RU2742771C2 - Производное оксопиколинамида, способ его получения и его фармацевтическое применение - Google Patents

Производное оксопиколинамида, способ его получения и его фармацевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2742771C2
RU2742771C2 RU2019107938A RU2019107938A RU2742771C2 RU 2742771 C2 RU2742771 C2 RU 2742771C2 RU 2019107938 A RU2019107938 A RU 2019107938A RU 2019107938 A RU2019107938 A RU 2019107938A RU 2742771 C2 RU2742771 C2 RU 2742771C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
group
alkyl
membered
formula
Prior art date
Application number
RU2019107938A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019107938A (ru
RU2019107938A3 (ru
Inventor
Фанлун ЯН
Вэйминь ВАН
Сяодун ЛИ
Ган Чэнь
Фэн Хэ
Вэйкан ТАО
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд., Шанхай Хэнжуй Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Publication of RU2019107938A publication Critical patent/RU2019107938A/ru
Publication of RU2019107938A3 publication Critical patent/RU2019107938A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2742771C2 publication Critical patent/RU2742771C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/69—Two or more oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4418—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having a carbocyclic group directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cyproheptadine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/64—One oxygen atom attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/89—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/10—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (AI):
Figure 00000345
или его фармацевтически приемлемой соли, в котором: кольцо А представляет собой 6-членный арил или 5-10-членный гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N в качестве атомов кольца, при этом указанный 6-членный арил возможно конденсирован с кольцом 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N в качестве атомов кольца, или 3-8-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N в качестве атомов кольца;
или
Figure 00000346
представляет собой
Figure 00000347
R1 представляет собой -C(O)R7; каждый R2 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и галогена; R3 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкокси, где С1-6 алкокси, возможно замещен одним или более чем одним дейтерием; R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и C1-6 алкокси, где C1-6 алкил, возможно замещен одной или более чем одной группой R9; каждый R5 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, оксо, галогена, C1-6 галогеналкила, циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 и -S(O)mR8, где C1-6 алкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена; R7 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и 3-5-членного циклоалкила, где С1-6 алкил, возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, дейтерия и 3-5-членного циклоалкила; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, амино и 3-5-членного циклоалкила; R9 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-6 алкокси, 3-8-членного циклоалкила, 3-5-членного циклоалкилокси, 3-8-членного гетероциклила, имеющего один атом кислорода в качестве гетероатома, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N в качестве атомов кольца, где каждый 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, 6-членный арил и 5-6-членный гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано, гидрокси, 3-5-членного циклоалкила, -NHC(O)R12 и R13; R10 и R11 являются идентичными или отличными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила 3-5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклила, имеющего два атома кислорода в качестве гетероатомов, -C(O)OR8 и -OC(O)OR12, где каждый 5-членный гетероциклил возможно замещен одним или более чем одним C1-6 алкилом и оксо; R12 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и 3-5-членного циклоалкила; R13 представляет собой 6-членный арил, где каждый 6-членный арил и гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, и циано; n равен 0, 1, 2, 3 или 4; m равен 0, 1 или 2; и s равен 0,1, 2, 3 или 4. А также к способу его получения и к фармацевтической композиции, содержащей данное производное, и к его применению в качестве терапевтического агента, в частности в качестве ингибитора фактора свертывания крови XIa (Фактор XIa, сокращенно - FXIa), и к его применению в получении лекарственного средства для лечения заболеваний, таких как тромбоэмболия. 7 н. и 21 з.п. ф-лы, 5 табл., 186 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к новому классу производных оксопиридиниламида, к способу их получения, к содержащей их фармацевтической композиции и к их применению в качестве терапевтического агента, в частности, в качестве ингибитора фактора свертывания крови XIa (Фактор XIa, сокращенно называется FXIa), и к их применению в получении лекарственного средства для лечения и/или предупреждения заболеваний, таких как тромбоэмболия.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Каждый год сердечно-сосудистые заболевания и заболевания сосудов мозга, такие как цереброваскулярные, церебральный инфаркт, инфаркт миокарда, болезнь коронарных артерий и артериосклероз, забирают почти 12 миллионов жизней, что близко к 1/4 общего числа жертв в мире, и они становятся врагом номер один для человеческого здоровья. Число людей, умирающих от сердечнососудистого заболевания в Китае каждый год, составляет больше, чем 2,6 миллиона, и 75% выживающих пациентов становятся инвалидами, и более, чем 40% из них получают тяжелую инвалидность. Проблема тромбоза, вызванного сердечно-сосудистыми заболеваниями и заболеваниями сосудов мозга, диабетом и их осложнениями, стала срочной проблемой, подлежащей сегодня решению.
Согласно данным Datamonitor 2011 от независимых аналитиков рынка, с производством непатентованных лекарственных средств доля сердечнососудистых и метаболических заболеваний на семи главных рынках достигнет пика в 2011 г. и затем постепенно снизится. Продажи будут снижаться со 109 миллиардов долларов США в 2010 г. до 101 миллиарда долларов США в 2019. Рынок противотромбозных лекарственных средств, в основном, оставался стабильным с изменением от 19,5 миллиардов долларов США в 2010 г. до 18,9 миллиардов долларов США в 2019 г. (Datamonitor: НС00034-001, НС00139-001). Исследовательский отчет Guangzhou Punctuation 2011 также показал то, что масштаб китайского рынка противотромбозных лекарственных средств в 2011 г. достиг 8,135 миллиардов юаней, демонстрируя рост от года к году 20,52%, с огромным потенциалом рынка (исследовательский отчет по рынку противотромбозных лекарственных средств: Guangzhou Punctuation (2011)).
Процесс свертывания человеческой крови, состоящий из внутреннего пути, внешнего пути и общего пути (Annu. Rev. Med. 2011. 62:41-57), представляет собой цепную реакцию, в которой данный процесс непрерывно усиливается и амплифицируется посредством последовательной активации многих зимогенов. Каскад свертывания инициируется эндогенным путем (также известным как контактный путь активации) и экзогенным путем (также известным как путь тканевого фактора) с образованием FXa, который затем образует тромбин (FIIa) посредством общего пути, и, наконец, образуется фибрин.
Эндогенный путь относится к процессу от активации фактора XII до образования комплекса XIa-VIIIa-Ca2±P L и активации фактора X, и экзогенный путь свертывания относится к процессу от высвобождения тканевого фактора (TF) до образования комплекса TF-VIIa-Ca2+ и активации фактора X. Общий путь относится к процессу, в котором после образования фактора Ха два пути объединяются в один, активируется протромбин, и, наконец, образуется фибрин, и FXI необходим для поддержания эндогенного пути и играет ключевую роль в усилении каскада свертывания. В каскаде свертывания тромбин по механизму обратной связи активирует FXI, и активированный FXI (FXIa), в свою очередь, стимулирует массовую продукцию тромбина, усиливая, посредством этого, каскад свертывания. Следовательно, антагонисты FXI активно разрабатывали для лечения разных тромбозных заболеваний.
Традиционные противосвертывающие лекарственные средства, такие как варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин (LMWH) и новые лекарственные средства, распространяемые на рынке в последние годы, такие как ингибиторы FXa (ривароксабан, апиксабан и т.д.), и ингибиторы тромбина (дабигатрана этексилат, гирудин и т.д.) имеют хорошее влияние на уменьшение тромбоза и с их замечательной эффективностью занимают большую часть рынка лекарственных средств против сердечно-сосудистых заболеваний и заболеваний сосудов мозга, но их побочные эффекты также являются более и более значимыми, из которых «риск кровотечения» является одной из самых серьезных проблем (N Engl J Med 1991; 325: 153-8, Blood. 2003; 101: 4783-4788).
Недостаточность человеческого FXI (активность FXI меньше 15U/дл) также известна как гемофилия типа С. У пациентов данного типа имеется легкий фенотип кровотечения и редкое спонтанное кровотечение. Даже в случае раны или хирургического вмешательства гемостатическая функция организма не подвергается влиянию. Пациенты с гемофилией типа С могут иметь нормальную беременность (Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010; 30: 388-392). Это показывает то, что безопасность FXIa значительно лучше, чем безопасность FXa. Следовательно, мишень в виде FXIa стала горячей исследовательской темой среди главных компаний и исследовательских институтов. В модели тромба ингибирование фактора FXIa может эффективно ингибировать образование тромба, но в случае более тяжелого тромбоза FXIa имеет слабое влияние (Blood. 2010; 116 (19): 3981-3989). Клиническая статистика показывает то, что возрастающее количество FXIa увеличивает преобладание VTE (венозная тромбоэмболия) (Blood 2009; 114: 2878-2883), тогда как пациенты с тяжелой недостаточностью FXIa имеют пониженный риск того, чтобы страдать от DVT (тромбоз глубоких вен) (Thromb Haemost 2011; 105: 269-273).
FXIa представляет собой перспективную мишень, и патенты, раскрывающие соединения, имеющие ингибирующую активность в отношении FXIa, включают WO 9630396, WO 9941276, WO 2013093484, WO 2004002405, WO 2013056060, WO 2017005725 и US 20050171148. Среди них только антисмысловые олигонуклеотиды (ASO) от Bayer BAY-2306001 вошли в клиническое исследование фазы II и достигли хороших результатов. В клиническом испытании фазы I данного лекарственного средства активность FXIa субъекта демонстрировала поддерживающееся дозозависимое снижение, сопровождающееся продлением аРТТ (активированное частичное тромбопластиновое время), даже если FXI в организме падал до невыявляемого уровня, не было бы связанных с лекарственным средством геморрагических симптомов. Данные результаты показывают потенциал FXIa в качестве перспективной мишени (Arterioscler Thromb Vase Biol, 2013, 33(7) 1670-1678). Однако ASO к FXI вводится посредством инъекции и имеет медленное начало действия. Формирование антитромбозного эффекта занимает несколько недель, что может ограничиваться применением в качестве профилактического лекарственного средства. Относительно низкомолекулярных ингибиторов, только ингибиторы FXIa (компания BMS) вошли в клиническую Фазу I в 2014 г. На настоящий момент о клинических результатах не сообщали, следовательно, исследование новых ингибиторов FXIa является очень важным.
В настоящем изобретении разработан новый низкомолекулярный антагонист FXIa, имеющий структурную формулу (AI), где R1 в данной формуле представляет собой C(O)R7, который имеет значительное улучшение противосвертывающего эффекта и фармакологического поглощения всего соединения. Соединения по настоящему изобретению имеют большую активность, чем раскрытые патентованные соединения, имеющие аналогичную структуру ядра. В частности, соединение по настоящему изобретению демонстрирует превосходное противосвертывающее действие против человеческой крови, имеет хорошую фармакокинетическую активность и может использоваться для эффективного лечения и/или предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний сосудов мозга и тромботических симптомов.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Целью настоящего изобретения является предложение соединения формулы (AI):
Figure 00000001
или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомерной смеси, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или его пролекарства,
где
кольцо А представляет собой арил или гетероарил;
R1 представляет собой -C(O)R7;
каждый R2 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеноалкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R3 выбран из группы, состоящей из галогена, алкила, галогеналкила, алкокси, циклоалкокси, галогеноалкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила и алкилтио, где каждый из алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, гидроксиалкила и алкилтио возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкокси, галогеноалкокси, амино, нитро, циано, гидрокси и гидроксиалкила;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый алкил, циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой R9;
каждый R5 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, оксо, галогена, галогеналкила, галогеналкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NHC(O)R8, -NHC(O)OR8, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 и -S(O)mR8, где алкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкокси, галогеналкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, -NR10R11 и -NHC(O)OR8;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, алкокси, галогеноалкокси, амино, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклила, арила и гетероарила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, гидрокси, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклила, -NHC(O)R12 и R13;
R10 и R11 являются идентичными или отличными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, -C(O)OR8 и -OC(O)OR12, где каждый циклоалкил и гетероциклил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, оксо, амино, нитро, циано, гидрокси и гидроксиалкила;
R12 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, алкокси, галогеналкила, галогеналкокси, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R13 представляет собой арил или гетероарил, где каждый арил и гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси и гетероциклила;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1 или 2; и
s равен 0, 1, 2, 3 или 4.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (AI) представляет собой соединение формулы (I):
Figure 00000002
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомерную смесь, или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство,
в котором:
L1 представляет собой алкилен, где данный алкилен возможно замещен одним или более чем одним галогеном или дейтерием;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкокси, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклила, арила и гетероарила, где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси, гетероциклила, -NHC(O)R12 и R13;
R12 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, амино, циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила;
R13 представляет собой арил или гетероарил, где каждый арил и гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, амино, нитро, циано, гидрокси, гидроксиалкила, циклоалкила, циклоалкилокси и гетероциклила; и
кольцо A, R1~R3, R5, n и s являются такими, как определено в формуле (AI).
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (AI) представляет собой соединение формулы (Iaa):
Figure 00000003
или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомерную смесь, или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль, или его пролекарство,
в котором:
кольцо A, L1, R1~R3, R5~R6, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (AI)
Figure 00000004
выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
где R5 и s являются такими, как определено в формуле (AI).
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (AI) представляет собой соединение формулы (II):
Figure 00000011
в котором:
R7 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила и галогеналкила, где каждый алкил и циклоалкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила и циклоалкила; и
L1, R2, R3, R5, R6 и n являются такими, как определено в формуле (I).
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в соединении формулы (AI) каждый R5 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, оксо, галогена, галогеналкила, циано, гидрокси, -C(O)OR8, -NHC(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 и -S(O)mR8; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и амино; R10 и R11 являются идентичными или отличными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, -C(O)OR8 и -OC(O)OR12, где каждый циклоалкил и гетероциклил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, оксо, амино, нитро, циано, гидрокси и гидроксиалкила; и R12 представляет собой алкил.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в соединении формулы (AI) R1 представляет собой -C(O)R7; R7 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила и галогеналкила, где каждый алкил и циклоалкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила и циклоалкила. В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (AI) представляет собой соединение формулы (III):
Figure 00000012
в котором:
каждый R5 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из алкила, алкокси, оксо, галогена, галогеналкила, циано, гидрокси, -C(O)OR8, -NHC(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NHC(O)OR8, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 и -S(O)mR8; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, гидрокси и амино; R10 и R11 являются идентичными или отличными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, алкила, галогеналкила, циклоалкила, гетероциклила, -C(O)OR8 и -OC(O)OR12, где каждый циклоалкил и гетероциклил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, оксо, амино, нитро, циано, гидрокси и гидроксиалкила; и R12 представляет собой ал кил;
R7 выбран из группы, состоящей из алкила, циклоалкила и галогеналкила, где каждый алкил и циклоалкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила и циклоалкила; и
L1, R2, R3, R6 и n являются такими, как определено в формуле (I).
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения соединение формулы (AI) представляет собой соединение формулы (IV):
Figure 00000013
в котором:
L1, R2, R3, R6, R7 и n являются такими, как определено в формуле (III).
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в соединении формулы (AI) R2 представляет собой галоген; и n равен 0, 1 или 2.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в соединении формулы (AI) R3 представляет собой алкокси, где алкокси возможно замещен одним или более чем одним дейтерием или галогеном.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в соединении формулы (I) L1 представляет собой -(CR14 2)x-, х представляет собой целое число 1~4; R14 представляет собой водород или дейтерий; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, галогена, алкила, алкокси, циклоалкила, циклоалкокси, гетероциклила, арила и гетероарила; где каждый циклоалкил, гетероциклил, арил и гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, алкокси, гетероциклила, -NHC(O)R12 и R13; R12 представляет собой алкил или циклоалкил; R13 представляет собой арил или гетероарил, где каждый арил и гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, амино, нитро, циано и гидрокси.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в соединении формулы (AI) L1 представляет собой -СН2- или -CD2-, где D представляет собой дейтерий; R6 выбран из группы, состоящей из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила; где каждый из циклоалкила, гетероциклила, арила и гетероарила возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, алкокси, циклоалкила, гетероциклила, -NHC(O)R12 и R13; R12 представляет собой алкил или циклоалкил; R13 представляет собой арил или гетероарил, где каждый арил или гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, алкила, алкокси, галогеналкила, амино, нитро, циано и гидрокси.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения в соединении формулы (AI) L1 представляет собой -СН2СН2-; и R6 представляет собой алкил, алкокси или циклоалкокси.
Типичные соединения формулы (AI) включают:
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
или их таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или их фармацевтически приемлемая соль, или их пролекарство, но не ограничиваются ими.
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения настоящее изобретение направлено на способ получения соединения формулы (AI), включающий стадию:
Figure 00000056
конденсации соединения формулы (AI-A) с соединением формулы (AI-B) или его гидрохлоридом при щелочных условиях, возможно проведение гидролиза продукта конденсации при щелочных условиях с получением соединения формулы (AI);
где
кольцо A, R1~R5, n и s являются такими, как определено в формуле (AI).
В предпочтительном воплощении настоящего изобретения настоящее изобретение направлено на способ получения соединения формулы (I), включающий стадию:
Figure 00000057
конденсации соединения формулы (I-А) с соединением формулы (AI-В) или его гидрохлоридом при щелочных условиях, возможно проведение гидролиза продукта конденсации при щелочных условиях с получением соединения формулы (I);
где
кольцо A, L1, R1~R3, R5~R6, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на фармацевтическую композицию, содержащую терапевтически эффективное количество соединения формулы (AI) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на соединение формулы (AI) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение для применения в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на применение соединения формулы (AI) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей данное соединение, в получении лекарственного средства для ингибирования фактора XIa.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на соединение формулы (AI) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение, для применения в качестве ингибитора фактора XIa.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на применение соединения формулы (AI) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей данное соединение, в получении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, опосредованного фактором XIa.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на применение соединения формулы (AI) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей данное соединение, в получении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения сердечнососудистого заболевания и заболевания сосудов мозга, где данное сердечнососудистое заболевание предпочтительно представляет собой тромбоэмболическое заболевание и, более предпочтительно, инфаркт миокарда, стенокардию, последствия ангиопластики или реокклюзию и рестеноз после шунтирования коронарных артерий аорты, синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания, инсульт, кратковременный ишемический приступ, окклюзионное заболевание периферических артерий, легочную эмболию или тромбоз глубоких вен.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на способ предупреждения и/или лечения заболевания, опосредованного фактором XIa, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (AI) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей данное соединение.
В другом аспекте настоящее изобретение также направлено на способ предупреждения и/или лечения сердечно-сосудистого заболевания и заболевания сосудов мозга, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (AI) или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера, или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции, содержащей данное соединение, где данное сердечно-сосудистое заболевание и заболевание сосудов мозга выбрано из группы, состоящей из инфаркта миокарда, стенокардии, последствий ангиопластики или реокклюзии и рестеноза после шунтирования коронарных артерий аорты, инсульта, кратковременного ишемического приступа, окклюзионного заболевания периферических артерий, легочной эмболии или тромбоза глубоких вен.
В другом аспекте настоящее изобретение направлено на лекарственное средство для ингибирования фактора XIa, содержащее соединение формулы (AI) или его таутомер, мезомер, рацемат, энантиомер, диастереомер, или их смесь, или его фармацевтически приемлемую соль, или фармацевтическую композицию, содержащую данное соединение.
Фармацевтические композиции, содержащие данный активный ингредиент, могут находиться в подходящей форме для перорального введения, например, в форме таблетки, лепешки, пастилки, водной или масляной суспензии, диспергируемого порошка или гранулы, эмульсии, твердой или мягкой капсулы, или сиропа, или эликсира. Пероральные композиции могут быть получены согласно любому способу, известному в данной области, для получения фармацевтических композиций. Такие композиции могут содержать один или более чем один агент, выбранный из группы, состоящей из подсластителей, корригентов, красителей и консервантов, для того, чтобы давать привлекательный и имеющий приятный вкус фармацевтический препарат. Таблетка содержит активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, подходящими для изготовления таблетки. Данные эксципиенты могут представлять собой инертные эксципиенты, гранулирующие агенты, разрыхлители, связующие вещества или смазки. Таблетка может быть непокрытой или покрытой посредством известной методики для маскировки вкуса лекарственного средства или задержки распада и поглощения активного ингредиента в желудочно-кишечном тракте, обеспечивая, посредством этого, замедленное высвобождение на протяжении длительного периода времени.
Пероральные препараты могут быть предоставлены в виде мягких желатиновых капсул, в которых активный ингредиент смешивается с инертным твердым разбавителем, или активный ингредиент смешивается с водорастворимым носителем или масляной средой, или оливковым маслом.
Водная суспензия содержит активный ингредиент в смеси с подходящими эксципиентами для изготовления водной суспензии. Такие эксципиенты представляют собой суспендирующие агенты, диспергенты или увлажнители. Водная суспензия также может содержать один или более чем один консервант, один или более чем один краситель, один или более чем один корригент, или один или более чем один подсластитель.
Масляная суспензия может быть приготовлена суспендированием активного ингредиента в растительном масле. Масляная суспензия может содержать загуститель. Вышеупомянутые подсластители и корригенты можно добавлять с получением препарата, имеющего приятный вкус. Данные композиции можно консервировать посредством добавления антиоксиданта.
Активный ингредиент в смеси с диспергирующими или увлажняющими агентами, суспендирующими агентами или одним или более чем одним консервантом можно получать в виде диспергируемого порошка или гранулы, подходящей для получения водной суспензии посредством добавления воды. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты иллюстрируются примерами агентов, уже упомянутых выше. Также можно добавлять дополнительные эксципиенты, такие как подсластители, корригенты и красители. Данные композиции можно консервировать посредством добавления антиоксиданта, такого как аскорбиновая кислота.
Настоящая фармацевтическая композиция по настоящему изобретению также может находиться в форме эмульсии типа «масло в воде». Масляная фаза может представлять собой растительное масло или минеральное масло, или их смесь. Подходящими эмульгаторами могут быть встречающиеся в природе фосфолипиды. Данные эмульсии также могут содержать подсластители, корригенты, консерванты и антиоксиданты. Такие препараты также могут содержать мягчители, консерванты, красители и антиоксиданты.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может находиться в форме стерильного водного раствора. Подходящими носителями или растворителями, которые можно использовать, являются вода, раствор Рингера или изотоничный раствор хлорида натрия. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильную инъецируемую микроэмульсию типа «масло в воде», в которой активный ингредиент растворен в масляной фазе. Инъецируемый раствор или микроэмульсия может вводиться в кровоток индивида посредством местной болюсной инъекции. В качестве альтернативы, раствор и микроэмульсия предпочтительно вводятся способом, при котором поддерживается постоянная концентрация в кровотоке соединения по настоящему изобретению. Для того чтобы поддерживать данную постоянную концентрацию, можно использовать устройство для непрерывной внутривенной доставки. Примером такого устройства является насос для внутривенной инъекции Deltec CADD-PLUS. 5400.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может находиться в форме стерильной инъецируемой водной или масляной суспензии для внутримышечного и подкожного введения. Такая суспензия может быть приготовлена с подходящими диспегирующими агентами или увлажнителями и суспендирующими агентами, как описано выше, согласно известным методикам. Стерильный инъецируемый препарат также может представлять собой стерильный инъецируемый раствор или суспензию, приготовленную в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворе. Кроме того, в качестве растворителя или суспендирующей среды легко могут быть использованы стерильные нелетучие масла. Для этой цели можно использовать любое смешанное нелетучее масло. Кроме того, для получения инъекций также можно использовать жирные кислоты.
Настоящее соединение можно вводить в виде суппозитория для ректального введения. Данные фармацевтические композиции могут быть приготовлены смешиванием лекарственного средства с подходящим нераздражающим эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким в прямой кишке, плавясь, посредством этого, в прямой кишке с высвобождением лекарственного средства.
Для специалистов в данной области хорошо известно то, что дозировка лекарственного средства зависит от целого ряда факторов, включающих следующие факторы: активность конкретного соединения, возраст пациента, масса пациента, общее состояние здоровья пациента, поведение пациента, диета пациента, время введения, путь введения, скорость выделения, комбинация лекарственных средств и тому подобное, но не ограничивающиеся ими. Кроме того, наилучшее лечение, как, например, способ лечения, ежесуточная доза соединения формулы (I) или тип его фармацевтически приемлемой соли, может быть подтверждено традиционными терапевтическими схемами.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Если не утверждается иное, термины, используемые в описании и формуле изобретения, имеют значения, описанные ниже.
Термин «алкил» относится к насыщенной алифатической углеводородной группе, включающей С1-С20 линейную цепь и группы с разветвленной цепью, предпочтительно к алкилу, имеющему 1-12 атомов углерода, и более предпочтительно к алкилу, имеющему 1-6 атомов углерода. Неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил, н-гептил, 2-метилгексил, 3-метилгексил, 4-метилгексил, 5-метилгексил, 2,3-диметилпентил, 2,4-диметилпентил, 2,2-диметилпентил, 3,3-диметилпентил, 2-этилпентил, 3-этилпетил, н-октил, 2,3-диметилгексил, 2,4-диметилгексил, 2,5-диметилгексил, 2,2-диметилгексил, 3,3-диметилгексил, 4,4-диметилгексил, 2-этилгексил, 3-этилгексил, 4-этилгексил, 2-метил-2-этилпентил, 2-метил-3-этилпентил, н-нонил, 2-метил-2-этилгексил, 2-метил-3-этилгексил, 2,2-диэтилпентил, н-децил, 3,3-диэтилгексил, 2,2-диэтилгексил и их разветвленные изомеры. Более предпочтительно, алкильная группа представляет собой низший алкил, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, и неограничивающие примеры включают метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, втор-бутил, н-пентил, 1,1-диметилпропил, 1,2-диметилпропил, 2,2-диметилпропил, 1-этилпропил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, н-гексил, 1-этил-2-метилпропил, 1,1,2-триметилпропил, 1,1-диметилбутил, 1,2-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, 2-этилбутил, 2-метилпентил, 3-метилпентил, 4-метилпентил, 2,3-диметилбутил и тому подобные. Алкильная группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении группа(пы) заместителя может присоединяться в любой доступной точке присоединения. Группа(пы) заместителя предпочтительно представляет(ют) собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из дейтерия, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, -C(O)R8, -C(O)OR8 и -S(O)mR8.
Термин «алкилен» относится к насыщенной линейной или разветвленной алифатической углеводородной группе, имеющей два остатка, полученной в результате удаления двух атомов водорода от того же самого атома углерода или двух разных атомов углерода родительского алкана. Линейный или разветвленный алкилен имеет от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно от 1 до 12 атомов углерода, и, более предпочтительно, от 1 до 6 атомов углерода. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен (-СН2-), 1,1-этилен (-СН(СН3)-), 1,2-этилен (-СН2СН2)-, 1,1-пропилен (-СН(СН2СН3)-), 1,2-пропилен (-СН2СН(СН3)-), 1,3-пропилен (-СН2СН2СН2-), 1,4-бутилен (-СН2СН2СН2СН2-) и тому подобные, но не ограничиваются ими. Алкиленовая группа может быть замещенной или незамещенной. При замещении группа(пы) заместителя может присоединяться в любой доступной точке присоединения. Группа(пы) заместителя предпочтительно представляет(ют) собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из дейтерия, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, -C(O)R8, -C(O)OR8 и -S(O)mR8.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, имеющей 3-20 атомов углерода, предпочтительно от 3 до 12 атомов углерода, более предпочтительно - от 3 до 8 атомов углерода и наиболее предпочтительно - от 3 до 5 атомов углерода. Неограничивающие примеры моноциклических циклоалкилов включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогексадиенил, циклогептил, циклогептатриенил, циклооктил и тому подобные, и, предпочтительно, циклоалкил. Полициклический циклоалкил включает циклоалкил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с внутренним мостиком.
Термин «спиро циклоалкил» относится к 5-20-членной полициклической группе с кольцами, соединенными через один общий атом углерода (именуемый спироатом), где одно или более чем одно кольцо может содержать одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет систему полностью сопряженных пи-электронов, предпочительно к 6-14-членному спироциклоалкилу и более предпочительно к 7-10-членному спироциклоалкилу. Согласно числу спироатомов, которые являются общими между кольцами, спироциклоалкил можно подразделять на моноспироциклоалкил, диспироциклоалкил или полиспироциклоалкил, и предпочтительно он представляет собой моноспироциклоалкил или диспироциклоалкил, и, более предпочтительно, 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моноспироциклоалкил. Неограничивающие примеры спироциклоалкилов включают:
Figure 00000058
Термин «конденсированный циклоалкил» относится к 5-20-членной полициклической группе, все атомы которой являются атомами углерода, в которой каждое кольцо в системе делит смежную пару атомов углерода с другим кольцом, в которой одно или более чем одно кольцо может содержать одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет системы полностью сопряженных пи-электронов, предпочтительно к 6-14-членному конденсированному циклоалкилу и более предпочительно к 7-10-членному конденсированному циклоалкилу. Согласно числу членных колец конденсированный циклоалкил может подразделяться на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный циклоалкил, предпочтительно бициклический или трициклический конденсированный циклоалкил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный циклоалкил. Неограничивающие примеры конденсированных циклоалкилов включают:
Figure 00000059
Термин «циклоалкил с внутренним мостиком» относится к 5-20-членной полициклической группе, все атомы которой являются атомами углерода, в которой каждое из двух колец в системе имеет общими два разъединенных атома углерода, в которой данные кольца могут иметь одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет системы полностью сопряженных пи-электронов, предпочтительно к 6-14-членному циклоалкилу с внутренним мостиком и более предпочтительно к 7-10-членному циклоалкилу с внутренним мостиком. Согласно числу членных колец циклоалкил с внутренним мостиком может подразделяться на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический циклоалкил с внутренним мостиком и предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический циклоалкил с внутренним мостиком, и более предпочтительно бициклический или трициклический циклоалкил с внутренним мостиком. Неограничивающие примеры циклоалкилов с внутренним мостиком включают:
Figure 00000060
Кольцо циклоалкила может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или гетероциклила, где кольцо, связанное с родительской структурой, представляет собой циклоалкил. Неограничивающие примеры включают инданил, тетрагидронафтил, бензоциклогептил и тому подобных, предпочтительно бензоциклопентил, тетрагидронафтил. Циклоалкил возможно может быть замещенным или незамещенным. При замещении группа(пы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, -C(O)R8, -C(O)OR8 и -S(O)mR8.
Термин «гетероциклил» относится к 3-20-членной насыщенной или частично ненасыщенной моноциклической или полициклической углеводородной группе, имеющей один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2) в качестве атомов кольца, но исключающей -O-O-, -O-S- или -S-S- в кольце, с остальными атомами кольца, представляющими собой атомы углерода. Предпочтительно гетероциклил имеет 3-12 атомов, где 1-4 атома представляют собой гетероатомы, более предпочтительно 3-8 атомов, где 1-3 атома представляют собой гетероатомы, и наиболее предпочтительно 3-5 атомов, где 1-2 или 1-3 атома представляют собой гетероатомы. Неограничивающие примеры моноциклических гетероциклилов включают пирролидинил, имидазолидинил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиенил, дигидроимидазолил, дигидрофуранил, диоксол, дигидропиразолил, дигидропирролил, пиперидил, пиперазинил, морфолинил, тиоморфолинил, гомопиперазинил и тому подобные. Полициклический гетероциклил включает гетероциклил, имеющий спирокольцо, конденсированное кольцо или кольцо с внутренним мостиком.
Термин «спирогетероциклил» относится к 5-20-членному полициклическому гетероциклилу с кольцами, соединенными через один общий атом (названный спиро-атом), в котором данные кольца имеют один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2) в качестве атомов кольца, с остальными атомами кольца, представляющими собой атомы углерода, где одно или более чем одно кольцо может содержать одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет систему полностью сопряженных пи-электронов, предпочтительно к 6-14-членному спирогетероциклилу и более предпочтительно к 7-10-членному спирогетероциклилу. Согласно числу спиро-атомов, общих между кольцами, спирогетероциклил можно подразделять на моно-спирогетероциклил, ди-спирогетероциклил или поли-спирогетероциклил, предпочтительно моно-спирогетероциклил или ди-спирогетероциклил и более предпочтительно 4-членный/4-членный, 4-членный/5-членный, 4-членный/6-членный, 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный моно-спирогетероциклил. Неограничивающие примеры спирогетероциклилов включают:
Figure 00000061
Термин «конденсированный гетероциклил» относится к 5-20-членной полициклической гетероциклической группе, в которой каждое кольцо в системе делит смежную пару атомов с другим кольцом, в которой одно или более чем одно кольцо может содержать одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет системы полностью сопряженных пи-электронов, и в которой данные кольца имеют один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2) в качестве атомов кольца, с остальными атомами кольца, представляющими собой атомы углерода; предпочтительно к 6-14-членному конденсированному гетероциклилу и более предпочительно к 7-10-членному конденсированному гетероциклилу. Согласно числу членных колец конденсированный гетероциклил может подразделяться на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический конденсированный гетероциклил, предпочтительно бициклический или трициклический конденсированный гетероциклил и более предпочтительно 5-членный/5-членный или 5-членный/6-членный бициклический конденсированный гетероциклил. Неограничивающие примеры конденсированных гетероциклилов включают:
Figure 00000062
Термин «гетероциклил с внутренним мостиком» относится к 5-14-членной полициклической гетероциклической группе, в которой каждое из двух колец в системе имеет общими два разъединенных атома, в которой данные кольца могут иметь одну или более чем одну двойную связь, но ни одно из колец не имеет системы полностью сопряженных пи-электронов, и данные кольца имеют один или более чем один гетероатом, выбранный из группы, состоящей из N, О и S(O)m (где m представляет собой целое число от 0 до 2) в качестве атомов кольца, с остальными атомами кольца, представляющими собой атомы углерода; предпочтительно к 6-14-членному гетероциклилу с внутренним мостиком и более предпочительно к 7-10-членному гетероциклилу с внутренним мостиком. Согласно числу членных колец гетероциклил с внутренним мостиком может подразделяться на бициклический, трициклический, тетрациклический или полициклический гетероциклил с внутренним мостиком, и предпочтительно бициклический, трициклический или тетрациклический гетероциклил с внутренним мостиком, и более предпочтительно бициклический или трициклический гетероциклил с внутренним мостиком. Неограничивающие примеры гетероциклилов с внутренним мостиком включают:
Figure 00000063
Гетероциклильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероарила или циклоалкила, где кольцо, связанное с родительской структурой, представляет собой гетероциклил. Неограничивающие примеры включают:
Figure 00000064
Гетероциклил возможно может быть замещенным или незамещенным. При замещении группа(пы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, оксо, -C(O)R8, -C(O)OR8 и -S(O)mR8.
Термин «арил» относится к 6-20-членному моноциклическому кольцу или полицикическому конденсированному кольцу, все атомы которых являются атомами углерода (т.е. каждое кольцо в системе делит смежную пару атомов углерода с другим кольцом в системе), имеющему систему полностью сопряженных пи-электронов, предпочтительно к 6-10-членному арилу и, более предпочтительно, к 6-членному арилу, например, к фенилу и нафтилу. Арильное кольцо может быть конденсировано с кольцом гетероарила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с родительской структурой, представляет собой арильное кольцо. Неограничивающие примеры включают:
Figure 00000065
Figure 00000066
Арил возможно может быть замещенным или незамещенным. При замещении группа(пы) заместителя предпочтительно представляет собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из дейтерия, алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, -C(O)R8, -C(O)OR8 и -S(O)mR8.
Термин «гетероарил» относится к 5-20-членной гетероароматической системе, имеющей 1-4 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N в качестве атомов кольца, предпочтительно к 5-10-членному гетероарилу, имеющему 1-3 гетероатома, и более предпочтительно к 5- или 6-членному гетероарилу, имеющему 1-2 гетероатома, например, к имидазолилу, фурилу, тиенилу, тиазолилу, пиразолилу, оксазолилу, пирролилу, триазолилу, тетразолилу, пиридилу, пиримидинилу, тиадиазолилу, пиразинилу и тому подобным. Гетероарильное кольцо может быть конденсировано с кольцом арила, гетероциклила или циклоалкила, где кольцо, связанное с родительской структурой, представляет собой гетероарильное кольцо. Неограничивающие примеры включают:
Figure 00000067
Гетероарил возможно может быть замещенным или незамещенным. При замещении группа(пы) заместителя предпочтительно представляет(ют) собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, -C(O)R8, -C(O)OR8 и -S(O)mR8.
Термин «алкокси» относится к группе -О-(алкил) или -O-(незамещенный циклоалкил), где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры включают метокси, этокси, пропокси, бутокси, циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси и тому подобные. Алкокси возможно может быть замещенным или незамещенным. При замещении заместитель предпочтительно представляет собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, -C(O)R8, -C(O)OR8 и -S(O)mR8.
Термин «алкилтио» относится к группе -S-(алкил) или -S-(незамещенный циклоалкил), где алкил является таким, как определено выше. Неограничивающие примеры алкилтио включают: метилтио, этилтио, пропилтио, бутилтио, циклопропилтио, циклобутилтио, циклопентилтио, циклогексилтио. Алкилтио возможно может быть замещенным или незамещенным. При замещении заместитель предпочтительно представляет собой одну или более чем одну группу, независимо выбранную из группы, состоящей из алкила, алкенила, алкинила, алкокси, алкилтио, алкиламино, галогена, тиола, гидрокси, нитро, циано, циклоалкила, гетероциклила, арила, гетероарила, циклоалкилокси, гетероциклилокси, циклоалкилтио, гетероциклилтио, -C(O)R8, -C(O)OR8 и -S(O)mR8.
Термин «циклоалкилокси» относится к -О-циклоалкильной группе, в которой циклоалкил является таким, как определено выше.
Термин «галогеналкил» относится к алкилу, замещенному галогеном(нами), где алкил является таким, как определено выше.
Термин «галогеналкокси» относится к алкокси, замещенному галогеном(нами), где алкокси является таким, как определено выше.
Термин «гидроксиалкил» относится к алкилу, замещенному одним или более чем одним гидрокси, где алкил является таким, как определено выше.
Термин «гидрокси» относится к группе -ОН.
Термин «галоген» относится к фтору, хлору, брому или йоду.
Термин «амино» относится к группе -NH2.
Термин «циано» относится к группе -CN.
Термин «нитро» относится к группе -NO2.
Термин «карбокси» относится к группе -С(O)ОН.
Термин «алкоксикарбонил» относится к группе -С(O)O(алкил) или -С(O)O(циклоалкил), где алкил и циклоалкил являются таким, как определено выше.
Термины «возможный» или «возможно» означают то, что описанное событие или обстоятельство затем может, но не обязательно происходит, и данное описание включает ситуацию, при которой событие или обстоятельство происходит или не происходит. Например, фраза «гетероциклическая группа, возможно замещенная алкилом» одначает то, что алкильная группа может, но не обязательно присутствует, и данное опсание включает ситуацию гетероциклической группы, замещенной алкилом, и гетероциклической группы, не замещенной алкилом.
Термин «замещенный» относится к одному или более чем одному атому водорода в группе, предпочтительно к вплоть до 5, более предпочтительно к 1-3 атомам водорода, независимо замещенным соответствующим числом заместителей. Само собой разумееется то, что заместители существуют только в их возможных химических положениях. Специалист в данной области способен определить, возможно ли или невозможно замещение посредством экспериментов или теории без избыточных усилий. Например, комбинация амино или гидрокси, имеющих свободный водород, и атомов углерода, имеющих ненасыщенные связи (такие как олефиновые), может быть нестабильной.
Термин «фармацевтическая композиция» относится к смеси одного или более чем одного соединения согласно настоящему изобретению или его физиологически/фармацевтически приемлемых солей или пролекарств с другими химическими ингредиентами и другими компонентами, такими как физиологически/фармацевтически приемлемые носители и эксципиенты. Целью фармацевтической композиции, которая способствует поглощению активного ингредиента, является облегчение введения соединения в организм, демонстрируя, таким образом, биологическую активность.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли соединения по настоящему изобретению, которая является безопасной и эффективной у млекопитающих и имеет желательную биологическую активность.
R8 и m являются такими, как определено в формуле (AI).
СПОСОБ СИНТЕЗА СОЕДИНЕНИЯ ПО НАСТОЯЩЕМУ ИЗОБРЕТЕНИЮ
Для того чтобы достигнуть цели настоящего изобретения, к настоящему изобретению применимы следующие технические решения.
Схема 1
Способ получения соединения формулы (AI) по настоящему изобретению или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли включает следующие стадии:
Figure 00000068
в реакции первой стадии соединение формулы (AI-1) и соединение формулы (AI-2) подвергают реакции нуклеофильного замещения при щелочных условиях в органическом растворителе с получением соединения формулы (AI-3); или соединение формулы (AI-1) и соединение формулы (AI-2') подвергают реакции нуклеофильного замещения при щелочных условиях в органическом растворителе с получением соединения формулы (AI-A);
в реакции второй стадии соединение формулы (AI-3) гидролизуется при кислотных условиях с получением соединения (AI-A);
на третьей стадии соединение формулы (AI-A) и соединение формулы (AI-B) или его гидрохлорид подвергается реакции конденсации при щелочных условиях, возможно продукт конденсации гидролизуется при щелочных условиях с получением соединения формулы (AI).
Реактивы, которые дают щелочные условия, включают органические основания и неорганические основания. Органические основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, ацетат калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия, но не ограничиваются ими. Неорганические основания включают гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития, но не ограничиваются ими.
Реактивы, которые дают кислотные условия, включают пиридина гидробромид, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, предпочтительно пиридина гидробромид или соляную кислоту, но не ограничиваются ими.
Конденсирующий реактив включает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азобензотриазол, О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинилфосфония фосфат, предпочтительно 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, но не ограничивается ими.
Приведенная выше реакция предпочтительно проводится в растворителе. Используемый растворитель включает уксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду и N,N-диметилформамид, но не ограничивается ими,
где
X представляет собой галоген, предпочтительно бром;
Ra представляет собой алкил, предпочтительно метил;
кольцо A, R1~R5, n и s являются такими, как определено в формуле (AI).
Схема 2
Способ получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли включает следующие стадии:
Figure 00000069
в реакции первой стадии соединение формулы (I-1) и соединение формулы (I-2) подвергают реакции нуклеофильного замещения при щелочных условиях в органическом растворителе с получением соединения формулы (I-3); или соединение формулы (I-1) и соединение формулы (I-2') подвергают реакции нуклеофильного замещения при щелочных условиях в органическом растворителе с получением соединения формулы (I-A);
в реакции второй стадии соединение формулы (I-3) гидролизуется при кислотных условиях с получением соединения (I-A);
на третьей стадии соединение формулы (I-А) и соединение формулы (AI-B) или его гидрохлорид подвергается реакции конденсации при щелочных условиях, возможно продукт конденсации гидролизуется при щелочных условиях с получением соединения формулы (I).
Реактивы, которые дают щелочные условия, включают органические основания и неорганические основания. Органические основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, ацетат калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия, но не ограничиваются ими. Неорганические основания включают гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития, но не ограничиваются ими.
Реактивы, которые дают кислотные условия, включают пиридина гидробромид, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, предпочтительно пиридина гидробромид или соляную кислоту, но не ограничиваются ими.
Конденсирующий реактив включает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, N,N'-дициклогексилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азобензотриазол, О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинилфосфония фосфат, предпочтительно 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, но не ограничивается ими.
Приведенная выше реакция предпочтительно проводится в растворителе. Используемый растворитель включает уксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду и N,N-диметилформамид, но не ограничивается ими,
где
X представляет собой галоген, предпочтительно бром;
Ra представляет собой алкил, предпочтительно метил;
кольцо A, L1, R1~R3, R5~R6, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
Схема 3
Способ получения соединения формулы (I) по настоящему изобретению или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли включает следующие стадии:
Figure 00000070
в реакции первой стадии соединение формулы (I-1-а) и соединение формулы (I-2-а) подвергают реакции нуклеофильного замещения при щелочных условиях в органическом растворителе с получением соединения формулы (I-3);
в реакции второй стадии соединение формулы (I-3) гидролизуется при кислотных условиях с получением соединения (I-A);
на третьей стадии соединение формулы (I-А) и соединение формулы (AI-B) или его гидрохлорид подвергается реакции конденсации при щелочных условиях, возможно продукт конденсации гидролизуется при щелочных условиях с получением соединения формулы (I).
Реактивы, которые дают щелочные условия, включают органические основания и неорганические основания. Органические основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, ацетат калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия, но не ограничиваются ими. Неорганические основания включают гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития, но не ограничиваются ими.
Реактивы, которые дают кислотные условия, включают пиридина гидробромид, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, предпочтительно пиридина гидробромид или соляную кислоту, но не ограничиваются ими.
Конденсирующий реактив включает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, N,N'-дициклогесилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азобензотриазол, О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинилфосфония фосфат, предпочтительно 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, но не ограничивается ими.
Приведенная выше реакция предпочтительно проводится в растворителе. Используемый растворитель включает уксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду и N,N-диметилформамид, но не ограничивается ими,
где
Ra представляет собой алкил, предпочтительно метил;
Rb представляет собой уходящую группу, предпочтительно метансульфонилокси или трифторметансульфонилокси;
кольцо A, L1, R1~R3, R5~R6, n и s являются такими, как определено в формуле (I).
Схема 4
Способ получения соединения формулы (II) по настоящему изобретению или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли включает следующие стадии:
Figure 00000071
в реакции первой стадии соединение формулы (II-1) и соединение формулы (I-2) подвергают реакции нуклеофильного замещения при щелочных условиях в органическом растворителе с получением соединения формулы (II-2); или соединение формулы (II-1) и соединение формулы (I-2') подвергают реакции нуклеофильного замещения при щелочных условиях в органическом растворителе с получением соединения формулы (II-A)
в реакции второй стадии соединение формулы (II-2) гидролизуется при кислотных условиях с получением соединения (II-A);
на третьей стадии соединение формулы (II-A) и соединение формулы (II-B) или его гидрохлорид подвергается реакции конденсации при щелочных условиях, возможно продукт конденсации гидролизуется при щелочных условиях с получением соединения формулы (II).
Реактивы, которые дают щелочные условия, включают органические основания и неорганические основания. Органические основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, ацетат калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия, предпочтительно бис(триметилсилил)амид лития, но не ограничиваются ими. Неорганические основания включают гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития, предпочтительно карбонат калия, гидрид натрия или гидроксид лития, но не ограничиваются ими.
Реактивы, которые дают кислотные условия, включают пиридина гидробромид, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, предпочтительно пиридина гидробромид или соляную кислоту, но не ограничиваются ими.
Конденсирующий агент включает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, N,N'-дициклогесилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азобензотриазол, О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинилфосфония фосфат, предпочтительно 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, но не ограничивается ими.
Приведенная выше реакция предпочтительно проводится в растворителе. Используемый растворитель включает уксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду и N,N-диметилформамид, но не ограничивается ими,
где
X представляет собой галоген, предпочтительно бром;
Ra представляет собой алкил, предпочтительно метил;
L1, R2, R3, R5~R7 и n являются такими, как определено в формуле (II).
Схема 5
Способ получения соединения формулы (IV) по настоящему изобретению или его таутомера, мезомера, рацемата, энантиомера, диастереомера или их смеси, или его фармацевтически приемлемой соли включает следующие стадии:
Figure 00000072
в реакции первой стадии соединение формулы (II-A) и соединение формулы (IV-1), или его гидрохлоридную соль подвергают реакции конденсации при щелочных условиях с получением соединения формулы (IV-2);
в реакции второй стадии соединение формулы (IV-2) гидролизуется при кислотных условиях с получением соединения (IV-3);
в реакции третьей стадии соединение формулы (IV-3) подвергается способу хирального преобразования с получением соединения формулы (IV).
Реактивы, которые дают щелочные условия, включают органические основания и неорганические основания. Органические основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, н-бутиллитий, диизопропиламид лития, бис(триметилсилил)амид лития, ацетат калия, трет-бутоксид натрия и трет-бутоксид калия, предпочтительно бис(триметилсилил)амид лития, но не ограничиваются ими. Неорганические основания включают гидрид натрия, фосфат калия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат цезия, гидроксид натрия и гидроксид лития, предпочтительно карбонат калия, гидрид натрия или гидроксид лития, но не ограничиваются ими.
Реактивы, которые дают кислотные условия, включают пиридина гидробромид, трифторуксусную кислоту, муравьиную кислоту, уксусную кислоту, соляную кислоту, серную кислоту и метансульфоновую кислоту, предпочтительно пиридина гидробромид или соляную кислоту, но не ограничиваются ими.
Условия для хирального преобразования включают колонку, представляющую собой Superchiral S-AD (Chiralway), подвижную фазу, представляющую собой диоксид углерода, этанол и диэтиламин, но не ограничиваются ими.
Конденсирующий реактив включает 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид, N,N'-дициклогесилкарбодиимид, N,N'-диизопропилкарбодиимид, O-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония тетрафторборат, 1-гидроксибензотриазол, 1-гидрокси-7-азобензотриазол, О-бензотриазол-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, 2-(7-азобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат и бензотриазол-1-ил-окситрипирролидинилфосфония фосфат, предпочтительно 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат, но не ограничивается ими.
Приведенная выше реакция предпочтительно проводится в растворителе. Используемый растворитель включает уксусную кислоту, метанол, этанол, толуол, тетрагидрофуран, дихлорметан, диметилсульфоксид, 1,4-диоксан, воду и N,N-диметилформамид, но не ограничивается ими,
где
Rc представляет собой алкил, предпочтительно метил;
L1, R2, R3, R6, R7 и n являются такими, как определено в формуле (IV).
В том, что касается соединения каждой формулы, участвующего в настоящем изобретении, при получении во время синтеза солевой формы соединения, может быть дополнительно получена свободная форма соединения посредством традиционных экспериментальных способов; при получении во время синтеза свободной формы соединения, может быть дополнительно получена солевая форма соединения посредством традиционных экспериментальных способов.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ВОПЛОЩЕНИЯ
Настоящее изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующие примеры, но данные примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем данного изобретения.
Примеры
Структуры соединений идентифицируются ядерным магнитным резонансом (ЯМР) и/или масс-спектрометрией (МС). Химические сдвиги ЯМР (δ) приводятся в 10-6 (млн-1). ЯМР определяется посредством прибора Bruker AVANCE-400. Растворителями для определения дейтерированного диметилсульфоксида (DMSO-d6), дейтерированного хлороформа (CDCl3), дейтерированного метанола (CD3OD) и внутреннего стандарта является тетраметилсилан (TMS).
МС определяется посредством масс-спектрометра FINNIGAN LCQAd (ЭРИ) (электрораспылительная ионизация) (изготовитель: Thermo, тип: Finnigan LCQ advantage MAX).
Анализ высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) проводится на хроматографах для высокоэффективной жидкостной хроматографии Agilent HPLC 1200DAD, Agilent HPLC 1200VWD и Waters HPLC e2695-2489.
Анализ хиральной ВЭЖХ проводится на хроматографе для высокоэффективной жидкостной хроматографии Agilent 1260 DAD.
Прибором для быстрого приготовления препаратов CombiFlash является Combiflash Rf200 (TELEDYNE ISCO).
Для тонкослойной хроматографии на силикагеле (ТСХ) используется пластинка с силикагелем Yantai Huanghai HSGF254 или Qingdao GF254. Размер пластинки с силикагелем, используемой в ТСХ, составляет от 0,15 мм до 0,2 мм, и размер пластинки с силикагелем, используемой при очистке продукта составляет от 0,4 мм до 0,5 мм.
В качестве носителя для колоночной хроматографии используется силикагель Yantai Huanghai с номером зерна от 200 до 300.
Средние показатели ингибирования киназы и значения IC50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация) определяются посредством ELISA (твердофазный иммуноферментный анализ) NovoStar (BMG Co., Германия).
Известное сырье по настоящему изобретению может быть получено традиционными сособами синтеза, известными в данной области, или оно может быть приобретено у ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organnics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc. или Dari chemical Company и т.д.
Если не утверждается иное, данные реакции проводятся под атмосферой азота или атмосферой аргона.
Термин «атмосфера азота» или «атмосфера аргона» означает то, что реакционная колба оснащена 1 л баллоном с азотом или аргоном.
Термин «атмосфера водорода» означает то, что реакционная колба оснащена 1 л баллоном с водородом.
Реакции гидрогенизации под давлением проводятся с использованием установки для гидрогенизации Parr 3916EKX и генератора водорода QL-500 или установки для гидрогенизации HC2-SS.
В реакциях гидрогензации реакционная система обычно находится под вакуумом и заполняется водородом, и приведенную выше операцию повторяют три раза.
В микроволновых реакциях используется микроволновый реактор СЕМ Discover-S типа 908860.
Если не утверждается иное, термин «раствор» относится к водному раствору.
Если не утверждается иное, температура реакции в данных реакциях относится к комнатной температуре, варьирующей от 20°С до 30°С.
Процесс реакции отслеживается тонкослойной хроматографией (ТСХ) и системой проявочного растворителя, элюционная система для очистки соединений колоночной хроматографией и тонкослойной хроматографией включает: А: систему дихлорметана и метанола, В: систему н-гексана и этилацетата, С: систему петролейного эфира и этилацетата, D: ацетон, Е: систему дихлорметана и ацетона, F: систему этилацетата и дихлорметана, G: этилацетат, дихлорметан и н-гексан, Н: этилацетат, дихлорметан и ацетон, I: петролейный эфир, этилацетат и дихлорметан. Соотношение объема растворителя может корректироваться согласно полярности соединений, и иногда можно добавлять небольшое количество щелочного реактива, такого как триэтиламин, или кислотного реактива, такого как уксусная кислота.
Пример 1
5-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метоксибутанамидо)-1H-индол-2-карбоновая кислота
Figure 00000073
Figure 00000074
Стадия 1
Метил-2-бром-4-метоксибутаноат 1b
Метил-4-метоксибутаноат 1а (1,6 г, 12,1 ммоль) добавляли к 50 мл тетрагидрофурана и охлаждали до -78°С в бане с сухим льдом-ацетоном. Медленно добавляли бис(триметилсилил)амид лития (12,7 мл, 12,7 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа, и затем добавляли хлортриметилсилан (1,31 г, 12,1 ммоль). После перемешивания в течение 20 минут в реакционный раствор добавляли N-бромсукцинимид (2,15 г, 12,1 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. Баню с сухим льдом-ацетоном убирали, и температуру реакционного раствора увеличивали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения реакции. Реакционный раствор экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В с получением соединения 1b (900 мг, выход: 35,3%), указанного в заголовке.
Стадия 2
1-(4-Хлор-2-(2,5-диметоксипиридин-4-ил)фенил)этанон 1е
1-(2-Бром-4-хлорфенил)этанон 1с (1,27 г, 5,46 ммоль), (2,5-диметоксипиридин-4-ил)бороновую кислоту 1d (1,0 г, 5,46 ммоль, полученная способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2015063093»), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (230 мг, 0,32 ммоль) и карбонат калия (2,2 г, 16,38 ммоль) добавляли к 25 мл 1,4-диоксана. После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 110°С, перемешивали в течение 8 часов и затем охлаждали до комнатной температуры естественным образом. К реакционному раствору добавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлени, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В с получением соединения 1е (1,0 г, выход: 63,3%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 292,3 [М+1]
Стадия 3
4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метоксипиридин-2(1H)-он 1f
1е (1,0 г, 3,43 ммоль) добавляли к 10 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли пиридина гидробромид (3,30 г, 20,6 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 105°С и перемешивали в течение 3 часов. К реакционному раствору добавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 1f (550 мг, выход: 57,8%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 276,3 [М-1]
Стадия 4
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метоксибутановая кислота 1g
1f (350 мг, 1,28 ммоль) добавляли к 10 мл N,N-диметилформамида, затем медленно добавляли гидрид натрия (153 мг, 3,84 ммоль) в бане со льдом-водой. После завершения добавления баню со льдом-водой убирали, и температура реакционного раствора нагревалась до комнатной температуры естественным образом. После перемешивания в течение 30 минут в реакционный раствор добавляли 1b (350 мг, 1,66 ммоль), затем перемешивали в течение 24 часов. В реакционный раствор добавляли 50 мл воды, добавляли по каплям 1 М соляную кислоту с доведением рН до 3-4 и затем экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным хлоридом натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлени с получением неочищенного соединения 1g (360 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 394,4 [М+1]
Стадия 5
Этил-5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метоксибутанамидо)-1H-индол-2-карбоксилат 1i
Неочищенный продукт 1g (180 мг, 0,45 ммоль) добавляли в 10 мл N,N-диметилформамида, с последующим добавлением 2-(7-оксобензотриазол)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (313 мг, 0,82 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,22 мл, 1,35 ммоль) и этил-5-амино-1H-индол-2-карбоксилата гидрохлорида 1h (129 мг, 0,54 ммоль, получен известным способом, раскрытым в "Journal of Organic Chemistry, 2012, 55(2), 766-782"). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 16 часов. К реакционному раствору добавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В с получением соединения 1i (60 мг, выход: 23,1%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 580,4 [М+1]
Стадия 6
5-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метоксибутанамидо)-1Н-индол-2-карбоновая кислота 1
1i (60 мг, 0,103 ммоль) добавляли к 4 мл смешанного растворителя: тетрагидрофуран и метанол (об.:об. - 3:1), с последующим добавлением 1 М раствора гидроксида лития (0,83 мл, 0,83 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов, затем растворитель выпаривали при пониженном давлении. В образующийся остаток добавляли 10 мл воды и хорошо перемешивали. В реакционный раствор добавляли 1 М соляную кислоту с доведением рН до 3-4 и затем экстрагировали (50 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали водой (50 мл) и насыщенным хлоридом натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали для удаления осушителя. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Gilson-281, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 1 (4 мг, выход: 7,0%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 552,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1Н), 11.33 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.89-7.87 (d, 1Н), 7.64-7.61 (dd, 1Н), 7.47-7.46 (d, 1Н), 7.37-7.32 (m, 3Н), 6.97 (s, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.79-5.75 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.22 (s, 3Н), 2.42-2.31 (m, 2Н)
Примеры 2, 3
(S)-5-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-yl)-4-метоксибутанамидо)-1H-индол-2-карбоновая кислота 2
(R)-5-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-yl)-4-метоксибутанамидо)-1H-индол-2-карбоновая кислота 3
Figure 00000075
1 (100 мг, 0,18 ммоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL PAK IE, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 100%, скорость тока: 8 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединений 3 (10 мг) и 4 (15 мг), указанных в заголовке.
Соединение 2:
МС m/z (ЭРИ): 552,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 8,907 минут, хиральная чистота: 98% (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE, 4,6*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол/трифторуксусная кислота - 40/60/0,06 (об./об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1Н), 11.33 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.89-7.87 (d, 1Н), 7.64-7.61 (dd, 1Н), 7.47-7.46 (d, 1Н), 7.37-7.32 (m, 3Н), 6.97 (s, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.79-5.75 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.22 (s, 3Н), 2.42-2.31 (m, 2Н)
Соединение 3:
МС m/z (ЭРИ): 552,4 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 6,720 минут, хиральная чистота: 98% (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE, 4,6*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол/трифторуксусная кислота - 40/60/0,06 (об./об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.60 (s, 1Н), 11.33 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.89-7.87 (d, 1Н), 7.64-7.61 (dd, 1Н), 7.47-7.46 (d, 1Н), 7.37-7.32 (m, 3Н), 6.97 (s, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.79-5.75 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.22 (s, 3Н), 2.42-2.31 (m, 2Н)
Пример 4
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 4
Figure 00000076
Figure 00000077
Стадия 1
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропановая кислота 4b
трет-Бутоксид магния (701,62 мг, 7,2 ммоль) растворяли в 250 мл тетрагидрофурана, и затем добавляли (R)-2-бром-3-фенилпропионовую кислоту (1649,77 мг, 7,2 ммоль, полученную известным способом, раскрытым в "Chemical Communications (Кэмбридж, Великобритания), 2014, 50(88), 13489-13491"), трет-бутоксид калия (404,07 мг, 3,6 ммоль) и неочищенное соединение 1f (1000 мг, 3,6 ммоль). Реакцию в реакционном растворе проводили в течение 16 часов при 60°С, охлаждали до комнатной температуры, добавляли по каплям 1 М соляную кислоту для доведения рН до 3-4 и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Gilson-281, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 4b, указанного в заголовке (350 мг, выход: 20,5%).
МС m/z (ЭРИ): 426,4 [М+1]
Стадия 2
Метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензоат 4d
Соединение 4b (350 мг, 0,82 ммоль), метил-4-аминобензоат 4с (39,23 мг, 0,26 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Chemical Communications (Кэмбридж, Великобритания), 2015, 51(58), 11705-11708") и N,N-диизопропилэтиламин (0,57 мл, 3,29 ммоль) последовательно растворяли в 30 мл этилацетата, с последующим добавлением по каплям раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 1569 мг, 2,47 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 4d, указанного в заголовке (140 мг, выход: 28,9%).
МС m/z (ЭРИ): 559,5 [М+1]
Стадия 3
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 4
Соединение 4d (120 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 4 мл смешанного растворителя - тетрагидрофурана и метанола (об./об. - 3:1), с последующим добавлением 1,28 мл 1 М раствора гидроксида лития. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов. В реакционный раствор добавляли по каплям 10%-ную соляную кислоту для доведения рН до 3-4, экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органические фазы объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Gilson-281, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 4, указанного в заголовке (50 мг, выход: 42,7%).
МС m/z (ЭРИ): 545,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.83-7.81 (d, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.62-7.59 (dd, 1Н), 7.43 (s, 1Н) 7.38 (s, 1Н), 7.30-7.25 (m, 4Н), 7.21-7.17 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 6.05-6.01 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.49-3.44 (m, 2Н), 2.37 (s, 3Н).
Примеры 5, 6
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 5
(R)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 6
Figure 00000078
4 (900 мг, 1,62 ммоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка Superchiral S-AD (Chiralway), 2 см в.д. (внутренний диаметр) * 25 см длины, 5 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода:этанол:диэтиламин - 60:40:0,05, скорость тока: 50 г/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединений 5 (421 мг) и 6 (405 мг), указанных в заголовке.
Соединение 5:
МС m/z (ЭРИ): 545,4 [М+1];
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 4,138 минут, хиральная чистота: 98% (хроматографическая колонка: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 см в.д. * 25 см длины, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/н-гексан/трифторуксусная кислота - 50/50/0,05 (об./об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.83-7.81 (d, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.62-7.59 (dd, 1Н), 7.43 (s, 1Н) 7.38 (s, 1Н), 7.30-7.25 (m, 4Н), 7.21-7.17 (m, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 6.05-6.01 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.49-3.44 (m, 2Н), 2.37 (s, 3Н)
Соединение 6:
МС m/z (ЭРИ): 545,4 [М+1];
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 1,475 минут, (хроматографическая колонка: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 см в.д. * 25 см длины, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/н-гексан/трифторуксусная кислота - 50/50/0,05 (об./об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.83-7.81 (d, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.62-7.59 (dd, 1Н), 7.43 (s, 1Н) 7.38 (s, 1Н), 7.30-7.25 (m, 4Н), 7.21-7.17 (m, 1Н), 8.31 (s, 1Н), 6.05-6.01 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.49-3.44 (m, 2Н), 2.37 (s, 3Н)
Пример 7
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопридин-1(2H)-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 7
Figure 00000079
Стадия 1
трет-Бутил-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат 7b
1f (3,4 г, 12,24 ммоль), карбонат цезия (11937,34 мг, 36,73 ммоль) и 2-трет-бутилбромид 7а (3,58 г, 18,37 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Chemical Communications (Кэмбридж, Великобритания), 2012, 48(22), 2803-2805"), последовательно растворяли в 40 мл N,N-диметилформамида. После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 65°С, перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, и к данной смеси добавляли 50 мл воды, экстрагировали этилацетатом (50 мл×3), органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы I, с получением соединения 7b (3,2 г, выход: 65,4%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 392,1 [М+1]
Стадия 2
трет-Бутил-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропаноат 7d
7b (100 мг, 0,26 ммоль) и 3-(бромметил)тиофен 7с (90,37 мг, 0,51 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Journal of Organic Chemistry, 2016, 81(22), 11035-11042"), последовательно растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, добавляли в него по каплям раствор диизопропиламида лития (1,53 мл, 1,02 ммоль), и проводили реакцию в течение 2 часов. Медленно добавляли 1 мл воды, и температура реакционного раствора повышалась до комнатной температуры естественным образом. В реакционный раствор добавляли 10 мл воды и затем экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×2) и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В с получением соединения 7d (84 мг, выход: 64,1%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 488,4 [М+1]
Стадия 3
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропановая кислота 7е
7d (80 мг, 0,16 ммоль) растворяли в 4 мл дихлорметана. В реакционный раствор добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл, 0,78 ммоль) и перемешивали в течение 5 часов. Реакционный раствор выпаривали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 7е (68 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 432,3 [М+1]
Стадия 4
Метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропанамидо)бензоат 7f
Неочищенное соединение 7е (67 мг, 0,16 ммоль) и 4 (30,48 мг, 0,20 ммоль) растворяли в 6 мл этилацетата, с последующим последовательным добавлением 0,5 мл пиридина и 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (197,44 мг, 0,62 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагревали вплоть до 70°С и перемешивали в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 15 мл воды, экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2), промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 7f (80 мг), указанного в заголовке, выход: 86,7%.
МС m/z (ЭРИ): 565,5 [М+1];
Стадия 5
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(тиофен-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 7
7f (80 мг, 0,13 ммоль) растворяли в 3 мл тетрагидрофурана, с последующим добавлением раствора гидроксида натрия (1 н., 0,67 мл). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 12 часов, с последующим добавлением раствора гидроксида натрия (1 н., 0,67 мл). Реакционный раствор нагревали до 35°С и перемешивали в течение 16 часов. Органический растворитель выпаривали при пониженном давлении. Добавляли 15 мл воды, затем в реакционный раствор добавляли 3 н. соляную кислоту для доведения рН до 4-5 и фильтровали. Осадок на фильтре собирали, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А с получением соединения 7, указанного в заголовке (50 мг, выход: 64,8%).
МС m/z (ЭРИ): 551,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.76 (s, 1Н), 10.81 (s, 1Н), 7.92 (d, 2Н), 7.84 (d, 1Н), 7.75 (d, 2Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.45 (dd, 1Н), 7.40 (d, 2Н), 7.22 (d, 1Н), 7.01 (d, 1Н), 6.34 (s, 1Н), 5.99-5.95 (m, 1Н), 3.58-3.52 (m, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 3.46-3.41 (m, 1Н), 2.41 (s, 3Н)
Пример 8
4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 8
Figure 00000080
1-(2-Бром-4-хлорфенил)пропан-1-он 8с
2-Бром-4-хлор-1-йодбензол 8а (1,0 г, 3,15 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Angewandte Chemie, International Edition, 2010, 49(46), 8729-8732"), растворяли в 1 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -20°С, добавляли изопропилмагния хлорид (421,15 мг, 4,10 ммоль), и проводили предварительную реакцию в течение 1 часа. К 1 мл тетрагидрофурана добавляли пропионилхлорид 8b (378,89 мг, 4,10 ммоль), хлорид лития (11,42 мг, 189,00 мкмоль), хлорид меди(1) (9,36 мг, 94,50 мкмоль) и трихлорид алюминия (12,61 мг, 94,50 мкмоль) и хорошо перемешивали при комнатной температуре. Подвергнутый предварительной реакции реакционный раствор добавляли по каплям в приведенную выше смесь, и проводили реакцию в течение 2 часов при комнатной температуре. В реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора хлорида аммония для гашения реакции и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали быстрым препаративным прибором CombiFlash с использованием элюционной системы В с получением соединения 8с (640 мг, выход: 82,0%), указанного в заголовке.
Стадия 2
1-(4-Хлор-2-(2,5-диметоксипиридин-4-ил)фенил)пропан-1-он 8d
Соединение 8с (640 мг, 2,59 ммоль), соединение 1d (520,41 мг, 2,84 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (191,8 мг, 0,259 ммоль) и карбонат натрия (822,16 мг, 7,76 ммоль) добавляли в смешанный растворитель: 20 мл 1,4-диоксана и 4 мл воды. После завершения добавления реакционный раствор нагревали вплоть до 85°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой (30 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В с получением соединения 8d (600 мг, выход: 75,9%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 306,0 [М+1]
Стадия 3
4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метоксипиридин-2(1Н)-он 8е
Соединение 8d (600 мг, 1,96 ммоль) добавляли к 10 мл N,N-диметилформамида, с последующим добавлением пиридина гидробромида (1,51 г, 0,81 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя. К образующемуся остатку добавляли 30 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 8е (550 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 4
трет-Бутил-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат 8f
Неочищенное соединение 8е (550 мг, 1,89 ммоль), карбонат цезия (1,84 г, 5,67 ммоль) и соединение 7а (551,61 мг, 2,83 ммоль) растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида. После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 65°С и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали быстрым препаративным прибором CombiFlash с использованием элюционной системы В с получением соединения 8f (350 мг, выход: 51,0%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 405,4 [М+1]
Стадия 5
трет-Бутил-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропаноат 8h
8f (122 мг, 302,37 мкмоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, добавляли 8g (103,43 мг, 604,74 мкмоль), с последующим добавлением раствора бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (1,21 мл, 1,21 ммоль), и проводили реакцию в течение 2 часов. После нагревания до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В с получением соединения 8h, указанного в заголовке (75 мг, выход: 50,0%).
МС m/z (ЭРИ): 496,2 [М+1]
Стадия 6
2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропановая кислота 8i
Соединение 8h (75 мг, 0,15 ммоль) растворяли в 4 мл дихлорметана, с последующим добавлением по каплям трифторуксусной кислоты (0,5 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 8i (70 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 439,9 [М+1]
Стадия 7
4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 8
Неочищенное соединение 8i (70 мг, 159,13 мкмоль) и 4-аминобензойную кислоту 8j (32,73 мг, 237,70 мкмоль, получена известным способом, раскрытым в "Angewandte Chemie -International Edition, 2012, 51(34), 8564-8567") растворяли в 20 мл этилацетата, с последующим последовательным добавлением триэтиламина (64,41 мг, 636,53 мкмоль) и раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 303,80 мг, 477,39 мкмоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 15 мл воды, экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2), промывали насыщенным хлоридом натрия (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А с получением соединения 8 (30 мг, выход: 35,7%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 559,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.97 (s, 1Н), 8.10 (d, 2Н), 7.86 (d, 2Н), 7.70 (d, 1Н), 7.51-7.24 (m, 8Н), 6.64 (s, 1Н), 6.26 (s, 1Н), 3.67-3.62 (m, 4Н), 3.33-3.29 (m, 1Н), 2.86 (s, 2Н), 1.18-0.92 (m, 3Н).
Примеры 9, 10
(S)-4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 9
(R)-4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 10
Figure 00000081
Соединение 8 (1 г, 1,79 ммоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL РАК IE, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан: этанол - 55:45, скорость тока: 7 мл/мин). Соответствующие фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 9 (300 мг) и соединения 10 (400 мг), указанных в заголовке.
Соединение 9:
МС m/z (ЭРИ): 559,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 11,267 минут, (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE, 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол/н-гексан: - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.88 (s, 1Н), 8.10 (d, 2Н), 7.85 (d, 2Н), 7.69 (d, 1Н), 7.48 (d, 1Н), 7.40 (s, 7Н), 6.62 (s, 1Н), 6.22 (s, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.60 (s, 1Н), 3.31 (s, 1Н), 2.85 (s, 2Н), 1.15 (s, 3Н).
Соединение 10:
МС m/z (ЭРИ): 559,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 4,836 минут, (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE, 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол/н-гексан: - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.88 (s, 1Н), 8.10 (d, 2Н), 7.85 (d, 2Н), 7.69 (d, 1Н), 7.48 (d, 1Н), 7.40 (s, 7Н), 6.62 (s, 1Н), 6.22 (s, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.60 (s, 1Н), 3.31 (s, 1Н), 2.85 (s, 2Н), 1.15 (s, 3Н).
Пример 11
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензамид 11
Figure 00000082
Соединение 5 (54 мг, 99,09 мкмоль) растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли карбонат аммония (64,03 мг, 495,43 мкмоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (112,96 мг, 297,26 мкмоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали посредством элюционной системы А с получением соединения 11 (40 мг, выход: 74,2%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 544,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.87-7.82 (m, 3Н), 7.70-7.69 (m, 1Н), 7.68-7.66 (m, 1Н), 7.56-7.54 (dd, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.32-7.31 (d, 1Н), 7.29-7.25 (m, 4Н), 7.24-7.19 (m, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 5.89-5.85 (m, 1Н), 3.65-3.60 (m, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.50-3.45 (m, 1Н), 2.46 (s, 3Н).
Пример 12
Метил-(S)-(4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенил пропанамидо)фенил)карбамат 12
Figure 00000083
Соединение 5 (100 мг, 183,83 мкмоль) растворяли в 8 мл толуола, с последующим последовательным добавлением триэтиламина (65,1 мг, 643,39 мкмоль), дифенилазидофосфата (60,71 мг, 220,59 мкмоль) и метанола (58,9 мг, 1,84 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. В образующийся остаток добавляли 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали посредством колонки с силикагелем с использованием элюционной системы А, с получением соединения 12 (75 мг, выход: 71,2%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 574,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.68-7.66 (d, 1Н), 7.48-7.46 (d, 3Н), 7.29-7.21 (m, 8Н), 7.15-7.10 (m, 1Н), 6.61-6.50 (m, 2Н), 5.95-5.85 (m, 1Н), 3.76 (s, 3Н), 3.65-3.60 (m, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.30-3.20 (m, 1Н), 2.42 (s, 3Н).
Пример 13
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенил пропанамидо)-N-метилбензамид 13
Figure 00000084
Соединение 5 (70 мг, 128,44 мкмоль) растворяли в 5 мл N,N-диметилформамида, затем последовательно добавляли метиламин (11,97 мг, 385,33 мкмоль), N,N-диизопропилэтиламин (66,4 мг, 513,78 мкмоль) и O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфат (97,62 мг, 256,89 мкмоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов при комнатной температуре, добавляли 50 мл этилацетата и промывали водой (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ detecor2, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 13 (45 мг, выход: 62,8%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 558,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1Н), 8.39-8.34 (m, 1Н), 7.84-7.82 (m, 3Н), 7.71 (d, 2Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.44 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.31-7.26 (m, 4Н), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.31 (s, 1H), 6.04-6.01 (m, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.49-3.39 (m, 2H), 2.77 (d, 3H), 2.38 (s, 3Н).
Примеры 14, 15
(R)-((Этоксикарбонил)окси)метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензоат 14
(S)-((Этоксикарбонил)окси)метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1 (2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензоат 15
Figure 00000085
((Этоксикарбонил)окси)метил-4-((трет-бутоксикарбонил)амино)бензоат 14с
4-((трет-Бутоксикарбонил)амино)бензойную кислоту 14а (4 г, 16,86 ммоль, полученную известным способом, раскрытым в "Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(22), 10299-10314"), йодид калия (2,24 г, 13,49 ммоль) и карбонат калия (2,33 г, 16,86 ммоль) растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида, с последующим добавлением хлорметилэтилкарбоната 14b (3,5 г, 25,29 ммоль, получен известным способом, раскрытым в "Tetrahedron Letters, 2007, 48(1), 109-112") в атмосфере аргона. После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 50°С, перемешивали в течение 16 часов и охлаждали до комнатной температуры. В реакционный раствор добавляли 100 мл воды и экстрагировали этилацетатом (60 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали 25 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы С для получения соединения 14с (5,3 г, выход: 88,0%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 340,5 [М+1]
Стадия 2
((Этоксикарбонил)окси)метил-4-аминобензоата гидрохлорид 14d
Раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (13,3 мл, 66,52 ммоль) добавляли к 13 мл тетрагидрофурана, с последующим добавлением соединения 14с (2,7 г, 7,56 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 50°С, перемешивали в течение 5 часов, охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении для удаления растворителя. К образующемуся остатку добавляли 20 мл смешанного растворителя из этилацетата и гексана (об./об. - 1:9), перемешивали и фильтровали. Осадок на фильтре собирали с получением неочищенного соединения 14d (2 г), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 240,4 [М+1]
Стадия 3
((Этоксикарбонил)окси)метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензоат 14е
Соединение 4b (250 мг, 0,59 ммоль) растворяли в 50 мл этилацетата, с последующим добавлением N,N-диизопропилэтиламина (303,48 мг, 2,35 ммоль), неочищенного соединения 14d (178,03 мг, 0,65 ммоль) и раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 747,14 мг, 1,17 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным бикарбонатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Gilson-281, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 14е (230 мг, выход: 60,6%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 647,5 [М+1]
Стадия 4
(R)-((Этоксикарбонил)окси)метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензоат 14
(S)-((Этоксикарбонил)окси)метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензоат 15
Соединение 14е (230 мг, 0,36 ммоль) разделяли хирально (условия разделения: хроматографическая колонка: Superchiral S-AD(Chiralway), 2 см I.D. * 25 см длина, 5 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода:изопропанол - 60:40, скорость тока: 50 г/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 14 (84 мг) и соединения 15 (76 мг).
Соединение 14:
МС m/z (ЭРИ): 647,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания - 5,297 минут, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE, 4,6*150 мм, 5 мкм; скорость тока: 1 мл/мин; подвижная фаза: этанол).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.70 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.70-7.69 (d, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 7.48-7.46 (dd, 1Н), 7.30-7.27 (m, 4Н), 7.26-7.22 (m, 2Н), 7.05-7.02 (m, 1Н), 6.57 (s, 1Н), 5.99 (s, 2Н), 5.95-5.85 (m, 1Н), 4.29-4.24 (m, 2Н), 3.75-3.65 (m, 1Н), 3.59 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1Н), 2.44 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 3Н).
Соединение 15:
МС m/z (ЭРИ): 647,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания - 8,442 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE, 4,6*150 мм, 5 мкм; скорость тока: 1 мл/мин; подвижная фаза: этанол).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.70 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 8.01 (s, 1Н), 7.70-7.69 (d, 1Н), 7.64 (s, 1Н), 7.62 (s, 1Н), 7.48-7.46 (dd, 1Н), 7.30-7.27 (m, 4Н), 7.26-7.22(m, 2Н), 7.05-7.02 (m, 1Н), 6.57 (s, 1Н), 5.99 (s, 2Н), 5.95-5.85 (m, 1Н), 4.29-4.24 (m, 2Н), 3.75-3.65 (m, 1Н), 3.59 (s, 3H), 3.35-3.25 (m, 1Н), 2.44 (s, 3H), 1.35-1.31 (m, 3Н).
Пример 16
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-(циклопропанкарбоксамидо)фенил)пропанамидо)бензойная кислота 16
Figure 00000086
трет-Бутил-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-нитрофенил)пропаноат 16b
Соединение 7b (150 мг, 0,38 ммоль) и 1-(бромметил)-4-нитробензол 16а (165,39 мг, 0,77 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Angewandte Chemie - Международное издание, 2014, 53(50), 13835-13839") последовательно растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, добавляли по каплям бис(триметилсилил)амид лития, и проводили реакцию в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 1 мл воды для гашения реакции, нагревали до комнатной температуры естественным путем, добавляя 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 16b (180 мг, выход: 80,3%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 527,4 [М+1]
Стадия 2
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-нитрофенил)пропановая кислота 16с
Соединение 16b (180 мг, 0,34 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 16с (166 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 471,4 [М+1]
Стадия 3
Метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-нитрофенил)пропанамидо)бензоат 16d
Неочищенные соединение 16с (161 мг, 0,34 ммоль) и соединение 4с (67,19 мг, 0,44 ммоль) растворяли в 6 мл этилацетата с последующим последовательным добавлением 0,5 мл пиридина и раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 870,36 мг, 1,37 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 70°С и перемешивали в течение 1,5 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 15 мл воды и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 16d (130 мг, выход: 53,5%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 604,4 [М+1]
Стадия 4
Метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-аминофенил)пропанамидо)бензоат 16е
Неочищенное соединение 16d (70 мг, 115,89 мкмоль) растворяли в 8 мл тетрагидрофурана, затем добавляли диоксид платины (5,26 мг, 23,18 мкмоль). Реакционную систему дважды продували водородом. Реакционный раствор перемешивали в течение 2,5 часов при комнатной температуре и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 16е (66 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 5
Метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-(циклопропанкарбоксамидо)фенил)пропанамидо)бензоат 16g
Неочищенное соединение 16е (66 мг, 114,98 мкмоль) и триэтиламин (290,87 мг, 2,97 ммоль) растворяли в 8 мл тетрагидрофурана, затем добавляли циклопропаноилхлорид (240,38 мг, 2,30 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов и затем концентрировали при пониженном давлении. К образующемуся остатку добавляли 15 мл воды и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 16g (40 мг, выход: 54,2%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 642,1 [М+1]
Стадия 6
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-(циклопропанкарбоксамидо)фенил)пропанамидо)бензойная кислота 16
Соединение 16g (40 мг, 62,3 мкмоль) растворяли в 3 мл метанола, затем добавляли бикарбонат натрия (12,46 мг, 311,48 мкмоль). Реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 5 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 15 мл воды, с последующим добавлением 3 М соляной кислоты для доведения рН до 5, и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ detecor 2, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 16 (16 мг, выход: 40,9%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 628,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1Н), 10.12 (s, 1Н), 7.92 (d, 2Н), 7.83 (d, 1Н), 7.76 (d, 2Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.48 (d, 2Н), 7.41 (d, 2Н), 7.18 (d, 2Н), 6.30 (s, 1Н), 6.00-5.96 (m, 1Н), 3.55 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 2Н), 2.39 (s, 3H), 1.76-1.70 (m, 1Н), 0.76-0.74 (m, 4Н).
Пример 17
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропанамидо)бензойная кислота 17
Figure 00000087
Стадия 1
трет-Бутил-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-бромфенил)пропаноат 17b
Соединение 7b (150 мг, 0,38 ммоль) и 1-бром-4-(бромметил)бензол 17а (191,35 мг, 0,77 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168-171") растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. После охлаждения до -78°С в реакционный раствор добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (1,53 мл, 1,53 ммоль) и проводили реакцию в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 1 мл воды для гашения реакции, нагревали естественным путем до комнатной температуры, добавляли 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 17g (180 мг, выход: 79,6%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 562,3 [М+1]
Стадия 2
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-бромфенил)пропановая кислота 17с
Соединение 17b (180 мг, 0,30 ммоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 17с (160 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 506,3 [М+1]
Стадия 3
Метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-(4-бромфенил)пропанамидо)бензоат 17d
Неочищенное соединение 17с (154 мг, 0,31 ммоль) и соединение 4с (59,95 мг, 0,40 ммоль) растворяли в 6 мл этилацетата, с последующим последовательным добавлением 0,5 мл пиридина и раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 776,60 мг, 1,22 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 70°С и перемешивали в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 15 мл воды и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 17d, указанного в заголовке (180 мг, выход: 90,6%).
МС m/z (ЭРИ): 639,3 [М+1]
Стадия 4
Метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропанамидо)бензоат 17f
Соединение 17d (180 мг, 0,28 ммоль), (4-циано-2-метилфенил)бороновую кислоту 17е (90,84 мг, 0,56 ммоль, полученная известным способом, раскрытым в "Tetrahedron, 2011,67(52), 10082-10088"), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (20,65 мг, 0,03 ммоль) и карбонат натрия (89,73 мг, 0,85 ммоль) добавляли к смешанному растворителю из толуола (8 мл), этанола (3 мл) и воды (1 мл). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 15 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 17f (200 мг, выход: 31,5%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 674,5 [М+1]
Стадия 5
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4'-циано-2'-метил-[1,1'-бифенил]-4-ил)пропанамидо)бензойная кислота 17
Соединение 17f (200 мг, 0,297 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из 2 мл метанола и 2 мл тетрагидрофурана, затем добавляли гидроксид лития (29,9 мг, 0,71 ммоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 60 часов. В реакционный раствор добавляли 15 мл воды, с последующим добавлением по каплям 3 М соляной кислоты для доведения рН до 4-5 и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ detecor2, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 17 (10 мг, выход: 16,2%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 660,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.81 (s, 1Н), 7.92 (d, 2Н), 7.83 (d, 1Н), 7.78-7.74 (m, 3H), 7.70 (dd, 1Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.43-7.35 (m, 5Н), 7.29 (d, 2Н), 6.33 (s, 1Н), 6.06-6.02 (m, 1Н), 3.61-3.50 (m, 2Н), 3.54 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.22 (s, 3Н).
Пример 18
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-3-фенилпропанамид 18
Figure 00000088
Соединение 4b (90 мг, 211,34 мкмоль), 2-метил-2H-индазол-5-амин 18а (34,21 мг, 232,47 мкмоль, полученный известным способом, раскрытым в "Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(14), 4730-4738") и N,N-диизопропилэтиламин (273,14 мг, 2,11 ммоль) добавляли к 15 мл этилацетата, с последующим добавлением раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 537,94 мг, 845,36 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 75°С и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 30 мл воды, с последующим добавлением 3 М соляной кислоты для доведения рН до 5, и разделялись две фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (35 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 18 (80 мг, выход: 68,2%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 555,0 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.49 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.16 (s, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.56 (d, 1Н), 7.49 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.31-7.25 (m, 5Н), 7.21-7.17 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 6.07-6.03 (m, 1Н), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.46 (d, 2Н), 2.38 (s, 3Н).
Примеры 19, 20
(R)-2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-3-фенил пропанамид 19
(S)-2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-метил-2H-индазол-5-ил)-3-фенилпропанамид 20
Figure 00000089
Соединение 18 (75 мг, 135,13 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка Lux Cellulose-1 OD (наружный диаметр) 21,2*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан:этанол - 60:40, скорость тока: 8 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 19 (28 мг) и соединения 20 (27 мг).
Соединение 19:
МС m/z (ЭРИ): 555,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 5,816 минут, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: Lux Cellulose-1 OD 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой): подвижная фаза: этанол/гексан - 30/70 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.82 (d, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.56 (d, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.31-7.25 (m, 5Н), 7.21-7.17 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 6.07-6.03 (m, 1Н), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (d, 2Н), 2.38 (s, 3Н).
Соединение 20:
МС m/z (ЭРИ): 555,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 10,287 минут, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: Lux Cellulose-1 OD 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой): подвижная фаза: этанол/гексан - 30/70 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 8.15 (s, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.56 (d, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.31-7.25 (m, 5Н), 7.21-7.17 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 6.07-6.03 (m, 1Н), 4.13 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.45 (d, 2Н), 2.38 (s, 3Н).
Пример 21
4-(2-(4-(2-Бутирил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 21
Figure 00000090
Согласно пути синтеза из Примера 8 исходное соединение 8b заменяли н-бутирилхлоридом, соответственно, было получено соединение 21 (95 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 573,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.00 (s, 1Н), 8.10-8.00 (d, 2Н), 7.83-7.80 (d, 2Н), 7.69-7.67 (d, 1Н), 7.50-7.45 (dd, 1Н), 7.34-7.25 (m, 7Н), 6.65 (s, 1Н), 6.29-6.19 (s, 3H), 3.64-3.58 (m, 4Н), 3.30-3.22 (m, 1Н), 2.80-2.70 (m, 2Н), 1.70-1.60 (m, 2Н), 0.94-0.89 (m, 3Н).
Пример 22
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)-2-фторбензамид 22
Figure 00000091
Согласно пути синтеза из Примера 18 исходное соединение 18а заменяли 4-амино-2-фторбензамидом (получен способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2013146963», соответственно, было получено соединение 22 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 562,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.86 (s, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.67-7.52 (m, 5Н), 7.38-7.37 (m, 3H), 7.26-7.25 (m, 4Н), 7.05-7.04 (m, 1Н), 6.29 (s, 1Н), 5.96-5.93 (m, 1Н), 3.51 (s, 3H), 3.46-3.41 (m, 2Н), 2.36 (s, 3Н).
Пример 23
2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенил-N-(хиназолин-6-ил)пропанамид 23
Figure 00000092
Соединение 8i (90 мг, 204,6 мкмоль), хиназолин-6-амин 23а (32,67 мг, 225,06 мкмоль, полученный известным способом, раскрытым в "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25(4), 803-806") и N,N-диизопропилэтиламин (264,42 мг, 2,05 ммоль) добавляли к 15 мл этилацетата, с последующим добавлением по каплям раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 537,94 мг, 845,36 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 75°С и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 30 мл воды, с последующим добавлением 3 М соляной кислоты для доведения рН до 5, и разделялись две фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (35 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 23 (50 мг, выход: 43,1%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 567,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.04 (s, 1Н), 9.59 (s, 1Н), 9.22 (s, 1Н), 8.63 (s, 1Н), 8.04 (q, 2Н), 7.81 (d, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.43(s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.31-7.27 (m, 4Н), 7.22-7.20 (m, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.07-6.03 (m, 1Н), 3.53 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2Н), 2.85-2.67 (m, 2Н), 0.98 (t, 3Н).
Пример 24
4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензамид 24
Figure 00000093
Согласно пути синтеза из Примера 23 исходное соединение 23а заменяли 4-аминобензамидом (получен известным способом, раскрытым в "Chemical Communications (Кэмбридж, Великобритания), 2017, 53(35), 4807-4810"), соответственно, было получено соединение 24 (150 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 558,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89-7.86 (m, 2Н), 7.82-7.81 (m, 1Н), 7.77-7.70 (m, 2Н), 7.58-7.55 (m, 1Н), 7.34-7.29 (m, 7Н), 7.25-7.23 (m, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 5.92-5.89 (m, 1Н), 3.63-3.58 (m, 1Н), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2Н), 1.12-1.09 (m, 3Н).
Примеры 25, 26
(R)-4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензамид 25
(S)-4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензамид 26
Figure 00000094
Соединение 24 (150 мг, 268,81 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRALPAK IF 250*20 мм; подвижная фаза: А н-гексан: В этанол - 60:40, скорость тока: 7,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 25 (50 мг) и соединения 26 (50 мг).
Соединение 25:
МС m/z (ЭРИ): 558,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 6,587 минут, (хроматографическая колонка: Lux Amylose-2 (AY) 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол/н-генсан - 20/80 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 7.89-7.86 (m, 2Н), 7.82-7.81 (m, 1Н), 7.77-7.70 (m, 2Н), 7.58-7.55 (m, 1Н), 7.34-7.29 (m, 7Н), 7.25-7.23 (m, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 5.92-5.89 (m, 1Н), 3.63-3.58 (m, 1Н), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2Н), 1.12-1.09 (m, 3Н).
Соединение 26:
МС m/z (ЭРИ): 558,4 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 8,966 минут, (хроматографическая колонка: Lux Amylose-2 (AY) 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол/н-генсан - 20/80 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89-7.86 (m, 2Н), 7.82-7.81 (m, 1Н), 7.77-7.70 (m, 2Н), 7.58-7.55 (m, 1Н), 7.34-7.29 (m, 7Н), 7.25-7.23 (m, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 5.92-5.89 (m, 1Н), 3.63-3.58 (m, 1Н), 3.57 (s, 3H), 3.47-3.41 (m, 2Н), 1.12-1.09 (m, 3Н).
Пример 27
2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(1H-индазол-6-ил)-3-фенилпропанамид 27
Figure 00000095
Согласно пути синтеза из Примера 23 исходное соединение 23а заменяли 6-аминоиндазолом (получен известным способом, раскрытым в "Tetrahedron Letters, 2010, 51(5), 786-789"), соответственно, получали соединение 27 (45 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 555,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.95 (s, 1Н), 10.68 (s, 1Н), 8.14 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.80 (d, 1Н), 7.70 (d, 1Н) 7.60 (d, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.30-7.26 (m, 4Н), 7.21-7.16 (m, 2Н), 6.30 (s, 1Н), 6.07-6.03 (m, 1Н), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.47 (m, 2Н), 2.85-2.67 (m, 2Н), 0.97 (t, 3Н).
Пример 28
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(3-циано-1H-индол-6-ил)-3-фенилпропанамид 28
Figure 00000096
Согласно пути синтеза из Примера 18 исходное соединение 18а заменяли 6-амино-1H-индол-3-карбонитрилом (получен способом, раскрытым в патентной заявке «WO 20160271105»), соответственно, получали соединение 28 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 565,0 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.03 (s, 1Н), 7.91 (s, 1Н), 7.82 (d, 1Н), 7.55 (t, 2Н), 7.41 (s, 1Н), 7.31-7.15 (m, 7Н), 6.42 (s, 1Н), 5.96-5.93 (m, 1Н), 3.58 (s, 3H), 3.43-3.38 (m, 2Н), 2.44 (s, 3Н).
Пример 29
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)-3-фторбензойная кислота 29
Figure 00000097
Согласно пути синтеза из Примера 4 исходное соединение 4с, использованное на Стадии 2, заменяли метил-4-амино-фторбензоатом (получен способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2012087519»), соответственно, получали соединение 29 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 563,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.65 (s, 1Н), 8.15-8.11(m, 1Н), 7.85-7.80 (d, 1Н), 7.79-7.72 (m, 2Н), 7.61-7.59 (dd, 1Н), 7.38-7.37 (d, 2Н), 7.34-7.32 (d, 2Н), 7.29-7.25 (m, 2Н), 7.20-7.17 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 6.23-6.19 (m, 1Н), 3.57-3.45 (m, 5Н), 2.36 (s, 3Н).
Пример 30
4-(2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 30
Figure 00000098
Figure 00000099
1-(4-Хлор-2-(2,5-диметоксипиридин-4-ил)-3-фторфенил)этанон 30b
1-(2-Бром-4-хлор-3-фторфенил)этанон 30а (630 мг, 2,51 ммоль, получен способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2013056034»), соединение 1d (550,05 мг, 3,01 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладий (868,46 мг, 0,75 ммоль) и карбонат натрия (796,57 мг, 7,52 ммоль) добавляли в смешанный растворитель из 3 мл 1,4-диоксана и 1 мл воды. После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 95°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры естественным образом к реакционному раствору добавляли 50 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 30b (650 мг, выход: 83,7%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 310,3 [М+1]
Стадия 2
4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метоксипиридин-2(1Н)-он 30с
Соединение 30b (650 мг, 2,1 ммоль) растворяли в 20 мл 1,4-диоксана, с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты (20 мл, 240 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 110°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя. К образующемуся остатку добавляли 20 мл воды, нейтрализовали насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (30 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 30с (418 мг, выход: 67,4%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 296,1 [М+1]
Стадия 3
2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропановая кислота 30d
Соединение 30с (243 мг, 0,82 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана, затем добавляли соединение 4а (282,38 мг, 1,23 ммоль), трет-бутоксид калия (404,07 мг, 3,6 ммоль) и трет-бутоксид магния (280,29 мг, 1,64 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 65°С и перемешивали в течение 16 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 1 М соляную кислоту для доведения рН до 3 и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 30d (200 мг, выход: 54,8%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 444,4 [М+1]
Стадия 4
Метил-4-(2-(4-(6-ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензоат 30е
Соединение 30d (200 мг, 0,45 ммоль), соединение 4с (68,11 мг, 0,45 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (58,24 мг, 0,45 ммоль) растворяли в 5 мл этилацетата в бане со льдом, с последующим добавлением по каплям раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 286,74 мг, 0,45 ммоль) в бане со льдом. После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 65°С и перемешивали в течение 1 часа. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли насыщенный раствор бикарбоната натрия для гашения реакции и экстрагировали этилацетатом (150 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 30е (120 мг, выход: 46,2%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 575,4 [М-1]
Стадия 5
4-(2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 30
Соединение 30е (120 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 8 мл 1,2-дихлорэтана, затем добавляли гидроксид триметилолова (564,08 мг, 3,12 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 90°С и перемешивали в течение 48 часов. После охлаждения до комнатной температуры естественным образом реакционный раствор фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ detecor2, элюционная система: ацетонитрил, вода), с получением соединения 30 (40 мг, выход: 32,8%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 563,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.00 (d, 2Н), 7.75-7.67 (m, 4Н), 7.45 (d, 1Н), 7.31-7.29 (m, 4Н), 7.26-7.22 (m, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.97-5.91 (m, 1Н), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2Н), 2.45 (d, 3Н).
Примеры 31, 32
(S)-4-(2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 31
(R)-4-(2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 32
Figure 00000100
Соединение 30 (35 мг, 0,06 ммоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRALPAK ID, 5,0 см I.D. * 25 см L (длина), подвижная фаза: этанол/дихлорметан/уксусная кислота - 90/10/0,1 (об./об./об.), скорость тока: 60 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 31 (11 мг) и соединения 32 (11 мг).
Соединение 31:
МС m/z (ЭРИ): 563,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 8,000 минут, хиральная чистота: 98% (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE, 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол (с 0,1% трифторуксусной кислоты/н-гексаном: - 50/50 (об./об.)), скорость тока: 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2Н), 7.75-7.67 (m, 4Н), 7.45 (d, 1Н), 7.31-7.29 (m, 4Н), 7.26-7.22 (m, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.97-5.91 (m, 1Н), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2Н), 2.45 (d, 3Н).
Соединение 32:
МС m/z (ЭРИ): 563,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 3,777 минут, хиральная чистота: 100% (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE, 4,6*150 мм 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол (с 0,1% трифторуксусной кислоты)/н-гексаном: - 50/50 (об./об.)), скорость тока: 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, 2Н), 7.75-7.67 (m, 4Н), 7.45 (d, 1Н), 7.31-7.29 (m, 4Н), 7.26-7.22 (m, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.97-5.91 (m, 1Н), 3.63 (d, 3H), 3.61-3.40 (m, 2Н), 2.45 (d, 3Н).
Пример 33
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-ил)-3-фенилпропанамид
Figure 00000101
Согласно пути синтеза из Примера 18 исходное соединение 18а заменяли 1H-имидазо[4,5-b]пиридин-5-амином, соответственно, получали соединение 33 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 542,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.55 (s, 1Н), 8.18 (s, 1Н), 8.08 (s, 2Н), 7.71 (d, 1Н), 7.52-7.50 (dd, 1Н), 7.34 (d, 1Н), 7.12 (m, 5Н), 6.65 (s, 1Н), 6.26 (s, 1Н), 3.69 (s, 3H), 3.68-3.64 (m, 1Н), 3.34-3.29 (m, 1Н), 2.49 (s, 3Н).
Пример 34
Метил-(S)-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензоат 34
Figure 00000102
Соединение 5 (60 мг, 110,10 мкмоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли метанол (35,27 мг, 1,1 ммоль), 4-диметиламинопиридин (20,34 мг, 165,14 мкмоль) и 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохлорид (31,54 мг, 165,14 мкмоль). После перемешивания в течение 16 часов в реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали дихлорметаном (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 34 (35 мг, выход: 56,9%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 559,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1Н), 7.97-7.96 (m, 1Н), 7.95-7.94 (m, 1Н), 7.83-7.81 (d, 1Н), 7.80-7.79 (m, 1Н), 7.78-7.77 (m, 1Н), 7.62-7.59 (m, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.30-7.25 (m, 4Н), 7.21-7.17 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 6.05-6.01 (m, 1Н), 3.83 (s, 3H), 3.53 (s, 3H), 3.52-3.42 (m, 2Н), 2.37 (s, 3Н).
Пример 35
4-(2-(4-(5-Хлор-2-(2,2,2-трифторацетил)фенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 35
Figure 00000103
Согласно пути синтеза из Примера 8 исходное соединение 8с заменяли 1-(2-бром-4-хлорфенил)-2,2,2-трифторэтаноном (получен способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2011100285»), соответственно, получали соединение 35 (10 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 599,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.77 (s, 1Н), 8.10-8.08 (m, 2Н), 7.83-7.80 (m, 3H), 7.60-7.58 (m, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.36-7.26 (m, 5Н), 6.70 (s, 1Н), 6.14 (br, 1Н), 3.68-3.64 (m, 1Н), 3.63 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 1Н).
Пример 36
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(4-циано-3-метоксифенил)-3-фенилпропанамид 36
Figure 00000104
Согласно пути синтеза из Примера 18 исходное соединение 18а заменяли 4-амино-2-метоксибензонитрилом (получен способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2013042782»), соответственно, получали соединение 36 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 556,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.89 (s, 1Н), 7.73 (d, 1Н), 7.54-7.51 (dd, 1Н), 7.48 (d, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.29 (s, 4Н), 7.21 (s, 1Н), 7.09-7.06 (dd, 2Н), 6.59 (s, 1Н), 6.00 (s, 1Н), 3.90 (s, 3H), 3.69-3.75 (m, 1Н), 3.65 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 1Н), 2.50 (s, 3Н).
Пример 37
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)-N-этилбензамид
Figure 00000105
Согласно пути синтеза из Примера 13 исходное вещество метиламин заменяли этиламином, соответственно, получали соединение 37 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 572,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.61 (br, 1Н), 7.73-7.64 (m, 5Н), 7.51 (d, 1Н), 7.36-7.30 (m, 4Н), 7.29-7.24 (m, 1Н), 7.13 (s, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 6.11 (s, 1Н), 5.99-5.96 (m, 1Н), 3.76-3.73 (m, 1Н), 3.64 (s, 3H), 3.53-3.51 (m, 2Н), 3.34-3.31 (m, 1Н), 2.47 (s, 3H), 1.28 (t, 3Н).
Пример 38
N-(1Н-Бензо[d]имидазол-5-ил)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамид 38
Figure 00000106
Соединение 8i (80 мг, 181,86 мкмоль), 1Н-бензо[d]имидазол-5-амин 38а (24,22 мг, 181,86 мкмоль, получен известным способом, раскрытым в "Chemical Communications (Кембридж, Великобритания), 2011,47(39), 10972-10974") и N,N-диизопропилэтиламин (70,51 мг, 545,59 мкмоль) добавляли к 10 мл тетрагидрофурана, с последующим добавлением раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 231,34 мг, 363,73 мкмоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 1,5 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. В образующийся остаток добавляли 25 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием элюционной системы А, с получением соединения 38 (75 мг, выход: 74,3%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 555,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1Н), 9.05 (s, 1Н), 9.14 (s, 1Н), 8.27 (s, 1Н), 7.79-7.77 (d, 1Н), 7.72-7.69 (d, 1Н), 7.59-7.52 (m, 2Н), 7.41 (s, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.30-7.24 (m, 4Н), 7.19-7.17 (m, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 6.03-5.99 (m, 1Н), 3.52-3.50 (m, 4Н), 3.48-3.44 (m, 1Н), 2.85-2.75 (m, 2Н), 1.25-1.18 (m, 3Н).
Пример 39
4-(2-(4-(5-Хлор-2-(2-циклопропилацетил)фенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота
Figure 00000107
Согласно пути синтеза из Примера 8 исходное соединение 8b заменяли циклопропилацетилхлоридом (получен способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2015110435»), исходное вещество хлорид меди(1) заменяли йодидом меди(I) соответственно, получали соединение 39 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 585,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.93 (br, 1Н), 8.10-8.08 (m, 2Н), 7.85-7.83 (m, 2Н), 7.69-7.67 (m, 1Н), 7.51-7.48 (m, 1Н), 7.35-7.26 (m, 6Н), 6.63 (s, 1Н), 6.22 (br, 1Н), 3.69-3.64 (m, 4Н), 3.62-3.29 (m, 1Н), 2.74-2.72 (m, 2Н), 1.07-1.05 (m, 1Н), 0.61-0.59 (m, 2Н), 0.15-0.14 (m, 2Н).
Пример 40
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенил-N-(хиназолин-6-ил)пропанамид 40
Figure 00000108
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли соединением 23а, соответственно, было получено соединение 40 (80 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 553,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.05 (s, 1Н), 9.59 (s, 1Н), 9.22 (s, 1Н), 8.63 (s, 1Н), 8.07-8.01 (m, 2Н), 7.83 (d, 1Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.32-7.26 (m, 4Н), 7.22-7.18 (m, 1Н), 6.33 (s, 1Н), 6.10-6.06 (m, 1Н), 3.56 (s, 3H), 3.52 (d, 2Н), 2.40 (s, 3Н).
Пример 41
4-(2-(4-(5-Хлор-2-(циклопропанкарбонил)фенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 41
Figure 00000109
Согласно пути синтеза из Примера 8, исходное соединение 8b заменяли циклопропаноилхлоридом (получен способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2015143380»), соответственно, было получено соединение 41 (60 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 571,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1Н), 7.92 (d, 2Н), 7.75-7.72 (m, 3H), 7.61 (dd, 1Н), 7.38 (d, 2Н), 7.31-7.24 (m, 4Н), 7.20-7.17 (m, 1Н), 6.34 (s, 1Н), 6.05-6.01 (m, 1Н), 3.57-3.49 (m, 2Н), 3.52 (s, 3H), 2.18-2.11 (m, 1Н), 0.85-0.75 (m, 4Н).
Пример 42
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(1H-индазол-6-ил)-3-фенилпропанамид 42
Figure 00000110
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли 6-аминокарбазолом (полученным известным способом, раскрытым в "Tetrahedron Letters, 2010, 51(5), 786-789"), соответственно, было получено соединение 42 (83 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 541,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.94 (s, 1Н), 10.67 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.99 (s, 1Н), 7.82 (d, 1Н), 7.70 (d, 1Н), 7.61 (d, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.31-7.25 (m, 4Н), 7.21-7.16 (m, 2Н), 6.31 (s, 1Н), 6.08-6.04 (m, 1Н), 3.56 (s, 3H), 3.47 (d, 2Н), 2.38 (s, 3Н).
Пример 43
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)-N-циклопропилбензамид 43
Figure 00000111
Согласно пути синтеза из Примера 13, исходное вещество метиламин заменяли циклопропиламином, соответственно, было получено соединение 43 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 584,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1Н), 8.37 (d, 1Н), 7.84-7.80 (m, 3H), 7.70 (d, 2Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.31-7.26 (m, 4Н), 7.22-7.18 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 6.04-6.00 (m, 1Н), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.42 (m, 2Н), 2.85-2.80 (m, 1Н), 2.38 (s, 3H), 0.71-0.54 (m, 4Н).
Пример 44
4-(2-(4-(5-Хлор-2-изобутирилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензойная кислота 44
Figure 00000112
Согласно пути синтеза из Примера 8, исходное соединение 8b заменяли изобутирилхлоридом (получен известным способом, раскрытым в "Organic Letters, 2017, 19(7), 1768-1771"), соответственно, было получено соединение 44 (200 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 573,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.99 (s, 1Н), 8.10 (d, 2Н), 7.86 (d, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.52-7.29 (m, 8Н), 6.59 (s, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 3.67-3.62 (m, 4Н), 3.33-3.23 (m, 2Н), 1.15-1.12 (m, 6Н).
Пример 45
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенил-N-(хиноксалин-6-ил)пропанамид 45
Figure 00000113
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли 6-аминохиноксалином (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2013006792»), соответственно, было получено соединение 45 (45 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 553,0 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.85-8.83 (d, 1Н), 8.83-8.80 (d, 1Н), 8.61-8.57 (m, 1Н), 8.08-8.04 (d, 1Н), 8.02-7.94 (dd, 1Н), 7.85-7.83 (d, 1Н), 7.58-7.55 (dd, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.33-7.27 (m, 5Н), 7.23-7.20 (m, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 6.00-5.95 (m, 1Н), 3.65-3.60 (m, 1Н), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1Н), 2.46 (s, 3Н).
Пример 46
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(изохинолин-6-ил)-3-фенилпропанамид 46
Figure 00000114
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли 6-аминоизохинолином (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2010146881»), соответственно, было получено соединение 46 (88 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 552,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.95 (s, 1Н), 9.20 (s, 1Н), 8.44-8.43 (m, 2Н), 8.10 (d, 1Н), 7.83 (d, 1Н), 7.77-7.73 (m, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.32-7.26 (m, 4Н), 7.21-7.18 (m, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.11-6.06 (m, 1Н), 3.56 (s, 3H), 3.51 (d, 2Н), 2.39 (s, 3Н).
Пример 47
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(1H-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-фенилпропанамид 47
Figure 00000115
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли соединением 38а, соответственно, было получено соединение 47 (10 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 541,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 8.18 (s, 1Н), 8.03 (s, 1Н), 7.84-7.82 (d, 1Н), 7.56-7.50 (d, 2Н), 7.43 (s, 1Н), 7.30-7.22 (m, 7Н), 6.43 (s, 1Н), 5.89-5.85 (m, 1Н), 3.65-3.60 (m, 1Н), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1Н), 2.46 (s, 3Н).
Пример 48
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-3-фенил-N-(2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)пропанамид 48
Figure 00000116
Соединение 4b (43 мг, 100,97 мкмоль), 2-(трифторметил)-1Н-бензо[d]имидазол-5-амин 48а (20,31 мг, 100,97 мкмоль, полученное известным способом, раскрытым в "International Journal of PharmTech Research, 2009, 1(2), 277-281") и N,N-диизопропилэтиламин (39,15 мг, 302,92 мкмоль) добавляли к 15 мл тетрагидрофурана, с последующим добавлением 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (64,22 мг, 201,94 мкмоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 60°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. В образующийся остаток добавляли 15 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием элюционной системы А, с получением соединения 48 (50 мг), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 609,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 13.93-13.83 (d, 1Н), 10.74-10.65 (d, 1Н), 8.25-8.15 (m, 1Н), 7.84-7.82 (d, 1Н), 7.78-7.74 (d, 1Н), 7.62-7.60 (dd, 1Н), 7.50-7.45 (m, 1Н), 7.44-7.36 (m, 2Н), 7.35-7.25 (m, 4Н), 7.22-7.15 (m, 1Н), 6.50 (s, 1Н), 6.10-6.00 (m, 1Н), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2Н), 2.38 (s, 3Н).
Пример 49
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-метил-1Н-бензо[d]имидазол-5-ил)-3-фенилпропанамид 49
Figure 00000117
Согласно пути синтеза из Примера 48, исходное соединение 48а заменяли 2-метил-1H-бензо[d]имидазол-5-амином (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2012044090»), соответственно, было получено соединение 49 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 555,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.58 (s, 1Н), 7.86 (s, 1Н), 7.88-7.81 (d, 1Н), 7.61-7.59 (dd, 1Н), 7.47 (s, 1Н), 7.45-7.43 (d, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.31-7.24 (m, 5Н), 7.21-7.17 (m, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 6.05-6.01 (m, 1Н), 3.55 (s, 3H), 3.51-3.48 (m, 2Н), 2.50 (s, 3H), 2.38 (s, 3Н).
Пример 50
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)-N,N-диметилбензамид 50
Figure 00000118
Согласно пути синтеза из Примера 13, исходное вещество метиламин заменяли диметиламином, соответственно, было получено соединение 50 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 572,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.72 (s, 1Н), 7.84 (d, 1Н), 7.82 (d, 2Н), 7.70-7.68 (m, 1Н), 7.44-7.40 (m, 4Н), 7.31-7.28 (m, 4Н), 7.21-7.18 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 6.04-6.00 (m, 1Н), 3.55 (s, 3H), 3.52-3.47 (m, 2Н), 2.96 (s, 6Н), 2.38 (s, 3Н).
Пример 51
5-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)-2-пиколинамид 51
Figure 00000119
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли 5-амино-2-пиридинкарбоксамидом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2013146963»), соответственно, было получено соединение 51 (70 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 545,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.83-8.82 (d, 1Н), 8.23-8.20 (dd, 1Н), 8.08-8.06 (d, 1Н), 7.85-7.83 (d, 1Н), 7.57-7.54 (dd, 1Н), 7.32-7.29 (m, 1Н), 7.28-7.25 (m, 5Н), 7.23-7.20 (m, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 5.89-5.85 (m, 1Н), 3.65-3.60 (m, 1Н), 3.59 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 1Н), 2.46 (s, 3Н).
Пример 52
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенил-N-(1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-ил)пропанамид 52
Figure 00000120
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли 1H-пирроло[3,2-b]пиридин-6-амином (Accela), соответственно, было получено соединение 52 (23 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 541.4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8.94 (s, 1Н), 8.69 (s, 1Н), 8.08 (d, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 7.58-7.55 (m, 1Н), 7.32-7.18 (m, 7Н), 6.82 (d, 1Н), 6.45 (s, 1Н), 5.76-5.73 (m, 1Н), 3.63-3.61 (m, 1Н), 3.51 (s, 3H), 3.50-3.48 (m, 1Н), 2.48 (s, 3Н).
Пример 53
Метил-3-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензилкарбамат 53
Figure 00000121
трет-Бутил-3-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензилкарбамат 53b
Соединение 4b (90 мг, 211,34 мкмоль), трет-бутил-3-аминобензилкарбамат 53а (51,68 мг, 232,47 мкмоль, полученный известным способом, раскрытым в "Chemical Communications (Кэмбридж, Великобритания), 2014, 50 (97), 15305-15308") и N,N-диизопропилэтиламин (273,14 мг, 2,11 ммоль) растворяли в 15 мл этилацетата, с последующим добавлением 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида (268,97 мг, 845,36 мкмоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 75°С и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 30 мл воды, с последующим добавлением 3 М соляной кислоты для доведения рН до 5, и разделялись две фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (30 мл × 2), и органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (35 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием элюционной системы А, с получением соединения 53b (105 мг, выход: 78,85%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 630,1 [М+1]
Стадия 2
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(3-(аминометил)фенил)-3-фенилпропанамид 53с
Соединение 53b (105 мг, 166,63 мкмоль) растворяли в 7 мл дихлорметана, затем добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (1 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 53с (80 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 530,1 [М+1]
Стадия 3
Метил-3-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензилкарбамат 53
Неочищенное соединение 53с (80 мг, 105,94 мкмоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, затем добавляли по каплям триэтиламин (61,096 мг, 603,76 мкмоль), с последующим добавлением по каплям метилхлорформиата (21,40 мг, 226,41 мкмоль) в бане со льдом. После перемешивания в течение 2 часов при комнатной температуре в реакционный раствор добавляли 25 мл дихлорметана, последовательно промывали 0,5 М соляной кислотой (15 мл), насыщенным раствором бикарбоната натрия (15 мл) и насыщенным рассолом (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ detecor2, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 53 (35 мг, 39,4%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 588,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1Н), 7.66 (d, 1Н), 7.47 (dd, 1Н), 7.43-7.41 (m, 2Н), 7.28-7.20 (m, 7Н), 7.12 (s, 1Н), 7.04 (d, 1Н), 6.55 (s, 1Н), 6.00-5.91 (m, 1Н), 5.08 (s, 1Н), 4.31 (d, 2Н), 3.72-3.65 (m, 1Н), 3.68 (s, 3H), 3.60 (s, 3H), 3.28-3.23 (m, 1Н), 2.43 (s, 3Н).
Пример 54
2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-циано-1Н-индол-6-ил)-3-фенилпропанамид 54
Figure 00000122
Согласно пути синтеза из Примера 38, исходное соединение 38а заменяли 6-амино-1H-индол-2-карбонитрилом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 20160271105»), соответственно, было получено соединение 54 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 579,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.01 (s, 1Н), 7.78-7.79 (d, 1Н), 7.59-7.57 (d, 1Н), 7.56-7.53 (dd, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.33-7.25 (m, 5Н), 7.25-7.18 (m, 1Н), 7.16-7.15 (d, 1Н), 7.14-7.12 (dd, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 5.95-5.90 (m, 1Н), 3.60-3.56 (m, 1Н), 3.54 (s, 3H), 3.45-3.35 (m, 1Н), 3.00-2.95 (m, 2Н), 1.10-1.00 (m, 3Н).
Пример 55
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(4-циано-3-(трифторметил)фенил)-3-фенилпропанамид 55
Figure 00000123
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли 4-амино-2-(трифторметил)бензонитрилом (полученным известным способом, раскрытым в "Medicinal Chemistry Research, 2016, 25(4), 539-552"), соответственно, было получено соединение 55 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 594,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.31 (s, 1Н), 7.75-7.72 (m, 2Н), 7.55-7.51 (m, 2Н) 7.29-7.26 (m, 5Н), 7.24-7.16 (m, 2Н), 6.55 (s, 1Н), 5.98 (s, 1Н), 3.71-3.67 (m, 1Н), 3.65 (s, 3H), 3.33-3.27 (m, 1Н), 2.51 (m, 3Н).
Пример 56
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(4-(метилсульфонил)фенил)-3-фенилпропанамид 56
Figure 00000124
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли 4-(метилсульфонил)анилином (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2014100833»), соответственно, было получено соединение 56 (110 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 579,0 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.96 (s, 1Н), 7.91-7.86 (m, 4Н), 7.83 (d, 1Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.39 (d, 2Н), 7.30-7.25 (m, 4Н), 7.21-7.18 (m, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.03-5.99 (m, 1Н), 3.53 (s, 3H), 3.50-3.45 (m, 2Н), 3.18 (s, 3H), 2.38 (s, 3Н).
Пример 57
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(1,6-нафтиридин-3-ил)-3-фенилпропанамид 57
Figure 00000125
Согласно пути синтеза из Примера 48, исходное соединение 48а заменяли 1,6-нафтиридин-3-амином (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2007048070»), соответственно, было получено соединение 57 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 553,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.18 (s, 1Н), 9.40 (s, 1Н), 9.14 (s, 1Н), 8.95 (s, 1Н), 8.67-8.65 (d, 1Н), 7.87-7.82 (m, 2Н), 7.62-7.60 (d, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.30-7.26 (m, 4Н), 7.21-7.20 (m, 1Н), 6.36 (s, 1Н), 6.05-6.03 (m, 1Н), 3.64-3.58 (m, 4Н), 3.30-3.22 (m, 1Н), 2.40 (s, 3Н).
Пример 58
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенил-N-(4-сульфамоилфенил)пропанамид 58
Figure 00000126
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли 4-(аминосульфонил)анилином (полученным известным способом, раскрытым в "Journal of Organic Chemistry, 2014, 79 (19), 9433-9439"), соответственно, было получено соединение 58 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 580,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.85-7.82 (m, 3Н), 7.76-7.74 (m, 2Н), 7.56-7.54 (dd, 1Н), 7.33-7.32 (m, 2Н), 7.28-7.25 (m, 4Н), 7.22-7.19 (m, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 5.89-5.85 (m, 1Н), 3.65-3.60 (m, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.50-3.45 (m, 1Н), 2.46 (s, 3Н).
Пример 59
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(4-циано-2-фторфенил)-3-фенилпропанамид 59
Figure 00000127
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли 4-амино-3-фторбензонитрилом (полученным известным способом, раскрытым в "Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48 (18), 5823-5836"), соответственно, было получено соединение 59 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 544,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.83 (s, 1Н), 8.53 (t, 1Н), 7.72 (d, 1Н), 7.53-7.50 (dd, 1Н), 7.47 (d, 2Н), 7.42-7.29 (dd, 1Н), 7.37-7.32 (m, 4Н), 7.30-7.26 (m, 1Н), 6.92 (s, 1Н), 6.65 (s, 1Н), 5.86 (s, 1Н), 3.82-3.74 (m, 1Н), 3.61 (s, 3Н), 3.37-3.32 (m, 1Н), 2.49 (m, 3Н).
Пример 60
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-3-фенилпропанамид 60
Figure 00000128
Согласно пути синтеза из Примера 18, исходное соединение 18а заменяли 6-амино-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4H)-оном (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 20100216783»), соответственно, было получено соединение 60 (50 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 569,8 [М-1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 10.10 (s, 1Н), 7.85-7.83 (d, 1Н), 7.58-7.55 (dd, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.38-7.36 (m, 2Н), 7.29-7.25 (m, 4Н), 7.23-7.20 (m, 1Н), 7.00-6.99 (dd, 1Н), 6.91-6.81 (d, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 5.89-5.85 (m, 1Н), 4.54 (s, 2Н), 3.65-3.60 (m, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.50-3.45 (m, 1Н), 2.46 (s, 3Н).
Примеры 61, 62
(S)-(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензоат 61
(R)-(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-фенилпропанамидо)бензоат 62
Figure 00000129
Согласно пути синтеза из Примеров 14, 15 исходное соединение 14b заменяли 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-оном (получен способом, раскрытым в патентной заявке «CN 103450146»). После хирального разделения (условия разделения: хроматографическая колонка: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 см ID*25 см длины, 5 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода:изопропанол - 60:40, скорость тока: 50 г/мин), соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 61 (600 мг) и соединения 62 (600 мг).
Соединение 61
МС m/z (ЭРИ): 657,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 7,283 минуты, хиральная чистота: 99,8% (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE, 4,6*150 мм 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол/метанол: - 50/50 (об./об.), скорость тока: 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.91 (s, 1Н), 7.98-7.97 (m, 1Н), 7.96-7.95 (m, 1Н), 7.83-7.79 (m, 3Н), 7.62-7.59 (dd, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.30-7.26 (m, 4Н), 7.20-7.17 (m, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 6.04-5.95 (m, 1Н), 5.20 (s, 2Н), 3.51 (s, 3Н), 3.49-3.42 (m, 2Н), 2.37 (s, 3Н), 2.22 (s, 3Н).
Соединение 62
МС m/z (ЭРИ): 657,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 5,342 минуты, хиральная чистота: 99,8% (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE, 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол/метанол: - 50/50 (об./об.), скорость тока: 1,0 мл/мин).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.92 (s, 1Н), 7.98 (d, 2Н), 7.84-7.80 (m, 3Н), 7.63-7.60 (m, 1Н), 7.40 (d, 2Н), 7.30-7.26 (m, 4Н), 7.22-7.18 (m, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 6.04-6.01 (m, 1Н), 5.20 (s, 2Н), 3.54 (s, 3Н), 3.51-3.43 (m, 2Н), 2.38 (s, 3Н), 2.22 (s, 3Н).
Пример 63
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-фторфенил)пропанамидо)бензойная кислота 63
Figure 00000130
Согласно пути синтеза из Примера 4, исходное соединение 4а заменяли 2-бром-3-(4-фторфенил)пропионовой кислотой (полученной способом, раскрытым в патентной заявке «US 5981529 A»), соответственно, было получено соединение 63 (64 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 563,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1Н), 7.90 (d, 2Н), 7.84 (d, 1Н), 7.71 (d, 2Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.39 (s, 2Н), 7.33-7.29 (m, 2Н), 7.10 (t, 2Н), 6.30 (s, 1Н), 6.03-5.99 (m, 1Н), 3.55 (s, 3Н), 3.50-3.41 (m, 2Н), 2.40 (s, 3Н).
Пример 64
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(2-бромфенил)попанамидо)бензойная кислота 64
Figure 00000131
Согласно пути синтеза из Примера 7, исходное соединение 7 с заменяли 1-бром-2-(бромметил)бензолом (полученным известным способом, раскрытым в "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2014, 24(21), 5127-5133"), соответственно, было получено соединение 64 (8 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 625,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.02-7.98 (m, 2Н), 7.87 (d, 1Н), 7.74-7.72 (m, 2Н), 7.62-7.57 (m, 2Н), 7.34 (d, 1Н), 7.29-7.26 (m, 3Н), 7.19-7.15 (m, 1Н), 6.43 (s, 1Н), 5.93-5.89 (m, 1Н), 3.79-3.74 (m, 1Н), 3.63-3.60 (m, 1Н), 3.58 (s, 3Н), 2.51 (s, 3Н).
Пример 65
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(2,4-дифторфенил)пропанамидо)бензойная кислота 65
Figure 00000132
Согласно пути синтеза из Примера 7, исходное соединение 7с заменяли 1-(бромметил)-2,4-дифторбензолом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2012177638»), соответственно, было получено соединение 65 (8 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 581,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.02-7.99 (m, 2Н), 7.87 (d, 1Н), 7.74-7.72 (m, 2Н), 7.58 (dd, 1Н), 7.36-7.28 (m, 3Н), 6.98-6.90 (m, 2Н), 6.41 (s, 1Н), 5.91 (br, 1Н), 3.63-3.59 (m, 4Н), 3.52-3.46 (m, 1Н), 2.52 (s, 3Н).
Пример 66
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(о-толил)пропанамидо)бензойная кислота 66
Figure 00000133
Согласно пути синтеза из Примера 7, исходное соединение 7 с заменяли 1-(бромметил)-2-метилбензолом (полученным известным способом, раскрытым в "Journal of Organic Chemistry, 2014, 79(1), 223-229"), соответственно, было получено соединение 66 (60 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 559,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.95 (s, 1Н), 8.09 (d, 2Н), 7.86 (d, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.52-7.50 (m, 2Н), 7.30 (s, 1Н), 7.19-7.13 (m, 4Н), 6.63 (s, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 3.69-3.62 (m, 4Н), 3.28-3.24 (m, 1Н), 2.52-2.46 (m, 6Н).
Пример 67
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(м-толил)пропанамидо)бензойная кислота 67
Figure 00000134
Согласно пути синтеза из Примера 7, исходное соединение 7с заменяли 1-(бромметил)-2-метилбензолом (полученным известным способом, раскрытым в "Chemical Communications (Кембридж, Великобритания), 2014, 50 (28), 3692-3694), соответственно, было получено соединение 67 (80 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 559,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.87 (s, 1Н), 8.10 (d, 2Н), 7.84-7.71 (m, 3Н), 7.52-7.50 (m, 1Н), 7.31 (s, 2Н), 7.21-7.07 (m, 4Н), 6.65 (s, 1Н), 6.18 (s, 1Н), 3.67-3.59 (m, 4Н), 3.27-3.22 (m, 1Н), 2.66 (s, 3Н), 2.33 (s, 3Н).
Пример 68
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(2-фторфенил)пропанамидо)бензойная кислота 68
Figure 00000135
Согласно пути синтеза из Примера 7, исходное соединение 7с заменяли 1-(бромметил)-2-фторбензолом (полученным известным способом, раскрытым в "Tetrahedron Letters, 2000, 41(27), 5161-5164"), соответственно, было получено соединение 68 (55 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 563,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1Н), 7.90-7.89 (m, 1Н), 7.90-7.89 (m, 1Н), 7.84-7.82 (d, 1Н), 7.73-7.72 (m, 1Н), 7.71-7.70 (m, 1Н), 7.62-7.60 (dd, 1Н), 7.40-7.38 (d, 2Н), 7.33-7.29 (m, 1Н), 7.28-7.24 (m, 1Н), 7.16-7.12 (m, 1Н), 7.10-7.08 (m, 1Н), 6.33 (s, 1Н), 6.04-5.95(m, 1Н), 3.51 (s, 3Н), 3.49-3.42 (m, 2Н), 2.39 (s, 3Н).
Пример 69
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-хлорфенил)пропанамидо)бензойная кислота 69
Figure 00000136
Согласно пути синтеза из Примера 4, исходное соединение 4а заменяли 2-бром-3-(4-хлорфенил)пропионовой кислотой (полученной способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2012118216»), соответственно, было получено соединение 69 (15 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 579,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1Н), 7.95-7.94 (m, 1Н), 7.93-7.92 (m, 1Н), 7.85-7.83 (d, 1Н), 7.78-7.77 (m, 1Н), 7.76-7.75 (m, 1Н), 7.63-7.61 (m, 1Н), 7.43-7.42 (m, 1Н), 7.41-7.40 (m, 1Н), 7.36-7.34 (m, 2Н), 7.31-7.29 (m, 2Н), 6.33 (s, 1Н), 6.04-5.95 (m, 1Н), 3.51 (s, 3Н), 3.49-3.42 (m, 2Н), 2.39 (s, 3Н).
Пример 70
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(2-хлорфенил)пропанамидо)бензойная кислота 70
Figure 00000137
Согласно пути синтеза из Примера 7, исходное соединение 7с заменяли 1-(бромметил)-2-хлорбензолом (полученным известным способом, раскрытым в "Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168-171"), соответственно, было получено соединение 70 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 579,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.81 (s, 1Н), 8.10 (d, 2Н), 7.83 (d, 2Н), 7.72 (d, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.35-7.30 (m, 1Н), 7.30-7.29 (m, 1Н), 7.29-7.28 (m, 2Н), 7.27-7.23 (m, 2Н), 6.62 (s, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 3.77-3.71 (m, 1Н), 3.69 (s, 3Н), 3.52-3.49 (m, 1Н), 2.51 (s, 3Н).
Пример 71
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(3-метоксифенил)пропанамидо)бензойная кислота 71
Figure 00000138
Согласно пути синтеза из Примера 7, исходное соединение 7с заменяли 1-(бромметил)-3-метоксибензолом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2014135095»), соответственно, было получено соединение 71 (48 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 575,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.83 (s, 1Н), 7.91 (d, 2Н), 7.82 (d, 1Н), 7.73 (d, 2Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.18 (t, 1Н), 6.89-6.85 (m, 2Н), 6.76 (dd, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.06-6.02 (m, 1Н), 3.70 (s, 3Н), 3.54 (s, 3Н), 3.47-3.44 (m, 2Н), 2.37 (s, 3Н).
Пример 72
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(3-метоксифенил)пропанамидо)бензойная кислота 72
Figure 00000139
Соединение 71 (48 мг, 83,48 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL РАК IF, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 100, скорость тока: 7 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 72 (18 мг), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 575,4 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 8,546 минут, хиральная чистота: 98% (хроматографическая колонка: Lux Amylose-1 (AD) 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты/н-гексан: - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (s, 1Н), 10.88 (s, 1Н), 7.92 (d, 2Н), 7.82 (d, 1Н), 7.76 (d, 2Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.18 (t, 1Н), 6.90-6.86 (m, 2Н), 6.76 (dd, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.05-6.01 (m, 1Н), 3.70(s, 3Н), 3.54 (s, 3Н), 3.48-3.42 (m, 2Н), 2.37 (s, 3Н).
Пример 73
Метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(2-хлорфенил)пропанамидо)бензоат 73
Figure 00000140
Согласно пути синтеза соединения 7f исходное соединение 7с заменяли 1-(бромметил)-2-хлорбензолом (полученным известным способом, раскрытым в "Tetrahedron Letters, 2016, 57(2), 168-171"), соответственно, было получено соединение 73 (70 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 593,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.17 (s, 1Н), 8.00 (d, 2Н), 7.69-7.62 (m, 3Н), 7.49 (d, 1Н), 7.31 (d, 2Н), 7.25-7.16 (m, 4Н), 6.47 (s, 1Н), 6.23 (s, 1Н), 3.93 (s, 3Н), 3.76-3.74 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.55-3.52 (m, 1Н), 2.48 (s, 3Н).
Пример 74
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(п-толил)пропанамидо)бензойная кислота 74
Figure 00000141
Стадия 1
трет-Бутил-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(п-толил)пропаноат 74b
Соединение 7b (100 мг, 0,26 ммоль) и 1-(бромметил)-4-метилбензол 74а (94,45 мг, 0,51 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Tetrahedron Letters, 2016, 57(22), 2430-2433") растворяли в 6 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, добавляли в него по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (1,02 мл, 1,02 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 15 мл насыщенного раствора хлорида аммония для гашения реакции, и затем нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 74b (120 мг, выход: 94,8%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 496,2 [М+1]
Стадия 2
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(п-толил)пропановая кислота 74с
Соединение 74b (100 мг, 0,20 ммоль) растворяли в 4 мл дихлорметана, затем добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (0,5 мл). Реакционный раствор перемешивали в течение 5 часов и затем концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 74 с (80 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 440,0 [М+1]
Стадия 3
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(п-толил)пропанамидо)бензойная кислота 74
Неочищенное соединение 74 с (80 мг, 0,18 ммоль) и соединение 8j (68,52 мг, 0,27 ммоль) растворяли в 10 мл этилацетата и затем добавляли по каплям N,N-диизопропилэтиламин (112,43 мг, 0,87 ммоль) и раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 415,18 мг, 0,65 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 15 мл воды и экстрагировали этилацетатом (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ detecor2, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 74 (40 мг, выход: 39,4%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 559,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.92 (s, 1Н), 8.10 (d, 2Н), 7.84 (d, 2Н), 7.71 (d, 1Н), 7.56-7.50 (m, 2Н), 7.30 (s, 1Н), 7.23-7.11 (m, 4Н), 6.64 (s, 1Н), 6.20 (s, 1Н), 3.67-3.59 (m, 4Н), 3.27-3.22 (m, 1Н), 2.49 (s, 3Н), 2.31 (s, 3Н).
Пример 75
4-(3-(4-Ацетамидофенил)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)пропанамидо)бензойная кислота 75
Figure 00000142
Согласно пути синтеза из Примера 16 исходное соединение пропионилхлорид заменяли ацетилхлоридом, соответственно, было получено соединение 75 (10 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 602,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.88 (s, 1Н), 9.89 (s, 1Н), 7.92 (d, 2Н), 7.83 (d, 1Н), 7.76 (d, 2Н), 7.61 (dd, 1Н), 7.46 (d, 2Н), 7.41 (d, 2Н), 7.18 (d, 2Н), 6.30 (s, 1Н), 6.00-5.96 (m, 1Н), 3.55 (s, 3Н), 3.42-3.39 (m, 2Н), 2.39 (s, 3Н), 2.00 (s, 3Н).
Пример 76
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(2,6-дихлорфенил)пропанамидо)бензойная кислота 76
Figure 00000143
Согласно пути синтеза из Примера 74 исходное соединение 74а заменяли 2-(бромметил)-1,3-дихлорбензолом (полученным известным способом, раскрытым в "Organic Letters, 2017, 19(7), 1634-1637"), соответственно, было получено соединение 76 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 613,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.00 (dd, 2Н), 8.86-7.88 (m, 1Н), 7.74-7.70 (m, 2Н), 7.52-7.50 (m, 1Н), 7.42-7.40 (m, 2Н), 7.34 (d, 2Н), 7.25 (t, 1Н), 6.87 (s, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 3.92-3.82 (m, 1Н), 3.64-3.52 (m, 4Н), 2.51 (d, 3Н).
Пример 77
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(5-фтор-2-метилфенил)пропанамидо)бензойная кислота 77
Figure 00000144
Согласно пути синтеза из Примера 7 исходное соединение 7с заменяли 2-(бромметил)-4-фтор-1-метилбензолом (Adamas), соответственно, было получено соединение 77 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 577,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.94 (s, 1Н), 8.11 (d, 2Н), 7.87 (d, 2Н), 7.73 (d, 1Н), 7.53-7.50 (m, 2Н), 7.31 (s, 1Н), 7.15-7.14 (m, 1Н), 6.87-6.66 (m, 2Н), 6.66 (s, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 3.70-3.59 (m, 4Н), 3.23-3.19 (m, 1Н), 2.53 (s, 3Н), 2.46 (s, 3Н).
Пример 78
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(2-метоксифенил)пропанамидо)бензойная кислота 78
Figure 00000145
Согласно пути синтеза из Примера 74 исходное соединение 74а заменяли 1-(бромметил)-2-метоксибензолом (получен известным способом, раскрытым в "Journal of the American Chemical Society, 2013, 135(30), 10934-10937"), соответственно, было получено соединение 78 (60 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 575,0 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7.90 (d, 2Н), 7.82 (d, 1Н), 7.73 (d, 2Н), 7.60 (dd, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 7.21-7.14 (m, 2Н), 6.94 (d, 1Н), 6.82 (t, 1Н), 6.31 (s, 1Н), 5.91-5.87 (m, 1Н), 3.75 (s, 3Н), 3.48 (s, 3Н), 3.38 (d, 2Н), 2.39 (s, 3Н).
Пример 79
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-2-ил)пропанамидо)бензойная кислота 79
Figure 00000146
Согласно пути синтеза из Примера 74 исходное соединение 74а заменяли 2-(бромметил)пиридином (получен известным способом, раскрытым в "Journal of the American Chemical Society, 2016, 138(26), 8253-8258"), соответственно, было получено соединение 79 (370 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 546,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.72 (d, 1Н), 8.29-8.25 (m, 1Н), 8.00 (d, 2Н), 7.91 (d, 1Н), 7.75-7.71 (m, 4Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 6.09-5.87 (m, 1Н), 3.98-3.94 (m, 1Н), 3.80-3.76 (m, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 2.56 (s, 3Н).
Примеры 80, 81
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-2-ил)пропанамидо)бензойная кислота 80
(R)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-2-ил)пропанамидо)бензойная кислота 81
Figure 00000147
Соединение 79 (370 мг, 677,69 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL РАК IF, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан:этанол - 50:50, скорость тока: 10,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 80 (120 мг) и соединения 81 (120 мг).
Соединение 80:
МС m/z (ЭРИ): 546,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 9,971 минуты, (хроматографическая колонка: Lux Amylose-1 (AD) 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
Соединение 81:
МС m/z (ЭРИ): 546,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 6,219 минуты, (хроматографическая колонка: Lux Amylose-1 (AD) 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
Пример 82
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 82
Figure 00000148
Согласно пути синтеза из Примера 74 исходное соединение 74а заменяли 3-(бромметил)пиридином (получен известным способом, раскрытым в "Chemical Communications (Кембридж, Великобритания), 2016, 52(82), 12159-12162"), соответственно, было получено соединение 82 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 546,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 2Н), 8.42 (d, 1Н), 8.03-7.92 (m, 5Н), 7.76 (d, 2Н), 7.62-7.59 (m, 1Н), 7.37 (s, 2Н), 6.36 (s, 1Н), 3.84-3.63 (m, 5Н), 2.59 (s, 3Н).
Примеры 83, 84
(R)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-2-ил)пропанамидо)бензойная кислота 83
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-2-ил)пропанамидо)бензойная кислота 84
Figure 00000149
Соединение 82 (300 мг, 549,48 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL РАК IF, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан:этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 50:50, скорость тока: 12,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 83 (120 мг) и соединения 84 (120 мг).
Соединение 83:
МС m/z (ЭРИ): 546,1 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 3,723 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IF 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
Соединение 84:
МС m/z (ЭРИ): 546,1 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 7,315 минут, (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IF 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.76-8.72 (m, 2Н), 8.42 (d, 1Н), 8.03-7.92 (m, 5Н), 7.76 (d, 2Н), 7.62-7.59 (m, 1Н), 7.37 (s, 2Н), 6.36 (s, 1Н), 3.84-3.63 (m, 5Н), 2.59 (s, 3Н).
Пример 85
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-2-ил)пропанамидо)бензамид 85
Figure 00000150
Согласно пути синтеза из Примера 11 исходное соединение 5 заменяли соединением 80, соответственно, было получено соединение 85 (18 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 545,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.51 (d, 1Н), 7.88-7.84 (m, 3Н), 7.78-7.74 (dd, 1Н), 7.72 (d, 2Н), 7.57-7.55 (dd, 1Н), 7.35-7.32 (m, 3Н), 7.30-7.27 (m, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 6.06 (t, 1Н), 3.79-3.74 (dd, 1Н), 3.64-3.58 (m, 4Н), 2.49 (m, 3Н).
Пример 86
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-4-ил)пропанамидо)бензойная кислота 86
Figure 00000151
Согласно пути синтеза из Примера 74 исходное соединение 74а заменяли 4-(бромметил)пиридина гидробромидом (получен известным способом, раскрытым в "Chemical Communications (Кэмбридж, Великобритания), 2011, 47(5), 1482-1484"), соответственно, было получено соединение 86 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 546,2 [М+1]
Пример 87
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(2-цианофенил)пропанамидо)бензойная кислота 87
Figure 00000152
Согласно пути синтеза из Примера 7 исходное соединение 7с заменяли 2-(бромметил)бензонитрилом (получен известным способом, раскрытым в "Journal of Organic Chemistry, 2014, 79 (23), 11592-11608"), соответственно, было получено соединение 87 (15 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 570,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.75 (s, 1Н), 10.69 (s, 1Н), 7.92 (s, 1Н), 7.90 (s, 1Н), 7.86-7.84 (d, 1Н), 7.83 (m, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.64-7.60 (m, 2Н), 7.45-7.41 (m, 2Н), 7.39-7.38 (d, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 6.33 (s, 1Н), 6.04-5.95 (m, 1Н), 3.76-3.70 (m, 1Н), 3.59-3.54 (m, 1Н), 3.51 (s, 3Н), 2.43 (s, 3Н).
Пример 88
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(3-цианофенил)пропанамидо)бензойная кислота 88
Figure 00000153
Согласно пути синтеза из Примера 7 исходное соединение 7 с заменяли 3-(бромметил)бензонитрилом (получен известным способом, раскрытым в "ChemMedChem, 2015, 10(4), 688-714"), соответственно, было получено соединение 88 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 570,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1Н), 7.94-7.93 (m, 1Н), 7.92-7.91 (m, 1Н), 7.86-7.84 (d, 1Н), 7.77-7.68 (m, 4Н), 7.62-7.60 (dd, 1Н), 7.59-7.57 (d, 1Н), 7.52-7.48 (m, 1Н), 7.44 (s, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 6.04-6.00 (m, 1Н), 3.62-3.50 (m, 5Н), 2.41 (s, 3Н).
Пример 89
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(3-цианофенил)пропанамидо)бензойная кислота 89
Figure 00000154
Соединение 88 (350 мг, 614,04 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL PAK IF, 20*250 мм; подвижная фаза: н-гексан: этанол трифторуксусная кислота - 50:50:0,06, скорость тока: 10,0 мл/мин), соответственно, получали соединение 89 (60 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 570,1 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 12,723 минут, (хроматографическая колонка: CHIRALPAK IF 150*4,6 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1Н), 7.98-7.97 (m, 1Н), 7.87-7.85 (d, 1Н), 7.73-7.71 (m, 1Н), 7.70-7.69 (m, 2Н), 7.61-7.55 (m, 3Н), 7.50-7.46 (m, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 7.34-7.33 (d, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 5.95-5.85 (m, 1Н), 3.65-3.60 (m, 1Н) 3.59 (s, 3Н), 3.50-3.45 (m, 1Н), 2.46 (s, 3Н).
Пример 90
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-цианофенил)пропанамидо)бензойная кислота 90
Figure 00000155
Согласно пути синтеза из Примера 74 исходное соединение 74а заменяли 4-(бромметил)бензонитрилом (получен известным способом, раскрытым в "Organic & Biomolecular Chemistry, 2017, 15(12), 2551-2561"), соответственно, было получено соединение 90 (15 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 570,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1Н), 7.94-7.93 (m, 1Н), 7.92-7.91 (m, 1Н), 7.85-7.83 (d, 1Н), 7.77-7.74 (m, 4Н), 7.62-7.59 (dd, 1Н), 7.48 (s, 1Н), 7.45 (s, 1Н), 7.40-7.39 (m, 1Н), 7.38-7.36 (d, 1Н), 6.29 (s, 1Н), 6.04-6.00 (m, 1Н), 3.67-3.65 (m, 1Н), 3.64-3.54 (m, 4Н), 2.39 (s, 3Н).
Пример 91
4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 91
Figure 00000156
Стадия 1
(1-Циклопропил-1H-пиразол-3-ил)метанол 91b
Этил-1-циклопропил-1H-пиразол-3-карбоксилат 91а (500 мг, 2,77 ммоль, полученный способом, раскрытым в патентной заявке «WO 20140349990») растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, затем добавляли лития алюминия гидрид (527,18 мг, 13,87 ммоль) при 0°С. После перемешивания в течение 1 часа при 0°С в реакционный раствор добавляли 3 мл раствора бикарбоната натрия для гашения реакции, перемешивали, пока не исчезало серое твердое вещество, и фильтровали. Фильтрат сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 91b (300 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 139,2 [М+1]
Стадия 2
3-(Бромметил)-1-циклопропил-1Н-пиразол 91с
Неочищенное соединение 91b (350 мг, 2,53 ммоль) растворяли в дихлорметане (5 мл), затем добавляли по каплям трибромид фосфора (2,06 г, 7,60 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов в реакционный раствор добавляли 20 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия для гашения реакции и экстрагировали дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 91с (400 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 3
трет-Бутил-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропионат 91d
Соединение 8f (100 мг, 246,38 мкмоль) и неочищенное соединение 91с (99,08 мг, 492,77 мкмоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. После охлаждения до -78°С в реакционный раствор добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (0,985 мл, 985,53 мкмоль) и перемешивали в течение 6 часов. При -78°С в реакционный раствор медленно добавляли 2 мл насыщенного раствора хлорида аммония для гашения реакции, и затем нагревали до комнатной температуры естественным образом. В реакционный раствор добавляли 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 91d (90 мг, выход: 69,4%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 526,2 [М+1]
Пример 4
2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропионовая кислота 91е
Соединение 91d (90 мг, 171,1 мкмоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (195,09 мг, 1,71 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 91е (80 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 470,4 [М+1]
Стадия 5
44-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 91
Неочищенное соединение 91е (90 мг, 191,52 мкмоль) и соединение 8j (31,52 мг, 229,83 мкмоль) растворяли в 5 мл этилацетата, с последующим добавлением по каплям N,N-диизопропилэтиламина (123,76 мг, 957,62 мкмоль) и раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 365,64 мг, 574,57 мкмоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 15 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 91 (50 мг, выход: 44,3%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 589,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.96 (s, 1Н), 8.13 (d, 2Н), 7.85 (d, 2Н), 7.70 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.37 (d, 2Н), 6.65 (s, 1Н), 6.28 (s, 1Н), 6.15 (s, 1Н), 3.77-3.42 (m, 6Н), 2.91 (s, 2Н), 1.18-1.15 (m, 3Н), 1.10-1.05 (m, 4Н).
Пример 92
(S)-4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 92
Figure 00000157
Соединение 91 (32 мг, 54,33 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL PAK IE, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан:этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 40:60, скорость тока: 10,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 92 (10 мг), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 589,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 13,016 мин, (хроматографическая колонка: CHIRALPAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.07 (s, 1Н), 8.12 (d, 2Н), 7.87 (d, 2Н), 7.70 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 7.30 (d, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 6.25 (s, 1Н), 6.12 (s, 1Н), 3.72-3.68 (m, 4Н), 3.59-3.58 (m, 1Н), 3.44-3.41 (m, 1Н), 2.88-2.86 (m, 2Н), 1.18-1.15 (m, 3Н), 1.10-1.05 (m, 4Н).
Пример 93
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 93
Figure 00000158
Figure 00000159
Стадия 1
трет-Бутил-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропионат 93а
Соединение 7b (100 мг, 255,20 мкмоль) и неочищенное соединение 91 с (102,62 мг, 510,40 мкмоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, и добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (1,02 мл, 1,02 ммоль). После перемешивания в течение 6 часов в реакционный раствор медленно добавляли 2 мл насыщенного раствора хлорида аммония для гашения реакции, нагревали естественным путем до комнатной температуры, добавляли 10 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 93а (50 мг, выход: 38,3%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 512,3 [М+1]
Стадия 2
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропионовая кислота 93b
Соединение 93а (50 мг, 97,66 мкмоль) растворяли в 5 мл дихлорметана, затем добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (111,35 мг, 976,57 мкмоль). После перемешивания в течение 16 часов реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 93b (45 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 456,2 [М+1]
Стадия 3
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 93
Неочищенное соединение 93b (45 мг, 98,71 мкмоль) и соединение 8j (17,60 мг, 128,32 мкмоль) растворяли в 5 мл этилацетата, с последующим последовательным добавлением по каплям N,N-диизопропилэтиламина (63,79 мг, 493,54 мкмоль) и раствора 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 188,44 мг, 296,12 мкмоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 15 мл воды и экстрагировали дихлорметаном (15 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ detecor2, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 93 (50 мг, выход: 88,2%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 575,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.00 (d, 2Н), 7.86 (d, 1Н), 7.73 (d, 2Н), 7.59-7.55 (m, 2Н), 7.37 (d, 2Н), 6.44 (s, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 5.97-5.93 (m, 1Н), 3.64-3.47 (m, 5Н), 3.16 (s, 1Н), 2.51 (s, 3Н), 1.02-0.98 (m, 4Н).
Примеры 94, 95
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 94
(R)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 95
Figure 00000160
Соединение 93 (60 мг, 104,35 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL PAK IE, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан:этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 30:70, скорость тока: 7,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 94 (15 мг) и соединения 95 (15 мг).
Соединение 94:
МС m/z (ЭРИ): 575,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 15,655 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.00 (d, 2Н), 7.86 (d, 1Н), 7.73 (d, 2Н), 7.59-7.55 (m, 2Н), 7.37 (d, 2Н), 6.44 (s, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 5.97-5.93 (m, 1Н), 3.64-3.47 (m, 5Н), 3.16 (s, 1Н), 2.51 (s, 3Н), 1.02-0.98 (m, 4Н).
Соединение 95:
МС m/z (ЭРИ): 575,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 8,787 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.00 (d, 2Н), 7.86 (d, 1Н), 7.73 (d, 2Н), 7.59-7.55 (m, 2Н), 7.37 (d, 2Н), 6.44 (s, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 5.97-5.93 (m, 1Н), 3.64-3.47 (m, 5Н), 3.16 (s, 1Н), 2.51 (s, 3Н), 1.02-0.98 (m, 4Н).
Пример 96
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-(хиноксалин-6-ил)пропанамид 96
Figure 00000161
Согласно пути синтеза из Примера 93 исходное соединение 8j заменяли 6-аминохиноксалином (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2013006792»), соответственно, получали соединение 96 (35 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 583,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.80 (d, 2Н), 8.55 (s, 1Н), 8.06-7.98 (m, 2Н), 7.76 (dd, 1Н), 7.58-7.53 (m, 1Н), 7.51 (d, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.30 (s, 1Н), 6.48 (s, 1Н), 6.08 (s, 1Н), 6.06-6.02 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.60-3.53 (m, 2Н), 3.44-3.41 (m, 1Н), 2.51 (s, 3Н), 1.02-0.98 (m, 4Н).
Пример 97
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопирдин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-(2-метил-2H-индазол-5-ил)пропанамид 97
Figure 00000162
Согласно пути синтеза из Примера 93 исходное соединение 8j заменяли 18а, соответственно, получали соединение 97 (35 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 585,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.16 (s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 7.59-7.55 (m, 3Н), 7.42-7.33 (m, 3Н), 6.46 (s, 1Н), 6.15 (d, 1Н), 6.00-5.96 (m, 1Н), 4.21 (s, 3Н), 3.64 (s, 3Н), 3.58-3.53 (m, 3Н), 2.52 (s, 3Н), 1.02-0.98 (m, 4Н).
Пример 98
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-циклопропил-1H-пиразол-3-ил)-N-(хиназолин-6-ил)пропанамид 98
Figure 00000163
Согласно пути синтеза из Примера 93 исходное соединение 8j заменяли 23а, соответственно, было получено соединение 98 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 583,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, MeOH-d4) δ 9.50 (s, 1Н), 8.19 (s, 1Н), 8.62 (d, 1Н), 8.12 (d, 1Н), 8.03 (d, 1Н), 7.87 (d, 1Н), 7.60-7.56 (m, 2Н), 7.39-7.37 (m, 2Н), 6.46 (s, 1Н), 6.15 (d, 1Н), 6.00-5.96 (m, 1Н), 3.64 (s, 3Н), 3.63-3.54 (m, 3Н), 2.52 (s, 3Н), 1.02-0.98 (m, 4Н).
Пример 99
4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 99
Figure 00000164
Согласно пути синтеза из Примера 8 исходное соединение 8а заменяли 3-(бромметил)-1-метил-1Н-пиразолом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2016045125», соответственно, было получено соединение 99 (35 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 563,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.96 (s, 1Н), 8.13 (d, 2Н), 7.87 (d, 2Н), 7.71-7.69 (m, 1Н), 7.52-7.49 (m, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 7.31 (s, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 6.29-6.27 (m, 1Н), 6.17 (d, 1Н), 3.93 (s, 3Н), 3.79-3.73 (m, 4Н), 3.47-3.45 (m, 1Н), 2.91-2.89 (s, 2Н), 1.19-1.15 (m, 3Н).
Пример 100
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 100
Figure 00000165
Согласно пути синтеза из Примера 74 исходное соединение 74а заменяли 3-(бромметил)-1-метил-1H-пиразолом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2016045125»), соответственно, было получено соединение 100 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 549,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.00 (d, 2Н), 7.87 (d, 1Н), 7.76-7.73 (m, 2Н), 7.60-7.59 (m, 1Н), 7.58-7.57 (m, 1Н), 7.39-7.37 (m, 2Н), 6.46 (s, 1Н), 6.15 (d, 1Н), 5.96-5.94 (m, 1Н), 3.64 (s, 3Н), 3.63 (s, 3Н), 3.55-3.51 (m, 1Н), 3.49-3.46 (m, 1Н), 2.52 (s, 3Н).
Примеры 101, 102
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 101
(R)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-3-ил)пропанамидо)бензойная кислота 102
Figure 00000166
Соединение 100 (40 мг, 72,86 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL РАК IE, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан:этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 30:70, скорость тока: 7,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 101 (15 мг) и соединения 102 (15 мг).
Соединение 101:
МС m/z (ЭРИ): 549,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 16,341 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.03 (s, 1Н), 8.12 (d, 2Н), 7.87 (d, 2Н), 7.71 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.30-7.28 (m, 2Н), 6.61 (s, 1Н), 6.28-6.27 (m, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 3.88 (s, 3Н), 3.72-3.68 (m, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.43-3.41 (m, 1Н), 2.57 (s, 3Н).
Соединение 102:
МС m/z (ЭРИ): 549,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 9,904 минут, (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.03 (s, 1Н), 8.12 (d, 2Н), 7.87 (d, 2Н), 7.71 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.30-7.28 (m, 2Н), 6.61 (s, 1Н), 6.28-6.27 (m, 1Н), 6.13 (s, 1Н), 3.88 (s, 3Н), 3.72-3.68 (m, 1Н), 3.67 (s, 3Н), 3.43-3.41 (m, 1Н), 2.57 (s, 3Н).
Пример 103
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пропанамидо)бензойная кислота 103
Figure 00000167
Согласно пути синтеза из Примера 74 исходное соединение 74а заменяли 4-(бромметил)-1-метил-1Н-пиразолом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2015090599»), соответственно, было получено соединение 103 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 549,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.95 (s, 1Н), 8.12 (d, 2Н), 7.90 (d, 2Н), 7.75 (d, 1Н), 7.54-7.52 (m, 2Н), 7.33-7.27 (m, 3Н), 6.68 (s, 1Н), 6.08 (s, 1Н), 3.92 (s, 3Н), 3.65 (s, 3Н), 3.48-3.43 (m, 1Н), 3.24 (s, 1Н), 2.57 (s, 3Н).
Примеры 104, 105
(R)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пропанамидо)бензойная кислота 104
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пропанамидо)бензойная кислота 105
Figure 00000168
Соединение 103 (300 мг, 546,47 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL PAK IE, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 100, скорость тока: 7,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 104 (120 мг) и соединения 105 (120 мг).
Соединение 104:
МС m/z (ЭРИ): 549,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 3,778 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 100).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1Н), 7.93-7.88 (m, 3Н), 7.76 (d, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 7.48-7.45 (m, 3Н), 7.25 (s, 1Н), 6.37 (s, 1Н), 5.82-5.80 (m, 1Н), 3.97 (s, 3Н), 3.76 (s, 3Н), 3.45-3.24 (m, 2Н), 2.49 (s, 3Н).
Соединение 105:
МС m/z (ЭРИ): 549,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 5,535 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 100).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.82 (s, 1Н), 7.93-7.88 (m, 3Н), 7.76 (d, 2Н), 7.65 (d, 1Н), 7.48-7.45 (m, 3Н), 7.25 (s, 1Н), 6.37 (s, 1Н), 5.82-5.80 (m, 1Н), 3.97 (s, 3Н), 3.76 (s, 3Н), 3.45-3.24 (m, 2Н), 2.49 (s, 3Н).
Пример 106
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(изоксазол-5-ил)пропанамидо)бензойная кислота 106
Figure 00000169
Согласно пути синтеза из Примера 74 исходное соединение 74а заменяли 5-бромметилизоксазолом (получен известным способом, раскрытым в "Journal of Medicinal Chemistry, 2016, 59(7), 3471-3488"), соответственно, было получено соединение 106 (55 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 536,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1Н), 8.47-8.46 (s, 1Н), 7.93-7.94 (m, 1Н), 7.92-7.91 (m, 1Н), 7.86-7.85 (d, 1Н), 7.77-7.76 (m, 1Н), 7.75-7.74 (m, 1Н), 7.64-7.61 (dd, 1Н), 7.44-7.43 (d, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 6.23-6.22 (d, 1Н), 6.05-6.01 (m, 1Н), 3.89-3.82 (m, 1Н), 3.73-3.71 (m, 1Н), 3.52 (s, 3Н), 2.45 (s, 3Н).
Пример 107
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(тиазол-2-ил)пропанамидо)бензойная кислота 107
Figure 00000170
Согласно пути синтеза из Примера 74 исходное соединение 74а заменяли 2-бромметилтиазолом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2014065413»), соответственно, было получено соединение 107 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 551,9 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.98 (d, 2Н), 7.86 (d, 1Н), 7.75-7.71 (m, 3Н), 7.57 (dd, 1Н), 7.52 (d, 1Н), 7.37-7.36 (m, 2Н), 6.47 (s, 1Н), 6.06-6.02 (m, 1Н), 4.06-3.91 (m, 2Н), 3.60 (s, 3Н), 2.51 (s, 3Н).
Примеры 108, 109
(S)-4-(4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутанамидо)бензойная кислота 108
(R)-4-(4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутанамидо)бензойная кислота 109
Figure 00000171
Стадия 1
2-(трет-Бутокси)этилтрифторметансульфонат 108b
2-трет-Бутоксиэтанол 108а (300 мг, 2,54 ммоль) растворяли в 8 мл дихлорметана, затем добавляли 2,6-диметилпиридин (299,22 мг, 2,79 ммоль) в бане со льдом, и добавляли по каплям трифторметансульфоновый ангидрид (787,87 мг, 2,79 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 1 часа в бане со льдом, нагревали естественным образом до комнатной температуры, и перемешивали в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 30 мл дихлорметана и промывали 20 мл воды. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 108b (550 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 2
трет-Бутил-4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутират 108с
Соединение 8f (148 мг, 364,65 мкмоль) и неочищенное соединение 108b (182,50 мг, 729,30 мкмоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (1,46 мл, 1,46 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 5 мл воды при -78°С для гашения реакции, нагревали естественным образом до комнатной температуры, добавляли в него 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (35 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (25 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 108с (120 мг, выход: 65,0%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 506,5 [М+1]
Стадия 3
4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)масляная кислота 108d
Соединение 108 с (120 мг, 237,14 мкмоль) растворяли в смешанном растворителе из 8 мл этанола и 4 мл тетрагидрофурана, и добавляли гидроксид лития (49,75 мг, 1,19 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 50°С и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части органических растворителей, добавляли 15 мл воды, добавляли 3 М соляную кислоту для доведения рН до 6 и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным хлоридом натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 108d (106 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 450,4 [М+1]
Стадия 4
4-(4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутанамидо)бензойная кислота 108е
Неочищенное соединение 108d (106 мг, 235,59 мкмоль) растворяли в 15 мл этилацетата и затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (304,48 мг, 2,36 ммоль), соединение 8j (35,54 мг, 259,16 мкмоль) и раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 599,70 мг, 942,38 мкмоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 80°С и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 20 мл воды, добавляли 3 М соляную кислоту для доведения рН до 5 и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ detecor2, ацетонитрил, вода), с получением соединения 108е (60 мг, выход: 44,8%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 569,5 [М+1]
Стадия 5
(S)-4-(4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутанамидо)бензойная кислота 108
(R)-4-(4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутанамидо)бензойная кислота 109
Соединение 108е (60 мг, 105,44 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хроматографическая колонка Superchiral S-AD (Chiralway), 2 см ID * 25 см длины, 5 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода:этанол:диэтиламин - 60:40:0,05, скорость тока: 50 г/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 108 (22 мг) и соединения 109 (22 мг).
Соединение 108:
МС m/z (ЭРИ): 569,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 8,518 минуты, хиральная чистота 100% (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.70 (s, 1Н), 10.73 (s, 1Н), 7.90 (d, 2Н), 7.86 (d, 1Н), 7.78 (d, 2Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.27 (s, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 5.76-5.72 (m, 1Н), 3.52 (s, 3Н), 3.39-3.36 (m, 2Н), 2.99-2.86 (m, 2Н), 2.36-2.27 (m, 2Н), 1.06 (s, 9Н), 1.00 (t, 3Н).
Соединение 109:
МС m/z (ЭРИ): 569,4 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 5,172 минуты, хиральная чистота 99,7% (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.71 (s, 1Н), 7.91-7.84 (m, 3Н), 7.77 (d, 2Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.27 (s, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 5.76-5.72 (m, 1Н), 3.52 (s, 3Н), 3.39-3.36 (m, 2Н), 2.99-2.86 (m, 2Н), 2.36-2.27 (m, 2Н), 1.06 (s, 9Н), 1.00 (t, 3Н).
Пример 110
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)бутанамидо)бензойная кислота 110
Figure 00000172
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108 исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, соответственно, было получено соединение 110 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 555,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.01 (d, 2Н), 7.88 (d, 1Н), 7.75 (d, 2Н), 7.58 (dd, 1Н), 7.37 (d, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 5.90-5.87 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.57-3.43 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 2.49-2.36 (m, 2Н), 1.18 (s, 9Н).
Пример 111, 112
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)бутанамидо)бензойная кислота 111
(R)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)бутанамидо)бензойная кислота 112
Figure 00000173
Соединение 110 (1,2 г, 2,16 ммоль) разделяли хирально (условия разделения: хроматографическая колонка: Superchiral S-AD (Chiralway), 2 см ID * 25 см длина, 5 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода:этанол:диэтиламин -60:40:0,05, скорость тока: 50 г/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 111 (500 мг) и соединения 112 (450 мг).
Соединение 111:
МС m/z (ЭРИ): 555,1 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 16,803 минуты, хиральная чистота 100% (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 70/30 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2Н), 7.89 (d, 1Н), 7.76-7.74 (m, 2Н), 7.60 (dd, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 5.91-5.87 (m, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 3.60-3.54 (m, 1Н), 3.47-3.42 (m, 1Н), 2.55 (s, 3Н), 2.52-2.45 (m, 1Н), 2.42-2.37 (m, 1Н), 1.18 (s, 9Н).
Соединение 112:
МС m/z (ЭРИ): 555,1 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 4,247 минуты, хиральная чистота 100% (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 70/30 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2Н), 7.89 (d, 1Н), 7.76-7.74 (m, 2Н), 7.60 (dd, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 5.91-5.87 (m, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 3.60-3.54 (m, 1Н), 3.47-3.42 (m, 1Н), 2.55 (s, 3Н), 2.52-2.45 (m, 1Н), 2.42-2.37 (m, 1Н), 1.18 (s, 9Н).
Пример 113
4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(хиноксалин-6-ил)бутанамид 113
Figure 00000174
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108 исходное соединение 8j, использованное на Стадии 4, заменяли 6-аминохиноксалином (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2013006792», соответственно, было получено соединение 113 (35 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 577,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.85-8.83 (d, 1Н), 8.80-8.79 (d, 1Н), 8.61-8.60 (m, 1Н), 8.08-8.06 (d, 1Н), 8.02-7.97 (dd, 1Н), 7.85-7.83 (d, 1Н), 7.58-7.55 (dd, 1Н), 7.40-7.35 (m, 2Н), 6.50 (s, 1Н), 5.95-5.85 (m, 1Н), 3.65-3.60 (m, 1Н), 3.60-3.55 (s, 3Н), 3.50-3.40 (m, 1Н), 3.00-2.95 (m, 2Н), 2.50-2.40 (m, 1Н), 2.35-2.25 (m, 1Н), 1.17 (s, 9Н), 1.10-1.00 (m, 3Н).
Примеры 114, 115
(S)-4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(хиноксалин-6-ил)бутанамид 114
(R)-4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(хиноксалин-6-ил)бутанамид 115
Figure 00000175
Соединение 113 (65 мг, 112,64 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хроматографическая колонка: Superchiral S-AD (Chiralway), 2,1 см ID * 25 см длины, 5 мкм; подвижная фаза: этанол:ацетонитрил:диэтиламин - 15:85:0,05, скорость тока: 1,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 114 (20 мг) и соединения 115 (20 мг).
Соединение 114:
МС m/z (ЭРИ): 577,3 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 17,031 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 30/70 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 10.50 (s, 1Н), 8.85-8.83 (d, 1Н), 8.80-8.79 (d, 1Н), 8.61-8.60 (m, 1Н), 8.08-8.06 (d, 1Н), 8.02-7.97 (dd, 1Н), 7.85-7.83 (d, 1Н), 7.58-7.55 (dd, 1Н), 7.40-7.35 (m, 2Н), 6.50 (s, 1Н), 5.95-5.85 (m, 1Н), 3.65-3.60 (s, 3Н), 3.60-3.55 (m, 1Н), 3.50-3.40 (m, 1Н), 3.00-2.95 (m, 2Н), 2.50-2.40 (m, 1Н), 2.35-2.25 (m, 1Н), 1.17 (s, 9Н), 1.10-1.00 (m, 3Н).
Соединение 115:
МС m/z (ЭРИ): 577,3 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 7,416 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 30/70 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 10.50 (s, 1Н), 8.85-8.83 (d, 1Н), 8.80-8.79 (d, 1Н), 8.61-8.60 (m, 1Н), 8.08-8.06 (d, 1Н), 8.02-7.97 (dd, 1Н), 7.85-7.83 (d, 1Н), 7.58-7.55 (dd, 1Н), 7.40-7.35 (m, 2Н), 6.50 (s, 1Н), 5.95-5.85 (m, 1Н), 3.65-3.60 (m, 1Н), 3.60-3.55 (s, 3Н), 3.50-3.40 (m, 1Н), 3.00-2.95 (m, 2Н), 2.50-2.40 (m, 1Н), 2.35-2.25 (m, 1Н), 1.17 (s, 9Н), 1.10-1.00 (m, 3Н).
Пример 116
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(1-оксоизоиндолин-5-ил)бутанамид 116
Figure 00000176
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108 исходное соединение 8f, использованное на Стадии 2, заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j, использованное на Стадии 4, заменяли 5-аминоизоиндолин-1-оном (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2012092880», соответственно, было получено соединение 116 (35 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 566,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.04 (s, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.76 (d, 1Н), 7.65 (d, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 6.52 (m, 1Н), 5.91-5.87 (m, 1Н), 4.46 (s, 2Н), 3.66 (s, 3Н), 3.41-3.58 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 2.30-2.51 (m, 2Н), 1.18 (s, 9Н).
Примеры 117, 118
(R)-2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метокси-N-(1'-оксо-1'H-спиро[циклобутан-1,3'-оксазоло[3,4-а]индол]-7'-ил)бутанамид
117
(S)-2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метокси-N-(1'-оксо-1'H-спиро[циклобутан-1,3'-оксазоло[3,4-а]индол]-7'-ил)бутанамид
118
Figure 00000177
Стадия 1
трет-Бутил-(1'-оксо-1'H-спиро[циклобутан-1,3'-оксазоло[3,4-а]индол]-7'-ил)карбамат 117b
5-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-1Н-индол-2-карбоновую кислоту 117а (4,5 г, 16,29 ммоль, полученную способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2012162482») растворяли в 160 мл тетрагидрофурана. N,N'-карбонилдиимидазол (5,82 г, 32,57 ммоль) добавляли в баню со льдом, и смесь нагревали до комнатной температуры, и перемешивали в течение 1,5 часов. После охлаждения до 0°С в реакционный раствор добавляли по каплям циклобутанон (2,85 г, 40,72 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (6,44 г, 42,35 ммоль), и перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления большей части тетрагидрофурана. Остаток выливали в 150 мл воды со льдом, добавляли 3 М соляную кислоту для доведения рН до примерно 5 и экстрагировали этилацетатом (50 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 117b (2,7 г, выход: 50,5%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 329,5 [М+1].
Стадия 2
7'-Амино-1'H-спиро[циклобутан-1,3'-оксазоло[3,4-а]индол]-1'-она гидрохлорид 117с
Соединение 117b (4,9 г, 14,92 ммоль) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана, затем добавляли 4 М раствор соляной кислоты в 1,4-диоксане (22,38 мл, 89,54 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 45°С и перемешивали в течение 5 часов. Реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении. В образующийся остаток добавляли 40 мл смешанного растворителя из этилацетата и н-гексана (об./об. - 1:5), перемешивали и фильтровали. Собирали осадок на фильтре с получением неочищенного соединения 117с (3,9 г), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
МС m/z (ЭРИ): 229,4 [М+1].
Стадия 3
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метокси-N-(1'-оксо-1'H-спиро[циклобутан-1,3'-оксазоло[3,4-а]индол]-7'-ил)бутанамид 117d
Соединение 1g (400 мг, 1,02 ммоль) добавляли к 12 мл N,N-диметилформамида, с последующим добавлением O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилурония гексафторфосфата (578,94 мг, 1,52 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,708 мл, 4,06 ммоль) и неочищенного соединения 117 с (268,86 мг, 1,02 ммоль). После завершения добавления реакционный раствор нагревали до 40°С и перемешивали в течение 16 часов. В реакционный раствор добавляли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл × 2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл × 3), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 117d (400 мг, выход: 58,7%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 604,5 [М+1]
Стадия 4
(R)-2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метокси-N-(1'-оксо-1'H-спиро[циклобутан-1,3'-оксазоло[3,4-а]индол]-7'-ил)бутанамид
117
(S)-2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метокси-N-(1'-оксо-1'H-спиро[циклобутан-1,3'-оксазоло[3,4-а]индол]-7'-ил)бутанамид
118
Соединение 117d (510 мг, 0,84 ммоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL РАК IE, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол - 100, скорость тока: 8,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 117 (150 мг) и соединения 118 (135 мг).
Соединение 117:
МС m/z (ЭРИ): 604,6 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 8,666 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.55 (s, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.70-7.68 (d, 1Н), 7.54-7.49 (m, 2Н), 7.48-7.47 (dd, 1Н), 7.29-7.28 (d, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 5.95-5.80 (m, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 3.57-3.54 (m, 2Н), 3.37 (s, 3Н), 3.06-3.02 (m, 2Н), 2.92-2.87 (m, 2Н), 2.72-2.62 (m, 1Н), 2.50 (s, 3Н), 2.35-2.15 (m, 3Н).
Соединение 118:
МС m/z (ЭРИ): 604,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 11,473 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL РАК IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.55 (s, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.70-7.68 (d, 1Н), 7.54-7.49 (m, 2Н), 7.48-7.47 (dd, 1Н), 7.29-7.28 (d, 1Н), 7.05 (s, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 6.67 (s, 1Н), 5.95-5.80 (m, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 3.57-3.54 (m, 2Н), 3.37 (s, 3Н), 3.06-3.02 (m, 2Н), 2.92-2.87 (m, 2Н), 2.72-2.62 (m, 1Н), 2.50 (s, 3Н), 2.35-2.15 (m, 3Н).
Пример 119
5-(4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутанамидо)-1H-индол-2-карбоновая кислота 119
Figure 00000178
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108 исходное соединение 8j заменяли 5-амино-1H-индол-2-карбоновой кислотой (полученной известным способом, раскрытым в "Journal of the American Chemical Society, 2006, 128 (37), 12162-12168"), соответственно, было получено соединение 119 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 608,6 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.32 (s, 1Н), 10.25 (s, 1Н), 7.96 (s, 1Н), 7.85 (d, 1Н), 7.62 (dd, 1Н), 7.41 (s, 1Н), 7.35-7.28 (m, 3Н), 6.80 (s, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 5.78-5.74 (m, 1Н), 3.52 (s, 3Н), 3.29-3.25 (m, 2Н), 2.98-2.85 (m, 2Н), 2.35-2.23 (m, 2Н), 1.08 (s, 9Н), 1.00 (t, 3Н).
Пример 120
44-(2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)бутанамидо)бензойная кислота 120
Figure 00000179
Стадия 1
2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат 120а
Соединение 30с (300 мг, 1,01 ммоль), соединение 7а (217,68 мг, 1,12 ммоль) и карбонат цезия (661,13 мг, 2,03 ммоль) растворяли в 10 мл N,N-диметилформамида. Реакционный раствор нагревали до 65°С и перемешивали в течение 2 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл × 2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы С, с получением соединения 120а (300 мг, выход: 72,1%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 410,4 [М+1]
Стадия 2-стадия 4
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108 исходное соединение 8f заменяли 120а, соответственно, было получено соединение 120 (35 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 573,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1Н), 7.91-7.89 (m, 2Н), 7.83-7.76 (m, 4Н), 7.37 (d, 1Н), 6.40 (d, 1Н), 5.82-5.76 (m, 1Н), 3.59 (s, 3Н), 3.41-3.36 (m, 1Н), 3.29-3.23 (m, 1Н), 2.47 (d, 3Н), 2.38-2.32 (m, 2Н), 1.04 (d, 9Н).
Пример 121
4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(хиназолин-6-ил)бутанамид 121
Figure 00000180
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108 исходное соединение 8j заменяли 23а, соответственно, было получено соединение 121 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 577,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.57 (s, 1Н), 7.93 (dd, 1Н), 7.87 (d, 1Н), 7.80-7.73 (m, 1Н), 7.60 (dd, 1Н), 7.39-7.38 (m, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.31 (d, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 6.21 (s, 1Н), 5.83-5.78 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.58-3.40 (m, 2Н), 3.03-2.97 (m, 2Н), 2.54-2.40 (m, 2Н), 1.18 (s, 9Н), 1.12 (t, 3Н).
Пример 122
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)бутанамидо)бензамид 122
Figure 00000181
Согласно пути синтеза из Примера 11 исходное соединение 5 заменяли соединением 111, соответственно, было получено соединение 122 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 554,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.63 (s, 1Н), 7.90-7.83 (m, 4Н), 7.73 (d, 2Н), 7.63 (dd, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.29-7.27 (m, 2Н), 6.41 (s, 1Н), 5.79-5.76 (m, 1Н), 3.55 (s, 3Н), 3.30-3.28 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 2.36-2.28 (m, 2Н), 1.07 (s, 9Н).
Пример 123
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)бутанамидо)-N-метилбензамид 123
Figure 00000182
Согласно пути синтеза из Примера 13 исходное соединение 5 заменяли соединением 111, соответственно, было получено соединение 123 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 568,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.73 (br, 1Н), 7.76-7.65 (m, 4Н), 7.51 (d, 1Н), 7.32-7.31 (m, 1Н), 6.98 (s, 1Н), 6.66 (s, 1Н), 6.26-6.24 (m, 1Н), 5.84-5.79 (m, 1Н), 3.62 (s, 3Н), 3.54-3.52 (m, 2Н), 3.03 (d, 1Н), 2.66-2.61 (m, 1Н), 2.53 (s, 3Н), 2.33-2.25 (m, 2Н), 1.20 (s, 9Н).
Пример 124
4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2,3-диметилхиноксалин-6-ил)бутанамид 124
Figure 00000183
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108 исходное соединение 8j, используемое на Стадии 4, заменяли 2,3-диметил-6-хиноксалинамином (полученным известным способом, раскрытым в "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2012, 20(7), 2227-2234"), соответственно, было получено соединение 124 (15 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 605,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.45-8.42 (d, 1Н), 7.92-7.90 (d, 1Н), 7.90-7.86 (dd, 1Н), 7.85-7.82 (d, 1Н), 7.57-7.52 (dd, 1Н), 7.37 (s, 2Н), 6.50 (s, 1Н), 5.95-5.85 (m, 1Н), 3.65-3.60 (s, 3Н), 3.60-3.55 (m, 1Н), 3.50-3.40 (m, 1Н), 3.00-2.95 (m, 2Н), 2.70 (s, 6Н), 2.50-2.40 (m, 1Н), 2.35-2.25 (m, 1Н), 1.17 (s, 9Н), 1.10-1.00 (m, 3Н).
Пример 125
4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-циано-1H-индол-6-ил)бутанамид 125
Figure 00000184
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108 исходное соединение 8j заменяли 6-амино-1H-индол-2-карбонитрилом (полученным согласно патентной заявке «WO 20160271105»), соответственно, было получено соединение 125 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 589,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.04 (s, 1Н), 7.85-7.83 (d, 1Н), 7.61-7.59 (d, 1Н), 7.58-7.57 (dd, 1Н), 7.38-7.37 (d, 1Н), 7.36 (s, 1Н), 7.25-7.18 (dd, 1Н), 7.16-7.15 (d, 1Н), 6.50 (s, 1Н), 5.95-5.90 (m, 1Н), 3.63 (s, 3Н), 3.60-3.55 (m, 1Н), 3.50-3.40 (m, 1Н), 3.00-2.95 (m, 2Н), 2.50-2.40 (m, 1Н), 2.35-2.25 (m, 1Н), 1.17 (s, 9Н), 1.10-1.00 (m, 3Н).
Пример 126
N-(Бензо[d]тиазол-5-ил)-4-(трет-бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутанамид 126
Figure 00000185
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108 исходное соединение 8j заменяли бензо[d]тиазол-5-амином (полученным согласно патентной заявке «WO 2013142266»), соответственно, было получено соединение 126 (35 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 582,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 9.24 (s, 1Н), 8.50 (s, 1Н), 8.03-8.00 (d, 1Н), 7.84-7.82 (d, 1Н), 7.68-7.69 (d, 1Н), 7.57-7.54 (dd, 1Н), 7.38-7.35 (m, 2Н), 6.50 (s, 1Н), 5.95-5.85 (m, 1Н), 3.62 (s, 3Н), 3.60-3.55 (m, 1Н), 3.50-3.40 (m, 1Н), 3.00-2.80 (m, 2Н), 2.50-2.40 (m, 1Н), 2.35-2.25 (m, 1Н), 1.17 (s, 9Н), 1.11-1.09 (m, 3Н).
Пример 127
4-(4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутанамидо)тиофен-2-карбоновая кислота 127
Figure 00000186
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108 исходное соединение 8j заменяли 4-аминотиофен-2-карбоновой кислотой (полученной согласно "Journal of the American Chemical Society, 1999, 121 (34), 7751-7759"), соответственно, было получено соединение 127 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 575,3 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.85 (s, 1Н), 7.85-7.84 (d, 1Н), 7.82-7.80 (d, 1Н), 7.58-7.55 (d, 1Н), 7.38-7.36 (d, 1Н), 7.33-7.31 (s, 1Н), 6.48 (s, 1Н), 5.95-5.85 (m, 1Н), 3.65-3.60 (m, 3Н), 3.60-3.55 (m, 1Н), 3.50-3.40 (m, 1Н), 3.00-2.95 (m, 2Н), 2.50-2.40 (m, 1Н), 2.35-2.25 (m, 1Н), 1.17 (s, 9Н), 1.10-1.00 (m, 3Н).
Пример 128
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)бутанамид 128
Figure 00000187
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-амином (получен известным способом, раскрытым в "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2015, 25 (10), 2122-2128"), соответственно, было получено соединение 128 (23 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 568,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.98 (s, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.51-7.48 (dd, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 6.75-6.71 (m, 2Н), 6.60 (s, 1Н), 5.80 (s, 1Н), 4.25 (t, 2Н), 3.59 (s, 3Н), 3.52 (t, 2Н), 3.43 (t, 2Н), 2.63-2.59 (m, 1Н), 2.50 (s, 3Н), 2.22-2.18 (m, 1Н), 1.22 (s, 9Н).
Пример 129
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(3-фторфенил)бутанамид 129
Figure 00000188
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 3-фторанилином, соответственно, было получено соединение 129 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 529,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.67 (br, 1Н), 8.01-8.00 (m, 1Н), 7.75-7.70 (m, 2Н), 7.52-7.45 (m, 2Н), 7.40-7.38 (m, 1Н), 7.34-7.33 (m, 1Н), 6.91 (s, 1Н), 6.64 (s, 1Н), 5.79 (br, 1Н), 3.61 (s, 3Н), 3.56-3.53 (m, 2Н), 2.70-2.62 (m, 1Н), 2.53 (s, 3Н), 2.27-2.23 (m, 1Н), 1.22 (m, 9Н).
Пример 130
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(5-хлорпиридин-3-ил)бутанамид 130
Figure 00000189
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 5-хлорпиридин-3-амином (получен способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2006067445»), соответственно, было получено соединение 130 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 546,0 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.68 (d, 1Н), 8.33 (m, 1Н), 8.31 (d, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.58 (dd, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.86-5.81 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.58-3.40 (m, 2Н), 2.56 (s, 3Н), 2.53-2.39 (m, 2Н), 1.18 (s, 9Н).
Пример 131
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(5-фторпиридин-3-ил)бутанамид 131
Figure 00000190
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 5-фторпиридин-3-амином (получен известным способом, раскрытым в "Journal of Medicinal Chemistry, 1999, 42 (18), 3701-3710"), соответственно, было получено соединение 131 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 530,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.59 (s, 1Н), 8.24 (d, 1Н), 8.18-8.14 (m, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.86-5.81 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.58-3.40 (m, 2Н), 2.56 (s, 3Н), 2.53-2.39 (m, 2Н), 1.18 (s, 9Н).
Пример 132
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(4-фторфенил)бутанамид 132
Figure 00000191
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f, используемое на Стадии 2, заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j, используемое на Стадии 4, заменяли 4-фторанилином, соответственно, было получено соединение 132 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 529,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.37 (br, 1Н), 7.72-7.70 (d, 1Н), 7.59-7.56 (m, 2Н), 7.52-7.49 (m, 1Н), 7.33-7.32 (m, 1Н), 7.07-7.02 (m, 2Н), 6.95 (s, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 5.78 (br, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 3.54-3.52 (m, 2Н), 2.66-2.60 (m, 1Н), 2.52 (s, 3Н), 2.26-2.21 (m, 1Н), 1.22 (m, 9Н).
Пример 133
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-7-ил)бутанамид 133
Figure 00000192
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 3,4-дигидро-2Н-бензо[b][1,4]оксазин-7-амином (полученным известным способом, раскрытым в "Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48(1), 71-90"), соответственно, было получено соединение 133 (19 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 568,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.91 (s, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.50-7.48 (dd, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.09 (d, 1Н), 6.97 (s, 1Н), 6.94 (d, 1Н), 6.60 (s, 1Н), 6.56 (d, 1Н), 5.78 (s, 1Н), 4.26 (t, 2Н), 3.59 (s, 3Н), 3.42 (t, 2Н), 3.51 (t, 2Н), 2.60-2.57 (m, 1Н), 2.50 (s, 3Н), 2.27-2.24 (m, 1Н), 1.22 (s, 9Н).
Пример 134
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(6-метоксипиридин-3-ил)бутанамид 134
Figure 00000193
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 6-метоксипиридин-3-амином (получен известным способом, раскрытым в "Tetrahedron Letters, 2010, 51 (5),786-789"), соответственно, было получено соединение 134 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 542,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.38 (s, 1Н), 7.95-7.91 (m, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 6.83 (d, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 5.85-5.82 (m, 1Н), 3.91 (s, 3Н), 3.65 (s, 3Н), 3.58-3.40 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 2.51-2.33 (m, 2Н), 1.19 (s, 9Н).
Пример 135
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(3-(трифторметил)фенил)бутанамид 135
Figure 00000194
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 3-(трифторметил)анилином (полученным известным способом, раскрытым в "Journal of Organic Chemistry, 2016, 81 (12), 5120-5127"), соответственно, было получено соединение 135 (15 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 579,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.53 (br, 1Н), 7.72-7.70 (m, 1Н), 7.61-7.58 (m, 1Н), 7.52-7.49 (m, 1Н), 7.33-7.32 (m, 1Н), 7.30-7.21 (m, 2Н), 6.92 (s, 1Н), 6.86-6.82 (m, 1Н), 6.63 (s, 1Н), 5.78 (br, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 3.55-3.52 (m, 2Н), 2.68-2.60 (m, 1Н), 2.52 (s, 3Н), 2.26-2.21 (m, 1Н), 1.22 (s, 9Н).
Пример 136
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(4-(трифторметил)фенил)бутанамид 136
Figure 00000195
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 4-(трифторметил)анилином (полученным известным способом, раскрытым в "Journal of Organic Chemistry, 2009, 74 (12), 4542-4546"), соответственно, было получено соединение 136 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 579,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.70 (br, 1Н), 7.76-7.72 (m, 3Н), 7.62-61 (m, 2Н), 7.52-7.51 (m, 1Н), 7.34-7.32 (m, 1Н), 6.92-6.90 (m, 1Н), 6.65-6.63 (m, 1Н), 5.80-5.77 (m, 1Н), 3.61-3.60 (m, 3Н), 3.54 (br, 2Н), 2.67-2.66 (m, 1Н), 2.54-2.52 (m, 3Н), 2.28-2.24 (m, 1Н), 1.23-1.21 (m, 9Н).
Пример 137
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-ил)бутанамид 137
Figure 00000196
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-5-амином (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2012092880»), соответственно, было получено соединение 137 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 569,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.90 (s, 1Н), 7.90 (d, 1Н), 7.69 (d, 1Н), 7.48 (d, 1Н), 7.33 (d, 1Н), 7.00 (s, 1Н), 6.82 (t, 1Н), 6.67 (dd, 1Н), 6.61 (s, 1Н), 5.89-5.85 (m, 1Н), 4.42-4.39 (m, 2Н), 4.32-4.30 (m, 2Н), 3.60 (s, 3Н), 3.52-3.49 (m, 2Н), 2.61-2.57 (m, 1Н), 2.51 (s, 3Н), 2.25-2.12 (m, 1Н), 1.21 (m, 9Н).
Пример 138
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-5-ил)бутанамид 138
Figure 00000197
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-5-амином (полученным известным способом, раскрытым в "Journal of Medicinal Chemistry, 2017, 60 (6), 2401-2410"), соответственно, было получено соединение 138 (21 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 568,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 8.76 (s, 1Н), 7.70 (d, 1Н), 7.52-7.49 (dd, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 7.13-7.11 (m, 1Н), 6.94 (s, 1Н), 6.72-6.70 (m, 2Н), 6.61 (s, 1Н), 5.70 (s, 1Н), 4.23-4.19 (m, 2Н), 3.60 (s, 3Н), 3.58-3.55 (m 2Н), 3.48 (s, 2Н), 2.68-2.62 (m, 1Н), 2.52(s, 3Н), 2.28-2.22 (m, 1Н), 1.23(s, 9Н).
Пример 139
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-ил)бутанамид 139
Figure 00000198
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 2,3-дигидробензо[b][1,4]диоксин-6-амином (полученным хорошо известным способом, раскрытым в "Chemical Communications, 2012,48 (64), 7982-7984"), соответственно, было получено соединение 139 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 569,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.05 (s, 1Н), 7.70 (d, 1Н), 7.50 (d, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 7.26 (s, 1Н), 6.98 (d, 1Н), 6.94 (s, 1Н), 6.82 (d, 1Н), 6.61 (s, 1Н), 5.78-5.77 (m, 1Н), 4.27 (s, 4Н), 3.60 (s, 3Н), 3.51-3.52 (m, 2Н), 2.61-2.62 (m, 1Н), 2.51 (s, 3Н), 2.22-2.26 (s, 1Н), 1.22 (m, 9Н).
Пример 140
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(бензо[d][1,3]диоксол-5-ил)-4-(трет-бутокси)бутанамид 140
Figure 00000199
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f, использованное на Стадии 2, заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j, использованное на Стадии 4, заменяли бензо[d][1,3]диоксол-5-амином (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «CN 105348251»), соответственно, было получено соединение 140 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 555,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89 (d, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.39 (s, 1Н), 7.35 (s, 1Н), 7.06 (s, 1Н), 6.97 (d, 1Н), 6.79 (d, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 5.85-5.81 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.55-3.42 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 2.44-2.34 (m, 2Н), 1.19 (s, 9Н).
Пример 141
4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2-метил-2H-карбазол-5-ил)бутанамид 141
Figure 00000200
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8j заменяли соединением 18а, соответственно, было получено соединение 141 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 579,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89 (d, 1Н), 7.60 (d, 1Н), 7.41-7.39 (m, 2Н), 7.35 (s, 1Н), 7.21 (d, 1Н), 7.12 (d, 1Н), 6.52 (s, 1Н), 5.87-5.84 (m, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 3.62-3.52 (m, 1Н), 3.51 (s, 2Н), 3.47-3.43 (m, 1Н), 2.55 (s, 3Н), 2.53-2.37 (m, 2Н), 1.35-1.31 (m, 2Н), 1.19 (s, 9Н).
Пример 142
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(1H-индол-4-ил)бутанамид 142
Figure 00000201
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 1H-индол-4-амином (полученным известным способом, раскрытым в "Journal of Medicinal Chemistry, 2005, 48 (9), 3417-3427"), соответственно, было получено соединение 142 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 550,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89 (d, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.38 (d, 2Н), 7.28-7.26 (m, 2Н), 7.10 (t, 1Н), 6.63-6.61 (m, 1Н), 6.57 (s, 1Н), 6.03-5.99 (m, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 3.62-3.47 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 2.54-2.40 (m, 2Н), 1.20 (s, 9Н).
Пример 143
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(1-оксо-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-6-ил)бутанамид 143
Figure 00000202
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 6-амино-3,4-дигидроизохинолин-1(2H)-оном (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «CN 103804358»), соответственно, было получено соединение 143 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 580,6 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 9.69 (s, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.70 (d, 1Н), 7.64 (d, 1Н), 7.51-7.47 (m, 2Н), 7.32 (d, 1Н), 6.91 (s, 1Н), 6.62 (s, 1Н), 5.91 (s, 1Н), 5.79 (s, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 3.59-3.52 (m, 4Н), 3.01 (t, 2Н), 2.68-2.60 (m, 1Н), 2.52 (s, 3Н), 2.28-2.20 (m, 1Н), 1.22 (s, 9Н).
Пример 144
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(2-оксоиндолин-6-ил)бутанамид 144
Figure 00000203
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 6-аминоиндол-2-оном (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2009079767»), соответственно, было получено соединение 144 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 566,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.18 (s, 1Н), 8.13 (s, 1Н), 7.86 (d, 1Н), 7.60-7.57 (m, 2Н), 7.39-7.37 (m, 3Н), 6.52 (s, 1Н), 5.90-5.86 (m, 1Н), 4.21 (s, 3Н), 3.65 (s, 3Н), 3.58-3.46 (m, 2Н), 2.98 (s, 2Н), 2.47-2.32 (m, 2Н), 1.20 (s, 9Н).
Пример 145
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-(трет-бутокси)-N-(2-оксоиндолин-5-ил)бутанамид 145
Figure 00000204
Согласно пути синтеза соединения 108е в Примере 108, исходное соединение 8f заменяли исходным соединением 7b, и исходное соединение 8j заменяли 5-аминоиндол-2-оном (полученным известным способом, раскрытым в "Bioorganic and Medicinal Chemistry, 2013, 21 (7), 1724-1734"), соответственно, было получено соединение 145 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 566,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.89 (d, 1Н), 7.59 (d, 1Н), 7.56 (s, 1Н), 7.41-7.39 (m, 2Н), 7.36 (s, 1Н), 6.87 (d, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.87-5.82 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 3.55 (s, 2Н), 3.54-3.43 (m, 2Н), 2.55 (s, 3Н), 2.53-2.36 (m, 2Н), 1.19 (s, 9Н).
Пример 146
4-(2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метоксибутанамидо)бензойная кислота 146
Figure 00000205
Согласно пути синтеза в Примере 30, исходное соединение 4а заменяли соединением 1b, соответственно, было получено соединение 146 (35 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 531,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.03-7.99 (m, 2Н), 7.78-7.68 (m, 4Н), 7.46 (d, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.89-5.77 (m, 1Н), 3.69 (d, 3Н), 3.58-3.53 (m, 1Н), 3.47-3.40 (m, 1Н), 3.36 (s, 3Н), 2.59-2.51 (m, 4Н), 2.44-2.38 (m, 1Н).
Пример 147
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метоксибутанамидо)бензойная кислота 147
Figure 00000206
Согласно пути синтеза в Примере 1, исходное соединение 1h заменяли соединением 4с, соответственно, было получено соединение 147 (20 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 513,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.73 (s, 1Н), 7.89-7.87 (m, 3Н), 7.76 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.64-7.61 (dd, 1Н), 7.46-7.45 (d, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.72-5.70 (m, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 3.27-3.25 (m, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.33-2.30 (m, 2Н).
Пример 148
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метоксибутанамидо)-2-фторбензойная кислота 148
Figure 00000207
Согласно пути синтеза Примера 1, исходное соединение 1h заменяли метил-4-амино-2-фторбензоатом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2013068467»), соответственно, было получено соединение 148 (15 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 531,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1Н), 7.89-7.87 (d, 1Н), 7.76-7.72 (m, 1Н), 7.64-7.62 (dd, 1Н), 7.61-7.58 (d, 1Н), 7.47-7.45 (d, 1Н), 7.40-7.38 (d, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.72-5.70 (m, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 3.27-3.25 (m, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.33-2.30 (m, 2Н).
Пример 149
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метоксибутанамидо)-2-метоксибензойная кислота 149
Figure 00000208
Согласно пути синтеза Примера 1, исходное соединение 1h заменяли метил-4-амино-2-метоксибензоатом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2016053794»), соответственно, было получено соединение 149 (42 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 543,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.67 (s, 1Н), 7.89 (d, 1Н), 7.63 (d, 2Н), 7.53 (s, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 7.23 (d, 1Н), 6.41 (s, 1Н), 5.74-5.70 (m, 1Н), 3.77 (s, 3Н), 3.54 (s, 3Н), 3.30-3.27 (m, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.53 (s, 3Н), 2.38-2.36 (m, 2Н)
Пример 150
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(2,2-диметил-3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[b][1,4]оксазин-6-ил)-4-метоксибутанамид 150
Figure 00000209
Согласно пути синтеза Примера 117, исходное соединение 117 с заменяли 6-амино-2,2-диметил-2H-бензо[b][1,4]оксазин-3(4Н)-оном (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «JP 2008013527»), соответственно, было получено соединение 150 (40 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 566,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1Н), 10.42 (s, 1Н), 7.89-7.87 (d, 1Н), 7.64-7.62 (dd, 1Н), 7.47-7.46 (d, 1Н), 7.39-7.38 (d, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 7.12-7.09 (dd, 1Н), 6.88-6.86 (d, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.72-5.70 (m, 1Н), 3.53 (s, 3Н), 3.27-3.25 (m, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.33-2.30 (m, 2Н), 1.37 (s, 6Н)
Пример 151
1-((Этоксикарбонил)окси)этил-5-((R)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метоксибутанамидо)-1Н-индол-2-карбоксилат 151
1-((Этоксикарбонил)окси)этил-5-((S)-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2Н)-ил)-4-метоксибутанамидо)-1Н-индол-2-карбоксилат 152
Figure 00000210
Figure 00000211
Согласно пути синтеза Примеров 14, 15, исходное соединение 14а заменяли 5-нитро-1H-индол-2-карбоновой кислотой (полученной способом, раскрытым в патентной заявке "US 20160282369"), исходное соединение 14b заменяли 1-хлорэтилэтилкарбонатом (полученным известным способом, раскрытым в "Tetrahedron Letters, 2016, 57 (14), 1619-1621"), и исходное соединение 4b заменяли соединением 1g. После хирального разделения (условия разделения: хроматографическая колонка Superchiral S-AD (Chiralway), 2 см ID * длина 25 см, 5 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода:изопропанол - 70:30, скорость тока: 50 г/мин), соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединений 151 (90 мг) и 152 (96 мг), указанных в заголовке.
Соединение 151:
МС m/z (ЭРИ): 668,6 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 25,596 минуты, хиральная чистота 99,3% (хроматографическая колонка: Lux® Amylose-1 (AD) 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); скорость тока: 1 мл/мин; подвижная фаза: этанол/н-гексан - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1Н), 10.41 (s, 1Н), 10.22 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.90-7.88 (d, 1Н), 7.64-7.61 (dd, 1Н), 7.48-7.46 (d, 1Н), 7.44-7.40 (m, 1Н), 7.34 (s, 1H), 7.21-7.20 (d, 1H), 6.93-6.89 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 5.80-5.70 (m, 1H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.55 (s, 3Н), 3.27-3.25 (m, 2H), 3.23 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.40-2.30 (m, 2H), 1.60 (d, 3Н), 1.24-1.20 (m, 3Н)
Соединение 152:
МС m/z (ЭРИ): 668,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 11,905 минуты, хиральная чистота 100% (хроматографическая колонка: Lux® Amylose-1 (AD) 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); скорость тока: 1 мл/мин; подвижная фаза: этанол/н-гексан - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.98 (s, 1Н), 10.41 (s, 1Н), 10.22 (s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.90-7.88 (d, 1Н), 7.64-7.61 (dd, 1Н), 7.48-7.46 (d, 1Н), 7.44-7.40 (m, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.21-7.20 (d, 1Н), 6.93-6.89 (m, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.80-5.70 (m, 1Н), 4.19-4.14 (m, 2Н), 3.55 (s, 3Н), 3.27-3.25 (m, 2Н), 3.23 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.40-2.30 (m, 2Н), 1.60 (d, 3Н), 1.24-1.20 (m, 3Н)
Примеры 153, 154
(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(R)-5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил))-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метоксибутанамидо)-1H-индол-2-карбоксилат 153
(5-Метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил-(S)-5-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил))-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метоксибутанамидо)-1H-индол-2-карбоксилат 154
Figure 00000212
Figure 00000213
Согласно пути синтеза из Примеров 14, 15 исходное соединение 14а заменяли 5-((трет-бутоксикарбонил)амино)-1H-индол-2-карбоновой кислотой (полученной известным способом, раскрытым в "Journal of the American Chemical Society, 2007, 129 (17), 5384-5390"), исходное соединение 14b заменяли 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-оном (полученным способом, раскрытым в патентной заявке "CN 103450146"), и исходное соединение 4b заменяли соединением 1g. После хирального разделения (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL PAK IE, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: метанол:этанол - 50:50, скорость тока: 10 мл/мин), соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединений 153 (60 мг) и 154 (25 мг), указанных в заголовке.
Соединение 153:
МС m/z (ЭРИ): 664,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 7,129 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); скорость тока: 1 мл/мин; подвижная фаза: метанол/этанол - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1Н), 10.39 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.89-7.87 (d, 1Н), 7.64-7.61 (dd, 1Н), 7.47-7.45 (d, 1Н), 7.44-7.41 (dd, 1Н), 7.40-7.38 (d, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.19-7.18 (d, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.80-5.70 (m, 1Н), 5.23 (s, 2Н), 3.53 (s, 3Н), 3.27-3.25 (m, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.40-2.30 (m, 2Н), 2.23 (s, 3Н)
Соединение 154:
МС m/z (ЭРИ): 664,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 8,579 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE, 4,6*150 мм, 5 мкм; скорость тока: 1 мл/мин; подвижная фаза: метанол/этанол - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 11.95 (s, 1Н), 10.39 (s, 1Н), 8.08 (s, 1Н), 7.89-7.87 (d, 1Н), 7.64-7.61 (dd, 1Н), 7.47-7.457 (d, 1Н), 7.44-7.41 (dd, 1Н), 7.40-7.38 (d, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.19-7.18 (d, 1Н), 6.40 (s, 1Н), 5.80-5.70 (m, 1Н), 5.23 (s, 2Н), 3.53 (s, 3Н), 3.27-3.25 (m, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.40-2.30 (m, 2Н), 2.23 (s, 3Н)
Пример 155
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)гексанамидо)бензойная кислота 155
Figure 00000214
Согласно пути синтеза из Примера 7 исходное соединение 7 с заменяли бутилтрифторметансульфонатом (полученным известным способом, раскрытым в "Perkin 1, 2000, (4), 571-574"), соответственно получали соединение 155 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 511,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.01 (d, 2Н), 7.88 (d, 1Н), 7.75 (d, 2Н), 7.58 (dd, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 6.53 (s, 1Н), 5.80-5.76 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 2.55 (s, 3Н), 2.28-2.14 (m, 2Н), 1.50-1.37 (m, 4Н), 0.98 (t, 3Н).
Пример 156
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)пропанамидо)бензойная кислота 156
Figure 00000215
Согласно пути синтеза из Примера 7 исходное соединение 7с заменяли йодметаном, соответственно получали соединение 156 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 469,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.03 (s, 1Н), 8.13 (d, 2Н), 7.90 (d, 2Н), 7.73 (d, 1Н), 7.53-7.50 (m, 1Н), 7.34 (s, 1Н), 7.18 (s, 1Н), 6.71 (s, 1Н), 6.11-6.06 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 2.55 (s, 3Н), 1.77-1.75 (m, 3Н).
Пример 157
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)бутанамидо)бензойная кислота 157
Figure 00000216
Согласно пути синтеза из Примера 7 исходное соединение 7с заменяли йодэтаном, соответственно получали соединение 157 (6 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 483,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 10.04 (s, 1Н), 8.15 (d, 2Н), 7.93 (d, 2Н), 7.73 (d, 1Н), 7.53-7.50 (m, 1Н), 7.34-7.29 (m, 2Н), 6.72 (s, 1Н), 5.93-5.89 (m, 1Н), 3.65 (s, 3Н), 2.54 (s, 3Н), 2.39-2.30 (m, 1Н), 2.08-2.03 (m, 1Н), 1.12-1.08 (m, 3Н).
Пример 158
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-метилциклопропил)пропанамидо)бензойная кислота 158
Figure 00000217
Стадия 1
трет-Бутил-2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-метилпент-4-еноат 158а
Соединение 7b (250 мг, 638,01 мкмоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. После охлаждения до -78°С в реакционный раствор добавляли 3-бром-2-метилпропен (172,26 мг, 1,28 ммоль) и раствор лития бис(триметилсилил)амида (427,02 мг, 2,55 ммоль) в тетрагидрофуране, и перемешивали в течение 1 часа при -78°С. В реакционный раствор добавляли насыщенный раствор хлорида аммония для гашения реакции и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 158а (250 мг, выход: 87,87%), указанного в заголовке.
Стадия 2
трет-Бутил-2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(1-метилциклопропил)пропаноат 158b
В бане со льдом растворяли диэтилцинк (2,69 ммоль, 2,69 мл) в 15 мл дихлорметана, затем медленно добавляли по каплям раствор трифторуксусной кислоты (306,82 мг, 2,69 ммоль) в дихлорметане, с последующим добавлением по каплям раствора дийодметана (720,72 мг, 2,69 ммоль) в дихлорметане и, наконец, раствора предварительно приготовленного соединения 158а (60 мг, 134,55 мкмоль) в дихлорметане. После перемешивания в течение 24 часов при комнатной температуре, реакционный раствор охлаждали в бане со льдом, добавляли 10 мл соляной кислоты и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 158b (50 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Согласно пути синтеза из Примера 7, исходное соединение 7d заменяли неочищенным соединением 158b, соответственно получали соединение 158 (10 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 523,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 10.52 (s, 1Н), 8.01-8.00 (m, 1Н), 7.98-7.97 (m, 1Н), 7.87-7.85 (d, 1Н), 7.77-7.76 (d, 1Н), 7.75-7.74 (d, 1Н), 7.59-7.56 (dd, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.39-7.38 (d, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 6.01-5.95 (m, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.35-2.25 (m, 1Н), 2.00-1.90 (m, 1Н), 1.18 (s, 3Н), 0.42-0.38 (m, 1Н), 0.35-0.31 (m, 1Н), 0.30-0.25 (m, 2Н).
Пример 159
4-(2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-циклобутилпропанамидо)бензойная кислота 159
Figure 00000218
3-Циклобутилпропионовую кислоту 159а (500 мг, 3,90 ммоль, полученную известным способом, раскрытым в "Organic Process Research & Development, 2008, 12 (2), 183-191"), растворяли в 5 мл тетрахлорида углерода, затем добавляли трибромид фосфора (1,06 г, 3,90 ммоль) и бром (1,56 г, 9,75 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 85°С и перемешивали в течение 12 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и промывали насыщенным раствором бисульфата натрия. Органическую фазу сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы Б, с получением соединения 159b (300 мг, выход: 37,14%), указанного в заголовке.
Согласно пути синтеза в Примере 30 исходное соединение 4а заменяли соединением 159b, соответственно, получали соединение 159 (60 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 541,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.74 (br, 1Н), 10.82 (s, 1Н), 7.93-7.90 (m, 2Н), 7.85-7.75 (m, 4Н), 7.42 (d, 1Н), 6.41 (d, 1Н), 5.72-5.66 (m, 1Н), 3.65 (d, 3Н), 2.49 (s, 3Н), 2.27-2.18 (m, 3Н), 2.01-1.91 (m, 2Н), 1.79-1.66 (m, 4Н).
Примеры 160, 161
(R)-4-(2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-циклобутилпропанамидо)бензойная кислота 160
(S)-4-(2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-циклобутилпропанамидо)бензойная кислота 161
Figure 00000219
Figure 00000220
Соединение 159 (50 мг, 92,43 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хроматографическая колонка: Superchiral S-AD (Chiralway), 0,46 см ID * длина 15 см, 5 мкм; подвижная фаза: диоксид углерода:этанол:диэтиламин - 60:40:0,05, скорость тока: 50 г/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 160 (20 мг) и соединения 161 (20 мг).
Соединение 160:
МС m/z (ЭРИ): 541,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 6,264 минуты, (хроматографическая колонка: Lux Amylose-1 (AD) 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты - 70/30 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.97 (d, 2Н), 7.73-7.63 (m, 4Н), 7.46 (d, 1Н), 6.47 (s, 1Н), 5.76-5.70 (m, 1Н), 3.65 (d, 3Н), 2.34 (d, 3Н), 2.29-2.21 (m, 3Н), 2.06-1.43 (m, 6Н).
Соединение 161:
МС m/z (ЭРИ): 541,4 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 9,045 минуты, (хроматографическая колонка: Lux Amylose-1 (AD) 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 70/30 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 7.97 (d, 2Н), 7.73-7.63 (m, 4Н), 7.46 (d, 1Н), 6.47 (s, 1Н), 5.76-5.70 (m, 1Н), 3.65 (d, 3Н), 2.34 (d, 3Н), 2.29-2.21 (m, 3Н), 2.06-1.43 (m, 6Н).
Пример 162
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-циклобутоксибутанамидо)бензойная кислота 162
Figure 00000221
2-(Циклобутокси)этанол 162а (224 мг, 1,93 ммоль, полученный способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2015120786») растворяли в 10 мл дихлорметана, затем добавляли 2,6-диметилпиридин (206,64 мг, 1,93 ммоль), с последующим добавлением по каплям трифторметансульфонового ангидрида (598,49 мг, 2,12 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов в реакционный раствор добавляли 15 мл воды, и две фазы разделялись. Водную фазу экстрагировали 15 мл дихлорметана. Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл×2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 162b (420 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Согласно пути синтеза в Примере 7 исходное соединение 7с заменяли неочищенным соединением 162b, соответственно, получали соединение 162 (35 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 553,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.75 (s, 1Н), 7.91-7.87 (m, 3Н), 7.76 (d, 2Н), 7.63 (dd, 1Н), 7.44 (d, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 5.79-5.75 (m, 1Н), 3.87-3.80 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.33-3.31 (m, 1Н), 3.24-3.22 (m, 1Н), 2.49(s, 3Н), 2.41-2.28 (m, 2Н), 2.10-2.01 (m, 2Н), 1.82-1.68 (m, 2Н), 1.60-1.52 (m, 1Н), 1.44-1.34 (m, 1Н).
Примеры 163, 164
(R)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-циклобутоксибутанамидо)бензойная кислота 163
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-4-циклобутоксибутанамидо)бензойная кислота 164
Figure 00000222
Figure 00000223
Соединение 162 (32 мг, 57,87 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL PAK IF, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан:этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 50/50, скорость тока: 6,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 163 (15 мг) и соединения 164 (15 мг).
Соединение 163:
МС m/z (ЭРИ): 553,4 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 3,577 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRALPAK IF 150*4,6 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.77 (s, 1Н), 7.91-7.87 (m, 3Н), 7.77 (d, 2Н), 7.63 (dd, 1Н), 7.44 (d, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 5.79-5.75 (m, 1Н), 3.87-3.80 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.33-3.31 (m, 1Н), 3.24-3.16 (m, 1Н), 2.49 (s, 3Н), 2.38-2.30 (m, 2Н), 2.10-2.02 (m, 2Н), 1.79-1.71 (m, 2Н), 1.59-1.50 (m, 1Н), 1.44-1.36 (m, 1Н).
Соединение 164:
МС m/z (ЭРИ): 553,4 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 8,134 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRALPAK IF 150*4,6 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1Н), 10.79 (s, 1Н), 7.91-7.87 (m, 3Н), 7.77 (d, 2Н), 7.63 (dd, 1Н), 7.44 (d, 1Н), 7.29 (s, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 5.78-5.75 (m, 1Н), 3.87-3.80 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.33-3.31 (m, 1Н), 3.24-3.18 (m, 1Н), 2.49 (s, 3Н), 2.40-2.28 (m, 2Н), 2.10-2.01 (m, 2Н), 1.81-1.68 (m, 2Н), 1.59-1.52 (m, 1Н), 1.46-1.36 (m, 1Н).
Пример 165
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)пропанамидо)бензойная кислота 165
Figure 00000224
Figure 00000225
Стадия 1
Этил-3-((1R,4R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)акрилат 165b
(1R,4R)-4-((трет-Бутилдиметилсилил)окси)циклогексан-1-карбальдегид 165а (3,2 г, 13,2 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2016 26(14), 3213-3215") растворяли в 50 мл толуола, затем добавляли (карбетоксиметилен)трифенилфосфоран (5,518 г, 15,84 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 100°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. В образующийся остаток добавляли 50 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом (100 мл×2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 165b (3,2 г, выход: 73,69%), указанного в заголовке.
Стадия 2
Этил-3-((1R,4R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пропаноат 165с
Соединение 165b (1,5 г, 4,8 ммоль) растворяли в 30 мл этилацетата, затем добавляли палладий на углероде (51,08 мг, 0,48 ммоль). Реакционную систему три раза продували водородом. Реакционный раствор перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре и затем фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 165с (1,509 г, выход: 94,96%), указанного в заголовке.
Стадия 3
2-Бром-3-((1R,4R)-4-((трерт-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пропаноат 165d
Соединение 165с (1,11 г, 3,53 ммоль) растворяли в 40 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, добавляли партиями лития бис(триметилсилил)амид (620,03 мг, 3,71 ммоль) и перемешивали в течение 60 мин, с последующим добавлением триметилхлорсилана (383,39 мг, 3,53 ммоль) и N-бромсукцинимида (628,08 мг, 3,53 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и затем перемешивали в течение 1 часа. В реакционный раствор добавляли 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия и экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 165d (260 мг, выход: 17,79%), указанного в заголовке.
Стадия 4
2-Бром-3-((1R,4R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пропановая кислота 165е
Соединение 165d (260 мг, 0,66 ммоль) растворяли в 4 мл тетрагидрофурана, затем добавляли лития гидроксид моногидрат (83,19 мг, 1,98 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов в реакционный раствор добавляли по каплям 10%-ный раствор лимонной кислоты для доведения рН до 3-4 и экстрагировали этилацетатом (25 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали 50 мл насыщенного раствора хлорида натрия, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 165е (240 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 5
2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-((1R,4R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пропионовая кислота 165f
трет-Бутоксид магния (171,41 мг, 1,01 ммоль) растворяли в 30 мл тетрагидрофурана, затем добавляли неочищенное соединение 165е (239,46 мг, 0,66 ммоль), трет-бутоксид калия (59,4 мг, 0,53 ммоль) и соединение 1f (140 мг, 0,5 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов при 60°С реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры, добавляли по каплям 1 М соляную кислоту для доведения рН до 3-4 и экстрагировали этилацетатом (100 мл×2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 165е (283 мг, выход: 24,96%), указанного в заголовке.
Стадия 6
Метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-((1R,4R)-4-((трет-бутилдиметилсилил)окси)циклогексил)пропанамидо)бензоат 165g
Соединение 165е (300 мг, 0,53 ммоль) растворяли в 20 мл этилацетата. В реакционный раствор добавляли соединение 4с (80,67 мг, 0,53 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламин (0,28 мл, 1,6 ммоль), и затем раствор 4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 679,18 мг, 1,07 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 60°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. Образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 165g (60 мг, выход: 15,36%), указанного в заголовке.
Стадия 7
Метил-4-(2-(4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)пропанамидо)бензоат 165h
Соединение 165g (60 мг, 0,09 ммоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, затем добавляли тетрабутиламмония фторид (180,49 мг, 0,69 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 66°С и перемешивали в течение 8 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 20 мл воды и экстрагировали этилацетатом (25 мл×4). Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой (25 мл×4) и насыщенным хлоридом натрия (25 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 165h (26 мг, выход: 49,78%), указанного в заголовке.
Стадия 8
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-((1R,4R)-4-гидроксициклогексил)пропанамидо)бензойная кислота 165
Соединение 165h (25 мг, 0,04 ммоль) растворяли в 3,63 мл смешанного растворителя - тетрагидрофурана и метанола (об./об. - 10:1), затем добавляли 0,33 мл 1 М раствора гидроксида лития. После перемешивания в течение 16 часов в реакционный раствор добавляли по каплям 10%-ную соляную кислоту для доведения рН до 3-4 и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767-SQ detecor2, элюционная система: ацетонитрил, вода) с получением соединения 165 (8 мг, выход: 32,46%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 567,5 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.78 (s, 1Н), 7.91-7.87 (m, 3Н), 7.75 (s, 1Н), 7.73 (s, 1Н), 7.64-7.62 (dd, 1Н), 7.48-7.47 (d, 1Н), 7.28 (s, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 5.95-5.83 (m, 1Н), 4.46 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 2.48 (s, 3Н), 2.09-2.07 (m, 1Н), 2.01-1.99 (m, 1Н), 1.90-1.84 (m, 1Н), 1.82-1.72 (m, 4Н), 1.08-0.96 (m, 4Н).
Пример 166
4-(2-(4-(5-Хлор-2-пропионилфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(тетрагидро-2H-пиран)-2-ил)пропанамидо)бензойная кислота 166
Figure 00000226
Согласно пути синтеза из Примера 8 соединение 8g заменяли (тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)метилтрифторметансульфонатом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке "WO 2016046159"), соответственно, получали соединение 166 (30 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 567,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.01-7.97 (m, 2Н), 7.86-7.82 (m, 1Н), 7.75-7.70 (m, 2Н), 7.58-7.55 (m, 1Н), 7.41-7.38 (dd, 1Н), 7.36-7.30 (m, 1Н), 6.49-6.48 (d, 1Н), 5.91-5.60 (m, 1Н), 4.00-3.94 (m, 1Н), 3.62 (s, 3Н), 3.44-3.39 (m, 1Н), 3.25-3.21 (m, 1Н), 3.00-2.95 (m, 2Н), 2.50-2.27 (m, 2Н), 1.85-1.74 (m, 1Н), 1.71-1.68 (m, 1Н), 1.66-1.45 (m, 3Н), 1.42-1.38 (m, 1Н), 1.13-1.08 (m, 3Н)
Пример 167
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-циклопропилпропанамидо)бензойная кислота 167
Figure 00000227
Согласно пути синтеза из Примера 7 исходное соединение 7с заменяли бромметилциклопропаном (полученным способом, раскрытым в патентной заявке "CN 106242941"), соответственно, получали соединение 167 (18 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 509,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.79 (s, 1Н), 7.93-7.88 (m, 3Н), 7.76 (s, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.64-7.62 (d, 1Н), 7.46 (s, 1Н), 7.33 (s, 1Н), 6.42 (s, 1Н), 5.81-5.77 (m, 1Н), 3.55 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.22-2.14 (m, 1Н), 1.91-1.83 (m, 1Н), 0.68-0.64 (m, 1Н), 0.49-0.42 (m, 1Н), 0.40-0.33 (m, 1Н), 0.30-0.20 (m, 2Н).
Пример 168
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-циклопропилпропанамидо)бензойная кислота 168
Figure 00000228
Соединение 167 (180 мг, 353,77 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка: Lux Amylose-1 (AD), 21,2*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан:этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 30:70, скорость тока: 10,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 168 (40 мг), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 509,4 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 11,482 минуты, (хроматографическая колонка: Lux Amylose-1 (AD) 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 70/30 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 MHz, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1Н), 7.98-7.97 (m, 1Н), 7.90-7.85 (d, 1Н), 7.75-7.74 (m, 1Н), 7.73-7.71 (m, 1Н), 7.59-7.56 (dd, 1Н), 7.40 (s, 1Н), 7.39-7.38 (d, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.84-5.80 (m, 1Н), 3.60 (s, 3Н), 2.50 (s, 3Н), 2.20-2.00 (m, 2Н), 0.85-0.75 (m, 1Н), 0.55-0.45 (m, 2Н), 0.35-0.25 (m, 2Н)
Пример 169
4-(2-(4-(6-Ацетил-3-хлор-2-фторфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-циклопропилпропанамидо)бензойная кислота 169
Figure 00000229
Согласно пути синтеза из Примера 30 исходное соединение 4а заменяли (бромметил)циклопропаном, с получением соединения 169 (20 мг), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 527,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.01-8.00 (d, 1Н), 7.99-7.98 (d, 1Н), 7.76-7.67 (m, 4Н), 7.49-7.46 (d, 1Н), 6.48 (s, 1Н), 5.90-5.80 (m, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 2.53-2.48 (m, 3Н), 2.15-2.05 (m, 2Н), 0.80-0.75 (m, 1Н), 0.55-0.45 (m, 2Н), 0.25-0.20 (m, 2Н)
Пример 170
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-циклобутилпропанамидо)бензойная кислота 170
Figure 00000230
Согласно пути синтеза Примера 4 исходное соединение 4а заменяли соединением 159b, соответственно, было получено соединение 170 (42 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 523,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2Н), 7.89 (d, 1Н), 7.77-7.74 (m, 2Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.76-5.72(m, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 2.56 (s, 3Н), 2.36-2.23 (m, 3Н), 2.20-2.10 (m, 2Н), 1.96-1.77 (m, 4Н).
Примеры 171, 172
(S)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-циклобутилпропанамидо)бензойная кислота 171
(R)-4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-циклобутилпропанамидо)бензойная кислота 172
Figure 00000231
Figure 00000232
Соединение 170 (38 мг, 0,07 ммоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка CHIRAL PAK IF, 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол (содержащий 0,01% трифторуксусной кислоты) - 100, скорость тока: 6,0 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 171 (18 мг) и соединения 172 (18 мг).
Соединение 171:
МС m/z (ЭРИ): 523,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 9,644 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 40/60 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2Н), 7.89 (d, 1Н), 7.77-7.74 (m, 2Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.76-5.72(m, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 2.56 (s, 3Н), 2.36-2.23 (m, 3Н), 2.20-2.10 (m, 2Н), 1.96-1.77 (m, 4Н).
Соединение 172:
МС m/z (ЭРИ): 523,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 3,831 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 40/60 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.02-8.00 (m, 2Н), 7.89 (d, 1Н), 7.77-7.74 (m, 2Н), 7.59 (dd, 1Н), 7.41 (d, 1Н), 7.38 (s, 1Н), 6.51 (s, 1Н), 5.76-5.72(m, 1Н), 3.66 (s, 3Н), 2.56 (s, 3Н), 2.36-2.23 (m, 3Н), 2.20-2.10 (m, 2Н), 1.96-1.77 (m, 4Н).
Пример 173
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(3,3-диметилциклобутил)пропанамидо)бензойная кислота 173
Figure 00000233
Согласно пути синтеза из Примера 165 исходное соединение 165а заменяли 3,3-диметилциклобутан-1-карбальдегидом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2015129926»), соответственно, было получено соединение 173 (25 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 551,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.00 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.88-7.86 (d, 1Н), 7.74 (s, 1Н), 7.72 (s, 1Н), 7.59-7.26 (dd, 1Н), 7.40-7.39 (d, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 6.49 (s, 1Н), 5.71-5.69 (m, 1H), 3.64 (s, 3Н), 2.53 (s, 3Н), 2.30-2.25 (m, 3Н), 1.95-1.85 (m, 2H), 1.65-1.60 (m, 1H), 1.55-1.50 (m, 1H), 1.26 (s, 3Н), 1.06 (s, 3Н).
Пример 174
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(тетрагидрофуран-2-ил)пропанамидо)бензойная кислота 174
Figure 00000234
Согласно пути синтеза Примера 7 исходное соединение 7 с заменяли (тетрагидрофуран-2-ил)метилтрифторметансульфонатом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2003095438»), соответственно, было получено соединение 174 (15 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 539,1 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.01-8.00 (m, 1Н), 7.98-7.97 (m, 1Н), 7.90-7.85 (m, 1Н), 7.75-7.71 (m, 2Н), 7.59-7.56 (dt, 1Н), 7.40-7.38 (m, 1Н), 7.37-7.34 (m, 1Н), 6.52-6.48 (m, 1Н), 5.70-5.60 (m, 1Н), 3.95-3.85 (m, 2Н), 3.75-3.70 (m, 1Н), 3.64 (s, 3Н), 2.54 (s, 2Н), 2.51 (s, 1Н), 2.50-2.22 (m, 2Н), 2.16-2.10 (m, 1Н), 2.00-1.95 (m, 2Н), 1.65-1.60 (m, 1Н).
Пример 175
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(4-метоксициклогексил)пропанамидо)бензойная кислота 175
Figure 00000235
Согласно пути синтеза из Примера 165 исходное соединение 165а заменяли 4-метоксициклогексан-1-карбоксальдегидом (полученным способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2016044626»), соответственно, было получено соединение 175 (8 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 581,2 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.00-7.37 (m, 8Н), 6.78-6.53 (m, 1Н), 5.95 (s, 1Н), 3.89-3.82 (m, 1Н), 3.66-3.62 (m, 3Н), 3.48-3.16 (m, 3Н), 2.68-2.54 (m, 3Н), 2.09-1.90 (m, 5Н), 1.66-1.14 (m, 6Н).
Пример 176
4-(2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(тетрагидро-2Н-пиран)-2-ил)пропанамидо)бензойная кислота 176
Figure 00000236
Согласно пути синтеза из Примера 7 исходное соединение 7 с заменяли (тетрагидро-2H-пиран-2-ил)метилтрифторметансульфонатом, соответственно, было получено соединение 176 (15 мг), указанное в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 553,4 [М+1]
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.66 (s, 1Н), 7.92-7.87 (m, 3Н), 7.79-7.75 (m, 2Н), 7.64-7.61 (dd, 1Н), 7.47-7.45 (dd, 1Н), 7.31-7.27 (d, 1Н), 6.39 (s, 1Н), 5.72-5.65 (m, 1Н), 3.90-3.85 (m, 1Н), 3.54 (s, 3Н), 3.31-3.08 (m, 2Н), 2.50 (s, 3Н), 2.25-2.35 (m, 1Н), 2.22-2.15 (m, 1Н), 2.10-2.00 (m, 1Н), 1.80-1.70 (m, 1Н), 1.65-1.55 (m, 1Н), 1.50-1.35 (m, 3Н).
Пример 177, 178
4-[[(2S)-4-трет-Бутокси-2-[4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]бутирил]амино]бензойная кислота 177
4-[[(2R)-4-трет-Бутокси-2-[4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]бутирил]амино]бензойная кислота 178
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Стадия 1
2-Метокси-5-(тридейтерометокси)пиридин 177b
6-Метоксипиридин-3-ол 177а (4,0 г, 31,97 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Medicinal Chemistry Research, 2013, 22(4), 1825-1836"), растворяли в 50 мл N,N-диметилформамида, затем добавляли карбонат калия (13,25 г, 95,90 ммоль). Тридейтеройодметан (6,95 г, 47,95 ммоль) добавляли по каплям в ледяной бане, и внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали так, чтобы она не превышала 20°С во время добавления по каплям. Добавление по каплям завершали в пределах 1 часа, и реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли 100 мл воды, экстрагировали этилацетатом (300 мл×1), разделяли, промывали водой (100 мл×5) и насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 177b (4,4 г), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 2
[2-Метокси-5-(тридейтерометокси)-4-пиридил]бороновая кислота 177с
Неочищенное соединение 177b (4,40 г, 30,95 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, и добавляли по каплям 2 М раствор диизопропиламида лития в тетрагидрофуране / н-гептане / этилбензоле (30,95 мл, 61,90 ммоль). Во время добавления по каплям внутренняя температура реакционного раствора контролируется так, чтобы она не превышала -65°С. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 0,5 часа при -78°С, затем медленно добавляли по каплям триизопропилборат (6,63 г, 61,90 ммоль), и внутреннюю температуру реакционного раствора контролировали так, чтобы она не превышала -65°С во время добавления по каплям. После завершения добавления реакционный раствор перемешивали в течение 2 часов при -78°С. В реакционный раствор добавляли 80 мл воды для гашения реакции, добавляли этилацетат (80 мл), и две фазы разделялись. В водную фазу добавляли 6 М соляную кислоту для доведения рН до 3-4. Твердое вещество осаждалось, и смесь фильтровали. Осадок на фильтре собирали и сушили естественным путем с получением неочищенного соединения 177с (2,5 г), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали на следующей стадии без очистки.
Стадия 3
1-[4-Хлор-2-[2-метокси-5-(тридейтерометокси)-4-пиридил]фенил]пропан-1-он 177d
Соединение 8с (400 мг, 1,62 ммоль) растворяли в 13 мл смешанного растворителя: 1,4-диоксана и воды (об.:об. - 10:3), затем добавляли неочищенное соединение 177с (300,57 мг, 1,62 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (59,94 мг, 80,80 мкмоль) и карбонат натрия (513,91 мг, 4,85 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 85°С и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор естественным образом охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. В фильтрат добавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (80 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 177d (353 мг, выход: 70,74%), указанного в заголовке.
Стадия 4
трет-Бутил-2-[4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]ацетат 177е
Соединение 177d (352 мг, 1,14 ммоль) и соединение 7а (667,08 мг, 3,42 ммоль) смешивали, нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 177е (252 мг, выход: 54,06%), указанного в заголовке.
Стадия 5
трет-Бутил-4-трет-бутокси-2-[4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]бутират 177f
Соединение 177е (252 мг, 616,30 мкмоль) и соединение 108b (462,66 мг, 1,85 ммоль) растворяли в 15 мл тетрагидрофурана, и реакционный раствор охлаждали до -78°С, с последующим добавлением по каплям раствора бис(триметилсилил)амида лития (2,47 мл, 2,47 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов в реакционный раствор медленно добавляли 50 мл воды для гашения реакции при -78°С. Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (60 мл×2). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 177f (80 мг, выход: 25,5%), указанного в заголовке.
Стадия 6
4-трет-Бутокси-2-[4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]масляная кислота 177g
Соединение 177f (80 мг, 157,16 мкмоль) растворяли в смешанном растворителе из 2 мл воды, 2 мл метанола и 10 мл тетрагидрофурана, затем добавляли гидроксид лития моногидрат (33 мг, 785,78 мкмоль). После перемешивания в течение 16 часов в реакционный раствор добавляли по каплям 1 М соляную кислоту для доведения рН до 3-4 и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, с получением неочищеного соединения 177g (60 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 7
4-[[4-трет-Бутокси-2-[4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]бутирил]амино]бензойная кислота 177h
Неочищенное соединение 177g (60,09 мг, 132,66 мкмоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана, затем последовательно добавляли N,N-диизопропилэтиламин (68,58 мг, 530,63 мкмоль) и раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 168,74 мг, 265,31 мкмоль). После перемешивания в течение 10 минут в реакционный раствор добавляли соединение 8j (19,10 мг, 139,29 мкмоль) и перемешивали в течение 3 часов. В реакционный раствор добавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органические фазы объединяли и промывали насыщенным раствором хлорида натрия (30 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters 2767, элюционная система: ацетонитрил, вода, 0,05%-ная трифторуксусная кислота) с получением соединения 177h (30 мг, выход: 39,53%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 572,1 [М+1]
Стадия 8
4-[[(2S)-4-трет-Бутокси-2-[4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]бутирил]амино]бензойная кислота 177
4-[[(2R)-4-трет-Бутокси-2-[4-(5-хлор-2-пропионилфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]бутирил]амино]бензойная кислота 178
Соединение 177h (30 мг, 52,44 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка: Daicel IE 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол - 50/50 (об./об.), скорость тока: 20 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 177 (8 мг) и соединения 178 (8 мг).
Соединение 177:
МС m/z (ЭРИ): 572,1 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 7,640 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.02-8.01 (m, 2Н), 7.83-7.76 (m, 3Н), 7.57 (s, 1Н), 7.36 (m, 2Н), 6.52 (s, 1Н), 5.88-5.87 (m, 1Н), 3.55-3.45 (m, 2Н), 3.01-2.97 (m, 2Н), 2.48-2.40 (m, 2Н), 1.18-1.12 (m, 12Н).
Соединение 178:
МС m/z (ЭРИ): 572,1 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 4,703 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 8.02-8.01 (m, 2Н), 7.83-7.76 (m, 3Н), 7.57 (s, 1Н), 7.36 (m, 2Н), 6.52 (s, 1Н), 5.88-5.87 (m, 1Н), 3.55-3.45 (m, 2Н), 3.01-2.97 (m, 2Н), 2.48-2.40 (m, 2Н), 1.18-1.12 (m, 12Н).
Примеры 179, 180
4-[[(2S)-2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]-3-фенилпропионил]амино]бензойная кислота 179
4-[[(2R)-2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]-3-фенилпропионил]амино]бензойная кислота 180
Figure 00000240
Figure 00000241
Figure 00000242
Стадия 1 - стадия 5
4-[[2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]-3-фенилпропионил]амино]бензойная кислота 179е
Согласно пути синтеза соединения 177h в Примерах 177, 178 исходное соединение 8с заменяли соединением 1с, и соединение 108b заменяли соединением 8g, соответственно, получали соединение 179е (200 мг), указанное в заголовке.
Стадия 6
4-[[(2S)-2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]-3-фенилпропионил]амино]бензойная кислота 179
4-[[(2R)-2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-2-оксо-5-(тридейтерометокси)-1-пиридил]-3-фенилпропионил]амино]бензойная кислота 180
Соединения 179е (200 мг, 364,96 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка: Daicel IE 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.), скорость тока: 20 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 179 (35 мг) и соединения 180 (35 мг).
Соединение 179:
МС m/z (ЭРИ): 548,0 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 13,346 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1Н), 7.93 (d, 2Н), 7.83 (d, 1Н), 7.76 (d, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.39 (d, 2Н), 7.26-7.30 (m, 4Н), 7.18-7.22 (m, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.02-6.06 (m, 1Н), 3.47-3.50 (m, 2Н), 2.38 (s, 3Н).
Соединение 180:
МС m/z (ЭРИ): 548,0 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 4,909 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.84 (s, 1Н), 7.93 (d, 2Н), 7.83 (d, 1Н), 7.76 (d, 2Н), 7.61 (d, 1Н), 7.39 (d, 2Н), 7.26-7.30 (m, 4Н), 7.18-7.22 (m, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.02-6.06 (m, 1Н), 3.47-3.50 (m, 2Н), 2.38 (s, 3Н).
Примеры 181, 182
4-[[(2S)-2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)пропионил]амино]бензойная кислота 181
4-[[(2R)-2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)пропионил]амино]бензойная кислота 182
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Стадия 1
Этил-2-(4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат 181b
Смешивали соединение 1е (20,3 г, 69,59 ммоль) и этил-2-бромацетат 181а (34,86 г, 208,76 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "European Journal of Organic Chemistry, 2002, (17), 3015-3023"). Реакционный раствор нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 часов. После охлаждения до комнатной температуры в реакционный раствор добавляли 50 мл изопропанола, перемешивали в течение 16 часов для осаждения большого количества твердого вещества и фильтровали. Осадок на фильтре последовательно промывали изопропанолом (10 мл×2) и н-гексаном (10 мл×2). Осадок на фильтре собирали и сушили под вакуумом с получением неочищенного соединения 181b (18,5 г), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 2
Этил-2-[4-(2-ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)пропионат 181d
Неочищенное соединение 181b (18,5 г, 50,85 ммоль) растворяли в дихлорметане (250 мл), затем добавляли 1-[бром(дидейтеро)метил]-2,3,4,5,6-пентадейтеробензол 181с (22,64 г, 127,13 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Angewandte Chemie-Iinternational Edition, 2015, 54 (18), 5478-5482"). Под атмосферой аргона реакционный раствор охлаждали до -78°С, добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития (25,27 мл, 254,27 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. Низкотемпературную баню удаляли, и в реакционный раствор медленно по каплям добавляли 100 мл насыщенного раствора хлорида аммония для гашения реакции. Реакционный раствор естественным путем нагревали до комнатной температуры, добавляли 30 мл воды, и разделялись две фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 181d (30 г), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 3
2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)пропионовая кислота 181е
Неочищенное соединение 181d (23,44 г, 50,85 ммоль) растворяли в 100 мл THF, затем добавляли 1 М раствор гидроксида натрия (71,19 мл, 71,19 ммоль). После перемешивания в течение 16 часов реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении для удаления тетрагидрофурана, и образующийся остаток экстрагировали метил-трет-бутиловым эфиром (100 мл×3). В водную фазу добавляли концентрированную соляную кислоту для доведения рН до 2-3 и экстрагировали этилацетатом (100 мл×3). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы С, с получением соединения 181е (11,7 г, выход: 53,15%), указанного в заголовке.
Стадия 4
4-[[2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)пропионил]амино]бензойная кислота 181f
Соединение 181е (11,7 г, 27,03 ммоль) растворяли в 60 мл тетрагидрофурана, затем добавляли раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 25,8 мг, 40,54 ммоль) в бане со льдом. Реакционный раствор хорошо перемешивали, добавляли N,N-диизопропилэтиламин (10,48 г, 81,08 ммоль), перемешивали в течение 10 минут в бане со льдом, добавляли партиями соединение 8j (3,71 г, 27,03 ммоль). Реакционный раствор нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 0,5 часа. В реакционный раствор добавляли 100 мл воды для гашения реакции, перемешивали в течение 10 минут, и разделялись две фазы. Водную фазу экстрагировали этилацетатом (50 мл×3). Органические фазы объединяли, концентрировали при пониженном давлении для удаления органического растворителя, добавляли 200 мл этилацетата, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (50 мл) и концентрировали при пониженном давлении. Образующийся остаток добавляли к 100 мл изопропанола, нагревали до 90°С, перемешивали в течение 20 минут, охлаждали до комнатной температуры, перемешивали в течение 16 часов и фильтровали. Осадок на фильтре последовательно промывали изопропанолом (20 мл×2) и метил-трет-бутиловым эфиром (20 мл×2), и осадок на фильтре собирали с получением неочищенного соединения 181f (13,4 г), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 5
4-[[(2S)-2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)пропионил]амино]бензойная кислота 181
4-[[(2R)-2-[4-(2-Ацетил-5-хлорфенил)-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3,3-дидейтеро-3-(2,3,4,5,6-пентадейтерофенил)пропионил]амино]бензойная кислота 182
Соединение 181f (13,4 г, 24,27 ммоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка: CHIRAL PAK AD 5,0*250 мм; подвижная фаза: диоксид углерода / (70% этанола / 30% ацетонитрила / 0,1% диэтиламина) - 60/40 (об./об.), скорость тока: 59 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении. Образующийся остаток растворяли в 100 мл дихлорметана, добавляли по каплям 50 мл 0,5 М соляную кислоту в бане со льдом, перемешивали в течение 15 минут при комнатной температуре и экстрагировали дихлорметаном (30 мл×2). Органические фазы объединяли, сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образующийся остаток добавляли в 100 мл метанола, перемешивали в течение 1 часа и фильтровали. Осадок на фильтре собирали, последовательно промывали метанолом (10 мл) и метил-трет-бутиловым эфиром (10 мл×2), и сушили под вакуумом с получением указанных в заголовке соединения 181 (5,5 г) и соединения 182 (4,8 г).
Соединение 181:
МС m/z (ЭРИ): 552,6 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 12,738 минут, хиральная чистота 99,8% (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.77 (s, 1Н), 10.83 (s, 1Н), 7.92 (d, 2Н), 7.82 (d, 1Н), 7.76 (d, 2Н), 7.60 (d, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 6.01 (s, 1Н), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Соединение 182:
МС m/z (ЭРИ): 552,6 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 4,902 минуты, хиральная чистота 99,1% (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.78 (s, 1Н), 10.83 (s, 1Н), 7.92 (d, 2Н), 7.82 (d, 1Н), 7.76 (d, 2Н), 7.60 (d, 1Н), 7.42 (s, 1Н), 7.37 (s, 1Н), 6.30 (s, 1Н), 6.01 (s, 1Н), 3.54 (s, 3H), 2.37 (s, 3H).
Примеры 183, 184
4-[[(2S)-2-[4-[5-Хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)фенил]-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3-фенилпропионил]амино]бензойная кислота 183
4-[[(2R)-2-[4-[5-Хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)фенил]-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3-фенилпропионил]амино]бензойная кислота 184
Figure 00000246
Стадия 1
1-(2-Бром-4-хлорфенил)-2,2,2-тридейтероэтанон 183b
Соединение 8а (3,8 г, 11,97 ммоль) растворяли в 50 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -10°С, медленно добавляли по каплям изопропилмагния хлорид (1,6 г, 15,57 ммоль) и проводили предварительную реакцию в течение 0,5 часа. 2,2,2-Тридейтероацетилхлорид 183а (1,27 г, 15,57 ммоль), хлорид лития (21,70 мг, 359,23 мкмоль), хлорид меди(I) (35,56 мг, 359,23 мкмоль) и трихлорид алюминия (47,90 мг, 359,23 мкмоль) добавляли в 50 мл тетрагидрофурана, и данную смесь однородно перемешивали при комнатной температуре. В приведенную выше смесь добавляли реакционный раствор, который был подвергнут предварительной реакции в течение 0,5 ч, и проводили реакцию в течение 0,5 часа при комнатной температуре. Реакционный раствор промывали 50 мл 3 М соляной кислоты, и водную фазу экстрагировали этилацетатом (100 мл). Органическую фазу промывали насыщенным раствором хлорида натрия (60 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 183b (2,5 г), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 2
1-[4-Хлор-2-(2,5-диметокси-4-пиридил)фенил]-2,2,2-тридейтероэтанон 183с
Соединение 183b (400 мг, 1,69 ммоль) и соединение 1d (309,45 мг, 1,69 ммоль) растворяли в смешанном растворителе из 8 мл 1,4-диоксана и 1 мл дейтероксида, затем добавляли [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (61,88 мг, 84,56 мкмоль) и карбонат натрия (537,83 мг, 5,07 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 85°С и перемешивали в течение 5 часов. Реакционный раствор естественным путем охлаждали до комнатной температуры, добавляли 30 мл воды и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органические фазы объединяли, последовательно промывали водой (40 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (40 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 183с (400 мг, выход: 80,24%), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 295,4 [М+1]
Стадия 3
трет-Бутил-2-[4-[5-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)фенил]-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]ацетат 183d
Соединение 183с (400 мг, 1,36 ммоль) и соединение 7а (794,12 мг, 4,07 ммоль) смешивали, нагревали до 100°С и перемешивали в течение 2 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы В, с получением соединения 183d (480 мг, выход: 89,57%), указанного в заголовке.
Стадия 4
трет-Бутил-2-[4-[5-хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)фенил]-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3-фенилпропионат 183е
Соединение 183d (480 мг, 1,22 ммоль) растворяли в 20 мл тетрагидрофурана. После охлаждения до -78°С в реакционный раствор добавляли соединение 8g (623,73 мг, 3,65 ммоль), добавляли по каплям раствор бис(триметилсилил)амида лития в тетрагидрофуране (4,86 мл, 4,86 ммоль) и перемешивали при -78°С в течение 1,5 часов. В реакционный раствор добавляли 4,0 мл дейтероксида для гашения реакции, нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (50 мл×2). Органические фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием элюционной системы А, с получением соединения 183е (494 мг, выход: 83,79%), указанного в заголовке.
Стадия 5
2-[4-[5-Хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)фенил]-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3-фенилпропионовая кислота 183f
Соединение 183е (494 мг, 1,02 ммоль) растворяли в 10 мл дихлорметана, затем добавляли по каплям трифторуксусную кислоту (2,3 г, 20,22 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов реакционный раствор концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения 183f (430 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 6
4-[[2-[4-[5-Хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)фенил]-5-метокси-2-оксо-1-пиридин]-3-фенилпропионил]амино]бензойная кислота 183g
Неочищенное соединение 183f (430 мг, 990,95 мкмоль) растворяли в 10 мл тетрагидрофурана, затем добавляли N,N-диизопропилэтиламин (512 мг, 3,96 ммоль) и раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 1,51 г, 1,98 ммоль) в бане со льдом. После перемешивания в течение 10 минут в бане со льдом в реакционный раствор добавляли соединение 8j (136 мг, 991,72 мкмоль), нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 часов. В реакционный раствор добавляли 25 мл этилацетата, последовательно промывали водой (15 мл) и насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 183g (512 мг, выход: 94,28%), указанного в заголовке.
Стадия 7
4-[[(2S)-2-[4-[5-Хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)фенил]-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3-фенилпропионил]амино]бензойная кислота 183
4-[[(2R)-2-[4-[5-Хлор-2-(2,2,2-тридейтероацетил)фенил]-5-метокси-2-оксо-1-пиридил]-3-фенилпропионил]амино]бензойная кислота 184
Соединение 183g (512 мг, 934,31 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка Daicel IE 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол - 60:40, скорость тока: 20 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением указанных в заголовке соединения 183 (200 мг) и соединения 184 (200 мг).
Соединение 183:
МС m/z (ЭРИ): 548,0 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 12,947 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) / н-гексан - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.77 (br, 1Н), 10.85 (s, 1Н), 7.93 (d, 2Н), 7.83 (d, 1Н), 7.77 (d, 2Н), 7.62 (d, 1Н), 7.41 (d, 2Н), 7.32-7.26 (m, 4Н), 7.22-7.18 (m, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.06-6.02 (m, 1Н), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2Н).
Соединение 184:
МС m/z (ЭРИ): 548,0 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 4,840 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм (с защитной колонкой); подвижная фаза: этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) / н-гексан - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 12.77 (br, 1Н), 10.85 (s, 1Н), 7.93 (d, 2Н), 7.83 (d, 1Н), 7.77 (d, 2Н), 7.62 (d, 1Н), 7.41 (d, 2Н), 7.32-7.26 (m, 4Н), 7.22-7.18 (m, 1Н), 6.32 (s, 1Н), 6.06-6.02 (m, 1Н), 3.55 (s, 3H), 3.50-3.43 (m, 2Н).
Сравнительный Пример 1 (Пример 185)
(S)-4-(2-(4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-4-ил)пропанамидо)бензойная кислота
Figure 00000247
Стадия 1
4-Хлор-2-(2,5-диметоксипиридин-4-ил)бензонитрил 185b
2-Бром-4-хлорбензонитрил 185а (5,92 г, 27,33 ммоль, полученный известным способом, раскрытым в "Angewandte Chemie, International Edition, 2017, 56(9), 2473-2477") растворяли в 180 мл 1,4-диоксана, затем добавляли соединение 1d (5 г, 27,33 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпаладий (II) (2,03 г, 2,73 ммоль) и карбонат калия (11,33 г, 81,98 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 110°С под атмосферой аргона и перемешивали в течение 16 часов. Реакционный раствор охлаждали естественным образом до комнатной температуры и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали на колонке с силикагелем с использованием элюционной системы В, с получением соединения 185b (6,5 г, выход: 86,59%), указанного в заголовке.
Стадия 2
трет-Бутил-2-(4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)ацетат 185с
Смешивали соединение 185b (5 г, 18,20 ммоль) и соединение 7а (21,30 г, 109,21 ммоль). Реакционный раствор нагревали до 100°С и перемешивали в течение 3 часов. Реакционный раствор охлаждали до 90°С и перемешивали в течение 4 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры. Образующийся остаток очищали посредством элюционной системы В, с получением соединения 185с (5 г, выход: 73,29%), указанного в заголовке.
Стадия 3
трет-Бутил-2-(4-(5-хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-4-ил)пропионат 185е
Соединение 185с (200 мг, 533,39 мкмоль) и 4-(бромметил)пиридина гидробромид 185d (269,92 мг, 1,07 ммоль, получен известным способом, раскрытым в "Chemical Communications (Кэмбридж, Великобритания), 2011, 47 (5), 1482-1484") растворяли в 10 мл тетрагидрофурана. Реакционный раствор охлаждали до -78°С, добавляли по каплям раствор лития бис(триметилсилил)амида (3,2 мл, 3,2 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов. При -78°С в реакционный раствор медленно добавляли 10 мл воды для гашения реакции, и затем добавляли 10 мл насыщенного раствора хлорида натрия. Реакционный раствор естественным образом нагревали до комнатной температуры и экстрагировали этилацетатом (20 мл×3). Фазы объединяли, промывали насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл×2), сушили над безводным сульфатом натрия и фильтровали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и образующийся остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 185е (240 мг, выход: 96,53%), указанного в заголовке.
Стадия 4
2-(4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-4-ил)пропановая кислота 185f
Соединение 185е (240 мг, 515,10 мкмоль) растворяли в 6 мл дихлорметана, затем добавляли трифторуксусную кислоту (1 мл, 515,1 мкмоль). Реакционный раствор перемешивали в течение 16 часов и затем концентрировали при пониженном давлении, с получением соединения 185f (211,1 мг), указанного в заголовке, которое непосредственно использовали в следующей реакции без очистки.
Стадия 5
4-(2-(4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-4-ил)пропанамидо)бензойная кислота 185g
Неочищенное соединение 185f (211 мг, 514,86 мкмоль) растворяли в 10 мл этилацетата, затем добавляли соединение 8j (70,61 мг, 514,86 мкмоль), N,N-диизопропилэтиламин (665,40 мг, 5,15 ммоль) и раствор 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфоринан-2,4,6-триоксида в этилацетате (50%, 982,90 мг, 1,54 ммоль). Реакционный раствор нагревали вплоть до 68°С и перемешивали в течение 1,5 часов. Реакционный раствор охлаждали до комнатной температуры и концентрировали при пониженном давлении. В образующийся остаток добавляли 20 мл воды, добавляли 3 М соляную кислоту для доведения рН до 5. Твердое вещество осаждалось, и смесь фильтровали. Осадок на фильтре собирали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием элюционной системы А, с получением соединения 185g (35 мг, выход: 12,85%), указанного в заголовке.
Стадия 6
(S)-4-(2-(4-(5-Хлор-2-цианофенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-3-(пиридин-4-ил)пропанамидо)бензойная кислота 185
Соединение 185g (33 мг, 62,39 мкмоль) разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка: CHIRAL PAK IG 2,5*250 мм; подвижная фаза: этанол / уксусная кислота - 100/0,1 (об./об.), скорость тока: 30 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 185 (14 мг), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 529,5 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 9,464 минуты, хиральная чистота 97,5% (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан / этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 50/50 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1Н), 8.43-8.32 (m, 2Н), 7.98-7.91 (m, 3H), 7.70-7.55 (m, 5Н), 7.27-7.16 (m, 2Н), 6.41-6.38 (m, 1Н), 6.11-6.05 (m, 1Н), 3.68-3.59 (m, 4Н), 3.56-3.49 (m, 1Н).
Сравнительный пример 2 (Пример 186)
(S)-4-(трет-Бутокси)-2-(4-(5-хлор-2-(3-метил-1,2,4-оксадиазол-5-ил)фенил)-5-метокси-2-оксопиридин-1(2H)-ил)-N-(хиноксалин-6-ил)бутанамид 186
Figure 00000248
Соединение 186а (80 мг, 132,65 мкмоль, полученное способом, раскрытым в патентной заявке «WO 2017005727») разделяли хирально (условия разделения: хиральная препаративная колонка: Daicel IE 20*250 мм, 5 мкм; подвижная фаза: этанол/н-гексан - 40:60 (об./об.), скорость тока: 15 мл/мин). Соответствующие фракции отбирали и концентрировали при пониженном давлении с получением соединения 186 (30 мг), указанного в заголовке.
МС m/z (ЭРИ): 603,2 [М+1]
Анализ хиральной ВЭЖХ: время удерживания 9,362 минуты, (хроматографическая колонка: CHIRAL PAK IE 4,6*150 мм, 5 мкм; подвижная фаза: н-гексан/этанол (содержащий 0,1% трифторуксусной кислоты) - 30/70 (об./об.)).
1Н ЯМР (400 МГц, CD3OD) δ 10.80 (s, 1Н), 8.85-8.83 (m, 1Н), 8.80-8.79 (m, 1Н), 8.61-8.60 (m, 1Н), 8.08-8.07 (m, 2Н), 8.06 (s, 1Н), 7.70-7.69 (m, 1Н), 7.68-7.65 (m, 1Н), 7.57-7.50 (m, 1Н), 6.61 (s, 1Н), 6.00-5.90 (m, 1Н), 3.60-3.59 (m, 1Н), 3.57-3.47 (s, 3H), 3.50-3.40 (m, 1Н), 2.53-2.52 (m, 1Н), 2.51-2.49 (m, 1Н), 2.43-2.34 (m, 3H) 1.17 (s, 9Н)
БИОЛОГИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ
Настоящее изобретение будет дополнительно описано со ссылкой на следующие опытные примеры, но данные примеры не следует рассматривать как ограничивающие объем изобретения.
Экспериментальные способы в следующих примерах, для которых не указаны конкретные условия, будут проводиться согласно традиционным условиям или рекомендованным условиям относительно сырья и изготовителя продукта. Экспериментальные реактивы, для которых не указаны конкретные источники, будут представлять собой традиционные реактивы, обычно приобретаемые на рынке.
Опытный пример 1. Биологическая активность соединений по настоящему изобретению по ингибированию фактора XIa, выявленная абсорбционной фотометрией.
1. Экспериментальные вещества
Фермент: протеаза - Фактор свертывания XIa (Abcam, № прод. ab62411)
Субстрат: специфичный субстрат Фактора свертывания XIa (HYPHEN1310 med, № прод. Biophen cs-21(66))
Буфер: 100 мМ Tris-HCl, 200 мМ NaCl, 0,02% Tween 20, рН 7,4
2. Экспериментальная методика
20 мМ опытное соединение, растворенное в 100% DMSO, разводили до 200; 20; 2; 0,2; 0,02; 0,002 мкМ 100% DMSO; 1 мкл данного соединения добавляли в каждую лунку в 384-луночном планшете, в пустых и контрольных лунках осуществляли замену на DMSO. Планшет центрифугировали для удаления соединения на дно. В каждую лунку добавляли 10 мкл (2,5 мкг/мл) раствора фермента FXIa, и 10 мкл буфера добавляли в пустую лунку. Планшет центрифугировали для удаления раствора фермента на дно.
Наконец, в каждую лунку добавляли 10 мкл 2 мМ субстрата, и планшет центрифугировали для удаления раствора субстрата на дно.
Планшет инкубировали в течение 10 минут при 37°С; затем измеряли поглощение при 405 нм. Осуществляется аппроксимация кривой поглощения посредством Graphpad, и получается ИК50 (полумаксимальная ингибирующая концентрация), как показано в Таблице 1.
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Заключение: соединения по настоящему изобретению имеют значительные ингибирующие эффекты на FXIa.
Опытный пример 2. Определение противосвертывающего эффекта in vitro соединений по настоящему изобретению на человеческой крови.
3. Экспериментальные материалы
Плазма: человеческую кровь отбирали в пробирки для сбора крови, не содержащие противосвертывающего средства, затем добавляли 3,8% цитрата натрия (отношение объема 1:9). Пробирки центрифугировали при 2500 об./мин в течение 10 минут при комнатной температуре, затем отбирали плазму и хранили при -80°С;
Реактивы: реактив для АРТТ (набор для анализа активированного частичного тромбопластинового времени, SIEMENS, № прод. В4218-1), раствор хлорида кальция;
Прибор: прибор для свертывания (SYSMEX, СА-500).
2. Экспериментальное тестирование
Отделенную плазму размораживали при комнатной температуре и хорошо перемешивали. 10000 мкМ опытное соединение, растворенное в 100% DMSO, разводили до 3000, 300, 200, 150, 75, 30, 10, 3, 0,3 мкМ 100% DMSO, и пустая проба представляла собой 100% DMSO. Реактив, плазму и соединение помещали в соответствующие части прибора для свертывания, и проводили выявление АРТТ соединения.
3. Анализ данных
Аппроксимацию кривой проводили посредством Graphpad, и рассчитывали СТ2, т.е. концентрацию соединения, соответствующую 2-кратному АРТТ пустого контроля. Результаты показаны в Таблице 2.
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Заключение: из Таблицы 2 можно видеть то, что соединения по настоящему изобретению имеют значительное противосвертывающее влияние на человеческую кровь. Из Таблицы 3 можно видеть то, что значение СТ2 Примера 114 по настоящему изобретению в 4,5 раза больше значения Сравнительного примера 2 (Пример 186). Структурное различие между двумя соединениями заключается только в том, что заместители в положении R1 являются отличными, полностью указывая то, что R1 в формуле (AI), представляющий собой -C(O)R7, имеет неожиданное влияние на противосвертывающий эффект всей молекулярной структуры.
Фармакокинетическая оценка
Опытный Пример 3. Фармакокинетический анализ соединений по настоящему изобретению.
1. Резюме
В качестве подопытных животных использовали крыс. Концентрацию лекарственного средства в плазме в разные моменты времени определяли ЖХ/МС/МС (жидкостная хроматография/тандемная масс-спектрометрия) после внутрижелудочного введения крысам соединений Примера 5, Примера 9, Примера 11, Примера 13, Примера 29, Примера 31, Примера 80, Примера 84, Примера 108, Примера 111, Примера 114, Примера 160, Примера 171 и Сравнительного примера 1. Фармакокинетическое поведение соединений по настоящему изобретению исследовали и оценивали у крыс.
2. Опытный протокол
2.1 Опытные соединения
Соединения Примера 5, Примера 9, Примера 11, Примера 13, Примера 29, Примера 31, Примера 80, Примера 84, Примера 108, Примера 111, Примера 114, Примера 160, Примера 171 и Сравнительного примера 1.
2.2 Подопытные животные
56 здоровых взрослых крыс Sprague-Dawley (SD), половину самцов и половину самок, приобретали у SINO-BRITSH SIPPR/BK LAB. ANIMAL LTD., СО, с лицензией №: SCXK (Шанхай) 2008-0016.
2.3 Получение опытных соединений
Крысы: определенное количество опытного соединения взвешивали и добавляли 5% по объему DMSO, 5% по объему Tween 80 и 90% нормального физиологического раствора для получения 0,2 мг/мл бесцветного, чистого и прозрачного раствора.
2.4 Введение
После голодания в течение ночи крысам SD внутрижелудочно вводили дозу 2,0 мг/кг и вводимый объем 10,0 мл/кг.
3. Способ
Крысам внутрижелудочно вводили опытные соединения Примера 5, Примера 9, Примера 11, Примера 13, Примера 29, Примера 31, Примера 80, Примера 84, Примера 108, Примера 111, Примера 114, Примера 160, Примера 171 и Сравнительного примера 1. Кровь (0,2 мл) отбирали из орбитальной пазухи до введения и в 0,5; 1,0; 2,0; 4,0; 6,0; 8,0; 11,0 и 24,0 часа после введения. Образцы хранили в гепариновых пробирках против свертывания и центрифугировали в течение 10 минут при 3500 об./мин при 4°С для отделения плазмы крови. Образцы плазмы хранили при -20°С. Крыс кормили через 2 часа после введения.
Определяли содержание опытного соединения в плазме крыс после внутрижелудочного введения разных концентраций лекарственного средства: 25 мкл крысиной плазмы в каждый момент времени после введения отбирали и добавляли в нее 30 мкл (100 нг/мл) раствора внутреннего стандарта - камптотецина и 200 мкл ацетонитрила, вертикально встряхивали в течение 5 минут и центрифугировали в течение 10 минут (4000 об./мин). 3,0 мкл супернатанта отбирали из образцов плазмы для анализа ЖХ/МС/МС.
4. Результаты по фармакокинетическим параметрам
Фармакокинетические параметры соединений по настоящему изобретению у крыс показаны ниже.
Figure 00000258
Заключение: фармакологическое поглощение соединений по настоящему изобретению у крыс является хорошим, особенно при сравнении Примера 84 со Сравнительным примером 1 (Пример 185), различие Cmax двух данных примеров составляет 6,9 раз, и различие AUC составляет 7,5 раз. Структурное различие двух данных соединений, главным образом, присутствует в положении R1, т.е. соответствующее положение в Примере 84 представляет собой ацетильную группу, и соответствующее положение в Сравнительном примере 1 представляет собой цианогруппу, полностью указывая на то, что R1 в формуле (AI) по настоящему изобретению, представляющее собой -C(O)R7, заметно улучшает фармакологическое поглощение соединения, следовательно, соединения по настоящему изобретению имеют фармакокинетические преимущества.
Опытный пример 4. Определение значения АРТТ и фармакокинетический анализ у яванского макака.
1. Цели анализа
Яванских макаков использовали в качестве подопытных животных, и измеряли значение АРТТ в разные моменты времени после перорального введения соединения из Примера 5 и соединения из Примера 108 посредством прибора для свертывания, и оценивали фармакодинамические свойства.
Яванских макаков использовали в качестве подопытных животных. Концентрацию лекарственного средства в плазме в разные моменты времени определяли посредством ЖХ/МС/МС после внутрижелудочного введения соединений из Примера 5 и Примера 108 яванскому макаку. Фармакокинетическое поведение соединений по настоящему изобретению оценивали у яванских макаков.
2. Подопытные животные
Шесть самцов яванских макаков (101, 102, 103, 201, 202 и 203) приобретали у Guangxi Xiongsen Primate Experimental Animal Breeding Development Co., Ltd.
3. Опытные соединения
Соединения из Примера 5 и Примера 108.
4. Получение опытных соединений
Определенное количество опытного соединения взвешивали, и добавляли к нему 2% по объему DMSO, 78% по объему PEG400 (полиэтиленгликоль 400) и 20% CMC-Na (натрий карбоксиметилцеллюлоза) (0,5%) с получением 3,0 мг/мл бесцветного, чистого и прозрачного раствора.
5. Введение
После голодания в течение ночи яванским макакам внутрижелудочно вводили дозу 15,0 мг/кг и вводимый объем 5,0 мл/кг.
6. Опытный протокол для определения значения АРТТ у яванских макаков
6.1 Экспериментальные материалы
Реактивы: реактив АРТТ (набор для анализа активированного частичного тромбопластинового времени, SIEMENS, прод. № В4218-1), PEG-400 и CMC-Na;
Прибор: прибор для свертывания (SYSMEX, СА-500).
6.2 Отбор и обработка образца плазмы для АРТТ
Кровь отбирали до введения и в 1 час, 2 часа, 4 часа, 8 часов и 12 часов после введения. У каждого животного для каждого момента времени отбирали примерно 1,8 мл крови посредством прокола бедренной вены. Добавляли противосвертывающий цитрат натрия. После отбора образца крови его помещали в предварительно маркированную центрифужную пробирку, и отделяли плазму центрифугированием (условия центрифугирования: 3500 об/мин, 10 минут, 2-8°С). Плазму для анализа АРТТ хранили в холодильнике на -80°С.
6.3 Результаты анализа АРТТ у яванских макаков
Figure 00000259
Заключение: соединения по настоящему изобретению вызывают значительное увеличение продолжительности значения АРТТ у яванских макаков, указывая на то, что соединения по настоящему изобретению имеют хороший противосвертывающий эффект.
7. Опытный протокол фармакокинетического анализа у яванских макаков
7.1 Экспериментальный способ
Яванским макакам внутрижелудочно вводили соединения из Примера 5 и Примера 9. 1,0 мл крови отбирали из вены передней конечности до введения и в 0,25; 0,5; 1; 2; 4; 6; 8; 12 и 24 часа после введения. Образцы хранили в гепариновых пробирках против свертывания и центрифугировали в течение 10 минут при 3500 об/мин для отделения плазмы крови. Образцы плазмы хранили при -80°С. Яванских макаков кормили через 2 часа после введения.
Определяли содержание опытного соединения в плазме яванских макаков после внутрижелудочного введения разных концентраций лекарственного средства: 25 мкл плазмы яванского макака в каждый момент времени после введения отбирали и добавляли в нее 30 мкл (100 нг/мл) раствора внутреннего стандарта - камптотецина и 225 мкл ацетонитрила, вертикально встряхивали в течение 5 минут и центрифугировали в течение 10 минут (4000 об/мин). 1,0 мкл супернатанта отбирали из образцов плазмы для анализа ЖХ/МС/МС.
7.2. Результаты по фармакокинетическим параметрам у яванских макаков
Фармакокинетические параметры соединений по настоящему изобретению у яванских макаков показаны ниже.
Figure 00000260
Заключение: соединения по настоящему изобретению имеют хорошее фармакологическое поглощение у яванских макаков и имеют фармакокинетические преимущества.

Claims (150)

1. Соединение формулы (AI):
Figure 00000261
или его фармацевтически приемлемая соль, или его пролекарство,
в котором:
кольцо А представляет собой 6-членный арил или 5-10-членный гетероарил, имеющий 1-3 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N в качестве атомов кольца, при этом указанный 6-членный арил возможно конденсирован с кольцом 5- или 6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из S и N в качестве атомов кольца, или 3-8-членного гетероциклила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О и N в качестве атомов кольца;
или
Figure 00000262
представляет собой
Figure 00000263
R1 представляет собой -C(O)R7;
каждый R2 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
R3 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкокси, где С1-6 алкокси возможно замещен одним или более чем одним дейтерием;
R4 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и C1-6 алкокси, где C1-6 алкил возможно замещен одной или более чем одной группой R9;
каждый R5 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, оксо, галогена, C1-6 галогеналкила, циано, -C(O)R8, -C(O)OR8, -NR10R11, -C(O)NR10R11, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 и -S(O)mR8, где C1-6 алкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из галогена;
R7 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-6 алкила, C1-6 галогеналкила и 3-5-членного циклоалкила, где С1-6 алкил, возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, дейтерия и 3-5-членного циклоалкила;
R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, амино и 3-5-членного циклоалкила;
R9 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-6 алкокси, 3-8-членного циклоалкила, 3-5-членного циклоалкилокси, 3-8-членного гетероциклила, имеющего один атом кислорода в качестве гетероатома, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N в качестве атомов кольца, где каждый 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, 6-членный арил и 5-6-членный гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано, гидрокси, 3-5-членного циклоалкила, -NHC(O)R12 и R13;
R10 и R11 являются идентичными или отличными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, 3-5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклила, имеющего два атома кислорода в качестве гетероатомов, -C(O)OR8 и -OC(O)OR12, где каждый 5-членный гетероциклил возможно замещен одним или более чем одним C1-6 алкилом и оксо;
R12 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и 3-5-членного циклоалкила;
R13 представляет собой 6-членный арил, где каждый 6-членный арил и гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, и циано;
n равен 0, 1, 2, 3 или 4;
m равен 0, 1 или 2; и
s равен 0, 1, 2, 3 или 4.
2. Соединение формулы (AI) по п. 1, представляющее собой соединение формулы (I):
Figure 00000264
его фармацевтически приемлемую соль, в котором:
L1 представляет собой C1-6 алкилен, где данный C1-6 алкилен возможно замещен одним или более чем одним дейтерием;
R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, C1-6 алкокси, 3-8-членного циклоалкила, 3-5-членного циклоалкилокси, 3-8-членного гетероциклила, имеющего один атом кислорода в качестве гетероатома, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N в качестве атомов кольца, где каждый 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, 6-членный арил и 5-6-членный гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, циано, гидрокси, 3-5-членного циклоалкила, -NHC(O)R12 и R13;
R12 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и 3-5-членного циклоалкила;
R13 представляет собой 6-членный арил, где каждый 6-членный арил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и циано; и
кольцо A, R1~R3, R5, n и s являются такими, как определено в п. 1.
3. Соединение формулы (AI) по любому из пп. 1 и 2, представляющее собой соединение формулы (Iaa):
Figure 00000265
или его фармацевтически приемлемую соль,
в котором:
кольцо A, L1, R1~R3, R5~R6, n и s являются такими, как определено в п. 2.
4. Соединение формулы (AI) по любому из пп. 1-3, в котором
Figure 00000266
выбрана из группы, состоящей из:
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
и
Figure 00000272
где R5 и s являются такими, как определено в п. 1.
5. Соединение формулы (AI) по любому из пп. 1, 2 и 4, представляющее собой соединение формулы (II):
Figure 00000273
в котором:
R7 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, 3-5-членного циклоалкила и C1-6 галогеналкила, где каждый С1-6 алкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия и 3-5-членного циклоалкила; и
L1, R2, R3, R5, R6 и n являются такими, как определено в п. 2.
6. Соединение формулы (AI) по любому из пп. 1-5, в котором каждый R5 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, оксо, галогена, C1-6 галогеналкила, циано, -C(O)OR8, - -C(O)NR10R11, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 и -S(O)mR8; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, и амино; R10 и R11 являются идентичными или отличными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, 3-5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклила, имеющего два атома кислорода в качестве гетероатомов, -C(O)OR8 и -OC(O)OR12, где каждый 5-членный гетероциклил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкила, и оксо, и R12 представляет собой C1-6 алкил.
7. Соединение формулы (AI) по любому из пп. 1-6, в котором R1 представляет собой -C(O)R7; R7 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, 3-5-членного циклоалкила и C1-6 галогеналкила, где каждый C1-6 алкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия и 3-5-членного циклоалкила.
8. Соединение формулы (AI) по любому из пп. 1-7, представляющее собой соединение формулы (III):
Figure 00000274
в котором:
каждый R5 является идентичным или отличным, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, C1-6 алкокси, оксо, галогена, C1-6 галогеналкила, циано, -C(O)OR8, -C(O)NR10R11, -CH2NR10R11, -C(O)OCH(R10)R11 и -S(O)mR8; R8 выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила и амино; R10 и R11 являются идентичными или отличными, и каждый независимо выбран из группы, состоящей из водорода, C1-6 алкила, 3-5-членного циклоалкила, 5-членного гетероциклила, имеющего два атома кислорода в качестве гетероатомов, -C(O)OR8 и -OC(O)OR12, где каждый 5-членный гетероциклил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкила, и оксо; и R12 представляет собой C1-6 алкил;
R7 выбран из группы, состоящей из C1-6 алкила, 3-5-членного циклоалкила и C1-6 галогеналкила, где каждый С1-6 алкил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия и 3-5-членного циклоалкила; и
L1, R2, R3, R6 и n являются такими, как определено в п. 2.
9. Соединение формулы (AI) по любому из пп. 1-8, представляющее собой соединение формулы (IV):
Figure 00000275
в котором:
L1, R2, R3, R6, R7 и n являются такими, как определено в п. 8.
10. Соединение формулы (AI) по любому из пп. 1-9, в котором R2 представляет собой галоген; и n представляет собой 0, 1 или 2.
11. Соединение формулы (AI) по любому из пп. 1-10, в котором R3 представляет собой C1-6 алкокси, где C1-6 алкокси возможно замещен одним или более чем одним дейтерием.
12. Соединение формулы (I) по любому из пп. 2-11, в котором L1 представляет собой -(CR14 2)x-, х представляет собой целое число 1~4; R14 представляет собой водород или дейтерий; R6 выбран из группы, состоящей из водорода, дейтерия, алкокси, 3-8-членного циклоалкила, 3-5-членного циклоалкилокси, 3-8-членного гетероциклила, имеющего один атом кислорода в качестве гетероатома, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N в качестве атомов кольца; где каждый 3-8-членный циклоалкил, гетероциклил, 6-членный арил и 5-6-членный гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, 3-5-членного циклоалкила -NHC(O)R12 и R13; R12 представляет собой C1-6 алкил или 3-5-членный циклоалкил; R13 представляет собой 6-членный арил, где каждый 6-членный арил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкила и циано.
13. Соединение формулы (I) по любому из пп. 2-12, в котором L1 представляет собой -СН2- или -CD2-; R6 выбран из группы, состоящей из 3-8-членного циклоалкила, 3-8-членного гетероциклила, имеющего один атом кислорода в качестве гетероатома, 6-членного арила и 5-6-членного гетероарила, имеющего 1-2 гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, S и N в качестве атомов кольца; где каждый 3-8-членный циклоалкил, 3-8-членный гетероциклил, 6-членный арил и 5-6-членный гетероарил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из дейтерия, галогена, C1-6 алкила, C1-6 алкокси, 3-5-членного циклоалкила, -NHC(O)R12 и R13; R12 представляет собой C1-6 алкил или 3-5-членный циклоалкил; R13 представляет собой 6-членный арил, где каждый 6-членный арил возможно замещен одной или более чем одной группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6 алкила, и циано.
14. Соединение формулы (I) по любому из пп. 2-12, в котором L1 представляет собой -СН2СН2-; и R6 представляет собой C1-6 алкокси или 3-5-членный циклоалкокси.
15. Соединение формулы (AI) по любому из пп. 1-12, где данное соединение выбрано из группы, состоящей из:
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
Figure 00000288
Figure 00000289
Figure 00000290
Figure 00000291
Figure 00000292
Figure 00000293
Figure 00000294
Figure 00000295
Figure 00000296
Figure 00000297
Figure 00000298
Figure 00000299
Figure 00000300
Figure 00000301
Figure 00000302
Figure 00000303
Figure 00000304
Figure 00000305
Figure 00000306
Figure 00000307
Figure 00000308
Figure 00000309
Figure 00000310
Figure 00000311
Figure 00000312
Figure 00000313
Figure 00000314
Figure 00000315
Figure 00000316
Figure 00000317
Figure 00000318
Figure 00000319
Figure 00000320
Figure 00000321
Figure 00000322
Figure 00000323
Figure 00000324
Figure 00000325
Figure 00000326
Figure 00000327
Figure 00000328
Figure 00000329
Figure 00000330
Figure 00000331
Figure 00000332
Figure 00000333
Figure 00000334
Figure 00000335
Figure 00000336
Figure 00000337
Figure 00000338
Figure 00000339
Figure 00000340
Figure 00000341
Figure 00000342
16. Способ получения соединения формулы (AI) по п. 1, включающий стадию:
Figure 00000343
конденсирования соединения формулы (AI-А) с соединением формулы (AI-B) или его гидрохлоридом при щелочных условиях, возможно проведение гидролиза продукта конденсации при щелочных условиях, с получением соединения формулы (AI);
где
кольцо A, R1~R5, n и s являются такими, как определено в п. 1.
17. Способ получения соединения формулы (I) по п. 2, включающий стадию:
Figure 00000344
конденсирования соединения формулы (I-А) с соединением формулы (AI-B) или его гидрохлоридом при щелочных условиях, возможно проведение гидролиза продукта конденсации при щелочных условиях с получением соединения формулы (I);
где
кольцо A, L1, R1~R3, R5~R6, n и s являются такими, как определено в п. 2.
18. Фармацевтическая композиция для ингибирования фактора XIa, содержащая терапевтически эффективное количество соединения формулы (AI) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15, и один или более чем один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или эксципиент.
19. Применение соединения формулы (AI) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 18 в получении лекарственного средства для ингибирования фактора XIa.
20. Соединение формулы (AI), его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп. 1-15 или фармацевтическая композиция по п. 18 для применения в качестве ингибитора фактора XIa.
21. Применение соединения формулы (AI) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 18 в получении лекарственного средства для предупреждения и/или лечения заболевания, опосредованного фактором XIa.
22. Применение по п. 21, где заболевание, опосредованное фактором XIa, представляет собой сердечно-сосудистое заболевание и заболевание сосудов мозга.
23. Применение по п. 22, где данное сердечно-сосудистое заболевание представляет собой тромбоэмболическое заболевание.
24. Применение по п. 22, где данное сердечно-сосудистое заболевание представляет собой инфаркт миокарда, стенокардию, последствия ангиопластики или реокклюзию и рестеноз после шунтирования коронарных артерий аорты, синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания, инсульт, кратковременный ишемический приступ, окклюзионное заболевание периферических артерий, легочную эмболию или тромбоз глубоких вен.
25. Способ предупреждения и/или лечения заболевания, опосредованного фактором XIa, включающий стадию введения пациенту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения формулы (AI) или его фармацевтически приемлемой соли по любому из пп. 1-15 или фармацевтической композиции по п. 18.
26. Способ по п. 25, где заболевание, опосредованное фактором XIa, представляет собой сердечно-сосудистое заболевание и заболевание сосудов мозга.
27. Способ по п. 26, где данное сердечно-сосудистое заболевание представляет собой тромбоэмболическое заболевание.
28. Способ по п. 26, где данное сердечно-сосудистое заболевание представляет собой инфаркт миокарда, стенокардию, последствия ангиопластики или реокклюзию и рестеноз после шунтирования коронарных артерий аорты, синдром диссеменированного внутрисосудистого свертывания, инсульт, кратковременный ишемический приступ, окклюзионное заболевание периферических артерий, легочную эмболию или тромбоз глубоких вен.
RU2019107938A 2016-08-31 2017-08-30 Производное оксопиколинамида, способ его получения и его фармацевтическое применение RU2742771C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610789384 2016-08-31
CN201610789384.9 2016-08-31
CN201710014133.8 2017-01-09
CN201710014133 2017-01-09
PCT/CN2017/099579 WO2018041122A1 (zh) 2016-08-31 2017-08-30 氧代吡啶酰胺类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019107938A RU2019107938A (ru) 2020-10-01
RU2019107938A3 RU2019107938A3 (ru) 2020-10-01
RU2742771C2 true RU2742771C2 (ru) 2021-02-10

Family

ID=61300096

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019107938A RU2742771C2 (ru) 2016-08-31 2017-08-30 Производное оксопиколинамида, способ его получения и его фармацевтическое применение

Country Status (19)

Country Link
US (2) US10633375B2 (ru)
EP (1) EP3486242B1 (ru)
JP (1) JP7032814B2 (ru)
KR (1) KR102416718B1 (ru)
CN (3) CN113912586B (ru)
AU (1) AU2017317988B2 (ru)
BR (1) BR112019003557A2 (ru)
CA (1) CA3031592A1 (ru)
DK (1) DK3486242T3 (ru)
ES (1) ES2903283T3 (ru)
HK (1) HK1255566A1 (ru)
HU (1) HUE057289T2 (ru)
MX (1) MX2019001481A (ru)
PL (1) PL3486242T3 (ru)
PT (1) PT3486242T (ru)
RU (1) RU2742771C2 (ru)
TW (1) TWI756257B (ru)
UA (1) UA125520C2 (ru)
WO (1) WO2018041122A1 (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2979937A1 (en) * 2015-03-19 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Oxo-pyridine-derivatives as factor xia inhibitors for the treatment of thrombosis
JP7032814B2 (ja) * 2016-08-31 2022-03-09 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド オキソピコリンアミド誘導体、その製造方法およびその医薬用途
RU2020125154A (ru) * 2018-02-27 2022-03-28 Цзянсу Хэнжуй Медсин Ко., Лтд. Кристаллическая форма производного оксопиколинамида и способ её получения
US20230083388A1 (en) * 2018-04-09 2023-03-16 Yale University Bifunctional Small Molecules to Target the Selective Degradation of Circulating Proteins
IL277811B2 (en) 2018-04-10 2023-12-01 Bayer Pharma AG A consequence of oxopyridine is transformed
EP3822264A4 (en) * 2018-07-02 2021-11-10 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. CRYSTAL FORMS OF AN OXOPICOLINAMIDE DERIVATIVE AND MANUFACTURING PROCESS FOR IT
TW202019904A (zh) 2018-07-19 2020-06-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 一種凝血因子ＸＩａ抑制劑及其中間體的製備方法
KR20210105939A (ko) * 2018-12-17 2021-08-27 바이엘 악티엔게젤샤프트 혈전성 또는 혈전색전성 장애 및/또는 혈전성 또는 혈전색전성 합병증의 치료 및/또는 예방을 위한 치환된 옥소피리딘 유도체
TWI722466B (zh) * 2019-07-01 2021-03-21 大陸商江蘇恒瑞醫藥股份有限公司 氧代吡啶醯胺類衍生物的晶型及製備方法
US20230027295A1 (en) * 2019-09-27 2023-01-26 Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co., Ltd. Fxia inhibitors and preparation method therefor and pharmaceutical use thereof
TWI749881B (zh) * 2019-11-21 2021-12-11 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 二氧代哌類衍生物、其製備方法及其在醫藥上的應用
CN113135929B (zh) * 2020-01-17 2024-04-19 江西济民可信集团有限公司 呋喃并吡啶酮酰胺化合物及其制备方法和用途
WO2022083707A1 (zh) * 2020-10-23 2022-04-28 深圳信立泰药业股份有限公司 FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途
TW202222315A (zh) * 2020-10-23 2022-06-16 大陸商深圳信立泰藥業股份有限公司 ＦＸＩａ抑制劑化合物的鹽、包括其的藥物組合物及其用途
WO2022122035A1 (zh) * 2020-12-11 2022-06-16 上海领泰生物医药科技有限公司 凝血因子XIa抑制剂及其制备方法和应用
CN112675173B (zh) * 2020-12-25 2022-04-05 华南理工大学 FXIa抑制剂化合物或其盐的医药用途
WO2022194225A1 (zh) * 2021-03-18 2022-09-22 深圳信立泰药业股份有限公司 FXIa抑制剂化合物杂质及其制备方法和用途FXIa抑制剂化合物杂质及其制备方法和用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015120777A1 (zh) * 2014-02-14 2015-08-20 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
RU2014129797A (ru) * 2011-12-21 2016-02-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединения
WO2016046156A1 (de) * 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate

Family Cites Families (52)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997011695A1 (en) 1995-09-28 1997-04-03 Merck Sharp & Dohme Limited Substituted indolylpropyl-piperazine derivatives as 5-ht1dalpha agonists
WO1996030396A1 (en) 1995-03-24 1996-10-03 Molecumetics Ltd. β-SHEET MIMETICS AND USE THEREOF AS PROTEASE INHIBITORS
AU748887B2 (en) 1998-02-12 2002-06-13 Myriad Genetics, Inc. Beta-sheet mimetics and methods relating to the use thereof
EP1474420B1 (en) * 2002-02-01 2012-03-14 AstraZeneca AB Quinazoline compounds
PL373701A1 (en) 2002-04-26 2005-09-05 F.Hoffmann-La Roche Ag Substituted phenylacetamides and their use as glucokinase activators
EP1523483A4 (en) 2002-06-26 2006-03-08 Bristol Myers Squibb Co AMINO-BICYCLIC PYRAZINONE AND PYRIDINONE FOR INHIBITING THE COOKING OF SERIN PROTEASE
US7208601B2 (en) 2003-08-08 2007-04-24 Mjalli Adnan M M Aryl and heteroaryl compounds, compositions, and methods of use
US7453002B2 (en) * 2004-06-15 2008-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Five-membered heterocycles useful as serine protease inhibitors
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
JP2008013527A (ja) 2006-07-10 2008-01-24 Sankyo Co Ltd チエノ［３，２−ｄ］ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体
JP2011506494A (ja) 2007-12-21 2011-03-03 ユニバーシティ・ヘルス・ネットワーク 癌の治療に有用なキナーゼ阻害剤としてのインダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル置換インドルモン誘導体
CN102413830A (zh) 2009-02-26 2012-04-11 雷维瓦药品公司 利用芳基哌嗪衍生物的组合物、合成及方法
TWI527798B (zh) 2009-06-19 2016-04-01 Western Therapeutics Inst Inc D Substituted isoquinoline derivatives
US20130137635A1 (en) 2010-02-10 2013-05-30 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. Tryptophan hydroxylase inhibitors for the treatment of metastatic bone disease
KR20130141500A (ko) 2010-09-29 2013-12-26 크리스탈지노믹스(주) 단백질 키나제 억제 활성을 갖는 신규한 아미노퀴나졸린 화합물
CU24152B1 (es) 2010-12-20 2016-02-29 Irm Llc 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr
CN102093364B (zh) 2011-01-07 2015-01-28 北京赛林泰医药技术有限公司 作为FAK/Pyk2抑制剂的2,4-二氨基-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3]嘧啶衍生物
WO2012118216A1 (ja) 2011-02-28 2012-09-07 独立行政法人理化学研究所 オーキシン生合成阻害剤
US8852599B2 (en) 2011-05-26 2014-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use
KR20180095108A (ko) 2011-06-19 2018-08-24 비아멧 파마슈티컬즈(엔씨), 인코포레이티드 금속효소 억제제 화합물
CN102863512B (zh) 2011-07-07 2016-04-20 上海泓博智源医药技术有限公司 抗病毒化合物
US9120776B2 (en) 2011-09-22 2015-09-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed heterocyclic compound
DK2766346T3 (en) 2011-10-14 2017-07-03 Bristol Myers Squibb Co SUBSTITUTED TETRAHYDROISOQUINOL COMPOUNDS AS FACTOR XIA INHIBITORS
IN2014CN02805A (ru) 2011-10-14 2015-07-03 Bristol Myers Squibb Co
WO2013068467A1 (en) 2011-11-09 2013-05-16 Grünenthal GmbH Substituted pyrazolyl-based carboxamide and urea derivatives bearing a phenyl moiety substituted with a co-containing group as vanilloid receptor ligands
JP6154887B2 (ja) 2012-03-20 2017-06-28 セラゴン ファーマシューティカルズ，インク． エストロゲン受容体モジュレーターおよびその使用
US9187453B2 (en) 2012-03-28 2015-11-17 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
WO2014065413A1 (ja) 2012-10-26 2014-05-01 日本たばこ産業株式会社 トリアゾール・イソオキサゾール化合物およびその医薬用途
WO2014075387A1 (zh) 2012-11-14 2014-05-22 上海医药集团股份有限公司 一类二芳基乙内酰脲衍生物、其制备方法、药物组合物和应用
WO2014100833A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Northwestern University Benzamide compounds and related methods of use
WO2014135095A1 (en) 2013-03-06 2014-09-12 Syngenta Participations Ag Dihydrobenzofuran derivatives as insecticidal compounds
WO2014160592A2 (en) * 2013-03-27 2014-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. FACTOR XIa INHIBITORS
TWI633089B (zh) * 2013-03-28 2018-08-21 拜耳製藥股份有限公司 經取代的酮基吡啶衍生物
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
CN103450146B (zh) 2013-08-27 2015-03-11 合肥工业大学 一种催化合成高纯度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法
CA2928867A1 (en) 2013-10-30 2015-05-07 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted oxopyridine derivatives
JP2016540823A (ja) 2013-12-19 2016-12-28 グリュネンタール・ゲゼルシャフト・ミト・ベシュレンクテル・ハフツング フルオロ置換ピロールカルボキサミドｉｖ
SI3431106T1 (sl) 2014-01-21 2021-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne alosterične modulatorje metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba
AU2015218092B2 (en) 2014-02-14 2017-09-21 Nanjing Scienx Biological Technology Co., Ltd. Environmentally-friendly emamectin benzoate preparation and preparation method therefor
TWI659019B (zh) 2014-02-28 2019-05-11 日商帝人製藥股份有限公司 吡唑醯胺衍生物
MA39763A (fr) 2014-03-20 2017-01-25 Samumed Llc Indazole-3-carboxamides 5-substitués, et préparation et utilisation de ceux-ci
US20170291905A1 (en) 2014-09-17 2017-10-12 Epizyme, Inc. Arginine methyltransferase inhibitors and uses thereof
EP3197880B1 (de) 2014-09-24 2018-10-24 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate mit anti-inflammatorischer und anti-thrombotischer wirkung
WO2016045125A1 (en) 2014-09-28 2016-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of hif prolyl hydroxylase
US20170239249A1 (en) 2014-09-30 2017-08-24 Bristol-Myers Squibb Company Quinazoline-based kinase inhibitors
CA2980010C (en) 2015-03-27 2023-10-03 The Scripps Research Institute Lipid probes and uses thereof
JO3703B1 (ar) 2015-07-09 2021-01-31 Bayer Pharma AG مشتقات أوكسوبيريدين مستبدلة
CN105348251A (zh) 2015-12-07 2016-02-24 东北制药集团股份有限公司 一种3,4-亚甲二氧基苯胺的制备方法
CN106242941B (zh) 2016-07-08 2019-01-18 山东日兴新材料股份有限公司 一种环丙基溴甲烷的合成方法
JP7032814B2 (ja) * 2016-08-31 2022-03-09 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド オキソピコリンアミド誘導体、その製造方法およびその医薬用途

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2014129797A (ru) * 2011-12-21 2016-02-10 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Соединения
WO2015120777A1 (zh) * 2014-02-14 2015-08-20 四川海思科制药有限公司 一种吡啶酮或嘧啶酮衍生物、及其制备方法和应用
WO2016046156A1 (de) * 2014-09-24 2016-03-31 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte oxopyridin-derivate

Also Published As

Publication number Publication date
CN108495850A (zh) 2018-09-04
UA125520C2 (uk) 2022-04-13
PT3486242T (pt) 2022-01-06
EP3486242A1 (en) 2019-05-22
CA3031592A1 (en) 2018-03-08
CN113929618B (zh) 2023-08-11
US11084808B2 (en) 2021-08-10
TW201811748A (zh) 2018-04-01
TWI756257B (zh) 2022-03-01
BR112019003557A2 (pt) 2019-05-21
CN108495850B (zh) 2021-11-26
HUE057289T2 (hu) 2022-05-28
RU2019107938A (ru) 2020-10-01
PL3486242T3 (pl) 2022-03-21
ES2903283T3 (es) 2022-03-31
WO2018041122A1 (zh) 2018-03-08
US20190185464A1 (en) 2019-06-20
KR102416718B1 (ko) 2022-07-05
AU2017317988B2 (en) 2020-12-24
HK1255566A1 (zh) 2019-08-23
MX2019001481A (es) 2019-05-15
CN113929618A (zh) 2022-01-14
JP7032814B2 (ja) 2022-03-09
RU2019107938A3 (ru) 2020-10-01
DK3486242T3 (da) 2022-01-10
CN113912586A (zh) 2022-01-11
US20200199115A1 (en) 2020-06-25
EP3486242B1 (en) 2021-12-08
CN113912586B (zh) 2023-04-07
AU2017317988A1 (en) 2019-02-21
KR20190040037A (ko) 2019-04-16
JP2019528299A (ja) 2019-10-10
US10633375B2 (en) 2020-04-28
EP3486242A4 (en) 2019-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2742771C2 (ru) Производное оксопиколинамида, способ его получения и его фармацевтическое применение
JP6160613B2 (ja) Ｔｒｋ阻害化合物
EP3889154A1 (en) Heterocyclic compound intermediate, preparation method therefor and application thereof
KR102176667B1 (ko) 항섬유성 피리디논
US6642224B1 (en) Diazepan derivatives or salts thereof
EP2803664B1 (en) Tetrahydrobenzofurane derivatives as gpr40 agonists for the treatment of diabetes
KR20080112299A (ko) 트리아졸 유도체 또는 그의 염
JP2000128782A (ja) アニリド誘導体含有ｃｃｒ５拮抗剤
KR20020009383A (ko) 축합 티오펜 유도체 및 이의 유도체를 유효 성분으로 하는약제
KR101598136B1 (ko) 평형화 뉴클레오시드 수송체 ｅｎｔ1 억제제
KR20210057014A (ko) 이미다조피리디논 화합물
JP2023539101A (ja) ジペプチジルペプチダーゼ１の阻害剤として作用するニトリル誘導体及びその使用
AU2009247250A1 (en) Glucocorticoid receptor agonist composed of 2,2,4-trimethyl-6-phenyl-1,2-dihydroquinoline derivatives having substituted oxy group
WO2020192650A1 (zh) 酰胺类化合物制备方法及其在医药领域的应用
JPH11263764A (ja) アニリド誘導体、その製造法および用途
JP2006504674A (ja) 新規のチオフェン誘導体、該誘導体の製造方法、及び該誘導体を含む医薬組成物
RU2395496C2 (ru) Производное бензола или его соль
WO2021244463A1 (zh) 靶向eb病毒核抗原蛋白的小分子抑制剂、制备方法及其应用