RU2752764C1 - Pharmaceutical composition with anti-inflammatory effect - Google Patents
Pharmaceutical composition with anti-inflammatory effect Download PDFInfo
- Publication number
- RU2752764C1 RU2752764C1 RU2020141157A RU2020141157A RU2752764C1 RU 2752764 C1 RU2752764 C1 RU 2752764C1 RU 2020141157 A RU2020141157 A RU 2020141157A RU 2020141157 A RU2020141157 A RU 2020141157A RU 2752764 C1 RU2752764 C1 RU 2752764C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lornoxicam
- pharmaceutical composition
- capsules
- poloxamer
- filling
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины и касается создания фармацевтической композиции, обладающей противовоспалительным действием.The invention relates to the field of medicine and relates to the creation of a pharmaceutical composition with anti-inflammatory action.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются одними из наиболее широко применяемых классов лекарственных средств и занимают около 25°% в структуре всех назначаемых рецептурных лекарственных препаратов.Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are one of the most widely used drug classes and account for about 25% of all prescribed prescription drugs.
Как и все препараты класса НПВП, лорноксикам ингибирует циклооксигеназы (ЦОГ), что уменьшает образование метаболитов арахидоновой кислоты. Препарат ингибирует обе изоформы - ЦОГ-1 и ЦОГ-2 в одном и том же диапазоне концентраций, за счет чего достигается хорошо сбалансированное ингибирование этих ферментов. Лорноксикам обладает выраженным противовоспалительным и анальгетическим действием, способностью быстро проникать в синовиальную жидкость - основное место действия при воспалительных артропатиях. Исследование концентрации лорноксикама в плазме и синовиальной жидкости показало, что его максимум в синовиальной жидкости наступает через 4 ч, составляя 50°% от концентрации в плазме, затем плавно снижается. Концентрация препарата в плазме имеет 2 пика: через 30 мин и через 4 ч. Лорноксикам, в отличие от других оксикамов, имеет короткий период полувыведения - около 4 ч, вследствие чего достигается отсутствие кумуляции и риска передозировки. Не было отмечено изменений фармакокинетики у лиц пожилого возраста, что важно для применения препарата у этой группы больных.Like all drugs of the NSAID class, lornoxicam inhibits cyclooxygenase (COX), which reduces the formation of arachidonic acid metabolites. The drug inhibits both isoforms - COX-1 and COX-2 in the same concentration range, due to which a well-balanced inhibition of these enzymes is achieved. Lornoxicam has a pronounced anti-inflammatory and analgesic effect, the ability to quickly penetrate into the synovial fluid - the main site of action in inflammatory arthropathies. The study of the concentration of lornoxicam in plasma and synovial fluid showed that its maximum in the synovial fluid occurs after 4 hours, accounting for 50 °% of the plasma concentration, then gradually decreases. The concentration of the drug in plasma has 2 peaks: after 30 minutes and after 4 hours. Lornoxicam, unlike other oxicams, has a short half-life - about 4 hours, which results in the absence of cumulation and the risk of overdose. There were no changes in pharmacokinetics in the elderly, which is important for the use of the drug in this group of patients.
Структурная формула лорноксикама (6-Хлор-4-гидрокси-2-метил-N-2-пиридил-2H-тиено[2,3-e]-1,2-тиазин-3-карбоксамид 1,1-диоксид)Structural formula of lornoxicam (6-Chloro-4-hydroxy-2-methyl-N-2-pyridyl-2H-thieno [2,3-e] -1,2-thiazine-3-carboxamide 1,1-dioxide)
Среди механизмов действия препарата отмечено то, что помимо ингибиции ЦОГ-1/ЦОГ-2 он заметно ингибирует образование ИЛ-6 и оксида азота, в меньшей степени - ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-8. Отличительной чертой лорноксикама является его способность стимулировать выработку эндогенного динорфина и эндорфина и таким образом активировать антиноцицептивную систему, чем можно объяснить его влияние на гипералгезию в отличие от пироксикама и мелоксикама. Лорноксикам не влияет на активность 5-липоксигеназы, т.е. не ингибирует синтез лейкотриенов. Этот факт важен в связи с тем, что липоксигеназные метаболиты арахидоновой кислоты могут действовать как ретроградный передатчик, стимулирующий прохождение импульсов боли в спинной мозг. Важным для больных ревматическими заболеваниями является то, что лорноксикам не вызывает иммунную депрессию.Among the mechanisms of action of the drug, it was noted that, in addition to inhibiting COX-1 / COX-2, it significantly inhibits the formation of IL-6 and nitric oxide, to a lesser extent - TNF-α, IL-1 and IL-8. A distinctive feature of lornoxicam is its ability to stimulate the production of endogenous dynorphin and endorphin and thus activate the antinociceptive system, which may explain its effect on hyperalgesia, in contrast to piroxicam and meloxicam. Lornoxicam does not affect the activity of 5-lipoxygenase, i.e. does not inhibit the synthesis of leukotrienes. This fact is important due to the fact that lipoxygenase metabolites of arachidonic acid can act as a retrograde transmitter that stimulates the passage of pain impulses into the spinal cord. It is important for patients with rheumatic diseases that lornoxicam does not induce immune depression.
Лорноксикам быстро и практически полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте. Прием пищи снижает абсорбцию препарата. Абсолютная биологическая доступность лорноксикама составляет 90-100 %, причем около 99 % вещества связывается с альбуминами. В отличие от других оксикамов лорноксикам характеризуется относительно коротким периодом полураспада в плазме (3-5 часов).Lornoxicam is rapidly and almost completely absorbed from the gastrointestinal tract. Food intake reduces the absorption of the drug. The absolute bioavailability of lornoxicam is 90-100%, and about 99% of the substance binds to albumin. Unlike other oxicams, lornoxicam has a relatively short plasma half-life (3-5 hours).
В настоящее время лорноксикам доступен в виде таблеток для перорального приема и раствора для парентерального введения. Перорально препарат обычно принимают в дозе 4 мг 3 раза в день или 8 мг 2 раза в день.Lornoxicam is currently available as an oral tablet and a parenteral solution. The drug is usually taken orally in a dose of 4 mg 3 times a day or 8 mg 2 times a day.
Из уровня техники известна заявка РФ на изобретение RU 2012144905 A, в которой описан способ получения фармацевтической композиции с лорноксикамом в виде таблеток с замедленным высвобождением. Фармацевтическая композиция включает лорноксикам, водорастворимые производные целлюлозы, сополимер винилпирролидона с винилацетатом и фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, причем лорноксикам смешивают с водорастворимыми производными целлюлозы и вспомогательными веществами, увлажняют смесь раствором сополимера винилпирролидона с винилацетатом, гранулируют, высушивают и прессуют таблетки известными способами.From the prior art, the application of the Russian Federation for invention RU 2012144905 A is known, which describes a method for preparing a pharmaceutical composition with lornoxicam in the form of sustained-release tablets. The pharmaceutical composition includes lornoxicam, water-soluble cellulose derivatives, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymer and pharmaceutically acceptable excipients, moreover, lornoxicam is mixed with water-soluble cellulose derivatives and excipients, the mixture is moistened with a solution of vinylpyrrolidone copolymer with vinyl acetate, the tablets are pressed, and the tablets are pressed, and the tablets are pressed, and the tablets are compressed.
Недостатком данного технического решения является наличие большого количества вспомогательных веществ, которые могут вызвать нежелательные побочные эффекты The disadvantage of this technical solution is the presence of a large amount of excipients that can cause unwanted side effects.
Известно другое техническое решение, описанное в евразийской заявке ЕА 201890458 А1: раскрыт способ доставки терапевтических агентов через барьер. Композиция включает терапевтический агент (лорноксикам, по одному из вариантов изобретения), усилитель проницаемости и матрицеобразующий агент.Another technical solution is known, described in the Eurasian application EA 201890458 A1: a method for delivering therapeutic agents through a barrier is disclosed. The composition includes a therapeutic agent (lornoxicam, in one embodiment of the invention), a penetration enhancer, and a matrix-forming agent.
Недостатком данного технического решения является неселективность по отношению к лорнаксикаму как активному веществу.The disadvantage of this technical solution is non-selectivity in relation to lornaxicam as an active substance.
Из евразийского патента ЕА 14443 В1 известен сухой способ производства стабильной фармацевтической композиции, включающий этапы:A dry method for the production of a stable pharmaceutical composition is known from the Eurasian patent EA 14443 B1, which includes the steps:
a) получения активного лекарственного вещества лорноксикама или его фармацевтически приемлемой соли, имеющего растворимость при комнатной температуре менее 0,1% вес./об. в 0,1 N соляной кислоте или имеющего величину pKa менее 5,5; иa) obtaining an active drug substance lornoxicam or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a solubility at room temperature of less than 0.1% w / v. in 0.1 N hydrochloric acid or having a pKa value of less than 5.5; and
b) получения одного или более щелочного вещества (веществ); иb) obtaining one or more alkaline substances (substances); and
c) смешивания упомянутого активного лекарственного вещества и упомянутого щелочного вещества (веществ) путем совместного размола без добавления жидкости, при этом совместный размол применяется только к активному лекарственному веществу и к щелочному веществу (веществам), и, возможно,c) mixing said active drug substance and said alkaline substance (s) by co-milling without adding liquid, the co-milling being applied only to the active drug substance and to the alkaline substance (s), and possibly
d) добавления в смесь одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей и, возможно,d) adding to the mixture one or more pharmaceutically acceptable excipients and optionally
e) прессования упомянутой смеси с) или d) в таблетку.e) compressing said mixture c) or d) into a tablet.
Недостатком данного технического решения является наличие большого количества вспомогательных веществ, которые могут вызвать нежелательные побочные эффектыThe disadvantage of this technical solution is the presence of a large amount of excipients that can cause unwanted side effects.
Следует отметить, что наиболее близким техническим решением к заявленному изобретению является китайский патент CN101637451, из которого известна липосомальная фармацевтичекая композиция, содержащая лорноксикам в качестве активного вещества, а также соевый лецетин, холестерол, дезоксихолат натрия и полоксамер 188.It should be noted that the closest technical solution to the claimed invention is the Chinese patent CN101637451, from which a liposomal pharmaceutical composition is known containing lornoxicam as an active substance, as well as soy lecetin, cholesterol, sodium deoxycholate and poloxamer 188.
Недостатком данного технического решения является нестабильность таких лекарственных форм при длительном хранении The disadvantage of this technical solution is the instability of such dosage forms during long-term storage.
Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтической композиции в виде капсулы, содержащей лорноксикам, и проявляющей противовоспалительный эффект.The object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in the form of a capsule containing lornoxicam and exhibiting an anti-inflammatory effect.
На основании эмпирического подбора сочетаний различных фармацевтических веществ были установлены их оптимальные сочетания, которые оказывают наиболее выраженное противовоспалительное действие.Based on the empirical selection of combinations of various pharmaceutical substances, their optimal combinations have been established, which have the most pronounced anti-inflammatory effect.
Известность свойств каждого компонента не могла свидетельствовать о том, что их применение в сочетании с другими веществами может обеспечить требуемый терапевтический эффект.The known properties of each component could not indicate that their use in combination with other substances could provide the required therapeutic effect.
Для решения поставленной задачи предложена фармацевтическая композиция, обладающая противовоспалительным и действием, содержащая в своем составе лорноксикам, твердый жир, полоксамер 188 и твин-80, характеризующаяся следующим соотношением компонентов (в мас.%): To solve this problem, a pharmaceutical composition with anti-inflammatory and action is proposed, containing in its composition lornoxicam, hard fat, poloxamer 188 and tween-80, characterized by the following ratio of components (in wt%):
Твердый растительный жир (Hard fat) - это твердая масса при комнатной температуре белого или белого с кремовым оттенком цвета, без запаха. Он представляет собой смесь глицеридов высокомолекулярных жирных кислот, гидрогенизированный, рафинированный растительный жир лауринового происхождения на основе пальмоядрового масла. Твердый жир легко растворим при взбалтывании в эфире, хлороформе, бензоле, практически нерастворим в воде. Температура плавления 34-37,5°С, плотность 0,920-0,950 г/см3, кислотное число не более 0,3 мг КОН/г, йодное число не более 7,0 I2/100 г, число омыления 220-240 мг КОН/г, перекисное число не более 2,3 мэкв О2/кг. В данной разработке используется как структурообразователь для регулирования консистенции массы для наполнения капсул.Solid vegetable fat (Hard fat) is a solid mass at room temperature, white or white with a creamy shade of color, odorless. It is a mixture of high molecular weight fatty acid glycerides, hydrogenated, refined lauric vegetable fat based on palm kernel oil. Solid fat is easily soluble when shaken in ether, chloroform, benzene, practically insoluble in water. Melting point: 34-37,5 ° C, density of 0,920-0,950 g / cm 3, an acid number of 0.3 mg KOH / g, an iodine number of not more than 7,0 I 2/100 g, a saponification value of 220-240 mg KOH / g, peroxide number not more than 2.3 meq O 2 / kg. In this development, it is used as a structurant to regulate the consistency of the mass for filling capsules.
Kolliphor® RH 40 (Коллифор RH 40) - пастообразная масса при 20°C от белового до желтого цвета. Коллифор RH 40 это неионный солюбилизатор и эмульгатор, полученный взаимодействием 1 моля гидрированного касторового масла с 40 молями окиси этилена. Основным компонентом Коллифора RH 40 является гидроксистеарат полиэтиленгликоля глицерина, который вместе с эфирами полигликоля глицерина жирных кислот образует гидрофобную часть продукта. Гидрофильная часть состоит из полиэтиленгликоля и этоксилата глицерина. Используется в качестве стабилизатора.Kolliphor® RH 40 is a pasty mass at 20 ° C from white to yellow. Collyphor RH 40 is a non-ionic solubilizer and emulsifier obtained by reacting 1 mole of hydrogenated castor oil with 40 moles of ethylene oxide. The main component of Collifor RH 40 is glycerol polyethylene glycol hydroxystearate, which together with fatty acid glycerol polyglycol esters forms the hydrophobic part of the product. The hydrophilic part consists of polyethylene glycol and glycerin ethoxylate. Used as a stabilizer.
Твин-80 (Полисорбат-80) - маслянистая, достаточно вязкая жидкость от светло-желтого до янтарного цвета, со слабым характерным запахом. Растворим в воде, маслах и изопропиловом спирте, pH: 5-7 (5-10 % водный раствор). Твин 80 - неионогенное ПАВ (поверхностно активное вещество), является эмульгатором и солюбилизатором жиров. Твин 80 - полиоксиэтилен, производный от сорбитана и олеиновой кислоты.Twin-80 (Polysorbat-80) - oily, rather viscous liquid from light yellow to amber color, with a weak characteristic odor. Let's dissolve in water, oils and isopropyl alcohol, pH: 5-7 (5-10% aqueous solution). Tween 80 is a nonionic surfactant (surfactant), is an emulsifier and solubilizer of fats. Tween 80 is a polyoxyethylene derived from sorbitan and oleic acid.
Полоксамер 188 (Poloxamer 188 EMPROVE® EXPERT) - белые или почти белые воскообразные пластинки. Полоксамер 188 относится к группе полимеров и является неионогенным поверхностно-активным веществом. Это более инертное вещество и не обладает раздражающим действием по сравнению с другими анионными ПАВами. Он совместим с анионными и катионными ПАВами.Poloxamer 188 (Poloxamer 188 EMPROVE® EXPERT) - white or almost white waxy plates. Poloxamer 188 belongs to the group of polymers and is a nonionic surfactant. It is more inert and less irritating than other anionic surfactants. It is compatible with anionic and cationic surfactants.
Техническим результатом от реализации данного изобретения является расширение области безвредных противовоспалительных препаратов.The technical result from the implementation of this invention is to expand the field of harmless anti-inflammatory drugs.
Изобретение может быть проиллюстрировано примерами его осуществления, подтверждающими промышленную применимость и способствующими более точному и полному пониманию его сути. Специалисту в данной области очевидны возможные модификации и замены, например, относящиеся к протоколам исследований, которые не выходят за рамки объема притязаний, указанных в формуле изобретения. Приведенные примеры подтверждают, но не ограничивают заявленное изобретение.The invention can be illustrated by examples of its implementation, confirming industrial applicability and contributing to a more accurate and complete understanding of its essence. A person skilled in the art will recognize possible modifications and substitutions, for example, related to research protocols, which do not go beyond the scope of the claims indicated in the claims. These examples confirm but do not limit the claimed invention.
Пример 1. Обоснование выбора составаExample 1. Justification for the choice of composition
При выборе состава заявленной фармацевтической композиции руководствовались требованиями ГФ РФ XIV издания.When choosing the composition of the claimed pharmaceutical composition, the requirements of the RF GF XIV edition were followed.
Было принято решение об использовании твердого жира в качестве основного вспомогательного вещества для разработки состава капсул с лорноксикамом.It was decided to use solid fat as the main excipient for the formulation of lornoxicam capsules.
Первым этапом экспериментальных исследований явилось изучение растворимости лорноксикама в твердом жире для определения способа введения АФС в твердый жир. Данное исследование проводились в соответствии с ГФ XIV, ОФС.1.2.1.0005.15 «Растворимость». Результаты данного изучения показали, что лорноксикам не растворяется (мало растворим) в расплавленном твердом жире. С учетом этого было решено вводить лорноксикам в лекарственную форму по типу суспензии.The first stage of experimental studies was the study of the solubility of lornoxicam in solid fat to determine the method of introducing the API into solid fat. This study was carried out in accordance with GF XIV, OFS.1.2.1.0005.15 "Solubility". The results of this study showed that lornoxicam is insoluble (slightly soluble) in molten solid fat. With this in mind, it was decided to introduce lornoxicam into a dosage form as a suspension.
Так как лорнаксикам будет находиться во взвешенном состоянии в твердом жире, было необходимо провести исследование по определению размера и характера его частиц.Since lornaxicam will be suspended in solid fat, it was necessary to conduct research to determine the size and nature of its particles.
Определение распределения частиц по размеру определяли в соответствии с ГФ XIV, ОФС.1.2.1.0008.15 «Определение распределения частиц по размеру методом лазерной дифракции света» на анализаторе размера частиц Malvern Mastersizer 3000. Результаты анализа показали, что размер частиц находится преимущественно в диапазоне от 2 до 22 мкм. Частицы размером менее 21,2 мкм составляют 90 % от общей массы образца. Это означает, что субстанция микронизированая.Determination of particle size distribution was determined in accordance with SP XIV, OFS.1.2.1.0008.15 "Determination of particle size distribution by laser diffraction of light" on a particle size analyzer Malvern Mastersizer 3000. The analysis results showed that the particle size is mainly in the range from 2 to 22 microns. Particles less than 21.2 microns in size make up 90% of the total mass of the sample. This means that the substance is micronized.
Микроскопическое исследование было проведено на электронном сканирующем микроскопе JEOL «JSM-6490LV» при увеличениях ×500 (рис. 1 A), ×1000 (рис. 1 B,), ×2000 (рис. 1 C) и ×3000 (рис.1 D). Пробы были покрыты слоем платины 24 нм в автоматическом коутере JEOL auto fine coater JFC - 1600.Microscopic examination was carried out on a JEOL "JSM-6490LV" scanning electron microscope at magnifications of × 500 (Fig. 1 A), × 1000 (Fig. 1 B,), × 2000 (Fig. 1 C) and × 3000 (Fig. 1 D). The samples were coated with a 24 nm platinum layer in a JEOL auto fine coater JFC - 1600.
Результаты микроскопического исследования показали, что лорноксикам представляет собой объемные друзы округлой, иногда вытянутой формы. Диаметр друз от 3 до 30 мкм. Друзы состоят из мелких кристаллов длиной от 2 до 10 мкм, шириной от 1 до 6 мкм.The results of microscopic examination showed that lornoxicam is a bulky drusen of a round, sometimes elongated shape. The diameter of the druses is from 3 to 30 microns. Druses consist of small crystals from 2 to 10 µm in length and 1 to 6 µm in width.
На основании совокупности данных о размере и характере частиц АФС и согласно Закону Стокса, который характеризует скорость седиментации частиц в суспензиях, необходимо было подобрать подходящее поверхностно-активное вещество (ПАВ), которое обеспечило бы равномерное распределение АФС по всей массе и быстрое высвобождение лорноксикама из лекарственной формы. Based on the totality of data on the size and nature of API particles and according to Stokes's Law, which characterizes the sedimentation rate of particles in suspensions, it was necessary to select a suitable surfactant (surfactant) that would ensure uniform distribution of API throughout the mass and rapid release of lornoxicam from the drug. forms.
В связи с этим нами были апробированы несколько составов с разными поверхностно-активными веществами (таблица 1).In this regard, we have tested several compositions with different surfactants (table 1).
Таблица 1. Составы экспериментальных образцов Table 1. Compositions of experimental samples
Чтобы получить массу для наполнения капсул по указанным составам, необходимое количество твердого жира расплавляют на водяной бане (при температуре воды от 40-50°С), после полного расплавления добавляют поверхностно-активное вещество и перемешивают с помощью магнитной мешалки до получения однородной массы.To obtain a mass for filling capsules according to the indicated compositions, the required amount of solid fat is melted in a water bath (at a water temperature of 40-50 ° C), after complete melting, a surfactant is added and stirred with a magnetic stirrer until a homogeneous mass is obtained.
В другую емкость помещают нужное количество лорноксикама и при перемешивании добавляют смесь «твердый жир-ПАВ» по частям, затем полученную массу перемешивают с помощью магнитной мешалки до равномерного распределения лорноксикама по всему объему, поддерживая температуру смеси в пределах 40-42°С. После этого заполняют капсулы (размером «0») полученной смесью вручную и параллельно наблюдают за текучестью массы при наполнении и за температурой застывания каждой смеси с помощью погружного термометра.The required amount of lornoxicam is placed in another container and the mixture "solid fat-surfactant" is added with stirring in portions, then the resulting mass is stirred with a magnetic stirrer until the lornoxicam is evenly distributed throughout the volume, maintaining the temperature of the mixture within 40-42 ° C. After that, the capsules (size "0") are filled with the resulting mixture manually and in parallel, the fluidity of the mass during filling and the pour point of each mixture are monitored using an immersion thermometer.
В результате экспериментов удалось определить технологически оптимальные составы с целью последующего выполнения дозирования на капсульной машине - это были составы № 2-7. Данные составы обладали оптимальной текучестью, позволяющей осуществить дозирование в капсулы. Состав № 1 был исключен из дальнейшей работы, так как он показал неравномерное распределение АФС по массе из-за отсутствия поверхностно-активного вещества. As a result of the experiments, it was possible to determine the technologically optimal compositions with the aim of subsequent dosing on a capsule machine - these were compositions No. 2-7. These formulations had optimal fluidity to allow dosing into capsules. Composition No. 1 was excluded from further work, since it showed an uneven distribution of API by weight due to the absence of a surfactant.
Пример 2. Пример по эффективности и отсутствию токсического действия Example 2. An example of the effectiveness and lack of toxic effects
Помимо определения показателей качества, прописанных в НД, необходимо было провести тест сравнительной кинетики растворения in vitro (СТКР) экспериментальных образцов заявленной фармацевтической композиции и препарата сравнения - «Ксефокам, таблетки п/о 8 мг» в четырех средах растворения для подтверждения их биоэквивалентности.In addition to determining the quality indicators prescribed in the ND, it was necessary to test the comparative kinetics of in vitro dissolution (CTCR) of experimental samples of the claimed pharmaceutical composition and the reference drug - "Ksefokam, p / o 8 mg tablets" in four dissolution media to confirm their bioequivalence.
Результаты количественного определения лорноксикама в образцах № 2-7 показали соответствие требованиям проекта НД, но результаты исследований СТКР показали, что только в составах № 5-7 кинетика высвобождения лорноксикама в фосфатном буферном растворе рН 7,4, буферном растворе рН 1,2, ацетатном буферном растворе рН 4,5 и фосфатном буферном растворе рН 6,8 эквивалентна кинетике высвобождения лорноксикама из препарата сравнения «Ксефокам, таблетки п/о 8 мг», так как факторы сходимости f2 находятся в установленных пределах 50-100 и факторы различия f1 находятся в установленных пределах 0-15.The results of the quantitative determination of lornoxicam in samples No. 2-7 showed compliance with the requirements of the draft ND, but the results of STCR studies showed that only in compositions No. 5-7, the kinetics of lornoxicam release in phosphate buffer solution pH 7.4, buffer solution pH 1.2, acetate buffer solution pH 4.5 and phosphate buffer solution pH 6.8 is equivalent to the kinetics of release of lornoxicam from the reference drug "Ksefokam, p / o 8 mg tablets", since the convergence factors f 2 are within the established limits of 50-100 and the difference factors f 1 are within the established range of 0-15.
Таким образом, было решено остановиться на составах № 5-7 для дальнейшего продолжения данной разработки.Thus, it was decided to stop at trains No. 5-7 for further continuation of this development.
Пример 3. Разработка технологии производстваExample 3. Development of production technology
Наполнение капсул производили на установке наполнения капсул с модулем для вязких жидкостей Harro Hofliger Modul C LS, используя твердые желатиновые капсулы в соответствии с требованиями проекта НД. The filling of capsules was carried out on a capsule filling unit with a module for viscous liquids Harro Hofliger Modul C LS, using hard gelatin capsules in accordance with the requirements of the draft ND.
При наполнении капсул тиксотропной жидкостью, важным моментом является выбор подходящего температурного режима процесса наполнения т.к. этот показатель непосредственно влияет на точность дозирование, и на качество заполняемых капсул.When filling capsules with a thixotropic liquid, it is important to select a suitable temperature regime for the filling process. this indicator directly affects the accuracy of dosing, and the quality of the filled capsules.
1. Определение температурного режима дозирования1. Determination of the temperature regime of dosing
С целью определения оптимального температурного режима наполнения капсул был наработан образец выбранного состава (№ 5). Дозирование осуществлялось при разных значениях температуры внутри бункера и дозаторов капсульной машины. In order to determine the optimal temperature regime for filling the capsules, a sample of the selected composition (No. 5) was developed. The dosing was carried out at different temperatures inside the hopper and the dispensers of the capsule machine.
Оптимальный температурный режим дозирования: Optimum dosing temperature:
- температура внутри бункера 37-45°С;- the temperature inside the bunker is 37-45 ° С;
- температура дозаторов 37-45°С.- the temperature of the dispensers is 37-45 ° С.
2. Разработка технологической схемы получения фармацевтической композиции2. Development of a technological scheme for obtaining a pharmaceutical composition
На основании проведенных исследований, была предложена технологическая схема получения фармацевтической композиции.On the basis of the studies carried out, a technological scheme for obtaining a pharmaceutical composition was proposed.
Краткая технологическая схема включает следующие вспомогательные и основные работы: The brief technological scheme includes the following auxiliary and main works:
Стадия 1. Получение воды очищеннойStage 1. Obtaining purified water
Стадия 2. Подготовка воздуха, помещений, оборудования и персонала к работеStage 2. Preparation of air, premises, equipment and personnel for work
Стадия 3. Подготовка сырья (взвешивание сырья)Stage 3. Preparation of raw materials (weighing raw materials)
Стадия 4. Получение массы дляStage 4. Obtaining mass for наполнения капсулfilling capsules
Массу для наполнения капсул получают путем расплавления на водяной бане твердого жира вместе с полоксамером 188, после полного расплавления добавляют твин-80 и перемешивают до получения однородной массы. Затем смесь по частям добавляют к лорноксикаму при перемешивании. После этого данную смесь гомогенизируют и передают на следующую стадию.The mass for filling capsules is obtained by melting solid fat together with Poloxamer 188 in a water bath, after complete melting, add Tween-80 and mix until a homogeneous mass is obtained. The mixture is then added in portions to lornoxicam with stirring. After that, this mixture is homogenized and transferred to the next stage.
Стадия 5. Получение капсулStage 5. Obtaining capsules
Наполнение капсул производят на установке наполнения капсул, используя твердые желатиновые капсулы, в соответствии с требованиями проекта НД.Filling of capsules is carried out on a capsule filling unit using hard gelatin capsules, in accordance with the requirements of the draft ND.
В бункер модуля для вязких жидкостей помещают смесь для наполнения капсул, полученную на стадии 4, затем на сенсорном экране управления устанавливают параметры работы: объем дозирования продукта в капсулу; температуру внутри бункера; температуру дозаторов, скорость мешалки внутри бункера. После этого начинают дозирование. The mixture for filling capsules obtained in stage 4 is placed in the hopper of the module for viscous liquids, then the operating parameters are set on the control touch screen: the volume of dosing the product into the capsule; the temperature inside the bunker; the temperature of the batchers, the speed of the mixer inside the hopper. Dosing is then started.
Из капсул, полученных на стадии 5, отбирают пробы для анализа в соответствии с проектом НД. После получения положительного результата анализа капсулы передают на следующую стадию.Samples are taken from the capsules obtained at stage 5 for analysis in accordance with the draft ND. After receiving a positive test result, the capsules are transferred to the next stage.
Стадия 6. Фасовка, упаковка и маркировка готовой продукцииStage 6. Filling, packaging and labeling of finished products
На основании разработанной технологической схемы была наработана лабораторная серия, где были отобраны пробы и переданы на анализ. Результаты анализа показали полное соответствие требованиям проекта НД фармацевтической композиции.On the basis of the developed technological scheme, a laboratory series was developed, where samples were taken and sent for analysis. The results of the analysis showed full compliance with the requirements of the draft regulatory document of the pharmaceutical composition.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020141157A RU2752764C1 (en) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | Pharmaceutical composition with anti-inflammatory effect |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2020141157A RU2752764C1 (en) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | Pharmaceutical composition with anti-inflammatory effect |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2752764C1 true RU2752764C1 (en) | 2021-08-03 |
Family
ID=77226204
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2020141157A RU2752764C1 (en) | 2020-12-14 | 2020-12-14 | Pharmaceutical composition with anti-inflammatory effect |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2752764C1 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101637451B (en) * | 2009-06-12 | 2011-03-30 | 陶灵刚 | Lomoxicam liposome medical composition and solid formulation thereof |
| WO2014108572A1 (en) * | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Biocopea Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
| WO2014117999A1 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Biocopea Limited | Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
-
2020
- 2020-12-14 RU RU2020141157A patent/RU2752764C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101637451B (en) * | 2009-06-12 | 2011-03-30 | 陶灵刚 | Lomoxicam liposome medical composition and solid formulation thereof |
| WO2014108572A1 (en) * | 2013-01-14 | 2014-07-17 | Biocopea Limited | Solid solution compositions and use in cardiovascular disease |
| WO2014117999A1 (en) * | 2013-02-04 | 2014-08-07 | Biocopea Limited | Compositions and methods for treating chronic inflammation and inflammatory diseases |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| BHAKAY A. ET AL. Bioavailability Enhancement of Poorly Water-Soluble Drugs via Nanocomposites: Formulation- Processing Aspects and Challenges. Pharmaceutics, 2018 Jul 8; 10(3): 86. * |
| BHAKAY A. ET AL. Bioavailability Enhancement of Poorly Water-Soluble Drugs via Nanocomposites: Formulation- Processing Aspects and Challenges. Pharmaceutics, 2018 Jul 8; 10(3): 86. MADHURI NEWA ET AL. Preparation, characterization and in vivo evaluation of ibuprofen binary solid dispersions with poloxamer 188. International Journal of Pharmaceutics, 2007 Oct 1; 343(1-2): 228-37. * |
| MADHURI NEWA ET AL. Preparation, characterization and in vivo evaluation of ibuprofen binary solid dispersions with poloxamer 188. International Journal of Pharmaceutics, 2007 Oct 1; 343(1-2): 228-37. * |
| THAKKAR A. ET AL. Evaluation of ibuprofen loaded solid lipid nanoparticles and its combination regimens for pancreatic cancer chemoprevention. International Journal of Oncology, 2015 Apr, 46(4): 1827-34. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2618705C (en) | Improved delivery of tetrahydrocannabinol | |
| JP5753157B2 (en) | Self-microemulsifying oral pharmaceutical composition of hydrophilic drug and preparation method thereof | |
| JP4653810B2 (en) | Butylphthalide self-emulsifying drug delivery system, method for its preparation and use | |
| TW201114766A (en) | Pharmaceutical composition for a hepatitis C viral protease inhibitor | |
| RU2270675C2 (en) | New self-emulsifying system for delivery of drugs | |
| EP2229936A1 (en) | Nanonized testosterone formulations for improved bioavailability | |
| JP2008510737A5 (en) | ||
| KR20220114639A (en) | Surfactants for use in health care products | |
| JP4656479B2 (en) | Novel self-emulsifying drug delivery system | |
| Giusto et al. | A vaginal nanoformulation of a SphK inhibitor attenuates lipopolysaccharide-induced preterm birth in mice | |
| JP2022160591A (en) | Fenoldopam topical formulations for treating skin disorders | |
| WO2015073177A1 (en) | Vaginal inserted estradiol pharmaceutical compositons and methods | |
| RU2409352C2 (en) | Stable compositions of nanoparticles | |
| JP2020533297A (en) | Pharmaceutical composition | |
| RU2752764C1 (en) | Pharmaceutical composition with anti-inflammatory effect | |
| JP2022501314A (en) | Topical composition | |
| WO2021231847A1 (en) | Oleogel and oleopaste compositions and uses thereof | |
| CA2817310A1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage form comprising dronedarone, and preparation method thereof | |
| BE1011363A3 (en) | Capsules semi-solid matrix autoemulsionnables a prolonged action. | |
| Kovačević | Lipid nanocarriers for delivery of poorly soluble and poorly permeable drugs | |
| HUE035543T2 (en) | Pharmaceutical dosage form comprising 6'-fluoro-(n-methyl- or n,n-dimethyl-)-4-phenyl-4',9'-dihydro-3'h-spiro[cylohexane-1,1'-pyrano[3,4,b]indol]-4-amine | |
| KR101096429B1 (en) | Oral Soft Capsule of Aceclofenac Having Improved Stability | |
| WO2007052738A1 (en) | Medicinal composition showing improved drug absorbability | |
| RU2765946C1 (en) | Supersaturated self-nanoemulsifiable drug delivery system (snedds) for poorly water-soluble pharmaceutical compositions and method for preparing thereof | |
| EP0431659B1 (en) | Pharmaceutical compositions of tebufelone |