CN110678450B - 作为核受体激动剂的异噁唑衍生物及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及异噁唑衍生物，包括异噁唑衍生物的药物组合物及其制剂。而且，更特别地，本发明提供用于激活法呢醇X受体(FXR，NR1H4)的异噁唑衍生物的药物组合物。

Description

作为核受体激动剂的异噁唑衍生物及其用途
【技术领域】
本申请要求2017年4月12日提交的韩国专利申请No.10-2017-0047393和2018年4月12日提交的韩国专利申请No.10-2018-0042545的优先权，将其内容通过援引并入本文中。
本发明涉及用作法呢醇X受体(farnesoid X receptor)(FXR,NR1H4)激动剂的化合物，包括这种化合物的药物制剂及其医学用途研究。
【背景技术】
法呢醇X受体(FXR,NR1H4)是配体激活的转录因子的核激素受体超家族中的一员。FXR在肝、肠、肾、肾上腺、白色脂肪组织中高度表达，并且在体外脂肪细胞分化中被诱导(Cariu B.等人,J.Biol.Chem.,2006,16,11039-11049)。
FXR不仅调节各种生理过程，比如调整胆汁酸(BA)调节、脂质/葡萄糖代谢、炎症/纤维化，而且最近发现其也与FXR受体的病理学相关。
该核受体是细胞内胆酸“感受器”，其主要生理学作用是保护肝细胞免于胆汁酸(BA)过量的有害效应。肠是表达第一个被鉴别的FXR靶基因的组织。实际上，IBAB-P在肠细胞中表达，并结合胆汁酸，从而限制细胞内BA的游离浓度以及由此而导致的毒性(Makishima M,等人,Science,1999,284(5418),1362-1365)。FXR在肝中高度表达，调节参与BA合成、代谢和转运的关键基因，包括人类CYP7A1、UGT2B4、BSEP、MDR3、MRP2、ASBT、NTCP、OSTα和OSTβ。FXR激活的一个作用是下调CYP7A1并因此下调胆汁酸合成；这是通过诱导SHP(小的异源二聚体配偶体(Small Heterodimer Partner))完成，然后抑制CYP7A1转录(Claude T,等人,Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.,2005,25,2020-2031)。这些基因的表达改变或功能异常已经在患有胆汁郁积性肝病的患者中有描述。发现FXR激动剂6-乙基-鹅去氧胆酸(6EtCDCA)完全逆转胆汁流动的损害并保护肝细胞免于细胞毒性石胆酸导致的肝细胞损害。(Pelliciari R,等人,J.Med.Chem.,2002,45(17),3569-3572)。
在肠中，FXR也诱导抑制顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白(ASBT，SLC10A2)基因转录的SHP的表达，顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白基因编码高亲和性顶端钠依赖性胆汁酸转运蛋白，这种蛋白能够将胆汁酸从肠腔移入肠上皮细胞，作为胆汁酸肠肝循环的部分(Li H,等人,Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.,2005,288,G60-G66)。回肠胆汁酸结合蛋白(IBABP)基因表达也由肠细胞中的FXR激动剂诱导(Grober J,等人,J.Biol.Chem.,1999,274(42),29759-29754)。FXR似乎也通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子15(啮齿类动物)或19(猴，人类)的表达参与旁分泌和内分泌信号传导。(Holt J,等人,Genes Dev.,2003,17(13),1581-1591；Inagaki T,等人,Cell Metab.,2005,2(4),217-225)。
还描述了FXR的激活下调促炎症反应酶iNOS和COX-2以及血管平滑肌细胞的迁移(Li YTY,等人,Arterioscler Thromb Vasc Biol.,2007,27(12),2606-2611)。FXR也在肝星形细胞(HSC)中表达，所述细胞在纤维变性过程期间细胞外基质沉积中起作用。用FXR激动剂6-乙基-鹅去氧胆酸(6EtCDCA)处理培养的HSCs导致纤维变性标记物比如α-平滑肌肌动蛋白和α1(I)胶原蛋白的表达减少。也已报告6EtCDCA在该疾病的多啮齿动物模型中预防肝纤维变性的发展，并促进溶解(Fiorucci S,等人,Gastroenterology,2004,127(5),1497-1512；Fiorucci S,等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.,2005,314(2),584-595)。
胆汁酸的肠肝循环过程也是血清胆固醇稳态的主要调节剂。在肝中胆固醇生物合成之后，胆汁酸(BA)与胆汁一起分泌到小肠腔中，帮助脂肪和脂溶性维生素的消化和吸收。不同BA的比例决定了胆汁酸池的亲水性及其溶解胆固醇的能力。FXR的激活增加了该池的亲水性，降低了胆固醇在肠中的溶解性，有效地阻断了其吸收。最近报道显示，FXR经由涉及SHP(小的异源二聚体配偶体)和LRH1的通路直接抑制HMGCoA还原酶的表达而部分对抗该作用(Datta S,等人,J.Biol.Chem.,2006,281(2),807-812)。
根据后续研究，FXR激活经由多种途径影响甘油三酯(TG)代谢，所述途径为比如固醇调控元件-结合转录因子1(SREBF1)、apoC-III、apoC-II、多配体糖体(syndecan)-1和VLDL受体。最近新的FXR调节剂化合物显示降低正常和高脂血症动物模型中血浆甘油三酯(TG)和胆固醇含量的能力(WO2007070796)。
另外，在三个糖尿病模型(db/db,、ob/ob和KK-A(y)小鼠)中，FXR激动剂GW4064或胆酸治疗降低了血糖水平且改善了胰岛素敏感性(Cariu B,等人,J.Biol.Chem.,2006,281(16),11039-11049Zhang Y,等人,Proc.Natl.Acad.Sci.,2006,103(4),1006-1011；Ma K,等人,J.Clin.Invest.,2006,116,1102-1109)。这证实了FXR参与葡萄糖代谢。
因此，FXR活性涉及多种疾病，包括但不限于胆汁酸稳态病症、炎症/纤维化和高水平的血浆甘油三酯(TG)/胆固醇。
通常已知的FXR激动剂INT-747(OCA)和EDP-305是修饰的胆汁酸(BA)，开发用于治疗由于胆汁酸稳态病症导致的疾病，比如非酒精性脂肪肝病(NASH)、酒精性病症、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)，并且引起体内物质蓄积的临床副作用。
随后，小分子化合物比如FXR激动剂衍生自GW4064、PX-102(GS-9674)/PX-104以及Global Pharmaceutical Company公开的包括多种衍生物的多种专利(WO2000037077、WO2003015771、WO2004048349、WO2009012125、WO2009149795、WO2011020615、WO2013037482和WO2016097933)。
由于FXR激动剂对于之前公开的临床文献进行了发展，具有新的治疗作用机制。
FXR激动剂开发为多种治疗疾病的靶标，所述疾病包括但不限于胆汁酸稳态病症、炎症/纤维化和高水平的血浆甘油三酯(TG)/胆固醇，因此全世界关注聚焦于此。
因此，本发明预期患有代谢疾病(包括但不限于胆汁郁积性肝病、器官纤维化和肝纤维化)的患者能够开启新机制治疗领域。
【发明内容】
【技术问题】
本发明涉及作为FXR激动剂的优良活性的化合物。特别地，本发明涉及衍生物及其制备方法。
另外，本发明的目的是提供用于治疗疾病、调节如FXR受体的活性及用于治疗、预防或改善涉及所述受体活性的疾病或病症的一种或多种症状的医学用途，所述疾病或病症包括但不限于高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂质营养不良、胆汁郁积/纤维化、胆固醇胆结石疾病、胃肠疾病或病症、高血糖症、糖尿病、胰岛素抗性、代谢僵化(metabolic inflexibility)、肾病、肝病、动脉粥样硬化、癌症、炎性障碍、骨质疏松症和皮肤老化。
然而，本发明实现的技术目的不限于上述那些，其它目的对于本领域技术人员而言根据下述说明可以显而易见地理解。
【技术方案】
为了解决上述问题，本发明提供式I表示的化合物，其外消旋物、对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐。
[式I]
Figure GDA0004173880040000051
在本发明的式I中，
Y为碳或氮，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素和三氟甲基，
Z为
Figure GDA0004173880040000052
n为0、1或2，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000053
CONRa1Ra2、NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、CH2Rc3、CORa3、ORa3、NRa4CORa3、NRa4CO2Ra3、NHCONHRa3、NHSO2Ra3或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
其中，m为1或2，
Ra1和Ra2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000054
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000061
Figure GDA0004173880040000062
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra4为氢或C1-6烷基，
R5为氢、
Figure GDA0004173880040000063
Figure GDA0004173880040000064
R6和R7各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基，
Rc3为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，
W1、W2和W3各自独立地为氧、氮、CHRw1、CRw1、NRw1或CO，
其中Rw1为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基醇、
Figure GDA0004173880040000065
(CH2)p杂芳基或(CH2)p芳基，其中p为1、2或3。
发明提供式I表示的化合物，其外消旋物、对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐。
本发明提供用于治疗、预防或改善代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化的药物组合物，包括式I表示的化合物，其外消旋物、对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐。
本发明提供化合物用于治疗、预防或改善代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化的用途，所述化合物包括式I表示的化合物，其外消旋物、对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐。
本发明提供一种在需要其的受试者中治疗、预防或改善代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化的方法，包括向所述受试者(包括人类)给药有效量的包括式I表示的化合物，其外消旋物、对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐的药物组合物。
【有益效果】
本发明的化合物作为FXR激动剂具有高度活性，预期根据其的药物组合物用于通过FXR激动剂改善的治疗应用，比如代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化。
【最佳实施方式】
在下文中，将详细描述本发明。
发明提供式I表示的化合物，其外消旋物、对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐：
[式I]
Figure GDA0004173880040000071
在本发明的式I中，
Y为碳或氮，
R1和R2各自独立地为氢、卤素或三氟甲基，
Z为
Figure GDA0004173880040000072
n为0、1或2，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000081
CONRa1Ra2、NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、CH2Rc3、CORa3、ORa3、NRa4CORa3、NRa4CO2Ra3、NHCONHRa3、NHSO2Ra3或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
其中，m为1或2，
Ra1和Ra2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000082
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000083
Figure GDA0004173880040000084
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra4为氢或C1-6烷基，
R5为氢、
Figure GDA0004173880040000085
Figure GDA0004173880040000086
R6和R7各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基，
Rc3为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，
W1、W2和W3各自独立地为氧、氮、CHRw1、CRw1、NRw1或CO，
其中Rw1为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基醇、
Figure GDA0004173880040000091
(CH2)p杂芳基或(CH2)p芳基，其中p为1、2或3。
在本发明中，式I的化合物优选地选自下述公开的i)或iv)：
i)在此情形中，Z为
Figure GDA0004173880040000092
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、三氟甲基、/>
Figure GDA0004173880040000093
Figure GDA0004173880040000094
NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、ORa3、/>
Figure GDA0004173880040000095
NRa4CO2Ra3、/>
Figure GDA0004173880040000096
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，其中，m为1或2，Ra1和Ra2各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、三氟甲基、/>
Figure GDA0004173880040000097
氮杂环丁烷或哌啶，Ra3为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、三氟甲基、/>
Figure GDA0004173880040000098
Figure GDA0004173880040000099
氮杂环丁烷，哌啶，哌嗪或吗啉，Ra4为氢或甲基。
ii)在此情形中，Z为
Figure GDA0004173880040000101
Rc3为氢或甲基，Rw1为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、/>
Figure GDA0004173880040000102
Figure GDA0004173880040000103
iii)在此情形中，Z为
Figure GDA0004173880040000104
R1和R2各自独立地为氢、氯或三氟甲基，R3和R4各自独立地为氢、氯、氟、碘、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、
Figure GDA0004173880040000105
Figure GDA0004173880040000106
NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、NRa4CO2Ra3、氮杂环丁烷、哌嗪或吡咯烷，其中Ra1和Ra2各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、三氟乙基、/>
Figure GDA0004173880040000107
氮杂环丁烷、哌啶或氧杂环丁烷，Ra3为氢、甲基、乙基、叔丁基、环丙基、三氟甲基、/>
Figure GDA0004173880040000108
氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪或吗啉，Ra4为氢、甲基或乙基。
iv)在此情形中，Z为
Figure GDA0004173880040000109
R1和R2各自独立地为氢、氯或氟，n为0或1，R5为
Figure GDA0004173880040000111
W1、W2和W3各自独立地为氧、氮、CRw1或NRw1，其中Rw1为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、/>
Figure GDA0004173880040000112
Figure GDA0004173880040000113
根据本发明的式I的化合物的特别优选的实例包括下述的：
4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-1)
3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-2)
3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-3)
4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-4)
4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑；(I-5)
4-((3-氯-4-(苯基乙炔基)苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑；(I-6)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯；(I-7)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯；(I-8)
3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯；(I-9)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯；(I-10)
(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯基))氨基甲酸乙酯；(I-11)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯磺酰胺；(I-12)
N-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺；(I-13)
N-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯基)磺酰胺；(I-14)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-15)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-16)
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)烟酸；(I-17)
2-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)异烟酸；(I-18)
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸；(I-19)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)烟酸；(I-20)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸；(I-21)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔 基)-3-(二甲基氨基)苯甲酸；(I-22)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-(二甲基氨基)苯甲酸；(I-23)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(二乙基氨基)苯甲酸；(I-24)
3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-25)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-(二甲基氨基)苯甲酸；(I-26)
3-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-27)
4-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-28)
2-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-29)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-氟苯甲酸；(I-30)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(三氟甲基)苯甲酸；(I-31)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-乙炔基苯甲酸；(I-32)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-氰基苯甲酸；(I-33)
3-((2,6-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-34)
2-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-35)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯甲酸；(I-36)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯甲酸；(I-37)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-氟苯甲酸；(I-38)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸；(I-39)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲氧基苯甲酸；(I-40)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸；(I-41)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((环丙基氨基)甲基)苯甲酸；(I-42)
3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-43)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((甲基氨基)甲基)苯甲酸；(I-44)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙基氨基)甲基)苯甲酸；(I-45)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯甲酸；(I-46)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((异丙基氨基)甲基)苯甲酸；(I-47)
3-((叔丁基氨基)甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-48)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸；(I-49)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(吗啉基甲基)苯甲酸；(I-50)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯甲酸；(I-51)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)苯甲酸；(I-52)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(乙基氨基)苯甲酸；(I-53)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(异丙基氨基)苯甲酸；(I-54)
3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-55)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酸；(I-56)
3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸盐酸盐；(I-57)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(哌啶-4-基氨基)苯甲酸盐酸盐；(I-58)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐；(I-59)
3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸；(I-60)
3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-甲氧基苯甲酸；(I-61)
3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲氧基苯甲酸；(I-62)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲基苯甲酸；(I-63)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-环丙基苯甲酸；(I-64)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-乙基苯甲酸；(I-65)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-异丙基苯甲酸；(I-66)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-碘苯甲酸；(I-67)
3-((2,5-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-68)
3-((2,3-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-69)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-70)
3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯甲酸；(I-71)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(3-乙基脲基)苯甲酸；(I-72)
3-乙酰氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-73)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸；(I-74)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)(甲基)氨基)苯甲酸；(I-75)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((环丙氧基羰基)氨基)苯甲酸；(I-76)
3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-77)
3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-78)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((环丙基甲氧基)羰基)氨基)苯甲酸；(I-79)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((2-环丙基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；(I-80)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；(I-81)
3-(((氮杂环丁烷-3-基氧基)羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-82)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸；(I-83)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)间苯二甲酸；(I-84)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸盐酸盐；(I-85)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酸；(I-86)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-87)
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-88)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-6-甲酸；(I-89)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；(I-90)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-91)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-92)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(3-(异丙基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-93)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-94)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-吗啉基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸盐酸盐；(I-95)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-96)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-97)
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-98)
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-4-甲酸；(I-99)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸(I-100)
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-4-甲酸；(I-101)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-102)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-103)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-104)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-105)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-106)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-(羟基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-107)
7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)喹喔啉-5-甲酸；(I-108)
7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2,3-二甲基喹喔啉-5-甲酸；(I-109)
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-环丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-110)
2-丁基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-111)
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲酸；(I-112)
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-4-甲酸；(I-113)
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸；(I-114)和
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸。(I-115)
在本发明中，“C1-6烷基”为具有1-6个碳原子的直链或支链的饱和的烃基胺(hydrocarbonyl amine)。示例性的烷基包括，但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1-甲基戊基或1,1-二甲基丁基。
在本发明中，“C3-6环烷基”指具有3-6个碳原子的饱和的烃基环。示例性的环烷基包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明中，“C1-6烷基胺”为具有1-6个碳原子的直链或支链的饱和的烃基胺。示例性的烷基胺胺包括，但不限于甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、1-甲基乙胺、二乙胺或二甲胺。
在本发明中，“C1-6烷基醇”为具有如上定义的R的R-OH基团。示例性的具有1-6个碳原子的烷基醇包括，但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或正丁醇。
在本发明中，“卤素”指溴、氟或氯原子。
在本发明中，“卤代C1-6烷基”指具有一个或多个氢原子被如上定义的卤素原子替代的C1-6烷基。示例性的卤代烷基包括但不限于二氟甲基或三氟甲基。
在本发明中，“芳基”指具有单环和取代的卤素的芳香环。示例性的芳基包括但不限于苯基或卤代苯基。
在本发明中，“杂芳基”指具有一个氮、氧或硫原子的单环。示例性的杂芳基包括但不限于吡啶基、喹啉基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、***基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、吡嗪基或吲唑基。
在本发明中，“杂环”指具有至少一个氮原子的饱和的或部分不饱和的烃基单-三环环。示例性的具有5-6个原子的单杂环包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吡咯基(pyrollyl)、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、***基、噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基。而且，示例性的二环芳香环包括但不限于苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并噁嗪酮、苯并噁二唑基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并呋喃基、苯并吡嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、吡咯并哒嗪基(pyrolopyridanyl)、呋喃并吡啶基或咪唑并噻唑基。
如本文使用的术语“可药用”，当针对药物组合物部分时，指当向动物给药时该部分不具有不当不良作用，比如与合理的益处/风险比相称的过量毒性、刺激或***反应。
如本文使用的术语“治疗”涵盖哺乳动物(特别是人类)中疾病的任何治疗，包括抑制疾病，即阻止其发展；或减缓疾病，即，引起疾病和/或其症状或病症的消退和减慢疾病进程。
术语“治疗有效量”指改善、缓解或消除特定疾病或病症或预防或延迟特定疾病或病症的发病的本发明的化合物的量。
本发明的化合物可以含有非对称的中心或手性中心，因此存在不同的立体异构形式。预期本发明的化合物的所有立体异构形式包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体，以及其混合物，比如外消旋混合物，形成本发明的一部分。特定的立体异构体也可以称为对映异构体，这样的异构体的混合物通常称为对映异构体混合物。对映异构体的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋物。
“非对映异构体"指具有两个或多个手性中心并且其分子彼此不是镜像的立体异构体。非对映异构体通常具有不同的物理性质，例如熔点、沸点、光谱性质和反应性。非对映异构体的混合物可以在高分辨率分析方法比如电泳和色谱下分离。
“对映异构体”指其为彼此非重叠镜像的化合物的两种立体异构体。
如本文使用的短语“可药用盐”指本发明的化合物的有机盐或无机盐。示例性的盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸性磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、丹宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐(“mesylate”)、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对-甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-二(2-羟基-3-萘甲酸盐)盐。可药用盐可以包括包含另外的分子，比如乙酸根分子、琥珀酸根分子或其它抗衡离子。抗衡离子可以是稳定母体化合物电荷的任何有机或无机部分。而且，可药用盐在其结构中可以具有多于一个带电原子。其中多种带电原子是可药用盐部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，可药用盐可以具有一个或多个带电原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明的化合物是碱，则期望的可药用盐可以通过本领域可获得的任何合适方法制备，例如用无机酸或有机酸处理游离碱，所述无机酸为比如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，所述有机酸为比如乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷酸(pyranosidyl acid)比如葡糖醛酸或半乳糖醛酸、α羟酸比如柠檬酸或酒石酸、氨基酸比如天门冬氨酸或谷氨酸、芳香酸比如苯甲酸或肉桂酸、磺酸比如对甲苯磺酸或乙磺酸等。
如果本发明的化合物是酸，则期望的可药用盐可以通过任何合适的方法制备，例如用无机碱或有机碱比如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物等处理游离酸。示例性的合适的盐的实例包括但不限于衍生自氨基酸比如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺、和环胺比如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐和衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
在另一个方面，本发明提供一种制备式I表示的化合物或其可药用盐的方法。
根据本发明用于制备式A8的化合物的方法显示在下述方案1中。
[方案1]
Figure GDA0004173880040000221
式A8的化合物，其为本发明的化合物，可以如方案1所示，由式A2的化合物通过一系列步骤制备。
在方案1中说明的式A8、A2和A7的R6和R7定义如下。
其中，
R6和R7各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基。
根据本发明的式A8的制备方法包括：
通过还原性胺化式A2制备式A3的化合物(步骤1)；
通过氯化式A3制备式A4的化合物(步骤2)；
通过用式A5的化合物环化式A4制备式A6的化合物(步骤3)；
通过还原式A6制备式A7的化合物(步骤4)；
通过溴化式A7制备式A8的化合物(步骤5)。
如下更详细地描述上述方案1的制备方法中的每个步骤。
i)在第一个步骤中，可以在90℃下，在乙醇和蒸馏水中，在羟基胺和氢氧化钠的条件下，通过还原性胺化24小时，将式A2的化合物转化为式A3的化合物。
在本发明的制备方法的上述步骤1中，通过还原性胺化由式A2的化合物制备式A3的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000231
ii)在第二个步骤中，在室温下，在一种或多种N,N-二甲基甲酰胺或氯仿中，在氯化试剂的存在下，通过进行氯化1小时，可以将如步骤1所述制备的式A3的化合物转化成式A4的化合物。
在本发明的制备方法的上述步骤2中，通过氯化由式A3的化合物制备式A4的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000241
iii)在第三个步骤中，在室温下，在碱性条件下通过用式A5环化24小时，可以将如步骤2所述制备的式A4的化合物转化成式A6。
通过在本发明的制备方法的上述步骤3中,通过环化，由式A4和A5的化合物，制备式A6的反应方案化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000242
/>
iv)在第四个步骤中，在室温下，在还原剂的存在下在THF中，通过进行还原7小时，可以将如步骤3所述制备的式A6的化合物转化成式A7。
在本发明的制备方法的上述步骤4中，通过还原，由式A6的化合物制备式A7的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000243
v)在第五个步骤中，在室温下，在溴化试剂的存在下，在二氯甲烷中，通过进行溴化4小时，可以将如步骤4所述制备的式A7的化合物转化成式A8。
在本发明的制备方法的上述步骤5中，通过溴化，由式A7的化合物制备式A8的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000251
此外，根据本发明的式I的化合物的另一种制备方法显示在下述反应方案2中。
[方案2]
Figure GDA0004173880040000252
式I的化合物，其为本发明的化合物，可以如方案2所示，由式B2的化合物通过一系列步骤制备。
方案2中举例说明的式I、B2和B7的Y、R1、R2、R6、R7和Z定义如下：
在本发明的式I中，
Y为碳或氮，
R1和R2各自独立地为氢、卤素或三氟甲基，
Z为
Figure GDA0004173880040000261
n为0、1或2，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000262
CONRa1Ra2、NRa1Ra2，CH2NRa1Ra2、CH2Rc3、CORa3、ORa3、NRa4CORa3、NRa4CO2Ra3、NHCONHRa3、NHSO2Ra3或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
其中，m为1或2，
Ra1和Ra2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000263
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000264
Figure GDA0004173880040000265
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra4为氢或C1-6烷基，
R5为氢、
Figure GDA0004173880040000266
Figure GDA0004173880040000271
R6和R7各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基，
Rc3为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，
W1、W2和W3各自独立地为氧、氮、CHRw1、CRw1、NRw1或CO，
其中Rw1为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基醇、
Figure GDA0004173880040000272
(CH2)p杂芳基或(CH2)p芳基，其中p为1、2或3。/>
根据本发明的式I的制备方法包括：
通过保护式B2的羟基制备式B3的化合物(步骤1)；
通过式B3的Sonogashira反应制备式B4的化合物(步骤2)；
通过使式B4的叔丁基二甲氧基脱保护制备式B5的化合物
Figure GDA0004173880040000273
(步骤3)；
通过用A8取代式B5制备式B6的化合物(步骤4)；
通过在式B6和B7的Sonogashira反应之后，进行Sonogashira反应或水解，制备式I的化合物(步骤5)。
如下更详细地描述上述方案2的制备方法中的每个步骤。
i)在第一个步骤中，在室温下，在N,N-二甲基甲酰胺中，可以通过使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl)和咪唑保护式B2的羟基6-24小时，制备式B3的化合物。
在本发明的制备方法的上述步骤1中，通过保护羟基从式B2制备式B3的化合物的实例在下述反应方案中。
Figure GDA0004173880040000281
ii)在第二个步骤中，在70-100℃下，在N,N-二甲基甲酰胺或甲醇的一种或多种中，使用催化量的四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2)，通过Sonogashira反应3-24小时，可以将如步骤1中所述制备的式B3的化合物转化成式B4。
在本发明的制备方法的上述步骤2中，通过Sonogashira反应，由式B3的化合物制备式B4的化合物的实例在下述反应方案中。
Figure GDA0004173880040000282
iii)在第三个步骤中，在0℃至室温下，使用在四氢呋喃或甲醇的一种或多种中的氟化钾或四丁基氟化铵溶液，通过使叔丁基二甲基氧基
Figure GDA0004173880040000283
脱保护1-6小时，可以将如步骤2中所述制备的式B4的化合物转化成式B5。
在本发明的制备方法的上述步骤3中，通过脱保护反应，由式B4的化合物制备式B5的化合物的实例在下述反应方案中。
Figure GDA0004173880040000291
iv)在第四个步骤中，在室温下，在THF或N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种中碱性条件下，通过用A8取代5-24小时，可以将如步骤3所述制备的式B5的化合物转化成式B6。
在本发明的制备方法的上述步骤4中，通过取代，由式B5与A8的化合物制备式B6的化合物的实例在下述反应方案中。
Figure GDA0004173880040000292
v)在第五个步骤中，在70-100℃下，在四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种中碱性条件下，使用催化量的四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)和碘化铜(I)，通过与B7的Sonogashira反应3-24小时，可以将如步骤4中所述制备的式B6的化合物转化成式I。此外，在80℃下，在四氢呋喃、1,4-二噁烷或水的一种或多种中，通过Sonogashira与使用氢氧化锂水解反应4-48小时，可以由式B6与B7制备式I的化合物。
在本发明的制备方法的上述步骤5中，在Sonogashira反应之后，通过Sonogashira反应或水解，由式B6的化合物与B7制备式I的化合物的实例在下述进行阐述。
Figure GDA0004173880040000301
此外，根据本发明的式I的化合物的另一种制备方法显示在下述反应方案3中。
[方案3]
Figure GDA0004173880040000302
式I的化合物，其为本发明的化合物，可以如方案3所示，由式B6的化合物通过一系列步骤制备。
在方案3中阐述的式I、B2和B7的R1、R2、R6、R7、Y和Z定义如下。
在本发明的式I中，
Y为碳或氮，
R1和R2各自独立地为氢、卤素或三氟甲基，
Z为
Figure GDA0004173880040000311
n为0、1或2，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000312
CONRa1Ra2、NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、CH2Rc3、CORa3、ORa3、NRa4CORa3、NRa4CO2Ra3、NHCONHRa3、NHSO2Ra3或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
其中，m为1或2，
Ra1和Ra2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000313
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000314
Figure GDA0004173880040000315
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra4为氢或C1-6烷基，
R5为氢、
Figure GDA0004173880040000316
Figure GDA0004173880040000317
R6和R7各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基，
Rc3为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，
W1、W2和W3各自独立地为氧、氮、CHRw1、CRw1、NRw1或CO，
其中Rw1为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基醇、
Figure GDA0004173880040000321
(CH2)p杂芳基或(CH2)p芳基，其中p为1、2或3。
根据本发明的式I的制备方法包括：
通过式B6和D1的Sonogashira反应制备式D2的化合物(步骤1)；
通过使叔丁氧羰基
Figure GDA0004173880040000322
或叔丁基二甲基氧基/>
Figure GDA0004173880040000323
脱保护，和式D2的水解，制备式I的化合物(步骤2)；
如下更详细地描述上述方案3的制备方法中的每个步骤。
i)在第一个步骤中，在70-100℃下，在四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种中碱性条件下，使用催化量的四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)和碘化铜(I)，通过与式D1的Sonogashira反应3-24小时，可以将如方案2的步骤4中所述制备的式B6的化合物转化成式D2。
在本发明的制备方法的上述步骤1中，通过Sonogashira反应，由式B6的化合物与D1制备式D2的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000331
ii)在第二个步骤中，在室温-80℃下，在四氢呋喃、1,4-二噁烷或水的一种或多种中，通过使用氢氧化锂水解4-48小时，接着在0-80℃下，在二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中，在三溴化硼溶液或氯化氢溶液的存在下脱保护2-24小时，可以将如步骤1中所述制备的式D2的化合物转化成式I。
在本发明的制备方法的上述步骤2中，通过水解和脱保护反应，由式D2的化合物制备式I的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000332
此外，根据本发明的式I的化合物的另一种制备方法显示在下述反应方案4中。
[方案4]
Figure GDA0004173880040000341
式I的化合物，其为本发明的化合物，可以如方案4所示，由式B6的化合物通过一系列步骤制备。
在方案4中阐述的式I、B6和E3的R1、R2、R6、R7、Re1、Re2、Y和Z定义如下：
在本发明的式I中，
Y为碳或氮，
R1和R2各自独立地为氢、卤素或三氟甲基，
Z为
Figure GDA0004173880040000342
n为0、1或2，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000343
CONRa1Ra2、NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、CH2Rc3、CORa3、ORa3、NRa4CORa3、NRa4CO2Ra3、NHCONHRa3、NHSO2Ra3或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
其中，m为1或2，
Ra1和Ra2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000344
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000351
Figure GDA0004173880040000352
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra4为氢或C1-6烷基，
R5为氢、
Figure GDA0004173880040000353
/>
Figure GDA0004173880040000354
R6和R7各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基，
Rc3为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，
W1、W2和W3各自独立地为氧、氮、CHRw1,、CRw1、NRw1或CO，
其中Rw1为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基醇、
Figure GDA0004173880040000355
(CH2)p杂芳基或(CH2)p芳基，其中p为1、2或3。
根据本发明的式I的制备方法包括：
通过式B6和E1的Sonogashira反应制备式E2的化合物(步骤1)；
通过还原或还原性胺化式E2制备式E3的化合物(步骤2)；
通过水解式E3制备式I的化合物(步骤3)。
如下更详细地描述上述方案4的制备方法中的每个步骤。
i)在第一个步骤中，在70-100℃下，在四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种中碱性条件下，使用催化量的四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)和碘化铜(I)，通过与式E1的Sonogashira反应3-24小时，可以将如方案2的步骤4中所述制备的式B6的化合物转化成式E2。
在本发明的制备方法的上述步骤1中，通过Sonogashira反应，由式B6的化合物与E1制备式E2的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000361
ii)在第二个步骤中，根据取代基Re1的类型，通过还原或还原性胺化，可以将如步骤1所述制备的式E2的化合物转化成式E3。
如下更详细地描述上述方案4的制备方法中的第二个步骤。
在制备方法的第二个步骤中，期望的式E3的化合物可以通过还原或还原性胺化制备。
上述还原反应可以在室温下，通过在乙酸乙酯或乙醇中的氯化锡(II)脱水物与式E2的化合物(当在上式中，Re2为硝基时)进行一天，其在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000371
在本发明中，在室温下，在二氯甲烷或1,2-二氯乙烷的一种或多种中过夜，通过在三乙酰氧基硼氢化物(NaBH(OAc)3)或乙酸的存在下还原性胺化，也可以将式E2的化合物(当在上式中Re1为醛时)转化成式E3(取代基可以在N,N-二甲基甲酰胺中，在碳酸钠和Rc4-I的存在下引入)，其在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000372
iii)在第三个步骤中，在室温-80℃下，通过在四氢呋喃、1,4-二噁烷或水的一种或多种中使用氢氧化锂水解4-48小时，可以将如步骤2中所述制备的式E3的化合物转化成式I。
在本发明的制备方法的上述步骤3中，通过水解，由式E3的化合物制备式I的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000381
此外，根据本发明的式I的化合物的另一种制备方法显示在下述反应方案5中。
[方案5]
Figure GDA0004173880040000382
式I的化合物，其为本发明的化合物，可以如方案5所示，由式B6的化合物通过一系列步骤制备。
在方案5中阐述的式I、B6和G4的R1、R2、R3、R6、R7、Y和Z定义如下：
在本发明的式I中，
Y为碳或氮，
R1和R2各自独立地为氢、卤素或三氟甲基，
Z为
Figure GDA0004173880040000391
n为0、1、2，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000392
CONRa1Ra2、NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、CH2Rc3、CORa3、ORa3、NRa4CORa3、NRa4CO2Ra3、NHCONHRa3、NHSO2Ra3或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
其中，m为1或2，
Ra1和Ra2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000393
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000394
Figure GDA0004173880040000395
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra4为氢或C1-6烷基，
R5为氢、
Figure GDA0004173880040000396
Figure GDA0004173880040000397
R6和R7各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基，
Rc3为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，
W1、W2和W3各自独立地为氧、氮、CHRw1、CRw1、NRw1或CO，
其中Rw1为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基醇、
Figure GDA0004173880040000401
(CH2)p杂芳基或(CH2)p芳基，其中p为1、2或3。
根据本发明的式I的制备方法包括：
通过式B6和G1的Sonogashira反应制备式G2的化合物(步骤1)；
通过还原式G2制备式G3的化合物(步骤2)；
通过式G3的取代或加成反应制备式G4的化合物(步骤3)；
通过水解式G4的化合物制备式I的化合物(步骤4)。
如下更详细地描述上述方案5的制备方法中的每个步骤。
i)在第一个步骤中，在70-100℃下，在四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种中碱性条件下，使用催化量的四(三苯膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)和碘化铜(I)，通过与式G1的Sonogashira反应3-24小时，可以将如方案2的步骤4中所述制备的式B6的化合物转化成式G2。
在本发明的制备方法的上述步骤1中，通过Sonogashira反应，由式B6的化合物与G1制备式G2的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000411
ii)在第二个步骤中，在室温下，在乙酸乙酯或乙醇中使用氯化锡(II)脱水物一天，可以将如步骤1中所述制备的式G2的化合物转化成式G3，其在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000412
iii)在第三个步骤中，通过取代或加成，可以将如步骤2中制备的式G3的化合物转化成式G4。
如下更详细地描述上述方案5的制备方法中的第三个步骤。
在制备方法的第三个步骤中，期望的式G4的化合物可以通过取代作用或加成制备。
通过在室温下在叔丁基腈与碘的存在下进行上述取代3小时，或者通过在二甲亚砜中使用L-脯氨酸、碳酸铯、碘化铜(I)，用碘取代，接着用胺化合物取代，可以将式G3的化合物转化成式G4。
在本发明的制备方法的上述步骤3中，通过取代或碘取代，接着胺取代，由式G3的化合物制备式G4的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000421
在本发明中，在室温下，在二氯甲烷或N,N-二甲基甲酰胺中，通过与式G3的化合物和
Figure GDA0004173880040000422
(在式中的Rc3与在上式I中定义的一样)进行加成反应3-6小时，可以制备式G4的化合物，其在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000423
在室温下，在二氯甲烷或四氢呋喃(THF)中，在三光气或1,1'-羰基二咪唑的存在下，通过与
Figure GDA0004173880040000424
(式中的Rc3与上式I中定义的相同)进行的另一种加成反应方法2-6小时，可以将式G3的化合物转化成式G4，其在下述反应方案中进行阐述。/>
Figure GDA0004173880040000431
iv)在第四个步骤中，在室温-80℃下，通过在四氢呋喃、1,4-二噁烷或水的一种或多种中使用氢氧化锂水解4-48小时，可以将如步骤3中所述制备的式G4的化合物转化成式I。
在本发明的制备方法的上述步骤4中，通过水解，由式G4的化合物制备式I的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000432
此外，根据本发明的式I的化合物的另一种制备方法显示在下述反应方案6中。
[方案6]
Figure GDA0004173880040000441
式I的化合物，其为本发明的化合物，可以如方案6所示，由式B6的化合物通过一系列步骤制备。
在方案6中阐述的式I、B6和J3的R1、R2、R3、R6、R7、Rj1、Y和Z定义如下：
在本发明的式I中，
Y为碳或氮，
R1和R2各自独立地为氢、卤素或三氟甲基，
Z为
Figure GDA0004173880040000442
n为0、1或2，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000443
CONRa1Ra2、NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、CH2Rc3、CORa3、ORa3、NRa4CORa3、NRa4CO2Ra3、NHCONHRa3、NHSO2Ra3或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
其中，m为1或2，
Ra1和Ra2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000451
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure GDA0004173880040000452
Figure GDA0004173880040000453
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra4为氢或C1-6烷基，
R5为氢、
Figure GDA0004173880040000454
Figure GDA0004173880040000455
R6和R7各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基，
Rc3为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，
W1、W2和W3各自独立地为氧、氮、CHRw1、CRw1、NRw1或CO，
其中Rw1为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基醇、
Figure GDA0004173880040000456
(CH2)p杂芳基或(CH2)p芳基，其中p为1、2或3。
根据本发明的式I的制备方法包括：
通过式B6和J1的Sonogashira反应制备式J2的化合物(步骤1)；
通过还原式J2制备式J3的化合物(步骤2)；
通过水解或加成式J3的化合物制备式I的化合物(步骤3)；
如下更详细地描述上述方案6的制备方法中的每个步骤。
i)在第一个步骤中，在70-100℃下，在四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺的一种或多种中碱性条件下，使用催化量的四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4)或双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)和碘化铜(I)，通过与式J1的Sonogashira反应3-24小时，可以将如方案2的步骤4中所述制备的式B6的化合物转化成式J2。
在本发明的制备方法的上述步骤1中，通过Sonogashira反应，由式B6的化合物与J1制备式J2的化合物的实例在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000461
ii)在第二个步骤中，在室温下，在乙酸乙酯或乙醇中，通过用氯化锡(II)脱水物进行还原反应一天，可以将如步骤1中所述制备的式J2的化合物转化成式J3，其在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000462
iii)在第三个步骤中，通过取水解或加成反应，可以将如步骤2中制备的式J3的化合物转化成式I。
如下更详细地描述上述方案6的制备方法中的每个步骤。
在制备方法的第三个步骤中，期望的式I的化合物可以通过水解或加成反应制备。
在室温-80℃下，通过在四氢呋喃、1,4二噁烷或水的一种或多种中，在氢氧化锂的条件下，通过上述水解反应4-48小时，可以将式J3的化合物转化成式I，其在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000471
此外，在本发明中，在室温或加热条件下，在N,N-二甲基甲酰胺或四氢呋喃中，在碱性条件下，通过与式J3加成反应3或24小时，可以制备式I的化合物，并将其在下述反应方案中进行阐述。
Figure GDA0004173880040000472
另外，本发明提供一种用于治疗、预防或改善代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化的药物组合物，包括式I的化合物，其外消旋物、对映异构体、非对映异构体，或其可药用盐。
代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化可由FXR受体活性引起。示例性的疾病包括高胆固醇血症、高脂蛋白血症、高甘油三酯血症、血脂异常、脂质营养不良、胆汁郁积/纤维化、胆固醇胆结石疾病、胃肠疾病或病症、高血糖症、糖尿病、胰岛素抗性、代谢僵化、肾病、肝病、动脉粥样硬化、癌症、炎性障碍、骨质疏松症和皮肤老化。
本发明提供一种治疗、预防或改善需要其的受试者中代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化的方法，包括向所述受试者给药有效量的药物组合物。本发明的药物组合物的剂量可以根据患者的体重、年龄、性别、身体状况、饮食、给药时间和方式、***率和疾病的严重程度。哺乳动物(包括人类)不受限制地是期望的个体。
预期用于药物用途的本发明的化合物可以呈固体或液体给药，比如片剂、胶囊、溶液或混悬剂。适于递送本发明的化合物的药物组合物及其制备方法对本领域技术人员容易显而易见。这样的组合物及其制备方法可以在例如Remington's PharmaceuticalSciences，19th Edition(Mack Publishing Company，1995)中找到。
口服给药
在一个实施方案中，本发明的化合物可以口服给药。口服给药可以包括吞服，以便化合物进入胃肠道，和/或者可以采用含服、舌(lingual)或舌下给药，借此化合物直接从口腔进入血流。
适用于口服给药的制剂包括固体塞(solid plugs)、固体微粒、半固体和液体(包括多相或分散***)比如如片剂；软或硬胶囊，它含有多颗粒或纳米微粒、液体、乳液或粉末；锭剂(包括液体填充的锭剂)；咀嚼片；凝胶剂；快速分散剂型；膜剂；胚珠；喷雾剂；和口腔贴剂/粘膜粘着贴剂。液体(包括多相和分散***)制剂包括乳液、混悬液、溶液、糖浆和酏剂。这样的制剂可以呈软和硬胶囊剂(例如，由明胶或羟丙基甲基纤维素制备)中的填充物存在，通常包括载体，例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纤维素或合适的油、及一种或多种乳化剂和/或助悬剂。液体制剂也可以由固体重构制备，例如从小药囊(sachet)重构。
本发明的化合物也可以用于快速溶解、快速崩解剂型，比如在Expert Opinion inTherapeutic Patents，11(6)，981-986 by Liang and Chen(2001)中描述的那些。
立即释放部分可以包括崩解剂。崩解剂的实例包括淀粉羟乙酸钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、微晶纤维素、粉状纤维素、低级烷基取代的羟丙基纤维素、波拉克林钾、淀粉、预胶化淀粉、海藻酸钠、及其混合物。通常，崩解剂将占所述层的1wt％至80wt％，优选地5wt％至60wt％。
基质材料、填充剂或稀释剂的实例包括乳糖、甘露醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨醇、可压缩糖、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、葡聚糖结合剂、右旋糖苷、糊精、右旋糖、麦芽糖糊精、碳酸钙、二元磷酸钙、三元磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、泊洛沙姆、聚氧化乙烯、羟丙基甲基纤维素及其混合物。
当制备包括本发明的组合物的剂型时，所述化合物也可以与常规赋形剂混合，所述赋形剂比如粘合剂，包括明胶、预胶化淀粉等；润滑剂，比如氢化植物油、硬脂酸等；稀释剂，比如乳糖、甘露糖和蔗糖；崩解剂，比如羧甲基纤维素和淀粉羟乙酸钠；助悬剂，比如聚维酮、聚乙烯醇等；吸收剂，比如二氧化硅；防腐剂，比如尼泊金甲酯、尼泊金丙酯和苯甲酸钠；表面活性剂，比如月桂基硫酸钠、聚山梨酯80等；香味剂；和甜味剂。如果存在，则表面活性剂应当占0.2wt％5wt％，和吸收剂应当占0.2wt％至1wt％。另外的赋形剂包括一种或多种∶抗氧剂、着色剂、调味剂、防腐剂和掩味剂。
在压片之前，片剂混合物或混合物部分可以可选地是湿法制粒、干法制粒或熔融制粒、熔融凝固或挤压。最终制剂可以包括一层或多层，并且可以包衣或未包衣；其甚至可以被包封。
在H.Lieberman和L.Lachman的Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets，Vol.
Figure GDA0004173880040000501
Marcel Dekker，N.Y.，N.Y.，1980(ISBN 0-8247-6918-X)中讨论了片剂的配方。
用于口服给药的固体制剂可以配制成立即和/或改性释放。改性释放制剂包括包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化-释放。
肠胃外给药
本发明的化合物也可以直接给药到血流、肌肉或内脏器官中。用于肠胃外给药的合适的方法包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内和皮下。
用于肠胃外给药的合适的装置包括针(包括显微针)注射器、无针注射器和输注技术。无针注射剂的实例为PowderjectTM。
肠胃外制剂通常为水溶液，其可以含有赋形剂比如盐、碳水化合物和缓冲剂(优选地，调节至pH 3至9)，但是对于一些应用，它们可以更合适地配制成无菌非水溶液或与合适的介质比如无菌无热原的水一起使用的粉末、干燥形式。
在无菌条件下，例如通过冷冻干燥，制备肠胃外制剂可以使用本领域技术人员熟知的标准药物技术实现。
合适的剂型，比如与溶解度增强剂的组合，可以增加在非口服溶液中使用的式I的化合物的溶解度。
用于肠胃外给药的制剂可以配制成立即和/或改性/控制释放。控制/改性释放制剂包括包括延迟-、缓释-、脉冲-、控制-、靶向-和程序化-释放。因此，本发明的化合物可以配制成固体、半固体、或触变液体，用于作为植入储库给药，提供活性化合物的修饰释放。这样的制剂的实例包括药物-涂层的支架和PGLA微球。
局部给药
本发明的化合物也可以局部给药至皮肤或粘膜，即经皮或透皮。用于该目的的典型的制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、扑粉、敷料、泡沫剂、膜剂、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵状物、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。
剂量
在人类患者中，给药的精确日剂量取决于多种因素，比如待治疗患者的年龄、性别、体重和病症。剂量的量可以在获得治疗效果而没有有害或严重副作用的目标范围内。
例如，本发明化合物的剂量可以以每日0.05至1000mg范围的有效量给药患者。下述剂量水平及本文的其它剂量水平是针对具有平均体重范围约65至70kg的人类受试者。本领域技术人员将容易确定体重超出该范围的受试者(比如儿童和老年人)需要的剂量水平。
【本发明的实施方式】
本发明通过下述实施例和试验实施例详细地解释，但不限于此。
[实施例]
<中间体1>4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑
步骤1：2,6-二氯苯甲醛肟的制备
将在乙醇(200ml)中的氢氧化钠(6.3g,160mmol)和2,6-二氯苯甲醛(25g,140mmol)加入到在水(100ml)中的盐酸羟胺(11g,160mmol)中，并在90℃下搅拌24小时。将反应混合物在真空中蒸发，用水(200ml,2次)过滤，并在真空中干燥，得到中间体化合物2,6-二氯苯甲醛肟(25.9g，96％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ11.80(s,1H),8.22(s,1H),7.55(d,2H),7.45-7.41(dd,1H)。
步骤2：2,6-二氯-N-羟基亚胺基苄基氯(benzimidoyl chloride)的制备
将N-氯代琥珀酰亚胺(NCS，18.4g，140mmol)加入到中间体化合物(步骤1)(25.9g，140mmol)在氯仿(1000ml)中的溶液中，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物在真空中蒸发，用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物2,6-二氯-N-羟基亚胺基苄基氯(29g)，而无需更进一步纯化。
步骤3：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯的制备
将中间体化合物(步骤2)(29g，129mmol)加入到在三乙胺(150ml)中的3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(25ml，194mmol)中，并在室温下搅拌24小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯(22.37g，56％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.38(m,2H),7.35-7.31(m,4H),3.69(s,3H),2.91(m,1H),1.43-1.39(m,2H),1.30-1.26(m,2H)。
步骤4：(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇
在0℃下，将1M二异丁基氢化铝(DIBAL-H，144ml，144mmol)加入到在四氢呋喃(72ml)中的中间体化合物(步骤3)(22.37g，71.7mmol)中，并在室温下搅拌7小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用10w/w％柠檬酸溶液和水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物(5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲醇(12.2g，60％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.44-7.40(m,2H),7.37-7.33(m,1H),4.41(d,2H),2.19(m,1H),1.40(t,1H),1.30-1.25(m,2H),1.17-1.10(m,2H)。
步骤5：4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑的制备
在0℃下，将三苯基膦(TPP，16.9g，64.53mmol)和四溴甲烷(21.4g，64.53mmol)慢慢地加入到在二氯甲烷(158ml)中的中间体化合物(步骤4)(12.2g，43.02mmol)中，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到标题化合物(13.44g，90％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.46-7.45(dd,2H),7.40-7.36(dd,1H),4.23(s,2H),2.12(m,1H),1.32-1.23(m,2H),1.22-1.17(m,2H)。
<实施例1>4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙 炔基)苯甲酸；(I-1)
步骤1：叔丁基(4-碘苯氧基)二甲基硅烷的制备
将叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl,2.1g,13.6mmol)和咪唑(1.2g,18.2mmol)加入到4-碘苯酚(2g,9.1mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(45ml)中的溶液中，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物叔丁基(4-碘苯氧基)二甲基硅烷(2.8g,93％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.32(m,2H),6.43(m,2H),0.78(t,9H),0.23(t,6H)。
步骤2：叔丁基(4-((三甲基甲硅烷基)乙基)苯氧基)硅烷的制备将三甲基甲硅烷基乙炔(2.4ml,17mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(PdCl2(PPh3)2)2,0.6g,0.85mmol)、碘化铜(I)(0.16g,0.85mmol)和三乙胺(0.6ml,4.25mmol)加入到中间体化合物(步骤1)(2.8g,8.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(50ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物叔丁基(4-((三甲基甲硅烷基)乙基)苯氧基)硅烷(1.99g，77％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.32(m,2H),6.43(m,2H),0.78(s,9H),0.25(s,9H),0.23(s,6H)。
步骤3：4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚的制备
在0℃下，将氟化钾(KF，3.8g，65mmol)加入到中间体化合物(步骤2)(1.99g，6.5mmol)在甲醇(65ml)中的溶液中，并搅拌1小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空中干燥。得到的4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚用于下一步而无需更进一步纯化。
步骤4：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((4-乙炔基苯氧基)甲基)异噁唑的制备
将4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(中间体1)(2.25g，6.5mmol)和碳酸钾(1.34g，9.75mmol)加入到中间体化合物(步骤3)(1.25g，6.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(65ml)中的溶液中，在室温下，搅拌12小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((4-乙炔基苯氧基)甲基)异噁唑(2.05g，82％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.30(m,5H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),4.80(s,2H),3.26(s,1H),2.17-2.10(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.23-1.17(m,2H)。
步骤5：4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔 基)苯甲酸甲酯的制备
将4-碘苯甲酸酯(67mg，0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(ii)(PdCl2(PPh3)2)2，42mg，0.06mmol)、碘化铜(I)(11.4mg，0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.4ml，2.6mmol)加入到中间体化合物(步骤4)(200mg，0.52mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.2ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌4小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(175mg，65％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.03(d,2H),8.01-7.40(m,7H),6.83(d,2H),4.94(s,2H),3.93(s,3H),2.37-2.34(m,1H),1.24-1.22(m,4H)。
步骤6：4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔 基)苯甲酸的制备
将氢氧化锂(14.2mg，0.34mmol)加入到中间体化合物(步骤5)(175mg，0.34mmol)在1,4-二噁烷(3ml)和蒸馏水(0.4ml)中的溶液中，并在室温下搅拌18小时。将反应混合物用1N HCl酸化至pH＝2～3，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到标题化合物(133mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(dd,2H),7.55(dd,2H),7.43-7.40(m,4H),7.34-7.32(m,1H),6.79(d,2H),4.83(s,2H),2.20-2.16(m,1H),1.30-1.22(m,2H),1.19-1.13(m,2H)。
<实施例2>3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙 炔基)苯甲酸；(I-2)
步骤1：3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔 基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该混合物。因此，使该中间体化合物(实施例1的步骤4)(100mg，0.26mmol)与3-溴苯甲酸甲酯(56mg，0.26mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2，21mg，0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg，0.03mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.2ml，1.3mmol)反应，得到中间体化合物3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(40mg，30％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.17(s,1H),8.17-7.96(m,1H),7.68-7.65(m,1H),7.42-7.40(m,5H),7.34-7.30(m,1H),6.80-6.77(m,2H),4.82(s,2H),3.93(s,3H),2.19-2.15(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.17-1.13(m,2H)。
步骤2：3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔 基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使该中间体化合物(步骤1)(40mg，0.08mmol)与氢氧化锂(LiOH，3.3mg，0.08mmol)反应，得到标题化合物(30mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.19-8.18(m,1H),8.00-7.98(m,1H),7.68-7.66(m,1H),7.43-7.40(m,5H),7.36-7.34(m,1H),6.80-6.77(m,2H),4.83(s,2H),2.20-2.16(m,1H),1.31-1.26(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
<实施例3>3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟 甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-3)
步骤1：叔丁基(4-碘-3-(三氟甲基)苯氧基)二甲基硅烷的制备
使用对于实施例1(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使4-碘-3-(三氟甲基)苯酚(40mg，0.14mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl，32mg，0.21mmol)和咪唑(19mg，0.28mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(4-碘-3-(三氟甲基)苯氧基)二甲基硅烷(52mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.64(d,1H),6.97(d,1H),6.48(dd,1H),0.96(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤2：叔丁基二甲基(3-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)硅烷 的制备
使用对于实施例1(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使该中间体化合物(步骤1)(52mg，0.13mmol)与三甲基甲硅烷基乙炔(0.036ml，0.26mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2，9.1mg，0.013mmol)、碘化铜(I)(2.4mg，0.013mmol)和三乙胺(0.095ml，0.65mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基二甲基(3-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)硅烷(41.1mg，88％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.35(d,1H),6.87(d,1H),6.66(dd,1H),0.96(s,9H),0.25(s,9H),0.19(s,6H)。
步骤3：3-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚的制备
使用对于实施例例1(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使该中间体化合物(步骤2)(41.1mg，0.16mmol)与氟化钾(KF，93mg，1.6mmol)反应，得到中间体化合物3-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚。将得到的残余物用于下一步而无需更进一步纯化。
步骤4：5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((4-乙炔基-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基) 异噁唑的制备
使用对于实施例1(步骤4)所述的方法制备该化合物。因此，使该中间体化合物(步骤3)(0.16mmol)与4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(中间体1)(50mg，0.144mmol)和碳酸钾(26.6mg，0.192mmol)反应，得到中间体化合物5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((4-乙炔基-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)异噁唑(36mg，50％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.50-7.48(m,1H),7.40-7.30(m,3H),7.08-7.04(m,1H),6.90-6.86(m,1H),4.86(s,2H),3.25(s,1H),2.17-2.11(m,1H),1.35-1.22(m,2H),1.18-1.14(m,2H)。
步骤5：3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲 基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使该中间体化合物(步骤4)(36mg，0.080mmol)与3-碘苯甲酸酯(21mg，0.080mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2，5.6mg，0.008mmol)、碘化铜(I)(1.5mg，0.008mmol)和三乙胺(0.013ml，0.096mmol)反应，得到中间体化合物3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(3mg，75％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.17-8.16(m,1H),8.02-7.99(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.54-7.51(m,1H),7.45-7.31(m,4H),7.09-7.08(m,1H),6.94-6.91(m,1H),4.88(s,2H),3.94(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.33-1.29(m,2H),1.22-1.15(m,2H)。
步骤6：3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲 基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤5)(35mg,0.06mmol)与氢氧化锂(2.5mg,0.06mmol)反应，得到标题化合物(23mg，68％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.23-8.21(m,1H),8.06-8.05(m,1H),7.71-7.66(m,1H),7.55-7.31(m,5H),7.09-7.08(m,1H),7.00-6.91(m,1H),4.88(s,2H),2.17-2.12(m,1H),1.33-1.28(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。
<实施例4>4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟 甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-4)
步骤1：4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲 基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(实施例3的步骤4)5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)-4-((4-乙炔基-3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)异噁唑(45mg,0.1mmol)与4-碘苯甲酸甲酯(28mg,0.1mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,13mg,0.02mmol)、碘化铜(I)(1.7mg,0.01mmol)和三乙胺(0.06ml,0.46mmol)反应，得到中间体化合物4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(42mg,71％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(dd,2H),7.57-7.52(m,3H),7.41-7.39(m,2H),7.35(dd,1H),7.09(d,1H),6.94(dd,1H),4.88(s,2H),3.93(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.32-1.27(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
步骤2：4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲 基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(42mg,0.07mmol)与氢氧化锂(29mg,0.7mmol)反应，得到标题化合物(40mg，100％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.27(s,1H),8.05(d,2H),7.78(d,1H),7.73-7.58(m,5H),7.24-7.21(m,2H),5.15(s,2H),2.59(m,1H),1.29-1.21(m,4H)。
<实施例5>4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁 唑；(I-5)
步骤1：叔丁基(3-氯-4-碘苯氧基)二甲基硅烷的制备
使用对于实施例1(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-氯-4-碘苯酚(10g,39.5mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl,7.5g,47.2mmol)和咪唑(3g,59mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(3-氯-4-碘苯氧基)二甲基硅烷(9g,66％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.64(d,1H),6.97(d,1H),6.48(dd,1H),0.96(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤2：叔丁基(3-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)二甲基硅烷的制备
使用对于实施例1(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(9g,24.4mmol)与三甲基甲硅烷基乙炔(6.76ml,48.8mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,0.85g,1.22mmol)、碘化铜(I)(0.23g,1.22mmol)、三乙胺(15.3ml，109.8mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(3-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)二甲基硅烷(7.44g,90％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.35(d,1H),6.87(d,1H),6.66(dd,1H),0.96(s,9H),0.25(s,9H),0.19(s,6H)。
步骤3：3-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚的制备
使用对于实施例1(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(7.44g,21.9mmol)与氟化钾(KF,12.7g,219mmol)反应，得到中间体化合物3-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚，使用而无需进一步纯化。
步骤4：4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑的 制备
使用对于实施例1(步骤4)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤3)(4.92g,21.9mmol)与4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例1)(7.59g,21.9mmol)和碳酸钾(4.54g，32.9mmol)反应，得到标题化合物(7.15g，78％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.30(m,4H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),4.80(s,2H),3.26(s,1H),2.17-2.10(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.23-1.17(m,2H)。
<实施例6>4-((3-氯-4-(苯基乙炔基)苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯 基)异噁唑；(I-6)
步骤1：4-((3-氯-4-(苯基乙炔基)苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异 噁唑的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(128mg,0.306mmol)与溴苯(48mg,0.306mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21.5mg,0.031mmol)、碘化铜(I)(5.8mg,0.031mmol)和三乙胺(0.052ml，0.367mmol)反应，得到标题化合物(7.15g，78％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.54-7.52(m,2H),7.42-7.31(m,7H),6.87-6.86(d,1H),6.69-6.66(dd,1H),4.81(s,2H),2.17-2.04(m,1H),1.29-1.24(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
<实施例7>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸甲酯；(I-7)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例6)(128mg,0.31mmol)与3-碘苯甲酸甲酯(80mg,0.31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,22mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.8mg,0.03mmol)和三乙胺(0.052ml,0.37mmol)反应，得到标题化合物(107mg，63％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20-8.19(m,1H),8.01-7.98(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.43-7.32(m,5H),6.88-6.87(m,1H),6.71-6.68(m,1H),4.82(s,2H),3.94(s,3H),2.18-2.15(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
(实施例8)3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(I-8)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-硝基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(3.6g,8.59mmol)与3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(2.6g,10.3mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,302mg,0.429mmol)、碘化铜(I)(81.8mg,0.429mmol)和三乙胺(1.44ml,10.3mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-硝基苯甲酸甲酯(3.9g,80％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.78(t,1H),8.51(t,1H),8.46*t,1H),7.44-7.40(m,3H),7.36-7.32(m,1H),6.89(d,1H),6.73(dd,1H),4.84(s,2H),4.00(s,3H),2.19-2.13(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。
步骤2：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
将中间体化合物(步骤1)溶于乙酸乙酯(70ml)和乙醇(35ml)中，并加入氯化锡(II)二水合物(15.5g，68.7mmol)。在室温下，搅拌该反应1天。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过在二氧化硅上的柱色谱纯化，得到3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(3.0g,77％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.59-7.58(m,1H),7.41-7.27(m,5H),7.00-6.99(m,1H),6.87-6.86(m,1H),6.69-6.67(m,1H),4.82(s,2H),3.90(s,3H),2.19-2.12(m,1H),1.31-1.28(m,2H),1.20-1.14(m,2H)。
步骤3：3-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙 炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
将中间体化合物(步骤2)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8.8ml)中，并加入氯甲酸乙酯(250ul,2.64mmol)、三乙胺(369ul,2.64mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,13ul,0.0881mmol)。在室温下，搅拌该反应4小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过在二氧化硅上的柱色谱纯化，得到标题化合物(254mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ13.42(br,1H),8.03(d,1H),7.82(t,1H),7.65-7.61(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.13(d,1H),6.87(dd,1H),5.01(s,2H),1.05-1.32(m,5H)。
(实施例9)3-(叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异 噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(I-9)
步骤1：3-(叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁 唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例8(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使3-氨基-5-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8的步骤2)(500mg,0.880mmol)与二碳酸二叔丁酯(385mg,1.76mmol)、4-二甲基氨基吡啶(5.4mg,0.044mmol)和三乙胺(0.2ml,1.32mmol)反应，得到标题化合物(300mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.12(t,1H),7.89(t,1H),7.79(t,1H),7.51-7.31(m,5H),6.86(d,1H),6.69(dd,1H),6.61(s,1H),4.81(s,2H),3.93(s,3H),2.17(m,1H),1.52(s,9H),1.31 1.23(m,2H),1.19-1.16(m,2H)。
(实施例10)3-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯；(I-10)
步骤1：3-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙 炔基)-5-((乙氧基羰基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
将化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(实施例8)(220mg,0.348mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并加入氢化钠(25mg，1.04mmol)和碘代甲烷(87ul,1.39mmol)。在室温下，搅拌该反应20小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过在二氧化硅上的柱色谱纯化，得到标题化合物(113mg，48％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(t,1H),7.88(s,1H),7.62(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.35-7.31(m,1H),6.87(d,1H),6.70(dd,1H),4.82(s,2H),4.22(q,2H),3.93(s,3H),3.32(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.34(t,3H),1.32-1.24(m,2H),1.23-1.14(m,2H)。
<实施例11>(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯基)氨基甲酸乙酯；(I-11)
步骤1：4-((3-氯-4-((3-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二 氯苯基)异噁唑的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(300mg,0.72mmol)与1-碘-3-硝基苯(178.4mg,0.72mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,81mg,0.07mmol)、碘化铜(I)(13.3mg,0.07mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.15ml,0.86mmol)反应，得到中间体化合物4-((3-氯-4-((3-硝基苯基)乙炔基)苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(368.8mg,95％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.36(s,1H),8.17(d,1H),7.82(d,1H),7.55-7.43(m,2H),7.42-7.40(m,3H),6.88(d,1H),6.71(dd,1H),4.83(s,2H),2.18-2.13(m,1H),1.31-1.30(m,2H),1.19-1.17(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)苯胺的制备
使用对于实施例8(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(100mg,0.19mmol)与氯化锡(II)二水合物(208.9mg,0.93mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯胺(60mg,62％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.70(s,1H),7.68(d,1H),7.55-7.33(m,4H),7.15-7.12(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.88(d,1H),6.66(dd,1H),4.80(s,2H),2.17-2.14(m,1H),1.30-1.24(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
步骤3：(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)苯基)氨基甲酸乙酯的制备
将三乙胺(12.3ul,0.08mmol)和氯甲酸乙酯(8.3ul,0.08mmol)加入到中间体化合物(步骤2)(30mg，0.06mmol)在二氯甲烷中的悬浮液中，并在室温下搅拌7小时。向反应混合物中加入水，并将产物萃取到二氯甲烷中。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到标题化合物(25mg，72％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ7.53(s,1H),7.43-7.41(m,2H),7.38-7.29(m,3H),7.17(t,1H),7.05(dd,1H),6.81(d,1H),6.65(dd,1H),5.90(s,2H),4.08(q,2H),2.28-2.21(m,1H),1.19(t,3H),1.14-1.08(m,4H)。
<实施例12>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯磺酰胺；(I-12)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)苯磺酰胺的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(75mg,0.17mmol)与3-溴苯磺酰胺(200mg,0.85mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,13mg,0.02mmol)、碘化铜(I)(3.5mg,0.02mmol)和三乙胺(0.030ml,0.21mmol)反应，得到标题化合物(12mg，12％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08(m,1H),7.86-.7.89(m,1H),7.70-7.64(m,3H),7.57-7.44(m,3H),6.88(m,1H),6.71-6.68(m,1H),4.83(s,2H),2.17-2.14(m,1H),1.33-1.28(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。
<实施例13>N-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺；(I-13)
步骤1：N-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺的制备
将甲磺酰氯(2滴)加入到3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯胺(实施例11的步骤2)(35mg,0.0686mmol)在四氢呋喃(1ml)中的溶液中，向反应混合物中加入三乙胺(0.05ml，0.343mmol)，并搅拌8小时。将反应混合物在真空中浓缩，加入1N HCl(水溶液)，并萃取到乙酸乙酯中。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到标题化合物(27mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.42-7.32(m,7H),7.22-7.19(m,1H),6.87(d,1H),6.70-6.68(dd,1H),6.38(s,1H),4.82(s,2H),6.04(s,3H),2.15-2.14(m,1H),1.31-1.24(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
<实施例14>N-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯基)磺酰胺；(I-14)
步骤1：N-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯基)磺酰胺的制备
使用对于实施例13(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯胺(实施例11的步骤2)(34.8mg,0.0683mmol)与异氰酸磺酰氯(2滴)和吡啶(15μl，0.1366mmol)反应，得到标题化合物(23.9mg，89％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ9.67(s,1H),7.64-7.62(m,2H),7.57-7.50(m,2H),7.31-7.29(d,2H),7.21-7.08(m,5H),6.83-6.80(dd,1H),4.98(s,2H),1.21-1.17(m,2H),1.15-1.13(m,2H)。
<实施例15>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸；(I-15)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例7)(105mg,0.190mmol)与氢氧化锂(8mg，0.19mmol)反应，得到标题化合物(66mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.27-8.26(m,1H),8.08-8.05(m,1H),7.77-7.75(m,1H),7.49-7.32(m,5H),6.89-6.88(m,1H),6.72-6.69(m,1H),4.83(s,2H),2.17-2.14(m,1H),1.33-1.28(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。
<实施例16>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸；(I-16)
步骤1：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(175mg,0.42mmol)与4-溴苯甲酸甲酯(100mg，0.38mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,53mg,0.08mmol)、碘化铜(I)(7mg,0.04mmol)和三乙胺(0.26ml,1.89mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(150mg,71％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(dd,2H),7.59(dd,2H),7.42-7.40(m,3H),7.35(dd,1H),6.88(d,1H),6.71(dd,1H),4.82(s,2H),3.92(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(150mg，0.27mmol)与氢氧化锂(114mg，2.7mmol)反应，得到标题化合物(106mg，73％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.16(s,1H),7.98(dd,2H),7.65-7.62(m,4H),7.57-7.53(m,2H),7.11(d,1H),6.85(dd,1H),4.99(s,2H),2.46(m,1H),1.22-1.12(m,4H)。
<实施例17>6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)烟酸；(I-17)
步骤1：6-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔 基)烟酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与6-溴烟酸甲酯(61.9mg，0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(0.2ml,1.44mmol)反应，得到中间体化合物6-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯(77mg,68％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.20(dd,1H),8.28(dd,1H),7.60(dd,1H),7.50(d,1H),7.43-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),6.89(d,1H),6.71(dd,1H),4.83(s,3H),3.97(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.34-1.29(m,2H),1.21-1.15(m,2H)。
步骤2：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)烟酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(77mg，0.14mmol)与氢氧化锂(58mg，1.40mmol)反应，得到标题化合物(23.5mg，27％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.55(br,1H),9.06(dd,1H),8.29(dd,1H),7.74(dd,1H),7.657.60(m,3H),7.53-7.58(m,1H),7.13(d,1H),6.87(dd,1H),5.01(s,2H),1.25-1.12(m,5H)。
<实施例18>2-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)异烟酸；(I-18)
步骤1：2-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔 基)异烟酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与2-溴异烟酸甲酯(61.9mg，0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(0.2ml,1.44mmol)反应，得到中间体化合物2-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)异烟酸甲酯(47.6mg,36％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.77(dd,1H),8.07(dd,1H),7.78(dd,1H),7.49(d,1H),7.31-7.44(m,2H),7.26(s,1H),6.89(d,1H),6.71(dd,1H),4.83(s,2H),3.98(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.35-1.21(m,2H),1.21-1.11(m,2H)。
步骤2：2-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)异烟酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(47.6mg，0.086mmol)与氢氧化锂(36mg，0.86mmol)反应，得到标题化合物(27mg，58％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.73(br,1H),8.03(d,1H),7.82(t,1H),7.60-7.65(m,1H),7.58-7.53(m,3H),7.13(d,1H),6.87(dd,1H),5.01(s,2H),1.32-1.03(m,5H)。
<实施例19>6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)吡啶甲酸；(I-19)
步骤1：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)吡啶甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与6-溴吡啶甲酸甲酯(65.9mg，0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(0.2ml,1.44mmol)反应，得到中间体化合物6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸甲酯(60.4mg,45％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.06(dd,1H),7.83(t,1H),7.70(dd 1H),7.50(d,1H),7.43-7.39(m,2H),7.36-7.31(m,1H),6.88(d,1H),6.70(dd,1H),4.83(s,2H),4.49(q,2H),2.18-2.12(m,1H),1.45(t,3H),1.30(dd,2H),1.17(dd,2H)。
步骤2：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)吡啶甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(60.4mg，0.106mmol)与氢氧化锂(44.5mg，1.06mmol)反应，得到标题化合物(9.7mg，17％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.42(br,1H),8.03(d,1H),7.82(t,1H),7.65-7.61(m,2H),7.58-7.54(m,1H),7.13(d,1H),6.87(dd,1H),5.01(s,2H),1.05-1.32(m,5H)。
<实施例20>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)烟酸；(I-20)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)烟酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与5-溴烟酸甲酯(65.9mg，0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(0.2ml,1.44mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)烟酸甲酯(68.8mg,52％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.13(s,1H),8.90(s,1H),8.41(d,1H),7.46-7.40(m,3H),7.36-7.32(m,1H),6.90(d,1H),6.72(dd,1H),4.84(s,2H),3.97(s,3H),2.16(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.21-1.15(m,2H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)烟酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(68.8mg，0.124mmol)与氢氧化锂(52mg，1.24mmol)反应，得到标题化合物(44.8mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.26(s,1H),8.98(s,1H),8.54(d,1H),7.45-7.40(m,3H),7.36-7.32(m,1H),6.89(d,1H),6.72(dd,1H),4.84(s,2H),2.16(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.19-1.17(m,2H)。
<实施例21>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸；(I-21)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.26mmol)与4-溴-3-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(67mg，0.26mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.2ml,1.3mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(70mg,42％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55-7.54(m,1H),7.42-7.31(m,5H),7.02-7.01(m,1H),6.87-6.86(m,1H),6.70-6.67(m,1H),4.82(s,2H),3.91(s,3H),3.01(s,6H),2.18-2.14(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.19-1.16(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(70mg，0.118mmol)与氢氧化锂(4.9mg，0.118mmol)反应，得到标题化合物(54mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.60(s,1H),7.43-7.32(m,5H),7.05-7.04(m,1H),6.88-6.87(m,1H),6.70-6.68(m,1H),4.82(s,2H),3.02(s,6H),2.18-2.14(m,1H),1.32-1.29(m,2H),1.19-1.16(m,2H)。
<实施例22>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-3-(二甲基氨基)苯甲酸；(I-22)
步骤1：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-3-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.26mmol)与4-溴-3-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(67mg，0.26mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.2ml,1.3mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-3-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(80mg,55％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58(br,1H),7.53(br,1H),7.43-7.41(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.87(d,1H),6.716.68(dd,1H),4.82(s,2H),3.91(s,3H),3.02(s,6H),2.15(m,1H),1.32-1.29(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-3-(二甲基氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(80mg，0.14mmol)与氢氧化锂(58.7mg，1.4mmol)反应，得到标题化合物(42mg，55％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.92(d,1H),7.79-7.76(dd,1H),7.65-7.62(m,2H),7.57-7.52(m,2H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),6.83-6.80(dd,1H),4.98(s,2H),3.08(s,6H),2.49(m,1H),1.21-1.13(m,4H)。
<实施例23>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-2-(二甲基氨基)苯甲酸；(I-23)
步骤1：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(200mg,0.52mmol)与4-溴-2-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(134mg，0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,42mg,0.06mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.4ml,2.6mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(132mg,43％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.66-7.64(m,1H),7.43-7.32(m,4H),7.09-7.08(m,1H),7.02-6.99(m,1H),6.88-6.87(m,1H),6.70-6.68(m,1H),4.82(s,2H),3.91(s,3H),2.87(s,6H),2.18-2.14(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-(二甲基氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(132mg，0.221mmol)与氢氧化锂(9.3mg，0.221mmol)反应，得到标题化合物(36mg，28％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.26-8.24(m,1H),7.57-7.52(m,2H),7.43-7.33(m,4H),6.89-6.88(m,1H),6.72-6.69(m,1H),4.83(s,2H),2.84(s,6H),2.16-2.12(m,1H),1.31-1.28(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
<实施例24>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(二乙基氨基)苯甲酸；(I-24)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(二乙基氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(20mg,0.052mmol)与3-溴-5-(二乙基氨基)苯甲酸甲酯(14.9mg，0.052mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,4.2mg,0.006mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.006mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.04ml,0.26mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(二乙基氨基)苯甲酸甲酯(9mg,28％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55-7.54(m,1H),7.42-7.31(m,5H),7.02-7.01(m,1H),6.87-6.86(m,1H),6.70-6.67(m,1H),4.82(s,2H),3.91(s,3H),3.49(s,3H),3.42-3.37(m,3H),2.18-2.14(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.20-1.16(m,6H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(二乙基氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(9mg，0.0144mmol)与氢氧化锂(0.6mg，0.0144mmol)反应，得到标题化合物(5mg，57％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.52-7.50(m,1H),7.42-7.40(m,3H),7.35-7.31(m,2H),6.99-6.98(m,1H),6.87-6.86(m,1H),6.70-6.67(m,1H),4.82(s,2H),3.49(s,3H),3.42-3.37(m,3H),2.17-2.15(m,1H),1.31-1.30(m,2H),1.20-1.16(m,6H)。
<实施例25>3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-25)
步骤1：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8的步骤2)(71mg,0.13mmol)与氢氧化锂(54.6mg，1.30mmol)反应，得到标题化合物(54mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.62(s,1H),7.41-7.31(m,5H),7.01-6.99(m,1H),6.86-6.85(m,1H),6.69-6.68(m,1H),4.81(s,2H),2.16-2.14(m,1H),1.31-1.29(m,2H),1.18-1.15(m,2H)。
<实施例26>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-4-(二甲基氨基)苯甲酸；(I-26)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-4-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.26mmol)与3-溴-4-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(67mg，0.26mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.2ml,1.3mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯(70mg,48％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.14(d,1H),7.87-7.84(dd,1H),7.42-7.38(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.86(d,1H),6.82(d,1H),6.70-6.68(dd,1H),4.82(s,2H),3.88(s,3H),3.14(s,6H),2.16(m,1H),1.30-1.26(m,2H),1.24-1.16(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-4-(二甲基氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(70mg，0.12mmol)与氢氧化锂(50.4mg，1.2mmol)反应，得到标题化合物(35mg，53％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.95(d,1H),7.79-7.76(dd,1H),7.64-7.62(m,2H),7.57-7.51(m,2H),7.07(d,1H),6.93(d,1H),6.83-6.80(dd,1H),4.97(d,1H),3.08(s,6H),2.47(m,1H),1.23-1.13(m,4H)。
<实施例27>3-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-27)
步骤1：3-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.26mmol)与3-溴-5-氯苯甲酸甲酯(65mg，0.26mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.2ml,1.3mmol)反应，得到中间体化合物3-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(87mg,61％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.06(m,1H),7.96(m,1H),7.67(m,1H),7.42-7.35(m,3H),7.34-7.31(m,1H),6.88(d,1H),6.71-6.68(dd,1H),4.83(s,2H),3.94(s,3H),2.15(m,1H),1.31-1.24(m,2H),1.18-1.16(m,2H)。
步骤2：3-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(87mg，0.16mmol)与氢氧化锂(67.2mg，1.6mmol)反应，得到标题化合物(43mg，50％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.93(br,1H),7.88(br,1H),7.64-7.62(m,3H),7.56(m,2H),7.10(d,1H),6.85-6.83(dd,1H),4.99(s,2H),2.47(m,1H),1.22-1.14(m,4H)。
<实施例28>4-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-28)
步骤1：4-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.26mmol)与3-溴-4-氯苯甲酸甲酯(65mg，0.26mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.2ml,1.3mmol)反应，得到中间体化合物4-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(87mg,61％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.22(d,1H),7.92-7.89(dd,1H),7.51-7.40(m,4H),7.35-7.33(m,1H),6.88(d,1H),6.71-6.69(dd,1H),4.83(s,2H),3.93(s,3H),2.15(m,1H),1.31-1.24(m,2H),1.18-1.16(m,2H)。
步骤2：4-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(87mg，0.16mmol)与氢氧化锂(67.2mg，1.6mmol)反应，得到标题化合物(43mg，50％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.10(d,1H),7.94-7.91(dd,1H),7.72(d,1H),7.65-7.53(m,4H),7.11(d,1H),6.87-6.84(d,1H),5.00(s,2H),2.47(m,1H),1.21-1.13(m,4H)。
<实施例29>2-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-29)
步骤1：2-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(155mg,0.37mmol)与5-溴-2-氯苯甲酸甲酯(100mg,0.34mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,48mg,0.06mmol)、碘化铜(I)(6.5mg，0.03mmol)和三乙胺(0.23ml，1.7mmol)反应，得到中间体化合物2-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(155mg,78％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.98(s,1H),7.55(dd,1H),7.44-7.31(m,5H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),3.94(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.32-1.27(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤2：2-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(155mg，0.264mmol)与氢氧化锂(58.7mg，2.64mmol)反应，得到标题化合物(75mg，50％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.65(s,1H),7.88(d,1H),7.67-7.53(m,6H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),4.99(s,2H),2.46(m,1H),1.22-1.12(m,4H)。
<实施例30>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-氟苯甲酸；(I-30)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-氟苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(50mg,0.119mmol)与3-氟-5-碘苯甲酸甲酯(40mg,0.143mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,8.4mg,0.012mmol)、碘化铜(I)(2.3mg，0.012mmol)和三乙胺(0.020ml，0.143mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-氟苯甲酸甲酯(23mg,34％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.99-7.98(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.43-7.32(m,5H),6.88-6.87(m,1H),6.71-6.69(m,1H),4.83(s,2H),3.94(s,3H),2.17-2.15(m,1H),1.33-1.28(m,2H),1.19-1.16(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-氟苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(23mg，0.040mmol)与氢氧化锂(1.7mg，0.040mmol)反应，得到标题化合物(17mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.05-8.04(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.47-7.43(m,4H),7.36-7.32(m,1H),6.89-6.88(m,1H),6.72-6.69(m,1H),4.83(s,2H),2.18-2.14(m,1H),1.33-1.30(m,2H),1.17-1.15(m,2H)。
<实施例31>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(三氟甲基)苯甲酸；(I-31)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(50mg,0.119mmol)与3-溴-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(41mg,0.143mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,8.4mg,0.012mmol)、碘化铜(I)(2.3mg，0.012mmol)和三乙胺(0.020ml，0.143mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(56mg,76％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.35(s,1H),8.23(s,1H),7.94(s,1H),7.43-7.31(m,4H),6.89-6.88(m,1H),6.73-6.70(m,1H),4.83(s,2H),3.98(s,3H),2.18-2.14(m,1H),1.33-1.28(m,2H),1.20-1.17(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(三氟甲基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(55mg，0.089mmol)与氢氧化锂(3.7mg，0.089mmol)反应，得到标题化合物(50mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.40(s,1H),8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.52-7.32(m,4H),6.90-6.89(m,1H),6.73-6.70(m,1H),4.84(s,2H),2.18-2.14(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。
<实施例32>3-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-乙炔基苯甲酸；(I-32)
步骤1：3-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙 炔基)-5-乙炔基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(11.2mg,0.027mmol)与3-溴-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酸甲酯(7.6mg，0.032mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(0.2ml,1.44mmol)反应，得到中间体3-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-乙炔基苯甲酸甲酯(14.7mg,85％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.10(t,1H),8.08(t,1H),7.78(t,1H),7.51-7.32(m,4H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),3.93(s,3H),2.24-2.10(m,1H),1.30-1.26(m,2H),1.23-1.12(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙 炔基)-5-乙炔基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(14.7mg，0.023mmol)与氢氧化锂(9.5mg，0.23mmol)反应，得到标题化合物(4.0mg，31％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.98(br,1H),8.24-8.20(m,1H),8.17-8.12(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.44-7.39(m,3H),7.37-7.34(m,1H),6.88(d,1H),6.70(dd,1H),4.83(s,2H),3.16(s,1H),2.12-2.19(m,1H),1.35-1.28(m,2H),1.22-1.14(m,2H)。
<实施例33>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-氰基苯甲酸；(I-33)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-氰基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(200mg,0.52mmol)与3-溴-5-氰基苯甲酸酯(129mg，0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,42mg,0.06mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.4ml,2.6mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-氰基苯甲酸甲酯(165mg,55％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.39(s,1H),8.26(s,1H),7.97(s,1H),7.45-7.34(m,4H),6.91(d,1H),6.75-6.72(dd,1H),4.86(s,2H),4.00(s,3H),2.19-2.15(m,1H),1.35-1.31(m,2H),1.22-1.17(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-氰基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(165mg，0.28mmol)与氢氧化锂(117mg，0.28mmol)反应，得到标题化合物(97mg，62％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.20(s,1H),8.17(s,1H),8.01(s,1H),7.64-7.53(m,4H),7.11(dd,1H),6.86-6.83(dd,1H),4.99(s,2H),2.48(m,1H),1.24-1.12(m,4H)。
<实施例34>3-((2,6-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-34)
步骤1：叔丁基(3,5-二氯-4-碘苯氧基)二甲基硅烷的制备
使用对于实施例1(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3,5-二氯-4-碘苯酚(2g，6.92mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl,1.56g,10.38mmol)和咪唑(0.94g，13.84mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(3,5-二氯-4-碘苯氧基)二甲基硅烷(2.45g，88％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.82(s,2H),0.96(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤2：叔丁基(3,5-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)二甲基硅烷的制 备
使用对于实施例1(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(2.45g，6.09mmol)与三甲基甲硅烷基乙炔(1.73ml，12.18mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2，0.43g，0.61mmol)、碘化铜(I)(0.12g，0.61mmol)和三乙胺(1.7ml,12.18mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(3,5-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)二甲基硅烷(1.12g,52％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.82(s,2H),0.96(s,9H),0.25(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤3：3,5-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚的制备
使用对于实施例1(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使这些中间体化合物(步骤2)(1.12g，3.17mmol)与氟化钾(KF,1.84g,31.7mmol)反应，得到中间体化合物3,5-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚。将得到的残余物用于下一步中而无需更进一步纯化。
步骤4：5-环丙基-4-((3,5-二氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁 唑的制备
使用对于实施例1(步骤4)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤3)(3.17mmol)与4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(中间体1)(1.1g,3.17mmol)和碳酸钾(0.66g,4.76mmol)反应，得到中间体化合物5-环丙基-4-((3,5-二氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(1.16g,81％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.30(m,3H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),4.80(s,2H),3.26(s,1H),2.17-2.10(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.23-1.17(m,2H)。
步骤5：3-((2,6-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤4)(200mg，0.48mmol)与3-溴苯甲酸甲酯(103mg，0.48mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,35mg,0.05mmol)、碘化铜(I)(10mg，0.05mmol)和三乙胺(0.14ml，0.96mmol)反应，得到中间体化合物3-((2,6-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(158mg,56％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.22-8.21(m,1H),8.02-8.00(m,1H),7.75-7.72(m,1H),7.46-7.32(m,4H),6.81(d,2H),4.83(s,2H),3.94(s,3H),2.17-2.12(m,1H),1.34-1.30(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
步骤6：3-((2,6-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤5)(158mg，0.269mmol)与氢氧化锂(112mg，2.70mmol)反应，得到标题化合物(150mg，97％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08-8.07(m,1H),7.89-7.88(m,1H),7.45-7.28(m,5H),6.68-6.67(m,2H),4.75(s,2H),2.11-2.08(m,1H),1.27-1.26(m,2H),1.15-1.13(m,2H)。
<实施例35>2-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-35)
步骤1：2-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(268mg,0.64mmol)与3-溴-2-氯苯甲酸甲酯(173mg,0.58mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,81mg,0.12mmol)、碘化铜(I)(11mg，0.06mmol)和三乙胺(0.4ml，2.9mmol)反应，得到中间体化合物2-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(152mg,44％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.72-7.67(m,2H),7.46-7.40(m,3H),7.35-7.24(m,2H),6.88(d,1H),6.71(dd,1H),4.82(s,2H),3.94(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
步骤2：2-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(152mg，0.26mmol)与氢氧化锂(109mg，2.6mmol)反应，得到标题化合物(86mg，58％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.61(s,1H),7.78(t,2H),7.64-7.53(m,4H),7.48(t,1H),7.11(d,1H),6.86(dd,1H),4.99(s,2H),2.47(m,1H),1.24-1.12(m,4H)。
<实施例36>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-2-氟苯甲酸；(I-36)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-氟苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(60mg,0.143mmol)与2-氟-3-碘苯甲酸甲酯(48mg,0.171mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,10.1mg,0.014mmol)、碘化铜(I)(2.8mg，0.014mmol)和三乙胺(0.024ml，0.172mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯甲酸甲酯(76mg,93％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.99-7.98(m,1H),7.71-7.30(m,4H),6.98-6.97(m,1H),6.78-6.77(m,1H),6.61-6.59(m,1H),4.80(s,2H),3.93(s,3H),2.17-2.15(m,1H),1.23-1.19(m,2H),1.15-1.10(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-氟苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(76mg，0.133mmol)与氢氧化锂(11.2mg，0.266mmol)反应，得到标题化合物(62mg，83％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.82-7.80(m,1H),7.43-7.28(m,4H),6.94-6.93(m,1H),6.77-6.76(m,1H),6.59-6.57(m,1H),4.76(s,2H),2.14-2.07(m,1H),1.23-1.19(m,2H),1.15-1.10(m,2H)。
<实施例37>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-2-氟苯甲酸；(I-37)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-氟苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(60mg,0.143mmol)与2-氟-5-碘苯甲酸甲酯(48mg,0.171mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,10.1mg,0.014mmol)、碘化铜(I)(2.8mg，0.014mmol)和三乙胺(0.024ml，0.172mmol)反应，得到中间体化合物5((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯甲酸甲酯(42mg,51％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.21-8.20(m,1H),7.78-7.75(m,1H),7.50-7.40(m,4H),7.20-7.15(m,1H),7.00-6.98(m,1H),6.84-6.81(m,1H),5.14(s,2H),4.15(s,3H),2.23-2.21(m,1H),1.45-1.41(m,2H),1.21-1.18(m,2H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-氟苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(42mg，0.0735mmol)与氢氧化锂(9.3mg，0.221mmol)反应，得到标题化合物(32mg，79％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.14-8.13(m,1H),7.64-7.61(m,1H),7.41-7.31(m,4H),7.12-7.07(m,1H),6.85-6.84(m,1H),6.68-6.66(m,1H),4.81(s,2H),2.17-2.10(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
<实施例38>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-4-氟苯甲酸；(I-38)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-4-氟苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(50mg,0.119mmol)与4-氟-3-碘苯甲酸甲酯(40mg,0.143mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,8.4mg,0.012mmol)、碘化铜(I)(2.3mg，0.012mmol)和三乙胺(0.020ml，0.143mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-氟苯甲酸甲酯(54mg,66％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20-8.19(m,1H),7.79-7.76(m,1H),7.52-7.41(m,4H),7.22-7.17(m,1H),7.01-6.99(m,1H),6.84-6.81(m,1H),5.14(s,2H),4.16(s,3H),2.23-2.21(m,1H),1.46-1.42(m,2H),1.22-1.19(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-4-氟苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(54mg，0.0946mmol)与氢氧化锂(7.9mg，0.189mmol)反应，得到标题化合物(40mg，76％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20-8.19(m,1H),7.97-7.96(m,1H),7.46-7.29(m,4H),7.04-7.02(m,1H),6.84-6.83(m,1H),6.66-6.64(m,1H),4.80(s,2H),2.17-2.10(m,1H),1.30-1.28(m,2H),1.18-1.13(m,2H)。
<实施例39>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸(I-39)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.23mmol)与3-溴-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(68.8mg,0.23mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,16mg,0.023mmol)、碘化铜(I)(4.4.mg，0.023mmol)和三乙胺(0.1ml，0.71mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸甲酯(67.0mg,50％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.12(s,1H),8.11(s,1H),7.73(s,1H),7.54-7.31(m,4H),6.88(d,1H),6.71(dd,1H),4.83(s,2H),3.95(s,3H),2.19-2.12(m,1H),1.37-1.29(m,2H),1.26-1.18(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(67.0mg，0.10mmol)与LiOH(44.0mg，1.05mmol)反应，得到标题化合物(58mg，93％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.17(s,1H),7.89(s,1H),7.59(s,1H),7.43-7.32(m,4H),6.88(d,1H),6.72(dd,1H),4.83(s,2H),2.19-2.12(m,1H),1.32-1.27(m,2H),1.24-1.14(m,2H)。
<实施例40>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-甲氧基苯甲酸；(I-40)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例6)(150mg,0.35mmol)与3-溴-5-甲氧基苯甲酸甲酯(88mg,0.35mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,12.5mg,0.018mmol)、碘化铜(I)(3.4.mg，0.018mmol)和三乙胺(0.1ml，1.07mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙基)-5-甲氧基苯甲酸甲酯(24.0mg,12％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.80(s,1H),7.79(s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.42-7.33(m,2H),7.23(t,1H),6.87(d,1H),6.70(dd,1H),4.82(s,2H),4.0(s,3H),3.86(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-甲氧基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(24.0mg，0.04mmol)与LiOH(16.7mg，0.40mmol)反应，得到标题化合物(9mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.76(s,1H),7.50(s,1H),7.49-7.30(m,4H),7.27(s,1H),7.17(s,1H),6.81(dd,1H),4.77(s,2H),3.81(s,3H),2.13-2.10(m,1H),1.26-1.20(m,2H),1.14-1.10(m,2H)。
<实施例41>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸；(I-41)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(3.2g,13mmol)与3-溴-5-甲酰基苯甲酸甲酯(3.71g,16mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2(420mg,0.65mol)、碘化铜(I)(114mg，0.65mol)和三乙胺(2.2ml，16mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(4.1g,58％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.06(s,1H),8.46-8.40(m,2H),8.20-8.19(m,1H),7.43-7.31(m,4H),6.89(d,1H),6.71(dd,1H),4.83(s,2H),3.98(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.32-1.25(m,2H),1.19-1.16(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(100mg，0.172mmol)与氢氧化锂(72.2mg，1.72mmol)反应，得到标题化合物(35mg，33％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.70(s,1H),10.10(s,1H),8.41(s,1H),8.26-8.23(m,2H),7.64-7.53(m,4H),7.11(d,1H),6.86(dd,1H),4.99(s,2H),2.66-2.32(m,1H),1.20-1.14(m,4H)。
<实施例42>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((环丙基氨基)甲基)苯甲酸；(I-42)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((环丙基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
将环丙基胺(0.042ml，0.60mmol)和乙酸(16mg，0.258mmol)加入到中间体化合物(实施例41的步骤1)(150mg，0.258mmol)在1,2-二氯乙烷(2ml)中的溶液中，并在室温下搅拌12小时。将氰基硼氢化钠(49mg，0.775mmol)加入到反应混合物溶液中，并在室温下搅拌2小时。将反应混合物在真空中浓缩，加入二氯甲烷并用盐水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((环丙基氨基)甲基)苯甲酸酯(100mg,64％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.10(s,1H),7.93(s,1H),7.68(s,1H),7.42-7.35(m,4H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),3.92(s,3H),3.45-3.41(m,4H),2.25-2.12(m,4H),1.32-1.14(m,4H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((环丙基氨基)甲基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(58mg，0.12mmol)与氢氧化锂(40mg，0.96mmol)反应，得到标题化合物(62mg，82％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.50(brs,1H),7.93(s,1H),7.88(s,1H),7.70(s,1H),7.63-7.53(m,4H),7.09(d,1H),6.83(dd,1H),4.98(s,2H),3.82(s,2H),2.10-2.04(m,1H),1.20-1.13(m,5H),0.38-0.30(m,4H)。
<实施例43>3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯 基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-43)
步骤1：3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基) 异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例42(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((氯-4((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(实施例41的步骤1)(150mg，0.258mmol)与氮杂环丁烷环丙基胺(40ul,0.60mmol)和乙酸(16mg，0.258mmol)、氰基硼氢化钠(49mg，0.775mmol)反应，得到中间体化合物3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(100mg,64％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.07(s,1H),7.94(s,1H),7.66(s,1H),7.41-7.30(m,4H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.81(s,2H),3.92(s,3H),3.88(s,2H),2.17-2.11(m,2H),1.31-1.13(m,5H),0.47-0.39(m,4H)。
步骤2：3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基) 异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(23mg，0.04mmol)与氢氧化锂(15mg，0.36mmol)反应，得到标题化合物(11mg，49％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.64(s,1H),8.25(s,1H),7.47(s,1H),7.41-7.31(m,4H),6.86(d,1H),6.68(dd,1H),4.81(s,2H),4.05(s,2H),3.95-3.90(m,2H),2.18-2.11(m,1H),1.31-1.14(m,6H)。
<实施例44>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((甲基氨基)甲基)苯甲酸；(I-44)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例42(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((氯-4((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(实施例41的步骤1)(150mg,0.258mmol)与甲胺(0.1ml,0.60mmol)和乙酸(16mg，0.258mmol)、氰基硼氢化钠(49mg，0.775mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(100mg,64％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.19(s,1H),7.99(s,1H),7.69(s,1H),7.41-7.31(m,4H),6.87(d,1H),6.70(dd,1H),4.82(s,2H),3.93(s,3H),3.66(s,NH,1H),2.50(s,2H),2.17-2.13(m,1H),2.04(s,3H),1.31-1.27(m,2H),1.23-1.13(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((甲基氨基)甲基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(26mg，0.04mmol)与氢氧化锂(18mg，0.43mmol)反应，得到标题化合物(8.5mg，32％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.18(s,1H),7.93(s,1H),7.67-7.52(m,5H),7.09(d,1H),6.83(dd,1H),4.98(s,2H),4.01(s,2H),1.25-1.11(m,5H)。
<实施例45>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((乙基氨基)甲基)苯甲酸；(I-45)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((乙基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例42(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(实施例41的步骤1)(150mg,0.258mmol)与乙酸(16mg，0.258mmol)、6.0M乙胺(0.1ml，0.60mmol)和氰基硼氢化钠(49mg，0.775mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙基氨基)甲基)苯甲酸酯(100mg,64％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08(s,1H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.42-7.38(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.81(s,2H),3.92(s,3H),3.84(s,2H),2.70(q,2H),2.18-2.13(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.20-1.12(m,5H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((乙基氨基)甲基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(100mg，0.164mmol)与氢氧化锂(69mg，1.64mmol)反应，得到标题化合物(88mg，91％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.14(s,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),4.98(s,2H),4.18(s,2H),2.97(q,2H),2.52-2.47(m,1H),1.23-1.17(m,5H),1.59-1.32(m,2H)。
<实施例46>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯甲酸；(I-46)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例42(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(实施例41的步骤1)(200mg,0.344mmol)与乙酸(21mg，0.344mmol)、三氟乙胺(51mg，0.516mmol)和氰基硼氢化钠(65mg，1.03mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯甲酸酯(176mg,77％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08(s,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.43-7.38(m,3H),7.33-7.29(m,1H),6.86(d,1H),6.69(dd,1H),4.81(s,3H),3.96-3.93(m,5H),3.22(q,2H),2.18-2.12(m,1H),1.29-1.22(m,2H),1.19-1.16(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(176mg，0.254mmol)与氢氧化锂(54mg，1.28mmol)反应，得到标题化合物(130mg，78％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.83-7.74(m,2H),7.37-7.33(m,3H),7.27-7.23(m,2H),7.15-7.13(m,1H),6.74(d,1H),6.55(dd,1H),4.72(s,2H),4.14(q,2H),3.59(s,2H),2.11-2.02(m,1H),1.20-1.11(m,2H),0.90-0.85(m,2H)。
<实施例47>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((异丙基氨基)甲基)苯甲酸；(I-47)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((异丙基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例42(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(实施例41的步骤1)(200mg,0.344mmol)与乙酸(21mg，0.344mmol)、异丙胺(31mg，0.516mmol)和氰基硼氢化钠(65mg，1.03mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((异丙基氨基)甲基)苯甲酸酯(95mg,44％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.07(s,1H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.42-7.39(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),3.92(s,3H),3.82(s,2H),2.88-2.82(m,1H),2.17-2.12(m,1H),1.32-1.27(m,2H),1.25-1.24(m,2H),1.16(d,6H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((异丙基氨基)甲基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(95mg，0.144mmol)与氢氧化锂(61mg，1.44mmol)反应，得到标题化合物(71mg，81％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ9.04(s,1H),8.17(s,1H),8.03(s,1H),7.99(s,1H),7.64-7.62(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.11(d,1H),6.86(dd,1H),4.99(s,2H),4.24(s,2H),3.30-3.25(m,1H),2.50-2.47(m,1H),1.31(d,6H),1.20-1.12(m,4H)。
<实施例48>3-((叔丁基氨基)甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基) 异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-48)
步骤1：3-((叔丁基氨基)甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁 唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例42(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(实施例41的步骤1)(200mg,0.344mmol)与乙酸(21mg，0.344mmol)、叔丁胺(38mg，0.516mmol)和氰基硼氢化钠(65mg，1.03mmol)反应，得到中间体化合物3-((叔丁基氨基)甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(45mg,21％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.71(s,1H),7.41-7.38(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.81(s,2H),4.32(s,1H),3.94(s,3H),3.76(s,2H),2.18-2.12(m,1H),1.38-1.31(m,2H),1.27-1.14(m,2H)。
步骤2：3-((叔丁基氨基)甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁 唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(45mg，0.070mmol)与氢氧化锂(30mg，0.70mmol)反应，得到标题化合物(45mg，83％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.45(s,1H),9.03(s,1H),8.19(s,1H),8.04(s,1H),8.01(s,1H),7.64-7.62(m,2H),7.58-7.53(m,2H),7.11(d,1H),6.86(dd,1H),4.99(s,2H),4.22(s,2H),3.30-3.25(m,1H),2.50-2.46(m,1H),1.38(s,9H),1.20-1.12(m,4H)。
<实施例49>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸；(I-49)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例42(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(实施例41的步骤1)(200mg,0.344mmol)与乙酸(21mg，0.344mmol)、二甲胺(34ul，0.516mmol)和氰基硼氢化钠(65mg，1.03mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(65mg,34％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(s,1H),7.95(s,1H),7.72(s,1H),7.41-7.31(m,4H),6.86(d,1H),6.68(dd,1H),4.81(s,2H),3.92(s,3H),3.63(s,2H),2.38(s,6H),2.18-2.12(m,1H),1.31-1.25(m,2H),1.17-1.12(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(65mg，0.04mmol)与氢氧化锂(40mg，0.40mmol)反应，得到标题化合物(9.7mg，40％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.71(s,1H),8.23(s,1H),7.48(s,1H),7.41-7.31(m,4H),6.86(d,1H),6.68(dd,1H),4.81(s,2H),3.69(s,2H),2.69(s,6H),2.18-2.11(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
<实施例50>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(吗啉基甲基)苯甲酸；(I-50)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(吗啉基甲基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例41(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(实施例41的步骤1)(200mg,0.344mmol)与乙酸(21mg，0.344mmol)、吗啉(45mg，0.516mmol)和氰基硼氢化钠(65mg，1.03mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(吗啉基甲基)苯甲酸甲酯(99mg,44％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.09(s,1H),7.95(s,1H),7.69(s,1H),7.42-7.39(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.88(d,1H),6.70(dd,1H),4.82(s,2H),3.93(s,3H),3.72-3.70(m,4H),3.52(s,2H),2.45-2.44(m,4H),2.17-2.13(m,1H),1.32-1.24(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(吗啉基甲基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(99mg，0.151mmol)与氢氧化锂(63mg，1.51mmol)反应，得到标题化合物(85mg，96％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.96-7.76(m,3H),7.64-7.62(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),4.99(s,2H),3.78(s,2H),3.30-3.25(m,4H),2.50-2.46(m,5H),1.27-1.11(m,4H)。
<实施例51>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯甲酸；(I-51)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例42(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸甲酯(实施例41的步骤1)(200mg,0.344mmol)与乙酸(21mg，0.344mmol)、氧杂环丁烷-3-基胺(38mg，0.516mmol)和氰基硼氢化钠(65mg，1.03mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯甲酸甲酯(98mg,45％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.08(s,1H),7.92(s,1H),7.66(s,1H),7.41-7.29(m,4H),6.88(d,1H),6.70(dd,1H),4.82(s,2H),4.78(t,2H),4.42(t,2H),4.03-3.99(m,1H),3.92(s,3H),3.77(s,2H),2.19-2.11(m,1H),1.29-1.23(m,2H),1.17-1.13(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(98mg，0.154mmol)与氢氧化锂(64mg，1.54mmol)反应，得到标题化合物(40mg，46％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.91-7.89(m,2H),7.66(s,1H),7.59-7.56(m,2H),7.53-7.49(m,2H),6.98(d,1H),6.80(dd,1H),4.94(s,2H),4.60(t,2H),4.37(t,2H),4.01-3.97(m,1H),3.77(s,2H),2.42-2.38(m,1H),1.21-1.17(m,2H),1.10-1.07(m,2H)。
<实施例52>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(甲基氨基)苯甲酸；(I-52)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(甲基氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.26mmol)与3-溴-5-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(63mg,0.26mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.2ml,1.3mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(70mg,48％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.52-7.39(m,4H),7.34(t,1H),7.21-7.20(dd,1H),6.91-6.88(m,2H),6.76-6.73(dd,1H),4.39(s,2H),3.88(s,3H),2.79(s,3H),2.34(m,1H),1.28-1.20(m,4H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(甲基氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(70mg，0.13mmol)与氢氧化锂(54.5mg，1.3mmol)反应，得到标题化合物(36.8mg，53％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.64(d,1H),7.62(d,1H),7.57-7.52(m,2H),7.21(m,1H),7.14(t,1H),7.08(d,1H),6.83(d,1H),6.80(m,1H),6.13(br,1H),4.98(s,2H),2.71(d,3H),2.47(m,1H),1.23-1.12(m,4H)。
<实施例53>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(乙基氨基)苯甲酸；(I-53)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(乙基氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.26mmol)与3-溴-5-(乙基氨基)苯甲酸甲酯(67mg,0.26mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.2ml,1.3mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(乙基氨基)苯甲酸甲酯(70mg,48％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.52-7.39(m,4H),7.34(t,1H),7.21-7.20(dd,1H),6.91-6.88(m,2H),6.76-6.73(dd,1H),4.39(s,2H),3.88(s,3H),3.03(m,2H),2.79(s,3H),2.34(m,1H),1.28-1.20(m,4H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(乙基氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(70mg，0.13mmol)与氢氧化锂(54.5mg，1.3mmol)反应，得到标题化合物(37.7mg，53％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.64(d,1H),7.62(d,1H),7.57-7.52(m,2H),7.21(,1H),7.14(t,1H),7.08(d,1H),6.83(d,1H),6.80(m,1H),6.13(br,1H),4.98(s,2H),2.71(d,3H),2.52(m,2H),2.47(m,1H),1.23-1.12(m,4H)。
<实施例54>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(异丙基氨基)苯甲酸；(I-54)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(50mg,0.119mmol)与3-碘-5-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(46mg,0.143mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,8.4mg 0.012mmol)、碘化铜(I)(2.3mg,0.012mmol)和三乙胺(0.020ml,0.143mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(异丙基氨基)苯甲酸甲酯(23mg,34％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.99-7.98(m,1H),7.71-7.67(m,1H),7.43-7.32(m,5H),6.88-6.87(m,1H),6.71-6.69(m,1H),4.83(s,2H),3.94(s,3H),2.17-2.15(m,1H),1.33-1.28(m,2H),1.19-1.16(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(异丙基氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(23mg，0.040mmol)与氢氧化锂(17mg，0.40mmol)反应，得到标题化合物(13mg，56％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.05-8.04(m,1H),7.76-7.73(m,1H),7.47-7.43(m,4H),7.36-7.32(m,1H),6.89-6.88(m,1H),6.72-6.69(m,1H),4.83(s,2H),2.18-2.14(m,1H),1.33-1.30(m,2H),1.17-1.15(m,2H)。
<实施例55>3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基) 异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-55)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-碘苯甲酸甲酯的制备
将亚硝酸叔丁酯(0.126ml,1.05mmol)和碘(536mg，2.11mmol)加入到3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8的步骤2)(300mg,0.528mmol)在甲苯(5ml)中的溶液中，并在55℃下，搅拌1小时。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-碘苯甲酸甲酯(108mg,44％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(t,1H),7.99(dt,1H),7.70(dt,1H),7.46-7.22(m,4H),6.88(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),3.94(s,3H),2.19-2.12(m,1H),1.33-1.24(m,2H),1.23-1.14(m,2H)。
步骤2：3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁 唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
将氮杂环丁烷(12mg,0.13mmol)、L-脯氨酸(2.2mg,0.019mmol)、碳酸铯(36mg，0.11mmol)和碘化铜(I)(1.6mg，0.01mmol)加入到中间体化合物(步骤1)(44mg，0.065mmol)在二甲亚砜(1ml)中的溶液中，并在80℃下搅拌1天。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(14mg,36％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55(d,1H),7.42-7.31(m,4H),7.05-7.04(m,1H),6.87-6.86(m,1H),6.72-6.67(m,2H),4.82(s,2H),3.97-3.90(m,7H),2.43-2.38(m,2H),2.18-2.13(m,1H),1.32-1.29(m,2H),1.19-1.16(m,2H)。
步骤3：3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁 唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(14mg，0.023mmol)与氢氧化锂(10mg，0.23mmol)反应，得到标题化合物(14mg，99％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.60(m,1H),7.41-7.31(m,4H),7.07(m,1H),6.87-6.86(m,1H),6.68-6.66(m,2H),4.81(s,2H),3.94-3.90(m,4H),2.40-2.37(m,2H),2.16-2.14(m,1H),1.30-1.27(m,2H),1.18-1.14(m,2H)。
<实施例56>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酸；(I-56)
步骤1：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例55(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-碘苯甲酸甲酯(实施例55的步骤1)(44mg,0.065mmol)与吡咯烷(15mg,0.13mmol)、L-脯氨酸(2.2mg,0.019mmol)、碳酸铯(36mg,0.11mmol)和碘化铜(I)(1.6mg,0.01mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-(吡咯烷-1-基)苯甲酸甲酯(14mg,36％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.48(d,1H),7.43-7.40(m,3H),7.36-7.32(m,1H),7.19-7.18(m,1H),6.88-6.84(m,2H),6.70-6.67(m,1H),4.82(s,2H),3.91(s,3H),3.33(t,4H),2.17-2.15(m,1H),2.03-2.01(m,4H),1.32-1.28(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(14mg，0.031mmol)与氢氧化锂(13mg，0.31mmol)反应，得到标题化合物(11mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.55-7.32(m,5H),7.24-7.23(m,1H),6.90-6.87(m,2H),6.70-6.67(m,1H),4.82(s,2H),3.35(t,4H),2.18-2.13(m,1H),2.14-2.02(m,4H),1.31-1.28(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
<实施例57>3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯 基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸盐酸盐；(I-57)
步骤1：3-((3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(300mg,0.72mmol)与3-((3-溴-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(277.38mg,0.72mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,49mg，0.07mmol)、碘化铜(I)(13mg,0.07mmol)和三乙胺(0.12ml,0.86mmol)反应，得到中间体化合物3-((3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(370mg,71％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.60(s,1H),7.41-7.32(m,4H),7.21(s,1H),6.90(s,1H),6.81(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),4.36-4.32(m,2H),4.19-4.11(m,2H),3.90(s,3H),3.73(dd,1H),2.16-2.05(m,1H),1.48(s,9H),1.42-1.24(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤2：3-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙 基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(35mg，0.048mmol)与氢氧化锂(17mg，0.48mmol)反应，得到中间体化合物3-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸(29mg,85％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.66(s,1H),7.43-7.39(m,3H),7.35-7.33(m,1H),7.19(s,1H),6.87(d,2H),6.70(dd,1H),4.82(s,2H),4.37-4.33(m,2H),4.28-4.26(m,1H),3.78-3.74(m,2H),2.19-2.17(m,1H),1.49(s,9H),1.30-1.28(m,2H),1.26-1.20(m,2H)。
步骤3：3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基) 异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
将该中间体化合物(步骤2)(29mg，0.041mmol)溶于二氯甲烷中。在室温下搅拌3小时之后，在0℃下，加入5～6N HCl溶液(41ul，0.20mmol)。将反应混合物加入乙酸乙酯中，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并重结晶，得到标题化合物(10mg，38％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.93(br s,2H),7.64(d,2H),7.62-7.52(m,2H),7.31(s,1H),7.15(d,1H),7.09(d,1H),6.85-6.81(m,2H),4.98(s,2H),4.48-4.44(m,1H),4.29-4.27(m,2H),3.87-3.78(m,2H),1.23-1.19(m,2H),1.17-1.14(m,2H)。
<实施例58>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(哌啶-4-基氨基)苯甲酸盐酸盐；(I-58)
步骤1：4-((3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(300mg,0.72mmol)与4-((3-溴-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(298mg,0.72mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,49mg，0.07mmol)、碘化铜(I)(13mg,0.07mmol)和三乙胺(0.12ml,0.86mmol)反应，得到中间体化合物4-((3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(340mg,63％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.52(s,1H),7.41-7.31(m,3H),7.26(s,1H),7.21(s,1H),6.89-6.86(m,2H),6.67(dd,1H),4.81(s,2H),4.14-4.09(m,2H),3.90(s,3H),3.79-3.68(m,2H),2.98-2.88(m,2H),2.46-2.44(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.18-2.00(m,2H),1.48(s,9H),1.38-1.33(m,2H),1.29-1.18(m,2H)。
步骤2：3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2, 6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(49.4mg，0.07mmol)与氢氧化锂(27.6mg，0.7mmol)反应，得到3-((1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸(18mg,35％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.72(s,2H),7.58-7.29(m,4H),6.93(s,1H),6.87(s,1H),6.68(dd,1H),4.82(s,2H),4.20-4.00(m,2H),3.58-3.46(m,1H),3.09-2.98(m,2H),2.28-2.17(m,2H),1.47(s,9H),1.35-1.30(m,2H),1.29-1.26(m,2H)。
步骤3：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(哌啶-4-基氨基)苯甲酸的制备
将该中间体化合物(步骤2)(18mg，0.024mmol)溶于二氯甲烷中。在室温下搅拌3小时之后，在0℃下，加入5～6N HCl溶液(12ul，0.048mmol)。将反应混合物加入乙酸乙酯中，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，并重结晶，得到标题化合物(7mg，44％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ7.66-7.50(m,3H),7.48-7.43(m,3H),7.14(s,1H),6.94(s,1H),6.78(dd,1H),4.98(s,2H),3.82-3.70(m,2H),3.53-3.41(m,2H),3.33-3.12(m,2H),2.38-2.22(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.25-1.22(m,2H)。
<实施例59>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐；(I-59)
步骤1：4-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与4-(3-溴-5-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(70mg,0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg，0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(0.2ml,1.44mmol)反应，得到中间体化合物4-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(甲氧基羰基)苯基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(114mg,65％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.71(s,1H),7.57(s,1H),7.44-7.41(m,3H),7.38-7.34(m,1H),7.24(d,1H),6.90-6.89(d,1H),6.72-6.70(dd,1H),4.84(s,2H),6.94(s,3H),3.62-3.60(t,4H),3.23(s,4H),2.20-2.15(m,1H),1.51(s,9H),1.34-1.26(m,2H),1.21-1.18(m,2H)。
步骤2：3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯 苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备所述化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(114mg，0.15mmol)与氢氧化锂(63mg，1.5mmol)反应，得到中间体化合物3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸(108mg,98％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.68(s,1H),7.53-7.52(m,1H),7.35-7.32(m,3H),7.28-7.24(m,1H),6.81-6.80(d,1H),6.64-6.61(dd,1H),4.75(s,2H),3.54-3.52(t,4H),3.15(s,4H),2.10-2.05(m,1H),1.42(s,9H),1.25-1.21(m,2H),1.11-1.09(m,2H)。
步骤3：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐的制备
使用对于实施例57(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(108mg，0.14mmol)与6M的盐酸溶液反应，得到标题化合物(59mg，64％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):7.70-7.67(m,2H),7.55-7.44(m,4H),7.39-7.38(m,1H),6.95-6.94(d,1H),6.80-6.77(dd,1H),4.91(s,3H),3.53-3.50(m,4H),3.42-3.40(m,4H),2.40-2.35(m,1H),1.25-1.21(m,4H)。
<实施例60>3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸；(I-60)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与3-溴-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(78.6mg，0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(I I)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg，0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(0.2ml,1.44mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-甲基-5-硝基苯甲酸甲酯(88mg,60％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.65(d,1H),7.42-7.40(m,3H),7.35-7.31(m,2H),6.88(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),3.89(s,3H),2.42(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤2：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例8(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(88mg，0.14mmol)与氯化锡(II)二水合物(315mg，1.4mmol)反应，得到中间体化合物3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸甲酯(50mg,61％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.65(d,1H),7.42-7.40(m,3H),7.35-7.31(m,2H),6.88(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),3.89(s,3H),3.78(s,2H),2.42(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤3：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备所述化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(50mg，0.08mmol)与氢氧化锂(36mg，0.8mmol)反应，得到标题化合物(53mg，108％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.65(s,1H),7.64(d,1H),7.62(s,1H),7.57-7.53(m,2H),7.27(s,2H),7.08(d,1H),6.82(dd,1H),5.34(s,2H),4.98(s,2H),2.47(m,1H),2.29(s,3H),1.23-1.19(m,2H),1.17-1.13(m,2H)。
<实施例61>3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)乙炔基)-4-甲氧基苯甲酸；(I-61)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.26mmol)与3-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(72mg,0.26mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,21mg，0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.52ml,2.98mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(102.8mg,63％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.50-7.44(m,1H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),4.37(s,2H),3.79-3.67(m,1H),3.59-3.33(m,3H),3.29-3.06(m,3H)。
步骤2：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例8(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(102.8mg,0.164mmol)与氯化锡(II)二水合物(369mg,1.64mmol)反应，得到中间体化合物3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-甲氧基苯甲酸甲酯(80mg,51％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.60(s,1H),8.26(d,1H),7.97(d,1H),7.89(t,1H),7.83(t,1H),7.50-7.44(m,1H),7.40(d,1H),7.21(t,1H),4.37(s,2H),3.79-3.67(m,1H),3.59-3.33(m,3H),3.29-3.06(m,3H)。
步骤3：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)-4-甲氧基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(80mg，0.14mmol)与氢氧化锂(58.7mg，1.4mmol)反应，得到标题化合物(42mg，55％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ7.54(s,1H),7.43-7.51(m,4H),6.94(d,1H),6.79(dd,1H),4.97(s,2H),4.05(s,3H),2.32-2.42(m,1H),1.27-1.37(m,2H),0.88-0.96(m,2H)。
<实施例62>3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)乙炔基)-2-甲氧基苯甲酸；(I-62)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(140mg,0.33mmol)与5-溴-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(96.9mg,0.33mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,34.7mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg，0.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(69ul,0.4mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯(126.5mg,61.1％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(s,1H),8.02(s,1H),7.43-7.33(m,4H),6.88(d,1H),6.67-6.65(m,1H),4.83(s,2H),4.01(s,3H),3.97(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.33-1.26(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。
步骤2：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例8(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(126.5mg，0.2mmol)与氯化锡(II)二水合物(225.63mg，1.0mmol)反应，得到中间体化合物3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯(51mg,43％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.39-7.33(m,5H),7.05(s,1H),6.86(s,1H),6.68(dd,1H),4.80(s,2H),3.86(s,3H),3.84(s,3H),2.15-2.05(m,1H),1.29-1.24(m,2H),1.16-1.11(m,2H)。
步骤3：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)-2-甲氧基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备这些化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(51mg，0.09mmol)与氢氧化锂(36mg，0.9mmol)反应，得到标题化合物(37.3mg，71％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ7.55-7.50(m,2H),7.48-7.46(m,1H),7.41(d,1H),7.21(d,1H),7.08(d,1H),6.92(d,1H),6.76(dd,1H),4.95(s,2H),4.13(s,3H),2.38-2.34(m,1H),1.30-1.22(m,4H)。
<实施例63>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-甲基苯甲酸；(I-63)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-甲基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与3-溴-5-硝基苯甲酸甲酯(65.5mg,0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg，0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(0.2ml,1.44mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲基苯甲酸甲酯(87mg,31％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.00(s,1H),7.82(s,1H),7.53(s,1H),7.42-7.35(m,3H),7.33-7.26(m,1H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),3.92(s,3H),2.40(s,3H),2.22-2.11(m,1H),1.32-1.29(m,2H),1.21-1.15(m,2H)。
步骤2：甲基3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-甲基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备所述化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(87mg，0.153mmol)与氢氧化锂(64.3mg，1.53mmol)反应，得到标题化合物(28.8mg，34％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.43(br,1H),7.81(d,1H),7.65-7.63(m,1H),7.59(br,1H),7.58-7.54(m,1H),7.10(d,1H),6.84(dd,1H),4.99(s,2H),2.39(s,3H),1.21-1.11(m,5H)。
<实施例64>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-环丙基苯甲酸；(I-64)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-环丙基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(77.3mg,0.18mmol)与3-环丙基-5-碘苯甲酸甲酯(55.8mg,0.18mmol)、双(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,23㎎,0.02mmol)、碘化铜(I)(4mg,0.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(38ul,0.22mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-环丙基苯甲酸甲酯(45.9mg,43％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.97(t,1H),7.69(t,1H),7.43-7.38(m,4H),7.36-7.31(m,1H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.80(s,2H),3.92(s,3H),2.24-2.12(m,1H),1.98-1.90(m,1H),1.33-1.28(m,2H),1.20-1.14(m,2H),1.05-0.99(m,2H),0.79-0.73(m,2H)。
步骤2：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)-2-甲氧基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(45.9mg，0.077mmol)与氢氧化锂(32.5mg，0.77mmol)反应，得到标题化合物(22.8mg，51％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.77(d,1H),7.66-7.60(m,3H),7.59-7.52(m,2H),7.44(s,1H),7.08(d,1H),6.83(dd,1H),4.98(s,2H),2.57-2.53(m,1H),2.10-2.01(m,1H),1.24-1.18(m,2H),1.16-1.09(m,2H)。
<实施例65>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-乙基苯甲酸；(I-65)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-乙基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(84.7mg,0.2mmol)与3-乙基-5-碘苯甲酸甲酯(58.7mg,0.2mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,23.1mg,0.02mmol)、碘化铜(I)(3.8mg,0.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(41.8ul,0.24mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-乙基苯甲酸甲酯(78.2mg,67％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(t,1H),7.84(t,1H),7.54(t,1H),7.43-7.41(m,1H),7.39(d,2H),7.36-7.32(m,1H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.81(s,2H),3.92(s,3H),2.69(q,2H),2.19-2.11(m,1H),1.32-1.22(m,5H),1.20-1.14(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-乙基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(78.2mg，0.13mmol)与氢氧化锂(56.5mg，1.3mmol)反应，得到标题化合物(27mg，37％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ7.93(d,2H),7.62-7.53(m,3H),7.52-7.46(m,2H),6.96(d,1H),6.80(dd,1H),4.99(s,2H),2.75(q,2H),2.44-2.34(m,1H),1.30(t,3H),1.27-1.21(m,4H)。
<实施例66>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-异丙基苯甲酸；(I-66)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-异丙基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(64.2mg,0.15mmol)与3-碘-5-异丙基苯甲酸甲酯(46.6mg，0.15mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,17.3mg，0.02mmol)、碘化铜(I)(2.9mg,0.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(31.3ul,0.18mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-异丙基苯甲酸甲酯(76.3mg,86％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(t,1H),7.87(t,1H),7.56(t,1H),7.44-7.39(m,3H),7.36-7.31(m,1H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),3.92(s,3H),3.00-2.91(m,1H),2.20-2.12(m,1H),1.32-1.29(m,2H),1.28(d,6H),1.21-1.14(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-异丙基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(76.3mg，0.13mmol)与氢氧化锂(53.8mg，1.3mmol)反应，得到标题化合物(37mg，50％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.84(d,2H),7.65-7.61(m,2H),7.53-7.59(m,2H),7.09(d,1H),6.84(dd,1H),4.89(s,2H),3.06-2.96(m,1H),1.23(d,6H),1.21-1.17(m,2H),1.17-1.15(m,2H)。
<实施例67>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-碘苯甲酸；(I-67)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-碘苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-碘苯甲酸甲酯(实施例56的步骤2)(87mg,0.153mmol)与氢氧化锂(66.7mg，1.59mmol)反应，得到标题化合物(41mg，39％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.50(br,1H),8.22(t,1H),8.11(t,1H),7.98(t,1H),7.65-7.61(m,3H),7.59-7.53(m,1H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),4.99(s,2H),2.39(s,3H),1.27-1.12(m,5H)。
<实施例68>3-((2,5-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-68)
步骤1：叔丁基(2,5-二氯-4-碘苯氧基)二甲基硅烷的制备
使用对于实施例1(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使2,5-二氯-4-碘苯酚(0.5g，1.73mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl,0.39g,2.60mmol)、咪唑(0.23g，3.46mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(2,5-二氯-4-碘苯氧基)二甲基硅烷(0.61g，88％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.24(s,1H),6.97(s,1H),0.96(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤2：叔丁基(2,5-二氯-4-(三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)二甲基硅烷的制 备
使用对于实施例1(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(0.61g，1.52mmol)与双(三苯基膦)二氯化钯(II)((PdCl2(PPh3)2)2,106.68mg,0.15mmol)、碘化铜(I)(29mg,1.22mmol)、三乙胺(0.42ml,3.04mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(2,5-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)二甲基硅烷(368.97mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.24(s,1H),6.97(s,1H),0.96(s,9H),0.25(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤3：2,5-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚的制备
使用对于实施例1(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(368.97mg，0.99mmol)与氟化钾(KF,574mg,9.9mmol)反应，得到中间体化合物2,5-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚(185mg，45％)，并直接用于下一步而无需进一步纯化。
步骤4：5-环丙基-4-((2,5-二氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁 唑的制备
使用对于实施例1(步骤4)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤3)(256.6mg，0.99mmol)与4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(中间体1)(343.6mg,0.99mmol)、碳酸钾(205.2mg，1.49mmol)反应，得到中间体化合物5-环丙基-4-((2,5-二氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(345.4mg,77％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.30(m,3H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),4.80(s,2H),3.26(s,1H),2.17-2.10(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.23-1.17(m,2H)。
步骤5：3-((2,5-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤4)(345.4mg，0.762mmol)与双(三苯基膦)二氯化钯(II)((PdCl2(PPh3)2)2，49mg，0.07mmol)、碘化铜(I)(7mg，0.035mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.16ml,1.05mmol)反应，得到中间体化合物3-((2,5-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(232.7mg,52％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ11.33(s,1H),8.06(t,1H),8.02-7.98(m,1H),7.83-7.79(m,1H),7.77(s,1H),7.61(t,1H),7.12(s,1H),3.89(s,3H)。
步骤6：3-((2,5-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例2(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤5)(232.7mg，0.40mmol)与氢氧化锂(167.8mg，4mmol)反应，得到标题化合物(133mg，58％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.04(t,1H),7.97(d,1H),7.79-7.71(m,2H),7.65-7.52(m,4H),7.45(s,1H),5.14(s,2H),1.28-1.12(m,5H)。
<实施例69>3-((2,3-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-69)
步骤1：叔丁基(2,3-二氯-4-碘苯氧基)二甲基硅烷的制备
使用对于实施例1(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使2,3-二氯-4-碘苯酚(0.5g，1.73mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl,0.39g,2.60mmol)、咪唑(0.23g，3.46mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(2,3-二氯-4-碘苯氧基)二甲基硅烷(0.61g，88％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.42(m,1H),6.42(m,1H),0.96(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤2：叔丁基(2,3-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)二甲基硅烷的制 备
使用对于实施例1(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(0.61g，1.52mmol)与双(三苯基膦)二氯化钯(II)((PdCl2(PPh3)2)2,106.68mg,0.15mmol)、碘化铜(I)(29mg,1.22mmol)、三乙胺(0.42ml,3.04mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(2,3-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)二甲基硅烷(368.97mg，65％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.42(m,1H),6.42(m,1H),0.96(s,9H),0.25(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤3：2,3-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基苯酚的制备
使用对于实施例1(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(368.97mg，0.99mmol)与氟化钾(KF,574mg,9.9mmol)反应，得到中间体化合物2,3-二氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基苯酚(185mg，45％)，并直接用于下一步而无需进一步纯化。
步骤4：5-环丙基-4-((2,3-二氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁 唑的制备
使用对于实施例1(步骤4)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤3)(256.6mg，0.99mmol)与4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(中间体1)(343.6mg，0.99mmol)和碳酸钾(205.2mg，1.49mmol)反应，得到中间体化合物5-环丙基-4-((2,3-二氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(345.4mg,77％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.30(m,3H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),4.80(s,2H),3.26(s,1H),2.17-2.10(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.23-1.17(m,2H)。
步骤5：3-((2,3-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤4)(345.4mg，0.762mmol)与双(三苯基膦)二氯化钯(II)((PdCl2(PPh3)2)2，49mg，0.07mmol)、碘化铜(I)(7mg，0.035mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.16ml,1.05mmol)反应，得到中间体化合物3-((2,3-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(232.7mg,52％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.06(t,1H),8.03-7.78(m,2H),7.96-7.53(m,5H),7.27(d,1H),5.15(s,2H),3.89(s,3H),1.28-1.13(m,5H)。
步骤6：3-((2,3-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤5)(232.7mg，0.40mmol)与氢氧化锂(167.8mg，4mmol)反应，得到标题化合物(133mg，58％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.05(t,1H),7.99(d,1H),7.79(d,1H),7.67-7.53(m,5H),7.26(d,1H),5.14(s,2H),1.12-1.26(m,5H)。
<实施例70>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)- 6-氟苯基)乙炔基)苯甲酸(I-70)
步骤1：叔丁基(3-氯-5-氟-4-碘苯氧基)二甲基硅烷的制备
使用对于实施例1(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-氯-5-氟-4-碘苯酚(0.5g，1.84mmol)与叔丁基二甲基甲硅烷基氯(TBSCl,0.39g,2.60mmol)、咪唑(0.23g，3.46mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(3-氯-5-氟-4-碘苯氧基)二甲基硅烷(0.54g，76％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.69(d,1H),6.97(d,1H),0.96(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤2：叔丁基(3-氯-5-氟-4-碘苯氧基-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基))二 甲基甲硅烷的制备
使用对于实施例1(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(0.54g，1.40mmol)与双(三苯基膦)二氯化钯(II)((PdCl2(PPh3)2)2,106.68mg,0.14mmol)、碘化铜(I)(29mg,0.14mmol)和三乙胺(0.42ml,3.04mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基(3-氯-5-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯氧基)二甲基硅烷(239.91mg，48％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.69(d,1H),6.97(d,1H),0.96(s,9H),0.25(s,9H),0.16(s,6H)。
步骤3：3-氯-5-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚的制备
使用对于实施例1(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(239.91mg，0.67mmol)与氟化钾(390mg,6.7mmol)反应，得到中间体化合物3-氯-5-氟-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚，而无需进一步纯化。
步骤4：4-((3-氯-4-乙炔基-5-氟苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异 噁唑的制备
使用对于实施例1(步骤4)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤3)(162.6mg，0.67mmol)与4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(中间体1)(232.5mg，0.67mmol)和碳酸钾(138.90mg，1.01mmol)反应，得到中间体化合物4-((3-氯-4-乙炔基-5-氟苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(210.7mg,72％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.30(m,3H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),4.80(s,2H),3.26(s,1H),2.17-2.10(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.23-1.17(m,2H)。
步骤5：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-6-氟 苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤4)(210.7mg，0.48mmol)与双(三苯基膦)二氯化钯(II)((PdCl2(PPh3)2)2，35mg，0.05mmol)、碘化铜(I)(9.5mg，0.05mmol)、1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.36ml,2.4mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(131.5mg,48％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.21(t,1H),8.02-7.99(m,1H),7.73-7.71(m,1H),7.45-7.32(m,4H),6.71(d,1H),6.50(dd,1H),4.81(s,2H),3.93(s,3H),2.16-2.12(m,1H),1.32-1.27(m,2H),1.21-1.16(m,2H)。
步骤6：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-6-氟 苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤5)(131.5mg，0.23mmol)与氢氧化锂(96.5mg，2.3mmol)反应，得到标题化合物(79.4mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.29(s,1H),8.09(d,1H),7.79(d,1H),7.50-7.33(m,4H),6.71(d,1H),6.51(dd,1H),4.82(s,2H),2.17-2.11(m,1H),1.33-1.28(m,2H),1.21-1.16(m,2H)。
<实施例71>3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯甲酸；(I-71)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与5-溴-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(70.1mg，0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,21mg，0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(0.2ml,1.44mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基-3-硝基苯甲酸甲酯(105.2mg,72％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.11-8.10(d,1H),7.96(d,1H),7.42-7.39(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.88-6.87(d,1H),6.71-6.69(dd,1H),4.83(s,2H),3.95(s,3H),2.63(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.26-1.15(m,2H)。
步骤2：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例8(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此。使中间体化合物(步骤1)(105.2mg，0.172mmol)与氯化锡(II)二水合物(388mg，1.72mmol)反应，得到中间体化合物3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯甲酸甲酯(62mg,62％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.42-7.31(m,5H),6.97(d,1H),6.86(d,1H),6.68(dd,1H),4.81(s,2H),3.89(s,3H),3.76(s,2H),2.35(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤3：3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备所述化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(62mg，0.106mmol)与氢氧化锂(44mg，1.06mmol)反应，得到标题化合物(53mg，88％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.64-7.62(m,2H),7.57-7.48(m,2H),7.06(dd,2H),6.92(d,1H),6.82(dd,1H),5.28(s,2H),4.97(s,2H),2.47(m,1H),2.21(s,3H),1.21-1.19(m,2H),1.14-1.13(m,2H)。
<实施例72>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(3-乙基脲基)苯甲酸；(I-72)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(3-乙基脲基)苯甲酸甲酯的制备
将中间体化合物3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8的步骤2)(150mg,0.264mmol)溶于二氯甲烷(3ml)中，并加入异氰酸乙酯(31ul，0.396mmol)。在室温下，搅拌该反应1天。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过哦在二氧化硅上的柱色谱纯化，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(3-乙基脲基)苯甲酸甲酯(117mg,69％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.95(t,1H),7.86(t,1H),7.79(t,1H),7.44-7.38(m,2H),7.36-7.30(m,2H),6.85(d,1H),6.67(dd,1H),5.41(s,2H),4.82(s,2H),3.89(s,3H),3.74(q,1H),2.19-2.10(m,1H),1.24-1.20(m,3H),1.15-1.11(m,4H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(3-乙基脲基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备所述化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(105mg，0.165mmol)与氢氧化锂(58mg，1.65mmol)反应，得到标题化合物(20.6mg，20％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.12(br,1H),8.82(s,1H),7.93(s,1H),7.88(s,1H),7.64-7.62(m,2H),7.57-7.55(m,2H),7.09(d,1H),6.84(dd,1H),4.99(s,2H),3.11(s,2H),1.24-1.15(m,5H),1.07-1.04(q,3H)。
<实施例73>3-乙酰氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4- 基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-73)
步骤1：3-乙酰氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
将中间体化合物3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8的步骤2)(100mg,0.176mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.7ml)中，并加入乙酰氯(26ul,0.264mmol)和三乙胺(55ul,0.264mmol)。在室温下，搅拌反应1天。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过在二氧化硅上的柱色谱纯化，得到中间体化合物3-乙酰氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(44mg,41％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.23(t,1H),7.91(dd,1H),7.50-7.40(m,2H),7.38-7.32(m,2H),6.88(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),4.27(q,1H),4.26(q,2H),3.94(s,3H),2.31(s,3H),2.19-2.12(m,1H),1.33-1.24(m,2H),1.23-1.14(m,2H)。
步骤2：3-乙酰氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
将中间体化合物(步骤1)溶于1,4-二噁烷(1.0ml)/水中，并加入氢氧化锂(58mg，0.716mmol)。在室温下，搅拌反应18小时。将反应混合物的pH用1N盐酸溶液调节为4至5，用乙酸乙酯萃取反应混合物，并用水洗涤。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物(18.0mg，42％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.45(br,1H),10.25(br,1H),8.15(s,1H),8.04(s,1H),7.68(s,1H),7.64-7.20(m,2H),7.58-7.54(m,2H),7.09(d,1H),6.84(dd,1H),4.99(s,2H),2.07(s,3H),1.21-1.14(m,5H)。
<实施例74>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸；(I-74)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(实施例8)(55.1mg,0.086mmol)与氢氧化锂(36.1mg，0.86mmol)反应，得到标题化合物(45.2mg，84％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.55(br,1H),9.98(s,1H),8.09(s,1H),7.87(s,1H),7.64-7.62(m,3H),7.58-7.54(m,1H),7.09(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),4.16(q,2H),1.25(t,3H),1.21-1.14(m,5H)。
<实施例75>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)(甲基)氨基)苯甲酸；(I-75)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例10(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(实施例8)(50mg,0.078mmol)与氢化钠(5.6mg,0.234mmol)和碘代甲烷(6ul,0.093mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯(35mg,69％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.02(t,1H),7.88(s,1H),7.62(s,1H),7.42-7.38(m,1H),7.35-7.31(m,1H),6.87(d,1H),6.70(dd,1H),4.82(s,2H),4.22(q,2H),3.93(s,3H),3.32(s,3H),2.17-2.13(m,1H),1.34(t,3H),1.32-1.24(m,2H),1.23-1.14(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体(步骤1)(20mg,0.031mmol)与氢氧化锂(12.8mg,0.31mmol)反应，得到标题化合物(18mg，94％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.38(br,1H),7.88(t,1H),7.83(t,1H),7.72(t,1H),7.64-7.62(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),4.98(s,2H),4.13(q,2H),3.27(s,3H),1.23-1.11(m,8H)。
<实施例76>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-((环丙氧基羰基)氨基)苯甲酸；(I-76)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((环丙氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
将二异丙胺(0.3ml，1.8mmol)加入到环丙醇(0.1ml，1.8mmol)和三光气(267mg，0.9mmol)在二氯甲烷中的溶液(冷却至0℃)中，并在室温下搅拌1小时。将3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸酯(实施例8的步骤2)(100mg,0.18mmol)和二异丙基乙胺(0.12ml，0.54mmol)加入到所述反应混合物中，并在室温下搅拌3小时。将水加入到反应混合物中，并将产物萃取到二氯甲烷中。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((环丙氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯(35mg,30％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.96(m,1H),7.84(m,2H),6.86(d,1H),6.69(dd,1H),7.42-7.31(m,4H),6.86(d,1H),6.72(dd,1H),5.64(s,2H),4.82(s,2H),3.92(s,3H),2.16(m,1H),1.31-1.14(m,4H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-((环丙氧基羰基)氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(30mg,0.046mmol)与氢氧化锂(19mg,0.46mmol)反应，得到标题化合物(9mg，31％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ9.92(s,1H),8.02(s,1H),7.79(s,1H),7.65-7.63(m,3H),7.59-7.54(m,2H),7.10(m,1H),6.85-6.82(m,1H),5.02(s,2H),4.09(m,1H),1.23-1.14(m,6H),0.72-0.70(m,4H)。
<实施例77>3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯 基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-77)
步骤1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异 噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例9)(300mg,0.449mmol)与氢氧化锂(188mg，4.49mmol)反应，得到标题化合物(227mg，77％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.27(br,1H),8.10(t,1H),7.84(t,1H),7.64-7.60(m,3H),7.57-7.56(m,2H),7.09(d,1H),6.84(dd,1H),4.99(s,2H),1.49(s,9H),1.19-1.14(m,5H)。
<实施例78>3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6- 二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-78)
步骤1：3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯 苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例10(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-(叔丁氧基羰基) 氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯 甲酸甲酯(实施例9)(220mg,0.329mmol)与氢化钠(24mg,0.988mmol)和碘代甲烷(87ul,1.31mmol)反应，得到中间体化合物3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(102mg,45％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.98(t,1H),7.88(t,1H),7.60(s,1H),7.42-7.39(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.87(d,1H),6.70(dd,1H),4.82(s,2H),3.93(s,3H),3.29(s,3H),2.17(m,1H),1.46(s,9H),1.321.24(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤2：3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯 苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(100mg,0.146mmol)与氢氧化锂(61.5mg,1.46mmol)反应，得到标题化合物(28.3mg，29％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.37(br,1H),7.88(t,1H),7.79(t,1H),7.67(s,1H),7.64-7.62(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),4.98(s,2H),3.27(s,3H),1.40(s,9H),1.21-1.11(m,5H)。
<实施例79>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(((环丙基甲氧基)羰基)氨基)苯甲酸；(I-79)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(((环丙基甲氧基)羰基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例76(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸酯(实施例8的步骤2)(100mg,0.18mmol)、二异丙胺(0.3ml，1.6mmol)、三光气(53mg，0.18mmol)、环丙烷甲醇(0.03ml，0.35mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.12ml，0.54mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((环丙基甲氧基)氨基)苯甲酸甲酯(38mg,32％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.93(m,1H),7.89(m,2H),7.43-7.32(m,4H),6.87(d,1H),6.72(dd,1H),4.82(s,2H),4.03(s,1H),4.01(m,1H),3.93(s,3H),2.16(m,1H),1.56-1.16(m,4H),0.62(m,2H),0.34(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(((环丙基甲氧基)羰基)氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(30mg,0.045mmol)与氢氧化锂(19mg,0.46mmol)反应，得到标题化合物(15mg，52％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ9.92(s,1H),7.97(s,1H),7.74(s,1H),7.54(m,3H),7.46(m,2H),6.99(m,1H),6.72(dd,1H),4.88(s,2H),3.84(d,2H),1.84(d,2H),1.13-1.04(m,4H),0.46(m,2H),0.22(m,2H)。
<实施例80>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(((2-环丙基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；(I-80)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(((2-环丙基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例76(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸酯(实施例8的步骤2)(150mg,0.264mmol)、1,1'-羰基二咪唑(47mg，0.29mmol)和环丙基乙醇(43mg，0.5mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((2-环丙基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸甲酯(30mg,17％))。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.92(s,1H),7.89(s,2H),7.44-7.32(m,4H),6.87(m,1H),6.70(m,1H),4.82(s,2H),4.27(m,2H),3.92(s,3H),2.17(m,1H),1.60(m,2H),1.33-1.16(m,4H),0.76(m,1H),0.49(m,2H),0.11(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(((2-环丙基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(30mg,0.044mmol)与氢氧化锂(50mg,1.2mmol)反应，得到标题化合物(153g，44％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ9.84(s,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),7.52(m,3H),7.45(d,2H),6.98(d,1H),6.72(dd,1H),5.64(s,2H),4.87(s,2H),4.06(m,2H),1.43(m,2H),0.74-0.65(m,4H),0.30(m,2H),0.01(m,2H)。
<实施例81>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；(I-81)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例78(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8的步骤2)(70mg,0.123mmol)、1,1'-羰基二咪唑(22mg，0.136mmol)和乙二醇(13.6ul，0.24mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸甲酯(20mg,25％))。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.94(m,1H),7.90(m,1H),7.42-7.32(m,4H),7.00(s,1H),6.87(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),4.53(m,3H),4.35(m,1H),3.92(s,3H),2.17(m,1H),1.32-1.16(m,4H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(20mg,0.03mmol)与氢氧化锂(50mg,1.2mmol)反应，得到标题化合物(11mg，57％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ9.93(s,1H),8.03(s,1H),7.78(s,1H),7.64(m,3H),7.54(m,2H),7.09(d,1H),6.83(dd,1H),4.98(s,2H),4.12(t,2H),3.63(m,2H),1.23-1.14(m,5H)。
<实施例82>3-(((氮杂环丁烷-3-基氧基)羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基- 3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)
苯甲酸；(I-82)
步骤1：叔-丁基-3-(((3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基) 甲氧基)苯基-乙炔基)-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯的 制备
使用对于实施例78(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8的步骤2)(170mg,0.30mmol)、3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.69mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.19ml，1.04mmol)和三光气(72mg，0.24mmol)反应，得到中间体化合物叔丁基-3-(((3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基-乙炔基)-5-(甲氧基羰基)苯基)氨基甲酰基)氧基)氮杂环丁烷-1-甲酸酯(80mg,35％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.94(m,2H),7.86(s,1H),7.43-7.32(m,3H),6.94(s,1H),6.87(m,1H),6.69(dd,1H),5.23(m,1H),4.82(s,2H),4.29(m,2H),3.98(m,2H),3.93(s,3H),2.16(m,1H),1.56(m,9H),1.45-1.15(m,4H)。
步骤2：3-(((氮杂环丁烷-3-基氧基)羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2, 6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(30mg,0.04mmol)与氢氧化锂(19mg,0.46mmol)反应，得到标题化合物(12mg，61％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.28(s,1H),10.08(s,1H),8.10(s,1H),7.87(s,1H),7.64(m,3H),7.55(m,2H),7.10(m,1H),6.84(dd,1H),4.99(s,2H),3.95(d,2H),1.24-1.19(m,7H),0.57(m,2H),0.35(m,2H)。
<实施例83>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸；(I-83)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸甲酯的制备
将中间体化合物3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8的步骤2)(100mg,0.176mmol)溶于乙腈(2ml)和2-氯乙基氯甲酸酯(27.3ul，0.264mmol)中，并加入碳酸钾(36.5mg，0.264mmol)。在80℃下，将反应加热4小时。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过在二氧化硅上的柱色谱纯化，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸甲酯(73mg,65％)。
H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(t,1H),7.97(t,1H),7.95(t,1H),7.42-7.40(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.87(d,1H),6.70(dd,1H),4.82(s,2H),4.54(q,2H),4.14(q,2H),3.91(s,3H),2.19(m,1H)1.31-1.27(m,2H),1.201.16(m,2H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(65mg,0.101mmol)与氢氧化锂(43mg,1.019mmol)反应，得到标题化合物(21mg，33％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.45(br,1H),8.16(s,1H),7.89(s,1H),7.76(s,1H),7.64-7.62(m,2H),7.59-7.53(m,2H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),4.99(s,2H),4.48(q,2H),4.16(q,2H),1.24-1.13(m,5H)。
<实施例84>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)间苯二甲酸；(I-84)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)间苯二甲酸二甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(196.2mg,0.47mmol)与5-碘间苯二甲酸二甲酯(150mg，0.47mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,54.3mg,0.05mmol)、碘化铜(I)(10mg，0.05mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.1ml，0.56mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)间苯二甲酸二甲酯(278mg,97％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.64(t,1H),8.37(d,1H),7.41-7.50(m,2H),7.32-7.40(m,3H),6.90(d,1H),6.73(d,1H),4.85(s,2H),3.98(s,6H),2.13-2.23(m,1H),1.30-1.37(m,2H),1.16-1.24(m,2H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)间苯二甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(278mg,0.46mmol)与氢氧化锂(193mg,4.6mmol)反应，得到标题化合物(66.6mg，71.5％)。
1H-NMR(MeOD,400MHz):δ8.61(t,1H),8.30(d,2H),7.55(d,1H),7.53(d,1H),7.50(d,1H),7.48(d,1H),6.96(d,1H),6.80(d,1H),4.97(s,2H),2.33-2.42(m,1H),1.21-1.27(m,4H)。
<实施例85>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸盐酸盐；(I-85)
步骤1：4-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(115mg,0.27mmol)与4-(3-(甲氧基羰基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(130mg,0.27mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,34.7mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)、N,N-二异丙基乙胺(56.4ul,0.32mmol)反应，得到中间体化合物4-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(甲氧基羰基)苯甲酰基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(88mg,43％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.24(s,1H),8.00(s,1H),7.74(s,1H),7.50-7.38(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.88(d,1H),6.70(dd,1H),4.83(s,3H),3.99(s,3H),3.85-3.80(m,2H),3.66-3.40(m,6H),2.21-2.12(m,1H),1.48(s,9H),1.38-1.32(m,2H),1.20-1.12(m,2H)。
步骤2：3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二 氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(88mg,0.12mmol)与氢氧化锂(48.3mg,1.2mmol)反应，得到3-(4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-羰基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸(61mg,67.7％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.28(s,1H),8.05(s,1H),7.79(s,1H),7.45-7.33(m,3H),7.31-7.28(m,1H),6.88(s,1H),6.70(dd,1H),4.83(s,2H),3.90-3.82(m,1H),3.62-3.30(m,6H),2.30-2.12(m,2H),1.48(s,9H),1.38-1.33(m,2H),1.29-1.16(m,2H)。
步骤3：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸盐酸盐的制备
使用对于实施例57(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使该中间体化合物(步骤2)(61mg,0.08mmol)与5～6N的HCl溶液(48ul,0.24mmol)反应，得到标题化合物(35mg，64％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.56(br,1H),8.07(s,1H),7.99(s,1H),7.84(s,1H),7.66-7.60(m,2H),7.58-7.52(m,2H),7.19(s,1H),6.85(dd,1H),4.99(s,2H),3.82-3.74(m,3H),3.42-3.34(m,2H),3.21-3.10(m,4H),1.31-1.19(m,4H)。
<实施例86>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酸；(I-86)
步骤1：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯的制备
将中间体化合物3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(实施例8的步骤2)(150mg,0.264mmol)溶于二氯甲烷(2ml)/N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中，并加入甲磺酰氯(22.5ul，0.290mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,40ul,0.264mmol)。在室温下，搅拌反应1天。将反应混合物用乙酸乙酯萃取，并用水洗涤。将合并的有机相经MgSO4干燥，过滤，浓缩，并通过在二氧化硅上的柱色谱纯化，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酸甲酯(74mg,44％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(t,1H),7.79(t,1H),7.61(t,1H),7.42-7.40(m,2H),7.35-7.31(m,1H),6.88(d,1H),6.71(dd,1H),6.56(s,1H),4.82(s,2H),3.94(s,3H),2.19(m,1H)1.05-1.32(m,4H)。
步骤2：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使该中间体化合物(步骤1)(20mg,0.031mmol)与氢氧化锂(13mg,0.31mmol)反应，得到标题化合物(16mg，85％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.33(br,1H),10.14(s,1H),7.81(s,1H),7.73(s,1H),7.64-7.61(m,2H),7.59-7.57(m,1H),7.53(s,1H),7.10(d,1H),6.85(dd,1H),4.98(s,2H),3.06(s,3H),1.05-1.32(m,5H)。
<实施例87>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-87)
步骤1：2-(三氟甲基)苯甲醛肟(benzoaldehyde oxime)的制备
使用对于中间体1(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使2-(三氟甲基)苯甲醛(11g，160mmol)与氢氧化钠(6.3g,160mmol)、2,6-二氯苯甲醛(25g,140mmol)反应，得到中间体化合物2-(三氟甲基)苯甲醛肟(25.9g，96％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.53-8.52(t,1H),8.04-8.02(d,1H),7.85(s,1H),7.72-7.70(d,1H),7.60-7.56(t,1H),7.53-7.51(d,1H)。
步骤2：N-羟基-2-(三氟甲基)胺基苄基氯(bezamidoyl chloride)的制备
使用对于中间体1(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(25.9g,140mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(NCS,18.4g,140mmol)反应，得到N-羟基-2-(三氟甲基)胺基苄基氯(bezamidoyl chloride)(29g)，并使用而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.57(s,1H),7.77-7.75(d,1H),7.67-7.58(m,3H)。
步骤3：5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯的制备
使用对于中间体1(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(29g，129mmol)与3-环丙基-3-氧代丙酸乙基酯(25ml,194mmol)和三乙胺(150ml)反应，得到中间体化合物5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯(22.37g，56％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.80-7.78(m,1H),7.66-7.62(m,2H),7.42-7.40(m,1H),3.64(s,3H),2.07-2.03(m,1H),1.16-1.12(m,2H),1.01-0.97(m,2H)。
步骤4：(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇的制备
使用对于中间体1(步骤4)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤3)(22.37g，71.7mmol)与在THF中的1M二异丁基氢化铝(DIBAL-H,144ml,144mmol)反应，得到中间体化合物(5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇(12.2g,60％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.81-7.79(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.47-7.45(m,1H),4.40(s,2H),2.19-2.12(m,1H),1.27-1.23(m,2H),1.15-1.10(m,2H)。
步骤5：4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑的制备
使用对于中间体1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤4)(12.2g,43.02mmol)与亚磷酸三苯酯(TPP,16.9g,64.53mmol)、四溴甲烷(21.4g,64.53mmol)反应，得到中间体化合物4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑(13.44g,90％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.83-7.81(m,1H),7.68-7.62(m,2H),7.55-7.53(m,1H),4.20(s,2H),2.12-2.08(m,1H),1.30-1.25(m,2H),1.24-1.18(m,2H)。
步骤6：4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁 唑的制备
使用对于实施例1(步骤4)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤5)(7.59g，21.9mmol)与3-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚(实施例5的步骤3)(4.92g,21.9mmol)、碳酸钾(4.54g，32.9mmol)反应，得到中间体化合物4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑(7.15g,78％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.30(m,4H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),4.80(s,2H),3.26(s,1H),2.17-2.10(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.23-1.17(m,2H)。
步骤7：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例6)(128mg,0.31mmol)与3-碘苯甲酸甲酯(80mg,0.31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,22mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.8mg,0.03mmol)、三乙胺(0.052ml,0.37mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(107mg,63％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(s,1H),8.00-7.98(m,1H),7.81-7.79(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.62-7.59(m,2H),7.45-7.41(m,3H),6.88-6.87(d,1H),6.71-6.68(dd,1H),4.75(s,2H),3.93(s,3H),2.14-2.10(m,1H),1.28-1.26(m,2H),1.18-1.14(m,2H)。
步骤8：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤7)(107mg,0.20mmol)与氢氧化锂(84mg,2.0mmol)反应，得到标题化合物(92.5mg，86％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.27(s,1H),8.02(s,1H),7.97-7.65(d,1H),7.92-7.90(d,1H),7.80-7.71(m,3H),7.59-7.55(m,3H),7.14-7.13(d,1H),6.89-6.86(dd,1H),4.95(s,2H),2.51-2.42(m,1H),1.21-1.10(m,4H)。
<实施例88>3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲 氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；(I-88)
步骤1：2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟的制备
使用对于中间体1(步骤1)所述的方法制备该化合物。因此，使2-(三氟甲基)苯甲醛(11g，160mmol)与氢氧化钠(6.3g，160mmol)、2,6-二氯苯甲醛(25g，140mmol)反应，得到中间体化合物2-(三氟甲氧基)苯甲醛肟(25.9g,96％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.41(s,1H),7.89-7.87(dd,1H),7.47-7.41(m,1H),7.38-7.26(m,2H)。
步骤2：N-羟基-2-(三氟甲氧基)胺基苄基氯(benzamidoyl chloride)的制备
使用对于中间体1(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(25.9g,140mmol)与N-氯琥珀酰亚胺(NCS,18.4g,140mmol)反应，得到中间体化合物N-羟基-2-(三氟甲氧基)胺基苄基氯(benzamidoyl chloride)(29g)，并使用而无需进一步纯化。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.79(s,1H),7.62-7.59(m,1H),7.51-7.47(m,1H),7.40-7.33(m,2H)。
步骤3：5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸乙酯的制备
使用对于中间体1(步骤3)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(29g，129mmol)与3-环丙基-3-氧代丙酸乙酯(25ml，194mmol)和三乙胺(150ml)反应，得到中间体化合物5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-甲酸酯(22.37g,56％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.54-7.48(m,2H),7.41-7.33(m,2H),3.77(s,3H),2.05-2.01(m,1H),1.14-1.10(m,2H),0.99-0.94(m,2H)。
步骤4：(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇的制备
使用对于中间体1(步骤4)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤3)(22.37g，71.7mmol)与在THF中的1M二异丁基氢化铝(DIBAL-H,144ml,144mmol)反应，得到中间体化合物(5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲醇(12.2g,60％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.58-7.50(m,2H),7.42-7.38(m,2H),4.50(s,2H),2.21-2.16(m,1H),1.27-1.22(m,2H),1.15-1.11(m,2H)。
步骤5：4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑的制备
使用对于中间体1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤4)(12.2g，43.02mmol)与亚磷酸三苯酯(TPP,16.9g，64.53mmol)、四溴甲烷(21.4g，64.53mmol)反应，得到中间体化合物4-(溴甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(13.44g,90％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.60-7.53(m,2H),7.45-7.40(m,2H),4.33(s,2H),2.15(m,1H),1.29-1.26(m,2H),1.25-1.20(m,2H)。
步骤6：4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异 噁唑的制备
使用对于实施例1(步骤4)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤5)(7.59g,21.9mmol)与3-氯-4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯酚(实施例5的步骤3)(4.92g,21.9mmol)和碳酸钾(4.54g,32.9mmol)反应，得到中间体化合物4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑(7.15g,78％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.41-7.30(m,4H),6.83(d,1H),6.66(dd,1H),4.80(s,2H),3.26(s,1H),2.17-2.10(m,1H),1.31-1.27(m,2H),1.23-1.17(m,2H)。
步骤7：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例6)(128mg,0.31mmol)与3-碘苯甲酸甲酯(80mg,0.31mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,22mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.8mg,0.03mmol)和三乙胺(0.052ml,0.37mmol)反应，得到中间体化合物3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯(107mg,63％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.20(s,1H),8.00-7.98(m,1H),7.72-7.69(m,1H),7.45-7.37(m,4H),4.88(s,2H),3.93(s,3H),2.16-2.11(m,1H),1.28-1.24(m,2H),1.14-1.13(m,2H)。
步骤8：3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤7)(107mg,0.20mmol)与氢氧化锂(84mg,2.0mmol)反应，得到标题化合物(92.5mg，86％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.6(s,1H),8.02(s,1H),7.97-7.95(d,1H)7.78-7.76(d,1H),7.69-.51(m,6H),7.15(d,1H),6.90-6.88(dd,1H),5.02(s,2H),2.47-2.42(m,1H),1.20-1.15(m,2H),1.14-1.11(m,2H)。
<实施例89>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1H-吲唑-6-甲酸；(I-89)
步骤1：1-(叔丁基)6-甲基4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4- 基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1,6-二甲酸酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(176mg,0.422mmol)与1-(叔丁基)6-甲基-4-溴-1H-吲唑-1,6-二甲酸酯(100mg,0.281mmol)、碘化铜(I)(5.3mg,0.028mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,39.5g,0.056mmol)反应，得到中间体化合物1-(叔丁基)6-甲基-4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1,6-二甲酸酯(107mg，55％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.70(s,1H),8.62(s,1H),8.17-8.16(d,1H),7.45-7.39(m,4H),7.36-7.32(m,1H),6.89(d,1H),6.73-6.70(dd,1H),4.83(s,2H),4.04(s,3H),2.19-2.13(m,1H),1.74(s,9H),1.33-1.29(m,2H),1.20-1.18(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯的制备
将三氟乙酸(0.15ml)加入到中间体化合物(步骤1)(98mg，0.140mmol)在二氯甲烷(3ml)中的溶液中，并在室温下搅拌3天。将反应混合物在真空中浓缩，加入乙酸乙酯，并用水洗涤。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤，在真空中蒸发，并使用二氧化硅色谱纯化，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-6-甲酸甲酯(24mg,28％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ10.47(s,1H),8.59(s,1H),8.08(d,1H),7.87(s,1H),7.45-7.40(m,3H),7.35-7.31(m,1H),6.89-6.88(d,1H),6.72-6.69(dd,1H),4.83(s,1H),4.09(s,3H),2.18-2.13(m,1H),1.32-1.26(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
步骤3：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1H-吲唑-6-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(24mg,0.04mmol)与氢氧化锂(17mg,0.405mmol)反应，得到标题化合物(20mg，86％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.62(s,1H),8.11(s,1H),7.90(s,1H),7.45-7.41(m,3H),7.36-7.32(m,1H),6.89-6.88(d,1H),6.72-6.69(dd,1H),4.83(s,2H),2.02-2.12(m,1H),1.32-1.19(m,4H)。
<实施例90>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；(I-90)
步骤1：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(101mg,0.24mmol)与1-(叔丁基)6-甲基-4-溴-1H-苯并[d]咪唑-1,6-二甲酸酯(71mg，0.20mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)((PdCl2(PPh3)2)2,7mg,0.01mmol)、碘化铜(I)(2mg，0.01mmol)和三乙胺(2mg，0.01mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸甲酯(57mg,48％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.19(s,1H),8.02(s,1H),7.69-7.32(m,5H),7.00(m,1H),6.70(m,1H),4.84(s,2H),3.96(s,3H),2.17(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(30mg,0.05mmol)与氢氧化锂(50mg,1.2mmol)反应，得到标题化合物(15mg，52％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.39(s,1H),8.18(s,1H),7.97(s,1H),7.64(m,2H),7.56(m,2H),7.10(d,1H),6.87(dd,1H),5.00(s,2H),3.16(m,2H),1.23-1.13(m,4H)。
<实施例91>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-91)
步骤1：1-(叔丁基)6-甲基4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4- 基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1,6-二甲酸酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(236mg,0.56mmol)与1-(叔丁基)6-甲基-4-溴-1H-吲哚-1,6-二甲酸酯(200mg,0.56mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)((PdCl2(PPh3)2)2,79mg,0.11mmol)、碘化铜(I)(11mg,0.06mmol)和三乙胺(0.39ml,2.82mmol)反应，得到中间体化合物1-(叔丁基)6-甲基4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1,6-二甲酸酯(141mg,36％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.83(s,1H),8.12(d,1H),7.97(d,1H),7.48-7.32(m,5H),6.92-6.90(m,2H),6.73(dd,1H),4.83(s,2H),3.95(s,3H),2.18-2.14(m,1H),1.70(s,9H),1.32-1.28(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例89(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(141mg,0.2mmol)与三氟乙酸(0.28ml,3.8mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(49mg,41％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.52(s,1H),8.14(t,1H),8.03(d,1H),7.52-7.32(m,5H),6.91-6.89(dd,2H),6.73(dd,1H),4.83(s,2H),3.95(s,3H),2.19-2.14(m,1H),1.33-1.29(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
步骤3：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1H-吲哚-6-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(49mg,0.08mmol)与氢氧化锂(33mg,0.8mmol)反应，得到标题化合物(45mg，98％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ11.77(s,1H),8.09(s,1H),7.77(d,1H),7.72(t,1H),7.65-7.61(m,3H),7.58(dd,1H),7.11(d,1H),6.86(dd,1H),6.70(s,1H),4.99(s,2H),2.48(m,1H),1.24-1.21(m,2H),1.17-1.12(m,2H)。
<实施例92>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-92)
步骤1：1-(叔丁基)6-甲基4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4- 基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(41.87mg,0.10mmol)与1-(叔丁基)6-甲基4-溴-1H-吲哚-1,6-二甲酸酯(32.52mg，0.10mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)((PdCl2(PPh3)2)2,7.7mg,0.011mmol)、碘化铜(I)(2mg，0.011mmol)和三乙胺(42ul，0.30mmol)反应，得到中间体化合物1-(叔丁基)6-甲基4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1,6-二甲酸酯(67mg,68％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.12(s,1H),8.03(d,1H),7.50-7.34(m,5H),6.92(d,1H),6.84-6.83(d,1H),6.74-6.71(dd,1H),4.85(s,2H),4.33-4.29(t,2H),3.97(s,3H),2.75-2.71(t,2H),2.31(s,6H),2.20-2.17(m,1H),1.34-1.30(m,2H),1.22-1.19(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(46mg,0.069mmol)与氢氧化锂(29mg,0.694mmol)反应，得到标题化合物(0.014g，31％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.85(s,1H),8.16(s,1H),7.78(d,1H),7.74-7.73(d,1H),7.65-7.61(m,3H),7.58-7.54(m,1H),7.12-7.11(d,1H),6.86-6.83(m,1H),6.68(d,1H),4.99(s,2H),4.4-4.36(t,2H),2.64-2.60(t,2H),2.18(s,6H),1.23-1.18(m,2H),1.16-1.14(m,2H)。
<实施例93>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1-(3-(异丙基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-93)
步骤1：1-(3-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)丙基)-4-((2-氯-4-((5-环丙基-3- (2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(200mg,0.52mmol)与4-溴-1-(3-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(235mg,0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,42mg,0.0.6mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.4ml,2.6mmol)反应，得到中间体化合物1-(3-((叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基)丙基)-4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(165mg,38％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.47(d,1H),7.42-7.31(m,4H),6.90(d,1H),6.83(d,1H),6.72-6.69(dd,1H),4.82(s,2H),4.21(q,2H),3.95(s,3H),3.12(br,2H),2.16-2.04(m,3H),1.52(br,1H),1.45(s,9H),1.31-1.27(m,2H),1.86-1.15(m,2H),1.05(s,3H),1.03(s,3H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(3-(异丙基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例89(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(165mg,0.20mmol)与三氟乙酸(0.2ml,2.0mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(3-(异丙基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(85.7mg,62％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.07(s,1H),8.01(s,1H),7.47(d,1H),7.42-7.31(m,4H),6.90(d,1H),6.83(d,1H),6.72-6.69(dd,1H),4.82(s,2H),4.21(q,2H),3.95(s,3H),3.12(br,2H),2.16-2.04(m,3H),1.52(br,1H),1.31-1.27(m,2H),1.86-1.15(m,2H),1.05(s,3H),1.03(s,3H)。
步骤3：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(3-(异丙基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(85.7mg,0.12mmol)与氢氧化锂(50mg,1.2mmol)反应，得到标题化合物(32mg，39％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.14(s,1H),7.08(s,1H),7.71(d,1H),7.65-7.53(m,5H),7.11(d,1H),6.86-6.83(dd,1H),6.68(d,1H),4.90(s,2H),4.30(q,2H),3.06(br,2H),2.46(m,2H),1.48(m,1H),1.22-1.12(m,4H),1.01(s,3H),1.00(s,3H)。
<实施例94>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-94)
步骤1：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与4-溴-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(82.5mg,0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg，0.03mmol)和三乙胺(0.2ml，1.44mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(78mg,48％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.54-8.53(d,2H),8.04(s,1H),7.95(s,1H),7.49-7.47(d,1H),7.43(d,2H),7.41-7.34(m,2H),6.95-6.91(m,4H),6.74-6.71(m,1H),5.42(s,2H),4.83(s,2H),3.91(s,3H),2.19-2.14(m,1H),1.33-1.30(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(78mg,0.114mmol)与氢氧化锂(47.8mg,1.14mmol)反应，得到标题化合物(72.4mg，95％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.88(s,1H),8.50(s,2H),8.06(s,1H),7.89-7.88(d,1H),7.80(s,1H),7.65-7.54(m,4H),7.13-7.12(d,1H),7.04-7.03(d,2H),6.87-6.81(m,2H),5.68(s,2H),5.00(s,2H),1.23-1.19(m,2H),1.15(m,2H)。
<实施例95>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1-(2-吗啉基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸盐酸盐；(I-95)
步骤1：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(2-吗啉-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与4-溴-1-(2-吗啉基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(105mg,0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg，0.03mmol)和三乙胺(0.2ml，1.44mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-吗啉-乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(87.6mg,52％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.48-7.31(m,5H),6.90(d,1H),6.82-6.81(d,1H),6.72-6.69(m,1H),4.83(s,2H),4.32-4.28(t,2H),3.95(s,3H),3.69-3.37(t,3H),2.77-2.74(m,2H),2.48-2.46(m,4H),2.18-2.12(m,1H),1.32-1.29(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(2-吗啉基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸盐酸盐的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(87.6mg,0.124mmol)与氢氧化锂(52mg,1.24mmol)反应，得到标题化合物(72.8mg，85％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ12.89(s,1H),10.96(s,1H),8.30(s,1H),7.83-7.81(m,2H),7.65-7.62(m,3H),7.58-7.54(m,1H),7.12(d,1H),6.87-6.84(dd,1H),6.78(s,1H),5.00(s,2H),4.79(s,2H),4.00-3.90(m,2H),3.75(m,2H),3.57-3.56(m,2H),3.47-3.44(m,2H),3.15(m,2H),1.23-1.17(m,2H),1.15-1.12(m,2H)。
<实施例96>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-96)
步骤1：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(200mg,0.52mmol)与4-溴-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(178mg,0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,42mg,0.0.6mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.4ml,2.6mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(205mg,58％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.13(s,1H),8.02(d,1H),7.48-7.31(m,6H),6.90(d,1H),6.84(d,1H),6.72-6.70(dd,1H),4.83(s,2H),4.55(m,1H),4.28(d,2H),6.96(s,3H),3.35(s,6H),2.16(m,1H),1.32-1.27(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(205mg,0.30mmol)与氢氧化锂(126mg,3.0mmol)反应，得到标题化合物(115mg，58％)。
1H-NMR(DMSO 400MHz):δ8.19(s,1H),7.80(s,1H),7.69(d,1H),7.65-7.54(m,4H),7.12(d,1H),6.86-6.84(dd,1H),6.71(d,1H),6.99(s,2H),4.62(q,1H),4.01(dd,2H),6.27(s,6H),2.51(m,1H),1.23-1.14(m,4H)。
<实施例97>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-97)
步骤1：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(118mg,0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和三乙胺(0.2ml,1.44mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(48.6mg,32％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.10(s,1H),8.01(d,1H),7.48-7.40(m,4H),7.35-7.31(m,1H),6.90(d,1H),6.85-6.84(d,1H),6.72-6.69(m,1H),4.83(s,2H),4.37-4.35(t,2H),4.00-3.99(d,2H),3.94(s,2H),2.18-2.13(m,1H),1.61(s,1H),1.32-1.28(m,2H),1.25-1.16(m,2H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使该中间体化合物(步骤1)(48.6mg,0.076mmol)与氢氧化锂(32mg,0.76mmol)反应，得到标题化合物(41.5mg，88％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.18(s,1H),8.08(d,1H),7.49-7.40(m,4H),7.36-7.32(m,1H),6.91-6.90(d,1H),6.87(d,1H),6.73-6.70(m,1H),4.83(s,2H),4.40-4.37(t,2H),4.02-4.00(t,2H),2.18-2.17(m,1H),1.32-1.27(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
<实施例98>4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-甲酸；(I-98)
步骤1：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.239mmol)与4-溴-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(126mg,0.287mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(21mg，0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg，0.03mmol)和三乙胺(0.2ml，1.44mmol)反应，得到中间体化合物4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸甲酯(44.4mg,28％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.27(s,1H),7.77(d,1H),7.66-7.8(m,4H),7.56-7.54(t,1H),7.12-7.11(d,1H),6.96(s,3H),6.68-6.84(m,1H),6.70-6.69(d,1H),4.99(s,2H),4.74(s,1H),4.19(s,2H),1.23-1.14(m,4H),1.09(s,6H)。
步骤2：4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(44.4mg,0.066mmol)与氢氧化锂(27mg,0.66mmol)反应，得到标题化合物(39mg，91％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ8.27(s,1H),7.77(d,1H),7.66-7.8(m,4H),7.56-7.54(t,1H),7.12-7.11(d,1H),6.68-6.84(m,1H),6.70-6.69(d,1H),4.99(s,2H),4.74(s,1H),4.19(s,2H),1.23-1.14(m,4H),1.09(s,6H)。
<实施例99>6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯 基)乙炔基)-1H-吲唑-4-甲酸；(I-99)
步骤1：1-(叔丁基)4-甲基6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4- 基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1,4-二甲酸酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(118mg,0.28mmol)与1-(叔丁基)4-甲基6-溴-1H-吲唑-1,4-二甲酸酯(100mg,0.28mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)((PdCl2(PPh3)2)2,20mg，0.028mmol)、碘化铜(I)(2.6mg，0.014mmol)和三乙胺(0.08ml，0.56mmol)反应，得到中间体化合物1-(叔丁基)4-甲基6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-1,4-二甲酸酯(74mg,38％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.63(s,1H),8.55(s,1H),8.09(d,1H),7.37-7.33(m,3H),7.29-7.25(m,1H),6.82(d,1H),6.65(dd,1H),4.76(s,2H),3.96(s,3H),2.11-2.07(m,1H),1.67(s,9H),1.26-1.22(m,2H),1.17-1.10(m,2H)。
步骤2：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例89(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(74mg,0.11mmol)与三氟乙酸(0.2ml,2.7mmol)反应，得到中间体化合物6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-4-甲酸甲酯(36mg,55％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.62(s,1H),8.11(s,1H),7.90(s,1H),7.50-7.34(m,4H),6.91(d,1H),6.74(dd,1H),4.85(s,2H),4.06(s,3H),2.20-2.14(m,1H),1.35-1.30(m,2H),1.22-1.17(m,2H)。
步骤3：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1H-吲唑-4-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(36mg,0.06mmol)与氢氧化锂(25mg,0.6mmol)反应，得到标题化合物(35mg，100％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.57(s,1H),8.42(s,1H),7.97(s,1H),7.83(d,1H),7.65-7.54(m,4H),7.11(d,1H),6.86(dd,1H),4.99(s,2H),2.46(m,1H),1.30-1.21(m,2H),1.16-1.12(m,2H)。
<实施例100>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸；(I-100)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.23mmol)与3-溴-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸酯(61mg，0.23mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2，8mg，0.01mmol)、碘化铜(I)(2.2.mg，0.01mmol)和三乙胺(0.1ml，0.71mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸甲酯(50mg,37％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.93(s,1H),7.76-7.71(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.44-7.33(m,5H),6.99(s,1H),6.69(dd,1H),4.81(s,2H),4.78(t,2H),3.91(s,3H),3.26(t,2H),2.17-2.13(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.19-1.14(m,2H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3,(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(50mg,0.08mmol)与氢氧化锂(35mg,0.84mmol)反应，得到标题化合物(27mg，56％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ7.95(s,1H),7.70-7.48(m,5H),7.09(s,1H),6.82(dd,1H),4.97(s,2H),4.67(t,2H),3.26-3.14(t,3H),1.24-1.12(m,2H),0.87-0.84(m,2H)。
<实施例101>6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-1H-吲哚-4-甲酸；(I-101)
步骤1：1-(叔丁基)4-甲基6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4- 基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1,4-二甲酸酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(354mg,0.846mmol)与1-(叔丁基)4-甲基6-溴-1H-吲哚-1,4-二甲酸酯(100mg,0.282mmol)、碘化铜(I)(5.3mg，0.028mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,40mg,0.056mmol)和三乙胺(0.2ml,1.411mmol)反应，得到中间体化合物1-(叔丁基)4-甲基6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-1,4-二甲酸酯(74mg,38％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.18(d,1H),8.32(s,1H),7.48-7.45(m,4H),7.42-7.38(m,1H),7.16(s,1H),6.89(d,1H),6.72-6.69m,1H),4.83(s,2H),3.94(s,3H),2.20-2.15(m,1H),1.62(s,9H),1.33-1.31(m,2H),1.20-1.17(m,2H)。
步骤2：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例89(步骤2)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(74mg,0.108mmol)与三氟乙酸(0.2ml)反应，得到中间体化合物6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-4-甲酸甲酯(29mg,45％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ9.56(s,1H),8.07(d,1H),7.78(s,1H),7.43-7.41(m,4H),7.37-7.33(m,1H),7.15(s,1H),6.88(d,1H),6.71-6.68(m,1H),4.83(s,2H),3.99(s,3H),2.19-2.15(m,1H),1.32-1.28(m,2H),1.20-1.15(m,2H)。
步骤3：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-1H-吲哚-4-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤2)(29mg,0.049mmol)与氢氧化锂(20mg,0.489mmol)反应，得到标题化合物(19mg，67％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.45(s,1H),8.19(d,1H),7.82(s,1H),7.46-7.42(m,4H),7.36-7.32(m,1H),6.88(d,1H),6.71-6.68(dd,1H),4.82(s,1H),2.18-2.14(m,1H),2.32-1.24(m,4H)。
<实施例102>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-102)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(127.2mg,0.30mmol)与5-溴苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(77.8mg，0.30mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,34.7mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(63ul,0.36mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(31mg,17％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.24-8.22(m,2H),8.14(d,1H),7.74-7.40(m,2H),7.36-7.31(m,2H),6.89(d,1H),6.70(dd,1H),4.83(s,2H),4.04(s,3H),2.18-2.14(m,1H),1.33-1.26(m,2H),1.24-1.15(m,2H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(31mg,0.05mmol)与氢氧化锂(22mg,0.52mmol)反应，得到标题化合物(20mg，69％)。
1H-NMR(MeOD4,400MHz):δ8.42(s,1H),8.36(s,1H),7.77(s,1H),7.53-7.44(m,3H),7.40-7.37(m,1H),6.88(d,1H),6.73(dd,1H),4.93(s,2H),2.36-2.33(m,1H),1.34-1.20(m,4H)。
<实施例103>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-103)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(100mg,0.24mmol)与5-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(64mg,0.24mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,23mg,0.02mmol)、碘化铜(I)(3.8mg,0.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(50ul,0.28mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(44.2mg,30％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.24-8.22(m,2H),8.14(d,1H),7.74-7.40(m,2H),7.36-7.31(m,2H),6.89(d,1H),6.70(dd,1H),4.83(s,2H),4.04(s,3H),2.18-2.14(m,1H),1.33-1.26(m,2H),1.24-1.15(m,2H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(44mg,0.073mmol)与氢氧化锂(30.4mg,0.73mmol)反应，得到标题化合物(30mg，69％)。
1H-NMR(MeOD4,400MHz):δ8.42(s,1H),8.36(s,1H),7.77(s,1H),7.53-7.44(m,3H),7.40-7.37(m,1H),6.88(d,1H),6.73(dd,1H),4.93(s,2H),2.36-2.33(m,1H),1.34-1.20(m,4H)。
<实施例104>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-104)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(143.7mg,0.34mmol)与5-溴-2-乙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(97.5mg,0.34mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,34.7mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(71ul,0.41mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(45.9mg,22％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.12(s,1H),7.99(s,1H),7.44-7.40(m,3H),7.36-7.33(m,1H),6.86(d,1H),6.68(dd,1H),4.83(s,2H),4.02(s,3H),3.04(q,2H),2.19-2.14(m,1H),1.49(t,3H),1.29-1.25(m,2H),1.19-1.16(m,2H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-7-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(45mg,0.07mmol)与氢氧化锂(30.4mg,0.72mmol)反应，得到标题化合物(24mg，56.3％)。
1H-NMR(MeOD4,400MHz):δ8.05(s,1H),7.96(s,1H),7.56-7.53(m,2H),7.50-7.46(m,2H),6.95(s,1H),6.79(d,1H),3.07(q,2H),2.40-2.36(m,1H),1.48(t,3H),1.26-1.23(m,4H)。
<实施例105>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-105)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(130mg,0.31mmol)与5-溴-2-丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(92.2mg,0.31mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,34.7mg,0.03mmol)、碘化铜(I)(5.7mg,0.03mmol)和N,N-二异丙基乙胺(64.8ul,0.37mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(88.4mg,45％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.11(dd,1H),7.99(dd,1H),7.44-7.40(m,3H),7.36-7.32(m,1H),6.88(d,1H),6.70(dd,1H),4.83(s,2H),4.02(s,3H),3.01-2.96(m,2H),2.20-2.14(m,1H),2.13-1.91(m,2H),1.33-1.29(m,2H),1.20-1.19(m,2H),1.17(t,3H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(88mg,0.14mmol)与氢氧化锂(58mg,1.4mmol)反应，得到标题化合物(61mg，70％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.68(br s,1H),8.08(d,1H),7,93(d,1H),7.65-7.63(m,2H),7.59-7.54(m,2H),7.11(d,1H),6.85(dd,1H),4.99(s,2H),2.99(t,2H),1.91-1.80(m,2H),1.26-1.12(m,4H),1.02(t,3H)。
<实施例106>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-106)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(326mg,0.78mmol)与5-溴-2-异丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(232mg,0.78mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(Pd(PPh3)4,92.4mg,0.08mmol)、碘化铜(I)(15.2mg,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.16ml,0.94mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(210mg,64％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.44-7.39(m,4H),7.36-7.31(m,2H),6.88(s,1H),6.66-6.64(m,1H),4.82(s,2H),4.02(s,3H),3.35-3.31(m,1H),2.16-2.13(m,1H),1.50(d,6H),1.31-1.24(m,2H),1.99-1.16(m,2H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(86mg,0.14mmol)与氢氧化锂(56.7mg,1.4mmol)反应，得到标题化合物(74mg，85％)。
1H-NMR(MeOD4,400MHz):δ7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.40-7.30(m,4H),6.79(s,1H),6.64(d,1H),4.84(s,2H),3.25-3.22(m,1H),2.24-2.23(m,1H),1.36(d,6H),1.17-1.10(m,4H)。
<实施例107>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2-(羟基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-107)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-(甲氧基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(224mg,0.53mmol)与5-溴-2-(甲氧基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(145.9mg，0.49mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2,17.2mg,0.025mmol)、碘化铜(I)(4.8mg，0.025mmol)和三乙胺(82.2ul，0.59mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-(甲氧基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(108mg,35％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ7.75(s,1H),7.48(s,1H),7.47-7.31(m,4H),6.86(s,1H),6.67(dd,1H),4.81(s,2H),4.66(s,2H),3.92(s,3H),3.89(s,3H),2.22-2.10(m,1H),1.54-1.29(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-(羟基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(50mg,0.08mmol)与氢氧化锂(32.9mg,0.8mmol)反应，得到标题化合物(35mg，72％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.17(br,1H),7.65-7.62(m,2H),7.57-7.53(m,2H),7.43(d,1H),7.13(d,1H),7.09(d,1H),6.82(dd,1H),4.99(s,2H),4.71(s,2H),1.24-1.12(m,4H)。
<实施例108>7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)喹喔啉-5-甲酸；(I-108)
步骤1：7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)喹喔啉-5-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(200mg,0.52mmol)与7-溴-喹喔啉-5-甲酸甲酯(138mg,0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,42mg,0.0.6mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.4ml,2.6mmol)反应，得到中间体化合物7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)喹喔啉-5-甲酸甲酯(223mg,71％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.95(s,1H),8.91(s,1H),8.38(s,1H),8.24(s,1H),7.48-7.23(m,4H),6.91(d,1H),6.73(d,1H),4.84(s,2H),4.06(s,3H),2.18(m,1H),1.27-1.20(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤2：7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)喹喔啉-5-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(223mg,0.37mmol)与氢氧化锂(155mg,3.7mmol)反应，得到标题化合物(46mg，21％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.99(s,1H),9.12(s,1H),8.24(s,1H),7.66-7.63(m,3H),7.56-7.54(m,1H),7.14(d,1H),6.89(d,1H),5.01(s,2H),2.51(m,1H),1.21-1.15(m,4H)。
<实施例109>7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2,3-二甲基喹喔啉-5-甲酸；(I-109)
步骤1：7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2,3-二甲基喹喔啉-5-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(200mg,0.52mmol)与7-溴-2,3-二甲基喹喔啉-5-甲酸甲酯(153mg,0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,42mg,0.0.6mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.4ml,2.6mmol)反应，得到中间体化合物7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2,3-二甲基喹喔啉-5-甲酸甲酯(190mg,65％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.24(d,1H),8.11(d,1H),7.45-7.32(m,4H),6.89(d,1H),6.72-6.70(dd,1H),4.84(s,2H),4.04(s,3H),2.76(s,3H),2.73(s,3H),2.16(m,1H),1.30-1.24(m,2H),1.20-1.16(m,2H)。
步骤2：7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2,3-二甲基喹喔啉-5-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(190mg,0.31mmol)与氢氧化锂(130mg,3.1mmol)反应，得到标题化合物(63mg，33％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ14.52(s,1H),8.31(d,1H),8.25(d,1H),7.64-7.62(m,3H),7.58-7.54(m,1H),7.13(d,1H),6.88(m,1H),5.01(s,2H),2.77(s,3H),2.67(s,3H),2.51(m,1H),1.21-1.14(m,2H)。
<实施例110>5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2-环丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-110)
步骤1：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-环丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(182mg,0.43mmol)与5-溴-2-环丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(117mg，0.40mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,14mg,0.02mmol)、碘化铜(I)(3.8mg，0.02mmol)和三乙胺(67ul，0.48mmol)反应，得到中间体化合物5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-环丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(121mg,48％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.06(d,1H),7.90(d,1H),7.43-7.40(m,3H),7.36-7.31(m,1H),6.88(d,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),4.00(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.20-2.12(m,1H),1.38-1.33(m,2H),1.32-1.27(m,2H),1.26-1.23(m,2H),1.19-1.15(m,2H)。
步骤2：5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-环丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(120mg,0.19mmol)与氢氧化锂(79.4mg,1.9mmol)反应，得到标题化合物(102mg，87.4％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.6(br s,1H),7.99(d,1H),7.97(d,1H),7.87-7.62(m,2H),7.57-7.55(m,2H),7.09(d,1H),6.83(dd,1H),4.98(s,2H),2.39-2.30(m,1H),1.26-1.12(m,8H)。
<实施例111>2-丁基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基) 甲氧基)苯基)乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸；(I-111)
步骤1：2-丁基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(339.3mg,0.81mmol)与5-溴-2-丁基苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(230mg，0.74mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2,26mg,0.037mmol)、碘化铜(I)(7mg，0.037mmol)和三乙胺(0.12ml，0.89mmol)反应，得到中间体化合物2-丁基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸甲酯(260mg,54％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.11(d,1H),7.98(d,1H),7.44-7.40(m,3H),7.36-7.32(m,1H),6.88(s,1H),6.69(dd,1H),4.82(s,2H),4.02(s,3H),3.01(t,2H),2.16-2.14(m,1H),1.93-1.89(m,2H),1.55-1.40(m,2H),1.31-1.22(m,2H),1.20-1.11(m,2H),1.61(t,3H)。
步骤2：2-丁基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧 基)苯基)乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(260mg,0.40mmol)与氢氧化锂(167.9mg,4mmol)反应，得到标题化合物(203mg，80％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.67(br s,1H),8.06(d,1H),7,91(d,1H),7.68-7.61(m,2H),7.59-7.54(m,2H),7.09(d,1H),6.85(dd,1H),4.80(s,2H),2.99(t,2H),2.10-2.04(m,1H),1.91-1.88(m,2H),1.52-1.38(m,2H),1.21-1.17(m,2H),1.17-1.13(m,2H),1.01(t,3H)。
<实施例112>6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲酸；(I-112)
步骤1：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(200mg,0.52mmol)与6-溴-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(140mg,0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,42mg,0.0.6mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.4ml,2.6mmol)反应，得到中间体化合物6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(164mg,52％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.15(d,1H),7.81(d,1H),7.81-7.26(m,4H),6.89(d,1H),6.72-6.69(dd,1H),4.83(s,2H),4.04(s,3H),3.09-3.04(m,3H),2.14-2.04(m,1H),1.32-1.17(m,4H)。
步骤2：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(164mg,0.27mmol)与氢氧化锂(113mg,2.7mmol)反应，得到标题化合物(34mg，21％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.33(s,1H),8.11(d,1H),7.93(d,1H),7.64-7.52(m,4H),7.10(d,1H),6.86-6.83(dd,1H),5.02(s,2H),3.06-3.00(m,3H),1.23-1.08(m,4H)。
<实施例113>6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-4-甲酸；(I-113)
步骤1：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(200mg,0.52mmol)与6-溴-2-乙基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(148mg,0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,42mg,0.0.6mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.4ml,2.6mmol)反应，得到中间体化合物6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(200mg,62％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.15(d,1H),7.81(d,1H),7.81-7.26(m,4H),6.89(d,1H),6.72-6.69(dd,1H),4.83(s,2H),4.04(s,3H),3.09-3.04(m,2H),2.14-2.04(m,1H),1.47(q,3H),1.32-1.17(m,4H)。
步骤2：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-4-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(200mg,0.32mmol)与氢氧化锂(134mg,3.2mmol)反应，得到标题化合物(35mg，18％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.33(s,1H),8.11(d,1H),7.93(d,1H),7.64-7.52(m,4H),7.10(d,1H),6.86-6.83(dd,1H),5.02(s,2H),3.06-3.00(m,2H),1.38-1.14(q,3H),1.23-1.08(m,4H)。
<实施例114>6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸；(I-114)
步骤1：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(200mg,0.52mmol)与6-溴-2-丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(155mg,0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,42mg,0.0.6mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.4ml,2.6mmol)反应，得到中间体化合物6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(191mg,58％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.15(d,1H),7.81(d,1H),7.43-7.26(m,4H),6.89(d,1H),6.71-6.69(dd,1H),4.83(s,2H),4.03(s,3H),3.01(q,2H),2.18-2.14(m,1H),1.97-1.91(m,2H),1.32-1.19(m,4H),1.20-1.17(m,3H)。
步骤2：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(191mg,0.30mmol)与氢氧化锂(130mg,3.0mmol)反应，得到标题化合物(37mg，20％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.34(s,1H),8.11(d,1H),7.94(d,1H),7.64-7.53(m,4H),7.11(d,1H),6.86-6.83(dd,1H),4.99(s,2H),2.98(q,2H),1.87-1.81(m,2H),1.23-1.13(m,4H),1.01(q,3H)。
<实施例115>6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基) 苯基)乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸；(I-115)
步骤1：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯的制备
使用对于实施例1(步骤5)所述的方法制备该化合物。因此，使4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑(实施例5)(200mg,0.52mmol)与6-溴-2-异丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(148mg,0.52mmol)、双(三苯基膦)二氯化钯(II)(PdCl2(PPh3)2)2,42mg,0.0.6mmol)、碘化铜(I)(11.4mg,0.06mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU,0.4ml,2.6mmol)反应，得到中间体化合物6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸甲酯(158mg,48％)。
1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ8.15(d,1H),7.81(d,1H),7.43-7.26(m,4H),6.89(d,1H),6.71-6.69(dd,1H),4.83(s,2H),4.03(s,3H),2.18-2.14(m,2H),1.32-1.19(m,8H)。
步骤2：6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基) 乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸的制备
使用对于实施例1(步骤6)所述的方法制备该化合物。因此，使中间体化合物(步骤1)(158mg,0.25mmol)与氢氧化锂(105mg,2.5mmol)反应，得到标题化合物(37mg，24％)。
1H-NMR(DMSO,400MHz):δ13.34(s,1H),8.11(d,1H),7.94(d,1H),7.64-7.53(m,4H),7.11(d,1H),6.86-6.83(dd,1H),4.99(s,2H),2.49(m,2H),1.23-1.13(m,8H)。
<实验1>FXR活性的体外试验
为了评价体外试验，如下测定本发明的化合物(I-1至I-115)，并显示在表1中。
1.细胞FXR活性的测定
进行FXR受体分析，以测量本发明中化合物的细胞FXR活性。将具有人类FXR高表达水平的FXR受体细胞接种到96-孔细胞培养板中，并在37℃下，在5％CO2气氛下培养1～2小时。将以不同浓度稀释在DMSO稀释的本发明化合物加入到96-孔细胞培养板中，并将其在37℃下在5％CO2气氛下培养24小时。在培养之后，我们使用荧光素酶底物计算EC50。计算本发明化合物的Emax，其中GW-4064(一种完全FXR激动剂)的Emax为100％。
【表1】
Figure GDA0004173880040001831
/>
Figure GDA0004173880040001841
范围A∶EC50≤20
范围B∶20＜EC50≤60
范围C∶60＜EC50≤200
范围D∶200＜EC50≤1,000
范围E∶1,000＜EC50
根据上表1，我们通过基于细胞的分析证实了本发明的化合物为FXR激动剂。具有细胞FXR活性增强的化合物显示出比GW-4064(一种完全FXR激动剂)更好的活性。
<实验2>小鼠药代动力学
为了评价药代动力学试验，如下测定本发明18种实施例的化合物。在15、30、60、120、240、480、1140分钟收集血样。通过使用对于所选择化合物特异性的LC-MS/MS方法方法定量。使用WinNonLinnon隔室分析软件计算动力学参数。
【表2】
Figure GDA0004173880040001851
如从表2可以看到的，所选择的化合物在Balb/c雄性小鼠中显示显著的药代动力学。

Claims (9)

1.式I表示的化合物或其可药用盐，
[式I]
Figure FDA0004085327040000011
在该式I中，
Y为碳，
R1和R2各自独立地为氢、卤素或三氟甲基，
Z为
Figure FDA0004085327040000012
n为0、1或2，
X1、X2和X3各自独立地为碳或氮，
R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure FDA0004085327040000013
CONRa1Ra2、NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、CH2Rc3、CORa3、ORa3、NRa4CORa3、NRa4CO2Ra3、NHCONHRa3、NHSO2Ra3、氮杂环丁烷、哌嗪、吡咯烷或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
其中，m为1或2，
Ra1和Ra2各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure FDA0004085327040000021
氮杂环丁烷、哌啶、氧杂环丁烷或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra3为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、
Figure FDA0004085327040000022
Figure FDA0004085327040000023
氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪、吗啉或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
Ra4为氢或C1-6烷基，
R5为氢、
Figure FDA0004085327040000024
Figure FDA0004085327040000025
R6和R7各自独立地为氢、卤素、三氟甲基或三氟甲氧基，
Rc3为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基，
W1、W2和W3各自独立地为氧、氮、CHRw1、CRw1、NRw1或CO，
其中Rw1为氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基胺、C1-6烷基醇、
Figure FDA0004085327040000026
(CH2)p杂芳基，其中杂芳基为含有一个氮原子的6元单环，且p为1、2或3。
2.根据权利要求1的式I的化合物或其可药用盐，
其中，R3和R4各自独立地为氢、卤素、氰基、C1-6烷基、C3-6环烷基、三氟甲基、
Figure FDA0004085327040000031
NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、ORa3、
Figure FDA0004085327040000032
、NRa4CO2Ra3、/>
Figure FDA0004085327040000033
或其中含有一个或两个氧或氮原子的3-或8-元杂环，
其中，m为1或2，
Ra1和Ra2各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、三氟乙基、
Figure FDA0004085327040000034
氮杂环丁烷或哌啶，
Ra3为氢、甲基、乙基、丙基、叔丁基、环丙基、三氟甲基、
Figure FDA0004085327040000035
Figure FDA0004085327040000036
氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪或吗啉，
Ra4为氢或甲基，
Rc3为氢或甲基，
Rw1为氢、甲基、乙基、丙基、环丙基、
Figure FDA0004085327040000037
Figure FDA0004085327040000038
3.根据权利要求1的式I的化合物或其可药用盐，
其中，R1和R2各自独立地为氢、氯或三氟甲基，
其中，当Z为
Figure FDA0004085327040000041
时，
R3和R4各自独立地为氢、氯、氟、碘、氰基、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、
Figure FDA0004085327040000042
NRa1Ra2、CH2NRa1Ra2、NRa4CO2Ra3、氮杂环丁烷、哌嗪或吡咯烷，
其中Ra1和Ra2各自独立地为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、三氟乙基、
Figure FDA0004085327040000043
氮杂环丁烷、哌啶或氧杂环丁烷，
Ra3为氢、甲基、乙基、叔丁基、环丙基、三氟甲基、
Figure FDA0004085327040000044
Figure FDA0004085327040000045
氮杂环丁烷、哌啶、哌嗪或吗啉，
Ra4为氢、甲基或乙基。
4.根据权利要求1的式I的化合物或其可药用盐，其中，R1和R2各自独立地为氢、氯或氟，
其中，当Z为
Figure FDA0004085327040000046
时，
n为0或1，
R5为
Figure FDA0004085327040000047
W1、W2和W3各自独立地为氧、氮、CRw1或NRw1，
其中，Rw1为氢、甲基、乙基、异丙基、环丙基、
Figure FDA0004085327040000051
Figure FDA0004085327040000052
5.化合物，其选自下述化合物或其可药用盐：
4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
4-((4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-2-(三氟甲基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
4-((3-氯-4-乙炔基苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑；
4-((3-氯-4-(苯基乙炔基)苯氧基)甲基)-5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸甲酯；
3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸甲酯；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)(甲基)氨基)苯甲酸甲酯；
(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯基)氨基甲酸乙酯；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯磺酰胺；
N-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯基)甲磺酰胺；
N-(3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯基)磺酰胺；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)烟酸；
2-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)异烟酸；
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)吡啶甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)烟酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(二甲基氨基)苯甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-3-(二甲基氨基)苯甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-(二甲基氨基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(二乙基氨基)苯甲酸；
3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-(二甲基氨基)苯甲酸；
3-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
4-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
2-氯-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-氟苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(三氟甲基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-乙炔基苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-氰基苯甲酸；
3-((2,6-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
2-氯-3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-氟苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-氟苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(三氟甲氧基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲氧基苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲酰基苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((环丙基氨基)甲基)苯甲酸；
3-(氮杂环丁烷-1-基甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((甲基氨基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙基氨基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((2,2,2-三氟乙基)氨基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((异丙基氨基)甲基)苯甲酸；
3-((叔丁基氨基)甲基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((二甲基氨基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(吗啉基甲基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((氧杂环丁烷-3-基氨基)甲基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(甲基氨基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(乙基氨基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(异丙基氨基)苯甲酸；
3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酸；
3-(氮杂环丁烷-3-基氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸盐酸盐；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(哌啶-4-基氨基)苯甲酸盐酸盐；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(哌嗪-1-基)苯甲酸盐酸盐；
3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-甲基苯甲酸；
3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-4-甲氧基苯甲酸；
3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲氧基苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-甲基苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-环丙基苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-乙基苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-异丙基苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-碘苯甲酸；
3-((2,5-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2,3-二氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(3-乙基脲基)苯甲酸；
3-乙酰氨基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)氨基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((乙氧基羰基)(甲基)氨基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-((环丙氧基羰基)氨基)苯甲酸；
3-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((环丙基甲氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((2-环丙基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(((2-羟基乙氧基)羰基)氨基)苯甲酸；
3-(((氮杂环丁烷-3-基氧基)羰基)氨基)-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(2-氧代噁唑烷-3-基)苯甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)间苯二甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(哌嗪-1-羰基)苯甲酸盐酸盐；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-5-(甲基亚磺酰氨基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
3-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2-(三氟甲氧基)苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-6-甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-苯并[d]咪唑-6-甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-6-甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(3-(异丙基氨基)丙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-6-甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-吗啉基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸盐酸盐；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-羟基乙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
4-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1-(2-羟基-2-甲基丙基)-1H-吲哚-6-甲酸；
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲唑-4-甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2,3-二氢苯并呋喃-7-甲酸；
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-1H-吲哚-4-甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-7-甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-(羟基甲基)苯并[d]噁唑-7-甲酸；
7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)喹喔啉-5-甲酸；
7-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2,3-二甲基喹喔啉-5-甲酸；
5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-环丙基苯并[d]噁唑-7-甲酸；
2-丁基-5-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)苯并[d]噁唑-7-甲酸；
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-甲基苯并[d]噁唑-4-甲酸；
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-乙基苯并[d]噁唑-4-甲酸；
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸；和
6-((2-氯-4-((5-环丙基-3-(2,6-二氯苯基)异噁唑-4-基)甲氧基)苯基)乙炔基)-2-异丙基苯并[d]噁唑-4-甲酸。
6.用于治疗、预防或改善代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化的药物组合物，包括根据权利要求1-5中任一项由式I表示的化合物或其可药用盐。
7.根据权利要求6的药物组合物，其中通过FXR受体激活治疗、预防或改善所述代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化。
8.根据权利要求6的药物组合物，其中所述代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化选自高脂蛋白血症、血脂异常、脂肪代谢障碍、胆汁郁积/纤维化、胆固醇结石病、胃肠疾病或病症、糖尿病、代谢僵化、肾病、肝病、动脉粥样硬化、癌症、炎性疾病、骨质疏松和皮肤老化。
9.根据权利要求6的药物组合物，其中所述代谢疾病、胆汁郁积性肝病和器官纤维化选自高胆固醇血症、高甘油三酯血症、高血糖症和胰岛素抗性。
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