RU2735762C2 - Ацилированный аналог глюкагона, его применение и способы получения - Google Patents
Ацилированный аналог глюкагона, его применение и способы получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2735762C2 RU2735762C2 RU2017133612A RU2017133612A RU2735762C2 RU 2735762 C2 RU2735762 C2 RU 2735762C2 RU 2017133612 A RU2017133612 A RU 2017133612A RU 2017133612 A RU2017133612 A RU 2017133612A RU 2735762 C2 RU2735762 C2 RU 2735762C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- receptor
- compound
- glucagon
- obesity
- glp
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/575—Hormones
- C07K14/605—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/64—Sulfonylureas, e.g. glibenclamide, tolbutamide, chlorpropamide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/2271—Neuropeptide Y
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к ацилированным аналогам глюкагона и их применению в медицине. Предложено соединение, которое представляет собой агонист рецептора глюкагона человека и рецептора GLP1 человека, имеющее формулу R1-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-A-R2, где R1 представляет собой H, C1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил; и R2 представляет собой OH или NH2; или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. Указанное соединение, действуя как двойной агонист GluGLP-1, способствует ускорению элиминации избыточной жировой ткани, индуцированию стойкой потери массы тела, улучшению гликемического контроля, снижению сердечнососудистых факторов риска, таких как высокий холестерин, высокий холестерин ЛПНП или низкие значения отношения ЛПВП/ЛПНП-холестерин. В связи с этим предложенное соединение можно применять у субъекта, нуждающегося в этом, для предотвращения увеличения массы тела, стимулирования потери массы тела, уменьшения избыточной массы тела или лечения ожирения, включая морбидное ожирение, а также сопутствующие заболевания и состояния здоровья. 6 н. и 10 з.п. ф-лы, 5 табл., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к ацилированным аналогам глюкагона и их применению в медицине, например, при лечении ожирения и избыточной массы тела, диабета и других метаболических нарушений.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Препроглюкагон представляет собой полипептид-предшественник из 158 аминокислот, который дифференциально процессируется в тканях с образованием ряда структурно родственных пептидов, происходящих от проглюкагона, включая глюкагон (Glu), глюкагоноподобный пептид-1 (GLP-1), глюкагоноподобный пептид-2 (GLP-2) и оксинтомодулин (ОХМ). Указанные молекулы участвуют в широком спектре физиологических функций, включая гомеостаз глюкозы, секрецию инсулина, опорожнение желудка и рост кишечника, а также регуляцию потребления пищи.
Глюкагон представляет собой пептид из 29 аминокислот, который соответствует аминокислотам в положениях с 53 по 81 препроглюкагона. Оксинтомодулин (ОХМ) представляет собой пептид из 37 аминокислот, который включает полную последовательность глюкагона из 29 аминокислот с удлинением на карбоксильном конце в виде октапептида (аминокислоты в положениях 82-89 препроглюкагона, названным «промежуточным пептидом 1» или IP-1 (intervening peptide 1). Основной биологически активный фрагмент GLP-1 образуется в виде амидированного на С-конце пептида из 30 аминокислот, который соответствует аминокислотам в положениях с 98 по 127 препроглюкагона.
Глюкагон помогает поддерживать уровень глюкозы в крови путем связывания с рецепторами глюкагона на гепатоцитах, вызывая высвобождение печенью глюкозы, запасенной в форме гликогена, посредством гликогенолиза. По мере того, как эти запасы истощаются, глюкагон стимулирует синтез печенью дополнительной глюкозы посредством глюконеогенеза. Эта глюкоза высвобождается в кровоток, препятствуя развитию гипогликемии.
GLP-1 снижает повышенные уровни глюкозы в крови путем улучшения стимулируемой глюкозой секреции инсулина и способствует потери массы тела главным образом посредством снижения потребления пищи.
ОХМ выделяется в кровь в ответ на потребление пищи и при этом выделение происходит пропорционально содержанию калорий в пище. Было показано, что ОХМ подавляет аппетит и ингибирует потребление пищи у человека (Cohen et al, Journal of Endocrinology and Metabolism, 88, 4696-4701, 2003; WO 2003/022304). Дополнительно к этим анорексигенным эффектам, которые схожи с таковыми GLP-1, ОХМ также должен влиять на массу тела посредством другого механизма, так как крысы, которым вводили оксинтомодулин, демонстрировали меньшую прибавку в массе тела, чем крысы, получавшие такое же кормление (Bloom, Endocrinology 2004, 145, 2687). Лечение ОХМ грызунов с ожирением также улучшало их толерантность к глюкозе (Parlevliet et al, Am J Physiol Endocrinol Metab, 294, E142-7, 2008) и подавляло увеличение массы тела (WO 2003/022304).
ОХМ активирует как рецепторы глюкагона, так и рецепторы GLP-1 с два раза большей активностью в отношении рецептора глюкагона, чем в отношении рецептора GLP-1, но ОХМ менее активен, чем природный глюкагон и GLP-1 в отношении своих соответствующих рецепторов. Глюкагон человека также способен активировать оба рецептора, однако, с сильным предпочтением рецептора глюкагона рецептору GLP-1. С другой стороны, GLP-1 не способен активировать рецепторы глюкагона. Механизм действия оксинтомодулина не достаточно ясен. В частности, неизвестно, опосредуют ли рецепторы GLP-1 и глюкагона некоторые эффекты указанного гормона вне печени или указанные эффекты опосредует по меньшей мере один неидентифицированный рецептор.
Было показано, что другие пептиды связывают и активируют как рецептор глюкагона, так и рецептор GLP-1 (Hjort et al, Journal of Biological Chemistry, 269, 30121-30124, 1994) и подавляют увеличение массы тела и снижают потребление пищи (см., например, WO 2006/134340, WO 2007/100535, WO 2008/10101, WO 2008/152403, WO 2009/155257, WO 2009/155258, WO 2010/070252, WO 2010/070253, WO 2010/070255, WO 2010/070251, WO 2011/006497, WO 2011/160630, WO 2011/160633, WO 2013/092703, WO 2014/041195, РСТ/ЕР 2014/072294 и РСТ/ЕР 2014/072293.
Ожирение является расстройством здоровья, число случаев которого растет во всем мире, ожирение ассоциировано с различными заболеваниями, в частности, сердечнососудистыми заболеванием (ССЗ), диабетом 2 типа, синдромом обструктивного апноэ во сне, определенными типами рака и остеоартритом. В результате, было обнаружено, что ожирение снижает продолжительность жизни. Согласно прогнозируемым показателям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) на 2005 год по всему миру насчитывается 400 миллионов взрослых людей (в возрасте старше 15 лет), классифицированных как имеющие избыточную массу тела. В США в настоящее время ожирение считается второй из самых распространенных причин преждевременной смерти после курения.
Увеличение частоты случаев ожирения приводит к повышению уровня заболеваемости диабетом, и приблизительно 90% людей с диабетом 2 типа могут быть классифицированы как имеющие избыточную массу тела. В мире насчитывается 246 миллионов людей с диабетом, и по подсчетам к 2025 году 380 миллионов будут иметь диабет. У многих есть дополнительные факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, включая высокие/аберрантные уровни липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов и низкие уровни липопротеинов высокой плотности (ЛПВП).
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно настоящему изобретению предложено соединение, имеющее формулу R1H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-A-R2,
где
R1 представляет собой Н (водород), С1-4-алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил; и
R2 представляет собой ОН или NH2-группу;
или его фармацевтически приемлемую соль или сольват;
Соединение может представлять собой:
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2
Соединения согласно настоящему изобретению можно считать аналогами глюкагона. Ссылки в настоящем документе на пептид - аналог глюкагона должны толковаться как ссылки на соединение согласно настоящему изобретению, если контекст не требует иного.
Предполагается, что указание на соединение согласно настоящему изобретению охватывает любую фармацевтически приемлемую соль (например, соль, представляющую собой ацетат или хлорид) или его сольват, если контекст не исключает или не указывает на иное.
Согласно настоящему изобретению предложена композиция, содержащая соединение согласно настоящему изобретению, как определено в настоящем документе (включая фармацевтически приемлемые соли или сольваты указанного соединения, как описано ранее) в смеси с носителем. В предпочтительных вариантах реализации композиция представляет собой фармацевтическую композицию и носитель представляет собой фармацевтически приемлемый носитель. Соединение также может быть представлено в форме фармацевтически приемлемой соли.
Соединения, описанные в настоящем документе, находят применение, в частности, для предотвращения увеличения массы тела или способствования (стимуляции) потере массы тела. Термин «предотвращение» означает ингибирование или снижение по сравнению с отсутствием лечения и необязательно означает полную остановку увеличения массы тела. Пептиды могут вызывать снижение потребления пищи и/или увеличение расхода энергии, приводящее к наблюдаемому воздействию на массу тела. Независимо от их действия на массу тела, соединения согласно настоящему изобретению могут обладать благоприятным воздействием на контроль уровня глюкозы и/или на уровни циркулирующего холестерина, будучи способными снижать уровни циркулирующих ЛПНП и повышая отношение ЛПВП/ЛПНП. Следовательно, соединения согласно настоящему изобретению можно применять для прямой или непрямой терапии любого состояния, вызванного или характеризующегося избыточной массой тела, такой как лечение и/или предотвращение ожирения, морбидного ожирения, связанного с ожирением воспаления, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне. Их также можно применять для улучшения гликемического контроля или для предотвращения или лечения состояний, вызванных или характеризующихся неадекватным контролем уровня глюкозы или дислипидемией (например, повышенными уровнями ЛПНП или сниженным отношением ЛПВП/ЛПНП), диабетом (особенно диабетом 2 типа), метаболическим синдромом, гипертензией, атерогенной дислипидемией, атеросклерозом, артериосклерозом, ишемической болезнью сердца, заболеванием периферических артерий, инсультом или микрососудистым заболеванием. Действие соединений согласно настоящему изобретению при указанных нарушениях может быть результатом или может быть связано с их воздействием на массу тела или может быть независимо от него.
Согласно настоящему изобретению также предложено соединение согласно настоящему изобретению для применения в способе медицинского лечения, в частности, для применения в способе лечения состояния, как описано выше.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения согласно настоящему изобретению для получения лекарственного средства для лечения состояния, как описано выше.
Соединение согласно настоящему изобретению можно вводить как часть комбинированной терапии совместно со средством для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или гипертензии.
В таких случаях два активных вещества можно вводить одновременно или по отдельности и как часть одного и того же фармацевтического состава или как разные составы.
Следовательно, соединение согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с противодиабетическим средством, включая бигуанид (например, метформин), сульфонилмочевину, меглитинид или глинид (например, натеглинид), ингибитор DPP-IV, ингибитор SGLT2, глитазон, агониста рецептора GLP-1, ингибитор SGLT2 (то есть ингибитор натрий-глюкозного транспорта, например, глифлозин, такой как эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин или ипраглифлозин), агониста GPR40 (агониста FFAR1/FFA1, например, фасиглифам), или инсулин или аналог инсулина, но не ограничиваясь ими.
Соединение можно дополнительно применять в комбинации со средством против ожирения, включая агонист рецептора 1 GLP-1, пептид YY или его аналог, нейропептид Y (NPY) или его аналог, антагонист каннабиноидного рецептора 1, ингибитор липазы, проостровковый пептид человека (Human prolslet Peptide, HIP), агонист меланокортинового рецептора 4, антагонист рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, фентермин (один или в комбинации с топираматом), комбинацию ингибитора обратного захвата норэпинефрина/допамина и антагонист опиоидного рецептора (например, комбинацию бупропиона и налтрексона), «Орлистат» (Orlistat™), «Сибутрамин» (Sibutramine™), ССК, амилин, прамлинтид и лептин и его аналоги или серотонинергическое средство (например, лоркасерин), но не ограничиваясь ими.
Соединение можно дополнительно применять в комбинации с антигипертензивным средством, включая ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецептора ангиотензина II, диуретик, бета-блокатор или блокатор кальциевого канала, но не ограничиваясь ими.
Соединение можно применять в комбинации со средством против дислипидемии, включая статин, фибрат, ниацин, ингибитор пропротеинконвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PSCK9) и/или ингибитор абсорбции холестерина, но не ограничиваясь ими.
Таким образом, согласно настоящему изобретению дополнительно предложена композиция или терапевтический набор, содержащий соединение согласно настоящему изобретению и, например, противодиабетическое средство, средство против ожирения, антигипертензивное средство или средство против дислипидемии, как описано выше. Также предложена указанная композиция или терапевтический набор для применения в способе медицинского лечения, особенно для лечения состояния, как описано выше.
Соединение согласно настоящему изобретению можно получить с использованием синтетической химии. В соответствии с этим, согласно настоящему изобретению предложен способ синтеза соединения согласно настоящему изобретению.
Настоящее изобретение также можно получить путем сочетания рекомбинантных и синтетических способов. Способ может включать осуществление экспрессии последовательности пептида-предшественника, необязательно очистку полученного таким образом соединения и добавление или модификацию одной или более аминокислот с получением соединения согласно настоящему изобретению. Этап модификации может включать введение остатка Aib (например, путем модификации остатка-предшественника), введение заместителя [17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG в боковую цепь остатка 28 и/или модификацию одной или более концевых групп R1 и R2, например, путем введения амидной группы R2 на свободном С-конце.
Пептид-предшественник можно экспрессировать с нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид-предшественник в клетке или в бесклеточной системе экспрессии, содержащей подобную нуклеиновую кислоту.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
По всему описанию изобретения применяются традиционные однобуквенные и трехбуквенные коды для встречающихся в природе аминокислот, а также общепризнанные аббревиатуры для других аминокислот, включая Aib (α-аминоизобутановая кислота).
Глюкагон представляет собой пептид из 29 аминокислот, которые соответствуют аминокислотам в положении 53-81 препроглюкагона, и имеет последовательность His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr. Оксинтомодулин (ОХМ) представляет собой пептид из 37 аминокислот, который включает полную последовательность глюкагона из 29 аминокислот с удлинением на карбоксильном конце в виде октапептида (аминокислоты в положениях 82-89 препроглюкагона, имеющего последовательность Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala и называемый «промежуточным пептидом 1» или IP-1 (intervening peptide 1); полная последовательность оксинтомодулина является следующей His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-Lys-Arg-Asn-Arg-Asn-Asn-Ile-Ala). Основной биологически активный фрагмент GLP-1 образуется как амидированный на С-конце пептид из 30 аминокислот, который соответствует аминокислотам в положениях 98-127 препроглюкагона.
Следовательно, термин «нативный глюкагон» относится к нативному глюкагону человека, имеющему последовательность H-His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr-OH.
Аминокислоты в рамках линейной последовательности соединений согласно настоящему изобретению можно считать пронумерованными последовательно от 1 до 29 в традиционном направлении от N-конца к С-концу. Ссылка на «положение» должна толковаться соответственно, как и ссылка на положение в последовательности нативного глюкагона человека или других молекул.
Остаток в положении 28 представляет собой остаток лизина (Lys), который конъюгирован с липофильным заместителем посредством амидной связи через эпсилон-аминогруппу. Не желая ограничиваться конкретной теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что заместитель связывает белки крови (например, альбумин) в кровотоке, следовательно, защищая соединения согласно настоящему изобретению от ферментативной деградации и тем самым увеличивая период полувыведения соединений. Это также может модулировать активность соединения, например, в отношении рецептора глюкагона и/или рецептора GLP-1.
Заместитель имеет структуру:
Заместитель указывается в настоящем документе сокращенным обозначением [17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-080800. Это указывает, что он номинально может считаться состоящим из 17-карбоксигептадеканоилового звена и гексапептидного спейсера, имеющего последовательность глицин-серин-глицин-серин-глицин-глицин, связанного с остатком глутаминовой кислоты в «изо»-конфигурации (то есть связанной через ее альфа-аминогруппу с 17-карбоксигептадеканоиловым звеном и через ее гамма-карбоксильную группу с N-концом гексапептидного спейсера).
Полагают, что наличие кислотной группы на конце цепи жирной кислоты улучшает фармакокинетические свойства соединения, например, путем увеличения периода полувыведения и/или среднего времени удержания и снижения клиренса. Линкер также может вносить вклад в указанные фармакокинетические свойства. Линкеры, содержащие более одного аминокислотного звена (или фрагменты схожего размера), могут улучшать фармакокинетические свойства по сравнению с линкерами, состоящими из только одного аминокислотного звена или тому подобное. Эти свойства могут позволить вводить соединение менее часто, чем эквивалентное соединение с таким же пептидным остовом, но без модификации или с другой модификацией (например, заместитель с алифатической цепью жирной кислоты, не имеющей полярную группу и/или имеющей более короткий линкерный фрагмент).
Термин «конъюгированный» используется в настоящем документе для описания физического присоединения одного идентифицируемого химического фрагмента к другому, и структурные взаимоотношения между такими фрагментами. Не следует считать, что термин подразумевает какой-то конкретный способ синтеза.
Читателю-специалисту хорошо известны подходящие способы, которые можно применять для осуществления реакций конденсаций с использованием основных методик синтеза, перечисленных, например, в «Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations», 2nd edition, Larock, R.C.; Wiley-VCH: New York, 1999. Такие трансформации могут проходить на любой подходящей стадии в ходе процесса синтеза.
Пептидный синтез
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть получены с помощью стандартных способов синтеза, рекомбинантных систем экспрессии, либо с помощью любого другого современного способа. В связи с этим, аналоги глюкагона можно синтезировать рядом способов, включая, например, способ, который включает:
(a) синтез пептида посредством твердофазной или жидкофазной методики, постадийно или путем сборки фрагментов, и выделение и очистку конечного пептидного продукта; или
(b) экспрессию последовательности пептида-предшественника с конструкции нуклеиновой кислоты, которая кодирует пептид-предшественник, выделение продукта экспрессии и модификация пептида-предшественника с получением соединения согласно настоящему изобретению.
Как правило, экспрессия осуществляется с нуклеиновой кислоты, кодирующей пептид-предшественник, которую можно проводить в клетке или в бесклеточной системе экспрессии, содержащей такую нуклеиновую кислоту.
Предпочтительно синтезировать аналоги согласно настоящему изобретению посредством твердофазного или жидкофазного пептидного синтеза. В этом контексте приводится ссылка на WO 98/11125 и среди прочего на Fields, GB et al., 2002, ((Principles and practice of solid-phase peptide synthesis». In: Synthetic Peptides (2nd Edition) и на раздел «Примеры» в настоящем документе.
В случае рекомбинантной экспрессии, фрагменты нуклеиновой кислоты, кодирующие пептид-предшественник будут, как правило, вставлены в подходящие векторы с образованием клонирующих или экспрессионных векторов. Векторы могут в зависимости от цели и типа применения быть представлены в форме плазмид, фагов, космид, минихромосом или вируса, но также «голая» ДНК, которая только транзиентно экспрессируется в определенных видах клетках, является важным вектором. Предпочтительные клонирующие и экспрессионные векторы (плазмидные векторы) способны к автономной репликации, тем самым обеспечивая возможность создания большого числа копий для целей экспрессии на высоком уровне или репликации на высоком уровне для последующего клонирования.
В общих чертах, экспрессионный вектор содержит следующие признаки в направлении 5'→3' и в функциональном соединении: промотор для управления экспрессией фрагмента нуклеиновой кислоты, необязательно последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующая лидерный пептид, обеспечивающий возможность секреции (во внеклеточную фазу или, где применимо, в периплазму), фрагмент нуклеиновой кислоты, кодирующий пептид-предшественник, и необязательно последовательность нуклеиновой кислоты, кодирующей терминатор. Они могут содержать дополнительные признаки, такие как селектируемые маркеры и точки начала репликации. При работе с экспрессионными векторами в штаммах-продуцентах или клеточных линиях может быть предпочтительно, чтобы вектор мог интегрироваться в геном клетки-хозяина. Специалист очень хорошо знаком с подходящими векторами и способен разработать дизайн вектора в соответствии с конкретными требованиями.
Векторы согласно настоящему изобретению применяют для трансформации клеток-хозяев с получением пептида-предшественника. Такие трансформированные клетки могут представлять собой культивируемые клетки или клеточные линии, применяемые для размножения фрагментов нуклеиновой кислоты и векторов и/или применяемые для рекомбинантного получения пептидов-предшественников.
Предпочтительные трансформированные клетки представляют собой микроорганизмы, такие как бактерии [такие как вид Escherichia (например, Е. coli), Bacillus (например, Bacillus subtilis), Salmonella или Mycobacterium (предпочтительно непатогенные, например, М. bovis BCG), дрожжи (например, Saccharomyces cerevisiae и Pichia pastoris) и простейшие. В качестве альтернативы, трансформированные клетки могут быть получены из многоклеточного организма, то есть это может быть клетка гриба, клетка насекомого, клетка водоросли, клетка растения или клетка животного, такая как клетка млекопитающего. Для целей клонирования и/или оптимизированной экспрессии предпочтительно, чтобы трансформированная клетка могла реплицировать фрагмент нуклеиновой кислоты согласно изобретению. Клетки, экспрессирующие нуклеиновый фрагмент, можно применять для маломасштабного или крупномасштабного получения пептидов согласно настоящему изобретению.
При получении пептида-предшественника посредством трансформированных клеток удобно, хотя далеко не существенно, чтобы продукт экспрессии секретировался в культуральную среду.
Эффективность
Связывание рассматриваемых соединений с рецепторами GLP-1 или глюкагона (Glu) можно использовать как показатель агонистической активности, но в целом предпочтительнее применять биологический анализ, который измеряет уровень внутриклеточной сигнализации, индуцированной связыванием соединения с рассматриваемым рецептором. Например, активация рецептора глюкагона агонистом глюкагона будет стимулировать образование клеточного циклического АМФ (цАМФ, сАМР). Схожим образом, активация рецептора GLP-1 агонистом GLP-1 будет стимулировать образование клеточного цАМФ. Следовательно, выработка цАМФ в подходящих клетках, экспрессирующих один из этих двух рецепторов, можно использовать для мониторинга активности рассматриваемого рецептора. Следовательно, применение двух подходящих типов клеток, каждый из которых экспрессирует только один рецептор, но не другой, можно использовать для определения агонистической активности в отношении обоих типов рецептора.
Специалист представляет себе подходящие форматы проведения анализа, и ниже приведены примеры. Рецептор GLP-1 и/или рецептор глюкагона могут иметь последовательность рецепторов, как описано в примерах. Например, в анализах можно использовать рецептор глюкагона человека (глюкагон-R), имеющий основной номер доступа последовательности GI:4503947, и/или рецептор глюкагоноподобного пептида 1 (GLP-1R), имеющий основной номер доступа последовательности GI:166795283. (в тех случаях, когда ссылаются на последовательности белков-предшественников, следует, конечно, понимать, что в анализах можно использовать зрелый белок, не имеющий сигнальной последовательности).
Значения ЕС50 можно использовать как численную меру активности агониста на заданном рецепторе. Значение ЕС50 представляет собой величину концентрации соединения, необходимую для достижения половины максимальной активности этого соединения в конкретном анализе. Таким образом, например, можно считать, что соединение, имеющее EC50[GLP-1] ниже EC50[GLP-1] глюкагона в конкретном анализе, имеет большую агонистическую активность в отношении рецептора GLP-1, чем глюкагон.
Соединения, описанные в описании настоящего изобретения, представляют собой, как правило, двойные агонисты GluGLP-1, что установлено путем наблюдения, что они способны стимулировать образование цАМФ как на рецепторах глюкагона, так и на рецепторах GLP-1. Стимуляцию каждого рецептора можно измерить независимыми анализами, а после сравнить друг с другом.
Сравнивая значение ЕС50 для рецептора GLP-1 (ЕС50 [GLP-1-R]) со значением ЕС50 для рецептора глюкагона (ЕС50 [глюкагон-R]) для заданного соединения, можно рассчитать относительную селективность к GLP-1R следующим образом:
Относительная селективность к GLP-1R [соединение] = (ЕС50 [GLP-1R]) / (ЕС50 [глюкагон-R])
Термин «ЕС50» обозначает половину максимальной эффективной концентрации, как правило, на конкретном рецепторе или на уровне конкретного маркера функции рецептора, и может относится к ингибиторной или антагонистической активности в зависимости от конкретного биохимического контекста.
Не желая ограничиваться конкретной теорией, относительная селективность соединения может позволить напрямую сравнивать его действие на рецептор GLP-1 или глюкагона с его действием на другие рецепторы. Например, чем выше относительная селективность к GLP-1 у соединения, тем более эффективным может быть это соединение в отношении рецептора GLP-1 по сравнению с рецептором глюкагона. Как правило, сравнивают результаты для рецепторов глюкагона и GLP-1 от одного вида, например, рецепторов глюкагона и GLP-1 человека или рецепторов глюкагона и GLP-1 мыши.
Соединения согласно настоящему изобретению могут иметь более высокую относительную селективность к GLP-1, чем глюкагон человека в том аспекте, что для конкретного уровня агонистической активности в отношении глюкагона-R, соединение может демонстрировать более высокий уровень агонистической активности в отношении GLP-1R (то есть более высокую активность на рецепторе GLP-1), чем глюкагон. Понятно, что абсолютная активность конкретного соединения на рецепторах глюкагона и GLP-1 может быть выше, ниже или приблизительно равной абсолютной активности нативного глюкагона человека до тех пор, пока достигается подходящая относительная селективность к GLP-1.
Тем не менее, соединения согласно настоящему изобретению могут иметь более низкую ЕС50 [GLP-1R], чем глюкагон человека. Соединения могут иметь более низкую ЕС50 [GLP-1-R], чем глюкагон, вместе с тем, поддерживая ЕС50 [глюкагон-R], которая меньше 100-кратной ЕС50 [глюкагон-R] глюкагона человека, меньше 50-кратной ЕС50 [глюкагон-R] глюкагона человека или меньше 10-кратной ЕС50 [глюкагон-R] глюкагона человека.
Соединения согласно настоящему изобретения могут иметь ЕС50 [глюкагон-R], которая меньше стократной ЕС50 [глюкагон-R] глюкагона человека. Соединения могут иметь ЕС50 [глюкагон-R], которая меньше стократной (например, меньше 50-кратной) ЕС50 [глюкагон-R] глюкагона человека и иметь ЕС50 [GLP-1R], которая меньше половины ЕС50 [GLP-1R] глюкагона человека, меньше пятой части ЕС50 [GLP-1R] глюкагона человека, меньше десятой части ЕС50 [GLP-1R] глюкагона человека или меньше сотой части ЕС50 [GLP-1R] глюкагона человека, например, составляет от 0,01 до 0,1 от ЕС50 [GLP-1R] глюкагона, например от 0,01 до 0,05 от ЕС50 [GLP-1R] глюкагона человека.
Относительная селективность соединений к GLP-1R может составлять от 0,05 до 20. Например, соединения могут иметь относительную селективность 0,05-0,20, 0,1-0,30, 0,2-0,5, 0,3-0,7 или 0,5-1,0; 1,0-2,0, 1,5-3,0, 2,0-4,0 или 2,5-5,0; или 0,05-20, 0,075-15, 0,1-10, 0,15-5,0,75-2,5 или 0,9-1,1.
В определенных вариантах реализации может быть желательным, чтобы ЕС50 любого заданного соединения для рецептора глюкагона или GLP-1 (например, для рецептора глюкагона или GLP-1 человека) составляла бы меньше 1 нМ. В частности, может быть желательным, чтобы ЕС50 для GLP-1R (например, для рецептора GLP-1 человека) составляла бы меньше 1 нМ.
Применение в терапевтических целях
Соединения согласно настоящему изобретению могут обеспечивать привлекательные варианты лечения и/или предотвращения, среди всего прочего, ожирения и метаболических заболеваний, включая диабет, как обсуждается ниже.
Диабет включает группу метаболических заболеваний, характеризующуюся гипергликемией в результате нарушений секреции инсулина, действия инсулина или обоих случаев. Острые признаки диабета включают избыточную выработку мочи, возникающую в результате компенсаторную жажду и повышенное потребление жидкости, нечеткость зрения, необъяснимую потерю массы тела, сонливость и изменения в энергетическом метаболизме. Хроническая гипергликемия диабета связана с длительным повреждением, дисфункцией и отказом различных органов, а именно глаз, почек, нервов, сердца и кровеносных сосудов. Диабет классифицируется на диабет 1 типа, диабет 2 тип и гестационный диабет на основе патогенетических свойств.
На диабет 1 типа приходится 5-10% всех случаев диабета, и его причиной является аутоиммунное разрушение инсулинсекретирующих β-клеток поджелудочной железы.
На диабет 2 типа приходится 90-95% всех случаев диабета, и он является результатом сложного набора метаболических нарушений. Диабет 2 типа является следствием того, что эндогенная выработка инсулина становится недостаточной для поддержания уровней глюкозы в плазме крови ниже диагностических пределов.
Гестационный диабет относится к любой степени нарушения толерантности к глюкозе, обнаруженной во время беременности.
Предиабет включает нарушенный уровень глюкозы натощак и нарушенную толерантность к глюкозе и относится к тем состояниям, которые возникают, когда уровни глюкозы в крови повышены, но ниже уровней, который установлены для клинического диагноза диабет.
Большая часть людей с диабетом 2 типа и преддиабетом имеют высокий риск заболеваемости и смертности по причине сильного преобладания дополнительных метаболических факторов риска, включая абдоминальное ожирение (избыточная жировая ткань вокруг внутренних органов брюшной полости), атерогенную дислипидемию (нарушение состава жира крови, включая высокий уровень триглицеридов, низкий холестерин ЛПВП и/или высокий холестерин ЛПНП, что содействует нарастанию бляшек на стенках артерий), повышенное артериальное давление (гипертензия), протромботическое состояние (например, высокий уровень в крови фибриногена или ингибитора-1 активатора плазминогена) и провоспалительное состояние (например, повышенный уровень С-реактивного белка в крови).
В свою очередь, ожирение обеспечивает высокий риск развития преддиабета, диабета 2 типа, а также, например, определенных типов рака, синдрома обструктивного апноэ во сне и заболевания желчного пузыря.
Дислипидемия связана с повышенным риском сердечно-сосудистого заболевания. Липопротеин высокой плотности (ЛПВП) является клинически важным показателем, так как существует обратная зависимость между концентрациями ЛПВП в плазме и риском атеросклеротического заболевания. Большая часть холестерина, запасаемого в атеросклеротических бляшках, поступает из ЛПНП, и поэтому повышенные концентрации липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) тесно связаны с атеросклерозом. Отношение ЛПВП/ЛПНП представляет собой клинический показатель риска для атеросклероза и атеросклероза коронарных сосудов в частности.
Метаболический синдром характеризуется группой метаболических факторов риска у одного индивидуума. Они включают абдоминальное ожирение (избыточная жировая ткань вокруг внутренних органов брюшной полости), атерогенную дислипидемию (нарушение состава жира крови, включая высокий уровень триглицеридов, низкий холестерин ЛПВП и/или высокий холестерин ЛПНП, что содействует нарастанию бляшек на стенках артерий), повышенное кровяное давление (гипертензия), резистентность к инсулину и нарушение толерантности к глюкозе, протромботическое состояние (например, высокий уровень в крови фибриногена или ингибитора-1 активатора плазминогена) и провоспалительное состояние (например, повышенный уровень С-реактивного белка в крови).
Индивидуумы с метаболическим синдромом имеют повышенный риск заболеваемости ишемической болезнью сердца и другими заболеваниями, связанными с другими проявлениями атеросклероза (например, инсультом или заболеванием периферических сосудов). Доминантным основополагающим фактором риска для этого синдрома оказывается абдоминальное ожирение.
Не желая ограничиваться конкретной теорией, авторы настоящего изобретения полагают, что соединения согласно настоящему изобретению действуют как двойные агонисты в отношении как рецептора глюкагона человека, так и рецептора GLP1 человека, сокращенные в настоящем документе как «двойные агонисты GluGLP-1». Двойной агонист может совмещать воздействие глюкагона, например, на метаболизм жиров, с воздействием GLP-1, например, на уровни глюкозы в крови и потребление пищи. Следовательно, они могут действовать для ускорения элиминации избыточной жировой ткани, индуцирования стойкой потери массы тела и улучшения гликемического контроля. Двойные агонисты GluGLP-1 также могут действовать для снижения сердечнососудистых факторов риска, таких как высокий холестерин, высокий холестерин ЛПНП или низкие значения отношения ЛПВП/ЛПНП-холестерин.
В связи с этим, соединения согласно настоящему изобретению можно применять у субъекта, нуждающегося в этом, как фармацевтические средства для предотвращения увеличения массы тела, стимулирования потери массы тела, уменьшения избыточной массы тела или лечения ожирения (например, путем контроля аппетита, кормления, потребления пищи, потребления калорий и/или расхода энергии), включая морбидное ожирение, а также сопутствующие заболевания и состояния здоровья, включая связанное с ожирением воспаление, связанное с ожирением заболевание желчного пузыря и вызванное ожирением апноэ во сне, но не ограничиваясь ими.
Соединения могут быть полезными для способствования потере массы тела или предотвращения увеличения массы тела у субъектов на фоне состояний, характеризуемых неадекватным контролем аппетита или иным вариантом избыточного питания, таким как компульсивное переедание и синдром Прадера-Вилли.
Соединения могут быт полезными для способствования потере массы тела или предотвращения увеличения массы тела у субъектов на фоне сопутствующих состояний или факторов риска, таких как диабет, дислипидемия, гипертензия и апноэ во сне.
Соединения согласно настоящему изобретению также можно применять для улучшения гликемического контроля и для предотвращения или лечения состояний, вызванных или связанных с нарушенным контроля уровня глюкозы, включая метаболический синдром, резистентность к инсулину, нарушение толерантности к глюкозе, преддиабет, повышенный уровень глюкозы натощак, диабет 2 типа, гипертензию, атеросклероз, артериосклероз, ишемическую болезнь сердца, заболевание периферических артерий и инсульт, у субъекта, нуждающегося в этом. Некоторые из этих состояний могут быть связаны с ожирением. Однако действие соединений согласно настоящему изобретению на эти состояния может быть опосредовано в целом или частично через воздействие на массу тела или может не зависеть от этого.
Синергетический эффект двойных агонистов GluGLP-1 также может снижать в результате сердечно-сосудистые факторы риска, такие как высокий холестерин и ЛПНП, что может быть полностью независимым от их воздействия на массу тела.
Следовательно, согласно настоящему изобретению предложено применение соединения согласно настоящему изобретению в лечении состояний, как описано выше, у индивидуума, нуждающегося в этом.
Согласно настоящему изобретению также предложено соединение согласно настоящему изобретению для применения в способе медицинского лечения, в частности, для применения в способе лечения состояний, как описано выше.
Согласно настоящему изобретению также предложено применение соединения согласно настоящему для получения лекарственного средства для применения в способе лечения состояний, как описано выше.
В предпочтительном аспекте описанные соединения можно применять в лечении диабета, особенно диабета 2 типа.
В конкретном варианте реализации настоящее изобретение включает применение соединения для лечения диабета, особенно диабета 2 типа, у индивидуума, нуждающегося в этом.
В не менее предпочтительном аспекте описанные соединения можно применять при предотвращении увеличения массы тела или способствования потере массы тела.
В конкретном варианте реализации, настоящее изобретение включает применение соединения для предотвращения увеличения массы тела или способствования потере массы тела у индивидуума, нуждающегося в этом.
В конкретном варианте реализации, настоящее изобретение включает применение соединения в способе лечения состояния, вызванного или характеризуемого избыточной массой тела, например, лечения и/или предотвращения ожирения, морбидного ожирения, морбидного ожирения перед хирургической операцией, связанного с ожирением воспаления, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, преддиабета, диабета, особенно 2 типа, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий, инсульта или микрососудистого заболевания, у индивидуума, нуждающегося в этом.
В другом аспекте описанные соединения можно применять в способе снижения уровней циркулирующих ЛПНП и/или повышения отношения ЛПВП/ЛПНП.
В конкретном варианте реализации, настоящее изобретение включает применение соединения в способе снижения уровней циркулирующих ЛПНП и/или повышения отношения ЛПВП/ЛПНП у субъекта, нуждающегося в этом.
В другом аспекте описанные соединения можно применять в способе снижения уровней циркулирующих триглицеридов.
Фармацевтические композиции
Соединения согласно настоящему изобретению могут входить в состав фармацевтических композиций, полученных для хранения или применения. Как правило, такие композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению в подходящей форме в фармацевтически приемлемом носителе.
Терапевтически эффективное количество соединения согласно настоящему изобретению будет зависеть от пути введения, вида млекопитающего, получающего лечение, и физических характеристик конкретного рассматриваемого млекопитающего. Указанные факторы и их связь с определением этого количества хорошо известны специалистам-практикам в медицинской области. Это количество и способ введения могут быть специально подобраны для достижения оптимальной эффективности и могут зависеть от таких факторов, как масса тела, диета, сопутствующая лекарственная терапия и другие факторы, хорошо известные специалистам в медицинской области. Наиболее подходящие для медицинского применения размеры доз и схемы приема можно определить, исходя из результатов, полученных посредством настоящего изобретения, и их можно подтвердить в хорошо спланированных клинических исследованиях. Соединения согласно настоящему изобретению могут быть в особенности пригодны для лечения человека.
Эффективную дозу и протокол лечения можно установить традиционными способами, начиная с низкой дозы у лабораторных животных, а затем повышая дозу, одновременно проводя мониторинг эффектов, а также систематически варьируя схему приема. Множество факторов может быть учтено клиницистом при определении оптимальной дозы для заданного субъекта. Такие условия известны специалисту.
Термин «фармацевтически приемлемый носитель» включает любой из стандартных фармацевтических носителей. Фармацевтически приемлемые носители для терапевтического применения хорошо известны в фармацевтической области и описаны, например, в Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co. (A.R. Gennaro edit. 1985). Например, можно использовать стерильный солевой раствор и фосфатно-солевой буферный раствор при слегка кислом или физиологическом рН. Буферные вещества для поддержания рН могут представлять собой фосфат, цитрат, ацетат, трис(гидроксиметил)аминометан (ТРИС), N-трис(гидроксиметил)метил-3-аминопропансульфокислота (TAPS), бикарбонат аммония, диэтаноламин, гистидин, который является предпочтительным буфером, аргинин, лизин или ацетат или их смеси. Термин дополнительно охватывает любые вещества, перечисленные в Фармакопее США для применения у животных, включая человека.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» относится к соли любого из соединений согласно настоящему изобретению. Соли включают фармацевтически приемлемые соли, такие как соли присоединения кислоты и основные соли. Примеры солей присоединения кислоты включают соли хлористоводородной кислоты, соли лимонной кислоты и соли уксусной кислоты. Примеры основных солей включают соли, в которых катион является выбранным из щелочных металлов, таких как натрий и калий, щелочноземельных металлов, таких как кальций, и ионов аммония N(R3)3(R4), где R3 и R4 независимо обозначают необязательно замещенный C1-6-алкил, необязательно замещенный С2-6-алкенил, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил. Другие примеры фармацевтически приемлемых солей описаны в "Remington's Pharmaceutical Sciences",17th edition. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mark Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 и более поздних изданиях и в Энциклопедии по фармацевтической технологии (Encyclopaedia of Pharmaceutical Technology).
«Лечение» представляет собой подход к получение благоприятных или требуемых клинических результатов. Для целей настоящего изобретения благоприятные или требуемые клинические результаты включают облегчение симптомов, уменьшение степени заболевания, стабилизированное (то есть не ухудшающееся) состояние заболевания, задержку или замедление прогрессирования заболевания, уменьшение интенсивности или временное облегчение болезненного состояния и ремиссию (частичную или полную), выявляемые или невыявляемые, но не ограничиваются ими. Термин «лечение» также может обозначать увеличение выживаемости по сравнению с ожидаемой выживаемостью, если не получать лечения. «Лечение» представляет собой вмешательство, осуществляемое с намерением предотвратить развитие или изменить патологию заболевания. Соответственно, «лечение» относится как к терапевтическому лечению, так и к профилактическим или предупредительным мерам в определенных вариантах реализации. Нуждающиеся в лечении индивидуумы включают индивидуумов уже с нарушением, а также индивидуумов, у которых нарушение необходимо предотвратить. Под лечением понимается ингибирование или снижения роста патологии или симптомов (например, увеличения массы тела, гипергликемии) по сравнению с отсутствием лечения и не обязательно означает полное прекращение рассматриваемого состояния.
Фармацевтические композиции могут быть в виде дозированной лекарственной формы. В такой форме композиция поделена на стандартные дозы, содержащие соответствующие количества активного компонента. Дозированная лекарственная форма может представлять собой упакованное лекарственное средство, упаковку, содержащую дискретные количества лекарственного средства, например, упакованные таблетки, капсулы и порошки во флаконах или ампулах. Дозированная лекарственная форма также может представлять собой капсулу, крахмальную капсулу или таблетку, или оно может быть в виде соответствующего количества любой из этих форм упаковки. Она может быть представлена в виде единичной инъекционной лекарственной формы, например, в виде шприца-ручки. В определенных вариантах реализации упакованные формы включают этикетку или вкладыш с инструкцией по применению. Композиции могут быть получены в лекарственной форме для любого подходящего пути или способа введения. Фармацевтически приемлемые носители или растворители включают те, которые применяют в составах для перорального, ректального, назального, местного (включая буккальное и сублингвальное), вагинального или парентерального (включая подкожное, внутримышечное, внутривенное, интрадермальное и трансдермальное) введение. Составы могут быть с легкостью представлены в виде дозированной лекарственной формы и могут быть получены любым из способов, хорошо известных в фармацевтической области.
Подкожное или трансдермальное способы введения могут быть особенно подходящими для соединений, описанных в настоящей заявке.
Композиции согласно настоящему изобретению могут дополнительно быть объединены или присоединены, например, посредством ковалентных, гидрофобных и электростатических взаимодействий, к носителю лекарственного средства, системе доставки лекарственного средства и усовершенствованной системе доставки лекарственного средства для дополнительного повышения стабильности соединения, увеличения биодоступности, увеличения растворимости, снижения побочного действия, достижения хронотерапии, хорошо известной специалистам в данной области техники, и улучшения соблюдения режима и схемы лечения пациентом или любой их комбинации. Примеры носителей, систем доставки лекарственных средств и усовершенствованных систем доставки лекарственных средств включают полимеры, например, целлюлозу и производные, полисахариды, например, декстран и производные, крахмал и производные, поли(виниловый спирт), акрилатные и метакрилатные полимеры, полимолочную и полигликолевую кислоту и их блок-сополимеры, полиэтиленгликоли, белки-переносчики, например, альбумин, гели, например, термогелевые системы, например, блок-сополимерные системы, хорошо известные специалистам в данной области техники, мицеллы, липосомы, микросферы, наночастицы, жидкие кристаллы и их дисперсии, L2-фазу и ее дисперсии, хорошо известные специалистам в области фазовых процессов в системах липид-вода, полимерные мицеллы, множественные эмульсии, самоэмульгирующиеся, самопроизвольно образующие микроэмульсию, циклодекстрины и их производные и дендримеры, но не ограничиваются ими.
Комбинированная терапия
Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно вводить как часть комбинированной терапии со средством для лечения ожирения, гипертензии, дислипидемии или диабета.
В подобных случаях два активных вещества можно вводить вместе или по отдельности и как часть одного и того же фармацевтического состава или как разные лекарственные составы.
Таким образом, соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно дополнительно применять в комбинации со средством против ожирения, включая агониста рецептора GLP-1 (глюкагоноподобного пептида 1) (например, как описано ниже), пептид YY или его аналог, нейропептид Y (NPY) или его аналог, антагониста каннабиноидного рецептора 1, ингибитор липаз, проостровковый пептид человека (HIP), агониста меланокортинового рецептора 4, антагониста рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, фентермин (один или в комбинации с топираматом), комбинацию ингибитора обратного захвата норэпинефрина/допамина и антагониста опиоидного рецептора (например, комбинацию бупропиона и налтрексона), «Орлистат» (Orlistat™), «Сибутрамин» (Sibutramine™), ССК, амилин, прамлинтид и лептин, а также его аналоги, или серотонинергическое средство (например, лоркасерин), но не ограничиваясь ими.
Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с антигипертензивным средством, включая ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецептора ангиотензина II, диуретики, бета-блокатор или блокатор кальциевого канала, но не ограничиваясь ими.
Соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации со средством против дислипидемии, включая статин, фибрат, ниацин, ингибитор пропротеинконвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PSCK9) и/или ингибитор абсорбции холестерина, но не ограничиваясь ими.
Дополнительно, соединение или композицию согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с противодиабетическим средством, включая бигуанид (например, метформин), сульфонилмочевину, меглитинид или глинид (например, натеглинид), ингибитор DPP-IV, ингибитор SGLT2, глитазон, агониста рецептора GLP-1 (который отличается от соединений согласно настоящему изобретению), ингибитор SGLT2 (т.е. ингибитор натрий-глюкозного транспорта, например, глифлозин, такой как эмпаглифлозин, канаглифлозин, дапаглифлозин или импраглифлозин), агониста рецептора GPR40 (агониста FFAR1/FFA1, например, фазиглифам), или инсулин или аналог инсулина, но не ограничиваясь ими.
Примеры агонистов рецептора GLP-1 включают GLP-1 и аналоги GLP-1, эксендин-4 и аналоги эксендина-4, лираглутид («Саксенда» (Saxenda™), «Виктоза» (Victoza™)), эксенатид («Баета» (Byetta™) и «Бидуреон» (Bydureon™)), «Баета LAR» (Byetta LAR™), ликсисенатид («Ликсумия» (Lyxumia™)), дулаглутид и албиглутид.
Примеры аналогов инсулина включают «Лантус» (Lantus™), «Новорапид» (Novorapid™), «Хумалог» (Humalog™), «Новомикс» (Novomix™), «Актрафан НМ» (Actraphane™ НМ), «Левемир» (Levemir™), «Деглудек» (Degludec™) и «Апидра» (Apidra™), но не ограничиваются ими.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Общий синтез аналогов глюкагона
Твердофазный пептидный синтез (SPPS) осуществляли на микроволновом синтезаторе пептидов с использованием стандартной Fmoc-стратегии в N-метилпирролидоне (NMP) на полистироловой смоле (TentaGel S Ram). Использовали HATU в качестве конденсирующего реагента вместе с диизопропилэтиламином (DIPEA) в качестве основы. Пиперидин (20% раствор в NMP) использовали для снятия защиты. Псевдопролины: Fmoc-Phe-Thr(psiMe,Mepro)-OH (приобретен в NovaBiochem) использовали по мере необходимости.
Использованные сокращения приведены ниже:
Boc: трет-бутилоксикарбонил
ivDde: 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)3-метилбутил
Dde: 1-(4,4-диметил-2,6-диоксоциклогексилиден)-этил
DCM: дихлорметан
DMF: N,N-диметилформадид
DIPEA: диизопропилэтиламин
EDT: 1,2-этандитиол
EtOH: этанол
Et2O: диэтиловый эфир
HATU: N-оксид гексафторфосфата N-[(диметиламин)-1H-1,2,3-триазол[4,5-b]пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминий
MeCN: ацетонитрил
NMP: N-метилпирролидон
TFA: трифторуксусная кислота
TIS: триизопропилсилан
Отщепление:
Сырой пептид отщепляли от смолы путем обработки 95/2,5/2,5% (об./об.) раствором TFA/TIS/вода при комнатной температуре (комн. темп.) в течение 2 часов. Большую часть TFA удаляли при сниженном давлении, и сырой пептид осаждали, промывали диэтиловым эфиром и высушивали при комнатной температуре до достижения постоянной массы.
Соединение 1:
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2
В качестве контрольных соединений использовали семаглутид и лираглутид.
Пример 2: Анализ эффективности в отношении рецептора глюкагона и рецептора GLP-1
кДНК, кодирующую рецептор глюкагона человека (глюкагон-R) (основной номер доступа последовательности Р47871) или рецептор глюкагоноподобного пептида 1 человека (GLP-1R) (основной номер доступа последовательности Р43220), синтезировали и клонировали в экспрессионный вектор млекопитающего, содержащий маркер устойчивости к зеоцину.
Экспрессионные векторы млекопитающего, кодирующие глюкагон-R или GLP-1-R, трансфецировали в клетки яичника китайского хомячка (СНО) по способу Attractene. Стабильно экспрессирующие клоны получали с помощью отбора по чувствительности к зеоцину (250 мкг/мл) при ограниченном разведении клеток, устойчивых к селекционному давлению. Клоны клеток, экспрессирующих глюкагон-R или GLP-1-R, отбирали, размножали и тестировали в анализах эффективности в отношении рецепторов глюкагона или GLP-1, как описано ниже. Один клон, экспрессирующий глюкагон-R, и один клон, экспрессирующий GLP-1-R, выбирали для составления профиля соединения.
За 24 часа до анализа проводили посев клеток СНО, экспрессирующих глюкагон-R человека или GLP-1-R человека, по 5000 клеток на лунку в 384-луночные микротитрационные планшеты при культивировании в 50 мкл среды для роста. В день анализа удаляли среду для роста и промывали клетки один раз 100 мкл буфера для анализа (буфер Кребса-Рингера, KRBH). Буфер удаляли и инкубировали клетки в течение 15 мин при комнатной температуре в 10 мкл KRBH (KRBH + 10 мМ HEPES, 5 мМ NaHCO3, 0,1% (об./об.) бычий сывороточный альбумин (БСА)) с 0,1 мМ изобутилметилксантина (ИБМК) в деионизованной воде, содержащей увеличивающиеся концентрации тестируемых пептидов. Реакцию останавливали добавлением лизирующего буфера (0,1% масс./об. БСА, 5 мМ HEPES, 0,3% об./об. раствора Твин-20). После лизиса клеток в течение 10 мин при комнатной температуре добавляли 10 мкл смеси акцепторных и донорных гранул как содержится в наборе AlphaScreen™ cAMP Functional Assay Kit. После двух часов инкубации при комнатной температуре в темноте определяли содержание цАМФ, используя набор AlphaScreen™ cAMP Functional Assay Kit от Perkin-Elmer в соответствие с рекомендациями производителя. Рассчитывали EC50 и относительную эффективность в сравнении с контрольными соединениями (глюкагоном и GLP-1), применяя компьютерную обработку кривых. Отношение GLP-1/глюкагон рассчитывали, как определено ранее. См. таблицу 1.
Пример 3: Агонистическая активность в отношении эндогенного рецептора GLP-1
Агонистическая активность тестируемых соединений в отношении эндогенных рецепторов GLP-1 определяли с использованием линии клеток инсулиномы мыши. Внутриклеточный цАМФ использовали в качестве индикатора активации рецептора.
Клетки культивировали в течение 24 часов при плотности 10000 клеток/лунка в 384-луночном планшете. Удаляли среду и добавляли в лунки 10 мкл буфера KRBH (130 мМ NaCl, 3,6 мМ KCl, 0,5 мМ NaH2PO4, 0,5 мМ MgSO4, 1,5 мМ CaCl2), содержащего тестируемое соединение или GLP-1 (в увеличивающихся концентрациях от 0,1 пМ до 100 нМ), или контроль растворителя (0,1% (об./об.) диметилсульфоксида (ДМСО)) на 15 минут при температуре 26°С.
Содержание клеточного цАМФ измеряли с использованием набора AlphaScreen cAMP Functional Assay Kit (Perkin Elmer). Выполняли измерение с помощью планшетного ридера Envision (PerkinElmer) в соответствии с рекомендациями производителя.
Результаты пересчитывали в концентрации цАМФ с использованием стандартной кривой цАМФ, приготовленной на буфере KRBH, содержащем 0,1% (об./об.) раствор ДМСО. Полученные кривые цАМФ откладывали как зависимость абсолютной концентрации цАМФ (нМ) от логарифма (log) концентрации тестируемого соединения и анализировали, используя программу обработки кривых XLfit.
Рассчитывали ЕС 50 как концентрацию тестируемого соединения, приводящую в результате к половине максимального роста уровня цАМФ, отражающую активность тестируемого соединения. См. таблицу 2.
Пример 4: Агонистическая активность в отношении эндогенного рецептора глюкагона.
Агонистическую активность тестируемых соединений в отношении эндогенного рецептора глюкагона определяли путем измерения их воздействия на скорость синтеза гликогена в первичных гепатоцитах крысы. При активации рецептора глюкагона следует ожидать ингибирования синтеза гликогена. Скорость синтеза гликогена определяли путем подсчета количества радиоактивно меченной глюкозы, включенной в клеточные запасы гликогена за определенный период времени.
Первичные гепатоциты крысы культивировали при плотности 40000 клеток/лунка в 24-луночных планшетах в течение 24 часов при 37°С и 5% CO2.
Удаляли среду и промывали клетки фосфатно-солевым буфером (ФСБ). Затем добавляли в лунки 180 мкл буфера на основе KRBH, содержащем 0,1% БСА и глюкозу в концентрации 22,5 мМ, после этого добавляли по 20 мкл тестируемого соединения и раствора 40 мкКи/мл D-[U14C]-глюкозы. Инкубирование продолжали в течение 3 часов.
В конце инкубационного периода аспирировали инкубационный буфер и промывали клетки один раз охлажденным на льду ФСБ перед лизисом посредством инкубации в течение 30 мин при комнатной температуре с 100 мкл 1 моль/л NaOH.
Клеточные лизаты переносили в 96-луночные фильтровальные планшеты и осаждали гликоген путем инкубирования фильтровальных планшетов в течение 120 мин при 4°С с последующей промывкой фильтровальных планшетов 4 раза охлажденным на льду этанолом (70%). Полученные в результате преципитаты фильтровали досуха и определяли количество включенной в гликоген 14С-глюкозы с помощью сцинтилляционного счетчика Topcount в соответствие с рекомендациями производителя.
Лунки с контролем растворителя (0,1% (об./об.) ДМСО в буфере KRBH) включали в качестве референса для неингибируемого синтеза гликогена (100%CTL). Лунки, в которые не добавляли Б-[U14C]-глюкозу, включали в качестве контроля для неспецифического фонового сигнала (вычитаемого из всех значений). Эндогенный пептид глюкагона использовали в качестве положительного контроля.
Все процедуры обработки проводили по меньшей мере в двух повторах.
Параметры, рассчитанные для описания активности, а также агонистической активности каждого тестируемого соединения в отношении эндогенного рецептора глюкагона, представлены в виде рЕС50 и %CTL.
%CTL определяют путем расчета процента числа отсчетов в минуту (СРМ) на лунку в присутствии тестового соединения в сравнении с СРМ/лунку контроля растворителя после вычета значения фонового СРМ/лунка:
[СРМ/лунка(фон) - СРМ/лунка(образец)] * 100 / [СРМ/лунка(фон) - СРМ/лунка(контроль)]
Активатор рецептора глюкагона вызывает ингибирование скорости синтеза гликогена и обеспечивает значения %CTL от 0%CTL (полное ингибирование) до 100%CTL (нет наблюдаемого ингибирования).
Полученные кривые активности откладывали как зависимость абсолютного числа отсчетов (единицы: cpm/образец) от логарифма (log) концентрации тестируемого соединения и анализировали, используя программу обработки кривых XLfit.
Рассчитывали ЕС50 как меру активности тестируемого соединения, показана в таблице 3.
Термины ЕС50 и рЕС50, цитируемые в отношении активации GLP-1R, можно эквивалентно считать терминами IC50 и pIC50 в отношении синтеза гликогена.
Пример 5: Оценка фармакокинетических параметров
Фармакокинетические параметры тестируемых соединений определяли после внутривенного введения крысам линии Хан/Вистар. Также тестировали с целью сравнения ацилированный аналог GLP-1 - семаглутид.
Самцы крыс линии Вистар, приобретенные в Charles River (Германия), весили приблизительно 180-210 г на момент прибытия в испытательный центр. Крыс помещали в европейские стандартные клетки для крыс IV типа со световым циклом из 12 часов темноты и 12 часов света. В ходе изучения крыс размещали в стандартных клетках для крыс III типа. Корм Altromin 1324 (Altromin, Германия) и воду давали неограниченно в течение всего экспериментального периода. Животных размещали в испытательном центре по меньшей мере в течение 4 дней, чтобы обеспечить соответствующую акклиматизацию.
Соединение сначала растворяли в 0,1% водном растворе аммиака до номинальной концентрации 2 мг/мл, а затем разбавляли до требуемой дозировки (10 мкМ) в стерильном ФСБ, содержащем 25 мМ фосфатного буфера, рН 7,4. Внутривенные инъекции, соответствующие 20 нмоль/кг, осуществляли через латеральную хвостовую вену.
Забор образцов крови (200 мкл) из периорбитального сплетения через 0,08, 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8, 24, 32 и 48 ч после ввода дозы осуществляли в пробирки с K3ЭДТА и центрифугировали в течение 5 минут при 4°С в пределах 20 минут отбора проб. Образцы плазмы (более 100 мкл) переносили в 96-луночные планшеты для ПЦР, немедленно замораживали и хранили при -20°С до проведения анализа концентрации соответствующего соединения GLP-1-глюкагон в плазме с использованием жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС). Индивидуальные профили «концентрация в плазме-время» анализировали с помощью некомпартментного подхода с использованием программы ToxKin™ версия 3.2 (Unilog IT Services), и определяли полученные фармакокинетические параметры. См. таблицу 4.
Пример 6: Пероральный тест толерантности к глюкозе
Воздействие тестируемых соединений на гликемический контроль определяли с помощью перорального теста толерантности к глюкозе (ПТТГ) у 7-8-недельных самцов мышей линии C57BL6/J (приобретенные в Charles River Laboratories, Германия). Животных размещали группами в отдельных вентилируемых клетках (Tecniplast green line) с 12-часовым световым циклом. У животных был неограниченный доступ к стандартному корму для грызунов (Provimi Kliba 3438) и воде. Животных размещали в испытательном центре в течение по меньшей мере одной недели до ПТТГ. Все экспериментальные протоколы, касающиеся использования лабораторных животных, проходили проверку федеральным Комитетом по этике и получали одобрение государственными органами.
Соединения сначала растворяли в 0,1% водном растворе аммиака до номинальной концентрации 2 мг/мл, а затем разбавляли до требуемой дозировки в стерильном ФСБ, содержащем 25 мМ фосфатного буфера, рН 7,4. Соединения вводили утром путем подкожной инъекции в дозе 30 нмоль/кг и объеме 5 мл/кг. Контрольные животные получали только инъекции плацебо. С целью сравнения тестировали аналог GLP-1 лираглутид. Размер группы составлял 5 животных на группу.
ПТТГ проводили спустя 24 ч или 48 ч после введения соединения. Животные голодали в течение 10 ч перед ПТТГ, но по-прежнему имели неограниченный доступ к воде. После голодания на ночь отбирали фоновый образец крови (0 мин) путем надреза хвоста и измеряли уровень глюкозы в крови глюкометром. Животным затем давали пероральную нагрузку глюкозы (2 г/кг) в виде раствора с помощью желудочного зонда (5 мл/кг). Дополнительные образцы крови для измерения уровня глюкозы получали путем надреза хвоста в ряд моментов времени после нагрузки глюкозой (15, 30, 60, 90 и 120 мин).
Колебания уровня глюкозы в крови количественно определяли путем расчета общей площади под кривой (AUC) «уровень глюкозы в крови - время» от 0 мин до 120 мин. Расчет площади под кривой осуществляли по правилу трапеций без коррекции базовой линии. Данные выражены как средний % от контроля (%CTL). Значение 100%CTL указывает на то, что нет наблюдаемого эффекта, а значения статистически достоверно ниже 100%CTL показывают улучшение толерантности к глюкозе. См. таблицу 5.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Zealand Pharma A/S
Boehringer Ingelheim International GmbH
<120> Ацилированный аналог глюкагона
<130> GRF/FP7192412
<150> EP 15163903.6
<151> 2015-04-16
<160> 5
<170> PatentIn версия 3.3
<210> 1
<211> 29
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетическое соединение
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Aib
<220>
<221> SITE
<222> (28)..(28)
<223> Lys([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)
<400> 1
His Ala Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Glu
1 5 10 15
Arg Ala Ala Lys Asp Phe Ile Glu Trp Leu Glu Lys Ala
20 25
<210> 2
<211> 6
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Синтетический гексапептидный спейсер
<400> 2
Gly Ser Gly Ser Gly Gly
1 5
<210> 3
<211> 29
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 3
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr
20 25
<210> 4
<211> 8
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 4
Lys Arg Asn Arg Asn Asn Ile Ala
1 5
<210> 5
<211> 37
<212> БЕЛОК
<213> Homo sapiens
<400> 5
His Ser Gln Gly Thr Phe Thr Ser Asp Tyr Ser Lys Tyr Leu Asp Ser
1 5 10 15
Arg Arg Ala Gln Asp Phe Val Gln Trp Leu Met Asn Thr Lys Arg Asn
20 25 30
Arg Asn Asn Ile Ala
35
<---
Claims (24)
1. Соединение, которое представляет собой агонист рецептора глюкагона человека и рецептора GLP1 человека, и имеет формулу:
R1-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-A-R2,
где R1 представляет собой H (водород), C1-4 алкил, ацетил, формил, бензоил или трифторацетил; и
R2 представляет собой OH или NH2;
или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
2. Соединение по п.1, которое представляет собой:
H-H-Aib-QGTFTSDYSKYLDERAAKDFIEWLE-K([17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG)-A-NH2,
или фармацевтически приемлемая соль или сольват указанного соединения.
3. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения метаболического нарушения посредством обеспечения агонистической активности в отношении рецептора глюкагона человека и/или рецептора GLP1 человека, содержащая соединение по п. 1 или 2 в смеси с фармацевтически приемлемым носителем.
4. Применение соединения по п.1 или 2 для предотвращения или лечения метаболического нарушения посредством обеспечения агонистической активности в отношении рецептора глюкагона человека и/или рецептора GLP1 человека у нуждающегося в этом индивидуума.
5. Применение по п.4, которое включает предотвращение или лечение состояния, вызванного или характеризующегося избыточной массой тела.
6. Применение по п.4 или 5, которое включает улучшение гликемического контроля или предотвращение или лечение ожирения, морбидного ожирения, морбидного ожирения перед хирургической операцией, связанного с ожирением воспаления, связанного с ожирением заболевания желчного пузыря, вызванного ожирением апноэ во сне, диабета, метаболического синдрома, гипертензии, атерогенной дислипидемии, атеросклероза, артериосклероза, ишемической болезни сердца, заболевания периферических артерий, инсульта или микрососудистого заболевания.
7. Применение по п.4 или 5, которое включает предотвращение увеличения массы тела или способствование потере массы тела у индивидуума, нуждающегося в этом.
8. Применение по любому из пп.4-7, которое включает снижение уровней циркулирующих липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и/или повышение отношения липопротеинов высокой плотности к липопротеинам низкой плотности (ЛПВП/ЛПНП) у индивидуума, нуждающегося в этом.
9. Применение по любому из пп.4-8, отличающееся тем, что указанное соединение вводят как часть комбинированной терапии вместе со средством для лечения диабета, ожирения, дислипидемии или гипертензии.
10. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанное средство для лечения диабета представляет собой бигуанид, сульфонилмочевину, меглитинид или глинид, ингибитор DPP-IV, ингибитор SGLT2, глитазон, агонист рецептора GLP-1, ингибитор SGLT2, агонист GPR40, или инсулин или аналог инсулина.
11. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанное средство для лечения ожирения представляет собой агонист рецептора GLP-1, пептид YY или его аналог, нейропептид Y (NPY) или его аналог, антагонист каннабиноидного рецептора 1, ингибитор липазы, проостровковый пептид человека (HIP), агонист меланокортинового рецептора 4, антагонист рецептора 1 меланинконцентрирующего гормона, фентермин (один или в комбинации с топираматом), комбинацию ингибитора обратного захвата норэпинефрина/допамина и антагониста опиоидного рецептора, «Орлистат» (OrlistatTM), «Сибутрамин» (SibutramineTM), CCK, амилин, прамлинтид и лептин и его аналоги или серотонинергическое средство.
12. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанное средство для лечения гипертензии представляет собой ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, блокатор рецептора ангиотензина II, диуретик, бета-блокатор или блокатор кальциевого канала.
13. Применение по п.9, отличающееся тем, что указанное средство для лечения дислипидемии представляет собой статин, фибрат, ниацин, ингибитор пропротеинконвертазы субтилизин-кексинового типа 9 (PSCK9) и/или ингибитор абсорбции холестерина.
14. Набор для предотвращения или лечения метаболического нарушения посредством обеспечения агонистической активности в отношении рецептора глюкагона человека и/или рецептора GLP1 человека, содержащий соединение по п.1 или 2, или композицию по п.3, и инструкцию по применению.
15. Способ синтеза соединения по п.1 или 2, включающий:
обеспечение синтеза указанного соединения с помощью методик твердофазного или жидкофазного синтеза пептидов,
выделение и очистку указанного соединения.
16. Способ получения соединения по п.1 или 2, включающий осуществление экспрессии последовательности пептида-предшественника с конструкции нуклеиновой кислоты, которая кодирует указанный пептид-предшественник, выделение продукта экспрессии и модификацию указанного пептида-предшественника путем введения остатка Aib, введения заместителя [17-карбоксигептадеканоил]-isoGlu-GSGSGG в боковую цепь остатка 28 и модификации одной или обоих концевых групп R1 и R2 с получением соединения по п.1 или 2.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP15163903.6 | 2015-04-16 | ||
EP15163903 | 2015-04-16 | ||
PCT/EP2016/058359 WO2016166289A1 (en) | 2015-04-16 | 2016-04-15 | Acylated glucagon analogue |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017133612A RU2017133612A (ru) | 2019-05-16 |
RU2017133612A3 RU2017133612A3 (ru) | 2019-10-28 |
RU2735762C2 true RU2735762C2 (ru) | 2020-11-06 |
Family
ID=52946412
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017133612A RU2735762C2 (ru) | 2015-04-16 | 2016-04-15 | Ацилированный аналог глюкагона, его применение и способы получения |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10336802B2 (ru) |
EP (1) | EP3283507B8 (ru) |
JP (1) | JP6989385B2 (ru) |
KR (1) | KR20170137198A (ru) |
CN (1) | CN107636010B (ru) |
AU (1) | AU2016247499B2 (ru) |
BR (1) | BR112017022009A2 (ru) |
CA (1) | CA2980978A1 (ru) |
DK (1) | DK3283507T3 (ru) |
ES (1) | ES2763329T3 (ru) |
HK (1) | HK1244289A1 (ru) |
MX (1) | MX2017012864A (ru) |
PL (1) | PL3283507T3 (ru) |
RU (1) | RU2735762C2 (ru) |
TW (1) | TWI707867B (ru) |
WO (1) | WO2016166289A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
UA104766C2 (ru) | 2009-07-13 | 2014-03-11 | Зіленд Фарма А/С | Ацилированные аналоги глюкагона |
NZ702333A (en) | 2012-05-03 | 2017-06-30 | Zealand Pharma As | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
MX356957B (es) | 2012-07-23 | 2018-06-20 | Zealand Pharma As | Analogos del glucagon. |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
SG11201602965WA (en) | 2013-10-17 | 2016-05-30 | Zealand Pharma As | Acylated glucagon analogues |
CN105849122B (zh) | 2013-11-06 | 2021-04-30 | 西兰制药公司 | Gip-glp-1双重激动剂化合物及方法 |
TR201902516T4 (tr) | 2013-11-06 | 2019-03-21 | Zealand Pharma As | Glukagon-glp-1-gıp üçlü agonist bileşikleri. |
EP3212218B1 (en) | 2014-10-29 | 2021-06-30 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
CN107636010B (zh) | 2015-04-16 | 2021-10-01 | 西兰制药公司 | 酰化胰高血糖素类似物 |
TWI622596B (zh) | 2015-10-26 | 2018-05-01 | 美國禮來大藥廠 | 升糖素受體促效劑 |
CA3156452A1 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | NPY2 RECEPTOR AGONISTS |
KR20230045088A (ko) | 2020-08-07 | 2023-04-04 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 가용성 npy2 수용체 작용제 |
AU2022320922A1 (en) * | 2021-07-30 | 2024-01-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dose regimen for long-acting glp1/glucagon receptor agonists |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2214419C2 (ru) * | 1996-08-30 | 2003-10-20 | Ново Нордиск А/С | Glp-1 производные |
WO2011006497A1 (en) * | 2009-07-13 | 2011-01-20 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogues |
RU2434019C2 (ru) * | 2005-03-18 | 2011-11-20 | Ново Нордиск А/С | Ацилированные glp-1 соединения |
WO2012098462A1 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
WO2014041195A1 (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2015040182A2 (en) * | 2013-09-19 | 2015-03-26 | Zealand Pharma A/S | Amylin analogues |
WO2015055802A2 (en) * | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
Family Cites Families (156)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4288627A (en) | 1980-02-12 | 1981-09-08 | Phillips Petroleum Company | Oxidation of thiols employing cobalt molybdate/triethylamine catalyst |
NZ202757A (en) | 1981-12-23 | 1985-11-08 | Novo Industri As | Peptides and medicaments |
US5118666A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5614492A (en) | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US5120712A (en) | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5545618A (en) | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
CA2073856C (en) | 1990-01-24 | 2002-12-03 | Douglas I. Buckley | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
WO1991017243A1 (en) | 1990-05-09 | 1991-11-14 | Novo Nordisk A/S | A cellulase preparation comprising an endoglucanase enzyme |
DK36392D0 (da) | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
DK39892D0 (da) | 1992-03-25 | 1992-03-25 | Bernard Thorens | Peptid |
US5846747A (en) | 1992-03-25 | 1998-12-08 | Novo Nordisk A/S | Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists |
US5424286A (en) | 1993-05-24 | 1995-06-13 | Eng; John | Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same |
AU7531094A (en) | 1993-08-24 | 1995-03-21 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 |
CZ69596A3 (en) | 1993-09-07 | 1997-06-11 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Application of amylin, amylin agonist, amylin analog agonist or amylin antagonist for preparing a pharmaceutical preparation used for the control of gastrointestinal motility |
US5705483A (en) | 1993-12-09 | 1998-01-06 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods |
US5512549A (en) | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5523449A (en) | 1995-05-17 | 1996-06-04 | Bayer Corporation | Process for preparing phosphorodichlorido-dithioates by reacting alkylmercaptans with phosphorus trichloride in the presence of sulfur |
DE59712555D1 (de) | 1996-06-05 | 2006-04-06 | Roche Diagnostics Gmbh | Exendin-analoga, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US6110703A (en) | 1996-07-05 | 2000-08-29 | Novo Nordisk A/S | Method for the production of polypeptides |
ATE493998T1 (de) | 1996-08-08 | 2011-01-15 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Pharmazeutische zusammensetzung mit einem exendin-4-peptid |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6384016B1 (en) | 1998-03-13 | 2002-05-07 | Novo Nordisk A/S | Stabilized aqueous peptide solutions |
US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6006753A (en) | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
CA2265900C (en) | 1996-09-09 | 2007-07-31 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Improved solid-phase peptide synthesis and agent for use in such synthesis |
IL128828A0 (en) | 1996-09-09 | 2000-01-31 | Zealand Pharmaceuticals As | Peptide prodrugs containing an alpha-hydroxy acid linker |
UA65549C2 (ru) | 1996-11-05 | 2004-04-15 | Елі Ліллі Енд Компані | Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением |
AU5065198A (en) | 1996-11-15 | 1998-06-10 | Maria Grazia Masucci | Fusion proteins having increased half-lives |
AU739020B2 (en) | 1997-01-07 | 2001-10-04 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake |
US6136784A (en) | 1997-01-08 | 2000-10-24 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Amylin agonist pharmaceutical compositions containing insulin |
US6410511B2 (en) | 1997-01-08 | 2002-06-25 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Formulations for amylin agonist peptides |
WO1998035033A1 (en) | 1997-02-05 | 1998-08-13 | 1149336 Ontario Inc. | Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof |
US5846937A (en) | 1997-03-03 | 1998-12-08 | 1149336 Ontario Inc. | Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system |
TR199903120T2 (xx) | 1997-05-07 | 2000-05-22 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Förderung Der Wissenschaften | Yeni sistein türevleri, bunların üretimi için işlemler ve bunları ihtiva eden farmasötik maddeler. |
US7157555B1 (en) | 1997-08-08 | 2007-01-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
NZ502592A (en) | 1997-08-08 | 2002-03-28 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendin agonist peptides and their use in the treatment of type I and II diabetes |
BR9815670A (pt) | 1997-11-14 | 2000-10-17 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Compostos agonistas de exendina |
US7223725B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-29 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist compounds |
DE69839021T3 (de) | 1997-11-14 | 2013-08-08 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Neuartige exendin agonisten |
US7220721B1 (en) | 1997-11-14 | 2007-05-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin agonist peptides |
AU1617399A (en) | 1997-12-05 | 1999-06-28 | Eli Lilly And Company | Glp-1 formulations |
US6703359B1 (en) | 1998-02-13 | 2004-03-09 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and GLP-1 |
WO1999040788A1 (en) | 1998-02-13 | 1999-08-19 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Inotropic and diuretic effects of exendin and glp-1 |
AU2610899A (en) | 1998-02-27 | 1999-09-15 | Novo Nordisk A/S | N-terminally modified glp-1 derivatives |
WO1999043708A1 (en) | 1998-02-27 | 1999-09-02 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action |
WO1999046283A1 (en) | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
WO1999049788A1 (en) | 1998-03-30 | 1999-10-07 | Focus Surgery, Inc. | Ablation system |
SE9802080D0 (sv) | 1998-06-11 | 1998-06-11 | Hellstroem | Pharmaceutical composition for the treatment of functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome and new use of substances therein |
EP2028269B1 (en) | 1998-08-10 | 2015-10-21 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Differentiation of non-insulin producing cells into insulin producing cells by GLP-1 or Exendin-4 and uses thereof |
EP1119625B1 (en) | 1998-10-07 | 2005-06-29 | Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. | Glucose-dependent insulinotropic peptide for use as an osteotropic hormone |
US6284725B1 (en) | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
CZ295891B6 (cs) | 1998-12-07 | 2005-11-16 | Societe De Conseils De Recherches Et D'application | Analogy GLP-1, substituované na pozici 35, jejich použití a farmaceutické prostředky je obsahující |
EP1140145B2 (en) | 1999-01-14 | 2019-05-15 | Amylin Pharmaceuticals, LLC | Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof |
US7399489B2 (en) | 1999-01-14 | 2008-07-15 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Exendin analog formulations |
DE60032331T2 (de) | 1999-01-14 | 2007-06-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc., San Diego | Exendine zur glucagon suppression |
US6451987B1 (en) | 1999-03-15 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Ion exchange chromatography of proteins and peptides |
US6451974B1 (en) | 1999-03-17 | 2002-09-17 | Novo Nordisk A/S | Method of acylating peptides and novel acylating agents |
CN1344248A (zh) | 1999-03-17 | 2002-04-10 | 诺沃挪第克公司 | 肽的酰化方法和新酰化剂 |
US6271241B1 (en) | 1999-04-02 | 2001-08-07 | Neurogen Corporation | Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors |
US6924264B1 (en) | 1999-04-30 | 2005-08-02 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Modified exendins and exendin agonists |
BR0010705A (pt) | 1999-04-30 | 2002-02-05 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Exendinas modificadas e agonistas da exendina |
US7601691B2 (en) | 1999-05-17 | 2009-10-13 | Conjuchem Biotechnologies Inc. | Anti-obesity agents |
EA003922B1 (ru) | 1999-05-17 | 2003-10-30 | Конджачем, Инк. | Продолжительно действующие инсулинотропные пептиды |
US6506724B1 (en) | 1999-06-01 | 2003-01-14 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of exendins and agonists thereof for the treatment of gestational diabetes mellitus |
US6344180B1 (en) | 1999-06-15 | 2002-02-05 | Bionebraska, Inc. | GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes |
US6528486B1 (en) | 1999-07-12 | 2003-03-04 | Zealand Pharma A/S | Peptide agonists of GLP-1 activity |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
US6586438B2 (en) | 1999-11-03 | 2003-07-01 | Bristol-Myers Squibb Co. | Antidiabetic formulation and method |
JP4480329B2 (ja) | 2000-10-20 | 2010-06-16 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Glp−1ペプチドによる冬眠心筋および糖尿病性心筋症の治療 |
GB0121709D0 (en) | 2001-09-07 | 2001-10-31 | Imp College Innovations Ltd | Food inhibition agent |
WO2003053460A1 (en) | 2001-12-19 | 2003-07-03 | Eli Lilly And Company | Crystalline compositions for controlling blood glucose |
US20050014679A1 (en) | 2001-12-20 | 2005-01-20 | Beals John Michael | Insulin molecule having protracted time action |
ES2327328T3 (es) | 2002-07-04 | 2009-10-28 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 y procedimientos para el tratamiento de la diabetes. |
AU2003268621B2 (en) | 2002-10-02 | 2009-01-15 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
US7192922B2 (en) | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
GB0300571D0 (en) | 2003-01-10 | 2003-02-12 | Imp College Innovations Ltd | Modification of feeding behaviour |
CA2518776A1 (en) | 2003-04-29 | 2004-11-11 | Eli Lilly And Company | Insulin analogs having protracted time action |
US7623530B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-11-24 | Nokia Corporation | Indication of service flow termination by network control to policy decision function |
CA2554458A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-11 | Waratah Pharmaceuticals, Inc. | The combined use of glp-1 agonists and gastrin for regulating blood glucose levels |
US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
EP1799710A2 (en) * | 2004-10-07 | 2007-06-27 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 compounds |
AU2005303777B2 (en) | 2004-11-12 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Stable formulations of insulinotropic peptides |
CN112618700A (zh) * | 2004-11-12 | 2021-04-09 | 诺和诺德公司 | 促胰岛素肽的稳定制剂 |
EP1883419A4 (en) | 2005-05-06 | 2010-08-04 | Bayer Pharmaceuticals Corp | GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (GLP-1) RECEPTOR AGONISTS AND THEIR PHARMACOLOGICAL USES |
ES2385093T3 (es) | 2005-06-13 | 2012-07-18 | Imperial Innovations Limited | Análogos de oxintomodulina y sus efectos sobre el comportamiento de la conducta alimentaria |
WO2007024899A2 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | The General Hospital Corporation | Use of glp-1, glp-1 derivatives or glp-1 fragments for skin regeneration, stimulation of hair growth, or treatment of diabetes |
WO2007056362A2 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting physiological solubility and stability |
WO2007081824A2 (en) | 2006-01-06 | 2007-07-19 | Case Western Reserve University | Fibrillation resistant proteins |
WO2007095737A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-30 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination therapy for the treatment of diabetes comprising an exendin agonist and a gastrin compound |
CA2638800A1 (en) | 2006-02-22 | 2007-09-07 | Merck & Co., Inc. | Oxyntomodulin derivatives |
USRE47123E1 (en) | 2006-07-18 | 2018-11-13 | Sanofi | EPHA2 receptor antagonist antibodies |
ITMI20061607A1 (it) | 2006-08-09 | 2008-02-10 | Maria Vincenza Carriero | Peptidi con attivita farmacologica |
EP2074140B8 (en) | 2006-10-04 | 2015-10-28 | Case Western Reserve University | Fibrillation-resistant insulin and insulin analogues |
US8642727B2 (en) | 2006-11-08 | 2014-02-04 | Zealand Pharma A/S | Selective glucagon-like-peptide-2 (GLP-2) analogues |
WO2008071010A1 (en) | 2006-12-12 | 2008-06-19 | Waratah Pharmaceuticals Inc. | Combination treatments with selected growth/hormone regulatory factors for diabetes and related diseases |
TWI428346B (zh) | 2006-12-13 | 2014-03-01 | Imp Innovations Ltd | 新穎化合物及其等對進食行為影響 |
EP2124974B1 (en) | 2007-01-05 | 2017-03-15 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon analogs exhibiting enhanced solubility in physiological ph buffers |
CN101790538B (zh) | 2007-02-15 | 2014-07-30 | 印第安纳大学研究与科技公司 | 胰高血糖素/glp-1受体共激动剂 |
DK2158214T3 (da) | 2007-06-15 | 2011-12-05 | Zealand Pharma As | Glukagonanaloger |
EP2025684A1 (en) | 2007-08-15 | 2009-02-18 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
FR2917552B1 (fr) | 2007-06-15 | 2009-08-28 | Sagem Defense Securite | Procede de regulation de la gigue de transmission au sein d'un terminal de reception |
NZ603812A (en) | 2007-11-20 | 2014-06-27 | Ambrx Inc | Modified insulin polypeptides and their uses |
GB2455553B (en) | 2007-12-14 | 2012-10-24 | Nuaire Ltd | Motor mounting assembly for an axial fan |
DE102008003568A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
DE102008003566A1 (de) | 2008-01-09 | 2009-07-16 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil |
AU2009203810B2 (en) | 2008-01-09 | 2013-07-25 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Novel insulin derivatives having an extremely delayed time-action profile |
RU2524423C2 (ru) | 2008-01-09 | 2014-07-27 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Новые производные инсулина с чрезвычайно замедленным профилем время/действие |
WO2009129250A2 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-22 | Case Western Reserve University | Meal-time insulin analogues of enhanced stability |
BRPI0911571A2 (pt) | 2008-04-22 | 2018-04-03 | Univ Case Western Reserve | método para tratar um mamífero, análogo de insulina, ácido nucléico e célula hospedeira |
TWI451876B (zh) | 2008-06-13 | 2014-09-11 | Lilly Co Eli | 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物 |
EP2300037B1 (en) | 2008-06-17 | 2016-03-30 | Indiana University Research and Technology Corporation | Glucagon/glp-1 receptor co-agonists |
CN104447980A (zh) | 2008-06-17 | 2015-03-25 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 在生理pH缓冲液中具有增强的溶解性和稳定性的胰高血糖素类似物 |
PE20100056A1 (es) | 2008-06-17 | 2010-01-26 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Analogos de glucagon como agonistas gip |
PL219335B1 (pl) | 2008-07-04 | 2015-04-30 | Inst Biotechnologii I Antybiotyków | Pochodna insuliny lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól, jej zastosowanie oraz zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna |
ES2552636T3 (es) | 2008-07-31 | 2015-12-01 | Case Western Reserve University | Insulina estabilizada por halógenos |
EA020019B1 (ru) | 2008-08-07 | 2014-08-29 | Ипсен Фарма С.А.С. | Аналоги глюкозозависимого инсулинотропного полипептида |
CN102149411A (zh) | 2008-09-12 | 2011-08-10 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 酰化肽或蛋白的方法 |
CN102282166B (zh) | 2008-12-15 | 2015-04-01 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
CA2747197A1 (en) | 2008-12-15 | 2010-06-24 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
EP2370460B1 (en) | 2008-12-15 | 2014-04-30 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
MA32970B1 (fr) | 2008-12-15 | 2012-01-02 | Zealand Pharma As | Analogues du glucagon |
CN102245624B (zh) | 2008-12-19 | 2016-08-10 | 印第安纳大学研究及科技有限公司 | 基于酰胺的胰岛素前药 |
EP2376520B1 (en) | 2008-12-19 | 2014-02-12 | Indiana University Research&Technology Corporation | Insulin analogs |
WO2010096052A1 (en) | 2009-02-19 | 2010-08-26 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Oxyntomodulin analogs |
WO2010107487A2 (en) | 2009-03-18 | 2010-09-23 | Wu Nian | Lipid-drug conjugates for drug delivery |
CN101519446A (zh) | 2009-03-31 | 2009-09-02 | 上海一就生物医药有限公司 | 一种重组人胰岛素及其类似物的制备方法 |
CA2760246A1 (en) | 2009-05-08 | 2010-11-11 | Weilan Ye | Humanized anti-egfl7 antibodies and methods using same |
SG176858A1 (en) | 2009-06-16 | 2012-02-28 | Univ Indiana Res & Tech Corp | Gip receptor-active glucagon compounds |
CN102791731B (zh) | 2009-12-16 | 2016-04-20 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | Glp-1类似物和衍生物 |
WO2011084808A2 (en) | 2009-12-21 | 2011-07-14 | Amunix Operating Inc. | Bifunctional polypeptide compositions and methods for treatment of metabolic and cardiovascular diseases |
WO2011088837A1 (en) | 2010-01-20 | 2011-07-28 | Zealand Pharma A/S | Treatment of cardiac conditions |
US8551946B2 (en) | 2010-01-27 | 2013-10-08 | Indiana University Research And Technology Corporation | Glucagon antagonist-GIP agonist conjugates and compositions for the treatment of metabolic disorders and obesity |
CA2792663A1 (en) | 2010-03-26 | 2011-09-29 | Novo Nordisk A/S | Novel glucagon analogues |
JP2013523620A (ja) | 2010-03-26 | 2013-06-17 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 新規のグルカゴンアナログ |
AR080592A1 (es) | 2010-03-26 | 2012-04-18 | Lilly Co Eli | Peptido con actividad para el gip-r y glp-1-r, formulacion famaceutica que lo comprende, su uso para preparar un medicamento util para el tratamiento de diabetes mellitus y para inducir la perdida de peso |
BR112012027545B1 (pt) | 2010-04-27 | 2020-09-24 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd. | Composto, composição farmacêutica, uso da composição farmacêutica e uso de um composto |
NZ603169A (en) | 2010-04-27 | 2015-02-27 | Zealand Pharma As | Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use |
UY33462A (es) | 2010-06-23 | 2012-01-31 | Zealand Pharma As | Analogos de glucagon |
CN103068841A (zh) | 2010-06-24 | 2013-04-24 | 西兰制药公司 | 胰高血糖素类似物 |
JP6039569B2 (ja) | 2010-11-09 | 2016-12-07 | ノヴォ ノルディスク アー/エス | 二重アシル化されたglp−1誘導体 |
US20140031278A1 (en) | 2011-03-28 | 2014-01-30 | Novo Nordisk A/S | Novel Glucagon Analogues |
WO2012140117A1 (en) | 2011-04-12 | 2012-10-18 | Novo Nordisk A/S | Double-acylated glp-1 derivatives |
WO2012150503A2 (en) | 2011-05-03 | 2012-11-08 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
EP2707713A2 (en) | 2011-05-10 | 2014-03-19 | Zealand Pharma A/S | Glu-glp-1 dual agonist signaling-selective compounds |
EP2718317B1 (en) | 2011-06-10 | 2018-11-14 | Beijing Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. | Glucose dependent insulinotropic polypeptide analogs, pharmaceutical compositions and use thereof |
IN2014CN02448A (ru) | 2011-09-23 | 2015-06-19 | Novo Nordisk As | |
KR20140114845A (ko) * | 2011-12-23 | 2014-09-29 | 질랜드 파마 에이/에스 | 글루카곤 유사체 |
NZ702333A (en) | 2012-05-03 | 2017-06-30 | Zealand Pharma As | Gip-glp-1 dual agonist compounds and methods |
MX356958B (es) | 2012-05-03 | 2018-06-20 | Zealand Pharma As | Análogos de péptido-2 tipo glucagón (glp-2). |
MX356957B (es) | 2012-07-23 | 2018-06-20 | Zealand Pharma As | Analogos del glucagon. |
SG11201602965WA (en) | 2013-10-17 | 2016-05-30 | Zealand Pharma As | Acylated glucagon analogues |
CN105849122B (zh) | 2013-11-06 | 2021-04-30 | 西兰制药公司 | Gip-glp-1双重激动剂化合物及方法 |
US9963496B2 (en) | 2014-02-18 | 2018-05-08 | Novo Nordisk A/S | Stable glucagon analogues and use for treatment of hypoglycaemia |
CN107636010B (zh) | 2015-04-16 | 2021-10-01 | 西兰制药公司 | 酰化胰高血糖素类似物 |
-
2016
- 2016-04-15 CN CN201680021972.6A patent/CN107636010B/zh active Active
- 2016-04-15 TW TW105111917A patent/TWI707867B/zh active
- 2016-04-15 MX MX2017012864A patent/MX2017012864A/es active IP Right Grant
- 2016-04-15 RU RU2017133612A patent/RU2735762C2/ru active
- 2016-04-15 KR KR1020177033115A patent/KR20170137198A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-04-15 CA CA2980978A patent/CA2980978A1/en active Pending
- 2016-04-15 AU AU2016247499A patent/AU2016247499B2/en active Active
- 2016-04-15 WO PCT/EP2016/058359 patent/WO2016166289A1/en active Application Filing
- 2016-04-15 DK DK16717132.1T patent/DK3283507T3/da active
- 2016-04-15 ES ES16717132T patent/ES2763329T3/es active Active
- 2016-04-15 JP JP2017553371A patent/JP6989385B2/ja active Active
- 2016-04-15 US US15/566,338 patent/US10336802B2/en active Active
- 2016-04-15 PL PL16717132T patent/PL3283507T3/pl unknown
- 2016-04-15 BR BR112017022009-1A patent/BR112017022009A2/pt active Search and Examination
- 2016-04-15 EP EP16717132.1A patent/EP3283507B8/en active Active
-
2018
- 2018-03-16 HK HK18103687.2A patent/HK1244289A1/zh unknown
-
2019
- 2019-05-13 US US16/410,736 patent/US11274136B2/en active Active
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2214419C2 (ru) * | 1996-08-30 | 2003-10-20 | Ново Нордиск А/С | Glp-1 производные |
RU2434019C2 (ru) * | 2005-03-18 | 2011-11-20 | Ново Нордиск А/С | Ацилированные glp-1 соединения |
WO2011006497A1 (en) * | 2009-07-13 | 2011-01-20 | Zealand Pharma A/S | Acylated glucagon analogues |
WO2012098462A1 (en) * | 2011-01-20 | 2012-07-26 | Zealand Pharma A/S | Combination of acylated glucagon analogues with insulin analogues |
WO2014041195A1 (en) * | 2012-09-17 | 2014-03-20 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
WO2015040182A2 (en) * | 2013-09-19 | 2015-03-26 | Zealand Pharma A/S | Amylin analogues |
WO2015055802A2 (en) * | 2013-10-17 | 2015-04-23 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11274136B2 (en) | 2022-03-15 |
RU2017133612A3 (ru) | 2019-10-28 |
MX2017012864A (es) | 2018-06-12 |
BR112017022009A2 (pt) | 2018-07-03 |
AU2016247499A1 (en) | 2017-11-02 |
HK1244289A1 (zh) | 2018-08-03 |
TWI707867B (zh) | 2020-10-21 |
EP3283507B8 (en) | 2019-11-13 |
JP6989385B2 (ja) | 2022-01-05 |
RU2017133612A (ru) | 2019-05-16 |
US20200087372A1 (en) | 2020-03-19 |
TW201702262A (zh) | 2017-01-16 |
EP3283507B1 (en) | 2019-10-02 |
CN107636010B (zh) | 2021-10-01 |
ES2763329T3 (es) | 2020-05-28 |
JP2018513152A (ja) | 2018-05-24 |
US10336802B2 (en) | 2019-07-02 |
US20180094038A1 (en) | 2018-04-05 |
CA2980978A1 (en) | 2016-10-20 |
EP3283507A1 (en) | 2018-02-21 |
WO2016166289A1 (en) | 2016-10-20 |
DK3283507T3 (da) | 2020-01-02 |
KR20170137198A (ko) | 2017-12-12 |
CN107636010A (zh) | 2018-01-26 |
PL3283507T3 (pl) | 2020-05-18 |
AU2016247499B2 (en) | 2020-09-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2735762C2 (ru) | Ацилированный аналог глюкагона, его применение и способы получения | |
US11884713B2 (en) | Acylated glucagon analogues | |
US10253081B2 (en) | Glucagon analogues | |
US11034747B2 (en) | Glucagon analogues and methods of use |