблизительно классифицируется на спонтанную ЛАГ, наследственную ЛАГ, ЛАГ, вызванную лекарственными средствами/токсинами, и ЛАГ, связанную с каждым заболеванием.
[0155]
Соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения легочной гипертензии, как определено вышеупомянутыми отчетами. Соединение по настоящему изобретению также может ослаблять различные симптомы (такие как повышенное давление в правом желудочке), связанные с легочной гипертензией, например, снижением легочного артериального давления у субъекта.
[0156]
Соединение по настоящему изобретению можно использовать для профилактики или лечения заболеваний сердца, таких как кардиомиопатия и аритмия.
[0157]
Соединение по настоящему изобретению может быть использовано для кардиомиопатий, описанных ниже, в качестве средства для профилактики или лечения гипертрофии миокарда, ремоделирования миокарда, повреждения кардиомиоцитов, возникновения аритмии, нарушения функции сердечного насоса или внезапной смерти.
[0158]
Существует несколько классификаций кардиомиопатии, которые определены предложениями (i) WHO/ISFC (1995), (ii) Американской кардиологической ассоциации (AHA, 2006), (iii) Европейского общества кардиологов (ESC, 2008), например. Описания типа кардиомиопатии приведены ниже.
[0159]
(i) Предложения WHO/ISFC на 1995 (Таблица 4)
В предложении WHO/ISFC (1995) кардиомиопатии определяются как «заболевания миокарда, связанные с сердечной дисфункцией». На основании клинического состояния кардиомиопатии подразделяются на типы: 1) дилатационная кардиомиопатия, 2) гипертрофическая кардиомиопатия, 3) рестриктивная кардиомиопатия, 4) аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия и 5) неклассифицированная кардиомиопатия. Кроме того, заболевания миокарда, которые имеют конкретную причину или явно связаны с причинами или системными заболеваниями, классифицируются как специфическая кардиомиопатия. Примеры специфической кардиомиопатии включают кардиомиопатию, связанную с ишемией (такой как стенокардия, инфаркт миокарда), аномалией клапанов сердца (такой как порок сердца), гипертензией, воспалением (таким как вызванный инфекцией, миокардит), метаболизмом (таким как дисфункция щитовидной железы, эндокринные заболевания, такие как как адренокортикальная дисфункция, амилоидоз, пищевые расстройства, гликогеноз, наследственные метаболические расстройства, такие как болезнь Фабри), гиперчувствительностью/интоксикацией (например, алкогольная кардиомиопатия, лекарственная, радиологическая), послеродовым периодом (таким как дисрегуляция беременности и родов), миодистрофией (такой как анкилозирующая мышечная атрофия), неврологическими и мышечными заболеваниями (такими как синдром Нунана, атаксия Фридрейха) и системными заболеваниями (такими как коллагеновая болезнь, саркоидоз, ревматоидный артрит, склеродермия).
[0160]
[Таблица 4]
Таблица 4. Определение и классификация по типу кардиомиопатий 1995 г. WHO/ISFC рабочая группа |
Определение: Кардиомиопатии относятся к заболеваниям миокарда, связанным с сердечной дисфункцией |
Классификация 1. Дилатационная кардиомиопатия (DCM) 2. Гипертрофическая кардиомиопатия (HCM) 3. Рестриктивная кардиомиопатия (RCM) 4. Аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия 5. Неклассифицированная кардиомиопатия специфические кардиомиопатии |
Circulation 1996, 93 841-842, modified (cited from "guidelines for diagnosis and treatment of patients with hypertrophic cardiomyopathy" (2012, пересмотренное издание))
[0161]
(ii) Предложение Американской кардиологической ассоциации (AHA, 2006) (Таблица 5)
Согласно предложению AHA (2006), кардиомиопатия определяется как «гетерогенная группа заболеваний миокарда, связанных с механической или электрической дисфункцией, которая обычно проявляется неадекватной гипертрофией или дилатацией желудочков и обусловлены множеством причин, которые часто являются генетическими". (Определения и классификация кардиомиопатий (предложение AHA) (Таблица 5)). Основываясь на месте поражения, кардиомиопатия делится на первичную кардиомиопатию, при которой поражение преимущественно ограничивается сердцем; и вторичная кардиомиопатия, при которой поражения миокарда является частью системного заболевания. Кроме того, первичная кардиомиопатия подразделяется на три типа: наследственную, приобретенную и смешанную. Примеры наследственного типа включают гипертрофическую кардиомиопатию, аритмогенную правожелудочковую кардиомиопатию, некомпактность левого желудочка, гликогеноз (PPKA2, болезнь Данона), нарушения проводимости, митохондриальную кардиомиопатию, нарушения ионных каналов (синдром удлиненного QT, синдром Бругада, синдром укороченного QT, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия, и азиатский SUNDS (синдром внезапной ночной смерти)). Примеры приобретенного типа включают воспалительную кардиомиопатию (миокардит), кардиомиопатию, индуцированную стрессом (кардиомиопатия Такоцубо), послеродовую кардиомиопатию, кардиомиопатию, индуцированную тахикардией, и кардиомиопатию младенца, рожденного от инсулинзависимой матери. Примеры смешанного типа включают дилатационную кардиомиопатию и рестриктивную кардиомиопатию (гипертрофия левого желудочка без увеличения).
[0162]
[Таблица 5]
Таблица 5. Определения и классификация кардиомиопатий (предложение AHA)
Первичные кардиомиопатии (при которых клинически значимые патологические процессы преимущественно затрагивают сердце) подразделяются на генетические, негенетические и смешанные типы
*Преимущественно смешанный тип; семейное заболевание с генетическим происхождением было зарегистрировано в меньшинстве случаев
Circulation 2006; 113: 1807-1816
[0163]
(iii) Предложение Европейского общества кардиологов (ESC, 2008) (Таблица 6)
Предложение ESC (2008) определяет кардиомиопатию как «нарушение миокарда, при котором сердечная мышца структурно и функционально аномальна, при отсутствии поражения коронарных артерий, гипертензии, клапанных пороков и врожденных аномалий, достаточных для того, чтобы вызвать наблюдаемую аномалию миокарда» (Таблица 6). Подобно классификации WHO/ISFC, кардиомиопатия подразделяется на 5 основных типов 1) дилатационная кардиомиопатия, 2) гипертрофическая кардиомиопатия, 3) рестриктивная кардиомиопатия, 4) аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, и 5) неклассифицированная кардиомиопатия. Подобно классификации AHA, была введена концепция генетические/негенетические, и эти заболевания были классифицированы на две группы: семейные/генетические и не-семейные/не-генетические.
[0164]
Primary cardiomyopathies (in which the clinically relevant disease processes predominantly involve the heart) are classified into genetic, nongenetic and a
[Таблица 6]
Таблица 6: Определения и классификация кардиомиопатий (предложение ESC)
ARVC: аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, DCM: дилатационная кардиомиопатия, HCM: гипертрофическая кардиомиопатия, RCM: рестриктивная кардиомиопатия
Eur Heat J 2008; 29: 270-276
[0165]
Соединение по настоящему изобретению можно использовать в качестве средства для профилактики или лечения аритмии, показанного ниже, включая возникновение аритмии или внезапную смерть от аритмии.
[0166]
Аритмия, с точки зрения симптомов, примерно подразделяется на брадиаритмию и тахиаритмию. Механизм возникновения аритмии рассматривается как (i) нарушение образования импульсов и (ii) нарушение проведения импульсов (нарушение проведения возбуждения), которые в основном связаны с заболеваниями сердца. Когда сердечная мышца повреждена различными причинами (генетическая предрасположенность, воздействие окружающей среды или тому подобное), участки, где электрические сигналы легко передаются или где происходит аномальное возбуждение, генерируются в сердечной мышце локально, что приводит к аритмиям.
[0167]
Аритмия также классифицируется в соответствии с механизмом генерации (причина) следующим образом.
(i) Типы аритмий вследствие нарушения образования импульсов и их основные причины
- Синусовая брадикардия (в основном, вызванная инфарктом миокарда; синдромом слабости синусового узла; гипотиреозом; желтухой (тяжелая форма); лекарственными средствами, такими как дигоксин, бета-блокаторы и антагонисты кальция; внутричерепной гипертензией; идиопатией; или тому подобное)
- Предсердная экстрасистолия (в основном вызванная гипертензивной болезнью сердца; стенокардией; инфарктом миокарда; пороком сердца; кардиомиопатией; миокардитом; сердечной недостаточностью; врожденным пороком сердца; заболеванием легких; гипертиреозом; лекарственными средствами, такими как бронхолитические средства и катехоламины; идиопатией; или тому подобное)
- Наджелудочковая пароксизмальная тахикардия (в основном, вызванная гипертиреозом; гипертензивной болезнью сердца; лекарственными средствами, такими как атропин; идиопатией; или тому подобное)
- Фибрилляция предсердий (в основном, вызванная стенозом митрального клапана; гипертиреоз; ишемической болезнью сердца; повышенным внутрипредсердным давлением; гипоксемией; синдромом синусовой недостаточности; кардиомиопатией; заболеванием легких: идиопатией (изолированной); или тому подобное)
- Трепетание предсердий (в основном, вызванное заболеванием митрального или трикуспидального клапана; легочным сердцем; коронарной болезнью сердца; кардиомиопатией; миокардитом; гипертиреозом; нарушением баланса электролитов; лекарственными средствами, такими как катехоламин; идиопатией; или тому подобное)
- Ритм атриовентрикулярного соединения (в основном, вызванный острым инфарктом миокарда; другой ишемической болезнью сердца; гипертензией; миокардитом; идиопатией; или тому подобное)
- Желудочковая экстрасистолия (в основном, вызванная острым инфарктом миокарда; кардиомиопатией; идиопатией; или тому подобное)
- Фибрилляция желудочков (в основном, вызванная острым инфарктом миокарда; кардиомиопатией; синдромом WPW; синдром удлиненного QT; синдром Бругада, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия; идиопатией; или тому подобное)
- Желудочковая тахикардия (в основном, вызванная острым инфарктом миокарда; кардиомиопатией; пороком сердца; идиопатией; или тому подобное)
(ii) Типы аритмий из-за нарушения проведения импульсов и их основные причины
- Брадикардическая фибрилляция предсердий (в основном вызванная отравлением дигиталисом; идиопатией; или тому подобное)
- синдром слабости синусового узла (в основном, вызванная старением; коронарной болезнью сердца; лекарственными средствами, такими как хинидин и дигоксин; идиопатией; или тому подобное)
- синоатриальная блокада (в основном вызвана инфарктом миокарда; окклюзией коронарной артерии; лекарственными средствами, такими как дигоксин, антиаритмические препараты, бета-блокаторы и антагонисты кальция; идиопатией; или тому подобное)
- Атриовентрикулярная блокада (в основном, вызванная острым инфарктом миокарда; пороком сердца; кардиомиопатией; лекарственными средствами, такими как дигоксин и бета-блокаторы; старением; врожденная; идиопатией; или тому подобное)
- Межжелудочковая блокада (в основном, вызванная гипертензивной болезнью сердца; инфарктом миокарда; кардиомиопатией; травмой ноги, вызванной операцией на сердце; врожденный; идиопатией; или тому подобное)
- Преждевременное сокращение желудочков (в основном вызванное отравлением дигиталисом, инфарктом миокарда, кардиомиопатией, нарушением баланса электролитов, идиопатией; или тому подобное)
[0168]
Среди этих аритмических заболеваний есть заболевания, в частности, характеризующиеся генетическими аномалиями ионных каналов миокарда или тому подобное. Эти заболевания представляют собой группу трудноизлечимых заболеваний, которые развивают фатальные аритмии и вызывают внезапную смерть в относительно молодых поколениях. Таким образом, можно ожидать, что эффективная профилактика и лечение этих заболеваний не только улучшат качество жизни пациентов, но и обеспечат социально-экономические эффекты. Примеры наследственных аритмий включают врожденный синдром удлиненного QT, синдром укороченного QT, синдром Бругада, катехоламинергическая полиморфная желудочковая тахикардия, прогрессирующие нарушения сердечной проводимости (семейная блокада сердца), врожденный синдром слабости синусового узла, семейная фибрилляция предсердий, аритмогенная правожелудочковая кардиомиопатия, приобретенный синдром удлиненного QT, и синдром ранней реполяризации.
[0169]
В определенном аспекте настоящего изобретения лекарственное средство по настоящему изобретению можно использовать для профилактики и лечения легочной гипертензии, выбранной из легочной гипертензии: легочная артериальная легочная гипертензия; легочная гипертензия вследствие тромбоэмболии легочной артерии; легочная гипертензия вследствие легочного капиллярного гемангиоматоза; стойкая легочная гипертензия у новорожденных; систолическая дисфункция левого желудочка, дисплазия левого желудочка, аномалия клапанов сердца или легочная гипертензия с врожденной/приобретенной окклюзией канала притока/оттока левого сердца; хроническая обструктивная болезнь легких, интерстициальная болезнь легких, другие легочные заболевания с высокой скоростью и окклюзионными смешанными нарушениями, нарушение дыхания во сне, нарушение гиповентиляции легких, хроническое воздействие высокогорья или легочная гипертензия из-за нарушения развития; систолическая дисфункция левого желудочка, хроническая тромбоэмболическая легочная гипертензия; гематологические заболевания (хроническая гемолитическая анемия, миелопролиферативное заболевание или спленэктомия), системное заболевание (саркоидоз, легочный гистиоцитоз клеток Лангерганса, лимфангиомиома, нейрофиброматоз или васкулярное воспаление), метаболическое заболевание (гликогенозы, болезнь Гоше или заболевание щитовидной железы) и другая артериальная гипертензия, сопровождающаяся компрессией легочных сосудов (опухолевая эмболия, фиброзный медиастинит или хроническая почечная недостаточность). Лекарственное средство по настоящему изобретению предпочтительно используют для профилактики или лечения легочной артериальной легочной гипертензии.
[0170]
В дополнительном конкретном аспекте настоящего изобретения лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой лекарственное средство для улучшения одного или нескольких состояний, выбранных из группы, состоящей из давления в правом желудочке, давления в правом желудочке, степени выживаемости и гипертрофии сердца у субъекта, имеющего легочную гипертензию.
[0171]
Лекарственное средство по настоящему изобретению включает соединение, представленное формулой (I) или его солью. Лекарственное средство по настоящему изобретению может дополнительно включать фармацевтически приемлемый носитель и необязательно добавку к композиции, при необходимости.
[0172]
В качестве фармацевтически приемлемого носителя используют различные органические или неорганические вещества-носители, обычно используемые в качестве фармацевтических ингредиентов. Примеры таких веществ-носителей включают эксципиент, смазывающее вещество, связующее или дезинтегрант в твердых препаратах; и растворитель, суспендирующий агент, регулятор тоничности, буферный агент или успокаивающий агент в жидких препаратах. При необходимости можно также использовать добавку к композиции, такую как консервант, антиоксидант, стабилизатор, краситель или подсластитель.
[0173]
Лекарственное средство по настоящему изобретению может быть, в одном аспекте, лекарственным средством для парентерального введения или перорального введения.
[0174]
Лекарственное средство для перорального введения может представлять собой любой из твердых препаратов, таких как порошки, гранулы, таблетки или капсулы, или жидких препаратов, таких как сиропы или эмульсии.
[0175]
Лекарственное средство по настоящему изобретению может быть получено обычными способами, такими как смешивание, перемешивание, гранулирование, таблетирование, нанесение покрытия, стерилизация или эмульгирование в зависимости от формы препарата. Относительно изготовления препаратов, например, могут быть упомянуты соответствующие пункты общих правил получения в Японской Фармакопее. Лекарственное средство по настоящему изобретению также может быть составлено в виде средства с замедленным высвобождением, включающего активный ингредиент и биоразлагаемое полимерное соединение.
[0176]
Доза варьируется в зависимости от субъекта для введения, пути введения, заболевания, симптомов и т.п. Например, когда лекарственное средство по настоящему изобретению вводят с целью лечения сердечной недостаточности или легочной гипертензии, для перорального введения человеку (около 50 кг массы тела), доза может быть выбрана в диапазоне от около 0,1 мг до около 500 мг, предпочтительно от около 1 мг до около 100 мг в переводе на соединение (I); и для парентерального введения доза может быть выбрана в диапазоне от около 0,01 мг до около 100 мг, предпочтительно от около 0,1 мг до около 10 мг в переводе на соединение (I). Дозу можно вводить в виде однократной или разделенной дозы от одного до нескольких раз в день (например, от одного до трех раз в день).
[0177]
Лекарственное средство по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами (комбинированные лекарственные средства).
[0178]
В определенном аспекте настоящего изобретения лекарственное средство по настоящему изобретению используется в комбинации с другими лекарственными средствами с целью лечения или профилактики сердечной недостаточности. Примеры других лекарственных средств, которые можно использовать, включают любое одно или несколько из следующих лекарственных средств:
(1) Лекарственные средства при сердечной недостаточности
(i) антагонисты бета-рецептора: карведилол, метопролол, атенолол;
(ii) диуретики: гидрохлоротиазид, спиронолактон, фуросемид, индапамид, бендрофлуразид, циклопентиазид, буметанид, этакриловая кислота;
(iii) кардиотоники: дигоксин, добутамин;
(iv) анти-альдостероновые препараты: спиронолактон, эплеренон;
(v) лекарственные средства для снижения частоты сердцебиения: ивабрадин;
(vi) внутривенные кардиотоники: h-ANP;
(vii) другие: релаксин;
(2) Другие
(viii) препараты, усиливающие Ca-чувствительность: MCC-135;
(ix) антагонисты Ca-канала: нифедипин, дилтиазем, верапамил, ломеризин гидрохлорид, амлодипина безилат;
(x) антиагреганты, антикоагулянты: гепарин, аспирин, варфарин, дабигатран, ривароксабан, пиксабан, эдоксабан;
(xi) ингибитор HMG-CoA редуктазы: аторвастатин, симвастатин;
(xii) лекарственные средства, снижающие уровень мочевой кислоты: пробенецид, аллопринол, фебуксостат;
(xiii) альфа-блокаторы: доксазозин;
(xiv) пероральные адсорбенты: кремезин;
(xv) терапии высокого содержания калия: кальцикол;
(xvi) терапии высокого содержания фосфора в плазме: севеламер, лантана карбонат;
(xvii) препараты, улучшающие метаболический ацидоз: бикарбонат натрия;
(xviii) другие: активные витамины.
[0179]
В другом аспекте настоящего изобретения лекарственное средство по настоящему изобретению представляет собой лекарственное средство для профилактики или лечения легочной гипертензии у субъекта, нуждающегося в этом. Лекарственное средство по настоящему изобретению включает соединение (I) и может использоваться в комбинации с другими лекарственными средствами (комбинированные лекарственные средства).
[0180]
В конкретном аспекте настоящего изобретения лекарственное средство по настоящему изобретению используется в комбинации с другими лекарственными средствами с целью лечения или профилактики легочной гипертензии. Примеры других лекарственных средств, которые можно использовать, включают любое одно или несколько из следующих лекарственных средств:
(i) антагонисты рецепторов эндотелина: антагонисты рецепторов эндотелина, такие как мацитентан, бозентан и амбрисентан;
(ii) препараты простагландина: препараты простагландина (или препараты простациклина), такие как эпопростенол, велапрост, трепростинил, иропрост и селексипаг;
(iii) ингибиторы фосфодиэстеразы-5: ингибиторы фосфодиэстеразы-5, такие как силденафил и тадалафил;
(iv) растворимые стимуляторы аденилатциклазы: растворимые стимуляторы аденилатциклазы, такие как риоцигуат;
(v) антагонисты кальциевых каналов: антагонисты кальциевых каналов, такие как нифедипин, дилтиазем и амлодипин;
(vi) ингибиторы Rho-киназы: ингибиторы Rho-киназы, такие как фасудил;
(vii) другие: ингибиторы тирозинкиназы, такие как иматиниб и сорафениб; антикоагулянты, такие как варфарин и аспирин; диуретики, такие как фуросемид и спиронолактон; и сердечные стимуляторы, такие как дофамин и дигоксин.
[0181]
Примеры лекарственных средств, в которых лекарственное средство по настоящему изобретению и другое лекарственное средство используют в комбинации, или лекарственное средство, полученное путем формулирования лекарственного средства по настоящему изобретению с другим лекарственным средством, включают как лекарственное средство, в котором соединение (I) и комбинированное лекарственное средство сформулированы в одно средство в качестве лекарственного средства, включающего соединение (I) и комбинированное лекарственное средство, так и лекарственное средство, в котором соединение (I) и комбинированное лекарственное средство сформулированы в виде отдельных средств. Далее они в совокупности называются комбинированным лекарственным препаратом по настоящему изобретению.
[0182]
Комбинированный лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть сформулирован таким же образом, как и лекарственное средство, содержащее соединение (I), описанное выше, путем смешивания соединения (I) и комбинированного лекарственного средства по отдельности или одновременно, каждое из которых используется отдельно или вместе с фармацевтически приемлемым носителем, или тому подобное.
[0183]
Суточная доза комбинированного лекарственного средства по настоящему изобретению варьируется в зависимости от степени выраженности симптомов; возраста, пола, массы тела, разницы восприимчивости субъекта, подлежащего введению; времни и интервала введения; природы, композиции, типа лекарственного средства, типа активного ингредиента; и тому подобное, и этим особо не ограничивается.
[0184]
При введении комбинированного лекарственного препарата по настоящему изобретению соединение (I) и комбинированное лекарственное средство можно вводить одновременно; и комбинированное лекарственное средство вводят, а затем можно вводить соединение (I) или его соль; или соединение (I) или его соль вводят, и затем комбинированное лекарственное средство может быть введено. Когда комбинированный лекарственный препарат вводят с разницей во времени, разница во времени варьируется в зависимости от вводимого активного ингредиента, лекарственной формы и способа введения. Например, когда комбинированное лекарственное средство вводят заранее, пример способа включает способ введения соединения (I) или его соли в течение от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно в течение от 10 минут до 1 дня, более предпочтительно в течение от 15 минут до 1 часа после введения комбинированного лекарственного средства. Когда соединение (I) вводят заранее, примеры способа включают способ введения комбинированного лекарственного средства в течение от 1 минуты до 1 дня, предпочтительно в течение от 10 минут до 6 часов, более предпочтительно в течение от 15 минут до 1 часа после введения ингредиента.
[0185]
Для комбинированного лекарственного препарата по настоящему изобретению, в котором соединение (I) и комбинированное лекарственное средство содержатся вместе в средстве, содержание соединения (I) и комбинированного лекарственного средства, каждое, варьируется в зависимости от формы препарата, но обычно составляет около 0,01-90% масс., предпочтительно около 0,1-50% масс., и более предпочтительно около 0,5-20% масс. по отношению ко всей композиции.
[0186]
Содержание носителя в комбинированном лекарственном препарате по настоящему изобретению обычно составляет около 0-99,8% масс., предпочтительно около 10-99,8% масс. и, более того, предпочтительно около 10-90% масс. по отношению ко всей композиции.
[0187]
Для комбинированного лекарственного препарата по настоящему изобретению, в котором соединение (I) или его соль и комбинированное лекарственное средство содержатся в отдельных средствах, комбинированный лекарственный препарат, включающий комбинированное лекарственное средство, может быть получен и использован таким же образом, как соединение (I) или его соль.
[0188]
Изобретение, относящееся к соединениям и лекарственным средствам по настоящему изобретению, может быть преобразовано в изобретения других вариантов осуществления, таких как способ профилактики или лечения заболевания, и применение соединения для изготовления лекарственного средства.
[0189]
В определенном аспекте настоящего изобретения предложен способ профилактики или лечения сердечной недостаточности у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение соединения (I) субъекту.
[0190]
В определенном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения (I) в производстве лекарственного средства для профилактики или лечения сердечной недостаточности у субъекта, нуждающегося в этом.
[0191]
В определенном аспекте настоящего изобретения предложен способ профилактики или лечения легочной гипертензии у субъекта, нуждающегося в этом, включающий введение соединения (I) субъекту.
[0192]
В конкретном аспекте настоящего изобретения предложено применение соединения (I) для изготовления лекарственного средства для профилактики или лечения легочной гипертензии у субъекта, нуждающегося в этом.
[0193]
Эти технические вопросы, относящиеся к способу по настоящему изобретению, такие как заболевания и состояния, подлежащие лечению, могут быть такими же, как описанные выше для лекарственного средства по настоящему изобретению. В способе по настоящему изобретению, когда вводят соединение (I), вместо него можно вводить лекарственное средство, включающее соединение (I) или его соль.
Примеры
[0194]
Настоящее изобретение будет описано более подробно со следующими Примерами, Примерами испытаний и Примерами лекарственных форм, но эти примеры не являются ограничениями настоящего изобретения и могут варьироваться в той степени, в которой они не выходят за пределы объема изобретения.
[0195]
В следующих примерах «комнатная температура» обычно относится от примерно 10°С до примерно 35°С. Соотношение, указанное для смешанного растворителя, обозначает объемное соотношение, если не указано иное. % указывает % по массе, если не указано иное.
[0196]
В примерах элюирование в колоночной хроматографии наблюдали с помощью ТСХ (тонкослойной хроматографии), если специально не указано. В наблюдении ТСХ в качестве пластины для ТСХ использовали 60 F254, изготовленный Merck, и растворители для элюирования, использованные в колоночной хроматографии, использовали в качестве проявляющих растворителей. Для детектирования использовали УФ-детектор. В колоночной хроматографии на силикагеле описание NH означает, что использовали связанный с аминопропилсиланом силикагель, а описание Diol означает, что был использован связанный с 3-(2,3-дигидроксипропокси)пропилсиланом силикагель. В препаративной ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) описание С18 означает, что использовали октадецил-силикагель. Соотношения, указанные для растворителя для элюирования, обозначают объемные соотношения, если не указано иное.
[0197]
Анализ 1Н ЯМР проводили с использованием программного обеспечения ACD/SpecManager (торговое наименование) или тому подобного. Очень широкие пики, такие как протонные пики гидроксильных групп и аминогрупп, могут быть не описаны.
[0198]
МС измеряли методом LC/MS. Для ионизации использовали метод ESI или метод APCI. Данные указаны измеренными значениями (Найдено). Наблюдаемые пики обычно представляют собой пики молекулярных ионов, но иногда пики фрагментных ионов. Для солей наблюдаемые пики обычно представляют собой пики молекулярных ионов свободной формы или пики фрагментных ионов.
[0199]
Единица концентрации (с) образца при оптическом вращении ([α]D) составляет г/100 мл.
[0200]
Значения элементного анализа (Анал.) указаны расчетными значениями (Вычислено) и измеренными значениями (Найдено).
[0201]
Пики порошковой дифракции рентгеновских лучей в примерах показывают пики, измеренные при комнатной температуре с помощью Ultima IV (Rigaku Corporation, Japan) с использованием излучения Cu Kα в качестве источника излучения. Условия измерения были следующими.
Электрическое напряжение/Сила тока:40 кВ/50 мА
Скорость сканирования: 6 градусов/мин
Диапазон сканирования 2 тета: 2-35 градусов
Степень кристалличности по порошковой рентгеновской дифракции в примерах рассчитывали по методу Германса.
[0202]
Следующие сокращения используются в Примерах.
т.пл.: температура плавления
MS: масс-спектр
M: молярность
н: нормальная концентрация
CDCl3: дейтерированный хлороформ
DMSO-d6: дейтерированный диметилсульфоксид
1H ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс
LC/MS: жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
ESI: электрораспылительная ионизация
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
PyCIU: 1-(хлор-1-пирролидинилметилен)пирролидиний гексафторфосфат
HATU: (диметиламино)-N, N-диметил(3H-[1,2,3]триазоло[4,5-b]пиридин-3-илокси)метаниминий гексафторфосфат
DIPEA: N-этил-N-изопропилпропан-2-амин
DMA: N, N-диметилацетамид
DMF: N, N-диметилформамид
THF: тетрагидрофуран
[0203]
[Пример 1]
(5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
[0204]
A) Метил (2R)-2-амино-2-(4-этилфенил)бутаноат
Метил 2-амино-2-(4-этилфенил)бутаноат (44,9 г) фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK IC (торговое название), 30 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/(метанол/диэтиламин=1000/3) = 900/100 (об/об)), и фракцию, имеющую более короткое время удерживания, концентрировали. К остатку добавляли этилацетат и воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (18,2 г).
Оптическая чистота: >99,9% e.e.
Одно из них имело более короткое время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IC (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/(метанол/диэтиламин=1000/3) = 900/100 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,74 (3H, т, J=7,4 Гц), 1,16 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,73-2,09 (2H, м), 2,17 (2H, с), 2,57 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,59 (3H, с), 7,15 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,30-7,40 (2H, м).
[0205]
B) Метил (2R)-2-(4-этилфенил)-2-((((5R)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)бутаноат
К смеси метил (2R)-2-амино-2-(4-этилфенил)бутаноата (233 мг), DIPEA (299 мг) и DMA (3 мл) добавляли PyCIU (385 мг) при 0°C. Затем, добавляли по каплям раствор (5R)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (300 мг) в DMA (1 мл) при 0°C и смесь перемешивали при 60°С в течение 2 часов. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат). Полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении, и очищали снова с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (332 мг).
MS: [M+H]+ 489,2.
[0206]
C) (2R)-2-(4-этилфенил)-2-((((5R)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)масляная кислота
Смесь метил (2R)-2-(4-этилфенил)-2-((((5R)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)бутаноата (10,2 г), THF (100 мл), метанола (100 мл) и 8 M водного раствора гидроксида натрия (100 мл) перемешивали при 50°C в течение 2 часов. Реакционную смесь подкисляли 6 М хлористоводродной кислотой при 0°C и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (10,2 г).
MS: [M+H]+ 475,2.
[0207]
D) (5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
К смеси (2R)-2-(4-этилфенил)-2-((((5R)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)масляной кислоты (8,47 г), L-аланинамид гидрохлорид (2,67 г) и DMF (85 мл), добавляли HATU (8,14 г) и DIPEA (6,92 г) при 0°C. Смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол). Полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (5,24 г) в виде некристаллического твердого вещества.
[0208]
Указанное в заголовке соединение (5,93 г), полученное вышеуказанным способом, снова очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, гексан/этилацетат). Полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении, и остаток кристаллизовали с этилацетатом/диэтиловым эфиром. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и затем перекристаллизовывали с помощью этилацетата/гексана с получением указанного в заголовке соединения (3,72 г) в виде кристаллов.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,77 (3H, т, J=7,2 Гц), 1,06 (3H, д, J=7,2 Гц), 1,16 (3H, т, J=7,6 Гц), 1,45 (3H, с), 1,47 (3H, с), 1,94-2,15 (2H, м), 2,44 (3H, с), 2,52-2,77 (4H, м), 4,07-4,21 (1H, м), 4,61 (1H, дд, J=11,1, 3,2 Гц), 6,28 (1H, с), 6,98 (1H, с), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,20-7,44 (8H, м), 7,50 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,61 (1H, с).
[0209]
[Пример 2]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
[0210]
A) Метил 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)бутаноат
Смесь (5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (1,655 г), HATU (2,78 г), DIPEA (0,079 мл) и DMF (15 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем, добавляли смесь метил 2-амино-2-(4-этилфенил)бутаноата (1,35 г) и DMF (5 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (1,50 г).
MS: [M+H]+ 475,2.
[0211]
B) 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)масляная кислота
Смесь метил 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)бутаноата (1,45 г), THF (10 мл), метанола (10 мл) и 8 M водного раствора гидроксида натрия (10 мл) перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Смесь подкисляли 6 М хлористоводродной кислотой при 0°C, и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,40 г).
MS: [M+H]+ 461,2.
[0212]
C) (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)масляной кислоты (331 мг), L-аланинамид гидрохлорида (107 мг), HATU (328 мг), DIPEA (279 мг) и DMF (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (217 мг).
[0213]
[Пример 3]
5R)-N-((2S)-1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
[0214]
A) Метил 2-(4-этилфенил)-2-((((5R)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-бутаноат
Смесь (5R)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (516 мг), HATU (825 мг), DIPEA (280 мг) и DMA (5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем, добавляли смесь метил 2-амино-2-(4-этилфенил)бутаноата (400 мг) и DMA (2 мл) и полученную смесь перемешивали при 80°C в течение 2 дней. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (178 мг).
MS: [M+H]+ 489,2.
[0215]
B) 2-(4-этилфенил)-2-((((5R)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)масляная кислота
Смесь метил 2-(4-этилфенил)-2-((((5R)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)бутаноата (178 мг), THF (2 мл), метанола (2 мл) и 8 M водного раствора гидроксида натрия (2 мл) перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Смесь подкисляли 6 М хлористоводродной кислотой при 0°C и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (191 мг).
MS: 475,3.
[0216]
C) (5R)-N-((2S)-1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид
Смесь 2-(4-этилфенил)-2-((((5R)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)масляной кислоты (191 мг), L-аланинамид гидрохлорида (60,2 мг), HATU (184 мг), DIPEA (156 мг) и DMF(2 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем перемешивали при 70°C в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK IC (торговое название), 50 мм в.д. × 500 мм длина), подвижная фаза: гексан/2-пропанол=500/500 (об/об)), и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более длительное время удерживания (31,9 мг).
Оптическая чистота: 98,2% д.и.
Одно из них имело более длительное время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IC (торговое название) 4,6 мм в.д. × 250 мм длина
Подвижная фаза: гексан/2-пропанол=500/500 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,72 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,10-1,20 (6H, м), 1,44 (3H, с), 1,48 (3H, с), 1,94-2,14 (2H, м), 2,39-2,60 (6H, м), 2,62-2,76 (1H, м), 4,20 (1H, quin, J=7,1 Гц), 4,59 (1H, дд, J=11,0, 3,1 Гц), 6,35 (1H, с), 6,95 (2H, д, J=7,7 Гц), 7,14 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,24-7,45 (7H, м), 7,49 (1H, с), 7,61 (1H, д, J=7,4 Гц).
[0217]
[Пример 4]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (217 мг) фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK IA (торговое название), 50 мм в.д. × 500 мм длина), подвижная фаза: гексан/этанол=650/350 (об/об)), и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более длительное время удерживания (90,1 мг).
Оптическая чистота: 99,9% д.и.
Одно из них имело более длительное время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IA (торговое название) 4,6 мм в.д. × 250 мм длина
Подвижная фаза: гексан/этанол=650/350 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,74 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,05-1,22 (6H, м), 1,48 (3H, с), 1,49 (3H, с), 2,00-2,20 (2H, м), 2,32-2,62 (4H, м), 4,07-4,19 (1H, м), 4,65 (1H, дд, J=11,2, 3,0 Гц), 6,26 (1H, с), 6,95 (1H, с), 7,13 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20 (1H, с), 7,27-7,44 (7H, м), 7,64 (1H, д, J=7,4 Гц), 7,74 (1H, с), 7,85 (1H, с).
[0218]
[Пример 5]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (217 мг) фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK IA (торговое название), 50 мм в.д. × 500 мм длина), подвижная фаза: гексан/этанол=650/350 (об/об)), и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более короткое время удерживания (69,2 мг).
Оптическая чистота: >99,9% д.и.
Одно из них имело более короткое время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IA (торговое название) 4,6 мм в.д. × 250 мм длина
Подвижная фаза: гексан/этанол=650/350 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,69 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,08-1,22 (6H, м), 1,48 (3H, с), 1,49 (3H, с), 1,97-2,20 (2H, м), 2,31-2,52 (2H, м), 2,58 (2H, кв, J=7,6 Гц), 4,02-4,13 (1H, м), 4,66 (1H, дд, J=11,1, 2,9 Гц), 6,33 (1H, с), 6,94 (1H, с), 7,18 (3H, д, J=8,2 Гц), 7,26-7,48 (7H, м), 7,68-7,84 (2H, м), 7,93 (1H, с).
[0219]
[Пример 6]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)масляной кислоты (150 мг), (2S)-2-аминобутанамид гидрохлорида (54,2 мг), HATU (149 мг), DIPEA (126 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол) и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK IC (торговое название), 20 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=600/400 (об/об)), и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более короткое время удерживания (48,4 мг).
Оптическая чистота: >99% д.и.
Одно из них имело более короткое время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IC (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=600/400 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,54 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,72 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,11-1,19 (3H, м), 1,37-1,54 (7H, м), 1,55-1,75 (1H, м), 2,01-2,19 (2H, м), 2,37-2,48 (2H, м), 2,56 (2H, д, J=7,6 Гц), 3,98-4,07 (1H, м), 4,64 (1H, дд, J=11,1, 3,0 Гц), 6,25 (1H, с), 6,97 (1H, с), 7,13 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,21 (1H, с), 7,26-7,47 (7H, м), 7,53 (1H, д, J=7,9 Гц), 7,76 (1H, с), 7,83 (1H, с).
[0220]
[Пример 7]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)масляной кислоты (150 мг), (2S)-2-аминобутанамид гидрохлорида (54,2 мг), HATU (149 мг), DIPEA (126 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол), и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK IC (торговое название), 20 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=600/400 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более длительное время удерживания (46,8 мг).
Оптическая чистота: >99% д.и.
Одно из них имело более длительное время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IC (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=600/400 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,56 (3H, т, J=7,4 Гц), 0,70 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,12-1,19 (3H, м), 1,38-1,59 (7H, м), 1,65-1,83 (1H, м), 1,95-2,20 (2H, м), 2,32-2,44 (1H, м), 2,51-2,65 (3H, м), 3,88-3,99 (1H, м), 4,66 (1H, дд, J=11,1, 2,7 Гц), 6,33 (1H, с), 6,93 (1H, с), 7,17 (3H, д, J=8,4 Гц), 7,28-7,49 (7H, м), 7,64 (1H, д, J=7,8 Гц), 7,77 (1H, с), 7,95 (1H, с).
[0221]
[Пример 8]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксопропан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
[0222]
A) Метил 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)пропаноат
Смесь (5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоновой кислоты (321 мг), HATU (539 мг), DIPEA (183 мг) и DMA (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Затем, добавляли смесь метил 2-амино-2-(4-этилфенил)пропаноата (490 мг) и DMA (3 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения (385 мг).
MS: [M+H]+ 461,2.
[0223]
B) 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)пропановая кислота
Смесь метил 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)пропаноата (370 мг), THF (3 мл), метанола (3 мл) и 8 M водного раствора гидроксида натрия (3 мл) перемешивали при 75°C в течение 1 часа. Смесь подкисляли 6 М хлористоводродной кислотой при 0°C и экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (357 мг).
MS: 447,2.
[0224]
C) (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксопропан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)пропановой кислоты (345 мг), L-лейцинамида (121 мг), HATU (353 мг), DIPEA (120 мг) и DMF (4 мл) перемешивали при 70°C в течение 6 часов. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK ID (торговое название), 50 мм в.д. × 500 мм длина), подвижная фаза: гексан/этанол=400/600 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более короткое время удерживания (63,7 мг).
Оптическая чистота: >99,9% д.и.
Одно из них имело более короткое время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK ID (торговое название) 4,6 мм в.д. × 250 мм длина
Подвижная фаза: гексан/этанол=400/600 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,49 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,70 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,12-1,24 (5H, м), 1,49 (7H, д, J=1,9 Гц), 1,76 (3H, с), 1,92-2,06 (1H, м), 2,18 (1H, д, J=13,0 Гц), 2,58 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,96-4,05 (1H, м), 4,68 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,40 (1H, с), 6,91 (1H, шир.с), 7,13-7,48 (10H, м), 7,78-7,88 (1H, м), 7,91-8,03 (2H, м).
[0225]
[Пример 9]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксопропан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)пропановой кислоты (345 мг), L-лейцинамида (121 мг), HATU (353 мг), DIPEA (120 мг) и DMF (4 мл) перемешивали при 70°C в течение 6 часов. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат) и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK ID (торговое название), 50 мм в.д. × 500 мм длина), подвижная фаза: гексан/этанол=400/600 (об/об)), и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более длительное время удерживания (44,9 мг).
Оптическая чистота: 99,9% д.и.
Одно из них имело более длительное время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK ID (торговое название) 4,6 мм в.д. × 250 мм длина
Подвижная фаза: гексан/этанол=400/600 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,69 (6H, т, J=6,8 Гц), 1,10-1,26 (5H, м), 1,41-1,54 (7H, м), 1,75 (3H, с), 1,95-2,06 (1H, м), 2,12-2,21 (1H, м), 2,56 (2H, кв, J=7,7 Гц), 4,02-4,13 (1H, м), 4,64 (1H, дд, J=11,2, 2,7 Гц), 6,32 (1H, с), 6,88 (1H, с), 7,06-7,18 (3H, м), 7,27-7,46 (7H, м), 7,81 (1H, д, J=8,0 Гц), 7,88 (1H, с), 7,95 (1H, с).
[0226]
[Пример 10]
(5R)-N-(1-(((2S,3S)-1-амино-3-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)масляной кислоты (150 мг), L-изолейцинамид гидрохлорида (65,1 мг), HATU (149 мг), DIPEA (126 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол) и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK IC (торговое название), 20 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=600/400 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более короткое время удерживания (50,9 мг).
Оптическая чистота: >99% д.и.
Одно из них имело более короткое время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IC (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=600/400 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,52-0,62 (3H, м), 0,63-0,78 (7H, м), 1,01-1,19 (4H, м), 1,47 (3H, с), 1,51 (3H, с), 1,54-1,65 (1H, м), 2,00-2,22 (2H, м), 2,44 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,56 (2H, кв, J=7,6 Гц), 3,97-4,07 (1H, м), 4,63 (1H, дд, J=11,1, 3,0 Гц), 6,27 (1H, с), 6,99 (1H, с), 7,13 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,22-7,45 (9H, м), 7,75 (1H, с), 7,81 (1H, с).
[0227]
[Пример 11]
(5R)-N-(1-(((2S,3S)-1-амино-3-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)масляной кислоты (150 мг), L-изолейцинамид гидрохлорида (65,1 мг), HATU (149 мг), DIPEA (126 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол) и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK IC (торговое название), 20 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=600/400 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более длительное время удерживания (45,0 мг).
Оптическая чистота: >99% д.и.
Одно из них имело более длительное время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IC (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=600/400 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,63-0,77 (9H, м), 0,86-1,01 (1H, м), 1,12-1,19 (3H, м), 1,22-1,35 (1H, м), 1,47 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,63-1,80 (1H, м), 2,02-2,19 (2H, м), 2,35 (1H, дкв, J=14,2, 7,1 Гц), 2,45-2,64 (3H, м), 3,98-4,10 (1H, м), 4,63 (1H, дд, J=11,0, 3,1 Гц), 6,28 (1H, с), 6,95 (1H, с), 7,14 (2H, д, J=8,4 Гц), 7,20-7,47 (9H, м), 7,77 (1H, с), 7,88 (1H, с).
[0228]
[Пример 12]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)масляной кислоты (150 мг), L-валинамид гидрохлорида (59,6 мг), HATU (149 мг), DIPEA (126 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол) и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK IC (торговое название), 20 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=660/340 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более короткое время удерживания (53,5 мг).
Оптическая чистота: 99% д.и.
Одно из них имело более короткое время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IC (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=660/340 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,53 (3H, д, J=6,8 Гц), 0,63-0,76 (6H, м), 1,11-1,19 (3H, м), 1,47 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,86 (1H, дкв, J=13,4, 6,8 Гц), 1,98-2,17 (2H, м), 2,35-2,47 (2H, м), 2,56 (2H, кв, J=7,7 Гц), 4,01-4,09 (1H, м), 4,64 (1H, дд, J=11,2, 3,0 Гц), 6,27 (1H, с), 7,02 (1H, с), 7,13 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,26-7,44 (9H, м), 7,75 (1H, с), 7,81 (1H, с).
[0229]
[Пример 13]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)масляной кислоты (150 мг), L-валинамид гидрохлорида (59,6 мг), HATU (149 мг), DIPEA (126 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат, затем этилацетат/метанол) и полученную фракцию концентрировали при пониженном давлении. Остаток фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK IC (торговое название), 20 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=660/340 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более длительное время удерживания (50,1 мг).
Оптическая чистота: 99% д.и.
Одно из них имело более длительное время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IC (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=660/340 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,59-0,78 (9H, м), 1,11-1,19 (3H, м), 1,47 (3H, с), 1,50 (3H, с), 1,91-2,19 (3H, м), 2,27-2,45 (1H, м), 2,45-2,66 (3H, м), 3,98-4,08 (1H, м), 4,64 (1H, дд, J=11,0, 3,2 Гц), 6,28 (1H, с), 6,97 (1H, с), 7,15 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,20-7,48 (9H, м), 7,77 (1H, с), 7,88 (1H, с).
[0230]
[Пример 15]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
[0231]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (98,5 мг) фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK IC (торговое название), 50 мм в.д. × 500 мм длина), подвижная фаза: гексан/этанол=600/400 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более короткое время удерживания (18,3 мг).
Оптическая чистота: >99,9% д.и.
Одно из них имело более короткое время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IC (торговое название) 4,6 мм в.д. × 250 мм длина
Подвижная фаза: гексан/этанол=600/400 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,59 (3H, д, J=6,4 Гц), 0,64 (3H, д, J=6,6 Гц), 0,72 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,11-1,18 (3H, м), 1,21-1,46 (3H, м), 1,48 (3H, с), 1,50 (3H, с), 2,00-2,19 (2H, м), 2,40-2,61 (4H, м), 4,03-4,19 (1H, м), 4,63 (1H, дд, J=11,4, 2,8 Гц), 6,25 (1H, с), 6,89 (1H, с), 7,07 (1H, с), 7,12 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,28-7,46 (7H, м), 7,60 (1H, д, J=8,1 Гц), 7,77 (1H, с), 7,84 (1H, с).
[0232]
[Пример 16]
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
(5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (98,5 мг) фракционировали с помощью ВЭЖХ (CHIRALPAK IC (торговое название), 50 мм в.д. × 500 мм длина), подвижная фаза: гексан/этанол=600/400 (об/об)), и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более длительное время удерживания (17,9 мг).
Оптическая чистота: 99,4% д.и.
Одно из них имело более длительное время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK IC (торговое название) 4,6 мм в.д. × 250 мм длина
Подвижная фаза: гексан/этанол=600/400 (об/об)
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,46 (3H, д, J=6,5 Гц), 0,65-0,74 (6H, м), 1,03-1,25 (4H, м), 1,33-1,54 (8H, м), 1,92-2,20 (2H, м), 2,29-2,41 (1H, м), 2,52-2,63 (3H, м), 3,91-4,13 (1H, м), 4,67 (1H, дд, J=11,2, 2,6 Гц), 6,35 (1H, с), 6,88 (1H, шир.с), 7,07 (1H, шир.с), 7,16 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,26-7,47 (7H, м), 7,74 (1H, д, J=8,4 Гц), 7,83 (1H, с), 8,01 (1H, с).
[0233]
[Пример 27]
(5R)-N-(1-амино-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
[0234]
(5R)-N-(1-амино-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (20,6 мг) фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK ASH (торговое название), 20 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=820/180 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более короткое время удерживания (9,1 мг).
Оптическая чистота: >99% д.и.
Одно из них имело более короткое время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK ASH (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=820/180 (об/об).
[0235]
[Пример 28]
(5R)-N-(1-амино-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
(5R)-N-(1-амино-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (20,6 мг) фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK ASH (торговое название), 20 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=820/180 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более длительное время удерживания (7,0 мг).
Оптическая чистота: 98% д.и.
Одно из них имело более длительное время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK ASH (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/метанол=820/180 (об/об)
[0236]
[Пример 30]
(5R)-N-(2-(4-этилфенил)-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
[0237]
(5R)-N-(2-(4-этилфенил)-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (81,2 мг) фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK ASH (торговое название), 20 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=900/100 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более короткое время удерживания (30,1 мг).
Оптическая чистота: >99% д.и.
Одно из них имело более короткое время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK ASH (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=900/100 (об/об)
[0238]
[Пример 31]
(5R)-N-(2-(4-этилфенил)-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
(5R)-N-(2-(4-этилфенил)-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (81,2 мг) фракционировали с помощью SFC (CHIRALPAK ASH (торговое название), 20 мм в.д. × 250 мм длина), подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=900/100 (об/об)) и в качестве указанного в заголовке соединения брали соединение, имеющее более длительное время удерживания (27,2 мг).
Оптическая чистота: >99% д.и.
Одно из них имело более длительное время удерживания при следующих условиях оптического анализа
Колонка: CHIRALPAK ASH (торговое название) 4,6 мм в.д. × 150 мм длина
Подвижная фаза: диоксид углерода/этанол=900/100 (об/об)
[0239]
[Пример 32]
(5R)-N-(1-(Диметиламино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
[0240]
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)масляной кислоты (100 мг), N-метил метанамин гидрохлорида (53,1 мг), HATU (99 мг), DIPEA (126 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и фракцию, имеющую более низкую полярность, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (40,0 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,68 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,14-1,18 (3H, м), 1,44 (3H, с), 1,51 (3H, с), 2,02-2,16 (2H, м), 2,21-2,39 (1H, м), 2,51-3,09 (9H, м), 4,60 (1H, дд, J=10,3, 4,2 Гц), 6,24 (1H, с), 7,17 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,25-7,49 (7H, м), 7,73 (1H, с), 7,87 (1H, с).
[0241]
[Пример 33]
(5R)-N-(1-(Диметиламино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер)
Смесь 2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)масляной кислоты (100 мг), N-метил метанамин гидрохлорида (53,1 мг), HATU (99 мг), DIPEA (126 мг) и DMF (1 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 часов. К смеси добавляли воду, и полученную смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой отделяли, промывали насыщенным солевым раствором, затем сушили над безводным сульфатом магния, и затем концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (гексан/этилацетат), и фракцию, имеющую более высокую полярность, концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (39,6 мг).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,66 (3H, т, J=7,3 Гц), 1,15-1,21 (3H, м), 1,47 (3H, с), 1,49 (3H, с), 2,02-2,17 (2H, м), 2,33 (1H, дкв, J=14,1, 7,2 Гц), 2,53-2,95 (9H, м), 4,65 (1H, дд, J=11,4, 2,9 Гц), 6,25 (1H, с), 7,19 (2H, д, J=8,3 Гц), 7,26-7,50 (7H, м), 7,77 (1H, с), 7,83 (1H, с).
[0242]
Соединения примеров приведены в следующих таблицах. МС в таблице означает измеренные значения. В соответствии со способом, показанным в приведенных выше примерах, или способом, соответствующим им, были получены соединения примеров 14, 17-26, 29, показанные в следующих таблицах.
[0243]
[Таблица 7-1] | ||||
Пример No. | Название по IUPAC | Структурная формула | Соль | МС |
1 | (5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 545,3 | ||
2 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 531,4 | ||
3 | (5R)-N-((2S)-1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 545,3 | ||
4 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 531,3 |
[Таблица 7-2] | ||||
Пример No. | Название по IUPAC | Структурная формула | Соль | МС |
5 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 531,3 | ||
6 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 545,4 | ||
7 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 545,4 | ||
8 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксопропан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 559,4 |
[Таблица 7-3] | ||||
Пример No. | Название по IUPAC | Структурная формула | Соль | МС |
9 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксопропан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 559,4 | ||
10 | (5R)-N-(1-(((2S,3S)-1-амино-3-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 573,5 | ||
11 | (5R)-N-(1-(((2S,3S)-1-амино-3-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 573,5 | ||
12 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 559,4 |
[Таблица 7-4] | ||||
Пример No. | Название по IUPAC | Структурная формула | Соль | МС |
13 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 559,4 | ||
14 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 573,5 | ||
15 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 573,5 | ||
16 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-4-метил-1-оксопентан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 573,5 |
[Таблица 7-5] | ||||
Пример No. | Название по IUPAC | Структурная формула | Соль | МС |
17 | (5R)-N-(1-((2-амино-2-оксоэтил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 517,4 | ||
18 | Альфа-(2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)бутаноил-L-фенилаланинамид | 607,4 | ||
19 | N2-(2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)бутаноил-L-альфа-аспарагин | 575,4 | ||
20 | (5R)-N-(1-(((2S)-1,6-Диамино-1-оксогексан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 588,6 |
[Таблица 7-6] | ||||
Пример No. | Название по IUPAC | Структурная формула | Соль | МС |
21 | (5R)-N-((2R)-1-(((2S,3R)-1-амино-3-гидрокси-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 561,4 | ||
22 | (5R)-N-(1-(((2R)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 531,4 | ||
23 | (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-3-гидрокси-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 547,4 | ||
24 | N2-(2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)бутаноил-L-аспартамид | 574,5 |
[Таблица 7-7] | ||||
Пример No. | Название по IUPAC | Структурная формула | Соль | МС |
25 | N-(2-((((5R)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-ил)карбонил)амино)-2-(4-этилфенил)бутаноил-глицин | 518,4 | ||
26 | (5R)-N-(1-амино-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 460,4 | ||
27 | (5R)-N-(1-амино-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 460,3 | ||
28 | (5R)-N-(1-амино-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 460,3 |
[Таблица 7-8] | ||||
Пример No. | Название по IUPAC | Структурная формула | Соль | МС |
29 | (5R)-N-(2-(4-этилфенил)-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид | 474,3 | ||
30 | (5R)-N-(2-(4-этилфенил)-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 474,3 | ||
31 | (5R)-N-(2-(4-этилфенил)-1-(метиламино)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 474,3 | ||
32 | (5R)-N-(1-(Диметиламино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 488,3 |
[Таблица 7-9] | ||||
Пример No. | Название по IUPAC | Структурная формула | Соль | МС |
33 | (5R)-N-(1-(Диметиламино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид (оптический изомер) | 488,3 |
[0244]
[Пример исследования 1] Индукция CYP
Криоконсервированные гепатоциты оттаивали в культуральной среде (In VitroGRO™ CP Medium, Celsis In Vitro Technologies, U.S.A.), и полученный продукт добавляли в лунки BioCoat™ Matrigel(®)™ Matrix Thin-Layer 96 well (Becton, Dickinson and Company, U.S.A.) в концентрации 40000 клеток/лунка. После культивирования в течение 24 часов культуральную среду удаляли и заменяли инкубационной средой (In VitroGRO™, HI Medium with Torpedo Antibiotic Mix, Celsis In Vitro Technologies, U.S.A.). Клетки культивировали в течение дополнительных 3 дней. Среду удаляли на 4 день, и оставшиеся клетки обрабатывали в индукционной среде, содержащей исследуемое соединение, в течение 3 дней в присутствии или в отсутствие 10 мкмоль/л рифампицина. Индукционную среду заменяли каждый день. Лунки для добавления исследуемого соединения в присутствии 10 мкмоль/л рифампицина использовали для оценки ингибирующего действия исследуемого соединения на индуцируемость активности CYP3A рифампицином. Активность CYP3A оценивали путем измерения количества генерирующего люциферин после добавления 2 мкмоль/л люциферина-IPA с использованием аналитических систем IPA P450-Glo™ CYP3A4 assay systems (Promega Corporation, U.S.A.). Во всех случаях культивирования проводили во влажной среде при 37°C, 5% CO2. Индуцируемость рифампицином определяли как 100%, и индуцируемость для исследуемого соединения (% положительного контроля) рассчитывали по следующему уравнению:
[(интенсивность флуоресценции люциферина в отсутствие рифампицина и в присутствии исследуемого соединения) - (интенсивность флуоресценции люциферина в отсутствие рифампицина и исследуемого соединения)/(интенсивность флуоресценции люциферина в присутствии рифампицина и в отсутствие исследуемого соединения) - (интенсивность флуоресценции люциферина в отсутствие рифампицина и исследуемого соединения)] × 100.
[0245]
Результаты приведены в таблице 8.
[0246]
[Таблица 8] | |
Исследуемое соединение (Пример No.) | Индуцируемость (%) |
1 | 15,3 |
4 | 20,8 |
6 | 18,6 |
12 | 17,3 |
[0247]
[Пример исследования 2] TDI CYP3A4
Использовали микросомы печени человека, приобретенные у XenoTech, LLC (Lenexa, KS). Исследуемые соединения растворяли в ацетонитриле или DMSO/ацетонитриле (1:4, об/об). К раствору микросом печени человека, отрегулированному фосфатным буфером (рН 7,4), добавляли раствор исследуемого соединения для получения реакционного раствора микросом печени человека, имеющего концентрацию исследуемого соединения 30 мкМ. К реакционному раствору микросом печени человека добавляли систему продуцирования NADPH и смесь предварительно инкубировали при 37°C в течение 0 или 60 минут. После предварительной инкубации добавляли маркерный субстрат тестостерон и анализировали метаболит тестостерона 6β-гидрокситестостерон методом LC/MS/MS для оценки ферментативной активности CYP3A4.
[0248]
Активность фермента (% от контроля) в каждой точке предварительной инкубации рассчитывали по следующему уравнению:
% от контроля = {(активность группы добавления исследуемого соединения)/(активность группы без добавления исследуемого соединения)} × 100.
Остаточную активность (% остаточной) после 60 минут предварительной инкубации рассчитывали по следующему уравнению:
Остаточная активность (%) = {активность через 60 минут (% от контроля60 мин)}/{активность через 0 минут (% от контроля0 мин)} × 100.
[0249]
Результаты приведены в таблице 9.
[0250]
[Таблица 9] | ||
Исследуемое соединение (Пример No.) | Остаточная активность (%) | Растворитель |
1 | 96,2 | DMSO/ацетонитрил (1:4, об/об) |
4 | 95,6 | ацетонитрил |
6 | 80,2 | ацетонитрил |
12 | 74,3 | ацетонитрил |
[0251]
[Пример исследования 3] Активность антагонистов CaSR человека
Измерение активности антагониста CaSR проводили с использованием системы анализа люциферазы Bright-Glo (Promega Corporation). Клетки CHO, в которых человеческий CaSR и NFAT-люцифераза репортерный ген был принудительно экспрессирован, суспендировали в MEM-альфа (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), содержащей 10% диализированную сыворотку (HyClone). Клетки в суспензии высевали в 384-луночный белый планшет (Corning) при 10000/20 мкл/лунку и культивировали в инкубаторе при 37°C, 5% CO2 в течение одного дня. Разбавитель испытуемого соединения получали с помощью буфера для анализа (MEM альфа, включающего 10 мМ HEPES (Life Technologies) и 10% сыворотку для диализа). Разбавитель добавляли в планшет при 5 мкл/лунку и оставляли стоять при 37°C в течение 10 минут. Кроме того, разбавитель 7,8 мМ CaCl2, приготовленный с буфером для анализа (конечная концентрация 1,3 мМ), добавляли при 5 мкл/лунку и оставляли стоять в инкубаторе при 37°C, 5% CO2 в течение 2 часов. Реагенты Bright-Glo (Promega Corporation) добавляли при 10 мкл/лунку, и полученную смесь перемешивали в течение 5 минут, и затем измеряли интенсивность люминесценции с использованием ридера Multi-label reader Envision (PerkinElmer, Inc.). Активность (%) исследуемого соединения рассчитывали с помощью определений, в которых интенсивность люминесценции при добавлении DMSO вместо исследуемого соединения определяется как 0% ингибирования; и интенсивность люминесценции при добавлении (5R)-N-(1-этил-1-(4-этилфенил)пропил)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-а]пиримидин-3-карбоксамида в конечной концентрации 10 мкМ определяется как 100% ингибирование.
[0252]
Результаты приведены в таблице 10. антагонистической активностью в отношении CaSR.
[0253]
[Таблица 10] | |
Исследуемое соединение (Пример No.) | степень ингибирования (%) при 3,3 мкМ |
1 | 103 |
2 | 102 |
3 | 94 |
4 | 102 |
6 | 105 |
9 | 98 |
10 | 100 |
12 | 99 |
14 | 98 |
15 | 101 |
16 | 105 |
17 | 104 |
18 | 101 |
20 | 101 |
21 | 103 |
22 | 106 |
23 | 102 |
24 | 102 |
26 | 106 |
29 | 103 |
32 | 102 |
33 | 104 |
[0254]
[Пример исследования 4] Эффект соединения примера 1 на снижение массы сердца на животной модели сердечной недостаточности
В этом примере исследования эффект соединения примера 1 на снижение массы сердца (называемого здесь «Пример 1») оценивали с использованием мышей CSQ-Tg в качестве животной модели сердечной недостаточности.
[0255]
Соединение примера 1 суспендировали в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы (далее, в примерах исследования, иногда называемых «носитель») (10 мл/кг). Полученную суспензию перорально вводили самкам мышей CSQ-Tg в возрасте 5 недель с развивающейся сердечной недостаточностью в дозе 30 мг/кг массы тела/день (n=7) или 90 мг/кг массы тела/день (n=9) один раз в день (р/день) в течение 21 дня. Для отрицательного контроля (группа введения носителя) вводили 0,5% водный раствор метилцеллюлозы (n=7). Затем измеряли массу сердца. Измерение массы проводили путем фракционирования каждого сердца на четыре: левый желудочек, правый желудочек, левое предсердие и правое предсердие. Сумма масс четырех фракций была определена как масса сердца. Сумма масс четырех фракций была определена как масса сердца. Полученная масса сердца показана в таблице 11, а масса каждой фракции показана в таблице 12.
[0256]
[Таблица 11] | |||
(Среднее±стандартное отклонение (мг)) | Группа, получающая носитель | Пример 1 группа введения (30 мг/кг массы тела/день) |
Пример 1 группа введения (90 мг/кг массы тела/день) |
Масса сердца | 225,7±14,3 | 202,8±14,1** | 202,5±19,1** |
** критерий множественного сравнения Уильямса (p < 0,025)
[0257]
[Таблица 12] | |||
(Среднее±стандартное отклонение (мг)) | Группа, получающая носитель | Пример 1 группа введения (30 мг/кг массы тела/день) | Пример 1 группа введения (90 мг/кг массы тела/день) |
левый желудочек | 157,5±16,3 | 147,4±12,0 | 147,0±8,6 |
правый желудочек | 49,9±3,1 | 41,8±6,0** | 41,3±7,6** |
левое предсердие | 11,4±1,5 | 8,1±3,8 | 9,1±5,1 |
правое предсердие | 6,9±1,4 | 5,5±2,6 | 5,1±2,2 |
**критерий множественного сравнения Уильямса (p < 0,025)
[0258]
[Пример исследования 5] Эффект примера 1 на уровень выживаемости животной модели сердечной недостаточности
В этом примере исследования эффект примера 1 на уровень выживаемости исследовали с использованием животных моделей сердечной недостаточности. Мыши, описанные у Larry R. Jones et al., J. Clin. Invest. 101: 1385-1393, 1998, были получены из Пенсильванского университета и выращены в лаборатории, были кардио-специфическими трансгенными мышами по кальсекестрину (CSQ) (мыши CSQ-Tg) в качестве животных моделей с сердечной недостаточностью. В исследовании использовали самок мышей, и дозирование начинали с возраста 5 недель. Животные получали корм (CE-2, CLEA Japan, Inc.) и водопроводную воду при комнатной температуре от 20 до 26°C, влажности 40-70% и времени освещения 12 часов/день (7:00 до 19:00). Как уже сообщалось, у мышей CSQ-Tg подавлялось внутриклеточное высвобождение Ca2+, сокращение миокарда уменьшилось, снижался сердечный выброс, а также развивались гипертрофия сердца и сердечная недостаточность.
[0259]
5-недельным самкам мышей CSQ-Tg, перорально вводили пример 1 в дозе 10 мг/кг массы тела/день или в дозе 30 мг/кг массы тела/день в комбинации с кандесартан цилексетилом (1 мг/кг массы тела/день) с частотой один раз в день (р/день) в течение 68 дней (n=18 в каждом случае). Контрольной группе вводили кандесартан цилексетил (1 мг/кг массы тела/день) (n=18). Результат был таким, как показано на фиг. 1.
[0260]
[Пример лекарственной формы 1] Получение капсул
1) Соединение примера 1 | 30 мг |
2) Тонкоизмельченный порошок целлюлозы | 10 мг |
3) Лактоза | 19 мг |
4) Стеарат магния | 1 мг |
Всего | 60 мг |
Ингредиенты 1), 2), 3) и 4) смешивали, и полученной смесью заполняли желатиновые капсулы.
[0261]
[Пример лекарственной формы 2] Получение таблеток
1) Соединение примера 1 | |
2) Лактоза | |
3) Кукурузный крахмал | |
4) Кальций карбоксиметилцеллюлоза | |
5) Стеарат магния | |
1000 Таблеток Всего |
Все количества ингредиентов 1), 2) и 3) и 30 г ингредиента 4) замешивали с водой, и полученную смесь сушили в вакууме, а затем подвергали гранулированию частиц. С полученными частицами смешивали 14 г ингредиента 4) и 1 г ингредиента 5), и полученную смесь прессовали с помощью таблеточного пресса. Таким образом, получали 1000 таблеток, каждая из которых содержала 30 мг соединения примера 1.
Промышленная применимость
[0262]
Соединение по настоящему изобретению обладает антагонистической активностью в отношении кальций-чувствительного рецептора, и, как ожидается, будет полезным в качестве средства для профилактики или лечения таких заболеваний, как сердечная недостаточность или легочная гипертензия.
Claims (22)
1. Соединение, представленное формулой (I):
где
кольцо А представляет собой бензольное кольцо;
R1 представляет собой атом водорода или незамещенную C1-6алкильную группу;
каждый из R2 и R3 независимо представляет собой незамещенную C1-6алкильную группу;
каждый из R4 и R5 независимо представляет собой фенильную группу, замещенную C1-6 алкильной группой, или незамещенную C1-6алкильную группу; и
R6 представляет собой атом водорода или метильную группу, и
R7 представляет собой атом водорода или С1-6 алкильную группу, замещенную одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из
(а) карбамоильной группы,
(c) гидроксигруппы,
(d) фенильной группы и
(e) аминогруппы,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. (5R)-N-((2R)-1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-2,7,7-триметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
3. (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксопропан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
4. (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
5. (5R)-N-(1-(((2S)-1-амино-3-метил-1-оксобутан-2-ил)амино)-2-(4-этилфенил)-1-оксобутан-2-ил)-7,7-диметил-5-фенил-4,5,6,7-тетрагидропиразоло[1,5-a]пиримидин-3-карбоксамид или его фармацевтически приемлемая соль.
6. Лекарственное средство, включающее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель, где лекарственное средство представляет собой средство для профилактики или лечения сердечной недостаточности путем антагонизации кальций-чувствительного рецептора.
7. Лекарственное средство, включающее соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 1 и фармацевтически приемлемый носитель, где лекарственное средство представляет собой средство для профилактики или лечения легочной гипертензии путем антагонизации кальций-чувствительного рецептора.
8. Способ профилактики или лечения сердечной недостаточности у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 и антагонизацию кальций-чувствительного рецептора у млекопитающего.
9. Способ профилактики или лечения легочной гипертензии у млекопитающего, включающий введение млекопитающему эффективного количества соединения или его фармацевтически приемлемой соли по п. 1 и антагонизацию кальций-чувствительного рецептора у млекопитающего.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017087950 | 2017-04-27 | ||
JP2017-087950 | 2017-04-27 | ||
PCT/JP2018/016996 WO2018199236A1 (ja) | 2017-04-27 | 2018-04-26 | 複素環化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019138176A RU2019138176A (ru) | 2021-05-27 |
RU2019138176A3 RU2019138176A3 (ru) | 2021-07-16 |
RU2773441C2 true RU2773441C2 (ru) | 2022-06-03 |
Family
ID=
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004017908A2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
JP2005239611A (ja) * | 2004-02-25 | 2005-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途 |
RU2015143517A (ru) * | 2013-03-13 | 2017-04-19 | Дженентек, Инк. | Пиразолсодержащие соединения и их применения |
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004017908A2 (en) * | 2002-08-26 | 2004-03-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Calcium receptor modulating compound and use thereof |
JP2005239611A (ja) * | 2004-02-25 | 2005-09-08 | Takeda Chem Ind Ltd | ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途 |
RU2015143517A (ru) * | 2013-03-13 | 2017-04-19 | Дженентек, Инк. | Пиразолсодержащие соединения и их применения |
Non-Patent Citations (1)
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6531093B2 (ja) | 含窒素複素環化合物 | |
JP7379374B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6787913B2 (ja) | 複素環化合物 | |
ES2848999T3 (es) | Compuestos heteroarilo para el tratamiento de enfermedades oftálmicas | |
WO2020122093A1 (ja) | 複素環化合物 | |
JP2020097526A (ja) | 複素環化合物 | |
JP2022064180A (ja) | 複素環化合物 | |
JP7114594B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JP6675324B2 (ja) | 複素環化合物 | |
JPWO2019070043A1 (ja) | 複素環化合物 | |
CN114728900A (zh) | 杂环类的nmda拮抗剂 | |
RU2768473C2 (ru) | Гетероциклическое соединение | |
WO2020153414A1 (ja) | 複素環化合物及びその用途 | |
RU2773441C2 (ru) | Гетероциклическое соединение | |
JP7177043B2 (ja) | 複素環化合物 | |
WO2021075476A1 (ja) | 複素環化合物 |