EA042225B1 - CDK8/19 INHIBITORS - Google Patents

Description

Область техникиTechnical field

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам CDK8/19, способам их получения, фармацевтическим композициям, содержащим данные соединения, и к применению таких соединений или таких композиций для лечения заболеваний или нарушений.The present invention relates to new CDK8/19 inhibitors, methods for their preparation, pharmaceutical compositions containing these compounds, and the use of such compounds or such compositions for the treatment of diseases or disorders.

Уровень техникиState of the art

CDK8, наряду с близко связанной с ней по структурным и функциональным хакратеристикам изоформой CDK19, является онкогенной киназой, регулирующей транскрипцию (Xu, W. & Ji, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, M. D., et al. (2010); Firestein, R. & Hahn, W. С (2009)). В отличие от CDK1, CDK2 и CDK4/6 киназ CDK8 не играет роли в регуляции клеточного цикла, следовательно блокирование CDK8 не подавляет рост нормальных клеток (Adler A. S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de- differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res. 72, 2129-2139; Kapoor A., et al. (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109). Однако нокаут по гену CDK8 в эмбриональных стволовых клетках приводит к остановке развития эмбриона (Adler A. S., et al. (2012)) ввиду своей важной роли в формировании фенотипа плюрипотентных стволовых клеток (Firestein, R., et al. (2008)). Роль CDK8 в канцерогенезе связана с его уникальной функцией в качестве регулятора нескольких транскрипционных факторов (Xu W. & Ji, J. Y. (2011)). Высокая экспрессия CDK8 встречается в среднем в 50% случаев рака толстой кишки (Firestein R., et al. (2010)), меланомы (Kapoor A., et al. (2010)), рака молочной железы (Broude E., et al. (2015)) и ассоциирована с неблагоприятным прогнозом (Gyorffy В., et al. (2010)).CDK8, along with its structurally and functionally closely related isoform CDK19, is an oncogenic kinase that regulates transcription (Xu, W. & Ji, J. Y. (2011) Dysregulation of CDK8 and Cyclin C in tumorigenesis, J. Genet. Genomics 38, 439-452; Galbraith, M. D., et al. (2010); Firestein, R. & Hahn, W. C (2009)). Unlike CDK1, CDK2, and CDK4/6 kinases, CDK8 does not play a role in cell cycle regulation; therefore, blocking CDK8 does not suppress the growth of normal cells (Adler A. S., et al. (2012) CDK8 maintains tumor de- differentiation and embryonic stem cell pluripotency, Cancer Res 72, 2129-2139 Kapoor A, et al (2010) The histone variant macroH2A suppresses melanoma progression through regulation of CDK8, Nature 468, 1105-1109). However, a knockout of the CDK8 gene in embryonic stem cells leads to a halt in embryonic development (Adler A. S., et al. (2012)) due to its important role in the formation of the phenotype of pluripotent stem cells (Firestein, R., et al. (2008)). The role of CDK8 in carcinogenesis is associated with its unique function as a regulator of several transcription factors (Xu W. & Ji, J. Y. (2011)). High expression of CDK8 occurs on average in 50% of cases of colon cancer (Firestein R., et al. (2010)), melanoma (Kapoor A., et al. (2010)), breast cancer (Broude E., et al. (2015)) and is associated with poor prognosis (Gyorffy B., et al. (2010)).

Канцерогенное действие CDK8 опосредовано позитивной регуляцией Wnt/[бета] сигнального пути (Kapoor A., et al. (2010); Alarcon С. et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757- 769), транскрипцией, индуцированной фактором роста NF-kB (DiDonato, J. A., et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400) и активацией сигнального пути TGF-бета (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178). Известен тот факт, что химиотерапевтические препараты способствуют повреждению ДНК, индукции ФНО-а, активации фактора транскрипции NFKB (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329-336). Стромальный ФНО-a действует на опухолевые клетки, где он индуцирует NFkBопосредованную выработку цитокинов CXCL1 и CXCL2, способствующих росту опухолевых клеток. CXCL 1/2 привлекают миелоидные клетки к опухоли путем связывания с рецептором CXCR2 на поверхности миелоидных клеток. Миелоидные клетки в свою очередь секретируют белки S 100A8 и А9, связанные с процессами хронического воспаления и опухолевого роста (Huang, et al. (2012) MED12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151, 937-950). Было также показано, что CDK8 может поддерживать плюрипотентный фенотип эмбриональных стволовых клеток, и что он может ассоциироваться с фенотипом стволовых клеток рака (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551).The carcinogenic effect of CDK8 is mediated by upregulation of the Wnt/[beta] signaling pathway (Kapoor A., et al. (2010); Alarcon C. et al. (2009) Nuclear CDKs drive Smad transcriptional activation and turnover in BMP and TGF-beta pathways, Cell 139, 757-769), NF-kB growth factor-induced transcription (DiDonato, J. A., et al. (2012) NF-kappaB and the link between inflammation and cancer, Immunol. Rev. 246, 379-400) and activation signaling pathway TGF-beta (Acharyya, S., et al. (2012) A CXCL1 paracrine network links cancer chemoresistance and metastasis, Cell 150, 165-178). It is known that chemotherapy drugs promote DNA damage, induction of TNF-α, activation of the transcription factor NFKB (Fabian et al. (2005) A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors, Nat. Biotechnol. 23, 329-336) . Stromal TNF-a acts on tumor cells, where it induces NFkB-mediated production of the cytokines CXCL1 and CXCL2, which promote tumor cell growth. CXCL 1/2 attract myeloid cells to the tumor by binding to the CXCR2 receptor on the surface of myeloid cells. Myeloid cells in turn secrete S100A8 and A9 proteins associated with chronic inflammation and tumor growth (Huang, et al. (2012) MED12 Controls the response to multiple cancer drugs through regulation of TGF-β receptor signaling, Cell 151, 937 -950). It has also been shown that CDK8 can maintain the pluripotent phenotype of embryonic stem cells, and that it can be associated with the cancer stem cell phenotype (Firestein, R., et al. (2008) CDK8 is a colorectal cancer oncogene that regulates beta-catenin activity, Nature 455, 547-551).

В настоящее время представляется актуальным поиск новых соединений, ингибирующих циклинзависимые протеинкиназы CDK8/19.Currently, the search for new compounds that inhibit cyclin-dependent protein kinases CDK8/19 seems to be relevant.

Описание изобретенияDescription of the invention

Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.The following are definitions of terms that are used in the description of this invention.

Алкил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько низших алкильных заместителей. Примеры алкильных групп включают, но не ограничиваются ими, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, н-гексил. Алкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.Alkyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain, more preferably with 1-6 carbon atoms in the chain. Branched means that the alkyl chain has one or more lower alkyl substituents. Examples of alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, n-pentyl, 2-pentyl, 3-pentyl, neopentyl, n- hexyl. The alkyl may have substituents which may be the same or different.

Алкенил означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 1-6 атомами углерода в цепи, которая содержит одну или несколько двойных связей углерод-углерод. Алкенил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры алкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, винил, аллил, 1-метилэтенил, проп-1-енил, бут-1-енил, бут-2-енил, бут-3-енил, 1-метилпроп-1-енил, 1метилпроп-2-енил, 2-метилпроп-1 -енил, 2-метилпроп-2-енил.Alkenyl means an aliphatic hydrocarbon linear or branched group with 1-12 carbon atoms in the chain, more preferably with 1-6 carbon atoms in the chain, which contains one or more carbon-carbon double bonds. Alkenyl may have substituents which may be the same or different. Examples of alkenyl groups include, but are not limited to, vinyl, allyl, 1-methylethenyl, prop-1-enyl, but-1-enyl, but-2-enyl, but-3-enyl, 1-methylprop-1-enyl, 1-methylprop-2-enyl, 2-methylprop-1-enyl, 2-methylprop-2-enyl.

Алкинил означает углеводородную линейную или разветвленную группу с 2-12 атомами углерода в цепи, более предпочтительно с 2-6 атомами углерода в цепи, которая содержит одну или несколько тройных связей углерод-углерод. Алкинил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры алкинильных групп включают, но не ограничиваются ими, этинил, пропаргил, 1метилпроп-2-инил, 2-метилпроп-1-енил, бут-1-инил, бут-2-инил, бут-3-инил.Alkynyl means a hydrocarbon linear or branched group with 2-12 carbon atoms in the chain, more preferably with 2-6 carbon atoms in the chain, which contains one or more carbon-carbon triple bonds. The alkynyl may have substituents which may be the same or different. Examples of alkynyl groups include, but are not limited to, ethynyl, propargyl, 1-methylprop-2-ynyl, 2-methylprop-1-enyl, but-1-ynyl, but-2-ynyl, but-3-ynyl.

Циклоалкил означает полностью насыщенное карбоциклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода в цикле. Примеры циклоалкильных групп включают, но не ограничиваются ими, моноциклические группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил или циклодецил, бициклические группы, такие как бициклогептил или бициклооктил. Цик- 1 042225 лоалкил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными.Cycloalkyl means a fully saturated carbocyclic ring containing 3-10 carbon atoms per ring. Examples of cycloalkyl groups include, but are not limited to, monocyclic groups such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl or cyclodecyl, bicyclic groups such as bicycloheptyl or bicyclooctyl. Cycloalkyl may have substituents which may be the same or different.

Циклоалкенил означает неароматическое карбоциклическое кольцо, содержащее 3-10 атомов углерода в цикле, которое содержит одну или несколько двойных связей углерод-углерод. Циклоалкенил может иметь заместители, которые могут быть одинаковыми или разными. Примеры циклоалкенильных групп включают, но не ограничиваются ими, моноциклические группы, такие как циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил, циклооктенил, циклононенил или циклодеценил.Cycloalkenyl means a non-aromatic carbocyclic ring containing 3-10 carbon atoms in the cycle, which contains one or more carbon-carbon double bonds. The cycloalkenyl may have substituents which may be the same or different. Examples of cycloalkenyl groups include, but are not limited to, monocyclic groups such as cyclopropenyl, cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, cyclononenyl, or cyclodecenyl.

Арил означает ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 6 до 14 атомов углерода, преимущественно от 6 до 10 атомов углерода. Арил может иметь заместители циклической системы, которые могут быть одинаковыми или разными. Арил может быть аннелирован с циклоалкилом, гетероциклом или гетероарилом. Примеры арильных групп включают, но не ограничиваются ими, фенил, нафтил, антранил и прочие.Aryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system containing from 6 to 14 carbon atoms, preferably from 6 to 10 carbon atoms. Aryl may have ring system substituents which may be the same or different. Aryl can be annelated with cycloalkyl, heterocycle or heteroaryl. Examples of aryl groups include, but are not limited to, phenyl, naphthyl, anthranyl, and others.

Алкилокси или Алкокси означает алкил-О-группу, в которой алкил определен в данном разделе. Примеры алкокси групп включают, но не ограничиваются ими, метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси и н-бутокси.Alkyloxy or Alkoxy means an alkyl-O-group in which alkyl is defined in this section. Examples of alkoxy groups include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, and n-butoxy.

Аминогруппа означает R'RN-группу.Amino means an R'RN group.

Примеры R' и R включают, но не ограничиваются ими, заместители, выбранные из группы, содержащей водород, алкил, алкенил, алкинил, циклоалкил, арил, гетероциклил, гетероарил, определения которых приведены в данном разделе, или R' и R совместно с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членный гетероциклил или 5-10-членный гетероарил.Examples of R' and R include, but are not limited to, substituents selected from the group consisting of hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, aryl, heterocyclyl, heteroaryl, as defined in this section, or R' and R together with an atom nitrogen, to which they are attached, form a 4-7-membered heterocyclyl or 5-10-membered heteroaryl.

Алкилсульфонил (-S(О)₂-С₁-С₆-алкил) означает алкил, определение которого приведено выше, присоединенный к соответствующему фрагменту молекулы через сульфонильную группу -SO2-. Примеры алкилсульфонилов, включают, но не ограничиваются ими, метилсульфонил, этилсульфонил и т.д.Alkylsulfonyl (-S(O) ₂ -C ₁ -C ₆ -alkyl) means alkyl, as defined above, attached to the corresponding molecular moiety via a sulfonyl group -SO2-. Examples of alkylsulfonyls include, but are not limited to, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, etc.

Низший алкил означает линейный или разветвленный алкил с 1-4 атомами углерода.Lower alkyl means linear or branched alkyl with 1-4 carbon atoms.

Гало или Галоген (Hal) означает фтор, хлор, бром и йод.Halo or Halogen (Hal) means fluorine, chlorine, bromine and iodine.

Гетероцикл, гетероциклил или гетероциклическое кольцо означает моноциклическую или полициклическую неароматическую систему, включающую от 3 до 11 атомов углерода, в которой один или несколько атомов углерода заменены на гетероатом, такой как азот, кислород, сера. Гетероцикл может быть конденсирован с арилом или гетероарилом. Гетероцикл может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Атомы азота и серы, находящиеся в гетероцикле могут быть окислены до N-оксида, S-оксида или S-диоксида. Гетероцикл может быть насыщенным, частично ненасыщенным или ненасыщенным. Примеры гетероциклов включают, но не ограничиваются ими, азетидин, пирролидин, пиперидин, 2,8-диазаспиро[4.5]декан, пиперазин, морфолин и др.Heterocycle, heterocyclyl or heterocyclic ring means a monocyclic or polycyclic non-aromatic system containing from 3 to 11 carbon atoms in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, oxygen, sulfur. The heterocycle may be fused to an aryl or heteroaryl. The heterocycle may have one or more substituents, which may be the same or different. Nitrogen and sulfur atoms located in the heterocycle can be oxidized to N-oxide, S-oxide or S-dioxide. The heterocycle may be saturated, partially unsaturated or unsaturated. Examples of heterocycles include, but are not limited to, azetidine, pyrrolidine, piperidine, 2,8-diazaspiro[4.5]decane, piperazine, morpholine, and others.

Гетероарил означают ароматическую моноциклическую или полициклическую систему, включающую от 5 до 11 атомов углерода, предпочтительно от 5 до 10, в которой один или несколько атомов углерода замещены на гетероатом, такой как азот, сера или кислород. Атом азота, находящийся в гетероариле, может быть окислен до N-оксида. Гетероарил может иметь один или несколько заместителей, которые могут быть одинаковыми или разными. Гетероарил может быть аннелирован с циклоалкилом, гетероциклом или арилом. Примеры гетероарилов включают, но не ограничиваются ими, пирролил, фуранил, тиенил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, изооксазолил, изотиазолил, тетразолил, оксазолил, тиазолил, пиразолил, фуразанил, триазолил, 1,2,4-тиадиазолил, хиноксалинил, фталазинил, имидазо[1,2-а]пиридинил, имидазо[2,1-b]тиазолил, бензофуразанил, индолил, азаиндолил, бензимидазолил, бензотиазенил, хинолинил, имидазолил, пиразолил, тиенопиридил, хиназолинил, нафтиридинил, тиенопиримидинил, пирролопиридинил, имидазопиридил, изохинолинил, бензоазаиндолил, 1,2,4триазинил, тиенопирролил, фуропирролил и др.Heteroaryl means an aromatic monocyclic or polycyclic system of 5 to 11 carbon atoms, preferably 5 to 10, in which one or more carbon atoms are replaced by a heteroatom such as nitrogen, sulfur or oxygen. The nitrogen atom found in heteroaryl can be oxidized to an N-oxide. The heteroaryl may have one or more substituents, which may be the same or different. Heteroaryl can be annelated with cycloalkyl, heterocycle or aryl. Examples of heteroaryls include, but are not limited to, pyrrolyl, furanyl, thienyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, isooxazolyl, isothiazolyl, tetrazolyl, oxazolyl, thiazolyl, pyrazolyl, furazanyl, triazolyl, 1,2,4-thiadiazolyl, quinoxalinyl, phthalazinyl , imidazo[1,2-a]pyridinyl, imidazo[2,1-b]thiazolyl, benzofurazanyl, indolyl, azaindolyl, benzimidazolyl, benzothiazenyl, quinolinyl, imidazolyl, pyrazolyl, thienopyridyl, quinazolinyl, naphthyridinyl, thienopyrimidinyl, pyrrolopyridinyl, imidazopyridyl, isoquinolinyl , benzoazaindolel, 1,2,4triazinyl, thienopyrrolyl, furopyrrolyl, etc.

Частично ненасыщенный означает кольцевую систему, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь. Термин частично ненасыщенный относится к кольцам, имеющим множество сайтов для насыщения, но не включает арильные и гетероарильные системы, как они определены выше.Partially unsaturated means a ring system that includes at least one double or triple bond. The term partially unsaturated refers to rings having multiple sites for saturation, but does not include aryl and heteroaryl systems as defined above.

Термин оксо, используемый в настоящем документе, относится к радикалу =O.The term oxo as used herein refers to the =O radical.

Заместитель означает химический радикал, который присоединяется к молекулярному остову (скэффолду, фрагменту).The substituent means a chemical radical that is attached to the molecular backbone (scaffold, fragment).

Сольват означает молекулярный комплекс соединения по настоящему изобретению, включая его фармацевтически приемлемые соли, с одной или более молекулами растворителя. Такие молекулы растворителя представляют собой молекулы, обычно используемые в фармацевтике, которые известны как безвредные для реципиента, например воду, этанол, этиленгликоль и подобные. Другие растворители можно использовать как промежуточные сольваты в получении более желательных сольватов, такие как метанол, метил-трет-бутиловый эфир, этилацетат, метилацетат, (S)-пропиленгликоль, (R)пропиленгликоль, 1,4-бутандиол и подобные.Solvate means a molecular complex of a compound of the present invention, including pharmaceutically acceptable salts thereof, with one or more solvent molecules. Such solvent molecules are molecules commonly used in pharmaceuticals that are known to be harmless to the recipient, such as water, ethanol, ethylene glycol and the like. Other solvents can be used as intermediate solvates in the preparation of more desirable solvates, such as methanol, methyl tert-butyl ether, ethyl acetate, methyl acetate, (S)-propylene glycol, (R) propylene glycol, 1,4-butanediol, and the like.

Термин гидрат относится к комплексу, в котором молекула растворителя представляет собой воду.The term hydrate refers to a complex in which the solvent molecule is water.

Сольваты и/или гидраты предпочтительно существуют в кристаллической форме.The solvates and/or hydrates preferably exist in crystalline form.

- 2 042225- 2 042225

Термин связь, химическая связь или одинарная связь относится к химической связи между двумя атомами или двумя группировками (группами, фрагментами), если два атома, соединенные связью, рассматриваются как часть более крупной субструктуры.The term bond, chemical bond or single bond refers to a chemical bond between two atoms or two groups (groups, fragments), if the two atoms connected by the bond are considered as part of a larger substructure.

Термин защитная группа относится к группам, которые применяются для блокирования реакционной способности функциональных групп, таких как аминогруппы, карбоксильной группы или гидроксигруппы. Примерами, без ограничения, защитных групп являются трет-бутоксикарбонил (Boc), бензилоксикарбонил (Cbz), 2-(триметилсилил)этокси)метилацеталь (SEM), триалкилсилил, алкил(диарил)силил или алкил.The term protecting group refers to groups that are used to block the reactivity of functional groups such as amino groups, carboxyl groups or hydroxy groups. Non-limiting examples of protecting groups are t-butoxycarbonyl (Boc), benzyloxycarbonyl (Cbz), 2-(trimethylsilyl)ethoxy)methylacetal (SEM), trialkylsilyl, alkyl(diaryl)silyl, or alkyl.

Термин эксципиент используется в данном документе для описания любого ингредиента, отличающегося от соединения(ий) по данному изобретению.The term excipient is used herein to describe any ingredient other than the compound(s) of this invention.

Фармацевтическая композиция обозначает композицию, включающую в себя соединение согласно изобретению и, по крайней мере, один эксципиент. Эксципиент может быть выбран из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются, но не ограничиваются ими, этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются, но не ограничиваются ими, вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются, но не ограничиваются ими, лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются, но не ограничиваются ими, крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты и им подобные. Примерами лубрикантов являются, но не ограничиваются ими, стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают, но не ограничиваются ими, пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.Pharmaceutical composition means a composition comprising a compound of the invention and at least one excipient. The excipient may be selected from the group consisting of pharmaceutically acceptable and pharmacologically compatible excipients, solvents, diluents, carriers, auxiliary, distributing and receptive agents, delivery vehicles such as preservatives, stabilizers, fillers, grinders, humectants, emulsifiers, suspending agents, thickeners , sweeteners, flavors, flavors, antibacterial agents, fungicides, lubricants, delayed delivery regulators, the choice and ratio of which depends on the nature and method of administration and dosage. Examples of suspending agents include, but are not limited to, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene, sorbitol and sorbitol ether, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar, and tragacanth, as well as mixtures of these substances. Protection against the action of microorganisms can be provided with a variety of antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, sorbic acid, and the like. The composition may also include isotonic agents such as sugars, sodium chloride and the like. Prolonged action of the composition can be provided with agents that slow down the absorption of the active principle, for example, aluminum monostearate and gelatin. Examples of suitable carriers, solvents, diluents, and delivery vehicles include, but are not limited to, water, ethanol, polyalcohols, and mixtures thereof, vegetable oils (such as olive oil) and injectable organic esters (such as ethyl oleate). Examples of fillers include, but are not limited to, lactose, milk sugar, sodium citrate, calcium carbonate, calcium phosphate, and the like. Examples of grinders and spreaders include, but are not limited to, starch, alginic acid and its salts, silicates, and the like. Examples of lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, sodium lauryl sulfate, talc, and high molecular weight polyethylene glycol. A pharmaceutical composition for oral, sublingual, transdermal, intramuscular, intravenous, subcutaneous, topical or rectal administration of the active principle, alone or in combination with another active principle, can be administered to animals and humans in standard form of administration as a mixture with conventional pharmaceutical carriers. Suitable unit administration forms include, but are not limited to, oral forms such as tablets, gelatin capsules, pills, powders, granules, chewing gums and oral solutions or suspensions, sublingual and buccal administration forms, aerosols, implants, topical, transdermal, subcutaneous , intramuscular, intravenous, intranasal or intraocular forms of administration and rectal forms of administration.

Фармацевтически приемлемая соль означает относительно нетоксичные соли соединения, заявленного в настоящем изобретении. Соли соединений, предусмотренных настоящим документом, могут быть получены из неорганических или органических кислот и оснований. Примерами полученных таким образом солей являются, но не ограничиваются ими, гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные; соли натрия, калия, аммония, кальция, магния, железа, цинка, меди, марганца и алюминия, соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенных аминов, в том числе природных замещенных аминов, циклических аминов, таких как изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диэтиламиноэтанол, триметамин, дициклогексиламин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, этилендиамин, глюкозамин, метилглюкамин, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, N-этилпиперидин (Подробное описание свойств таких солей дано в Berge S.M., et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm. Sci. 1977, 66: 1-19). В качестве аминокислот могут быть использованы лизин, орнитин и аргинин.A pharmaceutically acceptable salt means relatively non-toxic salts of a compound of the present invention. Salts of the compounds provided herein may be derived from inorganic or organic acids and bases. Examples of salts thus obtained include, but are not limited to, hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, bisulfates, phosphates, nitrates, acetates, oxalates, valeriates, oleates, palmitates, stearates, laurates, borates, benzoates, lactates, tosylates, citrates, maleates, fumarates, succinates, tartrates, mesylates, malonates, salicylates, propionates, ethanesulfonates, benzenesulfonates, sulfamates and the like; sodium, potassium, ammonium, calcium, magnesium, iron, zinc, copper, manganese and aluminum salts, salts of primary, secondary and tertiary amines, substituted amines, including natural substituted amines, cyclic amines such as isopropylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, tripropylamine, ethanolamine, 2-diethylaminoethanol, trimethamine, dicyclohexylamine, lysine, arginine, histidine, caffeine, procaine, hydrabamine, choline, ethylenediamine, glucosamine, methylglucamine, theobromine, purines, piperazine, piperidine, N-ethylpiperidine (Detailed description of the properties of such salts are given in Berge S. M., et al., Pharmaceutical Salts J. Pharm Sci 1977, 66: 1-19). As amino acids, lysine, ornithine and arginine can be used.

Лекарственное средство (препарат) - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и др. готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.Medicinal product (preparation) - a substance (or a mixture of substances in the form of a pharmaceutical composition) in the form of tablets, capsules, injections, ointments and other finished forms, intended to restore, correct or change physiological functions in humans and animals, as well as for the treatment and disease prevention, diagnostics, anesthesia, contraception, cosmetology and other.

Лечить, лечение и терапия относятся к методу смягчения или устранения биологического рас- 3 042225 стройства и/или по меньшей мере одного из сопутствующих ему симптомов. Термин облегчить болезнь, заболевание или состояние, означает уменьшение тяжести и/или частоты возникновения симптомов заболевания, расстройства или состояния. Кроме того, содержащиеся в данном документе ссылки на лечение включают ссылки на лечебную, паллиативную и профилактическую терапию.Treat, cure, and therapy refer to a method of alleviating or eliminating a biological disorder and/or at least one of its accompanying symptoms. The term alleviate a disease, disease, or condition means to reduce the severity and/or frequency of the symptoms of the disease, disorder, or condition. In addition, references to treatment contained herein include references to curative, palliative, and prophylactic therapy.

В одном аспекте субъект лечения или пациент является млекопитающим, предпочтительно человеческим субъектом. Вышеупомянутый субъект может быть мужского или женского пола любого возраста.In one aspect, the subject of treatment or patient is a mammal, preferably a human subject. The above subject may be male or female of any age.

Термин нарушение означает любое состояние, которое можно улучшить в результате лечения по настоящему изобретению. В определение данного термина входят хронические и острые нарушения или заболевания, включающие в себя патологические состояния, которые вызывают предрасположенность млекопитающего к возникновению данного нарушения. Неограничивающие примеры подлежащих лечению заболеваний включают в себя онкологические заболевания, в частности рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак яичника, метастатический рак яичника, рак желудка, метастатический рак желудка, рак эндометрия, слюнной железы, легкого, почки, ободочной кишки, колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак щитовидной железы, поджелудочной железы, предстательной железы или мочевого пузыря; гематоонкологические заболевания, лейкозы, острый миелоидный лейкоз и лимфоидные злокачественные новообразования; нейронные, глиальные, астроцитальные, гипоталамусные и другие гранулярные, макрофаговые, эпителиальные, стромальные и бластоцельные нарушения; воспалительные, ангиогенные и иммунологические нарушения.The term disorder means any condition that can be improved as a result of the treatment of the present invention. The definition of this term includes chronic and acute disorders or diseases, including pathological conditions that predispose a mammal to the occurrence of this disorder. Non-limiting examples of diseases to be treated include oncological diseases, in particular breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), ovarian cancer, metastatic ovarian cancer, gastric cancer, metastatic gastric cancer, endometrial, salivary gland, lung, kidney, colon, colorectal, melanoma, metastatic melanoma, thyroid, pancreatic, prostate, or bladder cancer; hemato-oncological diseases, leukemias, acute myeloid leukemia and lymphoid malignancies; neuronal, glial, astrocytic, hypothalamus and other granular, macrophage, epithelial, stromal and blastocele disorders; inflammatory, angiogenic and immunological disorders.

Терапевтически эффективным количеством считается количество вводимого в процессе лечения терапевтического агента, которое избавит в определенной степени от одного или нескольких симптомов заболевания, по поводу которого проводится лечение.A therapeutically effective amount is the amount of a therapeutic agent administered during treatment that relieves to some extent one or more of the symptoms of the disease being treated.

В настоящем описании и в последующей формуле изобретения, если контекстом не предусмотрено иное, слова иметь, включать и содержать или их вариации, такие как имеет, имеющий, включает, включающий, содержит или содержащий, следует понимать, как включение указанного целого или группы целых, но не исключение любого другого целого или группы целых.In the present description and in the following claims, unless the context otherwise requires, the words have, include, and contain, or variations thereof, such as has, having, includes, including, contains, or containing, should be understood to mean the inclusion of the specified whole or group of integers, but not the exclusion of any other integer or group of integers.

Подробное описание изобретенияDetailed description of the invention

В одном варианте осуществления, настоящее изобретение относится к соединению формулы IIn one embodiment, the present invention relates to a compound of formula I

или его фармацевтически приемлемой соли, или его стереоизомеру, гдеor a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, wherein

L представляет собой -[СН₂]_о-3-, -[СН₂]₀-₂-С(O)-, -С(0)-[СН₂]_0-2-;L represents -[CH ₂ ] _o-3 -, -[CH ₂ ] ₀ - ₂ -C(O)-, -C(0)-[CH ₂ ] _0-2 -;

R представляет собой -NR4R⁵, -OR⁶;R is -NR4R ⁵ , -OR ⁶ ;

R¹ представляет собой -NR2R³;R ¹ is -NR2R ³ ;

R² и R³ независимо представляет собой Н; C1-6алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁷; C2-6алkенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁷; C2-6алкинил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁷; С3-7циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁸; С_3-7циклоалкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁸; 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R⁹; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁰; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹¹, или R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R² и R³, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R⁹;R ² and R ³ independently represents H; C1-6alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁷ substituents; C2-6alkenyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁷ substituents; C2-6 alkynyl unsubstituted or substituted with one or more R ⁷ substituents; C3-7cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁸ substituents; C _3-7 cycloalkenyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁸ substituents; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more R ⁹ substituents; aryl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁰ substituents; heteroaryl with 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more substituents R ¹¹ or R ² and R ³ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic a ring with 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, where the heterocyclic ring formed by R ² and R ³ may be unsubstituted or substituted with one or more R ⁹ substituents;

R⁴ и R⁵ независимо представляет собой Н; C1-6алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹²; О2-6алкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹²; C2-6алкинил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹²; С3-7циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹³; С_3-7циклоалкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹³; 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁴; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁵; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или за- 4 042225 мещенный одним или несколькими заместителями R¹⁶, или R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R⁴ и R⁵, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R¹⁴;R ⁴ and R ⁵ independently represents H; C1-6alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹² substituents; O2-6alkenyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹² substituents; C2-6 alkynyl unsubstituted or substituted with one or more R ¹² substituents; C3-7cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹³ substituents; C _3-7 cycloalkenyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹³ substituents; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁴ substituents; aryl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁵ substituents; heteroaryl with 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more substituents R ¹⁶ or R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form 4- a 7-membered heterocyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, wherein the heterocyclic ring formed by R ⁴ and R ⁵ may be unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁴ substituents;

R⁶ представляет собой Н; C₁_₆алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹⁷;R ⁶ is H; C ₁ _ ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁷ substituents;

R⁷ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, -NR²¹C(=O)R¹⁸; -NR²¹C(=O)NR¹⁹R²⁰; -SO2R²²; -SO2NR²³R²⁴, С3-7циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из C₁_₆алкила, галогена;R ⁷ and R ¹² are each independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , -NR ²¹ C( =O)R ¹⁸ ; -NR ²¹ C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ; -SO2R ²² ; -SO2NR ²³ R ²⁴ , C3-7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from C ₁ _ ₆ alkyl, halogen;

R⁹ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, -NR²¹C(=O)R¹⁸; -NR²¹C(=O)NR¹⁹R²⁰; -SO2R²²; -SO2NR²³R²⁴, оксогруппу, C₁-₆алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С₃-₇циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из C₁_₆алкила, галогена;R ⁹ and R ¹⁴ are each independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , -NR ²¹ C( =O)R ¹⁸ ; -NR ²¹ C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ; -SO2R ²² ; -SO2NR ²³ R ²⁴ , oxo, C ₁ - ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens; C ₃ - ₇ cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from C ₁ - ₆ alkyl, halogen;

R⁸, R¹⁰, R¹¹, R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, -NR²¹C(=O)R¹⁸; -NR²¹C(=O)NR¹⁹R²⁰; -SO2R²²; -SO2NR²³R²⁴, C₁-С₆алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С₃-₇циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из C₁_₆алкила, галогена;R ⁸ , R ¹⁰ , R ¹¹ , R ¹³ , R ¹⁵ and R ¹⁶ are each independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , C(=O)R ¹⁸ , -C(=O )NR ¹⁹ R ²⁰ , -NR ²¹ C(=O)R ¹⁸ ; -NR ²¹ C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ; -SO2R ²² ; -SO2NR ²³ R ²⁴ , C ₁ -C ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens; C ₃ - ₇ cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from C ₁ - ₆ alkyl, halogen;

R¹⁷, R¹⁸, R¹⁹, R²⁰ и R²¹ каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; C₂-С₆-алкенил, C₂-С₆-алкинил, С₃-С₇-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из C₁_₆алкила, галогена; илиR ¹⁷ , R ¹⁸ , R ¹⁹ , R ²⁰ and R ²¹ each independently represents H, C ₁ -C ₆ -alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens; C ₂ -C ₆ -alkenyl, C ₂ -C ₆ alkynyl, C ₃ -C ₇ -cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from C ₁ _ ₆ alkyl, halogen; or

R¹⁹ и R²⁰ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R¹⁹ и R²⁰, может быть незамещенным или замещенным одним или двумя заместителями, выбранными из оксогруппы; Hal; ОН; NH₂; CN; C₁_₆алkила, незамещенного или замещенного одним или несколькими галогенами; С_1-6алкокси; C₁_₆алкиламино.R ¹⁹ and R ²⁰ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, where the heterocyclic ring formed by R ¹⁹ and R ²⁰ may be unsubstituted or substituted with one or two substituents selected from the oxo group; Hal; HE; _NH2 ; CN; C ₁ _ ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens; C _1-6 alkoxy; C ₁ _ ₆ alkylamino.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где L представляет собой -С(О)-, -CH₂-.In another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where L represents -C(O)-, -CH ₂ -.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой -NR²R³, где R² и R³ независимо представляет собой Н; C1_6алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁷; C2_₆алкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁷; C2_6алκинил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁷; С3-₇циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁸; С₃-₇циклоалкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁸; 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R⁹; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁰; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹¹, R⁷, R⁸, R⁹, R¹⁰, R¹¹ имеют значения, определенные выше; или где R¹ представляет собойIn another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where R ¹ represents -NR ² R ³ where R ² and R ³ independently represents H; C1_6alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁷ substituents; C2_ ₆ alkenyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁷ substituents; C2_6alkynyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁷ substituents; _C3-7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁸ substituents; C ₃ - ₇ cycloalkenyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁸ substituents; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more R ⁹ substituents; aryl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁰ substituents; heteroaryl with 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more substituents R ¹¹ , R ⁷ , R ⁸ , R ⁹ , R ¹⁰ , R ¹¹ are as defined above; or where R ¹ represents

R²⁵ представляет собой Н, C₁_₆алкил;R ²⁵ is H, C ₁ _ ₆ alkyl;

R²⁶, R²⁷, R²⁸ представляют собой Н, CN, ОН, C₁_₆алкил, C₁_₄алкоkси;R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ are H, CN, OH, C ₁ _ ₆ alkyl, C ₁ _ ₄ alkoxy;

n представляет собой 0, 1, 2, 3.n represents 0, 1, 2, 3.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой -NR⁴R⁵, -OR⁶;In another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where R represents -NR ⁴ R ⁵ , -OR ⁶ ;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой Н; C1_6алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹²; C2_₆алkенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹²; C2_6алкинил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹²; С3-₇циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹³; С₃-₇циклоалкенил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹³; 56-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁴; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁵; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁶;R ⁴ and R ⁵ are each independently H; C1_6alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹² substituents; C2_ ₆ alkenyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹² substituents; C2_6alkynyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹² substituents; _C3-7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹³ substituents; C ₃ - ₇ cycloalkenyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹³ substituents; 56-membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁴ substituents; aryl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁵ substituents; heteroaryl with 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁶ substituents;

R¹², R¹³, R¹⁴, R¹⁵, R¹⁶ имеют значения, определенные выше; или где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R⁴ и R⁵, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R¹⁴,R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ are as defined above; or where R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, where the heterocyclic ring formed by R ⁴ and R ⁵ , may be unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁴ substituents,

- 5 042225 где 4-7-членное гетероциклическое кольцо представляет собой- 5 042225 where the 4-7 membered heterocyclic ring is

R²⁵ представляет собой Н, C₁_₆алкил;R ²⁵ is H, C ₁ _ ₆ alkyl;

R²⁸ представляют собой Н, CN, ОН, C₁_₆алкил, C₁_₄алкокси;R ²⁸ are H, CN, OH, C ₁ _ ₆ alkyl, C ₁ _ ₄ alkoxy;

n представляет собой 0, 1, 2, 3;n is 0, 1, 2, 3;

R⁶ представляет собой C₁_₆алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹⁷;R ⁶ is C ₁ _ ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁷ substituents;

R¹⁷ имеет значения, определенные выше.R ¹⁷ has the meanings defined above.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой -NR2R³, где R² и R³ независимо представляет собой Н; C1_6алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁷; С3-₇циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁸; 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R⁹; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁰; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹¹;In another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where R ¹ represents -NR2R ³ where R ² and R ³ independently represents H; C1_6alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁷ substituents; _C3-7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁸ substituents; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more R ⁹ substituents; aryl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁰ substituents; heteroaryl with 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more R ¹¹ substituents;

R⁷ и R⁹ каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰;R ⁷ and R ⁹ are each independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ;

R⁸, R¹⁰ и R¹¹ каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, C₁-С₆-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами;R ⁸ , R ¹⁰ and R ¹¹ are each independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , C ₁ -C ₆ -alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens;

R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С₃-С₇-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из C₁_₆алкила, галогена;R ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ each independently represents H, C ₁ -C ₆ -alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens; C ₃ -C ₇ -cycloalkyl, unsubstituted or substituted by one or more radicals selected from C ₁ _ ₆ alkyl, halogen;

или где R¹ представляет собойor where R ¹ represents

R²⁵ представляет собой Н, C₁_₆алкил;R ²⁵ is H, C ₁ _ ₆ alkyl;

R²⁶, R²⁷, R²⁸ представляют собой Н, CN, ОН, C₁_₄алкокси;R ²⁶ , R ²⁷ , R ²⁸ are H, CN, OH, C ₁ _ ₄ alkoxy;

n представляет собой 0, 1, 2, 3.n represents 0, 1, 2, 3.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой -NR4R⁵, -OR⁶;In another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where R represents -NR4R ⁵ , -OR ⁶ ;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой Н; C1_6алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹²; С3-₇циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹³; 5-6-членный гетероциклил с 1-2 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁴; арил, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁵; гетероарил с 1-4 гетероатомами, выбранными из N, О и/или S, незамещенный или замещенный одним или несколькими заместителями R¹⁶; R¹² и R¹⁴ каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰;R ⁴ and R ⁵ are each independently H; C1_6alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹² substituents; _C3-7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹³ substituents; 5-6 membered heterocyclyl with 1-2 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁴ substituents; aryl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁵ substituents; heteroaryl with 1-4 heteroatoms selected from N, O and/or S, unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁶ substituents; R ¹² and R ¹⁴ are each independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ ;

R¹³, R¹⁵ и R¹⁶ каждый независимо представляет собой Н, Hal, CN, -OR¹⁸, -NR¹⁹R²⁰, -C(=O)R¹⁸, -C(=O)NR¹⁹R²⁰, C₁-С₆-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами;R ¹³ , R ¹⁵ and R ¹⁶ are each independently H, Hal, CN, -OR ¹⁸ , -NR ¹⁹ R ²⁰ , -C(=O)R ¹⁸ , -C(=O)NR ¹⁹ R ²⁰ , C ₁ -C ₆ -alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens;

R¹⁸, R¹⁹ и R²⁰ каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами; С3-С7-циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из C₁_₆алкила, галогена; или где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R⁴ и R⁵, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R¹⁴, где 4-7-членное гетероциклическое кольцо представляет собойR ¹⁸ , R ¹⁹ and R ²⁰ each independently represents H, C ₁ -C ₆ -alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens; C3-C7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from C ₁ _ ₆ alkyl, halogen; or where R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, where the heterocyclic ring formed by R ⁴ and R ⁵ , may be unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁴ substituents, where the 4-7 membered heterocyclic ring is

R²⁵ представляет собой Н, C₁_₆алкил;R ²⁵ is H, C ₁ _ ₆ alkyl;

R²⁸ представляют собой Н, CN, ОН, C₁_₄алкокси;R ²⁸ are H, CN, OH, C ₁ _ ₄ alkoxy;

n представляет собой 0, 1, 2, 3;n is 0, 1, 2, 3;

R⁶ представляет собой C₁_₆алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галоге нами.R ⁶ is C ₁ _ ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собой -NR²R³, где R² и R³ независимо представляет собой Н; C₁_₆алкил, незамещен- 6 042225 ный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁷;In another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where R ¹ represents -NR ² R ³ where R ² and R ³ independently represents H; C ₁ _ ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁷ substituents;

R⁷ представляет собой Н, Hal, -OR¹⁸, C₃.₇циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из C₁.₆алкила, галогена;R ⁷ is H, Hal, -OR ¹⁸ , C ₃ . ₇ cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from C ₁ . ₆ alkyl, halogen;

R¹⁸ представляет собой Н, О₁-С₆алкил или где R¹ представляет собойR ¹⁸ is H, O ₁ -C ₆ alkyl or where R ¹ is

R²⁵ представляет собой Н, C₁.₆алкил;R ²⁵ is H, C ₁ . ₆ alkyl;

R²⁶ и R²⁸ представляют собой Н, ОН, 0₁.₆алкил, О₁.₄алкокси;R ²⁶ and R ²⁸ are H, OH, 0 ₁ . ₆ alkyl, O ₁ . ₄ alkoxy;

n представляет собой 0, 1.n represents 0, 1.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой -NR4R⁵, -OR⁶;In another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where R represents -NR4R ⁵ , -OR ⁶ ;

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой Н; C₁.₆алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹²; илиR ⁴ and R ⁵ are each independently H; _C1 . ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹² substituents; or

R⁶ представляет собой О₁.₆алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галоге нами;R ⁶ is O ₁ . ₆ alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens;

R¹² представляет собой Н, Hal, -OR¹⁸, О_3-7циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из О_1-6алкила, галогена;R ¹² is H, Hal, -OR ¹⁸ , O _3-7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from O _1-6 alkyl, halogen;

R¹⁸ каждый независимо представляет собой Н, C₁-С₆-алкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими галогенами;R ¹⁸ each independently represents H, C ₁ -C ₆ -alkyl, unsubstituted or substituted with one or more halogens;

где R представляет собойwhere R is

R²⁵ представляет собой Н, О_1-6алкил;R ²⁵ is H, O _1-6 alkyl;

R²⁸ представляют собой Н, ОН, C_1-6алкил, О_1-4алкокси;R ²⁸ are H, OH, C _1-6 alkyl, O _1-4 alkoxy;

n представляет собой 0, 1.n represents 0, 1.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собойIn another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where R ¹ represents

R² и R³ каждый независимо представляет собой Н; О1-6алкил, незамещенный или замещенный Hal, -OR¹⁸, О3-7циклоалкилом; С_3-7циклоалкил;R ² and R ³ are each independently H; O1-6alkyl, unsubstituted or substituted by Hal, -OR ¹⁸ , O3-7cycloalkyl; C _3-7 cycloalkyl;

R¹⁸ представляет собой Н, О_1-6алкил.R ¹⁸ is H, O _1-6 alkyl.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R¹ представляет собойIn another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where R ¹ represents

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собойIn another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where R represents

-NR4R⁵, -O-R⁶; где-NR4R ⁵ , -OR ⁶ ; Where

R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой Н; О_1-6алкил;R ⁴ and R ⁵ are each independently H; O _1-6 alkyl;

R⁶ представляет собой О_1-6алкил.R ⁶ is O _1-6 alkyl.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где R представляет собой /—\ /^СНз In yet another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where R is /—\/ ^CH3

--N N—СН₃ ^Ν _χ °\ \, СН₃ СН₃ --NN-CH ₃ ^Ν _χ °\ \, CH ₃ CH ₃

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению формулы I, где -L-R представляет собойIn another embodiment, the present invention relates to a compound of formula I, where -L-R represents

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть получены в виде и/или их можно применять в виде фармацевтически приемлемых солей. Типы фармацевтически приемлемых солей включают следующие, но не ограничены ими: соли кислот, образованные при взаимодействии соединеThe compounds described in the present invention can be obtained in the form and/or they can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts. Types of pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, acid salts formed by reacting a compound

- 7 042225 ния в форме свободного основания с фармацевтически приемлемой неорганической кислотой, такой как соляная, бромистоводородная, серная, азотная, фосфорная, метафосфорная кислоты и т.п.; или с органической кислотой, такой как уксусная, пропионовая, капроновая, циклопентанпропионовая, гликолевая, пировиноградная, молочная, малоновая, янтарная, яблочная, малеиновая, фумаровая, трифторуксусная, винная, лимонная, бензойная, 3-(4-гидроксибензоил)бензойная, коричная, миндальная кислоты, метансульфокислота, этансульфокислота, 1,2-этандисульфокислота, 2-гидроксиэтандисульфокислота, бензолсульфокислота, толуолсульфокислота, 2-нафталинсульфокислота, 4-метилбицикло[2.2.2]окт-2-ен-1карбоновая, глюкогептоновая, 4,4'-метилен-бис-3-гидрокси-2-ен-1-карбоновая, 3-фенилпропионовая, триметилуксусная, трет-бутилуксусная, лаурилсерная, глюконовая, глутаминовая, гидроксинафтойная, салициловая, стеариновая, муконовая кислоты и т.п.- 7 042225 nia in the form of a free base with a pharmaceutically acceptable inorganic acid, such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, metaphosphoric acids, etc.; or with an organic acid such as acetic, propionic, caproic, cyclopentanepropionic, glycolic, pyruvic, lactic, malonic, succinic, malic, maleic, fumaric, trifluoroacetic, tartaric, citric, benzoic, 3-(4-hydroxybenzoyl)benzoic, cinnamon, mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, 1,2-ethandisulfonic acid, 2-hydroxyethanedisulfonic acid, benzenesulfonic acid, toluenesulfonic acid, 2-naphthalenesulfonic acid, bis-3-hydroxy-2-en-1-carboxylic, 3-phenylpropionic, trimethylacetic, tert-butylacetic, laurylsulfuric, gluconic, glutamic, hydroxynaphthoic, salicylic, stearic, muconic acids, and the like.

Соответствующие противоионы фармацевтически приемлемых солей можно исследовать и идентифицировать с использованием различных методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими, ионнообменную хроматографию, ионную хроматографию, капиллярный электрофорез, индукционное связывание плазмы, атомно-абсорбционную спектроскопию, масс-спектрометрию или любую их комбинацию.Appropriate counterions of pharmaceutically acceptable salts can be analyzed and identified using a variety of methods, including but not limited to ion exchange chromatography, ion chromatography, capillary electrophoresis, induction plasma binding, atomic absorption spectroscopy, mass spectrometry, or any combination thereof.

Соли восстанавливают с применением по меньшей мере одной из следующих методик: фильтрация, осаждение с осадителем с последующей фильтрацией, выпариванием растворителя или в случае водных растворов лиофилизацией. Следует понимать, что упоминание фармацевтически приемлемой соли включает формы аддитивной соли растворителем или их кристаллические формы, в частности сольваты или полиморфы. Сольваты содержат стехиометрическое или нестехиометрическое количество растворителя и могут быть образованы в ходе процесса кристаллизации с фармацевтически приемлемыми растворителями, такими как вода, этанол и т.п. Гидраты образуются в случае, если растворителем является вода, а алкоголяты образуются в случае, когда растворителем является спирт. Сольваты соединений, описанных в настоящем патенте, могут быть легко получены или образованы в способах, описанных в настоящем изобретении. Кроме того, соединения, предусмотренные настоящим изобретением, могут существовать в несольватированной, а также в сольватированной формах. В целом, сольватированные формы рассматриваются как эквивалент несольватированных форм при описании соединений и способов, предусмотренных настоящим изобретением.The salts are recovered using at least one of the following techniques: filtration, precipitation with a precipitant followed by filtration, solvent evaporation or, in the case of aqueous solutions, lyophilization. It is to be understood that reference to a pharmaceutically acceptable salt includes solvent addition salt forms or crystalline forms thereof, in particular solvates or polymorphs. Solvates contain a stoichiometric or non-stoichiometric amount of solvent and may be formed during the crystallization process with pharmaceutically acceptable solvents such as water, ethanol, and the like. Hydrates are formed when the solvent is water, and alcoholates are formed when the solvent is alcohol. Solvates of the compounds described in this patent can be easily obtained or formed in the methods described in the present invention. In addition, the compounds provided by the present invention may exist in unsolvated as well as solvated forms. In general, the solvated forms are considered equivalent to the unsolvated forms when describing the compounds and methods of the present invention.

Соединения, описанные в настоящем изобретении, могут быть представлены в различных формах, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими, бесструктурные формы, молотые формы и наночастицы. Кроме того, описанные в настоящем изобретении соединения включают кристаллические формы, также известные как полиморфы. Полиморфы включают кристаллы с различной структурой одинакового элементного состава соединения. Полиморфы, как правило, имеют различный характер рентгеновской дифракции, различные инфракрасные спектры, температуру плавления, различную плотность, твердость, кристаллическую форму, оптические и электрические свойства, стабильность и растворимость. Различные факторы, такие как растворитель для рекристаллизации, степень кристаллизации и температура хранения, могут обусловливать доминирование одной кристаллической формы.The compounds described in the present invention can be presented in various forms, including listed, but not limited to, structureless forms, ground forms and nanoparticles. In addition, the compounds described in the present invention include crystalline forms, also known as polymorphs. Polymorphs include crystals with different structures of the same elemental composition of the compound. Polymorphs typically have different X-ray diffraction patterns, different infrared spectra, melting points, different densities, hardnesses, crystal shapes, optical and electrical properties, stability and solubility. Various factors such as recrystallization solvent, degree of crystallization, and storage temperature can cause one crystal form to dominate.

Скрининг и определение характеристик фармацевтически приемлемых солей, полиморфов и/или сольватов можно осуществлять рядом методов, включая перечисленные, но не ограничиваясь ими: термический анализ, рентгено-дифракционный метод, спектроскопию, сорбцию пара и микроскопию. Термические методы анализа направлены на исследование термохимического разложения или термофизических процессов, включая, но не ограничиваясь, полиморфные переходы, и такие методы применяют для анализа связи между полиморфными формами, определения потери в массе, для нахождения температуры стеклования или исследования совместимости с наполнителем. Такие способы включают, без ограничения, дифференциальную сканирующую калориметрию (ДСК), модулирующую дифференциальную сканирующую калориметрию (МДСК), термогравиметрический анализ (ТГА), термогравиметрический и инфракрасный анализ (ТГ/ИК). Кристаллографические методы включают перечисленные, но не ограничиваются ими: монокристаллические и порошковые дифрактометры и синхротронные источники. Различные используемые спектроскопические методы включают перечисленные, но не ограничены ими: определение спектра Рамана (комбинационного рассеяния), FTIR, UVIS и ЯМР (жидкого и твердого состояния). Различные методы микроскопии включают перечисленные, но не ограничены ими: микроскопию в поляризованном свете, сканирующую электронную микроскопию (СЭМ) с рентгеновским анализом методом энергетической дисперсии (EDX), сканирующую электронную микроскопию в режиме естественной среды с EDX (в атмосфере газа или водяного пара), ИК-микроскопию и микроскопию комбинационного рассеяния.Screening and characterization of pharmaceutically acceptable salts, polymorphs and/or solvates can be performed by a number of methods, including but not limited to thermal analysis, X-ray diffraction, spectroscopy, vapor sorption, and microscopy. Thermal analysis methods are directed to the study of thermochemical degradation or thermophysical processes, including, but not limited to, polymorphic transitions, and such methods are used to analyze the relationship between polymorphs, determine the loss in mass, to find the glass transition temperature, or study compatibility with the filler. Such methods include, without limitation, differential scanning calorimetry (DSC), modulating differential scanning calorimetry (MDSC), thermogravimetric analysis (TGA), thermogravimetric and infrared analysis (TG/IR). Crystallographic methods include, but are not limited to, single crystal and powder diffractometers and synchrotron sources. The various spectroscopic methods used include, but are not limited to, Raman spectrum (Raman), FTIR, UVIS, and NMR (liquid and solid states). Various microscopy techniques include, but are not limited to: polarized light microscopy, scanning electron microscopy (SEM) with energy dispersive X-ray (EDX) analysis, scanning electron microscopy in natural mode with EDX (in a gas or water vapor atmosphere), IR microscopy and Raman microscopy.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединению, выбранному из группы, включающей в себяIn yet another embodiment, the present invention provides a compound selected from the group consisting of

- 8 042225- 8 042225

Номер Number Формула Formula Название Name 3.43 3.43 0 -N^N-N ^{0 н} \V^N nh₂ 0 -N^NN ^{0 n} \V ^N nh ₂ 8 -амино-А-(циклопропилметил)-5 -(4-( 1-(2(диметиламино)-2-оксоэтил)-1Я-пиразол4-ил)фенил)-1,7-нафтир идин-3 карбоксамид 8-amino-A-(cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1H-pyrazol4-yl)phenyl)-1,7-naphthyr idine-3 carboxamide 3.44 3.44 0 И-N О V N—' | / О ^{0 н} \Vⁿ nh₂ 0 I-N O V N—' | / O ^{0 n} \V ⁿ nh ₂ 8 -амино-7У-(циклопропилметил)-5 -(4-( 1 -(2(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил)-\Нпиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3 карбоксамид 8-amino-7U-(cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-\Hpyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine -3 carboxamide 3.45 3.45 -0^__ N-N V fj ⁰ 4V^N nh₂ -0^__ NN V fj ⁰ 4V ^N nh ₂ 8-амино-7У-(циклопропилметил)-5-(4-(1-(2метоксиэтил)- 1Я-пиразол-4-ил)фенил)-1,7нафтир идин-3 -карбоксамид 8-amino-7V-(cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2methoxyethyl)- 1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7naphthyridine-3-carboxamide 3.46 3.46 0 -N^N-N fj a ⁰ ΊΓ ^H 1X1 N γ nh₂ 0 -N^NN fj a ⁰ ΊΓ ^H 1X1 N γ nh ₂ 8-амино-А-циклопропил-5-(4-(1-(2(диметиламино)-2-оксоэтил)-Ш-пиразол4-ил)фенил)-1,7-нафтир идин-3 карбоксамид 8-amino-A-cyclopropyl-5-(4-(1-(2(dimethylamino)-2-oxoethyl)-III-pyrazol4-yl)phenyl)-1,7-naphthyre idine-3 carboxamide 3.47 3.47 0 Л m N-2 [ t JL О a ⁰ ΊΓ ^N^Z\>Y'\ ^H n γ nh₂ 0 L m N-2 [ t JL O a ⁰ ΊΓ ^N ^Z \>Y'\ ^H n γ nh ₂ 8-амино-А-циклопропил-5-(4-(1 -(2-(4метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил)- 1Нпиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3 карбоксамид 8-amino-A-cyclopropyl-5-(4-(1 -(2-(4methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)- 1Hpyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine-3 carboxamide

- 9 042225- 9 042225

3.48 3.48 —0 -0 8-амино-А-циклопропил-5 -(4-( 1 -(2-(2- 8-amino-A-cyclopropyl-5 - (4-( 1 - (2- (2- N N —N -N метоксиэтил)- 1Я-пиразол-4-ил)фенил)-1,7- methoxyethyl) - 1H-pyrazol-4-yl) phenyl) -1,7- A A нафтиридин-3 -карбоксамид naphthyridine-3-carboxamide 0 0 H H Η Η ζ A ζ A ^N ^N N N nh₂ hh ₂ 3.49 3.49 0 0 2-(4-(4-(8-амино-3 -(4-метилпиперазин-1 - 2-(4-(4-(8-amino-3 -(4-methylpiperazine-1 - —N -N N-N N-N карбонил)-1,7-нафтиридин-5 -ил)фенил)- carbonyl)-1,7-naphthyridin-5 -yl)phenyl)- \ \ / A / A 1 Я-пиразол-1 -ил)-Я,Я-диметилацетамид 1 N-pyrazol-1 -yl)-I, I-dimethylacetamide 0 0 0 0 ^^N' ^^N' Η Ί Η Ί % - % - N N nh₂ hh ₂ 3.49х2НС1 3.49x2HC1 0 0 2-(4-(4-(8-амино-3 -(4-метилпиперазин-1 - 2-(4-(4-(8-amino-3 -(4-methylpiperazine-1 - —N -N N-N N-N карбонил)-1,7-нафтиридин-5 -ил)фенил)- carbonyl)-1,7-naphthyridin-5 -yl)phenyl)- \ \ / A / A 1 Η- п иразол-1 -ил)-А,7У-диметилацетамид 1 Η- p irazol-1 -yl)-A,7U-dimethylacetamide 2HCI 2HCI ίΐ ίΐ дигидрохлорид dihydrochloride 0 0 Η Ί Η Ί ^^N' ^^N' Η Ί Η Ί % N %N nh₂ hh ₂

- 10 042225- 10 042225

3.50 3.50 0 Π v Т / о ⁰ νη₂ 0 Π v Т / о ⁰ νη ₂ 2-(4-(4-(8-амино-3 -(4-метилпиперазин-1 карбонил)-1,7-нафтиридин-5 -ил)фенил)1Я-пиразол-1 -ил)-1 -(4-метилпиперазин1ил)этан-1-он 2-(4-(4-(8-amino-3-(4-methylpiperazin-1 carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)1H-pyrazol-1-yl)-1-(4- methylpiperazin1yl)ethan-1-one 3.51 3.51 —ο^__ Ν-Ν V 0 ⁰ οΛπό νη₂ —ο^__ Ν-Ν V 0 ⁰ οΛπό νη ₂ (8-амино-5-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1Япиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3 ил)(4-метилпиперазин-1 -ил)метанон (8-Amino-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1Hpyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridin-3yl)(4-methylpiperazin-1-yl)methanone 3.52 3.52 ο_χ__ ⁴ V ό ⁰ I^х νη₂ ο _χ __ ⁴ V ό ⁰ I ^x νη ₂ 2-(4-(4-(8-амино-3 -(азетидин-1 -карбонил)- 1,7-нафтиридин-5-ил)фенил)-1Я-пиразол- 1 -ил)-#Д-диметилацетамид 2-(4-(4-(8-amino-3 -(azetidine-1 -carbonyl)- 1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1H-pyrazol- 1 -yl)-#D-dimethylacetamide

- 11 042225- 11 042225

2-(4-(4-(8-амино-3 -(азетидин-1 -карбонил)1,7-нафтиридин-5-ил)фенил)- Ш-пиразол1 -ил)-1 -(4-метилпиперазин-1 -ил )этан-1 -он (8-амино-А-(2-метоксиэтил)-5-(4-(1-(2метоксиэтил)-1//-пиразол-4-ил)фенил)-7уметил-1,7-нафтиридин-3 -карбоксамид2-(4-(4-(8-amino-3-(azetidine-1-carbonyl)1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-N-pyrazol1-yl)-1-(4-methylpiperazin-1 -yl)ethan-1-one (8-amino-A-(2-methoxyethyl)-5-(4-(1-(2methoxyethyl)-1//-pyrazol-4-yl)phenyl)-7umethyl-1, 7-naphthyridine-3-carboxamide

8-амино-7у-(2-метоксиэтил)-7У-метил-5-(4(1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2оксоэтил)-1/7-пиразол-4-ил)фенил)-1,7нафтир идин-3 -карбоксамид8-amino-7v-(2-methoxyethyl)-7v-methyl-5-(4(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2oxoethyl)-1/7-pyrazol-4-yl)phenyl )-1,7naphthyr idine-3-carboxamide

8-амино-5-(4-(1-(2-(диметиламино)-2оксоэтил)-ш-пиразол-4-ил)фенил-Л-(2метоксиэтил)-Л- метил-1,7-нафтир идин-3 карбоксамид (8-амино-5-(4-(1-(2-метоксиэтил)-шпиразол-4-ил )фенил)-1,7-нафтиридин-3 ил)(азетидин-1 -ил )метанон8-amino-5-(4-(1-(2-(dimethylamino)-2oxoethyl)-x-pyrazol-4-yl)phenyl-N-(2methoxyethyl)-N- methyl-1,7-naphthyr idine-3 carboxamide

Настоящее изобретение также относится к способу ингибирования биологической активности циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 у субъекта, заключающемуся в контактировании циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 с соединением, описанным в настоящем документе.The present invention also provides a method for inhibiting the biological activity of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases in a subject, comprising contacting the CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases with a compound described herein.

В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, сольвата, и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. В еще одном варианте изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19. В еще одном варианте изобретения фарIn one embodiment, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective amount of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable excipients. In yet another embodiment of the invention, the pharmaceutical composition of this invention is for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by the activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases. In another embodiment of the invention headlights

- 12 042225 мацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, где заболевание, или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологического или гематоонкологического заболевания. В еще одном варианте осуществления изобретения фармацевтическая композиция по данному изобретению предназначена для профилактики или лечения колоректального рака, меланомы, рака молочной железы, трижды негативного рака молочной железы (ТНРМЖ), рака предстательной железы, метастатического рака яичника, метастатического рака желудка, лейкоза, острого миелоидного лейкоза, рака поджелудочной железы (РПЖЖ).The pharmaceutical composition of this invention is for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases, wherein the disease or disorder mediated by activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases is an oncological or hemato-oncological disease. In yet another embodiment, the pharmaceutical composition of the invention is for the prevention or treatment of colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa).

Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению содержит, например, от приблизительно 10 до приблизительно 100% активных ингредиентов, предпочтительно от приблизительно 20 до приблизительно 60% активных ингредиентов. Подразумевается, что содержание активного ингредиента или ингредиентов в индивидуальной дозе каждой лекарственной формы не обязательно составляет эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может достигаться при введении нескольких стандартных лекарственных форм.The pharmaceutical composition of the present invention contains, for example, from about 10% to about 100% active ingredients, preferably from about 20% to about 60% active ingredients. It is understood that the content of the active ingredient or ingredients in an individual dose of each dosage form does not necessarily constitute an effective amount, since the required effective amount can be achieved with the introduction of several unit dosage forms.

Типичную композицию получают посредством смешивания соединения по настоящему изобретению и одного или нескольких эксципиентов. Примеры эксципиентов включают, но не ограничиваются ими, разбавители, носители, наполнители. Подходящие носители, разбавители и наполнители хорошо известны специалистам в данной области и включают, но не ограничиваются ими, такие вещества, как углеводы, воска, водорастворимые и/или набухающие полимеры, гидрофильные или гидрофобные вещества, желатин, масла, растворители, воду и подобное. Конкретный используемый носитель, разбавитель или наполнитель будет зависеть от средств и цели, для которой применяют соединение по настоящему изобретению. Растворители в общем случае выбирают на основании растворителей, признанных специалистами в данной области техники безопасными для введения млекопитающему. В общем случае безопасные растворители представляют собой нетоксичные водные растворители, такие как вода и другие нетоксичные растворители, которые растворимы в воде или смешиваются с водой. Подходящие водные растворители включают воду, как основной компонент, и этанол, пропиленгликоль, полиэтиленгликоли (например, PEG400, PEG300) и т.д., и их смеси. Композиции также могут включать один или более буферов, стабилизирующих агентов, поверхностно-активных веществ, увлажняющих агентов, смазывающих агентов, эмульгаторов, суспендирующих агентов, консервантов, антиокислителей, матирующих агентов, скользящих веществ, технологических добавок, красителей, подсластителей, отдушек, ароматизаторов и других известных добавок для получения хорошего внешнего вида лекарственного средства (т.е. соединения по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции) или чтобы способствовать изготовлению фармацевтического продукта (т.е. лекарственного средства).A typical composition is obtained by mixing a compound of the present invention and one or more excipients. Examples of excipients include, but are not limited to, diluents, carriers, fillers. Suitable carriers, diluents, and excipients are well known to those skilled in the art and include, but are not limited to, substances such as carbohydrates, waxes, water-soluble and/or swellable polymers, hydrophilic or hydrophobic substances, gelatin, oils, solvents, water, and the like. The specific carrier, diluent or excipient used will depend on the means and purpose for which the compound of the present invention is being used. Solvents are generally selected based on solvents recognized by those skilled in the art as safe for administration to a mammal. In general, safe solvents are non-toxic aqueous solvents such as water and other non-toxic solvents that are soluble in water or miscible with water. Suitable aqueous solvents include water as the main component and ethanol, propylene glycol, polyethylene glycols (eg PEG400, PEG300), etc., and mixtures thereof. The compositions may also include one or more of buffers, stabilizing agents, surfactants, wetting agents, lubricants, emulsifiers, suspending agents, preservatives, antioxidants, matting agents, lubricants, processing aids, colors, sweeteners, flavoring agents, flavoring agents, and others. known additives to obtain a good appearance of the drug (ie, the compound of the present invention or its pharmaceutical composition) or to assist in the manufacture of a pharmaceutical product (ie, drug).

Фармацевтические композиции также могут включать соли, сольваты и гидраты соединений по настоящему изобретению, или стабилизированную форму соединения (например, комплекс с производным циклодекстрина или другим известным агентом комплексообразования).Pharmaceutical compositions may also include salts, solvates and hydrates of the compounds of the present invention, or a stabilized form of the compound (eg complexed with a cyclodextrin derivative or other known complexing agent).

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, как правило, пригодны для перорального введения. Пероральный приём лекарственных средств - приём лекарства через рот (лат. per os, oris), путём проглатывания лекарства. Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться буккально, лингвально или сублингвально, так что соединение поступает в кровоток непосредственно из полости рта.The pharmaceutical compositions of the present invention are generally suitable for oral administration. Oral administration of medicines - taking medicine through the mouth (Latin per os, oris), by swallowing the medicine. The compounds of the present invention may also be administered buccally, lingually or sublingually so that the compound enters the blood stream directly from the mouth.

Лекарственные формы, пригодные для перорального, буккального, лингвального или сублингвального введения, включают твердые, полутвердые и жидкие системы, такие как таблетки; гранулы; мягкие или твердые капсулы, содержащие мульти- или наночастицы, жидкости или порошки; пастилки (включая заполненные жидкостью); жевательные формы; гели; быстро растворимые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи; и щечные/мукоадгезивные пластыри.Dosage forms suitable for oral, buccal, lingual or sublingual administration include solid, semi-solid and liquid systems such as tablets; granules; soft or hard capsules containing multi- or nanoparticles, liquids or powders; lozenges (including those filled with liquid); chewable forms; gels; fast-dissolving dosage forms; films; suppositories; sprays; and buccal/mucoadhesive patches.

Жидкие лекарственные формы включают суспензии, растворы, сиропы и эликсиры. Такие лекарственные формы могут быть использованы как наполнители в мягких или жестких капсулах (например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и обычно содержат носитель, например воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и один или более эмульгаторов и/или суспендирующих агентов. Жидкие лекарственные формы могут быть также изготовлены путем восстановления твердого вещества, например из саше.Liquid dosage forms include suspensions, solutions, syrups and elixirs. Such dosage forms may be used as fillers in soft or hard capsules (e.g. gelatin or hydroxypropyl methylcellulose) and typically contain a carrier such as water, ethanol, polyethylene glycol, propylene glycol, methyl cellulose or a suitable oil and one or more emulsifying and/or suspending agents. Liquid dosage forms may also be prepared by solid reconstitution, for example from sachets.

Соединения по настоящему изобретению могут также вводиться парентерально. Используемый в данном документе термин парентеральное введение фармацевтической композиции включает любой способ введения, для которого характерно физическое нарушение целостности ткани субъекта и введение фармацевтической композиции через нарушение в ткани, что обычно приводит к прямому попаданию в кровоток, в мышцу или во внутренний орган. Таким образом, парентеральное введение включает помимо прочего введение фармацевтической композиции путем инъекции композиции, посредством введения композиции через хирургический разрез, путем нанесения композиции с помощью проникающей в ткани нехирургической раны и т.п. В частности, предполагается, что парентеральное введение включает помимо прочего подкожную, внутрибрюшинную, внутримышечную, внутривенную, внутриар- 13 042225 териальную, интратекальную, внутрижелудочковую, интрауретральную, внутричерепную, внутрисуставную инъекцию или инфузии; и почечные диализные инфузионные методики. Внутриопухолевая доставка, например внутриопухолевая инъекция, также может оказаться полезной. Также предусмотрена региональная перфузия.The compounds of the present invention may also be administered parenterally. As used herein, the term parenteral administration of a pharmaceutical composition includes any route of administration that physically disrupts the tissue of the subject and introduces the pharmaceutical composition through the tissue disruption, typically resulting in direct entry into the bloodstream, muscle, or internal organ. Thus, parenteral administration includes, but is not limited to, administering the pharmaceutical composition by injecting the composition, by administering the composition through a surgical incision, by applying the composition through a tissue-penetrating non-surgical wound, and the like. In particular, parenteral administration is intended to include, but is not limited to, subcutaneous, intraperitoneal, intramuscular, intravenous, intraarterial, intrathecal, intraventricular, intraurethral, intracranial, intraarticular injection or infusion; and renal dialysis infusion techniques. Intratumoral delivery, such as intratumoral injection, may also be useful. Regional perfusion is also provided.

Лекарственные формы фармацевтических композиций, подходящие для парентерального введения, обычно содержат активный ингредиент в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, например, стерильной водой или стерильным изотоническим раствором. Такие лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в форме, подходящей для болюсного введения или для непрерывного введения. Инъекционные лекарственные формы могут быть изготовлены, упакованы или проданы в стандартной лекарственной форме, например в ампулах или в многодозовых контейнерах, содержащих консервант. Лекарственные формы для парентерального введения включают помимо прочего суспензии, растворы, эмульсии в масляных или водных основах, пасты и тому подобное.Dosage forms of pharmaceutical compositions suitable for parenteral administration generally contain the active ingredient in association with a pharmaceutically acceptable carrier, eg sterile water or sterile isotonic saline. Such dosage forms may be formulated, packaged or sold in a form suitable for bolus administration or for continuous administration. Injectable dosage forms may be prepared, packaged or sold in unit dosage form, such as in ampoules or in multi-dose containers containing a preservative. Dosage forms for parenteral administration include, but are not limited to, suspensions, solutions, oily or aqueous emulsions, pastes, and the like.

Лекарственные формы могут быть выполнены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Лекарственные формы с модифицированным высвобождением включают отсроченное, замедленное, пульсирующее, контролируемое, нацеленное и программируемое высвобождение.Dosage forms can be made for immediate and/or modified release. Modified release dosage forms include delayed, sustained, pulsatile, controlled, targeted, and programmed release.

В одном варианте настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, который включает в себя введение в терапевтически эффективном количестве соединения по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении.In one embodiment, the present invention relates to a method of treating a disease or disorder mediated by activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases, which comprises administering a therapeutically effective amount of a compound of the present invention, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of this invention, to a subject in need of such treatment.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляющего собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание, который включает в себя введение соединения, описанного в настоящем документе, или фармацевтической композиции по данному изобретению субъекту, нуждающемуся в таком лечении, в терапевтически эффективном количестве.In yet another embodiment, the present invention relates to a method of treating a disease or disorder mediated by the activation of cyclin-dependent protein kinases CDK8/19, which is an oncological or hemato-oncological disease, which includes administering a compound described herein, or a pharmaceutical composition according to this invention to a subject, in need of such treatment, in a therapeutically effective amount.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения, описанному выше, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).In yet another embodiment, the present invention relates to a method of treatment as described above, wherein the oncological or hemato-oncological disease is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer , metastatic gastric cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa).

Подразумевается, что соединения по данному изобретению могут использоваться в способах лечения, как описано выше, могут использоваться в лечении, как описано выше, и/или могут использоваться в производстве медикаментов для лечения.It is contemplated that the compounds of this invention may be used in methods of treatment as described above, may be used in treatments as described above, and/or may be used in the manufacture of medicaments for treatment.

Используемые в данном документе термины совместное назначение, совместно назначенный и в сочетании с, относящиеся к данным соединениям с одним или более другими терапевтическими агентами, как предполагается, означают, ссылаются или включают одновременное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в одной лекарственной форме, из которой указанные компоненты высвобождаются практически одновременно, одновременное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно в разных лекарственных формах, введение которых происходит практически в одно и то же время указанному пациенту, после чего указанные компоненты высвобождаются практически одновременно, последовательное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы отдельно друг от друга в отдельных лекарственных формах, которые принимаются в последовательно по времени указанным пациентом со значимым временным интервалом между каждым введением, после чего указанные компоненты высвобождаются в разное время; а также последовательное введение такой комбинации соединения по данному изобретению и терапевтического агента пациенту, который нуждается в лечении, когда такие компоненты сформулированы вместе в единый лекарственной форме, из которой высвобождение указанных компонентов происходит контролируемым образом, после чего они одновременно, последовательно или совместно высвобождаются в одно и то же время и/или разное время, где каждая часть может быть введена одним или разными путями.As used herein, the terms co-administered, co-administered, and in combination with referring to these compounds with one or more other therapeutic agents are intended to mean, refer to, or include the simultaneous administration of such a combination of a compound of this invention and a therapeutic agent to a patient in need of in treatment, when such components are formulated together in a single dosage form from which said components are released substantially simultaneously, simultaneous administration of such a combination of a compound of this invention and a therapeutic agent to a patient in need of treatment, when such components are formulated separately in different dosage forms, administration which occur at almost the same time to the specified patient, after which these components are released almost simultaneously, the sequential administration of such a combination of a compound of this invention and a therapeutic agent and to a patient in need of treatment, when such components are formulated separately from each other in separate dosage forms, which are taken in sequence in time by the specified patient with a significant time interval between each administration, after which these components are released at different times; as well as the sequential administration of such a combination of a compound of this invention and a therapeutic agent to a patient in need of treatment, when such components are formulated together in a single dosage form from which the release of these components occurs in a controlled manner, after which they are simultaneously, sequentially or jointly released into one and the same time and/or different time, where each part can be entered in one or different ways.

Специалистам в данной области известно, что терапевтически эффективные дозировки могут меняться при применении препаратов в комбинированном лечении. Способы для экспериментального определения терапевтически эффективных дозировок препаратов и других агентов для применения в режимах комбинированного лечения описаны в литературе. Например, применение равномерного дозирования, т.е. введение более частых и меньших доз для минимизации токсичных побочных эффектов, описано в литературе. Комбинированное лечение, кроме того, включает периодическое лечение, которое начинается и останавливается в различное время в соответствии с планом лечения пациента. В комбини- 14 042225 рованной терапии, описанной в настоящем патенте, дозировки совместно вводимых соединений, несомненно, меняются в зависимости от типа применяемого вспомогательного лекарственного средства, специфики применяемого лекарственного средства, болезни или состояния, подвергаемого лечению, и т.д.Those skilled in the art will recognize that therapeutically effective dosages may vary when drugs are used in combination therapy. Methods for experimental determination of therapeutically effective dosages of drugs and other agents for use in combination treatment regimens are described in the literature. For example, the use of uniform dosing, i.e. administration of more frequent and smaller doses to minimize toxic side effects has been described in the literature. Combination treatment further includes intermittent treatment that starts and stops at different times according to the patient's treatment plan. In the combination therapy described in this patent, the dosages of the co-administered compounds will, of course, vary depending on the type of adjuvant drug used, the specific drug used, the disease or condition being treated, and so on.

Кроме того, соединения, описанные в настоящем изобретении, также можно применять в комбинации с процедурами, которые могут обеспечить аддитивную или синергичную пользу для пациента. Только в качестве примера ожидается, что пациенты получат терапевтическую и/или профилактическую пользу в способах, описанных в настоящем патенте, при которых фармацевтическая композиция соединения, описанного в настоящем изобретении, и/или комбинации с другими способами терапии объединяют с генетическим исследованием для определения того, является ли объект носителем мутантного гена, для которого известно, что он коррелирует с определенными болезнями или состояниями.In addition, the compounds described in the present invention can also be used in combination with procedures that can provide additive or synergistic benefits to the patient. By way of example only, patients are expected to receive therapeutic and/or prophylactic benefit in the methods described in this patent, in which the pharmaceutical composition of the compound described in the present invention and/or combinations with other therapies are combined with genetic testing to determine whether whether the subject is a carrier of a mutated gene known to be associated with certain diseases or conditions.

Соединения, являющиеся ингибиторами CDK8/19, могут использоваться в способах лечения, описанных выше, в виде монотерапии или в сочетании с хирургией, или лучевой терапией, или лекарственной терапией.Compounds that are inhibitors of CDK8/19 can be used in the treatments described above, as monotherapy or in combination with surgery or radiation therapy or drug therapy.

Такая лекарственная терапия может включать введение одного или более противораковых агентов. Примеры противораковых агентов включают, без ограничения, любой из следующих агентов: алкилирующие агенты, алкилированные сульфонаты, нитрозомочевины или триазены; антиметаболиты; гормональные средства или антагонисты гормонов; соединения платины; противоопухолевые антибиотики; ингибиторы топоизомеразы.Such drug therapy may include the administration of one or more anti-cancer agents. Examples of anticancer agents include, without limitation, any of the following agents: alkylating agents, alkylated sulfonates, nitrosoureas, or triazenes; antimetabolites; hormonal agents or hormone antagonists; platinum compounds; anticancer antibiotics; topoisomerase inhibitors.

Примеры антиметаболитов включают, без ограничения, аналоги фолиевой кислоты (например, метотрексат, триметрексат, пеметрексед, пралатрексат, ралтитрексед, кальция левофолинат) или аналоги пиримидина (например, цитарабин, тегафур, фторурацил, капецитабин, флоксоуридин, азацитидин, эноцитабин, кармофур, гемцитабин, сапацитабин, элацитарабин, доксифлуридин), или аналоги пурина (например, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин, флударабин, кладрибин, неларабин, азатиоприн, клофарабин), или аспарагиназу.Examples of antimetabolites include, without limitation, folic acid analogs (e.g., methotrexate, trimetrexate, pemetrexed, pralatrexate, raltitrexed, calcium levofolinate) or pyrimidine analogs (e.g., cytarabine, tegafur, fluorouracil, capecitabine, floxouridine, azacitidine, enocytabine, carmofur, gemcitabine, sapacitabine, elacytarabine, doxifluridine), or purine analogs (eg, mercaptopurine, thioguanine, pentostatin, fludarabine, cladribine, nelarabine, azathioprine, clofarabine), or asparaginase.

Примеры алкилирующих агентов включают, без ограничения, мехлороэтамин, циклофосфамид, хлорамбуцил, менфалан, бендамустин, гексаметилимеламине, тиотепа, бусулфан, кармустин, ломустин, ларомустин, семустин, стрептозоцин, дакарбазин, ифосфамид, импросульфан, митобронитол, митолактол, нимустин, ранимустин, темозоломид, треосульфан, карбохион, апазихион, фотемустин, алтретамин, глюфосфамид, пипоброман, трофосфамид, урамустин, эвофосфамид, VAL-083.Examples of alkylating agents include, without limitation, mechloroethamine, cyclophosphamide, chlorambucil, menphalan, bendamustine, hexamethylimelamine, thiotepa, busulfan, carmustine, lomustine, laromustine, semustine, streptozocin, dacarbazine, ifosfamide, improsulfan, mitobronitol, mitolactol, nimustine, ranimustine, temozolom treosulfan, carboquine, apazichion, fotemustine, altretamine, glufosfamide, pipobroman, trofosfamide, uramustine, evophosphamide, VAL-083.

Примеры гормональных средств и антагонистов гормонов включают, без ограничения, преднизон, преднизолон, гидроксипрогестерона капроат, мегестрола ацетат, медроксипрогестерона ацетат, диэтилстильбестрол, эстрадиол, тамоксифен, пропионат тестостерона, флуоксиместерон, флутамид, лейпролид, абареликс, абиратерон, бикалутамид, бусерелин, калустерон, хлоротрианизен, дегареликс, дексаметазон, флуокортолон, фулвестрант, гозерелин, хистрелин, лейпрорелин, митотан, нафарелин, нандролон, нилутамид, октреотид, ралоксифен, тиреотропин-альфа, торемифен, трипторелин, диэтилстильбэстрол, аколбифен, даназол, деслорелин, эпитиостанол, ортеронел, энзалутамид, аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, фадрозол, летрозол, тестолактон, форместан.Examples of hormonal agents and hormone antagonists include, without limitation, prednisone, prednisolone, hydroxyprogesterone caproate, megestrol acetate, medroxyprogesterone acetate, diethylstilbestrol, estradiol, tamoxifen, testosterone propionate, fluoxymesterone, flutamide, leuprolide, abarelix, abiraterone, biriancalutamide, buserelin, calusterone, , degarelix, dexamethasone, fluocortolone, fulvestrant, goserelin, histrelin, leuprorelin, mitotane, nafarelin, nandrolone, nilutamide, octreotide, raloxifene, thyrotropin alfa, toremifene, triptorelin, diethylstilbestrol, acolbifene, danazol, deslorelin, epithioglutamine, dimizalustanol, ortereol , anastrozole, exemestane, fadrozole, letrozole, testolactone, formestane.

Примеры соединений платины включают, без ограничения, цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин, эптаплатин, мириплатин гидрат, лобаплатин, недаплатин, пикоплатин, сатраплатин.Examples of platinum compounds include, without limitation, cisplatin, carboplatin, oxaliplatin, eptaplatin, myriplatin hydrate, lobaplatin, nedaplatin, picoplatin, satraplatin.

Примеры противоопухолевых антибиотиков включают, без ограничения, доксорубицин, даунорубицин, идарубицин, карубицин, валрубицин, зорубицин, акларубицин, пирарубицин, неморубицин, амрубицин, эпирубицин, блеомицин, дактиномицин, пликамицин, пепломицин, митомицин С, зиностатин, стрептозоцин.Examples of anticancer antibiotics include, without limitation, doxorubicin, daunorubicin, idarubicin, carubicin, valrubicin, zorubicin, aclarubicin, pyrarubicin, nemorubicin, amrubicin, epirubicin, bleomycin, dactinomycin, plicamycin, peplomycin, mitomycin C, zinostatin, streptozocin.

Примеры ингибиторов топоизомеразы включают, без ограничения, иринотекан, топотекан, белотекан, тенипозид, этопозид, ворелоксин, амонафид.Examples of topoisomerase inhibitors include, without limitation, irinotecan, topotecan, belotecan, teniposide, etoposide, voreloxin, amonafide.

Примеры противораковых агентов включают, без ограничения, любой из следующих агентов: препараты, действующие на микротрубочки, такие как таксаны (например, паклитаксел, доцетаксел, кабазитаксел, тезетаксел), алкалоиды барвинка (например, винорелбин, винбластин, винкристин, виндезин, винфлунин); ингибиторы сигналинга митогенактивируемой протеинкиназы (например, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, вортманин или LY294002); ингибиторы mTOR (например, сиролимус, темсиролимус, эверолимус, ридафоролимус); антитела (например, ритуксимаб, трастузумаб, алемтузумаб, бесилесомаб, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, бевацизумаб, пертузумаб, ниволумаб, офатумумаб, панитумумаб, тозитумомаб, катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, рамуцирумаб, рилотумумаб, силтуксимаб, тоцилизумаб, залутумумаб, занолимумаб, матузумаб, далотузумаб, онартузумаб, ракотумомаб, табалумаб, EDM-525797); ингибиторы киназ (фосматаниб, энтосплетениб, эрлотиниб, иматиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, вемурафениб, гефитиниб, кризотиниб, дазатиниб, регорафениб, руксолитиниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб, бозутиниб, акситиниб, афатиниб, алисертиб, дабрафениб, дакомитиниб, динациклиб, довитиниб, нинтеданиб, ленватиниб, линифаниб, линситиниб, маситиниб, мотесаниб, нератиниб, орантиниб, понатиниб, радотиниб, типифарниб, тивантиниб, тивозаниб, траметиниб, апатиниб, ибрутиниб, акалабрутиниб, кобиметиниб, федратиниб, бриваниб аланинат, цедираниб, кабозантиниб, икотиниб, ципатиниб, ригосертиб, пимасертиб,Examples of anti-cancer agents include, without limitation, any of the following: microtubule-acting drugs such as taxanes (eg, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, tezetaxel), vinca alkaloids (eg, vinorelbine, vinblastine, vincristine, vindesine, vinflunine); mitogen-activated protein kinase signaling inhibitors (eg, U0126, PD98059, PD184352, PD0325901, ARRY-142886, SB239063, SP600125, BAY 43-9006, wortmanin, or LY294002); mTOR inhibitors (eg sirolimus, temsirolimus, everolimus, ridaphorolimus); антитела (например, ритуксимаб, трастузумаб, алемтузумаб, бесилесомаб, цетуксимаб, деносумаб, ипилимумаб, бевацизумаб, пертузумаб, ниволумаб, офатумумаб, панитумумаб, тозитумомаб, катумаксомаб, элотузумаб, эпратузумаб, фарлетузумаб, могамулизумаб, нецитумумаб, нимотузумаб, обинутузумаб, окаратузумаб, ореговомаб, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab, onartuzumab, racotumomab, tabalumab, EDM-525797); kinase inhibitors (fosmatanib, entosplenib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, vemurafenib, gefitinib, crizotinib, dasatinib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, bosutinib, axitinib, afatinib, alicertib, dacomibidinabicyclinib, dacomibractinib, dacomibrazifenib , nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, motesanib, neratinib, orantinib, ponatinib, radotinib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, apatinib, ibrutinib, acalabrutinib, cobimetinib, fedratinib, brivanib alaninate, cediranib, icatinib, icatinib rigosertib, pimacertib,

- 15 042225 бупарлисиб, иделалисиб, мидостаурин, перифозин, XL-647); фотосенсибилизаторы (например, талапорфин, темопорфин, порфимер натрия); цитокины (например, алдеслейкин, интерферон альфа, интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2b, целмолейкин, тасонермин, рекомбинантный интерлейкин-2, опрелвекин, рекомбинантный интерферон бета-1а); вакцины (например, пицибанил, сипулеуцел-Т, витеспен, эмепепимут-S, онкоВАКС, риндопепимут, троВАКС, MGN-1601, MGN-1703); бисантрен, децитабин, митоксантрон, прокарбазин, трабектедин, амсакрин, бросталлицин, милтефозин, ромидепсин, плитидепсин, эрибулин, иксабепилон, фосбретабулин, денилейкин дифтитокс, ибритумомаб тиуксетан, преднимустин, трастузумаб эмтанзин, эстрамустин, гемтузумаб-озогамицин, афлиберцепт, опортузумаб монатокс, цинтредекин бесудокс, эдотреотид, инотузумаб-озогамицин, наптумомаб эстафенатокс, винтафолид, брентуксимаб ведотин, бортезомиб, иксазомиб, карфилзомиб, леналидомид, талидомид, помалидомид, золедроновая кислота, ибандроновая кислота, памидроновая кислота, алитретиноин, третиноин, перетиноин, бексаротен, тамибаротен, имихимод, лентинан, мифамуртид, ромуртид, пэгаспаргаза, пентостатин, эндостатин, сизофиран, висмодегиб, вориностат, энтиностат, панобиностат, целекоксиб, циленгитид, этанидазол, ганетеспиб, идроноксил, инипариб, лонидамин, ниморазол, прокодазол, тасхинимод, телотристат, белиностат, тимальфазин, тирапазамин, тоседостат, трабедерсен, убенимекс, валсподар, гендицин, реолизин, ретаспимицин, требананиб, вирулизин.- 15 042225 buparlisib, idelicib, midostaurin, perifosine, XL-647); photosensitizers (eg thalaporfin, temoporfin, sodium porfimer); cytokines (eg, aldesleukin, interferon alfa, interferon alfa-2a, interferon alfa-2b, celloleukin, tasonermin, recombinant interleukin-2, oprelvekin, recombinant interferon beta-1a); vaccines (eg picibanil, sipuleucel-T, witespen, emepepimut-S, oncoVACS, rindopepimut, troVACS, MGN-1601, MGN-1703); bisantren, decitabine, mitoxantrone, procarbazine, trabectedin, amsacrine, brostallicin, miltefosine, romidepsin, plitidepsin, eribulin, ixabepilone, fosbretabulin, denileukin diftitox, ibritumomab tiuxetan, prednimustine, trastuzumab emtansine, estramustine, gemtuzumab-ozogamicin, afliberocycin, gemtuzumab-ozogamicin , edotreotide, inotuzumab-ozogamicin, naptumomab estafenatox, vintafolid, brentuximab vedotin, bortezomib, ixazomib, carfilzomib, lenalidomide, thalidomide, pomalidomide, zoledronic acid, ibandronic acid, pamidronic acid, alitretinoin, tretinoin, peretinoin, bexarotene, imi, tamibarotene, chemodinine mifamurtide, romurtide, pegaspargasa, pentostatin, endostatin, sizofiran, vismodegib, vorinostat, entinostat, panobinostat, celecoxib, cilengitide, etanidazole, ganetespib, hydronoxyl, iniparib, lonidamine, nimorazole, procodazole, tasquinimod, telotristat, belinostat, thymalmin, tirapazine, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicin, reol izin, retaspimicin, trebananib, virulizin.

В одном варианте настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.In one embodiment, the present invention relates to the use of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of this invention, for the treatment of a disease or disorder mediated by the activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases in a subject in need of such treatment.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению у субъекта, нуждающегося в таком лечении, для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляющего собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание.In yet another embodiment, the present invention relates to the use of a compound described herein, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of this invention, in a subject in need of such treatment, for the treatment of a disease or disorder mediated by activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases. , which is an oncological or hemato-oncological disease.

В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединения, описанного выше, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по данному изобретению по данному изобретению для лечения онкологического или гематоонкологического заболевания, которое выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, метастатическую меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ), у субъекта, нуждающегося в таком лечении. В любом из указанных выше способов лечения, субъект может быть человеком.In another embodiment, the present invention relates to the use of a compound described above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition of this invention according to this invention for the treatment of an oncological or hemato-oncological disease, which is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, metastatic melanoma , breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa), in a subject in need of such treatment. In any of the above treatments, the subject may be a human.

Соединения по настоящему изобретению будут вводиться в количестве, эффективном для лечения состояния, о котором идет речь, т.е. в дозах и в течение периодов времени, необходимых для достижения желаемого результата. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости от таких факторов, как конкретное состояние, по поводу которого проводится лечение, возраста, пола и веса пациента, а также является ли введение данных соединений самостоятельным лечением или оно проводится в комбинации с одним или более дополнительных методов лечения.The compounds of the present invention will be administered in an amount effective to treat the condition in question, i. in doses and for periods of time necessary to achieve the desired result. The therapeutically effective amount may vary depending on factors such as the particular condition being treated, the age, sex and weight of the patient, and whether the administration of these compounds is a stand-alone treatment or is administered in combination with one or more additional therapies.

Схемы приема лекарственных средств можно регулировать, чтобы обеспечить оптимальный желаемый ответ. Например, может быть введена одна доза, несколько разделенных доз могут быть введены в течение некоторого времени, или доза может быть пропорционально уменьшена или увеличена в зависимости от остроты терапевтической ситуации. Особенно полезным является изготовление пероральных композиций в стандартной лекарственной форме для простоты введения и однородности дозирования. Стандартная лекарственная форма при использовании в данном документе относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для пациентов/субъектов, подлежащих лечению; каждая единица содержит заданное количество активного соединения, рассчитанное для получения желаемого терапевтического эффекта в сочетании с требуемым фармацевтическим носителем.Drug regimens can be adjusted to provide the optimal desired response. For example, a single dose may be administered, several divided doses may be administered over time, or the dose may be proportionally reduced or increased depending on the severity of the therapeutic situation. It is particularly useful to formulate oral compositions in unit dosage form for ease of administration and dosage uniformity. Dosage unit form as used herein refers to physically discrete units suitable as unit doses for patients/subjects to be treated; each unit contains a predetermined amount of the active compound calculated to produce the desired therapeutic effect in combination with the required pharmaceutical carrier.

Кроме того, необходимо понимать, что для любого конкретного пациента, конкретные схемы введения должны быть скорректированы через некоторое время согласно индивидуальной потребности и на усмотрение медицинского работника, который осуществляет введение или контролирует введение композиций, и что диапазоны концентрации, приведенные в данном описании, приведены только в качестве примера и не предназначены для ограничения объема или практики заявленных композиций. Кроме того, режим дозирования с композициями по данному изобретению может быть основан на различных факторах, включая тип заболевания, возраст, вес, пол, состояния здоровья пациента, тяжесть состояния, путь введения и конкретное используемое соединение по настоящему изобретению. Таким образом, режим дозирования может широко варьироваться, но может определяться регулярно с помощью стандартных методов. Например, дозы могут быть скорректированы на основе фармакокинетических и фармакодинамических параметров, которые могут включать клинические эффекты, такие как токсические эффекты или лабораторные значения. Таким образом, настоящее изобретение охватывает индивидуальное повышение дозы, которое определяется квалифицированным специалистом. Определение необходимой дозы и режимы хорошо известны в соответствующей области техники и будут понятны специалисту в даннойIn addition, it should be understood that for any particular patient, specific administration schedules will need to be adjusted over time according to individual need and at the discretion of the healthcare professional who administers or supervises the administration of the compositions, and that the concentration ranges given in this specification are only by way of example and are not intended to limit the scope or practice of the claimed compositions. In addition, the dosage regimen with the compositions of this invention may be based on various factors, including the type of disease, age, weight, sex, health conditions of the patient, severity of the condition, route of administration, and the particular compound of the present invention used. Thus, the dosing regimen may vary widely, but may be determined regularly using standard methods. For example, doses may be adjusted based on pharmacokinetic and pharmacodynamic parameters, which may include clinical effects such as toxic effects or laboratory values. Thus, the present invention encompasses individual dose escalation as determined by the skilled artisan. Determination of the required dose and modes are well known in the relevant field of technology and will be understood by a person skilled in the art.

- 16 042225 области после ознакомления с идеями, раскрытыми в данном документе.- 16 042225 area after reading the ideas disclosed in this document.

Как правило, дозы, применяемые для лечения взрослого человека, обычно находятся в диапазонеIn general, doses used to treat an adult are usually in the range

0,02-5000 мг в день или приблизительно от 1-1500 мг в день.0.02-5000 mg per day or approximately 1-1500 mg per day.

При улучшении состояния пациента вводится поддерживающая доза, если это необходимо. Впоследствии дозировка или частота введения, или то и другое могут быть уменьшены, в зависимости от симптомов, до уровня, при котором поддерживается облегченное состояние болезни, нарушения или состояния. Пациентам может, однако, потребоваться периодическое лечение в течение долгого времени при любом рецидиве симптомов.When the patient's condition improves, a maintenance dose is administered, if necessary. Subsequently, the dosage or frequency of administration, or both, may be reduced, depending on the symptoms, to a level at which relief of the disease, disorder, or condition is maintained. Patients may, however, require intermittent treatment over time for any recurrence of symptoms.

Вышеизложенный спектр является только предположительным, поскольку количество переменных в отношении индивидуального режима лечения велико, и значительные отклонения от этих рекомендованных значений являются весьма обычными. Эти дозировки могут быть изменены в зависимости от множества переменных, не ограниченных активностью применяемого соединения, болезни или состояния, подвергаемого лечению, способа введения, потребности индивидуального субъекта, тяжести болезни или состояния, подвергаемого лечению, и мнения лечащего врача.The above spectrum is only suggestive, as the number of variables in relation to an individual treatment regimen is large, and significant deviations from these recommended values are not uncommon. These dosages may be varied depending on a variety of variables, not limited to the activity of the compound being used, the disease or condition being treated, the route of administration, the needs of the individual subject, the severity of the disease or condition being treated, and the judgment of the attending physician.

Все публикации, патенты и патентные заявки, указанные в этой спецификации включены в данный документ путем отсылки. Хотя вышеупомянутое изобретение было довольно подробно описано путем иллюстрации и примера в целях исключения двусмысленного толкования, специалистам в данной области на основе идей, раскрытых в данном изобретении, будет вполне понятно, что могут быть внесены определенные изменения и модификации без отклонения от сущности и объема прилагаемых вариантов осуществления изобретения.All publications, patents, and patent applications referenced in this specification are incorporated herein by reference. Although the above invention has been described in some detail by way of illustration and example in order to avoid ambiguous interpretation, it will be quite clear to those skilled in the art based on the ideas disclosed in this invention that certain changes and modifications can be made without deviating from the essence and scope of the attached options. implementation of the invention.

Для наилучшего понимания изобретения приводятся следующие примеры. Эти примеры приведены только в иллюстративных целях и не должны толковаться как ограничивающие сферу применения изобретения в любой форме.For a better understanding of the invention, the following examples are given. These examples are provided for illustrative purposes only and should not be construed as limiting the scope of the invention in any form.

Сокращения, используемые в настоящем описании, включая приведенные в иллюстративных схемах и последующих примерах хорошо известны среднему специалисту. Некоторые из сокращений ис пользуют как следующие:The abbreviations used in the present description, including those given in the illustrative diagrams and the following examples, are well known to the average specialist. Some of the abbreviations are used as follows:

диметилсульфоксид - ДМСО (±)-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1 '-динафталин - BINAPdimethylsulfoxide - DMSO (±)-2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-dinaphthalene - BINAP

У-(3-диметиламинопропил)-А'-этилкарбодиимид гидрохлорид - EDCxHClY-(3-dimethylaminopropyl)-A'-ethylcarbodiimide hydrochloride - EDCxHCl

1-гидроксибензотриазол гидрат - HOBt1-hydroxybenzotriazole hydrate - HOBt

А/А'-диметилформамид - ДМФА тетракис(трифенилфосфии)иалладий(0) - РсЦРРйзД тетрагидрофуран - ТГФA / A'-dimethylformamide - DMF tetrakis (triphenylphosphine) and alladium (0) - PsCPPsD tetrahydrofuran - THF

Тетраметилэтилендиамин - TMEDATetramethylethylenediamine - TMEDA

Бис(триметилсилил)амид натрия - NaHMDSSodium bis(trimethylsilyl)amide - NaHMDS

[1,Г-Бис(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорид комплекс с дихлорметаном PddppfChxDCM.[1,G-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]palladium(II) dichloride complex with dichloromethane PddppfChxDCM.

4-диметиламинопиридин - DMAP4-dimethylaminopyridine - DMAP

ПримерыExamples

Пример 1. Способ получения соединения 1.0Example 1 Method for the Preparation of Compound 1.0

Стадия 1.Stage 1

К 43 мл 2М раствора NaHMDS (86 ммоль) в ТГФ при -10°С под током азота внесли по каплям раствор 3-амино-2-хлорпиридина (5.00 г, 39 ммоль) в 50 мл ТГФ. Реакционную смесь выдержали при 0°С в течение 10 мин, затем добавили по каплям раствор ди-трет-бутилдикарбоната (8.91 г, 41 ммоль) в 20 мл ТГФ с такой скоростью, чтобы температура не превышала 8°С. Через 30 мин добавили 150 мл 1М водного раствора HCl и 50 мл этилацетата. Органический слой промыли водой и сконцентрировали в вакууме. Продукт 1.0.6 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан-дихлорметан-этилацетат (8:2:0.5) в виде светло-жёлтого порошка. Выход: 8.10 г (91%).A solution of 3-amino-2-chloropyridine (5.00 g, 39 mmol) in 50 ml of THF was added dropwise to 43 ml of a 2M solution of NaHMDS (86 mmol) in THF at –10°C under nitrogen flow. The reaction mixture was kept at 0°C for 10 min, then a solution of di-tert-butyl dicarbonate (8.91 g, 41 mmol) in 20 ml of THF was added dropwise at such a rate that the temperature did not exceed 8°C. After 30 minutes, 150 ml of 1M aqueous HCl and 50 ml of ethyl acetate were added. The organic layer was washed with water and concentrated in vacuo. Product 1.0.6 was isolated by column chromatography on silica gel using hexane-dichloromethane-ethyl acetate (8:2:0.5) as an eluent as a light yellow powder. Yield: 8.10 g (91%).

- 17 042225- 17 042225

Стадия 2.Stage 2

К раствору 1.0.6 (3.00 г, 13 ммоль) в 50 мл ТГФ под током азота добавили 4.33 мл TMEDA (29 ммоль), охладили до -78°С и внесли по каплям 11.5 мл 2.5 М раствора бутиллития (29 ммоль) в гексане. По окончании добавления выдержали реакционную смесь при -70°С в течение 40 мин и 20 мин при -20°С. После повторного охлаждения до -78 °С добавили по каплям ДМФА (2.03 мл, 26 ммоль). После выдерживания реакционной смеси в течение 1 ч при -70°С нагрели её до -20°С и добавили 50 мл насыщенного водного раствора NH₄Cl. К полученной смеси добавили 20 мл воды и 50 мл этилацетата. Органический слой отделили, промыли водой и сконцентрировали в вакууме. Продукт 1.0.5 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с использованием элюента гексан-этилацетат (8:2) в виде жёлтого масла. Выход: 2.86 г (85%).To a solution of 1.0.6 (3.00 g, 13 mmol) in 50 mL of THF, 4.33 mL of TMEDA (29 mmol) was added under nitrogen flow, cooled to –78°С, and 11.5 mL of a 2.5 M solution of butyllithium (29 mmol) in hexane was added dropwise . Upon completion of the addition, the reaction mixture was kept at -70°C for 40 min and 20 min at -20°C. After cooling again to -78°C, DMF (2.03 ml, 26 mmol) was added dropwise. After keeping the reaction mixture for 1 h at -70°C, heated it to -20°C and added 50 ml of a saturated aqueous solution of NH ₄ Cl. To the resulting mixture was added 20 ml of water and 50 ml of ethyl acetate. The organic layer was separated, washed with water and concentrated in vacuo. Product 1.0.5 was isolated by silica gel column chromatography using hexane-ethyl acetate (8:2) as a yellow oil as eluent. Yield: 2.86 g (85%).

Стадия 3.Stage 3

К раствору соединения 1.0.5 (1.00 г, 3.86 моль) в 10 мл хлороформа добавили этил-3,3диэтоксипропионат (1.14 мл, 5.79 моль) и трифторуксусную кислоту (3.54 мл, 46 ммоль) и кипятили в течение 30 мин. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры отогнали растворители при пониженном давлении. Затем кипятили в 5 мл хлористого тионила в течение 1 ч. К сконцентрированной реакционной смеси добавили насыщенный раствор NaHCO₃ до рН 9 и экстрагировали этилацетатом.Ethyl 3,3-diethoxypropionate (1.14 ml, 5.79 mol) and trifluoroacetic acid (3.54 ml, 46 mmol) were added to a solution of compound 1.0.5 (1.00 g, 3.86 mol) in 10 ml of chloroform and refluxed for 30 min. After the reaction mixture was cooled to room temperature, the solvents were distilled off under reduced pressure. Then it was boiled in 5 ml of thionyl chloride for 1 hour. To the concentrated reaction mixture was added a saturated solution of NaHCO ₃ to pH 9 and was extracted with ethyl acetate.

Органические экстракты объединили, растворитель отогнали при пониженном давлении. Продукт 1.0.4 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент гексан-этилацетат (8:2) в виде светло-жёлтого порошка. Выход: 502 мг (55%,).The organic extracts were combined, the solvent was distilled off under reduced pressure. Product 1.0.4 was isolated by column chromatography on silica gel, eluent hexane-ethyl acetate (8:2) as a light yellow powder. Yield: 502 mg (55%).

Стадия 4.Stage 4

К раствору соединения 1.0.4 (2.16 г, 9.06 моль) в 30 мл 1,4-диоксана добавили Cs₂CO₃ (5.97 г, 18.1 моль), BINAP (570 мг, 0.10 экв.), ацетат палладия(П) (103 мг, 0.05 экв.), 1.2 мл 1М раствора третбутилкарбамата (13.6 моль, 1.50 экв.) и нагревали при 100°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь охладили до комнатной температуры и отфильтровали через слой цеолита. Растворители отогнали в вакууме, остаток растворили в дихлорметане и промыли водой и сконцентрировали в вакууме. Продукт 1.0.3 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-этилацетат (96:4). Выход: 2.73 г (95%).To a solution of compound 1.0.4 (2.16 g, 9.06 mol) in 1,4-dioxane (30 ml) was added Cs ₂ CO ₃ (5.97 g, 18.1 mol), BINAP (570 mg, 0.10 equiv.), palladium(II) acetate ( 103 mg, 0.05 equiv.), 1.2 ml of a 1 M solution of tert-butyl carbamate (13.6 mol, 1.50 equiv.) and heated at 100°C for 1.5 h. The reaction mixture was cooled to room temperature and filtered through a pad of zeolite. The solvents were distilled off in vacuo, the residue was taken up in dichloromethane and washed with water and concentrated in vacuo. Product 1.0.3 was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane-ethyl acetate (96:4). Yield: 2.73 g (95%).

Стадия 5.Stage 5

Соединение 1.0.3 (2.80 г, 7.50 моль) растворили в дихлорметане и добавили 18 мл раствора HCl в 1,4-диоксане. Через 2 ч растворители отогнали при пониженном давлении, к остатку добавили насыщенный раствор NaHCO₃. Выпавший осадок отфильтровали и промыли смесью гексан-этилацетат (1:1), получив продукт 1.0.2 в виде белого порошка. Выход: 1.60 г (98%).Compound 1.0.3 (2.80 g, 7.50 mol) was dissolved in dichloromethane and 18 ml of a solution of HCl in 1,4-dioxane was added. After 2 hours, the solvents were distilled off under reduced pressure, and a saturated solution of NaHCO ₃ was added to the residue. The precipitate that formed was filtered off and washed with hexane-ethyl acetate (1:1) to give product 1.0.2 as a white powder. Yield: 1.60 g (98%).

Стадия 6.Stage 6

К суспензии соединения 1.0.2 (1.60 г, 7.37 моль) в 15 мл ДМФА добавили N-бромсукцинимид (1.38 г, 7.73 моль) и перемешивали при комнатной температуре 1 ч. К полученному раствору добавили 100 мл воды и 5 мл насыщенного раствора NaHCCb. Отфильтровали выпавший осадок продукта 1.0.1. Выход: 1.95 г (89%).N-bromosuccinimide (1.38 g, 7.73 mol) was added to a suspension of compound 1.0.2 (1.60 g, 7.37 mol) in 15 ml of DMF, and the mixture was stirred at room temperature for 1 h. Water (100 ml) and saturated NaHCCb solution (5 ml) were added to the resulting solution. The precipitated product 1.0.1 was filtered off. Yield: 1.95 g (89%).

Стадия 7. К раствору соединения 1.0.1 (1.00 г, 3.34 ммоль, 1.00 экв.) в 7 мл ТГФ добавили раствор LiOHxH₂O (156 мг, 3.68 ммоль, 1.1 экв.) в 7 мл воды. Через 1 ч перемешивания при комнатной температуре отогнали ТГФ при пониженном давлении, рН раствора довели до 4 с помощью 1М раствора HCl, отфильтровали выпавший осадок продукта 1.0 коричневого цвета, промыли его водой и сушили при нагревании и пониженном давлении. Выход: 870 мг (97%).Step 7. To a solution of compound 1.0.1 (1.00 g, 3.34 mmol, 1.00 equiv.) in 7 ml of THF was added a solution of LiOHxH ₂ O (156 mg, 3.68 mmol, 1.1 equiv.) in 7 ml of water. After 1 h of stirring at room temperature, THF was distilled off under reduced pressure, the pH of the solution was adjusted to 4 with 1 M HCl solution, the brown precipitate of product 1.0 was filtered off, washed with water, and dried under heating and reduced pressure. Yield: 870 mg (97%).

Пример 2. Способ получения соединений 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5.Example 2. Method for obtaining compounds 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5.

К суспензии соединения 1.0 (200 мг, 0.739 ммоль), циклопропанметиламина (128 мкл, 1.48 ммоль), HOBt (170 мг, 1.11 ммоль) и триэтиламин (206 мкл, 1.48 ммоль) в 3 мл ДМФА при охлаждении водяной баней порциями добавили EDCxHCl (212 мг, 1.11 ммоль). Через 15 ч отогнали растворитель при пониженном давлении. Продукт 1.1 выделили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, элюентEDCxHCl ( 212 mg, 1.11 mmol). After 15 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure. Product 1.1 was isolated by column chromatography on silica gel, eluent

- 18 042225 гексан-дихлорметан-метанол (5:4:1). Выход: 178 мг (75%).- 18 042225 hexane-dichloromethane-methanol (5:4:1). Yield: 178 mg (75%).

Аналогично из соответствующих исходных соединений были получены соединения 1.2, 1.3, 1.4 и 1.5Similarly, compounds 1.2, 1.3, 1.4, and 1.5 were obtained from the corresponding starting compounds.

Пример 3. Способ получения соединения 2.0Example 3 Method for the Preparation of Compound 2.0

Стадия 1.Stage 1

4-(4-Бромфенил)пиразол (500 мг, 2.23 ммоль) и метил 2-бромацетат (340 мг, 2.23 ммоль) смешали в сухом ацетоне и дегазировали. Затем к реакционной смеси добавили измельченный безводный K₂CO₃ и кипятили при перемешивании в течение 8 ч. Реакционную массу отфильтровали, пропустили через силикагель, сконцентрировали в вакууме и перекристаллизовали из смеси гексан-дихлорметан (1:1). Получили продукт 2.0.1 в виде порошка желтого цвета. Выход: 480 мг (73%).4-(4-Bromophenyl)pyrazole (500 mg, 2.23 mmol) and methyl 2-bromoacetate (340 mg, 2.23 mmol) were mixed in dry acetone and degassed. Then crushed anhydrous K ₂ CO ₃ was added to the reaction mixture and boiled with stirring for 8 hours. The reaction mass was filtered, passed through silica gel, concentrated in vacuo and recrystallized from a mixture of hexane-dichloromethane (1:1). Received product 2.0.1 in the form of a yellow powder. Yield: 480 mg (73%).

Стадия 2.Stage 2

Эфир 2.0.1 (1.07 г, 3.63 ммоль) и LiOHxH₂O (225 мг, 5.37 ммоль) в смеси ТГФ-вода перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем реакционную смесь обработали метил-трет-бутиловым эфиром, водный слой подкислили до рН = 1.5, выпавший белый осадок продукта 2.0 отфильтровали и сушили на воздухе. Выход: 720 мг (80%).Ether 2.0.1 (1.07 g, 3.63 mmol) and LiOHxH ₂ O (225 mg, 5.37 mmol) in a THF-water mixture were stirred at room temperature for 1 h. Then the reaction mixture was treated with methyl tert-butyl ether, the aqueous layer was acidified to pH = 1.5, the precipitated white precipitate of product 2.0 was filtered off and dried in air. Yield: 720 mg (80%).

Пример 4. Способ получения соединений 2.1 и 2.2Example 4 Process for the Preparation of Compounds 2.1 and 2.2

2.1,2.22.1,2.2

Стадия 1.Stage 1

Смесь кислоты 2.0 (720 мг, 2.56 ммоль), гидрохлорида диметиламина (250 мг, 3.07 ммоль), EDCxHCl (589 мг, 3.07 ммоль), DMAP (78 мг, 0.64 ммоль) и триэтиламина (357 мкл, 2.56 ммоль) в дихлорметане в атмосфере азота перемешивали в течение 2 ч. Далее реакционную смесь сконцентрировали при пониженном давлении и выделили продукт 2.1.1 в виде порошка белого цвета при помощи колоночной хроматографии с использованием смеси дихлорметан-метанол (9:1) в качестве элюента. Выход: 420 мг (53%).A mixture of acid 2.0 (720 mg, 2.56 mmol), dimethylamine hydrochloride (250 mg, 3.07 mmol), EDCxHCl (589 mg, 3.07 mmol), DMAP (78 mg, 0.64 mmol) and triethylamine (357 μL, 2.56 mmol) in dichloromethane in nitrogen atmosphere was stirred for 2 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure and the product 2.1.1 was isolated as a white powder by column chromatography using dichloromethane-methanol (9:1) as eluent. Yield: 420 mg (53%).

Аналогично из соответствующих исходных соединений было получено соединение 2.2.1Compound 2.2.1 was obtained similarly from the corresponding starting compounds.

Стадия 2.Stage 2

Смесь соединения 2.1.1 (680 мг, 2.19 ммоль), бис-пинаколдиборана (690 мг, 2.64 ммоль) и безводного ацетата калия (650 мг, 6.59 ммоль) в 10 мл 1,4-диоксана дегазировали азотом в течение 15 мин. Затем к смеси добавили PddppfCl₂xDCM (90 мг, 0,01 ммоль) и кипятили при перемешивании в атмосфере азота в течение 12 ч. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит и сконцентрировали в вакууме. Промыли водой и экстрагировали хлористым метиленом. Продукт 2.1 был выделен с помощью колоночной хроматографии с использованием смеси этилацетат-метанол (9:1). Выход: 350 мг (45%).A mixture of compound 2.1.1 (680 mg, 2.19 mmol), bis-pinacoldiborane (690 mg, 2.64 mmol), and anhydrous potassium acetate (650 mg, 6.59 mmol) in 1,4-dioxane (10 ml) was degassed with nitrogen for 15 min. PddppfCl ₂ xDCM (90 mg, 0.01 mmol) was then added to the mixture and refluxed with stirring under nitrogen atmosphere for 12 h. The reaction mixture was then filtered through celite and concentrated in vacuo. Washed with water and extracted with methylene chloride. Product 2.1 was isolated by column chromatography using ethyl acetate-methanol (9:1). Yield: 350 mg (45%).

Аналогично из соответствующих исходных соединений было получено соединение 2.2.Similarly, compound 2.2 was obtained from the corresponding starting compounds.

Пример 5. Способ получения соединения 2.3Example 5 Method for the Preparation of Compound 2.3

Стадия 1.Stage 1

3-Бром-1H-пиразол (5.00 г, 33.7 ммоль) растворили в 25 мл этанола, добавили 1-бром-2метоксиэтан (4.71 мл, 50.5 ммоль) и KOH (2.86 г 50.5 ммоль). Реакционную смесь кипятили при перемешивании в течение 6 ч. Затем реакционную смесь сконцентрировали в вакууме, обработали водой и выделили продукт 2.3.2 с помощью экстракции в виде жёлтого масла. Выход 6.23 г (90%).3-Bromo-1H-pyrazole (5.00 g, 33.7 mmol) was dissolved in 25 ml of ethanol, 1-bromo-2-methoxyethane (4.71 ml, 50.5 mmol) and KOH (2.86 g, 50.5 mmol) were added. The reaction mixture was refluxed with stirring for 6 h. Then the reaction mixture was concentrated in vacuo, treated with water and the product 2.3.2 was isolated by extraction as a yellow oil. Yield 6.23 g (90%).

Стадия 2.Stage 2

Через смесь бромпиразола 2.3.2 (6.19 г, 29.9 ммоль), бис-пинаколдиборана (9.11 г, 35.8 ммоль) и безводного ацетата калия (8.80 г, 89.7.ммоль) в 50 мл 1,4-диоксана пропускали азот в течение 15 мин.Nitrogen was passed through a mixture of bromopyrazole 2.3.2 (6.19 g, 29.9 mmol), bis-pinacoldiborane (9.11 g, 35.8 mmol) and anhydrous potassium acetate (8.80 g, 89.7 mmol) in 50 ml of 1,4-dioxane for 15 min .

- 19 042225- 19 042225

Затем к смеси добавили PddppfCl₂xDCM (1.26 г, 1.49 ммоль) и кипятили при перемешивании в атмосфере азота в течение 5 ч. Далее добавили 1,4-дибромбензол (14.1 г, 59.8 ммоль), раствор CS₂CO₃ (19.5 г, 59.8 ммоль) в 50 мл воды и дегазировали реакционную смесь азотом в течение 15 мин. К реакционной массе добавили Pd(PPh₃)₄ (1.73 г, 15.9 ммоль) и кипятили при перемешивании в атмосфере азота в течение 4 ч. Затем реакционную смесь отфильтровали через целит, сконцентрировали при пониженном давлении, обработали водой, экстрагировали этилацетатом и выделили бромфенилпиразол 2.3.1 с помощью колоночной хроматографии с использованием элюента гексан-этилацетат (1:1). Выход 3.11 г (38%).Then, PddppfCl ₂ xDCM (1.26 g _, 1.49 mmol) was added to the mixture and refluxed with stirring in a _nitrogen atmosphere for 5 h. 59.8 mmol) in 50 ml of water and the reaction mixture was degassed with nitrogen for 15 min. Pd(PPh ₃ ) ₄ (1.73 g, 15.9 mmol) was added to the reaction mixture and refluxed with stirring in a nitrogen atmosphere for 4 h. Then the reaction mixture was filtered through celite, concentrated under reduced pressure, treated with water, extracted with ethyl acetate, and bromophenylpyrazole 2.3 was isolated .1 using column chromatography using hexane-ethyl acetate (1:1) as eluent. Yield 3.11 g (38%).

Стадия 3.Stage 3

Соединение 2.3 было получено аналогично соединению 2.1 (пример 4, стадия 2).Compound 2.3 was prepared analogously to compound 2.1 (example 4, step 2).

Пример 5. Способ получения соединений 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56, 3.57.Example 5. Method for the preparation of compounds 3.43, 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56, 3.57.

Раствор соединения 1.1 (200 мг, 0.623 ммоль), соединения 2.1 (355 мг, 0.747 ммоль) и NaHCO₃ (157 мг, 1.87 ммоль) в смеси 10 мл 1,4-диоксана и 5 мл воды дегазировали током азота, после чего внесли Pd(PPh₃)₄ (72 мг, 0.1 экв.). Затем реакционную массу грели при температуре 90°С в течение 5 ч, после чего отогнали летучие компоненты при пониженном давлении. Остаток растворили в этилацетате, промыли водой и сконцентрировали в вакууме. Продукт выделили при помощи колоночной хроматографии на силикагеле, элюент дихлорметан-этилацетат-метанол (4:6:1). Соединение 3.43 было дополнительно очищено с помощью препаративной хроматографии. Выход 150 мг (51%).A solution of compound 1.1 (200 mg, 0.623 mmol), compound 2.1 (355 mg, 0.747 mmol), and NaHCO ₃ (157 mg, 1.87 mmol) in a mixture of 10 ml of 1,4-dioxane and 5 ml of water was degassed with nitrogen flow, after which Pd(PPh ₃ ) ₄ (72 mg, 0.1 equiv.). Then the reaction mass was heated at a temperature of 90°C for 5 h, after which the volatile components were distilled off under reduced pressure. The residue was taken up in ethyl acetate, washed with water and concentrated in vacuo. The product was isolated by column chromatography on silica gel, eluent dichloromethane-ethyl acetate-methanol (4:6:1). Compound 3.43 was further purified by preparative chromatography. Yield 150 mg (51%).

Аналогично были получены соединения 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56 и 3.57.Compounds 3.44, 3.45, 3.46, 3.47, 3.48, 3.49, 3.50, 3.51, 3.52, 3.53, 3.54, 3.55, 3.56, and 3.57 were obtained similarly.

Пример 6. Способ получения соединения 3.49x2HClExample 6. Method for obtaining compound 3.49x2HCl

К раствору соединения 3.49 (15 мг, 0.030 ммоль) в смеси дихлорметан-метанол (10:1) под током азота добавили по каплям 0.4 М раствор HCl в диэтиловом эфире (188 мкл, 0.075 ммоль, 2.5 экв.). Отогнали летучие компоненты при пониженном давлении, полученный твердый остаток растирали с диэтиловым эфиром. Отфильтровали осадок жёлтого цвета, промыли два раза эфиром, сушили в вакууме. Выход: 16 мг (100%).To a solution of compound 3.49 (15 mg, 0.030 mmol) in a dichloromethane–methanol (10:1) mixture was added dropwise a 0.4 M solution of HCl in diethyl ether (188 μL, 0.075 mmol, 2.5 equiv.) under nitrogen flow. The volatile components were distilled off under reduced pressure, the resulting solid residue was triturated with diethyl ether. The yellow precipitate was filtered off, washed twice with ether, and dried in a vacuum. Yield: 16 mg (100%).

Пример 7. Анализ полученных соединенийExample 7 Analysis of the obtained compounds

Чистота и строение полученных соединений была подтверждена методом хромато-массспектрометрии LC/MS и спектроскопии 1H ЯМР (табл. 1).The purity and structure of the obtained compounds were confirmed by LC/MS chromatography–mass spectrometry and 1H NMR spectroscopy (Table 1).

- 20 042225- 20 042225

Таблица 1. Физико-химические данные кандидатовTable 1. Physical and chemical data of candidates

Номер соединения Connection number ESI-MS. [М+Н]⁺ ESIMS. [M+N] ⁺ ЯМР Ή (400 MHz, ДМСО-дб), J, мд NMR Ή (400 MHz, DMSO-db), J, ppm 3.43 3.43 470.2 470.2 9.19 (d, J= 2.0 Hz, 1Н), 8.99 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.18 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.12-0.96 (m, 1H), 0.49-0.38 (m, 2H), 0.31-0.14 (m, 2H). 9.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.99 (t, J= 5.5 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.18 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.12–0.96 (m, 1H), 0.49–0.38 (m, 2H), 0.31–0.14 (m, 2H). 3.44 3.44 263.2 [М+2Н]²⁺/2, 525.3263.2 [M+2H] ²⁺ /2, 525.3 9.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.08-8.94 (m, 1H), 8.55 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.5 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43-2.26 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 2H), 0.29-0.17 (m, 2H). 9.19 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 9.08-8.94 (m, 1H), 8.55 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.96 (d, J= 7.5 Hz, 2H ), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.49 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.56-3.42 (m, 4H), 3.18 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.43-2.26 (m, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.11-1.00 (m, 1H), 0.50-0.38 (m, 2H), 0.29-0.17 (m , 2H). 3.45 3.45 443.2 443.2 9.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.31 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.12-0.97 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.29-0.17 (m, 2H). 9.19 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.99 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.31 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.18 (t, J= 6.2 Hz, 2H), 1.12-0.97 (m, 1H), 0.48-0.40 (m, 2H), 0.29 -0.17 (m, 2H). 3.46 3.46 456.2 456.2 9.14 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21-8.07 (m, 1H), 7.96 (d, J= 7.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.94-2.83 (m, 4H), 0.770.68 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 2H). 9.14 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.21-8.07 (m, 1H), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.73 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 3.07 (s, 3H ), 2.94-2.83 (m, 4H), 0.770.68 (m, 2H), 0.63-0.54 (m, 2H). 3.47 3.47 256.2 [М+2Н]²⁺/2, 511.2256.2 [M+2H] ²⁺ /2, 511.2 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.55-3.47 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.392.27 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 0.75-0.69 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H). 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.88 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.55-3.47 (m , 4H), 2.90-2.84 (m, 1H), 2.392.27 (m, 4H), 2.21 (s, 3H), 0.75-0.69 (m, 2H), 0.62-0.56 (m, 2H). 3.48 3.48 429.2 429.2 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.31 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H). 9.14 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 3.9 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.31 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.75 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.88-2.85 (m, 1H), 0.76-0.68 (m, 2H), 0.65-0.56 (m, 2H). 3.49 3.49 250.2 [М+2Н]²⁺/2, 499.3250.2 [M+2H] ²⁺ /2, 499.3 8.83 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.74-3.51 (m, 2H), 3.51-3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.412.20 (m, 4H), 2.19 (s, 3H). 8.83 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.09 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.74-3.51 (m, 2H), 3.51-3.30 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.412.20 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).

- 21 042225- 21 042225

3.49Х2НС1 3.49X2HC1 250.2 [М+2Н]²⁺/2, 499.3250.2 [M+2H] ²⁺ /2, 499.3 11.42 (br s, 1Н), 9.10 (d, J= 1.8 Hz, 1Н), 8.27 (d,7=1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d,7 = 8.3 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.614.45 (m, 1H), 3.82-3.22 (m, 8H), 3.20-2.99 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). 11.42 (br s, 1H), 9.10 (d, J= 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d,7=1.8 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d,7 = 8.3 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 4.614.45 (m, 1H), 3.82-3.22 (m, 8H ), 3.20-2.99 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H). 3.50 3.50 185.5 [М+ЗН]³⁺/3, 277.8 [М+2Н]²⁺/2, 554.3185.5 [M+3H] ³⁺ /3, 277.8 [M+2H] ²⁺ /2, 554.3 8.83 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.72 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.70-3.35 (m, 8H), 2.412.24 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.19 (s, 3H). 8.83 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.08 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.72 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.14 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.70-3.35 (m, 8H), 2.412.24 (m, 8H), 2.21 (s, 3H) , 2.19 (s, 3H). 3.51 3.51 236.6 [М+2Н]²⁺/2, 472.1236.6 [M+2H] ²⁺ /2, 472.1 8.83 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.72 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.30 (t, 7= 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, 7 = 5.3 Hz, 2H), 3.71-3.58 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). 8.83 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 7.95 (s, 2H), 7.72 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.30 (t, 7= 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, 7 = 5.3 Hz, 2H), 3.71-3.58 (m, 2H ), 3.46-3.30 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.42-2.30 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). 3.52 3.52 456.2 456.2 9.00 (d, 7= 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.32 (t, 7= 7.6 Hz, 2H), 4.08 (t, 7= 7.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.352.25 (m, 2H). 9.00 (d, 7= 2.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.74 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.47 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.32 (t, 7= 7.6 Hz, 2H), 4.08 (t, 7= 7.7 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.352.25 (m, 2H). 3.53 3.53 256.2 [М+2Н]²⁺/2, 511.2256.2 [M+2H] ²⁺ /2, 511.2 8.99 (d, 7= 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.33 (t, 7= 7.5 Hz, 2H), 4.08 (t, 7= 7.6 Hz, 2H), 3.59-3.42 (m, 4H), 2.41-2.25 (m, 6H), 2.22 (s, 3H). 8.99 (d, 7= 1.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 1.9 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 2H), 7.74 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.47 (d, 7=8.1 Hz, 2H), 7.16 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.33 (t, 7= 7.5 Hz, 2H), 4.08 (t, 7= 7.6 Hz, 2H), 3.59-3.42 (m, 4H), 2.41-2.25 (m, 6H), 2.22 (s, 3H). 3.54 3.54 429.1 429.1 8.99 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 4H), 4.08 (t, 7= 7.7 Hz, 2H), 3.75 (t, 7= 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H). 8.99 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 8.28 (d, 7= 1.9 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.73 (d, 7 = 8.2 Hz, 2H), 7.46 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.23 (s, 1H), 4.37-4.27 (m, 4H), 4.08 (t, 7= 7.7 Hz, 2H), 3.75 (t , 7= 5.3 Hz, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.33-2.25 (m, 2H). 3.55 3.55 488.3 488.3 8.87-8.77 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.72 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.26 (s, 8.87-8.77 (m, 1H), 8.17-8.06 (m, 2H), 7.97-7.91 (m, 2H), 7.72 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.49-7.42 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 5.15 (s, 2H), 3.68-3.54 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.26 (s,

1H), 3.07 (s, 3H), 3.07-3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). 1H), 3.07 (s, 3H), 3.07–3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.88 (s, 3H). 3.56 3.56 272.3 [M+2H]²⁺/2, 543.3272.3 [M+2H] ²⁺ /2, 543.3 8.85-8.76 (m, 1H), 8.20-8.08 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). 8.85-8.76 (m, 1H), 8.20-8.08 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (d, 7= 8.2 Hz, 2H), 7.48-7.41 (m, 2H), 7.14 (br s, 2H), 5.17 (s, 2H), 3.67-3.56 (m, 1H), 3.56-3.45 (m, 4H), 3.38 (s, 3H), 3.30-3.24 (m, 1H ), 3.10-3.02 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.40-2.26 (m, 4H), 2.21 (s, 3H). 3.57 3.57 461.3 461.3 8.85-8.76 (m, 1H), 8.22 (s, 1H) 8.15-8.06 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, 7= 5.3 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 4.30 (t, 7= 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, 7= 5.3 Hz, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H). 8.85-8.76 (m, 1H), 8.22 (s, 1H) 8.15-8.06 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.71 (d, 7= 5.3 Hz, 2H), 7.49-7.40 (m, 2H), 7.13 (br s, 2H), 4.30 (t, 7= 5.3 Hz, 2H), 3.74 (t, 7= 5.3 Hz, 2H), 3.67-3.53 (m, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.29-3.26 (m, 1H), 3.26 (s, 3H), 3.09-3.03 (m, 2H), 2.99 (s, 3H).

Пример 8. Определение стабильности соединений в плазме крови человекаExample 8 Determination of Compound Stability in Human Plasma

Анализ стабильности соединений в плазме крови проводили на пулированной плазме крови человека, взятой у десяти здоровых доноров. Исходный раствор кандидата (10 мМ в ДМСО) разводили пулированной плазмой крови до концентрации 10 мкМ (испытуемый раствор). Испытуемый раствор выдерживали в твердотельном термостате 4 ч при температуре 37°С. Методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilent1200 (Agilent, США) определяли площади пиков соединений в испытуемых образцах, соответствующие начальному времени испытания (до выдерживания) и конечному времени испытания (после выдерживании в твердотельном термостате 4 ч при температуре 37°С) с предварительным осаждением белков ацетонитрилом. Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюированияAnalysis of the stability of the compounds in blood plasma was performed on pooled human blood plasma taken from ten healthy donors. The candidate stock solution (10 mM in DMSO) was diluted with pooled blood plasma to a concentration of 10 μM (test solution). The test solution was kept in a solid-state thermostat for 4 hours at a temperature of 37°C. The HPLC method using an Agilent1200 chromatograph (Agilent, USA) was used to determine the peak areas of the compounds in the tested samples corresponding to the initial test time (before holding) and the final test time (after holding in a solid-state thermostat for 4 h at a temperature of 37°C) with preliminary precipitation of proteins with acetonitrile . Chromatographic analysis was carried out in a gradient elution mode

- 22 042225 при скорости потока 1 мл/мин. Определяли количество вещества в образце в % после термостатирования.- 22 042225 at a flow rate of 1 ml/min. The amount of substance in the sample was determined in % after thermostating.

Оценивали стабильность соединений. Соединения, описанные в настоящем документе, имеют значения химической стабильности более 90%, т.е. являются химически стабильными в плазме крови человека (табл. 2).The stability of the compounds was evaluated. The compounds described herein have chemical stability values greater than 90%, i. e. are chemically stable in human plasma (Table 2).

Таблица 2. Результаты теста на определение стабильности соединений в плазме крови человека. Данные представлены в виде средних значений стабильности соединений (%), полученных в нескольких постановках.Table 2. Results of the test for determining the stability of compounds in human plasma. The data are presented as mean values of compound stability (%) obtained in several formulations.

Номер соединения Connection number Химическая стабильность в плазме крови человека Chemical stability in human plasma 4 ч, % 4 h, % 3.43 3.43 100.0 100.0

3.44 3.44 100.0 100.0 3.45 3.45 91.2 91.2 3.46 3.46 96.5 96.5 3.47 3.47 96.5 96.5 3.48 3.48 98.4 98.4 3.49 3.49 100.0 100.0 3.51 3.51 100.0 100.0 3.52 3.52 100.0 100.0 3.53 3.53 100.0 100.0 3.54 3.54 94.6 94.6

Пример 9. Определение ферментативной стабильностиExample 9 Determination of Enzymatic Stability

Анализ ферментативной стабильности соединений, описанных в настоящем изобретении, позволил оценить их устойчивость к действию ферментов I фазы биотрансформации.An analysis of the enzymatic stability of the compounds described in the present invention made it possible to evaluate their resistance to the action of phase I enzymes of biotransformation.

Скорость ферментативного разложения соединения определяли путем выдерживания в твердотельном термостате при температуре 37°С реакционной смеси, содержащей 0.5 мг/мл пулированных микросом печени человека (XenoTech, США, cat. #H2620), 10 мкМ соединения, 2 мМ βникотинамидадениндинуклеотида (Carbosynth, UK, cat. #NN10871) и 4 мМ хлорида магния в 0.1 М натрийфосфатном буфере (рН 7.4). Реакцию останавливали ацетонитрилом из расчета 100 мкл ацетонитрила на 100 мкл реакционной смеси. После остановки реакции образцы центрифугировали 10 минут при 10000 об/мин. Надосадочную жидкость анализировали хроматографическим методом с использованием хроматографа Agilentl200 (Agilent, США). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Строили график зависимости логарифма площади пика вещества от времени. Зависимый коэффициент этой прямой соответствовал константе элиминирования к, на основе которой рассчитывали период полураспада препарата Т_1/2 и скорость разложения CLin_t:The rate of enzymatic degradation of the compound was determined by keeping the reaction mixture containing 0.5 mg/mL of pooled human liver microsomes (XenoTech, USA, cat. #H2620), 10 µM of the compound, 2 mM of β-nicotinamide adenine dinucleotide (Carbosynth, UK, cat. #NN10871) and 4 mM magnesium chloride in 0.1 M sodium phosphate buffer (pH 7.4). The reaction was stopped with acetonitrile at the rate of 100 μl of acetonitrile per 100 μl of the reaction mixture. After stopping the reaction, the samples were centrifuged for 10 minutes at 10,000 rpm. The supernatant was analyzed by chromatography using an Agilent l200 chromatograph (Agilent, USA). Chromatographic analysis was carried out in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml/min. We plotted the dependence of the logarithm of the peak area of the substance on time. The dependent coefficient of this straight line corresponded to the elimination constant k, on the basis of which the half-life of the drug T _1/2 and the decomposition rate CLin _t were calculated:

Elimination rate constant (k) = (- gradient 1Elimination rate constant (k) = (- gradient 1

Half life (t|^} (min) = —-— volume of mentation (uL) \ (tiL mg) =---———:——:----protein in the incubation (mg) ., , . Vx 0.693Half life (t|^} (min) = —-— volume of mentalation (uL) \ (tiL mg) =---———:——:----protein in the incubation (mg) ., , .Vx 0.693

Intrinsic Clearance (СЪ^ИпЬтайгт? protein) =------- * ‘kIntrinsic Clearance (Sb^Unbmaim? protein) =------- * 'k

На основе полученных данных делали вывод о ферментативной стабильности кандидатов в микросомах печени человека. Соединения по настоящему изобретению показали достаточную устойчивость к действию ферментов I фазы биотрансформации и имели скорость ферментативного разложения CL_int менее 47 мкл/мин/мг. Результаты приведены в табл. 3.Based on the data obtained, a conclusion was made about the enzymatic stability of candidates in human liver microsomes. The compounds of the present invention showed sufficient resistance to the action of phase I enzymes of biotransformation and had a rate of enzymatic degradation of CL _int less than 47 μl/min/mg. The results are shown in table. 3.

Анализ ферментативной стабильности соединений, описанных в настоящем изобретении, позволил оценить их устойчивость к действию ферментов II фазы биотрансформации.An analysis of the enzymatic stability of the compounds described in the present invention made it possible to evaluate their resistance to the action of phase II enzymes of biotransformation.

Скорость ферментативного разложения соединения определяли путем выдерживания в твердотельном термостате при температуре 37°С реакционной смеси, содержащей 0,5 мг/мл пулированных S9 фракций печени человека (XenoTech, США, cat#Н0610), 10 мкМ соединения, 2 мМ βникотинамидадениндинуклеотида (Carbosynth, UK, cat#NN10871) и 4 мМ хлорида магния в 0,1М натрийфосфатном буфере рН=7,4. Реакцию останавливали ацетонитрилом из расчета 100 мкл ацетонитрила на 100 мкл реакционной смеси. После остановки реакции образцы центрифугировали 10 минут при 10000 об/мин. Надосадочную жидкость анализировали хроматографическим методом с использованием хрома- 23 042225 тографа Agilentl200 (Agilent, США). Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. Строили график зависимости логарифма площади пика вещества от времени. Зависимый коэффициент этой прямой соответствовал константе элиминирования к, на основе которой рассчитывали период полураспада препарата Т1/2 и скорость разложения CL_int:The rate of enzymatic degradation of the compound was determined by keeping in a solid state thermostat at a temperature of 37°C the reaction mixture containing 0.5 mg/ml pooled human liver S9 fractions (XenoTech, USA, cat#H0610), 10 μM compound, 2 mM β-nicotinamide adenine dinucleotide (Carbosynth, UK, cat#NN10871) and 4 mM magnesium chloride in 0.1 M sodium phosphate buffer pH=7.4. The reaction was stopped with acetonitrile at the rate of 100 μl of acetonitrile per 100 μl of the reaction mixture. After stopping the reaction, the samples were centrifuged for 10 minutes at 10,000 rpm. The supernatant was analyzed by chromatography using an Agilentl200 chromatograph (Agilent, USA). Chromatographic analysis was carried out in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml/min. We plotted the dependence of the logarithm of the peak area of the substance on time. The dependent coefficient of this straight line corresponded to the elimination constant k, on the basis of which the half-life of the drug T1 / 2 and the decomposition rate CL _int were calculated:

Elimination rate constant (k) = (- gradient}Elimination rate constant (k) = (-gradient}

Half life (t (min) = —— volume of iucutation(llL) \ (uL mg) =----:—:—-—_::-----protein in the incubation (mg) . . . . Vx 0.693Half life (t (min) = —— volume of iucutation(llL) \ (uL mg) =----:—:—-— _:: -----protein in the incubation (mg) . . . . . Vx 0.693

Intrinsic Clearance (CL^KLlLmiinn? protein} =-------' * tkIntrinsic Clearance (CL^KLlLmiinn? protein} =-------' * tk

На основе полученных данных делали вывод о ферментативной стабильности кандидатов в S9 фракциях печени человека. Соединения показали достаточную устойчивость к действию ферментов печени и имели скорость ферментативного разложения Clint менее 24 мкл/мин/мг. Результаты приведены в табл. 3.Based on the data obtained, a conclusion was made about the enzymatic stability of candidates in S9 human liver fractions. The compounds showed sufficient resistance to the action of liver enzymes and had a Clint enzymatic degradation rate of less than 24 μl/min/mg. The results are shown in table. 3.

Таблица 3. Результаты теста на определение ферментативной стабильности соединений. Данные представлены в виде средних значений стабильности соединений (CLint, мкл/мин/мг), полученных в нескольких постановках.Table 3. Results of the test for determining the enzymatic stability of the compounds. Data are presented as mean compound stability values (CLint, μl/min/mg) obtained in several runs.

Номер соединения Connection number Ферментативная стабильность Enzymatic stability S9 фракция печени S9 liver fraction Микросомы печени человека Human liver microsomes CLint, мкл/мин/мг CLint, µl/min/mg 3.45 3.45 1.1 1.1 39.6 39.6 3.46 3.46 0.5 0.5 2.6 2.6 3.47 3.47 1.5 1.5 5.6 5.6 3.48 3.48 2.5 2.5 18.0 18.0 3.49 3.49 1.4 1.4 7.0 7.0 3.52 3.52 2.4 2.4 7.0 7.0 3.53 3.53 7.1 7.1 7.8 7.8

Пример 10. Определение проницаемости соединений через монослой клеток Сасо-2Example 10 Determination of the permeability of compounds through a monolayer of Caco-2 cells

Анализ проницаемости через монослой клеток Caco-2 позволяет оценить способность веществ проникать через биологические мембраны как посредством активного, так и пассивного транспорта.The analysis of permeability through the monolayer of Caco-2 cells makes it possible to assess the ability of substances to penetrate biological membranes through both active and passive transport.

Клетки кишечного эпителия Caco-2 культивировали во вставках с фильтрами (с порами 0.4 мкм, BD Falcon with High Density) в течение 21 дня, после чего проверяли целостность монослоя с помощью краси теля Lucifer Yellow (Sigma-Aldrich, США) по стандартному протоколу. При постановке переноса А^В (перенос просвет кишечника-кровоток), растворы исследуемых веществ вносили в буфере рН 6.5 (HBSS, 10 мМ HEPES, 15 мМ р-р глюкозы) в концентрации 10 мкМ в верхнюю камеру; нижнюю камеру при этом заполняли буфером с рН 7.4 (HBSS, 10 мМ HEPES, 15 мМ р-р Глюкозы, 1% BSA). При постановке переноса В^А (перенос кровоток-просвет кишечника), верхнюю камеру заполняли буфером рН 6.5, а растворы исследуемых веществ вносили в буфере рН 7.4 в концентрации 10 мкМ в нижнюю камеру. В качестве контроля использовали пропранолол, как вещество высокой проницаемости.Caco-2 intestinal epithelial cells were cultured in inserts with filters (0.4 µm pores, BD Falcon with High Density) for 21 days, after which the integrity of the monolayer was checked using Lucifer Yellow dye (Sigma-Aldrich, USA) according to the standard protocol. When setting up the transfer of A^B (transfer of the intestinal lumen to the bloodstream), solutions of the test substances were added in buffer pH 6.5 (HBSS, 10 mM HEPES, 15 mM glucose solution) at a concentration of 10 μM into the upper chamber; the lower chamber was filled with buffer pH 7.4 (HBSS, 10 mM HEPES, 15 mM Glucose solution, 1% BSA). When setting up the BIVA transfer (transfer of the bloodstream to the lumen of the intestine), the upper chamber was filled with buffer pH 6.5, and solutions of the studied substances were added in buffer pH 7.4 at a concentration of 10 μM to the lower chamber. Propranolol was used as a control as a high permeability substance.

После инкубации в течение 2 ч при 37°С в атмосфере с 5% СО₂ определяли количества исследуемых веществ в верхних и нижних камерах методом ВЭЖХ с использованием хроматографа Agilent1200 (Agilent, США) с предварительным осаждением белков ацетонитрилом. Хроматографический анализ проводили в градиентном режиме элюирования при скорости потока 1 мл/мин. На хроматограммах определяли площади пиков, соответствующие соединениям. На основе значений площади пиков соединения в калибровочных стандартах определяли концентрацию соединения в исходном растворе и в образцах из лунок верхней и нижней камер.After incubation for 2 h at 37°C in an atmosphere with 5% _CO2 , the amounts of the studied substances in the upper and lower chambers were determined by HPLC using an Agilent1200 chromatograph (Agilent, USA) with preliminary precipitation of proteins with acetonitrile. Chromatographic analysis was carried out in a gradient elution mode at a flow rate of 1 ml/min. The peak areas corresponding to the compounds were determined on the chromatograms. Based on the area of the peaks of the compound in the calibration standards, the concentration of the compound in the initial solution and in the samples from the wells of the upper and lower chambers was determined.

Проницаемость через слой клеток Рарр рассчитывали по формулеThe permeability through the layer of Papp cells was calculated by the formula

Р_арр = (С_αω * Va)/ (С_ат * t * Area) гдеP _app \u003d (C _αω * Va) / (C _at * t * Area) where

Р_арр - эффективная константа проницаемости, м/с;P _app - effective permeability constant, m/s;

V - объем раствора (в тесте А^В - 0,8 мл, в тесте В^А - 0.2 мл), млV is the volume of the solution (in the A^B test - 0.8 ml, in the B^A test - 0.2 ml), ml

Area - площадь поверхности мембраны (0.33 см²), см² t - время выдерживания (7200 с), с;Area - membrane surface area (0.33 cm ² ), cm ² t - holding time (7200 s), s;

Cd(0) - концентрация исходного раствора, мкМ;Cd(0) - concentration of the initial solution, μM;

C_a(_t) - концентрация раствора после 2 ч (в тесте А^В - концентрация в образце из лунки нижней камеры; в тесте В^А - концентрация в образце из лунки верхней камеры), мкМ.C _a ( _t ) is the concentration of the solution after 2 hours (in the test А^В - the concentration in the sample from the well of the lower chamber; in the test В^А - the concentration in the sample from the well of the upper chamber), μM.

- 24 042225- 24 042225

Коэффициент эффлюкса показал способность клеток элиминировать вещество из кровотока. Значение рассчитывали по формуле efflux = Papp В-a/ Papp A-В где Р_{арр A-B} - значение проницаемости прямого анализа А>В;The efflux coefficient showed the ability of cells to eliminate a substance from the bloodstream. The value was calculated by the formula efflux = Papp B-a/ Papp A-B where P _{app AB} is the direct analysis permeability value A>B;

Р_{арр B-A} - значение проницаемости обратного анализа В >А.P _{app BA} - reverse analysis permeability value B >A.

Соединения по настоящему изобретению показали высокую скорость прямого транспорта, при этом значения эффлюкса не превышали 2. Полученный результат позволяет сделать вывод, что транспортер Pgp не накладывает ограничения на биодоступность веществ. Результаты приведены в табл. 4.The compounds of the present invention showed a high rate of direct transport, while the efflux values did not exceed 2. The result obtained allows us to conclude that the Pgp transporter does not impose restrictions on the bioavailability of substances. The results are shown in table. 4.

Таблица 4. Результаты определения проницаемости соединений через монослой клеток Caco-2.Table 4. Results of determining the permeability of compounds through a monolayer of Caco-2 cells.

Данные представлены в виде средних значений прямого транспорта (А>В, Раар 10^-6 см/с) и эффлюкса (Efflux) соединений, полученных в нескольких постановках.The data are presented as mean values of direct transport (A>B, Paar 10 ^-6 cm/s) and efflux (Efflux) of the compounds obtained in several formulations.

Номер соединения Connection number А^В A^B Efflux efflux Рарр 10 ⁶ см/сPapp 10 ⁶ cm/s 3.43 3.43 15.68 15.68 1.89 1.89 3.45 3.45 34.48 34.48 0.37 0.37 3.48 3.48 36.19 36.19 0.64 0.64 3.51 3.51 26.23 26.23 1.88 1.88 3.52 3.52 18.74 18.74 1.66 1.66 3.54 3.54 42.78 42.78 0.55 0.55

Пример 11. Аффинность соединений к рекомбинантному белку CDK8 в комплексе с Cyclin С in vitroExample 11 Affinity of compounds for recombinant CDK8 protein in complex with Cyclin C in vitro

Способность соединений, описанных в настоящем патенте, связываться с белком CDK8 определяли с помощью методики LanthaScreen (ThermoFisher). Детектировался сигнал FRET, пропорциональный количеству связанного с CDK8 флуоресцентно меченного лиганда (Tracer 236), который конкурирует с ингибитором за сайт связывания с АТФ. Измерения проводили в реакционном объеме 15 мкл с использованием 384-луночного планшета (Corning, #CLS4513). Фермент CDK8/Cyclin С (ThermoFisher, #PR7261B) смешивали с антителами Anti-His-tag-Biotin (ThermoFisher, #PV6090), Streptavidin-Eu (ThermoFisher, #PV6025) и добавляли полученную смесь в лунки планшета по 5 мкл. Конечные концентрации веществ составляли: CDK8/Cyclin С - 5 nM, Streptavidin-Eu - 3 nM, Anti-His-tag-Biotin - 3 nM. В качестве контрольного ингибитора использовали стауроспорин, в качестве бланка использовали 0.1% раствор диметилсульфоксида (ДМСО) в реакционном буфере, содержащем 250 mM HEPES (рН 7.5), 50 mM MgCl₂, 5 mM EGTA, и 0.05% Brij-35.The ability of the compounds described in this patent to bind to the CDK8 protein was determined using the LanthaScreen method (ThermoFisher). A FRET signal was detected, proportional to the amount of CDK8-bound fluorescently labeled ligand (Tracer 236), which competes with the inhibitor for the ATP binding site. Measurements were made in a 15 μl reaction volume using a 384-well plate (Corning, #CLS4513). The CDK8/Cyclin C enzyme (ThermoFisher, #PR7261B) was mixed with Anti-His-tag-Biotin (ThermoFisher, #PV6090), Streptavidin-Eu (ThermoFisher, #PV6025) antibodies and the resulting mixture was added to the wells of the plate, 5 µl each. The final concentrations of substances were: CDK8/Cyclin C - 5 nM, Streptavidin-Eu - 3 nM, Anti-His-tag-Biotin - 3 nM. Staurosporine was used as a control inhibitor, and 0.1% dimethyl sulfoxide (DMSO) solution in reaction buffer containing 250 mM HEPES (pH 7.5), 50 mM _MgCl2 , 5 mM EGTA, and 0.05% Brij-35 was used as a blank.

Исследуемые ингибиторы и контроли добавлялись в соответствующие лунки по 5 мкл. Планшет инкубировали при комнатной температуре в течение 20 мин. По истечении инкубации в лунки добавляли по 5 мкл раствора трейсера (Alexa Fluor-647 (Kinase Tracer 236, ThermoFisher, #PV5592)). Конечная концентрация трейсера составляла 10 нМ. В качестве отрицательного контроля вместо раствора трейсера использовали реакционный буфер. Инкубировали планшет в течение 40 мин при 25°С, затем измеряли TR-FRET сигнал, согласно рекомендациям производителя, на планшетном ридере SPARK20 (Tecan, Швейцария) и пересчитывали на количество связанного с киназой трейсера. Величину IC₅₀ определяли с использованием программы SparkControl Magellan 1.2 (Tecan, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по Левенбергу-Маркарту (табл. 5).The studied inhibitors and controls were added to the corresponding wells in 5 µl. The plate was incubated at room temperature for 20 min. After incubation, 5 µl of tracer solution (Alexa Fluor-647 (Kinase Tracer 236, ThermoFisher, #PV5592)) was added to the wells. The final tracer concentration was 10 nM. The reaction buffer was used as a negative control instead of the tracer solution. The plate was incubated for 40 min at 25°C, then the TR-FRET signal was measured, according to the manufacturer's recommendations, on a SPARK20 plate reader (Tecan, Switzerland) and recalculated for the amount of kinase-bound tracer. The _IC50 value was determined using the SparkControl Magellan 1.2 program (Tecan, Switzerland), approximating the experimental points using a four-parameter model with Levenberg-Markart optimization (Table 5).

Таблица 5. Результаты биохимического теста на связывание соединений с белком CDK8/Cyclin С.Table 5. Results of a biochemical test for the binding of compounds to the CDK8/Cyclin C protein.

Данные представлены в виде средних значений IC₅₀, полученных в нескольких постановках.Data are presented as average IC ₅₀ values obtained in several settings.

Номер соединения Connection number CDK8/Cyclin С CDK8/Cyclin C 1Сэо, нМ 1Seo, nM 3.43 3.43 0.88 0.88 3.44 3.44 1.40 1.40

- 25 042225- 25 042225

Пример 12. Антипролиферативная активность в отношении CDK8-чувствительных клеточных линий in vitroExample 12 Antiproliferative activity against CDK8 sensitive cell lines in vitro

Антипролиферативную активность ингибиторов CDK8 по настоящему изобретению измеряли в клеточном тесте на перевиваемых культурах клеток MV4-11 (бифенотипический миеломоноцитарный лейкоз, АТСС® CRL-9591™), KG-1 (острый миелогенный лейкоз, АТСС® CCL-246™) с помощью прижизненного красителя AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100). Клетки выращивали в среде RPMI-1640 (ПанЭко, #С330п) с добавлением 10% FBS (Gibco, #16140-071), промывали и повторно высевали на питательную среду с 10% FBS (Gibco, #16140-071) в 96-луночные культуральные планшеты (Corning, #3599) в количестве ~ 10x103 клеток в 100 мкл среды на лунку. Исследуемые соединения растворяли в ДМСО и разбавляли средой с 10% FBS (Gibco, #16140-071) до конечной концентрации в пределах от 0 до 100 мкМ. Разбавленные соединения в объеме 50 мкл затем добавляли в каждую лунку (конечная концентрация ДМСО составляла не более 1%) и инкубировали при 37°С в инкубаторе с 5% CO₂ в течение 120 ч. По окончании инкубации добавляли в лунки по 15 мкл реагента AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100), перемешивали содержимое планшетов на орбитальном шейкере (Biosan, Латвия), затем дополнительно инкубировали от 3 до 5 ч при 37°С в инкубаторе с 5% CO2. Детектировали количество живых клеток на микропланшетном спектрофотометре (Tecan Infinite M200Pro, Швейцария), измеряя флуоресцентный сигнал при длине волны возбуждения (λЕх) 540 нм и длине волны испускания (λEm) 590 нм.The antiproliferative activity of the CDK8 inhibitors of the present invention was measured in a cell assay on transplanted cell cultures MV4-11 (biphenotypic myelomonocytic leukemia, ATCC® CRL-9591™), KG-1 (acute myelogenous leukemia, ATCC® CCL-246™) using intravital dye AlamarBlue (ThermoFisher, #DAL1100). Cells were grown in RPMI-1640 medium (PanEco, #C330n) supplemented with 10% FBS (Gibco, #16140-071), washed, and replated on nutrient medium with 10% FBS (Gibco, #16140-071) in 96-well culture plates (Corning, #3599) at ~10x103 cells in 100 µl of medium per well. Test compounds were dissolved in DMSO and diluted with 10% FBS medium (Gibco, #16140-071) to a final concentration ranging from 0 to 100 μM. Diluted compounds in a volume of 50 µl were then added to each well (the final concentration of DMSO was no more than 1%) and incubated at 37°C in an incubator with 5% CO ₂ for 120 hours. (ThermoFisher, #DAL1100), the contents of the plates were mixed on an orbital shaker (Biosan, Latvia), then additionally incubated for 3 to 5 h at 37°C in an incubator with 5% CO2. The number of living cells was detected on a microplate spectrophotometer (Tecan Infinite M200Pro, Switzerland), measuring the fluorescent signal at an excitation wavelength (λEx) of 540 nm and an emission wavelength (λEm) of 590 nm.

Величину IC₅₀ определяли с использованием программы Magellan 7.2 (Tecan, Швейцария), аппроксимируя экспериментальные точки по четырехпараметрической модели с оптимизацией по ЛевенбергуМаркарту (табл. 6).The _IC50 value was determined using the Magellan 7.2 program (Tecan, Switzerland), approximating the experimental points using a four-parameter model with Levenberg-Markart optimization (Table 6).

Величину СС₅о определяли в тесте на цитотоксичность. Исследования проводили на клетках HepG2 (гепатоцеллюлярная карцинома, АТСС® НВ-8065™). Клетки рассевали в 96-луночные планшеты (Corning, #3599) в концентрации « 20x103 клеток в 100 мкл среды на лунку и инкубировали в течение 12 ч с внесенными соединениями в диапазоне концентраций от 200 до 0.78 мкМ. Жизнеспособность клеток оценивали по методу, описанному выше. Результаты приведены в табл. 6.The value of SS ₅ about was determined in the test for cytotoxicity. Studies were performed on HepG2 cells (hepatocellular carcinoma, ATCC® HB-8065™). Cells were plated in 96-well plates (Corning, #3599) at a concentration of 20x103 cells per 100 µl of medium per well and incubated for 12 h with added compounds in the concentration range from 200 to 0.78 µM. Cell viability was assessed by the method described above. The results are shown in table. 6.

- 26 042225- 26 042225

Таблица 6. Результаты специфической активности соединений в клеточном антипролиферативном тесте на целевых клеточных линиях MV-4-11, KG-1 и результаты общей токсичности на клеточной линии HepG2. Данные представлены в виде средних значений IC5o, полученных в нескольких постановках.Table 6. The results of the specific activity of the compounds in the cell antiproliferative test on the target cell lines MV-4-11, KG-1 and the results of general toxicity on the HepG2 cell line. Data are presented as average IC5o values obtained in several runs.

Номер соединения Connection number MV-4-11 MV-4-11 1С₅о, нМ1C ₅ o, nM 3.43 3.43 0.5 0.5 3.44 3.44 0.7 0.7 3.45 3.45 3.4 3.4 3.46 3.46 0.7 0.7 3.47 3.47 1.1 1.1 3.48 3.48 3.9 3.9 3.49 3.49 2.8 2.8 3.49Х2НС1 3.49X2HC1 - - 3.50 3.50 3.8 3.8 3.51 3.51 16.9 16.9 3.52 3.52 0.9 0.9 3.53 3.53 1.3 1.3 3.54 3.54 15.8 15.8 3.55 3.55 - - 3.56 3.56 - - 3.57 3.57 - -

KG-1 KG-1 HepG2 HepG2 1С₅о, нМ1C ₅ o, nM СС50, мкМ CC50, µM 0.2 0.2 68.1 68.1 0.7 0.7 65.3 65.3 0.1 0.1 17.4 17.4 1.1 1.1 > 100 > 100 3.3 3.3 > 100 > 100 2.7 2.7 31.8 31.8 12.9 12.9 > 100 > 100 16 16 > 100 > 100 26.6 26.6 > 100 > 100 12.9 12.9 > 100 > 100 1.2 1.2 > 100 > 100 2.4 2.4 ~ 90 ~ 90 12.2 12.2 ~ 90 ~ 90 6.5 6.5 > 100 > 100 13.8 13.8 > 100 > 100 17.1 17.1 ~ 90 ~ 90

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM

Claims (16)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯCLAIM 1. Соединение формулы I1. Compound of formula I NH₂ J или его фармацевтически приемлемая соль, или его стереоизомер, где L представляет собой -С(О)-, -CH₂-;NH ₂ J or a pharmaceutically acceptable salt or stereoisomer thereof, wherein L is -C(O)-, -CH ₂ -; R представляет собой -NR4R⁵, -OR⁶;R is -NR4R ⁵ , -OR ⁶ ; R¹ представляет собой -NR2R³;R ¹ is -NR2R ³ ; R² и R³ каждый независимо представляет собой Н; C1-6алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁷; С3-7циклоалкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁸; илиR ² and R ³ are each independently H; C1-6alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁷ substituents; C3-7cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁸ substituents; or R² и R³ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R² и R³, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R⁹;R ² and R ³ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, where the heterocyclic ring formed by R ² and R ³ may be unsubstituted or substituted with one or more R ⁹ substituents; R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой Н; C_1-6алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R¹²; илиR ⁴ and R ⁵ are each independently H; C _1-6 alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ¹² substituents; or R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R⁴ и R⁵, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R¹⁴;R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, where the heterocyclic ring formed by R ⁴ and R ⁵ may be unsubstituted or substituted with one or more substituents R ¹⁴ ; R⁶ представляет собой Н; C_1-6алкил;R ⁶ is H; C _1-6 alkyl; R⁷ и R¹² каждый независимо представляет собой Н, -OR¹⁸, C_3-7циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или несколькими радикалами, выбранными из C_1-6алкила, галогена;R ⁷ and R ¹² are each independently H, -OR ¹⁸ , C _3-7 cycloalkyl, unsubstituted or substituted with one or more radicals selected from C _1-6 alkyl, halogen; R⁹ и R¹⁴ каждый независимо представляет собой Н, C_1-6алкил;R ⁹ and R ¹⁴ are each independently H, C _1-6 alkyl; R⁸ представляет собой Н, C₁-С₆-алкил;R ⁸ represents H, C ₁ -C ₆ -alkyl; R¹⁸ представляет собой Н, C₁-С₆-алкил.R ¹⁸ is H, C ₁ -C ₆ alkyl. 2. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой -NR2R³, где R² и R³ каждый независимо представляет собой Н; C1-6алкил, незамещенный или замещённый одним или несколькими заместителями R⁷; С3-7циклоалкил;2. The compound according to claim 1, where R ¹ represents -NR2R ³ where R ² and R ³ each independently represents H; C1-6alkyl, unsubstituted or substituted with one or more R ⁷ substituents; C3-7cycloalkyl; R⁷ представляет собой Н, -OR¹⁸, C_3-7циклоалкил;R ⁷ is H, -OR ¹⁸ , C _3-7 cycloalkyl; R¹⁸ представляет собой Н, C₁-С₆-алкил или где R¹ представляет собойR ¹⁸ represents H, C ₁ -C ₆ -alkyl or where R ¹ represents - 27 042225- 27 042225 --Ν N—R²⁵ ___N'--Ν N—R ²⁵ __ _N ' R²⁵ представляет собой Н, C₁-₆алкил;R ²⁵ is H, C ₁ - ₆ alkyl; R²⁶ представляют собой Н.R ²⁶ are H. 3. Соединение по пп.1, 2, где R представляет собой -NR4R⁵, -OR⁶;3. The compound according to claims 1, 2, where R represents -NR4R ⁵ , -OR ⁶ ; R⁴ и R⁵ каждый независимо представляет собой Н; C_1-6алкил;R ⁴ and R ⁵ are each independently H; C _1-6 alkyl; R¹⁴ представляет собой Н, C_1-6алкил или где R⁴ и R⁵ вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-7-членное гетероциклическое кольцо с 1-3 гетероатомами, выбранными из N и/или О, где гетероциклическое кольцо, образованное R⁴ и R⁵, может быть незамещенным или замещенным одним или несколькими заместителями R¹⁴, где 4-7-членное гетероциклическое кольцо представляет собойR ¹⁴ is H, C _1-6 alkyl or where R ⁴ and R ⁵ together with the nitrogen atom to which they are attached form a 4-7 membered heterocyclic ring with 1-3 heteroatoms selected from N and/or O, where the heterocyclic ring formed by R ⁴ and R ⁵ may be unsubstituted or substituted with one or more R ¹⁴ substituents, where the 4-7 membered heterocyclic ring is R²⁵ представляет собой Н, C_1-6алкил;R ²⁵ is H, C _1-6 alkyl; R⁶ представляет собой C_1-6алкил.R ⁶ is C _1-6 alkyl. 4. Соединение по п.1, где R¹ представляет собой4. The compound according to claim 1, where R ¹ represents 5. Соединение по п.1, где R представляет собой5. The compound according to claim 1, where R is 6. Соединение по пп.1-5, представляющее собой6. The compound according to claims 1 to 5, which is 8-амино-N-(циклопропилметил)-5-(4-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)1,7-нафтиридин-3-карбоксамид (3.43);8-amino-N-(cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)1,7-naphthyridine-3-carboxamide ( 3.43); 8-амино-N-(циклопропилметил)-5 -(4-( 1 -(2-(4-метилпиперазин-1 -ил)-2-оксоэтил)-1 H-пиразол-4ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид (3.44);8-amino-N-(cyclopropylmethyl)-5 -(4-(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1 H-pyrazol-4yl)phenyl)-1,7- naphthyridine-3-carboxamide (3.44); 8-амино-N-(циклопропилметил)-5 -(4-( 1 -(2-метоксиэтил)-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин3-карбоксамид (3.45);8-amino-N-(cyclopropylmethyl)-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine3-carboxamide (3.45); 8-амино-N-циклопропил-5 -(4-( 1 -(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид (3.46);8-amino-N-cyclopropyl-5 -(4-(1 -(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1 H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide ( 3.46); 8-амино-N-циклопропил-5-(4-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)1,7-нафтиридин-3 -карбоксамид (3.47);8-amino-N-cyclopropyl-5-(4-(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)1,7-naphthyridine- 3-carboxamide (3.47); 8-амино-N-циклопропил-5-(4-(1-(2-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3карбоксамид (3.48);8-amino-N-cyclopropyl-5-(4-(1-(2-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridine-3-carboxamide (3.48); 2-(4-(4-(8-амино-3 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1,7-нафтиридин-5 -ил)фенил)-1 H-пиразол-1 -ил)N,N-диметилацетамид (3.49);2-(4-(4-(8-amino-3 -(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H-pyrazol-1-yl)N,N -dimethylacetamide (3.49); 2-(4-(4-(8-амино-3 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1,7-нафтиридин-5 -ил)фенил)-1 H-пиразол-1 -ил)N,N-диметилацетамид дигидрохлорид (3.49x2HCl)2-(4-(4-(8-amino-3 -(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H-pyrazol-1-yl)N,N -dimethylacetamide dihydrochloride (3.49x2HCl) 2-(4-(4-(8-амино-3 -(4-метилпиперазин-1 -карбонил)-1,7-нафтиридин-5 -ил)фенил)-1 H-пиразол-1 -ил)1 -(4-метилпиперазин-1 -ил)этан-1 -он (3.50);2-(4-(4-(8-amino-3 -(4-methylpiperazin-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H-pyrazol-1-yl)1 -( 4-methylpiperazin-1-yl)ethan-1-one (3.50); (8-амино-5-(4-( 1 -(2-метоксиэтил)-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3 -ил)(4-метилпиперазин-1-ил)метанон (3.51);(8-amino-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1 H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridin-3-yl)(4-methylpiperazin-1-yl) methanone (3.51); 2-(4-(4-(8-амино-3 -(азетидин-1 -карбонил)-1,7-нафтиридин-5-ил)фенил)-1 H-пиразол-1 -ил)-N,Nдиметилацетамид (3.52);2-(4-(4-(8-amino-3 -(azetidine-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H-pyrazol-1-yl)-N,Ndimethylacetamide ( 3.52); 2-(4-(4-(8-амино-3 -(азетидин-1 -карбонил)-1,7-нафтиридин-5-ил)фенил)-1 H-пиразол-1 -ил)-1 -(4метилпиперазин-1 -ил)этан-1 -он (3.53);2-(4-(4-(8-amino-3-(azetidine-1-carbonyl)-1,7-naphthyridin-5-yl)phenyl)-1 H-pyrazol-1-yl)-1-(4methylpiperazine -1 -yl)ethan-1 -one (3.53); (8-амино-5-(4-( 1 -(2-метоксиэтил)-1 H-пиразол-4-ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3 -ил)(азетидин-1 ил)метанон (3.54);(8-amino-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1 H-pyrazol-4-yl)phenyl)-1,7-naphthyridin-3-yl)(azetidin-1 yl)methanone (3.54 ); 8-амино-5-(4-(1-(2-(диметиламино)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил-N-(2-метоксиэтил)-Nметил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид (3.55);8-amino-5-(4-(1-(2-(dimethylamino)-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl-N-(2-methoxyethyl)-Nmethyl-1,7-naphthyridine- 3-carboxamide (3.55); 8-амино-N-(2-метоксиэтил)-N-метил-5-(4-(1-(2-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-оксоэтил)-1H-пиразол-4ил)фенил)-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид (3.56);8-amino-N-(2-methoxyethyl)-N-methyl-5-(4-(1-(2-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-oxoethyl)-1H-pyrazol-4yl)phenyl) -1,7-naphthyridine-3-carboxamide (3.56); (8-амино-N-(2-метоксиэтил)-5-(4-(1-(2-метоксиэтил)-1H-пиразол-4-ил)фенил)-N-метил-1,7-нафтиридин-3-карбоксамид (3.57).(8-amino-N-(2-methoxyethyl)-5-(4-(1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrazol-4-yl)phenyl)-N-methyl-1,7-naphthyridine-3- carboxamide (3.57). 7. Способ ингибирования биологической активности циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 у субъекта, заключающийся в контактировании циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19 с соединением по любому из пп.1-6.7. A method for inhibiting the biological activity of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases in a subject, comprising contacting the CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases with a compound according to any one of claims 1-6. 8. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соедине-8. A pharmaceutical composition containing a therapeutically effective amount of a compound - 28 042225 ния или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 и один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов и предназначенная для профилактики или лечения заболевания, или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19.- 28 042225 or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6 and one or more pharmaceutically acceptable excipients and intended for the prevention or treatment of a disease or disorder mediated by the activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases. 9. Фармацевтическая композиция по п.8, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание.9. The pharmaceutical composition of claim 8, wherein the disease or disorder mediated by the activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases is an oncological or hemato-oncological disease. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).10. The pharmaceutical composition according to claim 9, where the oncological or hemato-oncological disease is selected from the group including colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia , acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa). 11. Способ лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, включающий введение в терапевтически эффективном количестве соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6, или фармацевтической композиции по п. 8 субъекту, нуждающемуся в таком лечении.11. A method of treating a disease or disorder mediated by activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases, comprising administering a therapeutically effective amount of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6, or a pharmaceutical composition according to claim 8, to a subject in need of such treatment . 12. Способ по п.11, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание.12. The method of claim 11, wherein the disease or disorder mediated by activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases is an oncological or hemato-oncological disease. 13. Способ по п.12, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).13. The method of claim 12, wherein the oncological or hemato-oncological disease is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa). 14. Применение соединения или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп.1-6 или фармацевтической композиции по п.8 для лечения заболевания или нарушения, опосредованного активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, у субъекта, нуждающегося в таком лечении.14. The use of a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of claims 1 to 6 or a pharmaceutical composition according to claim 8 for the treatment of a disease or disorder mediated by the activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases in a subject in need of such treatment. 15. Применение по п.14, где заболевание или нарушение, опосредованное активацией циклинзависимых протеинкиназ CDK8/19, представляет собой онкологическое или гематоонкологическое заболевание.15. Use according to claim 14, wherein the disease or disorder mediated by the activation of CDK8/19 cyclin-dependent protein kinases is an oncological or hemato-oncological disease. 16. Применение по п.15, где онкологическое или гематоонкологическое заболевание выбирают из группы, включающей колоректальный рак, меланому, рак молочной железы, трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ), рак предстательной железы, метастатический рак яичника, метастатический рак желудка, лейкоз, острый миелоидный лейкоз, рак поджелудочной железы (РПЖЖ).16. Use according to claim 15, wherein the oncological or hemato-oncological disease is selected from the group consisting of colorectal cancer, melanoma, breast cancer, triple negative breast cancer (TNBC), prostate cancer, metastatic ovarian cancer, metastatic gastric cancer, leukemia, acute myeloid leukemia, pancreatic cancer (PCa).