RU2749857C1 - Method for combatting otitis media and otitis externa - Google Patents

Abstract

FIELD: pharma.

SUBSTANCE: invention relates to the field of pharmaceuticals, and in particular to a method for treating otitis media and otitis externa. The method includes the introduction of medication to the tissue surface of the ear canal, which is a composition containing benzydamine hydrochloride in a certain amount and excipients, including at least glycerin, olive oil and water or propylene glycol.

EFFECT: invention provides a reliable and effective treatment of a localized inflammatory process associated with otitis media due to a combination of anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial action of benzydamine hydrochloride.

4 cl, 3 tbl, 1 ex

Description

Область, к которой относится изобретениеThe field to which the invention relates

Изобретение относится к ветеринарии, медицине, сельскому хозяйству и может быть использовано для профилактики, лечения, предупреждения клинического проявления воспалительного процесса в ухе (отита) при использовании бензидамина гидрохлорида в различной лекарственной форме.The invention relates to veterinary medicine, medicine, agriculture and can be used for the prevention, treatment, prevention of clinical manifestations of the inflammatory process in the ear (otitis media) when using benzydamine hydrochloride in various dosage forms.

Уровень техникиState of the art

Воспалительные заболевания уха встречаются во всех возрастных группах и достаточно распространены в мире. По данным ряда авторов, ежегодно не менее 10% жителей Земли заболевают только одной из существующих форм отита - средним отитом, причем 51% из них дети до 5 лет [1].Inflammatory ear diseases occur in all age groups and are quite common in the world. According to a number of authors, annually at least 10% of the Earth's inhabitants fall ill with only one of the existing forms of otitis media - otitis media, and 51% of them are children under 5 years old [1].

Отит принято классифицировать по локализации: наружный, средний и отит внутреннего уха (лабиринтит). Наиболее распространенной разновидностью отита является средний отит и наружный отит.Otitis media is usually classified according to localization: external, middle and otitis media of the inner ear (labyrinthitis). The most common types of otitis media are otitis media and otitis externa.

По имеющимся данным эпидемиологических исследований в 487 из 705 случаев, а это около 69%, заболевание имеет бактериальную природу. Наиболее часто выделяли Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes и Staphylococcus aureus [2]. Это означает, что в ряде случаев заболевание осложнено активным инфекционным агентом, а в ряде случаев - нет.According to the available data of epidemiological studies, in 487 out of 705 cases, which is about 69%, the disease is of a bacterial nature. The most frequently isolated Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, and Staphylococcus aureus [2]. This means that in some cases the disease is complicated by an active infectious agent, but in some cases it is not.

Также помимо бактериальной флоры выделяют грибковый отит. Основными возбудителями такого отита являются плесневые грибы рода Aspergillus (около 65% случаев) и дрожжеподобные грибы рода Candida (около 30% случаев). Сочетанное инфицирование встречается в приблизительно 15% случаев [3, 4].Also, in addition to the bacterial flora, fungal otitis media is isolated. The main causative agents of such otitis media are molds of the genus Aspergillus (about 65% of cases) and yeast-like fungi of the genus Candida (about 30% of cases). Co-infection occurs in approximately 15% of cases [3, 4].

Согласно установленным в России протоколам лечения воспалительных заболеваний уха, например, среднего отита [4], местным лекарственным средствам отводится особое значение для лечения и профилактики данного заболевания. Российские клинические рекомендации при этом полностью согласуются с зарубежными аналогичными рекомендациями по лечению данного заболевания [5].According to the protocols established in Russia for the treatment of inflammatory ear diseases, for example, otitis media [4], local medicines are of particular importance for the treatment and prevention of this disease. Russian clinical guidelines are in full agreement with foreign similar guidelines for the treatment of this disease [5].

В Российских клинических рекомендациях (протоколах лечения) выделяют следующие лекарственные средства для местного применения: лидокаин-содержащие ушные капли и спиртосодержащие ушные капли при наличии боли, а также осмотически активные вещества и антимикробные лекарства.The Russian clinical guidelines (treatment protocols) distinguish the following drugs for topical use: lidocaine-containing ear drops and alcohol-containing ear drops in the presence of pain, as well as osmotically active substances and antimicrobial drugs.

Наиболее распространенным местным лекарственным препаратом является комбинация феназона, обладающего противовоспалительными свойствами, а также лидокаина, обладающего анестезирующим обезболивающим действием. Однако, указанные действующие вещества не обладают антимикробным действием, тем самым их фармакодинамическое действие ограничено и не связано с профилактикой инфекционных осложнений.The most common topical drug is the combination of phenazone, which has anti-inflammatory properties, and lidocaine, which has anesthetic and pain-relieving properties. However, these active substances do not have antimicrobial action, thus their pharmacodynamic action is limited and not associated with the prevention of infectious complications.

Таким образом для профилактики инфекционных осложнений требуется применение других лекарственных средств, содержащих в составе фрамецитина сульфат, гентамицин, неомицин. Эти лекарства в свою очередь не обладают прямым противовоспалительным и обезболивающим действием, а также известны случаи развития нечувствительности к ним со стороны Streptococcus spp., Staphylococcus spp.и ряда других микроорганизмов, встречающихся при среднем и наружном отите [6].Thus, for the prevention of infectious complications, the use of other medicines containing sulfate, gentamicin, and neomycin is required in the composition of framecitin. These drugs, in turn, do not have a direct anti-inflammatory and analgesic effect, and there are also known cases of development of insensitivity to them from Streptococcus spp., Staphylococcus spp. And a number of other microorganisms found in otitis media and otitis externa [6].

Также существуют лекарства, которые имеют комбинацию антибактериальных, противогрибковых, противовоспалительных и обезболивающих лекарственных средств. Такие лекарственные препараты сочетают хлорамфеникол, беклометазон, клотримазол и лидокаин. Однако, согласно научным данным в ряде случаев умеренная чувствительность среди грибковых возбудителей к клотримазолу отмечалась в 76,2% [7]. Другой компонент данного лекарственного препарата - беклометазон, также имеет ряд неблагоприятных особенностей. Являясь по своей сути кортикостероидным препаратом, он тормозит воспалительный процесс, за счет действия на медиаторы воспаления и другие факторы воспалительной реакции. Однако, этот же механизм действия обуславливает и развитие основных местных осложнений локальной гормональной терапии - инфекционных процессов [8]. Снижение локальной барьерной функции, несмотря на наличие антимикробного компонента может являться риском формирования хронических очагов инфекции, за счет супрессии кортикостероидными препаратами локального антимикробного иммунного ответа.There are also medications that have a combination of antibacterial, antifungal, anti-inflammatory, and pain relieving medications. These drugs combine chloramphenicol, beclomethasone, clotrimazole, and lidocaine. However, according to scientific data, in a number of cases, moderate sensitivity among fungal pathogens to clotrimazole was noted in 76.2% [7]. Another component of this drug, beclomethasone, also has a number of disadvantages. Being inherently a corticosteroid drug, it inhibits the inflammatory process by acting on inflammatory mediators and other factors of the inflammatory response. However, the same mechanism of action determines the development of the main local complications of local hormone therapy - infectious processes [8]. A decrease in the local barrier function, despite the presence of an antimicrobial component, may be a risk of the formation of chronic foci of infection, due to the suppression of the local antimicrobial immune response by corticosteroid drugs.

В патенте Армении AM 2973 раскрыта композиция для лечения отита. Композиция включает противогрибковые, антибактериальные, противовоспалительные ингредиенты. В качестве обезболивающего вещества-лидокаина гидрохлорид и вспомогательные вещества- глицерин и пропиленгликоль, причем, в качестве противогрибкового ингредиента включает вориноказол, антибактериального - ципрофлоксацина гидрохлорид, противовоспалительного гормонального - бетаметазона дипропионат, при следующем соотношении компонентов, мас. %: вориноказол - 0,2-0.3, ципрофлоксацина гидрохлорид - 0,3-0.35, бетаметазона дипропионат - 0,02-0,03, лидокаина гидрохлорид - 2,15-2,5, глицерин - 1,115-1,2, пропиленгликоль - 95,5-96,5. Композиция включает несколько трудно сочетаемых активных компомнентов, что вызывает сложности при ее производстве и хранении. Кроме того, отмечается рост резистентных бактериальных штаммов к ципрофлоксацину.The Armenian patent AM 2973 discloses a composition for the treatment of otitis media. The composition includes antifungal, antibacterial, anti-inflammatory ingredients. As an anesthetic, lidocaine hydrochloride and excipients, glycerin and propylene glycol, and, as an antifungal ingredient, includes vorinocazole, antibacterial - ciprofloxacin hydrochloride, anti-inflammatory hormonal - betamethasone dipropionate, with the following ratio of components, wt. %: vorinocazole - 0.2-0.3, ciprofloxacin hydrochloride - 0.3-0.35, betamethasone dipropionate - 0.02-0.03, lidocaine hydrochloride - 2.15-2.5, glycerin - 1.115-1.2, propylene glycol - 95.5-96.5. The composition includes several difficult to combine active ingredients, which causes difficulties in its production and storage. In addition, there has been an increase in bacterial strains resistant to ciprofloxacin.

Поэтому перед автором встала задача разработать готовое лекарственное средство, которое бы обладало комбинированным действием (антимикробное, противовоспалительное, обезболивающее) в отношении активного инфекционного или неинфекционного воспалительного процесса в ухе, локализированного в среднем или наружном ухе (средний и наружный отит).Therefore, the author was faced with the task of developing a finished drug that would have a combined effect (antimicrobial, anti-inflammatory, analgesic) against an active infectious or non-infectious inflammatory process in the ear, localized in the middle or outer ear (otitis media and external otitis media).

В качестве главного действующего вещества готового лекарственного средства выступил бензидамина гидрохлорид. Его механизм действия изучен ранее и описан (см. например, патенты RU 2695217, RU 2410123). Наличие комбинированного механизма действия принципиально отличает данное средство от других, применяемых при схожих показаниях.Benzydamine hydrochloride was used as the main active ingredient of the finished drug. Its mechanism of action has been previously studied and described (see, for example, patents RU 2695217, RU 2410123). The presence of a combined mechanism of action fundamentally distinguishes this remedy from others used for similar indications.

Известно применение бензидамина гидрохлорида в качестве готовых лекарственных форм в виде монокомпонентного или комбинированного средства для лечения локализованных воспалительных процессов в горле, полости рта, вульвы и влагалища и т.д. Однако, до настоящего времени бензидамина гидрохлорида для лечения воспалительных процессов в ухе не применялся, а клинический результат этого не был известен.It is known to use benzydamine hydrochloride as finished dosage forms in the form of a monocomponent or combined agent for the treatment of localized inflammatory processes in the throat, oral cavity, vulva and vagina, etc. However, until now, benzydamine hydrochloride has not been used for the treatment of inflammatory processes in the ear, and the clinical result was not known.

Кроме того, в ходе современных микробиологических исследований подтверждено, что бензидамина гидрохлорид активен в отношении мультирезистентных штаммов бактерий. Это имеет важное клиническое значение, так как расширяет возможности лечения инфекционного процесса подавляя активность резистентных штаммов бактерий к другие антимикробные лекарства слабоэффективны [9]. Кроме того, отмечается отсутствие супрессивного воздействия бензидамина на локальный антибактериальный иммунный ответ, безопасность для лимфоцитов и нейтрофилов [10].In addition, in the course of modern microbiological studies, it has been confirmed that benzydamine hydrochloride is active against multi-resistant bacterial strains. This is of great clinical importance, since it expands the possibilities of treating the infectious process by suppressing the activity of resistant strains of bacteria to other antimicrobial drugs that are ineffective [9]. In addition, there is no suppressive effect of benzydamine on the local antibacterial immune response, safety for lymphocytes and neutrophils [10].

Сущность изобретенияThe essence of the invention

Таким образом имелась потребность в решении задачи борьбы с локальным воспалительным процессом, который может быть отягощен инфекцией, устранении его клинических симптомов, а также устранения недостатков, характерных для уже известных способов борьбы с средним и наружным отитом.Thus, there was a need to solve the problem of combating the local inflammatory process, which can be aggravated by infection, eliminating its clinical symptoms, as well as eliminating the disadvantages characteristic of the already known methods of combating otitis media and otitis externa.

Задача изобретения - создать такой способ борьбы с воспалительным процессом в ухе (средний и наружный отит), который бы надежно и за короткий срок оказывал местное противовоспалительное действие, а также обладал бы широким антимикробным действием. При этом имел бы подтвержденные фармакокинетические свойства проникать в очаг воспаления, а не адгезироваться на поверхности ткани. Кроме того, чтобы он демонстрировал обезболивающее действие, так как клиническое проявление воспалительного процесса в ухе (наружный и средний отит) часто сочетается с болью и иным дискомфортом.The objective of the invention is to create such a method of combating the inflammatory process in the ear (otitis media and external otitis media), which would reliably and in a short time have a local anti-inflammatory effect, and would also have a broad antimicrobial effect. At the same time, it would have confirmed pharmacokinetic properties to penetrate into the focus of inflammation, and not adhere to the surface of the tissue. In addition, so that it demonstrates an analgesic effect, since the clinical manifestation of the inflammatory process in the ear (otitis externa and otitis media) is often combined with pain and other discomfort.

В результате работы удалось разработать способ борьбы с воспалительным и инфекционным процессом в ухе (средний и наружный отит) с использованием монопрепарата, имеющего широкое антимикробное действие, противовоспалительное и анальгезирующее действие.As a result of the work, it was possible to develop a way to combat the inflammatory and infectious process in the ear (otitis media and external otitis media) using a monopreparation that has a broad antimicrobial effect, anti-inflammatory and analgesic effect.

Технический результат, который достигается изобретением, сочетающего противовоспалительное, обезболивающее и антимикробное действие, состоит в обеспечении надежного и эффективного лечения локализованного воспалительного процесса, который может быть вызван активностью болезнетворных микробов, или вовсе не ассоциированного с инфекцией, а иметь механическую природу стимуляции воспалительного процесса.The technical result, which is achieved by the invention, combining anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial action, consists in providing a reliable and effective treatment of a localized inflammatory process, which may be caused by the activity of pathogenic microbes, or not at all associated with infection, but have a mechanical nature of stimulating the inflammatory process.

Дополнительный технический результат состоит в повышении местного антимикробного действия за счет возможности бензидамина гидрохлорида подавлять мультирезистентные штаммы бактерий.An additional technical result consists in increasing the local antimicrobial action due to the ability of benzydamine hydrochloride to suppress multi-resistant bacterial strains.

Дополнительный технический результат состоит в сокращении тяжести и продолжительности симптомов, на фоне различных воспалительных процессов в ухе.An additional technical result consists in reducing the severity and duration of symptoms, against the background of various inflammatory processes in the ear.

Дополнительный технический результат состоит в сокращении сроков лечения, удобстве осуществления лечения, предупреждении рецидивов заболевания.An additional technical result consists in the reduction of the treatment time, the convenience of the treatment, and the prevention of disease recurrence.

Дополнительный технический результат состоит в возможности комбинированного местного применения бензидамина с другими антимикробными, противовоспалительными и обезболивающими средствами, а также средствами, стимулирующими регенерацию тканей и обладающими иммуномодулирующими свойствами.An additional technical result consists in the possibility of combined topical application of benzydamine with other antimicrobial, anti-inflammatory and analgesic agents, as well as agents that stimulate tissue regeneration and have immunomodulatory properties.

Дополнительный технический результат состоит в возможности применения бензидамина как основного действующего вещества, или дополнительного действующего вещества в различных лекарственных формах для местного применения: дозированных, не дозированных, смешанного типа, твердых, мягких, жидких, газообразных.An additional technical result consists in the possibility of using benzydamine as the main active ingredient, or an additional active ingredient in various dosage forms for topical use: metered, not metered, mixed, solid, soft, liquid, gaseous.

Поставленная задача решена, а достижение технического результата обеспечено тем, что лечение и профилактика воспалительного процесса в ухе (наружный и средний отит) включает местное применение лекарственного препарата, представляющего собой композицию, содержащую активный компонент бензидамина гидрохлорид в количестве не менее 300 мкг на 1 мл всей композиции, который обладает противовоспалительными, обезболивающими и антимикробными свойствами, и вспомогательные вещества, включая по меньшей мере глицерин, оливковое масло и воду.The task has been solved, and the achievement of the technical result is ensured by the fact that the treatment and prevention of the inflammatory process in the ear (external and otitis media) includes the local use of a drug, which is a composition containing the active component of benzydamine hydrochloride in an amount of at least 300 μg per 1 ml of total compositions that have anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial properties, and excipients, including at least glycerin, olive oil and water.

Технический результат усиливается за счет того, что вспомогательные вещества дополнительно включают компонент для увеличения времени экспозиции лекарственного препарата на поверхности слухового прохода, представленный в виде одного из составов: этанол, вода для инъекций, глицерол безводный; или глицерол, этанол 95%, хлорамбутанол гемигидрат, вода; или макрогол 400, ЭДТА, аскорбиновая кислота, калия дисульфит, лития гидроксид, вода; или макрогол, полисорбат-80, вода; или пропиленгликоль, глицерол, вода.The technical result is enhanced due to the fact that the auxiliary substances additionally include a component for increasing the exposure time of the drug on the surface of the ear canal, presented in the form of one of the compositions: ethanol, water for injection, glycerol anhydrous; or glycerol, ethanol 95%, chlorambutanol hemihydrate, water; or macrogol 400, EDTA, ascorbic acid, potassium disulfite, lithium hydroxide, water; or macrogol, polysorbate-80, water; or propylene glycol, glycerol, water.

Лекарственный препарат применяют 3 раза в день в течение 3-14 дней, в зависимости от клинических и лабораторных показателей, и состояния пациента.The drug is used 3 times a day for 3-14 days, depending on clinical and laboratory parameters, and the patient's condition.

Вместе с лекарственным препаратом дополнительно можно вводить антимикробное средство, выбранное из группы, включающей цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид моногидрат, гексэтидин, грамицидин, тиротрицин, хлорамфеникол, неомицин, бацитрацин, полимиксин В, В-лактамные антибиотики, макролиды, флуконазол, нистатин, клотримазол, полиеновые антибиотики, в частности нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин; производные имидазола, в частности миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол, производные триазола, в частности флуконазол, итраконазол, вориконазол; аллиламины; производные N-метилнафталина, в частности тербинафин, нафтифин; эхинокандины, в частности каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин; антимикотики, в частности гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин; амантадин, аминобензойную кислоту, аммония глицирризинат, апротинин, асунапревир, ацикловир, боцепревир, бромметил-метоксифенил-тиометил-индол-карбонил-бензил-пиперазина гидрохлорид, бромнафтохинон, валацикловир, валганцикловир, велпатасвир и софосбувир, ганцикловир, гистидил-глицил-валил-серил-глицил-гистидил-глицил-глутаминил-гистидил-глицил-валил-гистидил-глицин, глицирризиновую кислоту, даклатасвир, комплекс дезоксирибонуклеата натрия с железом, диоксотетрагидрокситетрагидронафталин, докозанол, занамивир, идоксуридин, имидазолилэтанамид пентандиовую кислоту, имихимод, индолкарбинол, инозин пранобекс, инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, йодофеназон, полисахариды побегов картофеля, ламивудин, мегосин, метилбензилкарбамидопиридиния йодид, метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия, метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир, нарлапревир, невирапин, осельтамивир, пенцикловир, полисахариды побегов Solanum tuberosum, пэгинтерферон, рибавирин, римантадин, симепревир, софосбувир, телбивудин, тенофовира алафенамид, тетрагидроксиглюкопиранозилксантен, тилорон, треонил-глутамил-лизил-лизил-аргинил-аргинил-глутамил-треонил-валил-глутамил-аргинил-глутамил-лизил-глутамат, тромантадин, умифеновир, углеродные наночастицы, фамцикловир, фосфазид, цепэгинтерферон альфа-2b, энисамия йодид, энтекавир, энфувиртид и эпервудин.Antimicrobial agent selected from the group consisting of cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, benzyldimethyl [3- (myristoylamino) propyl] ammonium chloride monohydrate, hexethidine, gramicidin, tyrothricin, chloramphenicol, polybixine neomycin lactam antibiotics, macrolides, fluconazole, nystatin, clotrimazole, polyene antibiotics, in particular nystatin, levorin, natamycin, amphotericin B, mycoheptin; imidazole derivatives, in particular miconazole, ketoconazole, isoconazole, clotrimazole, econazole, bifonazole, oxyconazole, butoconazole, triazole derivatives, in particular fluconazole, itraconazole, voriconazole; allylamines; derivatives of N-methylnaphthalene, in particular terbinafine, naftifine; echinocandins, in particular caspofungin, micafungin, anidulafungin; antimycotics, in particular griseofulvin, amorolfine, ciclopirox, flucytosine; amantadine, aminobenzoic acid, ammonium glycyrrhizinate, aprotinin, asunaprevir, acyclovir, boceprevir, bromomethyl-methoxyphenyl-thiomethyl-indole-carbonyl-benzyl-piperazine hydrochloride, bromnaphthoquinone, valacyclovir, sovapatosciclovir -glycyl-histidyl-glycyl-glutaminyl-histidyl-glycyl-valyl-histidyl-glycine, glycyrrhizic acid, daclatasvir, sodium deoxyribonucleate iron complex, dioxotetrahydroxytetrahydronaphthalene, docosanol, zanamichimivir, imidazoluidine acid glycyl-cysteinyl-glutamate disodium, interferon alpha, interferon beta, interferon gamma, yodofenazon, polysaccharides potato shoots, lamivudine, megosin, metilbenzilkarbamidopiridiniya iodide, sodium metiltionitrooksodigidrotriazolotriazinid, methylphenylthiomethyl-dimethylaminomethyl-gidroksibromindol carboxylic acid ethyl ester, narlaprevir, nevirapine, oseltamivir, penciclovir, polysaccharides of shoots of Solanum tuberosum, peginterferon, ribavirin, rimantadine, simeprevir, sofosbuvir, telbivudine, tenofovir alafenamide, tetrahydroxyglucopyranosylxanthene, tilorone, threonyl-glutamyl-lysyl-lysyl-arginyl-glutamyl-glutamyl-lysyl-lysyl-arginyl-glutamyl-glutamyl glutamate, tromantadine, umifenovir, carbon nanoparticles, famciclovir, phosphazide, cepeginterferon alfa-2b, enisamia iodide, entecavir, enfuvirtide, and epervudine.

Вместе с лекарственным препаратом дополнительно можно вводить противовоспалительное средство, выбранное из группы, включающей нестероидные противовоспалительные средства, в частности, производные салициловой кислоты, пиразолоны, бутилпиразолидины, производные уксусной кислоты, оксикамы, производные пропионовой кислоты, фенаматы, коксибы, анилиды; глюкортикостероиды, в частности, гидрокортизон, преднизолон, гидрокортизона бутират, флуметазона пивалат, триамцинолон, беклометазон, флуоцинолон, метилпреднизолон, мометазон, флуоцинонид, флутиказон и клобетазола пропионат.An anti-inflammatory agent selected from the group consisting of non-steroidal anti-inflammatory agents, in particular derivatives of salicylic acid, pyrazolones, butylpyrazolidines, derivatives of acetic acid, oxycams, derivatives of propionic acid, fenamates, coxibs, anilides; glucorticosteroids, in particular hydrocortisone, prednisolone, hydrocortisone butyrate, flumethasone pivalate, triamcinolone, beclomethasone, fluocinolone, methylprednisolone, mometasone, fluocinonide, fluticasone, and clobetasol propionate.

Вместе с лекарственным препаратом дополнительно можно вводить обезболивающее средства, относящиеся к анестетикам, выбранное из группы, включающей прокаин, тримекаин, тетракаин, бензокаин, оксибупрокаин и лидокаин или которое обладает местнораздражающим действием, выбранное из группы, левоментол, масло пихтовое, масло калины, ланолин, воск прополисный.Along with the drug, you can additionally administer anesthetic anesthetic agents selected from the group consisting of procaine, trimecaine, tetracaine, benzocaine, oxybuprocaine and lidocaine, or which has a local irritating effect, selected from the group, levomenthol, fir oil, viburnum oil, lanolin, propolis wax.

Вместе с лекарственным препаратом дополнительно можно вводить регенерирующее ткани средство, выбранное из группы, включающей пантенол, витаминные комплексы, анаболические средства, биогенные стимуляторы, иммуномодуляторы с регенерирующими свойствами, в частности, левамизол, тималин, тактивин, продигиозан, пирогенал, неспецифические стимуляторы регенерации растительного и животного происхождения.Together with the drug, a tissue regenerating agent selected from the group consisting of panthenol, vitamin complexes, anabolic agents, biogenic stimulants, immunomodulators with regenerative properties, in particular, levamisole, thymalin, tactivin, prodigiosan, pyrogenal, nonspecific plant stimulants and animal origin.

Вместе с лекарственным препаратом дополнительно можно также вводить средство с иммуномодулирующим действием, выбранное из группы, включающей интерлейкины, интерфероны, индукторы интерферонов и бактериальные лизаты.An agent with an immunomodulatory effect selected from the group consisting of interleukins, interferons, interferon inducers and bacterial lysates can also be additionally administered together with the drug.

Введение препарата осуществляют путем распыления или нанесения капель на поверхность тканей слухового прохода.The introduction of the drug is carried out by spraying or applying drops to the surface of the tissues of the ear canal.

Введение препарата осуществляют путем распыления или нанесения геля, или крема на поверхность тканей слухового прохода.The introduction of the drug is carried out by spraying or applying a gel or cream on the surface of the tissues of the ear canal.

Осуществление изобретенияImplementation of the invention

Ушные капли изготавливаются в виде раствора. При его производстве контролируется прозрачность, цветность, рН, сопутствующие примеси, объем содержания контейнера, микробиологическая чистота или стерильность, количественное содержание. Для капель, имеющих масляную основу, контролируется кислотное и перекисное числа. Также для достижения клинического результата могут добавляться вещества, усиливающие вязкость, таким образом при производстве контролируется и этот показатель.Ear drops are made as a solution. During its production, transparency, color, pH, accompanying impurities, volume of container content, microbiological purity or sterility, and quantitative content are controlled. For oil-based droplets, the acid and peroxide values are controlled. Also, to achieve a clinical result, substances that increase viscosity can be added, so this indicator is controlled during production.

В результате процесса производства капель, а затем и проведенных исследований было установлено, что бензидамина гидрохлорид обладает комбинированным противовоспалительным, антимикробным и обезболивающим действием в отношении воспалительного процесса в наружном и среднем ухе. Изобретателями доказано его эффективность в отношении воспалительных процессов в ухе на живых моделях (in vivo), на примере лечения среднего отита у мышей.As a result of the process of producing drops, and then the conducted research, it was found that benzydamine hydrochloride has a combined anti-inflammatory, antimicrobial and analgesic effect in relation to the inflammatory process in the outer and middle ear. The inventors have proven its effectiveness against inflammatory processes in the ear in living models (in vivo), as exemplified by the treatment of otitis media in mice.

Пример 1Example 1

Исследование выполнено на 24 мышах-самцах линии Balb/c массой 22-25 грамм. Животные проходили 2-х недельный карантин. Животные размещались в стандартных макролоновых клетках Т-2 со свободным доступом к воде и пище. Посдтил - древесную гранулированную фракцию меняли 1 раз в 3 дня. Условия содержания: температура окружающего воздуха 22±20С, относительная влажность 60±5%, при естественной смене суточного цикла (12 часов день/12 часов ночь). Содержание и проводимые с животными манипуляции соответствовали общепринятым нормам экспериментальной этики (Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and of the council on the protection of animals used for scientific purposes, September 22, 2010). Количество животных в одной экспериментальной группе равнялось 6 особям.The study was carried out on 24 male Balb / c mice weighing 22-25 grams. The animals were quarantined for 2 weeks. The animals were housed in standard T-2 macrolon cages with free access to food and water. Posdtil - wood granulated fraction was changed every 3 days. Conditions of detention: ambient temperature 22 ± 20C, relative humidity 60 ± 5%, with a natural change in the daily cycle (12 hours a day / 12 hours a night). The maintenance and manipulations carried out with the animals corresponded to the generally accepted norms of experimental ethics (Directive 2010/63 / EU of the European Parliament and of the council on the protection of animals used for scientific purposes, September 22, 2010). The number of animals in one experimental group was 6 individuals.

В качестве препарата сравнения использовалось часто применяемое в России лекарственное средство, доступное для безрецептурного отпуска в комбинации феназона и лидокаина гидрохлорид. Другие две группы - это интактные животные и животные с негативным контролем. В качестве исследуемого объекта выступал раствор бензидамина гидрохлорида.As a reference drug, we used a drug that is often used in Russia and is available for over-the-counter dispensing in a combination of phenazone and lidocaine hydrochloride. The other two groups are intact animals and negative control animals. The test object was a solution of benzydamine hydrochloride.

Введение исследуемого объекта и препаратов сравнения осуществляли после формирования среднего отита с выпотом в наружный слуховой проход в объеме 45 мл однократно 3 раза в сутки. Аппликация изучаемых составов и референтных препаратов производилась в следующие временные отрезки: 1-е введение - 0900-0930; 2-е введение - 1300-1330; 3-е введение - 1700-1730. Группа мышей негативного контроля (НК) терапию не получала (вводили бидистиллированную воду в эквиобъемном количестве). Продолжительность первоначального введения составила 14 дней с момента воспроизведения среднего отита с выпотом, после чего животные каждой группы были разделены на 2 подгруппы: первая подгруппа (n=3) - подвергалась системной антибактериальной терапии (пенициллин G (бензилпенициллин) в дозе 160000 Ед/кг, внутрибрюшинно, однократно) с продолжением местной терапии изучаемого объекта и препаратов сравнения; вторая подгруппа (n=3) - не подвергалась антибиотикотерапии (введение исследуемых композиций и референтных препаратов продолжалось) [27]. Вторичную (после инъекции пенициллина G) аппликацию изучаемого объекта и препаратов сравнения осуществляли на протяжении 5 дней. После чего у животных осуществляли забор биоматериала, и мышей выводили из эксперимента путем цервикальной дислокации под хлоралгидратной анестезией (хлоралгидрат 350 мг/кг, интраперитонеально).The introduction of the test object and comparison drugs was carried out after the formation of otitis media with effusion into the external auditory canal in a volume of 45 ml once 3 times a day. Application of the studied formulations and reference preparations was carried out in the following time intervals: 1st introduction - 0900-0930; 2nd introduction - 1300-1330; 3rd introduction - 1700-1730. The group of negative control (NC) mice did not receive therapy (they were injected with bidistilled water in an equivalent volume). The duration of the initial administration was 14 days from the moment of reproduction of otitis media with effusion, after which the animals of each group were divided into 2 subgroups: the first subgroup (n = 3) was subjected to systemic antibacterial therapy (penicillin G (benzylpenicillin) at a dose of 160,000 U / kg, intraperitoneally, once) with the continuation of local therapy of the studied object and comparison drugs; the second subgroup (n = 3) did not undergo antibiotic therapy (the administration of the studied compositions and reference drugs continued) [27]. Secondary (after injection of penicillin G) application of the object under study and reference drugs was carried out for 5 days. After that, biomaterials were taken from the animals, and the mice were removed from the experiment by cervical dislocation under chloral hydrate anesthesia (chloral hydrate 350 mg / kg, intraperitoneally).

Сам процесс формирования среднего отита состоял из последовательных действия. Животных наркотизировали (хлоралгидрат 350 мг/кг, интраперитонеально) и фиксировали в положении антиортостаза.The very process of otitis media formation consisted of sequential actions. The animals were anesthetized (chloral hydrate 350 mg / kg, intraperitoneally) and fixed in the antiorthostasis position.

В области шеи депилировали волосяной покров, делали срединный надрез, отодвигали двубрюшную мышцу и грудино-ключично-сосцевидную мышцу, обнажали евстахиевую трубу. На хрящевую ткань евстахиевой трубы накладывали лигатуру, после чего рану послойно ушивали, шов обрабатывали раствором Повидон-йода.In the neck area, the hair was depilated, a midline incision was made, the digastric muscle and the sternocleidomastoid muscle were removed, and the Eustachian tube was exposed. A ligature was applied to the cartilaginous tissue of the Eustachian tube, after which the wound was sutured in layers, the suture was treated with a solution of Povidone-iodine.

Животное оставляли под согревающей лампой. Бактериальную контаминацию производили после пробуждения мышей, для чего в барабанную полость дозатором со стерильным наконечником вводили стандартизованную культуру вирулентного штамма S. pneumoniae в объеме 45 мл.The animal was left under a heating lamp. Bacterial contamination was carried out after awakening the mice, for which a standardized culture of the virulent S. pneumoniae strain in a volume of 45 ml was introduced into the tympanic cavity with a dispenser with a sterile tip.

Оценка эффекта от проводимого лечения проводилась по нескольким критериям: данным объективного осмотра и визуальных признаков (величина отека околоушного пространства), а также на основании инструментально-лабораторных данных (определение концентрации антистрептолизина-О (АСЛО); определение концентрации лейкоцитов у мышей получавших местные препараты+пенициллин G, определение концентрации интерлейкина - 6 (ИЛ-6) и интерферона - γ (ИФН-γ)).Evaluation of the effect of the treatment was carried out according to several criteria: the data of an objective examination and visual signs (the amount of edema of the parotid space), as well as on the basis of instrumental and laboratory data (determination of the concentration of antistreptolysin-O (ASLO); determination of the concentration of leukocytes in mice receiving topical preparations + penicillin G, determination of the concentration of interleukin - 6 (IL-6) and interferon - γ (IFN-γ)).

Бензидамин гидохлорид использовался в форме ушных капель, по формуле на 100 мг: Бензидамин г/х 20 мг, Глицерин 30 мг, Оливковое масло 30 мг, Вода 20 мг.Benzydamine hydrochloride was used in the form of ear drops, according to the formula for 100 mg: Benzydamine g / x 20 mg, Glycerin 30 mg, Olive oil 30 mg, Water 20 mg.

В результате показано, что в группе ушных каплей с бензидамином гидрохлоридом применяемые три раза в день были получены лучшие результаты лечения, чем в других группах (группа «Феназон и лидокаина гидрохлорид» и группа «негативного контроля»). Контрольные точки для получения результатов были намечены на 7; 10; 14 и 19 день эксперимента.As a result, it was shown that in the group of ear drops with benzidamine hydrochloride applied three times a day, better treatment results were obtained than in other groups (the group "Phenazone and lidocaine hydrochloride" and the group of "negative control"). The checkpoints for the results were outlined at 7; 10; 14 and 19 days of the experiment.

3. Результаты измерения уровня лейкоцитов в группах на фоне проведения антибиотикотерапии (р<0,05), по сравнению с группой негативного контроля Группа «Феназон и лидокаина гидрохлорид» - снижение на 34%, группа «Бензидамин» - 37%.3. The results of measuring the level of leukocytes in the groups against the background of antibiotic therapy (p <0.05), compared with the negative control group The group "Phenazone and lidocaine hydrochloride" - a decrease by 34%, the group "Benzidamine" - 37%.

Как показали результаты исследования in vivo, капли на основе бензидамина имеет следующие преимущества по сравнению с используемыми в настоящее время в медицине и ветеринарии способами лечения и профилактики наружного и среднего отита:As shown by the results of in vivo studies, drops based on benzydamine have the following advantages over the methods of treatment and prevention of otitis externa and otitis media currently used in medicine and veterinary medicine:

• Снижение концентрации антистрептолизина-0• Decreased concentration of antistreptolysin-0

• Снижение концентрации лейкоцитов• Decreased concentration of leukocytes

• Снижение концентрации цитокинов• Decreased concentration of cytokines

• Снижение отека тканей уха• Reduced swelling of the ear tissues

• Повышение эффективности системной антимикробной терапии• Improving the effectiveness of systemic antimicrobial therapy

Таким образом, применение бензидамина как монопрепарата, так и в комбинации с другими лекарственными средствами позволит улучшить качество лечения наружного и среднего отита за счет лучших показателей по противовоспалительному действию, а также наличию широкого спектра антимикробного действия, которое есть у бензидамина, в сравнении с традиционными безрецептурными средствами.Thus, the use of benzydamine, both as a monopreparation and in combination with other drugs, will improve the quality of treatment for otitis externa and otitis media due to the best indicators of anti-inflammatory action, as well as the presence of a wide spectrum of antimicrobial action that benzydamine has in comparison with traditional OTC drugs. means.

ЛитератураLiterature

1. Monasta L, Ronfani L, Marchetti F Burden of disease caused by otitis media: systematic review and global estimates. PLoS One, 2012, 4(7): Art. e36226.1. Monasta L, Ronfani L, Marchetti F Burden of disease caused by otitis media: systematic review and global estimates. PLoS One, 2012, 4 (7): Art. e36226.

2. Marchisio P, Bianchini S, Baggi E. A retrospective evaluation of microbiology of acute otitis media complicated by spontaneous otorrhea in children living in Milan, Italy. Infection., 2013, 3(41): 629-635.2. Marchisio P, Bianchini S, Baggi E. A retrospective evaluation of microbiology of acute otitis media complicated by spontaneous otorrhea in children living in Milan, Italy. Infection., 2013, 3 (41): 629-635.

3. Крюков А.И., Кунельская В.Я., Шадрин Г.Б. Эпидемиология грибковых заболеваний верхних дыхательных путей и уха. Пробл. мед. микологии. 2011; №13(1): с.28-31.3. Kryukov A.I., Kunelskaya V.Ya., Shadrin G.B. Epidemiology of fungal diseases of the upper respiratory tract and ear. Probl. honey. mycology. 2011; No. 13 (1): p.28-31.

4. Клинические рекомендации: «Грибковый отит», Национальная медицинская ассоциация оториноларингологов, Министерство здравоохранения Российской Федерации, 2016 г.4. Clinical guidelines: "Fungal otitis media", National Medical Association of Otorhinolaryngologists, Ministry of Health of the Russian Federation, 2016

5. Lieberthal AS, Carroll АЕ, Chonmaitree Т, et al. Clinical Practice Guideline: The Diagnosis and Management of Acute Otitis Media. Pediatrics. 2013; 131(3):e964-e999 - February 01, 2014.5. Lieberthal AS, Carroll AE, Chonmaitree T, et al. Clinical Practice Guideline: The Diagnosis and Management of Acute Otitis Media. Pediatrics. 2013; 131 (3): e964-e999 - February 01, 2014.

6. Клинические рекомендации: «Определение чувствительности микроорганизмов к антимикробным препаратам», Межрегиональная ассоциация по клинической микробиологии и антимикробной химиотерапии России, 2014 год.6. Clinical guidelines: "Determination of the sensitivity of microorganisms to antimicrobial drugs", Interregional Association for Clinical Microbiology and Antimicrobial Chemotherapy of Russia, 2014.

7. Абдулкеримов Х.Т., Колесникова А.В., Карташова К.И., Туринцева Е.Г., Абдулкеримов З.Х. Структура и антибиотикорезистентность основных возбудителей заболеваний ЛОР-органов в Екатеринбурге. Российская ринология. 2017; 25(2):34-36.7. Abdulkerimov Kh.T., Kolesnikova A.V., Kartashova K.I., Turintseva E.G., Abdulkerimov Z.Kh. The structure and antibiotic resistance of the main causative agents of ENT diseases in Yekaterinburg. Russian rhinology. 2017; 25 (2): 34-36.

8. Петрова Г.А. "Принципы наружной кортикостероидной терапии аллергодерматозов" Вопросы современной педиатрии, vol. 4, no. 5, 2005, pp.92-94.8. Petrova G.A. "Principles of external corticosteroid therapy of allergic dermatoses" Questions of modern pediatrics, vol. 4, no. 5, 2005, pp. 92-94.

9. Слукин П.В., Фурсова Н.К., Брико Н.И. Антибактериальная активность бензидамина гидрохлорида против клинических изолятов бактерий, выделенных от людей в России и Испании. Эпидемиология и Вакцинопрофилактика. 2018; 17(6):11-18.9. Slukin P.V., Fursova N.K., Briko N.I. Antibacterial activity of benzydamine hydrochloride against clinical isolates of bacteria isolated from people in Russia and Spain. Epidemiology and Vaccine Prophylaxis. 2018; 17 (6): 11-18.

10. Салмаси Ж.М., Казимирский А.Н., Антонова Е.А., Порядин Г.В. Влияние препаратов местной антимикробной терапии на свойства клеток врожденного и адаптивного иммунитета. Медицинский Совет.2019; (8):76-82.10. Salmasi Zh.M., Kazimirsky A.N., Antonova E.A., Poryadin G.V. Influence of drugs of local antimicrobial therapy on the properties of cells of innate and adaptive immunity. Medical Council. 2019; (8): 76-82.

Claims (4)

1. Способ лечения среднего и наружного отита, включающий введение на поверхность тканей слухового прохода лекарственного препарата, отличающийся тем, что лекарственный препарат представляет собой композицию, содержащую активный компонент, в качестве которого взят сочетающий противовоспалительные, обезболивающие и антимикробные свойства бензидамина гидрохлорид в количестве не менее 300 мкг на 1 мл всей композиции, и вспомогательные вещества, включающие по меньшей мере глицерин, оливковое масло и воду или пропиленгликоль.1. A method of treating otitis media and otitis externa, including the introduction to the surface of the tissues of the ear canal of a drug, characterized in that the drug is a composition containing an active component, which is taken as a combination of anti-inflammatory, analgesic and antimicrobial properties of benzydamine hydrochloride in an amount of at least 300 μg per 1 ml of the entire composition, and auxiliary substances, including at least glycerin, olive oil and water or propylene glycol. 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что лекарственный препарат применяют 3 раза в день в течение 3-14 дней, в зависимости от клинических показателей и состояния пациента.2. The method according to claim 1, characterized in that the drug is used 3 times a day for 3-14 days, depending on the clinical parameters and the patient's condition. 3. Способ по одному из пп. 1 или 2, отличающийся тем, что вместе с лекарственным препаратом дополнительно вводят антимикробное средство, выбранное из группы, включающей цетилпиридиния хлорид, хлоргексидин, бензилдиметил[3-(миристоиламино)пропил]аммоний хлорид моногидрат, гексэтидин, грамицидин, тиротрицин, хлорамфеникол, неомицин, бацитрацин, полимиксин В, В-лактамные антибиотики, макролиды, флуконазол, нистатин, клотримазол, полиеновые антибиотики, в частности нистатин, леворин, натамицин, амфотерицин В, микогептин; производные имидазола, в частности миконазол, кетоконазол, изоконазол, клотримазол, эконазол, бифоназол, оксиконазол, бутоконазол, производные триазола, в частности флуконазол, итраконазол, вориконазол; аллиламины; производные N-метилнафталина, в частности тербинафин, нафтифин; эхинокандины, в частности каспофунгин, микафунгин, анидулафунгин; антимикотики, в частности гризеофульвин, аморолфин, циклопирокс, флуцитозин; амантадин, аминобензойную кислоту, аммония глицирризинат, апротинин, асунапревир, ацикловир, боцепревир, бромметил-метоксифенил-тиометил-индол-карбонил-бензил-пиперазина гидрохлорид, бромнафтохинон, валацикловир, валганцикловир, велпатасвир и софосбувир, ганцикловир, гистидил-глицил-валил-серил-глицил-гистидил-глицил-глутаминил-гистидил-глицил-валил-гистидил-глицин, глицирризиновую кислоту, даклатасвир, комплекс дезоксирибонуклеата натрия с железом, диоксотетрагидрокситетрагидронафталин, докозанол, занамивир, идоксуридин, имидазолилэтанамид пентандиовую кислоту, имихимод, индолкарбинол, инозин пранобекс, инозина глицил-цистеинил-глутамат динатрия, интерферон альфа, интерферон бета, интерферон гамма, йодофеназон, полисахариды побегов картофеля, ламивудин, мегосин, метилбензилкарбамидопиридиния йодид, метилтионитрооксодигидротриазолотриазинид натрия, метилфенилтиометил-диметиламинометил-гидроксиброминдол карбоновой кислоты этиловый эфир, нарлапревир, невирапин, осельтамивир, пенцикловир, полисахариды побегов Solanum tuberosum, пэгинтерферон, рибавирин, римантадин, симепревир, софосбувир, телбивудин, тенофовира алафенамид, теграгидроксиглюкопиранозилксантен, тилорон, треонил-глутамил-лизил-лизил-аргинил-аргинил-глутамил-треонил-валил-глутамил-аргинил-глутамил-лизил-глутамат, тромантадин, умифеновир, углеродные наночастицы, фамцикловир, фосфазид, интерферон альфа-2b, энисамия йодид, энтекавир, энфувиртид и эпервудин.3. The method according to one of paragraphs. 1 or 2, characterized in that together with the drug, an antimicrobial agent selected from the group consisting of cetylpyridinium chloride, chlorhexidine, benzyldimethyl [3- (myristoylamino) propyl] ammonium chloride monohydrate, hexethidine, gramicidin, tyrothricolenicin, chloramycin bacitracin, polymyxin B, B-lactam antibiotics, macrolides, fluconazole, nystatin, clotrimazole, polyene antibiotics, in particular nystatin, levorin, natamycin, amphotericin B, mycoheptin; imidazole derivatives, in particular miconazole, ketoconazole, isoconazole, clotrimazole, econazole, bifonazole, oxyconazole, butoconazole, triazole derivatives, in particular fluconazole, itraconazole, voriconazole; allylamines; derivatives of N-methylnaphthalene, in particular terbinafine, naftifine; echinocandins, in particular caspofungin, micafungin, anidulafungin; antimycotics, in particular griseofulvin, amorolfine, ciclopirox, flucytosine; amantadine, aminobenzoic acid, ammonium glycyrrhizinate, aprotinin, asunaprevir, acyclovir, boceprevir, bromomethyl-methoxyphenyl-thiomethyl-indole-carbonyl-benzyl-piperazine hydrochloride, bromnaphthoquinone, valacyclovir, sovapatosciclovir -glycyl-histidyl-glycyl-glutaminyl-histidyl-glycyl-valyl-histidyl-glycine, glycyrrhizic acid, daclatasvir, sodium deoxyribonucleate iron complex, dioxotetrahydroxytetrahydronaphthalene, docosanol, zanamichimivir, imidazoluidine acid glycyl-cysteinyl-glutamate disodium, interferon alpha, interferon beta, interferon gamma, yodofenazon, polysaccharides potato shoots, lamivudine, megosin, metilbenzilkarbamidopiridiniya iodide, sodium metiltionitrooksodigidrotriazolotriazinid, methylphenylthiomethyl-dimethylaminomethyl-gidroksibromindol carboxylic acid ethyl ester, narlaprevir, nevirapine, oseltamivir, penciclovir, polysaccharides of Solanum tuberosum shoots, peginterferon, ribavirin, rimantadine, simeprevir, sofosbuvir, telbivudine, tenofovir alafenamide, terahydroxyglucopyranosylxanthene, tilorone, threonyl-glutamyl-lysyl-lysyl-arginyl-glutamyl-glutamyl-lysyl-lysyl-arginyl-glutamyl-glutamyl glutamate, tromantadine, umifenovir, carbon nanoparticles, famciclovir, phosphazide, interferon alfa-2b, enisamia iodide, entecavir, enfuvirtide and epervudine. 4. Способ по одному из пп. 1-3, отличающийся тем, что введение лекарственного препарата осуществляют путем распыления или нанесения капель на поверхность тканей слухового прохода.4. The method according to one of paragraphs. 1-3, characterized in that the introduction of the drug is carried out by spraying or applying drops to the surface of the tissues of the ear canal.