RU2753699C1 - Composition for transdermal delivery of nanoparticles - Google Patents
Composition for transdermal delivery of nanoparticles Download PDFInfo
- Publication number
- RU2753699C1 RU2753699C1 RU2021101640A RU2021101640A RU2753699C1 RU 2753699 C1 RU2753699 C1 RU 2753699C1 RU 2021101640 A RU2021101640 A RU 2021101640A RU 2021101640 A RU2021101640 A RU 2021101640A RU 2753699 C1 RU2753699 C1 RU 2753699C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nanoparticles
- cerium dioxide
- skin
- composition
- delivery
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/244—Lanthanides; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B82—NANOTECHNOLOGY
- B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
- B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности, к области разработки терапевтических и косметических композиций и их применения для доставки неорганических частиц, конкретно, наночастиц диоксида церия, через кожу.The invention relates to medicine, in particular to the development of therapeutic and cosmetic compositions and their use for the delivery of inorganic particles, specifically cerium dioxide nanoparticles, through the skin.
Наночастицы диоксида церия - перспективный материал для биомедицинского применения. Вследствие высокой кислородной нестехиометрии наночастицы CeO2 существенно влияют на протекание редокс-процессов в живой клетке, что позволяет регулировать условия окислительного стресса, вызываемого активными формами кислорода; при этом низкая токсичность обеспечивает сравнительную безопасность применения нанодисперсного диоксида церия in vivo. К специфическим свойствам наночастиц CeO2 следует отнести также способность к регенерации кислородной нестехиометрии, которая выражается в том, что после участия в окислительно-восстановительном процессе за сравнительно небольшой промежуток времени наночастицы CeO2 способны возвращаться к исходному состоянию, что обеспечивает их пролонгированное действие in situ [Щербаков А.Б., Иванов В.К., Жолобак Н.М., и др. Нанокристаллический диоксид церия - перспективный материал для биомедицинского применения // Биофизика. 2011, 56(6), 995-101].Cerium dioxide nanoparticles are a promising material for biomedical applications. Due to the high oxygen non-stoichiometry CeO 2 nanoparticles significantly affect the flow of redox processes in the living cell, which allows to regulate the conditions of oxidative stress caused by reactive oxygen species; at the same time, low toxicity ensures the comparative safety of the use of nanodispersed cerium dioxide in vivo. The specific properties of the nanoparticle CeO 2 should also include the ability to regenerate the oxygen non-stoichiometry, which is expressed in the fact that after taking part in the redox process in a relatively short period of time nanoparticles CeO 2 are able to return to its original state, which ensures their sustained action in situ [ Shcherbakov AB, Ivanov VK, Zholobak NM, et al. Nanocrystalline cerium dioxide is a promising material for biomedical applications // Biophysics. 2011, 56 (6), 995-101].
Наночастицы диоксида церия способны защищать клетки кожи от окислительного стресса, вызванного действием неблагоприятных факторов - активных форм кислорода и химических токсинов, в случае термических и механических ран или солнечных ожогов. Показана эффективность применения наночастиц CeO2 при терапии ряда заболеваний - в том числе трофических язв у больных сахарным диабетом [Mohammad G., Pandey Н.P., Tripathib K. Diabetic wound healing and its angiogenesis with special reference to nanoparticles // Journal of Nanomaterials and Biostructure. 2008, 3, 203-208]; запатентована композиция для лечения диабетических и других кожных ран, содержащая наночастицы диоксида церия [US 20130195927]. В последнее время рассматривается возможность терапии с помощью наночастиц диоксида церия некоторых онкологических заболеваний [US 20130337070]. При этом вопрос доставки наночастиц диоксида церия через кожный барьер в зону терапевтического действия остается одним из наиболее актуальных.Cerium dioxide nanoparticles are able to protect skin cells from oxidative stress caused by unfavorable factors - reactive oxygen species and chemical toxins, in the event of thermal and mechanical wounds or sunburn. Shown the effectiveness of the use of CeO 2 nanoparticles in the treatment of a number of diseases, including trophic ulcers in patients with diabetes mellitus [Mohammad G., Pandey N. P., Tripathib K. Diabetic wound healing and its angiogenesis with special reference to nanoparticles // Journal of Nanomaterials and Biostructure. 2008, 3, 203-208]; patented composition for the treatment of diabetic and other skin wounds, containing nanoparticles of cerium dioxide [US 20130195927]. Recently, the possibility of therapy with cerium dioxide nanoparticles of some oncological diseases has been considered [US 20130337070]. At the same time, the issue of delivery of cerium dioxide nanoparticles through the skin barrier into the zone of therapeutic action remains one of the most urgent.
Основные пути проникновения вещества в организм через кожу - трансэпидермальный, трансгландулярный и трансфолликулярный. Два последних способа используются преимущественно для транспорта липосомальных (высокомолекулярных) и заряженных частиц. При трансэпидермальном пути возможен транспорт как через клетки эпидермиса, так и между ними. При этом направленное движение вещества осуществляется за счет пассивной диффузии, т.е. в переносе из области с большей концентрацией в область с меньшей концентрацией. Несмотря на сложность создания трансэпидермальных форм, количество лекарственных субстанций, доставляемых путем диффузии через кожу, постоянно растет. Для улучшения доставки фармацевтических и косметических препаратов через кожу широко используют физические и химические методы. Из физических наиболее распространенными являются электропорация, ионо- и сонофорез, локальная термообработка и термодиффузия, а также механическое нарушение целостности дермы - перфорация или использование аппликаторов или валиков с микроиголками. Из химических наиболее распространено использование специфических растворителей-пенетраторов, среди которых известны спирты (этанол, пентанол, бензиловый спирт, лауриловый спирт, пропиленгликоль, глицерин), монотерпены (D-лимонен, карвон и анисовое масло), сульфоксиды (диметилсульфоксид), фосфолипиды (лецитин), жирные кислоты (олеиновая кислота, линолевая кислота, валериановая кислота и лауриновая кислота) и их эфиры, амины (диэтаноламин и триэтаноламин), амиды (мочевины, диметилацетамид, диметилформамид и производные пирролидона), углеводороды (алканы и сквалены) и поверхностно-активные вещества (лауреат натрия, цетилтриметиламмонийбромид, оксиэтилированные жирные спирты или кислоты, холат натрия) и пр. [Ahad A., Aqil М., Kohli K., et al. Chemical penetration enhancers: a patent review // Expert OpinTher Pat. 2009, 19(7), 969-988; Subedi R.K., Oh S.Y., Chun M.K., Choi H.K. Recent advances in transdermal drug delivery // Arch Pharm Res. 2010, 33(3), 339-351]. В медицинских композициях для доставки лекарственных препаратов через stratum corneum и в глубокие слои кожи наиболее широко используют диметилсульфоксид (ДМСО), однако, для доставки наночастиц его применение практически не описано. Данный факт связан еще и с тем, что до недавнего времени вопрос доставки наночастиц через кожу вообще не рассматривался.The main ways of penetration of the substance into the body through the skin are transepidermal, transglandular and transfollicular. The last two methods are used mainly for the transport of liposomal (high molecular weight) and charged particles. With the transepidermal route, transport is possible both through the cells of the epidermis and between them. In this case, the directed movement of matter is carried out due to passive diffusion, i.e. in the transfer from an area with a higher concentration to an area with a lower concentration. Despite the complexity of creating transepidermal forms, the number of medicinal substances delivered by diffusion through the skin is constantly growing. Physical and chemical methods are widely used to improve the delivery of pharmaceuticals and cosmetics through the skin. Of the physical, the most common are electroporation, ion- and sonophoresis, local heat treatment and thermal diffusion, as well as mechanical disruption of the dermis - perforation or the use of applicators or rollers with microneedles. Of the chemical, the most common use of specific penetrating solvents, among which are known alcohols (ethanol, pentanol, benzyl alcohol, lauryl alcohol, propylene glycol, glycerin), monoterpenes (D-limonene, carvone and anise oil), sulfoxides (dimethyl sulfoxide), phospholipids (lecithin ), fatty acids (oleic acid, linoleic acid, valeric acid and lauric acid) and their esters, amines (diethanolamine and triethanolamine), amides (ureas, dimethylacetamide, dimethylformamide and pyrrolidone derivatives), hydrocarbons (alkanes and squalenes) and surfactants substances (sodium laureate, cetyltrimethylammonium bromide, oxyethylated fatty alcohols or acids, sodium cholate), etc. [Ahad A., Aqil M., Kohli K., et al. Chemical penetration enhancers: a patent review // Expert OpinTher Pat. 2009, 19 (7), 969-988; Subedi R.K., Oh S.Y., Chun M.K., Choi H.K. Recent advances in transdermal drug delivery // Arch Pharm Res. 2010, 33 (3), 339-351]. In medical compositions for the delivery of drugs through the stratum corneum and into the deep layers of the skin, dimethyl sulfoxide (DMSO) is most widely used; however, its use for delivery of nanoparticles is practically not described. This fact is also related to the fact that until recently the issue of delivery of nanoparticles through the skin was not considered at all.
В патенте [US 8715736] в качестве наноразмерного носителя через stratum corneum предложено использовать твердые липидные наночастицы. С целью доставки лекарственных препаратов, в том числе и трансдермальной, перспективны наночастицы полисахаридов [Liu Z., Jiao Y., Wang Y., et al. Polysaccharides-based nanoparticles as drug delivery systems // Advanced Drug Delivery Reviews. 2008, 60(15), 1650-1662], (например, наночастицы модифицированного крахмала [Santander-Ortega М.J., Stauner Т., Loretz В., et al. Nanoparticles made from novel starch derivatives for transdermal drug delivery // Journal of controlled release. 2010, 141(1), 85-92]). В работе [Kuo, Т.R., Wu, C.L., Hsu, С.Т., et al. Chemical enhancer induced changes in the mechanisms of transdermal delivery of zinc oxide nanoparticles // Biomaterials. 2009, 30(16), 3002-3008] показано, что олеиновая кислота, этиловый спирт или их комбинация облегчает подкожную доставку наночастиц ZnO. В работе [Zhao Q.Н., Zhang Y., Liu Y., et al. Anticancer effect of realgar nanoparticles on mouse melanoma skin cancer in vivo via transdermal drug delivery // Medical Oncology. 2010, 27(2), 203-212] для терапии рака кожи (меланомы) использовали наночастицы сульфида мышьяка; с целью трансдермальной доставки эти наночастицы в соотношении 1:4 (весовых частей) вводили в кремообразную эмульсию, состоящую из глицерилмоностеарата, гидроксипропилметилцеллюлозы, изопропилмиристата, метилпарабена, пропилпарабена, полиоксил (40) стеарата и воды в соотношении 10:1:10:1:1:11:66 (весовых частей). В патенте [US 7371738] для доставки магнитных наночастиц ¥е2Оз через кожу предложено использовать поперечносшитую гиалуроновую кислоту. Авторы [RU 2500381] показали возможность повышения эффективности подкожной доставки наночастиц золота с использованием серосодержащих органических соединений - диметилсульфоксида и тиофансульфоксида. В патенте показано, что препарат, содержащий 0.1 мл 96% раствора диметилсульфоксида на 1 мл гелевой основы (либо 0.1 мл 20% раствора тиофансульфоксида на 1 мл гелевой основы) существенно повышал проникновение наночастиц золота диаметром 140 нм под кожу, особенно если после нанесения указанного препарата участки кожи были подвергнуты ультразвуковому воздействию с частотой 1 МГц, мощностью 2 Вт и продолжительностью 2 минуты.In the patent [US 8715736], it is proposed to use solid lipid nanoparticles as a nanoscale carrier through the stratum corneum. In order to deliver drugs, including transdermal, nanoparticles of polysaccharides are promising [Liu Z., Jiao Y., Wang Y., et al. Polysaccharides-based nanoparticles as drug delivery systems // Advanced Drug Delivery Reviews. 2008, 60 (15), 1650-1662], (for example, nanoparticles of modified starch [Santander-Ortega M.J., Stauner T., Loretz B., et al. Nanoparticles made from novel starch derivatives for transdermal drug delivery // Journal of controlled release 2010, 141 (1), 85-92]). In [Kuo, TR, Wu, CL, Hsu, CT, et al. Chemical enhancer induced changes in the mechanisms of transdermal delivery of zinc oxide nanoparticles // Biomaterials. 2009, 30 (16), 3002-3008] showed that oleic acid, ethyl alcohol, or a combination thereof facilitates the subcutaneous delivery of ZnO nanoparticles. In [Zhao Q. N., Zhang Y., Liu Y., et al. Anticancer effect of realgar nanoparticles on mouse melanoma skin cancer in vivo via transdermal drug delivery // Medical Oncology. 2010, 27 (2), 203-212] for the treatment of skin cancer (melanoma) used nanoparticles of arsenic sulfide; for the purpose of transdermal delivery, these nanoparticles in a ratio of 1: 4 (parts by weight) were introduced into a creamy emulsion consisting of glyceryl monostearate, hydroxypropyl methylcellulose, isopropyl myristate, methylparaben, propylparaben, polyoxyl (40) stearate and water in a ratio of 10: 1: 10: 1: 1 : 11: 66 (parts by weight). In the patent [US 7371738] for the delivery of magnetic nanoparticles ¥ e 2 Oz through the skin, it is proposed to use cross-linked hyaluronic acid. The authors [RU 2500381] showed the possibility of increasing the efficiency of subcutaneous delivery of gold nanoparticles using sulfur-containing organic compounds - dimethyl sulfoxide and thiophanesulfoxide. The patent shows that a preparation containing 0.1 ml of a 96% dimethyl sulfoxide solution per 1 ml of a gel base (or 0.1 ml of a 20% thiophanesulfoxide solution per 1 ml of a gel base) significantly increased the penetration of gold nanoparticles with a diameter of 140 nm under the skin, especially if after application of the indicated preparation skin areas were exposed to ultrasound at a frequency of 1 MHz, a power of 2 W and a duration of 2 minutes.
Данное изобретение является наиболее близким к заявляемому, и принято за прототип.This invention is the closest to the claimed one, and is taken as a prototype.
Известно, что металлическое золото (в том числе и в виде наночастиц) имеет повышенную тропность к серосодержащим соединениям: так, ДМСО прочно адсорбируется на поверхности золота [
Изобретение направлено на расширение количества материалов (композиций) медицинского и косметического назначения, активные компоненты которых могут быть доставлены трансдермальным способом.The invention is aimed at expanding the number of materials (compositions) for medical and cosmetic purposes, the active components of which can be delivered by the transdermal method.
Технической задачей изобретения является разработка композиции, содержащей нанокристаллический диоксид церия, обеспечивающей доставку наночастиц CeO2 через кожу.The technical object of the invention is the development of a composition containing nanocrystalline cerium dioxide, providing the delivery of CeO 2 nanoparticles through the skin.
Технический результат достигается тем, что предложена композиция для трансдермальной доставки наночастиц, содержащая диметилсульфоксид в качестве пенетратора, отличающаяся тем, что в качестве наночастиц используют нанокристаллический диоксид церия, связанный со стабилизатором, представляющим собой полисахарид, при следующем соотношении компонентов, мас. %:The technical result is achieved in that the proposed composition for transdermal delivery of nanoparticles containing dimethyl sulfoxide as a penetrator, characterized in that nanocrystalline cerium dioxide associated with a stabilizer, which is a polysaccharide, is used as nanoparticles, with the following ratio of components, wt. %:
- наночастицы диоксида церия - 1.7- cerium dioxide nanoparticles - 1.7
- стабилизатор - 8.3- stabilizer - 8.3
- диметилсульфоксид - 90.- dimethyl sulfoxide - 90.
Целесообразно, что в качестве стабилизатора используют полисахариды, в том числе низкомолекулярные полиглюканы.It is expedient that polysaccharides, including low molecular weight polyglucans, are used as a stabilizer.
Компоненты, входящие в состав композиции, могут использоваться в различных сочетаниях, которые в зависимости от характера заболевания могут обеспечивать оптимальное сочетание глубины проникновения и терапевтического эффекта. Концентрация наночастиц диоксида церия в ДМСО предпочтительно составляет 10-100 г/л, массовое соотношение CeO2 к стабилизатору - от 1:1 до 1:5. Стабилизаторы выбирают исходя из уровня техники, они должны удовлетворять нескольким условиям: способность прочно связываться с поверхностью наночастиц диоксида церия, нетоксичность, растворимость/совместимость с пенетратором (ДМСО). В частности, известно, что диоксид церия образует стабильные золи с мальтодекстрином, декстраном [RU 2615688], D-пантенолом [Zholobak N.М., Shcherbakov А.В., Bogorad-Kobelska A.S., et al. Panthenol-stabilized cerium dioxide nanoparticles for cosmeceutic formulations against ROS-induced and UV-induced damage. // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2014, 130, 102-108], и др.The components included in the composition can be used in various combinations, which, depending on the nature of the disease, can provide an optimal combination of penetration depth and therapeutic effect. The concentration of cerium dioxide nanoparticles in DMSO is preferably 10-100 g / l, the weight ratio of CeO 2 to stabilizer is from 1: 1 to 1: 5. Stabilizers are selected based on the state of the art; they must meet several conditions: the ability to firmly bind to the surface of cerium dioxide nanoparticles, non-toxicity, solubility / compatibility with a penetrator (DMSO). In particular, it is known that cerium dioxide forms stable sols with maltodextrin, dextran [RU 2615688], D-panthenol [Zholobak NM, Shcherbakov AV, Bogorad-Kobelska AS, et al. Panthenol-stabilized cerium dioxide nanoparticles for cosmeceutic formulations against ROS-induced and UV-induced damage. // Journal of Photochemistry and Photobiology B: Biology. 2014, 130, 102-108], etc.
Сущность изобретения заключается в том, что предложена композиция на основе нанокристаллического диоксида церия, эффективный компонент которой может быть доставлен через кожу за счет того, что в композиции присутствует стабилизатор, взаимодействующий с поверхностью наночастицы и совместимый с ДМСО.The essence of the invention lies in the fact that the proposed composition is based on nanocrystalline cerium dioxide, the effective component of which can be delivered through the skin due to the fact that the composition contains a stabilizer that interacts with the surface of the nanoparticle and is compatible with DMSO.
Изобретение проиллюстрировано следующими фигурами.The invention is illustrated by the following figures.
Фиг. 1. Электронно-микроскопические фотографии среза кожи хвоста мыши, обработанного композицией, содержащей 1.7 мас. % наночастиц диоксида церия, 8.3 мас. % мальтодекстрина и 90 мас. % ДМСО. Фотографии представляют собой последовательность увеличенных фрагментов с разным разрешением одного и того же участка среза кожи. А - видны агломераты наночастиц неправильной формы размером 10-50 нм; Б - скопления агломератов наночастиц как на поверхности кожи, так и вне ее; В - агломераты наночастиц присутствуют в межклеточном эпидермальном пространстве; Г - агломераты наночастиц визуализируются на глубине до 10 мкм.FIG. 1. Electron microscopic photographs of a section of the skin of the tail of a mouse treated with a composition containing 1.7 wt. % cerium dioxide nanoparticles, 8.3 wt. % maltodextrin and 90 wt. % DMSO. The photographs are a sequence of enlarged fragments with different resolutions of the same area of the skin section. A - visible agglomerates of nanoparticles of irregular shape with a size of 10-50 nm; B - accumulations of agglomerates of nanoparticles both on the surface of the skin and outside it; B - agglomerates of nanoparticles are present in the intercellular epidermal space; D - agglomerates of nanoparticles are visualized at a depth of 10 microns.
Фиг. 2. Электронно-микроскопические фотографии среза уха мыши, обработанного раствором для накожного применения, содержащим 1.7 мас. % наночастиц диоксида церия, 8.3 мас. % мальтодекстрина и 90 мас. % ДМСО. Фотографии представляют собой последовательность увеличенных фрагментов с разным разрешением одного и того же участка среза кожи. А - диффузное скопление наночастиц на поверхности эпидермиса; Б - видны округлые агломераты частиц, адсорбированные на поверхности клеток, а также в межклеточном эпидермальном пространстве; В - исходное изображение среза кожи уха мыши, обработанного продуктом; на отслаивающемся эпидермисе видны адсорбированные агломераты наночастиц; Г - в глубоких тканях уха присутствуют агломераты наночастиц; Д - видно послойное накопление наночастиц в эпидермисе кожи: наибольшее содержание наночастиц - в поверхностных слоях; толщина наружного слоя, содержащего максимальное количество наночастиц - 1 мкм; Е - увеличенное поле среза кожи уха мыши; наночастицы визуализируются в тканях уха на глубине около 20 мкм, наблюдается заметное уплотнение эпителиального слоя. Уплотнение эпителия имеет равномерный характер и наблюдается на всем протяжении исследованных образцов кожи.FIG. 2. Electron microscopic photographs of a section of a mouse ear treated with a solution for cutaneous application containing 1.7 wt. % cerium dioxide nanoparticles, 8.3 wt. % maltodextrin and 90 wt. % DMSO. The photographs are a sequence of enlarged fragments with different resolutions of the same area of the skin section. A - diffuse accumulation of nanoparticles on the surface of the epidermis; B - visible rounded agglomerates of particles adsorbed on the surface of cells, as well as in the intercellular epidermal space; B - original image of a section of mouse ear skin treated with the product; adsorbed agglomerates of nanoparticles are visible on the peeling epidermis; D - agglomerates of nanoparticles are present in the deep tissues of the ear; D - layer-by-layer accumulation of nanoparticles in the epidermis of the skin is visible: the highest content of nanoparticles is in the surface layers; the thickness of the outer layer containing the maximum amount of nanoparticles - 1 micron; E - enlarged section of the mouse ear skin; nanoparticles are visualized in the ear tissues at a depth of about 20 microns, there is a noticeable thickening of the epithelial layer. Compaction of the epithelium is uniform and is observed throughout the examined skin samples.
Фиг. 3. Электронно-микроскопические фотографии среза уха мыши, обработанного композицией, содержащей 1.7 мас. % наночастиц диоксида церия, 8.3 мас. % мальтодекстрина, 90 мас. % воды. Фотографии представляют собой последовательность увеличенных фрагментов с разным разрешением одного и того же участка среза кожи. А, Б - видны диффузные скопления и агломераты наночастиц неправильной формы размером 10-50 нм; В - агломераты наночастиц присутствуют на поверхности эпидермиса и в межклеточном пространстве; Г - агломераты наночастиц визуализируются на глубине не более 5 мкм.FIG. 3. Electron microscopic photographs of a section of a mouse ear treated with a composition containing 1.7 wt. % cerium dioxide nanoparticles, 8.3 wt. % maltodextrin, 90 wt. % water. The photographs are a sequence of enlarged fragments with different resolutions of the same area of the skin section. A, B - visible diffuse accumulations and agglomerates of irregularly shaped nanoparticles with a size of 10-50 nm; B - agglomerates of nanoparticles are present on the surface of the epidermis and in the intercellular space; D - agglomerates of nanoparticles are visualized at a depth of no more than 5 microns.
Фиг. 4. Схема проникновения наночастиц заявляемой композиции по сравнению с композициями, не содержащими один из целевых компонентов. 1 - стабилизированные полиглюканами наночастицы диоксида церия в присутствии носителя-пенетратора (ДМСО) обладают повышенной проницаемостью через неповрежденную кожу. 1а - стабилизированные полиглюканами наночастицы диоксида церия в отсутствии носителя-пенетратора обладают меньшей проникающей способностью. 1б - нестабилизированные наночастицы диоксида церия в отсутствии носителя-пенетратора не проникают через кожный барьер.FIG. 4. Scheme of penetration of nanoparticles of the claimed composition in comparison with compositions that do not contain one of the target components. 1 - Cerium dioxide nanoparticles stabilized by polyglucans in the presence of a carrier-penetrator (DMSO) have increased permeability through intact skin. 1a - cerium dioxide nanoparticles stabilized by polyglucans in the absence of a carrier-penetrator have a lower penetrating ability. 1b - unstabilized cerium dioxide nanoparticles in the absence of a carrier-penetrator do not penetrate the skin barrier.
Ниже приведены примеры иллюстрирующие, но не ограничивающие предложенное изобретение.Below are examples illustrating but not limiting the proposed invention.
Пример 1Example 1
Приготовление композиции.Composition preparation.
Наночастицы диоксида церия, стабилизированныеCerium dioxide nanoparticles, stabilized
мальтодекстрином, получали в высушенном виде (безводная форма) в соответствии с патентом [RU 2484832]. Затем 10 г ДМСО смешивали с 1 г полученного порошкообразного продукта (17 мас. % наночастиц диоксида церия размером 5-6 нм). Получали композицию для транедермальной доставки наночастиц, содержащую 1.7 мас. % наночастиц диоксида церия и 8.3 мас. % мальтодекстрина в ДМСО.maltodextrin, was obtained in dried form (anhydrous form) in accordance with the patent [RU 2484832]. Then 10 g of DMSO was mixed with 1 g of the resulting powdery product (17 wt.% Cerium dioxide nanoparticles with a size of 5-6 nm). Received a composition for transdermal delivery of nanoparticles containing 1.7 wt. % cerium dioxide nanoparticles and 8.3 wt. % maltodextrin in DMSO.
Пример 2Example 2
Демонстрация транедермальной доставки наночастиц.Demonstration of transdermal delivery of nanoparticles.
Объектом для тестирования способа транедермальной доставки наночастиц диоксида церия были избраны белые рандомбредные мыши (самки массой 38-40 г). Выбор самок был обусловлен известными половыми различиями толщины эпидермиса кожи мышей (у самцов он более тонкий); на разных участках толщина эпидермиса составляет от 8 до 16 мкм [Dao Н Jr, Kazin RA. Gender differences in skin: a review of the literature // Gend Med. 2007, 4, 308-328]. Животных содержали на стандартном брикетированном корме с добавлением сырых овощей. Корм и воду животные получали без ограничения. Поскольку кожа на разных участках тела отличается по своей плотности, композицию наносили мышам на кожу хвоста (максимально жесткая и плотная) и уха (нежная и тонкая). Обработку кожи проводили один раз в сутки в течение трех дней: на участок площадью 0.5 см2 наносили 0.1 мл композиции, фиксируя животных, до ее полного высыхания или впитывания в кожу. В течение всего периода наблюдения двигательная и пищевая активность животных, получавших накожные аппликации препаратов, не отличалась от показателей контрольной группы. Результаты анализа показали наличие наночастиц в дерме на глубину до 20 мкм при нанесении как на кожу хвоста, так и уха. Микрофотографии представлены на Фиг. 1 и 2 соответственно.The object for testing the method of transdermal delivery of cerium dioxide nanoparticles was selected white randombred mice (females weighing 38-40 g). The choice of females was due to the known sex differences in the thickness of the epidermis of the skin of mice (in males it is thinner); in different areas, the thickness of the epidermis ranges from 8 to 16 microns [Dao H Jr, Kazin RA. Gender differences in skin: a review of the literature // Gend Med. 2007, 4, 308-328]. The animals were kept on a standard briquetted feed supplemented with raw vegetables. The animals received food and water without restriction. Since the skin on different parts of the body differs in its density, the composition was applied to the mice on the skin of the tail (as hard and dense as possible) and the ear (delicate and thin). The skin was treated once a day for three days: 0.1 ml of the composition was applied to an area of 0.5 cm 2 , fixing the animals until it was completely dry or absorbed into the skin. During the entire observation period, the motor and food activity of the animals receiving cutaneous application of the preparations did not differ from the indicators of the control group. The results of the analysis showed the presence of nanoparticles in the dermis to a depth of 20 μm when applied to both the skin of the tail and the ear. The micrographs are shown in FIG. 1 and 2 respectively.
Пример 3Example 3
Демонстрация целевого назначения ДМСО заявляемой композиции для транедермальной доставки наночастиц.Demonstration of the intended use of DMSO of the claimed composition for transdermal delivery of nanoparticles.
Композицию готовили аналогично примеру 1, за исключением следующего: вместо ДМСО использовали дистиллированную воду. Наносили эту композицию на кожу хвоста и уха мыши. Результаты анализа показали наличие наночастиц в дерме только при нанесении на ухо, микрофотографии представлены на Фиг. 3.The composition was prepared analogously to example 1, except for the following: instead of DMSO, distilled water was used. This composition was applied to the skin of the tail and ear of a mouse. The analysis results showed the presence of nanoparticles in the dermis only when applied to the ear, micrographs are presented in Fig. 3.
Пример 4Example 4
Демонстрация целевого назначения стабилизатора и ДМСО заявляемой композиции для транедермальной доставки наночастиц.Demonstration of the intended use of the stabilizer and DMSO of the claimed composition for transdermal delivery of nanoparticles.
Композицию получали аналогично примеру 3, за исключением следующего: вместо стабилизированных мальтодекстрином наночастиц диоксида церия использовали нестабилизированные наночастицы размером 5-6 нм, полученные по методике [Иванов В.К., Полежаева О.С., Щербаков А.Б. Гидротермально микроволновой синтез стабильных золей нанокристаллического диоксида церия для биомедицинского применения // Журн. Неорг. Химии. 2010, 55(1), 3-8.]. Наносили раствор на кожу хвоста и уха мыши. Результаты анализов показали отсутствие наночастиц в дерме при любом способе нанесения, микрофотографирование не производили.The composition was obtained analogously to example 3, with the exception of the following: instead of stabilized with maltodextrin nanoparticles of cerium dioxide used unstabilized nanoparticles with a size of 5-6 nm, obtained by the method [Ivanov VK, Polezhaeva OS, Shcherbakov A.B. Hydrothermal microwave synthesis of stable sols of nanocrystalline cerium dioxide for biomedical applications // Zh. Neorg. Chemistry. 2010, 55 (1), 3-8.]. The solution was applied to the skin of the tail and ear of the mouse. The results of the analyzes showed the absence of nanoparticles in the dermis with any method of application; microphotography was not performed.
Таким образом, приведенные примеры свидетельствуют, что композиция согласно изобретению обеспечивает максимальное проникновение наночастиц диоксида церия через кожный барьер мышей (на глубину до 20 мкм) - в отличие от стабилизированных полисахаридами наночастиц диоксида церия на водной основе, проникающих до 5 мкм вглубь кожи, или нестабилизированных наночастиц диоксида церия на водной основе, которые вообще не проникают в неповрежденную кожу, что схематично представлено на Фиг. 4.Thus, the above examples indicate that the composition according to the invention provides maximum penetration of cerium dioxide nanoparticles through the skin barrier of mice (to a depth of 20 μm) - in contrast to the polysaccharide-stabilized nanoparticles of cerium dioxide on a water basis, penetrating up to 5 μm deep into the skin, or unstabilized water-based cerium dioxide nanoparticles that do not penetrate intact skin at all, as shown schematically in FIG. 4.
Предложенная композиция может быть использована в различных областях медицины, например в онкологии, дерматологии, косметологии, ветеринарной медицине как сама по себе, так и в составе препаративной формы для космецевтического применения в виде мази, геля, крема, компресса, пленки или пластыря.The proposed composition can be used in various fields of medicine, for example, in oncology, dermatology, cosmetology, veterinary medicine, both by itself and as part of a formulation for cosmeceutical use in the form of an ointment, gel, cream, compress, film or patch.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021101640A RU2753699C1 (en) | 2021-01-26 | 2021-01-26 | Composition for transdermal delivery of nanoparticles |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2021101640A RU2753699C1 (en) | 2021-01-26 | 2021-01-26 | Composition for transdermal delivery of nanoparticles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2753699C1 true RU2753699C1 (en) | 2021-08-19 |
Family
ID=77349021
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2021101640A RU2753699C1 (en) | 2021-01-26 | 2021-01-26 | Composition for transdermal delivery of nanoparticles |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2753699C1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2484832C1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-06-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии Н.С. Курнакова Российской академии наук (ИОНХ РАН) | Method for preparing stabiliser-coated nanocrystalline cerium dioxide |
| RU2500381C1 (en) * | 2012-10-01 | 2013-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ульяновский государственный университет" | Method for introducing gold nanoparticles by local skin application |
| RU2615688C1 (en) * | 2016-04-01 | 2017-04-06 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук (ИОНХ РАН) | Method of producing stable aqueous colloidal solutions of cerium dioxide nanoparticels |
| US10201571B2 (en) * | 2016-01-25 | 2019-02-12 | Attostat, Inc. | Nanoparticle compositions and methods for treating onychomychosis |
-
2021
- 2021-01-26 RU RU2021101640A patent/RU2753699C1/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2484832C1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-06-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии Н.С. Курнакова Российской академии наук (ИОНХ РАН) | Method for preparing stabiliser-coated nanocrystalline cerium dioxide |
| RU2500381C1 (en) * | 2012-10-01 | 2013-12-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Ульяновский государственный университет" | Method for introducing gold nanoparticles by local skin application |
| US10201571B2 (en) * | 2016-01-25 | 2019-02-12 | Attostat, Inc. | Nanoparticle compositions and methods for treating onychomychosis |
| RU2615688C1 (en) * | 2016-04-01 | 2017-04-06 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт общей и неорганической химии им. Н.С. Курнакова Российской академии наук (ИОНХ РАН) | Method of producing stable aqueous colloidal solutions of cerium dioxide nanoparticels |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| MAURO M. ET AL. Cerium Oxide Nanoparticles Absorption through Intact and Damaged Human Skin. Molecules, 2019 Oct 18, 24(20):3759. * |
| POPOVA N.R. ET AL. Fabrication of CeO2 nanoparticles embedded in polysaccharide hydrogel and their application in skin wound healing. NANOSYSTEMS: PHYSICS, CHEMISTRY, MATHEMATICS, February 2020, 11 (1), P. 99-109. * |
| ЩЕРБАКОВ А.Б. и др. Наноматериалы на основе диоксида церия: свойства и перспективы использования в биологии и медицине. Биотехнология, 2011, т.4, N1, с.9-28. * |
| ЩЕРБАКОВ А.Б. и др. Наноматериалы на основе диоксида церия: свойства и перспективы использования в биологии и медицине. Биотехнология, 2011, т.4, N1, с.9-28. ЩЕРБАКОВ А.Б. Синтез и антиоксидантная активность биосовместимых водных золей нанокристаллического диоксида церия, стабилизированных мальтодекстрином. Журнал неорганической химии, 2012, т.57, N11, с.1499-1507. MAURO M. ET AL. Cerium Oxide Nanoparticles Absorption through Intact and Damaged Human Skin. Molecules, 2019 Oct 18, 24(20):3759. POPOVA N.R. ET AL. Fabrication of CeO2 nanoparticles embedded in polysaccharide hydrogel and their application in skin wound healing. NANOSYSTEMS: PHYSICS, CHEMISTRY, MATHEMATICS, February 2020, 11 (1), P. 99-109. * |
| ЩЕРБАКОВ А.Б. Синтез и антиоксидантная активность биосовместимых водных золей нанокристаллического диоксида церия, стабилизированных мальтодекстрином. Журнал неорганической химии, 2012, т.57, N11, с.1499-1507. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zhan et al. | Phototriggered local anesthesia | |
| AU2012210179C1 (en) | Nanoparticles based for dermal and systemic delivery of drugs | |
| EP2729123B1 (en) | Cannabinoid receptor binding agents, compositions and methods | |
| Cheng et al. | Preparation and characterization of dissolving hyaluronic acid composite microneedles loaded micelles for delivery of curcumin | |
| Allaw et al. | Innovative strategies to treat skin wounds with mangiferin: Fabrication of transfersomes modified with glycols and mucin | |
| Park et al. | Topical delivery of 5-fluorouracil-loaded carboxymethyl chitosan nanoparticles using microneedles for keloid treatment | |
| Gao et al. | Transdermal delivery of 10, 11-methylenedioxycamptothecin by hyaluronic acid based nanoemulsion for inhibition of keloid fibroblast | |
| Mirtaleb et al. | Advances in biological nano-phospholipid vesicles for transdermal delivery: A review on applications | |
| Zhang et al. | Skin delivery of hydrophilic biomacromolecules using marine sponge spicules | |
| Mishra et al. | Cutaneous and transdermal drug delivery: Techniques and delivery systems | |
| Fernández-García et al. | Ultradeformable lipid vesicles localize amphotericin B in the dermis for the treatment of infectious skin diseases | |
| Raina et al. | New insights in topical drug delivery for skin disorders: from a nanotechnological perspective | |
| Yao et al. | Water-responsive gel extends drug retention and facilitates skin penetration for curcumin topical delivery against psoriasis | |
| Kapoor et al. | Chemical penetration enhancers for transdermal drug delivery system | |
| Mohammadi et al. | Bacterial cellulose-based composites as vehicles for dermal and transdermal drug delivery: A review | |
| Morteza-Semnani et al. | Green formulation, characterization, antifungal and biological safety evaluation of terbinafine HCl niosomes and niosomal gels manufactured by eco-friendly green method | |
| Niu et al. | Hyaluronic acid micelles for promoting the skin permeation and deposition of curcumin | |
| Wang et al. | Silk nanocarrier with tunable size to improve transdermal capacity for hydrophilic and hydrophobic drugs | |
| Beaven et al. | Potential of Ionic liquids to overcome physical and biological barriers to enable oral and topical administration | |
| RU2753699C1 (en) | Composition for transdermal delivery of nanoparticles | |
| GhavamiNejad et al. | Transdermal drug delivery via microneedle patches | |
| Kaur et al. | Formulation strategies and therapeutic applications of shikonin and related derivatives | |
| CN108697639A (en) | A kind of percutaneous absorbtion composition and its purposes in preparing transdermal formulation | |
| WO2019029154A1 (en) | Transdermal composition and use thereof in preparation of transdermal formulation | |
| CN106413690B (en) | Skin external preparation and skin irritation reducing agent |