RU2739294C1 - Method of treating locally advanced oropharyngeal cancer - Google Patents

Method of treating locally advanced oropharyngeal cancer Download PDF

Info

Publication number
RU2739294C1
RU2739294C1 RU2020122578A RU2020122578A RU2739294C1 RU 2739294 C1 RU2739294 C1 RU 2739294C1 RU 2020122578 A RU2020122578 A RU 2020122578A RU 2020122578 A RU2020122578 A RU 2020122578A RU 2739294 C1 RU2739294 C1 RU 2739294C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
radiation
hpv
cancer
neck
treatment
Prior art date
Application number
RU2020122578A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Елена Михайловна Франциянц
Людмила Яковлевна Розенко
Марина Александровна Гусарева
Алия Катифовна Донская
Юлия Николаевна Крохмаль
Владимир Иванович Гусев
Ирина Владимировна Евсегнеева
Герман Петрович Беккер
Original Assignee
федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority to RU2020122578A priority Critical patent/RU2739294C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2739294C1 publication Critical patent/RU2739294C1/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B17/00—Surgical instruments, devices or methods, e.g. tourniquets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.SUBSTANCE: invention refers to medicine, namely to oncology, and can be used for treating locally advanced oropharyngeal cancer. Method involves administration of 1 mg of allokine-alpha subcutaneously to the patients starting from the first day of radiation therapy. Into ampoule containing 1 mg of a preparation in a dry kind, 1.0 ml of physiological solution of 0.9% of sodium chloride are introduced. Preparation is introduced every other day, including days free from irradiation sessions, calendar days off and holidays.EFFECT: use of the invention improves immediate results and quality of life in radiation treatment of locally advanced oral processes of oropharynx due to reduced degree and frequency of radiation injuries.1 cl, 1 ex

Description

Изобретение относится к онкологии и может быть использовано для лечения местно-распространенного рака ротоглотки.The invention relates to oncology and can be used to treat locally advanced oropharyngeal cancer.

Злокачественные новообразования ротоглотки - собирательное понятие, оно включает в себя рак небных миндалин (гланд) и образования, которые локализуются в области мягкого неба, на задней стенке глотки, корне языка и небных дужек.Malignant neoplasms of the oropharynx is a collective concept; it includes cancer of the tonsils (glands) and formations that are localized in the soft palate, on the back of the pharynx, the root of the tongue and palatine arches.

В России заболеваемость в 2018 году при этой патологии составила 28,5 на 100 тыс.населения с индексом накопления 4,8, соответственно в Ростовской области эти показатели составили 28,3 и 5,2. Чаще всего поражение локализуется в области небных миндалин - 63,7%, у 20,8% - в корне языка, у 9,1% - в области задней стенки глотки, у 5,2% - в области мягкого неба. Наиболее часто заболевание выявляется у мужчин в возрасте от 40 до 54 лет (см. Каприн А.Д. и соавт., 2019).In Russia, the incidence in 2018 with this pathology was 28.5 per 100 thousand of the population with an accumulation index of 4.8, respectively, in the Rostov region these indicators were 28.3 and 5.2. Most often, the lesion is localized in the area of the palatine tonsils - 63.7%, in 20.8% - in the root of the tongue, in 9.1% - in the posterior pharyngeal wall, in 5.2% - in the soft palate. Most often, the disease is detected in men aged 40 to 54 years (see Kaprin A.D. et al., 2019).

Исторически, большинство случаев рака орфарингеальной зоны были связаны с употреблением табака и алкоголя, которые преимущественно затрагивали пожилых пациентов. В настоящее время причиной этих опухолей чуть ли не в 75% случаев становится вирус папилломы человека. Этот вирус относится к семейству Papillomaviridae, включает более 100 типов, 2 из которых - 16 и 18 - наиболее опасны т.к. относятся к онкогенным. Вирус папилломы человека с онкогенным характером в 30 раз увеличивает риск рака миндалин (см. электронный ресурс: www newsroom.willey.com).Historically, most orpharyngeal cancers have been associated with tobacco and alcohol use, which predominantly affected older patients. Currently, the cause of these tumors in almost 75% of cases is the human papillomavirus. This virus belongs to the Papillomaviridae family, includes more than 100 types, 2 of which - 16 and 18 - are the most dangerous because are oncogenic. Human papillomavirus with an oncogenic nature increases the risk of tonsil cancer 30 times (see electronic resource: www newsroom.willey.com).

Заболеваемость раком орфарингеальной зоны возросла в последние десятилетия из-за роста заболеваемости вирусом папилломы человека (ВПЧ), которая в настоящее время составляет 70% вновь диагностированных случаев (см. Baskin R.M. et al., 2018).The incidence of cancer of the orpharyngeal zone has increased in recent decades due to the increase in the incidence of human papillomavirus (HPV), which currently accounts for 70% of newly diagnosed cases (see Baskin R.M. et al., 2018).

Большинство пациентов с диагнозом рака миндалин или корня языка -наиболее распространенных опухолей ротоглотки - являются ВПЧ-положительными.Most patients diagnosed with cancer of the tonsils or the root of the tongue - the most common tumors of the oropharynx - are HPV positive.

Плоскоклеточный рак головы и шеи, ассоциированный с инфекциями папилломавируса человека (HPV) высокого риска, в последние годы стал независимой подгруппой (см. Taberna М. et al., 2017). Кроме того, было обнаружено, что важно дифференцировать HPV-позитивный плоскоклеточный рак головы и шеи в просто HPV-ДНК-позитивные опухоли, которые, однако, ведут себя как HPV-негативные, и опухоли, которые экспрессируют РНК и белки HPV.Squamous cell carcinoma of the head and neck, associated with high-risk human papillomavirus (HPV) infections, has become an independent subgroup in recent years (see Taberna M. et al., 2017). In addition, it was found that it is important to differentiate HPV-positive squamous cell carcinoma of the head and neck into simply HPV-DNA-positive tumors, which, however, behave as HPV-negative, and tumors that express RNA and HPV proteins.

Последние называются «HPV -обусловленными» и показывают другую биологию (см. Lewis J.S. et al., 2018). Опухоли, вызванные HPV, составляют около 25% всех плоскоклеточных раков головы и шеи и возникают в специфических участках ротоглотки, а именно в миндалинах и основании языка. На этих участках они составляют до 80% всех плоскоклеточных карцином, что привело к тому, что плоскоклеточный рак ротоглотки (OPSCC) лечится отдельно от других плоскоклеточных раков головы и шеи в новой классификации ВОЗ по опухолям головы и шеи (см. El-Naggar А.K. et al., 2017; см.

Figure 00000001
, М. et al., 2019).The latter are called "HPV-conditioned" and show a different biology (see Lewis JS et al., 2018). Tumors caused by HPV account for about 25% of all squamous cell cancers of the head and neck and occur in specific areas of the oropharynx, namely the tonsils and the base of the tongue. At these sites, they account for up to 80% of all squamous cell carcinomas, resulting in oropharyngeal squamous cell carcinoma (OPSCC) being treated separately from other squamous cell carcinomas of the head and neck in the new WHO head and neck classification (see El-Naggar A. K. et al., 2017; see.
Figure 00000001
, M. et al., 2019).

Следует отметить, что 2-летние безрецидивная и общая выживаемость были хуже для HPV-позитивных пациентов с персистентностью HPV DNA по сравнению с HPV-негативными пациентами. Данные Fakhry С. et al. (2019) свидетельствуют о том, что пероральная ДНК ВПЧ персистирующего типа опухоли выявила подмножество ВПЧ-позитивных пациентов с повышенным риском рецидива и, следовательно, с ухудшенной общей выживаемостью. Обнаружение ДНК ВПЧ после завершения первичной терапии представляет собой субклиническое заболевание. Кроме того, высокая отрицательная прогностическая ценность для повторения отрицательного теста может быть обнадеживающим для пациентов. Ограничением орального выявления ДНК ВПЧ является ее слабая связь с отдаленным рецидивом. ДНК ВПЧ плазмы может служить лучшим биомаркером (см. Ahn S.M. et al., 2014). Учитывая более молодой возраст и лучшую выживаемость этих пациентов в долгосрочной перспективе, токсичность, связанная с лечением, является очень важным фактором при выборе лечения. В связи с этим, хотя ВПЧ-позитивные опухоли более восприимчивы к воздействию лучевой терапии, риск ее поздних побочных эффектов, которые включают остеорадионекроз, фиброз, тризм, ксеростомию и дисфагию, необходимо тщательно учитывать при выборе подхода к лечению (см. Lim G.C. et al., 2015).It should be noted that the 2-year disease-free and overall survival rates were worse for HPV-positive patients with HPV DNA persistence compared with HPV-negative patients. Data from Fakhry C. et al. (2019) suggest that oral persistent tumor type HPV DNA has identified a subset of HPV-positive patients with an increased risk of recurrence and therefore a poorer overall survival. Detection of HPV DNA after completion of primary therapy is a subclinical disease. In addition, a high negative predictive value for a negative repeat test can be reassuring for patients. A limitation of oral HPV DNA detection is its weak association with long-term relapse. Plasma HPV DNA may serve as the best biomarker (see Ahn S.M. et al., 2014). Given the younger age and better long-term survival of these patients, treatment-related toxicity is a very important factor in the choice of treatment. Therefore, although HPV-positive tumors are more susceptible to the effects of radiation therapy, the risk of its late side effects, which include osteoradionecrosis, fibrosis, trismus, xerostomia and dysphagia, must be carefully considered when choosing a treatment approach (see Lim GC et al. ., 2015).

Более 50% больных в мире и до 60-80% россиян поступает на лечение с местно-распространенными (III-IV) стадиями заболевания. Опухоли ротоглотки характеризуются не только местным и быстрым распространением на смежные ткани, но и ранним, преимущественно лимфогенным регионарным метастазированием с поэтапным поражением групп узлов. Поражение метастазами лимфатических узлов шеи при всех стадиях распространенности рака составляет 40-76%, а частота двусторонних метастазов - около 20%. Указанное, во многом определяет тактику лечения и прогноз течения заболевания. Так, 3-х и 5-ти летняя выживаемость при III стадии рака ротоглотки составляет 43,4% и 35,5% соответственно (см. Цыба А.Ф., Мардынский Ю.С., 2010).More than 50% of patients in the world and up to 60-80% of Russians are admitted to treatment with locally advanced (III-IV) stages of the disease. Tumors of the oropharynx are characterized not only by local and rapid spread to adjacent tissues, but also by early, predominantly lymphogenous regional metastasis with phased involvement of groups of nodes. The defeat of metastases of the lymph nodes of the neck at all stages of the prevalence of cancer is 40-76%, and the frequency of bilateral metastases is about 20%. This largely determines the tactics of treatment and the prognosis of the course of the disease. Thus, the 3 and 5-year survival rate in stage III oropharyngeal cancer is 43.4% and 35.5%, respectively (see Tsyba A.F., Mardynsky Yu.S., 2010).

Хирургическое лечение при раке миндалин, и особенно при местно-распространенных процессах, сопряжено со значительной послеоперационной летальностью, с обширными повреждениями, ведущими к возникновению дефектов, неприемлемых как с функциональных, так и с косметических позиций (см. Важенин А.В., 2003; Каприн А.Д. и соавт., 2019).Surgical treatment for tonsil cancer, and especially for locally advanced processes, is associated with significant postoperative mortality, with extensive injuries leading to the appearance of defects that are unacceptable from both functional and cosmetic positions (see Vazhenin A.V., 2003; Kaprin A.D. et al., 2019).

Дистанционная лучевая терапия часто является основным или единственно возможным лечебным методом, по существу не имеющим противопоказаний, для местно-распространенных III-IV (T3N0-1M0;T1-3N1-3М0) стадий рака орофаренгиальной зоны. Стандартная методика лучевой терапии в самостоятельном варианте включает воздействие ионизирующего излучения (см. Цыба А.Ф., Мардынский Ю.С., 2010; Давыдов М.И., 2015):External beam radiation therapy is often the main or only possible therapeutic method, essentially without contraindications, for locally advanced III-IV (T3N0-1M0; T1-3N1-3M0) cancer stages of the oropharyngial zone. The standard technique of radiation therapy in an independent version includes exposure to ionizing radiation (see Tsyba A.F., Mardynsky Yu.S., 2010; Davydov M.I., 2015):

- на первичный очаг: суммарная очаговая доза (СОД) 70 Гр- to the primary focus: total focal dose (SOD) 70 Gy

- клинически неизмененные лимфоузлы: СОД 46-50 Гр- clinically unchanged lymph nodes: SOD 46-50 Gy

- метастатически измененные лимфоузлы: СОД 60-66 Гр (- metastatic lymph nodes: SOD 60-66 Gy (

Известен способ самостоятельного конвенциального лучевого лечения рака ротоглотки (см. Максимов С.А., 2004). Так, 203 больным I-II (Т1-2N0M0) и III - IV (T1-3N1-0M0; T1-3N2-3M0) стадий рака ротоглотки был проведен радикальный курс конвенцио-нальной лучевой терапии. При обследовании в процессе и после проведения лучевой терапии полная регрессия опухоли была отмечена у 69 (34,0%) случаях, выраженная - в 90 (44,3%). Регрессия менее 50% общего объема опухоли и прогрессирование процесса отмечено у 42 (20,7%) больного. При этом практически у всех этих больных лечение сопровождалось лучевыми реакциями, причем островковый и пленчатый эпителиит, несмотря на профилактические мероприятия, был отмечен после дозы 30-40 Гр у 150 (13,9%) больных, в связи с чем у 117 больных был реализован перерыв в лечении на срок до 2-х недель и у 10 - до 3-х недель. Выживаемость у больных с ответом опухоли в виде полной регрессии была достоверно выше, чем при выраженной и частичной регрессии. Недостаточная эффективность, высокая частота лучевых осложнений и низкая отдаленная выживаемость обуславливают целесообразность поиска других, более оптимальных подходов в лечении при раке ротоглотки.The known method of independent conventional radiation treatment of cancer of the oropharynx (see Maksimov SA, 2004). Thus, 203 patients with stages I-II (T1-2N0M0) and III-IV (T1-3N1-0M0; T1-3N2-3M0) oropharyngeal cancer underwent a radical course of conventional radiation therapy. During examination during and after radiation therapy, complete tumor regression was observed in 69 (34.0%) cases, pronounced - in 90 (44.3%) cases. Regression of less than 50% of the total tumor volume and progression of the process were observed in 42 (20.7%) patients. At the same time, practically in all these patients, the treatment was accompanied by radiation reactions, and islet and membrane epithelitis, despite preventive measures, was noted after a dose of 30-40 Gy in 150 (13.9%) patients, and therefore in 117 patients a break in treatment for up to 2 weeks and in 10 - up to 3 weeks. Survival in patients with tumor response in the form of complete regression was significantly higher than in patients with severe and partial regression. Insufficient efficiency, high incidence of radiation complications and low long-term survival determine the feasibility of searching for other, more optimal approaches in the treatment of oropharyngeal cancer.

С целью повышения эффективности терапии распространенных форм плоскоклеточного рака головы и шеи изучаются возможности использования цитостатиков длительной (120 часов) внутривенной инфузии 5-фторурацила в сочетании с различными цитостатиками и методики последовательной химиотерапии.In order to increase the effectiveness of therapy for common forms of squamous cell carcinoma of the head and neck, the possibility of using cytostatics for a long (120 hours) intravenous infusion of 5-fluorouracil in combination with various cytostatics and sequential chemotherapy techniques is being studied.

Известен способ химиолучевого лечения местно-распространенных стадий рака ротоглотки, включавший у 32 больных внутривенное введение 5-фторурацила 400 мг/м2 с 1 по 5-й день каждого из этапов лучевого лечения в виде 2-х часовых инфузий + цисплатин 30 мг/ м 1 раз в неделю во время проведения лучевой терапии; дистанционная гамма-терапия в режиме гиперфракционирования разовой очаговой дозой 1,25 Гр 2 раза в день с интервалом 5-6 час,. 5 раз в неделю, до СОД 68-70 Гр (изоэф. 66-68Гр) (см. Тамаркина Е.И., 2008). Проведение такого варианта лечения обеспечивало полную регрессию опухоли в 40,6+8,7% случаев. Стабилизация зарегистрирована в 15,6+6,4% наблюдений, прогрессирование - у двух пациентов (6,3±4,3%). Лучевые реакции в виде эпидермита 1 ст - 2 ст соответственно в 21,9±7,3% и 15,6±6,4%.; мукозит 1, 2, и 3 степени соответственно у 56,3±8,8%: 25,0±7,7% и 3,1±3,1% больных. Поскольку новообразования орофарингеальной зоны отличаются местно-распространенным ростом, а метастазирование носит, в основном, локорегионарный характер, наиболее важным фактором, определяющим дальнейшую судьбу больного, является местная излеченность и качество жизни, напрямую зависящее, в данной ситуации, от характера и уровня лучевых реакций со стороны смежных органов и общетоксических реакций при использовании цитостатиков. Автор не указывает степень токсичности при проведении конкретно этого варианта химиотерапии на этапах лучевого лечения. Однако указывает, что побочные эффекты программы, включающей длительные инфузий 5-фторурацила в сочетании с цисплатином и метотрексатом были представлены преимущественно гастроинтестинальными: тошнота/рвота 1-2 ст. - 54,3±7,3%, тошнота/рвота 3-4 ст. 13,0±5,0%, диарея - 19,6±5,9%, стоматит - 15,2±5;3%, гематологическими: нейтропения 1-2 ст. - 45,7±5,2%, нейтропения 3-4 ст. - 17,4±7,0%, анемия 1-2 ст. - 10,9±3,2%, тромбоцитопения - 9,8±3,1% и нефротоксичностью: протеинурия - 17,4±5,6%. Осложнения химиотерапии были обратимы и купировались назначением симптоматической терапии Кроме того, внутривенное введение 5-фторурацила 400 мг/м2 с 1 по 5-й день каждого из этапов лучевого удлиняет сроки пребывания больного в стационаре, как минимум, на 10 дней.A known method of chemoradiation treatment of locally advanced stages of oropharyngeal cancer, which included in 32 patients intravenous administration of 5-fluorouracil 400 mg / m 2 from 1 to 5 days of each of the stages of radiation treatment in the form of 2-hour infusions + cisplatin 30 mg / m Once a week during radiation therapy; remote gamma therapy in hyperfractionation mode with a single focal dose of 1.25 Gy 2 times a day with an interval of 5-6 hours. 5 times a week, up to SOD 68-70 Gy (isoeph. 66-68 Gy) (see Tamarkina E.I., 2008). This treatment option ensured complete tumor regression in 40.6 + 8.7% of cases. Stabilization was registered in 15.6 + 6.4% of cases, progression - in two patients (6.3 ± 4.3%). Radiation reactions in the form of epidermis 1 st - 2 st, respectively, in 21.9 ± 7.3% and 15.6 ± 6.4%; mucositis 1, 2, and 3 degrees, respectively, in 56.3 ± 8.8%: 25.0 ± 7.7% and 3.1 ± 3.1% of patients. Since the neoplasms of the oropharyngeal zone are characterized by locally widespread growth, and metastasis is mainly locoregional in nature, the most important factor determining the future fate of the patient is the local cure and quality of life, which directly depends, in this situation, on the nature and level of radiation reactions with sides of adjacent organs and general toxic reactions when using cytostatics. The author does not indicate the degree of toxicity when carrying out this particular chemotherapy option at the stages of radiation treatment. However, he points out that the side effects of the program, including long-term infusions of 5-fluorouracil in combination with cisplatin and methotrexate, were mainly gastrointestinal: nausea / vomiting 1-2 tbsp. - 54.3 ± 7.3%, nausea / vomiting 3-4 tbsp. 13.0 ± 5.0%, diarrhea - 19.6 ± 5.9%, stomatitis - 15.2 ± 5; 3%, hematological: neutropenia 1-2 tbsp. - 45.7 ± 5.2%, neutropenia 3-4 st. - 17.4 ± 7.0%, anemia 1-2 tbsp. - 10.9 ± 3.2%, thrombocytopenia - 9.8 ± 3.1% and nephrotoxicity: proteinuria - 17.4 ± 5.6%. Complications of chemotherapy were reversible and were arrested by the appointment of symptomatic therapy In addition, intravenous administration of 5-fluorouracil 400 mg / m 2 to 1 on the 5th day of each of the stages of radiation prolongs hospital stay of at least 10 days.

Многолетние дискуссии о преимуществах тех или иных вариантов химио-лучевой терапии (ХЛТ) с позиции «эффективность-токсичность» к настоящему времени продолжаются, что свидетельствует об отсутствии общепринятых стандартов и разнообразии возможных комбинаций. Вместе с тем, при обширном регионарном метастазировании (N2-3) последовательное или одновременное химиолучевое лечение не имеет преимуществ в 2-летней выживаемости по сравнению с самостоятельной лучевой терапией в режиме обычного фракционирования дозы: 13,3% против 26,6% (р=0,08) (см. Сокуренко В.П., 2010). И в этом мы совершенно солидарны с этим автором.Long-term discussions about the advantages of certain variants of chemoradiation therapy (CRT) from the point of view of "efficacy-toxicity" are still ongoing, which indicates the absence of generally accepted standards and a variety of possible combinations. At the same time, with extensive regional metastasis (N2-3), sequential or simultaneous chemoradiation treatment has no advantages in 2-year survival compared to self-radiation therapy in the conventional dose fractionation regimen: 13.3% versus 26.6% (p = 0.08) (see Sokurenko V.P., 2010). And in this we are in complete solidarity with this author.

Количество ВПЧ-негативных опухолей снижается, а вот ВПЧ-позитивных, наоборот, увеличивается. Рост заболеваемости ВПЧ-положительным раком орфарингеальной зоны, который удвоился за последнее десятилетие, радикально изменил прогноз и лечение этого заболевания (см. Pytynia K.В. et al., 2014).The number of HPV-negative tumors decreases, but the number of HPV-positive ones, on the contrary, increases. The increase in the incidence of HPV-positive orpharyngeal cancer, which has doubled over the past decade, has radically changed the prognosis and treatment of this disease (see Pytynia K.V. et al., 2014).

Появление этого нового профиля пациентов привело к поиску де-интенсификации лечения для снижения долгосрочной токсичности и улучшения качества жизни, при этом в настоящее время проводятся многочисленные исследования по де-интенсификации (см. Mirghani Н. et al., 2018). В этом контексте возобновился интерес к хирургическому лечению этого заболевания, отчасти потому, что первичная хирургия позволяет проводить точную патологическую стадию, которая, в зависимости от патологических результатов, может позволить снизить интенсивность послеоперационной химиотерапии и/или лучевой терапии (см. Golusinski W., Golusinska-Kardach, Е., 2019).The emergence of this new patient profile has led to the search for de-intensification of treatment to reduce long-term toxicity and improve quality of life, while numerous studies on de-intensification are currently underway (see Mirghani N. et al., 2018). In this context, there has been renewed interest in the surgical treatment of this disease, in part because primary surgery allows for a precise pathological stage, which, depending on the pathological results, may allow a reduction in the intensity of postoperative chemotherapy and / or radiation therapy (see Golusinski W., Golusinska -Kardach, E., 2019).

Лучшая радиационная реакция плоскоклеточных раков головы и шеи, ассоциированных с HPV, были оценены и проанализированы во многих работах. Однако основные причины все еще обсуждаются, так как сообщается о многих противоречивых результатах (см. Cleary С.et al., 2016; Nickson C.M. et al., 2017; Skinner H.D. et al., 2017; Gottgens E.L. et al., 2019). Особенно усиленный радиационный ответ плоскоклеточных раков головы и шеи, ассоциированных с HPV, может быть связан с одним или несколькими факторами, особенно учитывая, что, как известно, радиационные ответы сильно зависят от внутренней способности клетки воспринимать повреждение ДНК, вызывать реакцию повреждения ДНК и опосредовать восстановление ДНК (см. Rodel F. et al., 2019).The best radiation response of HPV-associated head and neck squamous cell carcinomas has been evaluated and analyzed in many studies. However, the underlying reasons are still debated, as many conflicting results have been reported (see Cleary C. et al., 2016; Nickson CM et al., 2017; Skinner HD et al., 2017; Gottgens EL et al., 2019) ... The particularly enhanced radiation response of HPV-associated head and neck squamous cell carcinomas may be due to one or more factors, especially since radiation responses are known to be highly dependent on the intrinsic ability of the cell to perceive DNA damage, induce a DNA damage response, and mediate repair. DNA (see Rodel F. et al., 2019).

Помимо различий в репарации ДНК, контроле клеточного цикла и метаболизме опухоли, важность интактной иммунной системы для радиационного ответа была подчеркнута Spanos et al. (2009). Они исследовали эффект лучевой терапии у HPV-позитивных и HPV-негативных плоскоклеточных раков головы и шеи in vitro, а также у иммунокомпетентных и иммунонекомпетентных мышей. Они показали, что опухоли, вызванные HPV, более чувствительны к облучению у иммунокомпетентных мышей, но не у мышей, у которых отсутствует адаптивная иммунная система. Эти результаты свидетельствуют о том, что интактная иммунная система играет решающую роль в радиочувствительности плоскоклеточных раков головы и шеи, ассоциированных с HPV, по сравнению с плоскоклеточных раков головы и шеи, не ассоциированных с HPV.In addition to differences in DNA repair, cell cycle control, and tumor metabolism, the importance of an intact immune system for radiation response was highlighted by Spanos et al. (2009). They investigated the effect of radiation therapy in HPV-positive and HPV-negative squamous cell carcinomas of the head and neck in vitro, as well as in immunocompetent and immunocompetent mice. They showed that HPV-induced tumors are more sensitive to radiation in immunocompetent mice, but not in mice that lack an adaptive immune system. These results suggest that an intact immune system plays a critical role in the radiosensitivity of HPV-associated head and neck squamous cell carcinomas compared to non-HPV-associated head and neck squamous cell carcinomas.

Роль вируса папилломы человека 16 (HPV16) в этиологии и патогенезе рака человека хорошо известна. Однако до настоящего времени не существует противовирусной терапии, доступной для борьбы с этими видами рака. Врожденные иммунные гены (IIG) репрессируются HPV16, и эта репрессия сохраняется вплоть до возникновения рака. Изменение этой репрессии будет стимулировать иммунный ответ на НРУ16-позитивные опухоли, область, которая становится все более важной, учитывая успехи в иммунотерапии (см. James С.D. et al., 2020). Дальнейшее понимание HPV16 и его жизненного цикла необходимо для разработки новых противовирусных методов лечения, направленных на HPV16 (см. Hoppe-Seyler K. et al., 2018).The role of human papillomavirus 16 (HPV16) in the etiology and pathogenesis of human cancer is well known. However, to date, there is no antiviral therapy available to combat these cancers. Innate immune genes (IIG) are repressed by HPV16, and this repression persists until cancer occurs. Changing this repression will stimulate the immune response to NRU16-positive tumors, an area that is becoming increasingly important given advances in immunotherapy (see James C.D. et al., 2020). Further understanding of HPV16 and its life cycle is necessary for the development of new antiviral therapies targeting HPV16 (see Hoppe-Seyler K. et al., 2018).

Опухоли HPV + также патологически различны с повышенной инфильтрацией лимфоцитов в микроокружении опухоли. Хотя иммунная терапия эффективна у пациентов с HPV + (см. Gillison M.L. et al., 2015), уровень ответа по-прежнему низок (<15%), и достижение лечебной эффективности у большинства пациентов остается неудовлетворенной медицинской потребностью (см. Dogan V. et al., 2018). Следовательно, стратегии, нацеленные на множественные иммунные контрольные точки отдельно или в комбинации с терапевтическими вакцинами и/или целевыми терапиями, представляют критический интерес в этой области.HPV + tumors are also pathologically different with increased lymphocyte infiltration in the tumor microenvironment. Although immune therapy is effective in patients with HPV + (see Gillison ML et al., 2015), the response rate is still low (<15%), and the achievement of therapeutic efficacy in most patients remains unmet medical need (see Dogan V. et al., 2018). Therefore, strategies targeting multiple immune checkpoints alone or in combination with therapeutic vaccines and / or targeted therapies are of critical interest in this area.

Современные профилактические вакцины против ВПЧ активируют иммунитет хозяина, стимулируя выработку антител, специфически нацеленных на капсидные белки HPV (см. Frazer I.H., 2004). Однако эти вакцины не способны уничтожать клетки, инфицированные HPV, поскольку капсидные белки присутствуют только перед проникновением вируса или в терминально дифференцированном эпителии. Поэтому необходима терапевтическая вакцина, чтобы вызвать клеточно-опосредованные иммунные ответы против вирусных антигенов, которые конститутивно экспрессируются в инфицированных клетках.Current HPV prophylactic vaccines activate host immunity by stimulating the production of antibodies specifically targeting the HPV capsid proteins (see Frazer I.H., 2004). However, these vaccines are not capable of killing HPV-infected cells because capsid proteins are present only before viral penetration or in terminally differentiated epithelium. Therefore, a therapeutic vaccine is needed to elicit cell-mediated immune responses against viral antigens that are constitutively expressed in infected cells.

Терапевтические вакцины обладают высокой антигенспецифичностью и поэтому ограничены охватом вирусных антигенов и штаммов у каждого отдельного пациента. Альтернативным вариантом стимуляции иммунитета является использование неспецифических иммуномодуляторов, которые потенциально могут опосредовать положительные иммунные ответы против HPV независимо от типа HPV. При многих персистирующих вирусных инфекциях и раках молекулы иммунных контрольных точек сверхэкспрессируются, что приводит к отсутствию достаточных ответов Т-клеток для элиминации вируса (см. Zhou С.et al., 2019). Было обнаружено, что в некоторых поражениях и раках, связанных с ВПЧ, экспрессия PD-1 на Т-клетках значительно повышена по сравнению со здоровыми контролями (см. Zhang Y. et al., 2017). Таким образом, разумно предположить, что использование ингибиторов иммунной контрольной точки может улучшить иммунитет против HPV. Иммунные ингибиторы контрольной точки для клинического применения, такие как анти-CTLA-4-антитело (ипилимумаб) и человеческое анти-PD-1 -антитело (пембролизумаб и ниволумаб), были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения пациентов с прогрессирующей меланомой (см. Callahan М.K., Wolchok J.D., 2013). Были разработаны и проводятся многочисленные клинические испытания рака, связанного с ВПЧ (см. Cicchini L. et al., 2016).Therapeutic vaccines are highly antigen specific and therefore limited to the coverage of viral antigens and strains in each individual patient. An alternative way to stimulate immunity is the use of nonspecific immunomodulators, which can potentially mediate positive immune responses against HPV regardless of the type of HPV. In many persistent viral infections and cancers, immune checkpoint molecules are overexpressed, resulting in a lack of sufficient T cell responses to eliminate the virus (see Zhou C. et al., 2019). It was found that in some lesions and cancers associated with HPV, the expression of PD-1 on T cells is significantly increased compared to healthy controls (see Zhang Y. et al., 2017). Thus, it is reasonable to assume that the use of immune checkpoint inhibitors may improve immunity against HPV. Immune checkpoint inhibitors for clinical use, such as anti-CTLA-4 antibody (ipilimumab) and human anti-PD-1 antibody (pembrolizumab and nivolumab), have been approved by the US Food and Drug Administration (FDA) ) for the treatment of patients with progressive melanoma (see Callahan M.K., Wolchok JD, 2013). Numerous clinical trials of HPV-associated cancers have been developed and are ongoing (see Cicchini L. et al., 2016).

Результаты Dorta-Estremera S. et al., (2019) при лечении рака ротоглотки указывают на необходимость сочетания терапии α-PD-1 с индукцией передачи сигналов IFN-α/β посредством введения агониста STING и/или посредством блокады CTLA-4 в качестве потенциального варианта лечения для пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи, особенно тех, кто не отвечает на α-PD- 1 монотерапия.The results of Dorta-Estremera S. et al., (2019) in the treatment of oropharyngeal cancer indicate the need to combine α-PD-1 therapy with the induction of IFN-α / β signaling by administration of a STING agonist and / or by blocking CTLA-4 as a potential treatment option for patients with squamous cell carcinoma of the head and neck, especially those who do not respond to α-PD-1 monotherapy.

Ингибиторы иммунной контрольной точки предназначены для снижения ингибирующих сигналов в опухолевой среде, в то время как неспецифические иммуностимуляторы используются для усиления сигналов активации иммунных клеток (см. Zhou С.et al., 2019). Одним из примеров является использование агонистов TLR. Агонисты TLR представляют собой агенты, которые имитируют вирусные молекулярные структуры и, следовательно, обладают потенциалом стимулирования активации TLR. Например, Poly 1:С имитирует структуру вирусной двухцепочечной РНК, поэтому является альтернативным стимулятором TLR3. Было показано, что использование Poly I:С в качестве агониста TLR3 активирует DC и стимулирует Е7-специфические ответы CTL у мышей, иммунизированных вакциной против HPV (см. Domingos-Pereira S. et al., 2013). Аналогичные наблюдения были также показаны в исследованиях агонистов TLR7 или TLR8 (см. Fahey L.M. et al., 2009) и Imiquimod (Aldara), агонист TLR7. Эти результаты позволяют предположить, что агонисты TLR обладают потенциалом усиливать реакцию DC на вирусные антигены, способствуя тем самым активации иммунитета против HPV.Immune checkpoint inhibitors are intended to reduce inhibitory signals in the tumor environment, while nonspecific immunostimulants are used to enhance activation signals of immune cells (see Zhou C. et al., 2019). One example is the use of TLR agonists. TLR agonists are agents that mimic viral molecular structures and therefore have the potential to stimulate TLR activation. For example, Poly 1: C mimics the structure of viral double-stranded RNA, therefore it is an alternative stimulator of TLR3. The use of Poly I: C as a TLR3 agonist has been shown to activate DC and stimulate E7-specific CTL responses in mice immunized with the HPV vaccine (see Domingos-Pereira S. et al., 2013). Similar observations were also shown in studies of TLR7 or TLR8 agonists (see Fahey L.M. et al., 2009) and Imiquimod (Aldara), a TLR7 agonist. These results suggest that TLR agonists have the potential to enhance DC responses to viral antigens, thereby promoting the activation of immunity against HPV.

Необходимы дальнейшие исследования, чтобы понять детальные механизмы, взаимодействие между раковыми клетками и различными иммунными клетками в среде, ассоциированной с HPV. Лучшее понимание этих взаимодействий поможет нам разработать новые терапевтические стратегии для преодоления многочисленных барьеров при HPV -опосредованной иммуносупрессии и синергизировать с современными исследовательскими терапевтическими средствами для лечения рака, связанного с HPV.Further research is needed to understand the detailed mechanisms, interactions between cancer cells and various immune cells in the HPV-associated environment. A better understanding of these interactions will help us develop new therapeutic strategies to overcome multiple barriers to HPV-mediated immunosuppression and synergize with current research therapies for HPV-associated cancers.

Технический результат предлагаемого изобретения - улучшить непосредственные результаты и качество жизни лучевого лечения местно-распространенных процессов рака ротоглотки за счет снижения степени и частоты лучевых поражений.The technical result of the proposed invention is to improve the immediate results and quality of life of radiation treatment of locally advanced processes of oropharyngeal cancer by reducing the degree and frequency of radiation injuries.

Технический результат достигается тем, что начиная с первого дня лучевого лечения, пациентам подкожно вводят 1 мг аллокина-альфа, для чего в ампулу, содержащую 1 мг препарата в сухом виде, вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9% хлорида натрия, введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения, календарные выходные и праздничные дни.The technical result is achieved by the fact that starting from the first day of radiation treatment, patients are injected subcutaneously with 1 mg of allokin-alpha, for which 1.0 ml of saline 0.9% sodium chloride is injected into an ampoule containing 1 mg of the drug in dry form, the drug is administered every other day, including days free from radiation sessions, calendar weekends and holidays.

Способ осуществляется следующим образомThe method is carried out as follows

С первого дня и, в дальнейшем, на этапах лучевого лечения пациентам подкожно вводят 1 мг аллокина-альфа, для чего в ампулу, содержащую 1 мг препарата (в сухом виде), вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9% хлорида натрия. Введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения и календарные выходные и праздничные дни. Необходимо отметить, что введение препарата не сопровождается болевыми ощущениями и переносится пациентами без каких бы то ни было побочных реакций.From the first day and, later, at the stages of radiation treatment, patients are injected subcutaneously with 1 mg of allokin-alpha, for which 1.0 ml of physiological solution of 0.9% sodium chloride is injected into an ampoule containing 1 mg of the drug (in dry form). The introduction of the drug is carried out every other day, including days free from radiation sessions and calendar weekends and holidays. It should be noted that the administration of the drug is not accompanied by pain and is tolerated by patients without any side reactions.

Лучевая терапия проводится с подведением сеансов облучения, направленные на первичный очаг опухоли (символ Т - тумор, tumor) и зоны предполагаемого или доказанного поражения регионарноного лимфатического коллектора.(символ N 0-3 - нодулис. nodulis). Облучение проводится на аппарате ЛУЭ- 6 МэВ «NOVALIS».Radiation therapy is carried out with the summing up of radiation sessions aimed at the primary tumor focus (symbol T - tumor, tumor) and the area of the alleged or proven lesion of the regional lymphatic collector (symbol N 0-3 - nodulis. Nodulis). Irradiation is carried out on the apparatus LUE-6 MeV "NOVALIS".

Предварительно осуществляется СРКТ топометрической подготовки (эфф. доза 4,5 мЗв) с изготовлением термопластической маски с рентгенконтрастными метками, с помощью систем компьютерного планирования RX-plan (Россия). В программе Eclipse на СКРТ Siemens «Sonatom Definitions AS» выполняется компьютерно томографическая плоскостная и объемная визуализация объема облучения - 3D планирование зоны мишени, дозиметрическое планирование лучевой терапии, дозиметрический и радиометрический контроль плана лучевой терапии и верификация полученного плана лечения.A preliminary SRCT of topometric preparation (effective dose of 4.5 mSv) is carried out with the manufacture of a thermoplastic mask with radiopaque marks using the RX-plan computer planning systems (Russia). In the Eclipse program on the Siemens SCRT "Sonatom Definitions AS", computed tomographic planar and volumetric visualization of the irradiation volume is performed - 3D planning of the target area, dosimetric planning of radiation therapy, dosimetric and radiometric control of the radiation therapy plan and verification of the received treatment plan.

Используется разовая очаговая (РОД) в режиме гиперфракционирования с дроблением РОД на две фракции (1,2+1,2 Гр), с интервалом 5 часов, 5 фракций РОД в неделю.A one-time focal (ROD) is used in the hyperfractionation mode with fragmentation of the ROD into two fractions (1.2 + 1.2 Gy), with an interval of 5 hours, 5 fractions of ROD per week.

Применяется расщепленный курс лечения («сплит - курс»). На первом этапе на первичный очаг опухоли и зоны регионарного метастазирования подводится суммарная очаговая доза (СОД) на уровне 42±2 Гр. Объем СОД на 1 этапе зависит от степени развивающихся ранних лучевых реакций со стороны слизистой смежных с опухолью областей орофаренгиальной области. Проводится запланированный перерыв продолжительностью 2-3 недели. На 2-м этапе лучевого лечения на первичный очаг планируется и подводится СОД 65-70 Гр; соответственно, в зависимости от степени первичного поражения лимфоузлов: при N0-1- СОД 50-54 Гр, при N 2-3 -СОД до 60 Гр.A split course of treatment ("split - course") is used. At the first stage, a total focal dose (SOD) at the level of 42 ± 2 Gy is applied to the primary tumor focus and the area of regional metastasis. The volume of SOD at stage 1 depends on the degree of developing early radiation reactions from the mucous membrane of the oropharyngial region adjacent to the tumor. There is a scheduled break of 2-3 weeks. At the second stage of radiation treatment, the primary focus is planned and supplied with an SOD of 65-70 Gy; accordingly, depending on the degree of primary damage to the lymph nodes: with N0-1 - SOD 50-54 Gy, with N 2-3 - SOD up to 60 Gy.

Под нашим наблюдением находилось 13 больных основной группы, получавших аллокин-альфа в процессе лучевого лечения. 14 человек вошли в ретроспективную контрольную группу, подвергавшиеся идентичному по методике традиционному лучевому лечению без использования аллокин-альфа. Все пациенты имели местно-распространенные, нерезектабельные процессы рака орофаренгиальной зоны. III-IV (T3N0-1M0; T1-3N1-3M0) стадий. В основной группе с раком миндалины было 8 (61,5%) больных, рак корня языка и рак мягкого неба - по 2 (по 15,4%) пациента и очаг поражения на задней стенке глотки локализовался у 1 (7,7%) человека. В контрольной группе рак миндалины у 8 (57,2%); корня языка у 4 (28,6%); соответственно на мягком небе и задней стенке глотки по 1 больному (7,1%). По основным клиническим параметрам, полу, возрасту, гистоструктуре группы больных были сопоставимы.We observed 13 patients of the main group who received allokin-alpha in the course of radiation treatment. 14 people were included in the retrospective control group, who underwent an identical method of traditional radiation treatment without the use of allokin-alpha. All patients had locally advanced, unresectable processes of cancer of the oropharyngial zone. III-IV (T3N0-1M0; T1-3N1-3M0) stages. In the main group with tonsil cancer there were 8 (61.5%) patients, tongue root cancer and soft palate cancer - 2 (15.4% each) patients and the lesion on the posterior pharyngeal wall was localized in 1 (7.7%) human. In the control group, tonsil cancer in 8 (57.2%); the root of the tongue in 4 (28.6%); respectively, on the soft palate and the posterior pharyngeal wall, 1 patient (7.1%). According to the main clinical parameters, gender, age, histostructure, the groups of patients were comparable.

Клиническая оценка противоопухолевого эффекта проводилась на основе принципов RECIST1.1 перед началом 2-го этапа облучения (предварительно) и окончательно через 1 месяц после завершения всего запланированного курса лечения. Обязательны были консультация хирурга, химио- и радиотерапевта, морфологическое исследование.Clinical assessment of the antitumor effect was carried out on the basis of RECIST1.1 principles before the beginning of the 2nd stage of irradiation (preliminary) and finally 1 month after the completion of the entire planned course of treatment. Consulting of a surgeon, chemotherapy and radiotherapist, morphological examination were obligatory.

Полная регрессия опухолевого поражения зафиксирована в основной группе у 9 (69,2%), частичная регрессия - у 3 (23,7%), стабилизация - у 1 (7,7%) больных. В контрольной группе соответственно в 4 (28,6% р<0,05); 5 (35,7% р<0,05); 4 (28,6% р<0.05) прогрессия (появление отдаленного метастаза) в 1 (7,01%) случаях. Общий клинический эффект в основной группе составил 92,3% (12 случаев из 13) в контрольной существенно меньше - в 64,2% (9 больных из 14 р<0.05).Complete regression of tumor lesions was recorded in the main group in 9 (69.2%), partial regression - in 3 (23.7%), stabilization - in 1 (7.7%) patients. In the control group, respectively, 4 (28.6% p <0.05); 5 (35.7% p <0.05); 4 (28.6% p <0.05) progression (appearance of distant metastasis) in 1 (7.01%) cases. The overall clinical effect in the main group was 92.3% (12 cases out of 13) in the control group, significantly less - in 64.2% (9 patients out of 14 p <0.05).

Лучевые реакции после 1 этапа лечения в виде катарального эпителиита (1 степень реакции) в основной группе имела место у 7 (53,8%) больных, в контроле - у 3 (21,4% р<0.05) соответственно по группам островковый эпителиит (2 степень реакции) у 5 (35,5%) и у 6 (42,9%); соответственно пленчатый эпителиит (3 степень реакции) у 1 (7,7%) и у 5 (35,7% р<0.05).Radiation reactions after stage 1 of treatment in the form of catarrhal epitheliitis (1 degree of reaction) in the main group occurred in 7 (53.8%) patients, in the control group - in 3 (21.4% p <0.05), respectively, in islet epitheliitis groups ( 2 degree of reaction) in 5 (35.5%) and 6 (42.9%); respectively, membranous epithelitis (grade 3 of reaction) in 1 (7.7%) and 5 (35.7% p <0.05).

В качестве примера эффективности разработанного способа лечения местно-распространенного рака ротоглотки приводим выписку из истории болезни.As an example of the effectiveness of the developed method for the treatment of locally advanced oropharyngeal cancer, we present an extract from the medical history.

Больная Л. 1970 г. р. находится под наблюдением с 14.05.18 с диагнозом: (С09) рак правой небной миндалины с метастазами в лимфоузлы шеи справа St III, T2N3M0, кл. гр. 2.Patient L. 1970 is under observation since 05/14/18 with a diagnosis of (C09) cancer of the right palatine tonsil with metastases to the lymph nodes of the neck on the right St III, T2N3M0, class. gr. 2.

Считает себя больной в течение 6 месяцев, с ноября 2017 года. Заболевание связывает с перенесенной ангиной. Лечилась консервативно, без эффекта. Обратился в ФГБУ «РНИОИ» Минздрава России самостоятельно.Considers himself ill for 6 months, from November 2017. The disease is associated with the transferred sore throat. She was treated conservatively, without effect. I applied to the FGBI "RNIOI" of the Ministry of Health of Russia on my own.

Жалобы при обращении на дискомфорт и резкую болезненность при глотании справа, чувство инородного тела в горле, затрудненную речь наличие опухолевидного образования на шее справаComplaints when handling discomfort and sharp pain when swallowing on the right, a feeling of a foreign body in the throat, difficulty speaking, the presence of a tumor-like formation on the right neck

14.05.18. Локальный статус: правая небная миндалина инфильтрирована опухолью, бугристая с гиперемированной слизистой с участками фибринозного налета, размерами до 3,1×3,5 см. Инфильтрация распространяется на обе небные дужки. Корень языка и мягкое небо интактны. В верхней трети шеи справа с распространением на подчелюстную зону пальпируется бугристый, фиксированный конгломерат плотных лимфоузлов до 5,0 см, Кожа над ним не изменена. Лимфоузлы средней и нижней трети шеи, а также надключичные не пальпируются.05/14/18. Local status: the right palatine tonsil is infiltrated with a tumor, tuberous with hyperemic mucosa with areas of fibrinous plaque up to 3.1 × 3.5 cm in size. Infiltration extends to both palatine arches. The tongue root and soft palate are intact. In the upper third of the neck on the right, spreading to the submandibular zone, a tuberous, fixed conglomerate of dense lymph nodes up to 5.0 cm is palpated, the skin above it is not changed. The lymph nodes of the middle and lower third of the neck, as well as the supraclavicular ones, are not palpable.

Гистоанализ (миндалина) от 14.05.18 - в биоптатах умеренно дифференцированная плоскоклеточная карцинома с очагами ороговения.Histoanalysis (tonsil) from 05/14/18 - in biopsy specimens moderately differentiated squamous cell carcinoma with keratinization foci.

15.05.18 СРКТ головы и шеи - образование ротоглотки. Кзади от угла и ветви нижней челюсти справа имеется опухолевое образование 3,7x3,1×4,2 см неоднородной структуры, накапливающее контраст. Лимфоузлы шеи справа до 5,2 см, сдавливают и деформируют левую яремную вену, без признаков ее прорастания.05/15/18 SRCT of the head and neck - the formation of the oropharynx. Behind the angle and branch of the lower jaw, on the right, there is a tumor formation 3.7x3.1 × 4.2 cm of a heterogeneous structure that accumulates contrast. Lymph nodes of the neck on the right up to 5.2 cm, squeeze and deform the left jugular vein, without signs of its germination.

15.05.18 УЗИ шейных лимфатических узлов - подчелюстные лимфатические узлы справа 1,0-1,1-2,8 см, в подчелюстной области определяется гипоэхогенный лимфоузел деформирующий сосудисто-нервный пучок, размером 5,4 см. Слева лимфоузел неоднородной структуры, гипоэхогенный 1,0-1,7 см.05/15/18 Ultrasound of the cervical lymph nodes - submandibular lymph nodes on the right 1.0-1.1-2.8 cm, in the submandibular region a hypoechoic lymph node deforming the neurovascular bundle is determined, 5.4 cm in size. On the left is a lymph node of a heterogeneous structure, hypoechoic 1 , 0-1.7 cm.

R-грамма органов грудной клетки от 16.05.18. Легкие и сердце без патологии.R-gram of the chest organs from 05/16/18. Lungs and heart without pathology.

17.05.2018 - мазок с поверхности зоны поражения - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) 16/18 типов - обнаружена ДНК ВПЧ 16 типа в количестве 5,29 lg копий/10∧5 клеток.05/17/2018 - a smear from the surface of the affected area - determination of the DNA of the human papillomavirus (HPV) 16/18 types - DNA of HPV type 16 was detected in the amount of 5.29 lg copies / 10 ∧ 5 cells.

Больная консультирована хирургом онкологом отделения опухолей головы и шеи. Клинический диагноз: (С09) рак правой небной миндалины с мтс в лимфоузлы шеи справа Still, T2N3M0, кл. гр. 2.The patient was consulted by an oncologist surgeon of the Department of Head and Neck Tumors. Clinical diagnosis: (C09) cancer of the right palatine tonsil with mts in the lymph nodes of the right neck Still, T2N3M0, class. gr. 2.

Решением консилиума процесс признан нерезектабельным. рекомендована лучевая терапия 1 этапом.By the decision of the council, the process was recognized as unresectable. Stage 1 radiation therapy is recommended.

18.05.18 больная госпитализирована в отделение радиотерапии НМИЦ онкологии.05/18/18 the patient was hospitalized in the radiotherapy department of the National Medical Research Center of Oncology.

19.05.18 OAK Эр. - 4,71×1012 /л, Нв - 150 г/л, цп 0,96, Л - 12,3×109 /л, э - 0%, пал - 7%, сегм. - 53%, лимф. - 31%, мон - 9%, СОЭ - 34 мм.05/19/18 OAK Er. - 4.71 × 10 12 / l, HB - 150 g / l, cp 0.96, L - 12.3 × 10 9 / l, e - 0%, pal - 7%, segm. - 53%, limf. - 31%, mon - 9%, ESR - 34 mm.

После СРКТ топометрической подготовки (эфф доза 4,5 мЗв) с изготовлением термопластической маски с рентгенконтрастными метками, с помощью систем компьютерного планирования RX-plan (Россия), в программе Eclipse на СКРТ Siemens «Sonatom Definitions AS» проведена компьютерно томографическая плоскостная и объемная визуализация объема облучения - 3D планирование зоны мишени, дозиметрическое планирование лучевой терапии, дозиметрический и радиометрический контроль плана лучевой терапии и верификация полученного плана лечения,After SRCT topometric preparation (effective dose 4.5 mSv) with the manufacture of a thermoplastic mask with radiopaque marks, using the RX-plan computer planning systems (Russia), in the Eclipse program on the Siemens SCRT "Sonatom Definitions AS", computed tomographic planar and volumetric imaging was performed irradiation volume - 3D planning of the target area, dosimetric planning of radiation therapy, dosimetric and radiometric control of the radiation therapy plan and verification of the received treatment plan,

С 21.05.18 по 08.06.18 проведен I этап курса конформной лучевой терапии на аппарате ЛУЭ - 6 МэВ «NOVALIS». Зона мишени: область первичного очага и регионарных лимфоузлов, включая подчелюстные и лимфоузлы верхней трети шеи с 2-х сторон. Облучение осуществлялось в режиме гиперфракционирования РОД 2,4 Гр (1,2 Гр+1,2 Гр с интервалом 5 часов), с ежедневным позиционированием объемной визуализации мишени, С первого дня лучевого лечения и в дальнейшем через день: 21.05.18, 23.05.18, 25.05.18, 27.05.18, 29.05.18, 31.05.18, 02.06.18, 04.06.18, 06.06.18 и 08.06.18 больной вводился Аллокин-альфа 1,0 мг подкожно. Всего проведено 10 инъекций и введено 10,0 мг препарата.From 21.05.18 to 08.06.18, the first stage of the course of conformal radiation therapy was carried out on the apparatus LUE - 6 MeV "NOVALIS". Target area: the area of the primary focus and regional lymph nodes, including the submandibular and lymph nodes of the upper third of the neck from 2 sides. Irradiation was carried out in the mode of hyperfractionation ROD 2.4 Gy (1.2 Gy + 1.2 Gy with an interval of 5 hours), with daily positioning of the volumetric visualization of the target, From the first day of radiation treatment and then every other day: 05/21/18, 23/05. On 18, 25.05.18, 27.05.18, 29.05.18, 31.05.18, 02.06.18, 04.06.18, 06.06.18 and 08.06.18, the patient was injected with Allokin-alpha 1.0 mg subcutaneously. A total of 10 injections were carried out and 10.0 mg of the drug was administered.

За 15 фракций облучения на зону мишени СОД составила 39,5 изоГр (36,0 Гр).For 15 fractions of irradiation per target zone, SOD was 39.5 isoGy (36.0 Gy).

08.06.18 - мазок из зоны поражения - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска количественное 16, 18, 45 типов; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы суммарное определение) -обнаружена ДНК ВПЧ 16 типа в количестве 50 копий/образец.06/08/18 - smear from the affected area - determination of human papillomavirus (HPV) DNA of high oncogenic risk quantitative 16, 18, 45 types; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 types total definition) - HPV type 16 DNA was detected in the amount of 50 copies / sample.

08.06.18 - ОАК Эр. 4,49×1012 /л, Нв - 142 г/л, цп 0,95, Л - 7,2×109 /л, э - 0%, пал - 5%, сегм. - 46%, лимф. - 47%, мон - 2%, СОЭ - 23 мм.06/08/18 - UAC Air. 4.49 × 10 12 / l, Hb - 142 g / l, cp 0.95, L - 7.2 × 10 9 / l, e - 0%, pal - 5%, segm. - 46%, limf. - 47%, mon - 2%, ESR - 23 mm.

С 09.06.18 по 25.06.18 проведен плановый перерыв в лечении в связи с лучевой реакцией 1 степени в виде катарального эпителиита. Жалобы на сухость во рту, нарушение вкусовых ощущений. Локально гиперемия, отек, инициированность слизистой оболочки ротоглоткиFrom 06/09/18 to 06/25/18, a planned break in treatment was carried out due to a radiation reaction of the 1st degree in the form of catarrhal epitheliitis. Complaints about dry mouth, impaired taste. Locally hyperemia, edema, initiation of the oropharyngeal mucosa

25.06.18 при явке после запланированного перерыва: состояние удовлетворительное. Прежних жалоб, связанных с опухолевым процессом, не предъявляет: разговорная речь восстановилась, болей при глотании и приеме пищи не отмечает, сохраняется легкая сухость в горле.06/25/18 at attendance after the planned break: the condition is satisfactory. He does not show previous complaints related to the tumor process: spoken language has recovered, he does not notice pain when swallowing and eating, a slight dryness in the throat remains.

Локальный статус: при осмотре опухолевая инфильтрация в области небной миндалины не определяется, Слизистая миндалины инъецирована сосудами. При пальпации в толще правой небной миндалины определяется уплотнение размером до 0,5 см. В верхней трети шеи и в подчелюстной зоне справа пальпируются смещаемые единичные мелкие лимфоузлы до 1,0 см, надключичные лимфоузлы не пальпируются.Local status: on examination, tumor infiltration in the area of the palatine tonsil is not detected. The mucous membrane of the tonsils is injected with vessels. On palpation in the thickness of the right palatine tonsil, a seal up to 0.5 cm in size is determined. In the upper third of the neck and in the submandibular zone on the right, displaced single small lymph nodes up to 1.0 cm are palpable, the supraclavicular lymph nodes are not palpable.

25.06.18 OAK Эр. 4,41×1012 /л, Нв - 126 г/л, цп 0,93, Л - 4,41×109 /л, э - 1%, пал - 4%, сегм. - 30%, лимф. - 51%, мон - 14%, СОЭ - 30 мм.06/25/18 OAK Er. 4.41 × 10 12 / l, Hb - 126 g / l, cp 0.93, L - 4.41 × 10 9 / l, e - 1%, pal - 4%, segm. - 30%, limf. - 51%, mon - 14%, ESR - 30 mm.

25.06.18 - мазок с поверхности небной миндалины - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска количественное 16, 18, 45 типов; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы суммарное определение) - ДНК не обнаружена.06/25/18 - smear from the surface of the tonsil - determination of the DNA of the human papillomavirus (HPV) of high oncogenic risk, quantitative 16, 18, 45 types; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 types total definition) - DNA was not found.

Больная консультирована хирургом онкологом отделения опухолей головы и шеи. Клиническая регрессия на уровне 80%. Рекомендовано продолжение курса лучевого лечения.The patient was consulted by an oncologist surgeon of the Department of Head and Neck Tumors. Clinical regression at 80%. Continuation of the course of radiation treatment was recommended.

Проведена повторная стандартная топометрическая подготовка.The repeated standard topometric preparation was carried out.

С 25.06.18 по 09.07.18 проведен II этап 3D-конформной лучевой терапии с ежедневным позиционированием (объемной визуализацией мишени), на аппарате ЛУЭ 6 МэВ «NOVALIS» Облучение осуществлялось в режиме гиперфракционирования РОД 2,4 гр (1,2Гр + 1,2 Гр с интервалом 5 часов). За 11 фракций на зону первичного очага подведена СОД 29,5 изо Гр (26,4 Гр). На регионарную зону лимфоузлов СОД составила 21 изоГр (19,2 Гр.)From 06/25/18 to 07/09/18, the II stage of 3D-conformal radiation therapy was carried out with daily positioning (volumetric visualization of the target), on the 6 MeV NOVALIS apparatus. The irradiation was carried out in the mode of hyperfractionation ROD 2.4 g (1.2 Gy + 1, 2 Gy with an interval of 5 hours). For 11 fractions, SOD 29.5 iso Gy (26.4 Gy) was supplied to the primary focus zone. For the regional zone of lymph nodes, SOD was 21 isoGy (19.2 Gy.)

С 25.06.18 и в дальнейшем через день: 27.06.18, 29.06.18, 01.07.18, 03.07.18, 05.07.18, 07.07.18, и 09.07.18 подкожно вводилось по 1,0 мг Аллокин-альфа. Всего 8 введений - 8,0 мг препарата.From 06/25/18 and thereafter every other day: 06/27/18, 06/29/18, 07/01/18, 07/03/18, 07/05/18, 07/07/18, and 07/09/18, 1.0 mg of Allokin-alpha was injected subcutaneously. A total of 8 injections - 8.0 mg of the drug.

За 2 этапа конформной лучевой терапии на первичный очаг подведена СОД 70,0 изоГр (62,4 Гр) на локорегионарнюю область (регионарные л/узлы, включая подчелюстные и лимфоузлы верхней трети шеи), СОД составила 60,5 изоГр (55,2 Гр).During 2 stages of conformal radiation therapy, the SD of 70.0 isoGy (62.4 Gy) was supplied to the primary focus in the locoregional area (regional l / nodes, including the submandibular and lymph nodes of the upper third of the neck), the SD was 60.5 isoGy (55.2 Gy) ).

В процессе двух этапов облучения проведено 18 введений - 18,0 мг Аллокин-альфаIn the process of two stages of irradiation, 18 injections were carried out - 18.0 mg Allokin-alpha

09.07.18 - OAK Эр. 4,07×1012 /л, Нв - 123 г/л, цп 0,92, Л - 3,41×109 /л, э - 1%, пал - 6%, сегм. - 59%, лимф. - 32%, мон - 2%, СОЭ - 30 мм.07/09/18 - OAK Er. 4.07 × 10 12 / l, Hb - 123 g / l, cp 0.92, L - 3.41 × 10 9 / l, e - 1%, pal - 6%, segm. - 59%, limf. - 32%, mon - 2%, ESR - 30 mm.

10.07.18 - мазок области поражения - определение ДНК вируса папилломы человека (ВПЧ) высокого онкогенного риска количественное 16,18,45 типов; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 типы суммарное определение) - ДНК не обнаружена.07/10/18 - smear of the affected area - determination of human papillomavirus (HPV) DNA of high oncogenic risk, quantitative 16,18,45 types; 31, 33, 35, 39, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68 types total definition) - DNA was not found.

Диагноз при выписке: (С09) рак правой небной миндалины с метастазами в лимфоузлы шеи справа Still, T2N3M0, состояние после лучевого лечения, кл. гр. 2.Diagnosis at discharge: (C09) cancer of the right palatine tonsil with metastases to the lymph nodes of the right neck Still, T2N3M0, condition after radiation treatment, class. gr. 2.

Через месяц после завершения всего запланированного курса лучевого лечения больная обследована.A month after the completion of the entire planned course of radiation treatment, the patient was examined.

08.08.18 Локальный статус - слизистая ротоглотки умеренно гиперемированна с инъецированными сосудами, сохраняются явления катарального с учатками мелко островкового эпителиита. Опухолевая инфильтрация миндалины не определяется.08.08.18 Local status - the mucous membrane of the oropharynx is moderately hyperemic with injected vessels, catarrhal phenomena persist with small islet epitheliitis. Tumor infiltration of the tonsil is not detected.

08.08.18 УЗИ с ЦДК и ЭДК шейных лимфатических узлов Лимфатические узлы шеи справа до 1,0 см - патологический кровоток не визуализируется.08.08.18 Ultrasound with CDC and EDC of cervical lymph nodes Lymph nodes of the neck on the right up to 1.0 cm - pathological blood flow is not visualized.

08.08.18 СРКТ правая небная миндалина рубцово изменена, не увеличена, просвет ротоглотки свободен. В клетчатке шеи лимфатические узлы 1,1-1,4-1,2 см. подчелюстные справа - до 1,0 см, яремная вена без признаков сдавления.08.08.18 SRCT of the right palatine tonsil is scarred, not enlarged, the lumen of the oropharynx is free. In the tissue of the neck, the lymph nodes are 1.1-1.4-1.2 cm. The submandibular on the right is up to 1.0 cm, the jugular vein is without signs of compression.

Диагноз: (С09) рак правой небной миндалины с метастазами в лимфоузлы шеи справа Still, T2N3M0, состояние после лучевого лечения, кл. гр. 3.Diagnosis: (C09) cancer of the right palatine tonsil with metastases to the lymph nodes of the neck on the right Still, T2N3M0, condition after radiation treatment, class. gr. 3.

Больная наблюдается 22 месяца без признаков рецидива и отдаленного метастазирования.The patient is observed for 22 months without signs of relapse and distant metastasis.

27.03.20 Локальный статус: открывание полости рта в полном объеме. Слизи ротоглотки бледная. Обе небные миндалины равновеликие, опухолевидная инфильтрации не просматривается. Умеренно выраженный фиброз подкожной клетчатке в зоне облучения, лимфоузлы шеи не пальпируются.03/27/2020 Local status: opening of the oral cavity in full. The mucus of the oropharynx is pale. Both palatine tonsils are equal in size, tumor-like infiltration is not visible. Moderately expressed fibrosis of the subcutaneous tissue in the irradiation zone, the lymph nodes of the neck are not palpable.

27.03.20 СРКТ фиброзные изменения ротоглотки, объемных очаговых и инфильтративных образований не выявлено. В клетчатке шеи лимфатические узлы 1,0-1,4 см подчелюстные с обеих сторон - до 1,0 см Онкопатологии не выявлено.03/27/2020 SRCT fibrotic changes in the oropharynx, volumetric focal and infiltrative formations were not revealed. In the tissue of the neck, lymph nodes 1.0-1.4 cm submandibular on both sides - up to 1.0 cm. Oncopathology was not revealed.

Технико-экономическая эффективность способа заключается в том, что его применение позволяет снизить степень и частоту развития ранних лучевых реакций.The technical and economic efficiency of the method lies in the fact that its use can reduce the degree and frequency of early radiation reactions.

Список литературы.Bibliography.

1. Каприн А.Д. и соавт. Состояние онкологической помощи населению России в 2018 году /Каприн А.Д., Старинский В.В., Петрова Г.В. //Филиал ФГБУ «НМИЦ радиологии» Минздрава России - М., МНИОИ им. П.А. Герцена -, -2019, - 236 с.1. Kaprin A.D. et al. The state of cancer care to the population of Russia in 2018 / Kaprin A.D., Starinskiy V.V., Petrova G.V. // Branch of the Federal State Budgetary Institution "National Medical Research Center of Radiology" of the Ministry of Health of Russia - M., Moscow Scientific Research Institute of Radiology. P.A. Herzen -, -2019, - 236 p.

2. Цыба А.Ф. Мардынский Ю.С. Терапевтическая радиология: Руководство для врачей /под редакцией А.Ф Цыба. Ю.С. Мардынского. - М.: ООО «ЬК» 2010, - 552 с.2. Tsyba A.F. Mardynsky Yu.S. Therapeutic Radiology: A Guide for Physicians / edited by A.F. Tsyba. Yu.S. Mardynsky. - M .: OOO "LK" 2010, - 552 p.

3. Каприн А.Д. и соавт. Стандарты лучевой терапии / под ред. А.Д. Каприна., А.А Костина, Е.В Хмелевского. - М.:. ГЭОТАР-Медиа, 2019. - 384 с. (Серия «библиотека врача-специалиста»).3. Kaprin A. D. et al. Radiation therapy standards / ed. HELL. Kaprina., A. A. Kostina, E. V. Khmelevsky. - M.:. GEOTAR-Media, 2019 .-- 384 p. (Series "library of a specialist doctor").

4. Важенин А.В. Радиационная онкология. Организация, тактика, пути развития М.: Издательство РАМН, 2003, 236 с.4. Vazhenin A.V. Radiation oncology. Organization, tactics, ways of development M .: Publishing house of RAMS, 2003, 236 p.

5. Максимов С.А. Мегавольтная лучевая терапия рака ротоглотки /Автореф. докт.диссер., 2004, - М.5. Maksimov S.A. Megavolt radiation therapy for oropharyngeal cancer / Abstract of the thesis. doctoral director., 2004, - M.

6. Сокуренко В.П. Обоснование выбора лучевой и химиолучевой терапии больных местно-распространенным рака ротоглотки и полости рта III-IV стадий /Автореф докт дисс, 2010, СПб.6. Sokurenko V.P. Substantiation of the choice of radiation and chemoradiation therapy for patients with locally advanced oropharyngeal and oral cavity cancer of III-IV stages / Abstract of a doctoral dissertation, 2010, St. Petersburg.

7. Тамаркина Е.И Химиолучевое лечение неоперабельных форм рака органов полости рта и ротоглотки /Автореф.канд дисс, 2008., М.7. Tamarkina E.I. Chemoradiation treatment of inoperable forms of cancer of the oral cavity and oropharynx / Author's abstract Cand. Diss, 2008., M.

8. Давыдов М.И. Онкология. Клинические рекомендации / под ред. М. И. Давыдова. М.: Издательская группа РОНЦ, 2015. - 688 с.8. Davydov M.I. Oncology. Clinical guidelines / ed. M.I.Davydova. M .: Publishing group RONTs, 2015 .-- 688 p.

9. Ahn SM, Chan JYK, Zhang Z, et al. Saliva and plasma quantitative polymerase chain reaction-based detection and surveillance of human papillomavirus-related head and neck cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014;140(9):846-854. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]9. Ahn SM, Chan JYK, Zhang Z, et al. Saliva and plasma quantitative polymerase chain reaction-based detection and surveillance of human papillomavirus-related head and neck cancer. JAMA Otolaryngol Head Neck Surg. 2014; 140 (9): 846-854. [PMC free article] [PubMed] [Google Scholar]

10. Baskin RM, Boyce В J, Amdur R, Mendenhall WM, Hitchcock K, Silver N, et al.. Transoral robotic surgery for oropharyngeal cancer: patient selection and special considerations. Cancer Manag Res. (2018) 10:839-46. 10.2147/CMAR.S11889110. Baskin RM, Boyce B J, Amdur R, Mendenhall WM, Hitchcock K, Silver N, et al .. Transoral robotic surgery for oropharyngeal cancer: patient selection and special considerations. Cancer Manag Res. (2018) 10: 839-46. 10.2147 / CMAR.S118891

11. Callahan MK, Wolchok JD. At the bedside: CTLA-4- and PD-1-blocking antibodies in cancer immunotherapy. J Leukocyte Biol. (2013) 94:41-53. 10.1189/jlb. 1212631 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]11. Callahan MK, Wolchok JD. At the bedside: CTLA-4- and PD-1-blocking antibodies in cancer immunotherapy. J Leukocyte Biol. (2013) 94: 41-53. 10.1189 / jlb. 1212631 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

12. Cicchini L, Westrich JA, Xu T, Vermeer DW, Berger JN, Clambey ET, et al.. Suppression of antitumor immune responses by human papillomavirus through epigenetic downregulation of CXCL14. mBio. (2016) 7:e00270-16. 10.1128/mBio.00270-16 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]12. Cicchini L, Westrich JA, Xu T, Vermeer DW, Berger JN, Clambey ET, et al. Suppression of antitumor immune responses by human papillomavirus through epigenetic downregulation of CXCL14. mBio. (2016) 7: e00270-16. 10.1128 / mBio.00270-16 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

13. Cleary C, Leeman JE, Higginson DS, Katabi N, Sherman E, Morris L, et al. Biological features of human papillomavirus-related head and neck cancers contributing to improved response. Clin Oncol. (2016) 28:467-74. 10.1016/j.clon.2016.03.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]13. Cleary C, Leeman JE, Higginson DS, Katabi N, Sherman E, Morris L, et al. Biological features of human papillomavirus-related head and neck cancers contributing to improved response. Clin Oncol. (2016) 28: 467-74. 10.1016 / j.clon.2016.03.001 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

14. Dogan V., Rieckmann Т., MunscherA., Busch C-J. Current studies of immunotherapy in head and neck cancer. Clin Otolaryngol. 2018;43(1): 13-21. doi: 10.1111/coa.12895. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]14. Dogan V., Rieckmann T., Munscher A., Busch C-J. Current studies of immunotherapy in head and neck cancer. Clin Otolaryngol. 2018; 43 (1): 13-21. doi: 10.1111 / coa.12895. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

15. Domingos-Pereira S, Decrausaz L, Derre L, Bobst M, Romero P, Schiller JT, et al.. Intravaginal TLR agonists increase local vaccine-specific CD8 T cells and human papillomavirus-associated genital-tumor regression in mice. Mucosal Immunol. (2013) 6:393-404. 10.1038/mi.2012.83 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]15. Domingos-Pereira S, Decrausaz L, Derre L, Bobst M, Romero P, Schiller JT, et al .. Intravaginal TLR agonists increase local vaccine-specific CD8 T cells and human papillomavirus-associated genital-tumor regression in mice. Mucosal Immunol. (2013) 6: 393-404. 10.1038 / mi.2012.83 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

16. Dorta-Estremera, S., Hegde, V. L., Slay, R. В., Sun, R., Yanamandra, A. V., Nicholas, C, Nookala, S., Sierra, G., Curran, M. A., & Sastry, K. J. (2019). Targeting interferon signaling and CTLA-4 enhance the therapeutic efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in preclinical model of HPV + oral cancer. Journal for immunotherapy of cancer, 7(1), 252. https://doi.Org/10.1186/s40425-019-0728-416. Dorta-Estremera, S., Hegde, VL, Slay, R. B., Sun, R., Yanamandra, AV, Nicholas, C, Nookala, S., Sierra, G., Curran, MA, & Sastry, KJ (2019). Targeting interferon signaling and CTLA-4 enhance the therapeutic efficacy of anti-PD-1 immunotherapy in preclinical model of HPV + oral cancer. Journal for immunotherapy of cancer, 7 (1), 252. https://doi.Org/10.1186/s40425-019-0728-4

17. El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg PJ. editors. WHO Classification of Head and Neck Tumours. 4th ed. IARC (2017). [Google Scholar]17. El-Naggar AK, Chan JKC, Grandis JR, Takata T, Slootweg PJ. editors. WHO Classification of Head and Neck Tumors. 4th ed. IARC (2017). [Google Scholar]

18. Fahey LM, Raff AB, Da Silva DM, Kast WM. Reversal of human papillomavirus-specific T cell immune suppression through TLR agonist treatment of langerhans cells exposed to human papillomavirus type 16. J Immunol.(2009) 182:2919-28. 10.4049/jimmunol.0803645 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]18. Fahey LM, Raff AB, Da Silva DM, Kast WM. Reversal of human papillomavirus-specific T cell immune suppression through TLR agonist treatment of langerhans cells exposed to human papillomavirus type 16. J Immunol. (2009) 182: 2919-28. 10.4049 / jimmunol.0803645 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19. Fakhry, C, Blackford, A. L., Neuner, G., Xiao, W., Jiang, В., Agrawal, A., & Gillison, M. L. (2019). Association of Oral Human Papillomavirus DNA Persistence With Cancer Progression After Primary Treatment for Oral Cavity and Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. JAMA oncology, 5(7), 985-992. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.043919. Fakhry, C, Blackford, A. L., Neuner, G., Xiao, W., Jiang, B., Agrawal, A., & Gillison, M. L. (2019). Association of Oral Human Papillomavirus DNA Persistence With Cancer Progression After Primary Treatment for Oral Cavity and Oropharyngeal Squamous Cell Carcinoma. JAMA oncology, 5 (7), 985-992. https://doi.org/10.1001/jamaoncol.2019.0439

20. Frazer I.H. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. (2004) 4:46-54. 10.1038/nril260 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]20. Frazer I.H. Prevention of cervical cancer through papillomavirus vaccination. Nat Rev Immunol. (2004) 4: 46-54. 10.1038 / nril260 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21. Gillison M.L., Chaturvedi Anil K., Andersonet William F. Epidemiology of human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2015;33(29):3235-3242. doi: 10.1200/JCO.2015.61.6995. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]21. Gillison M.L., Chaturvedi Anil K., Andersonet William F. Epidemiology of human papillomavirus-positive head and neck squamous cell carcinoma. J Clin Oncol. 2015; 33 (29): 3235-3242. doi: 10.1200 / JCO.2015.61.6995. [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

22.

Figure 00000002
W., &
Figure 00000003
E. (2019). Current Role of Surgery in the Management of Oropharyngeal Cancer. Frontiers in oncology, 9, 388. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.0038822.
Figure 00000002
W., &
Figure 00000003
E. (2019). Current Role of Surgery in the Management of Oropharyngeal Cancer. Frontiers in oncology, 9, 388. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00388

23.

Figure 00000004
EL, Ostheimer C, Span PN, Bussink J, Hammond EM. HPV, hypoxia and radiation response in head and neck cancer. Br J Radiol. (2019)92:20180047 10.1259/bjr.20180047 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]23.
Figure 00000004
EL, Ostheimer C, Span PN, Bussink J, Hammond EM. HPV, hypoxia and radiation response in head and neck cancer. Br J Radiol. (2019) 92: 20180047 10.1259 / bjr.20180047 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

24. Hoppe-Seyler К, Bossier F, Braun JA, Herrmann AL, Hoppe-Seyler F. 2018. The HPV E6/E7 oncogenes: key factors for viral carcinogenesis and therapeutic targets. Trends Microbiol 26:158-168.24. Hoppe-Seyler K, Bossier F, Braun JA, Herrmann AL, Hoppe-Seyler F. 2018. The HPV E6 / E7 oncogenes: key factors for viral carcinogenesis and therapeutic targets. Trends Microbiol 26: 158-168.

25. James, C. D., Fontan, С.Т., Otoa, R., Das, D., Prabhakar, А. Т., Wang, X., Bristol, M. L., & Morgan, I. M. (2020). Human Papillomavirus 16 E6 and E7 Synergistically Repress Innate Immune Gene Transcription. mSphere, 5(1), e00828-19. https://doi.Org/10.1128/mSphere.00828-1925. James, C. D., Fontan, C. T., Otoa, R., Das, D., Prabhakar, A. T., Wang, X., Bristol, M. L., & Morgan, I. M. (2020). Human Papillomavirus 16 E6 and E7 Synergistically Repress Innate Immune Gene Transcription. mSphere, 5 (1), e00828-19. https://doi.Org/10.1128/mSphere.00828-19

26. Lewis JS, Beadle B, Bishop JA, Chernock RD, Colasacco C, Lacchetti C, et al. Human papillomavirus testing in head and neck carcinomas guideline from the college of American pathologists. Arch Pathol Lab Med. (2018) 142:559-97. 10.5858/arpa.2017-0286-CP [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]26. Lewis JS, Beadle B, Bishop JA, Chernock RD, Colasacco C, Lacchetti C, et al. Human papillomavirus testing in head and neck carcinomas guideline from the college of American pathologists. Arch Pathol Lab Med. (2018) 142: 559-97. 10.5858 / arpa.2017-0286-CP [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

27. Lim GC, Holsinger FC, Li RJ. Transoral endoscopic head and neck surgery: the contemporary treatment of head and neck cancer. Hematol Oncol Clin North Am. (2015)29:1075-92. 10.1016/j.hoc.2015.08.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]27. Lim GC, Holsinger FC, Li RJ. Transoral endoscopic head and neck surgery: the contemporary treatment of head and neck cancer. Hematol Oncol Clin North Am. (2015) 29: 1075-92. 10.1016 / j.hoc.2015.08.001 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

28. Mirghani H, Blanchard P. Treatment de-escalation for HPV-driven oropharyngeal cancer: Where do we stand?Clin Transl Radiat Oncol. (2018) 8:4-11. 10.1016/J.CTRO.2017.10.005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]28. Mirghani H, Blanchard P. Treatment de-escalation for HPV-driven oropharyngeal cancer: Where do we stand? Clin Transl Radiat Oncol. (2018) 8: 4-11. 10.1016 / J.CTRO.2017.10.005 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

29. Nickson CM, Moori P, Carter RJ, Rubbi CP, Parsons JL. Misregulation of DNA damage repair pathways in HPV-positive head and neck squamous cell carcinoma contributes to cellular radiosensitivity. Oncotarget. (2017) 8:29963-75.29. Nickson CM, Moori P, Carter RJ, Rubbi CP, Parsons JL. Misregulation of DNA damage repair pathways in HPV-positive head and neck squamous cell carcinoma contributes to cellular radiosensitivity. Oncotarget. (2017) 8: 29963-75.

10.18632/oncotarget. 16265 [PMC free article][PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]10.18632 / oncotarget. 16265 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

30.

Figure 00000005
, M., Schifflers, C, & Riemer, A. B. (2019). Enhanced Radiation Sensitivity of Human Papillomavirus-Driven Head and Neck Cancer: Focus on Immunological Aspects. Frontiers in immunology, 10, 2831. https://d0i.0rg/10.33 89/fimmu.2019.02831thirty.
Figure 00000005
, M., Schifflers, C, & Riemer, AB (2019). Enhanced Radiation Sensitivity of Human Papillomavirus-Driven Head and Neck Cancer: Focus on Immunological Aspects. Frontiers in immunology, 10, 2831. https: //d0i.0rg/10.33 89 / fimmu.2019.02831

31. Pytynia KB, Dahlstrom KR, Sturgis EM. Epidemiology of HPV-associated oropharyngeal cancer. Oral Oncol. (2014)50:380-6. 10.1016/j.oraloncology.2013.12.019 ГРМС free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]31. Pytynia KB, Dahlstrom KR, Sturgis EM. Epidemiology of HPV-associated oropharyngeal cancer. Oral Oncol. (2014) 50: 380-6. 10.1016 / j.oraloncology.2013.12.019 GRMS free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

32. Rodel F, Martin D, Balermpas P, Wieland U, Winkelmann R, Riekmann T, et al.. Modulation of radiation sensitivity and antitumor immunity by viral pathogenic factors: Implications for radio-immunotherapy. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. (2019) 1871:126-37. 10.1016/j.bbcan.2018.12.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]32. Rodel F, Martin D, Balermpas P, Wieland U, Winkelmann R, Riekmann T, et al .. Modulation of radiation sensitivity and antitumor immunity by viral pathogenic factors: Implications for radio-immunotherapy. Biochim Biophys Acta Rev Cancer. (2019) 1871: 126-37. 10.1016 / j.bbcan.2018.12.006 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

33. Skinner HD, Giri U, Yang LP, Kumar M, Liu Y, Story MD, et al.. Integrative analysis identifies a novel AXL-PI3 Kinase-PD-L1 signaling axis associated with radiation resistance in head and neck cancer. Clin Cancer Res. (2017)23:2713-22. 10.1158/1078-0432.CCR-16-2586 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]33. Skinner HD, Giri U, Yang LP, Kumar M, Liu Y, Story MD, et al .. Integrative analysis identifies a novel AXL-PI3 Kinase-PD-L1 signaling axis associated with radiation resistance in head and neck cancer. Clin Cancer Res. (2017) 23: 2713-22. 10.1158 / 1078-0432.CCR-16-2586 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

34. Spanos WC, Nowicki P, Lee DW, Hoover A, Hostager B, Gupta A, et al. Immune response during therapy with cisplatin or radiation for human papillomavirus-related head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. (2009) 135:1137-46. 10.1001/archoto.2009.159 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]34. Spanos WC, Nowicki P, Lee DW, Hoover A, Hostager B, Gupta A, et al. Immune response during therapy with cisplatin or radiation for human papillomavirus-related head and neck cancer. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. (2009) 135: 1137-46. 10.1001 / archoto.2009.159 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

35. Taberna M, Mena M, Pavon MA, Alemany L, Gillison ML, Mesia R. Human papillomavirus-related oropharyngeal cancer. Ann Oncol. (2017)28:2386-98. 10.1093/annonc/mdx304 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]35. Taberna M, Mena M, Pavon MA, Alemany L, Gillison ML, Mesia R. Human papillomavirus-related oropharyngeal cancer. Ann Oncol. (2017) 28: 2386-98. 10.1093 / annonc / mdx304 [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

36. Zhang Y, Zhu W, Zhang X, Qu Q, Zhang L. Expression and clinical significance of programmed death-1 on lymphocytes and programmed death ligand-1 on monocytes in the peripheral blood of patients with cervical cancer. Oncol Lett. (2017) 14:7225-31. 10.3892/ol.2017.7105 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]36. Zhang Y, Zhu W, Zhang X, Qu Q, Zhang L. Expression and clinical significance of programmed death-1 on lymphocytes and programmed death ligand-1 on monocytes in the peripheral blood of patients with cervical cancer. Oncol Lett. (2017) 14: 7225-31. 10.3892 / ol.2017.7105 [PMC free article] [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

37. Zhou, С, Tuong, Z. K., & Frazer, I. H. (2019). Papillomavirus Immune Evasion Strategies Target the Infected Cell and the Local Immune System. Frontiers in oncology, 9, 682. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.0068237. Zhou, C, Tuong, Z. K., & Frazer, I. H. (2019). Papillomavirus Immune Evasion Strategies Target the Infected Cell and the Local Immune System. Frontiers in oncology, 9, 682. https://doi.org/10.3389/fonc.2019.00682

38. Электронный ресурс: www newsroom.willey.com.38. Electronic resource: www newsroom.willey.com.

Claims (1)

Способ лечения местно-распространенного рака ротоглотки, заключающийся в том, что начиная с первого дня лучевого лечения, пациентам подкожно вводят 1 мг аллокина-альфа, для чего в ампулу, содержащую 1 мг препарата в сухом виде, вводят 1,0 мл физиологического раствора 0,9%-ного хлорида натрия, введение препарата проводят через день, включая дни, свободные от проведения сеансов облучения, календарные выходные и праздничные дни.A method for the treatment of locally advanced oropharyngeal cancer, which consists in the fact that starting from the first day of radiation treatment, patients are injected subcutaneously with 1 mg of allokin-alpha, for which 1.0 ml of physiological solution is injected into an ampoule containing 1 mg of the drug in dry form. , 9% sodium chloride, the drug is administered every other day, including days free from radiation sessions, calendar weekends and holidays.
RU2020122578A 2020-07-02 2020-07-02 Method of treating locally advanced oropharyngeal cancer RU2739294C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020122578A RU2739294C1 (en) 2020-07-02 2020-07-02 Method of treating locally advanced oropharyngeal cancer

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020122578A RU2739294C1 (en) 2020-07-02 2020-07-02 Method of treating locally advanced oropharyngeal cancer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2739294C1 true RU2739294C1 (en) 2020-12-22

Family

ID=74063153

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020122578A RU2739294C1 (en) 2020-07-02 2020-07-02 Method of treating locally advanced oropharyngeal cancer

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2739294C1 (en)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006026430A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Cyclopamine analogues and methods of use thereof
RU2347591C1 (en) * 2007-11-02 2009-02-27 Федеральное государственное учреждение Российский научный центр радиологии и хирургических технологий федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (ФГУ РНЦРХТ Росмедтехнологий) Method for treatment of locally advanced oropharyngeal cancer
RU2709549C1 (en) * 2018-12-25 2019-12-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Method of treating locally advanced malignant growths of oral cavity and oropharynx

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006026430A2 (en) * 2004-08-27 2006-03-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Cyclopamine analogues and methods of use thereof
RU2347591C1 (en) * 2007-11-02 2009-02-27 Федеральное государственное учреждение Российский научный центр радиологии и хирургических технологий федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи (ФГУ РНЦРХТ Росмедтехнологий) Method for treatment of locally advanced oropharyngeal cancer
RU2709549C1 (en) * 2018-12-25 2019-12-18 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр онкологии имени Н.Н. Петрова" Министерства здравоохранения Российской Федерации Method of treating locally advanced malignant growths of oral cavity and oropharynx

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ГАМИЛОВСКАЯ Ю.В. Проблемы комбинированного и комплексного лечения больных орофарингеальным раком. - Российская оториноларингология, 2006, N2, с.34-35, реферат. EPSTEIN JB et al. Oral mucositis in myelosuppressive cancer therapy// Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 1999 Sep;88(3):273-6, реферат. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Stern et al. Therapy of human papillomavirus-related disease
Flodgren et al. Metastatic malignant melanoma: Regression induced by combined treatment with interferon [HuIFN‐α (Le)] and cimetidine
US20180250352A1 (en) Treatment of cancer by infusion of oncolytic herpes simplex virus to the blood
KR20130132762A (en) Immunogenic anti-inflammatory compositions
Lin et al. An important discovery on combination of irreversible electroporation and allogeneic natural killer cell immunotherapy for unresectable pancreatic cancer
Miles et al. Mechanistic insights into ADXS11-001 human papillomavirus-associated cancer immunotherapy
Tchernev Sexually transmitted papillomavirus infections: epidemiology pathogenesis, clinic, morphology, important differential diagnostic aspects, current diagnostic and treatment options
Chen et al. Vaccination with OK-432 followed by TC-1 tumor lysate leads to significant antitumor effects
Wu et al. Intraperitoneal administration of poly (I: C) with polyethylenimine leads to significant antitumor immunity against murine ovarian tumors
RU2739294C1 (en) Method of treating locally advanced oropharyngeal cancer
Sanz-Motilva et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and melanoma
Teng et al. Changes of T lymphocyte subsets in peripheral blood of patients with intermediate and advanced cervical cancer before and after nimotuzumab combined with chemoradiotherapy
Young Trials and tribulations of immunotherapy as a treatment option for patients with squamous cell carcinoma of the head and neck
Malejczyk et al. Serum levels of soluble tumor‐necrosis‐factor receptors in patients with benign and malignant HPV‐associated anogenital lesions
Manome et al. Immunotherapy for malignant tumors with focus on toll‐like receptors
US20060159658A1 (en) Methods of treating disease with glycosylated interferon
Ana-Emanuela et al. Expression of β-defensin-1 and 2 in HPV-induced epithelial lesions
dos Passos Lacerda et al. THE MULTIDISCIPLINARY TREATMENT OF THE PATIENT WITH ORAL CANCER: a literature review.
Onda et al. Oral leukoplakia and oral cancer
Baum et al. 131MO Trends in age and sex specific lung cancer mortality in Europe and Northern America: Analysis of vital registration data from the WHO mortality database between 2000 and 2017
Lim et al. STAT1-Deficient HPV E6/E7-Associated Cancers Maintain Host Immunocompetency against Therapeutic Intervention
Ocalan et al. HPV-associated anal and genital intraepithelial neoplasia after using fingolimod in the treatment of relapsing-remitting multiple sclerosis: A case report
Frakes et al. Detection of Recurrence in Human Papillomavirus–Associated Oropharynx Squamous Cell Carcinoma
RU2638616C1 (en) Method for treatment of anal cancer with skin transition
Akhtar et al. Carcinoma oral cavity with cutaneous metastasis-A geriatric age manifestation