RU2772276C2 - Фенилдифторметилзамещенное соединение пролинамида - Google Patents
Фенилдифторметилзамещенное соединение пролинамида Download PDFInfo
- Publication number
- RU2772276C2 RU2772276C2 RU2019122734A RU2019122734A RU2772276C2 RU 2772276 C2 RU2772276 C2 RU 2772276C2 RU 2019122734 A RU2019122734 A RU 2019122734A RU 2019122734 A RU2019122734 A RU 2019122734A RU 2772276 C2 RU2772276 C2 RU 2772276C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- methyl
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- trifluoromethyl
- Prior art date
Links
- -1 prolineamide compound Chemical class 0.000 title claims abstract description 51
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 223
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 113
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 108
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 77
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 40
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 claims abstract description 28
- 102100015379 CTSS Human genes 0.000 claims abstract description 27
- 206010003816 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000009596 autoimmune hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- 210000001185 Bone Marrow Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 claims abstract description 17
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 55
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 50
- PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N Methylphosphonyl difluoride Chemical group CP(F)(F)=O PQIOSYKVBBWRRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 31
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 29
- 125000006432 1-methyl cyclopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C1(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 27
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 7
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- 201000005794 allergic hypersensitivity disease Diseases 0.000 claims description 4
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 claims description 3
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 196
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 54
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 47
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 46
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 44
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 43
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical group C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 22
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 21
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 14
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 14
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 13
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 12
- JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N HATU Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1=CN=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 JNWBBCNCSMBKNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 102000027675 major histocompatibility complex family Human genes 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 11
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N Triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N Xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N N,N-Diethylethanamine Substances CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 description 7
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 description 7
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 7
- 210000003719 B-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 6
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L Palladium(II) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Chemical compound OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQSIKKSFBQCBSI-UHFFFAOYSA-N Tetrapropylammonium perruthenate Chemical compound [O-][Ru](=O)(=O)=O.CCC[N+](CCC)(CCC)CCC NQSIKKSFBQCBSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 5
- MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N dicyclohexyl-[2-[2,6-di(propan-2-yloxy)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)OC1=CC=CC(OC(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 MXFYYFVVIIWKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L Chromic acid Chemical compound O[Cr](O)(=O)=O KRVSOGSZCMJSLX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229940109239 Creatinine Drugs 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N Diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-Bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N Potassium permanganate Chemical compound [K+].[O-][Mn](=O)(=O)=O VZJVWSHVAAUDKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M Sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N XPhos Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 UGOMMVLRQDMAQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L disodium;(2',7'-dibromo-3',6'-dioxido-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-4'-yl)mercury;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Br)=C([O-])C([Hg])=C1OC1=C2C=C(Br)C([O-])=C1 BFMYDTVEBKDAKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 4
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 4
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 4
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N sodium;triacetyloxyboron(1-) Chemical compound [Na+].CC(=O)O[B-](OC(C)=O)OC(C)=O AGGHKNBCHLWKHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- VRTQPEYVMHATOA-UHFFFAOYSA-N (4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)-trifluoro-$l^{4}-sulfane Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1S(F)(F)F VRTQPEYVMHATOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N DMA Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L Sodium thiosulphate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003260 fluorescence intensity Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 3
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 3
- 239000003638 reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N (1-cyanocyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.N#CC1(N)CC1 PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N (E)-but-2-enedioate;hydron Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.C1COCCO1 JYUXDXWXTPSAEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 2-mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-N-(2-methoxyethyl)-N-(trifluoro-$l^{4}-sulfanyl)ethanamine Chemical compound COCCN(S(F)(F)F)CCOC APOYTRAZFJURPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-Toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000612 Antigen-Presenting Cells Anatomy 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N Carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQHLDYVWEZKEOX-UHFFFAOYSA-N Cumene hydroperoxide Chemical compound OOC(C)(C)C1=CC=CC=C1 YQHLDYVWEZKEOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012601 Diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 2
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 2
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010021425 Immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004851 Immunoglobulin G Human genes 0.000 description 2
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N Meta-Chloroperoxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000008466 Metabolic Disease Diseases 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N P-Toluenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N Peroxybenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1 XCRBXWCUXJNEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N Phosphoryl chloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 2
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M Potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N Potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N Trifluorotoluene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1 GETTZEONDQJALK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 2
- LXRFTSKYBLUWKT-UHFFFAOYSA-M [Br-].BrC1=CC(=C(C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C1)C(F)(F)F Chemical compound [Br-].BrC1=CC(=C(C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C1)C(F)(F)F LXRFTSKYBLUWKT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KFLGQQPWJPDPLI-UHFFFAOYSA-M [Br-].BrC1=CC(=C(C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C1)Cl Chemical compound [Br-].BrC1=CC(=C(C[P+](C2=CC=CC=C2)(C2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C2)C=C1)Cl KFLGQQPWJPDPLI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N [O-2].[O-2].[Mn+4] Chemical class [O-2].[O-2].[Mn+4] GOPYZMJAIPBUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000038129 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007172 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 239000012025 fluorinating agent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002140 halogenating Effects 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000011068 load Methods 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N n-methylmorpholine Chemical group CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- RPDOZRDOXQPQNX-UHFFFAOYSA-N potassium;trifluoro-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]boranuide Chemical compound [K+].CN1CCN(C[B-](F)(F)F)CC1 RPDOZRDOXQPQNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;fluoride Chemical compound F.C1=CC=NC=C1 GRJJQCWNZGRKAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- YSUDXADDVAYVNS-UHFFFAOYSA-N (2,4,6-trichlorophenyl) formate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(OC=O)C(Cl)=C1 YSUDXADDVAYVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2R,3R)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimercaptobutane-2,3-diol Chemical compound SCC(O)C(O)CS VHJLVAABSRFDPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine Chemical compound CCN1CCNCC1 WGCYRFWNGRMRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 1-methylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC1 DIZKLZKLNKQFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-Crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyanopropan-2-yldiazenyl)-2-methylpropanenitrile Chemical compound N#CC(C)(C)N=NC(C)(C)C#N OZAIFHULBGXAKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1,3-dichloro-5-(trifluoromethyl)benzene Chemical group FC(F)(F)C1=CC(Cl)=C(Br)C(Cl)=C1 IQHSSYROJYPFDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYPSDTOQOSPYOT-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-(bromomethyl)-2-chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Br)=CC=C1CBr DYPSDTOQOSPYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZFVIEYHUOUPPH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1-methyl-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound CC1=CC=C(Br)C=C1C(F)(F)F IZFVIEYHUOUPPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960005261 Aspartic Acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L Caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M Copper(I) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 210000004443 Dendritic Cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N Dess–Martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N Diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940112141 Dry Powder Inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 229960002598 Fumaric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002989 Glutamic Acid Drugs 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N HF Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N L-prolinamide Chemical compound NC(=O)[C@@H]1CCCN1 VLJNHYLEOZPXFW-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000448 Lactic acid Drugs 0.000 description 1
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N Lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002540 Macrophages Anatomy 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N Malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N Mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N Mesotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 1
- 230000036650 Metabolic stability Effects 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 229940071648 Metered Dose Inhaler Drugs 0.000 description 1
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L Picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960002429 Proline Drugs 0.000 description 1
- 241000508269 Psidium Species 0.000 description 1
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 1
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 108060007762 SLC6A3 Proteins 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 1
- QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N Sulfur tetrafluoride Chemical compound FS(F)(F)F QHMQWEPBXSHHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036335 Tissue distribution Effects 0.000 description 1
- 102000008230 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 108010060885 Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N Tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N Trimethylsilyl chloride Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000996 additive Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic Effects 0.000 description 1
- 150000008378 aryl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 1
- 101700017335 atg18 Proteins 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- OVYQSRKFHNKIBM-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O OVYQSRKFHNKIBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003990 capacitor Substances 0.000 description 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 1
- 238000006251 dihalogenation reaction Methods 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N fumaric acid Chemical compound OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic Effects 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N hydride Chemical compound [H-] KLGZELKXQMTEMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 108010028930 invariant chain Proteins 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZZDSDJFYOYWDGW-UHFFFAOYSA-N lithium;sodium;boron(1-) Chemical compound [Li+].[B-].[B-].[Na+] ZZDSDJFYOYWDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal Effects 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L mgso4 Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N monochloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic Effects 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N piperidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M prolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YFWQFKUQVJNPKP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-iodopiperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCC(I)CC1 YFWQFKUQVJNPKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000001256 tonic Effects 0.000 description 1
- 125000001889 triflyl group Chemical group FC(F)(F)S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к соединению формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли, где в формуле R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил, R2 представляет собой галоген или галогеновый низший алкил, L представляет собой связь или -CH2-, А представляет собой СН или N, R3 представляет собой Н или низший алкил, R4 и R5 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н или низший алкил, R6 и R7 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или галоген. Также изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения или лечения аутоиммунного заболевания посредством ингибирования катепсина S, содержащей эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли соединения формулы I и одно или несколько вспомогательных веществ. Соединения формулы I предназначены для предотвращения или лечения аутоиммунного заболевания, посредством ингибирования катепсина S, причем аутоиммунное заболевание, выбрано из SLE и волчаночного нефрита, аллергии или отторжений трансплантата органа, костного мозга или ткани. Технический результат – фенилдифторметилзамещенное соединение пролинамида, оказывающее ингибирующее действие на катепсин S. 5 н. и 19 з.п. ф-лы, 24 табл., 18 пр.
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретение
[0001]
Настоящее изобретение относится к фенилдифторметилзамещенному соединению пролинамида, которое оказывает ингибирующее действие на катепсин S и, как ожидается, будет применяться в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например, фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя системную красную волчанку (SLE) и волчаночный нефрит, аллергии или отторжения трансплантата органа, костного мозга или ткани.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретения
[0002]
Катепсин S представляет собой лизосомальную цистеиновую протеазу, экспрессируемую главным образом в антигенпрезентирующих клетках, таких как дендритные клетки, макрофаги и В-клетки, и обуславливает деградацию инвариантной цепи, связанной с молекулами главного комплекса гистосовместимости класса II (МНС класса II) во время производства. Молекулы МНС класса II связываются с аутологичным или неаутологичным пептидом, включенным внеклеточно, и индуцируют секрецию различных цитокинов, презентируя аутологичный пептид или неаутологичный пептид CD4-позитивным Т-клеткам. Было подтверждено, что ингибирование или делеция катепсина S ингибирует загрузку антигенного пептида в молекулы МНС класса II, и, кроме того, подавление презентации антигена CD4-позитивным Т-клеткам снижает иммунный ответ против чужеродных антигенов ("Immunity", 1999, vol. 10, No. 2, p. 207-217). Считается, что в случае такого аутоиммунного заболевания, как SLE, описанная выше презентация антигена происходит в отношении патогенного аутологичного пептида, и поэтому считается, что существует высокая вероятность того, что ингибитор катепсина S будет применим для лечения аутоиммунного заболевания. ("Journal of Clinical Investigation", 1998, Vol. 101, No. 11, p. 2351-2363).
[0003]
Соответственно, ожидается, что ингибитор катепсина S является перспективным в качестве средства для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, или средства для профилактики и/или лечения аллергии или отторжения трансплантата органа, костного мозга или ткани.
[0004]
В патентном документе 1 раскрывается, что соединение формулы (А) проявляет ингибирующее действие на катепсин S и применимо для лечения различных метаболических заболеваний или иммунных заболеваний, таких как SLE.
[Хим. 1]
(Обратитесь к настоящей публикации в отношении символов в формуле.)
В патентном документе 2 раскрывается, что соединение формулы (В) проявляет ингибирующее действие на катепсин S и применимо для лечения различных метаболических заболеваний или иммунных заболеваний, таких как SLE.
[Хим. 2]
(Обратитесь к настоящей публикации в отношении символов в формуле.)
В непатентном документе 1 раскрывается, что соединение формулы (С) препятствует развитию SLE и волчаночного нефрита.
[Хим. 3]
В патентном документе 3 раскрывается, что соединение формулы (D) проявляет ингибирующее действие на катепсин S и применимо для лечения сахарного диабета и т.п.
[Хим. 4]
((Обратитесь к настоящей публикации в отношении символов в формуле.) В патентном документе 4 раскрывается что соединение формулы (Е) проявляет ингибирующее действие на катепсин S и применимо для лечения сахарного диабета и т.п.
[Хим. 5]
(Обратитесь к настоящей публикации в отношении символов в формуле.)
Материалы, использованные при экспертизе заявки
Патентный документ
[0005]
[Патентный документ 1] WO 2010/121918
[Патентный документ 2] WO 2012/059507
[Патентный документ 3] WO 2010/142650
[Патентный документ 4] WO 2017/144483
Не патентный документ
[0006]
[Не патентный документ 1] «Annals of the Rheumatic Diseases)), 2015, Vol. 74, p.452-463
Раскрытие настоящего изобретения
Решаемые настоящим изобретением проблемы
[0007]
Предусмотрено соединение, которое обладает ингибирующим эффектом на катепсин S и, как ожидается, будет применимо в качестве активного ингредиента фармацевтической композиции, например, фармацевтической композиции для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, аллергии или отторжения трансплантата органа, костного мозга или ткани.
Средства для решения проблем
[0008]
В результате интенсивных исследований соединения, оказывающего ингибирующее действие на катепсин S, авторы настоящего изобретения обнаружили, что фенилдифторметилзамещенное соединение пролинамида оказывает ингибирующее действие на катепсин S, таким образом, настоящее изобретение является полным.
То есть настоящее изобретение относится к соединению формулы (I) или его соли и относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение формулы (I) или его соль и один или несколько вспомогательных веществ.
[Хим. 6]
(В формуле
R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил,
R2 представляет собой галоген или галогеновый низший алкил,
L представляет собой связь или -CH2-,
А представляет собой СН или N,
R3 представляет собой Н или низший алкил,
R4 и R5 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н или низший алкил, и
R6 и R7 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или галоген.)
Если не описано иное, в случае, если символы в химических формулах в настоящем описании также используются в других химических формулах, эти же символы обладают тем же значением.
[0009]
Настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, аллергии или отторжение трансплантата органа, костного мозга или ткани, содержащей соединение формулы (I) или его соль. Фармацевтическая композиция включает в себя средство для предотвращения и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, аллергии или отторжение трансплантата органа, костного мозга или ткани, причем она содержит соединение формулы (I) или его соль.
Настоящее изобретение еще дополнительно относится к:
(1) соединению формулы (I) или его соли, которое представляет собой ингибитор катепсина S;
(2) соединению формулы (I) или его соли для применения в качестве ингибитора катепсина S;
(3) ингибитору катепсина S, содержащему соединение формулы (I) или его соль;
(4) применению соединения формулы (I) или его соли для изготовления фармацевтической композиции для предотвращения и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, аллергии или отторжение трансплантата органа, костного мозга или ткани;
(5) применению соединения формулы (I) или его соли для предотвращения и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, аллергии или отторжение трансплантата органа, костного мозга или ткани;
(6) соединению формулы (I) или его соли для применения при предотвращении и/или лечении аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, аллергии или отторжение трансплантата органа, костного мозга или ткани; и
(7) способу предотвращения и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, аллергии или отторжение трансплантата органа, костного мозга или ткани, причем способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения формулы (I) или его соли.
«Субъект» относится к людям или другим животным, нуждающимся в предотвращении или лечении заболевания, и согласно одному варианту осуществления субъект относится к людям, нуждающимся в предотвращении или лечении заболевания.
Осуществление настоящего изобретения
[0010]
Соединение формулы (I) или его соль обладает ингибирующим действием на катепсин S и может быть использовано в качестве средства для предотвращения и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, аллергии или отторжение трансплантата органа, костного мозга или ткани.
Варианты осуществления настоящего изобретения
[0011]
Далее настоящее изобретение будет описано подробно.
[0012]
Термин «низший алкил» относится к неразветвленному или разветвленному алкилу, содержащему атомы углерода в количестве от 1 до 6 (далее также называется как C1-6), такому как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил и н-гексил, и относится к C1-4 алкилу согласно одному варианту осуществления, метилу или этилу согласно одному варианту осуществления и метилу согласно одному варианту осуществления.
[0013]
Термин «галоген» означает F, Cl, Br и I.
[0014]
Термин «галогеновый низший алкил» представляет собой C1-6 алкил, замещенный одним или несколькими атомами галогена, и относится к C1-6 алкилу, замещенному атомами галогена в количестве от 1 до 5 согласно одному варианту осуществления и относится к CF3 согласно одному варианту осуществления.
[0015]
Некоторые аспекты настоящего изобретения показаны ниже.
(1) Соединение или его соль, в котором формула (I) представлена следующей формулой (Ia).
[Хим. 7]
(2) Соединение или его соль, в котором формула (I) представлена следующей формулой (Ib).
[Хим. 8]
(3) Соединение или его соль, в котором R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил; соединение или его соль, в котором R1 представляет собой галогеновый низший алкил; соединение или его соль, в котором R1 представляет собой низший алкил; соединение или его соль, в котором R1 представляет собой метил или CF3; или соединение или его соль, в котором R1 представляет собой метил.
(4) Соединение или его соль, в котором R2 представляет собой галоген или галогеновый низший алкил; соединение или его соль, в котором R2 представляет собой галоген; соединение или его соль, в котором R2 представляет собой галогеновый низший алкил; или соединение или его соль, в котором R2 представляет собой CF3.
(5) Соединение или его соль, в котором А представляет собой СН или N; соединение или его соль, в котором А представляет собой СН; или соединение или его соль, в котором А представляет собой N.
(6) Соединение или его соль, в котором L представляет собой связь или -СН2-; соединение или его соль, в котором L представляет собой связь; или соединение или его соль, в котором L представляет собой -СН2-.
(7) Соединение или его соль, в котором R3 представляет собой Н или низший алкил; соединение или его соль, в котором R3 представляет собой Н; соединение или его соль, в котором R3 представляет собой низший алкил; соединение или его соль, в котором R3 представляет собой метил или этил; или соединение или его соль, в котором R3 представляет собой метил.
(8) Соединение или его соль, в котором R4 представляет собой Н или низший алкил; соединение или его соль, в котором R4 представляет собой низший алкил; или соединение или его соль, в котором R4 представляет собой Н.
(9) Соединение или его соль, в котором R5 представляет собой Н или низший алкил; соединение или его соль, в котором R5 представляет собой низший алкил; или соединение или его соль, в котором R5 представляет собой Н.
(10) Соединение или его соль, в котором R6 представляет собой Н, низший алкил или галоген; соединение или его соль, в котором R6 представляет собой низший алкил; соединение или его соль, в котором R6 представляет собой галоген; или соединение или его соль, в котором R6 представляет собой Н.
(11) Соединение или его соль, в котором R7 представляет собой Н, низший алкил или галоген; соединение или его соль, в котором R7 представляет собой низший алкил; соединение или его соль, в котором R7 представляет собой галоген; или соединение или его соль, в котором R7 представляет собой Н.
(12) Соединение или его соль, которое представлено двумя или несколькими не противоречивыми комбинациями среди вариантов осуществления, описанных в (1)-(11).
[0016]
Примеры соединения или его соли по настоящему изобретению, представленные комбинациями в вышеуказанном варианте осуществления (12), включают в себя следующие варианты осуществления.
(13) Соединение формулы (I) или его соль, в котором R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил, R2 представляет собой галоген или галогеновый низший алкил, L представляет собой связь или -CH2-, А представляет собой СН или N, R3 представляет собой Н или низший алкил, R4 представляет собой Н или низший алкил, R5 представляет собой Н или низший алкил, R6 представляет собой Н и R7 представляет собой Н.
(14) Соединение формулы (Ia) или его соль, в котором R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил, R2 представляет собой галоген или галогеновый низший алкил, L представляет собой связь или -CH2-, А представляет собой СН или N, R3 представляет собой Н или низший алкил, R4 представляет собой Н или низший алкил, R5 представляет собой Н или низший алкил, R6 представляет собой Н, низший алкил или галоген и R7 представляет собой Н, низший алкил или галоген.
(15) Соединение формулы (I) или его соль, в котором R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил, R2 представляет собой галоген или галогеновый низший алкил, L представляет собой -CH2-, А представляет собой СН или N, R3 представляет собой Н или низший алкил, R4 представляет собой Н или низший алкил, R5 представляет собой Н или низший алкил, R6 представляет собой Н, низший алкил или галоген и R7 представляет собой Н, низший алкил или галоген.
(16) Соединение формулы (I) или его соль, в котором R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил, R2 представляет собой галогеновый низший алкил, L представляет собой -CH2-, А представляет собой N, R3 представляет собой низший алкил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, R6 представляет собой Н и R7 представляет собой Н.
(17) Соединение формулы (Ia) или его соль, в котором R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил, R2 представляет собой галогеновый низший алкил, L представляет собой -CH2-, А представляет собой N, R3 представляет собой низший алкил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, R6 представляет собой Н и R7 представляет собой Н.
(18) Соединение формулы (Ib) или его соль, в котором R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил, R2 представляет собой галогеновый низший алкил, L представляет собой -CH2-, А представляет собой N, R3 представляет собой низший алкил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, R6 представляет собой Н и R7 представляет собой Н.
[0017]
Конкретные примеры соединений, включенных в настоящее изобретение, включают в себя соединения или его соли, выбранные из следующей группы:
(4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамид,
(4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамид,
(4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-[{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}(дифтор)метил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамид и
(4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-[{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}(дифтор)метил]-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамид.
[0018]
Конкретные примеры соединений, включенных в настоящее изобретение, включают в себя соединение или его соль, которое является кристаллом, содержащим (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамид (далее в некоторых случаях называется как «соединение А») и янтарную кислоту в молярном соотношении 1:2 и которое характеризуется любым из следующих аспектов.
(1) Соединение характеризуется пиками приблизительно 2θ(°) 2,7, 5,3, 9,8, 10,4, 13,5, 14,0, 15,1, 16,6, 17,4 и 24,4 порошковой рентгеновской дифракцией.
(2) Соединение характерным образом обладает пиками приблизительно 2θ(°) 5,3, 9,8, 15,1, 16,6 и 24,4 порошковой рентгеновской дифракцией.
(3) Соединение характеризуется эндотермическим пиком приблизительно 134,3°С дифференциальной сканирующей калориметрией (анализ DSC).
Кристалл, содержащий соединение А и янтарную кислоту в молярном соотношении 1:2, также включает в себя кристалл дисукцината соединения А и сокристалл янтарной кислоты моносукцинат соединения А.
[0019]
Таутомеры и геометрические изомеры могут существовать в соединении формулы (I) в зависимости от типов заместителя. Согласно настоящему описанию соединение формулы (I) может быть описано только в одной форме изомера, но настоящее изобретение также включает в себя изомеры, отличные от нее, и включает в себя форму, полученную разделением изомеров, или их смесь.
Кроме того, соединение формулы (I) может содержать центр асимметрии или ось хиральности в некоторых случаях, и основанные на нем энантиомеры (оптические изомеры) могут существовать. Соединение формулы (I) или его соль включает в себя любой выделенный отдельный энантиомер, такой как (R) форма или (S) форма, и их смесь (включая рацемическую смесь или не рацемическую смесь). Согласно одному варианту осуществления энантиомер является «стереохимически чистым». Термин «стереохимически чистый» относится к степени чистоты, в которой специалисты настоящей области техники смогут распознать, что энантиомер является в основном стереохимически чистым. Согласно другому варианту осуществления энантиомер представляет собой, например, соединение со стереохимической чистотой 90% э. и. (энантиомерный избыток) или более, 95% э. и. или более, 98% э. и. или более или 99% э. и. или более.
[0020]
Соль соединения формулы (I) представляет собой фармацевтически приемлемую соль соединения формулы (I) и в зависимости от типов заместителей в некоторых случаях может быть образована кислотно-аддитивная соль. Ее конкретные примеры включают в себя кислотно-аддитивную соль неорганической кислоты, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, йодоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота и фосфорная кислота; и органической кислоты, такой как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, щавелевая кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, молочная кислота, яблочная кислота, миндальная кислота, виннокаменная кислота, дибензоилвиннокаменная кислота, дитолуоилвиннокаменная кислота, лимонная кислота, метансульфоновая кислота, этансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, пара-толуолсульфоновая кислота, аспарагиновая кислота и глутаминовая кислота, и т.п. Кроме того, соль соединения формулы (I) также включает в себя сокристалл соединения формулы (I) и кислоту.
[0021]
Настоящее изобретение дополнительно включает в себя вещества с кристаллическим полиморфизмом, различные гидраты и сольваты соединения формулы (I) и его соль. Настоящее изобретение дополнительно включает в себя соединение формулы (I) или его соль, которое является фармацевтически приемлемым и помечено одним или несколькими радиоактивными или не радиоактивными изотопами. Примеры подходящих изотопов, используемых для изотопной маркировки соединения по настоящему изобретению, включают в себя изотопы, такие как водород (2Н, 3Н и т.п.), углерод (11С, 13С, 14С и т.п.), азот (13N, 15N и т.п.), кислород (15O, 17O, 18O и т.п.), фтор (18F и т.п.), хлор (36Cl и т.п.), йод (123I, 125I, и т.п.), фосфор (32Р и т.п.) и серу (35S и т.п.).
Меченое изотопом соединение по настоящему изобретению может быть использовано для исследования и т.п. распределения в ткани лекарственных средств и/или субстратов. Например, радиоактивные изотопы, такие как тритий (3Н) и углерод 14 (14С), могут быть использованы для этой цели с точки зрения легкости маркировки и удобства определения.
Замещение более тяжелыми изотопами, например, замещение водорода дейтерием (2Н), является преимущественными в отношении обработки с улучшением метаболической стабильности в некоторых случаях (например, увеличение периода полураспада in vivo, снижение необходимой дозы, снижение взаимодействия между лекарственными средствами).
Замещение изотопами с позитронным изучением (11C, 18F, 15O, 13N и т.п.) может быть использовано в испытании позитронно-эмиссионной томографией (PET) для исследования загрузки субстратного рецептора.
Меченое изотопом соединение по настоящему изобретению обычно может быть получено способами из известного уровня техники, известного специалистам настоящей области техники, или таким же способом получения как в примерах или примерах получения с использованием подходящих реагентов, которые являются изотопно мечеными вместо не меченых изотопом реагентов.
[0022]
(Способ получения)
Соединение формулы (I) и его соль могут быть получены применением различных известных способов синтеза с применением их основной структуры или характеристик на основе типов заместителей. В зависимости от типов функциональных групп для технологии производства в некоторых случаях является эффективным заменить функциональную группу соответствующей защитной группой (группой, которая может быть легко превращена в функциональную группу) заранее на стадии из исходного вещества в промежуточное соединение. Примеры такой защитной группы включают в себя защитную группу и т.п. и описаны в « Protective Groups in Organic Synthesis (4th edition, 2006)» by Wuts (PGM. Wuts) and Greene (T.W. Greene). Защитная группа может быть соответствующим образом выбрана и использована согласно таким реакционным условиям. В таком способе требуемое соединение может быть получено введением защитной группы для проведения реакции, а затем удалением защитной группы при необходимости.
Фармацевтически приемлемое пролекарство представляет собой соединение, содержащее группу, которая может быть превращена в аминогруппу, гидроксильную группу, карбоксильную группу или т.п.путем сольволиза или при физиологических условиях. Примеры группы, образующей пролекарство, включают в себя группу, описанную в Prog. Med., 5, 2157-2161 (1985) и «Pharmaceutical Research and Development, Drug Design, Hirokawa Publishing Company» (Hirokawa-Shoten Ltd., 1990), Vol. 7, Molecular Design 163-198.
Кроме того, подобно защитной группе, пролекарство соединения формулы (I) может быть получено путем введения конкретной группы на стадии из исходного вещества в промежуточное соединение или дополнительным проведением реакции с применением полученного соединения формулы (I). Реакция может быть проведена применением способа, известного специалисту настоящей области техники, такого как общая эстерификация, амидирование и дегидратация.
В дальнейшем описан характерный способ получения соединения формулы (I). Каждый способ получения также может быть проведен при ссылке на справочный документ, присоединенные к объяснению. Способ получения по настоящему изобретению не ограничен показанными ниже примерами.
[0023]
Согласно настоящему описанию могут быть использованы следующие аббревиатуры.
DMF = N,N-диметилформамид, DMSO = диметилсульфоксид, EtOAc = этилацетат, МеОН = метанол, MeCN = ацетонитрил, THF = тетрагидрофуран, TEA = триэтиламин, DIPEA = N,N-диизопропилэтиламин, NMM = N-метилморфолин, XPhos = 2-дициклогексилфосфино-2',4',6'-триизопропилбифенил, RuPhos = 2-дициклогексилфосфино-2',6'-диизопропоксибифенил, XantPhos = 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, HATU = O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, солевой раствор = насыщенный водный раствор хлорида натрия, MgSO4 = безводный сульфат магния.
[0024]
В структурных формулах и группах согласно настоящему описанию могут быть использованы следующие аббревиатуры.
Ас = ацетил, ВОС = трет-бутоксикарбонил, t-Bu = трет-бутил, Me = метил, Et = этил, CF3 = трифторметил, Ms = метансульфонил, Ts = пара-толуолсульфонил, Tf = трифторметансульфонил, Ph = фенил.
[0025]
(Способ получения 1)
[Хим. 9]
(В формуле RB представляет собой -BF3 -Y+, -В(OR)3, и т.п. Lv представляет собой уходящую группу. Y представляет собой щелочной металл, такой как Na или K. R может быть Н или низший алкил или два R могут образовывать низший алкилен вместе.)
Соединение формулы (I) может быть получено реакцией сочетания между соединением (1) и соединением (2). Примеры уходящей группы включают в себя галоген, TfO и т.п.
В этой реакции соединение (1) и соединение (2) использовали в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве. Их смесь смешивали в растворителе, инертном в течение реакции, в присутствии основания и палладиевого катализатора при комнатной температуре до нагревания до температуры образования флегмы, согласно одному варианту осуществления от комнатной температуры до 150°С, обычно в течение от 0,1 часа до 5 суток.
Примеры растворителя включают в себя, но без конкретного ограничения, ароматические углеводороды, такие как толуол, эфиры, такие как THF и 1,4-диоксан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, спирты, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, Н2О и смеси растворителей. В качестве примера основания предпочтительным является неорганическое основание, такое как CS2CO3, K3PO4, K2CO3, Na2CO3 и KOH. Примеры палладиевого катализатора включают в себя палладиевый катализатор, введенный в систему при помощи ацетата палладия и фосфинового лиганда, такого как XPhos и RuPhos, тетракис(трифенилфосфина)палладия, дихлорбис(трифенилфосфин)палладия, 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия (II) дихлорида и т.п.
[Документ]
Edited by A. d. Meijere and F. Diederich, «Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions», 1st edition, VCH Publishers Inc., 1997
Edited by The Chemical Society of Japan, «5th Edition, Courses in Experimental Science (Vol. 14)», Maruzen, 2005
[0026]
(Способ получения 2)
[Хим. 10]
(В формуле соединение формулы (I-1) представляет собой соединение формулы (I), в котором L представляет собой CH2 и А представляет собой N.)
Соединение формулы (I-1) может быть получено введением уходящей группы в соединение (3), а затем путем осуществления взаимодействия с соединением (4).
В этой реакции соединение, полученное осуществлением взаимодействия соединения (3) с галогенированным сульфонильным соединением, таким как MsCl или TsCl, в растворителе, инертном в течение реакции, в присутствии основания, и соединение (4) использовали в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве. Их смесь смешивали в растворителе, инертном в течение реакции, в присутствии основания при охлаждении льдом до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при от 0°С до 120°С, обычно в течение от 0,1 часа до 5 суток.
Примеры растворителя включают в себя, но без конкретного ограничения, ароматические углеводороды, такие как толуол, эфиры, такие как 1,4-диоксан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, и смеси растворителей. Примеры основания включают в себя органическое основание, такое как TEA, DIPEA и NMM, неорганическое основание, такое как K2CO3, Na2CO3 и KOH и т.п.
[0027]
(Способ получения 3)
[Хим. 11]
Соединение формулы (I) может быть получено реакцией амидирования между соединением (5) и соединением (6). В этой реакции соединение (5) и соединение (6) использовали в эквивалентных количествах или любое из них в избыточном количестве. Их смесь смешивали в растворителе, инертном в течение реакции, в присутствии конденсатора при охлаждении до нагревания, предпочтительно при от -20°С до 60°С, обычно в течение от 0,1 часа до 5 суток. Примеры растворителя включают в себя, но без конкретного ограничения, ароматические углеводороды, такие как толуол, эфиры, такие как THF и 1,4-диоксан, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, спирты, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, и смеси растворителей. Примеры конденсатора включают в себя HATU, 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид или его гидрохлорид, дициклогексилкарбодиимид, 1,1'-карбонилдиимидазол, дифенилфосфорил азид и т.п. В некоторых случаях является предпочтительным использование добавки (например, 1-гидроксибензотриазола) для реакции. В некоторых случаях является предпочтительным проведение реакции в присутствии органического основания, такого как TEA, DIPEA и NMM, или неорганического основания, такого как K2CO3, Na2CO3 и KOH и т.п., чтобы позволить реакции проходить плавно.
Более того, может быть использован способ, при котором соединение (5) превращали в реакционноспособное производное, а затем проводили реакцию с соединением (6). Примеры реакционноспособного производного карбоновой кислоты включают в себя галогенангидрид, полученный путем осуществления взаимодействия с галогенирующим средством, таким как оксихлорид фосфора и тионилхлорид, смешанный кислотный ангидрид, полученный путем осуществления взаимодействия с изобутилхлорформиатом или т.п., активный сложный эфир, полученный путем конденсации с 1-гидроксибензотриазолом или т.п., и т.п. Реакцию между такими реакционноспособными производными и соединением (6) проводили в растворителе, инертном в течение реакции, таком как галогенированные углеводороды, ароматические углеводороды, эфиры или т.п. при условиях от охлаждения до нагревания, предпочтительно при от -20°С до 60°С.
[Документ]
S.R. Sandler and W. Karo, «Organic Functional Group Preparations», 2nd Edition, Vol. 1, Academic Press, Inc., 1991
Edited by The Chemical Society of Japan, «Courses in Experimental Chemistry (5th Edition)», Vol. 16 (2005) (Maruzen)
[0028]
(Синтез исходного вещества 1)
[Хим. 12]
(В формуле Lv представляет собой уходящую группу, Pg1 и Pg2 представляют собой защитные группы и X представляет собой галоген. Перекрестные двойные связи в соединении (13) представляют собой смесь геометрических изомеров.)
Примеры Pg1 включают в себя группу ВОС и т.п., и примеры Pg2 включают в себя группу трет-Bu, группу Et, группу Me и т.п.
Стадии, представленные стадией 1-1 - стадией 1-3, представляют собой реакцию получения соединения (15), используемого в качестве реагента Виттига (фосфорный илид), из соединения (17), и реакцию получения соединения (13) реакцией Виттига соединения (15) и соединения (14), соответственно. На стадии 1-1 и стадии 1-2 соединение (17) оставляли взаимодействовать с галогенирующим средством, таким как N-бромсукцинимид или бром, с образованием галогенида (16), а затем смесь с трифенилфосфином перемешивали в растворителе, инертном в течение реакции, при от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, согласно одному варианту осуществления при от 0°С до 120°С, обычно в течение от приблизительно 0,1 часа до 5 суток. В случае дигалогенирования в течение реакции галогенирования моногалогенид (16) может быть получен путем осуществления взаимодействия с диэтилфосфонатом. На стадии 1-3 смесь соединения (14) и соединения (15) перемешивали в растворителе, инертном в течение реакции, в присутствии основания при от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при от 0°С до 100°С, обычно в течение от приблизительно 0,1 часа до 10 суток. Примеры растворителя включают в себя ароматические углеводороды, эфиры, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, спирты, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN и их смесь. Примеры основания включают в себя органические основания, такие как метилат натрия, трет-бутилат калия, н-бутиллитий, гексаметилдисилазид лития, неорганическое основание, такое как K2CO3, Na2CO3 и KОН и т.п.
[Документ]
Wittig, G et al., U. Ber., 1954, Vol. 87, p. 1318
Стадия, представленная стадией 1-4, представляет собой реакцию получения соединения (12) реакцией окисления, которая возникает после гидроборирования алкена соединения (13). В этой реакции, реагент, который получали смешиванием смеси соединения (13) и комплекса боран-THF, 9-борабицикло[3.3.1]нонана, дисиамилборана, тексилборана или т.п., в растворителе, инертном в течение реакции, предпочтительно при от 10°С до 80°С обычно в течение от 0,1 часа до 3 суток, обрабатывали эквивалентным количеством или избыточным количеством окислителя в растворителе, инертном в течение реакции, в присутствии основания при от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при от -20°С до 80°С, обычно в течение от 0,1 часа до 3 суток, и тем самым может быть получено соединение (12).
Примеры растворителя включают в себя ароматические углеводороды, эфиры, такие как THF, галогенированные углеводороды, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, и их смесь. Примеры основания включают в себя NaOH, K2CO3, Na2CO3 и KOH и т.п. Примеры окислителя включают в себя пероксид водорода, гидропероксид кумена, перуксусную кислоту, пербензойную кислоту, мета-хлорпербензойную кислоту, оксон, активированный диоксид марганца, хромовую кислоту, перманганат калия, перйодат натрия и т.п.
[Документ]
J. Am. Chem., Soc, 1956, Vol. 78, p. 5694-5695
J. Org. Chem., 1986, Vol. 51, p. 439-445
Стадия, представленная стадией 1-5, представляет собой реакцию получения соединения (11) реакцией окисления соединения (12). В этой реакции соединение (12) обрабатывали эквивалентным количеством или избыточным количеством окислителя в растворителе, инертном в течение реакции, при от охлаждения до нагревания с обратным холодильником, предпочтительно при от -20°С до 80°С, обычно в течение от 0,1 часа до 3 суток. В этой реакции подходящим образом использовали окисление DMSO, такое как окисление при помощи тетрапропиламмония перрутената (ТРАР), или окисление Сверна, или окисление с применением реагента Десса-Мартина. При окислении ТРАР соединение (12) обрабатывали в присутствии тетрапропиламмония перрутената, который являлся катализатором окисления, молекулярного сита 4А, что являлось дегидратирующим средством, и N-метилморфолин-М-оксида (NMMO), который являлся реокислителем. Примеры растворителя включают в себя ароматические углеводороды, эфиры, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN, и их смесь. Примеры других окислителей включают в себя пероксид водорода, гидропероксид кумена, перуксусную кислоту, пербензойную кислоту, мета-хлорпербензойную кислоту, оксон, активированный диоксид марганца, хромовую кислоту, перманганат калия, перйодат натрия и т.п.
[Документ]
J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1987, p. 1625-1627
Edited by The Chemical Society of Japan, «5th Edition, Courses in Experimental Science (Vol. 14)», Maruzen, 2005
Стадия, представленная стадией 1-6, представляет собой реакцию снятия защитной группы Pg1 соединения (11), а затем конденсацию с соединением (10), и тем самым получение соединения (9). Стадия может быть проведена таким же способом, что в способе получения 3 после проведения реакции снятия защитных групп при ссылке на способ, описанный в « Protective Groups in Organic Synthesis)), 4th edition, 2006, и т.п.
Стадия, представленная стадией 1-7, представляет собой реакцию получения соединения (8) фторированием соединения (9). В этой реакции соединение (9) перемешивали в растворителе, инертном в течение реакции, в присутствии фторирующего средства при от охлаждения до нагревания, предпочтительно при от -20°С до 120°С, обычно в течение от 0,1 часа до 10 суток. Примеры растворителя включают в себя ароматические углеводороды, эфиры, галогенированные углеводороды, такие как дихлорметан, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN и их смесь. Примеры фторирующего средства включают в себя 4-трет-бутил-2,6-диметилфенилсеры трифторид, фторид водорода, диэтиламиносеры трифторид (DAST), тетрафторид серы (SF4), бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид и т.п.
[Документ]
J. Am. Chem. Soc, 2010, Vol. 132, p. 18199-18205
Стадия, представленная стадией 1-8, представляет собой реакцию получения соединения (7) снятием защитных групп с соединения (8). Эта реакция может быть упомянута, например, в способе, описанном в « Protective Groups in Organic Synthesis)), 4th edition, 2006, и т.п.
Стадия, представленная стадией 1-9, представляет собой реакцию получения соединения (1) конденсацией соединения (7) и соединения (6). Стадия может быть проведена таким же способом, что и способ получения 3.
[0029]
(Синтез исходного вещества 2)
[Хим. 13]
(В формуле Pg3 представляет собой защитную группу.)
Примеры Pg3 включают в себя 2,4,6-трихлорфенил.
Стадия, представленная стадией 2-1, представляет собой реакцию получения соединения (18) путем осуществления взаимодействия соединения (1) и соединения (19). Стадия может быть проведена таким же способом, что и способ получения 1, за исключением того, что соединение (19) использовали вместо соединения (2).
В качестве растворителя предпочтительным является толуол или бензотрифторид. В качестве основания предпочтительным является TEA или трибутиламин. В качестве палладиевого катализатора предпочтительным является палладиевый катализатор, доведенный in situ ацетатом палладия и фосфиновым лигандом, таким как XantPhos.
[Документ]
Organic Letters, 2012, Vol. 14, No. 20, pp. 5370-5373.
Стадия, представленная стадией 2-2, представляет собой реакцию получения соединения (3) реакцией восстановления соединения (18). В этой реакции соединение (18) обрабатывали эквивалентным количеством или избыточным количеством восстановителя в растворителе, инертном в течение реакции, при от охлаждения до нагревания, предпочтительно при от -20°С до 80°С, обычно в течение от 0,1 часа до 3 часов. Примеры растворителя включают в себя ароматические углеводороды, эфиры, галогенированные углеводороды, спирты, такие как МеОН, DMF, DMSO, EtOAc, MeCN и их смеси. Примеры восстановителя включают в себя гидридные восстановители, такие как боргидрид натрия и боргидрид лития.
[Документ]
М. Hudlicky, «Reductions in Organic Chemistry, 2nd Edition (ACS Monograph: 188)», ACS, 1996
R.C. Larock, «Comprehensive Organic Transformations)), 2nd Edition, VCH Publishers, Inc., 1999
T.J. Donohoe «Oxidation and Reduction in Organic Synthesis (Oxford Chemistry Primers 6)», Oxford Science Publications, 2000
Edited by The Chemical Society of Japan, «Courses in Experimental Chemistry (5th Edition))), Vol. 14 (2005) (Maruzen)
[0030]
(Синтез исходного вещества 3)
[Хим. 14]
Стадия, показанная на стадии 3-1, представляет собой реакцию получения соединения (20) реакцией сочетания соединения (8) и соединения (2), и может быть проведена таким же способом, что и в способе получения 1.
Стадия, представленная стадией 3-2, представляет собой реакцию получения соединения (5) снятием защитных групп с соединения (20), и может быть проведена таким же способом, что и стадия 1-8 в синтезе исходного вещества 1.
[0031]
Соединение формулы (I) выделяли в виде соединения в свободной форме, его соли, гидрата, сольвата или вещества, обладающего кристаллическим полиморфизмом, и очищали. Соль соединения формулы (I) также может быть получена подверганием соединения реакции образования соли общего способа.
Выделение и очистку проводили с применением обычных химических операций, таких как экстракция, фракционная кристаллизация и различная фракционная хроматография.
Различные изомеры могут быть получены выбором соответствующего исходного соединения или могут быть разделены с применением различия в физико-химических свойствах между изомерами. Например, оптический изомер может быть получен общим способом оптического расщепления рацемической формы (например, фракционной кристаллизацией, приводящей к диастереомерной соли с оптически активным основанием или кислотой, хроматографией с применением хиральной колонки или т.п., и т.п.) или может быть получен из соответствующего оптически активного исходного соединения.
[0032]
Фармакологическая активность соединения формулы (I) может быть подтверждена следующими исследованиями или хорошо известными улучшенными исследованиями.
[0033]
Пример 1 исследования: Измерение in vitro ингибирующей человеческий катепсин S активности
В 96-луночный планшет добавляли 5 мкл фермента человеческого катепсина S (R&D 1183-CY-010) до 20 нг/лунку. Затем с помощью буфера для анализа (ацетат натрия в концентрации 50 мМ, хлорид натрия в концентрации 250 мМ и дитиотреитол в концентрации 5 мМ (DTT), рН=4,5) исследуемое соединение (раствор ДМСО в концентрации 10 мМ) разбавляли посредством серий 10-кратных разведений с 5 стадиями, чтобы конечная концентрация составляла от 0,1 нМ до 1 мкМ, или посредством серий 3-кратных разведений с 7 стадиями, чтобы конечная концентрация составляла от 0,01 нМ до 10 нМ, и 10 мкл добавляли в лунку (конечная концентрация ДМСО составляла 0,1%) с последующим добавлением 25 мкл синтетического субстрата VVR-AMC (Peptide Institute 3211-V), так что конечная концентрация составляет 40 мкМ, и, таким образом, инициировали ферментативную реакцию. Интенсивность флуоресценции (длина волны возбуждения: 380 нм, длина волны флуоресценции: 460 нм) измеряли при температуре 37°С в течение 5-10 минут от начала реакции с использованием спектрофлуорофотометра (SPECTRAMAX GEMINI, Molecular Devices), и скорости реакции при линейности (5 минут) получали для каждой концентрации исследуемого соединения. Степень ингибирования при каждой концентрации определяли путем подавления скорости реакции во время отсутствия добавления фермента без добавления исследуемого соединения и скорости реакции во время добавления фермента без добавления исследуемого соединения посредством 100% ингибирования и 0% ингибирования, соответственно, и, следовательно, значение IC50 рассчитывали с помощью способа нелинейной регрессии сигмовидной Emax. Результаты показаны в таблице 1. В таблице Ех представляет собой № соединения примера, a Dat1 представляет собой значение IC50 (нМ) ингибирующей активности человеческого катепсина S.
[0034]
[0035]
Пример 2 исследования: Оценка ингибирующего действия на экспрессию МНС класса II in vitro с использованием мышиных спленоцитов (система оценки клеток)
В антигенпрезентирующих клетках ингибирование катепсина S подавляет экспрессию молекул МНС класса II. В результате подавление презентации антигена CD4-позитивным Т-клеткам вызывает ухудшение иммунного ответа на чужеродные антигены. Что касается увеличения экспрессии МНС класса II в В-клетках, было изучено ингибирующее действие соединения формулы (I).
Спленоциты, собранные от самцов мышей C57BL/6J (Charles River Laboratories Japan, Inc.), высевали в 96-луночный планшет по 1×105 клеток/лунку. Средой RPMI 1640 (содержащей 10% эмбриональной бычьей сыворотки (FCS), 5×10-5 М 2-меркаптоэтанола, 50 МЕ/мл пенициллина и 50 мкг/мл стрептомицина), раствор с ДМСО в концентрации 10 мМ исследуемого соединения разбавляли посредством серий 5-кратных разведений с 9 стадиями, чтобы конечная концентрация составляла от 0,026 нМ до 10 мкМ, или разбавляли посредством серий 5-кратных разведений с 12 стадиями, чтобы конечная концентрация составляла от 0,205 пМ до 10 мкМ (конечная концентрация ДМСО составляет 0,1%), и добавляли. В то же время в лунку добавляли LPS (Sigma L4005), чтобы конечная концентрация составляла 2 мкг/мл, и клетки культивировали при температуре 37°С при 5% СО2 в течение 48 часов. После культивирования клетки окрашивали меченным биотином антителом YAe (EBIOSCIENCE 13-5741-85) при температуре 4°С в течение 20 минут и промывали. Затем клетки дополнительно окрашивали меченым флуорохромом FITC антителом к В220 мыши (BD BIOSCIENCES 553088) и меченым флуорохромом РЕ стрептавидином (BD BIOSCIENCES 554061) в течение 20 минут при температуре 4°С. Поэтому уровень экспрессии (интенсивность флуоресценции YAe-биотин/стрептавидин-РЕ) МНС класса II, связанного с пептидом Еа, в В220-положительных В-клетках измеряли с использованием системы проточной цитометрии (Guava EasyCyte Plus System, Millipore). Степень ингибирования при каждой концентрации определяли путем подавления значения во время отсутствия стимуляции LPS без добавления исследуемого соединения и значения во время стимуляции LPS без добавления исследуемого соединения посредством 100% ингибирования и 0% ингибирования, соответственно, и, следовательно, значение IC50 рассчитывали с помощью способа нелинейной регрессии сигмоидной Emax. Результаты показаны в таблице 2. В таблице Ех представляет собой № соединения примера, a Dat2 представляет собой значение IC50 (нМ).
[0036]
[0037]
Пример 3 исследования: Оценка эффекта ингибирования экспрессии МНС класса II ex vivo с использованием периферической крови мыши
Эффект ингибирования экспрессии молекул МНС класса II оценивали в системе ех vivo.
Исследуемое соединение вводили перорально самцам мышей C57BL/6J (Charles River Laboratories Japan, Inc.) и исследовали действие ингибирования в отношении увеличения экспрессии МНС класса II в В-клетках периферической крови после перорального введения. То есть 10 мл/кг исследуемого соединения, растворенного в наполнителе [30% пропиленгликолевый растворитель {пропиленгликоль: гидрогенизированное касторовое масло (НСО40): Твин 80=4:2:1}/HCl (2 эквивалента по отношению к исследуемому соединению)/вода], вводили перорально самцам мышей C57BL/6J (доза: 0,3 мг/кг, 4 субъекта на группу), и периферическую кровь получали через 6 часов. К 90 мкл периферической крови добавляли 10 мкл PBS или 10 мкл (конечная концентрация 100 мкг/мл) LPS (Sigma L4005), и культивирование проводили при температуре 37°С при 5% СО2 в течение 15 часов. После культивирования клетки окрашивали меченым флуорохромом FITC антителом к IA/IE мыши (BD BIOSCIENCES 553623) и меченым флуорохромом РЕ антителом к В220 мыши (BD BIOSCIENCES 553090) в течение 30 минут при охлаждении, а затем проводили гемолиз и фиксацию в течение 11-12 минут при температуре 37°С с использованием буфера (BD BIOSCIENCES Phosflow Lyse/Fix Buffer 558049). После промывания с использованием системы проточной цитометрии (FACSCanto II, BD BIOSCIENCES) уровень экспрессии МНС класса II на поверхности В220-позитивных В-клеток измеряли со средней интенсивностью флуоресценции FITC (в дальнейшем именуемой MFI) в качестве показателя. Разницу между MFI стимуляции LPS и MFI без стимуляции определяли как ΔMFI и, следовательно, степень ингибирования ΔMFI в соответствии с введением исследуемого соединения рассчитывали, устанавливая ΔMFI мышей, которым вводили 10 мл/кг наполнителя, как 1.
[0038]
В этом исследовании соединение примера 8 показало 41% ингибирования (0,3 мг/кг), что ингибировало увеличение экспрессии МНС класса II.
[0039]
Пример 4 исследования: Оценка ингибирующего действия на возникновение SLE-подобного заболевания в модели самопроизвольного возникновение с использованием мышей F1 NZB/W
Мышей NZB/W F1 (Japan SLC, Inc.) использовали в качестве модели SLE, самопроизвольно развивающегося заболевания, близкого к человеку "JAMA", 1966, Vol. 195, p. 145; "Advances in Immunology", 1985, Vol. 37, p. 269-390; "Journal of Biomedicine and Biotechnology", 2011, Vol. 2011, 271694).
Самок мышей NZB/W F1 делили на группы в соответствии со значениями белка в моче (значение, скорректированное на креатинин), значением антител к двухцепочечной ДНК (дцДНК) (IgG) в плазме, уровнем экспрессии МНС класса II в В-клетках периферической крови и массе тела в возрасте 19 недель. В это время были исключены особи со значениями белка в моче (скорректированное значение креатинина) 3 или более. В возрасте 20 недель исследуемое соединение вводили перорально два раза в день, а затем с течением времени проводили сбор мочи и сбор крови. Изменения в значении белка в моче и значении антитела к дцДНК оценивали с течением времени.
В вышеуказанном исследовании значение антитела IgG к дцДНК в плазме, производимого в связи с SLE-подобным заболеванием, измеряли способом ИФА (ALPHA DIAGNOSTIC 5120). В средних геометрических значениях значение антитела в возрасте 28 недель и в возрасте 32 недель для каждой особи, среднее геометрическое значение для 10 субъектов, которым вводили наполнитель, составляло 216662 Ед/мл, тогда как среднее геометрическое значение для 10 субъектов, которым вводили 1 мг/кг два раза в день соединения примера 2 составляло 26827 Ед/мл, что представляет собой низкое значение, характеризующееся значительной разницей (значение Р=0,0009, множественное сравнение Даннетта). Кроме того, измеряли значения белка в моче (скорректированное на креатинин значение) в возрасте 40 недель. Среднее геометрическое значение для 10 субъектов, которым вводили наполнитель, составляло 13,0, тогда как среднее геометрическое значение для 10 субъектов, которым вводили 1 мг/кг два раза в день соединения примера 2 составляло 0,7, что представляет собой низкое значение, характеризующееся значительной разницей (значение Р=0,0005, множественное сравнение Даннетта). На основании этого было подтверждено, что соединение примера 2 обладает действием подавления возникновения SLE-подобного заболевания у самок мышей NZB/W F1.
[0040]
Пример 5 исследования: Оценка терапевтического действия на SLE-подобное заболевание в модели индуцированного poly (I:С) возникновения с использованием мышей NZB/WF1
poly (I:С), который является лигандом для Toll-подобного рецептора 3, вводят мышам NZB/W F1 (Japan SLC, Inc.), и, следовательно, можно ускорить увеличение протеинурии, связанной с SLE-подобным заболеванием. Введение исследуемого соединения начинается с состояния, когда протеинурия индуцируется введением poly (I:С), и затем оценивают терапевтический эффект на SLE-подобное заболевание.
200 мкг poly (I:C) (InvivoGen tlrl-picw-250) вводят мышам NZB/W F1 в возрасте 22 недель три раза в неделю в течение 4 недель, что в сумме составляет 12 раз. В последующие 2 недели особей, у которых значение белка в моче (скорректированное на креатинин значение) стало по существу от 2 до 50, включают в исследование и распределяют на основе значения белка в моче. После группировки исследуемое соединение вводят перорально два раза в день в течение 5 недель, мочу собирают с течением времени, и, следовательно, оценивают изменение значения белка в моче с течением времени.
[0041]
На основании приведенных выше результатов ожидается, что соединение формулы (I) или его соль будут применять в качестве средства для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, аллергии или отторжение трансплантата органа, кости костного мозга или ткани.
[0042]
Фармацевтическая композиция, содержащая одно или несколько соединений формулы (I) или их соли в качестве активного ингредиента, может быть получена с использованием вспомогательного вещества, как правило, используемого в настоящей области, т.е. фармацевтического средства, фармацевтического носителя и т.п., в соответствии с обычно используемыми способами.
Введение может быть в любой форме перорального введения с таблетками, пилюлями, капсулами, гранулами, порошками, растворами и т.п., такими инъекциями, как внутрисуставные, внутривенные и внутримышечные инъекции, и парентеральным введением через суппозиторий, глазные капли, глазную мазь, трансдермальный раствор, мазь, трансдермальный пластырь, трансмукозальный раствор, трансмукозальный пластырь, ингалятор и т.п.
[0043]
В качестве твердой композиции для перорального применения применяют таблетки, порошки, гранулы и т.п. В таких твердых композициях один или несколько активных ингредиентов смешивают по меньшей мере с одним инертным вспомогательным веществом. Композиция может содержать неактивные добавки, такие как смазывающие вещества и разрыхлители, стабилизаторы и солюбилизирующие средства в соответствии с общими способами. Таблетки или пилюли могут быть покрыты сахарной оболочкой или пленкой растворимого в желудке или растворимого в кишечнике вещества, если необходимо.
Жидкие композиции для перорального введения включают в себя фармацевтически приемлемые эмульсии, растворы, суспензии, сиропы, эликсиры и т.п.и включают в себя, как правило, используемые инертные разбавители, такие как очищенная вода или этанол. Жидкая композиция может содержать солюбилизирующее средство, смачивающее средство, такой адъювант, как суспендирующее средство, подсластитель, вкусоароматическую добавку, ароматизатор и консервант в дополнение к инертному разбавителю.
[0044]
Инъекции для парентерального введения содержат стерильные водные или неводные растворы, суспензии или эмульсии. Примеры водного растворителя включают в себя дистиллированную воду для инъекций или физиологический раствор. Примеры неводных растворителей включают в себя такие спирты, как этанол. Такая композиция может дополнительно содержать тонизирующее средство, консервант, смачивающее средство, эмульгирующее средство, диспергирующее средство, стабилизирующее средство или солюбилизирующее средство. Их стерилизуют, например, путем фильтрации через задерживающий бактерии фильтр и смешивания стерилизующего средства или облучения. Они также могут быть использованы посредством приготовления стерильной твердой композиции и растворения или суспендирования композиции в стерильной воде или стерильном инъецируемом растворителе перед применением.
[0045]
Примеры наружных препаратов включают в себя мази, пластыри, кремы, желе, горячие компрессы, спреи, лосьоны, глазные капли, глазные мази и т.п.Включена обычно используемая мазевая основа, лосьонная основа, водные или неводные растворы, суспензии, эмульсии и т.п.
[0046]
Трансмукозальные средства, такие как ингаляторы и трансназальные препараты, являются твердыми, жидкими или полутвердыми и могут быть изготовлены в соответствии с известными способами предшествующего уровня техники. Например, могут быть надлежащим образом добавлены хорошо известные вспомогательные вещества и, кроме того, регуляторы рН, консерванты, поверхностно-активные вещества, смазывающие вещества, стабилизаторы, загустители и т.п. Для введения можно использовать устройство для правильной ингаляции или инсуффляции. Например, с использованием известного устройства, такого как дозирующее ингаляторное устройство или небулайзер, соединение можно вводить отдельно или в виде порошка составленной смеси, или в виде раствора или суспензии в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем. Ингалятор сухого порошка и т.п.может представлять собой устройство для однократного или многократного введения, и может применяться сухой порошок или порошкообразная капсула. Альтернативно, форма введения может представлять собой подходящее средство выброса, такое как аэрозольный баллон под давлением, с использованием подходящего газа, такого как хлорфторалкан или диоксид углерода.
[0047]
В случае перорального введения ежедневная доза составляет приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,1 до 30 мг/кг и более предпочтительно от 0,1 до 10 мг/кг массы тела, что является подходящим, и эту дозу вводят один раз или делят на 2-4 дозы. В случае внутривенного введения подходящая суточная доза составляет приблизительно от 0,0001 до 10 мг/кг массы тела, и эту дозу вводят от одной до нескольких доз в день. Что касается трансмукозального средства, приблизительно от 0,001 до 100 мг/кг массы тела вводят от одной до нескольких доз в день. Дозу определяют в соответствии с индивидуальными случаями с учетом симптомов, возраста, пола и т.п.
[0048]
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит от 0,01% до 100 мас. % и от 0,01 до 50 мас. % согласно одному варианту осуществления одного или нескольких соединений формулы (I) или их соли, которая является активным ингредиентом, хотя ее масса может варьировать в зависимости от пути введения, лекарственной формы, места введения, типов вспомогательных веществ и добавок.
[0049]
Соединение формулы (I) можно применять в комбинации с различными средствами для лечения или средствами для профилактики заболеваний, при которых соединение формулы (I), как считается, проявляет эффективность. Комбинацию можно вводить одновременно или раздельно по очереди или через желаемый интервал времени. Средство для одновременного введения может представлять собой смешивающее средство или может быть составлено отдельно.
[Примеры]
[0050]
Далее способ получения соединения формулы (I) будет объяснен более подробно на основе примеров. Настоящее изобретение не ограничено соединениями, описанными в следующих примерах. Кроме того, каждый способ получения исходного соединения показан в примерах получения. Более того, способ получения соединения формулы (I) не ограничен только способами получения конкретных примеров, показанных ниже. Соединение формулы (I) может быть получено комбинацией таких способов получения или способами, которые очевидны специалистам настоящей области техники.
[0051]
Начальная температура кривой DSC, полученная измерением при следующих условиях, показана в следующих таблицах как точка плавления.
DSC измерение проводили с применением алюминиевой кюветы для образцов в состоянии не покрытия кюветы для образцов в условиях измерения диапазона температуры: от комнатной температуры до 300°С, увеличение скорости температуры: 10°С/мин и скорость потока азота: 50 мл/мин с применением DSC Q2000 (измерено ТА Instruments.).
[0052]
Порошковую рентгеновскую дифракцию проводили с применением RINT-TTR II (измерено RIGAKU Corporation) при условиях лампы: Си, ток лампы: 300 мА, напряжение на лампе: 50 кВ, ширина образца: 0,020°, скорость сканирования: 4°/мин, длина волны: 1,5418 , измеренный диапазон дифракционного угла: (2θ): 2,5-40°.
Что касается образца порошковой рентгеновской дифракции, поскольку природа его данных, пространство кристаллической решетки и все образцы являются важными в идентификации кристаллической идентичности, интервал погрешности дифракционного угла (2θ(°)) при порошковой рентгеновской дифракции обычно составляет ±0,2°, но дифракционный угол и дифракционная интенсивность могут меняться в зависимости от направления роста кристалла, размера зерен и условий измерения, и таким образом образцы не должны быть точно интерпретированы.
[0053]
Следующие аббревиатуры иногда использовали в примерах, примерах получения и таблицах, описанных позже.
Прим. получ. = № примера получения., прим. = № примера, син. = способ получения (обозначающий, что получение проводили тем же способом, что и в описанных №примера или №примера получения), стр. = структурная формула, данн. = физико-химические данные величина, ESI+ = m/z значение ESI-MS (представляющее [М+Н]+, если конкретно не указано иное), ESI- = m/z значение ESI-MS (представляющее [М-Н]-, если конкретно не указано иное), ЯМР1: δ (ppm) пика в 1Н ЯМР в DMSO-d6 при комнатной температуре, ЯМР2: δ (ppm) пика в 1Н ЯМР в DMSO-d6 при 80°С, ЯМР3: δ (ppm) пика в 1Н ЯМР в DMSO-d6 при 60°С, [α]D 23,5: D линия, удельное вращение при 23,5°С, т.пл.: точка плавления, 2θ: дифракционный угол пика при порошковой рентгеновской дифракции.
HCl в структурной формуле представляет собой гидрохлорид, а число перед HCl представляет собой молярное отношение. Например, 2HCl означает дигидрохлорид. Подобным образом, SA представляет собой сукцинат и 2SA означает дисукцинат (включая сокристалл, содержащий соединение и янтарную кислоту в молярном соотношении 1:2).
Символ gm, отмеченный в № примера получения и № примера, представляет собой смесь геометрических изомеров. Подобным образом, символ em представляет собой смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца или смесь эпимеров при 3-положении пирролидинового кольца, а символ dm представляет собой смесь диастереомеров с разными стерическими конфигурациями при α-положении бензильной группы и 4-положении пирролидинового кольца.
[0054]
В целях удобства концентрация моль/л представлена как М. Например, 1 М водный раствор гидроксида натрия означает 1 моль/л водного раствора гидроксида натрия.
[0055]
Пример получения 1
N-бромсукцинимид (148,9 г) и 47% бромистоводородную кислоту (5 мл) добавляли к MeCN (700 мл) раствору 4-бром-1-метил-2-(трифторметил)бензола (100 г) при комнатной температуре в атмосфере газообразного аргона. К смеси добавляли 2,2'-азобис(изобутиронитрил) (3,43 г), перемешивали при 70°С в течение 10 минут, а затем перемешивали при 100°С всю ночь. Смесь охлаждали до комнатной температуры. Смесь охлаждали на льду, добавляли насыщенный водный раствор тиосульфата натрия и смесь перемешивали в течение 10 минут. Воду и EtOAc добавляли к смеси. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли н-гексан и осажденное твердое вещество отделяли фильтрацией. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. DIPEA (79 мл) и диэтилфосфонат (54 мл) добавляли к раствору THF (500 мл) остатка при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждали на льду и к ней добавляли воду. К смеси добавляли EtOAc и органический слой отделяли и промывали хлористоводородной кислотой (1 М), водой, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Трифенилфосфин (115 г) добавляли к толуольному (700 мл) раствору остатка и смесь перемешивали всю ночь при 100°С. Осадок собирали фильтрацией и промывали толуолом с получением [4-бром-2-(трифторметил)бензил](трифенил)фосфоний бромида (198,51 г) в виде твердого вещества.
[0056]
Пример получения 2
Трет-бутилат калия (27,5 г) добавляли к дихлорметановому (600 мл) раствору [4-бром-2-(трифторметил)бензил](трифенил)фосфоний бромида (150 г) в атмосфере газообразного аргона при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 6 часов. Смесь охлаждали на льду и к ней добавляли дихлорметановый (150 мл) раствор 1-трет-бутилового сложного эфира 2-метилового сложного эфира (2S)-4-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (50 г), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к смеси и перемешивали в течение 15 минут.
Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои промывали солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. EtOAc (40 мл) и н-гексан (200 мл) добавляли к остатку и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Осадок отделяли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) с получением 1-трет-бутилового сложного эфира 2-метилового сложного эфира (2S)-4-[4-бром-2-(трифторметил)бензилиден]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (смесь геометрических изомеров) (51,74 г) в виде масляного вещества.
[0057]
Пример получения 3
Комплекс борана-THF (1 М THF раствор, 167 мл) добавляли к THF (100 мл) раствору 1-трет-бутилового сложного эфира 2-метилового сложного эфира (2S)-4-[4-бром-2-(трифторметил)бензилиден]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (смесь геометрических изомеров) (25,9 г) в атмосфере газообразного аргона при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при 30°С в течение 30 минут. Смесь охлаждали с применением бани с ледяной водой, к которой добавляли хлорид натрия, и к ней добавляли МеОН (27 мл). К смеси добавляли смесь водного раствора NaOH (1 М, 112 мл) и 30% водного раствора пероксида водорода (18 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь охлаждали на льду и EtOAc и добавляли 14% водный раствор тиосульфата натрия. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) с получением 1-трет-бутилового сложного эфира 2-метилового сложного эфира (2S)-4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](гидрокси)метил}пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (смесь диастереомеров с различными стерическими конфигурациями в α-положении бензильной группы и 4-положении пирролидинового кольца) (20,96 г) в виде твердого вещества.
[0058]
Пример получения 4
4-метилморфолин N-оксид (6,1 г) и молекулярное сито 4А (8,7 г) добавляли к дихлорметановому (105 мл) раствору 1-трет-бутилового сложного эфира 2-метилового сложного эфира (2S)-4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](гидрокси)метил}пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (смесь диастереомеров, содержащих различные стерические конфигурации при α-положении бензильной группы и 4-положении пирролидинового кольца) (20,96 г) в атмосфере газообразного азота при охлаждении льдом, и смесь перемешивали в течение 10 минут. Тетрапропиламмония перрутенат (1,5 г) добавляли к смеси при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. EtOAc добавляли к смеси и концентрировали при пониженном давлении. Осадок фильтровали с применением силикагеля и промывали EtOAc. Насыщенный водный раствор тиосульфата натрия добавляли к фильтрату и смесь перемешивали. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) с получением 1-трет-бутилового сложного эфира 2-метилового сложного эфира (2S)-4-[4-бром-2-(трифторметил)бензоил]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (19,6 г) в виде масляного вещества.
[0059]
Пример получения 5
Хлорид водорода (4 М раствор 1,4-диоксана, 395 мл) добавляли к МеОН (395 мл) суспензии 1-трет-бутилового сложного эфира 2-метилового сложного эфира (2S)-4-[4-бром-2-(трифторметил)бензоил]пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (78,9 г) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Толуол добавляли к смеси и смесь концентрировали при пониженном давлении. 1-Метилциклопропанкарбоновую кислоту (20 г), HATU (76 г) и DIPEA (86 мл) добавляли к дихлорметановому (630 мл) раствору осадка в атмосфере газообразного азота при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 5 часов при комнатной температуре. Смесь охлаждали на льду и к ней добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Хлороформ добавляли к смеси и органический слой отделяли и промывали хлористоводородной кислотой (1 М), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) и методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) с получением метилового сложного эфира 4-[4-бром-2-(трифторметил)бензоил]-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (57,65 г) в виде масляного вещества.
[0060]
Пример получения 6
С применением реакционного сосуда, полученного из Teflon (зарегистрированный товарный знак), 4-трет-бутил-2,6-диметилфенилсеры трифторид (138,6 г) и комплекс фторида водорода и пиридина (101,5 мл) добавляли к дихлорметановому (320 мл) раствору метилового сложного эфира 4-[4-бром-2-(трифторметил)бензоил]-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (64 г) в атмосфере газообразного аргона и смесь перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Перемешивание в реакционном сосуде останавливали и смесь оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 75 часов. Смесь добавляли к смеси льда и 28% водного аммиачного раствора (1400 мл). Хлороформ добавляли к смеси и смесь перемешивали в течение 8 часов. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, хлористоводородной кислотой (1 М), насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли н-гексан и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимое вещество отделяли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc). Полученное масляное вещество смешивали с н-гексаном (253 мл) и EtOAc (2,5 мл). Смесь нагревали и при осаждении твердого вещества смесь оставляли охлаждаться и перемешивали в течение 15 часов при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрацией и промывали смесью н-гексана и EtOAc (99:1) с получением метилового сложного эфира (4R)-4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролина (26,6 г) в виде твердого вещества.
[0061]
Пример получения 7
Водный раствор гидроксида лития гидрата (1 М, 82 мл) добавляли к смеси метилового сложного эфира (4R)-4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролина (26,57 г) и THF (265 мл) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов. Смесь охлаждали на льду и к ней добавляли хлористоводородную кислоту (1 М, приблизительно 85 мл). EtOAc добавляли к смеси и органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением (4R)-4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролина (26,03 г) в виде твердого вещества.
[0062]
Пример получения 8
1-Аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорид (7,19 г), HATU (21,9 г) и DIPEA (23,5 мл) добавляли к дихлорметановому (258 мл) раствору (4R)-4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролина (25,80 г) при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 часов. Хлороформ и насыщенный водный раствор хлорида аммония добавляли к смеси. Органический слой отделяли и промывали насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) с получением (4R)-4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-N-(1-цианоциклопропил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида (28,68 г) в виде твердого вещества.
[0063]
Пример получения 9
С применением реакционного сосуда, полученного из Teflon (зарегистрированный товарный знак), 4-трет-бутил-2,6-диметилфенилсеры трифторид (25 г) и комплекс фторида водорода и пиридина (18 мл) добавляли к дихлорметановому (64 мл) раствору метилового сложного эфира 4-[4-бром-2-(трифторметил)бензоил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (12,9 г) в атмосфере газообразного аргона и смесь перемешивали в течение 9 часов при комнатной температуре. Перемешивание в реакционном сосуде останавливали и смесь оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 11 часов. Перемешивание в реакционном сосуде останавливали и смесь оставляли отстаиваться при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь добавляли к смеси льда, 28% водного аммиачного раствора (220 мл) и хлороформа и перемешивали в течение 3 часов. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали хлороформом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли н-гексан и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Нерастворимое вещество отделяли фильтрацией и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Толуол добавляли к осадку и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) с получением метилового сложного эфира 4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (11,67 г) в виде масляного вещества.
[0064]
Пример получения 10
Метиловый сложный эфир 4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (3,69 г) очищали методом колоночной хроматографии (колонка: CHIRALPAK IA, элюент: н-гексан/EtOAc) с получением метилового сложного эфира (4R)-4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролина (1,91 г) в виде масляного вещества.
[0065]
Пример получения 11
Смесь 1,4-диоксанового (10 мл) метилового сложного эфира 4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (478 мг), трифтор[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]борат(1-) калия (435 мг), ацетата палладия (II) (23 мг), RuPhos (97 мг) и K3PO4 (839 мг) и воды (0,072 мл) перемешивали всю ночь при 80°С в атмосфере газообразного аргона. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к смеси. Хлороформ добавляли к смеси и органический слой отделяли. Органический слой промывали солевым раствором и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (элюент; хлороформ/МеОН) с получением метилового сложного эфира 4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (340 мг) в виде масляного вещества.
[0066]
Пример получения 12
Трифенилфосфин (9,75 г) добавляли к толуоловому (70 мл) раствору 4-бром-1-(бромметил)-2-хлорбензола (10 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 80°С в течение 6 часов. Смесь охлаждали на льду и перемешивали в течение 30 минут. Осадок собирали фильтрацией и промывали толуолом с получением (4-бром-2-хлорбензил)(трифенил)фосфоний бромида (18,9 г) в виде твердого вещества.
[0067]
Пример получения 13
2,4,6-Трихлорфенилформиат (1 г), ацетат палладия (II) (120 мг), XantPhos (300 мг) и DIPEA (1,5 мл) добавляли к толуоловому (30 мл) раствору 4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-N-(1-цианоциклопропил)-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (2,1 г) при 100°С в атмосфере газообразного аргона и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь охлаждали на льду и к ней добавляли хлороформ и солевой раствор. Нерастворимое вещество отделяли фильтрацией при помощи целита и органический слой фильтрата отделяли. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/EtOAc) с получением 2,4,6-трихлорфенилового сложного эфира 4-{[(5S)-5-[(1-цианоциклопропил)карбамоил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил](дифтор)метил}-3-(трифторметил)бензойной кислоты (смесь эпимеров при 3-положении пирролидинового кольца) (2,4 г) в виде твердого вещества.
[0068]
Пример получения 14
Боргидрид натрия (103 мг) добавляли к смеси 2,4,6-трихлорфенилового сложного эфира 4-{[(5S)-5-[(1-цианоциклопропил)карбамоил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил](дифтор)метил}-3-(трифторметил)бензойной кислоты (смесь эпимеров при 3-положении пирролидинового кольца) (1 г) и THF (20 мл) при охлаждении льдом. МеОН (2 мл) добавляли к смеси при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Воду добавляли к смеси. EtOAc добавляли к смеси и органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) с получением N-(1-цианоциклопропил)-4-{дифтор[4-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (290 мг) в виде твердого вещества.
[0069]
Пример получения 15
Смесь 1,2-дибромэтана (0,032 мл) и хлор(триметил)силана (0,047 мл) добавляли к суспензии цинка (365 мг) в N,N-диметилацетамиде (2 мл) при комнатной температуре в атмосфере газообразного аргона и смесь перемешивали при 50°С в течение 15 минут. К смеси добавляли N,N-диметилацетамидный (2 мл) раствор трет-бутилового сложного эфира 4-йодпиперидин-1-карбоновой кислоты (1,73 г) при комнатной температуре и смесь перемешивали при 50°С в течение 15 минут. Вышеуказанную смесь добавляли к N,N-диметилацетамидной (5 мл) суспензии метилового сложного эфира 4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (1 г), комплекса 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен-палладия(II) дихлорида-дихлорметана (151 мг) и йодида меди (I) (71 мг) при комнатной температуре в атмосфере газообразного аргона и смесь перемешивали при 80°С всю ночь. Смесь охлаждали до комнатной температуры, EtOAc добавляли и нерастворимое вещество отделяли фильтрацией. Фильтрат промывали водой и солевым раствором и органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: н-гексан/EtOAc) с получением трет-бутилового сложного эфира 4-[4-{дифтор[(5S)-5-(метоксикарбонил)-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]метил}-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (смесь эпимеров при 3-положении пирролидинового кольца) (1,15 г) в виде масляного вещества.
[0070]
Пример получения 16
Трифторуксусную кислоту (1,5 мл) добавляли к дихлорметановому (15 мл) и MeCN (7,5 мл) раствору трет-бутилового сложного эфира 4-[4-{[(5S)-5-[(1-цианоциклопропил)карбамоил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил](дифтор)метил}-3-(трифторметил)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (смесь эпимеров при 3-положении пирролидинового кольца) (675 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 часов. Трифторуксусную кислоту (2,25 мл) добавляли к смеси при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 4 часов. Смесь добавляли к насыщенному водному раствору бикарбоната натрия. Хлороформ добавляли к смеси и органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении с получением N-(1-цианоциклопропил)-4-{дифтор[4-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (509 мг) в виде твердого вещества.
[0071]
Пример получения 17
Карбонат калия (5,5 г) добавляли к дихлорметановому (80 мл) раствору (4-бром-2-хлорбензил)(трифенил)фосфоний бромида (18,9 г) при комнатной температуре в атмосфере газообразного азота и смесь перемешивали в течение 20 минут. К смеси добавляли 1-трет-бутиловый сложный эфир 2-метиловый сложный эфир (2S)-4-оксопирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (6,5 г) и 18-crown-6 (110 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 3 суток. Смесь охлаждали на льду и к ней добавляли насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) с получением 1-трет-бутилового сложного эфира 2-метилового сложного эфира (2S)-4-(4-бром-2-хлорбензилиден)пирролидин-1,2-дикарбоновой кислоты (смесь геометрических изомеров) (5,17 г) в виде масляного вещества.
[0072]
Пример получения 18
Бис(2-метоксиэтил)аминосеры трифторид (15 мл) добавляли к метиловому сложному эфиру 4-(4-бром-2-хлорбензоил)-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (2,8 г) в атмосфере газообразного аргона и смесь перемешивали при 90°С в течение 3 часов. Смесь охлаждали на льду и добавляли к смеси льда и насыщенного водного раствора бикарбоната натрия. EtOAc добавляли к смеси и органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) с получением метилового сложного эфира 4-[(4-бром-2-хлорфенил)(дифтор)метил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (2,37 г) в виде масляного вещества.
[0073]
Пример получения 19
Гидроксид лития гидрат (20 мг) добавляли к МеОН (0,7 мл) и THF (0,7 мл) раствору трет-бутилового эфира 4-(4-{дифтор[(5S)-5-(метоксикарбонил)-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил]метил}-3-фторфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (смесь эпимеров при 3-положении пирролидинового кольца) (105 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением (2S)-4-[{4-[1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил]-2-фторфенил}(дифтор)метил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-2-карбоксилата лития (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (102 мг) в виде твердого вещества.
[0074]
Пример 1
Трифтор[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]борат (1-) калия (4,1 г), XPhos (892 мг), карбонат цезия (12 г) и ацетат палладия (II) (214 мг) добавляли к 1,4-диоксановому (50 мл) и водному (10 мл) раствору (4R)-4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-N-(1-цианоциклопропил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида (5 г) при комнатной температуре в атмосфере газообразного аргона и смесь перемешивали в течение 3 часов при нагревании с обратным холодильником. Смесь охлаждали до комнатной температуры и к ней добавляли воду. Нерастворимое вещество отделяли фильтрацией при помощи целита и промывали хлороформом. Воду и хлороформ добавляли к фильтрату. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; н-гексан/EtOAc и хлороформ/МеОН) с получением (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида (4,7 г) в виде твердого вещества.
[0075]
Пример 2
Хлороводород (4 М 1,4-диоксановый раствор, 1,39 мл) добавляли к EtOAc (7 мл) и этанольному (7 мл) раствору (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида (1,43 г) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Этанол добавляли к остатку и смесь концентрировали при пониженном давлении. EtOAc добавляли к остатку и смесь перемешивали приблизительно 1 час. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Этанол (10 мл) добавляли к осадку и нагревали при 95°С с получением раствора. Смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Осадок собирали фильтрацией и промывали этанолом с получением (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида дигидрохлорида (516 мг) в виде твердого вещества.
[0076]
Пример 4
Смесь (4R)-4-{[4-бром-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-N-(1-цианоциклопропил)-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (627,4 мг), трифтор[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]бората (1-) калия (705 мг), ацетата палладия (II) (25 мг), RuPhos (105 мг), K3PO4 (905 мг), 1,4-диоксана (13 мл) и воды (1,3 мл) перемешивали при 80°С в течение 6 часов в атмосфере газообразного аргона. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и хлороформ добавляли к смеси. Органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (элюент; хлороформ/МеОН) с получением (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (491,4 мг) в виде масляного вещества.
[0077]
Пример 7
Хлористоводородную кислоту (6 М, 0,678 мл) добавляли к этанольному (6 мл) раствору трет-бутилового сложного эфира 4-{4-[{(3R,5S)-5-[(1-цианоциклопропил)карбамоил]-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]пирролидин-3-ил}(дифтор)метил]-3-(трифторметил)бензил}пиперазин-1-карбоновой кислоты (339 мг) и перемешивали при 50°С в течение 1 часа. Смесь перемешивали при 60°С в течение 5 часов. Смесь охлаждали на льду и к ней добавляли водный раствор NaOH (1 М, 5 мл). Хлороформ добавляли к смеси и органический слой отделяли и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (элюент; хлороформ/МеОН). Хлороводород (4 М 1,4-диоксановый раствор, 0,285 мл) добавляли к раствору 1,4-диоксана (3 мл) и этанола (5 мл) полученного масляного вещества и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении. EtOAc добавляли к остатку и осадок собирали фильтрацией и промывали EtOAc с получением (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-{дифтор[4-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида дигидрохлорида (190 мг) в виде твердого вещества.
[0078]
Пример 8
Смесь 4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролина (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (415 мг), 1-аминоциклопропанкарбонитрила гидрохлорида (117 мг), HATU (375 мг), DIPEA (0,338 мл) и DMF (8 мл) перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Воду добавляли к смеси и смесь экстрагировали хлороформом. Органический слой концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (элюент; хлороформ/МеОН). Полученное масляное вещество очищали методом высокоэффективной жидкостной хроматографии с обращенной фазой (элюент; 0,1% водный раствор муравьиной кислоты/MeCN). Хлороводород (4 М 1,4-диоксановый раствор, 0,115 мл) добавляли к дихлорметановому (1 мл) раствору полученного остатка и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида дигидрохлорида (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (62 мг) в виде твердого вещества.
[0079]
Пример 9
Трифторуксусную кислоту (0,11 мл) добавляли к дихлорметановому (0,42 мл) и MeCN (0,11 мл) раствору трет-бутилового сложного эфира 4-[4-{[(3R,5S)-5-[(l-цианоциклопропил)карбамоил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}пирролидин-3-ил](дифтор)метил}-3-(трифторметил)бензил]пиперазин-1-карбоновой кислоты (35 мг) при охлаждении льдом и смесь перемешивали всю ночь при комнатной температуре. Смесь концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (элюент; хлороформ/МеОН). Хлороводород (4 М 1,4-диоксановый раствор, 0,015 мл) добавляли к 1,4-диоксановому (0,35 мл) раствору полученного остатка и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении и к осадку добавляли диизопропиловый эфир. Осадок собирали фильтрацией с получением (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-{дифтор[4-(пиперазин-1-илметил)-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида дигидрохлорида (22 мг) в виде твердого вещества.
[0080]
Пример 10
Метансульфохлорид (0,011 мл) и TEA (0,039 мл) добавляли к дихлорметановому (2 мл) раствору N-(1-цианоциклопропил)-4-{дифтор[4-(гидроксиметил)-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (50 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении. DMF (2 мл), 1-этилпиперазин (0,024 мл) и карбонат калия (86 мг) добавляли к остатку и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Воду и EtOAc добавляли к смеси и органический слой отделяли и промывали водой и солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (элюент: н-гексан/хлороформ и хлороформ/МеОН) с получением N-(1-цианоциклопропил)-4-[{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}(дифтор)метил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (52 мг) в виде твердого вещества.
[0081]
Пример 12
Хлороводород (4 М EtOAc раствор, 0,455 мл) добавляли к EtOAc (12 мл) и этаноловому (1,2 мл) раствору (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (565,9 мг) и смесь перемешивали при комнатной температуре всю ночь. Осадок собирали фильтрацией и промывали EtOAc с получением (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида дигидрохлорида (508 мг) в виде твердого вещества.
[0082]
Пример 15
Уксусную кислоту (0,010 мл) и триацетоксиборогидрид натрия (50 мг) добавляли к дихлорэтановому (1 мл) раствору N-(1-цианоциклопропил)-4-{дифтор[2-фтор-4-(пиперидин-4-ил)фенил]метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (32 мг) в атмосфере газообразного аргона при охлаждении льдом и смесь перемешивали несколько минут. Ацетальдегид (0,030 мл) добавляли к смеси при охлаждении льдом и смесь перемешивали в течение 30 минут. Насыщенный водный раствор бикарбоната натрия добавляли к смеси при охлаждении льдом и органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на аминосиликагеле (элюент; н-гексан/EtOAc) с получением N-(1-цианоциклопропил)-4-{[4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-фторфенил](дифтор)метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (27 мг) в виде твердого вещества.
[0083]
Пример 17
Уксусную кислоту (0,019 мл) и ацетальдегид (0,045 мл) добавляли к дихлорэтановому (1,9 мл) раствору N-(1-цианоциклопропил)-4-{дифтор[4-(пиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенил]метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (95 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 5 минут. Триацетоксиборгидрид натрия (136 мг) добавляли к смеси при комнатной температуре и смесь перемешивали в течение 2 часов. Воду и хлороформ добавляли к смеси и органический слой отделяли и промывали солевым раствором. Органический слой сушили над MgSO4 и концентрировали при пониженном давлении. Осадок очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (элюент; хлороформ/МеОН). Хлороводород (4 М 1,4-диоксановый раствор, 0,025 мл) добавляли к дихлорметановому (2 мл) раствору полученного масляного вещества и смесь перемешивали в течение 30 минут. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением N-(1-цианоциклопропил)-4-{[4-(1-этилпиперидин-4-ил)-2-(трифторметил)фенил](дифтор)метил}-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида гидрохлорида (смесь эпимеров при 4-положении пирролидинового кольца) (60,6 мг) в виде твердого вещества.
[0084]
Пример 18
Янтарную кислоту (104 мг) добавляли к 2-пропаноловому (2,5 мл) раствору (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида (250 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°С в течение 5 минут, а затем перемешивали при комнатной температуре всю ночь. 2-Пропанол (2,5 мл) добавляли к смеси и перемешивали в течение 10 минут. Осадок собирали фильтрацией и промывали небольшим количеством 2-пропанола с получением кристалла (281 мг), содержащего 1:2 (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамид и янтарную кислоту (называемый в настоящей заявке в некоторых случаях «дисукцинат»).
[0085]
Соединения примеров получения и примеров, показанные в следующих таблицах, получали таким же способом, что и в описанных выше примерах получения или примерах.
[0086]
[0087]
[0088]
[0089]
[0090]
[0091]
[0092]
[0093]
[0094]
[0095]
[0096]
[0097]
[0098]
[0099]
[0100]
[0101]
[0102]
[0103]
[0104]
[0105]
[0106]
[0107]
Промышленная применимость
[0108]
Фенилдифторметилзамещенное соединение пролинамида по настоящему изобретению оказывает ингибирующее действие на катепсин S и ожидается в качестве средства для профилактики и/или лечения аутоиммунного заболевания, включая в себя SLE и волчаночный нефрит, аллергии или отторжения трансплантата органа, костного мозга или ткани.
Claims (44)
1. Соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль:
[Хим. 15]
в формуле
R1 представляет собой низший алкил или галогеновый низший алкил,
R2 представляет собой галоген или галогеновый низший алкил,
L представляет собой связь или -CH2-,
А представляет собой СН или N,
R3 представляет собой Н или низший алкил,
R4 и R5 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н или низший алкил,
R6 и R7 одинаковые или отличаются друг от друга и представляют собой Н, низший алкил или галоген.
2. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где L представляет собой -CH2-.
3. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 2, где R2 представляет собой галогеновый низший алкил, А представляет собой N, R3 представляет собой низший алкил, R4 представляет собой Н, R5 представляет собой Н, R6 представляет собой Н и R7 представляет собой Н.
4. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где формула (I) представляет собой формулу (Ia)
[Хим. 16]
5. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, где формула (I) представляет собой формулу (Ib)
[Хим. 17]
6. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 3,
где формула (I) представляет собой формулу (Ib).
7. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1, которое выбрано из группы, состоящей из:
(4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида,
(4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида,
(4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-[{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}(дифтор)метил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамида,
(4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-[{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}(дифтор)метил]-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида, и
его фармацевтически приемлемая соль.
8. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, которое представляет собой (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, которое представляет собой (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-[{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}(дифтор)метил]-1-{[1-(трифторметил)циклопропил]карбонил}-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, которое представляет собой (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-[{4-[(4-этилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}(дифтор)метил]-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
11. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 7, которое представляет собой (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамид или его фармацевтически приемлемую соль.
12. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 11, которое представляет собой (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида дисукцинат.
13. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 12, которое представляет собой кристалл (4R)-N-(1-цианоциклопропил)-4-(дифтор{4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]-2-(трифторметил)фенил}метил)-1-[(1-метилциклопропил)карбонил]-L-пролинамида дисукцината.
14. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 13, которое представляет собой кристалл, характеризующийся пиками приблизительно 2θ(°) 2,7, 5,3, 9,8, 10,4, 13,5, 14,0, 15,1, 16,6, 17,4 и 24,4 порошковой рентгеновской дифракцией при использовании Cu лампы.
15. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по п. 14, которое представляет собой кристалл, характеризующийся эндотермическим пиком 134,3°С дифференциальной сканирующей калориметрии.
16. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения аутоиммунного заболевания посредством ингибирования катепсина S, содержащая эффективное количество соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 и одно или несколько вспомогательных веществ.
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, причем аутоиммунное заболевание, выбрано из SLE и волчаночного нефрита, аллергии или отторжений трансплантата органа, костного мозга или ткани.
18. Фармацевтическая композиция по п. 16, причем соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 7.
19. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 для изготовления фармацевтической композиции для предотвращения или лечения аутоиммунного заболевания, посредством ингибирования катепсина S, причем аутоиммунное заболевание выбрано из SLE и волчаночного нефрита, аллергии или отторжений трансплантата органа, костного мозга или ткани.
20. Применение по п. 19, причем соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 7.
21. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 для предотвращения или лечения аутоиммунного заболевания, посредством ингибирования катепсина S, причем аутоиммунное заболевание выбрано из SLE и волчаночного нефрита, аллергии или отторжений трансплантата органа, костного мозга или ткани.
22. Применение по п. 21, причем соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 7.
23. Способ предотвращения или лечения аутоиммунного заболевания, посредством ингибирования катепсина S, причем аутоиммунное заболевание, выбрано из SLE и волчаночного нефрита, аллергии или отторжений трансплантата органа, костного мозга или ткани, причем способ включает в себя введение субъекту эффективного количества соединения или его соли по любому из пп. 1-15.
24. Способ по п. 23, причем соединение или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой соединение или его фармацевтически приемлемую соль по п. 7.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2017-010321 | 2017-01-24 | ||
JP2017010321 | 2017-01-24 | ||
PCT/JP2018/001927 WO2018139438A1 (ja) | 2017-01-24 | 2018-01-23 | フェニルジフルオロメチル置換プロリンアミド化合物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019122734A RU2019122734A (ru) | 2021-02-26 |
RU2019122734A3 RU2019122734A3 (ru) | 2021-05-31 |
RU2772276C2 true RU2772276C2 (ru) | 2022-05-18 |
Family
ID=
Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030232863A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-12-18 | Bayly Christopher I. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US20100267722A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Sanchez Ruben Alvarez | Novel proline derivatives |
WO2013120921A1 (en) * | 2012-02-17 | 2013-08-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrrolidine derivatives |
WO2015054089A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
RU2548684C2 (ru) * | 2010-11-05 | 2015-04-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина |
US20160244417A1 (en) * | 2013-10-08 | 2016-08-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
Patent Citations (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030232863A1 (en) * | 2002-03-05 | 2003-12-18 | Bayly Christopher I. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US20100267722A1 (en) * | 2009-04-20 | 2010-10-21 | Sanchez Ruben Alvarez | Novel proline derivatives |
RU2548684C2 (ru) * | 2010-11-05 | 2015-04-20 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | Производные пирролидина для применения в качестве ингибиторов катепсина |
WO2013120921A1 (en) * | 2012-02-17 | 2013-08-22 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrrolidine derivatives |
WO2015054089A1 (en) * | 2013-10-08 | 2015-04-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
US20160244417A1 (en) * | 2013-10-08 | 2016-08-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Lee-Dutra, A., Wiener, D. K., & Sun, S.: "Cathepsin S inhibitors: 2004 - 2010", Expert Opinion on Therapeutic Patents, 2011, v.21(3), p.311-337. Hardegger, L. A., Kuhn, B., Spinnler, B., Anselm, L., Ecabert, R., Stihle, M., et al: "Systematische Untersuchung von Halogenbrücken in Protein-Ligand-Wechselwirkungen. Angewandte Chemie, 2010, v.123(1), p.329-334. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4629036B2 (ja) | アリールアルキルアミン化合物及びその製法 | |
TW201125866A (en) | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds | |
EA009457B1 (ru) | Бензимидазолоновые соединения, обладающие агонистической активностью в отношении 5-нтрецепторов | |
WO2007105637A1 (ja) | 含窒素複素環誘導体およびそれらを有効成分とする薬剤 | |
US8921550B2 (en) | Process for the preparation of benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives | |
TW201245144A (en) | Novel compounds useful for the treatment of metabolic and inflammatory diseases | |
JP2017523995A (ja) | Metap−2阻害剤としてのピロリジノン誘導体 | |
CA3106490A1 (en) | [1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridine compound as jak inhibitor and use thereof | |
RU2772276C2 (ru) | Фенилдифторметилзамещенное соединение пролинамида | |
JP5829689B2 (ja) | ピロリジン−3−イル酢酸誘導体 | |
KR102553613B1 (ko) | 페닐디플루오로메틸 치환 프롤린아미드 화합물 | |
US8476301B2 (en) | Pyrrolidin-3-ylacetic acid derivative | |
JP6639651B2 (ja) | 疼痛のための治療化合物及びその合成 | |
US9371311B2 (en) | Benzoimidazol-2-yl pyrimidine derivatives | |
CA2870527A1 (en) | Nitrogenated bicyclic aromatic heterocyclic compound | |
WO1999052894A1 (fr) | Composes heterocycliques a base d'azote anti-agregation plaquettaire et leur utilisation medicale | |
TW200403063A (en) | Novel compounds | |
JP2013249257A (ja) | グリシントランスポーター阻害物質 |