RU2754441C2

RU2754441C2 - New cdk8/19 inhibitors

Info

Publication number: RU2754441C2
Application number: RU2019145035A
Authority: RU
Inventors: Алексей Леонидович Миндич; Леонид Евгеньевич Михайлов; Кирилл Вадимович Завьялов; Светлана Леонидовна Горбунова; Юлия Александровна Зонис; Марина Викторовна Мелешина; Сергей Александрович Силонов; Ярославна Александровна Солдатова; Адель Равильевич Хайдаров; Анна Юрьевна Честнова; Дмитрий Валентинович Морозов
Original assignee: Закрытое Акционерное Общество "Биокад"
Priority date: 2019-12-30
Filing date: 2019-12-30
Publication date: 2021-09-02
Also published as: RU2019145035A3; RU2019145035A

Abstract

FIELD: pharmaceutics.SUBSTANCE: described is a group of inventions including a compound by the formula Ior a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, a method for inhibiting the biological activity of cyclin-dependent protein kinases CDK8/19 in a subject, a pharmaceutical composition intended for preventing or treating a disease or a disorder mediated by activation of a cyclin-dependent protein kinase CDK8/19, a method for treating a disease or a disorder mediated by activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8/19, and an application of the above compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition for treating a disease or a disorder mediated by activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8/19 in a subject in need of such treatment.EFFECT: invention expands the range of means for inhibiting the biological activity of cyclin-dependent protein kinases CDK8/19.21 cl, 9 tbl, 93 ex

Description

Область техникиTechnology area

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к применению таких соединений или таких композиций для лечения заболеваний или нарушений.The present invention relates to new inhibitors of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of such compounds or such compositions for the treatment of diseases or disorders.

Уровень техникиState of the art

CDK8, наряду с близко связанной с ней по структурным и функциональным характеристикам изоформой CDK19, является онкогенной киназой, регулирующей транскрипцию (Xu, W. & Л, J.Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin С in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, M.D., et al. (2010) CDK8: a positive regulator of transcription, Transcription. 1, 4-12; Firestein, R. & Hahn, W.C. (2009) Revving the Throttle on an oncogene: CDK8 takes the driver seat, Cancer Res 69, 7899-7901). В противоположность более известным членам семейства CDK (таким как CDK1, CDK2 и CDK4/6), CDK8 не играет роли в регуляции клеточного цикла, однако нокаут по гену CDK8 в эмбриональных стволовых клетках приводит к остановке развития эмбриона (Adler, A.S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de- differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139) ввиду своей важной роли в формировании фенотипа плюрипотентных стволовых клеток (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551). Следует отметить, что блокирование CDK8 не подавляет рост нормальных клеток (Adler, A.S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de-differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139, Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109). Роль CDK8 в канцерогенезе связана с его уникальной функцией в качестве регулятора нескольких транскрипционных факторов (Xu, W. & Л, J.Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin С in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452). Высокая экспрессия CDK8 была выявлена при раке толстой кишки (Firestein, R., et al. (2010) CDK8 expression in 470 colorectal cancers in relation to beta-catenin activation, other molecular alterations and patient survival, Int. J. Cancer 126, 2863-2873), меланоме (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109), при этом при указанных видах рака повышенная экспрессия CDK8 наблюдается в ~50% случаев; подобная ситуация наблюдается и при раке молочной железы и. раке яичников (Broude Е., et al. (2015) Expression of CDK8 and CDK8-interacting genes as potential biomarkers in breast cancer, Curr. Cancer Drug Targets, 15(8), 739-749). Повышенную экспрессию CDK8 связывают с неблагоприятным прогнозом при раке толстой кишки (Gyorffy, В., et al. (2010) An online survival analysis tool to rapidly assess the effect of 22,277 genes on breast cancer prognosis using microarray data of 1,809 patients, Breast Cancer Res. Treat. 123, 725-731).CDK8, along with the closely related isoform CDK19 in structural and functional characteristics, is an oncogenic kinase that regulates transcription (Xu, W. & L, JY (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, MD, et al. (2010) CDK8: a positive regulator of transcription, Transcription. 1, 4-12; Firestein, R. & Hahn, WC (2009) Revving the Throttle on an oncogene: CDK8 takes the driver seat, Cancer Res 69, 7899-7901). In contrast to the more well-known members of the CDK family (such as CDK1, CDK2, and CDK4 / 6), CDK8 does not play a role in the regulation of the cell cycle, but knockout of the CDK8 gene in embryonic stem cells leads to the arrest of embryonic development (Adler, AS, et al. (2012) CDK8 maintains tumor de-differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139) due to its important role in the formation of the pluripotent stem cell phenotype (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551). It should be noted that blocking CDK8 does not suppress the growth of normal cells (Adler, AS, et al. (2012) CDK8 maintains tumor de-differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139, Kapoor, A., et al. . (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109). The role of CDK8 in carcinogenesis is related to its unique function as a regulator of several transcription factors (Xu, W. & L, J.Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452). High expression of CDK8 has been identified in colon cancer (Firestein, R., et al. (2010) CDK8 expression in 470 colorectal cancers in relation to beta-catenin activation, other molecular alterations and patient survival, Int. J. Cancer 126, 2863 -2873), melanoma (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109), while in these types of cancer, increased expression of CDK8 is observed in ~ 50 % of cases; a similar situation is observed in breast cancer and. ovarian cancer (Broude E., et al. (2015) Expression of CDK8 and CDK8-interacting genes as potential biomarkers in breast cancer, Curr. Cancer Drug Targets, 15 (8), 739-749). Increased expression of CDK8 is associated with a poor prognosis in colon cancer (Gyorffy, V., et al. (2010) An online survival analysis tool to rapidly assess the effect of 22,277 genes on breast cancer prognosis using microarray data of 1,809 patients, Breast Cancer Res . Treat. 123, 725-731).

Известные механизмы, ассоциированные с CDK8 при раке, включают положительное регулирование Wnt/b-catenin пути (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109; Alarcon, C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757-769), транскрипцию, индуцированную NF-kappaB (DiDonato, J.A., et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400) и сигнальный путь TGF-бета (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178). Было также показано, что CDK8 может поддерживать плюрипотентный фенотип эмбриональных стволовых клеток, и что он может ассоциироваться с фенотипом стволовых клеток рака (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551). Химиотерапевтические препараты, вызывающие повреждения ДНК, индуцируют ФНО-а, активатор фактора транскрипции NFkB (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329-336), в эндотелиальных клетках и в других стромальных элементах микроокружения опухоли. Стромальный ФНО-а действует на опухолевые клетки, где он индуцирует NFkB-опосредованную выработку цитокинов CXCL1 и CXCL2, способствующих выживанию и росту опухолевых клеток. CXCL 1/2 привлекают миелоидные клетки к опухоли путем связывания с рецептором CXCR2 на поверхности миелоидных клеток. Миелоидные клетки затем секретируют небольшие кальций-связывающие белки S 100А8 и А9, которые связаны с процессами хронического воспаления и опухолевого роста. S 100А8/9 действуют на опухолевые клетки, способствуя как их метастазированию, так и выживаемости на фоне химиотерапии (Huang, et al. (2012) MED 12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151, 937-950).Known mechanisms associated with CDK8 in cancer include upregulation of the Wnt / b-catenin pathway (Kapoor, A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109; Alarcon , C, et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757-769), NF-kappaB-induced transcription (DiDonato, JA, et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400) and the TGF-beta signaling pathway (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178). It has also been shown that CDK8 can maintain the pluripotent phenotype of embryonic stem cells, and that it may be associated with the phenotype of cancer stem cells (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551). DNA damage chemotherapeutic drugs induce TNF-a, an activator of the transcription factor NFkB (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329-336), in endothelial cells and in other stromal elements of the tumor microenvironment. Stromal TNF-a acts on tumor cells, where it induces NFkB-mediated production of the cytokines CXCL1 and CXCL2, which promote the survival and growth of tumor cells. CXCL 1/2 attracts myeloid cells to the tumor by binding to the CXCR2 receptor on the myeloid cell surface. The myeloid cells then secrete small calcium-binding proteins S 100A8 and A9, which are associated with chronic inflammation and tumor growth. S 100A8 / 9 acts on tumor cells, promoting both their metastasis and survival during chemotherapy (Huang, et al. (2012) MED 12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151, 937-950).

Также известен механизм, ассоциированный с CDK8 и CDK19 при аутоиммунных, воспалительных и аллергических заболеваниях, в котором химическое ингибирование CDK8 и CDK19 способно индуцировать Foxp3, ключевой фактор транскрипции, контролирующий функцию Treg-клеток, в антиген-стимулированном эффекторе/памяти, а также наивных CD4+ и CD8+ Т-клетках (Akamatsu М. et al. (2019) Conversion of antigen-specific effector/memory T cells into Foxp3-expressing Treg cells by inhibition of CDK8/19. Sei Immunol. 2019 Oct 25; 4(40); Guo Z. et al. (2019) Inhibition of Cdk8/Cdk19 Activity Promotes Treg Cell Differentiation and Suppresses Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2019 Aug 20; 10:1988; WO 2018139660; WO 2014194245; WO 2018027082).A mechanism associated with CDK8 and CDK19 in autoimmune, inflammatory and allergic diseases is also known, in which chemical inhibition of CDK8 and CDK19 is able to induce Foxp3, a key transcription factor that controls Treg cell function, in an antigen-stimulated effector / memory, as well as naive CD4 + and CD8 + T cells (Akamatsu M. et al. (2019) Conversion of antigen-specific effector / memory T cells into Foxp3-expressing Treg cells by inhibition of CDK8 / 19. Sei Immunol. 2019 Oct 25; 4 (40); Guo Z. et al. (2019) Inhibition of Cdk8 / Cdk19 Activity Promotes Treg Cell Differentiation and Suppresses Autoimmune Diseases. Front Immunol. 2019 Aug 20; 10: 1988; WO 2018139660; WO 2014194245; WO 2018027082).

В настоящее время представляется актуальным поиск новых соединений, ингибирующих циклинзависимые протеинкиназы CDK8/19.The search for new compounds that inhibit cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 is currently topical.

Описание изобретенияDescription of the invention

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of this invention.

«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода в цепи. «Разветвленная» означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» заместителей. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изо-пропил, н-бутил, изо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил. Алкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными."Alkyl" means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain, more preferably with 1-6 carbon atoms in the chain. "Branched" means that the alkyl chain has one or more "lower alkyl" substituents. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neo-pentyl, n-hexyl. Alkyl may have substituents that may be the same or different.

«Арил» означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, антранил и прочие. Арил может иметь заместители циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Арил может быть аннелирован с неароматической циклической системой или гетероциклом."Aryl" means an aromatic monocyclic or polycyclic system containing from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthranyl, and others. Aryl may have substituents on the ring system that may be the same or different. Aryl can be annelated with a non-aromatic ring system or a heterocycle.

«Алкилокси» или «Алкокси» означает алкил-О- группу, в которой алкил определен в данном разделе. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изо-пропокси и н-бутокси."Alkyloxy" or "Alkoxy" means an alkyl-O— group in which alkyl is defined in this section. Examples of alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, and n-butoxy.

«Аминогруппа» означает R'R''N- группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R' и R''."Amino" means an R'R "N— group substituted or unsubstituted optionally with the same substituents R 'and R" ".

«Алкилсульфонил» (-S(O)₂-С₁-С₆алкил) означает «алкил», определение которого приведено выше, присоединенный к соответствующему фрагменту молекулы через сульфонильную группу -SO₂-. Примеры алкилсульфонилов, включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д."Alkylsulfonyl" (-S (O) ₂ -C ₁ -C ₆ alkyl) means "alkyl", the definition of which is given above, attached to the corresponding fragment of the molecule through the sulfonyl group -SO ₂ -. Examples of alkylsulfonyls include, but are not limited to, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.

«Низший алкил» означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода."Lower alkyl" means linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.

«Гало» или «Галоген» (Hal) означает фтор, хлор, бром или йод."Halo" or "Halogen" (Hal) means fluorine, chlorine, bromine or iodine.

«Гетероцикл», «гетероциклил» или «гетероциклическое кольцо» означает моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 3 до 11 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Гетероцикл может быть конденсирован с арилом или гетероарилом. Гетероцикл может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Гетероцикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, азетидин, пирролидин, пиперидин, 2,8-диазаспиро[4.5]декан, пиперазин, морфолин и др."Heterocycle", "heterocyclyl" or "heterocyclic ring" means a monocyclic or polycyclic system containing from 3 to 11 carbon atoms, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur. The heterocycle can be fused with aryl or heteroaryl. The heterocycle can have one or more substituents, which can be the same or different. Nitrogen and sulfur atoms in the heterocycle can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. The heterocycle can be saturated, partially unsaturated, or unsaturated. Examples of heterocycles include, but are not limited to, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 2,8-diazaspiro [4.5] decane, piperazine, morpholine, etc.

«Гетероарил» означают ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 11 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или несколько атомов углерода замещены на гетероатом, такой как азот, сера или кислород. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Представителями гетероарилов являются пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, пиразолил, тиенопиридил, хиназолинил, нафтиридинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4-триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др."Heteroaryl" means an aromatic monocyclic or polycyclic system of 5 to 11 carbon atoms, preferably 5 to 10, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, sulfur or oxygen. The nitrogen atom in the heteroaryl can be oxidized to the N-oxide. Heteroaryl may have one or more substituents, which may be the same or different. Representatives of heteroaryls are pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isooxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, ftainoxazolyl, quinoxazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, quinoxazolyl -а] pyridinyl, imidazo [2,1-b] thiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, thienrolopyrimidinyl, iso-diol , 4-triazinyl, thienopyrrolyl, furopyrrolil, etc.

«Частично ненасыщенный» означает кольцевую систему, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин «частично ненасыщенный» относится к кольцам, имеющим множество сайтов для насыщения, но не включает арильные и гетероарильные системы, как они определены выше."Partially unsaturated" means a ring system that includes at least one double or triple bond. The term "partially unsaturated" refers to rings having multiple saturation sites, but does not include aryl and heteroaryl systems as defined above.

Термин «оксо», используемый в настоящем документе, относится к радикалу =O.The term "oxo" as used herein refers to the radical = O.

«Заместитель» означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту)."Substituent" means a chemical radical that attaches to a molecular backbone (scaffold, fragment).

«Сольват» означает молекулярный комплекс соединения по настоящему изобретению, включая его фармацевтически приемлемые соли, с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтике, которые известны как безвредные для реципиента, например, воду, этанол, этиленгликоль и подобные. Другие растворители можно использовать как промежуточные сольваты в получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)-пропиленгликоль, (R)-пропиленгликоль, 1,4-бутандиол и подобные."Solvate" means a molecular complex of a compound of the present invention, including pharmaceutically acceptable salts thereof, with one or more solvent molecules. Such solvent molecules are molecules commonly used in pharmaceuticals that are known to be harmless to the recipient, for example, water, ethanol, ethylene glycol, and the like. Other solvents can be used as intermediate solvates in making more desirable solvates such as methanol, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, methyl acetate, (S) -propylene glycol, (R) -propylene glycol, 1,4-butanediol, and the like.

Термин «гидрат» относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.The term "hydrate" refers to a complex in which the solvent molecule is water.

Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.The solvates and / or hydrates preferably exist in crystalline form.

Термин «связь», «химическая связь» или «одинарная связь» относится к химической связи между двумя атомами или двумя группировками (группами, фрагментами), если два атома, соединенные связью, рассматриваются как часть более крупной субструктуры.The term "bond", "chemical bond" or "single bond" refers to a chemical bond between two atoms or two groups (groups, fragments), if two atoms connected by a bond are considered part of a larger substructure.

Термин «защитная группа» относится к группам, которые применяются для блокирования реакционной способности функциональных групп, таких как аминогруппы, карбоксильной группы или гидроксигруппы. Примерами, без ограничения, защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Cbz), 2-(триметилсилил)этокси) метилацеталь (SEM), триалкилсилил, алкил(диарил)силил или алкил.The term "protecting group" refers to groups that are used to block the reactivity of functional groups such as amino, carboxyl, or hydroxy groups. Examples, without limitation, of protecting groups are tert-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 2- (trimethylsilyl) ethoxy) methyl acetal (SEM), trialkylsilyl, alkyl (diaryl) silyl or alkyl.

Термин «эксципиент» используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от соединения(-ий) по данному изобретению.The term "excipient" is used herein to describe any ingredient other than the compound (s) of this invention.

«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя соединение согласно изобретению и, по крайней мере, один эксципиент. Эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хдорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты и им подобные. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения."Pharmaceutical composition" means a composition comprising a compound of the invention and at least one excipient. The excipient can be selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, dispensing and receptive means, delivery means such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickening agents , sweeteners, flavors, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, delayed delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents are ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth, and mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided by a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chdorbutanol, sorbic acid, and the like. The composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. The prolonged action of the composition can be provided by agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents and delivery vehicles are water, ethanol, polyalcohols, as well as mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers are lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like. Examples of grinders and dispensers are starch, alginic acid and its salts, silicates and the like. Examples of lubricants are magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, local or rectal administration of an active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in a standard administration form as a mixture with conventional pharmaceutical carriers. Suitable unit forms of administration include oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous, intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular administration forms and rectal administration forms.

«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные соли соединения, заявленного в настоящем изобретении. Соли соединений, предусмотренных настоящим документом, могут быть получены из неорганических или органических кислот и оснований. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные; соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19)."Pharmaceutically acceptable salt" means relatively non-toxic salts of a compound of the present invention. Salts of the compounds provided for in this document can be obtained from inorganic or organic acids and bases. Examples of the salts obtained in this way are hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like; salts of sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese and aluminum, salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including natural substituted amines, cyclic amines such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-diethylaminoethanol, trimethamine, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, description of purines, piperapidin, such properties, salts are given in Berge SM, et al., "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19).

«Лекарственное средство (препарат, медикамент)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего."Medicinal product (drug, medicine)" - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other ready-made forms, intended for the restoration, correction or change of physiological functions in humans and animals, and also for the treatment and prevention of diseases, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and others.

«Лечить», «лечение» и «терапия» относятся к методу смягчения или устранения биологического расстройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Термин «облегчить» болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на «лечение» включают ссылки на лечебную, паллиативную и профилактическую терапию."Treat", "treatment" and "therapy" refer to a method of alleviating or eliminating a biological disorder and / or at least one of its attendant symptoms. The term "alleviate" a disease, disease, or condition means reducing the severity and / or frequency of the symptoms of a disease, disorder, or condition. In addition, references herein to "treatment" include references to curative, palliative and prophylactic therapy.

В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.In one aspect, the subject of treatment or patient is a mammal, preferably a human subject. The above subject can be male or female of any age.

Термин «нарушение» означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые нарушения или заболевания, включающие в себя патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению данного нарушения. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя онкологические заболевания, в частности рак молочной железы, HER2-позитивный рак молочной железы, эстроген-положительный рак молочной железы (ER+), трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак яичника, метастатический рак яичника, рак желудка, метастатический рак желудка, рак эндометрия, слюнной железы, легкого, почки, ободочной кишки, колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак щитовидной железы, поджелудочной железы (РПЖЖ), предстательной железы или мочевого пузыря, кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы; онкогематологические заболевания, лейкозы, острый миелоидный лейкоз и лимфоидные злокачественные новообразования; нейронные, глиальные, астроцитальные, гипоталамусные и другие гранулярные, макрофаговые, эпителиальные, стромальные и бластоцельные нарушения; воспалительные, ангиогенные и иммунологические нарушения, аутоиммунные или аллергические нарушения, в частности IgA нефрофатия; IgG4-связанная болезнь; IgG4-связанная склерозирующая болезнь; PANDAS (педиатрические аутоиммунные нейропсихические расстройства, связанные со стрептококком); POEMS синдром; агаммаглобулинемия; аксиальный спондиоартрит; аксональная и нейрональная невропатия; аллергический конъюнктивит; аллергический ринит; амилоидоз; ангиоцентрический эозинофильный фиброз; анкилозирующий спондилит; анти-GMB / анти-ТМВ нефрит; антиспермальные антитела; антифосфолипидный синдром; артериит Такаясу; атопический дерматит; аутоиммунная апластическая анемия; аутоиммунная болезнь внутреннего уха; аутоиммунная гемолитическая анемия; аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами; аутоиммунная гиперлипидемия; аутоиммунная дизавтономия; аутоиммунная крапивница; аутоиммунная невромиотония (синдром Исаакса); аутоиммунная ретинопатия; аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура; аутоиммунное поражение тестикул / аутоиммунный гипогонадизм; аутоиммунный ангионевротический отек; аутоиммунный гепатит; аутоиммунный диабет; аутоиммунный иммунодефицит; аутоиммунный перикардит; аутоиммунный прогестероновый дерматит; аутоиммунный тиреоидит; болезни несовместимости по группам крови; болезнь Аддисона; болезнь Бехчета; болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб); болезнь Девика (нейромиелит оптического нерва); болезнь Кавасаки; болезнь Каслмана; болезнь Крона; болезнь Меньера; болезнь Муха-Габермана; болезнь Ормонда (ретроперитонеальный фиброз); болезнь Рейно; болезнь Чарга-Стросса; болезнь Шагаса; болезнь Шегрена; буллезный пемфигоид; буллезный эпидермолиз; васкулит; васкулит почек; васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами; везикулобуллезный дерматоз; височный артериит; височный/гигантоклеточный артериит; витилиго; витилиго и гранулематоз Вегенера; волчаночный нефрит; воспалительная аневризма аорты; врожденная блокада сердца; вульгарный пемфигус; гангренозная пиодермия; гемолитическая анемия; геморрагический васкулит; герпес гестационный или пемфигоид гестационный; герпетиформный дерматит; гестационный пемфигоид; гигантоклеточный артериит (височный артериит); гигантоклеточный миокардит; гипогаммаглобулинемия; гломерулонефрит; гранулематоз с полиангиитом (синдром Вегенера); деревянистый конъюнктивит; дерматомиозит; дилатационная кардиомиопатия; дискоидная волчанка; идиопатическая возвратная макрогематурия; идиопатическая воспалительная миопатия; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; идиопатический воспалительный псевдотумор; идиопатический гипокомплементемический тубулоинтерстициальный нефрит; идиопатический легочный фиброз; инсулинозависимый сахарный диабет (1 типа); интерстициальный цистит; истинная красноклеточная аплазия; кардиомиопатия; контактный дерматит; концентрический склероз Бало; крапивница; красный плоский лишай / склероатрофический лишай; лейкоцитокластический васкулит; лимбический энцефалит; лимитированная склеродермия (CREST синдром); линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз; листовидный пемфигус; макроглобулинемия Вальденстрема; медиастинальный фиброз; миастенический криз; миастенический синдром Ламберта-Итона; миастения; миастения гравис; микроскопический полиангиит; миозит; миокардит Коксаки; мультифокальная моторная невропатия; мультифокальный фибросклероз; нарколепсия; неврит зрительного нерва; недифференцированное заболевание соединительной ткани; нейромиелит оптического нерва (синдром Девика); нейтропения; неспецифический язвенный колит; нефрит, ассоциированный с антителами к базальной мембране канальцев и клубочков; опсоклонус; острая моторная аксональная невропатия; острый геморрагический лейкоэнцефалит; острый диссеминированный энцефаломиелит; очаговая алопеция; палиндромный ревматизм; паранеопластическая дегенерация мозжечка; паранеопластический синдром; парапротеинемическая полиневропатия; пароксизмальная ночная гемоглобинурия; педиатрическое аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство, ассоциированное со стрептококковой инфекцией (PANDAS-синдром); пемфигоид конъюнктивы; пемфигоид слизистых оболочек; первичный билиарный холангит (цирроз); первичный склерозирующий холангит; периаортит; периартериит; перивенозный энцефаломиелит; периферическая невропатия; периферический увеит; пернициозная анемия; подострый бактериальный эндокардит; полигландулярный (полиэндокринный) аутоиммунный синдром 1 (кандидополиэндокринный синдром), 2 (синдром Шмидта), 3 типов; полимиозит; полиневропатия с органомегалией (POEMS синдром); поперечный миелит; постинфарктный синдром; посттравматический перикардит; прогестероновый дерматит; псориаз; псориатический артрит; пузырчатка; пурпура Шенлейна-Геноха; рассеянный склероз; реактивный артрит; реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ); реакция отторжения трансплантата в следствие антител к HLA; ревматизм; ревматическая лихорадка; ревматическая полимиалгия; ревматоидный артрит; рефлекторная симпатическая дистрофия; рефрактерная эпилепсия; рецидивирующий полихондрит; Рубцующий пемфигоид (РП) конъюнктивы; саркоидоз; сахарный диабет 1 типа; симпатическая офтальмия; синдром беспокойных ног; синдром Гийена-Барре; синдром Гудпасчера; синдром Дресслера; синдром Кавасаки; синдром Когана; синдром Ламберта-Итона; синдром Микулича; синдром Миллера Фишера; синдром Пари-Ромберга (прогрессивная лицевая гемиатрофия); синдром Персонейджа-Тернера (невралгическая амиотрофия, идиопатическая плечевая плексопатия); синдром постперикардиотомии; синдром Рейтера; синдром ригидности; синдром Стиффа-Персона; синдром Сусака; синдром Толосы-Ханта. (синдром верхней глазничной щели); синдром холодовой агглютинации (CAD); синдром Шегрена; синдром Шмидта; синдром Эванса; системная красная волчанка; склерит; склеродерма; склеродермия; склерозирующий лишай; смешанная болезнь соединительной ткани; смешанная криоглобулинемия; спорадический миозит с включениями; тиреоидит Риделя; тиреоидит Хашимото; тиреоидная офтальмопатия; тиреоидный криз; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; тромбоцитопеническая пурпура; увеит; узелковый полиартериит; узловатая эритема; универсальная алопеция; фетальная и неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения; фиброзирующий альвеолит; фибромиалгия; холодовая гемагглютининовая болезнь; хорея Сиденхема (малая или ревматическая хорея); хроническая болезнь Лайма; хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (CIDP); хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит; хронический склерозирующий сиалоаденит (воспалительная опухоль Кюттнера); целиакия; чистая / истинная эритроцитарная аплазия; экспериментальный аллергический энцефаломиелит; эндокринная офтальмопатия (тиреоидная офтальмопатия, офтальмопатия Грейвса, аутоиммунная офтальмопатия); эндометриоз; энцефалит Хашимото; энцефалит/энцефалопатия, ассоциированные с аутоантителами; эозинофильный фасциит; эозинофильный эзофагит; эссенциальная смешанная криоглобулинемия; ювенильный артрит; ювенильный диабет (диабет 1 типа); ювенильный миозит; ювенильный ревматоидный артрит; язва Мурена; язвенный колит.The term "disorder" means any condition that can be improved as a result of the treatment of the present invention. The definition of this term includes chronic and acute disorders or diseases, including pathological conditions that predispose a mammal to the occurrence of this disorder. Non-limiting examples of treatable diseases include cancers such as breast cancer, HER2 positive breast cancer, estrogen positive breast cancer (ER +), triple negative breast cancer (TNBC), ovarian cancer, metastatic ovarian cancer, stomach cancer, metastatic stomach cancer, endometrial cancer, salivary gland, lung, kidney, colon cancer, colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, thyroid cancer, pancreatic cancer (PCa), prostate or bladder cancer, castration-refractory prostate cancer ; oncohematological diseases, leukemias, acute myeloid leukemia and lymphoid malignant neoplasms; neuronal, glial, astrocytal, hypothalamic and other granular, macrophage, epithelial, stromal and blastocoelic disorders; inflammatory, angiogenic and immunological disorders, autoimmune or allergic disorders, in particular IgA nephropathy; IgG4-related disease; IgG4-associated sclerosing disease; PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus); POEMS syndrome; agammaglobulinemia; axial spondioarthritis; axonal and neuronal neuropathy; allergic conjunctivitis; allergic rhinitis; amyloidosis; angiocentric eosinophilic fibrosis; ankylosing spondylitis; anti-GMB / anti-TMB nephritis; antisperm antibodies; antiphospholipid syndrome; Takayasu's arteritis; atopic dermatitis; autoimmune aplastic anemia; autoimmune inner ear disease; autoimmune hemolytic anemia; autoimmune hemolytic anemia with warm antibodies; autoimmune hyperlipidemia; autoimmune dysautonomy; autoimmune urticaria; autoimmune neuromyotonia (Isaacs syndrome); autoimmune retinopathy; autoimmune thrombocytopenic purpura; autoimmune testicular damage / autoimmune hypogonadism; autoimmune angioedema; autoimmune hepatitis; autoimmune diabetes; autoimmune immunodeficiency; autoimmune pericarditis; autoimmune progesterone dermatitis; autoimmune thyroiditis; diseases of incompatibility by blood groups; Addison's disease; Behcet's disease; Graves' disease (diffuse toxic goiter); Devik's disease (optic nerve neuromyelitis); Kawasaki disease; Castleman disease; Crohn's disease; Meniere's disease; Mucha-Habermann disease; Ormond's disease (retroperitoneal fibrosis); Raynaud's disease; Churg-Strauss disease; Chagas disease; Sjogren's disease; bullous pemphigoid; bullosa epidermolysis; vasculitis; vasculitis of the kidneys; vasculitis associated with antineutrophilic cytoplasmic antibodies; vesiculobullous dermatosis; temporal arteritis; temporal / giant cell arteritis; vitiligo; vitiligo and Wegener's granulomatosis; lupus nephritis; inflammatory aortic aneurysm; congenital heart block; vulgar pemphigus; gangrenous pyoderma; hemolytic anemia; hemorrhagic vasculitis; herpes gestational or gestational pemphigoid; dermatitis herpetiformis; gestational pemphigoid; giant cell arteritis (temporal arteritis); giant cell myocarditis; hypogammaglobulinemia; glomerulonephritis; granulomatosis with polyangiitis (Wegener's syndrome); woody conjunctivitis; dermatomyositis; dilated cardiomyopathy; discoid lupus; idiopathic recurrent macrohematuria; idiopathic inflammatory myopathy; idiopathic thrombocytopenic purpura; idiopathic inflammatory pseudotumor; idiopathic hypocomplementary tubulointerstitial nephritis; idiopathic pulmonary fibrosis; insulin-dependent diabetes mellitus (type 1); interstitial cystitis; true red cell aplasia; cardiomyopathy; contact dermatitis; Balo concentric sclerosis; hives; lichen planus / lichen sclerosus; leukocytoclastic vasculitis; limbic encephalitis; limited scleroderma (CREST syndrome); linear IgA-dependent bullous dermatosis; leafy pemphigus; Waldenstrom's macroglobulinemia; mediastinal fibrosis; myasthenic crisis; Lambert-Eaton myasthenic syndrome; myasthenia gravis; myasthenia gravis; microscopic polyangiitis; myositis; Coxsackie myocarditis; multifocal motor neuropathy; multifocal fibrosclerosis; narcolepsy; optic neuritis; undifferentiated connective tissue disease; neuromyelitis of the optic nerve (Devik's syndrome); neutropenia; nonspecific ulcerative colitis; nephritis associated with antibodies to the basement membrane of the tubules and glomeruli; opsoclonus; acute motor axonal neuropathy; acute hemorrhagic leukoencephalitis; acute disseminated encephalomyelitis; alopecia areata; palindromic rheumatism; paraneoplastic degeneration of the cerebellum; paraneoplastic syndrome; paraproteinemic polyneuropathy; paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS syndrome); conjunctival pemphigoid; pemphigoid of mucous membranes; primary biliary cholangitis (cirrhosis); primary sclerosing cholangitis; periaortitis; periarteritis; perivenous encephalomyelitis; peripheral neuropathy; peripheral uveitis; pernicious anemia; subacute bacterial endocarditis; polyglandular (polyendocrine) autoimmune syndrome 1 (candidopolyendocrine syndrome), 2 (Schmidt's syndrome), 3 types; polymyositis; polyneuropathy with organomegaly (POEMS syndrome); transverse myelitis; postinfarction syndrome; post-traumatic pericarditis; progesterone dermatitis; psoriasis; psoriatic arthritis; pemphigus; purple Schoenlein-Genoch; multiple sclerosis; reactive arthritis; graft versus host disease (GVHD); graft rejection due to antibodies to HLA; rheumatism; rheumatic fever; polymyalgia rheumatica; rheumatoid arthritis; reflex sympathetic dystrophy; refractory epilepsy; recurrent polychondritis; Cicatricial pemphigoid (RP) of the conjunctiva; sarcoidosis; type 1 diabetes mellitus; sympathetic ophthalmia; restless legs syndrome; Guillain-Barré syndrome; Goodpasture syndrome; Dressler's syndrome; Kawasaki syndrome; Kogan's syndrome; Lambert-Eaton syndrome; Mikulich's syndrome; Miller Fisher syndrome; Pari-Romberg syndrome (progressive facial hemiatrophy); Personage-Turner syndrome (neuralgic amyotrophy, idiopathic brachial plexopathy); postpericardiotomy syndrome; Reiter's syndrome; stiffness syndrome; Stiff-Person syndrome; Susak's syndrome; Tolosa-Hunt syndrome. (superior orbital fissure syndrome); cold agglutination syndrome (CAD); Sjogren's syndrome; Schmidt's syndrome; Evans syndrome; systemic lupus erythematosus; scleritis; scleroderma; scleroderma; lichen sclerosus; mixed connective tissue disease; mixed cryoglobulinemia; sporadic myositis with inclusions; Riedel's thyroiditis; Hashimoto's thyroiditis; thyroid ophthalmopathy; thyroid crisis; thrombotic thrombocytopenic purpura; thrombocytopenic purpura; uveitis; polyarteritis nodosa; erythema nodosum; universal alopecia; fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia; fibrosing alveolitis; fibromyalgia; cold hemagglutinin disease; Sydenham's chorea (small or rheumatic chorea); chronic Lyme disease; chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP); chronic recurrent multifocal osteomyelitis; chronic sclerosing sialoadenitis (Küttner's inflammatory tumor); celiac disease; pure / true erythrocyte aplasia; experimental allergic encephalomyelitis; endocrine ophthalmopathy (thyroid ophthalmopathy, Graves ophthalmopathy, autoimmune ophthalmopathy); endometriosis; Hashimoto's encephalitis; encephalitis / encephalopathy associated with autoantibodies; eosinophilic fasciitis; eosinophilic esophagitis; essential mixed cryoglobulinemia; juvenile arthritis; juvenile diabetes (type 1 diabetes); juvenile myositis; juvenile rheumatoid arthritis; Moray's ulcer; ulcerative colitis.

«Терапевтически эффективным количеством» считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое избавит в определенной степени от одного или нескольких симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.A "therapeutically effective amount" is an amount of a therapeutic agent administered during treatment that will relieve to some extent one or more of the symptoms of the disease being treated.

В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова «иметь», «включать» и «содержать» или их вариации, такие как «имеет», «имеющий», «включает», «включающий», «содержит» или «содержащий», следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.In the present description and in the following claims, unless the context otherwise requires, the words “have”, “include” and “comprise” or variations thereof such as “has”, “having”, “includes”, “including”, “ contains "or" containing ", should be understood as including the specified whole or group of integers, but not excluding any other whole or group of integers.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы I:In one embodiment, the present invention relates to a compound of Formula I:

или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер,or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof,

где n, m каждый независимо выбран из 0, 1, 2, 3;where n, m are each independently selected from 0, 1, 2, 3;

р, q каждый независимо выбран из 0, 1;p, q are each independently selected from 0, 1;

X выбран из О, NR₉;X is selected from O, NR ₉ ;

Y выбран из N, С, СН;Y is selected from N, C, CH;

Z выбран из О, NR₁₀;Z is selected from O, NR ₁₀ ;

R₁ представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₁; C₁-С₆ алкилокси C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₁;R ₁ represents H, C ₁ -C ₆ alkyl, unsubstituted or substituted by one or more radicals R ₁₁ ; C ₁ -C ₆ alkyloxy C ₁ -C ₆ alkyl unsubstituted or substituted with one or more R ₁₁ radicals;

R₂, R₃ каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил;R ₂ , R _{3 are} each independently H, C ₁ -C ₆ alkyl;

R₆ представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₂; C₁-С₆ алкилокси C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₂;R ₆ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ₁₂ radicals; C ₁ -C ₆ alkyloxy C ₁ -C ₆ alkyl unsubstituted or substituted with one or more R ₁₂ radicals;

R₄, R₅, R₇, R₈ каждый независимо представляет водород, C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₇ илиR ₄ , R ₅ , R ₇ , R _{8 are} each independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more radicals R ₁₇ or

R₄ и R₅ вместе представляют собой оксогруппу, или R₄ и R₅ вместе с R₆ и Y представляют собой 5-6 членный гетероциклил с 1, 2 или 3 гетероатомами в цикле, выбранными из N, S или О, 5-6 членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами в цикле, выбранными из N, S или ОR ₄ and R ₅ together represent an oxo group, or R ₄ and R ₅ together with R ₆ and Y represent a 5-6 membered heterocyclyl with 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, 5-6 membered heteroaryl with 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, S or O

илиor

R₇ и R₈ вместе представляют собой оксогруппу;R ₇ and R ₈ together represent an oxo group;

R₁₁, R₁₂ каждый независимо представляет собой гидрокси, С₃-С₆ циклоалкил, -NR₁₃, R₁₄; C₁-С₆ алкил-С(O)-С₁-С₆ алкил; С(О)-C₁-C₆ алкил, C(O)-NR₁₅R₁₆;R ₁₁ , R _{12 are} each independently hydroxy, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, —NR ₁₃ , R ₁₄ ; C ₁ -C ₆ alkyl-C (O) -C ₁ -C ₆ alkyl; C (O) -C ₁ -C ₆ alkyl, C (O) -NR ₁₅ R ₁₆ ;

R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил;R ₉ , R ₁₀ , R ₁₃ , R ₁₄ , R ₁₅ , R ₁₆ each independently represents H, C ₁ -C ₆ alkyl;

R₁₇ представляет собой C₁-С₆ алкил незамещенный или замещенный Hal, гидроксигруппой, аминогруппой, карбокси-группой, карбоксамидной группой;R ₁₇ is C ₁ -C ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with Hal, hydroxy, amino, carboxy, carboxamide;

представляет собой одинарную связь или двойную связь.

represents a single bond or double bond.

В одном варианте осуществления R₄ и R₅ представляет собой Н или в совокупности - оксогруппу.In one embodiment, R ₄ and R ₅ are H or are collectively oxo.

В одном варианте осуществления X представляет собой О или NH.In one embodiment, X is O or NH.

В одном варианте осуществления R₁ представляет собой N,N-ди C₁-С₆ алкил ацетамид, С₁-С₆ алкил.In one embodiment, R ₁ is N, N-di C ₁ -C ₆ alkyl acetamide, C ₁ -C ₆ alkyl.

В одном варианте осуществления R₁ представляет собой N,N-диметилацетамид, метил.In one embodiment, R ₁ is N, N-dimethylacetamide, methyl.

В одном варианте осуществления R₆ представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкил С₃-С₆ циклоалкил, C₁-С₆ алкилокси C₁-С₆ алкил.In one embodiment, R ₆ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkyloxy C ₁ -C ₆ alkyl.

В одном варианте осуществления R₆ представляет собой Н, метил, циклопропилметил, метоксиэтил.In one embodiment, R ₆ is H, methyl, cyclopropylmethyl, methoxyethyl.

В одном варианте осуществления изобретения R₄, R₅, R₆ и Y совместно представляют триазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, пирролидинил, пиперидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, морфолинил, фуранил, тиенил.In one embodiment, R ₄ , R ₅ , R ₆ and Y together are triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, morpholinyl, furanyl, thienyl.

В одном варианте осуществления, где R₇ и R₈ каждый представляют собой Н или в совокупности - оксогруппу.In one embodiment, where R ₇ and R _{8 are} each H or are collectively an oxo group.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы II:In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula II:

X выбран из О, NR₉;X is selected from O, NR ₉ ;

Y выбран из N, С, СН;Y is selected from N, C, CH;

Z выбран из О, NR₁₀;Z is selected from O, NR ₁₀ ;

R₄, R₅, R₇, R₈ каждый независимо представляет водород, C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₇ R ₄ , R ₅ , R ₇ , R _{8 are} each independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, unsubstituted or substituted by one or more radicals R ₁₇

илиor

R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, каждый независимо представляет собой Н, С₁-С₆ алкил;R ₉ , R ₁₀ , R ₁₃ , R ₁₄ , R ₁₅ , R ₁₆ are each independently H, C ₁ -C ₆ alkyl;

R₁₇ представляет собой C₁-С₆ алкил незамещенный или замещенный Hal, гидроксигруппой, аминогруппой, карбоксигруппой, карбоксамидной группой;R ₁₇ represents C ₁ -C ₆ alkyl unsubstituted or substituted by Hal, hydroxy, amino, carboxy, carboxamide;

represents a single bond or double bond.

В одном варианте осуществления R₁ представляет собой N,N-ди C₁-С₆ алкил ацетамид, C₁-С₆ алкил.In one embodiment, R ₁ is N, N-di C ₁ -C ₆ alkyl acetamide, C ₁ -C ₆ alkyl.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы III:In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula III:

p, q каждый независимо выбран из 0, 1;p, q are each independently selected from 0, 1;

X выбран из О, NR₉;X is selected from O, NR ₉ ;

Y выбран из N, С, СН;Y is selected from N, C, CH;

Z выбран из О, NR₁₀;Z is selected from O, NR ₁₀ ;

R₇, R₈ каждый независимо представляет водород, C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R₁₇ R ₇ , R _{8 are} each independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more radicals R ₁₇

илиor

R₁₁, R₁₂ каждый независимо представляет собой гидрокси, С₃-С₆ циклоалкил, -NR₁₃, R₁₄; C₁-C₆ алкил-С(O)-С₁-С₆ алкил; С(О)-C₁-C₆ алкил, C(O)-NR₁₅R₁₆;R ₁₁ , R _{12 are} each independently hydroxy, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, —NR ₁₃ , R ₁₄ ; C ₁ -C ₆ alkyl-C (O) -C ₁ -C ₆ alkyl; C (O) -C ₁ -C ₆ alkyl, C (O) -NR ₁₅ R ₁₆ ;

represents a single bond or double bond.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы III.1:In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula III.1:

X выбран из О, NR₉;X is selected from O, NR ₉ ;

Z выбран из О, NR₁₀;Z is selected from O, NR ₁₀ ;

илиor

R₄ и R₅ вместе представляют собой оксогруппуR ₄ and R ₅ together represent an oxo group

илиor

represents a single bond or double bond.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы IV:In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula IV:

Y выбран из N, С, СН;Y is selected from N, C, CH;

Z выбран из О, NR₁₀;Z is selected from O, NR ₁₀ ;

илиor

R₄ и R₅ вместе представляют собой оксогруппу, или R₄ и R₅ вместе с R₆ и Y представляют собой 5-6 членный гетероциклил с 1, 2 или 3 гетероатомами в цикле, выбранными из N, S или О, 5-6 членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами в цикле, выбранными из N, S или О илиR ₄ and R ₅ together represent an oxo group, or R ₄ and R ₅ together with R ₆ and Y represent a 5-6 membered heterocyclyl with 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, 5-6 membered heteroaryl with 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, or

R₁₀, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил;R ₁₀ , R ₁₃ , R ₁₄ , R ₁₅ , R ₁₆ , each independently represents H, C ₁ -C ₆ alkyl;

represents a single bond or double bond.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы V:In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula V:

Y выбран из N, С, СН;Y is selected from N, C, CH;

Z выбран из О, NR₁₀;Z is selected from O, NR ₁₀ ;

илиor

represents a single bond or double bond.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы VI:In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula VI:

Z выбран из О, NR₁₀;Z is selected from O, NR ₁₀ ;

илиor

R₁₇ представляет собой C₁-С₆ алкил незамещенный или замещенный Hal, гидроксигруппой, аминогруппой, карбокси-группой, карбоксамидной группой;R ₁₇ represents C ₁ -C ₆ alkyl unsubstituted or substituted with Hal, hydroxy, amino, carboxy, carboxamide;

represents a single bond or double bond.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде и/или их можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают следующие, но не ограничены ими: соли кислот, образованные при взаимодействии соединения в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная кислоты и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, капроновая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтандисульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1-карбоновая, глюкогептоновая, 4,4'-метилен-бис-3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая, 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, третбутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.The compounds described in the present invention can be obtained in the form and / or can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts. Types of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to: acid salts formed by reacting a free base compound with a pharmaceutically acceptable inorganic acid such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, metaphosphoric acids, etc .; or with an organic acid such as acetic, propionic, nylon, cyclopentanpropionic, glycolic, pyruvic, lactic, malonic, succinic, malic, maleic, fumaric, trifluoroacetic, tartaric, citric, benzoic, 3- (4-hydroxybenzoyl) benzoic mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethanedisulfonic acid, 2-hydroxyethanedisulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, 4-methylbicyclo [2.2.2] oct-2-en-1-carboxylic acid, glucose methylene-bis-3-hydroxy-2-ene-1-carboxylic, 3-phenylpropionic, trimethylacetic, tert-butylacetic, laurylsulfuric, gluconic, glutamic, hydroxynaphthoic, salicylic, stearic, muconic acids, etc.

Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей можно исследовать и идентифицировать с использованием различных методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: ионнообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индукционное связывание плазмы, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.The corresponding counterions of pharmaceutically acceptable salts can be investigated and identified using a variety of methods, including, but not limited to: ion exchange chromatography, ion chromatography, capillary electrophoresis, plasma induction coupling, atomic absorption spectroscopy, mass spectrometry, or any combination thereof.

Соли восстанавливают с применением по меньшей мере одной из следующих методик: фильтрация, осаждение с осадителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных растворов лиофилизацией. Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает формы аддитивной соли растворителем или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений, описанных в настоящем патенте, могут быть легко получены или образованы в способах, описанных в настоящем изобретении. Кроме того, соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут существовать в несольватированной, а также в сольватиррванной формах. В целом, сольватированные формы рассматриваются как эквивалент несольватированных форм при описании соединений и способов, предусмотренных настоящим изобретением.The salts are recovered using at least one of the following methods: filtration, precipitation with a non-solvent followed by filtration, solvent evaporation or, in the case of aqueous solutions, lyophilization. It should be understood that the reference to a pharmaceutically acceptable salt includes solvent addition salt forms or crystalline forms thereof, in particular solvates or polymorphs. The solvates contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent and can be formed during the crystallization process with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, and alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of the compounds described in this patent can be easily prepared or formed in the methods described in the present invention. In addition, the compounds provided by the present invention may exist in unsolvated as well as solvated forms. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms when describing the compounds and methods provided by the present invention.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в различных формах, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: бесструктурные формы, молотые формы и наночастицы. Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой одинакового элементного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют различный характер рентгеновской дифракции, различные инфракрасные спектры, температуру плавления, различную плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать доминирование одной кристаллической формы.The compounds described in the present invention can be presented in various forms, including listed, but not limited to: structureless forms, milled forms and nanoparticles. In addition, the compounds described herein include crystalline forms, also known as polymorphs. Polymorphs include crystals with different structures and the same elemental composition of a compound. Polymorphs usually have different X-ray diffraction patterns, different infrared spectra, melting points, different densities, hardness, crystalline form, optical and electrical properties, stability and solubility. Various factors such as recrystallization solvent, degree of crystallization and storage temperature can lead to the dominance of one crystalline form.

Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов можно осуществлять рядом методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: термический анализ, рентгено-дифракционный метод, спектроскопию, сорбцию пара и микроскопию. Термические методы анализа направлены на исследование термохимического разложения или термофизических процессов, включая, но не ограничиваясь, полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связи между полиморфными формами, определения потери в массе, для нахождения температуры стеклования или исследования совместимости с наполнителем. Такие способы включают, без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулирующую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК). Кристаллографические методы включают перечисленные, но не ограничиваются ими: монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Различные используемые спектроскопические методы включают перечисленные, но не ограничены ими: определение спектра Рамана (комбинационного рассеяния), FTIR, UVIS и ЯМР (жидкого и твердого состояния). Различные методы микроскопии включают перечисленные, но не ограничены ими: микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеновским анализом методом энергетической дисперсии (EDX), сканирующую электронную микроскопию в режиме естественной среды с EDX (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и микроскопию комбинационного рассеяния.Screening and characterization of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs and / or solvates can be performed by a number of methods, including, but not limited to, thermal analysis, X-ray diffraction, spectroscopy, vapor sorption, and microscopy. Thermal methods of analysis are aimed at studying thermochemical decomposition or thermophysical processes, including, but not limited to, polymorphic transitions, and such methods are used to analyze the relationship between polymorphic forms, determine the loss in mass, to find the glass transition temperature or to study compatibility with a filler. Such methods include, but are not limited to, differential scanning calorimetry (DSC), modulating differential scanning calorimetry (MDSC), thermogravimetric analysis (TGA), thermogravimetric and infrared analysis (TG / IR). Crystallographic methods include, but are not limited to, single crystal and powder diffractometers and synchrotron sources. The various spectroscopic techniques used include, but are not limited to: Raman (Raman), FTIR, UVIS and NMR (liquid and solid) spectra. Various microscopy techniques include, but are not limited to: polarized light microscopy, scanning electron microscopy (SEM) with energy dispersive x-ray analysis (EDX), scanning electron microscopy in vivo with EDX (gas or water vapor), IR microscopy and Raman microscopy.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, выбранным из группы, включающей:In yet another embodiment, the present invention relates to compounds selected from the group consisting of:

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования биологической активности циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 у субъекта, заключающемуся в контактировании циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 с соединением по настоящему изобретению.The present invention also relates to a method of inhibiting the biological activity of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 in a subject, comprising contacting the cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 with a compound of the present invention.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемую соль, сольват, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19. В еще одном варианте изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимой протеинкиназы CDK8/19, где заболевание, или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое, онкогематологическое, аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание.In one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition of this invention is intended for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19. In yet another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of this invention is intended for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8 / 19, where the disease or disorder mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8 / 19 is an oncological, oncohematological, autoimmune, inflammatory or allergic disease.

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может содержать, например, от приблизительно 10% до приблизительно 100% активных ингредиентов, предпочтительно от приблизительно 20% до приблизительно 60% активных ингредиентов. Подразумевается, что содержание активного ингредиента или ингредиентов в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы не обязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться при введении нескольких стандартных лекарственных форм.The pharmaceutical composition of the present invention may contain, for example, from about 10% to about 100% of the active ingredients, preferably from about 20% to about 60% of the active ingredients. It is understood that the content of the active ingredient or ingredients in an individual dose of each dosage form is not necessarily an effective amount, since the required effective amount can be achieved by administering several unit dosage forms.

Типичную композицию получают посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и одного или нескольких эксципиентов. Примеры эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, разбавители, носители, наполнители. Подходящие носители, разбавители, наполнители хорошо известны специалистам в данной области и включают такие вещества, как углеводы, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или наполнитель будет зависеть от средств и цели, для которой применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители в общем случае выбирают на основании растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными для введения млекопитающему. В общем случае безопасные растворители представляют собой водные растворители, такие как вода и другие растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, как основной компонент, и этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д., и их смеси. Композиции также могут включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиокислителей, матирующих агентов, скользящих веществ, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для получения хорошего внешнего вида лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или чтобы способствовать изготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).A typical composition is prepared by mixing a compound of the present invention and one or more excipients. Examples of excipients include, but are not limited to, diluents, carriers, fillers. Suitable carriers, diluents, fillers are well known to those skilled in the art and include materials such as carbohydrates, waxes, water-soluble and / or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic materials, gelatin, oils, solvents, water, and the like. The particular carrier, diluent or excipient used will depend on the means and purpose for which the compound of the present invention is used. Solvents are generally selected based on solvents recognized by those skilled in the art as safe for administration to a mammal. In general, safe solvents are aqueous solvents such as water and other solvents that are soluble in water or miscible with water. Suitable aqueous solvents include water as the main component and ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (eg, PEG400, PEG300), etc., and mixtures thereof. The compositions can also include one or more buffers, stabilizing agents, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, matting agents, glidants, processing aids, colorants, sweeteners, fragrances, flavors, and others. known additives to obtain a good appearance of a drug (i.e., a compound of the present invention or a pharmaceutical composition thereof) or to aid in the manufacture of a pharmaceutical product (i.e., a drug).

Фармацевтические композиции также могут включать соли, сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению, или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным цикл о декстрина или другим известным агентом комплексообразования).Pharmaceutical compositions may also include salts, solvates and hydrates of the compounds of the present invention, or a stabilized form of the compound (eg, a complex with a ring o dextrin derivative or other known complexing agent).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, пригодны для перорального введения. Пероральный прием лекарственных средств - прием лекарства через рот (лат. per os, oris), путем проглатывания лекарства. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться буккально, лингвально или сублингвально, так что соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.The pharmaceutical compositions of the present invention are generally suitable for oral administration. Oral intake of medicines - taking medicine by mouth (Latin per os, oris), by swallowing the medicine. The compounds of the present invention can also be administered buccal, lingual, or sublingual so that the compound enters the bloodstream directly from the oral cavity.

Лекарственные формы, пригодные для перорального, буккального, лингвального или сублингвального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; гранулы; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; пастилки (включая заполненные жидкостью); жевательные формы; гели; быстро растворимые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи; и щечные/мукоадгезивные пластыри.Dosage forms suitable for oral, buccal, lingual, or sublingual administration include solid, semi-solid, and liquid systems such as tablets; granules; soft or hard capsules containing multi- or nanoparticles, liquids or powders; lozenges (including liquid-filled); chewable forms; gels; rapidly dissolving dosage forms; films; suppositories; sprays; and buccal / mucoadhesive patches.

Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут быть использованы как наполнители в мягких или жестких капсулах (например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие лекарственные формы могут быть также изготовлены путем восстановления твердого вещества, например, из саше.Liquid dosage forms include suspensions, solutions, syrups, and elixirs. Such dosage forms can be used as fillers in soft or hard capsules (for example, gelatin or hydroxypropyl methylcellulose) and usually contain a carrier, for example, water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methylcellulose or a suitable oil and one or more emulsifiers and / or suspending agents. ... Liquid dosage forms can also be prepared by reconstitution of a solid, for example from a sachet.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться парентерально. Используемый в данном документе термин «парентеральное введение» фармацевтической композиции включает любой способ введения, для которого характерно физическое нарушение целостности ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через нарушение в ткани, что обычно приводит к прямому попаданию в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Таким образом, парентеральное введение включает, помимо прочего, введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает, помимо прочего, подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриартериальную, интратекальную, внутрижелудочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставную инъекцию или инфузии; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например, внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.The compounds of the present invention can also be administered parenterally. As used herein, the term "parenteral administration" of a pharmaceutical composition includes any route of administration that physically disrupts the tissue of the subject and administers the pharmaceutical composition through a tissue disruption, typically resulting in direct entry into the bloodstream, muscle, or an internal organ. Thus, parenteral administration includes, but is not limited to, administering the pharmaceutical composition by injecting the composition, by administering the composition through a surgical incision, by applying the composition via a tissue-penetrating non-surgical wound, and the like. In particular, parenteral administration is contemplated to include, but is not limited to, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intracranial, intraarticular injection or infusion; and renal dialysis infusion techniques. Intratumoral delivery, such as intratumoral injection, may also be helpful. Regional perfusion is also provided.

Лекарственные формы фармацевтических композиций, подходящие для парентерального введения, обычно содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, например, стерильной водой или стерильным изотоническим раствором. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы в форме, подходящей для болюсного введения или для непрерывного введения. Инъекционные лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы в стандартной лекарственной форме, например, в ампулах, или в многодозовых контейнерах, содержащих консервант. Лекарственные формы для парентерального введения включают, помимо прочего, суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное.Dosage forms of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration usually contain the active ingredient in combination with a pharmaceutically acceptable carrier, for example sterile water or sterile isotonic solution. Such dosage forms can be manufactured, packaged in a form suitable for bolus administration or for continuous administration. Injectable dosage forms can be manufactured, packaged in unit dosage form, for example, in ampoules, or in multi-dose containers containing a preservative. Dosage forms for parenteral administration include, but are not limited to, suspensions, solutions, emulsions in oily or aqueous bases, pastes, and the like.

Лекарственные формы могут быть выполнены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и программируемое высвобождение.Dosage forms can be made for immediate and / or modified release. Modified release dosage forms include delayed, sustained, pulsed, controlled, targeted, and programmed release.

В одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, который включает в себя введение в терапевтически эффективном количестве соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении.In one embodiment, the present invention provides a method of treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19, which comprises administering in a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of this invention, to a subject in need of such treatment.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляющего собой онкологическое, онкогематологическое, аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание заболевание, который включает в себя введение соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении, в терапевтически эффективном количестве.In yet another embodiment, the present invention relates to a method of treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19, which is a cancer, hematological cancer, autoimmune, inflammatory or allergic disease, which comprises administering a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to this invention, to a subject in need of such treatment, in a therapeutically effective amount.

Подразумевается, что соединения по данному изобретению могут использоваться в способах лечения, как описано выше, могут использоваться в лечении, как описано выше, и/или могут использоваться в производстве лекарственных средств (медикаментов) для лечения, как описано выше.It is contemplated that the compounds of this invention can be used in methods of treatment as described above, can be used in treatment as described above, and / or can be used in the manufacture of medicaments for treatment as described above.

Соединения, являющиеся ингибиторами CDK8/19, могут использоваться в способах лечения, описанных выше, в виде монотерапии или в сочетании с хирургией, или лучевой терапией, или лекарственной терапией.Compounds that are inhibitors of CDK8 / 19 can be used in the methods of treatment described above, as monotherapy or in combination with surgery, or radiation therapy, or drug therapy.

Используемые в данном документе термины «совместное назначение», «совместно назначенный», «в комбинации с» или «в сочетании с», относящиеся к данным соединениям с одним или более другими терапевтическими агентами, как предполагается, означают, ссылаются или включают:As used herein, the terms “co-administration,” “co-administered,” “in combination with,” or “in combination with,” referring to these compounds with one or more other therapeutic agents, are intended to mean, refer to, or include:

• одновременное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в одной лекарственной форме, из которой указанные компоненты высвобождаются практически одновременно,• simultaneous administration of such a combination of a compound of this invention and a therapeutic agent to a patient in need of treatment, when such components are formulated together in a single dosage form, from which said components are released substantially simultaneously,

• одновременное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно в разных лекарственных формах, введение которых происходит практически в одно и то же время указанному пациенту, после чего указанные компоненты высвобождаются практически одновременно,• simultaneous administration of such a combination of a compound of this invention and a therapeutic agent to a patient in need of treatment, when such components are formulated separately in different dosage forms, the administration of which occurs at almost the same time to the specified patient, after which these components are released almost simultaneously,

• последовательное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются последовательно по времени указанным пациентом со значимым временным интервалом между каждым введением, после чего указанные компоненты высвобождаются в разное время; а также• sequential administration of such a combination of a compound of this invention and a therapeutic agent to a patient in need of treatment, when such components are formulated separately from each other in separate dosage forms, which are taken sequentially in time by the specified patient with a significant time interval between each administration, after which the specified components are released at different times; and

• последовательное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в единый лекарственной форме, из которой высвобождение указанных компонентов происходит контролируемым образом, после чего они одновременно, последовательно или совместно высвобождаются в одно и то же время и/или разное время, где каждая часть может быть введена одним или разными путями.• sequential administration of such a combination of a compound of this invention and a therapeutic agent to a patient in need of treatment, when such components are formulated together in a single dosage form, from which the release of these components occurs in a controlled manner, after which they are simultaneously, sequentially or jointly released into one and the same time and / or different times, where each part can be entered in one or different ways.

Специалистам в данной области известно, что терапевтически эффективные дозировки могут меняться при применении препаратов в комбинированном лечении. Способы для экспериментального определения терапевтически эффективных дозировок препаратов и других агентов для применения в режимах комбинированного лечения описаны в литературе. Например, применение равномерного дозирования, т.е. введение более частых и меньших доз для минимизации токсичных побочных эффектов, описано в литературе. Комбинированное лечение, кроме того, включает периодическое лечение, которое начинается и останавливается в различное время в соответствии с планом лечения пациента. В комбинированной терапии, описанной в настоящем патенте, дозировки совместно вводимых соединений, несомненно, меняются в зависимости от типа применяемого вспомогательного лекарственного средства, специфики применяемого лекарственного средства, болезни или состояния, подвергаемого лечению, и т.д.It is known to those skilled in the art that therapeutically effective dosages may vary when drugs are used in combination therapy. Methods for experimentally determining therapeutically effective dosages of drugs and other agents for use in combination treatment regimens are described in the literature. For example, the use of a uniform dosage, i. E. the introduction of more frequent and lower doses to minimize toxic side effects has been described in the literature. Combination treatment also includes intermittent treatment that starts and stops at different times according to the patient's treatment plan. In the combination therapy described in this patent, the dosage of the co-administered compounds will obviously vary depending on the type of adjuvant used, the specific drug used, the disease or condition being treated, etc.

Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, также можно применять в комбинации с процедурами, которые могут обеспечить аддитивную или синергичную пользу для пациента. Только в качестве примера ожидается, что пациенты получат терапевтическую и/или профилактическую пользу в способах, описанных в настоящем патенте, при которых фармацевтическую композицию соединения, описанного в настоящем изобретении, и/или комбинации с другими способами терапии объединяют с генетическим исследованием для определения того, является ли объект носителем мутантного гена, для которого известно, что он коррелирует с определенными болезнями или состояниями.In addition, the compounds described in the present invention can also be used in combination with procedures that can provide additive or synergistic benefits to the patient. By way of example only, patients are expected to obtain therapeutic and / or prophylactic benefits in the methods described in this patent, in which a pharmaceutical composition of a compound described in the present invention and / or combination with other therapies is combined with a genetic study to determine whether whether the subject is a carrier of a mutant gene known to be correlated with certain diseases or conditions.

Вышеуказанная лекарственная терапия может включать введение одного или более противораковых агентов. Примеры противораковых агентов включают, без ограничения, любой из следующих агентов: алкилирующие агенты, алкилированные сульфонаты, нитрозомочевины или триазены; антиметаболиты; гормональные средства или антагонисты гормонов; соединения платины; противоопухолевые антибиотики; ингибиторы топоизомеразы.The above drug therapy may include the administration of one or more anti-cancer agents. Examples of anti-cancer agents include, without limitation, any of the following agents: alkylating agents, alkylated sulfonates, nitrosoureas, or triazenes; antimetabolites; hormonal agents or hormone antagonists; platinum compounds; antineoplastic antibiotics; topoisomerase inhibitors.

Примеры антиметаболитов включают, без ограничения, антагонисты фолиевой кислоты (например, метотрексат, триметрексат, пеметрексед, пралатрексат, ралтитрексед, кальция левофолинат) или антагонисты пиримидина (например, цитарабин, тегафур, фторурацил, капецитабин, флоксоуридин, азацитидин, эноцитабин, кармофур, гемцитабин, сапацитабин, элацитарабин, доксифлуридин), или антагонисты пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин, флударабин, кладрибин, неларабин, азатиоприн, клофарабин), или аспарагиназу.Examples of antimetabolites include, but are not limited to, folic acid antagonists (e.g., methotrexate, trimetrexate, pemetrexed, pralatrexate, raltitrexed, calcium levofolinate) or pyrimidine antagonists (e.g., cytarabine, tegafur, fluorouracil, capecridinabine, efaucioucino sapacitabine, elacitarabine, doxifluridine), or purine antagonists (eg, mercaptopurine, thioguanine, pentostatin, fludarabine, cladribine, nelarabine, azathioprine, clofarabine), or asparaginase.

Примеры алкилирующих агентов включают, без ограничения, мехлороэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, менфалан, бендамустин, гексаметилимеламине, тиотепа, бусулфан, кармустин, ломустин, ларомустин, семустин, стрептозоцин, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, треосульфан, карбохион, апазихион, фотемустин, алтретамин, глюфосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, эвофосфамид, VAL-083.Examples of alkylating agents include, but are not limited to, mechloroethamine, cyclophosphamide, chlorambucil, menphalan, bendamustine, hexamethylimelamine, thiotepa, busulfan, carmustine, lomustine, laromustine, semustine, streptozocin, dacarbazdobazine, mitrosulfonamide, nimphosphamine treosulfan, carbokhion, apazichion, fotemustine, altretamine, glufosfamide, pipobroman, trophosphamide, uramustine, evophosphamide, VAL-083.

Примеры гормональных средств и антагонистов гормонов включают, без ограничения, преднизон, преднизолон, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, диэтилстильбестрол, эстрадиол, тамоксифен, пропионат тестостерона, флуоксиместерон, флутамид, лейпролид, абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлоротрианизен, дегареликс, дексаметазон, флуокортолон, фулвестрант, гозерелин, хистрелин, лейпрорелин, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, ралоксифен, тиреотропин-альфа, торемифен, трипторелин, диэтилстильбэстрол, аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид, аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон, форместан.Examples of hormonal agents and hormone antagonists include, but are not limited to, prednisone, prednisolone, hydroxyprogesterone caproate, megestrol acetate, medroxyprogesterone acetate, diethylstilbestrol, estradiol, tamoxifen, testosterone propionate, fluoxymesterone, fluotidlutamide, leuprolicerone , degarelix, dexamethasone, fluocortolone, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, mitotan, nafarelin, nandrolone, nilutamide, octreotide, raloxifene, thyrotropin-alpha, toremifene, tryptorellitholithol, diethrolitholutamide , anastrozole, exemestane, fadrozole, letrozole, testolactone, formestan.

Примеры соединений платины включают, без ограничения, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин.Examples of platinum compounds include, but are not limited to, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, eptaplatin, myriplatin hydrate, lobaplatin, nedaplatin, picoplatin, satraplatin.

Примеры противоопухолевых антибиотиков включают, без ограничения, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, карубицин, валрубицин, зорубицин, акларубицин, пирарубицин, неморубицин, амрубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин, пликамицин, пепломицин, митомицин С, зиностатин, стрептозоцин.Examples of antineoplastic antibiotics include, but are not limited to, doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, carubicin, valrubicin, zorubicin, aclarubicin, pyrubicin, nemorubicin, amrubicin, epirubicin, bleomycin, dactinomycin, plincamycintostaticin, peptide.

Примеры ингибиторов топоизомеразы включают, без ограничения, иринотекан, топотекан, белотекан, тенипозид, этопозид, ворелоксин, амонафид.Examples of topoisomerase inhibitors include, but are not limited to, irinotecan, topotecan, belotecan, teniposide, etoposide, vareloxin, amonafide.

Примеры противораковых агентов включают, без ограничения, любой из следующих агентов: препараты, действующие на микротрубочки, такие как таксаны (например, паклитаксел, наб-паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, тезетаксел), алкалоиды барвинка (например, винорелбин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин); ингибиторы сигналинга митогенактивируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманин или LY294002); ингибиторы mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, ридафоролимус); антитела (например, ритуксимаб, трастузумаб, алемтузумаб, бесилесомаб, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, бевацизумаб, пертузумаб, ниволумаб, офатумумаб, панитумумаб, тозитумомаб, катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб, онартузумаб, ракотумомаб, табалумаб, abituzumab); ингибиторы киназ (фосматаниб, энтосплетениб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, вемурафениб, гефитиниб, кризотиниб, дазатиниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, бозутиниб, акситиниб, афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, понатиниб, радотиниб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, апатиниб, ибрутиниб, акалабрутиниб, кобиметиниб, федратиниб, бриваниб аланинат, цедираниб, кабозантиниб, икотиниб, ципатиниб, ригосертиб, пимасертиб, бупарлисиб, иделалисиб, мидостаурин, перифозин, tesevatinib); фотосенсибилизаторы (например, талапорфин, темопорфин, порфимер натрия); цитокины (например, алдеслейкин, интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, целмолейкин, тасонермин, рекомбинантный интерлейкин-2, опрелвекин, рекомбинантный интерферон бета-1а); вакцины (например, пицибанил, сипулеуцел-Т, витеспен, эмепепимут-S, онкоВАКС, риндопепимут, троВАКС, MGN-1601, MGN-1703); бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, амсакрин, бросталлицин, милтефозин, ромидепсин, плитидепсин, эрибулин, иксабепилон, фосбретабулин, денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, преднимустин, трастузумаб эмтанзин, эстрамустин, гемтузумаб-озогамицин, афлиберцепт, опортузумаб монатокс, цинтредекин бесудокс, эдотреотид, инотузумаб-озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, винтафолид, брентуксимаб ведотин, бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб, леналидомид, талидомид, помалидомид, золедроновая кислота, ибандроновая кислота, памидроновая кислота, алитретиноин, третиноин, перетиноин, бексаротен, тамибаротен, имихимод, лентинан, мифамуртид, ромуртид, пэгаспаргаза, пентостатин, эндостатин, сизофиран, висмодегиб, вориностат, энтиностат, панобиностат, целекоксиб, циленгитид, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, лонидамин, ниморазол, прокодазол, тасхинимод, телотристат, белиностат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин, реолизин, ретаспимицин, требананиб, вирулизин.Examples of anticancer agents include, but are not limited to, any of the following: microtubule-acting drugs such as taxanes (e.g. paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, tesetaxel), vinca alkaloids (e.g. vinorelbine, vinblastine, vincristine, vindesine , vinflunine); inhibitors of mitogen-activated protein kinase signaling (eg, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanin or LY294002); mTOR inhibitors (eg, sirolimus, temsirolimus, everolimus, ridaforolimus); antibodies (e.g., rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, besilesomab, cetuximab, denosumab, ipilimumab, bevacizumab, pertuzumab, nivolumab, ofatumumab, panitumumab, tositumomab, katumaksomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, netsitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, okaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab, onartuzumab, racotumomab, tabalumab, abituzumab); kinase inhibitors (fosmatanib, entospletenib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, vemurafenib, gefitinib, crizotinib, dasatinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinibiate, axolitinibiomit , nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, motesanib, neratinib, orantinib, ponatinib, radotinib, tipifarnib, tivantinib, tivosanib, trametinib, apatinib, ibrutinibinib, alabrutipatinibiranibiranib, ibrutinibat, acalabrutiranibiranibi rigosertib, pimacertib, buparlisib, idealisib, midostaurin, perifosin, tesevatinib); photosensitizers (eg, thalaporphin, temoporfin, sodium porfimer); cytokines (eg, aldesleukin, interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, celmoleukin, tasonermin, recombinant interleukin-2, oprelvekin, recombinant interferon beta-1a); vaccines (for example, picibanil, sipuleucel-T, witespen, emepepimut-S, oncoVAX, rindopepimut, troVAX, MGN-1601, MGN-1703); bisantren, decitabine, mitoxantrone, procarbazine, trabectedin, amsacrine, brostallitsin, miltefosine, romidepsin, plitidepsin, eribulin, Ixabepilone, fosbretabulin, denileukin diftitoks, ibritumomab tiuxetan, prednimustine, trastuzumab emtanzin, estramustine, gemtuzumab-ozogamicin, Aflibercept, oportuzumab monatoks, tsintredekin besudoks , edotreotide, inotuzumab-ozogamicin, naptumomab estafenatox, vintafolid, brentuximab vedotin, bortezomib, ixazomib, carfilzomib, lenalidomide, thalidomide, pomalidomide, zoledronic acid, ibandronic acid, tretino pamidinodinotin mithamurtide, romurtide, pegaspargase, pentostatin, endostatin, sizofiran, vismodegib, vorinostat, entinostat, panobinostat, celecoxib, cilengitide, etanidazole, ganetespib, idronoxil, iniparib, lonidamine, nimostatin, tiostatine trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicin, reol isin, retaspimycin, trebananib, virulizin.

В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.In one embodiment, the present invention relates to the use of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of this invention, for the treatment of a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 in a subject in need of such treatment.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению у субъекта, нуждающегося в таком лечении, для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляющего собой онкологическое, онкогематологическое, аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of this invention, in a subject in need of such treatment for the treatment of a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 , which is an oncological, oncohematological, autoimmune, inflammatory or allergic disease.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, или его фармацевтически приемлемую соль, к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, соединением по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композицией, содержащей такое соединение, к применению соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композицией, содержащей такое соединение, для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое, онкогематологическое, аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание, при этом онкологическое или онкогематологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак молочной железы, HER2-позитивный рак молочной железы, гормон-зависимый рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ); аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание представляет собой IgA нефрофатию; IgC4-связанная болезнь; несвязанная склерозирующая болезнь; PANDAS (педиатрические аутоиммунные нейропсихические расстройства, связанные со стрептококком); POEMS синдром; агаммаглобулинемия; аксиальный спондиоартрит; аксональная и нейрональная невропатия; аллергический конъюнктивит; аллергический ринит; амилоидоз; ангиоцентрический эозинофильный фиброз; анкилозирующий спондилит; анти-GMB/анти-ТМВ нефрит; антиспермальные антитела; антифосфолипидный синдром; артериит Такаясу; атопический дерматит; аутоиммунная апластическая анемия; аутоиммунная болезнь внутреннего уха; аутоиммунная гемолитическая анемия; аутоиммунная гемолитическая анемия с тепловыми антителами; аутоиммунная гиперлипидемия; аутоиммунная дизавтономия; аутоиммунная крапивница; аутоиммунная невромиотония (синдром Исаакса); аутоиммунная ретинопатия; аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура; аутоиммунное поражение тестикул/аутоиммунный гипогонадизм; аутоиммунный ангионевротический отек; аутоиммунный гепатит; аутоиммунный диабет; аутоиммунный иммунодефицит; аутоиммунный перикардит; аутоиммунный прогестероновый дерматит; аутоиммунный тиреоидит; болезни несовместимости по группам крови; болезнь Аддисона; болезнь Бехчета; болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб); болезнь Девика (нейромиелит оптического нерва); болезнь Кавасаки; болезнь Каслмана; болезнь Крона; болезнь Меньера; болезнь Муха-Габермана; болезнь Ормонда (ретроперитонеальный фиброз); болезнь Рейно; болезнь Чарга-Стросса; болезнь Шагаса; болезнь Шегрена; буллезный пемфигоид; буллезный эпидермолиз; васкулит; васкулит почек; васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами; везикулобуллезный дерматоз; височный артериит; височный/гигантоклеточный артериит; витилиго; витилиго и гранулематоз Вегенера; волчаночный нефрит; воспалительная аневризма аорты; врожденная блокада сердца; вульгарный пемфигус; гангренозная пиодермия; гемолитическая анемия; геморрагический васкулит; герпес гестационный или пемфигоид гестационный; герпетиформный дерматит; гестационный пемфигоид; гигантоклеточный артериит (височный артериит); гигантоклеточный миокардит; гипогаммаглобулинемия; гломерулонефрит; гранулематоз с полиангиитом (синдром Вегенера); деревянистый конъюнктивит; дерматомиозит; дилатационная кардиомиопатия; дискоидная волчанка; идиопатическая возвратная макрогематурия; идиопатическая воспалительная миопатия; идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; идиопатический воспалительный псевдотумор; идиопатический гипокомплементемический тубулоинтерстициальный нефрит; идиопатический легочный фиброз; инсулинозависимый сахарный диабет (1 типа); интерстициальный цистит; истинная красноклеточная аплазия; кардиомиопатия; контактный дерматит; концентрический склероз Бало; крапивница; красный плоский лишай/склероатрофический лишай; лейкоцитокластический васкулит; лимбический энцефалит; лимитированная склеродермия (CREST синдром); линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз; листовидный пемфигус; макроглобулинемия Вальденстрема; медиастинальный фиброз; миастенический криз; миастенический синдром Ламберта-Итона; миастения; миастения гравис; микроскопический полиангиит; миозит; миокардит Коксаки; мультифокальная моторная невропатия; мультифокальный фибросклероз; нарколепсия; неврит зрительного нерва; недифференцированное заболевание соединительной ткани; нейромиелит оптического нерва (синдром Девика); нейтропения; неспецифический язвенный колит; нефрит, ассоциированный с антителами к базальной мембране канальцев и клубочков; опсоклонус; острая моторная аксональная невропатия; острый геморрагический лейкоэнцефалит; острый диссеминированный энцефаломиелит; очаговая алопеция; палиндромный ревматизм; паранеопластическая дегенерация мозжечка; паранеопластический синдром; парапротеинемическая полиневропатия; пароксизмальная ночная гемоглобинурия; педиатрическое аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство, ассоциированное со стрептококковой инфекцией (PANDAS-синдром); пемфигоид конъюнктивы; пемфигоид слизистых оболочек; первичный билиарный холангит (цирроз); первичный склерозирующий холангит; периаортит; периартериит; перивенозный энцефаломиелит; периферическая невропатия; периферический увеит; пернициозная анемия; подострый бактериальный эндокардит; полигландулярный (полиэндокринный) аутоиммунный синдром 1 (кандидополиэндокринный синдром), 2 (синдром Шмидта), 3 типов; полимиозит; полиневропатия с органомегалией (POEMS синдром); поперечный миелит; постинфарктный синдром; посттравматический перикардит; прогестероновый дерматит; псориаз; псориатический артрит; пузырчатка; пурпура Шенлейна-Геноха; рассеянный склероз; реактивный артрит; реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ); реакция отторжения трансплантата в следствие антител к HLA; ревматизм; ревматическая лихорадка; ревматическая полимиалгия; ревматоидный артрит; рефлекторная симпатическая дистрофия; рефрактерная эпилепсия; рецидивирующий полихондрит; Рубцующий пемфигоид (РП) конъюнктивы; саркоидоз; сахарный диабет 1 типа; симпатическая офтальмия; синдром беспокойных ног; синдром Гийена-Барре; синдром Гудпасчера; синдром Дресслера; синдром Кавасаки; синдром Когана; синдром Ламберта-Итона; синдром Микулича; синдром Миллера Фишера; синдром Пари-Ромберга (прогрессивная лицевая гемиатрофия); синдром Персонейджа-Тернера (невралгическая амиотрофия, идиопатическая плечевая плексопатия); синдром постперикардиотомии; синдром Рейтера; синдром ригидности; синдром Стиффа-Персона; синдром Сусака; синдром Толосы-Ханта (синдром верхней глазничной щели); синдром холодовой агглютинации (CAD); синдром Шегрена; синдром Шмидта; синдром Эванса; системная красная волчанка; склерит; склеродерма; склеродермия; склерозирующий лишай; смешанная болезнь соединительной ткани; смешанная криоглобулинемия; спорадический миозит с включениями; тиреоидит Риделя; тиреоидит Хашимото; тиреоидная офтальмопатия; тиреоидный криз; тромботическая тромбоцитопеническая пурпура; тромбоцитопеническая пурпура; увеит; узелковый полиартериит; узловатая эритема; универсальная алопеция; фетальная и неонатальная аллоиммунная тромбоцитопения; фиброзирующий альвеолит; фибромиалгия; холодовая гемагглютининовая болезнь; хорея Сиденхема (малая или ревматическая хорея); хроническая болезнь Лайма; хроническая воспалительная демиелинизирующая полинейропатия (CIDP); хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит; хронический склерозирующий сиалоаденит (воспалительная опухоль Кюттнера); целиакия; чистая/истинная эритроцитарная аплазия; экспериментальный аллергический энцефаломиелит; эндокринная офтальмопатия (тиреоидная офтальмопатия, офтальмопатия Грейвса, аутоиммунная офтальмопатия); эндометриоз; энцефалит Хашимото; энцефалит/энцефалопатия, ассоциированные с аутоантителами; эозинофильный фасциит; эозинофильный эзофагит; эссенциальная смешанная криоглобулинемия; ювенильный артрит; ювенильный диабет (диабет 1 типа); ювенильный миозит; ювенильный ревматоидный артрит; язва Мурена; язвенный колит.In another embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, to a method of treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 by a compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt, or a pharmaceutical composition containing such a compound, to the use of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing such a compound, for the treatment of a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 in a subject in need of such treatment, where the disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 is an oncological, oncohematological, autoimmune, inflammatory or allergic disease, with an oncological or oncohematological disease is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, breast cancer, HER2-positive breast cancer, hormone-dependent breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, castration- refractory prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic stomach cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa); the autoimmune, inflammatory, or allergic disease is IgA nephropathy; IgC4-related disease; unrelated sclerosing disease; PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus); POEMS syndrome; agammaglobulinemia; axial spondioarthritis; axonal and neuronal neuropathy; allergic conjunctivitis; allergic rhinitis; amyloidosis; angiocentric eosinophilic fibrosis; ankylosing spondylitis; anti-GMB / anti-TMB nephritis; antisperm antibodies; antiphospholipid syndrome; Takayasu's arteritis; atopic dermatitis; autoimmune aplastic anemia; autoimmune inner ear disease; autoimmune hemolytic anemia; autoimmune hemolytic anemia with warm antibodies; autoimmune hyperlipidemia; autoimmune dysautonomy; autoimmune urticaria; autoimmune neuromyotonia (Isaacs syndrome); autoimmune retinopathy; autoimmune thrombocytopenic purpura; autoimmune testicular damage / autoimmune hypogonadism; autoimmune angioedema; autoimmune hepatitis; autoimmune diabetes; autoimmune immunodeficiency; autoimmune pericarditis; autoimmune progesterone dermatitis; autoimmune thyroiditis; diseases of incompatibility by blood groups; Addison's disease; Behcet's disease; Graves' disease (diffuse toxic goiter); Devik's disease (optic nerve neuromyelitis); Kawasaki disease; Castleman disease; Crohn's disease; Meniere's disease; Mucha-Habermann disease; Ormond's disease (retroperitoneal fibrosis); Raynaud's disease; Churg-Strauss disease; Chagas disease; Sjogren's disease; bullous pemphigoid; bullosa epidermolysis; vasculitis; vasculitis of the kidneys; vasculitis associated with antineutrophilic cytoplasmic antibodies; vesiculobullous dermatosis; temporal arteritis; temporal / giant cell arteritis; vitiligo; vitiligo and Wegener's granulomatosis; lupus nephritis; inflammatory aortic aneurysm; congenital heart block; vulgar pemphigus; gangrenous pyoderma; hemolytic anemia; hemorrhagic vasculitis; herpes gestational or gestational pemphigoid; dermatitis herpetiformis; gestational pemphigoid; giant cell arteritis (temporal arteritis); giant cell myocarditis; hypogammaglobulinemia; glomerulonephritis; granulomatosis with polyangiitis (Wegener's syndrome); woody conjunctivitis; dermatomyositis; dilated cardiomyopathy; discoid lupus; idiopathic recurrent macrohematuria; idiopathic inflammatory myopathy; idiopathic thrombocytopenic purpura; idiopathic inflammatory pseudotumor; idiopathic hypocomplementary tubulointerstitial nephritis; idiopathic pulmonary fibrosis; insulin-dependent diabetes mellitus (type 1); interstitial cystitis; true red cell aplasia; cardiomyopathy; contact dermatitis; Balo concentric sclerosis; hives; lichen planus / lichen sclerosus; leukocytoclastic vasculitis; limbic encephalitis; limited scleroderma (CREST syndrome); linear IgA-dependent bullous dermatosis; leafy pemphigus; Waldenstrom's macroglobulinemia; mediastinal fibrosis; myasthenic crisis; Lambert-Eaton myasthenic syndrome; myasthenia gravis; myasthenia gravis; microscopic polyangiitis; myositis; Coxsackie myocarditis; multifocal motor neuropathy; multifocal fibrosclerosis; narcolepsy; optic neuritis; undifferentiated connective tissue disease; neuromyelitis of the optic nerve (Devik's syndrome); neutropenia; nonspecific ulcerative colitis; nephritis associated with antibodies to the basement membrane of the tubules and glomeruli; opsoclonus; acute motor axonal neuropathy; acute hemorrhagic leukoencephalitis; acute disseminated encephalomyelitis; alopecia areata; palindromic rheumatism; paraneoplastic degeneration of the cerebellum; paraneoplastic syndrome; paraproteinemic polyneuropathy; paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS syndrome); conjunctival pemphigoid; pemphigoid of mucous membranes; primary biliary cholangitis (cirrhosis); primary sclerosing cholangitis; periaortitis; periarteritis; perivenous encephalomyelitis; peripheral neuropathy; peripheral uveitis; pernicious anemia; subacute bacterial endocarditis; polyglandular (polyendocrine) autoimmune syndrome 1 (candidopolyendocrine syndrome), 2 (Schmidt's syndrome), 3 types; polymyositis; polyneuropathy with organomegaly (POEMS syndrome); transverse myelitis; postinfarction syndrome; post-traumatic pericarditis; progesterone dermatitis; psoriasis; psoriatic arthritis; pemphigus; purple Schoenlein-Genoch; multiple sclerosis; reactive arthritis; graft versus host disease (GVHD); graft rejection due to antibodies to HLA; rheumatism; rheumatic fever; polymyalgia rheumatica; rheumatoid arthritis; reflex sympathetic dystrophy; refractory epilepsy; recurrent polychondritis; Cicatricial pemphigoid (RP) of the conjunctiva; sarcoidosis; type 1 diabetes mellitus; sympathetic ophthalmia; restless legs syndrome; Guillain-Barré syndrome; Goodpasture syndrome; Dressler's syndrome; Kawasaki syndrome; Kogan's syndrome; Lambert-Eaton syndrome; Mikulich's syndrome; Miller Fisher syndrome; Pari-Romberg syndrome (progressive facial hemiatrophy); Personage-Turner syndrome (neuralgic amyotrophy, idiopathic brachial plexopathy); postpericardiotomy syndrome; Reiter's syndrome; stiffness syndrome; Stiff-Person syndrome; Susak's syndrome; Tolosa-Hunt syndrome (superior orbital fissure syndrome); cold agglutination syndrome (CAD); Sjogren's syndrome; Schmidt's syndrome; Evans syndrome; systemic lupus erythematosus; scleritis; scleroderma; scleroderma; lichen sclerosus; mixed connective tissue disease; mixed cryoglobulinemia; sporadic myositis with inclusions; Riedel's thyroiditis; Hashimoto's thyroiditis; thyroid ophthalmopathy; thyroid crisis; thrombotic thrombocytopenic purpura; thrombocytopenic purpura; uveitis; polyarteritis nodosa; erythema nodosum; universal alopecia; fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia; fibrosing alveolitis; fibromyalgia; cold hemagglutinin disease; Sydenham's chorea (small or rheumatic chorea); chronic Lyme disease; chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP); chronic recurrent multifocal osteomyelitis; chronic sclerosing sialoadenitis (Küttner's inflammatory tumor); celiac disease; pure / true erythrocyte aplasia; experimental allergic encephalomyelitis; endocrine ophthalmopathy (thyroid ophthalmopathy, Graves ophthalmopathy, autoimmune ophthalmopathy); endometriosis; Hashimoto's encephalitis; encephalitis / encephalopathy associated with autoantibodies; eosinophilic fasciitis; eosinophilic esophagitis; essential mixed cryoglobulinemia; juvenile arthritis; juvenile diabetes (type 1 diabetes); juvenile myositis; juvenile rheumatoid arthritis; Moray's ulcer; ulcerative colitis.

Соединения по настоящему изобретению будут вводиться в количестве, эффективном для лечения состояния, о котором идет речь, т.е. в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого результата. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, по поводу которого проводится лечение, возраста, пола и веса пациента, а также является ли введение данных соединений самостоятельным лечением или оно проводится в комбинации с одним или более дополнительных методов лечения.The compounds of the present invention will be administered in an amount effective to treat the condition in question, i. E. in doses and for periods of time necessary to achieve the desired result. The therapeutically effective amount may vary depending on factors such as the particular condition being treated, the age, sex, and weight of the patient, and whether the administration of these compounds is self-treatment or in combination with one or more additional treatments.

Схемы приема лекарственных средств можно регулировать, чтобы обеспечить оптимальный желаемый ответ. Например, может быть введена одна доза, несколько разделенных доз могут быть введены в течение некоторого времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от остроты терапевтической ситуации. Особенно полезным является изготовление пероральных композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозирования. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном документе, относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для пациентов/субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.The dosage regimens can be adjusted to provide the optimal desired response. For example, a single dose may be administered, several divided doses may be administered over time, or the dose may be proportionally reduced or increased depending on the severity of the therapeutic situation. It is particularly useful to formulate oral compositions in unit dosage form for ease of administration and uniformity of dosage. Unit dosage form, as used herein, refers to physically discrete units suitable as unitary doses for patients / subjects to be treated; each unit contains a predetermined amount of active compound calculated to produce the desired therapeutic effect in combination with the required pharmaceutical carrier.

Кроме того, необходимо понимать, что для любого конкретного пациента, конкретные схемы введения должны быть скорректированы через некоторое время согласно индивидуальной потребности и на усмотрение медицинского работника, который осуществляет введение или контролирует введение композиций, и что диапазоны концентрации, приведенные в данном описании, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практики заявленных композиций. Кроме того, режим дозирования с композициями по данному изобретению может быть основан на различных факторах, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, состояния здоровья пациента, тяжесть состояния, путь введения и конкретное используемое соединение по настоящему изобретению. Таким образом, режим дозирования может широко варьироваться, но может определяться регулярно с помощью стандартных методов. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических и фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает индивидуальное повышение дозы, которое определяется квалифицированным специалистом. Определение необходимой дозы и режимы хорошо известны в соответствующей области техники и будут понятны специалисту в данной области после ознакомления с идеями, раскрытыми в данном документе.In addition, it should be understood that for any particular patient, specific administration regimens should be adjusted over time according to the individual need and at the discretion of the healthcare professional who administers or monitors the administration of the compositions, and that the concentration ranges given in this description are only given. by way of example and are not intended to limit the scope or practice of the claimed compositions. In addition, the dosage regimen with the compositions of this invention may be based on various factors, including the type of disease, age, weight, sex, health status of the patient, severity of the condition, route of administration, and the particular compound of the present invention used. Thus, the dosage regimen can vary widely, but can be determined regularly using standard methods. For example, doses can be adjusted based on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, which can include clinical effects such as toxic effects or laboratory values. Thus, the present invention encompasses individual dose escalation as determined by the skilled artisan. Determination of the required dose and regimens are well known in the art and will be understood by the person skilled in the art upon reading the teachings disclosed herein.

Как правило, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазоне 0,02-5000 мг в день или приблизительно от 1-1500 мг в день.Typically, doses used to treat an adult are typically in the range of 0.02-5000 mg per day, or about 1-1500 mg per day.

При улучшении состояния пациента вводится поддерживающая доза, если это необходимо. Впоследствии, дозировка или частота введения, или то и другое могут быть уменьшены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором поддерживается облегченное состояние болезни, нарушения или состояния. Пациентам может, однако, потребоваться периодическое лечение в течение долгого времени при любом рецидиве симптомов.When the patient's condition improves, a maintenance dose is administered, if necessary. Subsequently, the dosage or frequency of administration, or both, can be reduced, depending on the symptoms, to a level at which the alleviated state of the disease, disorder, or condition is maintained. Patients may, however, require periodic treatment over time for any recurrence of symptoms.

Вышеизложенный спектр является только предположительным, поскольку количество переменных в отношении индивидуального режима лечения велико, и значительные отклонения от этих рекомендованных значений являются весьма обычными. Эти дозировки могут быть изменены в зависимости от множества переменных, не ограниченных активностью применяемого соединения, болезни или состояния, подвергаемого лечению, способа введения, потребности индивидуального субъекта, тяжести болезни или состояния, подвергаемого лечению, и мнения лечащего врача.The above spectrum is only speculative, as the number of variables in relation to the individual treatment regimen is large, and significant deviations from these recommended values are quite common. These dosages can be varied depending on a variety of variables, not limited to the activity of the compound used, the disease or condition being treated, the route of administration, the needs of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the attending physician.

Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.All publications, patents, and patent applications mentioned in this specification are incorporated by reference in this document. Although the above invention has been described in some detail, it will be readily apparent to those skilled in the art based on the teachings disclosed in this invention that certain changes and modifications can be made without departing from the spirit and scope of the appended embodiments.

Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме.For a better understanding of the invention, the following examples are provided. These examples are for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any form.

Соединения и процессы по настоящему изобретению будут лучше поняты в совокупности со следующими схемами синтеза, которые демонстрируют способы, с помощью которых могут быть получены соединения по настоящему изобретению. Исходные продукты могут быть получены из коммерческих источников или получены с помощью общепринятых способов из уровня техники, известных среднему специалисту. Среднему специалисту будет также очевидно, что стадии выборочного введения защиты и снятия защиты, так же как порядок проведения указанных стадий, могут быть осуществлены в различной очередности, в зависимости от природы заместителей, для успешного завершения синтеза, представленного ниже.The compounds and processes of the present invention will be better understood in conjunction with the following synthetic routes, which demonstrate methods by which the compounds of the present invention can be prepared. The starting products can be obtained from commercial sources or obtained using conventional methods in the art, known to the average person skilled in the art. It will also be apparent to those of ordinary skill in the art that the selective deprotection and deprotection steps, as well as the order in which these steps are carried out, can be carried out in different order, depending on the nature of the substituents, to successfully complete the synthesis presented below.

Сокращения, используемые в настоящем описании, включая приведенные в иллюстративных схемах и последующих примерах хорошо известны среднему специалисту. Некоторые из сокращений используют как следующие:Abbreviations used in the present description, including those set forth in the illustrative diagrams and the following examples, are well known to the average person skilled in the art. Some of the abbreviations are used like the following:

ДМФА - N,N-диметилформамид;DMF - N, N-dimethylformamide;

ТГФ - тетрагидрофуран;THF - tetrahydrofuran;

Pd(PPh₃)₄ - тетракис(трифенилфосфин)палладий(0);Pd (PPh ₃ ) ₄ - tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0);

BINAP - (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-динафталин;BINAP - (±) -2,2'-bis (diphenylphosphino) -1,1'-dinaphthalene;

МТБЭ - метил-трет-бутиловый эфир;MTBE - methyl tert-butyl ether;

ТМЭДА - N,N,N',N'-тетраметилэтан-1,2-диамин;TMEDA - N, N, N ', N'-tetramethylethane-1,2-diamine;

Pd(dppf)Cl₂*DCM - бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(II), комплекс с дихлорметаном;Pd (dppf) Cl ₂ * DCM - bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II) complex with dichloromethane;

HATU - 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний 3-оксид гексафторфосфата.HATU - 1- [bis (dimethylamino) methylene] -1H-1,2,3-triazolo [4,5-b] pyridinium 3-oxide of hexafluorophosphate.

ПримерыExamples of

Пример 1. Синтез блока АExample 1. Synthesis of block A

Схема 1. Синтез фрагмента A3Scheme 1. Synthesis of fragment A3

Пример 1.1. Синтез соединения А1Example 1.1. Synthesis of compound A1

NaH в виде 60% суспензии в минеральном масле (1.45 г, 36.2 ммоль) прибавили к 60 мл ДМФА, перемешивали 15 мин, прибавили 4-метоксибензиловый спирт (5.10 г, 36.2 ммоль), нагрели до 90°С атмосфере азота, перемешивали 30 мин, охладили до 20°С, прибавили 4-бром-2-фтор-1-иодбензол (10.0 г, 32.9 ммоль). Реакционную массу перемешивали при 90°С 5 ч, охладили, вылили в 300 мл воды, экстрагировали этилацетатом (4×80 мл), промывали экстракт водой (4×30 мл), насыщенным раствором NaCl (30 мл), сушили над Na₂SO₄, отогнали растворитель в вакууме, остаток перекристаллизовывали из изопропанола. Получили 10.4 г (75.8%) продукта А1.NaH in the form of a 60% suspension in mineral oil (1.45 g, 36.2 mmol) was added to 60 ml of DMF, stirred for 15 min, 4-methoxybenzyl alcohol (5.10 g, 36.2 mmol) was added, heated to 90 ° С in a nitrogen atmosphere, stirred for 30 min. , cooled to 20 ° С, 4-bromo-2-fluoro-1-iodobenzene (10.0 g, 32.9 mmol) was added. The reaction mass was stirred at 90 ° С for 5 h, cooled, poured into 300 ml of water, extracted with ethyl acetate (4 × 80 ml), washed with the extract with water (4 × 30 ml), saturated NaCl solution (30 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was distilled off in a vacuum, the residue was recrystallized from isopropanol. 10.4 g (75.8%) of product A1 was obtained.

Пример 1.2. Синтез соединения А2Example 1.2. Synthesis of compound A2

1-Метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборон-2-ил)-1H-пиразол (6.26 г, 29.5 ммоль), А1 (10.00 г, 22.7 ммоль), Cs₂CO₃ (14.92 г, 45.3 ммоль), Pd(dppf)Cl₂*DCM, (0.56 г, 0.68 ммоль), диоксан (100 мл) и воду (40 мл) поместили в сосуд с завинчивающейся крышкой. Через реакционную массу барботировали азот в течение 15 мин, закрыли сосуд и нагревали при перемешивании в атмосфере азота в течение 6 ч при 100°С. После окончания реакции реакционную массу охладили до комнатной температуры, нанесли на силикагель, продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент гексан-этилацетат (8:2), затем (7:3). Полученное желтоватое масло обработали смесью 40 мл МТБЭ и 120 мл гексана, осадок отфильтровали, промыли гексаном (30 мл), сушили на воздухе. Получили 5.77 г (69.0%) А2.1-Methyl-4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboron-2-yl) -1H-pyrazole (6.26 g, 29.5 mmol), A1 (10.00 g, 22.7 mmol), Cs ₂ CO ₃ (14.92 g, 45.3 mmol), Pd (dppf) Cl ₂ * DCM, (0.56 g, 0.68 mmol), dioxane (100 ml), and water (40 ml) were placed in a screw cap vessel. Nitrogen was bubbled through the reaction mass for 15 min, the vessel was closed and heated with stirring in a nitrogen atmosphere for 6 h at 100 ° C. After the completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, applied to silica gel, the product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent hexane-ethyl acetate (8: 2), then (7: 3). The resulting yellowish oil was treated with a mixture of 40 ml of MTBE and 120 ml of hexane, the precipitate was filtered off, washed with hexane (30 ml), and dried in air. Received 5.77 g (69.0%) A2.

Пример 1.3. Синтез соединения A3Example 1.3. Synthesis of compound A3

Через суспензию А2 (3.00 г, 7.64 ммоль), биспинаколатодиборана (2.97 г, 11.5 ммоль) и KOAc (1.55 г, 15.27 ммоль) в 45 мл диоксана барботировали азот в течение 10 минут, затем добавили Pd(dppf)Cl₂*DCM(0.40 г, 0.50 ммоль). Реакционную массу перемешивали при 100°С в атмосфере азота в течение 3 часов, профильтровали через слой целита, промыли 10 мл диоксана, из фильтрата удалили растворитель при пониженном давлении. Продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (8:2). Полученное после удаления растворителя маслообразное вещество обработали смесью гексана и МТБЭ, отфильтровали осадок. Получили 2.80 г (89%) A3.Nitrogen was bubbled through a suspension of A2 (3.00 g, 7.64 mmol), bispinacolatodiborane (2.97 g, 11.5 mmol) and KOAc (1.55 g, 15.27 mmol) in 45 ml dioxane for 10 minutes, then Pd (dppf) Cl ₂ * DCM ( 0.40 g, 0.50 mmol). The reaction mixture was stirred at 100 ° C in a nitrogen atmosphere for 3 hours, filtered through a celite layer, washed with 10 ml of dioxane, and the solvent was removed from the filtrate under reduced pressure. The product was purified by column chromatography on silica gel using ethyl acetate-hexane (8: 2) as eluent. The oily substance obtained after removal of the solvent was treated with a mixture of hexane and MTBE, and the precipitate was filtered off. Got 2.80 g (89%) A3.

Схема 2 Синтез фрагмента А8Scheme 2 Synthesis of the A8 fragment

Пример 1.4. Синтез соединения А4Example 1.4. Synthesis of compound A4

4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборон-2-ил)-1H-пиразол (2.00 г, 10.1 ммоль), этилхлорацетат (3.75 г, 30.3 ммоль), K₂CO₃ (4.19 г, 30.3 ммоль) в 30 мл ДМФА перемешивали в атмосфере азота при 50°С в течение 6 ч. Реакционную массу профильтровали, удалили растворитель при пониженном давлении, остаток растворили в дихлорметане, сушили над Na₂SO₄, растворитель удалили. Получили 2.70 г (95%) А4 в виде желтого маслообразного вещества.4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaboron-2-yl) -1H-pyrazole (2.00 g, 10.1 mmol), ethyl chloroacetate (3.75 g, 30.3 mmol), K ₂ CO ₃ (4.19 g, 30.3 mmol) in 30 ml of DMF was stirred in a nitrogen atmosphere at 50 ° С for 6 h. The reaction mixture was filtered, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in dichloromethane, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed. Received 2.70 g (95%) A4 in the form of a yellow oily substance.

Пример 1.5. Синтез соединения А5Example 1.5. Synthesis of compound A5

А4 (1.00 г, 3.39 ммоль), А1 (1.42 г, 3.39 ммоль), Cs₂CO₃ (2.23 г, 6.78 ммоль), Pd(PPh₃)₄, (0.20 г, 0.17 ммоль), в смеси 30 мл диоксана, поместили в сосуд с завинчивающейся крышкой. Через реакционную массу барботировали азот в течение 15 мин, закрыли сосуд и нагревали при перемешивании в атмосфере азота в течение 12 ч при 90°С. После окончания реакции реакционную массу охладили до комнатной температуры, нанесли на силикагель, продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент гексан-этилацетат-метанол (4:1:0.01). Получили 0.88 г (58%) А5.A4 (1.00 g, 3.39 mmol), A1 (1.42 g, 3.39 mmol), Cs ₂ CO ₃ (2.23 g, 6.78 mmol), Pd (PPh ₃ ) ₄ , (0.20 g, 0.17 mmol), in a mixture of 30 ml of dioxane , placed in a jar with a screw cap. Nitrogen was bubbled through the reaction mass for 15 min, the vessel was closed and heated with stirring in a nitrogen atmosphere for 12 h at 90 ° C. After the completion of the reaction, the reaction mixture was cooled to room temperature, applied to silica gel, the product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent hexane - ethyl acetate - methanol (4: 1: 0.01). Received 0.88 g (58%) A5.

Пример 1.6. Синтез соединения А6Example 1.6. Synthesis of compound A6

А5 (0.70 г, 1.41 ммоль) растворили в 10 мл ТГФ, к полученному раствору добавили раствор LiOH (0.022 г, 0.51 ммоль) в 20 мл воды. Реакционную массу перемешивали при 20°С в течение 1 ч, удалили ТГФ при пониженном давлении, довели рН оставшегося водного раствора до 3. Выпавший осадок отфильтровали, промыли последовательно небольшим количеством ледяного этанола и эфира, сушили. Получили 0.48 г (89%) А6.A5 (0.70 g, 1.41 mmol) was dissolved in 10 ml of THF, and a solution of LiOH (0.022 g, 0.51 mmol) in 20 ml of water was added to the resulting solution. The reaction mixture was stirred at 20 ° С for 1 h, THF was removed under reduced pressure, the pH of the remaining aqueous solution was adjusted to 3. The precipitate that formed was filtered off, washed successively with a small amount of ice-cold ethanol and ether, and dried. Received 0.48 g (89%) A6.

Пример 1.7. Синтез соединения А7Example 1.7. Synthesis of compound A7

А6 (0.20 г, 0.48 ммоль), диметиламина гидрохлорид (0.12 г, 0.72 ммоль), HATU (0.28 г, 0.72 ммоль), триэтиламин (0.10 г, 0.96 ммоль), 4-диметиламинопиридин (0.015 г, 0.12 ммоль) в 30 мл дихлорметана перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После окончания реакции реакционную массу нанесли на силикагель, продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (96:3). Получили 0.18 г (85%) А7.A6 (0.20 g, 0.48 mmol), dimethylamine hydrochloride (0.12 g, 0.72 mmol), HATU (0.28 g, 0.72 mmol), triethylamine (0.10 g, 0.96 mmol), 4-dimethylaminopyridine (0.015 g, 0.12 mmol) in 30 ml dichloromethane was stirred at room temperature for 2 h. After the completion of the reaction, the reaction mixture was applied to silica gel, the product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane-methanol (96: 3). Received 0.18 g (85%) A7.

Пример 1.8. Синтез соединения А8Example 1.8. Synthesis of compound A8

Через суспензию А7 (0.23 г, 0.49 ммоль), биспинаколатодиборана (0.197 г, 0.74 ммоль) и KOAc (0.10 г, 0.98 ммоль) в 25 мл диоксана барботировали азот в течение 15 минут, затем добавили Pd(dppf)Cl₂*DCM (0.02 г, 0.025 ммоль). Полученную смесь перемешивали при 90°С в атмосфере азота в течение 12 часов. Реакционную массу сконцентрировали при пониженном давлении, к остатку прибавили 30 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3×30 мл), объединенные органические экстракты сушили над Na₂SO₄, растворитель удалили при пониженном давлении, продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (1:2). Получили 0.20 г (83%) А8.Nitrogen was bubbled through a suspension of A7 (0.23 g, 0.49 mmol), bispinacolatodiborane (0.197 g, 0.74 mmol) and KOAc (0.10 g, 0.98 mmol) in 25 ml of dioxane for 15 minutes, then Pd (dppf) Cl ₂ * DCM ( 0.02 g, 0.025 mmol). The resulting mixture was stirred at 90 ° C under nitrogen atmosphere for 12 hours. The reaction mass was concentrated under reduced pressure, 30 ml of water was added to the residue, extracted with ethyl acetate (3 × 30 ml), the combined organic extracts were dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed under reduced pressure, the product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent ethyl acetate-hexane (1: 2). Received 0.20 g (83%) A8.

Пример 2. Синтез блока ВExample 2. Synthesis of block B

Схема 3Scheme 3

Пример 2.1. Синтез соединения В1-1Example 2.1. Synthesis of compound B1-1

Циклопропилметиламин (3.00 г, 41.3 ммоль) растворили в 15 мл дихлорметана, прибавили при охлаждении в ледяной бане раствор ди-трет-бутилдикарбоната (7.25 г, 33.1 ммоль) в 30 мл дихлорметана, реакционную массу перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, растворитель и избыток амина удалили при пониженном давлении. Получили 6.40 г (113.0%) В1-1. Продукт был использован в следующей стадии без дополнительной очистки.Cyclopropylmethylamine (3.00 g, 41.3 mmol) was dissolved in 15 ml of dichloromethane, a solution of di-tert-butyl dicarbonate (7.25 g, 33.1 mmol) in 30 ml of dichloromethane was added under cooling in an ice bath, the reaction mixture was stirred for 20 h at room temperature, the solvent and the excess amine was removed under reduced pressure. Received 6.40 g (113.0%) B1-1. The product was used in the next step without further purification.

Пример 2.2 Синтез соединения В1-2Example 2.2 Synthesis of compound B1-2

Получен аналогично В1-1 из 2-метоксиэтиламина (6.00 г, 79.1 ммоль) с выходом 11.0 г (99.3%).It was synthesized similarly to B1-1 from 2-methoxyethylamine (6.00 g, 79.1 mmol) with a yield of 11.0 g (99.3%).

Пример 2.3 Синтез соединения В2-1Example 2.3 Synthesis of Compound B2-1

NaH в виде 60% суспензии в минеральном масле (0.61 г, 15.2 ммоль) прибавили при охлаждении в ледяной бане в атмосфере азота к раствору В1-1 (2.00 г, 11.7 ммоль) в 30 мл ДМФА. Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч, добавили 4-бромбутилацетат (2.96 г, 15.2 ммоль) и перемешивали в атмосфере азота при 60°С в течение 6 ч, охладили, прибавили 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (4×70 мл), промывали водой (3×30 мл) и насыщенным раствором NaCl (30 мл). Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (1:20). Получили 1.34 г (40.2%) В2-1.NaH in the form of a 60% suspension in mineral oil (0.61 g, 15.2 mmol) was added with cooling in an ice bath in a nitrogen atmosphere to a solution of B1-1 (2.00 g, 11.7 mmol) in 30 ml of DMF. The reaction mixture was stirred at room temperature for 1 h, 4-bromobutyl acetate (2.96 g, 15.2 mmol) was added and stirred in a nitrogen atmosphere at 60 ° С for 6 h, cooled, added 100 ml of water, extracted with ethyl acetate (4 × 70 ml ), washed with water (3 × 30 ml) and saturated NaCl solution (30 ml). The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent ethyl acetate-hexane (1:20). Received 1.34 g (40.2%) B2-1.

Пример 2.4 Синтез соединения В2-2Example 2.4 Synthesis of compound B2-2

Получен аналогично В2-1 из В1-2 (1.00 г, 5.52 ммоль) и 3-бромпропилацетата (1.07 г, 6.08 ммоль) с выходом 1.24 г (81.5%).It was obtained similarly to B2-1 from B1-2 (1.00 g, 5.52 mmol) and 3-bromopropyl acetate (1.07 g, 6.08 mmol) with a yield of 1.24 g (81.5%).

Пример 2.5 Синтез соединения В2-3Example 2.5 Synthesis of Compound B2-3

Получен аналогично В2-1 из В1-2 (3.00 г, 17.1 ммоль) и 4-бромбутилацетата (3.34 г, 17.1 ммоль) с выходом 2.02 г (44.4%).It was obtained similarly to B2-1 from B1-2 (3.00 g, 17.1 mmol) and 4-bromobutyl acetate (3.34 g, 17.1 mmol) with a yield of 2.02 g (44.4%).

Пример 2.6 Синтез соединения В3-1Example 2.6 Synthesis of Compound B3-1

К раствору В2-1 (1.33 г, 4.66 ммоль) в 30 мл дихлорметана прибавили при охлаждении ледяной водой 4N раствор HCl в диоксане (5.83 мл, 23.3 ммоль). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, растворители удалили при пониженном давлении, остаток растворили в 15 мл воды, довели рН до 8 с помощью твердого NaHCO₃, экстрагировали продукт дихлорметаном (5×50 мл), сушили над Na₂SO₄, растворитель удалили при пониженном давлении. Получили 0.73 г (85.0%) В3-1.To a solution of B2-1 (1.33 g, 4.66 mmol) in 30 ml of dichloromethane, a 4N solution of HCl in dioxane (5.83 ml, 23.3 mmol) was added under cooling with ice water. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 h, the solvents were removed under reduced pressure, the residue was dissolved in 15 ml of water, the pH was adjusted to 8 with solid NaHCO ₃ , the product was extracted with dichloromethane (5 × 50 ml), dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed under reduced pressure. Received 0.73 g (85.0%) B3-1.

Пример 2.7 Синтез соединения В3-2Example 2.7 Synthesis of Compound B3-2

Получен аналогично В3-1 из В2-2 (1.24 г, 4.50 ммоль) с выходом 0.53 г (67.2%).It was obtained similarly to B3-1 from B2-2 (1.24 g, 4.50 mmol) with a yield of 0.53 g (67.2%).

Пример 2.8 Синтез соединения В3-3Example 2.8 Synthesis of Compound B3-3

Получен аналогично В3-1 из В3-2 (2.09 г, 7.22 ммоль) с выходом 1.03 г (75.3%).It was obtained similarly to B3-1 from B3-2 (2.09 g, 7.22 mmol) with a yield of 1.03 g (75.3%).

Пример 3. Синтез блока СExample 3. Synthesis of block C

Схема 4Scheme 4

Пример 3.1. Синтез соединения С1Example 3.1. Synthesis of compound C1

К раствору 2-хлорпиридинкарбоновой кислоты (30.0 г, 0.19 моль) в 160 мл толуола добавили диизопропилэтиламин (36.9 г, 0.28 моль) и дифенилфосфорилазид (55.6 г, 0.20 моль). Реакционную массу перемешивали при комнатной температуре в течение 2.5 часов, добавили трет-бутиловый спирт (20.1 г, 0.28 моль) и перемешивали еще 1.5 ч при 80°С, охладили, промыли 20 мл воды, сушили над Na₂SO₄, растворители удалили при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (1:9). Получили 35.7 г (84.2%) С1.Diisopropylethylamine (36.9 g, 0.28 mol) and diphenylphosphoryl azide (55.6 g, 0.20 mol) were added to a solution of 2-chloropyridinecarboxylic acid (30.0 g, 0.19 mol) in 160 ml of toluene. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2.5 hours, tert-butyl alcohol (20.1 g, 0.28 mol) was added and stirred for another 1.5 h at 80 ° С, cooled, washed with 20 ml water, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvents were removed at reduced pressure. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent ethyl acetate-hexane (1: 9). Received 35.7 g (84.2%) C1.

Пример 3.2. Синтез соединения С2Example 3.2. Synthesis of compound C2

Раствор C1 (35.7 г, 0.14 моль) и ТМЭДА (41.5 г, 0.35 моль) в 500 мл тетрагидрофурана, охладили до -75°С и прибавили по каплям 2.5М раствор BuLi в гексане (142 мл, 0.35 моль) таким образом, чтобы температура реакционной смеси не поднималась выше -64°С. Перемешивали полученную смесь при -70°С в течение 1 ч, после чего нагрели в течение 30 минут до -50°С и снова охладили до -75°С. К реакционной массе прибавили этилформиат (42.4 г, 0.57 моль) из капельной воронки в течение 16 секунд, перемешивали в течение 1 ч при -70°С, нагрели до -40°С, добавили 10 мл метанола и 150 мл 15% раствора NaCl, отделили органический слой и промыли его насыщенным раствором NaCl, сушили над Na₂SO₄, растворители удалили при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (2:8). Получили 29.2 г (81.2%) С2.A solution of C1 (35.7 g, 0.14 mol) and TMEDA (41.5 g, 0.35 mol) in 500 ml of tetrahydrofuran, cooled to -75 ° С, and a 2.5 M solution of BuLi in hexane (142 ml, 0.35 mol) was added dropwise so that the temperature of the reaction mixture did not rise above -64 ° C. The resulting mixture was stirred at -70 ° C for 1 hour, then heated for 30 minutes to -50 ° C and cooled again to -75 ° C. Ethyl formate (42.4 g, 0.57 mol) was added to the reaction mixture from a dropping funnel over 16 seconds, stirred for 1 h at -70 ° C, heated to -40 ° C, 10 ml of methanol and 150 ml of 15% NaCl solution were added, the organic layer was separated and washed with a saturated NaCl solution, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvents were removed under reduced pressure. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent ethyl acetate-hexane (2: 8). Received 29.2 g (81.2%) C2.

Пример 3.3. Синтез соединения С3Example 3.3. Synthesis of compound C3

К раствору С2 (29.2 г, 0.11 моль) и этил 3,3-диэтоксипропионата (32.5 г, 0.162 моль) в 220 мл хлороформа прибавили по каплям трифторуксусную кислоту (149 г, 1.30 моль) при 0°С. Реакционную массу кипятили в течение 2 часов, растворитель удалили при пониженном давлении. К остатку добавили 200 мл метил-трет-бутилового эфира, образовавшийся осадок отфильтровали, сушили. Получили 22.5 г (98%) С3.To a solution of C2 (29.2 g, 0.11 mol) and ethyl 3,3-diethoxypropionate (32.5 g, 0.162 mol) in 220 ml of chloroform, trifluoroacetic acid (149 g, 1.30 mol) was added dropwise at 0 ° С. The reaction mass was boiled for 2 hours, the solvent was removed under reduced pressure. To the residue was added 200 ml of methyl tert-butyl ether, the formed precipitate was filtered off and dried. Received 22.5 g (98%) C3.

Пример 3.4. Синтез соединения С4Example 3.4. Synthesis of compound C4

К суспензии С3 (22.5 г, 0.103 моль) в 220 мл тетрагидрофурана прибавили раствор LiOH (6.90 г, 0.162 моль) в 100 мл воды. Реакционную массу перемешивали в течение 1 ч, растворитель удалили при пониженном давлении, к остатку прибавили 1N раствор HCl до рН 2, осадок отфильтровали, сушили. Получили 18.5 г (93.0%) С4.To a suspension of C3 (22.5 g, 0.103 mol) in 220 ml of tetrahydrofuran, a solution of LiOH (6.90 g, 0.162 mol) in 100 ml of water was added. The reaction mixture was stirred for 1 h, the solvent was removed under reduced pressure, 1N HCl solution was added to the residue until pH 2, the precipitate was filtered off and dried. Received 18.5 g (93.0%) C4.

Пример 3.5 Синтез соединения С5-1Example 3.5 Synthesis of Compound C5-1

К суспензии С4 (0.753 г, 3.96 ммоль) в SOCl₂ (4.76 г, 39.6 ммоль) прибавили 0.3 мл ДМФА и кипятили реакционную массу в течение 4 ч, SOCl₂ удалили при пониженном давлении, остаток сконцентрировали с МТБЭ, затем растворили в 15 мл дихлорметана, охладили при перемешивании в ледяной бане в атмосфере азота. К реакционной массе прибавили по каплям раствор В3-1 (0.734 г, 3.96 ммоль) и Et₃N (2.11 г, 19.8 ммоль) в 8 мл дихлорметана, перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (1:1). Получили 1.14 г (76.4%) С5-1.To a suspension of С4 (0.753 g, 3.96 mmol) in SOCl ₂ (4.76 g, 39.6 mmol), 0.3 ml of DMF was added and the reaction mixture was boiled for 4 h, SOCl _{2 was} removed under reduced pressure, the residue was concentrated with MTBE, then dissolved in 15 ml dichloromethane, cooled with stirring in an ice bath under nitrogen atmosphere. To the reaction mixture was added dropwise a solution of B3-1 (0.734 g, 3.96 mmol) and Et ₃ N (2.11 g, 19.8 mmol) in 8 ml of dichloromethane, stirred at room temperature for 20 h. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent ethyl acetate-hexane (1: 1). 1.14 g (76.4%) C5-1 was obtained.

Пример 3.6. Синтез соединения С5-2Example 3.6. Synthesis of compound С5-2

Получен аналогично С5-1 из В3-2 (0.53 г, 3.02 ммоль) и С4 (0.58 г, 3.02 ммоль) с выходом 0.89 г (81.0%).It was obtained similarly to C5-1 from B3-2 (0.53 g, 3.02 mmol) and C4 (0.58 g, 3.02 mmol) with a yield of 0.89 g (81.0%).

Пример 3.7. Синтез соединения С5-3Example 3.7. Synthesis of compound С5-3

Получен аналогично С5-1 из В3-3 (0.70 г, 3.68 ммоль) и С4 (0.69 г, 3.68 ммоль) с выходом 0.96 г (68.7%).It was obtained similarly to C5-1 from B3-3 (0.70 g, 3.68 mmol) and C4 (0.69 g, 3.68 mmol) with a yield of 0.96 g (68.7%).

Пример 3.8. Синтез соединения С6-1Example 3.8. Synthesis of compound С6-1

Через суспензию С5-1 (1.69 г, 4.49 ммоль), трет-бутилкарбамата (0.797 г, 6.74 ммоль), Cs₂CO₃ (2.96 г, 8.98 ммоль), BINAP (0.577 г, 0.90 ммоль), Pd(OAc)₂ (0.103 г, 0.45 ммоль) в 40 мл диоксана пропускали интенсивный ток азота в течение 10 мин, нагревали при перемешивании в атмосфере азота при 90°С в течение 2.5 ч. Реакционную массу охладили, продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат. Получили 1.02 г (49.6%) С6-1.Through a suspension of C5-1 (1.69 g, 4.49 mmol), tert-butyl carbamate (0.797 g, 6.74 mmol), Cs ₂ CO ₃ (2.96 g, 8.98 mmol), BINAP (0.577 g, 0.90 mmol), Pd (OAc) ₂ (0.103 g, 0.45 mmol) in 40 ml of dioxane, an intense stream of nitrogen was passed for 10 min, heated with stirring in a nitrogen atmosphere at 90 ° С for 2.5 h. The reaction mixture was cooled, the product was isolated by column chromatography on silica gel, the eluent was ethyl acetate. Received 1.02 g (49.6%) C6-1.

Пример 3.9. Синтез соединения С6-2Example 3.9. Synthesis of compound С6-2

Получен аналогично С6-1 из С5-2 (0.85 г, 2.32 ммоль) с выходом 0.66 г (63.8%).It was obtained similarly to C6-1 from C5-2 (0.85 g, 2.32 mmol) with a yield of 0.66 g (63.8%).

Пример 3.10. Синтез соединения С6-3Example 3.10. Synthesis of compound C6-3

Получен аналогично С6-1 из С5-3 (0.92 г, 2.42 ммоль) с выходом 0.51 г (45.8%).It was obtained similarly to C6-1 from C5-3 (0.92 g, 2.42 mmol) with a yield of 0.51 g (45.8%).

Пример 3.11. Синтез соединения С7-1Example 3.11. Synthesis of compound С7-1

К раствору С6-1 (1.02 г, 2.23 ммоль) в 30 мл дихлорметана прибавили при перемешивании 4N раствор HCl в диоксане (5.6 мл, 22.6 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 20 ч при комнатной температуре, сконцентрировали при пониженном давлении, остаток растворили в смеси 50 мл дихлорметана и 50 мл насыщенного раствора NaHCO₃, органический слой отделили, водный экстрагировали дихлорметаном (3×30 мл), органические слои объединили, промыли 10 мл воды, сушили над Na₂SO₄. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-метанол (9:1). Получили 0.57 г (71.9%) С7-1.To a solution of С6-1 (1.02 g, 2.23 mmol) in 30 ml of dichloromethane, a 4N solution of HCl in dioxane (5.6 ml, 22.6 mmol) was added with stirring. The reaction mixture was stirred for 20 h at room temperature, concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in a mixture of 50 ml of dichloromethane and 50 ml of saturated NaHCO ₃ solution, the organic layer was separated, the aqueous layer was extracted with dichloromethane (3 × 30 ml), the organic layers were combined, washed 10 ml of water, dried over Na ₂ SO ₄ . The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent ethyl acetate-methanol (9: 1). 0.57 g (71.9%) С7-1 was obtained.

Пример 3.12. Синтез соединения С7-2Example 3.12. Synthesis of compound С7-2

Получен аналогично С7-1 из С6-2 (0.66 г, 1.48 ммоль) с выходом 0.36 г (70.3%).It was obtained similarly to C7-1 from C6-2 (0.66 g, 1.48 mmol) with a yield of 0.36 g (70.3%).

Пример 3.13. Синтез соединения С7-3Example 3.13. Synthesis of compound С7-3

Получен аналогично С7-1 из С6-3 (0.42 г, 0.82 ммоль) с выходом 0.16 г (54.1%).It was obtained similarly to C7-1 from C6-3 (0.42 g, 0.82 mmol) with a yield of 0.16 g (54.1%).

Пример 3.14. Синтез соединения С8-1Example 3.14. Synthesis of compound С8-1

К раствору С7-1 в (0.57, 1.60 ммоль) в 15 мл дихлорэтана прибавили N-бромсукцинимид (0.316 г, 1.76 ммоль). Реакционную массу перемешивали 20 ч при комнатной температуре, прибавили 50 мл дихлорметана, промыли 20 мл воды, сушили над Na₂SO₄. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат. Получили 0.62 г (89.5%) С8-1.N-bromosuccinimide (0.316 g, 1.76 mmol) was added to a solution of С7-1 in (0.57, 1.60 mmol) in 15 ml of dichloroethane. The reaction mixture was stirred for 20 h at room temperature, 50 ml of dichloromethane was added, washed with 20 ml of water, dried over Na ₂ SO ₄ . The product was isolated by column chromatography on silica gel using ethyl acetate as eluent. Received 0.62 g (89.5%) C8-1.

Пример 3.15. Синтез соединения С8-2Example 3.15. Synthesis of compound С8-2

Получен аналогично С8-1 из С7-2 (0.34 г, 0.98 ммоль) с выходом 0.29 г (69.5%).It was obtained similarly to C8-1 from C7-2 (0.34 g, 0.98 mmol) with a yield of 0.29 g (69.5%).

Пример 3.16. Синтез соединения С8-3Example 3.16. Synthesis of compound С8-3

Получен аналогично С8-1 из С7-3 (0.31 г, 0.60 ммоль) с выходом 0.27 г (99%).It was obtained similarly to C8-1 from C7-3 (0.31 g, 0.60 mmol) with a yield of 0.27 g (99%).

Схема 5. Синтез блока С для кандидатов CDK8-macro-4 и CDK8- macro-13bScheme 5. Synthesis of block C for candidates CDK8-macro-4 and CDK8-macro-13b

Пример 3.17. Синтез соединения С5-4Example 3.17. Synthesis of compound С5-4

Синтез 4-аминобутилацетата гидрохлорида. 4-бромбутилацетат (1.50 г, 7.69 ммоль) и NaN₃ (1.52 г, 23.1 ммоль) в 15 мл ДМФА перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч, прибавили 50 мл воды, продукт (4-азидоацетат) экстрагировали МТБЭ (3×50 мл), промыли 20 мл воды, сушили, удалили растворитель при пониженном давлении, остаток растворили в 20 мл ТГФ, прибавили трифенилфосфин (4.05 г, 15.4 ммоль), перемешивали 12 ч, прибавили воду (0.346 г, 19.2 ммоль), перемешивали 8 ч, удалили растворитель при пониженном давлении, прибавили 30 мл 2N HCl, экстрагировали этилацетатом (2×20 мл), водный слой отделили, сконцентрировали, остаток обработали смесью ацетона и изопропанола (5:1), осадок отфильтровали, сушили. Получили 1.10 (85.3%) гидрохлорида 4-аминобутилацетата.Synthesis of 4-aminobutyl acetate hydrochloride. 4-bromobutyl acetate (1.50 g, 7.69 mmol) and NaN ₃ (1.52 g, 23.1 mmol) in DMF (15 ml) were stirred at room temperature for 20 h, water (50 ml) was added, the product (4-azidoacetate) was extracted with MTBE (3 × 50 ml), washed with 20 ml of water, dried, the solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in 20 ml of THF, triphenylphosphine (4.05 g, 15.4 mmol) was added, stirred for 12 h, water (0.346 g, 19.2 mmol) was added, stirred for 8 h , the solvent was removed under reduced pressure, 30 ml of 2N HCl was added, extracted with ethyl acetate (2 × 20 ml), the aqueous layer was separated, concentrated, the residue was treated with a mixture of acetone and isopropanol (5: 1), the precipitate was filtered off and dried. 1.10 (85.3%) 4-aminobutyl acetate hydrochloride was obtained.

Синтез соединения С5-4. К суспензии С4 (0.600 г, 3.16 ммоль) в SOCl₂ (3.79 г, 31.6 ммоль) прибавили 0.5 мл ДМФА и кипятили реакционную массу в течение 4 ч, SOCl₂ удалили при пониженном давлении, остаток сконцентрировали с МТБЭ, затем растворили в 10 мл дихлорметана, охладили при перемешивании в ледяной бане в атмосфере азота. К реакционной массе прибавили по каплям раствор гидрохлорида 4-аминобутилацетата (0.620 г, 3.70 ммоль) и триэтиламин (1.60 г, 15.8 ммоль) в 7 мл дихлорметана, перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (7:3). Получили 0.35 г (34.5%) С5-4.Synthesis of compound C5-4. To a suspension of С4 (0.600 g, 3.16 mmol) in SOCl ₂ (3.79 g, 31.6 mmol), 0.5 ml of DMF was added and the reaction mixture was boiled for 4 h, SOCl _{2 was} removed under reduced pressure, the residue was concentrated with MTBE, then dissolved in 10 ml dichloromethane, cooled with stirring in an ice bath under nitrogen atmosphere. To the reaction mixture was added dropwise a solution of 4-aminobutyl acetate hydrochloride (0.620 g, 3.70 mmol) and triethylamine (1.60 g, 15.8 mmol) in 7 ml of dichloromethane, stirred at room temperature for 20 h.The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent ethyl acetate -hexane (7: 3). Received 0.35 g (34.5%) C5-4.

Пример 3.18. Синтез соединения С5-13bExample 3.18. Synthesis of compound С5-13b

С5-13b получено аналогично С5-4, используя 5-амино-3-оксабутилацетат с выходом 65%.C5-13b was prepared analogously to C5-4 using 5-amino-3-oxabutyl acetate in 65% yield.

Пример 3.19. Синтез соединения С6-4.Example 3.19. Synthesis of compound C6-4.

К раствору С5-4 (0.35 г, 1.09 ммоль) в 5 мл ДМФА прибавили NaH (в виде 60% суспензии в минеральном масле) (0.065 г, 1.63 ммоль), перемешивали в течение 1 ч, прибавили йодистый метил (0.325 г, 2.18 ммоль), перемешивали 20 ч при комнатной температуре, прибавили 20 мл воды, экстрагировали этилацетатом (5×20 мл), промывали водой (4×10 мл), сушили. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат-гексан (7:3). Получили 0.27 г (72.8%) С6-4.NaH (as a 60% suspension in mineral oil) (0.065 g, 1.63 mmol) was added to a solution of С5-4 (0.35 g, 1.09 mmol) in 5 ml of DMF, stirred for 1 h, methyl iodide (0.325 g, 2.18 mmol), stirred for 20 h at room temperature, added 20 ml of water, extracted with ethyl acetate (5 × 20 ml), washed with water (4 × 10 ml), dried. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent ethyl acetate-hexane (7: 3). Received 0.27 g (72.8%) C6-4.

Пример 3.20. Синтез соединения С6-13b получено аналогично С6-4, используя С5-13b с выходом 51.2%.Example 3.20. Compound C6-13b was synthesized similarly to C6-4 using C5-13b in 51.2% yield.

Пример 3.21. Синтез соединения С7-4Example 3.21. Synthesis of compound C7-4

Через суспензию С5-1 (1.38 г, 3.69 ммоль), 4-метоксибензиламина (0.62 г, 4.43 ммоль), Cs₂CO₃ (2.06 г, 6.27 ммоль), BINAP (0.23 г, 0.37 ммоль), Pd(OAc)₂ (0.042 г, 0.18 ммоль) в 40 мл диоксана пропускали интенсивный ток азота в течение 10 мин, нагревали при перемешивании в атмосфере азота при 100°С в течение 2.5 ч. Реакционную массу охладили, продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент этилацетат. Получили 1.48 г (91.9%) С6-1.Through a suspension of С5-1 (1.38 g, 3.69 mmol), 4-methoxybenzylamine (0.62 g, 4.43 mmol), Cs ₂ CO ₃ (2.06 g, 6.27 mmol), BINAP (0.23 g, 0.37 mmol), Pd (OAc) ₂ (0.042 g, 0.18 mmol) in 40 ml of dioxane was passed an intense stream of nitrogen for 10 min, heated with stirring in a nitrogen atmosphere at 100 ° С for 2.5 h. The reaction mixture was cooled, the product was isolated by column chromatography on silica gel, the eluent was ethyl acetate. Received 1.48 g (91.9%) C6-1.

Пример 3.22. Синтез соединения С7-13b получено аналогично С7-4, используя С6-13b с выходом 32.3%)Example 3.22. Synthesis of compound С7-13b was obtained similarly to С7-4, using С6-13b with a yield of 32.3%)

Пример 3.23. Синтез соединения С8-4Example 3.23. Synthesis of compound С8-4

Раствор С7-4 (1.48 г, 3.39 ммоль) в CF₃COOH (17.1 г, 150 ммоль) перемешивали при 40°С в течение 20 ч, удалили летучие компоненты реакционной массы досуха при пониженном давлении, к остатку прибавили 20 мл 5% раствора NaHCO₃, перемешивали в течение 30 мин, осадок отфильтровали, промыли водой, сушили. Получили 0.87 г (80.9%).A solution of С7-4 (1.48 g, 3.39 mmol) in CF ₃ COOH (17.1 g, 150 mmol) was stirred at 40 ° С for 20 h, volatile components of the reaction mixture were removed to dryness under reduced pressure, and 20 ml of a 5% solution was added to the residue NaHCO ₃ , stirred for 30 min, the precipitate was filtered off, washed with water, dried. Received 0.87 g (80.9%).

Пример 3.24. Синтез соединения С8-13b получено аналогично С8-4, используя С7-13b с выходом 97.3%Example 3.24. Synthesis of compound С8-13b was obtained similarly to С8-4, using С7-13b with a yield of 97.3%

Пример 3.25 Синтез соединения С9-4Example 3.25 Synthesis of Compound C9-4

К суспензии С8-4 (0.25 г, 0.79 ммоль) в 10 мл дихлорэтана добавили небольшими порциями N-бромсукцинимид (0.17 г, 0.95 ммоль) при 0°С, реакционную массу перемешивали в течение 40 мин при 20°С, добавили 50 мл дихлорметана, промыли 10 мл воды, сушили над Na₂SO₄. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент: дихлорметан-метанол (98:2). Получили 0.20 г (64.0%) С9-4.N-bromosuccinimide (0.17 g, 0.95 mmol) was added in small portions to a suspension of С8-4 (0.25 g, 0.79 mmol) in 10 ml of dichloroethane at 0 ° С, the reaction mixture was stirred for 40 min at 20 ° С, 50 ml of dichloromethane was added , washed with 10 ml of water, dried over Na ₂ SO ₄ . The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent: dichloromethane-methanol (98: 2). Received 0.20 g (64.0%) C9-4.

Пример 3.26. Синтез соединения С9-13b получено аналогично С8-4, используя С7-13b, выход 34.0%.Example 3.26. Synthesis of compound С9-13b was obtained analogously to С8-4, using С7-13b, yield 34.0%.

Пример 4. Синтез макроцикловExample 4. Synthesis of macrocycles

Схема 6. Синтез кандидатов CDK8-macro-2, 4, 6, 7Scheme 6. Synthesis of CDK8-macro-2, 4, 6, 7 candidates

Пример 4.1. Синтез соединения D1-1.Example 4.1. Synthesis of compound D1-1.

Через суспензию С8-1 (0.20 г, 0.46 ммоль), A3 (0.232 г, 0.55 ммоль), Cs₂CO₃ (0.302 г, 0.92 ммоль,) в смеси 10 мл диоксана и 4 мл воды барботировали аргон в течение 15 минут, затем добавили Pd(dppf)Cl₂*DCM (0.02 г, 0.025 ммоль), реакционную массу перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 4 ч. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (99:1). Получили 0.3 г (>100%) D1-1, продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.Argon was bubbled through a suspension of C8-1 (0.20 g, 0.46 mmol), A3 (0.232 g, 0.55 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.302 g, 0.92 mmol) in a mixture of 10 ml of dioxane and 4 ml of water for 15 minutes, then Pd (dppf) Cl ₂ * DCM (0.02 g, 0.025 mmol) was added, the reaction mixture was stirred in a nitrogen atmosphere at 90 ° С for 4 h. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane - methanol (99: 1). 0.3 g (> 100%) of D1-1 was obtained, the product was used in the next step without further purification.

Пример 4.2. Синтез соединения D2-1.Example 4.2. Synthesis of compound D2-1.

К раствору D1-1 (0.330 г, 0.50 ммоль) в 4 мл ТГФ прибавили LiOH (0.218 г, 5.10 ммоль) в 4 мл воды при 20°С, перемешивали 5 ч, к реакционной массе добавили воду, рН довели до 6 раствором 1М HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над Na₂SO₄. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (95:5). Получили 0.183 г (59%) D2-1.To a solution of D1-1 (0.330 g, 0.50 mmol) in 4 ml of THF was added LiOH (0.218 g, 5.10 mmol) in 4 ml of water at 20 ° С, stirred for 5 h, water was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 6 with a solution of 1 M HCl, extracted with dichloromethane, dried over Na ₂ SO ₄ . The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane - methanol (95: 5). Received 0.183 g (59%) D2-1.

Пример 4.3. Синтез соединения D4-1.Example 4.3. Synthesis of compound D4-1.

К раствору D2-1 (0.183 г, 0.30 ммоль) в 10 мл дихлорметана прибавили трифторуксусную кислоту (0.171 г, 1.5 ммоль), реакционную массу перемешивали 2 ч при 20°С. Растворитель удалили при пониженном давлении, остаток растворили в смеси 4 мл ТГФ и 4 мл воды, прибавили LiOH (0.065 г, 2.70 ммоль) при 20°С, перемешивали 20 ч, к реакционной массе прибавили 20 мл воды, рН довели до 7 раствором 1М HCl, экстрагировали дихлорметаном, сушили над Na₂SO₄, растворитель удалили при пониженном давлении. Получили 0.20 г (>100%) D4-1, продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.Trifluoroacetic acid (0.171 g, 1.5 mmol) was added to a solution of D2-1 (0.183 g, 0.30 mmol) in 10 ml of dichloromethane, the reaction mixture was stirred for 2 h at 20 ° С. The solvent was removed under reduced pressure, the residue was dissolved in a mixture of 4 ml of THF and 4 ml of water, LiOH (0.065 g, 2.70 mmol) was added at 20 ° С, stirred for 20 h, 20 ml of water was added to the reaction mixture, the pH was adjusted to 7 with 1M solution HCl, extracted with dichloromethane, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed under reduced pressure. 0.20 g (> 100%) of D4-1 was obtained, the product was used in the next step without further purification.

Пример 4.4. Синтез соединения CDK8-macro-2.Example 4.4. Synthesis of compound CDK8-macro-2.

К раствору D4-1 (0.060 мг, 0.11 ммоль) и трифенилфосфина (0.087 мг, 0.33 ммоль) в 6 мл толуола в атмосфере аргона прибавили по каплям раствор диизопропилазодикарбоксилата (0.067 г, 0.33 ммоль) в 1 мл толуола при 20°С и перемешивали в течение 18 ч. Растворитель удалили при пониженном давлении, продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 0.010 г (20%) CDK8-macro-2 в виде лиофилизата.To a solution of D4-1 (0.060 mg, 0.11 mmol) and triphenylphosphine (0.087 mg, 0.33 mmol) in 6 ml of toluene in an argon atmosphere was added dropwise a solution of diisopropyl azodicarboxylate (0.067 g, 0.33 mmol) in 1 ml of toluene at 20 ° С and stirred within 18 hours. The solvent was removed under reduced pressure, the product was isolated using preparative HPLC. Received 0.010 g (20%) CDK8-macro-2 in the form of a lyophilisate.

Пример 4.5. Синтез соединения D1-2.Example 4.5. Synthesis of compound D1-2.

Через суспензию С9-4 (0.05 г, 0.12 ммоль), A3 (0.08 г, 0.18 ммоль), Cs₂CO₃ (0.08 г, 0.24 ммоль,) в смеси 1 мл диоксана и 0.3 мл воды барботировали аргон в течение 5 минут, затем добавили Pd(dppf)Cl₂*DCM (0.005 г, 0.01 ммоль), реакционную массу перемешивали в атмосфере азота при 95°С в течение 5 ч. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (98:2). Получили 0.03 г (42%) D1-2.Argon was bubbled through a suspension of C9-4 (0.05 g, 0.12 mmol), A3 (0.08 g, 0.18 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.08 g, 0.24 mmol) in a mixture of 1 ml of dioxane and 0.3 ml of water for 5 minutes, then Pd (dppf) Cl ₂ * DCM (0.005 g, 0.01 mmol) was added, the reaction mixture was stirred in a nitrogen atmosphere at 95 ° С for 5 h. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane-methanol (98: 2). Received 0.03 g (42%) D1-2.

Пример 4.6. Синтез соединения D3.Example 4.6. Synthesis of compound D3.

К раствору D1-2 (0.030 г, 0.05 ммоль) в 1.5 мл дихлорметана прибавили трифторуксусную кислоту (0.2 мл, 0.74 ммоль, 5 экв), перемешивали 20 ч при комнатной температуре, растворитель удалили при пониженном давлении, добавили 10 мл насыщенного раствора NaHCO₃ и 20 мл EtOAc. Водный слой экстрагировали 20 мл EtOAc. Органические слои объединили, промыли насыщенным раствором NaCl, сушили над Na₂SO₄, растворитель удалили при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (96:4). Получили 0.024 г (99%) D3.Trifluoroacetic acid (0.2 ml, 0.74 mmol, 5 eq) was added to a solution of D1-2 (0.030 g, 0.05 mmol) in 1.5 ml of dichloromethane, the mixture was stirred for 20 h at room temperature, the solvent was removed under reduced pressure, 10 ml of a saturated solution of NaHCO _{3 was added} and 20 ml EtOAc. The aqueous layer was extracted with 20 ml EtOAc. The organic layers were combined, washed with saturated NaCl solution, dried over Na ₂ SO ₄ , and the solvent was removed under reduced pressure. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane - methanol (96: 4). Received 0.024 g (99%) D3.

Пример 4.7. Синтез соединения D4-2.Example 4.7. Synthesis of compound D4-2.

К суспензии D3 (0.024 г, 0.05 ммоль) в 1 мл прибавили раствор LiOH (0.006 г, 0.15 ммоль) в 0.5 мл воды, реакционную массу перемешивали в течение 1 ч, удалили летучие компоненты при пониженном давлении, к остатку прибавили 4М раствор HCl в метаноле до рН 6. Растворители удалили при пониженном давлении, остаток сконцентрировали с ацетонитрилом 4 раза. Получили 0.022 г (99.0%) D4-2.A solution of LiOH (0.006 g, 0.15 mmol) in 0.5 ml of water was added to a suspension of D3 (0.024 g, 0.05 mmol) in 1 ml, the reaction mixture was stirred for 1 h, volatile components were removed under reduced pressure, and a 4M HCl solution was added to the residue. methanol to pH 6. The solvents were removed under reduced pressure, the residue was concentrated with acetonitrile 4 times. Received 0.022 g (99.0%) D4-2.

Пример 4.8. Синтез соединения CDK8-macro-4.Example 4.8. Synthesis of compound CDK8-macro-4.

К раствору D4-2 (0.022 г, 0.04 ммоль) и трифенилфосфина (0.059 мг, 0.22 ммоль) в 3 мл ТГФ в атмосфере аргона при 0°С прибавили диизопропилазодикарбоксилат (0.045 г, 0.22 ммоль). Реакционную массу перемешивали при 35°С в течение 4 ч. Растворители удалили при пониженном давлении, продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 0.008 г (42%) CDK8-macro-4 в виде лиофилизата.Diisopropyl azodicarboxylate (0.045 g, 0.22 mmol) was added to a solution of D4-2 (0.022 g, 0.04 mmol) and triphenylphosphine (0.059 mg, 0.22 mmol) in 3 ml of THF in an argon atmosphere at 0 ° С. The reaction mixture was stirred at 35 ° С for 4 h. The solvents were removed under reduced pressure, the product was isolated using preparative HPLC. Received 0.008 g (42%) CDK8-macro-4 in the form of a lyophilisate.

Пример 4.9. Синтез соединений D1-3 и D2-3.Example 4.9. Synthesis of compounds D1-3 and D2-3.

Через суспензию С8-2 (0.264 г, 0.62 ммоль), A3 (0.313 г, 0.74 ммоль), Cs₂CO₃ (0.409 г, 1.24 ммоль,) в смеси 10 мл диоксана и 4 мл воды барботировали аргон в течение 15 минут, затем добавили Pd(dppf)Cl₂*DCM (0.026 г, 0.03 ммоль), реакционную массу перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 8 ч. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (95:5). Получили 0.22 г (55%) D1-3 и 0.15 г (39%) D2-3.Argon was bubbled through a suspension of C8-2 (0.264 g, 0.62 mmol), A3 (0.313 g, 0.74 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.409 g, 1.24 mmol) in a mixture of 10 ml of dioxane and 4 ml of water for 15 minutes, then Pd (dppf) Cl ₂ * DCM (0.026 g, 0.03 mmol) was added, the reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 90 ° С for 8 h. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane - methanol (95: 5). Received 0.22 g (55%) D1-3 and 0.15 g (39%) D2-3.

Пример 4.10. Синтез соединения D4-3.Example 4.10. Synthesis of compound D4-3.

К раствору D2-3 (0.140 г, 0.21 ммоль) в 5 мл дихлорметана прибавили трифторуксусную кислоту (0.171 г, 1.5 ммоль), реакционную массу перемешивали в течение 36 ч при 20°С, сконцентрировали при пониженном давлении, остаток растворили в смеси 5 мл воды и 5 мл ТГФ, прибавили LiOH (0.112 г, 4.7 ммоль), реакционную массу перемешивали в течение 20 ч, добавили 5 мл воды, довели до рН 7 с помощью 1М HCl, продукт экстрагировали дихлорметаном, сушили над Na₂SO₄. Продукт выделяли при помощи препаративной ВЭЖХ. Получили 0.070 г (69%) D4-3.Trifluoroacetic acid (0.171 g, 1.5 mmol) was added to a solution of D2-3 (0.140 g, 0.21 mmol) in 5 ml of dichloromethane, the reaction mixture was stirred for 36 h at 20 ° С, concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in a mixture of 5 ml water and 5 ml of THF, LiOH (0.112 g, 4.7 mmol) was added, the reaction mixture was stirred for 20 h, 5 ml of water was added, brought to pH 7 with 1M HCl, the product was extracted with dichloromethane, dried over Na ₂ SO ₄ . The product was isolated using preparative HPLC. Received 0.070 g (69%) D4-3.

Пример 4.11 Синтез соединения CDK8-macro-6.Example 4.11 Synthesis of Compound CDK8-macro-6.

Получен аналогично CDK8-macro-2 из D4-3 с выходом 0.006 г (10%).It was obtained similarly to CDK8-macro-2 from D4-3 with a yield of 0.006 g (10%).

Пример 4.12. Синтез соединения D1-4 и D2-4.Example 4.12. Synthesis of compound D1-4 and D2-4.

Через суспензию С8-3 (0.377 г, 0.82 ммоль), A3 (0.343 г, 0.82 ммоль), Cs₂CO₃ (0.537 г, 1.63 ммоль,) в смеси 16 мл диоксана и 8 мл воды барботировали аргон в течение 15 минут, затем добавили Pd(dppf)Cl₂*DCM (0.034 г, 0.04 ммоль), реакционную массу перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 5 ч. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (95:5). Получили 0.21 г (38%) D1-4 и 0.20 г (39%) и D2-4.Argon was bubbled through a suspension of C8-3 (0.377 g, 0.82 mmol), A3 (0.343 g, 0.82 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.537 g, 1.63 mmol) in a mixture of 16 ml of dioxane and 8 ml of water for 15 minutes, then Pd (dppf) Cl ₂ * DCM (0.034 g, 0.04 mmol) was added, the reaction mixture was stirred under nitrogen atmosphere at 90 ° С for 5 h. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane - methanol (95: 5). Received 0.21 g (38%) D1-4 and 0.20 g (39%) and D2-4.

Пример 4.13. Синтез соединения D4-4.Example 4.13. Synthesis of compound D4-4.

Получен аналогично D4-3 из D2-4 с выходом 0.040 г (45%) (после очистки с помощью препаративной ВЭЖХ).Received similarly to D4-3 from D2-4 with a yield of 0.040 g (45%) (after purification by preparative HPLC).

Пример 4.14. Синтез соединения CDK8-macro-7.Example 4.14. Synthesis of compound CDK8-macro-7.

К раствору D4-4 (0.040 г, 0.08 ммоль) и трифенилфосфина (0.083 г, 0.41 ммоль) в 4 мл толуола в атмосфере аргона прибавили по каплям раствор диизопропилазодикарбоксилата (0.108 г, 0.41 ммоль) в 1 мл толуола при 20°С и перемешивали в течение 2 ч. К реакционной массе прибавили 10 мл воды, экстрагировали этилацетатом (3×50 мл), объединенные органические слои промыли насыщенным раствором NaCl, сушили над Na₂SO₄, растворитель удалили при пониженном давлении, продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 0.013 г (34%) CDK8-macro-7 в виде лиофилизата.To a solution of D4-4 (0.040 g, 0.08 mmol) and triphenylphosphine (0.083 g, 0.41 mmol) in 4 ml of toluene in an argon atmosphere was added dropwise a solution of diisopropyl azodicarboxylate (0.108 g, 0.41 mmol) in 1 ml of toluene at 20 ° С and stirred for 2 hours. To the reaction mass was added 10 ml of water, extracted with ethyl acetate (3 × 50 ml), the combined organic layers were washed with saturated NaCl solution, dried over Na ₂ SO ₄ , the solvent was removed under reduced pressure, the product was isolated using preparative HPLC. Received 0.013 g (34%) CDK8-macro-7 in the form of a lyophilisate.

Пример 4.15. Синтез соединения D1-5.Example 4.15. Synthesis of compound D1-5.

D1-5 получено аналогично D1-1 из С9-13b с выходом 88.9%D1-5 was obtained similarly to D1-1 from C9-13b with a yield of 88.9%

Пример 4.16. Синтез соединения D3-5.Example 4.16. Synthesis of compound D3-5.

D3-5 получено аналогично D3-2 из D1-5D3-5 obtained similarly to D3-2 from D1-5

Пример 4.17. Синтез соединения D4-5.Example 4.17. Synthesis of compound D4-5.

D4-5 получено аналогично D4-2 из D3-5c выходом 45%D4-5 was obtained similarly to D4-2 from D3-5c in 45% yield

Пример 4.18. Синтез соединения CDK8-macro-13b.Example 4.18. Synthesis of compound CDK8-macro-13b.

CDK8-macro-13b получено аналогично CDK8-macro-4 из D4-5 виде уксуснокислой соли с выходом 46.3%CDK8-macro-13b was obtained similarly to CDK8-macro-4 from D4-5 in the form of acetic acid salt with a yield of 46.3%

Схема 7. Синтез CDK8-macro-13aScheme 7. Synthesis of CDK8-macro-13a

Пример 4.19. Синтез соединения D4-6.Example 4.19. Synthesis of compound D4-6.

D4-6 получено аналогично из А8 из С5-13b с суммарным выходом 11.1%D4-6 was obtained similarly from A8 from C5-13b with a total yield of 11.1%

Пример 4.20 Синтез соединения D5.Example 4.20 Synthesis of Compound D5.

К раствору D4-6 (0.01 г, 0.02 ммоль), имидазола (0.005 г, 0.07 ммоль) и трифенилфосфина (0.015 г, 0.06 ммоль) в 0.3 мл ДМФА прибавили I₂ (0.015 г, 0.06 ммоль). Реакционную массу перемешивали при 20°С в течение 3 ч, прибавили 2 мл воды, экстрагировали дихлорметаном (6×3 мл), продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (95:5). Получили 0.0036 г (30%) D5. _{I 2} (0.015 g, 0.06 mmol) was added to a solution of D4-6 (0.01 g, 0.02 mmol), imidazole (0.005 g, 0.07 mmol) and triphenylphosphine (0.015 g, 0.06 mmol) in 0.3 mL of DMF. The reaction mixture was stirred at 20 ° С for 3 h, 2 ml of water was added, extracted with dichloromethane (6 × 3 ml), the product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane - methanol (95: 5). Received 0.0036 g (30%) D5.

Пример 4.21. Синтез соединения CDK8-macro-13a.Example 4.21. Synthesis of compound CDK8-macro-13a.

Раствор D5 (0.016 г, 0.03 ммоль), K₂CO₃ (0.007, 0.05 ммоль), 18-краун-6 (0.014 г, 0.05 ммоль) в 3 мл ДМФА перемешивали в атмосфере азота при 20°С в течение 20 ч. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 0.005 г (39.2%) CDK8-macro-13a.A solution of D5 (0.016 g, 0.03 mmol), K ₂ CO ₃ (0.007, 0.05 mmol), 18-crown-6 (0.014 g, 0.05 mmol) in DMF 3 ml was stirred in a nitrogen atmosphere at 20 ° С for 20 h. The product was isolated using preparative HPLC. Received 0.005 g (39.2%) CDK8-macro-13a.

Схема 8. Синтез CDK8-macro-8Scheme 8. Synthesis of CDK8-macro-8

Пример 4.22. Синтез соединения D1-5 и D2-5.Example 4.22. Synthesis of compound D1-5 and D2-5.

Через суспензию С8-1 (0.150 г, 0.34 ммоль), А1-5 (0.186 г, 0.38 ммоль), Cs₂CO₃ (0.227 г, 0.69 ммоль,) в смеси 10 мл диоксана и 4 мл воды барботировали аргон в течение 15 минут, затем добавили Pd(dppf)Cl₂*DCM (0.014 г, 0.02 ммоль), реакционную массу перемешивали в атмосфере азота при 90°С в течение 6 ч. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан, дихлорметан-метанол (80:20). Получили 0.085 г (34%) D1-5 и 0.100 г (43%) D2-5.Argon was bubbled through a suspension of C8-1 (0.150 g, 0.34 mmol), A1-5 (0.186 g, 0.38 mmol), Cs ₂ CO ₃ (0.227 g, 0.69 mmol) in a mixture of 10 ml of dioxane and 4 ml of water for 15 minutes, then Pd (dppf) Cl ₂ * DCM (0.014 g, 0.02 mmol) was added, the reaction mixture was stirred in a nitrogen atmosphere at 90 ° С for 6 hours.The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane, dichloromethane-methanol (80 :twenty). Received 0.085 g (34%) D1-5 and 0.100 g (43%) D2-5.

Пример 4.23. Синтез соединения D3-5.Example 4.23. Synthesis of compound D3-5.

К раствору D1-5 (0.085 г, 0.12 ммоль) и D2-5 (0.100 г, 0.15 ммоль) в 10 мл дихлорметана прибавили трифторуксусную кислоту (0.59 г, 5.14 ммоль), реакционную массу перемешивали в течение 4 ч при 20°С, сконцентрировали при пониженном давлении, остаток растворили в смеси 2 мл воды и 2 мл ТГФ, прибавили LiOH (0.220 г, 5.14 ммоль), реакционную массу перемешивали в течение 20 ч, добавили 5 мл воды, довели до рН 7 с помощью 1М HCl, продукт экстрагировали дихлорметаном. Водный слой сконцентрировали при пониженном давлении, остаток обработали смесью 5 мл дихлорметана и 5 мл метанола, раствор профильтровали от неорганических солей, растворители из фильтрата удалили при пониженном давлении, продукт очищали с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 0.056 г (41%) D3-5.Trifluoroacetic acid (0.59 g, 5.14 mmol) was added to a solution of D1-5 (0.085 g, 0.12 mmol) and D2-5 (0.100 g, 0.15 mmol) in 10 ml of dichloromethane, the reaction mixture was stirred for 4 h at 20 ° С, was concentrated under reduced pressure, the residue was dissolved in a mixture of 2 ml of water and 2 ml of THF, LiOH (0.220 g, 5.14 mmol) was added, the reaction mixture was stirred for 20 h, 5 ml of water was added, brought to pH 7 with 1 M HCl, the product extracted with dichloromethane. The aqueous layer was concentrated under reduced pressure, the residue was treated with a mixture of 5 ml of dichloromethane and 5 ml of methanol, the solution was filtered from inorganic salts, the solvents from the filtrate were removed under reduced pressure, the product was purified using preparative HPLC. Received 0.056 g (41%) D3-5.

Пример 4.24. Синтез соединения D4-5.Example 4.24. Synthesis of compound D4-5.

К раствору D3-5 (0.056 г, 0.11 ммоль), HATU (0.049 г, 0.13 ммоль), диметиламина гидрохлорида (0.010 г, 0.13 ммоль) в 4 мл ацетонитрила прибавили раствор диизопропилэтиламина (0.042 г, 0.32 ммоль) в 1 мл ацетонитрила и перемешивали в течение 2 ч при 20°С. Растворитель удалили при пониженном давлении, продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Получили 0.010 г (17%) D4-5.To a solution of D3-5 (0.056 g, 0.11 mmol), HATU (0.049 g, 0.13 mmol), dimethylamine hydrochloride (0.010 g, 0.13 mmol) in 4 ml of acetonitrile was added a solution of diisopropylethylamine (0.042 g, 0.32 mmol) in 1 ml of acetonitrile and stirred for 2 h at 20 ° C. The solvent was removed under reduced pressure, the product was purified using preparative HPLC. Received 0.010 g (17%) D4-5.

Пример 4.25. Синтез соединения CDK8-macro-8.Example 4.25. Synthesis of compound CDK8-macro-8.

К раствору D4-3 (0.010 г, 0.02 ммоль) и трифенилфосфина (0.029 мг, 0.11 ммоль) в 2 мл толуола в атмосфере аргона прибавили по каплям раствор диизопропилазодикарбоксилата (0.022 г, 0.11 ммоль) в 1 мл толуола при 20°С и перемешивали в течение 4 ч, растворитель удалили при пониженном давлении, продукт очищали при помощи препаративной ВЭЖХ. Получили 0.003 г (31%) CDK8-macro-8.To a solution of D4-3 (0.010 g, 0.02 mmol) and triphenylphosphine (0.029 mg, 0.11 mmol) in 2 ml of toluene in an argon atmosphere was added dropwise a solution of diisopropyl azodicarboxylate (0.022 g, 0.11 mmol) in 1 ml of toluene at 20 ° С and stirred within 4 h, the solvent was removed under reduced pressure, the product was purified using preparative HPLC. Received 0.003 g (31%) CDK8-macro-8.

Схема 9. Синтез CDK8-macro-1.Scheme 9. Synthesis of CDK8-macro-1.

Пример 4.26. Синтез соединения D6-1.Example 4.26. Synthesis of compound D6-1.

К суспензии С4 (1.50 г, 7.00 моль) в 15 мл SOCl₂ добавили 0.2 мл диметилформамида, перемешивали при кипении в течение 1 ч, сконцентрировали при пониженном давлении, остаток второй раз сконцентрировали с толуолом, растворили в 10 мл ТГФ и прибавили по каплям при 0°С и интенсивном перемешивании к смеси циклопропилметиламина (0.50 г, 7.00 ммоль), NaHCO₃ (1.72 г, 0.02 моль), 55 мл тетрагидрофурана и 18 мл воды. Реакционную массу перемешивали 0.5 ч при 0°С и 1 ч при 20°С, удалили растворитель при пониженном давлении, к остатку прибавили 20 мл воды, отфильтровали и сушили осадок. Получили 1.56 г (89.0%) D6-1.To a suspension of С4 (1.50 g, 7.00 mol) in 15 ml of SOCl _{2 was} added 0.2 ml of dimethylformamide, stirred at reflux for 1 h, concentrated under reduced pressure, the residue was concentrated a second time with toluene, dissolved in 10 ml of THF, and added dropwise at 0 ° С and vigorous stirring to a mixture of cyclopropylmethylamine (0.50 g, 7.00 mmol), NaHCO ₃ (1.72 g, 0.02 mol), 55 ml of tetrahydrofuran and 18 ml of water. The reaction mixture was stirred for 0.5 h at 0 ° С and for 1 h at 20 ° С, the solvent was removed under reduced pressure, 20 ml of water was added to the residue, the precipitate was filtered off, and the precipitate was dried. Received 1.56 g (89.0%) D6-1.

Пример 4.27. Синтез соединения D6-2.Example 4.27. Synthesis of compound D6-2.

D6-2 получен аналогично С6-1 с выходом 0.80 г (46.0%).D6-2 was obtained similarly to C6-1 with a yield of 0.80 g (46.0%).

Пример 4.28. Синтез соединения D6-3.Example 4.28. Synthesis of compound D6-3.

К раствору D6-2 (0.80 г, 2.30 ммоль) в 15 мл дихлорметана прибавили по каплям 4М раствор HCl в диоксане (7.00 мл, 28.0 ммоль). Реакционную массу перемешивали при 20°С в течение 20 ч, удалили растворитель при пониженном давлении, добавили 10 мл воды, довели до рН 9 с помощью насыщенного раствора NaHCO₃, отфильтровали осадок, сушили. Получили 0.55 г (98.0%) D6-3.To a solution of D6-2 (0.80 g, 2.30 mmol) in 15 ml of dichloromethane was added dropwise a 4M HCl solution in dioxane (7.00 ml, 28.0 mmol). The reaction mixture was stirred at 20 ° С for 20 h, the solvent was removed under reduced pressure, 10 ml of water was added, the mixture was adjusted to pH 9 with a saturated solution of NaHCO ₃ , the precipitate was filtered off, and dried. Received 0.55 g (98.0%) D6-3.

Пример 4.29. Синтез соединения D6-4.Example 4.29. Synthesis of compound D6-4.

К суспензии D6-3 (0.55 г, 2.10 ммоль) в 6 мл дихлорэтана прибавили при 0°С небольшими порциями N-бромсукцинимид (0.48 г, 2.70 ммоль). Реакционную массу перемешивали в течение 2 ч, осадок отфильтровали, сушили. Получили 0.54 г (82.0%) D6-4.To a suspension of D6-3 (0.55 g, 2.10 mmol) in 6 ml of dichloroethane, N-bromosuccinimide (0.48 g, 2.70 mmol) was added in small portions at 0 ° С. The reaction mixture was stirred for 2 h, the precipitate was filtered off and dried. Received 0.54 g (82.0%) D6-4.

Пример 4.30. Синтез соединения D6-5.Example 4.30. Synthesis of compound D6-5.

D6-5 Получено аналогично D1-1 с выходом 0.34 г (57.0%).D6-5 Obtained similarly to D1-1 with a yield of 0.34 g (57.0%).

Пример 4.31. Синтез соединения D6-6.Example 4.31. Synthesis of compound D6-6.

D6-6 Получено аналогично D2-2 с выходом 0.25 г (98.0%).D6-6 Obtained similarly to D2-2 with a yield of 0.25 g (98.0%).

Пример 4.32. Синтез соединения D6-7.Example 4.32. Synthesis of compound D6-7.

К суспезнии D6-6 (0.10 г, 0.24 ммоль), (2Z)-4-хлорбут-2-ен-1-ола (0.10 г, 0.97 ммоль) и трифенилфосфина (0.1 3 г, 0.48 ммоль) в 2.5 мл ТГФ по каплям при 0°С в атмосфере аргона прибавили диизопропилазодикарбоксилат (0.10 г, 0.48 ммоль). Реакционную массу перемешивали при 20°С в течение 20 ч, растворитель удалили при пониженном давлении. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан-этилацетат-ацетон (6:2:2). Получили 0.10 г (82.0%) D6-7.To a suspension of D6-6 (0.10 g, 0.24 mmol), (2Z) -4-chlorobut-2-en-1-ol (0.10 g, 0.97 mmol) and triphenylphosphine (0.1 3 g, 0.48 mmol) in 2.5 ml of THF according to diisopropyl azodicarboxylate (0.10 g, 0.48 mmol) was added to drops at 0 ° С in an argon atmosphere. The reaction mixture was stirred at 20 ° С for 20 h, the solvent was removed under reduced pressure. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane-ethyl acetate-acetone (6: 2: 2). Received 0.10 g (82.0%) D6-7.

Пример 4.33. Синтез соединения CDK8-macro-1.Example 4.33. Synthesis of compound CDK8-macro-1.

К суспезнии D6-7 (0.08 г, 0.14 ммоль) в 40 мл ацетонитрила прибавили KI (0.07 г, 0.42 ммоль) и K₂CO₃ (0.06 г, 0.42 ммоль), реакционную массу перемешивали при кипячении в течение 5 ч, растворитель удалили при пониженном давлении. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 0.01 г (16.0%) CDK8-macro-1 в виде соли с муравьиной кислотой. _{KI (0.07 g, 0.42 mmol) and K 2} CO ₃ (0.06 g, 0.42 mmol) were added to a suspension of D6-7 (0.08 g, 0.14 mmol) in 40 ml of acetonitrile, the reaction mixture was stirred at reflux for 5 h, the solvent was removed under reduced pressure. The product was isolated using preparative HPLC. Received 0.01 g (16.0%) CDK8-macro-1 in the form of a salt with formic acid.

Схема 10. Синтез CDK8-macro-10.Scheme 10. Synthesis of CDK8-macro-10.

Пример 4.34. Синтез соединения CDK8-macro-10.Example 4.34. Synthesis of compound CDK8-macro-10.

К раствору CDK8-macro-4 (0.025 г, 0.060 ммоль) в 0.25 мл пиридина прибавили NaBH4 (0.007 г, 0.18 ммоль), реакционную массу перемешивали в течение 3 ч при 100°С в атмосфере азота. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 0.006 г (24.8%) CDK8-macro-10.NaBH4 (0.007 g, 0.18 mmol) was added to a solution of CDK8-macro-4 (0.025 g, 0.060 mmol) in 0.25 ml of pyridine, the reaction mixture was stirred for 3 h at 100 ° С in a nitrogen atmosphere. The product was isolated using preparative HPLC. Received 0.006 g (24.8%) CDK8-macro-10.

Схема 11. Синтез CDK8-macro-17.Scheme 11. Synthesis of CDK8-macro-17.

Пример 4.35. Синтез соединения А9.Example 4.35. Synthesis of compound A9.

А9 получено аналогично A3 из 5-бромо-2-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)анилина. Выход 96.6%A9 was obtained similarly to A3 from 5-bromo-2- (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) aniline. Yield 96.6%

Пример 4.36. Синтез соединения С10.Example 4.36. Synthesis of compound C10.

С10 получено аналогично С9-4 из С4 и метил 4-(метиламино)бутаноата гидрохлорида с суммарным выходом 29.8%C10 was obtained similarly to C9-4 from C4 and methyl 4- (methylamino) butanoate hydrochloride with a total yield of 29.8%

Пример 4.37. Синтез соединения D7.Example 4.37. Synthesis of compound D7.

D7 получено аналогично D1-2 из С10 и А9 с выходом 22.1%D7 was obtained similarly to D1-2 from C10 and A9 with a yield of 22.1%

Пример 4.38. Синтез соединения D7-1.Example 4.38. Synthesis of compound D7-1.

D7 (0.12 г, 0.26 ммоль) и LiOH (0.028 г, 0.65 ммоль) перемешивали в смеси 2.2 мл ТГФ и 1.2 мл воды при 20°С в течение 2 ч, довели рН реакционной массы до 7 с помощью 1N HCl. Продукт выделяли колоночной хроматографией на силикагеле, элюент дихлорметан-метанол (1:1). Получили 0.15 г (124%) D7-1, продукт использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.D7 (0.12 g, 0.26 mmol) and LiOH (0.028 g, 0.65 mmol) were stirred in a mixture of 2.2 ml of THF and 1.2 ml of water at 20 ° С for 2 h, the pH of the reaction mixture was adjusted to 7 with 1N HCl. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane - methanol (1: 1). 0.15 g (124%) D7-1 was obtained, the product was used in the next step without further purification.

Пример 4.39. Синтез соединения CDK8-macro-17.Example 4.39. Synthesis of compound CDK8-macro-17.

К раствору HATU (0.124 г, 0.32 ммоль) в 1 мл ДМФА прибавили в течение 1 ч при перемешивании при 0°С в атмосфере аргона раствор D7-1 (0.110 г, 0.22 ммоль) и диизопропилэтиламина (0.141 г, 1.08 ммоль) в 2.3 мл ДМФА. После окончания прибавления раствор перемешивали еще 0.5 ч при той же температуре. Продукт выделяли с помощью препаративной ВЭЖХ. Получили 0.05 г (52.6%) CDK8-macro-17.To a solution of HATU (0.124 g, 0.32 mmol) in 1 ml of DMF, a solution of D7-1 (0.110 g, 0.22 mmol) and diisopropylethylamine (0.141 g, 1.08 mmol) in 2.3 ml of DMF. After the end of the addition, the solution was stirred for another 0.5 h at the same temperature. The product was isolated using preparative HPLC. Received 0.05 g (52.6%) CDK8-macro-17.

Пример 5. Анализ полученных соединений.Example 5. Analysis of the obtained compounds.

Чистота и строение полученных соединений была подтверждена методом хромато-масс-спектрометрии LC/MS и спектроскопии ¹Н ЯМР (Табл. 1).The purity and structure of the obtained compounds was confirmed by the method of chromatography-mass spectrometry LC / MS and spectroscopy ¹ H NMR (Table 1).

Данные на оборудование:Equipment data:

Пример 6. Определение стабильности соединений в плазме крови человека.Example 6. Determination of the stability of compounds in human blood plasma.

Анализ стабильности соединений в плазме крови проводили на пулированной плазме крови человека, взятой у десяти здоровых доноров. Исходный раствор кандидата (10 мМ в ДМСО) разводили пулированной плазмой крови до концентрации 10 мкМ (испытуемый раствор). Испытуемый раствор выдерживали в твердотельном термостате 4 часа при температуре 37°С. Методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilent 1200 (Agilent, США) определяли площади пиков соединений в испытуемых образцах, соответствующие начальному времени испытания (до выдерживания) и конечному времени испытания (после выдерживании в твердотельном термостате 4 часа при температуре 37°С) с предварительным осаждением белков ацетонитрилом. Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Определяли количество вещества в образце в % после термостатирования.The analysis of the stability of compounds in blood plasma was carried out on pooled human blood plasma taken from ten healthy donors. The candidate stock solution (10 mM in DMSO) was diluted with the pooled blood plasma to a concentration of 10 μM (test solution). The test solution was kept in a solid-state thermostat for 4 hours at a temperature of 37 ° C. The HPLC method using an Agilent 1200 chromatograph (Agilent, USA) was used to determine the peak areas of the compounds in the test samples corresponding to the initial test time (before exposure) and the final test time (after holding in a solid-state thermostat for 4 hours at 37 ° C) with preliminary precipitation of proteins acetonitrile. Chromatographic analysis was performed in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml / min. The amount of substance in the sample was determined in% after thermostating.

Оценивали стабильность соединений. Соединения, описанные в настоящем документе, являются химически стабильными в плазме крови человека (Таблица 4).The stability of the compounds was evaluated. The compounds described herein are chemically stable in human plasma (Table 4).

Пример 7. Определение ферментативной стабильности.Example 7. Determination of enzymatic stability.

Анализ ферментативной стабильности соединений, описанных в настоящем изобретении, позволил оценить их устойчивость к действию ферментов I фазы биотрансформации в микросомах печени и S9 фракциях печени человека.Analysis of the enzymatic stability of the compounds described in the present invention made it possible to assess their resistance to the action of enzymes of phase I of biotransformation in liver microsomes and S9 fractions of human liver.

Скорость ферментативного разложения соединения в микросомах печени определяли путем выдерживания в твердотельном термостате при температуре 37°С реакционной смеси, содержащей 0.5 мг/мл пулированных микросом печени человека (XenoTech, США, cat. #Н2620), 10 мкМ соединения, 2 мМ β-никотинамидадениндинуклеотида (Carbosynth, UK, cat. #NN10871) и 4 мМ хлорида магния в 0.1 М натрий-фосфатном буфере (рН 7.4). Скорость ферментативного разложения соединения в S9 фракциях печени человека определяли путем выдерживания в твердотельном термостате при температуре 37°С реакционной смеси, содержащей 0,5 мг/мл пулированных S9 фракций печени человека (XenoTech, США, cat# Н0610), 10 мкМ соединения, 2 мМ β-никотинамидадениндинуклеотида (Carbosynth, UK, cat#NN10871) и 4 мМ хлорида магния в 0,1 М натрий-фосфатном буфере рН=7,4.The rate of enzymatic degradation of the compound in liver microsomes was determined by keeping a reaction mixture containing 0.5 mg / ml of pooled human liver microsomes (XenoTech, USA, cat. # H2620) in a solid-state thermostat at 37 ° C, 10 μM compound, 2 mM β-nicotinamide adenine dinucleotide (Carbosynth, UK, cat. # NN10871) and 4 mM magnesium chloride in 0.1 M sodium phosphate buffer (pH 7.4). The rate of enzymatic degradation of the compound in human liver S9 fractions was determined by keeping in a solid-state thermostat at 37 ° C a reaction mixture containing 0.5 mg / ml of pooled S9 human liver fractions (XenoTech, USA, cat # Н0610), 10 μM compound, 2 mM β-nicotinamide adenine dinucleotide (Carbosynth, UK, cat # NN10871) and 4 mM magnesium chloride in 0.1 M sodium phosphate buffer, pH = 7.4.

Реакцию останавливали ацетонитрилом из расчета 100 мкл ацетонитрила на 100 мкл реакционной смеси. После остановки реакции образцы центрифугировали 10 минут при 10000 об/мин. Надосадочную жидкость анализировали хроматографическим методом с использованием хроматографа Agilent1200 (Agilent, США). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Строили график зависимости логарифма площади пика вещества от времени. Зависимый коэффициент этой прямой соответствовал константе элиминирования к, на основе которой рассчитывали период полураспада препарата Т_1/2 и скорость разложения CL_int:The reaction was stopped with acetonitrile at the rate of 100 μL of acetonitrile per 100 μL of the reaction mixture. After stopping the reaction, the samples were centrifuged for 10 minutes at 10,000 rpm. The supernatant was analyzed by chromatography using an Agilent1200 chromatograph (Agilent, United States). Chromatographic analysis was performed in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml / min. A graph of the dependence of the logarithm of the area of the peak of the substance on time was built. The dependent coefficient of this straight line corresponded to the elimination constant k, on the basis of which the half-life of the drug T _1/2 and the decomposition rate CL _int were calculated:

На основе полученных данных делали вывод о ферментативной стабильности кандидатов в микросомах печени человека и S9 фракциях печени человека. Соединения по настоящему изобретению показали достаточную устойчивость к действию ферментов микросом печени и S9 фракциях печени человека и имели скорость ферментативного разложения CL_int менее 47 мкл/мин/мг и 24 мкл/мин/мг соответственно. Результаты приведены в Таблице 5.Based on the data obtained, it was concluded that the candidates are enzymatic in microsomes of the human liver and S9 fractions of the human liver. The compounds of the present invention showed sufficient resistance to the action of liver microsome enzymes and human liver S9 fractions, and had an enzymatic degradation rate CL _int less than 47 μl / min / mg and 24 μl / min / mg, respectively. The results are shown in Table 5.

Пример 8. Определение химической стабильностиExample 8. Determination of chemical stability

Химическую стабильность соединений, описанных в настоящем патенте, определяли в искусственном кишечном соке и искусственном желудочном соке.The chemical stability of the compounds described in this patent was determined in artificial intestinal juice and artificial gastric juice.

В качестве искусственного кишечного сока использовали SIF без ферментов концентрат, рН=6,5 (Sigma Ireland, cat#55331). В качестве искусственного желудочного сока использовали SGF без ферментов концентрат, рН=1,4 (Sigma Ireland, cat#01651). Исходный раствор кандидата (10 мМ в ДМСО) разводили рабочим раствором SIF /SGF до концентрации 10 мкМ (испытуемый раствор). Испытуемый раствор выдерживали в твердотельном термостате 2 часа при температуре 37°С. Методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilent 1200 (Agilent, США) определяли площади пиков соединений в испытуемых образцах, соответствующие начальному времени испытания (до выдерживания) и конечному времени испытания (после выдерживании в твердотельном термостате 2 часа при температуре 37°С). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Определяли количество вещества в образце в % после термостатирования.SIF without enzymes was used as artificial intestinal juice, pH = 6.5 (Sigma Ireland, cat # 55331). An enzyme-free SGF concentrate, pH = 1.4 (Sigma Ireland, cat # 01651) was used as artificial gastric juice. The candidate stock solution (10 mM in DMSO) was diluted with SIF / SGF working solution to a concentration of 10 μM (test solution). The test solution was kept in a solid-state thermostat for 2 hours at a temperature of 37 ° C. By HPLC using an Agilent 1200 chromatograph (Agilent, USA), the peak areas of the compounds in the test samples corresponding to the initial test time (before exposure) and the final test time (after incubation in a solid-state thermostat for 2 hours at 37 ° C) were determined. Chromatographic analysis was performed in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml / min. The amount of substance in the sample was determined in% after thermostating.

Оценивали стабильность соединений. Соединения, описанные в настоящем документе, являются химически стабильными в искусственных биологических средах (Таблица 6).The stability of the compounds was evaluated. The compounds described herein are chemically stable in artificial biological environments (Table 6).

Пример 9. Аффинность соединений к рекомбинантному белку CDK8 в комплексе с Cyclin С in vitro.Example 9. Affinity of compounds for recombinant CDK8 protein in complex with Cyclin C in vitro.

Способность соединений, описанных в настоящем патенте, связываться с белком CDK8 определяли с помощью методики LanthaScreen (ThermoFisher). Детектировали сигнал FRET, пропорциональный количеству связанного с CDK8 флуоресцентно меченного лиганда (Tracer 236), который конкурирует с ингибитором за сайт связывания с АТФ. Измерения проводили в реакционном объеме 15 мкл с использованием 384-луночного планшета (Corning Inc, кат. № CLS4513). Фермент CDK8/Cyclin С (ThermoFisher, кат. №PR7261B) смешивали с антителами Anti-His-tag-Biotin (ThermoFisher, кат. № PV6090), Streptavidin-Eu (ThermoFisher, кат. №PV6025) и добавляли полученную смесь в лунки планшета по 5 мкл. Конечные концентрации веществ составляли: CDK8/Cyclin С - 5 nM, Streptavidin-Eu - 3 nM, Anti-His-tag-Biotin - 3 nM. В качестве контрольного ингибитора использовали стауроспорин, в качестве бланка использовали 0.1% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) в реакционном буфере, содержащем 250 мМ HEPES (рН 7.5), 50 мМ MgCl2, 5 мМ EGTA, и 0.05% Brij-35.The ability of the compounds described in this patent to bind to the CDK8 protein was determined using the LanthaScreen method (ThermoFisher). A FRET signal was detected proportional to the amount of CDK8-bound fluorescently labeled ligand (Tracer 236), which competes with the inhibitor for the ATP binding site. Measurements were performed in a reaction volume of 15 μl using a 384-well plate (Corning Inc, Cat. # CLS4513). The CDK8 / Cyclin C enzyme (ThermoFisher, cat. # PR7261B) was mixed with Anti-His-tag-Biotin (ThermoFisher, cat. # PV6090), Streptavidin-Eu (ThermoFisher, cat. # PV6025) antibodies and added to the plate wells 5 μl each. The final concentrations of the substances were: CDK8 / Cyclin C - 5 nM, Streptavidin-Eu - 3 nM, Anti-His-tag-Biotin - 3 nM. Staurosporin was used as a control inhibitor, and a 0.1% dimethyl sulfoxide (DMSO) solution in a reaction buffer containing 250 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM MgCl2, 5 mM EGTA, and 0.05% Brij-35 was used as a blank.

Исследуемые ингибиторы и контроли добавлялись в соответствующие лунки по 5 мкл. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 минут. По истечении срока инкубации в лунки добавляли по 5 мкл раствора трейсера (Alexa Fluor-647 (Kinase Tracer 236, ThermoFisher, кат. №PV5592)). Конечная концентрация трейсера составляла 10 нМ. В качестве отрицательного контроля вместо раствора трейсера использовали реакционный буфер. Инкубировали планшет в течение 40 минут при 25°С, затем измеряли TR-FRET сигнал, согласно рекомендациям производителя, на планшетном ридере SPARK20 (Tecan, Швейцария) и пересчитывали на количество связанного с киназой трейсера. Величину IC₅₀ определяли с использованием программы SparkControl Magellan (Tecan, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Маркарту (Таблица 7).The investigated inhibitors and controls were added to the corresponding wells in 5 μl. The plate was incubated at room temperature for 20 minutes. After the incubation period, 5 μl of a tracer solution (Alexa Fluor-647 (Kinase Tracer 236, ThermoFisher, cat. No. PV5592)) was added to the wells. The final concentration of the tracer was 10 nM. A reaction buffer was used as a negative control instead of a tracer solution. The plate was incubated for 40 minutes at 25 ° C, then the TR-FRET signal was measured according to the manufacturer's recommendations on a SPARK20 plate reader (Tecan, Switzerland) and recalculated for the amount of the kinase bound tracer. The IC ₅₀ value was determined using the SparkControl Magellan program (Tecan, Switzerland), approximating the experimental points using a four-parameter model with optimization according to Levenberg-Markart (Table 7).

Пример 10. Антипролиферативная активность в отношении CDK8-чувствительных клеточных линий in vitro.Example 10. Antiproliferative activity against CDK8-sensitive cell lines in vitro.

Антипролиферативную активность ингибиторов CDK8 по настоящему изобретению измеряли в клеточном тесте на перевиваемых культурах клеток MV4-11 (бифенотипический миеломоноцитарный лейкоз, АТСС® CRL-9591™), KG-1 (острый миелогенный лейкоз, АТСС® CCL-246™) с помощью прижизненного красителя AlamarBlue (ThermoFisher, кат. № DAL1100). Клетки выращивали в среде RPMI-1640 (ПанЭко, кат. № С330п) с добавлением 10% FBS (Gibco, кат. №16140-071). В день постановки клетки откручивали, готовили суспензию клеток в свежей среде с 10% FBS (Gibco, кат. №16140-071) и высевали в 96-луночные культуральные планшеты (Corning, кат. №3599) в количестве 10×10³ клеток в 100 мкл среды на лунку. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли средой с 10% FBS (Gibco, кат. №16140-071) до конечной концентрации в пределах от 100 до 0 мкМ. Разбавленные соединения в объеме 50 мкл затем добавляли в каждую лунку (конечная концентрация ДМСО составляла не более 1%) и инкубировали при 37°С в инкубаторе с 5% СО₂ в течение 120 ч. По окончании инкубации добавляли в лунки по 15 мкл реагента AlamarBlue (ThermoFisher, кат. № DAL1100), перемешивали содержимое планшетов на орбитальном шейкере (Biosan, Латвия), затем дополнительно инкубировали от 3 до 5 ч при 37°С в инкубаторе с 5% СО₂. Детектировали количество живых клеток на микропланшетном спектрофотометре Infinite M200Pro (Tecan, Швейцария), измеряя флуоресцентный сигнал при длине волны возбуждения (λЕх) 540 нм и длине волны испускания (λEm) 590 нм.The antiproliferative activity of the CDK8 inhibitors of the present invention was measured in a cell test on continuous cell cultures MV4-11 (biphenotypic myelomonocytic leukemia, ATCC® CRL-9591 ™), KG-1 (acute myelogenous leukemia, ATCC® CCL-246 ™) using an in vivo dye AlamarBlue (ThermoFisher Cat # DAL1100). Cells were grown in RPMI-1640 medium (PanEco, cat. No. C330p) supplemented with 10% FBS (Gibco, cat. No. 16140-071). On the day of setting, the cells were spun off, a cell suspension was prepared in fresh medium with 10% FBS (Gibco, cat. # 16140-071) and plated in 96-well culture plates (Corning, cat. # 3599) at 10 × 10 ³ cells per 100 μl of medium per well. Test compounds were dissolved in DMSO and diluted with 10% FBS medium (Gibco cat # 16140-071) to a final concentration ranging from 100 to 0 μM. Diluted compounds in a volume of 50 μl were then added to each well (the final concentration of DMSO was no more than 1%) and incubated at 37 ° С in an incubator with 5% СО ₂ for 120 h. After the end of incubation, 15 μl of AlamarBlue reagent was added to the wells (ThermoFisher, cat. No. DAL1100), the contents of the plates were mixed on an orbital shaker (Biosan, Latvia), then they were additionally incubated for 3 to 5 h at 37 ° C in an incubator with 5% CO ₂ . The number of living cells was detected on an Infinite M200Pro microplate spectrophotometer (Tecan, Switzerland) by measuring the fluorescent signal at an excitation wavelength (λEx) of 540 nm and an emission wavelength (λEm) of 590 nm.

Величину IC₅₀ определяли с использованием программы Magellan (Tecan, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Маркарту (Таблица 8).The IC ₅₀ value was determined using the Magellan program (Tecan, Switzerland), approximating the experimental points using a four-parameter model with optimization according to Levenberg-Markart (Table 8).

Пример 11. Общая цитотоксичность по отношению к первичным клеткам печение HepaRG in vitro.Example 11. General cytotoxicity towards primary cells HepaRG in vitro.

Исследования общей цитотоксичности ингибиторов CDK8 по настоящему изобретению проводили на первичных клетках HepaRG (Gibco (Biopredic International), кат. № HPRGC10). За день до постановки клетки выводили из заморозки и высевали по лункам 96-луночных планшетов (Corning, кат. №3599) в концентрации 30×10³ клеток в 100 мкл среды на лунку. Среда для анализа состояла из William's Е без глутамина (Gibco, кат. №12551032) с ростовыми добавками GlutaMAX (Gibco, кат. №35050061) и HepaRG Maintenance/Metabolism Medium Supplement (Gibco, кат. № HPRG720). Ростовые добавки вносили в среду, согласно протоколу производителя клеток. На следующий день в лунки планшетов с клетками вносили анализируемые соединения в диапазоне концентраций от 200 до 0.03 мкМ и инкубировали в течение 72 ч. Жизнеспособность клеток оценивали по методу, описанному выше. Результаты приведены в Таблице 8.General cytotoxicity studies of the CDK8 inhibitors of the present invention were performed on primary HepaRG cells (Gibco (Biopredic International), Cat. # HPRGC10). The day before placement, the cells were removed from the freeze and seeded into the wells of 96-well plates (Corning, cat. # 3599) at a concentration of 30 × 10 ³ cells in 100 μl of medium per well. Assay medium consisted of William's E without glutamine (Gibco, cat # 12551032) with GlutaMAX growth supplements (Gibco, cat # 35050061) and HepaRG Maintenance / Metabolism Medium Supplement (Gibco, cat # HPRG720). Growth supplements were added to the medium according to the protocol of the cell manufacturer. The next day, the test compounds were added to the wells of the plates with the cells in the concentration range from 200 to 0.03 μM and incubated for 72 h. The cell viability was assessed according to the method described above. The results are shown in Table 8.

Пример 12. Ингибирование цитохромов.Example 12. Inhibition of cytochromes.

Ингибиторы CDK8 по настоящему изобретению анализировали на предмет их способности снижать флуоресцентный сигнал в реакции между рекомбинантными ферментами CYP450 и специфическими Vivid субстратами. Для анализа использовали наборы Vivid CYP1A2 Blue (ThermoFisher Scientific, кат. № P2863), Vivid CYP2C19 Blue (ThermoFisher Scientific, кат. № P2864) и Vivid CYP3A4 Green (ThermoFisher Scientific, кат. № P2857).The CDK8 inhibitors of the present invention were analyzed for their ability to reduce the fluorescent signal in the reaction between the recombinant CYP450 enzymes and specific Vivid substrates. The assays used were Vivid CYP1A2 Blue (ThermoFisher Scientific, Cat # P2863), Vivid CYP2C19 Blue (ThermoFisher Scientific, Cat # P2864) and Vivid CYP3A4 Green (ThermoFisher Scientific, Cat # P2857).

Перед началом анализа растворяли лиофилизированные субстраты ЕОМСС (1А2), ЕОМСС (2С19) и DBOMF (3А4) в необходимом количестве безводного ацетонитрила (Fisher Chemical, кат. № А/0627/17) до концентрации 2 мМ. Навески исследуемых соединений растворяли в ДМСО (Scharlab, кат. № SU01651000) до концентрации 10 мМ, затем титровали в ДМСО от 10 мМ до 3.2 мкМ с шагом 5.Before starting the analysis, lyophilized substrates EOMCC (1A2), EOMCC (2C19), and DBOMF (3A4) were dissolved in the required amount of anhydrous acetonitrile (Fisher Chemical, cat. No. A / 0627/17) to a concentration of 2 mM. Weighed portions of the compounds under study were dissolved in DMSO (Scharlab, cat. No. SU01651000) to a concentration of 10 mM, then titrated in DMSO from 10 mM to 3.2 μM with a step of 5.

Раститрованные образцы разводили в 200 раз в однократном буферном растворе I (для цитохромов 1А2 и 3А4) или II (для цитохрома 2С19). После чего образцы вносили по 40 мкл в лунки черных планшетов с плоским дном (Corning, кат. № CLS3631).The titrated samples were diluted 200 times in a single buffer solution I (for cytochromes 1A2 and 3A4) or II (for cytochrome 2C19). Subsequently, the samples were dispensed 40 μl into the wells of black flat-bottomed plates (Corning, cat. No. CLS3631).

Подготавливали 1% смесь CYP450 бакулосом и 2% смесь восстанавливающей системы в соответствующем каждому цитохрому буфере (мастер-микс) и вносили по 40 мкл в соответствующие лунки черного планшета. Инкубировали планшет при комнатной температуре в течение 10 минут. Во время инкубации готовили смесь NADP и субстрата в соответствующих для каждого цитохрома буферах и концентрациях, согласно рекомендациям производителя. По окончанию инкубации вносили смесь субстрата и NADP по 10 мкл в соответствующие лунки черного планшета. Планшеты перемешивали и инкубировали в течение 1-2 часов (в зависимости от цитохрома).A 1% mixture of CYP450 baculosomes and a 2% mixture of the reducing system were prepared in a buffer corresponding to each cytochrome (master mix), and 40 μl were added to the corresponding wells of a black plate. Incubate the plate at room temperature for 10 minutes. During incubation, a mixture of NADP and substrate was prepared in appropriate buffers and concentrations for each cytochrome, according to the manufacturer's recommendations. At the end of incubation, a mixture of substrate and NADP, 10 μL, was added to the corresponding wells of a black plate. The plates were mixed and incubated for 1-2 hours (depending on cytochrome).

По истечении срока инкубации измеряли интенсивность флуоресценции реакционной смеси при рекомендуемых длинах волн возбуждения и испускания для разных субстратов в относительных единицах флуоресценции (RFU). Измерение проводили на микропланшетном, многорежимном ридере Spark 20М (Tecan, Швейцария).After the incubation period, the fluorescence intensity of the reaction mixture was measured at the recommended excitation and emission wavelengths for different substrates in relative fluorescence units (RFU). The measurements were carried out on a Spark 20M microplate reader (Tecan, Switzerland).

Величину IC₅₀ определяли с использованием программы SparkControl Magellan (Tecan, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Маркарту (Таблица 9).The IC ₅₀ value was determined using the SparkControl Magellan program (Tecan, Switzerland), approximating the experimental points using a four-parameter model with optimization according to Levenberg-Markart (Table 9).

Claims

1. Соединение формулы I1. Compound of formula I

X выбран из О, NR₉;X is selected from O, NR ₉ ;

Y выбран из N, С, СН;Y is selected from N, C, CH;

Z выбран из О, NR₁₀;Z is selected from O, NR ₁₀ ;

R₄, R₅, R₇, R₈ каждый независимо представляет водород, C₁-С₆ алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами R_17,илиR ₄ , R ₅ , R ₇ , R _{8 are} each independently hydrogen, C ₁ -C ₆ alkyl unsubstituted or substituted with one or more R ₁₇ radicals, or

R₄ и R₅ вместе представляют собой оксогруппу, или R₄ и R₅ вместе с R₆ и Y представляют собой 5-6-членный гетероциклил с 1, 2 или 3 гетероатомами в цикле, выбранными из N, S или О, 5-6-членный гетероарил с 1, 2 или 3 гетероатомами в цикле, выбранными из N, S или О, илиR ₄ and R ₅ together represent an oxo group, or R ₄ and R ₅ together with R ₆ and Y represent a 5-6 membered heterocyclyl with 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, 5- 6-membered heteroaryl with 1, 2 or 3 ring heteroatoms selected from N, S or O, or

R₁₁, R₁₂ каждый независимо представляет собой гидрокси, С₃-С₆ циклоалкил, -NR₁₃, R₁₄ C₁-C₆ алкил-С(O)-С₁-С₆ алкил; С(О)-C₁-C₆ алкил, C(O)-NR₁₅R₁₆;R ₁₁ , R _{12 are} each independently hydroxy, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, —NR ₁₃ , R ₁₄ C ₁ -C ₆ alkyl — C (O) —C ₁ -C ₆ alkyl; C (O) -C ₁ -C ₆ alkyl, C (O) -NR ₁₅ R ₁₆ ;

R₉, R₁₀, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆ каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆ алкил;R ₉ , R ₁₀ , R ₁₃ , R ₁₄ , R ₁₅ , R _{16 are} each independently H, C ₁ -C ₆ alkyl;

represents a single bond or double bond.

2. Соединение по п. 1, представляющее собой соединение формулы II2. A compound according to claim 1, which is a compound of formula II

где n, m, р, q, X, Y, Z, R₁ R₄, R₅, R₆, R₇, R₈, R₉, R₁₀, R₁₁, R₁₂, R₁₃, R₁₄, R₁₅, R₁₆, R₁₇ определены выше.where n, m, p, q, X, Y, Z, R ₁ R ₄ , R ₅ , R ₆ , R ₇ , R ₈ , R ₉ , R ₁₀ , R ₁₁ , R ₁₂ , R ₁₃ , R ₁₄ , R ₁₅ , R ₁₆ , R _{17 are as} defined above.

3. Соединение по пп. 1, 2, где R₄ и R₅ каждый независимо представляет собой Н или R₄ и R₅ в совокупности - оксогруппу.3. Connection according to PP. 1, 2, where R ₄ and R ₅ each independently represents H or R ₄ and R ₅ together is an oxo group.

4. Соединение по пп. 1, 2, где X представляет собой О или NH.4. The connection according to PP. 1, 2, where X is O or NH.

5. Соединение по пп. 1, 2, где R₁ представляет собой N,N-ди C₁-С₆ алкил ацетамид, C₁-С₆ алкил.5. Connection according to PP. 1, 2, where R ₁ is N, N-di C ₁ -C ₆ alkyl acetamide, C ₁ -C ₆ alkyl.

6. Соединение по п. 5, где R₁ представляет собой N,N-диметилацетамид, метил.6. A compound according to claim 5, wherein R ₁ is N, N-dimethylacetamide, methyl.

7. Соединение по пп. 1, 2, где R₆ представляет собой Н, C₁-С₆ алкил, C₁-С₆ алкил С₃-С₆ циклоалкил, C₁-С₆ алкилокси C₁-С₆ алкил.7. The connection according to PP. 1, 2, where R ₆ is H, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₁ -C ₆ alkyl, C ₃ -C ₆ cycloalkyl, C ₁ -C ₆ alkyloxy C ₁ -C ₆ alkyl.

8. Соединение по п. 7, где R₆ представляет собой Н, метил, циклопропилметил, метоксиэтил.8. A compound according to claim 7 wherein R ₆ is H, methyl, cyclopropylmethyl, methoxyethyl.

9. Соединение по пп. 1, 2, где R₄, R₅, R₆ и Y совместно представляют триазолил, имидазолил, пиразолил, пирролил, пирролидинил, пиперидинил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил, морфолинил, фуранил, тиенил.9. Connection according to PP. 1, 2, where R ₄ , R ₅ , R ₆ and Y together represent triazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, pyrrolyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, pyridinyl, pyridazinyl, pyrimidinyl, morpholinyl, furanyl, thienyl.

10. Соединение по пп. 1, 2, где R₇ и R₈ каждый представляют собой Н или в совокупности - оксогруппу.10. The connection according to PP. 1, 2, where R ₇ and R ₈ each represent H or together - an oxo group.

11. Соединение по п. 1, представляющее собой:11. The compound according to claim 1, which is:

(Z)-1⁸-амино-8-(циклопропилметил)-2⁴-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-окса-8-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклононафан-5-ен-9-он формиат (CDK8-macro-1),(Z) -1 ^8- amino-8- (cyclopropylmethyl) -2 ⁴ - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxa-8-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3) -benzene cyclononafan-5-en-9-one formate (CDK8-macro-1),

(Z)-1⁸-амино-8-(циклопропилметил)-2⁴-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-окса-8-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклононафан-5-ен-9-он (CDK8-macro-1a),(Z) -1 ^8- amino-8- (cyclopropylmethyl) -2 ⁴ - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxa-8-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3) -benzene cyclononafan-5-en-9-one (CDK8-macro-1a),

1⁸-амино-8-(2-циклопропилиетил)-2⁴-(метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-окса-8-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклононафан-9-он (CDK8-macro-2),1 ^8- amino-8- (2-cyclopropylethyl) -2 ⁴ - (methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxa-8-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3 ) -benzene cyclononafan-9-one (CDK8-macro-2),

1⁸-амино-8-метил-2⁴-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-окса-8-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклононафан-9-он (CDK8-macro-4),1 ^8- amino-8-methyl-2 ⁴ - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxa-8-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3) - benzene cyclononafan-9-one (CDK8-macro-4),

1⁸-амино-7-(2-метоксиэтил)-2⁴-(метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-окса-8-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклооктафан-8-он (CDK8-macro-6),1 ^8- amino-7- (2-methoxyethyl) -2 ⁴ - (methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxa-8-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3 ) -benzenecyclooctafan-8-one (CDK8-macro-6),

1⁸-амино-8-(2-метоксиэтил)-2⁴-(метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-окса-8-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклононафан-9-он (CDK8-macro-7),1 ^8- amino-8- (2-methoxyethyl) -2 ⁴ - (methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxa-8-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3 ) -benzene cyclononafan-9-one (CDK8-macro-7),

2-(4-(1⁸-амино-8-(циклопропилметил)-9-оксо-3-окса-8-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклононафан-2⁴-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид (CDK8-macro-8),2- (4- (1 ^8- amino-8- (cyclopropylmethyl) -9-oxo-3-oxa-8-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3) -benzene cyclononafan-2 ⁴ - yl) -1H-pyrazol-1-yl) -N, N-dimethylacetamide (CDK8-macro-8),

1⁸-амино-2⁴-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-окса-8-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклононафан-9-он (CDK8-macro-9),1 ^8- amino-2 ⁴ - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxa-8-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3) -benzene-cyclononaphan-9- he (CDK8-macro-9),

8-метил-2⁴-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3-окса-8-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклононафан-1⁸-амин (CDK8-macro-10),8-methyl-2 ⁴ - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3-oxa-8-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3) -benzene cyclononafan-1 ⁸ - amine (CDK8-macro-10),

1⁸-амино-2⁴-(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,6-диокса-9-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклодекафан-10-он (CDK8-macro-13),1 ^8- amino-2 ⁴ - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3,6-dioxa-9-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3) -benzenecyclodecaphan- 10-one (CDK8-macro-13),

2-(4-(1⁸-амино-10-оксо-3,6-диокса-9-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклодекафан-2⁴-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид (CDK8-macro-13a),2- (4- (1 ^8- amino-10-oxo-3,6-dioxa-9-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3) -benzenecyclodecaphan-2 ⁴ -yl) -1Н -pyrazol-1-yl) -N, N-dimethylacetamide (CDK8-macro-13a),

1⁸-амино-9-метил-2⁴-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,6-диокса-9-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклодекафан-10-он ацетат (CDK8-macro-13b),1 ^8- amino-9-methyl-2 ⁴ - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3,6-dioxa-9-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3 ) -benzenecyclodecaphan-10-one acetate (CDK8-macro-13b),

1⁸-амино-9-метил-2⁴-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,6-диокса-9-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклодекафан-10-он (CDK8-macro-13c),1 ^8- amino-9-methyl-2 ⁴ - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3,6-dioxa-9-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3 ) -benzenecyclodecaphan-10-one (CDK8-macro-13c),

3⁴-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-1¹Н-4-окса-2(3,5)-нафтиридина-1(5,4)-триазола-3(1,3) бензолациклооктафан-2⁸-амин (CDK8-macro-15),3 ⁴ - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -1 ¹ H-4-oxa-2 (3,5) -naphthyridine-1 (5,4) -triazole-3 (1,3) benzenecyclooctaphan -2 ⁸ -amine (CDK8-macro-15),

1⁸-амино-8-метил-2⁴-(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)-3,8-диаза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклононафан-4,9-дион (CDK8-macro-17),1 ^8- amino-8-methyl-2 ⁴ - (1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) -3,8-diaza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3) -benzene cyclononafan- 4,9-dione (CDK8-macro-17),

2-(4-(1⁸-амино-8-метил-9-оксо-3-окса-8-аза-1(5,3)-нафтиридина-2(1,3)-бензолациклононафан-2⁴-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-N,N-диметилацетамид (CDK8-macro-19).2- (4- (1 ^8- amino-8-methyl-9-oxo-3-oxa-8-aza-1 (5,3) -naphthyridine-2 (1,3) -benzene-cyclononafan-2 ^4- yl) -1H-pyrazol-1-yl) -N, N-dimethylacetamide (CDK8-macro-19).

12. Способ ингибирования биологической активности циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 у субъекта, заключающийся в контактировании циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 с соединением по любому из пп. 1-11.12. A method of inhibiting the biological activity of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 in a subject, which consists in contacting cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 with a compound according to any one of claims. 1-11.

13. Фармацевтическая композиция, предназначенная для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимой протеинкиназы CDK8/19, и содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов.13. A pharmaceutical composition intended for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinase CDK8 / 19, and containing a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims. 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients.

14. Фармацевтическая композиция по п. 13, предназначенная для профилактики или лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимой протеинкиназы CDK8/19, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое, онкогематологическое, аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание.14. A pharmaceutical composition according to claim 13, intended for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8 / 19, wherein the disease or disorder mediated by the activation of the cyclin-dependent protein kinase CDK8 / 19 is an oncological, oncohematological, autoimmune, inflammatory or allergic disease.

15. Фармацевтическая композиция по п. 14, где15. The pharmaceutical composition according to claim 14, where

онкологическое или онкогематологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак молочной железы, HER2-позитивный рак молочной железы, гормон-зависимый рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ);oncological or oncohematological disease is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, breast cancer, HER2-positive breast cancer, hormone-dependent breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, castration- refractory prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa);

аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание представляет собой IgA нефрофатию; IgG4-связанную болезнь; IgG4-связанную склерозирующую болезнь; PANDAS (педиатрические аутоиммунные нейропсихические расстройства, связанные со стрептококком); POEMS синдром; агаммаглобулинемию; аксиальный спондиоартрит; аксональную и нейрональную невропатию; аллергический конъюнктивит; аллергический ринит; амилоидоз; ангиоцентрический эозинофильный фиброз; анкилозирующий спондилит; анти-GMB / анти-ТМВ нефрит; антиспермальные антитела; антифосфолипидный синдром; артериит Такаясу; атопический дерматит; аутоиммунную апластическую анемию; аутоиммунную болезнь внутреннего уха; аутоиммунную гемолитическую анемию; аутоиммунную гемолитическую анемию с тепловыми антителами; аутоиммунную гиперлипидемию; аутоиммунную дизавтономию; аутоиммунную крапивницу; аутоиммунную невромиотонию (синдром Исаакса); аутоиммунную ретинопатию; аутоиммунную тромбоцитопеническу. пурпуру; аутоиммунное поражение тестикул / аутоиммунный гипогонадизм; аутоиммунный ангионевротический отек; аутоиммунный гепатит; аутоиммунный диабет; аутоиммунный иммунодефицит; аутоиммунный перикардит; аутоиммунный прогестероновый дерматит; аутоиммунный тиреоидит; болезни несовместимости по группам крови; болезнь Аддисона; болезнь Бехчета; болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб); болезнь Девика (нейромиелит оптического нерва); болезнь Кавасаки; болезнь Каслмана; болезнь Крона; болезнь Меньера; болезнь Муха-Габермана; болезнь Ормонда (ретроперитонеальный фиброз); болезнь Рейно; болезнь Чарга-Стросса; болезнь Шагаса; болезнь Шегрена; буллезный пемфигоид; буллезный эпидермолиз; васкулит; васкулит почек; васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами; везикулобуллезный дерматоз; височный артериит; височный/гигантоклеточный артериит; витилиго; витилиго и гранулематоз Вегенера; волчаночный нефрит; воспалительная аневризма аорты; врожденная блокада сердца; вульгарный пемфигус; гангренозная пиодермия; гемолитическая анемия; геморрагический васкулит; герпес гестационный или пемфигоид гестационный; герпетиформный дерматит; гестационный пемфигоид; гигантоклеточный артериит (височный артериит); гигантоклеточный миокардит; гипогаммаглобулинемию; гломерулонефрит; гранулематоз с полиангиитом (синдром Вегенера); деревянистый конъюнктивит; дерматомиозит; дилатационную кардиомиопатию; дискоидную волчанку; идиопатическую возвратную макрогематурию; идиопатическую воспалительную миопатию; идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру; идиопатический воспалительный псевдотумор; идиопатический гипокомплементемический тубулоинтерстициальный нефрит; идиопатический легочный фиброз; инсулинозависимый сахарный диабет (1 типа); интерстициальный цистит; истинную красноклеточную аплазию; кардиомиопатию; контактный дерматит; концентрический склероз Бало; крапивницу; красный плоский лишай / склероатрофический лишай; лейкоцитокластический васкулит; лимбический энцефалит; лимитированную склеродермию (CREST синдром); линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз; листовидный пемфигус; макроглобулинемию Вальденстрема; медиастинальный фиброз; миастенический криз; миастенический синдром Ламберта-Итона; миастению; миастению гравис; микроскопический полиангиит; миозит; миокардит Коксаки; мультифокальную моторную невропатию; мультифокальный фибросклероз; нарколепсию; неврит зрительного нерва; недифференцированное заболевание соединительной ткани; нейромиелит оптического нерва (синдром Девика); нейтропению; неспецифический язвенный колит; нефрит, ассоциированный с антителами к базальной мембране канальцев и клубочков; опсоклонус; острую моторную аксональную невропатию; острый геморрагический лейкоэнцефалит; острый диссеминированный энцефаломиелит; очаговую алопецию; палиндромный ревматизм; паранеопластическую дегенерацию мозжечка; паранеопластический синдром; парапротеинемическую полиневропатию; пароксизмальную ночную гемоглобинурию; педиатрическое аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство, ассоциированное со стрептококковой инфекцией (PANDAS-синдром); пемфигоид конъюнктивы; пемфигоид слизистых оболочек; первичный билиарный холангит (цирроз); первичный склерозирующий холангит; периаортит; периартериит; перивенозный энцефаломиелит; периферическую невропатию; периферический увеит; пернициозную анемию; подострый бактериальный эндокардит; полигландулярный (полиэндокринный) аутоиммунный синдром 1 (кандидополиэндокринный синдром), 2 (синдром Шмидта), 3 типов; полимиозит; полиневропатию с органомегалией (POEMS синдром); поперечный миелит; постинфарктный синдром; посттравматический перикардит; прогестероновый дерматит; псориаз; псориатический артрит; пузырчатку; пурпуру Шенлейна-Геноха; рассеянный склероз; реактивный артрит; реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ); реакцию отторжения трансплантата вследствие антител к HLA; ревматизм; ревматическую лихорадку; ревматическую полимиалгию; ревматоидный артрит; рефлекторную симпатическую дистрофию; рефрактерную эпилепсию; рецидивирующий полихондрит; рубцующий пемфигоид (РП) конъюнктивы; саркоидоз; сахарный диабет 1 типа; симпатическую офтальмию; синдром беспокойных ног; синдром Гийена-Барре; синдром Гудпасчера; синдром Дресслера; синдром Кавасаки; синдром Когана; синдром Ламберта-Итона; синдром Микулича; синдром Миллера Фишера; синдром Пари-Ромберга (прогрессивную лицевую гемиатрофию); синдром Персонейджа-Тернера (невралгическую амиотрофию, идиопатическую плечевую плексопатию); синдром постперикардиотомии; синдром Рейтера; синдром ригидности; синдром Стиффа-Персона; синдром Сусака; синдром Толосы-Ханта (синдром верхней глазничной щели); синдром холодовой агглютинации (CAD); синдром Шегрена; синдром Шмидта; синдром Эванса; системную красную волчанку; склерит; склеродерму; склеродермию; склерозирующий лишай; смешанную болезнь соединительной ткани; смешанную криоглобулинемию; спорадический миозит с включениями; тиреоидит Риделя; тиреоидит Хашимото; тиреоидную офтальмопатию; тиреоидный криз; тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру; тромбоцитопеническую пурпуру; увеит; узелковый полиартериит; узловатую эритему; универсальную алопецию; фетальную и неонатальную аллоиммунную тромбоцитопению; фиброзирующий альвеолит; фибромиалгию; холодовую гемагглютининовую болезнь; хорею Сиденхема (малую или ревматическую хорею); хроническую болезнь Лайма; хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP); хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит; хронический склерозирующий сиалоаденит (воспалительную опухоль Кюттнера); целиакию; чистую / истинную эритроцитарную аплазию; экспериментальный аллергический энцефаломиелит; эндокринную офтальмопатию (тиреоидную офтальмопатию, офтальмопатию Грейвса, аутоиммунную офтальмопатию); эндометриоз; энцефалит Хашимото; энцефалит/энцефалопатию, ассоциированные с аутоантителами; эозинофильный фасциит; эозинофильный эзофагит; эссенциальную смешанную криоглобулинемию; ювенильный артрит; ювенильный диабет (диабет 1 типа); ювенильный миозит; ювенильный ревматоидный артрит; язву Мурена; язвенный колит.the autoimmune, inflammatory, or allergic disease is IgA nephropathy; IgG4-related disease; IgG4-associated sclerosing disease; PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus); POEMS syndrome; agammaglobulinemia; axial spondioarthritis; axonal and neuronal neuropathy; allergic conjunctivitis; allergic rhinitis; amyloidosis; angiocentric eosinophilic fibrosis; ankylosing spondylitis; anti-GMB / anti-TMB nephritis; antisperm antibodies; antiphospholipid syndrome; Takayasu's arteritis; atopic dermatitis; autoimmune aplastic anemia; autoimmune inner ear disease; autoimmune hemolytic anemia; autoimmune hemolytic anemia with warm antibodies; autoimmune hyperlipidemia; autoimmune dysautonomy; autoimmune urticaria; autoimmune neuromyotonia (Isaacs syndrome); autoimmune retinopathy; autoimmune thrombocytopenic. purple; autoimmune testicular damage / autoimmune hypogonadism; autoimmune angioedema; autoimmune hepatitis; autoimmune diabetes; autoimmune immunodeficiency; autoimmune pericarditis; autoimmune progesterone dermatitis; autoimmune thyroiditis; diseases of incompatibility by blood groups; Addison's disease; Behcet's disease; Graves' disease (diffuse toxic goiter); Devik's disease (optic nerve neuromyelitis); Kawasaki disease; Castleman disease; Crohn's disease; Meniere's disease; Mucha-Habermann disease; Ormond's disease (retroperitoneal fibrosis); Raynaud's disease; Churg-Strauss disease; Chagas disease; Sjogren's disease; bullous pemphigoid; bullosa epidermolysis; vasculitis; vasculitis of the kidneys; vasculitis associated with antineutrophilic cytoplasmic antibodies; vesiculobullous dermatosis; temporal arteritis; temporal / giant cell arteritis; vitiligo; vitiligo and Wegener's granulomatosis; lupus nephritis; inflammatory aortic aneurysm; congenital heart block; vulgar pemphigus; gangrenous pyoderma; hemolytic anemia; hemorrhagic vasculitis; herpes gestational or gestational pemphigoid; dermatitis herpetiformis; gestational pemphigoid; giant cell arteritis (temporal arteritis); giant cell myocarditis; hypogammaglobulinemia; glomerulonephritis; granulomatosis with polyangiitis (Wegener's syndrome); woody conjunctivitis; dermatomyositis; dilated cardiomyopathy; discoid lupus; idiopathic recurrent macrohematuria; idiopathic inflammatory myopathy; idiopathic thrombocytopenic purpura; idiopathic inflammatory pseudotumor; idiopathic hypocomplementary tubulointerstitial nephritis; idiopathic pulmonary fibrosis; insulin-dependent diabetes mellitus (type 1); interstitial cystitis; true red cell aplasia; cardiomyopathy; contact dermatitis; Balo concentric sclerosis; hives; lichen planus / lichen sclerosus; leukocytoclastic vasculitis; limbic encephalitis; limited scleroderma (CREST syndrome); linear IgA-dependent bullous dermatosis; leafy pemphigus; Waldenstrom's macroglobulinemia; mediastinal fibrosis; myasthenic crisis; Lambert-Eaton myasthenic syndrome; myasthenia gravis; myasthenia gravis; microscopic polyangiitis; myositis; Coxsackie myocarditis; multifocal motor neuropathy; multifocal fibrosclerosis; narcolepsy; optic neuritis; undifferentiated connective tissue disease; neuromyelitis of the optic nerve (Devik's syndrome); neutropenia; nonspecific ulcerative colitis; nephritis associated with antibodies to the basement membrane of the tubules and glomeruli; opsoclonus; acute motor axonal neuropathy; acute hemorrhagic leukoencephalitis; acute disseminated encephalomyelitis; alopecia areata; palindromic rheumatism; paraneoplastic degeneration of the cerebellum; paraneoplastic syndrome; paraproteinemic polyneuropathy; paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS syndrome); conjunctival pemphigoid; pemphigoid of mucous membranes; primary biliary cholangitis (cirrhosis); primary sclerosing cholangitis; periaortitis; periarteritis; perivenous encephalomyelitis; peripheral neuropathy; peripheral uveitis; pernicious anemia; subacute bacterial endocarditis; polyglandular (polyendocrine) autoimmune syndrome 1 (candidopolyendocrine syndrome), 2 (Schmidt's syndrome), 3 types; polymyositis; polyneuropathy with organomegaly (POEMS syndrome); transverse myelitis; postinfarction syndrome; post-traumatic pericarditis; progesterone dermatitis; psoriasis; psoriatic arthritis; pemphigus; purple Schoenlein-Genoch; multiple sclerosis; reactive arthritis; graft versus host reaction (GVHD); graft rejection due to antibodies to HLA; rheumatism; rheumatic fever; polymyalgia rheumatica; rheumatoid arthritis; reflex sympathetic dystrophy; refractory epilepsy; recurrent polychondritis; scarring pemphigoid (RP) of the conjunctiva; sarcoidosis; type 1 diabetes mellitus; sympathetic ophthalmia; restless legs syndrome; Guillain-Barré syndrome; Goodpasture syndrome; Dressler's syndrome; Kawasaki syndrome; Kogan's syndrome; Lambert-Eaton syndrome; Mikulich's syndrome; Miller Fisher syndrome; Pari-Romberg syndrome (progressive facial hemiatrophy); Personage-Turner syndrome (neuralgic amyotrophy, idiopathic brachial plexopathy); postpericardiotomy syndrome; Reiter's syndrome; stiffness syndrome; Stiff-Person syndrome; Susak's syndrome; Tolosa-Hunt syndrome (superior orbital fissure syndrome); cold agglutination syndrome (CAD); Sjogren's syndrome; Schmidt's syndrome; Evans syndrome; systemic lupus erythematosus; scleritis; scleroderma; scleroderma; lichen sclerosus; mixed connective tissue disease; mixed cryoglobulinemia; sporadic myositis with inclusions; Riedel's thyroiditis; Hashimoto's thyroiditis; thyroid ophthalmopathy; thyroid crisis; thrombotic thrombocytopenic purpura; thrombocytopenic purpura; uveitis; polyarteritis nodosa; erythema nodosum; universal alopecia; fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia; fibrosing alveolitis; fibromyalgia; cold hemagglutinin disease; Sydenham's chorea (small or rheumatic chorea); chronic Lyme disease; chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP); chronic recurrent multifocal osteomyelitis; chronic sclerosing sialoadenitis (Küttner's inflammatory tumor); celiac disease; pure / true erythrocyte aplasia; experimental allergic encephalomyelitis; endocrine ophthalmopathy (thyroid ophthalmopathy, Graves ophthalmopathy, autoimmune ophthalmopathy); endometriosis; Hashimoto's encephalitis; encephalitis / encephalopathy associated with autoantibodies; eosinophilic fasciitis; eosinophilic esophagitis; essential mixed cryoglobulinemia; juvenile arthritis; juvenile diabetes (type 1 diabetes); juvenile myositis; juvenile rheumatoid arthritis; Moray's ulcer; ulcerative colitis.

16. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, включающий введение в терапевтически эффективном количестве соединения по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 13 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.16. A method of treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19, comprising administering in a therapeutically effective amount of a compound according to any one of claims. 1-11, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition according to claim 13, for a subject in need of such treatment.

17. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 16, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое, онкогематологическое, аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание.17. A method for treating a disease or disorder according to claim 16, wherein the disease or disorder mediated by activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 is an oncological, hematological, oncological, autoimmune, inflammatory or allergic disease.

18. Способ лечения заболевания или нарушения по п. 17, где онкологическое или онкогематологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак молочной железы, HER2-позитивный рак молочной железы, гормон-зависимый рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, кастрационно-рефрактерный рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ); аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание представляет собой IgA нефрофатию; IgG4-связанную болезнь; IgG4-связанную склерозирующую болезнь; PANDAS (педиатрические аутоиммунные нейропсихические расстройства, связанные со стрептококком); POEMS синдром; агаммаглобулинемию; аксиальный спондиоартрит; аксональную и нейрональную невропатию; аллергический конъюнктивит; аллергический ринит; амилоидоз; ангиоцентрический эозинофильный фиброз; анкилозирующий спондилит; анти-GMB / анти-ТМВ нефрит; антиспермальные антитела; антифосфолипидный синдром; артериит Такаясу; атопический дерматит; аутоиммунную апластическую анемию; аутоиммунную болезнь внутреннего уха; аутоиммунную гемолитическую анемию; аутоиммунную гемолитическую анемию с тепловыми антителами; аутоиммунную гиперлипидемию; аутоиммунную дизавтономию; аутоиммунную крапивницу; аутоиммунную невромиотонию (синдром Исаакса); аутоиммунную ретинопатию; аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру; аутоиммунное поражение тестикул / аутоиммунный гипогонадизм; аутоиммунный ангионевротический отек; аутоиммунный гепатит; аутоиммунный диабет; аутоиммунный иммунодефицит; аутоиммунный перикардит; аутоиммунный прогестероновый дерматит; аутоиммунный тиреоидит; болезни несовместимости по группам крови; болезнь Аддисона; болезнь Бехчета; болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб); болезнь Девика (нейромиелит оптического нерва); болезнь Кавасаки; болезнь Каслмана; болезнь Крона; болезнь Меньера; болезнь Муха-Габермана; болезнь Ормонда (ретроперитонеальный фиброз); болезнь Рейно; болезнь Чарга-Стросса; болезнь Шагаса; болезнь Шегрена; буллезный пемфигоид; буллезный эпидермолиз; васкулит; васкулит почек; васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами; везикулобуллезный дерматоз; височный артериит; височный/гигантоклеточный артериит; витилиго; витилиго и гранулематоз Вегенера; волчаночный нефрит; воспалительную аневризму аорты; врожденную блокаду сердца; вульгарный пемфигус; гангренозную пиодермию; гемолитическую анемию; геморрагический васкулит; герпес гестационный или пемфигоид гестационный; герпетиформный дерматит; гестационный пемфигоид; гигантоклеточный артериит (височный артериит); гигантоклеточный миокардит; гипогаммаглобулинемию; гломерулонефрит; гранулематоз с полиангиитом (синдром Вегенера); деревянистый конъюнктивит; дерматомиозит; дилатационную кардиомиопатию; дискоидную волчанка; идиопатическая возвратная макрогематурия; идиопатическая воспалительная миопатию; идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру; идиопатический воспалительный псевдотумор; идиопатический гипокомплементемический тубулоинтерстициальный нефрит; идиопатический легочный фиброз; инсулинозависимый сахарный диабет (1 типа); интерстициальный цистит; истинную красноклеточную аплазию; кардиомиопатию; контактный дерматит; концентрический склероз Бало; крапивницу; красный плоский лишай / склероатрофический лишай; лейкоцитокластический васкулит; лимбический энцефалит; лимитированную склеродермию (CREST синдром); линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз; листовидный пемфигус; макроглобулинемию Вальденстрема; медиастинальный фиброз; миастенический криз; миастенический синдром Ламберта-Итона; миастению; миастению гравис; микроскопический полиангиит; миозит; миокардит Коксаки; мультифокальную моторную невропатию; мультифокальный фибросклероз; нарколепсию; неврит зрительного нерва; недифференцированное заболевание соединительной ткани; нейромиелит оптического нерва (синдром Девика); нейтропению; неспецифический язвенный колит; нефрит, ассоциированный с антителами к базальной мембране канальцев и клубочков; опсоклонус; острую моторную аксональную невропатию; острый геморрагический лейкоэнцефалит; острый диссеминированный энцефаломиелит; очаговую алопецию; палиндромный ревматизм; паранеопластическую дегенерацию мозжечка; паранеопластический синдром; парапротеинемическую полиневропатию; пароксизмальную ночную гемоглобинурию; педиатрическое аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство, ассоциированное со стрептококковой инфекцией (PANDAS-синдром); пемфигоид конъюнктивы; пемфигоид слизистых оболочек; первичный билиарный холангит (цирроз); первичный склерозирующий холангит; периаортит; периартериит; перивенозный энцефаломиелит; периферическую невропатию; периферический увеит; пернициозную анемию; подострый бактериальный эндокардит; полигландулярный (полиэндокринный) аутоиммунный синдром 1 (кандидополиэндокринный синдром), 2 (синдром Шмидта), 3 типов; полимиозит; полиневропатию с органомегалией (POEMS синдром); поперечный миелит; постинфарктный синдром; посттравматический перикардит; прогестероновый дерматит; псориаз; псориатический артрит; пузырчатку; пурпуру Шенлейна-Геноха; рассеянный склероз; реактивный артрит; реакцию «трансплантат против хозяина» (РТПХ); реакцию отторжения трансплантата вследствие антител к HLA; ревматизм; ревматическую лихорадку; ревматическую полимиалгию; ревматоидный артрит; рефлекторную симпатическую дистрофию; рефрактерную эпилепсию; рецидивирующий полихондрит; Рубцующий пемфигоид (РП) конъюнктивы; саркоидоз; сахарный диабет 1 типа; симпатическую офтальмию; синдром беспокойных ног; синдром Гийена-Барре; синдром Гудпасчера; синдром Дресслера; синдром Кавасаки; синдром Когана; синдром Ламберта-Итона; синдром Микулича; синдром Миллера Фишера; синдром Пари-Ромберга (прогрессивную лицевую гемиатрофию); синдром Персонейджа-Тернера (невралгическую амиотрофию, идиопатическую плечевую плексопатию); синдром постперикардиотомии; синдром Рейтера; синдром ригидности; синдром Стиффа-Персона; синдром Сусака; синдром Толосы-Ханта (синдром верхней глазничной щели); синдром холодовой агглютинации (CAD); синдром Шегрена; синдром Шмидта; синдром Эванса; системную красную волчанку; склерит; склеродерму; склеродермию; склерозирующий лишай; смешанную болезнь соединительной ткани; смешанную криоглобулинемию; спорадический миозит с включениями; тиреоидит Риделя; тиреоидит Хашимото; тиреоидную офтальмопатию; тиреоидный криз; тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру; тромбоцитопеническую пурпуру; увеит; узелковый полиартериит; узловатую эритему; универсальную алопецию; фетальную и неонатальную аллоиммунную тромбоцитопению; фиброзирующий альвеолит; фибромиалгию; холодовую гемагглютининовую болезнь; хорею Сиденхема (малую или ревматическую хорею); хроническую болезнь Лайма; хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP); хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит; хронический склерозирующий сиалоаденит (воспалительную опухоль Кюттнера); целиакию; чистую / истинную эритроцитарную аплазию; экспериментальный аллергический энцефаломиелит; эндокринную офтальмопатию (тиреоидную офтальмопатию, офтальмопатию Грейвса, аутоиммунную офтальмопатию); эндометриоз; энцефалит Хашимото; энцефалит/энцефалопатию, ассоциированные с аутоантителами; эозинофильный фасциит; эозинофильный эзофагит; эссенциальную смешанную криоглобулинемию; ювенильный артрит; ювенильный диабет (диабет 1 типа); ювенильный миозит; ювенильный ревматоидный артрит; язву Мурена; язвенный колит.18. A method of treating a disease or disorder according to claim 17, wherein the oncological or oncohematological disease is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma, breast cancer, HER2-positive breast cancer, hormone-dependent breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, castration refractory prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic stomach cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PC); the autoimmune, inflammatory, or allergic disease is IgA nephropathy; IgG4-related disease; IgG4-associated sclerosing disease; PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus); POEMS syndrome; agammaglobulinemia; axial spondioarthritis; axonal and neuronal neuropathy; allergic conjunctivitis; allergic rhinitis; amyloidosis; angiocentric eosinophilic fibrosis; ankylosing spondylitis; anti-GMB / anti-TMB nephritis; antisperm antibodies; antiphospholipid syndrome; Takayasu's arteritis; atopic dermatitis; autoimmune aplastic anemia; autoimmune inner ear disease; autoimmune hemolytic anemia; autoimmune hemolytic anemia with warm antibodies; autoimmune hyperlipidemia; autoimmune dysautonomy; autoimmune urticaria; autoimmune neuromyotonia (Isaacs syndrome); autoimmune retinopathy; autoimmune thrombocytopenic purpura; autoimmune testicular damage / autoimmune hypogonadism; autoimmune angioedema; autoimmune hepatitis; autoimmune diabetes; autoimmune immunodeficiency; autoimmune pericarditis; autoimmune progesterone dermatitis; autoimmune thyroiditis; diseases of incompatibility by blood groups; Addison's disease; Behcet's disease; Graves' disease (diffuse toxic goiter); Devik's disease (optic nerve neuromyelitis); Kawasaki disease; Castleman disease; Crohn's disease; Meniere's disease; Mucha-Habermann disease; Ormond's disease (retroperitoneal fibrosis); Raynaud's disease; Churg-Strauss disease; Chagas disease; Sjogren's disease; bullous pemphigoid; bullosa epidermolysis; vasculitis; vasculitis of the kidneys; vasculitis associated with antineutrophilic cytoplasmic antibodies; vesiculobullous dermatosis; temporal arteritis; temporal / giant cell arteritis; vitiligo; vitiligo and Wegener's granulomatosis; lupus nephritis; inflammatory aortic aneurysm; congenital heart block; vulgar pemphigus; gangrenous pyoderma; hemolytic anemia; hemorrhagic vasculitis; herpes gestational or gestational pemphigoid; dermatitis herpetiformis; gestational pemphigoid; giant cell arteritis (temporal arteritis); giant cell myocarditis; hypogammaglobulinemia; glomerulonephritis; granulomatosis with polyangiitis (Wegener's syndrome); woody conjunctivitis; dermatomyositis; dilated cardiomyopathy; discoid lupus; idiopathic recurrent macrohematuria; idiopathic inflammatory myopathy; idiopathic thrombocytopenic purpura; idiopathic inflammatory pseudotumor; idiopathic hypocomplementary tubulointerstitial nephritis; idiopathic pulmonary fibrosis; insulin-dependent diabetes mellitus (type 1); interstitial cystitis; true red cell aplasia; cardiomyopathy; contact dermatitis; Balo concentric sclerosis; hives; lichen planus / lichen sclerosus; leukocytoclastic vasculitis; limbic encephalitis; limited scleroderma (CREST syndrome); linear IgA-dependent bullous dermatosis; leafy pemphigus; Waldenstrom's macroglobulinemia; mediastinal fibrosis; myasthenic crisis; Lambert-Eaton myasthenic syndrome; myasthenia gravis; myasthenia gravis; microscopic polyangiitis; myositis; Coxsackie myocarditis; multifocal motor neuropathy; multifocal fibrosclerosis; narcolepsy; optic neuritis; undifferentiated connective tissue disease; neuromyelitis of the optic nerve (Devik's syndrome); neutropenia; nonspecific ulcerative colitis; nephritis associated with antibodies to the basement membrane of the tubules and glomeruli; opsoclonus; acute motor axonal neuropathy; acute hemorrhagic leukoencephalitis; acute disseminated encephalomyelitis; alopecia areata; palindromic rheumatism; paraneoplastic degeneration of the cerebellum; paraneoplastic syndrome; paraproteinemic polyneuropathy; paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS syndrome); conjunctival pemphigoid; pemphigoid of mucous membranes; primary biliary cholangitis (cirrhosis); primary sclerosing cholangitis; periaortitis; periarteritis; perivenous encephalomyelitis; peripheral neuropathy; peripheral uveitis; pernicious anemia; subacute bacterial endocarditis; polyglandular (polyendocrine) autoimmune syndrome 1 (candidopolyendocrine syndrome), 2 (Schmidt's syndrome), 3 types; polymyositis; polyneuropathy with organomegaly (POEMS syndrome); transverse myelitis; postinfarction syndrome; post-traumatic pericarditis; progesterone dermatitis; psoriasis; psoriatic arthritis; pemphigus; purple Schoenlein-Genoch; multiple sclerosis; reactive arthritis; graft versus host reaction (GVHD); graft rejection due to antibodies to HLA; rheumatism; rheumatic fever; polymyalgia rheumatica; rheumatoid arthritis; reflex sympathetic dystrophy; refractory epilepsy; recurrent polychondritis; Cicatricial pemphigoid (RP) of the conjunctiva; sarcoidosis; type 1 diabetes mellitus; sympathetic ophthalmia; restless legs syndrome; Guillain-Barré syndrome; Goodpasture syndrome; Dressler's syndrome; Kawasaki syndrome; Kogan's syndrome; Lambert-Eaton syndrome; Mikulich's syndrome; Miller Fisher syndrome; Pari-Romberg syndrome (progressive facial hemiatrophy); Personage-Turner syndrome (neuralgic amyotrophy, idiopathic brachial plexopathy); postpericardiotomy syndrome; Reiter's syndrome; stiffness syndrome; Stiff-Person syndrome; Susak's syndrome; Tolosa-Hunt syndrome (superior orbital fissure syndrome); cold agglutination syndrome (CAD); Sjogren's syndrome; Schmidt's syndrome; Evans syndrome; systemic lupus erythematosus; scleritis; scleroderma; scleroderma; lichen sclerosus; mixed connective tissue disease; mixed cryoglobulinemia; sporadic myositis with inclusions; Riedel's thyroiditis; Hashimoto's thyroiditis; thyroid ophthalmopathy; thyroid crisis; thrombotic thrombocytopenic purpura; thrombocytopenic purpura; uveitis; polyarteritis nodosa; erythema nodosum; universal alopecia; fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia; fibrosing alveolitis; fibromyalgia; cold hemagglutinin disease; Sydenham's chorea (small or rheumatic chorea); chronic Lyme disease; chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP); chronic recurrent multifocal osteomyelitis; chronic sclerosing sialoadenitis (Küttner's inflammatory tumor); celiac disease; pure / true erythrocyte aplasia; experimental allergic encephalomyelitis; endocrine ophthalmopathy (thyroid ophthalmopathy, Graves ophthalmopathy, autoimmune ophthalmopathy); endometriosis; Hashimoto's encephalitis; encephalitis / encephalopathy associated with autoantibodies; eosinophilic fasciitis; eosinophilic esophagitis; essential mixed cryoglobulinemia; juvenile arthritis; juvenile diabetes (type 1 diabetes); juvenile myositis; juvenile rheumatoid arthritis; Moray's ulcer; ulcerative colitis.

19. Применение соединения по любому из пп. 1-11 или его фармацевтически приемлемой соли или фармацевтической композиции по п. 13 для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.19. The use of a compound according to any one of claims. 1-11 or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition according to claim 13 for the treatment of a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 in a subject in need of such treatment.

20. Применение по п. 19, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое, онкогематологическое, аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание.20. Use according to claim 19, wherein the disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8 / 19 is an oncological, oncohematological, autoimmune, inflammatory or allergic disease.

21. Применение по п. 20, где21. Application according to claim 20, where

аутоиммунное, воспалительное или аллергическое заболевание представляет собой IgA нефрофатию; IgG4-связанную болезнь; IgG4-связанную склерозирующую болезнь; PANDAS (педиатрические аутоиммунные нейропсихические расстройства, связанные со стрептококком); POEMS синдром; агаммаглобулинемию; аксиальный спондиоартрит; аксональную и нейрональную невропатию; аллергический конъюнктивит; аллергический ринит; амилоидоз; ангиоцентрический эозинофильный фиброз; анкилозирующий спондилит; анти-GMB / анти-ТМВ нефрит; антиспермальные антитела; антифосфолипидный синдром; артериит Такаясу; атопический дерматит; аутоиммунную апластическую анемию; аутоиммунную болезнь внутреннего уха; аутоиммунную гемолитическую анемию; аутоиммунную гемолитическую анемию с тепловыми антителами; аутоиммунную гиперлипидемию; аутоиммунную дизавтономию; аутоиммунную крапивницу; аутоиммунную невромиотонию (синдром Исаакса); аутоиммунную ретинопатию; аутоиммунную тромбоцитопеническую пурпуру; аутоиммунное поражение тестикул / аутоиммунный гипогонадизм; аутоиммунный ангионевротический отек; аутоиммунный гепатит; аутоиммунный диабет; аутоиммунный иммунодефицит; аутоиммунный перикардит; аутоиммунный прогестероновый дерматит; аутоиммунный тиреоидит; болезни несовместимости по группам крови; болезнь Аддисона; болезнь Бехчета; болезнь Грейвса (диффузный токсический зоб); болезнь Девика (нейромиелит оптического нерва); болезнь Кавасаки; болезнь Каслмана; болезнь Крона; болезнь Меньера; болезнь Муха-Габермана; болезнь Ормонда (ретроперитонеальный фиброз); болезнь Рейно; болезнь Чарга-Стросса; болезнь Шагаса; болезнь Шегрена; буллезный пемфигоид; буллезный эпидермолиз; васкулит; васкулит почек; васкулиты, ассоциированные с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами; везикулобуллезный дерматоз; височный артериит; височный/гигантоклеточный артериит; витилиго; витилиго и гранулематоз Вегенера; волчаночный нефрит; воспалительную аневризму аорты; врожденную блокаду сердца; вульгарный пемфигус; гангренозную пиодермию; гемолитическую анемию; геморрагический васкулит; герпес гестационный или пемфигоид гестационный; герпетиформный дерматит; гестационный пемфигоид; гигантоклеточный артериит (височный артериит); гигантоклеточный миокардит; гипогаммаглобулинемию; гломерулонефрит; гранулематоз с полиангиитом (синдром Вегенера); деревянистый конъюнктивит; дерматомиозит; дилатационную кардиомиопатию; дискоидную волчанку; идиопатическую возвратную макрогематурию; идиопатическую воспалительную миопатию; идиопатическую тромбоцитопеническую пурпуру; идиопатический воспалительный псевдотумор; идиопатический гипокомплементемический тубулоинтерстициальный нефрит; идиопатический легочный фиброз; инсулинозависимый сахарный диабет (1 типа); интерстициальный цистит; истинную красноклеточную аплазию; кардиомиопатию; контактный дерматит; концентрический склероз Бало; крапивницу; красный плоский лишай / склероатрофический лишай; лейкоцитокластический васкулит; лимбический энцефалит; лимитированную склеродермию (CREST синдром); линейный IgA-зависимый буллезный дерматоз; листовидный пемфигус; макроглобулинемию Вальденстрема; медиастинальный фиброз; миастенический криз; миастенический синдром Ламберта-Итона; миастению; миастению гравис; микроскопический полиангиит; миозит; миокардит Коксаки; мультифокальную моторную невропатию; мультифокальный фибросклероз; нарколепсию; неврит зрительного нерва; недифференцированное заболевание соединительной ткани; нейромиелит оптического нерва (синдром Девика); нейтропению; неспецифический язвенный колит; нефрит, ассоциированный с антителами к базальной мембране канальцев и клубочков; опсоклонус; острую моторную аксональную невропатию; острый геморрагический лейкоэнцефалит; острый диссеминированный энцефаломиелит; очаговую алопецию; палиндромный ревматизм; паранеопластическую дегенерацию мозжечка; паранеопластический синдром; парапротеинемическую полиневропатию; пароксизмальную ночную гемоглобинурию; педиатрическое аутоиммунное нейропсихиатрическое расстройство, ассоциированное со стрептококковой инфекцией (PANDAS-синдром); пемфигоид конъюнктивы; пемфигоид слизистых оболочек; первичный билиарный холангит (цирроз); первичный склерозирующий холангит; периаортит; периартериит; перивенозный энцефаломиелит; периферическую невропатию; периферический увеит; пернициозную анемию; подострый бактериальный эндокардит; полигландулярный (полиэндокринный) аутоиммунный синдром 1 (кандидополиэндокринный синдром), 2 (синдром Шмидта), 3 типов; полимиозит; полиневропатию с органомегалией (POEMS синдром); поперечный миелит; постинфарктный синдром; посттравматический перикардит; прогестероновый дерматит; псориаз; псориатический артрит; пузырчатку; пурпуру Шенлейна-Геноха; рассеянный склероз; реактивный артрит; реакцию «трансплантат против хозяина» (РТГГХ); реакцию отторжения трансплантата вследствие антител к HLA; ревматизм; ревматическую лихорадку; ревматическую полимиалгию; ревматоидный артрит; рефлекторную симпатическую дистрофию; рефрактерную эпилепсию; рецидивирующий полихондрит; рубцующий пемфигоид (РП) конъюнктивы; саркоидоз; сахарный диабет 1 типа; симпатическую офтальмию; синдром беспокойных ног; синдром Гийена-Барре; синдром Гудпасчера; синдром Дресслера; синдром Кавасаки; синдром Когана; синдром Ламберта-Итона; синдром Микулича; синдром Миллера Фишера; синдром Пари-Ромберга (прогрессивную лицевую гемиатрофию); синдром Персонейджа-Тернера (невралгическую амиотрофию, идиопатическую плечевую плексопатию); синдром постперикардиотомии; синдром Рейтера; синдром ригидности; синдром Стиффа-Персона; синдром Сусака; синдром Толосы-Ханта (синдром верхней глазничной щели); синдром холодовой агглютинации (CAD); синдром Шегрена; синдром Шмидта; синдром Эванса; системную красную волчанку; склерит; склеродерму; склеродермию; склерозирующий лишай; смешанную болезнь соединительной ткани; смешанную криоглобулинемию; спорадический миозит с включениями; тиреоидит Риделя; тиреоидит Хашимото; тиреоидную офтальмопатию; тиреоидный криз; тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру; тромбоцитопеническую пурпуру; увеит; узелковый полиартериит; узловатую эритему; универсальную алопецию; фетальную и неонатальную аллоиммунную тромбоцитопению; фиброзирующий альвеолит; фибромиалгию; холодовую гемагглютининовую болезнь; хорею Сиденхема (малую или ревматическую хорею); хроническую болезнь Лайма; хроническую воспалительную демиелинизирующую полинейропатию (CIDP); хронический рецидивирующий мультифокальный остеомиелит; хронический склерозирующий сиалоаденит (воспалительную опухоль Кюттнера); целиакию; чистую / истинную эритроцитарную аплазию; экспериментальный аллергический энцефаломиелит; эндокринную офтальмопатию (тиреоидную офтальмопатию, офтальмопатию Грейвса, аутоиммунную офтальмопатию); эндометриоз; энцефалит Хашимото; энцефалит/энцефалопатию, ассоциированные с аутоантителами; эозинофильный фасциит; эозинофильный эзофагит; эссенциальную смешанную криоглобулинемию; ювенильный артрит; ювенильный диабет (диабет 1 типа); ювенильный миозит; ювенильный ревматоидный артрит; язву Мурена; язвенный колит.the autoimmune, inflammatory, or allergic disease is IgA nephropathy; IgG4-related disease; IgG4-associated sclerosing disease; PANDAS (Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcus); POEMS syndrome; agammaglobulinemia; axial spondioarthritis; axonal and neuronal neuropathy; allergic conjunctivitis; allergic rhinitis; amyloidosis; angiocentric eosinophilic fibrosis; ankylosing spondylitis; anti-GMB / anti-TMB nephritis; antisperm antibodies; antiphospholipid syndrome; Takayasu's arteritis; atopic dermatitis; autoimmune aplastic anemia; autoimmune inner ear disease; autoimmune hemolytic anemia; autoimmune hemolytic anemia with warm antibodies; autoimmune hyperlipidemia; autoimmune dysautonomy; autoimmune urticaria; autoimmune neuromyotonia (Isaacs syndrome); autoimmune retinopathy; autoimmune thrombocytopenic purpura; autoimmune testicular damage / autoimmune hypogonadism; autoimmune angioedema; autoimmune hepatitis; autoimmune diabetes; autoimmune immunodeficiency; autoimmune pericarditis; autoimmune progesterone dermatitis; autoimmune thyroiditis; diseases of incompatibility by blood groups; Addison's disease; Behcet's disease; Graves' disease (diffuse toxic goiter); Devik's disease (optic nerve neuromyelitis); Kawasaki disease; Castleman disease; Crohn's disease; Meniere's disease; Mucha-Habermann disease; Ormond's disease (retroperitoneal fibrosis); Raynaud's disease; Churg-Strauss disease; Chagas disease; Sjogren's disease; bullous pemphigoid; bullosa epidermolysis; vasculitis; vasculitis of the kidneys; vasculitis associated with antineutrophilic cytoplasmic antibodies; vesiculobullous dermatosis; temporal arteritis; temporal / giant cell arteritis; vitiligo; vitiligo and Wegener's granulomatosis; lupus nephritis; inflammatory aortic aneurysm; congenital heart block; vulgar pemphigus; gangrenous pyoderma; hemolytic anemia; hemorrhagic vasculitis; herpes gestational or gestational pemphigoid; dermatitis herpetiformis; gestational pemphigoid; giant cell arteritis (temporal arteritis); giant cell myocarditis; hypogammaglobulinemia; glomerulonephritis; granulomatosis with polyangiitis (Wegener's syndrome); woody conjunctivitis; dermatomyositis; dilated cardiomyopathy; discoid lupus; idiopathic recurrent macrohematuria; idiopathic inflammatory myopathy; idiopathic thrombocytopenic purpura; idiopathic inflammatory pseudotumor; idiopathic hypocomplementary tubulointerstitial nephritis; idiopathic pulmonary fibrosis; insulin-dependent diabetes mellitus (type 1); interstitial cystitis; true red cell aplasia; cardiomyopathy; contact dermatitis; Balo concentric sclerosis; hives; lichen planus / lichen sclerosus; leukocytoclastic vasculitis; limbic encephalitis; limited scleroderma (CREST syndrome); linear IgA-dependent bullous dermatosis; leafy pemphigus; Waldenstrom's macroglobulinemia; mediastinal fibrosis; myasthenic crisis; Lambert-Eaton myasthenic syndrome; myasthenia gravis; myasthenia gravis; microscopic polyangiitis; myositis; Coxsackie myocarditis; multifocal motor neuropathy; multifocal fibrosclerosis; narcolepsy; optic neuritis; undifferentiated connective tissue disease; neuromyelitis of the optic nerve (Devik's syndrome); neutropenia; nonspecific ulcerative colitis; nephritis associated with antibodies to the basement membrane of the tubules and glomeruli; opsoclonus; acute motor axonal neuropathy; acute hemorrhagic leukoencephalitis; acute disseminated encephalomyelitis; alopecia areata; palindromic rheumatism; paraneoplastic degeneration of the cerebellum; paraneoplastic syndrome; paraproteinemic polyneuropathy; paroxysmal nocturnal hemoglobinuria; pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS syndrome); conjunctival pemphigoid; pemphigoid of mucous membranes; primary biliary cholangitis (cirrhosis); primary sclerosing cholangitis; periaortitis; periarteritis; perivenous encephalomyelitis; peripheral neuropathy; peripheral uveitis; pernicious anemia; subacute bacterial endocarditis; polyglandular (polyendocrine) autoimmune syndrome 1 (candidopolyendocrine syndrome), 2 (Schmidt's syndrome), 3 types; polymyositis; polyneuropathy with organomegaly (POEMS syndrome); transverse myelitis; postinfarction syndrome; post-traumatic pericarditis; progesterone dermatitis; psoriasis; psoriatic arthritis; pemphigus; purple Schoenlein-Genoch; multiple sclerosis; reactive arthritis; graft versus host reaction (RTGHC); graft rejection due to antibodies to HLA; rheumatism; rheumatic fever; polymyalgia rheumatica; rheumatoid arthritis; reflex sympathetic dystrophy; refractory epilepsy; recurrent polychondritis; scarring pemphigoid (RP) of the conjunctiva; sarcoidosis; type 1 diabetes mellitus; sympathetic ophthalmia; restless legs syndrome; Guillain-Barré syndrome; Goodpasture syndrome; Dressler's syndrome; Kawasaki syndrome; Kogan's syndrome; Lambert-Eaton syndrome; Mikulich's syndrome; Miller Fisher syndrome; Pari-Romberg syndrome (progressive facial hemiatrophy); Personage-Turner syndrome (neuralgic amyotrophy, idiopathic brachial plexopathy); postpericardiotomy syndrome; Reiter's syndrome; stiffness syndrome; Stiff-Person syndrome; Susak's syndrome; Tolosa-Hunt syndrome (superior orbital fissure syndrome); cold agglutination syndrome (CAD); Sjogren's syndrome; Schmidt's syndrome; Evans syndrome; systemic lupus erythematosus; scleritis; scleroderma; scleroderma; lichen sclerosus; mixed connective tissue disease; mixed cryoglobulinemia; sporadic myositis with inclusions; Riedel's thyroiditis; Hashimoto's thyroiditis; thyroid ophthalmopathy; thyroid crisis; thrombotic thrombocytopenic purpura; thrombocytopenic purpura; uveitis; polyarteritis nodosa; erythema nodosum; universal alopecia; fetal and neonatal alloimmune thrombocytopenia; fibrosing alveolitis; fibromyalgia; cold hemagglutinin disease; Sydenham's chorea (small or rheumatic chorea); chronic Lyme disease; chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy (CIDP); chronic recurrent multifocal osteomyelitis; chronic sclerosing sialoadenitis (Küttner's inflammatory tumor); celiac disease; pure / true erythrocyte aplasia; experimental allergic encephalomyelitis; endocrine ophthalmopathy (thyroid ophthalmopathy, Graves ophthalmopathy, autoimmune ophthalmopathy); endometriosis; Hashimoto's encephalitis; encephalitis / encephalopathy associated with autoantibodies; eosinophilic fasciitis; eosinophilic esophagitis; essential mixed cryoglobulinemia; juvenile arthritis; juvenile diabetes (type 1 diabetes); juvenile myositis; juvenile rheumatoid arthritis; Moray's ulcer; ulcerative colitis.