RU2741306C1 - Производные изоксазола в качестве агонистов ядерных рецепторов и их применение - Google Patents
Производные изоксазола в качестве агонистов ядерных рецепторов и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2741306C1 RU2741306C1 RU2019132135A RU2019132135A RU2741306C1 RU 2741306 C1 RU2741306 C1 RU 2741306C1 RU 2019132135 A RU2019132135 A RU 2019132135A RU 2019132135 A RU2019132135 A RU 2019132135A RU 2741306 C1 RU2741306 C1 RU 2741306C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- cyclopropyl
- dichlorophenyl
- phenyl
- chloro
- ethynyl
- Prior art date
Links
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 title abstract description 4
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 title abstract description 3
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 title abstract 2
- 102000006255 nuclear receptors Human genes 0.000 title abstract 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 title abstract 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 628
- -1 C1-6alkyl alcohol Chemical compound 0.000 claims abstract description 276
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 108
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 108
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 60
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 46
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 46
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 39
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 39
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 claims abstract description 33
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 33
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 claims abstract description 32
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 30
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 18
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims abstract description 12
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims abstract 2
- MZANBPUIOFSOKR-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chloro-4-ethynylphenoxy)methyl]-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound ClC=1C=C(OCC=2C(=NOC=2C2CC2)C2=C(C=CC=C2Cl)Cl)C=CC=1C#C MZANBPUIOFSOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 159
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 142
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 118
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 86
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 19
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 15
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 13
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 9
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 7
- LNTWNQFQRBAMPS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CN=1 LNTWNQFQRBAMPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JCSHVPZWSPXYBU-UHFFFAOYSA-N 2-butyl-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1,3-benzoxazole-7-carboxylic acid Chemical compound C(CCC)C=1OC2=C(N=1)C=C(C=C2C(=O)O)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl JCSHVPZWSPXYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HVMPNFIWYJKSJP-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-3-yloxycarbonylamino)-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound N1CC(C1)OC(=O)NC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl HVMPNFIWYJKSJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CUYKNZGAVOYEOO-UHFFFAOYSA-N 3-[(tert-butylamino)methyl]-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)NCC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl CUYKNZGAVOYEOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CXCBYGFNVHCNBI-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2,3-dichloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1Cl)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 CXCBYGFNVHCNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZUDBXWBRUGBZOA-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2,5-dichloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 ZUDBXWBRUGBZOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VGBYWQAZDZWNTE-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2,6-dichloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 VGBYWQAZDZWNTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XKAZHDZMNVPFBH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(2-cyclopropylethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)NC(=O)OCCC1CC1 XKAZHDZMNVPFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CDYZAYVWHVAVKG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(2-hydroxyethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)NC(=O)OCCO CDYZAYVWHVAVKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PYROQJKGNAJZFS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(cyclopropylmethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)NC(=O)OCC1CC1 PYROQJKGNAJZFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NIXMAQHSOOLNLJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(piperazine-1-carbonyl)benzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)c1cc(cc(c1)C(=O)N1CCNCC1)C#Cc1ccc(OCc2c(onc2-c2c(Cl)cccc2Cl)C2CC2)cc1Cl NIXMAQHSOOLNLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OOQZHIKQAOEBKB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[(2,2,2-trifluoroethylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)CNCC(F)(F)F OOQZHIKQAOEBKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XAJQCAMXUKKUHP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]benzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)NC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl XAJQCAMXUKKUHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BAOXSRVEGGGOKZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[(oxetan-3-ylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)CNC1COC1 BAOXSRVEGGGOKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LYJWXGZTTRZIFX-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[methyl-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(C=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl)C LYJWXGZTTRZIFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JYVGCQFXENILQT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-ethynylbenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#C JYVGCQFXENILQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BFBKWBJPUGVPEV-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-piperazin-1-ylbenzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)c1cc(cc(c1)N1CCNCC1)C#Cc1ccc(OCc2c(onc2-c2c(Cl)cccc2Cl)C2CC2)cc1Cl BFBKWBJPUGVPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BIVUGUHUZIKCFZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 BIVUGUHUZIKCFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZZPPAOSVEBCMKM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1)OC(F)(F)F)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 ZZPPAOSVEBCMKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BJYBTDCYOGQCOF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 BJYBTDCYOGQCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FLXIPTJYDIOJSS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=NO1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC1=CC(=C(C=C1)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1)C(F)(F)F FLXIPTJYDIOJSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GWDFPPSSOVHHGW-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=NO1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC1=CC=C(C=C1)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 GWDFPPSSOVHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSYRECJSSQEHOO-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-methoxybenzoic acid Chemical compound NC=1C(=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl)OC CSYRECJSSQEHOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHXHDAVVOHEUJD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)indole-6-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)O)CC(C)(C)O UHXHDAVVOHEUJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FDEMVZJXRGSLPO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-(2-hydroxyethyl)indole-6-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)O)CCO FDEMVZJXRGSLPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- FFHXUGAXILWMST-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indole-6-carboxylic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)c1cc(C#Cc2ccc(OCc3c(onc3-c3c(Cl)cccc3Cl)C3CC3)cc2Cl)c2ccn(CCN3CCOCC3)c2c1 FFHXUGAXILWMST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- QMHPKILHXPOIJC-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 QMHPKILHXPOIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OWOUZQFQVQCHLH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-2-(trifluoromethyl)phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=NO1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC1=CC(=C(C=C1)C#CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1)C(F)(F)F OWOUZQFQVQCHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TUTBMGVXOFIGJD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=NO1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC1=CC=C(C=C1)C#CC1=CC=C(C(=O)O)C=C1 TUTBMGVXOFIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XLCDWRLEUJDWGX-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-4-(2-phenylethynyl)phenoxy]methyl]-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound ClC=1C=C(OCC=2C(=NOC=2C2CC2)C2=C(C=CC=C2Cl)Cl)C=CC=1C#CC1=CC=CC=C1 XLCDWRLEUJDWGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YRTBYSNVOVEYKU-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-(hydroxymethyl)-1,3-benzoxazole-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)CO)C=1)C(=O)O YRTBYSNVOVEYKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- AJAPXAHNLZNFGP-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-cyclopropyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)C2CC2)C=1)C(=O)O AJAPXAHNLZNFGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VVAWBABLIRXOHW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-methyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)C)C=1)C(=O)O VVAWBABLIRXOHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WHRFIOFPQQLVEV-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-propan-2-yl-1,3-benzoxazole-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)C(C)C)C=1)C(=O)O WHRFIOFPQQLVEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- RSIFTAMMAJCNFS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-propyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)CCC)C=1)C(=O)O RSIFTAMMAJCNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PJYUHKWVYFNNGW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzene-1,3-dicarboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C=C(C(=O)O)C=1)C(=O)O PJYUHKWVYFNNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JFGJBQUXILPBEE-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=NC=C(C(=O)O)C=1 JFGJBQUXILPBEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PUWINSLSMKCING-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C2C(N=C(O2)CC)=C(C=1)C(=O)O PUWINSLSMKCING-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JBDITQPNRPXQFS-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-propyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C2C(N=C(O2)CCC)=C(C=1)C(=O)O JBDITQPNRPXQFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KDIUCOCEQPMFHI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]pyridine-2-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=CC=CC(=N1)C(=O)O KDIUCOCEQPMFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSJFEKXBKWFXFD-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=NC=C(C(=O)O)C=C1 CSJFEKXBKWFXFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 KHBQMWCZKVMBLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 claims description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 6
- DALXQMAPACPSNS-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C(=O)O)C=CC=C1C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl DALXQMAPACPSNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DOJAWUCDRPCWHN-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C(=O)O)C=C(C=C1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl DOJAWUCDRPCWHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VWKCHZZHNCRGHL-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-1-yl)-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound N1(CCC1)C=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl VWKCHZZHNCRGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ADVROERDPZEAAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-3-ylamino)-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)c1cc(NC2CNC2)cc(c1)C#Cc1ccc(OCc2c(onc2-c2c(Cl)cccc2Cl)C2CC2)cc1Cl ADVROERDPZEAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YREDAUYXTXRKMZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C(=C(C(=O)O)C=CC=1)F YREDAUYXTXRKMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WJTGOAMASZEGQR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-4-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1N(C)C WJTGOAMASZEGQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PNZFUWHFBANVHO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(cyclopropyloxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)NC(=O)OC1CC1 PNZFUWHFBANVHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DGNFRMVFLWDRTM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(diethylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)N(CC)CC DGNFRMVFLWDRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JQNQXXNVUKRCMT-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)N(C)C JQNQXXNVUKRCMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IYOUYLLAXFEHTM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(ethylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)NCC IYOUYLLAXFEHTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FVNFHGMYCVLKNF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(ethylaminomethyl)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)CNCC FVNFHGMYCVLKNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ANWJEXBOMYIAHD-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(ethylcarbamoylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)NC(=O)NCC ANWJEXBOMYIAHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YHAPHDJDQGDCMH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(methanesulfonamido)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)NS(=O)(=O)C YHAPHDJDQGDCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WVOIRXDHYZXZJZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(methylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)NC WVOIRXDHYZXZJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XNTSPSLPMINOBU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(methylaminomethyl)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)CNC XNTSPSLPMINOBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VOPDVFLBGXILFJ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)CN1CCOCC1 VOPDVFLBGXILFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SOFZRHILLZDLOG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(piperidin-4-ylamino)benzoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)c1cc(NC2CCNCC2)cc(c1)C#Cc1ccc(OCc2c(onc2-c2c(Cl)cccc2Cl)C2CC2)cc1Cl SOFZRHILLZDLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VXOQHQMASXFFEH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(propan-2-ylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)NC(C)C VXOQHQMASXFFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DORHLJXMDMSNHF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(trifluoromethoxy)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)OC(F)(F)F DORHLJXMDMSNHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NLXCVYLNOBQPJN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(trifluoromethyl)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C(F)(F)F NLXCVYLNOBQPJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AHWGMKVIMINSBL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[(dimethylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)CN(C)C AHWGMKVIMINSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- IWJBGTBCPGOTRO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[ethoxycarbonyl(methyl)amino]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)N(C)C(=O)OCC IWJBGTBCPGOTRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UGJKCEKDCINRMY-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-cyanobenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#N UGJKCEKDCINRMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- JSLRWKVJQPSUFU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-ethylbenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)CC JSLRWKVJQPSUFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NDXKSHZYJXAZAF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)F NDXKSHZYJXAZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DDHKFSQYBZLNGS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-formylbenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C=O DDHKFSQYBZLNGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VZGINVZNYPITAG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-iodobenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)I VZGINVZNYPITAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- QPOPTCRWZSDPIL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-methoxybenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)OC QPOPTCRWZSDPIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- YVALZASCSAHMLL-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-propan-2-ylbenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C(C)C YVALZASCSAHMLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KESYJOITPYIJRP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-pyrrolidin-1-ylbenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)N1CCCC1 KESYJOITPYIJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WFJYAGMNFBXXTK-UHFFFAOYSA-N 3-acetamido-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound C(C)(=O)NC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl WFJYAGMNFBXXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZSZMKPTVKACHOI-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound NC=1C(=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl)C ZSZMKPTVKACHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZVJCWUDBPPOUSG-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-4-methoxybenzoic acid Chemical compound NC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1OC)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl ZVJCWUDBPPOUSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZBBMPSTUHNAAKN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound NC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl ZBBMPSTUHNAAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HDBLALQXHDNFOA-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl HDBLALQXHDNFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HSVRUGDPMUCRLH-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)indole-6-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)O)CC1=CC=NC=C1 HSVRUGDPMUCRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- VORFRESWWSCLKF-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1H-indazole-6-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=NNC2=CC(=C1)C(=O)O VORFRESWWSCLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MXAAYJQNQGPPPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1H-indole-6-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CNC2=CC(=C1)C(=O)O MXAAYJQNQGPPPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- DCPLUWSGHMZGGU-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-3-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)N(C)C DCPLUWSGHMZGGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- MGACHKNRIQWMLG-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-4-[2-[3-(sulfamoylamino)phenyl]ethynyl]phenoxy]methyl]-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)N MGACHKNRIQWMLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FSLJYRCTAXIHLF-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=C(C(=O)O)C=C1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl FSLJYRCTAXIHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- AHLISDRBSONUDM-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1,3-benzoxazole-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=CO2)C=1)C(=O)O AHLISDRBSONUDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WMQIDKGEHCMTHS-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=CC(=C(C(=O)O)C=1)F WMQIDKGEHCMTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UTCLCJAHQKXCDV-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1H-indazole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C=2C=NNC=2C=1)C(=O)O UTCLCJAHQKXCDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UUFPVGUEHBWRKC-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1H-indole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C=2C=CNC=2C=1)C(=O)O UUFPVGUEHBWRKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- WNPDXGUTBAZZDC-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2,3-dimethylquinoxaline-5-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C=2N=C(C(=NC=2C=1)C)C)C(=O)O WNPDXGUTBAZZDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PZGOLPXVFYEWHK-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]quinoxaline-5-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C=2N=CC=NC=2C=1)C(=O)O PZGOLPXVFYEWHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NBJZMROQLCWIFS-UHFFFAOYSA-N N-[3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C=CC=1)NS(=O)(=O)C NBJZMROQLCWIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- XJNZXJUJZLRZHR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-4-fluorobenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1F XJNZXJUJZLRZHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IRPKGODQQIDKQO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(2-oxo-1,3-oxazolidin-3-yl)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)N1C(OCC1)=O IRPKGODQQIDKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WYOMLCWCRGDVHZ-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(ethoxycarbonylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)NC(=O)OCC WYOMLCWCRGDVHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UCVBDWZXWPZMLN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-cyclopropylbenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C1CC1 UCVBDWZXWPZMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GVLHTARWTPSIGB-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-methylbenzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C GVLHTARWTPSIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- TXUHSGCLOWMFOO-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-(2,2-dimethoxyethyl)indole-6-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)O)CC(OC)OC TXUHSGCLOWMFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SVAOXUJAWFTCOW-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(CCO2)C=1)C(=O)O SVAOXUJAWFTCOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JORVUPUELLJSSJ-UHFFFAOYSA-N 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-ethyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)CC)C=1)C(=O)O JORVUPUELLJSSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SQBXVKXEQZYZBO-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[(cyclopropylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)CNC1CC1 SQBXVKXEQZYZBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AKHLNUGFWXUZTN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-4-methylbenzoic acid Chemical compound NC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1C)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl AKHLNUGFWXUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DXLVMXQYDJYDMG-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-propan-2-yl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C2C(N=C(O2)C(C)C)=C(C=1)C(=O)O DXLVMXQYDJYDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims description 3
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RNKSLEVXSCQYEE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[ethoxycarbonyl(methyl)amino]benzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)N(C)C(=O)OCC RNKSLEVXSCQYEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 229940121360 farnesoid X receptor (fxr) agonists Drugs 0.000 abstract description 15
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 7
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 330
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 269
- 238000000034 method Methods 0.000 description 263
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 232
- PNZIYSWKRBYITO-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C1=NOC(C2CC2)=C1CBr PNZIYSWKRBYITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 229
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 180
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 156
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 84
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 78
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 73
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 72
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 51
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 40
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 34
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L copper;diiodide Chemical compound I[Cu]I GBRBMTNGQBKBQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 23
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 21
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 18
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 16
- NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M potassium fluoride Chemical compound [F-].[K+] NROKBHXJSPEDAR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 15
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- 239000011698 potassium fluoride Substances 0.000 description 14
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 13
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 13
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 13
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 12
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 11
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 11
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 10
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M tin(4+) chloride dihydrate Chemical compound O.O.[Cl-].[Sn+4] GZNAASVAJNXPPW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride dihydrate Substances O.O.Cl[Sn]Cl FWPIDFUJEMBDLS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 8
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- 235000003270 potassium fluoride Nutrition 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 8
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 7
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 7
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004498 isoxazol-4-yl group Chemical group O1N=CC(=C1)* 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 6
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 6
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 6
- HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N tetrabromomethane Chemical compound BrC(Br)(Br)Br HJUGFYREWKUQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 5
- DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1C=O DMIYKWPEFRFTPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CNEBJHVGCIBWBR-UHFFFAOYSA-N 7-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-3H-benzimidazole-5-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=CC(=CC=2NC=NC=21)C(=O)O CNEBJHVGCIBWBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108091006614 SLC10A2 Proteins 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 KMFJVYMFCAIRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JHTQTAYWCUAENJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzoxazole-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OC=N2 JHTQTAYWCUAENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1C=O ZDVRPKUWYQVVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YUBUZOPILSHMIX-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-1-ylmethyl)-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound N1(CCC1)CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl YUBUZOPILSHMIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RFGNIWXUQXGNFU-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]-6-fluorophenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C(=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)F)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=CC=1 RFGNIWXUQXGNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TUNNYEATCCNHHG-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[(propan-2-ylamino)methyl]benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)CNC(C)C TUNNYEATCCNHHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BEABZBOLYVVPIS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]aniline Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(N)C=CC=1 BEABZBOLYVVPIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FTELOSHGIHPYTH-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(2-trimethylsilylethynyl)phenol Chemical compound ClC=1C=C(C=CC=1C#C[Si](C)(C)C)O FTELOSHGIHPYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DMMCAULEFGUCFJ-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-(dimethylamino)benzoic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=CC(=C(C(=O)O)C=C1)N(C)C DMMCAULEFGUCFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PNBZTRFQEFAMJU-UHFFFAOYSA-N C[Si](C=1C(=C(C=CC1)O)C#C)(C)C Chemical compound C[Si](C=1C(=C(C=CC1)O)C#C)(C)C PNBZTRFQEFAMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N azetidine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCC1 KVVMXWRFYAGASO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N methyl 3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1 NPXOIGSBRLCOSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N triphenyl phosphite Chemical compound C=1C=CC=CC=1OP(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 HVLLSGMXQDNUAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JILHZKWLEAKYRC-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2,2-dimethylpropane Chemical group COCC(C)(C)C JILHZKWLEAKYRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XBHGRISQNSHYKP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-[2-(dimethylamino)ethyl]indole-6-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)O)CCN(C)C XBHGRISQNSHYKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OTYKWJHLDLZXRX-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-[3-(propan-2-ylamino)propyl]indole-6-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)O)CCCNC(C)C OTYKWJHLDLZXRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVXJKCNNNGLSNI-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-4-[[4-ethynyl-3-(trifluoromethyl)phenoxy]methyl]-1,2-oxazole Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=NO1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC1=CC(=C(C=C1)C#C)C(F)(F)F OVXJKCNNNGLSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VGJQRGAKJGLKNL-UHFFFAOYSA-N 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-methyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylic acid Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C2C(N=C(O2)C)=C(C=1)C(=O)O VGJQRGAKJGLKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100038637 Cytochrome P450 7A1 Human genes 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 101000957672 Homo sapiens Cytochrome P450 7A1 Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930182821 L-proline Natural products 0.000 description 3
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 3
- LFSVADABIDBSBV-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-cyclopropyl-3-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)C1CC1 LFSVADABIDBSBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 3
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 3
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 3
- VRQLDCDDLOFUHO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-iodobenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)I VRQLDCDDLOFUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SRQNLXQECVLMNN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-(2-hydroxyethyl)indole-6-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CCO SRQNLXQECVLMNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 229960002429 proline Drugs 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940083542 sodium Drugs 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- LXWQVTNZUIURFE-XFFZJAGNSA-N (1z)-2,6-dichloro-n-hydroxybenzenecarboximidoyl chloride Chemical compound O\N=C(/Cl)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl LXWQVTNZUIURFE-XFFZJAGNSA-N 0.000 description 2
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JCGHSPYWDMMCJR-UHFFFAOYSA-N 2-(4-tert-butylsilyloxyphenyl)ethyl-trimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[SiH2]OC1=CC=C(C=C1)CC[Si](C)(C)C JCGHSPYWDMMCJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethoxy)benzaldehyde Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C=O CPHXLFKIUVVIOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZSKGLFYQAYZCO-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]-3-hydroxyazetidin-1-yl]pyridine-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC(N2CC(O)(C2)C=2C(=CC(OCC=3C(=NOC=3C3CC3)C=3C(=CC=CC=3Cl)Cl)=CC=2)Cl)=C1 KZSKGLFYQAYZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCLCGIFMIPAXNC-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-(2-trimethylsilylethynyl)phenol Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1C#C[Si](C)(C)C)Cl)O SCLCGIFMIPAXNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LDUGUTGSGQVHTR-UHFFFAOYSA-N 3-(trifluoromethyl)-4-(2-trimethylsilylethynyl)phenol Chemical compound FC(C=1C=C(C=CC=1C#C[Si](C)(C)C)O)(F)F LDUGUTGSGQVHTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXHROTYICQBLPF-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazin-1-yl]benzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl GXHROTYICQBLPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VCGYJCNSQBFBIN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[4-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperazine-1-carbonyl]benzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C(=O)C=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl VCGYJCNSQBFBIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OOTLQRAZURAEGP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]azetidin-3-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CC(C1)NC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl OOTLQRAZURAEGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYSVSTWGZPLIJR-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-[[1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]piperidin-4-yl]amino]benzoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N1CCC(CC1)NC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl QYSVSTWGZPLIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MITSHMDSYXFMDW-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-4-(2-trimethylsilylethynyl)phenol Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1C#C[Si](C)(C)C)F)O MITSHMDSYXFMDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DEZDVAAAZZONAM-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole Chemical compound FC(F)(F)OC1=CC=CC=C1C1=NOC(C2CC2)=C1CBr DEZDVAAAZZONAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SILUQQCQOHFTGS-UHFFFAOYSA-N 4-(bromomethyl)-5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole Chemical compound BrCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1)C(F)(F)F SILUQQCQOHFTGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLMWLIXSOLYIID-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chloro-4-ethynyl-5-fluorophenoxy)methyl]-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound ClC=1C=C(OCC=2C(=NOC=2C2CC2)C2=C(C=CC=C2Cl)Cl)C=C(C=1C#C)F CLMWLIXSOLYIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBVVQIBJUQGRES-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chloro-4-ethynylphenoxy)methyl]-5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazole Chemical compound ClC=1C=C(OCC=2C(=NOC=2C2CC2)C2=C(C=CC=C2)OC(F)(F)F)C=CC=1C#C XBVVQIBJUQGRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFGZOZVYUZNMIT-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-chloro-4-ethynylphenoxy)methyl]-5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazole Chemical compound ClC=1C=C(OCC=2C(=NOC=2C2CC2)C2=C(C=CC=C2)C(F)(F)F)C=CC=1C#C CFGZOZVYUZNMIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDHBOUPVMOZTPK-UHFFFAOYSA-N 4-[[3-chloro-4-[2-(3-nitrophenyl)ethynyl]phenoxy]methyl]-5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound ClC=1C=C(OCC=2C(=NOC=2C2CC2)C2=C(C=CC=C2Cl)Cl)C=CC=1C#CC1=CC(=CC=C1)[N+](=O)[O-] BDHBOUPVMOZTPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GCVWTJMMOVTLMM-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-4-[(4-ethynylphenoxy)methyl]-1,2-oxazole Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=NO1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC1=CC=C(C=C1)C#C GCVWTJMMOVTLMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUCIXYLWMWLWJV-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-4-[(2,3-dichloro-4-ethynylphenoxy)methyl]-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=NO1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC1=C(C(=C(C=C1)C#C)Cl)Cl BUCIXYLWMWLWJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUWBQZQKGIKASG-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-4-[(2,5-dichloro-4-ethynylphenoxy)methyl]-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=NO1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC1=C(C=C(C(=C1)Cl)C#C)Cl AUWBQZQKGIKASG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYZQKTOTWTYIIH-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-4-[(3,5-dichloro-4-ethynylphenoxy)methyl]-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazole Chemical compound C1(CC1)C1=C(C(=NO1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)COC1=CC(=C(C(=C1)Cl)C#C)Cl IYZQKTOTWTYIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 description 2
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 2
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 2
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- YJPRZVHHSVCUIU-UHFFFAOYSA-N [5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(C2CC2)ON=C1C1=CC=CC=C1OC(F)(F)F YJPRZVHHSVCUIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OZAPTPNKBQTRMG-UHFFFAOYSA-N [5-cyclopropyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2-oxazol-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(C2CC2)ON=C1C1=CC=CC=C1C(F)(F)F OZAPTPNKBQTRMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004566 azetidin-1-yl group Chemical group N1(CCC1)* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 description 2
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 2
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LCBWCDNDUBMBBY-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C2CC2)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl LCBWCDNDUBMBBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000010408 film Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 2
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 2
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L isophthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC(C([O-])=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQLNHIGMKAUBQN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C(=C(C(=O)OC)C=CC=1)F YQLNHIGMKAUBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGFXNADHALCKAJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-4-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)OC)C=CC=1F WGFXNADHALCKAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQHWDURJULCLQP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-4-methoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1OC)[N+](=O)[O-] MQHWDURJULCLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGQQUJPZIPAIEN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-cyanobenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)C#N JGQQUJPZIPAIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JURGHBLIIWTJBW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)F JURGHBLIIWTJBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHOLBUKPOVKZNM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-methylbenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)C MHOLBUKPOVKZNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBRYIXVPIHVENG-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-nitrobenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)[N+](=O)[O-] VBRYIXVPIHVENG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUYNGXXNFWVQII-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(OC)C(N)=CC(=C1)C#CC1=C(Cl)C=C(OCC2=C(ON=C2C2=C(Cl)C=CC=C2Cl)C2CC2)C=C1 NUYNGXXNFWVQII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSSLGSAPNCLCAA-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-4-methoxybenzoate Chemical compound NC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1OC)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl BSSLGSAPNCLCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYWWPOPQRWEYPX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-(2,2-dimethoxyethyl)indole-6-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CC(OC)OC LYWWPOPQRWEYPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSXPUFPLAOAKLA-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-(pyridin-4-ylmethyl)indole-6-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CC1=CC=NC=C1 LSXPUFPLAOAKLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBGHLKRPDFWRFS-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-[3-(propan-2-ylamino)propyl]indole-6-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CCCNC(C)C GBGHLKRPDFWRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SOYDBNLRTGRQCR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-propan-2-ylamino]propyl]indole-6-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)N(CCCN1C=CC2=C(C=C(C=C12)C(=O)OC)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl)C(C)C SOYDBNLRTGRQCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JRLKPVYIFJZMNR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1H-indazole-6-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=NNC2=CC(=C1)C(=O)OC JRLKPVYIFJZMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTKSUOARMCOINJ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1H-indole-6-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CNC2=CC(=C1)C(=O)OC YTKSUOARMCOINJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWGWZPOVPIISDO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-3-(dimethylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C(N(C)C)=C1 TWGWZPOVPIISDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKNSCPXLFBASGY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-cyclopropyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)C2CC2)C=1)C(=O)OC JKNSCPXLFBASGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNASZSGDGAQFCZ-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-ethyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)CC)C=1)C(=O)OC WNASZSGDGAQFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRGSLDXMFULWNT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-fluorobenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=CC(=C(C(=O)OC)C=1)F KRGSLDXMFULWNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZFHRTBHJIXZPIU-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-methoxy-3-nitrobenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=C(C(=O)OC)C=1)OC)[N+](=O)[O-] ZFHRTBHJIXZPIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BOEDWFRGPVPDHC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-methyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)C)C=1)C(=O)OC BOEDWFRGPVPDHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVTZUQDJRCNDGY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=C(C(=O)OC)C=1)C)[N+](=O)[O-] NVTZUQDJRCNDGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBKVSZSNMWQMIB-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-propan-2-yl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)C(C)C)C=1)C(=O)OC NBKVSZSNMWQMIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTXCLFYTAWFZBG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-propyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(N=C(O2)CCC)C=1)C(=O)OC XTXCLFYTAWFZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXJWPJLKBAMZFD-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1H-indazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C=2C=NNC=2C=1)C(=O)OC XXJWPJLKBAMZFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HOJILTVSPUZOBK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1H-indole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C=2C=CNC=2C=1)C(=O)OC HOJILTVSPUZOBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGLDWAUMVHRHNV-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2,3-dimethylquinoxaline-5-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C=2N=C(C(=NC=2C=1)C)C)C(=O)OC AGLDWAUMVHRHNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPTKCMIYRYGMOA-UHFFFAOYSA-N methyl 7-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-3H-benzimidazole-5-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=CC(=CC=2NC=NC=21)C(=O)OC JPTKCMIYRYGMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;sulfur trioxide Chemical group CN(C)C.O=S(=O)=O DXASQZJWWGZNSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M picolinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- QLZNISOPACYKOR-UHFFFAOYSA-N quinoxaline-5-carboxylic acid Chemical compound C1=CN=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=N1 QLZNISOPACYKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAMXECMPWMLLKK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(2,3-dichloro-4-iodophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=C(C(=C(C=C1)I)Cl)Cl IAMXECMPWMLLKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMBSFIJWICOHBI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(2,5-dichloro-4-iodophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=C(C=C(C(=C1)Cl)I)Cl VMBSFIJWICOHBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYQXAEKFRREODR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3,5-dichloro-4-iodophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC(=C(C(=C1)Cl)I)Cl UYQXAEKFRREODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDTRPKNCOYMSEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-chloro-4-iodophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC(=C(C=C1)I)Cl CDTRPKNCOYMSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDMAEMBCTRNNNT-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(3-chloro-5-fluoro-4-iodophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC(=C(C(=C1)F)I)Cl QDMAEMBCTRNNNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVXATZLWJPLBPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-(4-iodophenoxy)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC=C(I)C=C1 FVXATZLWJPLBPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODNVRMPJCHRSBF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2,3-dichloro-4-(2-trimethylsilylethynyl)phenoxy]-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=C(C(=C(C=C1)C#C[Si](C)(C)C)Cl)Cl ODNVRMPJCHRSBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVOCZJXLCIGGTL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[2,5-dichloro-4-(2-trimethylsilylethynyl)phenoxy]-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=C(C=C(C(=C1)Cl)C#C[Si](C)(C)C)Cl QVOCZJXLCIGGTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDKYURVWRZOKLK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3,5-dichloro-4-(2-trimethylsilylethynyl)phenoxy]-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC(=C(C(=C1)Cl)C#C[Si](C)(C)C)Cl HDKYURVWRZOKLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JDLPTMJKGMPVFV-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3-chloro-4-(2-trimethylsilylethynyl)phenoxy]-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC(=C(C=C1)C#C[Si](C)(C)C)Cl JDLPTMJKGMPVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CWEIJYJZQLITDH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[4-iodo-3-(trifluoromethyl)phenoxy]-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC(=C(C=C1)I)C(F)(F)F CWEIJYJZQLITDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XNHCTFSZOIIWKG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-dimethyl-[3-(trifluoromethyl)-4-(2-trimethylsilylethynyl)phenoxy]silane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](OC1=CC(=C(C=C1)C#C[Si](C)(C)C)C(F)(F)F)(C)C XNHCTFSZOIIWKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- PJRSUKFWFKUDTH-JWDJOUOUSA-N (2s)-6-amino-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[(2-aminoacetyl)amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]propanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl Chemical compound CSCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O PJRSUKFWFKUDTH-JWDJOUOUSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005871 1,3-benzodioxolyl group Chemical group 0.000 description 1
- SJKLCUGQVVYDCX-HRNVLBFRSA-N 1-(4-tert-butylphenyl)sulfonyl-3-[(3R)-3-[(3R,5S,6R,7R,8S,9S,10S,13R,14S,17R)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]butyl]urea Chemical compound CC[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H]3CC[C@H]([C@H](C)CCNC(=O)NS(=O)(=O)c4ccc(cc4)C(C)(C)C)[C@@]3(C)CC[C@@H]2[C@@]2(C)CC[C@@H](O)C[C@@H]12 SJKLCUGQVVYDCX-HRNVLBFRSA-N 0.000 description 1
- DUJFSRAGBBFINI-UHFFFAOYSA-N 1-O-tert-butyl 4-O-methyl 6-bromoindazole-1,4-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)c1cc(Br)cc2n(ncc12)C(=O)OC(C)(C)C DUJFSRAGBBFINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 2,2'-Methylenebis(4-methyl-6-tert-butylphenol) Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C)=CC(CC=2C(=C(C=C(C)C=2)C(C)(C)C)O)=C1O KGRVJHAUYBGFFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethanamine Chemical compound NCC(F)(F)F KIPSRYDSZQRPEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGTQQBFPTJAFSF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-4-iodophenol Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1I)O)Cl VGTQQBFPTJAFSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAGXZGAELVSNRQ-UHFFFAOYSA-N 2,5-dichloro-4-iodophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(I)C=C1Cl IAGXZGAELVSNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 2-chloroethyl carbonochloridate Chemical compound ClCCOC(Cl)=O SVDDJQGVOFZBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAQBEROQLNMTNM-UHFFFAOYSA-N 3,5-dichloro-4-iodophenol Chemical compound OC1=CC(Cl)=C(I)C(Cl)=C1 WAQBEROQLNMTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLGJRKGGTZNCTB-UHFFFAOYSA-N 3-(azetidin-3-ylamino)-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]benzoic acid Chemical compound N1CC(C1)NC=1C=C(C(=O)O)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl VLGJRKGGTZNCTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWWJMZXEDIPWDH-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2,5-dimethylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(C(=O)O)C=C(C=C1C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl)C RWWJMZXEDIPWDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMOQSOTAJLITN-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-(piperidin-4-ylamino)benzoic acid Chemical compound OC(=O)c1cc(NC2CCNCC2)cc(c1)C#Cc1ccc(OCc2c(onc2-c2c(Cl)cccc2Cl)C2CC2)cc1Cl OFMOQSOTAJLITN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUBJNMWVQGHHLG-UHFFFAOYSA-N 3-bromobenzenesulfonamide Chemical compound NS(=O)(=O)C1=CC=CC(Br)=C1 MUBJNMWVQGHHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DIBGHLUZOSSRIT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C(Cl)=C1 DIBGHLUZOSSRIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAVGHRTWKKPARV-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-5-fluoro-4-iodophenol Chemical compound ClC=1C=C(C=C(C=1I)F)O GAVGHRTWKKPARV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AIJXETYHLIDNKX-UHFFFAOYSA-N 4-(2-trimethylsilylethyl)phenol Chemical compound C[Si](C)(C)CCC1=CC=C(O)C=C1 AIJXETYHLIDNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCOHQMFWLBOIHL-UHFFFAOYSA-N 4-(2-trimethylsilylethynyl)phenol Chemical compound C[Si](C)(C)C#CC1=CC=C(O)C=C1 GCOHQMFWLBOIHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKNVAACAQNBSLR-UHFFFAOYSA-N 4-iodo-3-(trifluoromethyl)phenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C(C(F)(F)F)=C1 GKNVAACAQNBSLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-M 4-iodobenzoate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=C(I)C=C1 GHICCUXQJBDNRN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 4-iodophenol Chemical compound OC1=CC=C(I)C=C1 VSMDINRNYYEDRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4h-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 1
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- MGWUSEPIWAWDSF-UHFFFAOYSA-N BrC=1C=C(C=2N=CC=NC=2C=1)C(=O)OC Chemical compound BrC=1C=C(C=2N=CC=NC=2C=1)C(=O)OC MGWUSEPIWAWDSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJBIFLPYRGWJJS-UHFFFAOYSA-N C1C(C=2ON=C(C=2C(=O)OCC)C2=C(OC(F)(F)F)C=CC=C2)C1 Chemical compound C1C(C=2ON=C(C=2C(=O)OCC)C2=C(OC(F)(F)F)C=CC=C2)C1 MJBIFLPYRGWJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGNOOYDYYHQTEW-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1=C2C=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(Br)=C1 Chemical compound COC(=O)C1=C2C=CN(C(=O)OC(C)(C)C)C2=CC(Br)=C1 IGNOOYDYYHQTEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N D-glucaric acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-LLEIAEIESA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710150311 Dolichyl-phosphooligosaccharide-protein glycotransferase Proteins 0.000 description 1
- 101710202156 Dolichyl-phosphooligosaccharide-protein glycotransferase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710202150 Dolichyl-phosphooligosaccharide-protein glycotransferase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000018233 Fibroblast Growth Factor Human genes 0.000 description 1
- 108050007372 Fibroblast Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 102100021383 Guanine nucleotide exchange factor DBS Human genes 0.000 description 1
- 108010020382 Hepatocyte Nuclear Factor 1-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102100022057 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Human genes 0.000 description 1
- 101001109685 Homo sapiens Nuclear receptor subfamily 5 group A member 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000629597 Homo sapiens Sterol regulatory element-binding protein 1 Proteins 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N Lithocholsaeure Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 SMEROWZSTRWXGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000001479 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Human genes 0.000 description 1
- 108010093662 Member 11 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029438 Nitric oxide synthase, inducible Human genes 0.000 description 1
- 101710089543 Nitric oxide synthase, inducible Proteins 0.000 description 1
- 102100022669 Nuclear receptor subfamily 5 group A member 2 Human genes 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 108091006611 SLC10A1 Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100021988 Sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 102100026839 Sterol regulatory element-binding protein 1 Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102000003705 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000058 Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 102100029785 UDP-glucuronosyltransferase 2B4 Human genes 0.000 description 1
- 101710200334 UDP-glucuronosyltransferase 2B4 Proteins 0.000 description 1
- 108010023795 VLDL receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100039066 Very low-density lipoprotein receptor Human genes 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRGFOUGVZFEEBW-UHFFFAOYSA-N [5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methanol Chemical compound OCC1=C(C2CC2)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl KRGFOUGVZFEEBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000000593 adipose tissue white Anatomy 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 102000030904 bile acid binding Human genes 0.000 description 1
- 108091022863 bile acid binding Proteins 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012320 chlorinating reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonyl isocyanate Chemical compound ClS(=O)(=O)N=C=O WRJWRGBVPUUDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000031154 cholesterol homeostasis Effects 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N cyclopropanol Chemical compound OC1CC1 YOXHCYXIAVIFCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N cyclopropylmethanol Chemical compound OCC1CC1 GUDMZGLFZNLYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N dimethylsilane Chemical compound C[SiH2]C UBHZUDXTHNMNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000013931 endocrine signaling Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000010235 enterohepatic circulation Effects 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 229940126864 fibroblast growth factor Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007915 intraurethral administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N lithocholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 SMEROWZSTRWXGI-HVATVPOCSA-N 0.000 description 1
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- MULLTHQTADMZDM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromopyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(Br)=C1 MULLTHQTADMZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSWOUEDGSUJEEN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(I)=C1F KSWOUEDGSUJEEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJGDRMNKJLVWNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(I)=CC=C1F KJGDRMNKJLVWNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZDGXWZCLSLSEH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-5-methoxybenzoate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)OC LZDGXWZCLSLSEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAIZNTOKYQBCEZ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-methylbenzoate Chemical compound NC=1C(=C(C(=O)OC)C=C(C=1)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl)C YAIZNTOKYQBCEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNWGTQVHHYHIRT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-amino-5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-4-methylbenzoate Chemical compound NC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1C)C#CC1=C(C=C(C=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)Cl GNWGTQVHHYHIRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFSBMROYWKFOLM-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound BrC1COC2=C1C=CC=C2C(=O)OC NFSBMROYWKFOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWPJVOSLLKRKQJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=C1Cl OWPJVOSLLKRKQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJJWGTLXWPPRHX-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-(dimethylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(N(C)C)C(Br)=C1 OJJWGTLXWPPRHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLRJXWANIVYEHH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)C(Br)=C1 CLRJXWANIVYEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTUNSACBIXMAPH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-methoxy-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C(OC)C([N+]([O-])=O)=C1 FTUNSACBIXMAPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKUYYWCQLGHYLF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-4-methyl-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=C(C)C([N+]([O-])=O)=C1 NKUYYWCQLGHYLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWGGRHPWNPGXMH-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(diethylamino)benzoate Chemical compound BrC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)N(CC)CC MWGGRHPWNPGXMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTXNUHVUNQMESR-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(ethylamino)benzoate Chemical compound BrC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)NCC PTXNUHVUNQMESR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFCXQDUDPVJWAE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(methylamino)benzoate Chemical compound BrC=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)NC PFCXQDUDPVJWAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYCKPWPOXYIYQQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(trifluoromethoxy)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(OC(F)(F)F)=C1 VYCKPWPOXYIYQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJZZYDOCDJKFY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-(trifluoromethyl)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(C(F)(F)F)=C1 CHJZZYDOCDJKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJKMQSHEAYKNEF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC(Br)=C1 GJKMQSHEAYKNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNNTVDNUUQKALF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-cyanobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(C#N)=C1 DNNTVDNUUQKALF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFZITIUEBBDMMN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-formylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(C=O)=C1 GFZITIUEBBDMMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVXGLLDVLYTBGN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-methoxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(OC)=C1 RVXGLLDVLYTBGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAOZBFUAVJUPED-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(C)=CC(Br)=C1 OAOZBFUAVJUPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJCZBFPZLYREP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-5-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1 DDJCZBFPZLYREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJCSJYAICDACPJ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-cyclopropyl-5-iodobenzoate Chemical compound C1(CC1)C=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)I YJCSJYAICDACPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXJBAIVTPRSIIW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-ethyl-5-iodobenzoate Chemical compound C(C)C=1C=C(C(=O)OC)C=C(C=1)I KXJBAIVTPRSIIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGSHMIKKQYYGHN-UHFFFAOYSA-N methyl 3-fluoro-5-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(F)=CC(I)=C1 BGSHMIKKQYYGHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDNBOURJIWGSSQ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-(2-hydroxy-2-methylpropyl)indole-6-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CC(C)(C)O KDNBOURJIWGSSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNKFKSBHPRHYMV-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-1-[2-(dimethylamino)ethyl]indole-6-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CCN(C)C VNKFKSBHPRHYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKSCAJHXBJVGLF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1-(2-morpholin-4-ylethyl)indole-6-carboxylate Chemical compound BrC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CCN1CCOCC1 WKSCAJHXBJVGLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCOLGXLFLUULNN-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1-(pyridin-4-ylmethyl)indole-6-carboxylate Chemical compound BrC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CC1=CC=NC=C1 WCOLGXLFLUULNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDABKVUWAJUWNX-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-2-methylpropyl]indole-6-carboxylate Chemical compound BrC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CC(C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C BDABKVUWAJUWNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHIGJYNSJFJPKT-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]indole-6-carboxylate Chemical compound BrC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C PHIGJYNSJFJPKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBUJEXLDDJTQQD-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-1-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl-propan-2-ylamino]propyl]indole-6-carboxylate Chemical compound BrC1=C2C=CN(C2=CC(=C1)C(=O)OC)CCCN(C(C)C)C(=O)OC(C)(C)C ZBUJEXLDDJTQQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIYIFDQBBDCTNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromo-2-(dimethylamino)benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1N(C)C YIYIFDQBBDCTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N methyl 4-bromobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 CZNGTXVOZOWWKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVVNAJAWYUURAO-UHFFFAOYSA-N methyl 4-fluoro-3-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(F)C(I)=C1 VVVNAJAWYUURAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N methyl 4-iodobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(I)C=C1 DYUWQWMXZHDZOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYYSAACDLYZPMO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C(C2=C(CCO2)C=1)C(=O)OC DYYSAACDLYZPMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGDQPSFSPDVBEL-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC2=C1OC=N2 DGDQPSFSPDVBEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOCKWIASEWQMPX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-butyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound CCCCc1nc2cc(Br)cc(C(=O)OC)c2o1 UOCKWIASEWQMPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOVGGQQIXPPXDC-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC=C1Cl DOVGGQQIXPPXDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFYMUIMXLCFCOX-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-cyclopropyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C2=C(N=C(O2)C2CC2)C=1)C(=O)OC QFYMUIMXLCFCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFGUKHQIZHCFFT-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-ethyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound CCc1nc2cc(Br)cc(C(=O)OC)c2o1 GFGUKHQIZHCFFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNXQLOPQTUYEAM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methoxy-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1OC LNXQLOPQTUYEAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVPHFLJLVCCXGG-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC2=C1OC(C)=N2 MVPHFLJLVCCXGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPBDNPCJIJAMPI-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-methyl-3-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC([N+]([O-])=O)=C1C UPBDNPCJIJAMPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYAFBUSOLRFEJW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-propan-2-yl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C2=C(N=C(O2)C(C)C)C=1)C(=O)OC MYAFBUSOLRFEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZSNFKKTLGETPY-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-2-propyl-1,3-benzoxazole-7-carboxylate Chemical compound CCCc1nc2cc(Br)cc(C(=O)OC)c2o1 UZSNFKKTLGETPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAJZXPWBILCHAW-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 AAJZXPWBILCHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXHSGRNDYUHGGM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C2C(N=C(O2)CC)=C(C=1)C(=O)OC WXHSGRNDYUHGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMAAVQBRSIHOHY-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-methyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C2C(N=C(O2)C)=C(C=1)C(=O)OC MMAAVQBRSIHOHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJWHRISUNLGYHQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-propan-2-yl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C2C(N=C(O2)C(C)C)=C(C=1)C(=O)OC AJWHRISUNLGYHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYYOSCOZZIZISV-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[2-[2-chloro-4-[[5-cyclopropyl-3-(2,6-dichlorophenyl)-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]phenyl]ethynyl]-2-propyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)OCC=1C(=NOC=1C1CC1)C1=C(C=CC=C1Cl)Cl)C#CC=1C=C2C(N=C(O2)CCC)=C(C=1)C(=O)OC JYYOSCOZZIZISV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSABWVDWEVTXJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-2-ethyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(N=C(O2)CC)=C(C=1)C(=O)OC QSABWVDWEVTXJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHUZBIYOJIGOKM-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-2-methyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)c1cc(Br)cc2oc(C)nc12 NHUZBIYOJIGOKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOIGZLFUHYMZNQ-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-2-propan-2-yl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(N=C(O2)C(C)C)=C(C=1)C(=O)OC BOIGZLFUHYMZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVMZDQZHANTHFG-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromo-2-propyl-1,3-benzoxazole-4-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C2C(N=C(O2)CCC)=C(C=1)C(=O)OC YVMZDQZHANTHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNCOKUHMXLGAH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromopyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(Br)=N1 SGNCOKUHMXLGAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFLROFLPSNZIAH-UHFFFAOYSA-N methyl 6-bromopyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)N=C1 NFLROFLPSNZIAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIELZBQJUOJEMR-UHFFFAOYSA-N methyl 7-bromo-2,3-dimethylquinoxaline-5-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C=2N=C(C(=NC=2C=1)C)C)C(=O)OC VIELZBQJUOJEMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 102000004233 multidrug resistance protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000743 multidrug resistance protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- OJEOJUQOECNDND-UHFFFAOYSA-N oxetan-3-amine Chemical compound NC1COC1 OJEOJUQOECNDND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N palladium(2+) Chemical compound [Pd+2] MUJIDPITZJWBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014306 paracrine signaling Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 108010021753 peptide-Gly-Leu-amide Proteins 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N pivalonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#N JAMNHZBIQDNHMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000015590 smooth muscle cell migration Effects 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000008137 solubility enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 239000006068 taste-masking agent Substances 0.000 description 1
- XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-hydroxyazetidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(O)C1 XRRXRQJQQKMFBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQMGTSZOCWAODO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-bromo-5-methoxycarbonylanilino)piperidine-1-carboxylate Chemical compound BrC=1C=C(C=C(C=1)C(=O)OC)NC1CCN(CC1)C(=O)OC(C)(C)C OQMGTSZOCWAODO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZBPYNDVOSOTCG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(3-bromo-5-methoxycarbonylphenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Br)=CC(N2CCN(CC2)C(=O)OC(C)(C)C)=C1 HZBPYNDVOSOTCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNBOAHUOHHUXQP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[(4-fluorophenyl)methylcarbamoyl]-3-hydroxy-4-oxo-7,8,9,10-tetrahydro-6h-pyrimido[1,2-a]azepin-10-yl]-n-methylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N(C)C1CCCCN(C(C=2O)=O)C1=NC=2C(=O)NCC1=CC=C(F)C=C1 WNBOAHUOHHUXQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl nitrite Chemical compound CC(C)(C)ON=O IOGXOCVLYRDXLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012414 tert-butyl nitrite Substances 0.000 description 1
- SFRYSESHYNYDFD-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[3-chloro-5-fluoro-4-(2-trimethylsilylethynyl)phenoxy]-dimethylsilane Chemical compound C(C)(C)(C)[Si](C)(C)OC1=CC(=C(C(=C1)F)C#C[Si](C)(C)C)Cl SFRYSESHYNYDFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009974 thixotropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- HYUFXBPAIGJHRY-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HYUFXBPAIGJHRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к соединению, представленному формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли, которые могут найти применение в качестве агонистов фарнезоид-Х-рецептора. В формуле I Y представляет собой углерод; каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген или трифторметил; Z представляет собой n равняется 0, 1 или 2; каждый из X1, X2 и X3 независимо представляет собой углерод или азот; каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3 или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота, где m равняется 1 или 2; каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота; Ra3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота; Ra4 представляет собой водород или С1-6алкил; R5 представляет собой водород, каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил или трифторметокси; Rc3 представляет собой водород или С1-6алкил; каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CRw1 или NRw1, где Rw1 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, С1-6алкиламин, С1-6алкиловый спирт, или (СН2)ргетероарил, где гетероарил представляет собой 6-членное моноциклическое кольцо с одним атомом азота, и р равняется 1, 2 или 3. Изобретение относится также к фармацевтической композиции для воздействия на фарнезоид-Х-рецептор, содержащей указанное соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль. 3 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 табл., 115 пр.
Description
Область техники
Настоящая заявка заявляет приоритет согласно Корейской заявке на патент №10-2017-0047393, поданной 12 апреля 2017 года, и Корейской заявке на патент №10-2018-0042545, поданной 12 апреля 2018 года, раскрытия которых включены в данный документ посредством ссылки.
Настоящее изобретение относится к соединениям, применимым в качестве агонистов фарнезоид-Х-рецептора (FXR, NR1H4), к фармацевтическому составу, содержащему такие соединения, и к исследованию для оценки возможности их применения в медицине.
Уровень техники
Фарнезоид-Х-рецептор (FXR, NR1H4) является представителем надсемейства ядерных гормональных рецепторов, представляющих собой лиганд-активируемые факторы транскрипции. Высокие уровни FXR экспрессируются в печени, кишечнике, почке, надпочечниках, белой жировой ткани, и их экспрессия индуцируется в ходе дифференцировки адипоцитов in vitro. (Cariu В. et al., J. Biol. Chem., 2006, 16, 11039-11049).
FXR не только осуществляет регуляцию разных физиологических процессов, как например, модулирует регуляцию желчных кислот (ВА), метаболизм липидов/глюкозы, воспаление/фиброз, но в последнее время его также связывают с патологией, ассоциированной с FXR-рецепторами.
Данный ядерный рецептор представляет собой внутриклеточный "датчик" желчных кислот, основная физиологическая роль которого заключается в защите клеток печени от повреждающего воздействия избытка желчных кислот (ВА). Кишечник представляет собой ткань, в которой экспрессируется первый идентифицированный целевой ген FXR. Более того, IBAB-Р экспрессируется в энтероцитах и связывает желчные кислоты, ограничивая таким образом концентрацию свободных ВА внутри клеток и, следовательно, снижая их токсичность. (Makishima М, et al., Science, 1999, 284(5418), 1362-1365). Высокие уровни FXR экспрессируются в печени и регулируют ключевые гены у людей, вовлеченные в синтез, метаболизм и транспорт ВА, включая CYP7A1, UGT2B4, BSEP, MDR3, MRP2, ASBT, NTCP, OST α и OST β. Один эффект от активации FXR заключается в отрицательной регуляции CYP7A1 и в снижении, таким образом, синтеза желчных кислот; причем это осуществляется посредством индукции SHP (короткого гетеродимерного партнера), который в дальнейшем подавляет транскрипцию CYP7A1 (Claude Т. et al., Arterioscler. Thromb. Vase. Biol., 2005, 25, 2020-2031). Нарушенная экспрессия или нарушенная функция данных генов были описаны у пациентов с холестатическим заболеванием печени. Было обнаружено, что агонист FXR, 6-этил-хенодезоксихолевая кислота (6EtCDCA), полностью устраняет нарушенное выделение желчи и защищает гепатоциты печени от повреждения, обусловленного цитотоксичной литохолевой кислотой. (Pelliciari R. et al., J. Med. Chem., 2002, 45(17), 3569-3572).
В кишечнике FXR также индуцирует экспрессию SHP, который подавляет транскрипцию гена апикального натрий-зависимого транспортера желчных кислот (ASBT, SLC10A2), который кодирует высокоаффинный апикальный натрий-зависимый транспортер желчных кислот, обеспечивающий перемещение желчных кислот из просвета кишечника в энтероциты и являющийся частью энтерогепатической рециркуляции желчных кислот (Li Н. et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2005, 288, G60-G66). Ген экспрессируемого в подвздошной кишке белка, связывающего желчные кислоты (IBABP), также индуцируется агонистами FXR в энтероцитах (Grober J. et al., J. Biol. Chem., 1999, 274(42), 29759-29754). По-видимому, FXR также вовлечены в паракринную и эндокринную передачу сигнала посредством положительной регуляции экспрессии цитокина фактора роста фибробластов 15 (грызуны) или 19 (обезьяны, люди) (Holt J. et al., Genes Dev., 2003, 17(13), 1581-1591; Inagaki T. et al., Cell Metab., 2005, 2(4), 217-225).
Также было описано, что активация FXR обеспечивает отрицательную регуляцию провоспалительных ферментов iNOS и СОХ-2, а также миграцию гладкомышечных клеток (Li YTY, et al., Arterioscler Thromb Vase Biol., 2007, 27(12), 2606-2611). FXR также экспрессируется в звездчатых клетках печени (HSC), которые играют роль в отложении внеклеточного матрикса в ходе процесса фиброза. Обработка культивируемых HSC с помощью агониста FXR, 6-этил-хенодезоксихолевой кислоты (6EtCDCA), приводит в результате к снижению экспрессии маркеров фиброза, таких как α-актин гладкомышечных клеток и α1(I)-коллаген. Также сообщали, что 6EtCDCA предупреждает развитие и обеспечивает разрешение фиброза печени во множестве моделей данного заболевания у грызунов. (Fiorucci S. et al., Gastroenterology, 2004, 127(5), 1497-1512; Fiorucci S. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 2005, 314(2), 584-595).
Процесс энтерогепатической циркуляции желчных кислот также является основным регулятором гомеостаза сывороточного холестерина. После биосинтеза из холестерина в печени желчные кислоты (ВА) секретируются с желчью в просвет тонкого кишечника с целью содействия расщеплению и абсорбции жиров и жирорастворимых витаминов. Соотношение различных ВА определяет гидрофильность пула желчной кислоты и его способность к солюбилизации холестерина. Активация FXR повышает гидрофильность пула, уменьшая солюбилизацию холестерина в кишечнике, эффективно блокируя его абсорбцию. Недавние сообщения показали, что FXR частично противодействует данному эффекту путем непосредственного подавления экспрессии HMGCoA-редуктазы через путь, в который вовлечен SHP (короткий гетеродимерный партнер) и LRH1 (Datta S. et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(2), 807-812).
Согласно дальнейшим исследованиям, активация FXR воздействует на метаболизм триглицеридов (TG) посредством ряда сигнальных путей, таких как фактор транскрипции 1, связывающий стеролрегулирующие элементы (SREBF1), ароС-III, ароС-II, синдекан-1 и рецептор VLDL. Недавно новые соединения-модуляторы FXR продемонстрировали способность к снижению уровней как триглицеридов (TG), так и холестерина в плазме крови в моделях здоровых животных и животных с гиперлипидемией (WO 2007070796).
Кроме того, лечение с применением агониста FXR GW4064 или холевой кислоты снижало уровни глюкозы в плазме крови и улучшало чувствительность к инсулину в моделях диабета (мыши db/db, ob/ob и KK-A(y))(Cariu В. et al., J. Biol. Chem., 2006, 281(16), 11039-11049 Zhang Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103(4), 1006-1011; Ma K. et al., J. Clin. Invest., 2006, 116, 1102-1109). Это демонстрирует, что FXR вовлечен в метаболизм глюкозы.
Следовательно, активность FXR вовлечена во множество заболеваний, включая без ограничения нарушение гомеостаза желчных кислот, воспаление/фиброз и высокие уровни триглицеридов (TG)/холестерина в плазме крови.
Традиционно известные агонисты FXR INT-747(OCA) и EDP-305 представляют собой модифицированные желчные кислоты (ВА), разработанные с целью лечения заболеваний, обусловленных нарушением гомеостаза желчных кислот, таких как неалкогольная жировая болезнь печени (NASH), нарушения, связанные с употреблением алкоголя, первичный билиарный цирроз (РВС), первичный склерозирующий холангит (PSC), и они имеют клинически выраженные побочные эффекты, обусловленные накоплением веществ в организме.
Впоследствии были получены низкомолекулярные соединения-агонисты FXR из соединений GW4064, PX-102(GS-9674)/PX-104, при этом международные фармацевтические компании опубликовали ряд патентов с описанием их различных производных (WO 2000037077, WO 2003015771, WO 2004048349, WO 2009012125, WO 2009149795, WO 2011020615, WO 2013037482 и WO 2016097933).
По мере того, как агонисты FXR совершенствуются относительно ранее опубликованной клинической литературы, ожидается новый механизм действия для использования в лечении.
Разработка агонистов FXR направлена на лечение различных заболеваний, включая без ограничения нарушение гомеостаза желчных кислот, воспаление/фиброз и высокие уровни триглицеридов (TG)/холестерина в плазме крови, поэтому она привлекает широкое международное внимание.
Таким образом, в настоящем изобретение предполагают, что пациенты с метаболическими заболеваниями, в том числе без ограничения с холестатическими заболеваниями печени, фиброзом органов и фиброзом печени, смогут найти для себя терапевтическую область применения нового механизма.
Раскрытие настоящего изобретения
Техническая задача
Настоящее изобретение относится к высокоактивным соединениям, представляющим собой агонист FXR. В частности, настоящее изобретение относится к их производным и способам их получения.
Кроме того, целью настоящего изобретения является обеспечение эффективного лечения заболеваний для применения в медицине, предназначенного для модулирования активности FXR-рецепторов и лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, связанных с активностью данных рецепторов, в том числе без ограничения гиперхолестеринемии, гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, дислипидемии, липодистрофии, холестаза/фиброза, холестериновой желчнокаменной болезни, заболевания желудочно-кишечного тракта или патологического состояния, гипергликемии, диабета, инсулинорезистентности, нарушенной метаболической пластичности, нефропатии, заболеваний печени, атеросклероза, рака, воспалительных нарушений, остеопороза и старения кожи.
Однако технические задачи, которые должны быть выполнены в настоящем изобретении, не ограничиваются указанными выше, при этом другие объекты могут быть четко понятны специалистам в данной области техники из последующего описания.
Решение технической задачи
Чтобы решить описанную выше проблему, в настоящем изобретении представлено соединение, представленное формулой I, его рацемат, энантиомер, диастереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль.
[Формула I]
В представленной формуле I
Y представляет собой углерод или азот,
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген или трифторметил,
n равняется 0, 1 или 2,
каждый из X1, X2 и X3 независимо представляет собой углерод или азот,
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
где m равняется 1 или 2,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra4 представляет собой водород или С1-6алкил,
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил или трифторметокси,
Rc3 представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, С3-6циклоалкил,
каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CHRw1, CRw1, NRw1 или СО,
где Rw1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, С1-6алкиламин, С1-6алкиловый спирт, (СН2)ргетероарил или (СН2)рарил, где р равняется 1, 2 или 3.
В настоящем изобретении представлено соединение, представленное формулой I, его рацемат, энантиомер, диастереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль.
В настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности метаболических заболеваний, холестатических заболеваний печени и фиброза органов, содержащая соединение, которое представлено формулой I, его рацемат, энантиомер, диастереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.
В настоящем изобретении представлено применение соединения, которое представлено формулой I, его рацемата, энантиомера, диастереоизомера или его фармацевтически приемлемой соли для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности метаболических заболеваний, холестатических заболеваний печени и фиброза органов.
В настоящем изобретении представлен способ лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности метаболических заболеваний, холестатических заболеваний печени и фиброза органов у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение субъекту (в том числе человеку) эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей соединение, представленное формулой I, его рацемат, энантиомер, диастереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.
Преимущественные эффекты
Соединения по настоящему изобретению являются высокоактивными агонистами FXR, и, соответственно, содержащие их фармацевтические композиции, как предполагается, будут пригодными в вариантах терапии, которые будут улучшены за счет агониста FXR, в таких как терапия метаболических заболеваний, холестатических заболеваний печени и фиброза органов.
Лучший вариант осуществления
Далее в данном документе настоящее изобретение будет описано более подробно.
В настоящем изобретении представлено соединение, представленное формулой I, его рацемат, энантиомер, диастереоизомер или его фармацевтически приемлемая соль.
[Формула I]
В представленной формуле I
Y представляет собой углерод или азот,
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген или трифторметил,
n равняется 0, 1 или 2,
каждый из X1, X2 и X3 независимо представляет собой углерод или азот,
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
где m равняется 1 или 2,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra4 представляет собой водород или С1-6алкил,
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил или трифторметокси,
Rc3 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил,
каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CHRw1, CRw1, NRw1 или СО,
где Rw1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, С1-6алкиламин, С1-6алкиловый спирт, (СН2)ргетероарил или (СН2)рарил, где р равняется 1, 2 или 3.
В настоящем изобретении соединение формулы I предпочтительно выбрано из i) или iv), раскрытых ниже:
i) В случае если Z представляет собой каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, трифторметил, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, ORa3, NRa4CO2Ra3, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота, где m равняется 1 или 2, каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, трифторметил, азетидин или пиперидин, Ra3 представляет собой водород, метил, этил, пропил, трет-бутил, циклопропил, трифторметил, азетидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, Ra4 представляет собой водород или метил.
ii) В случае если Z представляет собой Rc3 представляет собой водород или метил, Rw1 представляет собой водород, метил, этил, пропил, циклопропил,
iii) В случае если Z представляет собой каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, хлор или трифторметил, каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, хлор, фтор, йод, циано, метил, этил, изопропил, циклопропил, трифторметил, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, NRa4CO2Ra3, азетидин, пиперазин или пирролидин, где каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, трифторэтил, азетидин, пиперидин или оксетан, Ra3 представляет собой водород, метил, этил, трет-бутил, циклопропил, трифторметил, азетидин, пиперидин, пиперазин или морфолин, Ra4 представляет собой водород, метил или этил.
iv) В случае если Z представляет собой каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, хлор или фтор, n равняется 0 или 1, R5 представляет собой каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CRw1 или NRw1, где Rw1 представляет собой водород, метил, этил, изопропил, циклопропил,
Особенно предпочтительные примеры соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением предусматривают следующие:
4-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-1);
3-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-2);
3-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензойная кислота (I-3);
4-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензойная кислота (I-4);
4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (I-5);
4-((3-хлор-4-(фенилэтинил)фенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (I-6);
метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат (I-7);
метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензоат (I-8);
метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат (I-9);
метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)(метил)амино)бензоат (I-10);
этил-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)карбамат (I-11);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензолсульфонамид (I-12);
N-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)метансульфонамид (I-13);
N-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)сульфамид (I-14);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-15);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-16);
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотиновая кислота (I-17);
2-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изоникотиновая кислота (I-18);
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)пиколиновая кислота (I-19);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотиновая кислота (I-20);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диметиламино)бензойная кислота (I-21);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-3-(диметиламино)бензойная кислота (I-22);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(диметиламино)бензойная кислота (I-23);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диэтиламино)бензойная кислота (I-24);
3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-25);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-(диметиламино)бензойная кислота (I-26);
3-хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-27);
4-хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-28);
2-хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-29);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-фторбензойная кислота (I-30);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(трифторметил)бензойная кислота (I-31);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этинилбензойная кислота (I-32);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-цианобензойная кислота (I-33);
3-((2,6-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-34);
2-хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-35);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензойная кислота (I-36);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензойная кислота (I-37);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-фторбензойная кислота (I-38);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(трифторметокси)бензойная кислота (I-39);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метоксибензойная кислота (I-40);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензойная кислота (I-41);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропиламино)метил)бензойная кислота (I-42);
3-(азетидин-1-илметил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-43);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((метиламино)метил)бензойная кислота (I-44);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этиламино)метил)бензойная кислота (I-45);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)бензойная кислота (I-46);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((изопропиламино)метил)бензойная кислота (I-47);
3-((трет-бутиламино)метил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-48);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((диметиламино)метил)бензойная кислота (I-49);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(морфолинометил)бензойная кислота (I-50);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((оксетан-3-иламино)метил)бензойная кислота (I-51);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метиламино)бензойная кислота (I-52);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(этиламино)бензойная кислота (I-53);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(изопропиламино)бензойная кислота (I-54);
3-(азетидин-1-ил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-55);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пирролидин-1-ил)бензойная кислота (I-56);
3-(азетидин-3-иламино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты гидрохлорид (I-57);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперидин-4-иламино)бензойной кислоты гидрохлорид (I-58);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперазин-1-ил)бензойной кислоты гидрохлорид (I-59);
3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метилбензойная кислота (I-60);
3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метоксибензойная кислота (I-61);
3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метоксибензойная кислота (1-62);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метилбензойная кислота (I-63);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-циклопропилбензойная кислота (I-64);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этилбензойная кислота (I-65);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-изопропилбензойная кислота (I-66);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-йодбензойная кислота (I-67);
3-((2,5-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-68);
3-((2,3-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-69);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-6-фторфенил)этинил)бензойная кислота (I-70);
3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензойная кислота (I-71);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(3-этилуреидо)бензойная кислота (I-72);
3-ацетамидо-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-73);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензойная кислота (I-74);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)(метил)амино)бензойная кислота (I-75);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропоксикарбонил)амино)бензойная кислота (I-76);
3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-77);
3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-78);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((циклопропилметокси)карбонил)амино)бензойная кислота (I-79);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-циклопропилэтокси)карбонил)амино)бензойная кислота (I-80);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-гидроксиэтокси)карбонил)амино)бензойная кислота (I-81);
3-(((азетидин-3-илокси)карбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-82);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензойная кислота (I-83);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изофталевая кислота (I-84);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперазин-1-карбонил)бензойной кислоты гидрохлорид (I-85);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метилсульфонамидо)бензойная кислота (I-86);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-87);
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-88);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-индазол-6-карбоновая кислота (I-89);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота (I-90);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота (I-91);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота (I-92);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота (I-93);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота (I-94);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-индол-6-карбоновой кислоты гидрохлорид (I-95);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота (I-96);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидроксиэтил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота (I-97);
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота (I-98);
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-индазол-4-карбоновая кислота (I-99);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота (I-100);
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота (I-101);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-102);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-103);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-104);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-105);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-106);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(гидроксиметил)бензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-107);
7-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)хиноксалин-5-карбоновая кислота (I-108);
7-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-диметилхиноксалин-5-карбоновая кислота (I-109);
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-циклопропилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-110);
2-бутил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-111);
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота (I-112);
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота (I-113);
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота (I-114) и
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота (I-115).
В настоящем изобретении "С1-6алкил" представляет собой насыщенную углеводородную группу с прямой или разветвленной цепью, состоящую из 1-6 атомов углерода. Иллюстративный алкил включает без ограничения метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, 1-метилэтил, 1-метилпропил, 2-метилпропил, 1,1-диметилэтил, 1-метилбутил, 1,1-диметилпропил, 1-метилпентил или 1,1-диметилбутил.
В настоящем изобретении "С3-6циклоалкил" предусматривается как насыщенное углеводородное кольцо с 3-6 атомами углерода. Иллюстративный циклоалкил включает без ограничения циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В настоящем изобретении "С1-6алкиламин" представляет собой насыщенный углеводородный амин с прямой или разветвленной цепью из 1-6 атомов углерода. Иллюстративные алкиламины включают без ограничения метиламин, этиламин, пропиламин, бутиламин, 1-метилэтиламин, диэтиламин или диметиламин.
В настоящем изобретении "С1-6алкиловый спирт" представляет собой группу R-ОН, где R определен выше. Иллюстративный алкиловый спирт, содержащий 1-6 атомов углерода, включает без ограничения метиловый спирт, этиловый спирт, пропиловый спирт, изопропиловый спирт или н-бутиловый спирт.
В настоящем изобретении под "галогеном" подразумевают атом брома, фтора или хлора.
В настоящем изобретении под "галоген-С1-6алкилом" подразумевают С1-6алкильный радикал с одним или несколькими атомами водорода, замененными атомом галогена, определенным выше. Иллюстративный галогеналкил включает без ограничения дифторметил или трифторметил.
В настоящем изобретении под "арилом" подразумевают ароматическое кольцо с одним кольцом и замещенное галогеном. Иллюстративный арил включает без ограничения фенил или галогенфенил.
В настоящем изобретении под "гетероарилом" подразумевают моноциклическое кольцо с по меньшей мере одним атомом азота, кислорода или серы. Иллюстративные гетероарилы включают без ограничения пиридинил, хинолил, фуранил, тиенил, оксадиазолил, тиадиазолил, тиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразолил, триазолил, имидазолил, пиримидинил, индолил, пиразинил или индазолил.
В настоящем изобретении под "гетероциклом" подразумевают насыщенное или частично ненасыщенное углеводородное кольцо, содержащее от одного до трех циклов, с по меньшей мере одним атомом азота. Иллюстративные моногетероциклы с 5-6 атомами включают без ограничения пирролидинил, пиперидинил, пиперазинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, триазолил, тиазолил, пиридил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил или триазинил. Также иллюстративное бициклическое ароматическое кольцо включает без ограничения бензотиазолил, бензоксазолил, бензоксазинон, бензоксадиазолил, 1,3-бензодиоксолил, бензофурил, бензопиразинил, индолил, индазолил, бензимидазолил, бензопиранил, пирролопириданил, фуропиридинил или имидазотиазолил.
Используемый в данном документе термин "фармацевтически приемлемый", когда речь идет о компоненте фармацевтической композиции, означает, что данный компонент при введении животному не вызывает чрезмерных побочных эффектов, таких как избыточная токсичность, раздражение или аллергическая реакция, которые соизмеримы с приемлемым соотношением польза/риск.
Термин "лечение", используемый в данном документе, охватывает любое лечение заболевания у млекопитающего, в частности у человека, и включает ингибирование заболевания, т.е. остановку его развития; или облегчение заболевания, т.е. регрессию заболевания и/или его симптомов или состояния, и замедление прогрессирования заболевания.
Выражение "терапевтически эффективное количество" означает количество соединения по настоящему изобретению, которое уменьшает интенсивность определенного заболевания или состояния, ослабляет или устраняет его, или предупреждает либо замедляет возникновение определенного заболевания или состояния.
Соединения по настоящему изобретению могут содержать асимметричные или хиральные центры и, следовательно, существуют в различных стереоизомерных формах. Подразумевается, что все стереоизомерные формы соединений по настоящему изобретению, в том числе без ограничения диастереомеры, энантиомеры и атропоизомеры, а также их смеси, такие как рацемические смеси, составляют часть настоящего изобретения. Конкретный стереоизомер также может называться энантиомером, и смесь таких изомеров часто называют энантиомерной смесью. Смесь энантиомеров в соотношении 50:50 называют рацемической смесью или рацематом.
"Диастереомер" означает стереоизомер с двумя или более центрами хиральности, молекулы которого не являются зеркальным отображением друг друга. Диастереомеры характеризуются различными физическими свойствами, например, значениями температуры плавления, температуры кипения, спектральными свойствами и реакционной способностью. Смеси диастереомеров можно разделять с помощью аналитических методик высокого разрешения, таких как электрофорез и хроматография.
"Энантиомеры" означают два стереоизомера соединения, которые являются не совпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга.
Выражение "фармацевтически приемлемая соль", используемой в данном документе, означает фармацевтически приемлемые органические или неорганические соли соединения по настоящему изобретению. Иллюстративные соли включают без ограничения соли, представляющие собой сульфат, цитрат, ацетат, оксалат, хлорид, бромид, йодид, нитрат, бисульфат, фосфат, кислый фосфат, изоникотинат, лактат, салицилат, цитрат, тартрат, олеат, таннат, пантотенат, битартрат, аскорбат, сукцинат, малеат, гентизинат, фумарат, глюконат, глюкуронат, сахарат, формиат, бензоат, глутамат, метансульфонат "мезилат", этансульфонат, бензолсульфонат, п-толуолсульфонат и памоат (т.е. 1,1'-метиленбис-(2-гидрокси-3-нафтоат)). Фармацевтически приемлемая соль может включать другую молекулу, такую как ион ацетата, ион сукцината или другой противоион. Противоион может представлять собой любой органический или неорганический фрагмент, который стабилизирует заряд исходного соединения. Кроме того, фармацевтически приемлемая соль в своей структуре может иметь более одного заряженного атома. В тех случаях, когда несколько заряженных атомов составляют часть фармацевтически приемлемой соли, она может иметь несколько противоионов. Следовательно, фармацевтически приемлемая соль может иметь один или несколько заряженных атомов и/или один или несколько противоионов.
Если соединение по настоящему изобретению является основанием, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, доступного из уровня техники, например, путем обработки свободного основания неорганической кислотой, такой как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, метансульфоновая кислота, фосфорная кислота и им подобные, или органической кислотой, такой как уксусная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, миндальная кислота, фумаровая кислота, малоновая кислота, пировиноградная кислота, щавелевая кислота, гликолевая кислота, салициловая кислота, пиранозидильная кислота, такая как глюкуроновая кислота или галактуроновая кислота, альфа-гидроксикислота, такая как лимонная кислота или винная кислота, аминокислота, такая как аспарагиновая кислота или глутаминовая кислота, ароматическая кислота, такая как бензойная кислота или коричная кислота, сульфоновая кислота, такая как п-толуолсульфоновая кислота или этансульфоновая кислота, или им подобные.
Если соединение по настоящему изобретению является кислотой, требуемая фармацевтически приемлемая соль может быть получена с помощью любого подходящего способа, например, путем обработки свободной кислоты неорганическим или органическим основанием, таким как амин (первичный, вторичный или третичный), гидроксид щелочного металла или гидроксид щелочноземельного металла, или им подобные. Иллюстративные примеры подходящих солей включают без ограничения органические соли, полученные из аминокислот, таких как глицин и аргинин, аммиак, первичные, вторичные и третичные амины и циклические амины, такие как пиперидин, морфолин и пиперазин, и неорганические соли, полученные из натрия, кальция, калия, магния, марганца, железа, меди, цинка, алюминия и лития.
В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ получения соединения, представленного формулой I, или его фармацевтически приемлемой соли.
Способ получения соединения формулы А8 в соответствии с настоящим изобретением показан на следующей схеме 1.
[Схема 1]
Соединение формулы А8, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, может быть получено с помощью ряда стадий из соединения формулы А2, как показано на схеме 1.
R6 и R7 в формулах А8, А2 и А7, проиллюстрированные на схеме 1, определены ниже.
Выше
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил или трифторметокси.
Способ получения соединения формулы А8 в соответствии с настоящим изобретением предусматривает:
получение соединения формулы A3 путем восстановительного аминирования соединения формулы А2 (стадия 1);
получение соединения формулы А4 путем хлорирования соединения формулы A3 (стадия 2);
получение соединения формулы А6 путем реакции образования цикла соединения формулы А4 с соединением формулы А5 (стадия 3);
получение соединения формулы А7 путем восстановления соединения формулы А6 (стадия 4);
получение соединения формулы А8 путем бромирования соединения формулы А7 (стадия 5).
Каждая стадия_вышеописанного способа получения в соответствии со схемой 1 описана далее более подробно.
i) На первой стадии соединение формулы А2 может быть превращено в соединение формулы A3 путем восстановительного аминирования в присутствии гидроксиламина и гидроксида натрия в этаноле и дистиллированной воде при 90°С в течение 24 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы A3 из соединения формулы А2 путем восстановительного аминирования на приведенной выше стадии 1 способа получения по настоящему изобретению.
ii) На второй стадии соединение формулы A3, полученное, как описано на стадии
1, может быть превращено в соединение формулы А4 путем хлорирования, осуществляемого в присутствии хлорирующих реагентов в одном или нескольких из N,N-диметилформамида или хлороформа при комнатной температуре в течение 1 часа.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы А4 из соединения формулы A3 путем хлорирования на приведенной выше стадии 2 способа получения по настоящему изобретению.
iii) На третьей стадии соединение формулы А4, полученное, как описано на стадии
2, может быть превращено в соединение формулы А6 путем реакции образования цикла с соединением формулы А5 в основной среде при комнатной температуре в течение 24 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы А6 из соединений формул А4 и А5 путем реакции образования цикла на приведенной выше стадии 3 способа получения по настоящему изобретению.
iv) На четвертой стадии соединение формулы А6, полученное, как описано настадии 3, может быть превращено в соединение формулы А7 путем восстановления, осуществляемого в присутствии восстанавливающего реагента в THF при комнатной температуре в течение 7 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы А7 из соединения формулы А6 путем восстановления на приведенной выше стадии 4 способа получения по настоящему изобретению.
v) На пятой стадии соединение формулы А7, полученное, как описано на стадии 4, может быть превращено в соединение формулы А8 путем бромирования, осуществляемого в присутствии бромирующего реагента в THF при комнатной температуре в течение 4 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы А8 из соединения формулы А7 путем бромирования на приведенной выше стадии 5 способа получения по настоящему изобретению.
Кроме того, на реакционной схеме 2 ниже показан другой способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением.
[Схема 2]
Соединение формулы I, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, может быть получено с помощью ряда стадий из соединения формулы В2, как показано на схеме 2.
Y, R1, R2, R6, R7 и Z в формулах I, В2 и В7, проиллюстрированных на схеме 2, определены ниже.
В представленной формуле I
Y представляет собой углерод или азот,
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген или трифторметил,
n равняется 0, 1 или 2,
каждый из X1, X2 и X3 независимо представляет собой углерод или азот,
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
где m равняется 1 или 2,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra3 представляет собой водород, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra4 представляет собой водород или С1-6алкил,
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил или трифторметокси,
Rc3 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил,
каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CHRw1, CRw1, NRw1 или СО,
где Rw1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, С1-6алкиламин, C1-6алкиловый спирт, (СН2)ргетероарил или (СН2)рарил, где р равняется 1, 2 или 3.
Способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением предусматривает:
получение соединения формулы В3 путем введения защиты для гидроксильной группы соединения формулы В2 (стадия 1);
получение соединения формулы В4 путем реакции Соногаширы с соединением формулы В3 (стадия 2);
получение соединения формулы В5 путем снятия защитной трет-бутилдиметилокси()-группы с соединения формулы В4 (стадия 3);
получение соединения формулы В6 путем замещения соединения формулы В5 соединением А8 (стадия 4);
получение соединения формулы I путем реакции Соногаширы или гидролиза после реакции Соногаширы между соединениями формул В6 и В7 (стадия 5).
Каждая стадия вышеописанного способа получения в соответствии со схемой 2 описана далее более подробно.
i) На первой стадии соединение формулы В3 может быть получено путем введения защиты гидроксильной группы в формуле В2 с применением трет-бутилдиметилсилилхлорида (TBSCl) и имидазола в N,N-диметилформамиде при комнатной температуре в течение 6-24 часов.
На реакционной схеме ниже приведен пример получения соединения формулы В3 из соединения формулы В2 путем введения защиты для гидроксильной группы на приведенной выше стадии 1 способа получения по настоящему изобретению.
ii) На второй стадии соединение формулы В3, полученное, как описано на стадии 1, может быть превращено в соединение формулы В4 путем реакции Соногаширы с применением каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (Pd(PPh3)4) или дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2) в одном или нескольких из N,N-диметилформамида или метанола при 70-100°С в течение 3-24 часов.
На реакционной схеме ниже приведен пример получения соединения формулы В4 из соединения формулы В3 путем реакции Соногаширы на приведенной выше стадии 2 способа получения по настоящему изобретению.
iii) На третьей стадии соединение формулы В4, полученное, как описано на стадии 2, может быть превращено в соединение формулы В5 путем снятия защитной трет-бутилдиметилокси()-группы с применением либо фторида калия в одном или
нескольких из тетрагидрофурана или метанола, либо раствора тетрабутиламмония фторида при температуре от 0°С до комнатной температуры в течение 1-6 часов.
На реакционной схеме ниже приведен пример получения соединения формулы В5 из соединения формулы В4 путем снятия защиты на приведенной выше стадии 3 способа получения по настоящему изобретению.
iv) На четвертой стадии соединение формулы В5, полученное, как описано на стадии 3, может быть превращено в соединение формулы В6 путем замещения с применением А8 в основной среде в одном или нескольких из THF или N,N-диметилформамида при комнатной температуре в течение 5-24 часов.
На реакционной схеме ниже приведен пример получения соединения формулы В6 из соединения формулы В5 путем замещения с применением А8 на приведенной выше стадии 4 способа получения по настоящему изобретению.
v) На пятой стадии соединение формулы В6, полученное, как описано на стадии 4, может быть превращено в соединение формулы I путем реакции Соногаширы с соединением В7, с применением каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (Pd(PPh3)4) или дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPH3)2) и йодида меди(I) в основной среде в одном или нескольких из тетрагидрофурана или N,N-диметилформамида при 70-100°С в течение 3-24 часов. Кроме того, соединение формулы I может быть получено из соединений формул В6 и В7 путем реакции Соногаширы с гидролизом, с применением гидроксида лития в одном или нескольких из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или воды при 80°С в течение 4-48 часов.
Ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы I из соединений формул В6 и В7 путем реакции Соногаширы или гидролиза после реакции Соногаширы на приведенной выше стадии 5 способа получения по настоящему изобретению.
Кроме того, на реакционной схеме 3 ниже показан другой способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением.
[Схема 3]
Соединение формулы I, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, может быть получено с помощью ряда стадий из соединения формулы В6, как показано на схеме 3.
R1, R2, R6, R7, Rd1, Y и Z в формулах I, D1, В2 и В7, проиллюстрированных на схеме 3, определены ниже.
В представленной формуле I
Rd1 представляет собой бром или йод,
Y представляет собой углерод или азот,
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген или трифторметил,
n равняется 0, 1 или 2,
каждый из X1, X2 и X3 независимо представляет собой углерод или азот,
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
где m равняется 1 или 2,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra4 представляет собой водород или С1-6алкил,
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил или трифторметокси,
Rc3 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил,
каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CHRw1, CRw1, NRw1 или СО,
где Rw1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, С1-6алкиламин, С1-6алкиловый спирт, (СН2)ргетероарил или (СН2)рарил, где р равняется 1, 2 или 3.
Способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением предусматривает:
получение соединения формулы D2 путем реакции Соногаширы между соединениями формул В6 и D1 (стадия 1);
получение соединения формулы I путем снятия защитной трет-бутилоксикарбонильной () или трет-бутилдиметилокси ()-группы с соединения формулы D2 и его гидролиза (стадия 2).
Каждая стадия вышеописанного способа получения в соответствии со схемой 3 описана далее более подробно.
i) На первой стадии соединение формулы В6, полученное, как описано на стадии 4 в соответствии со схемой 2, может быть превращено в соединение формулы D2 путем реакции Соногаширы с соединением формулы D1, с применением каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (Pd(PPh3)4) или дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPH3)2) и йодида меди(I) в основной среде в одном или нескольких из тетрагидрофурана или N,N-диметилформамида при 70-100°С в течение 3-24 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы D2 из соединений формул В6 и D1 путем реакции Соногаширы на приведенной выше стадии 1 способа получения по настоящему изобретению.
ii) На второй стадии соединение формулы D2, полученное, как описано на стадии 1, может быть превращено в соединение формулы I путем гидролиза с применением гидроксида лития в одном или нескольких из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или воды при температуре от к.т. до 80°С в течение 4-48 часов, с последующим снятием защитной группы в присутствии раствора трибромида бора или раствора хлороводорода в дихлорметане или тетрагидрофуране (THF) при 0-80°С в течение 2-24 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы I из соединения формулы D2 путем гидролиза и снятия защиты на приведенной выше стадии 2 способа получения по настоящему изобретению.
Кроме того, на реакционной схеме 4 ниже показан другой способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением.
[Схема 4]
Соединение формулы I, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, может быть получено с помощью ряда стадий из соединения формулы В6, как показано на схеме 4.
R1, R2, R6, R7, Re1, Re2, Y и Z в формулах I, В6 и Е3, проиллюстрированных на схеме 4, определены ниже.
В представленной формуле I
Re1 представляет собой альдегид или нитро,
Re2 представляет собой CH2NRa1Ra2 или NH2,
Y представляет собой углерод или азот,
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген или трифторметил,
n равняется 0, 1 или 2,
каждый из X1, X2 и X3 независимо представляет собой углерод или азот,
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, , CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
где m равняется 1 или 2,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8- членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra4 представляет собой водород или С1-6алкил,
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил или трифторметокси,
Rc3 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил,
каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CHRw1, CRw1, NRw1 или СО,
где Rw1 представляет собой водород, галоген, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-C1-6алкил, C1-6алкиламин, C1-6алкиловый спирт, (СН2)ргетероарил или (СН2)рарил, где р равняется 1, 2 или 3.
Способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением предусматривает:
получение соединения формулы Е2 путем реакции Соногаширы между соединениями формул В6 и Е1 (стадия 1);
получение соединения формулы Е3 путем восстановления или восстановительного аминирования соединения формулы Е2 (стадия 2);
получение соединения формулы I путем гидролиза соединения формулы Е3 (стадия 3).
Каждая стадия вышеописанного способа получения в соответствии со схемой 4 описана далее более подробно.
i) На первой стадии соединение формулы В6, полученное, как описано на стадии 4 в соответствии со схемой 2, может быть превращено в соединение формулы Е2 путем реакции Соногаширы с соединением формулы Е1, с применением каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (Pd(PPh3)4) или дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2) и йодида меди(I) в основной среде в одном или нескольких из тетрагидрофурана или N,N-диметилформамида при 70-100°С в течение 3-24 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы Е2 из соединений формул В6 и Е1 путем с на приведенной выше стадии 1 способа получения по настоящему изобретению.
ii) На второй стадии соединение формулы Е2, полученное, как описано на стадии 1, может быть превращено в соединение формулы Е3 путем восстановления или восстановительного аминирования, в зависимости от типа заместителя Re1.
Вторая стадия вышеописанного способа получения в соответствии со схемой 4 описана далее более подробно.
На второй стадии способа получения требуемое соединение формулы Е3 может быть получено путем восстановления или восстановительного аминирования.
Упомянутая выше реакция восстановления может быть проведена с применением дигидрата хлорида олова(II) в этилацетате или этаноле с соединением формулы Е2 (в случае если Re2 представляет собой нитро в приведенной выше формуле) при комнатной температуре в течение одного дня, и она проиллюстрирована на следующей реакционной схеме.
В настоящем изобретении соединение формулы Е2 (в случае если Re1 представляет собой альдегид в приведенной выше формуле) также может быть превращено в соединение формулы Е3 (заместитель может быть введен в присутствии карбоната натрия и Rc4-I в N,N-диметилформамиде) путем восстановительного аминирования в присутствии триацетоксиборгидрида натрия (NaBH(ОАс)3) или уксусной кислоты в одном или нескольких из дихлорметана или 1,2-дихлорэтана при комнатной температуре в течение ночи, и это проиллюстрировано на следующей реакционной схеме.
iii) На третьей стадии соединение формулы Е3, полученное, как описано на стадии 2, может быть превращено в соединение формулы I путем гидролиза с применением гидроксида лития в одном или нескольких из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или воды при температуре от к. т. до 80°С в течение 4-48 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы I из соединения формулы Е3 путем гидролиза на приведенной выше стадии 3 способа получения по настоящему изобретению.
Кроме того, на реакционной схеме 5 ниже показан другой способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением.
[Схема 5]
Соединение формулы I, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, может быть получено с помощью ряда стадий из соединения формулы В6, как показано на схеме 5.
R1, R2, R3, R6, R7, Y и Z в формулах I, В6 и G4, проиллюстрированных на схеме 5, определены ниже.
В представленной формуле I
Y представляет собой углерод или азот,
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген или трифторметил,
n равняется 0, 1 или 2,
каждый из X1, X2 и X3 независимо представляет собой углерод или азот,
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
где m равняется 1 или 2,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8- членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra4 представляет собой водород или С1-6алкил,
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил или трифторметокси,
Rc3 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил,
каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CHRw1, CRw1, NRw1 или СО,
где Rw1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, С1-6алкиламин, С1-6алкиловый спирт, (СН2)ргетероарил или (СН2)рарил, где р равняется 1, 2 или 3.
Способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением предусматривает:
получение соединения формулы G2 путем реакции Соногаширы между соединениями формул В6 и G1 (стадия 1);
получение соединения формулы G3 путем восстановления соединения формулы G2 (стадия 2);
получение соединения формулы G4 путем реакции замещения или присоединения из соединения формулы G3 (стадия 3);
получение соединения формулы I путем гидролиза соединения формулы G4 (стадия 4);
Каждая стадия вышеописанного способа получения в соответствии со схемой 5 описана далее более подробно.
i) На первой стадии соединение формулы В6, полученное, как описано на стадии 4 в соответствии со схемой 2, может быть превращено в соединение формулы G2 путем реакции Соногаширы с соединением формулы G1, с применением каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (Pd(PPh3)4) или дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2) и йодида меди(I) в основной среде в одном или нескольких из тетрагидрофурана или N,N-диметилформамида при 70-100°С в течение 3-24 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы G2 из соединений формул В6 и G1 путем реакции Соногаширы на приведенной выше стадии 1 способа получения по настоящему изобретению.
ii) На второй стадии соединение формулы G2, полученное, как описано на стадии 1, может быть превращено в соединение формулы G3 с применением дигидрата хлорида олова(II) в этилацетате или этаноле при комнатной температуре в течение одного дня, и это проиллюстрировано на следующий реакционной схеме.
iii) На третьей стадии соединение формулы G3, полученное, как описано на стадии 2, может быть превращено в соединение формулы G4 путем замещения или присоединения.
Третья стадия вышеописанного способа получения в соответствии со схемой 5 описана далее более подробно.
На третьей стадии способа получения требуемое соединение формулы G4 может быть получено путем замещения или присоединения.
Соединение формулы G3 может быть превращено в соединение формулы G4 путем указанного выше замещения в присутствии трет-бутилнитрила с йодом в толуоле при комнатной температуре в течение 3 часов или путем замещения йодом с последующим замещением аминным соединением с применением L-пролина, карбоната цезия, йодида меди(I) в диметилсульфоксиде.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы G4 из соединения формулы G3 путем замещения или замещения йодом с последующим замещением амином на приведенной выше стадии 3 способа получения по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении соединение формулы G4 может быть получено путем реакции присоединения, которую проводят с соединением формулы G3 и (Rc3 в формуле является таким же, как определенный для приведенной выше формулы I) в дихлорметане или N,N-диметилформамиде при комнатной температуре в течение 3-6 часов, и это проиллюстрировано на следующей реакционной схеме.
Соединение формулы G3 может быть превращено в соединение формулы G4 с помощью другого способа, представляющего собой реакцию присоединения, которую проводят с (Rc3 в данной формуле является таким же, как определенный для приведенной выше формулы I) в присутствии трифосгена или 1,1'-карбонилдиимидазола в дихлорметане или тетрагидрофуране (THF) при комнатной температуре в течение 2-6 часов, и это проиллюстрировано на следующей реакционной схеме.
iv) На четвертой стадии соединение формулы G4, полученное, как описано на стадии 3, может быть превращено в соединение формулы I путем гидролиза с применением гидроксида лития в одном или нескольких из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или воды при температуре от к. т. до 80°С в течение 4-48 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы I из формулы G4 путем гидролиза на приведенной выше стадии 4 способа получения по настоящему изобретению.
Кроме того, на реакционной схеме 6 ниже показан другой способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением.
Соединение формулы I, которое представляет собой соединение по настоящему изобретению, может быть получено с помощью ряда стадий из соединения формулы В6, как показано на схеме 6.
R1, R2, R3, R6, R7, Rj1, Y и Z в формулах I, В6 и J3, проиллюстрированных на схеме 6, определены ниже.
В представленной формуле I
Rj1 представляет собой Н или метиловый сложный эфир,
Y представляет собой углерод или азот,
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген или трифторметил,
n равняется 0, 1 или 2,
каждый из X1, X2 и X3 независимо представляет собой углерод или азот,
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, циано, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3, NHSO2Ra3 или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
где m равняется 1 или 2,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra3 представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, или 3- или 8- членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra4 представляет собой водород или С1-6алкил,
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил или трифторметокси,
Rc3 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил,
каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CHRw1, CRw1, NRw1 или СО,
где Rw1 представляет собой водород, галоген, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, С1-6алкиламин, С1-6алкиловый спирт, (СН2)ргетероарил или (СН2)рарил, где р равняется 1, 2 или 3.
Способ получения соединения формулы I в соответствии с настоящим изобретением предусматривает:
получение соединения формулы J2 путем реакции Соногаширы между соединениями формул В6 и J1 (стадия 1);
получение соединения формулы J3 путем восстановления соединения формулы J2 (стадия 2);
получение соединения формулы I с помощью гидролиза или присоединения соединения формулы J3 (стадия 3).
Каждая стадия вышеописанного способа получения в соответствии со схемой 6 описана далее более подробно.
i) На первой стадии соединение формулы В6, полученное, как описано на стадии 4 в соответствии со схемой 2, может быть превращено в соединение формулы J2 путем реакции Соногаширы с соединением формулы J1, с применением каталитического количества тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (Pd(PPh3)4) или дихлорида бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2) и йодида меди(I) в основной среде в одном или нескольких из тетрагидрофурана или N,N-диметилформамида при 70-100°С в течение 3-24 часов.
На реакционной схеме ниже проиллюстрирован пример получения соединения формулы J2 из соединений формул В6 и J1 путем реакции Соногаширы на приведенной выше стадии 1 способа получения по настоящему изобретению.
ii) На второй стадии соединение формулы J2, полученное, как описано на стадии 1, может быть превращено в соединение формулы J3 путем реакции восстановления с применением дигидрата хлорида олова(II) в этилацетате или этаноле при комнатной температуре в течение одного дня, и это проиллюстрировано на следующий реакционной схеме.
iii) На третьей стадии соединение формулы J3, полученное, как описано на стадии 2, может быть превращено в соединение формулы I путем реакции гидролиза или присоединения.
Третья стадия вышеописанного способа получения в соответствии со схемой 6 описана далее более подробно.
На третьей стадии способа получения требуемое соединение формулы I может быть получено путем реакции гидролиза или присоединения.
Соединение формулы J3 может быть превращено в соединение формулы I путем указанной выше реакции гидролиза присутствии гидроксида лития в одном или нескольких из тетрагидрофурана, 1,4-диоксана или воды, при температуре от к. т. до 80°С в течение 4-48 часов, и это проиллюстрировано на следующей реакционной схеме.
Кроме того, соединение формулы I может быть получено путем реакции присоединения из соединения формулы J3 в основной среде в N,N-диметилформамиде или тетрагидрофуране при условиях комнатной температуры или нагревания в течение 3 или 24 часов в соответствии с настоящим изобретением, и это проиллюстрировано на следующей реакционной схеме.
Кроме того, в настоящем изобретении представлена фармацевтическая композиция для лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности метаболических заболеваний, холестатических заболеваний печени и фиброза органов, содержащая соединение формулы I, его рацемат, энантиомер, диастереоизомер или его фармацевтически приемлемую соль.
Метаболические заболевания, холестатические заболевания печении и фиброз органов могут быть обусловлены активностью FXR-рецептора. Иллюстративные заболевания включают гиперхолестеринемию, гиперлипопротеинемию,
гипертриглицеридемию, дислипидемию, липодистрофию, холестаз/фиброз, холестериновую желчнокаменную болезнь, заболевание желудочно-кишечного тракта или патологическое состояние, гипергликемию, диабет, инсулинорезистентность, нарушенную метаболическую пластичность, нефропатию, заболевания печени, атеросклероз, рак, воспалительные нарушения, остеопороз и старение кожи.
В настоящем изобретении представлен способ лечения, предупреждения или уменьшения интенсивности метаболических заболеваний, холестатических заболеваний печени и фиброза органов у нуждающегося в этом субъекта, предусматривающий введение субъекту эффективного количества фармацевтической композиции. Дозировка фармацевтической композиции по настоящему изобретению может варьироваться в зависимости от веса, возраста, пола, физического состояния, питания пациента, времени и пути введения, скорости экскреции и тяжести заболевания. Предпочтительными индивидуумами являются без ограничения млекопитающие (в том числе человек).
Соединения по настоящему изобретению, предусмотренные для фармацевтического применения, можно вводить в виде твердого вещества или жидкости, например, в виде таблетки, капсулы, раствора или суспензии. Фармацевтические композиции, подходящие для доставки соединений по настоящему изобретению, и способы их получения будут очевидны для специалистов в данной области техники. Такие композиции и способы их получения можно найти, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995).
Пероральное введение
В одном варианте осуществления соединения по настоящему изобретении можно вводить перорально. Пероральное введение может включать проглатывание, в результате чего соединение поступает в желудочно-кишечный тракт, и/или трансбуккальное, лингвальное или сублингвальное введения, при которых соединение поступает в кровоток непосредственно из рта.
Составы, подходящие для перорального введения, включают твердые прессованные массы, твердые микрочастицы, полутвердые составы и жидкие составы (в том числе многофазные или диспергированные системы), такие как таблетки; мягкие или твердые капсулы, содержащие множество отдельных частиц или наночастицы, жидкости, эмульсии или порошки; пастилки (в том числе заполненные жидкостью); жевательные таблетки; гели; быстро диспергируемые лекарственные формы; пленки; суппозитории; спреи и буккальные/мукоадгезивные пластыри. Жидкие составы (в том числе многофазные и диспергированные системы) включают эмульсии, суспензии, растворы, сиропы и настойки. Такие составы могут быть представлены в виде наполнителей в мягких или твердых капсулах (изготовленных, например, из желатина или гидроксипропилметилцеллюлозы) и, как правило, содержат носитель, например, воду, этанол, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, метилцеллюлозу или подходящее масло и одно или несколько эмульгирующих средств и/или суспендирующих средств. Жидкие составы также могут быть получены путем ресуспендирования твердого состава, например, из саше.
Соединения по настоящему изобретению также могут применяться в быстрорастворимых, быстро распадающихся лекарственных формах, например, в таких, которые описаны в Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 под авторством Liang и Chen (2001).
Доза с немедленным высвобождением может содержать разрыхлитель. Примеры разрыхлителей включают крахмалгликолят натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, карбоксиметилцеллюлозу кальция, кроскармеллозу натрия, кросповидон, поливинилпирролидон, метилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, замещенную низшими алкилами гидроксипропилцеллюлозу, полакрилин калия, крахмал, прежелатинизированный крахмал, альгинат натрия и их смеси. Обычно содержание разрыхлителя в слое будет составлять от 1 вес. % до 80 вес. %, предпочтительно от 5 вес. % до 60 вес. %.
Примеры связующих материалов, наполнителей или разбавителей включают лактозу, маннит, ксилит, декстрозу, сахарозу, сорбит, прессуемый сахар, микрокристаллическую целлюлозу, порошкообразную целлюлозу, крахмал, прежелатинизированный крахмал, декстраты, декстран, декстрин, декстрозу, мальтодекстрин, карбонат кальция, двухосновный фосфат кальция, трехосновный фосфат кальция, сульфат кальция, карбонат магния, оксид магния, полоксамеры, полиэтиленоксид, гидроксипропилметилцеллюлозу и их смеси.
При получении лекарственных форм, содержащих композиции по настоящему изобретению, соединения также можно смешивать с традиционными вспомогательными веществами, такими как связующие вещества, в том числе желатин, прежелатинизированный крахмал и им подобные; смазочные средства, такие как гидрогенизированное растительное масло, стеариновая кислота и им подобные; разбавители, такие как лактоза, манноза и сахароза; разрыхлители, такие как карбоксиметилцеллюлоза и крахмалгликолят натрия; суспендирующие средства, такие как повидон, поливиниловый спирт и им подобные; абсорбенты, такие как диоксид кремния; консерванты, такие как метилпарабен, пропилпарабен и бензоат натрия; поверхностно-активные вещества; такие как лаурилсульфат натрия, полисорбат-80 и им подобные; вкусоароматические средства и подсластители. В случае присутствия поверхностно-активных веществ их содержание будет составлять от 0,2 вес. % до 5 вес. %, а содержание абсорбентов будет составлять от 0,2 вес. % до 1 вес. %. Другие вспомогательные вещества включают один или несколько из антиоксидантов, красящих веществ, вкусоароматических средств, консервантов и средств, маскирующих вкус.
В качестве альтернативы, перед таблетированием смеси или порции смесей для таблетирования могут быть подвергнуты влажной, сухой грануляции или грануляции из расплава, отверждению из расплава или экструзии. Конечный состав может предусматривать один или несколько слоев и может быть покрыт оболочкой или быть непокрытым; он даже может быть инкапсулированным.
Таблетированные составы рассматриваются в "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1" под авторством H. Lieberman и L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-Х).
Твердые составы для перорального введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного высвобождения. Составы с модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, замедленным, прерывистым, контролируемым, нацеленным и запрограммированным высвобождением.
Парентеральное введение
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить непосредственно в кровоток, в мышцу или в внутренний орган. Подходящие способы парентерального введения включают внутривенное, интраартериальное, внутрибрюшинное, интратекальное, интравентрикулярное, внутриуретральное, интрастернальное, интракраниальное, внутримышечное и подкожное.
Подходящие устройства для парентерального введения включают игольчатые (в том числе с микроиглой) инжекторы, безыгольные инжекторы и методики инфузии. Примером безыгольного инжектора является Powderject™.
Составы для парентерального введения, как правило, представляют собой водные растворы, которые могут содержать вспомогательные вещества, такие как соли, углеводы и буферные средства (предпочтительно с рН в диапазоне от 3 до 9), но в случае некоторых вариантов применения они могут быть соответствующим образом составлены в виде стерильного неводного раствора или в виде порошкообразной высушенной формы, подлежащей применению в сочетании с подходящей средой-носителем, такой как стерильная апирогенная вода.
Получение составов для парентерального введения в стерильных условиях, например, путем лиофилизации, можно с легкостью осуществлять с применением стандартных фармацевтических методик, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Соответствующая лекарственная форма, такая как комбинация с усилителем растворимости, может повышать растворимость соединения формулы I, применяемого в растворе, не предназначенном для перорального введения.
Составы для парентерального введения могут быть составлены для немедленного и/или модифицированного/контролируемого высвобождения. Составы с контролируемым/модифицированным высвобождением включают составы с отсроченным, замедленным, прерывистым, контролируемым, нацеленным и запрограммированным высвобождением. Таким образом, соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде твердого вещества, полутвердого вещества или тиксотропной жидкости, предназначенных для введения в качестве имплантируемого депо, обеспечивающего модифицированное высвобождение активного соединения. Примеры таких составов включают стенты, покрытые лекарственным средством, и микросферические частицы на основе PGLA.
Местное введение
Соединения по настоящему изобретению также можно наносить местно на кожу или слизистые оболочки, то есть вводить дермально или трансдермально. Типичные составы, предназначенные для данной цели, включают гели, гидрогели, лосьоны, растворы, кремы, мази, опудривающие порошки, перевязочные материалы, пены, пленки, кожные пластыри, пластинки, импланты, губки, нити, бандажи и микроэмульсии. Также могут применяться липосомы.
Доза
У пациентов-людей вводимая точная суточная доза зависит от различных факторов, таких как возраст, пол, вес и общее состояние пациента, подлежащего лечению. Размер дозы может быть выбран в пределах, при которых достигается лечебный эффект без вредного или опасного неблагоприятного воздействия.
Например, дозу соединения по настоящему изобретению можно вводить пациентам в эффективном количестве, варьирующем от 0,05 до 1000 мг в сутки. Следующие уровни дозировки и другие уровни дозировки в данном документе приведены для среднестатистического субъекта-человека с весом в диапазоне от приблизительно 65 до 70 кг. Специалист в данной области техники сможет легко определить уровни дозировки, требуемые для субъектов, вес которых выходит за пределы данного диапазона, таких как дети и люди преклонного возраста.
Принцип изобретения
Настоящее изобретение подробно поясняется без ограничения с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров.
[Примеры]
<Промежуточное соединение 1> 4-(Бромметил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол
Стадия 1. Получение оксима 2,6-дихлорбензальдегида
К гидрохлориду гидроксиламина (11 г, 160 ммоль) в воде (100 мл) добавляли гидроксид натрия (6,3 г, 160 ммоль) и 2,6-дихлорбензальдегид (25 г, 140 ммоль) в этаноле (200 мл) и перемешивали в течение 24 часов при 90°С Реакционную смесь выпаривали в вакууме, фильтровали с водой (200 мл, 2 раза) и высушивали в вакууме с получением промежуточного соединения оксима 2,6-дихлорбензальдегида (25,9 г, 96%).
1H-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 11,80 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,55 (d, 2Н), 7,45-7,41 (dd, 1H).
Стадия 2. Получение 2,6-дихлор-N-гидроксибензимидоилхлорида
К раствору промежуточного соединения (стадия 1) (25,9 г, 140 ммоль) в хлороформе (1000 мл) добавляли N-хлорсукцинимид (NCS, 18,4 г, 140 ммоль) и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали в вакууме, разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 2,6-дихлор-N-гидроксибензимидоилхлорида (29 г) без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 3. Получение этил-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилата
К этил-3-циклопропил-3-оксопропанату (25 мл, 194 ммоль) в триэтиламине (150 мл) добавляли промежуточное соединение (стадия 2) (29 г, 129 ммоль) и перемешивали в течение 24 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения этил-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-карбоксилата (22,37 г, 56%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,38 (m, 2Н), 7,35-7,31 (m, 4Н), 3,69 (s, 3Н), 2,91 (m, 1H), 1,43-1,39 (m, 2Н), 1,30-1,26 (m, 2Н).
Стадия 4. (Получение 5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метанола
К промежуточному соединению (стадия 3) (22,37 г, 71,7 ммоль) в тетрагидрофуране (72 мл) добавляли 1 М гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H, 144 мл, 144 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 7 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали с помощью 10 вес./вес. % раствора лимонной кислоты и воды. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения (5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метанола (12,2 г, 60%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,44-7,40 (m, 2Н), 7,37-7,33 (m, 1H), 4,41 (d, 2Н), 2,19 (m, 1H), 1,40 (t, 1H), 1,30-1,25 (m, 2Н), 1,17-1,10 (m, 2Н).
Стадия 5. Получение 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола
К промежуточному соединению (стадия 4) (12,2 г, 43,02 ммоль) в дихлорметане (158 мл) медленно добавляли трифенилфосфин (ТРР, 16,9 г, 64,53 ммоль) и тетрабромметан (21,4 г, 64,53 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (13,44 г, 90%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,46-7,45 (dd, 2Н), 7,40-7,36 (dd, 1H), 4,23 (s, 2Н), 2,12 (m, 1H), 1,32-1,23 (m, 2Н), 1,22-1,17 (m, 2Н).
<Пример 1> 4-((4-((5-Циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-1)
Стадия 1. Получение трет-бутил(4-йодфенокси)диметилсилана
К раствору 4-йодфенола (2 г, 9,1 ммоль) в N,N-диметилформамиде (45 мл) добавляли трет-бутилдиметилсилилхлорид (TBSCl, 2,1 г, 13,6 ммоль) и имидазол (1,2 г, 18,2 ммоль) и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения трет-бутил(4-йодфенокси)диметилсилана (2,8 г, 93%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,32 (m, 2Н), 6,43 (m, 2Н), 0,78 (t, 9Н), 0,23 (t, 6Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил(4-((триметилсилил)этил)фенокси)силана
К раствору промежуточного соединения (стадия 1) (2,8 г, 8,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (50 мл) добавляли триметилсилилацетилен (2,4 мл, 17 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ii) (PdCl2(PPh3)2, 0,6 г, 0,85 ммоль), йодид меди(I) (0,16 г, 0,85 ммоль) и триэтиламин (0,6 мл, 4,25 ммоль) и перемешивали в течение 12 часов при 80°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения трет-бутил(4-((триметилсилил)этил)фенокси)силана (1,99 г, 77%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,32 (m, 2Н), 6,43 (m, 2Н), 0,78 (s, 9Н), 0,25 (s, 9Н), 0,23 (s, 6Н).
Стадия 3. Получение 4-((триметилсилил)этинил)фенола
К раствору промежуточного соединения (стадия 2) (1,99 г, 6,5 ммоль) в метаноле (65 мл) добавляли фторид калия (KF, 3,8 г, 65 ммоль) при 0°С и перемешивали в течение 1 часа. Реакционную смесь разбавляли дихлорметаном и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Полученный в результате 4-((триметилсилил)этил)фенол применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)-4-((4-этинилфенокси)метил)изоксазола
К раствору промежуточного соединения (стадия 3) (1,25 г, 6,5 ммоль) в N,N-диметилформамиде (65 мл) добавляли 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (промежуточное соединение 1) (2,25 г, 6,5 ммоль) и карбонат калия (1,34 г, 9,75 ммоль), перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)-4-((4-этинилфенокси)метил)изоксазола (2,05 г, 82%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,30 (m, 5Н), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,23-1,17 (m, 2Н).
Стадия 5. Получение метил-4-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
К раствору промежуточного соединения (стадия 4) (200 мг, 0,52 ммоль) в N,N-диметилформамиде (5,2 мл) добавляли 4-йодбензоат (67 мг, 0,52 ммоль), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(ii) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодид меди(I) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) и перемешивали в течение 4 часов при 80°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения метил-4-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (175 мг, 65%).
1Н-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8,03 (d, 2Н), 8,01-7,40 (m, 7Н), 6,83 (d, 2Н), 4,94 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,37-2,34 (m, 1H), 1,24-1,22 (m, 4Н).
Стадия 6. Получение 4-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
К раствору промежуточного соединения (стадия 5) (175 мг, 0,34 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и дистиллированной воде (0,4 мл) добавляли гидроксид лития (14,2 мг, 0,34 ммоль) и перемешивали в течение 18 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь подкисляли до рН=2~3 с помощью 1 н. HCl и экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и выпаривали в вакууме с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 78%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,01 (dd, 2Н), 7,55 (dd, 2Н), 7,43-7,40 (m, 4Н), 7,34-7,32 (m, 1H), 6,79 (d, 2Н), 4,83 (s, 2Н), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 2Н), 1,19-1,13 (m, 2Н).
<Пример 2> 3-((4-((5-Циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-2)
Стадия 1. Получение метил-3-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 4 примера 1) (100 мг, 0,26 ммоль) с метил-3-бромбензоатом (56 мг, 0,26 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,2 мл, 1,3 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (40 мг, 30%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,17 (s, 1H), 8,17-7,96 (m, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 5H), 7,34-7,30 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 2H), 4,82 (s, 2H), 3,93 (s, 3Н), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2H), 1,17-1,13 (m, 2H).
Стадия 2. Получение 3-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (40 мг, 0,08 ммоль) с гидроксидом лития (LiOH, 3,3 мг, 0,08 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 78%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,19-8,18 (m, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,68-7,66 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 5Н), 7,36-7,34 (m, 1H), 6,80-6,77 (m, 2Н), 4,83 (s, 2Н), 2,20-2,16 (m, 1H), 1,31-1,26 (m, 2Н), 1,19-1,14 (m, 2Н).
<Пример 3> 3-((4-((5-Циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензойная кислота (I-3)
Стадия 1. Получение трет-бутил(4-йод-3-(трифторметил)фенокси)диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 4-йод-3-(трифторметил)фенола (40 мг, 0,14 ммоль) с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (TBSCl, 32 мг, 0,21 ммоль) и имидазолом (19 мг, 0,28 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(4-йод-3-(трифтор метил)фенокси)диметилсилана (52 мг, 93%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,64 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 0,96 (s, 9Н), 0,16 (s, 6Н).
Стадия 2. Получение трет-бутилдиметил(3-(трифторметил)-4- ((триметилсилил)этинил)фенокси)силана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 2). Таким образом, обеспечили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (52 мг, 0,13 ммоль) с триметилсилилацетиленом (0,036 мл, 0,26 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(ii) (PdCl2(PPh3)2, 9,1 мг, 0,013 ммоль), йодидом меди(I) (2,4 мг, 0,013 ммоль) и триэтиламином (0,095 мл, 0,65 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутилдиметил(3-(трифторметил)-4-((триметилсилил)этинил)фенокси)силана (41,1 мг, 88%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,35 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 0,96 (s, 9Н), 0,25 (s, 9Н), 0,19 (s, 6Н).
Стадия 3. Получение 3-(трифторметил)-4-((триметилсилил)этинил)фенола Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 2) (41,1 мг, 0,16 ммоль) с фторидом калия (KF, 93 мг, 1,6 ммоль) с получением промежуточного соединения 3-(трифторметил)-4-((триметилсилил)этинил)фенола. Полученный остаток применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)-4-((4-этинил-3-(трифторметил)фенокси)метил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 4). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 3) (0,16 ммоль) с 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазолом (промежуточное соединение 1) (50 мг, 0,144 ммоль) и карбонатом калия (26,6 мг, 0,192 ммоль) с получением промежуточного соединения 5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)-4-((4-этинил-3-(трифторметил)фенокси)метил)изоксазола (36 мг, 50%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,50-7,48 (m, 1H), 7,40-7,30 (m, 3Н), 7,08-7,04 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 4,86 (s, 2Н), 3,25 (s, 1H), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,35-1,22 (m, 2Н), 1,18-1,14 (m, 2Н).
Стадия 5. Получение метил-3-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 4) (36 мг, 0,080 ммоль) с метил-3-йодбензоатом (21 мг, 0,080 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 5,6 мг, 0,008 ммоль), йодидом меди(I) (1,5 мг, 0,008 ммоль) и триэтиламином (0,013 мл, 0,096 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензоата (3 мг, 75%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,17-8,16 (m, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,70-7,67 (m, 1H), 7,54-7,51 (m, 1H), 7,45-7,31 (m, 4Н), 7,09-7,08 (m, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 4,88 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 2Н), 1,22-1,15 (m, 2Н).
Стадия 6. Получение 3-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 5) (35 мг, 0,06 ммоль) с гидроксидом лития (2,5 мг, 0,06 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (23 мг, 68%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,23-8,21 (m, 1H), 8,06-8,05 (m, 1H), 7,71-7,66 (m, 1H), 7,55-7,31 (m, 5Н), 7,09-7,08 (m, 1H), 7,00-6,91 (m, 1H), 4,88 (s, 2Н), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,15 (m, 2Н).
<Пример 4> 4-((4-((5-Циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензойная кислота (I-4)
Стадия 1. Получение метил-4-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 4 примера 3) 5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)-4-((4-этинил-3-(трифторметил)фенокси)метил)изоксазола (45 мг, 0,1 ммоль) с метил-4-йодбензоатом (28 мг, 0,1 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 13 мг, 0,02 ммоль), йодидом меди(I) (1,7 мг, 0,01 ммоль) и триэтиламином (0,06 мл, 0,46 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензоата (42 мг, 71%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (dd, 2Н), 7,57-7,52 (m, 3Н), 7,41-7,39 (m, 2Н), 7,35 (dd, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 4,88 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (42 мг, 0,07 ммоль) с гидроксидом лития (29 мг, 0,7 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 100%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,27 (s, 1H), 8,05 (d, 2Н), 7,78 (d, 1H), 7,73-7,58 (m, 5Н), 7,24-7,21 (m, 2Н), 5,15 (s, 2Н), 2,59 (m, 1H), 1,29-1,21 (m, 4Н).
<Пример 5> 4-((3-Хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (I-5)
Стадия 1. Получение трет-бутил(3-хлор-4-йодфенокси)диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 3-хлор-4-йодфенола (10 г, 39,5 ммоль) с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (TBSCl, 7,5 г, 47,2 ммоль) и имидазолом (3 г, 59 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(3-хлор-4-йодфенокси)диметилсилана (9 г, 66%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,64 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,48 (dd, 1H), 0,96 (s, 9Н), 0,16 (s, 6Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил(3-хлор-4-((триметилсилил)этинил)фенокси)диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (9 г, 24,4 ммоль) с триметилсилилацетиленом (6,76 мл, 48,8 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 0,85 г, 1,22 ммоль), йодидом меди(I) (0,23 г, 1,22 ммоль), триэтиламином (15,3 мл, 109,8 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(3-хлор-4-((триметилсилил)этинил)фенокси)диметилсилана (7,44 г, 90%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,35 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 0,96 (s, 9Н), 0,25 (s, 9Н), 0,19 (s, 6Н).
Стадия 3. Получение 3-хлор-4-((триметилсилил)этинил)фенола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 2) (7,44 г, 21,9 ммоль) с фторидом калия (KF, 12,7 г, 219 ммоль) с получением промежуточного соединения 3-хлор-4-((триметилсилил)этинил)фенола и его применяли без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 4). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 3) (4,92 г, 21,9 ммоль) с 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазолом (пример 1) (7,59 г, 21,9 ммоль) и карбонатом калия (4,54 г, 32,9 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (7,15 г, 78%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,30 (m, 4Н), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,23-1,17 (m, 2Н).
<Пример 6> 4-((3-Хлор-4-(фенилэтинил)фенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (I-6)
Стадия 1. Получение 4-((3-хлор-4-(фенилэтинил)фенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (128 мг, 0,306 ммоль) с бромбензолом (48 мг, 0,306 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21,5 мг, 0,031 ммоль), йодидом меди(I) (5,8 мг, 0,031 ммоль) и триэтиламином (0,052 мл, 0,367 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (7,15 г, 78%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,54-7,52 (m, 2Н), 7,42-7,31 (m, 7Н), 6,87-6,86 (d, 1H), 6,69-6,66 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 2,17-2,04 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 2Н), 1,19-1,14 (m, 2Н).
<Пример 7> Метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат (I-7)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 6) (128 мг, 0,31 ммоль) с метил-3-йодбензоатом (80 мг, 0,31 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 22 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,8 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,052 мл, 0,37 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (107 мг, 63%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,20-8,19 (m, 1H), 8,01-7,98 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 5Н), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,18-2,15 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
(Пример 8) Метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензоат (I-8)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-нитробензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (3,6 г, 8,59 ммоль) с метил-3-бром-5-нитробензоатом (2,6 г, 10,3 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 302 мг, 0,429 ммоль), йодидом меди(I) (81,8 мг, 0,429 ммоль) и триэтиламином (1,44 мл, 10,3 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-нитробензоата (3,9 г, 80%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,78 (t, 1H), 8,51 (t, 1H), 8,46 *t, 1H), 7,44-7,40 (m, 3Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,84 (s, 2Н), 4,00 (s, 3Н), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Промежуточное соединение (стадия 1) растворяли в этилацетате (70 мл) и этаноле (35 мл) и добавляли дигидрат хлорида олова(II) (15,5 г, 68,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (3,0 г, 77%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,59-7,58 (m, 1H), 7,41-7,27 (m, 5Н), 7,00-6,99 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,69-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,90 (s,3H), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,14 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение метил-3-((2-хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензоата
Промежуточное соединение (стадия 2) растворяли в N,N-диметилформамиде (8,8 мл) и этилхлорформиате (250 мкл, 2,64 ммоль), добавляли триэтиламин (369 мкл, 2,64 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 13 мкл, 0,0881 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (254 мг, 65%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 13,42 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 2Н), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2Н), 1,05-1,32 (m, 5Н).
(Пример 9) Метил-3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат (I-9)
Стадия 1. Получение метил-3-(трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 8 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (стадия 2 примера 8) (500 мг, 0,880 ммоль) с ди-трет-бутилдикарбонатом (385 мг, 1,76 ммоль), 4-диметиламинопиридином (5,4 мг, 0,044 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,32 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (300 мг, 51%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,12 (t, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,51-7,31 (m, 5Н), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 4,81 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,17 (m, 1H), 1,52 (s, 9Н), 1,31 1,23 (m, 2Н), 1,19-1,16 (m, 2Н).
(Пример 10) Метил-3-((2-хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)(метил)амино)бензоат (I-10)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)(метил)амино)бензоата
Соединение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензоат (пример 8) (220 мг, 0,348 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (5 мл) и добавляли гидрид натрия (25 мг, 1,04 ммоль) и йодметан (87 мкл, 1,39 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (113 мг, 48%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,22 (q, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,32 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 1Н), 1,34 (t, 3Н), 1,32-1,24 (m, 2Н), 1,23-1,14 (m, 2Н).
<Пример 11> Этил-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)карбамат (I-11)
Стадия 1. Получение 4-((3-хлор-4-((3-нитрофенил)этинил)фенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (300 мг, 0,72 ммоль) с 1-йод-3-нитробензолом (178,4 мг, 0,72 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 81 мг, 0,07 ммоль), йодидом меди(I) (13,3 мг, 0,07 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,15 мл, 0,86 ммоль) с получением промежуточного соединения 4-((3-хлор-4-((3-нитрофенил)этинил)фенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (368,8 мг, 95%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,36 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,82 (d, 1H), 7,55-7,43 (m, 2Н), 7,42-7,40 (m, 3Н), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,31-1,30 (m, 2Н), 1,19-1,17 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)анилина
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 8 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (100 мг, 0,19 ммоль) с дигидратом хлорида олова(II) (208,9 мг, 0,93 ммоль) с получением промежуточного соединения 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)анилина (60 мг, 62%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,70 (s, 1H), 7,68 (d, 1H), 7,55-7,33 (m, 4Н), 7,15-7,12 (m, 1H), 6,99-6,93 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 2,17-2,14(m, 1H), 1,30-1,24 (m, 2Н), 1,19-1,14 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение этил(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)карбамата
К суспензии промежуточного соединения (стадия 2) (30 мг, 0,06 ммоль) в дихлорметане добавляли триэтиламин (12,3 мкл, 0,08 ммоль) и этилхлорформиат (8,3 мкл, 0,08 ммоль) и перемешивали в течение 7 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали в дихлорметане. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (25 мг, 72%).
1Н-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 7,53 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 2Н), 7,38-7,29 (m, 3Н), 7,17 (t, 1H), 7,05 (dd, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 5,90 (s, 2Н), 4,08 (q, 2Н), 2,28-2,21 (m, 1H), 1,19 (t, 3Н), 1,14-1,08 (m, 4Н).
<Пример 12> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензолсульфонамид (I-12)
Стадия 1. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензолсульфонамида
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (75 мг, 0,17 ммоль) с 3-бромбензолсульфонамидом (200 мг, 0,85 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 13 мг, 0,02 ммоль), йодидом меди(I) (3,5 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламином (0,030 мл, 0,21 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 12%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,08 (m, 1H), 7,86-7,89 (m, 1H), 7,70-7,64 (m, 3Н), 7,57-7,44 (m, 3Н), 6,88 (m, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 2,17-2,14 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,15 (m, 2Н).
<Пример 13> N-(3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)метансульфонамид (I-13)
Стадия 1. Получение N-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)метансульфонамида
К раствору 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)анилина (стадия 2 примера 11) (35 мг, 0,0686 ммоль) в тетрагидрофуране (1 мл) добавляли метансульфонилхлорид (2 капли) и к реакционной смеси добавляли триэтиламин (0,05 мл, 0,343 ммоль) и перемешивали в течение 8 часов. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли 1 н. HCl (водн.) и экстрагировали в этилацетате. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 67%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,42-7,32 (m, 7Н), 7,22-7,19 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70-6,68 (dd, 1H), 6,38 (s, 1H), 4,82 (s, 2Н), 6,04 (s, 3Н), 2,15-2,14 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
<Пример 14> N-(3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)сульфамид (I-14)
Стадия 1. Получение N-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)сульфамида
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 13 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)анилина (стадия 2 примера 11) (34,8 мг, 0,0683 ммоль) с хлорсульфонилизоцианатом (2 капли) и пиридином (15 мкл, 0,1366 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (23,9 мг, 89%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 9,67 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,50 (m, 2Н), 7,31-7,29 (d, 2Н), 7,21-7,08 (m, 5Н), 6,83-6,80 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 1,21-1,17 (m, 2Н), 1,15-1,13 (m, 2Н).
<Пример 15> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-15)
Стадия 1. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил) изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (пример 7) (105 мг, 0,190 ммоль) с гидроксидом лития (8 мг, 0,19 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (66 мг, 65%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,27-8,26 (m, 1H), 8,08-8,05 (m, 1H), 7,77-7,75 (m, 1H), 7,49-7,32 (m, 5Н), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 2,17-2,14 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,15 (m, 2Н).
<Пример 16> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-16)
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (175 мг, 0,42 ммоль) с метил-4-бромбензоатом (100 мг, 0,38 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 53 мг, 0,08 ммоль), йодидом меди(I) (7 мг, 0,04 ммоль) и триэтиламином (0,26 мл, 1,89 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (150 мг, 71%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (dd, 2Н), 7,59 (dd, 2Н), 7,42-7,40 (m, 3Н), 7,35 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (150 мг, 0,27 ммоль) с гидроксидом лития (114 мг, 2,7 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (106 мг, 73%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,16 (s, 1H), 7,98 (dd, 2Н), 7,65-7,62 (m, 4Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,11 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,46 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4Н).
<Пример 17> 6-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотиновая кислота (I-17)
Стадия 1. Получение метил-6-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотината
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-6-бромникотинатом (61,9 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl3(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-6-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотината (77 мг, 68%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,20 (dd, 1H), 8,28 (dd, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 2Н), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 3Н), 3,97 (s, 3Н), 2,20-2,10 (m, 1Н), 1,34-1,29 (m, 2Н), 1,21-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотиновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (77 мг, 0,14 ммоль) с гидроксидом лития (58 мг, 1,40 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (23,5 мг, 27%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,55 (br, 1H), 9,06 (dd, 1H), 8,29 (dd, 1H), 7,74 (dd, 1H), 7,65 7,60 (m, 3Н), 7,53-7,58 (m, 1Н), 7,13 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2Н), 1,25-1,12 (m, 5Н).
<Пример 18> 2-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изоникотиновая кислота (I-18)
Стадия 1. Получение метил-2-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изоникотината
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-2-бромизоникотинатом (61,9 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-2-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изоникотината (47,6 мг, 36%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,77 (dd, 1H), 8,07 (dd, 1H), 7,78 (dd, 1H), 7,49 (d, 1Н),7,31-7,44 (m, 2Н), 7,26 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,98 (s, 3Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,35-1,21 (m, 2Н), 1,21-1,11 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 2-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изоникотиновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (47,6 мг, 0,086 ммоль) с гидроксидом лития (36 мг, 0,86 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 58%).
1H-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 13,73 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,60-7,65 (m, 1Н), 7,58-7,53 (m, 3Н), 7,13 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2Н), 1,32-1,03 (m, 5Н).
<Пример 19> 6-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)пиколиновая кислота (I-19)
Стадия 1. Получение метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)пиколината
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-6-бромпиколинатом (65,9 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)пиколината (60,4 мг, 45%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,06 (dd, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,70 (dd 1H), 7,50 (d, 1H), 7,43-7,39 (m, 2Н), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,49 (q, 2Н), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,45 (t, 3Н), 1,30 (dd, 2Н), 1,17 (dd, 2Н).
Стадия 2. Получение 6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)пиколиновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия_6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (60,4 мг, 0,106 ммоль) с гидроксидом лития (44,5 мг, 1,06 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (9,7 мг, 17%).
1H-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 13,42 (br, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,82 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 2Н), 7,58-7,54 (m,1H), 7,13 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,01 (s, 2Н), 1,05-1,32 (m, 5Н).
<Пример 20> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотиновая кислота (I-20)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотината
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-5-бромникотинатом (65,9 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотината (68,8 мг, 52%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 9,13 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 7,46-7,40 (m, 3Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,84 (s, 2Н), 3,97 (s, 3Н), 2,16 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,21-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотиновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (68,8 мг, 0,124 ммоль) с гидроксидом лития (52 мг, 1,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (44,8 мг, 67%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 9,26 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,54 (d, 1H), 7,45-7,40 (m, 3Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,84 (s, 2Н), 2,16 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,17 (m, 2Н).
<Пример 21> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диметиламино)бензойная кислота (I-21)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диметиламино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,26 ммоль) с метил-4-бром-3-(диметиламино)бензоатом (67 мг, 0,26 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,2 мл, 1,3 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диметиламино)бензоата (70 мг, 42%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,55-7,54 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 5Н), 7,02-7,01 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 3,01 (s, 6Н), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диметиламино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия_6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (70 мг, 0,118 ммоль) с гидроксидом лития (4,9 мг, 0,118 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 78%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,60 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 5Н), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,70-6,68 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,02 (s, 6Н), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2Н), 1,19-1,16 (m, 2Н).
<Пример 22> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-3-(диметиламино)бензойная кислота (I-22)
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-3-(диметиламино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,26 ммоль) с метил-4-бром-3-(диметиламино)бензоатом (67 мг, 0,26 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,2 мл, 1,3 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-3-(диметиламино)бензоата (80 мг, 55%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,58 (br, 1H), 7,53 (br, 1H), 7,43-7,41 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,716,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 3,02 (s, 6Н), 2,15 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2Н), 1,19-1,14 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-3-(диметиламино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (80 мг, 0,14 ммоль) с гидроксидом лития (58,7 мг, 1,4 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 55%).
1H-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 7,92 (d, 1H), 7,79-7,76 (dd, 1H), 7,65-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,52 (m, 2Н), 7,07 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83-6,80 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 3,08 (s, 6Н), 2,49 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 4Н).
<Пример 23> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(диметиламино)бензойная кислота (I-23)
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(диметиламино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (200 мг, 0,52 ммоль) с метил-4-бром-2-(диметиламино)бензоатом (134 мг, 0,52 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(I) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(диметиламино)бензоата (132 мг, 43%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,66-7,64 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 4Н), 7,09-7,08 (m, 1H), 7,02-6,99 (m, 1H), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,70-6,68 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 2,87 (s, 6Н), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(диметиламино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (132 мг, 0,221 ммоль) с гидроксидом лития (9,3 мг, 0,221 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (36 мг, 28%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,26-8,24 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 2Н), 7,43-7,33 (m, 4Н), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 2,84 (s, 6Н), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,31-1,28 (m, 2H), 1,19-1,15 (m, 2H).
<Пример 24> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диэтиламино)бензойная кислота (I-24)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3 -(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диэтиламино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (20 мг, 0,052 ммоль) с метил-3-бром-5-(диэтиламино)бензоатом (14,9 мг, 0,052 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 4,2 мг, 0,006 ммоль), йодидом меди(I) (1,14 мг, 0,006 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,04 мл, 0,26 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диэтиламино)бензоата (9 мг, 28%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,55-7,54 (m, 1H), 7,42-7,31 (m, 5Н), 7,02-7,01 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 3,49 (s, 3Н), 3,42-3,37 (m, 3Н), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 6Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диэтиламино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (9 мг, 0,0144 ммоль) с гидроксидом лития (0,6 мг, 0,0144 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (5 мг, 57%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,52-7,50 (m, 1H), 7,42-7,40 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 2Н), 6,99-6,98 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,49 (s, 3Н), 3,42-3,37 (m, 3Н), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,31-1,30 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 6Н).
<Пример 25> 3-Амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (1-25)
Стадия 1. Получение 3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной в примере 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (стадия 2 примера 8) (71 мг, 0,13 ммоль) с гидроксидом лития (54,6 мг, 1,30 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (54 мг, 78%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,62 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 5Н), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,86-6,85 (m, 1H), 6,69-6,68 (m, 1H), 4,81 (s, 2Н), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,31-1,29 (m, 2Н), 1,18-1,15 (m, 2Н).
<Пример 26> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-(диметиламино)бензойная кислота (I-26)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-(диметиламино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,26 ммоль) с метил-3-бром-4-(диметиламино)бензоатом (67 мг, 0,26 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,2 мл, 1,3 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-(диметиламино)бензоата (70 мг, 48%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,14 (d, 1H), 7,87-7,84 (dd, 1H), 7,42-7,38 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,70-6,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 3,14 (s, 6Н), 2,16 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 2Н), 1,24-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-(диметиламино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (70 мг, 0,12 ммоль) с гидроксидом лития (50,4 мг, 1,2 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 53%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 7,95 (d, 1H), 7,79-7,76 (dd, 1H), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,51 (m, 2Н), 7,07 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 6,83-6,80 (dd, 1H), 4,97 (d, 1H), 3,08 (s, 6Н), 2,47 (m, 1H), 1,23-1,13 (m, 4Н).
<Пример 27> 3-Хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-27)
Стадия 1. Получение метил-3-хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,26 ммоль) с метил-3-бром-5-хлорбензоатом (65 мг, 0,26 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,2 мл, 1,3 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (87 мг, 61%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,06 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,67 (m, 1H), 7,42-7,35 (m, 3Н), 7,34-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,15 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2Н), 1,18-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (87 мг, 0,16 ммоль) с гидроксидом лития (67,2 мг, 1,6 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 50%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 7,93 (br, 1H), 7,88 (br, 1H), 7,64-7,62 (m, 3Н), 7,56 (m, 2Н), 7,10 (d, 1H), 6,85-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,47 (m, 1H), 1,22-1,14 (m, 4Н).
<Пример 28> 4-Хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (1-28)
Стадия 1. Получение метил-4-хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,26 ммоль) с метил-3-бром-4-хлорбензоатом (65 мг, 0,26 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,2 мл, 1,3 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (87 мг, 61%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,22 (d, 1H), 7,92-7,89 (dd, 1H), 7,51-7,40 (m, 4Н), 7,35-7,33 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,15 (m, 1H), 1,31-1,24 (m, 2Н), 1,18-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (87 мг, 0,16 ммоль) с гидроксидом лития (67,2 мг, 1,6 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (43 мг, 50%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 8,10 (d, 1H), 7,94-7,91 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,65-7,53 (m, 4Н), 7,11 (d, 1H), 6,87-6,84(d, 1H), 5,00 (s, 2Н), 2,47 (m, 1H), 1,21-1,13 (m, 4Н).
<Пример 29> 2-Хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-29)
Стадия 1. Получение метил-2-хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (155 мг, 0,37 ммоль) с метил-5-бром-2-хлорбензоатом (100 мг, 0,34 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(П) (PdCl2(PPh3)2, 48 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(I) (6,5 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,23 мл, 1,7 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-2-хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (155 мг, 78%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,98 (s, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,44-7,31 (m, 5Н), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 2-хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (155 мг, 0,264 ммоль) с гидроксидом лития (58,7 мг, 2,64 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (75 мг, 50%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 13,65 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,67-7,53 (m, 6Н), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,46 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4Н).
<Пример 30> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-фторбензойная кислота (I-30)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-фторбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (50 мг, 0,119 ммоль) с метил-3-фтор-5-йодбензоатом (40 мг, 0,143 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 8,4 мг, 0,012 ммоль), йодидом меди(I) (2,3 мг, 0,012 ммоль) и триэтиламином (0,020 мл, 0,143 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-фторбензоата (23 мг, 34%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,99-7,98 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 5Н), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,71-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-фторбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (23 мг, 0,040 ммоль) с гидроксидом лития (1,7 мг, 0,040 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (17 мг, 76%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,05-8,04 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 4Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2Н), 1,17-1,15 (m, 2Н).
<Пример 31> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(трифторметил)бензойная кислота (I-31)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)-5-(трифторметил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (50 мг, 0,119 ммоль) с метил-3-бром-5-(трифторметил)бензоатом (41 мг, 0,143 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 8,4 мг, 0,012 ммоль), йодидом меди(I) (2,3 мг, 0,012 ммоль) и триэтиламином (0,020 мл, 0,143 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(трифторметил)бензоата (56 мг, 76%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,35 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,43-7,31 (m, 4Н), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,98 (s, 3Н), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,17 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(трифторметил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (55 мг, 0,089 ммоль) с гидроксидом лития (3,7 мг, 0,089 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (50 мг, 93%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,40 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 4Н), 6,90-6,89 (m, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,84 (s, 2Н), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,15 (m, 2Н).
<Пример 32> 3-((2-Хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этинилбензойная кислота (I-32)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этинилбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (11,2 мг, 0,027 ммоль) с метил-3-бром-5-((триметилсилил)этинил)бензоатом (7,6 мг, 0,032 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этинилбензоата (14,7 мг, 85%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,10 (t, 1H), 8,08 (t, 1H), 7,78 (t, 1H), 7,51-7,32 (m, 4 Н), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,24-2,10 (m, 1H), 1,30-1,26 (m, 2Н), 1,23-1,12 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этинилбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (14,7 мг, 0,023 ммоль) с гидроксидом лития (9,5 мг, 0,23 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (4,0 мг, 31%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,98 (br, 1H), 8,24-8,20 (m, 1H), 8,17-8,12(m, 1H), 7,87-7,85 (m, 1H), 7,44-7,39 (m, 3Н), 7,37-7,34 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,16 (s, 1H), 2,12-2,19 (m, 1H), 1,35-1,28 (m, 2Н), 1,22-1,14 (m, 2Н).
<Пример 33> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-цианобензойная кислота (I-33)
Стадия 1 Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-цианобензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (200 мг, 0,52 ммоль) с метил-3-бром-5-цианобензоатом (129 мг, 0,52 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(I) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-цианобензоата (165 мг, 55%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,39 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,45-7,34 (m, 4Н), 6,91 (d, 1H), 6,75-6,72 (dd, 1H), 4,86 (s, 2Н), 4,00 (s, 3Н), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,35-1,31 (m, 2Н), 1,22-1,17 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-цианобензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (165 мг, 0,28 ммоль) с гидроксидом лития (117 мг, 2,8 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (97 мг, 62%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 8,20 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64-7,53 (m, 4Н), 7,11 (dd, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,48 (m, 1H), 1,24-1,12 (m, 4Н).
<Пример 34> 3-((2,6-Дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (1-34)
Стадия 1. Получение трет-бутил(3,5-дихлор-4-йодфенокси)диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 3,5-дихлор-4-йодфенола (2 г, 6,92 ммоль) с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (TBSCl, 1,56 г, 10,38 ммоль) и имидазолом (0,94 г, 13,84 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(3,5-дихлор-4-йодфенокси)диметилсилана (2,45 г, 88%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,82 (s, 2Н), 0,96 (s, 9Н), 0,16 (s, 6Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил (3,5-дихлор-4-((триметилсилил)этинил)фенокси)диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (2,45 г, 6,09 ммоль) с триметилсилилацетиленом (1,73 мл, 12,18 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 0,43 г, 0,61 ммоль), йодидом меди(I) (0,12 г, 0,61 ммоль) и триэтиламином (1,7 мл, 12,18 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(3,5-дихлор-4-((триметилсилил)этинил)фенокси)диметилсилана (1,12 г, 52%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,82 (s, 2Н), 0,96 (s, 9Н), 0,25 (s, 9Н), 0,16 (s, 6Н).
Стадия 3. Получение 3,5-дихлор-4-((триметилсилил)этинил)фенола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 2) (1,12 г, 3,17 ммоль) с фторидом калия (KF, 1,84 г, 31,7 ммоль) с получением промежуточного соединения 3,5-дихлор-4-((триметилсилил)этинил)фенола. Полученный остаток применяли на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 5-циклопропил-4-((3,5-дихлор-4-этинилфенокси)метил)-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 4). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 3) (3,17 ммоль) с 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазолом (промежуточное соединение 1) (1,1 г, 3,17 ммоль) и карбонатом калия (0,66 г, 4,76 ммоль) с получением промежуточного соединения 5-циклопропил-4-((3,5-дихлор-4-этинилфенокси)метил)-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (1,16 г, 81%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,41-7,30 (m, 3Н), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,23-1,17 (m, 2Н).
Стадия 5. Получение метил-3-((2,6-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 4) (200 мг, 0,48 ммоль) с метил-3-бромбензоатом (103 мг, 0,48 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 35 мг, 0,05 ммоль), йодидом меди(I) (10 мг, 0,05 ммоль) и триэтиламином (0,14 мл, 0,96 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2,6-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (158 мг, 56%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,22-8,21 (m, 1H), 8,02-8,00 (m, 1H), 7,75-7,72 (m, 1H), 7,46-7,32 (m, 4Н), 6,81 (d, 2Н), 4,83 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
Стадия 6. Получение 3-((2,6-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 5) (158 мг, 0,269 ммоль) с гидроксидом лития (112 мг, 2,70 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (150 мг, 97%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,08-8,07 (m, 1H), 7,89-7,88 (m, 1H), 7,45-7,28 (m, 5Н), 6,68-6,67 (m, 2Н), 4,75 (s, 2Н), 2,11-2,08 (m, 1H), 1,27-1,26 (m, 2Н), 1,15-1,13 (m, 2Н).
<Пример 35> 2-Хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-35)
Стадия 1. Получение метил-2-хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (268 мг, 0,64 ммоль) с метил-3-бром-2-хлорбензоатом (173 мг, 0,58 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 81 мг, 0,12 ммоль), йодидом меди(I) (11 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламином (0,4 мл, 2,9 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-2-хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (152 мг, 44%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,72-7,67 (m, 2Н), 7,46-7,40 (m, 3Н), 7,35-7,24 (m, 2Н), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,14 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 2-хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (152 мг, 0,26 ммоль) с гидроксидом лития (109 мг, 2,6 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (86 мг, 58%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 13,61 (s, 1H), 7,78 (t, 2Н), 7,64-7,53 (m, 4Н), 7,48 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,47 (m, 1H), 1,24-1,12 (m, 4Н).
<Пример 36> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензойная кислота (I-36)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (60 мг, 0,143 ммоль) с метил-2-фтор-3-йодбензоатом (48 мг, 0,171 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 10,1 мг, 0,014 ммоль), йодидом меди(I) (2,8 мг, 0,014 ммоль) и триэтиламином (0,024 мл, 0,172 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензоата (76 мг, 93%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,99-7,98 (m, 1H), 7,71-7,30 (m, 4Н), 6,98-6,97 (m, 1H), 6,78-6,77 (m, 1H), 6,61-6,59 (m, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 2H), 1,15-1,10 (m, 2H).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (76 мг, 0,133 ммоль) с гидроксидом лития (11,2 мг, 0,266 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 83%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,82-7,80 (m, 1H), 7,43-7,28 (m, 4Н), 6,94-6,93 (m, 1H), 6,77-6,76 (m, 1H), 6,59-6,57 (m, 1H), 4,76 (s, 2Н), 2,14-2,07 (m, 1H), 1,23-1,19 (m, 2Н), 1,15-1,10 (m, 2Н).
<Пример 37> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензойная кислота (I-37)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (60 мг, 0,143 ммоль) с метил-2-фтор-5-йодбензоатом (48 мг, 0,171 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 10,1 мг, 0,014 ммоль), йодидом меди(I) (2,8 мг, 0,014 ммоль) и триэтиламином (0,024 мл, 0,172 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензоата (42 мг, 51%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,21-8,20 (m, 1H), 7,78-7,75 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 4Н), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,00-6,98 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,14 (s, 2Н), 4,15 (s, 3Н), 2,23-2,21 (m, 1H), 1,45-1,41 (m, 2Н), 1,21-1,18 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (42 мг, 0,0735 ммоль) с гидроксидом лития (9,3 мг, 0,221 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 79%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,14-8,13 (m, 1H), 7,64-7,61 (m, 1H), 7,41-7,31 (m, 4Н), 7,12-7,07 (m, 1H), 6,85-6,84 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 1H), 4,81 (s, 2H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1.27 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
<Пример 38> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2.,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-фторбензойная кислота (I-38)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-фторбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (50 мг, 0,119 ммоль) с метил-4-фтор-3-йодбензоатом (40 мг, 0,143 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 8,4 мг, 0,012 ммоль), йодидом меди(I) (2,3 мг, 0,012 ммоль) и триэтиламином (0,020 мл, 0,143 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-фторбензоата (54 мг, 66%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,20-8,19 (m, 1H), 7,79-7,76 (m, 1H), 7,52-7,41 (m, 4Н), 7,22-7,17 (m, 1H), 7,01-6,99 (m, 1H), 6,84-6,81 (m, 1H), 5,14 (s, 2Н), 4,16 (s, 3Н), 2,23-2,21 (m, 1H), 1,46-1,42 (m, 2Н), 1,22-1,19 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-фторбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (54 мг, 0,0946 ммоль) с гидроксидом лития (7,9 мг, 0,189 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 76%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,20-8,19 (m, 1H), 7,97-7,96 (m, 1H), 7,46-7,29 (m, 4Н), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,84-6,83 (m, 1H), 6,66-6,64 (m, 1H), 4,80 (s, 2Н), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,30-1,28 (m, 2Н), 1,18-1,13 (m, 2Н).
<Пример 39> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(трифторметокси)бензойная кислота (I-39)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этил)-5-(трифторметокси)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,23 ммоль) с метил-3-бром-5-(трифторметокси)бензоатом (68,8 мг, 0,23 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 16 мг, 0,023 ммоль), йодидом меди(I) (4,4 мг, 0,023 ммоль) и триэтиламином (0,1 мл, 0,71 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этил)-5-(трифторметокси)бензоата (67,0 мг, 50%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,12 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,54-7,31 (m, 4Н), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,37-1,29 (m, 2Н), 1,26-1,18 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(трифторметокси)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (67,0 мг, 0,10 ммоль) с LiOH (44,0 мг, 1,05 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (58 мг, 93%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,17 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 4Н), 6,88 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2Н), 1,24-1,14 (m, 2Н).
<Пример 40> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метоксибензойная кислота (I-40)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метоксибензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 6) (150 мг, 0,35 ммоль) с метил-3-бром-5-метоксибензоатом (88 мг, 0,35 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 12,5 мг, 0,018 ммоль), йодидом меди(I) (3,4 мг, 0,018 ммоль) и триэтиламином (0,1 мл, 1,07 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этил)-5-метоксибензоата (24,0 мг, 12%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,80 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,54-7,52 (m, 2Н), 7,42-7,33 (m, 2Н), 7,23 (t, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,0 (s, 3Н), 3,86 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2H), 1,19-1,14 (m, 2H).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метоксибензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (24,0 мг, 0,04 ммоль) с LiOH (16,7 мг, 0,40 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 40%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,76 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,49-7,30 (m, 4Н), 7,27 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,81 (dd, 1H), 4,77 (s, 2Н), 3,81 (s, 3Н), 2,13-2,10 (m, 1H), 1,26-1,20 (m, 2Н), 1,14-1,10 (m, 2Н).
<Пример 41> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензойная кислота (I-41)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (3,2 г, 13 ммоль) с метил-3-бром-5-формилбензоатом (3,71 г, 16 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2 (420 мг, 0,65 моль), йодидом меди(I) (114 мг, 0,65 моль) и триэтиламином (2,2 мл, 16 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата (4,1 г, 58%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 10,06 (s, 1H), 8,46-8,40 (m, 2Н), 8,20-8,19 (m, 1H), 7,43-7,31 (m, 4Н), 6,89 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,98 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,25 (m, 2Н), 1,19-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (100 мг, 0,172 ммоль) с гидроксидом лития (72,2 мг, 1,72 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 33%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 13,70 (s, 1H), 10,10 (s, 1H), 8,41(s, 1H), 8,26-8,23 (m, 2Н), 7,64-7,53 (m, 4Н), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,66-2,32 (m, 1H), 1,20-1,14 (m, 4Н).
<Пример 42> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2.,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропиламино)метил)бензойная кислота (I-42)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропиламино)метил)бензоата
К раствору промежуточного соединения (стадия 1 примера 41) (150 мг, 0,258 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (2 мл) добавляли циклопропиламин (0,042 мл, 0,60 ммоль) и уксусную кислоту (16 мг, 0,258 ммоль) и перемешивали в течение 12 часов при комнатной температуре. К раствору реакционной смеси добавляли цианоборгидрид натрия (49 мг, 0,775 ммоль) и перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли дихлорметан и промывали солевым раствором. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропиламино)метил)бензоата (100 мг, 64%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 4Н), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 3,45-3,41 (m, 4Н), 2,25-2,12 (m, 4Н), 1,32-1,14 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропиламино)метил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (58 мг, 0,12 ммоль) с гидроксидом лития (40 мг, 0,96 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (62 мг, 82%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 12,50 (brs, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 7,63-7,53 (m, 4Н), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 3,82 (s, 2Н), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,20-1,13 (m, 5Н), 0,38-0,30 (m, 4Н).
<Пример 43> 3-(Азетидин-1-илметил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-43)
Стадия 1. Получение метил-3-(азетидин-1-илметил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 42 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата (стадия 1 примера 41) (150 мг, 0,258 ммоль) с азетидинциклопропиламином (40 мкл, 0,60 ммоль) и уксусной кислотой (16 мг, 0,258 ммоль), цианоборгидридом натрия (49 мг, 0,775 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-(азетидин-1-илметил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (100 мг, 64%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,07 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41-7,30 (m, 4Н), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 3,88 (s, 2Н), 2,17-2,11 (m, 2Н), 1,31-1,13 (m, 5Н), 0,47-0,39 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 3-(азетидин-1-илметил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (23 мг, 0,04 ммоль) с гидроксидом лития (15 мг, 0,36 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 49%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,64 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4Н), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,05 (s, 2Н), 3,95-3,90 (m, 2Н), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,31-1,14 (m, 6Н).
<Пример 44> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((метиламино)метил)бензойная кислота (1-44)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((метиламино)метил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 42 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата (стадия 1 примера 41) (150 мг, 0,258 ммоль) с метиламином (0,1 мл, 0,60 ммоль) и уксусной кислотой (16 мг, 0,258 ммоль), цианоборгидридом натрия (49 мг, 0,775 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((метиламино)метил)бензоата (100 мг, 64%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,19 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4Н), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,66 (s, NH, 1H), 2,50 (s, 2Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 2,04 (s, 3Н), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,23-1,13 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((метиламино)метил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (26 мг, 0,04 ммоль) с гидроксидом лития (18 мг, 0,43 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (8,5 мг, 32%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 8,18 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,67-7,52 (m, 5Н), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 4,01 (s, 2Н), 1,25-1,11 (m, 5Н).
<Пример 45> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этиламино)метил)бензойная кислота (I-45)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этиламино)метил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 42 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата (стадия 1 примера 41) (150 мг, 0,258 ммоль) с уксусной кислотой (16 мг, 0,258 ммоль), 6,0 М этиламином (0,1 мл, 0,60 ммоль) и цианоборгидридом натрия (49 мг, 0,775 ммоль) с получением промежуточного соединения 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этиламино)метил)бензоата (100 мг, 64%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,08 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 3,84 (s, 2Н), 2,70 (q, 2Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,20-1,12 (m, 5Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этиламино)метил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (100 мг, 0,164 ммоль) с гидроксидом лития (69 мг, 1,64 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (88 мг, 91%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 8,14 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 2Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 4,18 (s, 2Н), 2,97 (q, 2Н), 2,52-2,47 (m, 1H), 1,23-1,17 (m, 5Н), 1,59-1,32 (m, 2Н).
<Пример 46> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)бензойная кислота (I-46)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 42 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата (стадия 1 примера 41) (200 мг, 0,344 ммоль) с уксусной кислотой (21 мг, 0,344 ммоль), трифторэтиламином (51 мг, 0,516 ммоль) и цианоборгидридом натрия (65 мг, 1,03 ммоль) с получением промежуточного соединения 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)бензоата (176 мг, 77%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,08 (s, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,43-7,38 (m, 3Н), 7,33-7,29 (m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 3Н), 3,96-3,93 (m, 5Н), 3,22 (q, 2Н), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,29-1,22 (m, 2Н), 1,19-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (176 мг, 0,254 ммоль) с гидроксидом лития (54 мг, 1,28 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (130 мг, 78%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,83-7,74 (m, 2Н), 7,37-7,33 (m, 3Н), 7,27-7,23 (m, 2Н), 7,15-7,13 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,55 (dd, 1H), 4,72 (s, 2Н), 4,14 (q, 2Н), 3,59 (s, 2Н), 2,11-2,02 (m, 1H), 1,20-1,11 (m, 2Н), 0,90-0,85 (m, 2Н).
<Пример 47> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4- ил)метокси)фенил)этинил)-5-((изопропиламино)метил)бензойная кислота (I-47)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((изопропиламино)метил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 42 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата (стадия 1 примера 41) (200 мг, 0,344 ммоль) с уксусной кислотой (21 мг, 0,344 ммоль), изопропиламином (31 мг, 0,516 ммоль) и цианоборгидридом натрия (65 мг, 1,03 ммоль) с получением промежуточного соединения 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((изопропиламино)метил)бензоата (95 мг, 44%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,07 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 3,82 (s, 2Н), 2,88-2,82 (m, 1H), 2,17-2,12 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2Н), 1,25-1,24 (m, 2Н), 1,16(d, 6Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((изопропиламино)метил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (95 мг, 0,144 ммоль) с гидроксидом лития (61 мг, 1,44 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (71 мг, 81%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 9,04 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 4,24 (s, 2Н), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,50-2,47 (m, 1H), 1,31 (d, 6Н), 1,20-1,12 (m, 4Н).
<Пример 48> 3-((трет-Бутиламино)метил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-48)
Стадия 1. Получение метил-3-((трет-бутиламино)метил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 42 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата (стадия 1 примера 41) (200 мг, 0,344 ммоль) с уксусной кислотой (21 мг, 0,344 ммоль), трет-бутиламином (38 мг, 0,516 ммоль) и цианоборгидридом натрия (65 мг, 1,03 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((трет-бутиламино)метил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (45 мг, 21%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,05(s, 1H), 7,96(s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,41-7,38 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,32 (s, 1H), 3,94 (s, 3Н), 3,76 (s, 2Н), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,38-1,31 (m, 2Н), 1,27-1,14 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((трет-бутиламино)метил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (45 мг, 0,070 ммоль) с гидроксидом лития (30 мг, 0,70 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 83%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 13,45 (s, 1H), 9,03 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,58-7,53 (m, 2Н), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 4,22 (s, 2Н), 3,30-3,25 (m, 1H), 2,50-2,46 (m, 1H), 1,38 (s, 9Н), 1,20-1,12 (m, 4Н).
<Пример 49> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((диметиламино)метил)бензойная кислота (I-49)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((диметиламино)метил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 42 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата (стадия 1 примера 41) (200 мг, 0,344 ммоль) с уксусной кислотой (21 мг, 0,344 ммоль), диметиламином (34 мкл, 0,516 ммоль) и цианоборгидридом натрия (65 мг, 1,03 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((диметиламино)метил)бензоата (65 мг, 34%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,13 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4Н), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 3,63 (s, 2Н), 2,38 (s, 6Н), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,31-1,25 (m, 2Н), 1,17-1,12 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((диметиламино)метил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (65 мг, 0,04 ммоль) с гидроксидом лития (40 мг, 0,40 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (9,7 мг, 40%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,71 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 4Н), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 3,69 (s, 2Н), 2,69 (s, 6Н), 2,18-2,11 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,19-1,14 (m, 2Н).
<Пример 50> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(морфолинометил)бензойная кислота (I-50)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(морфолинометил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 41 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата (стадия 1 примера 41) (200 мг, 0,344 ммоль) с уксусной кислотой (21 мг, 0,344 ммоль), морфолином (45 мг, 0,516 ммоль) и цианоборгидридом натрия (65 мг, 1,03 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(морфолинометил)бензоата (99 мг, 44%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,09 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,72-3,70 (m, 4Н), 3,52 (s, 2Н), 2,45-2,44 (m, 4Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,24 (m, 2Н), 1,19-1,14 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(морфолинометил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (99 мг, 0,151 ммоль) с гидроксидом лития (63 мг, 1,51 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (85 мг, 96%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 7,96-7,76 (m, 3Н), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 3,78 (s, 2Н), 3,30-3,25 (m, 4Н), 2,50-2,46 (m, 5Н), 1,27-1,11 (m, 4Н).
<Пример 51> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((оксетан-3-иламино)метил)бензойная кислота (I-51)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((оксетан-3-иламино)метил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 42 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензоата (стадия 1 примера 41) (200 мг, 0,344 ммоль) с уксусной кислотой (21 мг, 0,344 ммоль), оксетан-3-иламином (38 мг, 0,516 ммоль) и цианоборгидридом натрия (65 мг, 1,03 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((оксетан-3-иламино)метил)бензоата (98 мг, 45%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,08 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,41-7,29 (m, 4Н), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,78 (t, 2Н), 4,42 (t, 2Н), 4,03-3,99 (m, 1H), 3,92 (s, 3Н), 3,77 (s, 2Н), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,29-1,23 (m, 2Н), 1,17-1,13 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((оксетан-3-иламино)метил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (98 мг, 0,154 ммоль) с гидроксидом лития (64 мг, 1,54 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (40 мг, 46%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 7,91-7,89 (m, 2Н), 7,66 (s, 1H), 7,59-7,56 (m, 2Н), 7,53-7,49 (m, 2Н), 6,98 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,94 (s, 2Н), 4,60 (t, 2Н), 4,37 (t, 2Н), 4,01-3,97 (m, 1H), 3,77 (s, 2Н), 2,42-2,38 (m, 1H), 1,21-1,17 (m, 2Н), 1,10-1,07 (m, 2Н).
<Пример 52> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метиламино)бензойная кислота (I-52)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метиламино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,26 ммоль) с метил-3-бром-5-(метиламино)бензоатом (63 мг, 0,26 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,2 мл, 1,3 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метиламино)бензоата (70 мг, 48%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 7,52-7,39 (m, 4Н), 7,34 (t, 1H), 7,21-7,20 (dd, 1H), 6,91-6,88 (m, 2Н), 6,76-6,73 (dd, 1H), 4,39 (s, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 2,79 (s, 3Н), 2,34 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метиламино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (70 мг, 0,13 ммоль) с гидроксидом лития (54,5 мг, 1,3 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (36,8 мг, 53%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 7,64 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 2Н), 7,21 (m, 1Н), 7,14 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,13 (br, 1H), 4,98 (s, 2Н), 2,71 (d, 3Н), 2,47 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 4Н).
<Пример 53> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(этиламино)бензойная кислота (I-53)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(этиламино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,26 ммоль) с метил-3-бром-5-(этиламино)бензоатом (67 мг, 0,26 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,2 мл, 1,3 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(этиламино)бензоата (70 мг, 48%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 7,52-7,39 (m, 4Н), 7,34 (t, 1H), 7,21-7,20 (dd, 1H), 6,91-6,88 (m, 2Н), 6,76-6,73 (dd, 1H), 4,39 (s, 2Н), 3,88 (s, 3Н), 3,03 (m, 2Н), 2,79 (s, 3Н), 2,34 (m, 1H), 1,28-1,20 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(этиламино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (70 мг, 0,13 ммоль) с гидроксидом лития (54,5 мг, 1,3 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (37,7 мг, 53%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 7,64 (d, 1H), 7,62 (d, 1H), 7,57-7,52 (m, 2Н), 7,21 (, 1H), 7,14 (t, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,80 (m, 1H), 6,13 (br, 1H), 4,98 (s, 2Н), 2,71 (d, 3Н), 2,52 (m, 2Н), 2,47 (m, 1H), 1,23-1,12 (m, 4Н).
<Пример 54> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(изопропиламино)бензойная кислота (I-54)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(изопропиламино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (50 мг, 0,119 ммоль) с метил-3-йод-5-(изопропиламино)бензоатом (46 мг, 0,143 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 8,4 мг, 0,012 ммоль), йодидом меди(I) (2,3 мг, 0,012 ммоль) и триэтиламином (0,020 мл, 0,143 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(изопропиламино)бензоата (23 мг, 34%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,99-7,98 (m, 1H), 7,71-7,67 (m, 1H), 7,43-7,32 (m, 5Н), 6,88-6,87 (m, 1H), 6,71-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,17-2,15 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(изопропиламино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (23 мг, 0,040 ммоль) с гидроксидом лития (17 мг, 0,40 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (13 мг, 56%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,05-8,04 (m, 1H), 7,76-7,73 (m, 1H), 7,47-7,43 (m, 4Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89-6,88 (m, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2H), 1,17-1,15 (m, 2H).
<Пример 55> 3-(Азетидин-1-ил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-55)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-йодбензоата
К раствору метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (стадия 2 примера 8) (300 мг, 0,528 ммоль) в толуоле (5 мл) добавляли трет-бутилнитрит (0,126 мл, 1,05 ммоль) и йод (536 мг, 2,11 ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при 55°С. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-йодбензоата (108 мг, 44%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 8,20 (t, 1H), 7,99 (dt, 1H), 7,70 (dt, 1H), 7,46-7,22 (m, 4Н), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,33-1,24 (m, 2Н), 1,23-1,14 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-3-(азетидин-1-ил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
К раствору промежуточного соединения (стадия 1) (44 мг, 0,065 ммоль) в диметилсульфоксиде (1 мл) добавляли азетидин (12 мг, 0,13 ммоль), L-пролин (2,2 мг, 0,019 ммоль), карбонат цезия (36 мг, 0,11 ммоль) и йодид меди(I) (1,6 мг, 0,01 ммоль) и перемешивали в течение 1 дня при 80°С Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения метил-3-(азетидин-1-ил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (14 мг, 36%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,55 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4Н), 7,05-7,04 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,72-6,67 (m, 2Н), 4,82 (s, 2Н), 3,97-3,90 (m, 7Н), 2,43-2,38 (m, 2Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2Н), 1,19-1,16 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-(азетидин-1-ил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 2) (14 мг, 0,023 ммоль) с гидроксидом лития (10 мг, 0,23 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (14 мг, 99%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,60 (m, 1H), 7,41-7,31 (m, 4Н), 7,07 (m, 1H), 6,87-6,86 (m, 1H), 6,68-6,66 (m, 2Н), 4,81 (s, 2Н), 3,94-3,90 (m, 4Н), 2,40-2,37 (m, 2Н), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,30-1,27 (m, 2Н), 1,18-1,14(m, 2Н).
<Пример 56> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пирролидин-1-ил)бензойная кислота (I-56)
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 55 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-йодбензоата (стадия 1 примера 55) (44 мг, 0,065 ммоль) с пирролидином (15 мг, 0,13 ммоль), L-пролином (2,2 мг, 0,019 ммоль), карбонатом цезия (36 мг, 0,11 ммоль) и йодидом меди(I) (1,6 мг, 0,01 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(пирролидин-1-ил)бензоата (14 мг, 36%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,48 (d, 1H), 7,43-7,40 (m, 3Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 7,19-7,18 (m, 1H), 6,88-6,84 (m, 2Н), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 3,33 (t, 4Н), 2,17-2,15 (m, 1H), 2,03-2,01 (m, 4Н), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пирролидин-1-ил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (14 мг, 0,031 ммоль) с гидроксидом лития (13 мг, 0,31 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 62%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,55-7,32 (m, 5Н), 7,24-7,23 (m, 1H), 6,90-6,87 (m, 2Н), 6,70-6,67 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,35 (t, 4Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,14-2,02 (m, 4Н), 1,31-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
<Пример 57> 3-(Азетидин-3-иламино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты гидрохлорид (I-57)
Стадия 1. Получение трет-бутил-3-((3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метоксикарбонил)фенил)амино)азетидин-1-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (300 мг, 0,72 ммоль) с трет-бутил-3-((3-бром-5-(метоксикарбонил)фенил)амино)азетидин-1-карбоксилатом (277,38 мг, 0,72 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 49 мг, 0,07 ммоль), йодидом меди(I) (13 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламином (0,12 мл, 0,86 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил-3-((3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метоксикарбонил)фенил)амино)азетидин-1-карбоксилата (370 мг, 71%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,60 (s, 1Н), 7,41-7,32 (m, 4Н), 7,21 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,36-4,32 (m, 2Н), 4,19-4,11 (m, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 3,73 (dd, 1H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,48 (s, 9Н), 1,42-1,24 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (35 мг, 0,048 ммоль) с гидроксидом лития (17 мг, 0,48 ммоль) с получением промежуточного соединения 3-((1-(трет-бутоксикарбонил)азетидин-3-ил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты (29 мг, 85%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): 5 7,66 (s, 1H), 7,43-7,39 (m, 3Н), 7,35-7,33 (m, 1H), 7,19 (s, 1H), 6,87 (d, 2Н), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,37-4,33 (m, 2Н), 4,28-4,26 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 2Н), 2,19-2,17 (m, 1H), 1,49 (s, 9Н), 1,30-1,28 (m, 2Н), 1,26-1,20 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-(азетидин-3-иламино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное промежуточное соединение (стадия 2) (29 мг, 0,041 ммоль) растворяли в дихлорметане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч. добавляли 5~6 н. раствор HCl (41 мкл, 0,20 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси добавляли этилацетат и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и перекристаллизовывали с получением указанного в заголовке соединения (10 мг, 38%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 8,93 (br s, 2Н), 7,64 (d, 2Н), 7,62-7,52 (m, 2Н), 7,31 (s, 1H), 7,15 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,85-6,81 (m, 2Н), 4,98 (s, 2Н), 4,48-4,44 (m, 1H), 4,29-4,27 (m, 2Н), 3,87-3,78 (m, 2Н), 1,23-1,19 (m, 2Н), 1,17-1,14 (m, 2Н).
<Пример 58> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперидин-4-иламино)бензойной кислоты гидрохлорид (I-58)
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-((3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метоксикарбонил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (300 мг, 0,72 ммоль) с трет-бутил-4-((3-бром-5-(метоксикарбонил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилатом (298 мг, 0,72 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 49 мг, 0,07 ммоль), йодидом меди(I) (13 мг, 0,07 ммоль) и триэтиламином (0,12 мл, 0,86 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил-4-((3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метоксикарбонил)фенил)амино)пиперидин-1-карбоксилата (340 мг, 63%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,52 (s, 1H), 7,41-7,31 (m, 3Н), 7,26 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,89-6,86 (m, 2Н), 6,67 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,14-4,09 (m, 2Н), 3,90 (s, 3Н), 3,79-3,68 (m, 2Н), 2,98-2,88 (m, 2Н), 2,46-2,44 (m, 1H), 2,21-2,10 (m, 1H), 2,18-2,00 (m, 2Н), 1,48 (s, 9Н), 1,38-1,33 (m, 2Н), 1,29-1,18 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (49,4 мг, 0,07 ммоль) с гидроксидом лития (27,6 мг, 0,7 ммоль) с получением 3-((1-(трет-бутоксикарбонил)пиперидин-4-ил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты (18 мг, 35%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,72 (s, 2Н), 7,58-7,29 (m, 4Н), 6,93 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,20-4,00 (m, 2Н), 3,58-3,46 (m, 1H), 3,09-2,98 (m, 2Н), 2,28-2,17 (m, 2Н), 1,47 (s, 9Н), 1,35-1,30 (m, 2Н), 1,29-1,26 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперидин-4-иламино)бензойной кислоты
Данное промежуточное соединение (стадия 2) (18 мг, 0,024 ммоль) растворяли в дихлорметане. После перемешивания при комнатной температуре в течение 3 ч. добавляли 5~6 н. раствор HCl (12 мкл, 0,048 ммоль) при 0°С. К реакционной смеси добавляли этилацетат_и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали и перекристаллизовывали с получением указанного в заголовке соединения (7 мг, 44%).
1Н-ЯМР (MeOD, 400МГц): δ 7,66-7,50 (m, 3Н), 7,48-7,43 (m, 3Н), 7,14 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,78 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 3,82-3,70 (m, 2Н), 3,53-3,41 (m, 2Н), 3,33-3,12 (m, 2Н), 2,38-2,22 (m, 2Н), 1,90-1,80 (m, 2Н), 1,25-1,22 (m, 2Н).
<Пример 59> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперазин-1-ил)бензойной кислоты гидрохлорид (I-59)
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с трет-бутил-4-(3-бром-5-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилатом (70 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил-4-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метоксикарбонил)фенил)пиперазин-1-карбоксилата (114 мг, 65%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,71 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,44-7,41 (m, 3Н), 7,38-7,34 (m, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,90-6,89 (d, 1H), 6,72-6,70 (dd, 1H), 4,84 (s, 2Н), 6,94 (s, 3Н), 3,62-3,60 (t, 4Н), 3,23 (s, 4Н), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,51 (s, 9Н), 1,34-1,26 (m, 2Н), 1,21-1,18 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (114 мг, 0,15 ммоль) с гидроксидом лития (63 мг, 1,5 ммоль) с получением промежуточного соединения 3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-ил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты (108 мг, 98%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,68 (s, 1Н),7,53-7,52 (m, 1H), 7,35-7,32 (m, 3Н), 7,28-7,24 (m, 1H), 6,81-6,80 (d, 1H), 6,64-6,61 (dd, 1H), 4,75 (s, 2Н), 3,54-3,52 (t, 4Н), 3,15 (s, 4Н), 2,10-2,05 (m, 1H), 1,42 (s, 9Н), 1,25-1,21 (m, 2Н), 1,11-1,09 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперазин-1-ил)бензойной кислоты гидрохлорида
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 57 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 2) (108 мг, 0,14 ммоль) с 6 М раствором хлористоводородной кислоты с получением указанного в заголовке соединения (59 мг, 64%).
1H-ЯМР (MeOD, 400МГц): 7,70-7,67 (m, 2Н), 7,55-7,44 (m, 4Н), 7,39-7,38 (m, 1H), 6,95-6,94 (d, 1H), 6,80-6,77 (dd, 1H), 4,91 (s, 3Н), 3,53-3,50 (m, 4Н), 3,42-3,40 (m, 4Н), 2,40-2,35 (m, 1H), 1,25-1,21 (m, 4Н).
<Пример 60> 3-Амино-5-((2-хлор-4-(15-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метилбензойная кислота (I-60)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метил-5-нитробензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-3-бром-4-метил-5-нитробензоатом (78,6 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метил-5-нитробензоата (88 мг, 60%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,65 (d, 1H), 7,42-7,40 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 2Н), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 2,42 (s, 3Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метилбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 8 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (88 мг, 0,14 ммоль) с дигидратом хлорида олова(II) (315 мг, 1,4 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метилбензоата (50 мг, 61%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400МГц): δ 7,65 (d, 1H), 7,42-7,40 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 2Н), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 3,78 (s, 2Н), 2,42 (s, 3Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метилбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 2) (50 мг, 0,08 ммоль) с гидроксидом лития (36 мг, 0,8 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 108%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 12,65 (s, 1H), 7,64 (d, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,27 (s, 2Н), 7,08 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,34 (s, 2Н), 4,98(s, 2Н), 2,47 (m, 1H), 2,29 (s, 3Н), 1,23-1,19 (m, 2Н), 1,17-1,13 (m, 2Н).
<Пример 61> 3-Амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метоксибензойная кислота (I-61)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метокси-5-нитробензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,26 ммоль) с метил-3-бром-4-метокси-5-нитробензоатом (72 мг, 0,26 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,52 мл, 2,98 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метокси-5-нитробензоата (102,8 мг, 63%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2Н), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3Н), 3,29-3,06 (m, 3Н).
Стадия 2. Получение метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метоксибензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 8 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (102,8 мг, 0,164 ммоль) с дигидратом хлорида олова(II) (369 мг, 1,64 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метоксибензоата (80 мг, 51%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 12,60 (s, 1H), 8,26 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,50-7,44 (m, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,21 (t, 1H), 4,37 (s, 2Н), 3,79-3,67 (m, 1H), 3,59-3,33 (m, 3Н), 3,29-3,06 (m, 3Н).
Стадия 3. Получение 3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метоксибензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 2) (80 мг, 0,14 ммоль) с гидроксидом лития (58,7 мг, 1,4 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (42 мг, 55%).
1H-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 7,54 (s, 1H), 7,43-7,51 (m, 4Н), 6,94 (d, 1H), 6,79 (dd, 1H), 4,97 (s, 2Н), 4,05 (s, 3Н), 2,32-2,42 (m, 1H), 1,27-1,37 (m, 2Н), 0,88-0,96 (m, 2Н).
<Пример 62> 3-Амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метоксибензойная кислота (I-62)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метокси-3-нитробензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (140 мг, 0,33 ммоль) с метил-5-бром-2-метокси-3-нитробензоатом (96,9 мг, 0,33 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (69 мкл, 0,4 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метокси-3-нитробензоата (126,5 мг, 61,1%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,43-7,33 (m, 4Н), 6,88 (d, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,01 (s, 3Н), 3,97 (s, 3Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 2Н), 1,20-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метоксибензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 8 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (126,5 мг, 0,2 ммоль) с дигидратом хлорида олова(II) (225,63 мг, 1,0 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метоксибензоата (51 мг, 43%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,39-7,33 (m, 5Н), 7,05 (s, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,86 (s, 3Н), 3,84 (s, 3Н), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,29-1,24 (m, 2Н), 1,16-1,11 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метоксибензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 2) (51 мг, 0,09 ммоль) с гидроксидом лития (36 мг, 0,9 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (37,3 мг, 71%).
1Н-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 7,55-7,50 (m, 2Н), 7,48-7,46 (m, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 4,95 (s, 2Н), 4,13 (s, 3Н), 2,38-2,34 (m, 1H), 1,30-1,22 (m, 4Н).
<Пример 63> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метилбензойная кислота (I-63)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метилбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-3-бром-5-метилбензоатом (65,5 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метилбензоата (87 мг, 31%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,00 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 3Н), 7,33-7,26 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 2,40 (s, 3Н), 2,22-2,11 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2Н), 1,21-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метилбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (87 мг, 0,153 ммоль) с гидроксидом лития (64,3 мг, 1,53 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (28,8 мг, 34%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,43 (br, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,59 (br, 1H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,21-1,11 (m, 5Н).
<Пример 64> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-циклопропилбензойная кислота (I-64)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-циклопропилбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (77,3 мг, 0,18 ммоль) с метил-3-циклопропил-5-йодбензоатом (55,8 мг, 0,18 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 23 мг, 0,02 ммоль), йодидом меди(1) (4 мг, 0,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (38 мкл, 0,22 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-циклопропилбензоата (45,9 мг, 43%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,97 (t, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,43-7,38 (m, 4Н), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 2,24-2,12 (m, 1H), 1,98-1,90 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,14 (m, 2Н), 1,05-0,99 (m, 2Н), 0,79-0,73 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метоксибензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (45,9 мг, 0,077 ммоль) с гидроксидом лития (32,5 мг, 0,77 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (22,8 мг, 51%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 7,77 (d, 1H), 7,66-7,60 (m, 3Н), 7,59-7,52 (m, 2Н), 7,44 (s, 1H), 7,08 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 2,57-2,53 (m, 1H), 2,10-2,01 (m, 1H), 1,24-1,18 (m, 2Н), 1,16-1,09 (m, 2Н).
<Пример 65> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этилбензойная кислота (I-65)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этилбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (84,7 мг, 0,2 ммоль) с метил-3-этил-5-йодбензоатом (58,7 мг, 0,2 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 23,1 мг, 0,02 ммоль), йодидом меди(I) (3,8 мг, 0,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (41,8 мкл, 0,24 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этилбензоата (78,2 мг, 67%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,01 (t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,54 (t, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,39 (d, 2H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2H), 3,92 (s, 3Н), 2,69 (q, 2H), 2,19-2,11 (m, 1H), 1,32-1,22 (m, 5H), 1,20-1,14 (m, 2H).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этилбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (78,2 мг, 0,13 ммоль) с гидроксидом лития (56,5 мг, 1,3 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 37%).
1Н-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 7,93 (d, 2Н), 7,62-7,53 (m, 3Н), 7,52-7,46 (m, 2Н), 6,96 (d, 1H), 6,80 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,75 (q, 2Н), 2,44-2,34 (m, 1H), 1,30 (t, 3Н), 1,27-1,21 (m, 4Н).
<Пример 66> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-изопропилбензойная кислота (I-66)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-изопропилбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (64,2 мг, 0,15 ммоль) с метил-3-йод-5-изопропилбензоатом (46,6 мг, 0,15 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 17,3 мг, 0,02 ммоль), йодидом меди(I) (2,9 мг, 0,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (31,3 мкл, 0,18 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-изопропилбензоата (76,3 мг, 86%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (t, 1H), 7,87 (t, 1H), 7,56 (t, 1H), 7,44-7,39 (m, 3Н), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 3,00-2,91 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2Н), 1,28 (d, 6Н), 1,21-1,14 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-изопропилбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (76,3 мг, 0,13 ммоль) с гидроксидом лития (53,8 мг, 1,3 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 50%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 7,84 (d, 2Н), 7,65-7,61 (m, 2Н), 7,53-7,59 (m, 2Н), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,89 (s, 2Н), 3,06-2,96 (m, 1H), 1,23 (d, 6Н), 1,21-1,17 (m, 2Н), 1,17-1,15 (m, 2Н).
<Пример 67> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-йодбензойная кислота (I-67)
Стадия 1. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-йодбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-йодбензоата (стадия 2 примера 56) (108 мг, 0,159 ммоль) с гидроксидом лития (66,7 мг, 1,59 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (41 мг, 39%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,50 (br, 1H), 8,22(t, 1H), 8,11 (t, 1H), 7,98 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 3Н), 7,59-7,53 (m, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,39 (s, 3Н), 1,27-1,12 (m, 5Н).
<Пример 68> 3-((2,5-Дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-68)
Стадия 1. Получение трет-бутил(2,5-дихлор-4-йодфенокси)диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 2,5-дихлор-4-йодфенола (0,5 г, 1,73 ммоль) с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (TBSCl, 0,39 г, 2,60 ммоль), имидазолом (0,23 г, 3,46 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(2,5-дихлор-4-йодфенокси)диметилсилана (0,61 г, 88%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,24 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 0,96 (s, 9Н), 0,16 (s, 6Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил(2,5-дихлор-4-((триметилсилил)этинил)фенокси)диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (0,61 г, 1,52 ммоль) с дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PdCl2(PPh3)2, 106,68 мг, 0,15 ммоль), йодидом меди(I) (29 мг, 1,22 ммоль), триэтиламином (0,42 мл, 3,04 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(2,5-дихлор-4-((триметилсилил)этинил)фенокси)диметилсилана (368,97 мг, 65%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,24 (s, 1H), 6,97 (s, 1H), 0,96 (s, 9Н), 0,25 (s, 9Н), 0,16 (s, 6Н).
Стадия 3. Получение 2,5-дихлор-4-((триметилсилил)этинилфенола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 2) (368,97 мг, 0,99 ммоль) с фторидом калия (KF, 574 мг, 9,9 ммоль) с получением промежуточного соединения 2,5-дихлор-4-((триметилсилил)этинилфенола (185 мг, 45%), и его применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 5-циклопропил-4-((2,5-дихлор-4-этинилфенокси)метил)-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 4). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 3) (256,6 мг, 0,99 ммоль) с 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазолом (промежуточное соединение 1) (343,6 мг, 0,99 ммоль), карбонатом калия (205,2 мг, 1,49 ммоль) с получением промежуточного соединения 5-циклопропил-4-((2,5-дихлор-4-этинилфенокси)метил)-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (345,4 мг, 77%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,30 (m, 3Н), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,23-1,17 (m, 2Н).
Стадия 5. Получение метил-3-((2,5-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 4) (345,4 мг, 0,762 ммоль) с метил-3-бромбензоатом (163,9 мг, 0,762 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PdCl2(PPh3)2, 49 мг, 0,07 ммоль), йодидом меди(I) (7 мг, 0,035 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,16 мл, 1,05 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2,5-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (232,7 мг, 52%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 11,33 (s, 1H), 8,06 (t, 1H), 8,02-7,98 (m, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,12 (s, 1H), 3,89 (s, 3Н).
Стадия 6. Получение 3-((2,5-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 2 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 5) (232,7 мг, 0,40 ммоль) с гидроксидом лития (167,8 мг, 4 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 58%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,04 (t, 1H), 7,97(d, 1H), 7,79-7,71 (m, 2Н), 7,65-7,52 (m, 4Н), 7,45 (s, 1H), 5,14 (s, 2Н), 1,28-1,12 (m, 5Н).
<Пример 69> 3-((2,3-Дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-69)
Стадия 1. Получение трет-бутил(2,3-дихлор-4-йодфенокси)диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 2,3-дихлор-4-йодфенола (0,5 г, 1,73 ммоль) с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (TBSCl, 0,39 г, 2,60 ммоль), имидазолом (0,23 г, 3,46 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(2,3-дихлор-4-йодфенокси)диметилсилана (0,61 г, 88%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,42 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 0,96 (s, 9Н), 0,16 (s, 6Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил(2,3-дихлор-4-((триметилсилил)этинил)фенокси)диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (0,61 г, 1,52 ммоль) с дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PdCl2(PPh3)2, 106,68 мг, 0,15 ммоль), йодидом меди(I) (29 мг, 1,22 ммоль), триэтиламином (0,42 мл, 3,04 ммоль) и триметилсилилацетиланом (0,42 мл, 3,04 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(2,3-дихлор-4-((триметилсилил)этинил)фенокси)диметилсилана (368,97 мг, 65%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,42 (m, 1H), 6,42 (m, 1H), 0,96 (s, 9Н), 0,25 (s, 9Н), 0,16 (s, 6Н).
Стадия 3. Получение 2,3-дихлор-4-((триметилсилил)этинилфенола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 2) (368,97 мг, 0,99 ммоль) с фторидом калия (KF, 574 мг, 9,9 ммоль) с получением промежуточного соединения 2,3-дихлор-4-((триметилсилил)этинилфенола (185 мг, 45%), и его применяли непосредственно на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 5-циклопропил-4-((2,3-дихлор-4-этинилфенокси)метил)-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 4). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 3) (256,6 мг, 0,99 ммоль) с 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазолом (промежуточное соединение 1) (343,6 мг, 0,99 ммоль) и карбонатом калия (205,2 мг, 1,49 ммоль) с получением промежуточного соединения 5-циклопропил-4-((2,3-дихлор-4-этинилфенокси)метил)-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (345,4 мг, 77%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,30 (m, 3Н), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,23-1,17 (m, 2Н).
Стадия 5. Получение метил-3-((2,3-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 4) (345,4 мг, 0,762 ммоль) с метил-3-бромбензоатом (163,9 мг, 0,762 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PdCl2(PPh3)2, 49 мг, 0,07 ммоль), йодидом меди(I) (7 мг, 0,035 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,16 мл, 1,05 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2,3-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (232,7 мг, 52%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 8,06 (t, 1H), 8,03-7,78 (m, 2Н), 7,96-7,53 (m, 5Н), 7,27 (d, 1H), 5,15 (s, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 1,28-1,13 (m, 5Н).
Стадия 6. Получение 3-((2,3-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 5) (232,7 мг, 0,40 ммоль) с гидроксидом лития (167,8 мг, 4 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (133 мг, 58%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 8,05 (t, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,67-7,53 (m, 5Н), 7,26 (d, 1H), 5,14 (s, 2Н), 1,12-1,26 (m, 5Н).
<Пример 70> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-6-фторфенил)этинил)бензойная кислота (I-70)
Стадия 1. Получение трет-бутил(3-хлор-5-фтор-4-йодфенокси)диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 3-хлор-5-фтор-4-йодфенола (0,5 г, 1,84 ммоль) с трет-бутилдиметилсилилхлоридом (TBSCl, 0,39 г, 2,60 ммоль), имидазолом (0,23 г, 3,46 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(3-хлор-5-фтор-4-йодфенокси)диметилсилана (0,54 г, 76%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,69 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 0,96 (s, 9Н), 0,16 (s, 6Н).
Стадия 2. Получение трет-бутил(3-хлор-5-фтор-4-((триметилсилил)этинил)фенокси))диметилсилана
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (0,54 г, 1,40 ммоль) с дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PdCl2(PPh3)2, 106,68 мг, 0,14 ммоль), йодидом меди(I) (29 мг, 0,14 ммоль), триэтиламином (0,42 мл, 3,04 ммоль) и триметилсилилацетиленом (0,42 мл, 3,04 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил(3-хлор-5-фтор-4-((триметилсилил)этинил)фенокси)диметилсилана (239,91 мг, 48%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,69 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 0,96 (s, 9Н), 0,25 (s, 9Н), 0,16 (s, 6Н).
Стадия 3. Получение 3-хлор-5-фтор-4-((триметилсилил)этинил)фенола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 2) (239,91 мг, 0,67 ммоль) с фторидом калия (390 мг, 6,7 ммоль) с получением промежуточного соединения 3-хлор-5-фтор-4-((триметилсилил)этинил)фенола без дополнительной очистки.
Стадия 4. Получение 4-((3-хлор-4-этинил-5-фторфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 4). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 3) (162,6 мг, 0,67 ммоль) с 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазолом (промежуточное соединение 1) (232,5 мг, 0,67 ммоль), карбонатом калия (138,90 мг, 1,01 ммоль) с получением промежуточного соединения 4-((3-хлор-4-этинил-5-фторфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (210,7 мг, 72%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,30 (m, 3Н), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,23-1,17 (m, 2Н).
Стадия 5. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-6-фторфенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 4) (210,7 мг, 0,48 ммоль) с метил-3-бромбензоатом (103,2 мг, 0,48 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PdCl2(PPh3)2, 35 мг, 0,05 ммоль), йодидом меди(I) (9,5 мг, 0,05 ммоль), 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундец-7-еном (DBU, 0,36 мл, 2,4 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-6-фторфенил)этинил)бензоата (131,5 мг, 48%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,21 (t, 1H), 8,02-7,99 (m, 1H), 7,73-7,71 (m, 1H), 7,45-7,32 (m, 4Н), 6,71 (d, 1H), 6,50 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,16-2,12 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2Н), 1,21-1,16 (m, 2Н).
Стадия 6. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-6-фторфенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 5) (131,5 мг, 0,23 ммоль) с гидроксидом лития (96,5 мг, 2,3 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (79,4 мг, 62%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,29 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,50-7,33 (m, 4Н), 6,71 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 2,17-2,11 (m, 1H), 1,33-1,28 (m, 2Н), 1,21-1,16 (m, 2Н).
<Пример 71> 3-Амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензойная кислота (I-71)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метил-3-нитробензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-5-бром-2-метил-3-нитробензоатом (70,1 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PdCl2(PPh3)2, 21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метил-3-нитробензоата (105,2 мг, 72%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,11-8,10 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,42-7,39 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88-6,87 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,63 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,26-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 8 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (105,2 мг, 0,172 ммоль) с дигидратом хлорида олова(II) (388 мг, 1,72 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензоата (62 мг, 62%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,42-7,31 (m, 5Н), 6,97 (d, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 3,76 (s, 2Н), 2,35 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 2) (62 мг, 0,106 ммоль) с гидроксидом лития (44 мг, 1,06 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (53 мг, 88%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,48 (m, 2Н), 7,06 (dd, 2Н), 6,92 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 5,28 (s, 2Н), 4,97 (s, 2Н), 2,47 (m, 1H), 2,21 (s, 3Н), 1,21-1,19 (m, 2Н), 1,14-1,13 (m, 2Н).
<Пример 72> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(3-этилуреидо)бензойная кислота (I-72)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(3-этилуреидо)бензоата
Промежуточное соединение метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат (стадия 2 примера 8) (150 мг, 0,264 ммоль) растворяли в дихлорметане (3 мл) и добавляли этилизоцианат (31 мкл, 0,396 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(3-этилуреидо)бензоата (117 мг, 69%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,95 (t, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,44-7,38 (m, 2Н), 7,36-7,30 (m, 2Н), 6,85 (d, 1H), 6,67 (dd, 1H), 5,41 (s, 2Н), 4,82 (s, 2Н), 3,89 (s, 3Н), 3,74 (q, 1H), 2,19-2,10 (m, 1Н), 1,24-1,20 (m, 3Н), 1,15-1,11 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(3-этилуреидо)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (105 мг, 0,165 ммоль) с гидроксидом лития (58 мг, 1,65 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (20,6 мг, 20%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,12 (br, 1H), 8,82 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,55 (m, 2Н), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 3,11 (s, 2Н), 1,24-1,15 (m, 5Н), 1,07-1,04 (q, 3Н).
<Пример 73> 3-Ацетамидо-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-73)
Стадия 1. Получение метил-3-ацетамидо-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Промежуточное соединение метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат (стадия 2 примера 8) (100 мг, 0,176 ммоль) растворяли в N,N-диметилформамиде (1,7 мл) и добавляли ацетилхлорид (26 мкл, 0,264 ммоль) и триэтиламин (55 мкл, 0,264 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения метил-3-ацетамидо-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (44 мг, 41%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,23 (t, 1H), 7,91 (dd, 1H), 7,50-7,40 (m, 2Н), 7,38-7,32 (m, 2Н), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,27 (q, 1H), 4,26 (q, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,31 (s, 3Н), 2,19-2,12 (m, 1Н), 1,33-1,24 (m, 2Н), 1,23-1,14 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-ацетамидо-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Промежуточное соединение (стадия 1) растворяли в смеси 1,4-диоксан (1,0 мл)/вода (0,14 мл) и добавляли гидроксид лития (58 мг, 0,716 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. рН реакционной смеси регулировали от 4 до 5 с помощью 1 н. раствора хлористоводородной кислоты и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (18,0 мг, 42%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,45 (br, 1H), 10,25 (br, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,64-7,20 (m, 2Н), 7,58-7,54 (m, 2Н), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,07(s, 3Н), 1,21-1,14 (m, 5Н).
<Пример 74> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2.,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензойная кислота (I-74)
Стадия 1. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензоата (пример 8) (55,1 мг, 0,086 ммоль) с гидроксидом лития (36,1 мг, 0,86 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (45,2 мг, 84%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,55 (br, 1H), 9,98 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 3Н), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,16 (q, 2Н), 1,25 (t, 3Н), 1,21-1,14 (m, 5H).
<Пример 75> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)(метил)амино)бензойная кислота (I-75)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 10 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензоата (пример 8) (50 мг, 0,078 ммоль) с гидридом натрия (5,6 мг, 0,234 ммоль) и йодметаном (6 мкл, 0,093 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)(метил)амино)бензоата (35 мг, 69%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,02 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,22 (q, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,32 (s, 3Н), 2,17-2,13 (m, 1Н), l,34 (t, 3Н), 1,32-1,24 (m, 2Н), 1,23-1,14 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (20 мг, 0,031 ммоль) с гидроксидом лития (12,8 мг, 0,31 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (18 мг, 94%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,38 (br, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 4,13 (q, 2Н), 3,27 (s, 3Н), 1,23-1,11 (m, 8Н).
<Пример 76> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропоксикарбонил)амино)бензойная кислота (I-76)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропоксикарбонил)амино)бензоата
Диизопропиламин (0,3 мл, 1,8 ммоль) добавляли к раствору циклопропанола (0,1 мл, 1,8 ммоль) и трифосгена (267 мг, 0,9 ммоль) в дихлорметане, который был охлажден до 0°С, и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат (стадия 2 примера 8) (100 мг, 0,18 ммоль) и диизопропилэтиламин (0,12 мл, 0,54 ммоль) и перемешивали в течение 3 часов при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду и продукт экстрагировали в дихлорметане. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропоксикарбонил)амино)бензоата (35 мг, 30%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,96 (m, 1H), 7,84 (m, 2Н), 6,86 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 7,42-7,31 (m, 4Н), 6,86 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,64 (s, 2Н), 4,82 (s, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 2,16 (m, 1H), 1,31-1,14 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропоксикарбонил)амино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (30 мг, 0,046 ммоль) с гидроксидом лития (19 мг, 0,46 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (9 мг, 31%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 9,92 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 3Н), 7,59-7,54 (m, 2Н), 7,10 (m, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 5,02 (s, 2Н), 4,09 (m, 1H), 1,23-1,14 (m, 6Н), 0,72-0,70 (m, 4Н).
<Пример 77> 3-((трет-Бутоксикарбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-77)
Стадия 1. Получение 3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (пример 9) (300 мг, 0,449 ммоль) с гидроксидом лития (188 мг, 4,49 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (227 мг, 77%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,27 (br, 1H), 8,10(t, 1H), 7,84 (t, 1H), 7,64-7,60 (m, 3Н), 7,57-7,56 (m, 2Н), 7,09 (d, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 1,49 (s, 9Н), 1,19-1,14 (m, 5Н).
<Пример 78> 3-((трет-Бутоксикарбонил)(метил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-78)
Стадия 1. Получение метил-3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 10 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (пример 9) (220 мг, 0,329 ммоль) с гидридом натрия (24 мг, 0,988 ммоль) и йодметаном (87 мкл, 1,31 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (102 мг, 45%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,98 (t, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,42-7,39 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 3,29 (s, 3Н), 2,17 (m, 1H), l,46(s, 9Н), 1,32 1,24 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (100 мг, 0,146 ммоль) с гидроксидом лития (61,5 мг, 1,46 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (28,3 мг, 29%).
1H-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,37 (br, 1H), 7,88 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 3,27 (s, 3Н), 1,40 (s, 9Н), 1,21-1,11 (m, 5Н).
<Пример 79> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((циклопропилметокси)карбонил)амино)бензойная кислота (I-79)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((циклопропилметокси)карбонил)амино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 76 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (стадия 2 примера 8) (100 мг, 0,18 ммоль), диизопропиламина (0,3 мл, 1,6 ммоль), трифосгена (53 мг, 0,18 ммоль), циклопропанметанола (0,03 мл, 0,35 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламина (0,12 мл, 0,54 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропилметокси)амино)бензоата (38 мг, 32%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,93 (m, 1H), 7,89 (m, 2Н), 7,43-7,32 (m, 4Н), 6,87 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,03 (s, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,93 (s, 3Н), 2,16 (m, 1H), 1,56-1,16 (m, 4Н), 0,62 (m, 2Н), 0,34 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((циклопропилметокси)карбонил)амино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (30 мг, 0,045 ммоль) с гидроксидом лития (19 мг, 0,46 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 52%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 9,92 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,54 (m, 3Н), 7,46 (m, 2Н), 6,99 (m, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,88 (s, 2Н), 3,84 (d, 2Н), 1,84 (d, 2Н), 1,13-1,04 (m, 4Н), 0,46 (m, 2Н), 0,22 (m, 2Н).
<Пример 80> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-циклопропилэтокси)карбонил)амино)бензойная кислота (I-80)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-циклопропилэтокси)карбонил)амино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 76 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (стадия 2 примера 8) (150 мг, 0,264 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (47 мг, 0,29 ммоль) и циклопропилэтилового спирта (43 мг, 0,5 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-циклопропилэтокси)карбонил)амино)бензоата (30 мг, 17%)).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,92 (s, 1H), 7,89 (s, 2Н), 7,44-7,32 (m, 4Н), 6,87 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,27 (m, 2Н), 3,92 (s, 3Н), 2,17 (m, 1H), 1,60 (m, 2Н), 1,33-1,16 (m, 4Н), 0,76 (m, 1H), 0,49 (m, 2Н), 0,11 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-циклопропилэтокси)карбонил)амино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (30 мг, 0,044 ммоль) с гидроксидом лития (50 мг, 1,2 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (13 г, 44%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 9,84 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,52 (m, 3Н), 7,45 (d, 2Н), 6,98 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 5,64 (s, 2Н), 4,87 (s, 2Н), 4,06 (m, 2Н), 1,43 (m, 2Н), 0,74-0,65 (m, 4Н), 0,30 (m, 2Н), 0,01 (m, 2Н).
<Пример 81> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-гидроксиэтокси)карбонил)амино)бензойная кислота (I-81)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-гидроксиэтокси)карбонил)амино)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 78 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (стадия 2 примера 8) (70 мг, 0,123 ммоль), 1,1'-карбонилдиимидазола (22 мг, 0,136 ммоль) и этиленгликоля (13,6 мкл, 0,24 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-гидроксиэтокси)карбонил)амино)бензоата (20 мг, 25%)).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,94 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 7,42-7,32 (m, 4Н), 7,00 (s, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,53 (m, 3Н), 4,35 (m, 1H), 3,92 (s, 3Н), 2,17 (m, 1H), 1,32-1,16 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-гидроксиэтокси)карбонил)амино)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (20 мг, 0,03 ммоль) с гидроксидом лития (50 мг, 1,2 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (11 мг, 57%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 9,93 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,64 (m, 3Н), 7,54 (m, 2Н), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 4,12 (t, 2Н), 3,63 (m, 2Н), 1,23-1,14 (m, 5Н).
<Пример 82> 3-(((Азетидин-3-илокси)карбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-82)
Стадия 1. Получение трет-бутил-3-(((3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенилэтинил)-5-(метоксикарбонил)фенил)карбамоил)окси)азетидин-1-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 78 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (стадия 2 примера 8) (170 мг, 0,30 ммоль), трет-бутил-3-гидроксиазетидин-1-карбоксилата (120 мг, 0,69 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (0,19 мл, 1,04 ммоль) и трифосгена (72 мг, 0,24 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил-3-(((3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенилэтинил)-5-(метоксикарбонил)фенил)карбамоил)окси)азетидин-1-карбоксилата (80 мг, 35%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,94 (m, 2Н), 7,86 (s, 1H), 7,43-7,32 (m, 3Н), 6,94 (s, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,69 (dd, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,29 (m, 2Н), 3,98 (m, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,16 (m, 1H), 1,56 (m, 9Н), 1,45-1,15 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 3-(((азетидин-3-илокси)карбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (30 мг, 0,04 ммоль) с гидроксидом лития (19 мг, 0,46 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (12 мг, 61%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,28 (s, 1H), 10,08 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,64 (m, 3Н), 7,55 (m, 2Н), 7,10 (m, 1H), 6,84 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 3,95 (d, 2Н), 1,24-1,19 (m, 7Н), 0,57 (m, 2Н), 0,35 (m, 2Н).
<Пример 83> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2.,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензойная кислота (I-83)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата
Промежуточное соединение метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат (стадия 2 примера 8) (100 мг, 0,176 ммоль) растворяли в ацетонитриле (2 мл) и добавляли 2-хлорэтилхлорформиат (27,3 мкл, 0,264 ммоль) и карбонат калия (36,5 мг, 0,264 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 часов. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензоата (73 мг, 65%).
Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,01 (t, 1H), 7,97 (t, 1H), 7,95 (t, 1H), 7,42-7,40 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,54 (q, 2Н), 4,14 (q, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 2,19 (m, 1H) 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,20, 1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (65 мг, 0,101 ммоль) с гидроксидом лития (43 мг, 1,019 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (21 мг, 33%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,45 (br, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,64-7,62 (m, 2Н), 7,59-7,53 (m, 2Н), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 4,48 (q, 2Н), 4,16 (q, 2H), 1,24-1,13 (m, 5H).
<Пример 84> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изофталевая кислота (I-84)
Стадия 1. Получение диметил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изофталата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (пример 5) (196,2 мг, 0,47 ммоль) с диметил-5-йодизофталатом (150 мг, 0,47 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 54,3 мг, 0,05 ммоль), йодидом меди(I) (10 мг, 0,05 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,1 мл, 0,56 ммоль) с получением промежуточного соединения диметил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изофталата (278 мг, 97%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,64 (t, 1H), 8,37 (d, 1H), 7,41-7,50 (m, 2Н), 7,32-7,40 (m, 3Н), 6,90 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,85 (s, 2Н), 3,98 (s, 6Н), 2,13-2,23 (m, 1H), 1,30-1,37 (m, 2Н), 1,16-1,24 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изофталевой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (278 мг, 0,46 ммоль) с гидроксидом лития (193 мг, 4,6 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (66,6 мг, 71,5%).
1Н-ЯМР (MeOD, 400 МГц): δ 8,61 (t, 1H), 8,30 (d, 2Н), 7,55 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 4,97 (s, 2Н), 2,33-2,42 (m, 1H), 1,21-1,27 (m, 4Н).
<Пример 85> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперазин-1-карбонил)бензойной кислоты гидрохлорид (I-85)
Стадия 1. Получение трет-бутил-4-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метоксикарбонил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (пример 5) (115 мг, 0,27 ммоль) с трет-бутил-4-(3-(метоксикарбонил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилатом (130 мг, 0,27 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль), N,N-диизопропилэтиламином (56,4 мкл, 0,32 ммоль) с получением промежуточного соединения трет-бутил-4-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метоксикарбонил)бензоил)пиперазин-1-карбоксилата (88 мг, 43%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,24 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50-7,38(m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 3Н), 3,99 (s, 3Н), 3,85-3,80 (m, 2Н), 3,66-3,40 (m, 6Н), 2,21-2,12 (m, 1H), 1,48 (s, 9Н), 1,38-1,32 (m, 2Н), 1,20-1,12 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (88 мг, 0,12 ммоль) с гидроксидом лития (48,3 мг, 1,2 ммоль) с получением 3-(4-(трет-бутоксикарбонил)пиперазин-1-карбонил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты (61 мг, 67,7%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,28 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,45-7,33 (m, 3Н), 7,31-7,28(m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,90-3,82(m, 1H), 3,62-3,30 (m, 6Н), 2,30-2,12 (m, 2Н), 1,48 (s, 9Н), 1,38-1,33 (m, 2Н), 1,29-1,16 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперазин-1-карбонил)бензойной кислоты гидрохлорида
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 57 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 2) (61 мг, 0,08 ммоль) с 5~6 н. раствором HCl (48 мкл, 0,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 64%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,56 (br, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,66-7,60 (m, 2Н), 7,58-7,52 (m, 2Н), 7,19 (s, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 3,82-3,74 (m, 3Н), 3,42-3,34 (m, 2Н), 3,21-3,10 (m, 4Н), 1,31-1,19 (m, 4Н).
<Пример 86> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метилсульфонамидо)бензойная кислота (I-86)
Стадия 1. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метилсульфонамидо)бензоата
Промежуточное соединение метил-3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат (стадия 2 примера 8) (150 мг, 0,264 ммоль) растворяли в смеси дихлорметан (2 мл)/N,N-диметилформамид (1 мл) и добавляли метилсульфонилхлорид (22,5 мкл, 0,290 ммоль) и 1,8-диазобицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU, 40 мкл, 0,264 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 дня. Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом и промывали водой. Объединенную органическую фазу высушивали над MgSO4, фильтровали, концентрировали и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метилсульфонамидо)бензоата (74 мг, 44%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,01 (t, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,61 (t, 1H), 7,42-7,40 (m, 2Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71 (dd, 1H), 6,56 (s, 1H), 4,82 (s, 2Н), 3,94 (s, 3Н), 2,19 (m, 1H) 1,05-1,32 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метилсульфонамидо)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (20 мг, 0,031 ммоль) с гидроксидом лития (13 мг, 0,31 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (16 мг, 85%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,33 (br, 1H), 10,14 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,64-7,61 (m, 2Н), 7,59-7,57 (m, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 3,06 (s, 3Н), 1,05-1,32 (m, 5Н).
<Пример 87> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота (I-87)
Стадия 1. Получение оксима 2-(трифторметил)бензальдегида
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 2-(трифторметил)бензальдегида (11 г, 160 ммоль) с гидроксидом натрия (6,3 г, 160 ммоль), 2,6-дихлорбензальдегидом (25 г, 140 ммоль) с получением промежуточного соединения оксима 2-(трифторметил)бензальдегида (25,9 г, 96%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,53-8,52 (t, 1H), 8,04-8,02 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,72-7,70 (d, 1H), 7,60-7,56 (t, 1H), 7,53-7,51 (d, 1H).
Стадия 2. Получение N-гидрокси-2-(трифторметил)бензамидоилхлорида
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (25,9 г, 140 ммоль) с N-хлорсукцинимидом (NCS, 18,4 г, 140 ммоль) с получением N-гидрокси-2-(трифторметил)бензамидоилхлорида (29 г), и его применяли без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,57 (s, 1H), 7,77-7,75 (d, 1H), 7,67-7,58 (m, 3Н).
Стадия 3. Получение этил-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 2) (29 г, 129 ммоль) с этил-3-циклопропил-3-оксопропаноатом (25 мл, 194 ммоль) и триэтиламином (150 мл) с получением промежуточного соединения этил-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-карбоксилата (22,37 г, 56%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,80-7,78 (m, 1H), 7,66-7,62 (m, 2Н), 7,42-7,40 (m, 1H), 3,64 (s, 3Н), 2,07-2,03 (m, 1H), 1,16-1,12 (m, 2Н), 1,01-0,97 (m, 2Н).
Стадия 4. Получение (5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 4). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 3) (22,37 г, 71,7 ммоль) с 1 М гидридом диизобутилалюминия в THF (DIBAL-H, 144 мл, 144 ммоль) с получением промежуточного соединения (5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метанола (12,2 г, 60%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,81-7,79 (m, 1H), 7,65-7,57 (m, 2Н), 7,47-7,45 (m, 1H), 4,40 (s, 2Н), 2,19-2,12 (m, 1H), 1,27-1,23 (m, 2Н), 1,15-1,10 (m, 2Н).
Стадия 5. Получение 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 4) (12,2 г, 43,02 ммоль) с трифенилфосфитом (ТРР, 16,9 г, 64,53 ммоль), тетрабромметаном (21,4 г, 64,53 ммоль) с получением промежуточного соединения 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазола (13,44 г, 90%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,83-7,81 (m, 1H), 7,68-7,62 (m, 2Н), 7,55-7,53 (m, 1H), 4,20 (s, 2Н), 2,12-2,08 (m, 1H), 1,30-1,25 (m, 2Н), 1,24-1,18 (m, 2Н).
Стадия 6. Получение 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 4). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 5) (7,59 г, 21,9 ммоль) с 3-хлор-4-((триметилсилил)этинил)фенолом (стадия 3 примера 5) (4,92 г, 21,9 ммоль), карбонатом калия (4,54 г, 32,9 ммоль) с получением промежуточного соединения 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазола (7,15 г, 78%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,30 (m, 4Н), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,23-1,17 (m, 2Н).
Стадия 7. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 6) (128 мг, 0,31 ммоль) с метил-3-йодбензоатом (80 мг, 0,31 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 22 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,8 мг, 0,03 ммоль), триэтиламином (0,052 мл, 0,37 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (107 мг, 63%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,20 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,81-7,79 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,62-7,59 (m, 2Н), 7,45-7,41 (m, 3Н), 6,88-6,87 (d, 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 4,75 (s, 2H), 3,93 (s, 3Н), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,28-1,26 (m, 2Н), 1,18-1,14 (m, 2Н).
Стадия 8. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 7) (107 мг, 0,20 ммоль) с гидроксидом лития (84 мг, 2,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (92,5 мг, 86%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,27 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97-7,65 (d, 1H), 7,92-7,90 (d, 1H), 7,80-7,71 (m, 3Н), 7,59-7,55 (m, 3Н), 7,14-7,13 (d, 1H), 6,89-6,86 (dd, 1H), 4,95 (s, 2Н), 2,51-2,42 (m, 1H), 1,21-1,10 (m, 4Н).
<Пример 88> 3-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота I-88
Стадия 1. Получение оксима 2-(трифторметокси)бензальдегида
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 1). Таким образом, проводили реакцию 2-(трифторметил)бензальдегида (11 г, 160 ммоль) с гидроксидом натрия (6,3 г, 160 ммоль), 2,6-дихлорбензальдегидом (25 г, 140 ммоль) с получением промежуточного соединения оксима 2-(трифторметокси)бензальдегида (25,9 г, 96%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,41 (s, 1H), 7,89-7,87 (dd, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 7,38-7,26 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение N-гидрокси-2-(трифторметокси)бензамидоилхлорида Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (25,9 г, 140 ммоль) с N-хлорсукцинимидом (NCS, 18,4 г, 140 ммоль) с получением промежуточного соединения N-гидрокси-2-(трифторметокси)бензамидоилхлорида (29 г), и его применяли без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,79 (s, 1H), 7,62-7,59 (m, 1H), 7,51-7,47 (m, 1H), 7,40-7,33 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение этил-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 3). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 2) (29 г, 129 ммоль) с этил-3-циклопропил-3-оксопропаноатом (25 мл, 194 ммоль) и триэтиламином (150 мл) с получением промежуточного соединения 5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-карбоксилата (22,37 г, 56%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,54-7,48 (m, 2Н), 7,41-7,33 (m, 2Н), 3,77 (s, 3Н), 2,05-2,01 (m, 1H), 1,14-1,10 (m, 2Н), 0,99-0,94 (m, 2Н).
Стадия 4. Получение (5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 4). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 3) (22,37 г, 71,7 ммоль) с 1 М гидридом диизобутилалюминия в THF (DIBAL-H, 144 мл, 144 ммоль) с получением промежуточного соединения (5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метанола (12,2 г, 60%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,58-7,50 (m, 2Н), 7,42-7,38 (m, 2Н), 4,50 (s, 2Н), 2,21-2,16 (m, 1H), 1,27-1,22 (m, 2Н), 1,15-1,11 (m, 2Н).
Стадия 5. Получение 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для промежуточного соединения 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 4) (12,2 г, 43,02 ммоль) с трифенилфосфитом (ТРР, 16,9 г, 64,53 ммоль), тетрабромметаном (21,4 г, 64,53 ммоль) с получением промежуточного соединения 4-(бромметил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазола (13,44 г, 90%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,60-7,53 (m, 2Н), 7,45-7,40 (m, 2Н), 4,33 (s, 2Н), 2,15 (m, 1H), 1,29-1,26 (m, 2Н), 1,25-1,20 (m, 2Н).
Стадия 6. Получение 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазола
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 4). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 5) (7,59 г, 21,9 ммоль) с 3-хлор-4-((триметилсилил)этинил)фенолом (стадия 3 примера 5) (4,92 г, 21,9 ммоль) и карбонатом калия (4,54 г, 32,9 ммоль) с получением промежуточного соединения 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазола (7,15 г, 78%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,41-7,30 (m, 4Н), 6,83 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 3,26 (s, 1H), 2,17-2,10 (m, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,23-1,17 (m, 2Н).
Стадия 7. Получение метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 6) (128 мг, 0,31 ммоль) с метил-3-йодбензоатом (80 мг, 0,31 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 22 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,8 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,052 мл, 0,37 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоата (107 мг, 63%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,20 (s, 1H), 8,00-7,98 (m, 1H), 7,72-7,69 (m, 1H), 7,45-7,37 (m, 4Н), 4,88 (s, 2Н), 3,93 (s, 3Н), 2,16-2,11 (m, 1H), 1,28-1,24 (m, 2Н), 1,14-1,13 (m, 2Н).
Стадия 8. Получение 3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 7) (107 мг, 0,20 ммоль) с гидроксидом лития (84 мг, 2,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (92,5 мг, 86%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,6 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,97-7,95 (d, 1H) 7,78-7,76 (d, 1H), 7,69-.51 (m, 6Н), 7,15 (d, 1H), 6,90-6,88 (dd, 1H), 5,02 (s, 2Н), 2,47-2,42 (m, 1H), 1,20-1,15 (m, 2Н), 1,14-1,11 (m, 2Н).
<Пример 89> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-6-карбоновая кислота (I-89)
Стадия 1. Получение 1-(трет-бутил)-6-метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-1,6-дикарбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (176 мг, 0,422 ммоль) с 1-(трет-бутил)-6-метил-4-бром-1H-индазол-1,6-дикарбоксилатом (100 мг, 0,281 ммоль), йодидом меди(I) (5,3 мг, 0,028 ммоль) и дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 39,5 г, 0,056 ммоль) с получением промежуточного соединения 1-(трет-бутил)-6-метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-1,6-дикарбоксилата (107 мг, 55%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,70 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,17-8,16 (d, 1H), 7,45-7,39 (m, 4Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,73-6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,04 (s, 3Н), 2,19-2,13 (m, 1H), 1,74 (s, 9Н), 1,33-1,29 (m, 2Н), 1,20-1,18 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-6-карбоксилата
К раствору промежуточного соединения (стадия 1) (98 мг, 0,140 ммоль) в дихлорметане (3 мл) добавляли трифторуксусную кислоту (0,15 мл) и перемешивали в течение 3 дней при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, добавляли этилацетат и промывали водой. Объединенные органические слои высушивали над MgSO4, фильтровали, выпаривали в вакууме и очищали с применением хроматографии на силикагеле с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-6-карбоксилата (24 мг, 28%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 10,47 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,45-7,40 (m, 3Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,89-6,88 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 1H), 4,09 (s, 3Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,32-1,26 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-6-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 2) (24 мг, 0,04 ммоль) с гидроксидом лития (17 мг, 0,405 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 86%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,62 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,45-7,41 (m, 3Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,89-6,88 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 2,02-2,12 (m, 1H), 1,32-1,19 (m, 4Н).
<Пример 90> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоновая кислота (I-90)
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (101 мг, 0,24 ммоль) с 1-(трет-бутил)-6-метил-4-бром-1H-бензо[d]имидазол-1,6-дикарбоксилатом (71 мг, 0,20 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PdCl2(PPh3)2, 7 мг, 0,01 ммоль), йодидом меди(I) (2 мг, 0,01 ммоль) и триэтиламином (0,03 мл, 0,24 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-бензо[d]имидазол-6-карбоксилата (57 мг, 48%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,19 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,69-7,32 (m, 5Н), 7,00 (m, 1H), 6,70 (m, 1H), 4,84 (s, 2Н), 3,96 (s, 3Н), 2,17 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-бензо[d]имидазол-6-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (30 мг, 0,05 ммоль) с гидроксидом лития (50 мг, 1,2 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (15 мг, 52%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 8,39 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,64 (m, 2Н), 7,56 (m, 2Н), 7,10 (d, 1H), 6,87 (dd, 1H), 5,00 (s, 2Н), 3,16 (m, 2Н), 1,23-1,13 (m, 4Н).
<Пример 91> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-6-карбоновая кислота (I-91)
Стадия 1. Получение 1-(трет-бутил)-6-метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-1,6-дикарбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (236 мг, 0,56 ммоль) с 1-(трет-бутил)-6-метил-4-бром-1H-индол-1,6-дикарбоксилатом (200 мг, 0,56 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PdCl2(PPh3)2, 79 мг, 0,11 ммоль), йодидом меди(I) (11 мг, 0,06 ммоль) и триэтиламином (0,39 мл, 2,82 ммоль) с получением промежуточного соединения 1-(трет-бутил)-6-метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-1,6-дикарбоксилата (141 мг, 36%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,83 (s, 1H), 8,12 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,48-7,32 (m, 5Н), 6,92-6,90 (m, 2Н), 6,73 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,70 (s, 9Н), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-6-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 89 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (141 мг, 0,2 ммоль) с трифторуксусной кислотой (0,28 мл, 3,8 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-6-карбоксилата (49 мг, 41%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,52 (s, 1H), 8,14 (t, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,52-7,32 (m, 5Н), 6,91-6,89 (dd, 2Н), 6,73 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,33-1,29 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 2) (49 мг, 0,08 ммоль) с гидроксидом лития (33 мг, 0,8 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (45 мг, 98%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 11,77 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,65-7,61 (m, 3Н), 7,58 (dd, 1H), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 6,70 (s, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,48 (m, 1H), 1,24-1,21 (m, 2Н), 1,17-1,12 (m, 2Н).
<Пример 92> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1H-индол-6-карбоновая кислота (I-92)
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-6-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (41,87 мг, 0,10 ммоль) с 1-(трет-бутил)-6-метил-4-бром-1H-индол-1,6-дикарбоксилатом (32,52 мг, 0,10 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 7,7 мг, 0,011 ммоль), йодидом меди(I) (2 мг, 0,011 ммоль) и триэтиламином (42 мкл, 0,30 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-1,6-дикарбоксилата (67 мг, 68%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,12 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,50-7,34 (m, 5Н), 6,92 (d, 1H), 6,84-6,83 (d, 1H), 6,74-6,71 (dd, 1H), 4,85 (s, 2Н), 4,33-4,29 (t, 2Н), 3,97 (s, 3Н), 2,75-2,71 (t, 2Н), 2,31 (s, 6Н), 2,20-2,17 (m, 1H), 1,34-1,30 (m, 2Н), 1,22-1,19 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (46 мг, 0,069 ммоль) с гидроксидом лития (29 мг, 0,694 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (0,014 г, 31%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 12,85 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,74-7,73 (d, 1H), 7,65-7,61 (m, 3Н), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (m, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,99 (s, 2Н), 4,4-4,36 (t, 2Н), 2,64-2,60 (t, 2Н), 2,18 (s, 6Н), 1,23-1,18 (m, 2Н), 1,16-1,14 (m, 2Н).
<Пример 93> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота (1-93)
Стадия 1. Получение метил-1-(3-((трет-бутоксикарбонил)(изопропил)амино)пропил)-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-индол-6-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (200 мг, 0,52 ммоль) с метил-4-бром-1-(3-((трет-бутоксикарбонил)(изопропил)амино)пропил)-1Н-индол-6-карбоксилатом (235 мг, 0,52 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(1) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-1-(3-((трет-бутоксикарбонил)(изопропил)амино)пропил)-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-индол-6-карбоксилата (165 мг, 38%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4Н), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,21 (q, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,12 (br, 2Н), 2,16-2,04 (m, 3Н), 1,52 (br, 1H), 1,45 (s, 9Н), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,86-1,15 (m, 2Н), 1,05 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).
Стадия 2. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Н-индол-6-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 89 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (165 мг, 0,20 ммоль) с трифторуксусной кислотой (0,2 мл, 2,0 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Н-индол-6-карбоксилата (85,7 мг, 62%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,07 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,42-7,31 (m, 4Н), 6,90 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,21 (q, 2Н), 3,95 (s, 3Н), 3,12 (br, 2Н), 2,16-2,04 (m, 3Н), 1,52 (br, 1H), 1,31-1,27 (m, 2Н), 1,86-1,15 (m, 2Н), 1,05 (s, 3Н), 1,03 (s, 3Н).
Стадия 3. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Н-индол-6-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 2) (85,7 мг, 0,12 ммоль) с гидроксидом лития (50 мг, 1,2 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (32 мг, 39%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 8,14 (s, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,65-7,53 (m, 5Н), 7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 6,68 (d, 1H), 4,90 (s, 2Н), 4,30 (q, 2Н), 3,06 (br, 2Н), 2,46 (m, 2H), 1,48 (m, 1H), 1,22-1,12 (m, 4H), 1,01 (s, 3Н), 1,00 (s, 3Н).
<Пример 94> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-индол-6-карбоновая кислота
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-индол-6-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-4-бром-1-(пиридин-4-илметил)-1H-индол-6-карбоксилатом (82,5 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-индол-6-карбоксилата (78 мг, 48%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,54-8,53 (d, 2Н), 8,04 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,49-7,47 (d, 1H), 7,43 (d, 2Н), 7,41-7,34 (m, 2Н), 6,95-6,91 (m, 4Н), 6,74-6,71 (m, 1H), 5,42 (s, 2Н), 4,83 (s, 2Н), 3,91 (s, 3Н), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,33-1,30 (m, 2Н), 1,20-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(пиридин-4-илметил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (78 мг, 0,114 ммоль) с гидроксидом лития (47,8 мг, 1,14 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (72,4 мг, 95%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 12,88 (s, 1H), 8,50 (s, 2Н), 8,06 (s, 1H), 7,89-7,88 (d, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,65-7,54 (m, 4Н), 7,13-7,12 (d, 1Н), 7,04-7,03 (d, 2Н), 6,87-6,81 (m, 2Н), 5,68 (s, 2Н), 5,00 (s, 2Н), 1,23-1,19 (m, 2Н), 1,15 (m, 2Н).
<Пример 95> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты гидрохлорид (I-95)
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-морфолинэтил)-1H-индол-6-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-4-бром-1-(2-морфолиноэтил)-1H-индол-6-карбоксилатом (105 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-морфолин-этил)-1H-индол-6-карбоксилата (87,6 мг, 52%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,12 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,48-7,31 (m, 5Н), 6,90 (d, 1H), 6,82-6,81 (d, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,32-4,28 (t, 2Н), 3,95 (s, 3H), 3,69-3,37 (t, 3H), 2,77-2,74 (m, 2Н), 2,48-2,46 (m, 4Н), 2,18-2,12 (m, 1H), 1,32-1,29 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-морфолиноэтил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты гидрохлорида
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (87,6 мг, 0,124 ммоль) с гидроксидом лития (52 мг, 1,24 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (72,8 мг, 85%).
1H-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 12,89 (s, 1H), 10,96 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,83-7,81 (m, 2Н), 7,65-7,62 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,87-6,84 (dd, 1H), 6,78 (s, 1H), 5,00 (s, 2Н), 4,79 (s, 2Н), 4,00-3,90 (m, 2Н), 3,75 (m, 2Н), 3,57-3,56 (m, 2Н), 3,47-3,44 (m, 2Н), 3,15 (m, 2Н), 1,23-1,17 (m, 2Н), 1,15-1,12 (m, 2Н).
<Пример 96> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота (I-96)
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-1Н-индол-6-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5- циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (200 мг, 0,52 ммоль) с метил-4-бром-1-(2,2-диметоксиэтил)-1Н-индол-6-карбоксилатом (178 мг, 0,52 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(I) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-1Н-индол-6-карбоксилата (205 мг, 58%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, 1H), 7,48-7,31 (m, 6Н), 6,90 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 6,72-6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,55 (m, 1H), 4,28 (d, 2Н), 6,96 (s, 3H), 3,35 (s, 6Н), 2,16 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (205 мг, 0,30 ммоль) с гидроксидом лития (126 мг, 3,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (115 мг, 58%).
1H-ЯМР (DMSO 400 МГц): δ 8,19 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,69 (d, 1H), 7,65-7,54 (m, 4Н), 7,12 (d, 1H), 6,86-6,84 (dd, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,99 (s, 2Н), 4,62 (q, 1H), 4,01 (dd, 2Н), 6,27 (s, 6Н), 2,51 (m, 1H), 1,23-1,14(m, 4Н).
<Пример 97> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-6-карбоновая кислота (I-97)
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-6-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-4-бром-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)этил)-1H-индол-6-карбоксилатом (118 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-6-карбоксилата (48,6 мг, 32%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,10 (s, 1H), 8,01 (d, 1H), 7,48-7,40 (m, 4Н), 7,35-7,31 (m, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,85-6,84 (d, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,37-4,35 (t, 2Н), 4,00-3,99 (d, 2Н), 3,94 (s, 2Н), 2,18-2,13 (m, 1H), 1,61 (s, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,25-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (48,6 мг, 0,076 ммоль) с гидроксидом лития (32 мг, 0,76 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (41,5 мг, 88%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,18 (s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,49-7,40 (m, 4Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,91-6,90 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 6,73-6,70 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,40-4,37 (t, 2Н), 4,02-4,00 (t, 2Н), 2,18-2,17 (m, 1H), 1,32-1,27 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
<Пример 98> 4-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-индол-6-карбоновая кислота (I-98)
Стадия 1. Получение метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индол-6-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (пример 5) (100 мг, 0,239 ммоль) с метил-4-бром-1-(2-((трет-бутилдиметилсилил)окси)-2-метилпропил)-1H-индол-6-карбоксилатом (126 мг, 0,287 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (21 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,44 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидроксиэтил)-1H-индол-6-карбоксилата (44,4 мг, 28%).
1H-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 8,27 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,66-7,8 (m, 4Н), 7,56-7,54 (t, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 6,96(s, 3H), 6,68-6,84 (m, 1H), 6,70-6,69 (d, 1H), 4,99 (s, 2Н), 4,74 (s, 1H), 4,19 (s, 2Н), 1,23-1,14 (m, 4Н), 1,09 (s, 6Н).
Стадия 2. Получение 4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1H-индол-6-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (44,4 мг, 0,066 ммоль) с гидроксидом лития (27 мг, 0,66 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (39 мг, 91%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400МГц): δ 8,27 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,66-7,8 (m, 4Н), 7,56-7,54 (t, 1H), 7,12-7,11 (d, 1H), 6,68-6,84 (m, 1H), 6,70-6,69 (d, 1H), 4,99 (s, 2Н), 4,74 (s, 1H), 4,19 (s, 2Н), 1,23-1,14 (m, 4Н), 1,09 (s, 6Н).
<Пример 99> 6-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-4-карбоновая кислота (I-99)
Стадия 1. Получение 1-(трет-бутил)-4-метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-1,4-дикарбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (118 мг, 0,28 ммоль) с 1-(трет-бутил)-4-метил-6-бром-1H-индазол-1,4-дикарбоксилатом (100 мг, 0,28 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) ((PdCl2(PPh3)2, 20 мг, 0,028 ммоль), йодидом меди(I) (2,6 мг, 0,014 ммоль) и триэтиламином (0,08 мл, 0,56 ммоль) с получением промежуточного соединения 1-(трет-бутил)-4-метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-1,4-дикарбоксилата (74 мг, 38%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,63 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,37-7,33 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 4,76 (s, 2Н), 3,96 (s, 3H), 2,11-2,07 (m, 1H), 1,67 (s, 9Н), 1,26-1,22 (m, 2Н), 1,17-1,10 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-4-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 89 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (74 мг, 0,11 ммоль) с трифторуксусной кислотой (0,2 мл, 2,7 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-4-карбоксилата (36 мг,55%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,62 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,50-7,34 (m, 4H), 6,91 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 4,85 (s, 2H), 4,06 (s, 3H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,35-1,30 (m, 2H), 1,22-1,17 (m, 2H).
Стадия 3. Получение 6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индазол-4-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (36 мг, 0,06 ммоль) с гидроксидом лития (25 мг, 0,6 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 100%).
1H-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,57 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,65-7,54 (m, 4Н), 7,11 (d, 1H), 6,86 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,46 (m, 1H), 1,30-1,21 (m, 2Н), 1,16-1,12 (m, 2Н).
<Пример 100> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновая кислота (I-100)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,23 ммоль) с метил-3-бром-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилатом (61 мг, 0,23 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 8 мг, 0,01 ммоль), йодидом меди(I) (2,2 мг, 0,01 ммоль) и триэтиламином (0,1 мл, 0,71 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоксилата (50 мг, 37%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,93 (s, 1H), 7,76-7,71 (m, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,44-7,33 (m, 5Н), 6,99 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,78 (t, 2Н), 3,91 (s, 3H), 3,26 (t, 2Н), 2,17-2,13 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,19-1,14 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3,(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-дигидробензофуран-7-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1(стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (50 мг, 0,08 ммоль) с гидроксидом лития (35 мг, 0,84 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (27 мг, 56%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 7,95 (s, 1H), 7,70-7,48 (m, 5Н), 7,09 (s, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,97 (s, 2Н), 4,67 (t, 2Н), 3,26-3,14 (t, 3H), 1,24-1,12 (m, 2Н), 0,87-0,84 (m, 2Н).
<Пример 101> 6-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-4-карбоновая кислота (I-101)
Стадия 1. Получение 1-(трет-бутил)-4-метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-1,4-дикарбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (354 мг, 0,846 ммоль) с 1-(трет-бутил)-4-метил-6-бром-1H-индол-1,4-дикарбоксилатом (100 мг, 0,282 ммоль) с йодидом меди(I) (5,3 мг, 0,028 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 40 мг, 0,056 ммоль) и триэтиламином (0,2 мл, 1,411 ммоль) с получением промежуточного соединения 1-(трет-бутил)-4-метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-1,4-дикарбоксилата (74 мг, 38%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,18 (d, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,48-7,45 (m, 4Н), 7,42-7,38 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,69 m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,94 (s, 3H), 2,20-2,15 (m, 1H), 1,62 (s, 9Н), 1,33-1,31 (m, 2Н), 1,20-1,17 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-4-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 89 (стадия 2). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 1) (74 мг, 0,108 ммоль) с трифторуксусной кислотой (0,2 мл) с получением промежуточного соединения метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-4-карбоксилата (29 мг, 45%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 9,56 (s, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,43-7,41 (m, 4Н), 7,37-7,33 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,68 (m, 1H), 4,83 (s, 2Н), 3,99 (s, 3H), 2,19-2,15 (m, 1H), 1,32-1,28 (m, 2Н), 1,20-1,15 (m, 2Н).
Стадия 3. Получение 6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1H-индол-4-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию промежуточного соединения (стадия 2) (29 мг, 0,049 ммоль) с гидроксидом лития (20 мг, 0,489 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (19 мг, 67%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,45 (s, 1H), 8,19 (d, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 4Н), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,71-6,68 (dd, 1H), 4,82 (s, 1H), 2,18-2,14 (m, 1H), 2,32-1,24 (m, 4Н).
<Пример 102> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-102)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (пример 5) (127,2 мг, 0,30 ммоль) с метил-5-бромбензо[d]оксазол-7-карбоксилатом (77,8 мг, 0,30 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (63 мкл, 0,36 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоксилата (31 мг, 17%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,24-8,22 (m, 2Н), 8,14 (d, 1H), 7,74-7,40 (m, 2Н), 7,36-7,31(m, 2Н), 6,89 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,04 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 2Н), 1,24-1,15(m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (31 мг, 0,05 ммоль) с гидроксидом лития (22 мг, 0,52 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (20 мг, 69%).
1Н-ЯМР (MeOD4, 400 МГц): δ 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,40-7,37(m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,93 (s, 2Н), 2,36-2,33(m, 1H), 1,34-1,20 (m,4Н).
<Пример 103> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-103)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-7-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (100 мг, 0,24 ммоль) с метил-5-бром-2-метилбензо[d]оксазол-7-карбоксилатом (64 мг, 0,24 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 23 мг, 0,02 ммоль), йодидом меди(I) (3,8 мг, 0,02 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (50 мкл, 0,28 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-7-карбоксилата (44,2 мг, 30%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,24-8,22 (m, 2Н), 8,14 (d, 1H), 7,74-7,40 (m, 2Н), 7,36-7,3l (m, 2Н), 6,89 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,04 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,33-1,26 (m, 2Н), 1,24-1,15(m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-7-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (44 мг, 0,073 ммоль) с гидроксидом лития (30,4 мг, 0,73 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (30 мг, 69%).
1H-ЯМР (MeOD4, 400 МГц): δ 8,42 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,53-7,44 (m, 3H), 7,40-7,37 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,93 (s, 2Н), 2,36-2,33 (m, 1H), 1,34-1,20 (m, 4Н).
<Пример 104> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]1оксазол-7-карбоновая кислота (I-104)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-7-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол (пример 5) (143,7 мг, 0,34 ммоль) с метил-5-бром-2-этилбензо[d]оксазол-7-карбоксилатом (97,5 мг, 0,34 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (71 мкл, 0,41 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-7-карбоксилата (45,9 мг, 22%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,12 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,33(m, 1H), 6,86 (d, 1H), 6,68 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,02 (s, 3H), 3,04 (q, 2Н), 2,19-2,14 (m, 1H), 1,49 (t, 3H), 1,29-1,25 (m, 2Н), 1,19-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-7-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (45 мг, 0,07 ммоль) с гидроксидом лития (30,4 мг, 0,72 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (24 мг, 56,3%).
1Н-ЯМР (MeOD4, 400 МГц): δ 8,05 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,56-7,53 (m, 2Н), 7,50-7,46(m, 2Н), 6,95 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,07 (q, 2Н), 2,40-2,36(m, 1H), 1,48 (t, 3H), 1,26-1,23 (m, 4Н).
<Пример 105> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-105)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-7-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (130 мг, 0,31 ммоль) с метил-5-бром-2-пропилбензо[d]оксазол-7-карбоксилатом (92,2 мг, 0,31 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 34,7 мг, 0,03 ммоль), йодидом меди(I) (5,7 мг, 0,03 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (64,8 мкл, 0,37 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-7-карбоксилата (88,4 мг, 45%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,11 (dd, 1H), 7,99 (dd, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32(m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,70 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,02 (s, 3H), 3,01-2,96 (m, 2Н), 2,20-2,14 (m, 1H), 2,13-1,91(m, 2Н), 1,33-1,29 (m, 2Н), 1,20-1,19 (m, 2Н), 1,17 (t, 3H).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-7-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (88 мг, 0,14 ммоль) с гидроксидом лития (58 мг, 1,4 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (61 мг, 70%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,68 (br s, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,65-7,63 (m, 2Н), 7,59-7,54 (m, 2Н), 7,11 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,99 (t, 2Н), 1,91-1,80 (m, 2Н), 1,26-1,12 (m, 4Н), 1,02 (t, 3H).
<Пример 106> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-106)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-7-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (326 мг, 0,78 ммоль) с метил-5-бром-2-изопропилбензо[d]оксазол-7-карбоксилатом (232 мг, 0,78 ммоль), тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (Pd(PPh3)4, 92,4 мг, 0,08 ммоль), йодидом меди(I) (15,2 мг, 0,08 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламином (0,16 мл, 0,94 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-7-карбоксилата (210 мг, 64%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,44-7,39 (m, 4Н), 7,36-7,31 (m, 2Н), 6,88 (s, 1H), 6,66-6,64 (m, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,02 (s, 3H), 3,35-3,31 (m, 1H), 2,16-2,13 (m, 1H), 1,50 (d, 6Н), 1,31-1,24 (m, 2Н), 1,99-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-7-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (86 мг, 0,14 ммоль) с гидроксидом лития (56,7 мг, 1,4 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг, 85%).
1Н-ЯМР (MeOD4, 400 МГц): δ 7,91 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 4Н), 6,79 (s, 1H), 6,64 (d, 1H), 4,84 (s, 2Н), 3,25-3,22 (m, 1H), 2,24-2,23 (m, 1H), 1,36 (d, 6Н), 1,17-1,10 (m, 4Н).
<Пример 107> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(гидроксиметил)бензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-107)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(метоксиметил)бензо[d]оксазол-7-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (224 мг, 0,53 ммоль) с метил-5-бром-2-(метоксиметил)бензо[d]оксазол-7-карбоксилатом (145,9 мг, 0,49 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 17,2 мг, 0,025 ммоль), йодидом меди(I) (4,8 мг, 0,025 ммоль) и триэтиламином (82,2 мкл, 0,59 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(метоксиметил)бензо[d]оксазол-7-карбоксилата (108 мг, 35%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 7,75 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,47-7,31 (m, 4Н), 6,86 (s, 1H), 6,67 (dd, 1H), 4,81 (s, 2Н), 4,66 (s, 2Н), 3,92 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 1H), 1,54-1,29 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(гидроксиметил)бензо[d]оксазол-7-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (50 мг, 0,08 ммоль) с гидроксидом лития (32,9 мг, 0,8 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 72%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,17 (br, 1H), 7,65-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,53 (m, 2Н), 7,43 (d, 1H), 7,13 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,82 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 4,71 (s, 2Н), 1,24-1,12 (m, 4Н).
<Пример 108> 7-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)хиноксалин-5-карбоновая кислота (I-108)
Стадия 1. Получение метил-7-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)хиноксалин-5-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (200 мг, 0,52 ммоль) с метил-7-бромхиноксалин-5-карбоксилатом (138 мг, 0,52 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(I) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-7-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)хиноксалин-5-карбоксилата (223 мг, 71%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,95 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,48-7,23 (m, 4Н), 6,91 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 4,84 (s, 2Н), 4,06 (s, 3H), 2,18 (m, 1H), 1,27-1,20 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 7-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)хиноксалин-5-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (223 мг, 0,37 ммоль) с гидроксидом лития (155 мг, 3,7 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (46 мг, 21%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,99 (s, 1H), 9,12 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,66-7,63 (m, 3H), 7,56-7,54 (m, 1H), 7,14 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 5,01 (s, 2Н), 2,51 (m, 1H), 1,21-1,15 (m, 4Н).
<Пример 109> 7-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-диметилхиноксалин-5-карбоновая кислота (I-109)
Стадия 1. Получение метил-7-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-диметилхиноксалин-5-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (200 мг, 0,52 ммоль) с метил-7-бром-2,3-диметилхиноксалин-5-карбоксилатом (153 мг, 0,52 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(I) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-7-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-диметилхиноксалин-5-карбоксилата (190 мг, 65%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,24 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,45-7,32 (m, 4Н), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,70 (dd, 1H), 4,84 (s, 2Н), 4,04 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,16 (m, 1H), 1,30-1,24 (m, 2Н), 1,20-1,16 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 7-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-диметилхиноксалин-5-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (190 мг, 0,31 ммоль) с гидроксидом лития (130 мг, 3,1 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (63 мг, 33%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 14,52 (s, 1H), 8,31 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,64-7,62 (m, 3H), 7,58-7,54 (m, 1H), 7,13 (d, 1H), 6,88 (m, 1H), 5,01 (s, 2Н), 2,77 (s, 3H), 2,67 (s, 3H), 2,51 (m, 1H), 1,21-1,14 (m, 2Н).
<Пример 110> 5-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-циклопропилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-110)
Стадия 1. Получение метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-циклопропилбензо[d]оксазол-7-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (182 мг, 0,43 ммоль) с метил-5-бром-2-циклопропилбензо[d]оксазол-7-карбоксилатом (117 мг, 0,40 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 14 мг, 0,02 ммоль), йодидом меди(I) (3,8 мг, 0,02 ммоль) и триэтиламином (67 мкл, 0,48 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-циклопропилбензо[d]оксазол-7-карбоксилата (121 мг, 48%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,06 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,43-7,40 (m, 3H), 7,36-7,31 (m, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,00 (s, 3H), 2,32-2,24 (m, 1H), 2,20-2,12 (m, 1H), 1,38-1,33 (m, 2Н), 1,32-1,27 (m, 2Н), 1,26-1,23 (m, 2Н), 1,19-1,15 (m, 2Н).
Стадия 2. Получение 5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-циклопропилбензо[d]оксазол-7-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (120 мг, 0,19 ммоль) с гидроксидом лития (79,4 мг, 1,9 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (102 мг, 87,4%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,6 (br s, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,97 (d, 1H), 7,87-7,62 (m, 2Н), 7,57-7,55 (m, 2Н), 7,09 (d, 1H), 6,83 (dd, 1H), 4,98 (s, 2Н), 2,39-2,30 (m, 1H), 1,26-1,12 (m, 8Н).
<Пример 111> 2-Бутил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота (I-111)
Стадия 1. Получение метил-2-бутил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (339,3 мг, 0,81 ммоль) с метил-5-бром-2-бутилбензо[d]оксазол-7-карбоксилатом (230 мг, 0,74 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 26 мг, 0,037 ммоль), йодидом меди(I) (7 мг, 0,037 ммоль) и триэтиламином (0,12 мл, 0,89 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-2-бутил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоксилата (260 мг, 54%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,11 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,44-7,40 (m, 3H), 7,36-7,32 (m, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,69 (dd, 1H), 4,82 (s, 2Н), 4,02 (s, 3H), 3,01 (t, 2Н), 2,16-2,14 (m, 1H), 1,93-1,89 (m, 2Н), 1,55-1,40 (m, 2Н), 1,31-1,22 (m, 2Н), 1,20-1,11 (m, 2Н), 1,61 (t, 3H).
Стадия 2. Получение 2-бутил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (260 мг, 0,40 ммоль) с гидроксидом лития (167,9 мг, 4 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (203 мг, 80%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,67 (br s, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,91 (d, 1H), 7,68-7,61 (m, 2Н), 7,59-7,54 (m, 2Н), 7,09 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 4,80 (s, 2Н), 2,99 (t, 2Н), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,91-1,88 (m, 2Н), 1,52-1,38 (m, 2Н), 1,21-1,17 (m, 2Н), 1,17-1,13 (m, 2Н), 1,01 (t, 3H).
<Пример 112> 6-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2.,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метил бензо [d]оксазол-4-карбоновая кислота (I-112)
Стадия 1. Получение метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-4-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (200 мг, 0,52 ммоль) с метил-6-бром-2-метилбензо[d]оксазол-4-карбоксилатом (140 мг, 0,52 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(I) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-4-карбоксилата (164 мг, 52%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,81-7,26 (m, 4Н), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,04 (s, 3H), 3,09-3,04 (m, 3H), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,32-1,17 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-4-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (164 мг, 0,27 ммоль) с гидроксидом лития (113 мг, 2,7 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (34 мг, 21%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,33 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,64-7,52 (m, 4Н), 7,10 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 5,02 (s, 2Н), 3,06-3,00 (m, 3H), 1,23-1,08 (m, 4Н).
<Пример 113> 6-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота (I-113)
Стадия 1. Получение метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-4-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (200 мг, 0,52 ммоль) с метил-6-бром-2-этилбензо[d]оксазол-4-карбоксилатом (148 мг, 0,52 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(I) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-4-карбоксилата (200 мг, 62%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,81-7,26 (m, 4Н), 6,89 (d, 1H), 6,72-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,04 (s, 3H), 3,09-3,04 (m, 2Н), 2,14-2,04 (m, 1H), 1,47 (q, 3H), 1,32-1,17 (m, 4Н).
Стадия 2. Получение 6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-4-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (200 мг, 0,32 ммоль) с гидроксидом лития (134 мг, 3,2 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (35 мг, 18%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,33 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,64-7,52 (m, 4Н), 7,10 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 5,02 (s, 2Н), 3,06-3,00 (m, 2Н), 1,38-1,14 (q, 3H), 1,23-1,08 (m, 4Н).
<Пример 114> 6-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота (I-114)
Стадия 1. Получение метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-4-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (200 мг, 0,52 ммоль) с метил-6-бром-2-пропилбензо[d]оксазол-4-карбоксилатом (155 мг, 0,52 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(I) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-4-карбоксилата (191 мг, 58%).
1Н-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,43-7,26 (m, 4Н), 6,89 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,03 (s, 3H), 3,01 (q, 2Н), 2,18-2,14 (m, 1H), 1,97-1,91 (m, 2Н), 1,32-1,19 (m, 4Н), 1,20-1,17 (m, 3H).
Стадия 2. Получение 6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-4-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (191 мг, 0,30 ммоль) с гидроксидом лития (130 мг, 3,0 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 20%).
1Н-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,34 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64-7,53 (m, 4Н), 7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,98 (q, 2Н), 1,87-1,81 (m, 2Н), 1,23-1,13 (m, 4Н), 1,01 (q, 3H).
<Пример 115> 6-((2-Хлор-4-((5-циклопропил-3-(2.,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота (I-115)
Стадия 1. Получение метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-4-карбоксилата
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 5). Таким образом, проводили реакцию 4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазола (пример 5) (200 мг, 0,52 ммоль) с метил-6-бром-2-изопропилбензо[d]оксазол-4-карбоксилатом (148 мг, 0,52 ммоль), дихлоридом бис(трифенилфосфин)палладия(II) (PdCl2(PPh3)2, 42 мг, 0,06 ммоль), йодидом меди(I) (11,4 мг, 0,06 ммоль) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-еном (DBU, 0,4 мл, 2,6 ммоль) с получением промежуточного соединения метил-6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-4-карбоксилата (158 мг, 48%).
1H-ЯМР (CDCl3, 400 МГц): δ 8,15 (d, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,43-7,26 (m, 4Н), 6,89 (d, 1H), 6,71-6,69 (dd, 1H), 4,83 (s, 2Н), 4,03 (s, 3H), 2,18-2,14 (m, 2Н), 1,32-1,19 (m, 8Н).
Стадия 2. Получение 6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-4-карбоновой кислоты
Данное соединение получали с применением процедуры, описанной для примера 1 (стадия 6). Таким образом, проводили реакцию данного промежуточного соединения (стадия 1) (158 мг, 0,25 ммоль) с гидроксидом лития (105 мг, 2,5 ммоль) с получением указанного в заголовке соединения (37 мг, 24%).
1H-ЯМР (DMSO, 400 МГц): δ 13,34 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,64-7,53 (m, 4Н), 7,11 (d, 1H), 6,86-6,83 (dd, 1H), 4,99 (s, 2Н), 2,49 (m, 2Н), 1,23-1,13 (m, 8Н).
<Эксперимент 1> Тест in vitro на активность в отношении FXR
Для оценивания согласно тесту in vitro соединения по настоящему изобретению (с I-1 по I-115) определяли следующим образом, и данные показаны в таблице 1.
1. Определение активности в отношении FXR в клетке
Репортерный анализ в отношении FXR проводили для измерения активности в отношении FXR соединений согласно настоящему изобретению в клетке. Клетки, несущие репортерный ген для FXR, с высоким уровнем экспрессии человеческого FXR высевали в 96-луночные планшеты для культур клеток и инкубировали в течение 1~2 часов при 37°C в атмосфере с 5% CO2. Соединения по настоящему изобретению, разбавленные в DMSO, с разными концентрациями добавляли в 96-луночные планшеты для культур клеток и их инкубировали в течение 24 часов при 37°С в атмосфере с 5% CO2. После инкубации авторы настоящего изобретения рассчитывали ЕС50 с использованием субстрата для люциферазы. Рассчитывали Емакс. соединений согласно настоящему изобретению, где Емакс. для GW-4064, полного агониста FXR, составляет 100%.
Диапазон А: ЕС50≤20
Диапазон В: 20<ЕС50≤60
Диапазон С: 60<ЕС50≤200
Диапазон D: 200<ЕС50≤1000
Диапазон Е: 1000<ЕС50
В соответствии с приведенной выше таблицей 1 авторы настоящего изобретения подтвердили, что соединения согласно настоящему изобретению являлись агонистами FXR, исходя из клеточного анализа. Соединения с повышенной активностью в отношении FXR в клетке проявляли лучшую активность, чем GW-4064, полный агонист FXR.
<Эксперимент 2> Фармакокинетические параметры в мышиной модели
Для оценки согласно тесту в отношении фармакокинетических параметров 18 соединений по настоящему изобретению из примеров определяли следующим образом. Образцы крови собирали в моменты времени 15, 30, 60, 120, 240, 480, 1140 мин. Количественное определение проводили с помощью способа LC-MS/MS, специфического в отношении выбранного соединения. Фармакокинетические параметры рассчитывали с использованием программного обеспечения WinNonLinnon для блочного анализа.
Как можно видеть из таблицы 2, выбранные соединения проявляют значительные фармакокинетические параметры при использовании самцов мышей Balb/c.
Claims (158)
1. Соединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль
при этом в представленной формуле I
Y представляет собой углерод,
каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, галоген или трифторметил,
n равняется 0, 1 или 2,
каждый из X1, X2 и X3 независимо представляет собой углерод или азот,
каждый из R3 и R4 независимо представляет собой водород, галоген, циано, C1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил, CONRa1Ra2, NRa1Ra2, CH2NRa1Ra2, CH2Rc3, CORa3, ORa3, NRa4CORa3, NRa4CO2Ra3, NHCONHRa3 или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
где m равняется 1 или 2,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, С1-6алкил, С3-6циклоалкил, галоген-С1-6алкил или 3- или 8-членные гетероциклы, которые в своей структуре содержат один или два атома кислорода или азота,
Ra4 представляет собой водород или С1-6алкил,
каждый из R6 и R7 независимо представляет собой водород, галоген, трифторметил или трифторметокси,
Rc3 представляет собой водород или С1-6алкил,
каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CRw1 или NRw1,
2. Соединение по п. 1,
где m равняется 1 или 2,
каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, трифторэтил, азетидин или пиперидин,
Ra4 представляет собой водород или метил,
Rc3 представляет собой водород или метил,
3. Соединение по п. 1,
где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, хлор или трифторметил,
где каждый из Ra1 и Ra2 независимо представляет собой водород, метил, этил, изопропил, трет-бутил, циклопропил, трифторэтил, азетидин, пиперидин или оксетан,
Ra4 представляет собой водород, метил или этил; представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Соединение по п. 1, где каждый из R1 и R2 независимо представляет собой водород, хлор или фтор,
n равняется 0 или 1,
каждый из W1, W2 и W3 независимо представляет собой кислород, азот, CRw1 или NRw1,
5. Соединение по п. 1, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемая соль, где соединение, представленное формулой I, выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
4-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензойная кислота;
4-((4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-2-(трифторметил)фенил)этинил)бензойная кислота;
4-((3-хлор-4-этинилфенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол;
4-((3-хлор-4-(фенилэтинил)фенокси)метил)-5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол;
метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат;
метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензоат;
метил-3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензоат;
метил-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)(метил)амино)бензоат;
этил-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)карбамат;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензолсульфонамид;
N-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)метансульфонамид;
N-(3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)фенил)сульфамид;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотиновая кислота;
2-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изоникотиновая кислота;
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)пиколиновая кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)никотиновая кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диметиламино)бензойная кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-3-(диметиламино)бензойная кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(диметиламино)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(диэтиламино)бензойная кислота;
3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-(диметиламино)бензойная кислота;
3-хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
4-хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
2-хлор-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-фторбензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(трифторметил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этинилбензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-цианобензойная кислота;
3-((2,6-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
2-хлор-3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензойная кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-фторбензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-фторбензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(трифторметокси)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метоксибензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-формилбензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропиламино)метил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((метиламино)метил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этиламино)метил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2,2,2-трифторэтил)амино)метил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((изопропиламино)метил)бензойная кислота;
3-((трет-бутиламино)метил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((диметиламино)метил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((оксетан-3-иламино)метил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метиламино)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(этиламино)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(изопропиламино)бензойная кислота;
3-(азетидин-1-ил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пирролидин-1-ил)бензойная кислота;
3-(азетидин-3-иламино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойной кислоты гидрохлорид;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперидин-4-иламино)бензойной кислоты гидрохлорид;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперазин-1-ил)бензойной кислоты гидрохлорид;
3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метилбензойная кислота;
3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-4-метоксибензойная кислота;
3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метоксибензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-метилбензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-циклопропилбензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-этилбензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-изопропилбензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-йодбензойная кислота;
3-((2,5-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2,3-дихлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)-6-фторфенил)этинил)бензойная кислота;
3-амино-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(3-этилуреидо)бензойная кислота;
3-ацетамидо-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)амино)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((этоксикарбонил)(метил)амино)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-((циклопропоксикарбонил)амино)бензойная кислота;
3-((трет-бутоксикарбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((трет-бутоксикарбонил)(метил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((циклопропилметокси)карбонил)амино)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-циклопропилэтокси)карбонил)амино)бензойная кислота;
3-(((азетидин-3-илокси)карбонил)амино)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(2-оксооксазолидин-3-ил)бензойная кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)изофталевая кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(пиперазин-1-карбонил)бензойной кислоты гидрохлорид;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(метилсульфонамидо)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметил)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2-(трифторметокси)фенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-индазол-6-карбоновая кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-бензо[с1]имидазол-6-карбоновая кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-(диметиламино)этил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(3-(изопропиламино)пропил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(пиридин-4-илметил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-морфолиноэтил)-1Н-индол-6-карбоновой кислоты гидрохлорид;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2,2-диметоксиэтил)-1Н-индол-6-карбоновая кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидроксиэтил)-1 Н-индол-6-карбоновая кислота;
4-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1-(2-гидрокси-2-метилпропил)-1Н-индол-6-карбоновая
кислота;
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-индазол-4-карбоновая кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-Дигидробензофуран-7-карбоновая кислота;
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-1Н-индол-4-карбоновая кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-(гидроксиметил)бензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота;
7-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)хиноксалин-5-карбоновая кислота;
7-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2,3-Диметилхиноксалин-5-карбоновая кислота;
5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-циклопропилбензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота;
2-бутил-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензо[d]оксазол-7-карбоновая кислота;
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-метилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота;
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-этилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота;
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-пропилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота и
6-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-2-изопропилбензо[d]оксазол-4-карбоновая кислота.
6. Фармацевтическая композиция для воздействия на фарнезоид-Х-рецептор, содержащая соединение по любому из пп. 1-5, которое представлено формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль.
7. Соединение, выбранное из группы, состоящей из следующих соединений: 3-(азетидин-1-илметил)-5-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)бензойная кислота,
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(морфолинометил)бензойная кислота и
3-((2-хлор-4-((5-циклопропил-3-(2,6-дихлорфенил)изоксазол-4-ил)метокси)фенил)этинил)-5-(((2-гидроксиэтокси)карбонил)амино)бензойная кислота,
или его фармацевтически приемлемая соль.
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR10-2017-0047393 | 2017-04-12 | ||
KR20170047393 | 2017-04-12 | ||
KR1020180042545A KR102168543B1 (ko) | 2017-04-12 | 2018-04-12 | 핵 수용체의 효능제인 아이속사졸 유도체 및 이의 용도 |
KR10-2018-0042545 | 2018-04-12 | ||
PCT/KR2018/004277 WO2018190643A1 (en) | 2017-04-12 | 2018-04-12 | An isoxazole derivatives as nuclear receptor agonists and used thereof |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2741306C1 true RU2741306C1 (ru) | 2021-01-25 |
Family
ID=64102389
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019132135A RU2741306C1 (ru) | 2017-04-12 | 2018-04-12 | Производные изоксазола в качестве агонистов ядерных рецепторов и их применение |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10988449B2 (ru) |
EP (1) | EP3612520B1 (ru) |
JP (1) | JP6886074B2 (ru) |
KR (2) | KR102168543B1 (ru) |
CN (1) | CN110678450B (ru) |
AU (1) | AU2018252880B2 (ru) |
CA (1) | CA3059869C (ru) |
CL (1) | CL2019002893A1 (ru) |
CY (1) | CY1124936T1 (ru) |
DK (1) | DK3612520T3 (ru) |
ES (1) | ES2904294T3 (ru) |
HR (1) | HRP20220026T1 (ru) |
HU (1) | HUE057429T2 (ru) |
IL (1) | IL269896B (ru) |
LT (1) | LT3612520T (ru) |
MX (2) | MX2019012167A (ru) |
NZ (1) | NZ758117A (ru) |
PE (1) | PE20191792A1 (ru) |
PH (1) | PH12019502326A1 (ru) |
PL (1) | PL3612520T3 (ru) |
PT (1) | PT3612520T (ru) |
RS (1) | RS62711B1 (ru) |
RU (1) | RU2741306C1 (ru) |
SG (1) | SG11201908235RA (ru) |
SI (1) | SI3612520T1 (ru) |
ZA (1) | ZA201906541B (ru) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110128432B (zh) | 2018-02-02 | 2021-03-02 | 广东东阳光药业有限公司 | 含氮三环化合物及其在药物中的应用 |
WO2023090859A1 (ko) * | 2021-11-17 | 2023-05-25 | 일동제약(주) | 아이속사졸 유도체의 제조 방법 및 그의 신규한 중간체 |
WO2024005586A1 (ko) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | 일동제약(주) | 아이속사졸 유도체 또는 이의 염의 신규한 결정형 |
WO2024005587A1 (ko) * | 2022-06-30 | 2024-01-04 | 일동제약(주) | 아이속사졸 유도체 또는 이의 염의 신규한 용도 |
US11905260B1 (en) | 2023-10-13 | 2024-02-20 | King Faisal University | N′-(1-naphthoyloxy)-2-(benzo[d]oxazol-2-yl)acetimidamide as an antimicrobial compound |
US11970467B1 (en) | 2023-10-13 | 2024-04-30 | King Faisal University | N′-(2-naphthoyloxy)-2-(benzo[d]oxazol-2-yl)acetimidamide as an antimicrobial compound |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2296128C2 (ru) * | 2001-06-25 | 2007-03-27 | Грюненталь Гмбх | Замещенные производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена, способ их получения и лекарственное средство, обладающее анальгетическим действием |
WO2011020615A1 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Novel fxr (nr1h4 ) binding and activity modulating compounds |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE433106T1 (de) * | 1998-12-23 | 2009-06-15 | Glaxo Group Ltd | Bestimmungsmethode fur liganden der nuklearen rezeptoren |
ATE381542T1 (de) | 2001-08-13 | 2008-01-15 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Nr1h4-kern-rezeptor-bindende verbindungen |
US6987121B2 (en) | 2002-04-25 | 2006-01-17 | Smithkline Beecham Corporation | Compositions and methods for hepatoprotection and treatment of cholestasis |
EP1562915A1 (en) | 2002-11-22 | 2005-08-17 | SmithKline Beecham Corporation | Farnesoid x receptor agonists |
CA2633243C (en) | 2005-12-15 | 2014-05-27 | Exelixis, Inc. | Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents |
EP1962838B1 (en) | 2005-12-19 | 2011-09-28 | GlaxoSmithKline LLC | Farnesoid x receptor agonists |
CN101374834B (zh) | 2006-02-03 | 2011-12-14 | 伊莱利利公司 | 用于调节fxr的化合物和方法 |
JP2007230909A (ja) | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Univ Of Tokyo | 置換イソキサゾール誘導体 |
ATE465996T1 (de) | 2006-05-24 | 2010-05-15 | Lilly Co Eli | Fxr-agonisten |
MX2008014959A (es) * | 2006-05-24 | 2008-12-09 | Lilly Co Eli | Compuestos y metodos para modular fxr. |
EP1894924A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic FXR binding compounds |
EP1894928A1 (en) | 2006-08-29 | 2008-03-05 | PheneX Pharmaceuticals AG | Heterocyclic fxr binding compounds |
CL2007003035A1 (es) | 2006-10-24 | 2008-05-16 | Smithkline Beechman Corp | Compuestos derivados de isoxazol sustituidos, agonistas de receptores farnesoid x; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; y uso del compuesto en el tratamiento de la obesidad, diabetes mellitus, fibrosis en organos, |
BRPI0812521A2 (pt) | 2007-06-13 | 2015-06-23 | Glaxosmithkline Llc | Composto, composição farmacêutica, método para o tratamento de doença em um mamífero, processo para a preparação de um composto, e, uso de um composto |
BRPI0812851A2 (pt) | 2007-07-02 | 2014-09-30 | Glaxosmithkline Llc | Composto, composição farmacêutica, métodos para o tratamento de uma doença e de uma condição em um indivíduo, processo para preparar um composto, e, uso de um composto |
TW200906823A (en) | 2007-07-16 | 2009-02-16 | Lilly Co Eli | Compounds and methods for modulating FXR |
EP2128158A1 (en) * | 2008-05-26 | 2009-12-02 | Phenex Pharmaceuticals AG | Heterocyclic cyclopropyl-substituted FXR binding compounds |
CU24152B1 (es) | 2010-12-20 | 2016-02-29 | Irm Llc | 1,2 oxazol-8-azabiciclo[3,2,1]octano 8 il como moduladores de fxr |
EP2545964A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-16 | Phenex Pharmaceuticals AG | Novel FXR (NR1H4) binding and activity modulating compounds |
WO2013037482A1 (en) | 2011-09-15 | 2013-03-21 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Farnesoid x receptor agonists for cancer treatment and prevention |
EP3034499A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Novel FXR (NR1H4) modulating compounds |
EP3034501A1 (en) | 2014-12-17 | 2016-06-22 | Gilead Sciences, Inc. | Hydroxy containing FXR (NR1H4) modulating compounds |
SG11201704340VA (en) | 2014-12-18 | 2017-07-28 | Novartis Ag | Azabicyclooctane derivatives as fxr agonists for use in the treatment of liver and gastrointestinal diseases |
-
2018
- 2018-04-12 KR KR1020180042545A patent/KR102168543B1/ko active IP Right Grant
- 2018-04-12 HR HRP20220026TT patent/HRP20220026T1/hr unknown
- 2018-04-12 HU HUE18785171A patent/HUE057429T2/hu unknown
- 2018-04-12 EP EP18785171.2A patent/EP3612520B1/en active Active
- 2018-04-12 IL IL269896A patent/IL269896B/en unknown
- 2018-04-12 US US16/604,180 patent/US10988449B2/en active Active
- 2018-04-12 SI SI201830504T patent/SI3612520T1/sl unknown
- 2018-04-12 JP JP2020506694A patent/JP6886074B2/ja active Active
- 2018-04-12 PL PL18785171T patent/PL3612520T3/pl unknown
- 2018-04-12 SG SG11201908235R patent/SG11201908235RA/en unknown
- 2018-04-12 PT PT187851712T patent/PT3612520T/pt unknown
- 2018-04-12 CA CA3059869A patent/CA3059869C/en active Active
- 2018-04-12 CN CN201880024769.3A patent/CN110678450B/zh active Active
- 2018-04-12 RU RU2019132135A patent/RU2741306C1/ru active
- 2018-04-12 AU AU2018252880A patent/AU2018252880B2/en active Active
- 2018-04-12 MX MX2019012167A patent/MX2019012167A/es unknown
- 2018-04-12 NZ NZ758117A patent/NZ758117A/en unknown
- 2018-04-12 ES ES18785171T patent/ES2904294T3/es active Active
- 2018-04-12 PE PE2019002025A patent/PE20191792A1/es unknown
- 2018-04-12 LT LTEPPCT/KR2018/004277T patent/LT3612520T/lt unknown
- 2018-04-12 DK DK18785171.2T patent/DK3612520T3/da active
- 2018-04-12 RS RS20211546A patent/RS62711B1/sr unknown
-
2019
- 2019-10-04 ZA ZA2019/06541A patent/ZA201906541B/en unknown
- 2019-10-10 MX MX2022006823A patent/MX2022006823A/es unknown
- 2019-10-10 CL CL2019002893A patent/CL2019002893A1/es unknown
- 2019-10-11 PH PH12019502326A patent/PH12019502326A1/en unknown
-
2020
- 2020-10-14 KR KR1020200132983A patent/KR102301152B1/ko active IP Right Grant
-
2021
- 2021-03-04 US US17/191,806 patent/US11912674B2/en active Active
-
2022
- 2022-02-01 CY CY20221100082T patent/CY1124936T1/el unknown
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2296128C2 (ru) * | 2001-06-25 | 2007-03-27 | Грюненталь Гмбх | Замещенные производные 1-окса-2,8-диазаспиро[4.5]дец-2-ена, способ их получения и лекарственное средство, обладающее анальгетическим действием |
WO2011020615A1 (en) * | 2009-08-19 | 2011-02-24 | Phenex Pharmaceuticals Ag | Novel fxr (nr1h4 ) binding and activity modulating compounds |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
M. KAINUMA et al. Design, synthesis, and evaluation of non-steroidal farnesoid X receptor (FXR) antagonist, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2007, V.15, p.2587-2600. * |
M. KAINUMA et al. Design, synthesis, and evaluation of non-steroidal farnesoid X receptor (FXR) antagonist, BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2007, V.15, p.2587-2600. O. KINZEL et al. Novel substituted isoxazole FXR agonists with cyclopropyl, hydroxycyclobutyl and hydroxyazetidinyl linkers: Understanding and improving key determinants of pharmacological properties, BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2016, V.26, p.3746-3753. * |
O. KINZEL et al. Novel substituted isoxazole FXR agonists with cyclopropyl, hydroxycyclobutyl and hydroxyazetidinyl linkers: Understanding and improving key determinants of pharmacological properties, BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, 2016, V.26, p.3746-3753. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2741306C1 (ru) | Производные изоксазола в качестве агонистов ядерных рецепторов и их применение | |
RU2697665C1 (ru) | Производные 1,3,4-оксадиазолсульфонамида в качестве ингибиторов деацетилазы гистонов 6 и фармацевтическая композиция, содержащая их | |
EP2215049B1 (en) | P2x3, receptor antagonists for treatment of pain | |
RU2527948C2 (ru) | Новый агонист бета рецептора тиреоидного гормона | |
CN103906509B (zh) | 脑啡肽酶抑制剂 | |
EP2215048B1 (en) | P2x3 receptor antagonists for treatment of pain | |
WO2007129745A1 (ja) | ヘテロアリールアミド低級カルボン酸誘導体 | |
WO2015024448A1 (zh) | 苯并哌啶环与苯并吗啉环类化合物、其制法及医药应用 | |
CA2909400C (en) | Dicarboxylic acid compound | |
TW200812962A (en) | New compounds I/418 | |
AU2014213125B2 (en) | Biaryl- or heterocyclic biaryl-substituted cyclohexene derivative compounds as CETP inhibitors | |
JP2017537957A (ja) | 置換されたピリジル−シクロアルキル−カルボン酸類、それらを含む組成物およびそれらの医学的使用 | |
KR20180115126A (ko) | 담즙산 수용체의 효능제인 치환된 이중고리 화합물 및 이의 용도 | |
BR112019021320B1 (pt) | Composto e composição farmacêutica | |
WO2022068815A1 (zh) | Fxr小分子激动剂及其制备方法和用途 | |
CN114456123A (zh) | Fxr调节剂及其制备方法和用途 | |
WO2012165314A1 (ja) | アミド化合物 | |
WO2012161173A1 (ja) | 置換アミド化合物 |