RU2720989C2 - Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения - Google Patents
Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2720989C2 RU2720989C2 RU2017133107A RU2017133107A RU2720989C2 RU 2720989 C2 RU2720989 C2 RU 2720989C2 RU 2017133107 A RU2017133107 A RU 2017133107A RU 2017133107 A RU2017133107 A RU 2017133107A RU 2720989 C2 RU2720989 C2 RU 2720989C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- solution
- amino
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- -1 nitrogen-containing compound Chemical class 0.000 title claims description 127
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 230
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 78
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 46
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 44
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 42
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000004696 coordination complex Chemical class 0.000 claims abstract description 11
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 53
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 37
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 37
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 31
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 claims description 8
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 7
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 7
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 29
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 abstract description 24
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 abstract description 24
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 225
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 174
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 162
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 116
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 114
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 96
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 96
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 76
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 75
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 65
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 51
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 49
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 42
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 37
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 36
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 35
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 34
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 29
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 28
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 27
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 27
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 24
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 23
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 23
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- LGGRGKCHOVCCND-UHFFFAOYSA-N 5-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)pentanamide Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCCC(=O)N)=CC=C21 LGGRGKCHOVCCND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 17
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 16
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 16
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 15
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 12
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 12
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 12
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 11
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 11
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 10
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 10
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 10
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 10
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 10
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 10
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002618 bicyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 9
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 8
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 8
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 8
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 7
- 125000002911 monocyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 7
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 7
- AVYQPULWSBXEOF-UHFFFAOYSA-N 4-(4-chlorosulfonyl-3,5-dimethylphenoxy)butanoic acid Chemical compound CC1=CC(OCCCC(O)=O)=CC(C)=C1S(Cl)(=O)=O AVYQPULWSBXEOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N acetoacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(O)=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 6
- IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N pentanamide Chemical compound CCCCC(N)=O IPWFJLQDVFKJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 5
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 5
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005947 C1-C6 alkylsulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 4
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 4
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000692 cap cell Anatomy 0.000 description 4
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 4
- 229940052308 general anesthetics halogenated hydrocarbons Drugs 0.000 description 4
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940110728 nitrogen / oxygen Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000013062 quality control Sample Substances 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 4
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- RDDQSNGZGBIHFD-HXUWFJFHSA-N tert-butyl (2R)-5-amino-2-[4,7-bis[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7-triazonan-1-yl]-5-oxopentanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(CN1CCN(CCN(CC1)CC(OC(C)(C)C)=O)[C@H](CCC(=O)N)C(=O)OC(C)(C)C)=O RDDQSNGZGBIHFD-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 4
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1H-imidazole Chemical compound CN1C=CN=C1 MCTWTZJPVLRJOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 2-[4,7,10-tris[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethyl]-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CC1 RVUXZXMKYMSWOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- ADHGPCATMVZKLP-HXUWFJFHSA-N O=C(CC[C@@H](N1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC1)CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)O Chemical compound O=C(CC[C@@H](N1CCN(CC(=O)OC(C)(C)C)CCN(CC1)CC(=O)OC(C)(C)C)C(=O)OC(C)(C)C)O ADHGPCATMVZKLP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000987 absorbed dose Toxicity 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 3
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000376 autoradiography Methods 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L di(octadecanoyloxy)lead Chemical compound [Pb+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O UQLDLKMNUJERMK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 238000012552 review Methods 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- IHFVLLMHOWMWGA-JTQLQIEISA-N (2s)-2-bromo-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](Br)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IHFVLLMHOWMWGA-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 1,2-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=CC=C1N GEYOCULIXLDCMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazonane Chemical compound C1CNCCNCCN1 ITWBWJFEJCHKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 2
- WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-(1-benzothiophen-2-ylmethyl)benzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NCC2=CC3=C(S2)C=CC=C3)C=CC=1 WSNKEJIFARPOSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BREOKHDXONYFEN-UHFFFAOYSA-N 5-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)pentanoic acid Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCCC(=O)O)=CC=C21 BREOKHDXONYFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHEPPPLJPXDIBI-UHFFFAOYSA-N 5-[8-[(2,2,4,6,7-pentamethyl-3H-1-benzofuran-5-yl)sulfonyl]-6,7-dihydro-5H-1,8-naphthyridin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound CC1(OC2=C(C1)C(=C(C(=C2C)C)S(=O)(=O)N1CCCC=2C=CC(=NC1=2)CCCCC(=O)O)C)C MHEPPPLJPXDIBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FCRCSPBTVRWAAI-UHFFFAOYSA-N 5-[8-[(2,2,5,7,8-pentamethyl-3,4-dihydrochromen-6-yl)sulfonyl]-6,7-dihydro-5H-1,8-naphthyridin-2-yl]pentanoic acid Chemical compound CC1(OC2=C(C(=C(C(=C2CC1)C)S(=O)(=O)N1CCCC=2C=CC(=NC1=2)CCCCC(=O)O)C)C)C FCRCSPBTVRWAAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N Arg-Gly-Asp Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O IYMAXBFPHPZYIK-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 2
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229910052765 Lutetium Inorganic materials 0.000 description 2
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 2
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 235000010724 Wisteria floribunda Nutrition 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007413 biotinylation Methods 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 2
- 125000003016 chromanyl group Chemical group O1C(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000000723 dihydrobenzofuranyl group Chemical group O1C(CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 125000004655 dihydropyridinyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 2
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 2
- UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K gallium trichloride Chemical compound Cl[Ga](Cl)Cl UPWPDUACHOATKO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 2
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L glutarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCC([O-])=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N indium atom Chemical compound [In] APFVFJFRJDLVQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N lutetium atom Chemical compound [Lu] OHSVLFRHMCKCQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001512 metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNPFGIUGMLXQRD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCCC(=O)OC)=CC=C21 WNPFGIUGMLXQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 2
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N quinoxaline Chemical compound N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102200082402 rs751610198 Human genes 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUTOOFAUODQZRP-LBPRGKRZSA-N tert-butyl (2s)-3-amino-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propanoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@H](CN)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 GUTOOFAUODQZRP-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,2,2-trichloroethanimidate Chemical compound CC(C)(C)OC(=N)C(Cl)(Cl)Cl CQXDYHPBXDZWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLEIOVSJASXWPV-IBGZPJMESA-N tert-butyl 7-[5-[[(2S)-2-amino-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxopropyl]amino]-5-oxopentyl]-3,4-dihydro-2H-1,8-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)CCCCc1ccc2CCCN(C(=O)OC(C)(C)C)c2n1 KLEIOVSJASXWPV-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052716 thallium Inorganic materials 0.000 description 2
- BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N thallium Chemical compound [Tl] BKVIYDNLLOSFOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 2
- WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N (2,5-dioxopyrrolidin-1-yl) 9h-fluoren-9-ylmethyl carbonate Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)ON1C(=O)CCC1=O WMSUFWLPZLCIHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWASTQONMBBKEF-NSHDSACASA-N (2R)-2-amino-3-oxo-3-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethylamino]propane-1-sulfonic acid Chemical compound N[C@@H](CS(=O)(=O)O)C(=O)NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IWASTQONMBBKEF-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N (2s)-2-amino-5-oxo-5-phenylmethoxypentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 BGGHCRNCRWQABU-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxanyl Chemical group [CH]1OCCCO1 IGERFAHWSHDDHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005940 1,4-dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-phenylbenzene Chemical group C1=CC(CBr)=CC=C1C1=CC=CC=C1 HZQLUIZFUXNFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-2-(2-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOCCOCCOCC RRQYJINTUHWNHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLJKUZUILACRPQ-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,6,7-pentamethyl-3h-1-benzofuran-5-sulfonyl chloride Chemical compound CC1=C(S(Cl)(=O)=O)C(C)=C2CC(C)(C)OC2=C1C HLJKUZUILACRPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropan-1-one Chemical group CC(C)(C)[C]=O YQTCQNIPQMJNTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluorophenol Chemical compound OC1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F XBNGYFFABRKICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMLKQXIAPAAIEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBGSAVJASFMERD-UHFFFAOYSA-N 2-[5,6,6-tritert-butyl-4,7,10-tris(carboxymethyl)-1,4,7,10-tetrazacyclododec-1-yl]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C1N(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)C1(C(C)(C)C)C(C)(C)C GBGSAVJASFMERD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine-3-carbaldehyde Chemical compound NC1=NC=CC=C1C=O NXMFJCRMSDRXLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 2-fluoropyridine Chemical compound FC1=CC=CC=N1 MTAODLNXWYIKSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBOSXEWFRARQPU-UHFFFAOYSA-N 2-n,2-n-dimethylpyridine-2,5-diamine Chemical compound CN(C)C1=CC=C(N)C=N1 OBOSXEWFRARQPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- OURSFPZPOXNNKX-UHFFFAOYSA-N 3-sulfopropanoic acid Chemical compound OC(=O)CCS(O)(=O)=O OURSFPZPOXNNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVYKMMDUPWECFL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CNC(CCCCC1=CC=C2CCC=NC2=N1)=O)C(=O)OC(C)(C)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)NC(CNC(CCCCC1=CC=C2CCC=NC2=N1)=O)C(=O)OC(C)(C)C NVYKMMDUPWECFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052692 Dysprosium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052691 Erbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052689 Holmium Inorganic materials 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060004056 Integrin alpha Chain Proteins 0.000 description 1
- 102100022337 Integrin alpha-V Human genes 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N L-cysteine sulfonic acid Natural products OC(=O)C(N)CS(O)(=O)=O XVOYSCVBGLVSOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- OYFULPBMHUPJNX-CYBMUJFWSA-N N[C@@](C)(C(=O)NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O Chemical compound N[C@@](C)(C(=O)NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1)S(=O)(=O)O OYFULPBMHUPJNX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910052772 Samarium Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N Tetraxetan Chemical compound OC(=O)CN1CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC1 WDLRUFUQRNWCPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010048673 Vitronectin Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052769 Ytterbium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 102000019997 adhesion receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010013985 adhesion receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 108010072041 arginyl-glycyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- BWKOZPVPARTQIV-UHFFFAOYSA-N azanium;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound [NH4+].OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC([O-])=O BWKOZPVPARTQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004604 benzisothiazolyl group Chemical group S1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- QMMFTRJQCCVPCE-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(2-aminoethyl)carbamate Chemical compound NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1 QMMFTRJQCCVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001588 bifunctional effect Effects 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 229910052797 bismuth Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004159 blood analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N chloromethanesulfonyl chloride Chemical compound ClCS(Cl)(=O)=O KQDDQXNVESLJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004230 chromenyl group Chemical group O1C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229940019778 diethylene glycol diethyl ether Drugs 0.000 description 1
- VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N diethylphosphorylformonitrile Chemical compound CCP(=O)(CC)C#N VLNZUSMTOFYNPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005982 diphenylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L dipotassium;[(2r,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl] phosphate Chemical compound [K+].[K+].OC[C@H]1O[C@H](OP([O-])([O-])=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O KCIDZIIHRGYJAE-YGFYJFDDSA-L 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- CHYXYVKQGNVFAC-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-(5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-2-yl)pentanoate Chemical compound C1CCNC2=NC(CCCCC(=O)OCC)=CC=C21 CHYXYVKQGNVFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000005519 fluorenylmethyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K indium(iii) chloride Chemical compound Cl[In](Cl)Cl PSCMQHVBLHHWTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000017777 integrin alpha chain Human genes 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001977 isobenzofuranyl group Chemical group C=1(OC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000003384 isochromanyl group Chemical group C1(OCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 229910052745 lead Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229950010610 lutetium chloride Drugs 0.000 description 1
- AEDROEGYZIARPU-UHFFFAOYSA-K lutetium(iii) chloride Chemical compound Cl[Lu](Cl)Cl AEDROEGYZIARPU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N n-Propyl acetate Natural products CCCOC(C)=O YKYONYBAUNKHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005961 oxazepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachloro-phenol Natural products OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPZLAWQUQDTJHU-UQIIZPHYSA-M potassium (2R)-2-(9H-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-oxo-3-[2-(phenylmethoxycarbonylamino)ethylamino]propane-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C(C1=2)COC(=O)N[C@@H](CS(=O)(=O)[O-])C(=O)NCCNC(=O)OCC1=CC=CC=C1.[K+] LPZLAWQUQDTJHU-UQIIZPHYSA-M 0.000 description 1
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004262 preparative liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940090181 propyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- GJPYYNMJTJNYTO-UHFFFAOYSA-J sodium aluminium sulfate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O GJPYYNMJTJNYTO-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- FVOWBYMNCFFKIR-SANMLTNESA-N tert-butyl 7-[5-[[(2S)-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxo-2-(phenylmethoxycarbonylamino)propyl]amino]-5-oxopentyl]-3,4-dihydro-2H-1,8-naphthyridine-1-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC(=O)N[C@@H](CNC(CCCCC1=CC=C2CCCN(C2=N1)C(=O)OC(C)(C)C)=O)C(=O)OC(C)(C)C FVOWBYMNCFFKIR-SANMLTNESA-N 0.000 description 1
- 125000004853 tetrahydropyridinyl group Chemical group N1(CCCC=C1)* 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010045994 tricholysine Proteins 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N trifluoroacetic acid-d1 Chemical compound [2H]OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-DYCDLGHISA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000005747 tumor angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001631 vena cava inferior Anatomy 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/223—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of alpha-aminoacids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/74—Synthetic polymeric materials
- A61K31/785—Polymers containing nitrogen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D255/00—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00
- C07D255/02—Heterocyclic compounds containing rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D249/00 - C07D253/00 not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
- C07F1/005—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System without C-Metal linkages
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F1/00—Compounds containing elements of Groups 1 or 11 of the Periodic System
- C07F1/08—Copper compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System
- C07F5/003—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic System without C-Metal linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
Изобретение относится к способу получения соединения, представленного формулой [11], или его соли, включающий: (1) стадию взаимодействия соединения, представленного формулой [1], или его соли:
где R1 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, которая выбрана из C1-6 алкоксикарбонильной группы, хромансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами, или дигидробензофурансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами; R2 представляет собой C1-6 алкильную группу; L1 представляет собой группу формулы [18a]
где R5a и R6a представляют собой атом водорода и r1 представляет собой целое число от 1 до 6; и L2 представляет собой группу формулы [18b]
где R5b и R6b представляют собой атом водорода и r2 представляет собой целое число от 1 до 6; с соединением, представленным формулой [3], или его солью в присутствии конденсирующего агента
где L3 представляет собой группу формулы [18c]
где R5c и R6c представляют собой атом водорода и r3 представляет собой целое число от 1 до 6; A1 представляет собой любую из групп формул [4] или [5]:
где * представляет собой положение связывания; R7 являются одинаковыми и представляют собой C1-6 алкильную группу; и m представляет собой целое число от 1 до 3; с получением тем самым соединения, представленного формулой [10], или его соли:
и (2) стадию снятия защиты с соединения, представленного формулой [10], или его соли в присутствии кислоты, с получением соединения [11], в котором А2 представляет собой любую из групп формул [12] или [13]:
Изобретение относится также к способу получения комплекса металла, к соединению формулы [19], к соединению формулы [3], к соединению формулы [11], к соединению формулы [38], к комплексам соединений, структурные формулы соединений приведены в формуле изобретения. Технический результат: предложен способ получения новых азотсодержащих соединений формулы [11], которые могут применяться для лечения заболеваний, связанных с интегрином. 7 н. и 10 з.п. ф-лы, 6 ил., 7 табл., 27 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
[0001] Настоящее изобретение относится к способу получения нового азотсодержащего соединения или его соли и способу получения промежуточного соединения для соединения или его соли.
Уровень техники
[0002] Интегрины представляют тип рецепторов клеточной адгезии, которые относятся к семейству гетеродимерных гликопротеиновых комплексов, образованных α- и β-субъединицами, и в основном участвуют в адгезии клеток к внеклеточному матриксу и передаче информации из внеклеточного матрикса.
Среди интегринов известны интегрины αVβ3 и αVβ5, которые являются рецепторами витронектина, и экспрессируются на низком уровне на эпителиальных клетках или зрелых эндотелиальных клетках, в то время как они гиперэкспрессируются в различных опухолевых клетках или новых кровеносных сосудах. Полагается, что гиперэкспрессия интегринов αVβ3 и αVβ5 вовлечена в процессы распространения рака, такие как инфильтрация или метастазирование, сопровождающиеся ангиогенезом опухоли, и высоко коррелирует со злокачественностью новообразований (Nature Reviews Сancer, Vol. 10, pp. 9-23, 2010). Было установлено, что гиперэкспрессия интегрина наблюдается при раке, таком как злокачественные опухоли головы и шеи, колоректальный рак, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, глиобластома, злокачественная меланома, рак поджелудочной железы и рак предстательной железы (Clin. Cancer Res., Vol. 12, pp. 3942-3949, 2006).
Кроме того, было установлено, что при заболеваниях, связанных с интегрином, таких как ишемические болезни, включая ишемическую болезнь сердца или заболевание периферических сосудов, интегрин гиперэкспрессируется в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов во время ангиогенеза после ишемии (Circulation, Vol. 107, pp. 1046-1052, 2003).
[0003] Связь между вышеуказанными заболеваниями и экспрессией интегрина представляет большой интерес с точки зрения мишени для фармацевтических продуктов, и имеются сообщения, относящиеся к лечению с использованием низкомолекулярного соединения (заявки на патент США 6001961A, 6130231A, 2002/169200A и 2001/53853А) или соединения, в которое введен радиоактивный изотоп (не прошедшая экспертизу заявка на патент Японии JP2002-532440A, международные заявки WO2013/048996 и WO2011/149250A), или относящиеся к визуализации очагов заболеваний.
[0004] Например, попытка осуществления визуализации с использованием пептидного лиганда, имеющего последовательность Arg-Gly-Asp (RGD), описана в Cancer Research., Vol 61, pp. 1781- 1785, 2001; Cardiovascular Research, Vol. 78, pp. 395-403, 2008 и тому подобное, и попытка применения непептидного низкомолекулярного соединения описана в Cardiovascular Research, Vol. 78, pp. 395-403, 2008 и тому подобное. Кроме того, соединение, в которое был введен 18F позитрон-излучающий нуклид (Clin. Cancer Res., Vol. 13, pp. 6610-6616, 2007 и J. Nucl. Med., Vol. 49, pp. 879-886, 2008), используется для визуализации опухолей у человека (Cancer Res., Vol. 62, pp. 6146-6151, 2002 и Int. J. Cancer, Vol. 123, pp. 709-715, 2008).
Документы уровня техники
Патентные документы
[0005]
Патентный документ 1: US6001961A
Патентный документ 2: US6130231A
Патентный документ 3: US2002/169200A
Патентный документ 4: US2001/53853A
Патентный документ 5: JP2002-532440A
Патентный документ 6: WO2013/048996
Патентный документ 7: WO2011/149250A
Непатентные документы
[0006]
Непатентный документ 1: Nature Reviews cancer, Vol. 10, pp. 9-23, 2010
Непатентный документ 2: Clin. Cancer Res. Vol. 12, pp. 3942-3949, 2006
Непатентный документ 3: Circulation, Vol. 107, pp. 1046-1052, 2003
Непатентный документ 4: Cancer Res. Vol. 61, pp. 1781-1785, 2001
Непатентный документ 5: Cardiovascular Research, Vol. 78, pp. 395-403, 2008
Непатентный документ 6: Clin. Cancer Res., Vol. 13, pp. 6610-6616, 2007
Непатентный документ 7: J. Nucl. Med., Vol. 49, pp. 879-886, 2008
Непатентный документ 8: Cancer Res., Vol. 62, pp. 6146-6151, 2002
Непатентный документ 9: Int. J. Cancer., Vol. 123, pp.709-715, 2008
Сущность изобретения
[0007] Согласно информации, известной заявителям настоящего изобретения, азотсодержащее соединение, представленное следующей формулой [11], является эффективным соединением, связывающим интегрин, которое обладает высокими проникающими свойствами и устойчивым эффектом в отношении ангиогенеза и опухоли, связанной с интегринами, и показывает высокий клиренс в крови. Комплекс азотсодержащего соединения, представленного формулой [11], или его соли и металла, пригоден в качестве лекарственного средства для диагностики или лечения заболеваний, связанных с интегрином.
[0008]
[0009] (в формуле L1 представляет группу формулы [2a])
[0010]
[0011] (в формуле R3a, R4a, R5a и R6a являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют атом водорода или C1-6 алкильную группу; p1 представляет целое число от 1 до 3; q1 представляет целое число от 0 до 3; и r1 представляет целое число от 1 до 6); L2 представляет группу формулы [2b]
[0012]
[0013] (в формуле R3b, R4b, R5b и R6b являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют атом водорода или C1-6 алкильную группу; p2 представляет целое число от 1 до 3; q2 представляет целое число от 0 до 3; и r2 представляет целое число от 1 до 6); L3 представляет группу формулы [2с]
[0014]
[0015] (в формуле R3c, R4c, R5c и R6c являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют атом водорода или C1-6 алкильную группу; p3 представляет целое число от 1 до 3; q3 представляет целое число от 0 до 3; и r3 представляет целое число от 1 до 6); A2 представляет любую из групп формул [12]-[17]
[0016]
[0017] (в формулах * представляет положение связывания); и m представляет целое число от 1 до 3).
Конкретные примеры азотсодержащего соединения, представленного формулой [11], включают 2,2ʹ,2ʺ-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)этил)сульфамоил)-3,5-диметилметокси)бутанамид)этил)амино)-1-оксо-3-сульфопропан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусную кислоту (далее по тексту также относится к соединению А), 2,2ʹ-(7-((R)-1-карбокси-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-(S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)этил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)пентанамид)этил)амино)-1-оксо-3-сульфопропан-2-ил)амино)-4-оксобутил)-1,4,7-триазонан-1,4-диил)диуксусную кислоту (далее по тексту также относится к соединению В) и тому подобное.
[0018] Целями настоящего изобретения является обеспечение эффективного способа получения азотсодержащего соединения, используемого для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с интегрином, или его соли, и для получения промежуточного соединения для соединения или соли.
[0019] Для достижения вышеуказанных целей заявители настоящего изобретения провели всесторонние исследования. В результате они установили, что с использованием следующего способа получения можно эффективно получать азотсодержащее соединение, используемое для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с интегрином, или его соль. Кроме того, они обнаружили, что следующее получаемое промежуточное соединение является промежуточным продуктом, преимущественным для эффективного получения азотсодержащего соединения, используемого для получения лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с интегрином, или его соли. На основе того, что они установили, заявители осуществили настоящее изобретение.
[0020] То есть, настоящее изобретение обеспечивает следующее.
<1> Способ получения соединения, представленного формулой [11], или его соли, включающий (1) стадию взаимодействия соединения, представленного формулой [1], или его соли
[0021]
[0022] (в формуле R1 представляет атом водорода или аминозащитную группу; R2 представляет карбоксилзащитную группу; L1 представляет группу формулы [2a]
[0023]
[0024] (в формуле R3a, R4a, R5a и R6a являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют атом водорода или C1-6 алкильную группу; p1 представляет целое число от 1 до 3; q1 представляет целое число от 0 до 3; и r1 представляет целое число от 1 до 6); L2 представляет группу формулы [2b]
[0025]
[0026] (в формуле R3b, R4b, R5b и R6b являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют атом водорода или C1-6 алкильную группу; p2 представляет целое число от 1 до 3; q2 представляет целое число от 0 до 3; и r2 представляет целое число от 1 до 6)), с соединением, представленным формулой [3], или его солью
[0027]
[0028] (в формуле L3 представляет группу формулы [2с])
[0029]
[0030] (в формуле R3c, R4c, R5c и R6c являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют атом водорода или C1-6 алкильную группу; p3 представляет целое число от 1 до 3; q3 представляет целое число 0 до 3; и r3 представляет целое число от 1 до 6); A1 представляет любую из групп формул [4]-[9]
[0031]
[0032] (в формулах * представляет положение связывания); и R7 являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют собой карбоксилзащитную группу); и m представляет целое число от 1 до 3)), с получением тем самым соединения, представленного формулой [10], или его соли;
[0033]
[0034] (в формуле R1, R2, L1, L2, L3, A1 и m имеют те же значения, определенные выше для R1, R2, L1, L2, L3, A1 и m); и (2) стадию снятия защиты с соединения, представленного формулой [10], или его соли,
[0035]
[0036] (в формуле А2 представляет любую из групп формул [12]-[17]
[0037]
[0038] (в формулах * представляет положение связывания); и L1, L2, L3 и m имеют те же значения, определенные выше для L1, L2, L3 и m).
<2> Способ получения, описанный в п. <1>, где R2 представляет C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или бензильную группу, которая может быть замещена.
<3> Способ получения, описанный в пп. <1> или <2>, где L3 представляет группу формулы [18c]
[0039]
[0008] (в формуле R5c и R6c могут быть одинаковыми или отличными друг от друга и представляют атом водорода или C1-6 алкильную группу; и r3 представляет целое число от 1 до 6).
<4> Способ получения, описанный в любом из пп. <1>-<3>, где L1 представляет группу формулы [18a]
[0041]
[0042] (в формуле R5a и R6a являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют атом водорода или C1-6 алкильную группу; и r1 представляет целое число от 1 до 6).
<5> Способ получения, описанный в любом из пп. <1>-<4>, где L2 представляет группу формулы [18b]
[0043]
[0044] (в формуле R5b и R6b являются одинаковыми или отличными друг от друга и представляют атом водорода или C1-6 алкильную группу; и r2 представляет целое число от 1 до 6).
<6> Способ получения, описанный в любом из пп. <1>-<5>, где R1 представляет атом водорода, C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена, арилсульфонильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена.
<7> Способ получения, описанный в любом из пп. <1>-<6>, где R7 представляет C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или бензильную группу, которая может быть замещена.
<8> Способ получения, описанный в любом из пп. <1>-<7>, где стадия снятия защиты является стадией снятия защиты с использованием кислоты.
<9> Способ получения комплекса металла, включающий стадию взаимодействия соединения, представленного формулой [11], или его соли, полученных способом получения, описанным в любом из пп. <1>-<7>, с ионом металла.
<10> Соединение, представленное формулой [19], или его соль
[0045]
[0046] (в формуле R8 представляет C2-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или бензильную группу, которая может быть замещена; R9 представляет атом водорода, аминозащитную группу или группу формулы [20])
[0047]
[0048] (в формуле, * представляет положение связывания; R10 представляет гидроксильную группу или группу формулы [21])
[0049]
[0050] (в формуле: *, L3, A1 и m имеют те же значения, определенные выше для *, L3, A1 и m); и L2 имеет то же значение, определенное выше для L2); и R1 и L1 имеют те же значения, определенные выше для R1 и L1).
<11> Соединение, описанное в п. <10>, или его соль, где R8 представляет C2-6 алкильную группу, которая может быть замещена.
<12> Соединение, описанное в пп. <10> или <11>, или его соль, где L3 представляет группу формулы [18c]
[0051]
[0052] (в формуле R5c, R6c и r3 имеют те же значения, определенные выше для R5c, R6c и r3).
<13> Соединение, описанное в любом из пп. <10>-<12>, или его соль, где L1 представляет группу формулы [18a]
[0053]
[0054] (в формуле R5a, R6a и r1 имеют те же значения, определенные выше для R5a, R6a и r1).
<14> Соединение, описанное в любом из пп. <10>-<13>, или его соль, где L2 представляет группу формулы [18b]
[0055]
[0056] (в формуле R5b, R6b и r2 имеют те же значения, определенные выше для R5b, R6b и r2).
<15> Соединение, описанное в любом из пп. <10>-<14>, или его соль, где R1 представляет атом водорода, C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена, арилсульфонильную группу, которая может быть замещена, или гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена.
<16> Соединение, описанное в любом из пп. <10>-<15>, или его соль, где R7 представляет C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или бензильную группу, которая может быть замещена.
<17> Соединение, представленное формулой [3], или его соль
[0057]
[0058] (в формуле L3, A1 и m имеют те же значения, определенные выше для L3, A1 и m).
<18> Соединение, описанное в п. <17>, или его соль, где R7 представляет C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или бензильную группу, которая может быть замещена.
[0059] Согласно способу получения по настоящему изобретению можно в промышленных масштабах получать новое азотсодержащее соединение, имеющее высокую оптическую чистоту, или его соль, простым способом через короткие стадии.
Кроме того, полученное промежуточное соединение по настоящему изобретению пригодно в качестве промежуточного соединения для нового азотсодержащего соединения или его соли.
Краткое описание фигур
[0060] На фиг. 1 показаны результаты, полученные визуализацией опухоли с экспрессией интегрина с помощью ПЭТ с использованием комплекса [64Cu]-(соединение A).
На фиг.2 показаны результаты, полученные визуализацией опухоли с экспрессией интегрина с помощью ПЭТ с использованием комплекса [64Cu]-(соединение B).
На фиг.3 показаны результаты, полученные визуализацией опухоли с экспрессией интегрина с использованием гамма-камеры.
На фиг.4 показаны результаты, полученные визуализацией опухоли с экспрессией интегрина на модели внутричерепной опухоли.
На фиг. 5 показана тенденция накопления радиоактивности в крови обезьяны, которой был введен комплекс [111In]-(соединение A).
На фиг.6 показаны результаты, полученные с помощью получения во времени плоского изображения обезьяны, которой был введен комплекс [111In]-(соединение A).
Описание предпочтительных вариантов изобретения
[0061]В дальнейшем настоящее изобретение будет конкретно описано.
В настоящем изобретении, если не указано иное, каждый термин имеет следующее значение.
[0062] Атом галогена означает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
[0063] C1-6 алкильная группа означает линейную или разветвленную C1-6 алкильную группу, такую как этил, метил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, 2-пентил, 3-пентил или гексил.
C2-6 алкильная группа означает линейную или разветвленную C2-6 алкильную группу, такую как этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, изобутил, трет-бутил, пентил, изопентил, 2-метилбутил, 2-пентил, 3-пентил или гексил.
C3-8 циклоалкильная группа означает C3-8 циклоалкильную группу, такую как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
Арильная группа означает C6-13 арильную группу, такую как фенил, нафтил или флуоренил.
Ar C1-6 алкильная группа означает C6-10 Ar C1-6 алкильную группу, такую как бензил, дифенилметил, тритил, фенэтил, 2-фенилпропил, 3-фенилпропил или нафтилметил.
[0064] C1-6 алкоксигруппа означает линейную, циклическую или разветвленную C1-6 алкилоксигруппу, такую как метокси, этокси, пропокси, изопропокси, циклопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, циклобутокси, пентилокси или гексилокси.
C1-6 алкокси-C1-6 алкильная группа означает C1-6 алкилокси-C1-6 алкильную группу, такую как метоксиметил или 1-этоксиэтил.
[0065] C1-6 алкиламиногруппа означает линейную, разветвленную или циклическую C1-6алкиламиногруппу, такую как метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, циклопропиламино, бутиламино, втор-бутиламино, трет-бутиламино, циклобутиламино, пентиламино, циклопентиламино, гексиламино или циклогексиламино.
Ди(C1-6алкил)аминогруппа означает линейную, разветвленную или циклическую ди(C1-6алкил)аминогруппу, такую как диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, диизопропиламино, дибутиламино, ди(трет-бутил)амино, дипентиламино, дигексиламино, (этил)(метил) амино, (метил)(пропил)амино, (циклопропил)(метил)амино, (циклобутил)(метил)амино или (циклогексил)(метил)амино.
[0066] C2-6 алканоильная группа означает линейную или разветвленную C2-6 алканоильную группу, такую как ацетил, пропионил, валерил, изовалерил или пивалоил.
Ароильная группа означает C6-10 арильную группу, такую как бензоил или нафтоил.
Гетероциклическая карбонильная группа означает моноциклическую или бициклическую гетероциклическую карбонильную группу, такую как фуроил, теноил, пирролидинилкарбонил, пиперидинилкарбонил, пиперазинилкарбонил, морфолинилкарбонил или пиридинилкарбонил.
Ацильная группа означает формил, C2-6 алканоил, ароил или гетероциклический карбонил.
[0067] C1-6 алкоксикарбонильная группа означает линейную или разветвленную C1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как метоксикарбонил, этоксикарбонил, изопропоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил или 1,1-диметилпропоксикарбонил.
Ar С1-6 алкоксикарбонильная группа означает С6-13 Ar С1-6 алкилоксикарбонильную группу, такую как бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил или флуоренилметилоксикарбонил.
Арилоксикарбонильная группа означает C6-10 арилоксикарбонильную группу, такую как фенилоксикарбонил или нафтилоксикарбонил.
[0068] C1-6 алкилсульфонильная группа означает C1-6 алкилсульфонильную группу, такую как метилсульфонил, этилсульфонил или пропилсульфонил.
Арилсульфонильная группа означает C6-10 арилсульфонильную группу, такую как бензолсульфонил, п-толуолсульфонил или нафталинсульфонил.
С1-6 алкилсульфонилоксигруппа означает C1-6 алкилсульфонилоксигруппу, такую как метилсульфонилокси или этилсульфонилокси.
Арилсульфонилоксигруппа означает C6-10 арилсульфонилоксигруппу, такую как бензолсульфонилокси или п-толуолсульфонилокси.
Гетероциклическая сульфонильная группа означает моноциклическую или бициклическую гетероциклическую сульфонильную группу, такую как пиперидинсульфонил, пиридинсульфонил, хинолинсульфонил, дигидробензофурансульфонил, бензофурансульфонил, хромансульфонил и хроменсульфонил.
[0069] Моноциклическая азотсодержащая гетероциклическая группа означает моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую только атомы азота в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пирролинил, пирролил, пиперидил, тетрагидропиридил, дигидропиридил, пиридил, гомопиперидинил, октагидроазоцинил, имидазолидинил, имидазолинил, имидазолил, пиразолидинил, пиразолинил, пиразолил, пиперазинил, пиразинил, пиридазинил, пиримидинил, гомопиперазинил, триазолил или тетразолил.
Моноциклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа означает моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую только атомы кислорода в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как оксетанил, тетрагидрофуранил, фуранил, тетрагидропиранил, пиранил, 1,3-диоксанил или 1,4-диоксанил.
Моноциклическая серосодержащая гетероциклическая группа означает моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую только атомы серы в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как тиенил.
Моноциклическая азот/кислородсодержащая гетероциклическая группа означает моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую только атомы азота и атомы кислорода в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил, морфолинил или оксазепанил.
Моноциклическая азот/серосодержащая гетероциклическая группа, означает моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую только атомы азота и атомы серы в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил, мономорфолинил, 1-оксидотиоморфолинил или 1,1-диоксидотиоморфолинил.
Моноциклическая гетероциклическая группа означает моноциклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую серосодержащую гетероциклическую группу, моноциклическую азот/кислородсодержащую гетероциклическую группу или моноциклическую азот/серосодержащую гетероциклическую группу.
[0070] Бициклическая азотсодержащая гетероциклическая группа означает бициклическую гетероциклическую группу, содержащую только атомы азота в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как индолинил, индолил, изоиндолинил, изоиндолил, бензимидазолил, индазолил, бензотриазолил, пиразолопиридинил, хинолил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, изохинолинил, хинолидинил, цинолинил, фталазинил, хиназолинил, дигидрохиноксалинил, хиноксалинил, нафтиридинил, пуринил, птеридинил или хинуклидинил.
Бициклическая кислородсодержащая гетероциклическая группа означает бициклическую гетероциклическую группу, содержащую только атомы кислорода в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как дигидробензофуранил, бензофуранил, изобензофуранил, дигидробензофуранил, хроманил, хроменил, изохроманил, хроманил, 1,3-бензодиоксолил, 1,3-бензодиоксанил или 1,4-бензодиоксанил.
Бициклическая серосодержащая гетероциклическая группа означает бициклическую гетероциклическую группу, содержащую только атомы серы в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как 2,3-дигидробензотиенил или бензотиенил.
Бициклическая азот/кислородсодержащая гетероциклическая группа означает бициклическую гетероциклическую группу, содержащую только атомы азота и атомы кислорода в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как бензоксазолил, бензизоксазолил, бензоксадиазолил, бензоморфолинил, дигидропиранопиридил, диоксопирролидил, фторпиридинил, дигидродиоксинопиридил или дигидропиридооксазинил.
Бициклическая азот/серосодержащая гетероциклическая группа означает бициклическую гетероциклическую группу, содержащую только атомы азота и атомы серы в качестве гетероатомов, образующих кольцо, такую как бензотиазолил, бензизотиазолил или бензотиадиазолил.
Бициклическая гетероциклическая группа означает бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую кислородсодержащую гетероциклическую группу, бициклическую серосодержащую гетероциклическую группу, бициклическую азот/кислородсодержащую гетероциклическую группу или бициклическую азот/серосодержащую гетероциклическую группу.
[0071] Гетероциклическая группа означает моноциклическую гетероциклическую группу или бициклическую гетероциклическую группу.
[0072] Силильная группа означает триалкилсилильную группу, такую как триметилсилил, триэтилсилил или трибутилсилил.
[0073] Аминозащитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве общей аминозащитной группы, и их примеры включают группы, описанные в монографии W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC. В частности, примеры аминозащитной группы включают Ar C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси-C1-6 алкильную группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, Ar C1-6 алкоксикарбонильную группу, арилоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, гетероциклическую сульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу и тому подобное. Эти группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А.
[0074] Группа заместителей A: атом галогена, нитрогруппа, цианогруппа, аминогруппа, которая может быть защищена, гидроксильная группа, которая может быть защищена, C1-6 алкильная группа, C3-8 циклоалкильная группа, арильная группа, C1-6 алкоксигруппа, C1-6 алкиламиногруппа, ди(C1-6 алкил)аминогруппа, гетероциклическая группа и оксигруппа.
Карбоксилзащитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве общей карбоксилзащитной группы, и ее примеры включают группы, описанные в монографии W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 533-646, 2007, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры карбоксилзащитной группы включают C1-6 алкильную группу, арильную группу, бензильную группу, Ar C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси-C1-6 алкильную группу, силильную группу и тому подобное. Эти группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А.
Гидроксилзащитная группа включает все группы, которые могут быть использованы в качестве общей гидроксилзащитной группы, и их примеры включают группы, описанные в монографии W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 16-299, 2007, John Wiley & Sons, INC. Конкретные примеры гидроксилзащищающей группы включают C1-6 алкильную группу, Ar C1-6 алкильную группу, C1-6 алкокси-C1-6 алкильную группу, ацильную группу, C1-6 алкоксикарбонильную группу, Ar C1-6 алкоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу, силильную группу, тетрагидрофуранильную группу, тетрагидропиранильную группу и тому подобное. Эти группы могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А.
[0076] Примеры уходящей группы включают атом галогена, C1-6 алкилсульфонилоксигруппу, арилсульфонилоксигруппу и тому подобное. С1-6 алкилсульфонилоксигруппа и арилсульфонилоксигруппа могут быть замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А.
[0077] Примеры галогенированных углеводородов включают метиленхлорид, хлороформ, дихлорэтан и тому подобное.
Примеры простых эфиров включают диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, диоксан, тетрагидрофуран, анизол, диметиловый эфир этиленгликоля, диметиловый эфир диэтиленгликоля, диэтиловый эфир диэтиленгликоля и тому подобное.
Примеры спиртов включают метанол, этанол, пропанол, 2-пропанол, бутанол, 2-метил-2-пропанол и тому подобное.
Примеры сложных эфиров включают метилацетат, этилацетат, пропилацетат, бутилацетат и тому подобное.
Примеры амидов включают N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон и тому подобное.
Примеры нитрилов включают ацетонитрил, пропионитрил и тому подобное.
[0078] Примеры неорганического основания включают гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития, трет-бутоксид натрия, трет-бутоксид калия, гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия, карбонат лития, карбонат цезия и тому подобное.
Примеры органического основания включают триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло(5.4.0)ундек-7-ен (DBU), 4-диметиламинопиридин, пиридин, имидазол, N-метилимидазол, N-метилморфолин и тому подобное.
[0079] Примеры солей соединения формулы [1], [3], [10], [11] или [19] включают общеизвестные соли, образованные основной группой, такой как аминогруппа, и кислой группой, такой как гидроксильная группа и карбоксильная группа.
Примеры солей, образованных основной группой, включают соли минеральных кислот, таких как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота и серная кислота; соли органических карбоновых кислот, таких как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота и трифторуксусная кислота; И соль с сульфоновой кислотой, такой как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезитиленсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота.
Примеры солей, образованных кислой группой, включают соли щелочных металлов, таких как литий, натрий и калий; соли щелочноземельных металлов, таких как калий и магний; соли аммония; соли азотсодержащего органического основания, такого как триметиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин, N,N-диметиланилин, N-метилпиперидин, N-метилморфолин, диэтиламин, дициклогексиламин, прокаин, дибензиламин, N-бензил-β-фенэтиламин, 1-эфенамин и N,N'-дибензилэтилендиамин, и тому подобное.
Среди вышеуказанных солей в качестве предпочтительных солей приведены фармакологически приемлемые соли.
[0080] Примеры металла в виде иона металла и комплекса металла включают парамагнитный металл, поглощающий рентгеновские лучи металл, радиоактивный металл и тому подобное.
[0081] В случае, когда комплекс металла используется в качестве лекарственного средства для диагностики или лечения, то примеры комплекса металла включают следующие комплексы металлов согласно их применению.
[0082] Примеры комплекса металла, используемого в качестве лекарственного средства для диагностики на основе ядерного магнитного резонанса или тому подобное, включают комплексы, содержащие ион парамагнитного металла (например, ион металла, выбранного из группы, состоящей из Co, Mn, Cu, Cr, Ni, V, Au, Fe, Eu, Gd, Dy, Tb, Ho и Er) в качестве металлического компонента.
[0083] Примеры комплекса металла, используемого в лекарственном средстве для рентгенодиагностики или тому подобное, включают комплексы, содержащие ион поглощающего рентгеновские лучи металла (например, ион металла, выбранного из группы, состоящей из Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pb, Os, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag и Ir) в качестве металлического компонента.
[0084] Примеры комплекса металла, используемого в лекарственном средстве для радиодиагностики, лечения и тому подобное, включают комплексы, содержащие ион нецитотоксического радиоактивного металла (например, ион металла, выбранного из группы, состоящей из комплекса 18F алюминия, комплекса 18F галлия, комплекса 18F индия, комплекса 18F лютеция, комплекса 18F таллия, 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 55Co, 57Co, 58Co, 52Fe, 59Fe, 60Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 72As, 72Se, 73Se, 75Se, 76As, 82Rb, 82Sr, 85Sr, 89Sr, 89Zr, 86Y, 87Y, 90Y, 95Tc, 99mTc, 103Ru, 103Pd, 105Rh, 109Pd, 111In, 114mIn, 117mSn, 111Ag, 113mIn, 140La, 149Pm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Sm, 159Gd, 165Dy, 166Dy, 166Ho, 165Er, 169Yb, 175Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 192Ir, 197Hg, 198Au, 199Au, 201Tl, 203Hg, 211At, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 217Bi, 223Ra, 225Ac и 227Th) в качестве металлического компонента.
[0085] В случае, когда комплекс металла используется в качестве лекарственного средства для радиодиагностики, то в качестве металла можно использовать нецитотоксический радиоактивный металл.
Примеры нецитотоксического радиоактивного металла включают гамма-излучающий нуклид и позитрон-излучающий нуклид. Его примеры включают комплекс 18F алюминия, комплекс 18F галлия, комплекс 18F индия, комплекс 18F лютеция, комплекс 18F таллия, 99mTc, 111In, 113mIn, 114mIn, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 152Tb, 155Tb, 201Tl, 51Cr, 52Fe, 57Co, 58Co, 60Co, 82Sr, 85Sr, 197Hg, 44Sc, 62Cu, 64Cu, 89Zr и тому подобное.
[0086] В случае, когда комплекс металла используется в качестве лекарственного средства для лучевой терапии, то в качестве металла может использоваться цитотоксический радиоактивный металл.
Примерами цитотоксического радиоактивного металла являются α-лучи-испускающий нуклид и β-лучи-испускающий нуклид. Его конкретные примеры включают 90Y, 114mIn, 117mSn, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 59Fe, 89Sr, 198Au, 203Hg, 212Pb, 165Dy, 103Ru, 149Tb, 161Tb, 212Bi, 166Ho, 165Er, 153Sm, 177Lu, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th и тому подобное.
[0087] Лечение означает диагностику или лечение различных заболеваний.
Диагностика означает процесс определения того, насколько определенное состояние является заболеванием, представляющим интерес, или определение состояния заболевания, представляющего интерес.
Лечение означает подавление состояния заболевания, представляющего интерес, подавление прогрессирования заболевания, представляющего интерес, и тому подобное.
Лекарственное средство означает вещество, вводимое для проведения процедуры.
[0088] R1 предпочтительно представляет атом водорода, C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена, гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена, или арилсульфонильную группу, которая может быть замещена, более предпочтительно атом водорода, C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, или арилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, и еще более предпочтительно атом водорода, C1-6 алкоксикарбонильную группу, 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонил или 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонил.
[0089] R2 предпочтительно представляет C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или бензильную группу, которая может быть замещена, более предпочтительно C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей A, или бензильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, еще более предпочтительно C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или бензильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, нитрогруппы и C1-6 алкоксигруппы, и особенно предпочтительно C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена.
[0090] R3a предпочтительно представляет атом водорода.
R3b предпочтительно представляет атом водорода.
R3c предпочтительно представляет атом водорода.
[0091] R4a предпочтительно представляет атом водорода.
R4b предпочтительно представляет атом водорода.
R4c предпочтительно представляет атом водорода.
[0092] R5a предпочтительно представляет атом водорода.
R5b предпочтительно представляет атом водорода.
R5c предпочтительно представляет атом водорода.
[0093] R6a предпочтительно представляет атом водорода.
R6b предпочтительно представляет атом водорода.
R6c предпочтительно представляет атом водорода.
[0094] R7 предпочтительно представляет C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена, или бензильную группу, которая может быть замещена, более предпочтительно C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей A, или бензильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, еще более предпочтительно C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или бензильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, нитрогруппы и C1-6 алкоксигруппы, и особенно предпочтительно C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена.
[0095] R8 предпочтительно представляет C2-6 алкильную группу, которая может быть замещена, С2-6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, или бензильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, еще более предпочтительно C2-6 алкильную группу, которая может быть замещена атомом галогена, или бензильную группу, которая может быть замещена одной или несколькими группами, выбранными из атома галогена, нитрогруппы и C1-6 алкоксигруппы, и еще более предпочтительно C2-6 алкильную группу.
[0096] R9 предпочтительно представляет атом водорода или группу формулы [20].
[0097]
[0098] (в формуле, *, R10 и L2 имеют те же значения, определенные выше для *, R10 и L2).
В случае, когда R9 представляет аминозащитную группу, то аминозащитная группа предпочтительно представляет C1-6 алкильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей A, C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, или Ar С1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, и более предпочтительно бензильную группу, трет-бутоксикарбонильную группу, бензилоксикарбонильную группу или 9-флуоренилметилоксикарбонильную группу.
[0099] L1 предпочтительно представляет группу формулы [18a].
[0100]
[0101] (в формуле R5a, R6a и r1 имеют те же значения, определенные выше для R5a, R6a и r1).
[0102] L2 предпочтительно представляет группу формулы [18b].
[0103]
[0104] (в формуле R5b, R6b и r2 имеют те же значения, определенные выше для R5b, R6b и r2).
[0105] L3 предпочтительно представляет группу формулы [18c].
[0106]
[0107] (в формуле R5c, R6c и r3 имеют те же значения, определенные выше для R5c, R6c и r3).
[0108] A1 предпочтительно представляет группу формулы [4] или [5].
[0109]
[0110] (в формуле * и R7 имеют те же значения, определенные выше для * и R7).
[0111] А2 предпочтительно представляет группу формулы [12] или [13].
[0112]
[0113] (в формулах * имеет то же значение, определенное выше для *).
[0114] m предпочтительно равно 1 или 2.
[0115] p1 предпочтительно равно 1 или 2.
p2 предпочтительно равно 1 или 2.
p3 предпочтительно равно 1 или 2.
[0116] q1 предпочтительно равно 0 или 1 и более предпочтительно 0.
q2 предпочтительно равно 0 или 1 и более предпочтительно 0.
q3 предпочтительно равно 0 или 1 и более предпочтительно 0.
[0117] r1 предпочтительно представляет целое число от 3 до 5, более предпочтительно 3 или 4 и еще более предпочтительно 4.
r2 предпочтительно представляет целое число от 2 до 4, более предпочтительно 3 или 4 и еще более предпочтительно 3.
r3 предпочтительно представляет целое число от 2 до 4, более предпочтительно 2 или 3 и еще более предпочтительно 2.
[0118] В качестве нецитотоксического радиоактивного металла, с точки зрения периода полураспада, энергии излучения, простоты реакции мечения и т. п., предпочтительными являются комплекс 18F алюминия, 111In, 67Ga, 68Ga, 64Cu и 89Zr.
[0119] В качестве цитотоксического радиоактивного металла, с точки зрения с точки зрения периода полураспада, энергии излучения, простоты реакции мечения и стабильности комплекса, 64Cu, 67Cu, 90Y, 153Sm, 166Ho, 177Lu и 225Ac являются предпочтительными.
[0120] Далее будет описан способ получения по настоящему изобретению.
[0121] Способ получения 1
[0122]
[0123] (в формуле R1, R2, L1, L2, L3, A1, A2 и m имеют те же значения, определенные выше для R1, R2, L1, L2, L3, A1, A2 и m).
[0124] (1)
Путем проведения реакции между соединением, представленным формулой [1], и соединением, представленным формулой [3], в присутствии конденсирующего агента и в присутствии или в отсутствие основания, можно получить соединение, представленное формулой [10].
Эту реакцию можно провести способами, описанными, например, в публикациях Bioconjugate Chem. Vol. 3, p. 2, 1992; Chemical Reviews, Vol. 97, p. 2243, 1997 и тому подобное.
[0125] Растворитель, используемый в этой реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что растворитель не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, галогенированные углеводороды, нитрилы, амиды, спирты и воду, и эти растворители могут быть использованы, будучи смешанными. В качестве растворителя амиды являются предпочтительными, и более предпочтительны N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид и N-метилпирролидон.
Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается и может быть больше количества соединения, представленного формулой [1], в 1-1000 раз (об./мас.).
[0126] Примеры основания, которое используется, при необходимости, в этой реакции, включают неорганическое основание и органическое основание. В качестве основания органическое основание является предпочтительным, и триэтиламин или N,N-диизопропилэтиламин являются более предпочтительными.
Количество используемого основания может быть больше, чем количество соединения, представленного формулой [1], в 1-50 раз в расчете на моли и предпочтительно больше, чем количество соединения в 1-10 раз в расчете на моли.
[0127] Примеры конденсирующего агента, используемого в этой реакции, включают карбодиимиды, такие как N,N'-дициклогексилкарбодиимид и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид; карбонилы, такие как карбонилдиимидазол; азиды кислот, такие как дифенилфосфорилазид; цианиды кислот, такие как диэтилфосфорилцианид; активные карбаматы, такие как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2-дигидрохинолин; мочевины, такие как гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилурония и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония; соль фосфония, такая как гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трисдиметиламинофосфония и гексафторфосфат (бензотриазол-1-илокси)трипирролидинофосфония; и тому подобное. В качестве конденсирующего агента предпочтительны карбодиимиды или мочевины, и 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилурония и гексафторфосфат O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилурония являются более предпочтительными.
В отношении способа конденсации, то после того, как соединение, представленное формулой [1], и соединение, представленное формулой [3] смешаны друг с другом, то можно добавить конденсирующий агент. В качестве другого способа, то после предварительного активирования конденсирующим агентом соединение, представленное формулой [1], можно подвергнуть взаимодействию с соединением, представленным формулой [3]. Кроме того, можно использовать активный сложный эфир, такой как N-гидроксисукцинимид или пентафторфенол.
[0128] Количество соединения, представленного формулой [3], особым образом не ограничивается и может быть больше, чем количество соединения, представленное формулой [1], в 0,5-10 раз в расчете на моли.
[0129] Температура реакции может составлять от -30°С до 100°С и предпочтительно составляет от 0°С до 50°С.
Время реакции может составлять от 1 мин до 72 ч.
[0130] (2)
Путем снятия защиты с соединения, представленного формулой [10], может быть получено соединение, представленное формулой [11].
Данную реакцию можно провести, например, способом, описанным в монографии T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, pp. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
[0131] В отношении способа снятия защиты с соединения, представленного формулой [10], то снятием защиты с соединения с использованием кислоты можно уменьшить снижение оптической чистоты соединения, представленного формулой [11].
Примеры кислоты включают хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, уксусную кислоту, муравьиную кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметансульфоновую кислоту, трифторуксусную кислоту и тому подобное. Среди них хлористоводородная кислота, муравьиная кислота и трифторуксусная кислота являются предпочтительными.
Количество используемой кислоты может быть равным или больше, чем количество соединения, представленного формулой [10], в 1 раз (мас./мас.), и предпочтительно больше, чем количество соединения в 1-100 (мас./мас.). Кислоту можно использовать самостоятельно в качестве растворителя или ее можно разбавить растворителем, который не оказывает отрицательного влияния на ход реакции.
[0132] Способ получения 2
Комплекс соединения, представленного формулой [11], или его соли и металла, может быть получен, например, как описано ниже.
Путем смешивания соединения, представленного формулой [11], или его соли с ионом металла в присутствии буферного раствора, можно получить комплекс.
[0133] Буферный раствор, используемый в данной реакции, особым образом не ограничивается, если буферный раствор не влияет отрицательно на ход реакции. Примеры буферного раствора включают натрий-ацетатный буферный раствор, аммиачно-ацетатный буферный раствор, натрий-цитратный буферный раствор и аммиачно-цитратный буферный раствор.
рН буферного раствора предпочтительно находится в диапазоне от 3 до 6.
[0134] Температура реакции и время реакции варьируются в зависимости от комбинации соединения, представленного формулой [11], или его соли и радиоактивного металла, но могут составлять от 0°С до 150°С и от 5 до 60 мин соответственно.
[0135] Комплекс, полученный вышеуказанным способом получения, можно выделить и очистить с помощью общего способа, такого как экстракция, кристаллизация, дистилляция или колоночная хроматография.
В случае, когда в качестве металла используется радиоактивный металл, то комплекс также может быть получен на основе вышеуказанного способа получения. С учетом того факта, что радиоактивный металл излучает радиацию и того факта, что радиоактивный металл является микроэлементом, следует обратить внимание на следующие моменты.
Не является предпочтительным излишне удлинять время реакции, поскольку соединение, возможно, будет разлагаться в результате облучения. Как правило, меченое соединение можно получить с радиохимическим выходом выше 80%. Однако в случае, когда требуется более высокая степень чистоты, то соединение можно очистить с помощью способа, такого как препаративная жидкостная хроматография, препаративная ТСХ, диализ, твердофазная экстракция и/или ультрафильтрация.
Кроме того, в отношении комплекса фторида металла, который представляет собой комбинацию фторида и металла, в качестве металла, то комплекс можно получить проведением реакции между комплексом фторида металла и соединением, представленным формулой [11], или его солью. Данную реакцию можно выполнить, например, способом, описанным в заявке на патент Японии JP5388355A.
Для того, чтобы ингибировать разложение, вызванное облучением, то предпочтительно внести добавку, такую как гентизиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензиловый спирт, токоферол, галловая кислота, сложный эфир галловой кислоты или α-тиоглицерин.
[0136] Далее будет описан способ получения исходных соединений для способа получения.
Способ получения A
[0138]
[0139] (в формулах X представляет атом галогена, Ra представляет аминозащитную группу, и R1, R2, L1 и L2 имеют те же значения, определенные выше для R1, R2, L1 и L2).
[0140] В качестве соединения, представленного формулой [24], например, известна 4-(4-(хлорсульфонил)-3,5-диметилфенокси)бутановая кислота.
[0141] (1)
Путем удаления защитной группы Ra в соединении, представленном формулой [22], может быть получено соединение, представленное формулой [23].
Данную реакцию можно провести на основе (2) способа получения 1 при условии, что аминозащитная группа R1 и карбоксилзащитная группа R2 не могут быть удалены одновременно. Например, в случае, когда аминозащитная группа R1 и карбоксилзащитная группа R2 являются защитными группами, которые можно удалить в кислых условиях, то в отношение Ra, защитная группа, такая как бензилоксикарбонильная группа, которая может быть удалена с помощью гидрирования в нейтральных условиях, или защитная группу, такая как 9-флуоренилоксикарбонильная группа, которая может быть удалена в щелочных условиях, и подвергается обработке в нейтральных условиях или в щелочных условиях.
[0142] (2)
Путем проведения реакции между соединением, представленным формулой [23], и соединением, представленным формулой [24], в присутствии основания, можно получить соединение, представленное формулой [1].
[0143] Растворитель, используемый в этой реакции, особым образом не ограничивается, при условии, что растворитель не оказывает отрицательного влияния на ход реакции. Примеры растворителя включают простые эфиры, сложные эфиры, галогенированные углеводороды, нитрилы и амиды. Данные растворители могут быть использованы, будучи смешанными. В качестве растворителя галогенированные углеводороды и простые эфиры являются предпочтительными, и метиленхлорид и тетрагидрофуран являются более предпочтительными.
Количество используемого растворителя особым образом не ограничивается и может быть больше количества соединения, представленного формулой [23], в 1-1000 раз (об./мас.).
[0144] Примеры основания, которое используется в этой реакции, включают неорганическое основание и органическое основание. В качестве основания гидрокарбонат натрия, карбонат натрия, карбонат калия и N-метилимидазол являются предпочтительными, и гидрокарбонат натрия и карбонат натрия являются более предпочтительными.
Количество используемого основания может быть больше количества соединения, представленного формулой [23], в 1-50 раз в расчете на моли и предпочтительно больше количества соединения в 1-10 раз в расчете на моли.
[0145] Количество соединения, представленного формулой [24], особым образом не ограничивается. Количество может быть больше количества соединения, представленного формулой [23], в 1-150 раз в расчете на моли и предпочтительно больше количества соединения в 1-10 раз в расчете на моли.
[0146] Температура реакции может составлять от -30°С до 100°С и предпочтительно составляет от 0°С до 50°С.
Время реакции предпочтительно составляет от 1 мин до 72 ч.
[0147] Способ получения Aa
В случае, когда R1 представляет атом водорода, то соединение, представленное формулой [22], представляет соединение, представленное формулой [27].
[0148]
[0149] (в формулах Ra, R2 и L1 имеют те же значения, определенные выше для Ra, R2 и L1).
[0150] В качестве соединения, представленного формулой [25], например, известна 5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентановая кислота.
В качестве соединения, представленного формулой [26], например, известен (S)-трет-бутил 3-амино-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноат.
[0151] Путем проведения реакции между соединением, представленным формулой [25], и соединением, представленным формулой [26], в присутствии конденсирующего агента и в присутствии или в отсутствие основания, можно получить соединение, представленное формулой [27].
Данную реакцию можно провести на основе (1) способа получения 1.
[0152] Способ получения Ab
В случае, когда R1 представляет аминозащитную группу, то соединение, представленное формулой [22], представляет соединение, представленное формулой [31].
[0153]
[0154] (в формулах Rb представляет карбоксилзащитную группу, Rc представляет аминозащитную группу, и Ra, R2 и L1 имеют те же значения, определенные выше для Ra, R2 и L1).
[0155] В качестве соединения, представленного формулой [28], например, известны этил 5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентаноат и метил 5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентаноат.
[0156] Соединение, представленное формулой [31], может быть получено из соединения, представленного формулой [28].
(1)
Путем защиты аминогруппы в 1,2,3,4-тетрагидро-1,8-нафтиридинильной группе соединения, представленного формулой [28], можно получить соединение, представленное формулой [29].
Rc предпочтительно представляет C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена, гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена, или арилсульфонильную группу, которая может быть замещена, более предпочтительно C1-6 алкоксикарбонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, гетероциклическую сульфонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, или арилсульфонильную группу, которая может быть замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы заместителей А, и еще более предпочтительно C1-6 алкоксикарбонильную группу, 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонильную группу или 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонильную группу.
В случае, когда Rc представляет 2,2,4,6,7-пентаметилдигидробензофуран-5-сульфонильную группу или 2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-сульфонильную группу, то Rc можно избирательно удалить.
[0157] (2)
Путем удаления защитной группы Rb в соединении, представленном формулой [29], может быть получено соединение, представленное формулой [30].
Данную реакцию можно провести на основе (2) способа получения 1 в условиях, когда защитная группа Rc не подвергается удалению одновременно. Например, в случае, когда защитная группа Rc представляет C1-6 алкоксикарбонильную группу, C1-6 алкилсульфонильную группу, арилсульфонильную группу или гетероциклическую сульфонильную группу, то соединение, представленное формулой [30], может быть получено щелочным гидролизом.
[0158] (3)
Путем проведения реакции между соединением, представленным формулой [30], и соединением, представленным формулой [26], в присутствии конденсирующего агента и в присутствии или в отсутствие основания, может быть получено соединение, представленное формулой [31].
Данную реакцию можно провести на основе (1) способа получения 1.
[0159] В качестве другого способа, путем защиты аминогруппы в соединении, представленном формулой [27], можно получить соединение, представленное формулой [31].
Данную реакцию можно провести на основе (1) способа получения Ab.
[0160] Способ получения B
[0161]
[0162] (в формулах Rd представляет гидроксильную группу или уходящую группу; Re представляет аминозащитную группу; Rf представляет аминозащитную группу; и L3, A1 и m имеют те же значения, определенные выше для L3, A1 и m).
[0163] В качестве соединения, представленного формулой [32], например, известен бензил(2-аминоэтил)карбамат.
В качестве соединения, представленного формулой [33], например, известна (R)-2-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-сульфопропановая кислота.
[0164] (1)
Путем проведения реакции между соединением, представленным формулой [32], и соединением, представленным формулой [33], в присутствии основания может быть получено соединение, представленное формулой [34].
Данную реакцию можно провести на основе (1) способа получения 1.
[0165] (2)
Соединение, представленное формулой [35], может быть получено путем удаления защитной группы Re в соединении, представленном формулой [34].
Данную реакцию можно провести на основе (2) способа получения 1.
В случае, когда m равно 2 или 3, то повторением операции взаимодействия соединения, представленного формулой [34], с соединением, представленным формулой [33], и затем удалением защитной группы Re, может быть получено соединение, представленное формулой [35].
[0166] (3)
Соединение, представленное формулой [36], представляет соединение, известное как бифункциональный хелат.
В качестве соединения, представленного формулой [36], например, известны три-трет-бутиловый эфир 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (DOTA), имеющий защищенную карбоксильную группу, и ((R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентановая кислота (NODAGA) с защищенной карбоксильной группой.
В случае, когда Rd в формуле [36] представляет гидроксильную группу, то путем проведения реакции между соединением, представленным формулой [35], и соединением, представленным формулой [36], в присутствии конденсирующего агента и в присутствии или в отсутствие основания может быть получено соединение, представленное формулой [37].
В случае, когда Rd в формуле [36] является активным эфиром сукцинимидоксидной группы или тому подобное, то путем проведения реакции между соединением, представленным формулой [35], и соединением, представленным формулой [36], в присутствии или в отсутствие основания может быть получено соединение, представленное формулой [37].
Данную реакцию можно провести на основе (1) способа получения 1.
(4)
Посредством удаления защитной группы Rf в соединении, представленном формулой [37], можно получить соединение, представленное формулой [3].
Данную реакцию можно провести на основе (2) способа получения 1.
[0167] Путем проведения известной реакции, такой как конденсация, присоединение, окисление, восстановление, перегруппировка, замещение, галогенирование, дегидратация или гидролиз, или путем проведения реакции, осуществляемой соответствующим объединением вышеуказанных реакций, соединения, полученные вышеуказанными способами получения, могут быть преобразованы в другие соединения.
[0168] Соединения, полученные вышеуказанными способами получения, можно выделить и очистить с помощью общего способа, такого как экстракция, кристаллизация, дистилляция или колоночная хроматография. Кроме того, соединения, полученные вышеуказанными способами получения, могут быть использованы, как таковые, для следующей реакции, без выделения.
[0169] В случае, когда аминогруппа, гидроксильная или карбоксильная группа присутствуют в соединениях, полученных вышеуказанными способами получения, и их промежуточных продуктах, то реакцию можно провести соответствующей рекомбинацией в них защитных групп. В случае, когда имеется две или более защитных групп, то защитные группы можно избирательно удалить, подвергнув известной реакции.
[0170] Среди соединений, используемых в вышеуказанных способах получения, соединение, которое может принимать форму соли, можно использовать в виде соли.
[0171] В случае, когда соединения, используемые в вышеуказанных способах получения, имеют изомеры (например, оптический изомер, геометрический изомер и таутомер), то такие изомеры также могут быть использованы. Кроме того, в случае, когда имеются сольват, гидрат и кристаллы различной формы, то такие сольваты, гидраты и кристаллы различной формы также могут быть использованы.
Примеры
[0172] Далее настоящее изобретение будет более конкретно описано на основе ссылочных примеров и примеров, но настоящее изобретение не ограничивается ими.
[0173] Если не указано иное, то в качестве носителя для колоночной хроматографии на силикагеле использовали силикагель 60N, 63-210 мкм (сферический/нейтральный) (производства KANTO KAGAKU).
Отношение компонентов в элюенте представляет собой объемное отношение.
Например, «смесь гексан/этилацетат=от 90/10 до 50/50» означает, что элюент «смесь гексан:этилацетат=90:10» сменялся на элюент «смесь гексан:этилацетат=50:50».
[0174] 1H-ЯМР спектры снимали с использованием спектрометров Bruker A V300 (производства Bruker) или JEOL JNM-AL400 (JEOL) с использованием тетраметилсилана в качестве внутреннего стандарта, и значения δ были описаны с использованием м.д.
[0175] Если не указано иное, то анализ ВЭЖХ проводили с использованием хроматографа Nexera HPLC System (Shimadzu Corporation) (колонка TSGgel ODS-100Z (Tosoh Corporation), 4,6 × 150 мм, колонка: GL Intertsustain C18 (GL Sciences Inc.), 4,6 × 150 мм или колонка: Waters BEH C18 (WATERS), 2,1 × 100 мм), растворитель: (на основе муравьиной кислоты) раствор А=муравьиная кислота:вода (1:1000), раствор B=муравьиная кислота:метанол:ацетонитрил (1:800:200), (на основе ацетата аммония) раствор А=5 мМ водный раствор ацетата аммония, раствор В=5 мМ водный раствор ацетата аммония:метанол:ацетонитрил (5:36:9) или (на основе ТФУК) раствор A=ТФУК:вода:ацетонитрил (1:900:100), раствор B=ТФУК:вода:ацетонитрил (1:100:900), градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=90/10), 30 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока 1,0 мл/мин). Время удерживания (мин) описывали с использованием времени удерживания (мин). В случае, когда условия анализа были другими, то условия описаны в ссылочных примерах или примерах.
[0176] Если не указано иное, то препаративную ВЭЖХ проводили с использованием системы Waters 600E (Waters) (колонка: SunFire PrepC18OBD 30 × 150 мм (Waters) или SunFire PrepC18OBD 19 × 150 мм (Waters), растворитель: раствор А=муравьиная кислота:вода (1:1000), раствор В=муравьиная кислота:метанол:ацетонитрил (1: 800:200) или растворитель: раствор А=10 мМ водный раствор ацетата аммония, раствор В=10 мМ водный раствор ацетата аммония:метанол:ацетонитрил (10:800:200)).
[0177] Если не указано иное, то для анализа ТСХ использовали силикагель 60F254 (Merck) или RP-18F254 (Merck).
[0178] Анализ МС и ЖХ/МС проводили с использованием системы ACQUITY SQD LC/MS (Waters) (колонка BEHC18 2,1 × 30 мм (Waters), раствор А=0,1% муравьиная кислота/вода, раствор B=0,1% муравьиная кислота/ацетонитрил, градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=95/5), 2 мин (раствор А/раствор B=5/95), 3 мин (раствор А/раствор B=5/95), скорость потока: 0,5 мл/мин). Время удерживания (мин) описывали с использованием времени удерживания (мин), и детектировали положительные и отрицательные ионные пики ESI.
[0179] Каждая аббревиатура означает следующее.
Boc: трет-бутоксикарбонил
(ВОС)2O: ди-трет-бутилдикарбонат
tBU: трет-бутил
DIEA: N,N-диизопропилэтиламин
DMAc: N,N-диметилацетамид
ДМФА: N,N-диметилформамид
Et: этил
Fmoc: 9-флуоренилметилоксикарбонил
HBTU: гексафторфосфат O-бензотриазол-1-ил-1,1,3,3-тетраметилурония
IPA: 2-пропанол
Me: метил
NMP: N-метилпирролидон
TBME: трет-бутилметиловый эфир
ТФУК: трифторуксусная кислота
ТГФ: тетрагидрофуран
Z: бензилоксикарбонил
[0180]
[0181] Ссылочный пример 1
(1)
[0182]
[0183] HBTU (67,9 г) добавляли 5 отдельными порциями с интервалом 10 мин к раствору в DMAc (500 мл) 5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентановой кислоты (41,9 г), (S)-трет-бутил 3-амино-2-((бензилокси)карбонил)амино)пропаноата (50,0 г) и DIEA (57,8 мл) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Затем добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. К этому добавляли этилацетат (300 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. После этого нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и полученный продукт дважды промывали этилацетатом (100 мл). Органический слой дважды промывали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (250 мл), и затем дважды водным насыщенным раствором хлорида натрия (100 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (300 мл) и гексан (170 мл), и раствор перемешивали в течение ночи для осаждения твердого вещества. Затем добавляли гексан (430 мл) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением тем самым (S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил) амино)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид) пропаноата (69,0 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
МС (ESI, m/z): 511 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,38-7,27 (5H, м), 7,05 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,33 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,15-6,03 (2H, м) 6,01 (2H, уш.д, J=5,9 Гц), 5,10 (2H, с), 4,95-4,82 (1H, м), 4,31 (1H, дт, J=5,9 Гц, 5,9 Гц), 3,64 (2H, т, J=2,5 Гц), 2,28-2,46 м), 1,73-1,59 (4H, м), 1,45 (9H, с)
ВЭЖХ (TSKgel ODS-100Z, на основе муравьиной кислоты) время удерживания (мин): 15,69
[0184] (2)
[0185]
[0186] Метанол (25 мл) и 10% палладий на угле (0,250 г) добавляли к (S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3- (5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид) пропаноату (5,00 г) с последующим перемешиванием в течение 1 ч в атмосфере водорода при давлении 0,4 МПа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и метанол отгоняли при пониженном давлении. Операцию добавления ацетонитрила (10 мл) к остатку и отгонку растворителя при пониженном давлении повторяли дважды с получением тем самым (S)-трет-бутил 2-амино-3-(5-(5,6,7,8-трагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (3,83 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
МС (ESI, m/z): 377 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,04 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,33 (д, J=7,3 Гц, 1H), 6,26-6,13 (м, 1H), 5,01-4,88 (м, 1H) 3,70-3,57 (м, 1H), 3,51-3,44 (м, 1H), 3,43-3,35 (м, 2H), 3,32-3,20 (м, 1H), 2,73-2,63 (м, 2H), 2,60-2,50 (м, 2H), 2,26-2,15 (м, 2H), 1,96-1,84 (м, 2H), 1,80-1,61 (м, 6H), 1,46 (с, 9H)
ВЭЖХ (TSKgel ODS-100Z, на основе муравьиной кислоты) время удерживания (мин): 21,41
[0187] (3)
[0188]
[0189] 4-(4-Хлорсульфонил)-3,5-диметилфенокси)бутановую кислоту (0,670 г) добавляли к суспензии в метиленхлориде (20 мл) (S)-трет-бутил 2-амино-3-(5-5,6,7,8-террагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (1,99 г) и гидрокарбоната натрия (1,23 г) с охлаждением на льду с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Затем добавляли 4-(4-(хлорсульфонил)-3,5-диметилфенокси)бутановую кислоту (0,340 г) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Затем добавляли 4-(4-(хлорсульфонил)-3,5-диметилфенокси)бутановую кислоту (0,340 г) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Раствор перемешивали в течение 14 ч при комнатной температуре и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (30 мл) и воду (30 мл), раствор перемешивали и добавляли карбонат натрия (3,0 г) для доведения рН до 9,6. Разделение жидкостей проводили добавлением воды (50 мл) и этилацетата (50 мл) и водный слой промывали этилацетатом (40 мл). К водному слою добавляли ацетонитрил (80 мл) и хлорид аммония (30 г) с последующим перемешиванием. Затем органический слой отделяли, водный слой экстрагировали, используя ацетонитрил (40 мл), и весь органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (S)-4-(4-(N-(1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутановой кислоты (2,58 г) в виде желтого аморфного твердого вещества.
МС (ESI, m/z): 647 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,24 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,67 (2H, с), 6,27 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,08-5,86 (1H, м) 5,62 (1H, м), 4,17-3,99 (2H, м), 3,93-3,83 (1H, м), 3,58-3,25 (4H, м), 2,80-2,56 (11H, м), 2,54-2,42 (2H, м), 2,19-2,05 (2H, м), 2,01-1,76 (4H, м), 1,73-1,45 (4H, м), 1,40 (9H, с)
ВЭЖХ (TSKgel ODS-100Z, на основе муравьиной кислоты) время удерживания (мин): 15,90
[0190] Ссылочный пример 2
(1)
[0191]
[0192] (BOC)2O (3,1 мл) добавляли к смеси (S)-трет-бутил 2- ((бензилокси)карбонил)амино)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (2,3 г), ТГФ (25 мл) и DIEA (2,4 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=1/1) с получением тем самым (S)-трет-бутил 7-(5-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)амино)-5-оксопентил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)карбоксилата (1,86 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,37
МС (ESI, m/z): 611,4 [М+Н]+
[0193] (2)
[0194]
[0195]
7-(5-((2-(((Бензилокси)карбонил)амино)-3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)амино)-5-оксопентил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-12H)карбоксилат (750 мг), 10% палладий на угле (0,13 г) и метанол (30 мл) помещали в трубку из нержавеющей стали и перемешивали в течение 4 ч в атмосфере азота при давлении 0,5 МПа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (S)-трет-бутил 7-(5-((2-амино-3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)амино)-5-оксопентил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2H)карбоксилата (617 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,79
МС (ESI, m/z): 477,3 [М+Н]+
[0196] (3)
[0197]
[0198] N-метилимидазол (0,5 мл) и 4-(4-(хлорсульфонил)-3,5-диметилфенокси)бутановую кислоту (1,8 г) добавляли при 0°С к раствору в ТГФ (10 мл) (S)-трет-бутил 7-(5-((2-амино-3-(трет-бутокси)-3-оксопропил)амино)-5-оксопентил)-3,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1(2Н)карбоксилата (2,8 г), смесь перемешивали в течение 3 ч при 0°С и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (30 мл) и воду (30 мл), органический слой отделяли, промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (привитый диол силикагель (CHROMATOREX-DIOL, FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD), смесь гексан/этилацетат=от 55/45 до 20/80) с получением тем самым (S)-4-(4-(N-(1-(трет-бутокси)-3-(5-(8-(трет-бутоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)-1-оксопропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутановой кислоты (1,58 г) в виде желтого аморфного твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,23
МС (ESI, m/z): 747,4 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,33 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,84 (1H, д, J=7,9 Гц), 6,63 (2H, с), 5,75 (1H, т, J=5,6 Гц), 5,64 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,17-3,97 (3H, м), 3,86-3,65 (3H, м), 3,54-3,28 (2H, м), 2,77-2,68 (4H, м), 2,62 (6H, с), 2,51 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,15-1,86 (6H, м), 1,74-1,47 (6H, м), 1,50 (9H, с), 1,37 (9H, с)
[0199] Ссылочный пример 3
(1-А-1)
[0200]
[0201] 2,2,5,7,8-Пентаметилхроман-6-ил)сульфонилхлорид (3,02 г) добавляли к смеси метил 5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентаноата (2,00 г), карбоната калия (1,66 г) и ацетонитрила (12 мл) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при 70°С. Добавлением этилацетата (20 мл) и воды (30 мл) органический слой отделяли. После этого органический слой промывали один раз водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (20 мл) и затем дважды водным насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 90/10 до 75/25) с получением тем самым метил 5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентаноата (2,87 г) в виде светло-желтого пенистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 2,06
МС (ESI, m/z): 515,5 [М+Н]+
(1-А-2)
[0203]
[0204] 2,5 М водный раствор гидроксида натрия (3 мл) и метанол (5 мл) добавляли к смеси метил 5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентаноата (1,94 г), ТГФ (10 мл) и воды (1 мл) с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (15 мл) и гидросульфат натрия для доведения значения рН до 4. Добавлением этилацетата (15 мл) органический слой отделяли. Затем органический слой промывали водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым 5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентановой кислоты (2,00 г) в виде бесцветного пенистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,78
МС (ESI, m/z): 501,4 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,18 (1H, д, J=7,2 Гц), 6,55 (1H, д, J=7,1 Гц), 4,06-4,09 (2H, м), 2,75 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,64 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,59 (с, 3H), 2,53 (с, 3H), 2,35 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,16 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,12 (3H, с), 2,02-2,08 (2H, м), 1,81 (2H, т, J=7,2 Гц), 1,33-1,47 (2H, м), 1,14-1,26 (2H, м)
[0205] (1-А-3)
[0206]
HBTU (1,22 г) добавляли к раствору в ДМФА (8 мл) 5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентановой кислоты (1,47 г), (S)-трет-бутил 3-амино-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноата (951 мг) и DIEA (1,13 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре. К этому добавляли воду (30 мл) и этилацетат (30 мл) с последующим перемешиванием. Органический слой отделяли, последовательно промывали 5% водным раствором лимонной кислоты (15 мл), водой (15 мл), насыщенным водным раствором хлорида натрия (15 мл), водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (15 мл) и водным насыщенным раствором хлорида натрия (15 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 60/40 до 30/70) с получением тем самым (S)-трет-бутил 2-((бензилокси)карбонил)амино)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (2,16 г ) в виде бесцветного пенистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 2,08
МС (ESI, m/z): 777,7 [М+Н]+
[0208] (1-В)
[0209]
[0210] 2,2,5,7,8-Пентаметилхроман-6-ил)сульфонилхлорид (0,712 г) добавляли к смешанному раствору (S)-трет-бутил 2-((бензилокси)карбонил)амино)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (1,0 г), карбоната калия (0,677 г) и ацетонитрила (5,6 мл) при комнатной температуре, с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре и раствор кипятили с обратным холодильником в течение 3 ч. Температуру реакционного раствора снижали до комнатной температуры, добавляли воду (10 мл) и экстрагировали, используя этилацетат. Органический слой промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат) с получением тем самым (S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (0,500 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 2,08
МС (ESI, m/z): 777,7 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,37-7,29 (м, 4H), 7,15 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,53 (д, 1H, J=7,9 Гц), 5,99-5,90 (м, 1H) 5,79-5,71 (м, 1H), 5,09 (с, 2H), 4,34-4,22 (м, 1H), 4,11-4,02 (м, 2H), 3,72-3,50 (м, 2H), 2,73 (т, 2H, J ), 2,63 (т, 2H, J=6,6 Гц) ), 1,79 (т, 2H, J=6,9 Гц), 1,58-1,50 (м, 8H), 1,48-1,35 (м, 8H), 1,33-1,15 (м, 6H)
[0211] (2)
[0212]
[0213] Метанольный раствор (14 мл) (S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (0,500 г) пропускали через реактор для гидрирования поточного типа (H-Cube, ThalesNano Inc.), снабженный картриджем с 10% палладием на угле, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (S)-трет-бутил 2-амино-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (0,309 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,45
МС (ESI, m/z): 643,6 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,16 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,54 (д, 1H, J=7,9 Гц), 6,09-5,98 (м, 1H), 4,12-4,02 (м, 2H) 3,67-3,56 (м, 1H), 3,49-3,42 (м, 1H), 3,30-3,18 (м, 1H), 2,74 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,64 (т, 2H, J=6,9 Гц), 2,57 (с, 3H), 2,54 (с, 3H), 2,33 (т, 2H, J=7,3 Гц), 2,14-1,97 (м, 6H), 1,90-1,68 (м, 4H), 1,51-1,37 (м, 11H), 1,34-1,16 (м, 9H)
[0214] (3)
[0215]
[0216] 4-(4-(Хлорсульфонил)-3,5-диметилфенокси)бутановую кислоту (57,4 мг) добавляли к смешанному раствору (S)-трет-бутил 2-амино-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (100 мг), гидрокарбоната натрия (39,3 мг) и N,N-диметилацетамида (1,6 мл) с последующим перемешиванием в течение 27 ч при комнатной температуре с получением тем самым реакционной смеси, содержащей (S)-4-(4-(N-(1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутановой кислоты.
[0217] Ссылочный пример 4
(1-А-1)
[0218]
[0219] Ацетонитрил (8 мл) добавляли к смеси метил 5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентаноата (1,04 г), (2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил хлорида (1,33 г) и карбоната калия (870 мг) с последующим перемешиванием в течение 8 ч при 70°С. Добавлением этилацетата (20 мл) и воды (30 мл) к смеси органический слой отделяли. Затем органический слой промывали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (30 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 85/15 до 65/35) и затем перекристаллизовывали из смеси IPA/гексан с получением тем самым метил 5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентаноата (1,18 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,96
МС (ESI, m/z): 501,4 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,19 (1H, д, J=8,1 Гц), 6,56 (1H, д, J=8,1 Гц), 4,06-4,13 (2H, м), 3,64 (3H, 2H, с), 2,75 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,56 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,37 (2H, т, J=7,2 Гц), 2,16 (2H, т, J=7,5 Гц), 2,08 (3H, с), 2,01-2,05 (2H, м), 1,22-1,32 (2H, м)
[0220] (1-А-2)
[0221]
[0222] 2,5 М водный раствор гидроксида натрия (1,2 мл) добавляли к смеси метил 5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентаноата (499 мг), ТГФ (5 мл), воды (0,3 мл) и МеОН (2,5 мл) с последующим перемешиванием в течение 7 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (25 мл) и гидросульфат натрия до тех пор, пока значение рН не становилось равным 4, затем добавляли этилацетат (30 мл) и органический слой отделяли. Полученный органический слой дважды промывали водой (20 мл) и затем один раз водным насыщенным раствором хлорида натрия (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия. После этого растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым 5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентановой кислоты (501 мг) в виде бесцветного пенистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,49
МС (ESI, m/z): 487,4 [М+Н]+
[0223] (1-А-3)
[0224]
[0225] HBTU (436 мг) добавляли к раствору в ДМФА (4 мл) 5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентановой кислоты (501 мг), (S)-трет-бутил 3-амино-2-(((бензилокси)карбонил)амино)пропаноата (294 мг) и DIEA (0,42 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре. Добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония (20 мл) и этилацетат (30 мл) с последующим перемешиванием. После этого органический слой отделяли, последовательно промывали водой (20 мл) и насыщенным водным раствором хлорида натрия (20 мл) и высушивали над безводным сульфатом магния и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 60/40 до 30/70) с получение тем самым (S)-трет-бутил 2-((бензилокси)карбонил)амино)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (768 мг) в виде бесцветного пенистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 2,01
МС (ESI, m/z): 763,6 [М+Н]+
[0226] (1-В)
[0227]
[0228] Используя (S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноат (1,0 г), получали (S)-трет-бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноат (136 мг) в виде светло-желтого твердого вещества способом, аналогичным описанному в (1-B) ссылочного примера 3.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 2,01
МС (ESI, m/z): 763,7 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,37-7,29 (м, 4H), 7,16 (д, 1H, J=7,3 Гц), 6,54 (д, 1H, J=7,3 Гц), 5,98-5,89 (м, 1H) 5,78-5,69 (м, 1H), 5,10 (с, 2H), 4,34-4,24 (м, 1H), 4,10-4,04 (м, 2H), 3,71-3,52 (м, 2H), 2,97 (с, 2H) 2,73 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,55 (с, 3H), 2,49 (с, 3H), 2,35 (т, 2H, J=7,6 Гц), 2,10-1,92 (м, 5H), 1,58-1,50 (м, 5H), 1,49-1,35 (м, 15H), 1,33-1,21 (м, 2H)
[0229] (2)
[0230]
[0231] (S)-трет-Бутил 2-(((бензилокси)карбонил)амино)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноат (150 мг), метанол (3 мл) и 10% палладий на угле (30 мг) помещали в автоклав и перемешивали в течение 2,5 ч при комнатной температуре в атмосфере азота при давлении 0,9 МПа. Затем добавляли водород, с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота при давлении 0,9 МПа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (S)-трет-бутил 2-амино-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (130 мг) в виде черного маслянистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,51
МС (ESI, m/z): 629 [M+H]+
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,17 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,55 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,01-5,94 (1H, м), 4,11-4,04 (2H, м), 3,66-3,56 (1H, м), 3,51-3,39 (1H, м), 3,28-3,18 (1H, м), 2,98 (2H, с), 2,74 (2H, т, J=6,3 Гц), 2,56 (3H, с), 2,50 (3H, с), 2,36 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,10-1,97 (7H, м), 1,60-1,52 (4H, м), 1,46 (15H, с) 1,34-1,22 (2H, м)
[0232] (3)
[0233]
[0234] 4-(4-(Хлорсульфонил)-3,5-диметилфенокси)бутановую кислоту (58 мг) добавляли к смеси (S)-трет-бутил 2-амино-3-(5- (8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил) -5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропаноата (99 мг), DMAc (1 мл) и гидрокарбоната натрия (40 мг) с последующим перемешиванием в течение 15 ч при комнатной температуре с получением тем самым реакционной смеси, содержащей (S)-4-(4-(N-(1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пента метил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутановой кислоты.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,86
МС (ESI, m/z): 899,4 [М+Н]+
[0235] Ссылочный пример 5
(1)
[0236]
[0237] К водному раствору (400 мл) L-цистеиновой кислоты (50 г) добавляли гидрокарбонат натрия (50 г) с последующим перемешиванием. Раствор в ацетоне (800 мл) 9-флуоренилметил N-сукцинимидилкарбоната (109,7 г) добавляли по каплям к вышеуказанному раствору в течение 25 мин с последующим перемешиванием в течение 7 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли ацетон (400 мл) и твердое вещество собирали фильтрованием и три раза промывали ацетоном (100 мл). Твердое вещество растворяли в воде (600 мл) и нагревали до 50°С. Затем при перемешивании добавляли метанол (1200 мл) и затем к этому добавляли воду (200 мл) и метанол (400 мл) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. Твердое вещество собирали фильтрованием и трижды промывали водным метанолом (смесь метанол:вода=2:1, 100 мл) с получением тем самым (R)-2-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-сульфо пропаноата динатрия (93,5 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,01
МС (ESI, m/z): 390,1 [без M-H]-
1H-ЯМР (300 МГц, D2O) δ: 7,82 (д, 2H, J=7,2 Гц), 7,66 (д, 2H, J=7,8 Гц), 7,41 (т, 2H, J=7,8 Гц), 2Н, J=7,2 Гц) ВЭЖХ (TSKgel ODS-100Z, на основе ацетата аммония) время удерживания (мин): 13,5
[0238] (2)
[0239]
[0240] Метансульфоновую кислоту (46 г) добавляли по каплям к суспензии в DMAc (500 мл) (R)-2-(((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-сульфопропаноата динатрия (87,1 г) в течение 5 мин с последующим перемешиванием в течение 40 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли N-(бензилокси)карбонил-1,2-диаминоэтан гидрохлорид (51,2 г) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре. Затем добавляли DIEA (165 мл) и HBTU (83,5 г) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду (1 л), добавляли по каплям водный раствор ацетата калия (ацетат калия (196 г)/вода (800 мл)) при перемешивании. Реакционный раствор перемешивали в течение 30 мин при температуре от 50°С до 55°С, затем охлаждали до комнатной температуры и перемешивали в течение 2 ч. Твердое вещество собирали фильтрованием и трижды промывали ледяной водой (300 мл). К полученному твердому веществу добавляли ацетон (2 л) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем твердое вещество собирали фильтрованием и три раза промывали ацетоном (200 мл) с получением тем самым (R)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-((2-(((бензилокси)карбонил)амино) этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоната калия (106,7 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,22
МС (ESI, m/z): 566,2 [без M-H]-
ВЭЖХ (TSKgel ODS-100Z, на основе ацетата аммония) время удерживания (мин): 24,2
[0241] (3)
[0242]
[0243] Диэтиламин (85,5 мл) добавляли к смеси (R)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоната калия (50,0 г), воды (100 мл) и ацетонитрила (300 мл) с последующим перемешиванием в течение 7 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и операцию добавления ацетонитрила (100 мл) и толуола (200 мл) к остатку и проведения концентрирования при пониженном давлении проводили дважды с получением тем самым белого твердого вещества. К твердому веществу добавляли ацетонитрил (750 мл), так чтобы твердое вещество растворилось, и затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением тем самым (R)-2-амино-3-((2((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоната (38 г). Твердое вещество растворяли в воде (500 мл), нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и затем по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (15 мл) при комнатной температуре при перемешивании с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до 10°С. После этого твердое вещество собирали фильтрованием, трижды промывали ледяной водой (100 мл) и затем высушивали с получением тем самым (R)-2-амино-3-((2-((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты (20,1 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,70
МС (ESI, m/z): 346,1 [М+Н]+
ВЭЖХ (TSKgel ODS-100Z, на основе муравьиной кислоты) время удерживания (мин): 10,0
[0244] (4)
[0245]
[0246] Смесь (R)-2-амино-3-((2-((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты (16,5 г), 2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)уксусной кислоты (24,8 г), DMAc (125 мл) и DIEA (18,9 мл) перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре и затем добавляли HBTU (17,7 г) пятью отдельными порциями с интервалом 10 мин с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли водный насыщенный раствор хлорида натрия (125 мл) и этилацетат (250 мл), и затем органическую фазу отделяли и дважды промывали водным насыщенным раствором хлорида натрия (125 мл) и затем дважды водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (125 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (R)-3-((2-((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (47,6 г) в виде бесцветного пенистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,21
МС (ESI, m/z): 900,6 [М+Н]+
ВЭЖХ (TSKgel ODS-100Z, на основе муравьиной кислоты) время удерживания (мин): 18,5
[0247] (5)
[0248]
[0249] 10% палладий на угле (0,489 г) и метанольный раствор (20 мл) (R)-3-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (2,05 г) помещали в трубку из нержавеющей стали с последующим перемешиванием в течение 5 ч при 30°С в атмосфере азота при давлении 0,5 МПа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем к тому добавляли толуол (20 мл) и затем растворитель снова отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (R)-3-((2-аминоэтил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (1,47 г) в виде розово-фиолетового твердого вещества.
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,58-8,35 (1H, м), 7,90-7,68 (1H, м), 4,73-4,59 (1H, м), 3,69-1,87 (33H, м), 1,49-1,34 (27H, м)
ВЭЖХ (TSKgel ODS-100Z) время удерживания (мин): 10,1
[0250] Ссылочный пример 6
(1-А)
[0251]
[0252] Метансульфоновую кислоту (43 мкл) добавляли к суспензии в ДМФА (1 мл) (R)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-сульфопропаноата динатрия (130,6 мг) с последующим перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем к смеси добавляли (R)-2-амино-3-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)-3-оксопропан-2-сульфоновую кислоту (103,6 мг), DIEA (230 мкл) и HBTU (125 мг) с последующим перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду (0,4 мл) и при перемешивании добавляли смешанный раствор ацетата натрия (ацетат натрия (250 мг)/вода (125 мкл)/метанол (3 мл)), и IPA (9 мл) и метанол (2 мл). Полученное твердое вещество собирали фильтрованием, трижды промывали метанолом (1 мл) и высушивали при пониженном давлении с получением тем самым (9R,12R)-12-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3,8,11-триоксо-1-фенил-9-(сульфонатометил)-2-окса-4,7,10-триазатридекан-13-сульфоната динатрия (213 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,15
МС (ESI, m/z): 717,1 [без M - H]-
[0253] (1-В)
[0254]
[0255] Метансульфоновую кислоту (2,54 г) добавляли по каплям к суспензии в ДМФА (35,0 мл) (R)-2-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3-сульфопропаноата динатрия (5,22 г) с последующим перемешиванием при комнатной температуре до получения гомогенного раствора. К раствору добавляли (R)-2-амино-3-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоновую кислоту (4,14 г), DIEA (9,2 мл) и HBTU (5,0 г) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при комнатной температуре. К реакционному раствору добавляли воду (50,0 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре, и затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Водный раствор ацетата калия (ацетат калия (11,8 г)/вода (40,0 мл)) добавляли к фильтрату при комнатной температуре при перемешивании с последующим перемешиванием в течение 1 ч и затем твердое вещество собирали фильтрованием и промывали ледяной водой (50,0 мл). К твердому веществу добавляли ацетонитрил (200 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при 60°С. Затем твердое вещество охлаждали до 35°С и собирали фильтрованием с получением тем самым (9R,12R)-12-((((9Н-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3,8,11-триокси-1-фенил-9-(сульфона тометил)-2-окса-4,7,10-триазатридекан-13-сульфоната дикалия (8,71 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,15
МС (ESI, m/z): 717,2 [без M - H]-
1H-ЯМР (300 МГц, ДМСО) δ: 8,42 (д, 1H, J=6,6 Гц), 7,95 (1H, уш.), 7,89 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,70 (2H, т, J=6,6 Гц), 7,52 (1H, д, J=5,7 Гц), 7,41 (2H, д, J=7,2 Гц), 7,25-7,35 (7H, м), 7,10 (1H, уш.), 4,90-5,01 (2H, м), 4,25 (3H, с), 4,16-4,30 (1H, м), 2,79-3,13 (8H, м)
[0256] (2)
[0257]
[0258] Диэтиламин (1 мл) добавляли к суспензии в воде (1,4 мл) и ацетонитриле (4,2 мл) (9R,12R)-12-((((9H-флуорен-9-ил)метокси)карбонил)амино)-3,8,11-триоксо-1-фенил-9-(сульфонато метил)-2-окса-4,7,10-триазатридекан-13-сульфоната дикалия (556,5 мг) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли ацетонитрил (10 мл) и толуол (10 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К этому добавляли ацетонитрил (20 мл) и полученный раствор перемешивали в течение ночи. Затем твердое вещество собирали фильтрованием с получением тем самым (9R,12R)-12-амино-3,8,11-триоксо-1-фенил-9-(сульфонатометил)-2-окса-4,7,10-триазатридекан-13-сульфоната дикалия (452 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,65
МС (ESI, m/z): 495,1 [без M - H]-
1H-ЯМР (ДМСО-d6/ТФУК-d): 8,75 (1H, д, J=7,2 Гц), 8,10 (2H, уш.с), 7,28-7,26 (2H, м), 7,17 (1H, уш.с), 5,01 (2H, уш.с), 4,43 (1H, кв, J=7,2 Гц), 3,98-4,01 (1H, м), 2,78-3,18 (8H, м)
[0259] (3)
[0260]
[0261] Раствор в ДМФА (4,5 мл) (9R,12R)-12-амино-3,8,11-триоксо-1-фенил-9-(сульфонатометил)-2-окса-4,7,10-триаза тридекан-13-сульфоната дикалия (224 мг) и 2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил) уксусной кислоты (236 мг) перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, затем добавляли DIEA (0,14 мл) и HBTU (157 мг) с последующим перемешиванием. К реакционной смеси добавляли воду (0,1 мл) и этилацетат (13,5 мл) с последующим перемешиванием. После этого осажденное твердое вещество собирали фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Затем добавляли воду (3 мл) и этилацетат (3 мл) и водный слой отделяли и промывали этилацетатом (3 мл). Затем к этому добавляли водный насыщенный раствор гидрокарбоната натрия (2 мл) и на обращеннофазовую колонку с силикагелем (внутренний диаметр стеклянной колонки: 10,5 см, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 400 г) наносили раствор и элюирование проводили при нормальном давлении с использованием водного насыщенного раствора карбоната натрия (6 мл), воды (6 мл), воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (6 мл), воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/20% ацетонитрила (6 мл), воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/40% ацетонитрила (12 мл), и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/60% ацетонитрила (12 мл) в таком порядке, с получением (9R,12R)-3,8,11-триоксо-1-фенил-9-(сульфометил)-12-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)-2-окса-4,7,10-триазатридекан-13-сульфоновой кислоты (265 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (ESI, m/z): 1151 [М+Н]+
1H-ЯМР (D2O) δ: 7,49-7,35 (5H, м), 5,10 (2H, с), 4,35-2,82 (34H, м), 1,57-1,38 (27H, м)
[0262] (4)
[0263]
[0264] 10% палладий на угле (26 мг), (9R,12R)-3,8,11-триоксо-1-фенил-9-(сульфометил)-12-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)-2-окса-4,7,10-триазатридекан-13-сульфоновую кислоту (244 мг), воду (0,15 мл) и метанол (3 мл) помещали в трубку из нержавеющей стали с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре в атмосфере азота при давлении 0,9 МПа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (R)-3-((2-аминоэтил)амино)-3-оксо-2-((R)-3-сульфо-2-(2-(4,7,10-трис (2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропанамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (209 мг) в виде белого твердого вещества.
МС (ESI, m/z): 917 [М+Н]+
1H-ЯМР (D2O) δ: 3,83-3,25 (16H, м), 3,18-2,78 (18H, м), 1,51-1,45 (27H, м)
[0265] Ссылочный пример 7
(1-А-1)
[0266]
[0267] Смесь бромида калия (60,2 г), воды (300 мл), бромистоводородной кислоты (40 мл) и (S)-2-амино-5-(бензилокси)-5-оксопентановой кислоты (40,0 г) охлаждали до 3°С и добавляли по каплям водный раствор (60 мл) нитрита натрия (23,3 г) в течение 1 ч и 50 мин с последующим перемешиванием в течение 40 мин. К реакционной смеси добавляли серную кислоту (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Затем органический слой отделяли добавлением этилацетата (400 мл), дважды промывали водой (400 мл) и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 100/0 до 50/50) с получением (S)-5-(бензилокси)-2-бром-5-оксопентановой кислоты (36,1 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
МС (ESI, m/z): 299 [М - Н]-
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,38-7,33 (4H, м), 5,15 (2H, с), 4,42 (1H, дд, J=8,6, 5,9 Гц), 2,67-2,59 (2H, м), 2,53- 2,25 (2H, м)
Оптическая чистота: 97% ee
[0268] (1-А-2)
[0269]
[0270] При температуре 4°С смесь трет-бутил 2,2,2-трихлорацетимидата (43,0 мл) и гексана (72 мл) добавляли по каплям в течение 30 мин к смеси (S)-5-(бензилокси)-2-бром-5-оксопентановой кислоты (36,1 г), хлороформа (72,0 мл) и гексана (72,0 мл), и затем добавляли комплекс диэтилового эфира - трифторида бора (1,51 мл) в течение 5 мин с последующим перемешиванием в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли гидрокарбонат натрия (10 г) с последующим перемешиванием в течение 1 ч. Затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 100/0 до 85/15) с получением (S)-O5-бензил-O1-трет-бутил-2-бромпентандиоата (39,0 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,37 (5H, с), 5,14 (2H, с), 4,24 (1H, дд, J=8,6, 5,9 Гц), 2,60-2,52 (2H, м), 2,44-2,18 (2H, м), 1,52 (9H, с)
Оптическая чистота: 94% ee
[0271] (1-A-3)
[0272]
[0273] При комнатной температуре хлороформный раствор (380 мл) (S)-O5-бензил-O1-трет-бутил-2-бромпентандиоата (38,0 г) добавляли по каплям в течение 30 мин к хлороформному раствору (1,4 мл) 1,4,7-триазациклононана (41,1 г) с последующим перемешиванием в течение 19 ч при комнатной температуре. Добавлением воды (400 мл) к реакционной смеси органический слой отделяли и водный слой экстрагировали, используя хлороформ (200 мл). Органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь дихлорметан/этанол=от 100/90 до 99/1) с получением тем самым (R)-O5-бензил-O1-трет-бутил-2-(1,4,7-триазонан-1-ил)пентандиоата (23,0 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
МС (ESI, m/z): 406 [М+Н]+
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,34 (5H, с), 5,13 (2H, с), 3,22 (1H, дд, J=8,6, 6,6 Гц), 2,87-2,62 (12H, м), 2,61-2,51 (2H, м), 2,11-1,85 (4H, м), 1,46 (9H, с)
[0274] (1-А-4)
[0275]
[0276] При температуре 3°С карбонат калия (19,6 г) и трет-бутилбромацетат (16,5 мл) добавляли к ацетонитрильному раствору (230 мл) (R)-O5-бензил-O1-трет-бутил-2-(1,4,7-триазонан-1-ил)пентандиоата (23,0 г) с последующим перемешиванием в течение 5 ч при комнатной температуре. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 100/0 до 85/15) с получением тем самым (R)-O5-бензил-O1-трет-бутил-2-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)пентандиоата (30,7 г) в виде бесцветного маслянистого вещества.
МС (ESI, m/z): 634 [M+H]+
1H ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,35 (5H, с), 5,13 (2H, с), 3,28 (4H, с), 3,18 (1H, дд, J=8,9, 6,3 Гц), 2,98-2,65 (12H, М), 2,65-2,44 2H, м), 2,08-1,81 (2H, м), 1,44 (27H, с)
Оптическая чистота: 96% ee
[0277] (1-А-5)
[0278]
[0279] (R)-O5-бензил-O1-трет-бутил-2-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)пентандиоат (30,6 г ), тетрагидрофуран (150 мл) и гидроксид палладия/уголь (6,1 г) помещали в автоклав с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере азота при давлении 5,0 МПа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием через целит, растворитель удаляли при пониженном давлении с получением тем самым черного маслянистого вещества. К полученному маслянистому веществу добавляли этилацетат (150 мл) и активированный уголь (10 г). Затем нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентановой кислоты (24,2 г) в виде светло-желтого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,34
МС (ESI, m/z): 544,5 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 3,38 (4H, с), 3,32 (1H, дд, J=9,8, 4,0 Гц), 3,19-2,93 (8H, м), 2,82 (4H, с), 2,74-2,64 (1H, м), 2,57-2,47 (1H, м), 2,07-1,89 (2H, м), 1,48 (9H, с), 1,45 (18H, с)
Оптическая чистота: 98% ee
[0280] (1-B-1)
[0281]
[0282] 8,0 М водный раствор гидроксида калия (3,36 мл) добавляли к раствору в тетрагидрофуране (20 мл) (S)-5-трет-бутил 5-оксотетрагидрофуран-2-карбоксилата (5,0 г) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при 40°C. К смеси добавляли воду (23,5 мл) и раствор перемешивали в течение 2 ч, и затем в течение 1,5 ч при 45°С. Добавляли 8,0 М водный раствор гидроксида калия (0,67 мл) и воду (4,71 мл) с последующим перемешиванием в течение 2,5 ч и растворитель отгоняли при пониженном давлении. N,N'-диметилформамид (20 мл) добавляли к полученному твердому веществу с последующим перемешиванием. Затем добавляли 4-бромметилбифенил (5,98 г) с последующим перемешиванием в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли воду (150 мл), дважды экстрагировали, используя этилацетат (50 мл). Затем органический слой высушивали над безводным сульфатом натрия, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (CHROMATOREX (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD), смесь гексан/этилацетат=от 100/0 до 85/15) с получением тем самым белого твердого вещества (6,0 г). Этилацетатный раствор (8 мл) полученного твердого вещества (5,2 г) перемешивали при 70°С, так чтобы твердое вещество растворилось, и затем добавляли к нему гексан (72 мл) с последующим перемешиванием в течение 4 ч при комнатной температуре. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием, промывали гексаном и высушивали при пониженном давлении с получением тем самым (S)-O5-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-O1-трет-бутил-2-гидроксипентандиоата (4,28 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,78
МС (ESI, m/z): 371,3 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,62-7,56 (4H, м), 7,48-7,41 (4H, м), 7,39-7,32 (1H, м), 5,17 (2H, с), 4,13-4,07 (1H, м), 2,87 (1H, д, J=5,3 Гц), 2,63-2,43 (2H, м), 2,23-2,12 (1H, м), 1,98-1,86 (1H, м), 1,49 (9H, с)
Оптическая чистота: 100% ee
[0283] (1-В-2)
[0284]
[0285] При температуре 0°С добавляли 4-метилморфолин (594 мкл) и хлорметансульфонилхлорид (436 мкл) добавляли к раствору в метиленхлориде (5 мл) (S)-O5-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-O1-трет-бутил-2-гидроксипентандиоата (1,0 г) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. К этому добавляли воду (20 мл) и затем органический слой отделяли и высушивали над безводным сульфатом натрия. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (S)-O5-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-O1-трет-бутил-2-(((хлорметил)сульфонил)окси)пентандиоата (1,46 г) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,96
МС (ESI, m/z): 484,2 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,60-7,59 (4H, м), 7,48-7,41 (4H, м), 7,38-7,34 (1H, м), 5,19 (2H, с), 5,09 (1H, дд, J=8,33, 4,33 Гц), 4,73 (2Н, дд, J=17,5, 12,2 Гц), 2,68-2,50 (2Н, м), 2,43-2,15 (2Н, м)
[0286] (1-В-3)
[0287]
[0288] Карбонат калия (57 мг) добавляли к ацетонитрильному раствору (1 мл) ди-трет-бутил 2,2'-(1,4,7-триазонан-1,4-диил)диацетата (89 мг) с последующим перемешиванием в течение 5 мин. Ацетонитрильный раствор (1 мл) (S)-O5-([1,1-бифенил]-4-илметил)-O1-трет-бутил-2-трет-бутил-2-(((хлорметил)сульфонил)окси)пентандиоата (100 мг) добавляли к полученной смеси с последующим перемешиванием в течение 20 мин. Добавляли воду (2 мл), затем дважды экстрагировали, используя этилацетат (3 мл), и органический слой отделяли. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (KP-NH (Biotage), смесь гексан/этилацетат=от 100/0 до 80/20) с получением тем самым (R)-O5-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-O1-трет-бутил-2-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)пентандиоата (126 мг) в виде светло-желтого маслянистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,96
МС (ESI, m/z): 710,5 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 7,62-7,56 (4H, м), 7,48-7,41 (4H, м), 7,39-7,32 (1H, м), 5,17 (2H, с), 3,28 (4H, с), 3,19 (1H, дд, J=8,9, 6,3 Гц), 2,98-2,67 (12H, м), 2,65-2,46 (2H, м), 2,08-1,84 (2H, м), 1,44 (27H, с)
Оптическая чистота: 98,9% ee
[0289] (1-В-4)
[0290]
[0291] 10% гидроксид палладия на угле (340 мг) и раствор в тетрагидрофуране (17 мл) (R)-O5-([1,1'-бифенил]-4-илметил)-O1-трет-бутил-2-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)пентандиоата (1,71 г) помещали в автоклав с последующим перемешиванием в течение 4 ч при комнатной температуре в атмосфере азота при давлении 0,9 МПа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному черному маслянистому веществу добавляли этилацетат (8,5 мл) и активированный уголь (510 мг) с последующим перемешиванием в течение 15 мин при комнатной температуре. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием, используя целит, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым коричневого маслянистого вещества (1,49 г). К полученному маслянистому веществу (500 мг) добавляли водный раствор (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин с охлаждением на льду и нерастворимое вещество удаляли фильтрованием. Дважды проводили экстракцию полученного фильтрата, используя хлороформ (10 мл), и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентановой кислоты (456 мг) в виде желтого маслянистого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,34
МС (ESI, m/z): 544,5 [М+Н]+
[0292] (2)
[0293]
[0294] Смесь (R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентановой кислоты (22,0 г), DMAc (150 мл), DIEA (16,9 мл) и (R)-2-амино-3-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты (14,7 г) перемешивали в течение 20 мин при комнатной температуре, и затем добавляли HBTU (16,9 г) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждали до 7°С, затем добавляли водный насыщенный раствор хлорида натрия (600 мл) и этилацетат (600 мл) с последующим перемешиванием. Органический слой отделяли, дважды промывали водным насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (600 мл) и высушивали над сульфатом натрия и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым (R)-3-((2-(((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)-2-((R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентанамид)-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты (37,2 г) в виде желтого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,45
МС (ESI, m/z): 871 [M+H]+
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,52 (1H, уш.с), 7,30 (5H, м), 6,10 (1H, уш.с), 5,06 (2H, уш.с), 4,84 (1H, уш.с), 3,80-1,67 29H, м), 1,47-1,41 (27H, м)
ВЭЖХ (Waters BEH C18, на основе муравьиной кислоты, градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=50/50), 15 мин (раствор раствор А/раствор B=0/100), 18 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока: 0,4 мл/мин) время удерживания (мин)): 8,95
[0295] (3)
[0296]
[0297] Гидроксид палладия на угле (3,7 г), этанол (250 мл) и (R)-3-((2-((бензилокси)карбонил)амино)этил)амино)-2-((R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентамид)-3-оксопропан-1-сульфоновую кислоту (37,0 г) помещали в автоклав с последующим перемешиванием в течение 3 ч в атмосфере азота при давлении 4,0 МПа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному маслянистому веществу добавляли этанол (150 мл) и активированный уголь (8 г) с последующим перемешиванием в течение 30 мин при комнатной температуре, нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении, с получением тем самым (R)-3-((2-аминоэтил)амино)-2-((R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентанамид)-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты (30,0 г) в виде черного твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,13
МС (ESI, m/z): 737 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,72 (1H, уш.с), 4,83 (1H, уш.с), 3,75-1,82 (31H, м), 1,46 (27H, с)
ВЭЖХ (Waters BEH, на основе муравьиной кислоты, градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=50/50), 7 мин (раствор А/раствор B=40/60), 15 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока: 0,4 мл/мин) время удерживания (мин)): 6,70
[0298] Ссылочный пример 8
[0299]
[0300] (1) Концентрированную серную кислоту (20 мл) добавляли к метанольному раствору (1 л) 6-оксопентановой кислоты (99,2 г) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 ч. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры растворитель отгоняли при пониженном давлении и добавляли воду (1 л) и этилацетат (600 мл). Органический слой отделяли и промывали 5% водным раствором гидрокарбоната натрия (600 мл) и водным насыщенным раствором хлорида натрия (600 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым соединения (01) (95,2 г ).
ТСХ Rf: 0,45 (смесь гексан/этилацетат=2/1)
[0301] (2)
Соединение (01) (189 г) и метанол (600 мл) добавляли к смеси 2-аминоникотинальдегида (133 г) и метанола (500 мл), и затем добавляли пирролидин (100 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли толуол (100 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли толуол (150 мл) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при 50°С и затем в течение 3 ч при комнатной температуре, и твердое вещество собирали фильтрованием с получением тем самым соединения (02) (149 г).
ТСХ Rf: 0,56 (смесь гексан/этилацетат=5/1)
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,73
МС (ESI, m/z): 245,2 [М+Н]+
[0302] (3)
10% палладий на угле (10,0 г), соединение (02) (97,5 г) и метанол (250 мл) помещали в автоклав с последующим перемешиванием в течение 8 ч в атмосфере водорода при давлении 5 МПа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли ацетонитрил (100 мл) и твердое вещество собирали фильтрованием с получением тем самым (03) (71,5 г).
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,05 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,34 (1H, д, 7,5 Гц), 4,74 (1H, уш.с), 3,66 (3H, с), 3,37-3,42 (2H, м), 2,68 (2H, т, J=6,0 Гц), 2,52-2,57 (2H, м), 2,30-2,37 (2H, м), 1,90 (2H, тт, J=5,7, 6,0 Гц), 1,63-1,70 (4H, м)
ВЭЖХ (Waters 600E system (Waters) (колонка: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 × 150 мм (Shiseido Japan Co., Ltd.), растворитель: раствор А=муравьиная кислота:вода (1:1000), раствор B=муравьиная кислота:метанол:ацетонитрил (1:800:200), градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=80/20), 10 мин (раствор А/раствор B=0/100), 15 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока: 1,0 мл/мин) время удерживания (мин): 8,06
[0303] (4)
К соединению (03) (70,0 г) добавляли метанол (210 мл) и смесь растворяли при нагревании до 40°С. Затем по каплям добавляли смесь гидроксида натрия (16,9 г) и воды (105 мл) в течение 15 мин с последующим перемешиванием в течение 1 ч при 40°С. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и к остатку добавляли воду (210 мл). Раствор нагревали до 40°С и по каплям добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту до тех пор, пока значение рН не становилось равным 5, при температуре, поддерживаемой равной или ниже 50°С. К этому добавляли воду (50 мл), раствор охлаждали до комнатной температуры и выдерживали в течение ночи. Твердое вещество собирали фильтрованием с получением тем самым соединения (04) (62,2 г).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,62
МС (ESI, m/z): 235,2 [М+Н]+
ВЭЖХ (Waters 600E system (Waters) (колонка: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 × 150 мм (Shiseido Japan Co., Ltd.), растворитель: раствор А=муравьиная кислота:вода (1:1000), раствор B=муравьиная кислота:метанол:ацетонитрил (1:800:200), градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=80/20), 10 мин (раствор А/раствор B=0/100), 15 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока: 1,0 мл/мин) время удерживания (мин): 7,03
[0304] (5)
HBTU (4,98 г) добавляли понемногу к смеси метил (2S)-3-амино-2-((4-(4-((2-(бензилоксикарбониламино)этил)амино)-4-оксобутокси)-2,6-диметилфенил)сульфониламино)пропаноата (7,40 г), соединения (04) (3,37 г), ДМФА (50 мл) и DIEA (3,86 мл) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли 5% водный раствор гидрокарбоната натрия (200 мл) и этилацетат (200 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин при комнатной температуре. Органический слой отделяли, трижды промывали насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивали над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли этилацетат (50 мл) и твердое вещество собирали фильтрованием с получением тем самым соединения (05) (9,20 г).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,12
МС (ESI, m/z): 781,5 [М+Н]+, 779,6 [М-Н]-
[0305] (6)
Метанол (40 мл) добавляли к соединению (05) (7,20 г) и 10% Pd/C (300 мг) с последующим перемешиванием в течение 3 ч при комнатной температуре в атмосфере водорода. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли толуол (50 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым соединения (06) (5,45 г).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,73
МС (ESI, m/z): 647,4 [М+Н]+
[0306] (7)
Раствор в ДМФА (1,5 мл) HBTU (141 мг) добавляли к раствору соединения (06) (120 мг), Fmoc-цистеиновой кислоты (145 мг), ДМФА (2 мл) и DIEA (140 мкл) с последующим перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (2 мл) и полученный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением тем самым соединения (07) (87,7 мг).
ЖХ/МС (LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation) (колонка: SunFire C 18 4,6 × 150 мм (Waters), растворитель: раствор А=0,1% муравьиная кислота/вода, раствор B=0,1% муравьиная кислота/метанол:ацетонитрил (4:1), градиентный цикл: 0 мин (раствор А/ раствор B=80/20), 10 мин (раствор А/раствор B=0/100), 15 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока: 1 мл/мин) время удерживания (мин): 11,83
МС (ESI, m/z): 1020,25 [M+H]+, 1018,50 [M-H]-
[0307]
[0308] (8)
Диэтиламин (0,5 мл) добавляли к раствору в ДМФА (0,5 мл) соединения (07) (28,1 мг) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, добавляли ДМФА (400 мкл) и DIEA (20 мкл), и затем добавляли раствор в ДМФА (150 мл) три-трет-бутил 1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7,10-тетрауксусной кислоты (31,6 мг), ДМФА (150 мкл), DIEA (20 мкл) и HBTU (20,9 мг) с последующим перемешиванием в течение 45 мин при комнатной температуре. Добавляли воду (500 мкл), экстрагировали три раза, используя смесь гексан/этилацетат (1/1) (0,5 мл), и экстракт очищали препаративной ВЭЖХ с получением тем самым соединения (Р1) (19,6 мг).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,12
МС (ESI, m/z): 1352,5 [М+Н]+, 1350,6 [М-Н]-
ВЭЖХ (Waters 600E system (Waters) (колонка: SunFire C18OBD, 4,6 × 150 мм (Waters), растворитель: раствор А=муравьиная кислота:вода (1:1000), раствор B=муравьиная кислота:метанол:ацетонитрил (1:800:200), градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=80/20), 10 мин (раствор А/раствор B=0/100), 15 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока: 1,0 мл/мин) время удерживания (мин): 9,71
[0309] (9)
ТГФ (1,4 мл), воду (200 мкл) и 3 моль/л водный раствор гидроксида лития (200 мкл) добавляли к соединению (P1) (11,8 мг) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Добавляли ТФУК и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Смесь ТФУК/триэтилсилан (95/5) (1 мл) добавляли к полученному остатку с последующим перемешиванием в течение 100 мин при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавляли воду/ацетонитрил (2/1) (1,8 мл) и муравьиную кислоту (1,8 мл), и полученный раствор очищали препаративной ВЭЖХ с получением тем самым соединения (Р2) (соединение A) (8,9 мг).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,75
МС (ESI, m/z): 1170,4 [М+Н]+, 585,9 [М+2Н]2+, 1168,4 [М-Н]-
ВЭЖХ (Waters 600E system (Waters) (колонка: SunFire C18OBD, 4,6 × 150 мм (Waters), растворитель: раствор А=муравьиная кислота:вода (1:1000), раствор B=муравьиная кислота:метанол:ацетонитрил (1:800:200), градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=80/20), 10 мин (раствор А/раствор B=0/100), 15 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока: 1,0 мл/мин) время удерживания (мин): 8,75
[0310] Ссылочный пример 9
[0311]
[0312] (1) Нитрит натрия (2,6 г) добавляли в течение 10 мин к смеси бензилового эфира L-глутаминовой кислоты (5,0 г), воды (10 мл), бромида натрия (7,6 г) и бромистоводородной кислоты (6 мл) при температуре, равной или ниже 5°С, с последующим перемешиванием в течение 2 ч при 5°С. К реакционной смеси добавляли диизопропиловый эфир и концентрированную серную кислоту (2 мл), органический слой отделяли, последовательно промывали водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, и затем высушивали над безводным сульфатом натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=1/1) с получением тем самым соединения (Aa1) (3,1 г).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,32
МС (ESI, m/z): 301,1 [М+Н]+
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,31-7,38 (5H, м), 5,1 (2H, с), 4,41 (1H, дд, J=6,0, 7,8 Гц), 2,58-2,63 (2H, м) 2,25-2,50 (2H, м)
[0313] (2)
Смесь трет-бутил-2,2,2-трихлорацетимидата (4,3 мл) и гексана (12 мл) добавляли в течение 20 мин к хлороформному раствору (15 мл) соединения (Aa1) (3,1 г) при комнатной температуре. К нему добавляли DMAc (1,5 мл) и BF3⋅OEt2 (220 мкл) с последующим перемешиванием в течение 40 мин при комнатной температуре, растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 95/5 до 85/15) с получением тем самым соединения (Aa2) (2,84 г).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,31-7,38 (5H, м), 5,14 (2H, с), 4,24 (1H, дд, J=6,0, 8,7 Гц), 2,53-2,59 (2H, м) 2,19-2,43 (2H, м), 1,47 (9H, с)
[0314] (3)
Хлороформный раствор (50 мл) соединения (Aa2) (1,70 г) добавляли к хлороформному раствору (60 мл) 1,4,7-триазациклононана (1,84 г) с последующим перемешиванием в течение 3 суток при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 50/50 до 0/100, и затем смесь этилацетат/метанол=80/20) с получением тем самым соединения (Aa3) (0,76 г).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,91
МС (ESI, m/z): 406,5 [М+Н]+
[0315] (4)
Трет-бутилбромацетат (580 мл) добавляли к смеси соединения (Aa3) (0,76 г), DMAc (7 мл) и карбоната калия (607 мг) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляли этилацетат (30 мл) и воду (30 мл) и органический слой отделяли, последовательно дважды промывали водой (30 мл) и один раз насыщенным водным раствором хлорида натрия (30 мл) и высушивали над безводным сульфата натрия. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и полученный остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 95/5 до 60/40) с получением тем самым соединения (Aa4) (1,04 г).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,63
МС (ESI, m/z): 634,7 [М+Н]+
[0316] (5)
Соединение (Aa4) (0,28 г), изопропиловый спирт (20 мл), воду (0,5 мл) и 10% палладий на угле (0,10 г) помещали в герметичную трубку с последующим перемешиванием в течение 7 ч в атмосфере водорода при давлении 0,5 МПа. Нерастворимое вещество удаляли фильтрованием и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым соединения (Aa5) (0,24 г).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,34
МС (ESI, m/z): 544,7 [М+Н]+
[0317] (6)
HBTU (64,5 мг) добавляли к смеси соединения (Aa5) (94,9 мг), (R)-2-амино-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-метокси-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфа моил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксопропан-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты (104 мг), ДМФА (0,8 мл) и N,N-диизопропилэтиламина (61 мкл) с последующим перемешиванием в течение 35 мин при комнатной температуре. К этому добавляли воду (1,1 мл) и ацетонитрил (0,8 мл) с последующим перемешиванием, и затем полученный продукт очищали препаративной ВЭЖХ с получением тем самым соединения (Аа6) (151 мг).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,28
МС (ESI, m/z): 1324,2 [М+Н]+, 1322,2 [М - Н]-
ВЭЖХ (Waters 600E system (Waters) (колонка: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 × 150 мм (Waters), растворитель: раствор А=муравьиная кислота:вода (1:1000), раствор B=муравьиная кислота:метанол:ацетонитрил (1:800:200), градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=80/20), 10 мин (раствор А/раствор B=0/100), 15 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока: 1,0 мл/мин) время удерживания (мин): 11,82
[0318] (7)
Концентрированную хлористоводородную кислоту (2,5 мл) добавляли к соединению (Aa6) (73 мг) с последующим перемешиванием в течение 2 суток при комнатной температуре и полученную смесь концентрировали при пониженном давлении. Полученный раствор разбавляли 50% водным ацетонитрилом (2 мл) и затем очищали препаративной ВЭЖХ с получением тем самым соединения (Aa7) (соединение B) (33,3 мг).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,77
МС (ESI, m/z): 1141,8 [М+Н]+, 1139,8 [М - Н]-
ВЭЖХ (Waters 600E system (Waters) (колонка: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 × 150 мм (Waters), растворитель: раствор А=муравьиная кислота:вода (1:1000), раствор B=муравьиная кислота:метанол:ацетонитрил (1:800:200), градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=80/20), 10 мин (раствор А/раствор B=0/100), 15 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока: 1,0 мл/мин) время удерживания (мин): 9,37
[0319] Ссылочный пример 10
В настоящем ссылочном примере использовали соединение А, полученное в ссылочном примере 8, и соединение В, полученное в ссылочном примере 9.
(А)
Раствор хлорида индия [111In] (80 МБк, 100 мл) добавляли к смеси соединения А (8,5 мкг) и 0,2 моль/л натрий-ацетатного буферного раствора (рН 4,0) (1,5 мл). Раствор нагревали до 100°С в течение 15 мин, и затем выдерживали в течение 5 мин при комнатной температуре с получением тем самым комплекса [111In]-(соединение A). В результате анализа соединения с использованием ТСХ с обращенной фазой (Whatman, KC18F, проявляющий раствор: метанол/0,5 моль/л водный раствор ацетата натрия (50/50)), значение Rf радиоактивномеченого соединения было равным 0,4. Радиохимическая чистота, измеренная сразу же после получения соединения и измеренная через 24 ч при комнатной температуре, была равной или выше 95%.
[0320] (B)
Раствор хлорида иттрия [90Y] (700 МБк, 240 мл) добавляли к смеси соединения (79 мкг), гентизиновой кислоты (1,8 мг), 0,6 моль/л натрий-ацетатного буферного раствора (рН 4,0, 120 мкл) и 0,4 моль/л водного раствора гидроксида натрия (24 мкл). Раствор нагревали до 100°С в течение 20 мин, и затем выдерживали в течение 5 мин при комнатной температуре с получением тем самым комплекса [90Y]-(соединение A). В результате анализа соединения с использованием ТСХ с обращенной фазой (Whatman, KC18F, проявляющий раствор: метанол/0,5 моль/л водный раствор ацетата аммония (50/50)), значение Rf радиоактивномеченого соединения было равным 0,4. Радиохимическая чистота, измеренная сразу же после получения соединения и измеренная через 24 ч при комнатной температуре, была равной или выше 95%.
[0321] (С)
Раствор хлорида меди [64Cu] (рН 5, 35 МБк, 55 мкл) добавляли к смеси соединения А (5,8 мкг) и 0,2 моль/л натрий-ацетатного буферного раствора (рН 4,0, 219 мкл). Раствор нагревали до 100°С в течение 15 мин и выдерживали в течение 5 мин при комнатной температуре с получением тем самым комплекса [64Cu]- (соединение A). В результате анализа соединения с использованием ТСХ с обращенной фазой (Whatman, KC18F, проявляющий раствор: метанол/0,5 моль/л водный раствор ацетата аммония (50/50)), значение Rf радиоактивномеченого соединения было равным 0,4. Радиохимическая чистота, измеренная сразу же после получения соединения и измеренная через 24 ч при комнатной температуре, была равной или выше 90%.
[0322] (D)
0,2 моль/л натрий-ацетатный буферный раствор хлорида меди [64Cu] (pH 4,0) (40 МБк, 155 мкл) добавляли к смеси соединения B (4,2 мкг), гентизиновой кислоты (1 мг) и 0,2 моль/л натрий-ацетатного буферного раствора (pH 4,0) (5,0 мкл). Раствор нагревали до 100°С в течение 15 мин и выдерживали в течение 5 мин при комнатной температуре с получением тем самым комплекса [64Cu]-(соединение B). В результате анализа соединения с использованием ТСХ с обращенной фазой (Whatman, KC18F, проявляющий раствор: метанол/0,5 моль/л водный раствор ацетата аммония (50/50)), значение Rf радиоактивномеченого соединения было равным 0,4. Радиохимическая чистота, измеренная сразу же после получения соединения и измеренная через 24 ч при комнатной температуре, была равной или выше 90%.
[0323] Пример 1
(1)
[0324]
[0325] HBTU (0,252 г) добавляли к смеси (S)-4-(4-(N-(1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметил фенокси)бутановой кислоты (0,500 г), (R)-3-((2-аминоэтил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-буток си)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (0,711 г), DIEA (0,328 мл) и DMAc (5,0 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Затем дополнительно добавляли HBTU (0,100 г) с последующим перемешиванием в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли воду (15 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. После этого к нему добавляли воду (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Супернатантную жидкость удаляли, к остатку добавляли воду (10 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Затем удаляли супернатантную жидкость, добавляли метанол (10 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Полученный остаток растворяли в этилацетате (2,26 мл), содержащем 12% метанола, и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (силикагель NH, смесь метанол/этилацетат=от 3/97 до 30/70) с получением тем самым (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметил фенокси)бутан амид)этил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (0,776 г) в виде белого аморфного твердого вещества.
МС (ESI, m/z): 1394 [M+H]+
1Н-ЯМР (CDCl3) δ: 8,57-8,29 (1H, м), 8,14-8,00 (1H, м), 7,10-6,97 (2H, м), 6,66 (2H, с), 6,33 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,30-6,22 (1H, м), 4,98-4,84 (1H, м), 4,74-4,61 (1H, м), 4,08-3,94 (2H, м), 3,78-1,55 (59H, м), 1,51-1,38 (27H, м), 1,30 (9H, с)
ВЭЖХ (TSKgel ODS-100Z) время удерживания (мин): 15,84
[0326] (2-1)
[0327]
[0328] При комнатной температуре смесь ТФУК/триэтилсилана (100 мл/13,7 мл) добавляли в течение 10 мин к (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоте (20,0 г) с последующим перемешиванием в течение 7 ч. ТФУК отгоняли при пониженном давлении и операцию добавления ацетонитрила (50 мл) к полученному остатку и отгонки растворителя повторяли дважды. Полученный остаток растворяли в ацетонитриле (80 мл) и к раствору добавляли TBME (160 мл) при комнатной температуре с последующим перемешиванием в течение 30 мин. Осажденное твердое вещество собирали фильтрованием с получением таким образом соли ТФУК (21,3 г) 2,2ʹ,2ʺ-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4)-(N-((S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)этил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутан амид)этил)амино)-1-оксо-3-сульфопропан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (соединение А) в виде белого твердого вещества.
МС (ESI, m/z): 1170 [без M+H]+
(2-2)
[0329]
[0330] Воду (200 мл) и карбонат лития (5,0 г) добавляли к твердому веществу, полученному в (2-1), для доведения рН до 8,3. Реакционную смесь наносили на обращеннофазовую колонку с силикагелем (внутренний диаметр стеклянной колонки: 10,5 см, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 400 г) и элюирование проводили при нормальном давлении с использованием воды, содержащей 5% метанола (400 мл), воды, содержащей 10% метанола (1200 мл), воды, содержащей 20% метанола (800 мл) и воды, содержащей 30% метанола (1600 мл) в таком порядке, с получением тем самым соли лития (12,3 г) соединения А в виде белого аморфного твердого вещества.
МС (ESI, m/z): 1170 [без M+H]+
(2-3)
[0331]
[0332] Воду (120 мл) и муравьиную кислоту (5,0 мл) добавляли к твердому веществу (12,3 г), полученному в (2-2). Реакционную смесь наносили на обращеннофазовую колонку с силикагелем (внутренний диаметр стеклянной колонки: 10,5 см, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 400 г) и элюирование проводили при нормальном давлении с использованием воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/5% ацетонитрила (800 мл), воды, содержащей 10% ацетонитрила (800 мл), и воды, содержащей 30% ацетонитрила (2400 мл) в таком порядке с получением тем самым соединения А (11,1 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,75
МС (ESI, m/z): 1170,4 [М+Н]+, 1168,4 [М-Н]-,
1H-ЯМР (D2O) δ: 7,49 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,71 (2H, с), 6,50 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,67 (1H, дд, J=7,9, 5,0 Гц), 4,00 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,93-3,02 (34H, м), 2,72 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,59 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,34 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,12-1,80 (6H, м), 1,62-1,38 (4H, м)
ВЭЖХ (TSKgel ODS-100Z, на основе муравьиной кислоты) время удерживания (мин): 11,17
[0333] Пример 2
(1)
[0334]
[0339] HBTU (509 мг) добавляли к раствору в NMP (S)-4-(4-(N-(1-(трет-бутокси)-3-(5-(8-(трет-бутоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)-1-оксопропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутановой кислоты (668 мг), (R)-3-((2-аминоэтил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (0,719 мг) и DIEA (187 мкл) с последующим перемешиванием в течение 2 ч при комнатной температуре. Затем к реакционной смеси добавляли воду (50 мл) с последующим перемешиванием. Полученное твердое вещество собирали фильтрованием и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь гексан/этилацетат=от 25/75 до 0/100, и затем смесь этилацетат/метанол=70/30) с получением тем самым (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-3-(5-(8-(трет-бутоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)-1-оксопропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (381 мг) в виде белого аморфного твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,27
МС (ESI, m/z): 1495 [M+H]+
[0336] (2)
[0337]
[0338] Смесь ТФУК/триэтилсилан (1/1) (2 мл) добавляли к суспензии в хлороформе (1 мл) (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-3-(5-(8-(трет-бутоксикарбонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)-1-оксопропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (250 мг) с последующим перемешиванием в течение 4 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении и операцию добавления ацетонитрила (1 мл) к полученному остатку и отгонку растворителя при пониженном давлении повторяли дважды. Полученный остаток очищали с использованием обращеннофазовой колонки с силикагелем (Sep-Pak C18, Waters), смесь вода/метанол=от 100/0 до 60/40) с получением тем самым соединения A (109,9 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,75
МС (ESI, m/z): 1170,4 [М+Н]+
1H-ЯМР (D2O) δ: 7,49 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,71 (2H, с), 6,50 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,67 (1H, дд, J=7,9, 5,0 Гц), 4,00 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,93-3,02 (34H, м), 2,72 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,59 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,34 2H, т, J=7,3 Гц), 2,12-1,80 (6H, м), 1,62-1,38 (4H, м)
[0339] Пример 3
[0340]
[0341] На ледяной бане HBTU (82 мг) добавляли к смеси (S)-4-(4-(N-(1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметил фенокси)бутановой кислоты (140 мг), (R)-3-((2-аминоэтил)амино)-3-оксо-2-((R)-3-сульфо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксо этил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан амид)пропан-1-сульфоновой кислоты (189 мг), DIEA (0,076 мл) и ДМФА (3,0 мл) с последующим перемешиванием в течение 1 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли воду (0,1 мл) и растворитель отгоняли при пониженном давлении. Добавлением к остатку ацетонитрила (4 мл) и водного насыщенного раствора хлорида натрия (1,5 мл), органический слой отделяли, и водный слой дважды экстрагировали, используя ацетонитрил (3 мл). Растворитель органического слоя отгоняли при пониженном давлении и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (привитой диол силикагель (Purif-Pack DIOL 60 мкм, Shoko Scientific Co., Ltd.), смесь гексан/этилацетат=от 50/50 до 0/100, смесь хлороформ/этанол=от 100/0 до 80/20) с получением тем самым (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)суль фамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксо-2-((R)-3-сульфо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропанамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (296 мг) в виде белого аморфного твердого вещества.
МС (ESI, m/z): 1545 [М+Н]+
1H-ЯМР (D2O) δ: 7,35 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,80 (2H, с), 6,52 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,63-4,58 (1H, м), 4,10-4,02 (2H, м), 3,92-3,83 (1H, м), 3,75-2,95 (33H, м), 2,70 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,55 (6H, с), 2,36 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,17-2,08 (2H, м), 2,07-1,98 (2H, м), 1,90 (9H, с), 1,88-1,81 (2H, м), 1,58-1,12 (37H, м)
[0342] (2)
[0343]
[0344] 6 моль/л хлористоводородную кислоту (1 мл), охлажденную до 0°С, добавляли к (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксо-2-((R)-3-сульфо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропанамид)пропан-1-сульфоновой кислоте (262 мг) с последующим перемешиванием в течение 12,5 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждали на ледяной бане и затем к ней добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия (1 мл) в течение 10 мин, при этом внутренняя температура поддерживалась равной или ниже 13°С. Затем к реакционной смеси добавляли ацетат натрия тригидрат (172 мг). Полученную реакционную смесь наносили на обращеннофазовую колонку с силикагелем (Sep-Pak C18, Waters) и элюирование проводили при нормальном давлении с использованием воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты (12 мл), воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/5% ацетонитрила (6 мл), воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/10% ацетонитрила (6 мл), воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/15% ацетонитрила (6 мл), воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/20% ацетонитрила (6 мл), воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/25% ацетонитрила (6 мл), воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/30% ацетонитрила (6 мл), воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/35% ацетонитрила (6 мл) и воды, содержащей 0,1% муравьиной кислоты/40% ацетонитрила (6 мл) в таком порядке, и растворитель отгоняли при пониженном давлении с получением тем самым 2,2ʹ,2ʺ-(10-((4R,7R)-16-(4-(N-((S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)этил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)-2,5,8,13-тетраоксо-4,7-бис(сульфометил)-3,6,9,12-тетраазагексадецил)-1,4,7,10-тетраацициклододекан-1,4,7-триил)триуксусной кислоты (159 мг) в виде бесцветного твердого вещества.
МС (ESI, m/z): 1321 [М+Н]+
1H-ЯМР (D2O) δ: 7,52 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,76 (2H, с), 6,53 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,68-4,61 (1H, м), 4,04 (2H, т, J=6,1 Гц), 3,99-3,10 (38H, м), 2,74 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,61 (2H, т, J=7,4 Гц), 2,54 (6H, с) 2,33 (2H, т, J=7,3 Гц), 1,95 (6H, ддт, J=42,9, 19,8, 6,6 Гц), 1,60-1,35 (4H, м)
[0345] Пример 4
(1)
[0346]
[0347] (R)-3-((2-Аминоэтил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновую кислоту (143 мг) и диизопропилэтиламин (66,3 мкл) добавляли к реакционной смеси, содержащей (S)-4-(4-(N-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутановую кислоту, полученную в (3) ссылочного примера 3, с последующим перемешиванием в течение 20 мин при комнатной температуре. Затем добавляли HBTU (70,9 мг) с последующим перемешиванием в течение 21 ч при комнатной температуре. После этого к реакционному раствору добавляли воду с последующим перемешиванием в течение 3 ч. Водный слой удаляли декантацией и затем добавляли воду для приготовления суспензии при перемешивании, и твердое вещество собирали фильтрованием. Твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (смесь хлороформ/метанол) с получением тем самым (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)суль фонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфеноксил)бутанамид)этил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоты (83,0 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,75
МС (ESI, m/z): 1662,1 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,60-8,48 (м, 1H), 7,72-7,54 (м, 1H), 7,18 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,66 (с, 2H), 6,56 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,18-6,07 (м, 1H), 5,79-5,69 (м, 1H), 4,81-4,69 (м, 1H), 4,12-2,47 (м, 45H), 2,42-2,28 (м, 4H ), 2,14-1,12 (м, 67H)
[0348] (2)
[0349]
[0350] Смешанный раствор трифторуксусной кислоты (0,4 мл) и триэтилсилана (19,2 мкл) добавляли к (R)-3-(2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси))-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-пентаметилхроман-6-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфеноксил)бутанамид)этил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоте (20 мг) с последующим перемешиванием в течение 24 ч при комнатной температуре. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. TBME (5 мл) добавляли к полученному остатку, твердое вещество собирали фильтрованием с получением тем самым соли ТФУК (21,4 мг) соединения А в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,70
МС (ESI, m/z): 1170,9 [М+Н]+, 1168,9 [М-Н]-
[0351] Пример 5
(1)
[0352]
[0353] Способом, аналогичным описанному в (1) примера 4, реакционную смесь, содержащую (S)-4-(4-(N-(1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметил фенокси)бутано вую кислоту, полученную в (3) ссылочного примера 4, подвергали взаимодействию с (R)-3-((2-аминоэтил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)актамид)пропан-1-сульфоновой кислотой (21,3 мг) с получением тем самым (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоты в виде белого твердого вещества (56,2 мг).
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,68
МС (ESI, m/z): 1648,1 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3) δ: 8,59-8,46 (м, 1H), 7,74-7,64 (м, 1H), 7,59-7,46 (м, 1H), 7,19 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,66 (с, 2H), 6,58 (д, 1H, J=7,6 Гц), 6,17-6,06 (м, 1H), 5,77-5,67 (м, 1H), 4,81-4,70 (м, 1H), 4,12-2,79 (м, 30H ), 2,74 (т, 2H, J=6,3 Гц), 2,61 (с, 6H), 2,56 (с, 3H), 2,50 (с, 3H), 2,44-2,30 (м, 4H), 2,14-1,19 (м, 65H)
(2)
[0354]
[0355] Смешанный раствор трифторуксусной кислоты (0,4 мл) и триэтилсилана (19,2 мкл) добавляли к (R)-3-(2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси))-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксо-2-(2-(4,7,10-трис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1-ил)ацетамид)пропан-1-сульфоновой кислоте (10 мг) с последующим перемешиванием в течение 24 ч при комнатная температура. Затем растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли TBME (5 мл), твердое вещество собирали фильтрованием с получением тем самым соли ТФУК (8,2 мг) соединения А в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,70
МС (ESI, m/z): 1170,9 [М+Н]+, 1168,9 [М-Н]-
[0356] Пример 6
(1)
[0357]
[0358] HBTU (18,3 г) добавляли к смеси (R)-3-((2-аминоэтил)амино)-2-((R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентанамид)-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты (29,5 г), DMAc (150 мл), DIEA (17,4 мл) и (S)-4-(4-(N-(1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутановой кислоты (23,3 г) с последующим перемешиванием в течение 1,5 ч при комнатной температуре. Реакционный раствор добавляли по каплям к водному насыщенному раствору хлорида аммония (600 мл), охлажденному до 6°С, с последующим перемешиванием в течение 10 мин. Супернатант удаляли и затем к остатку добавляли воду (600 мл) с последующим перемешиванием в течение 10 мин. После этого супернатант снова удаляли, полученное вязкое твердое вещество растворяли в смеси этанол/хлороформ (20/1) (100 мл) и затем концентрировали при пониженном давлении. Воду удаляли повторением два раза операции добавления этанола (100 мл) к остатку и концентрирования растворителя при пониженном давлении и затем остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH-силикагель (NH-Sil, Biotage), смесь хлороформ/метанол=от 100/0 до 70/30 до 20/80) с получением тем самым (R)-2-((R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентамид)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты (27,7 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,40
МС (ESI, m/z): 1365 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц) δ: 7,61 (1H, уш.с), 7,33 (1H, уш.с), 7,33 (1H, уш.с), 6,65 (2H, с), 6,52 (1H, уш.с), 6,36 (1H, д, J=7,3 Гц), 4,71 (1H, м), 3,98 (2H, т, J=6,3 Гц), 3,87 (1H, уш.с), 3,60-1,53 (57H, м), 1,49-1,42 (27H, м ), 1,34 (9H, с)
ВЭЖХ (Waters BEH C18, на основе муравьиной кислоты, градиентный цикл: 0 мин (раствор А/раствор B=30/70), 10 мин (раствор А /раствор B=0/100), 12 мин (раствор А/раствор B=0/100), скорость потока: 0,4 мл/мин)) время удерживания (мин): 4,81
[0359] (2)
[0360]
[0361] 6 моль/л хлористоводородную кислоту (300 мл) добавляли к (R)-2-((R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентамид)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоте (15,1 г) с последующим перемешиванием в течение 14 ч при комнатной температуре. Смесь охлаждали на ледяной бане и затем к ней добавляли 5 моль/л водного раствора гидроксида натрия (300 мл) в течение 1 ч и 20 мин, при внутренней температуре равной или ниже 13°C. После этого к смеси добавляли безводный ацетат натрия (49,5 г) и рН реакционного раствора доводили до 4,07. Полученную реакционную смесь наносили на обращеннофазовую колонку с силикагелем (внутренний диаметр стеклянной колонки: 10,5 см, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 315 г) и элюирование проводили при нормальном давлении с использованием воды (600 мл), воды, содержащей 10% ацетонитрила (600 мл), и воды, содержащей 30% ацетонитрила (1800 мл) в таком порядке. Фракции, содержащие 2,2'-(7-((R)-1-карбокси-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)этил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-1-оксо-3-сульфопропан-2-ил)амино)-4-оксобутил)-1,4,7-триазонан-1,4-диил)диуксусную кислоту объединяли, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду (100 мл), и при перемешивании раствора на льду, к нему добавляли карбонат лития (1,38 г) четырьмя отдельными порциями для доведения рН реакционного раствора до 8,10. После этого реакционный раствор наносили обращеннофазовую колонку с силикагелем (внутренний диаметр стеклянной колонки: 10,5 см, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 315 г), элюирование проводили при нормальном давлении с использованием воды (600 мл), воды, содержащей 5% ацетонитрила (600 мл), воды, содержащей 10% ацетонитрила (600 мл), воды, содержащей 15% ацетонитрила (600 мл), воды, содержащей 20% ацетонитрила (600 мл), и воды, содержащей 25% ацетонитрила (600 мл) в таком порядке, и фракцию, содержащую литиевую соль 2,2'-(7-((R)-1-карбокси-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)этил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-1-оксо-3-сульфопропан-2-ил)амино)-4-оксобутил)-1,4,7-триазонан-1,4-диил)диуксусной кислоты концентрировали при пониженном давлении. К раствору добавляли воду (100 мл) и добавляли муравьиную кислоту (2,79 мл) при перемешивании на ледяной бане. Полученную смесь наносили на обращеннофазовую колонку с силикагелем (внутренний диаметр стеклянной колонки: 6,5 см, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 150 г) и элюирование проводили при нормальном давлении с использованием 0,1% водного раствора муравьиной кислоты (300 мл), воды (300 мл), воды, содержащей 30% ацетонитрила (300 мл), воды, содержащей 40% ацетонитрила (300 мл), и воды, содержащей 50% ацетонитрила (300 мл) в таком порядке. Собирали фракцию, содержащую 2,2'-(7-((R)-1-карбокси-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)этил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-1-оксо-3-сульфопропан-2-ил)амино)-4-оксобутил)-1,4,7-триазонан-1,4-диил)диуксусную кислоту, и растворитель отгоняли при пониженном давлении. К полученному остатку добавляли воду (150 мл) и затем раствор лиофилизировали с получением тем самым 2,2'-(7-((R)-1-карбокси-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)этил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-1-оксо-3-сульфопропан-2-ил)амино)-4-оксобутил)-1,4,7-триазонан-1,4-диил)диуксусной кислоты (8,93 г) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,76
МС (ESI, m/z): 1141 [М+Н]+
1H-ЯМР (D2O, 300 МГц): 7,51 (1H, д, J=7,5 Гц), 6,75 (2H, с), 6,53 (1H, д, J=7,5 Гц), 4,65 (1H, дд, J=7,9, 5,0 Гц), 4,03 (2H, т, J=5,9 Гц), 3,91 (1H, дд, J=9,2, 4,3 Гц), 3,74 (4H, с), 3,60-2,88 (24H, м), 2,73 2H, т, J=5,9 Гц), 2,61 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,53 (6H, с), 2,50-2,41 (1H, м), 2,32 (2H, т, J=7,4 Гц) 2,13-1,80 (8H, м), 1,62-1,37 (4H, м)
ВЭЖХ (GL Inertsustain C18, на основе ТФУК, градиентный цикл: 0 мин (раствор А/ раствор B=90/10), 20 мин (раствор А/раствор B=75/25), 30 мин (раствор А/раствор B=75/25), скорость потока: 1,0 мл/мин) время удерживания (мин): 9,80
[0362] Пример 7
(1)
[0363]
[0364] DIEA (67 мкл), (R)-3-((2-аминоэтил)амино)-2-((R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентанамид)-3-оксопропан-1-сульфоновую кислоту (140 мг) и HBTU (72 мг) добавляли к реакционной смеси, содержащей (S)-4-(4-(N-(1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидробензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутановую кислоту, полученную в (3) ссылочного примера 4, с последующим перемешиванием в течение 2,5 ч при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляли водный насыщенный раствор хлорида аммония (4 мл), затем супернатант удаляли и полученное вязкое твердое вещество очищали колоночной хроматографией на силикагеле (NH-силикагель, смесь хлороформ/метанол=от 100/0 до 80/20 до 70/30 до 50/50), с получением тем самым (R)-2-((R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентамид)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидроксибензофуран-5-ил)ульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоты (25 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 1,90
МС (ESI, m/z): 1618 [М+Н]+
1H-ЯМР (CDCl3, 300 МГц): 7,95-7,31 (2H, м), 7,18 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,65 (2H, с), 6,58 (1H, д, J=7,3 Гц), 6,11 (1H, с), 5,72 (1H, уш. с), 4,80 (1H, уш.с), 4,13-3,95 (4H, м), 3,75-2,24 (49H, м), 2,19-1,75 (12H, м), 1,54 -1,16 (46H, м)
[0365] (2)
[0366]
[0367] ТФУК (0,5 мл) добавляли к (R)-2-((R)-4-(4,7-бис(2-(трет-бутокси)-2-оксоэтил)-1,4,7-триазонан-1-ил)-5-(трет-бутокси)-5-оксопентамид)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(трет-бутокси)-1-оксо-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-пентаметил-2,3-дигидроксибензофуран-5-ил)сульфонил)-5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)пропан-2-ил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-3-оксопропан-1-сульфоновой кислоте (5 мг) с последующим перемешиванием в течение 6 ч при комнатной температуре, и растворитель отгоняли. Остаток очищали препаративной ВЭЖХ с получением тем самым 2,2'-(7-((R)-1-карбокси-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамид)этил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамид)этил)амино)-1-окси-3-сульфопропан-2-ил)амино)-4-оксобутил)-1,4,7-триазонан-1,4-диил)диуксусной кислоты (2 мг) в виде белого твердого вещества.
ЖХ/МС время удерживания (мин): 0,75
МС (ESI, m/z): 1141 [М+Н]+
[0363] Пример 8
В настоящем примере использовали соединение А, полученное в примере 1, и соединение В, полученное в примере 6.
[0369] (A)
Раствор хлорида галлия [67Ga] (200 МБк, 63 мкл) добавляли к смешанному раствору соединения А (21 мкг), гентизиновой кислоты (1,0 мг), 0,2 моль/л натрий-ацетатного буферного раствора (рН 4,0, 730,7 мкл) и 4,5 моль/л водного раствора гидроксида натрия (6,3 мкл). Раствор нагревали до 100°С в течение 15 мин и затем выдерживали в течение 5 мин при комнатной температуре с получением тем самым комплекса [67Ga]-(соединение A). В результате анализа соединения с использованием ТСХ с обращенной фазой (Merck, RP-8 F254, проявляющий раствор: метанол/0,5 моль/л водный раствор ацетата натрия/28% водный аммиак (50/50/1), значение Rf радиоактивномеченого соединения было равным 0,4. Радиохимическая чистота, измеренная сразу же после получения соединения и измеренная через 3,5 ч при комнатной температуре, была равной или выше 95%.
[0370] (B)
Раствор хлорида лютеция [177Lu] (666 МБк, 333 мкл) в 0,2 моль/л натрий-ацетатном буферном растворе (рН 4,0), добавляли к смешанному раствору соединения А (70,0 мкг), гентизиновой кислоты (1,8 мг) и 0,2 моль/л натрий-ацетатного буферного раствора (рН 4,0, 83,3 мкл). Раствор нагревали до 100°С в течение 15 мин, и затем выдерживали в течение 5 мин при комнатной температуре с получением тем самым комплекса [177Lu]- (соединение A). В результате анализа соединения с использованием ТСХ с обращенной фазой (Merck, RP-8 F254, проявляющий раствор: метанол/0,5 моль/л водный раствор ацетата натрия/28% водный аммиак (50/50/1), значение Rf радиоактивномеченого соединения было равным 0,4. Радиохимическая чистота, измеренная сразу же после получения соединения и измеренная через 3,5 ч при комнатной температуре, была равной или выше 95%.
[0371] (С)
Раствор хлорида галлия [67Ga] (40 МБк, 11,7 мкл) добавляли к смешанному раствору соединения B (4,1 г), гентизиновой кислоты (1,0 мг), 0,2 моль/л натрий-ацетатного буферного раствора (рН 4,5, 147,13 мкл) и 4,5 моль/л водного раствора гидроксида натрия (1,17 мкл). Раствор нагревали до 100°С в течение 15 мин и затем выдерживали в течение 5 мин при комнатной температуре с получением тем самым комплекса [67Ga]-(соединение B). В результате анализа соединения с использованием ТСХ с обращенной фазой (Merck, RP-8 F254, проявляющий раствор: метанол/0,5 моль/л водный раствор ацетата натрия/28% водный аммиак (50/50/1), значение Rf радиоактивномеченого соединения было равным 0,5. Радиохимическая чистота, измеренная сразу же после получения соединения и измеренная через 5,5 ч при комнатной температуре, была равной или выше 95%.
[0372] В следующих тестовых примерах 1-9 использовали соединение А, полученное в ссылочном примере 8, и соединение В, полученное в ссылочном примере 9.
Тестовый пример 1. Анализ аффинности связывания интегрина δ
v
β
3
0,2 мкг/мл δVβ3 иммобилизовали в 96-луночных планшетах (Corning Incorporated) и затем блокировали с использованием 1% Block Ace (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.), и затем планшет промывали T-PBS (PBS, содержащий 0,05% Твина 20). Каждый из концентрированного раствора 2× испытуемого соединения (концентрация 10× из 3,16× разведения, приготовленного из 0,3 мкмоль/л, буфер (20 мМ Трис-HCl, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 1 мМ MnCl2)) и 4 мкг/мл раствора биотинилированного витронектина (меченый витронектин (Upstate Biotechnology Inc.) с использованием набора EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation (Pierce Protein Biology), и затем доводили концентрацию) вносили в планшет в количестве 50 мкл, и планшет встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Планшет промывали T-PBS, в него вносили авидин-пероксидазу (0,2 мкг/мл) (Pierce Protein Biology) и планшет встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшет промывали T-PBS, в него добавляли раствор o-фенилендиамина (Sigma-Aldrich Co., LLC.), для развития окраски (реакцию останавливали с использованием 4 моль/л серной кислоты) и измеряли поглощение (490 нм, сравнительная длина волны: 595 нм). Значение IC50 определяли с использованием программы XLfit 3.0 (ID Business Solutions Ltd.). Для каждого планшета в качестве образца контроля качества (QC), RGDfV (Bachem AG) анализировали в двух параллелях.
[0373] Тестовый пример 2. Анализ аффинности связывания интегрина δ v β 5
0,2 мкг/мл δVβ3 иммобилизовали в 96-луночных планшетах (Corning Incorporated) и затем блокировали с использованием 1% Block Ace (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.), и затем планшет промывали PBST (10 мМ Na2HPO4, рН 7,5, 150 мМ NaCl, 0,01% Твина 20). Каждый из концентрированного раствора 2× испытуемого соединения (концентрация 10× из 3,16× разведения, приготовленного из 0,3 мкмоль/л, буфер (20 мМ Трис-HCl, pH 7,5, 150 мМ NaCl, 1 мМ CaCl2, 1 мМ MgCl2, 1 мМ MnCl2)) и 4 мкг/мл раствора биотинилированного витронектина (меченый витронектин (Upstate Biotechnology Inc.) с использованием набора EZ-Link Sulfo-NHS-Biotinylation (Pierce Protein Biology), и затем доводили концентрацию) вносили в планшет в количестве 50 мкл, и планшет встряхивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Планшет промывали PBST, в него вносили авидин-пероксидазу (0,2 мкг/мл) (Pierce Protein Biology) и планшет встряхивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Планшет промывали PBST, в него добавляли раствор o-фенилендиамина (Sigma-Aldrich Co., LLC.), для развития окраски (реакцию останавливали с использованием 4 моль/л серной кислоты) и измеряли поглощение (490 нм, сравнительная длина волны: 595 нм). Значение IC50 определяли с использованием программы XLfit 3.0 (ID Business Solutions Ltd.). Для каждого планшета в качестве образца контроля качества (QC), RGDfV (Bachem AG) анализировали в двух параллелях.
[0374] В качестве испытуемых соединений в тестовых примерах 1 и 2 использовали соединение А и соединение В. Результаты показаны ниже.
[0375]
Таблица 1 | |
Значение IC50 | Результаты оценки |
ниже 1 нмоль/л | +++ |
1-10 нмоль/л | ++ |
10-100 нмоль/л | + |
[0376]
Таблица 2 | ||
Соединение | αVβ3 | αVβ5 |
Соединение A | +++ | +++ |
Соединение B | +++ | +++ |
[0377] Соединения, представленные в таблице 2, демонстрировали высокую аффинность связывания интегрина.
[0378] Тестовый пример 3. Оценка, основанная на накоплении радиоактивности 111 In-меченного соединения, 64 Cu-меченого соединения и 90 Y-меченного соединения в опухоли
1×107 клеток U87MG прививали в подкожное пространство правого бока мышей Balb/c AJcl-nu/nu (в возрасте 6-9 недель, KURARAY CO., LTD. или Japan SLC. Inc). Через 2-3 недели, когда объем опухолей становился равным 200-500 мм3, по 3 мыши распределяли в каждую группу на каждую временную точку. 111In-меченное соединение (740 кБк) вводили в хвостовую вену, животных подвергали эвтаназии через определенный промежуток времени и опухоли извлекали. Измеряли массу опухолей, определяли радиоактивность с помощью гамма-счетчика и рассчитывали концентрацию радиоактивности в опухолях (% ИД/г). Для 64Cu-меченного соединения (500 кБк) и 90Y-меченного соединения (500 кБк) концентрацию радиоактивности в опухолях (% ИД/г) рассчитывали с использованием аналогичного метода.
Результаты показаны ниже.
[0379]
Таблица 3 | ||
Радиоактивномеченое соединение | Концентрация радиоактивности в опухолях (% ИД/г) | |
Через 4 ч | Через 24 ч | |
[111In]-(соединение A) | 11,10 | 9,62 |
[90Y]-(соединение A) | 12,52 | 15,29 |
[64Cu]-(соединение A) | 9,25 | 8,48 |
[64Cu]-(соединение B) | 11,19 | 8,53 |
[0380] Концентрация радиоактивности соединений, представленных в таблице 3, достигала 9,25-12,52% ИД/г в опухолях в течение 4 ч после введения и достигала уровня 8,48-15,29% ИД/г в течение 24 ч после введения.
[0381] Тестовый пример 4. Визуализация опухоли с экспрессией интегрина с помощью позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) с использованием [ 64 Cu]-(соединения A) и [ 64 Cu]-(соединения B)
1×107 клеток U87MG прививали в подкожное пространство правого бока мышей Balb/c AJcl-nu/nu (в возрасте 6-9 недель, KURARAY CO., LTD. или Japan SLC. Inc). Через 2 недели в хвостовую вену мышей с объемом опухолей 250-650 мм3 вводили [64Cu]-(соединение A) из расчета 4,8 МБк/мышь. Через 1, 4, 24 и 48 ч мышей визуализировали на microPET/CT (Inveon, Siemens Healthcare GmbH) под изофлурановой анестезией. Через 48 ч после визуализации цельную кровь отбирали из нижней полой вены под глубокой изофлурановой анестезией, животных подвергали эвтаназии, и затем извлекали опухоли. Измеряли массу опухолей, определяли радиоактивность с помощью гамма-счетчика и рассчитывали концентрацию радиоактивности в опухоли (% ИД/г). Для [64Cu]-(соединения B) визуализацию проводили таким же методом.
На фиг. 1 и 2 показаны снимки ПЭТ, относящиеся к каждому соединению на каждую временную точку.
Через 1 ч после введения было обнаружено, что все соединения проникали в опухоли, и опухоли визуализировались в течение 48 ч. В отношение [64Cu]-(соединения A), то поскольку изображение показало участок, в который проникало соединение в низкой степени в центральной области опухоли, то наблюдали опухоль, извлеченную после конца 48 ч периода визуализации. В результате обнаружили гематому, локализация которой совпадала с изображением в центральном участке. На время вскрытия (через 48 ч после введения) концентрация радиоактивности в опухоли составляла 5,6% ИД/г.
[0382] Тестовый пример 5. Визуализация опухоли с экспрессией интегрина с помощью гамма-камеры с использованием [
111
In]-(соединения A)
1×107 клеток U87MG прививали в подкожное пространство правого бока мышей Balb/c AJcl-nu/nu (самцы, в возрасте 6 недель, KURARAY CO., LTD). Через 2 недели в хвостовую вену мышей с объемом опухолей 300-600 мм3 вводили раствор [111In]-(соединения A) из расчета 1 МБк/мышь. Через 24, 48 и 72 ч после введения получали плоское изображение под изофлурановой анестезией с использованием гамма-камеры (Symbia, Siemens Healthcare GmbH). При анализе изображений рассчитывали радиоактивность (% ИД) опухолей.
На фиг.3 показан снимок и уровень радиоактивности в опухолях на каждую временную точку. Через 24-72 ч после введения уровень радиоактивности в опухолях был выше, чем в других органах, и наличие опухолей могло быть четко подтверждено.
[0383] Тестовый пример 6. Визуализация опухоли с экспрессией интегрина с использованием [ 111 In]-(соединения A) (модель внутричерепной опухоли)
1×107 клеток U87MG прививали в череп мышей Balb/c AJcl-nu/nu (самцы, в возрасте 6 недель, KURARAY CO., LTD) с использованием двухступенчатой иглы. Через 2-4 недели в хвостовую вену мышей вводили раствор [111In]-(соединения A) из расчета 1 МБк/мышь. Через 24, 48 и 72 ч после введения получали плоское изображение под изофлурановой анестезией с использованием гамма-камеры (Symbia, Siemens Healthcare GmbH) (фиг.4). После получения конечной плоского изображения извлекали головной мозг, и готовили замороженные срезы. При приведении некоторых участков опухоли в контакт с IP-пластиной получали изображения проникновения соединений с помощью авторадиографии (ARG). Для последовательных срезов проводили окрашивание гематоксилин-эозином, и проверяли наличие опухоли. С помощью получения плоского изображения и ARG, на модели внутричерепной опухоли было подтверждено проникновение [111In]-(соединения A), совпадающее с опухолью.
[0384] Тестовый пример 7. Терапевтический тест на модели подкожной прививки клеток U87MG с использованием [ 90 Y]-(соединения A)
1×107 клеток U87MG прививали в подкожное пространство правого бока мышей Balb/c Slc-nu/nu (самцы, в возрасте 6 недель, Japan SLC. Inc). Через 2 недели мышей с опухолями, имеющими объем 100-500 мм3, распределяли по группам. Забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) или [90Y]-(соединение A) вводили в хвостовую вену и измеряли объем опухолей. На временную точку, когда объем опухолей у мышей в группе с PBS превышал 2000 мм3, которая является из этических соображений гуманной конечной точкой, оценивали противоопухолевую активность. В качестве показателей оценки использовали показатель ингибирования роста опухоли ((1-(средний объем опухолей в группе мышей, которым вводили соединение - средний объем опухолей в группе мышей, которым вводили соединением до введения)/(средний объем опухолей в группе с PBS - средний объем опухолей в группе с PBS до введения)) × 100 (здесь, в случае, когда показатель ингибирования превышал 100%, то показатель ингибирования считался равным 100%)) и количество особей с опухолью, имеющей объем, равный или меньше исходного объема опухолей (количество животных с регрессией).
Результаты показаны ниже.
[0385]
Таблица 4 | |||||||
Соединение | Доза (МБк) | Частота введения (число раз) | Количество животных | Объем опухолей (мм3) | Показатель ингибирования (%) | Число животных с регрессией | |
на начало введения | через 16 суток после введения | ||||||
PBS | - | 1 | 8 | 333±117 | 1994±225 | - | 0 |
[90Y]-(соединение A) | 14,8 | 1 | 8 | 351±72 | 429±188 | 95 | 2 |
22,2 | 1 | 8 | 343±88 | 386±142 | 97 | 2 | |
(Среднее значение±SD) |
[0386] Соединение, приведенное в таблице 4, показало высокую противоопухолевую активность.
[0387] Тестовый пример 8. Терапевтический тест на модели подкожной прививки клеток T98G с использованием [ 90 Y]-(соединения A)
Смесь, полученную смешиванием суспензии клеток T98G (глиобластома человека, 1×107 клеток) с MATRIGEL (BD Biosciences, Япония) в равном количестве, прививали в подкожное пространство правого бока мышей Balb/c Slc-nu/nu (самцы, в возрасте 6 недель, Japan SLC. Inc). Через 77 суток, на временной точке, когда объем опухолей достигал 300-1200 мм3, мышей распределяли на группы. Забуференный фосфатом физиологический раствор (PBS) или [90Y]- (P2) вводили в хвостовую вену и измеряли объем опухолей. Показатели оценки рассчитывали аналогично тому, как описано в тестовом примере 7, и оценивали противоопухолевую активность.
Результаты показаны ниже.
[0383]
Таблица 5 | |||||||
Соединение | Доза (МБк) | Частота введения (число раз) | Количество животных | Объем опухолей (мм3) | Показатель ингибирования (%) | Число животных с регрессией | |
на начало введения | через 13 суток после введения | ||||||
PBS | - | 1 | 6 | 754±317 | 1439±638 | - | 0 |
[90Y]-(соединение A) | 22,2 | 1 | 6 | 755±293 | 882±399 | 82 | 1 |
29,6 | 1 | 6 | 736±264 | 755±313 | 97 | 3 | |
Среднее значение±SD) |
[0389] Соединение, приведенное в таблице 5, показало высокую противоопухолевую активность.
[0390] Тестовый пример 9. Визуализация обезьяны с использованием [ 111 In]-(соединения A)
У макаки-крабоеда отбирали образцы крови в течение времени, и с использованием [111In]-(соединения A), по концентрации радиоактивности в крови, рассчитывали фармакокинетические параметры соединения в крови с использованием программы OLINDA/EXM 1.0. Кроме того, используя [111In]-(соединение A), по данным распределения по органам, полученного путем визуализации, рассчитывали поглощенную дозу каждым органом, полученную в случае, когда соединение вводили человеку, с использованием программы OLINDA/EXM 1.0.
[111In]-(соединение A) (98 МБк/9,3 мкг) вводили макаке-крабоеду (Hamri Co., Ltd., самцы, в возрасте 3 лет, 3,4 кг) под анестезией. После введения в течение времени отбирали образцы крови, и визуализацию проводили с использованием гамма-камеры. Кровь отбирали через 10, 30 и 60 мин после введения и 2, 4, 5, 6, 24, 48, 72 и 144 ч после введения. В отношение визуализации, то через 1, 2, 4, 6, 24, 48, 72 и 144 ч плоское изображение получали с использованием гамма-камеры (Symbia, Siemens Healthcare GmbH). В отношение анестезии, то анестезию животному проводили кетамином в дозе 20 мг/кг до введения [111In]-(соединения A), и анестезию поддерживали до конца визуализации, которая продолжалась в течение 6 ч после введения, путем ингаляционной анестезии (изофлуран 2-3%, от 5 до 8 л/мин). Через 24 ч вводили кетамин (20 мг/кг) и ксилазин (2 мг/кг) для проведения отбора образцов крови и визуализации.
На фиг. 5 показана тенденция накопления радиоактивности в крови обезьяны, которой вводили [111In]-(соединение A). Фармакокинетические параметры в крови также показаны ниже.
[0391]
Таблица 6 | |
Фармакокинетические параметры в крови | Результаты анализа |
AUC (%ИД⋅ч/мл) | 0,22 |
T1/2α (ч) | 0,46 |
T1/2β (ч) | 19,3 |
Cmax (%ИД/мл) | 0,018 |
CL (мл/ч/кг) | 130,2 |
Vss (л/кг) | 3,52 |
[0392] AUC составляла 0,22 (% ИД⋅ч/мл), T1/2α равнялся 0,46 (ч), T1/2β составлял 19,3 (ч), Cmax равнялась 0,018 (% ИД/мл), CL составлял 130,2 (мл/кг) и Vss равнялся 3,52 (л/кг).
[0393] На фиг.6 приведены результаты, полученные выполнением во времени плоской визуализации на обезьяне, которой вводили [111In]-(соединение A). Во время визуализации, до 6 ч после введения, проникновение соединения в мочевой пузырь и желчный пузырь повышалось с течением времени. Кроме того, с использованием программного обеспечения OLINDA/EXM 1.0 для анализа дозы экспозиции была смоделирована поглощенная доза для человека с использованием каждого из меченых соединений, и результаты показаны ниже.
[0394]
Таблица 7 | |||
Орган | Поглощенная доза (mGy/МБк) | ||
[90Y]-(соединение A) | [111In]-(соединение A) | [64Cu]-(соединение A) | |
Все тело | 0,27 | 0,05 | 0,02 |
Красный мозг | 0,06 | 0,05 | 0,01 |
Головной мозг | 1,96 | 0,25 | 0,11 |
Легкие | 1,35 | 0,12 | 0,08 |
Печень | 1,12 | 0,19 | 0,09 |
Почки | 14,7 | 1,19 | 0,69 |
Тонкий кишечник | 0,87 | 0,05 | 0,06 |
[0395] Способ получения по настоящему изобретению является пригодным в качестве способа получения нового азотсодержащего соединения или его соли. Кроме того, полученное промежуточное соединение по настоящему изобретению пригодно в качестве промежуточного соединения для эффективного получения нового азотсодержащего соединения и его соли.
Claims (82)
1. Способ получения соединения, представленного формулой [11], или его соли, включающий:
(1) стадию взаимодействия соединения, представленного формулой [1], или его соли:
(в формуле R1 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, которая выбрана из C1-6 алкоксикарбонильной группы, хромансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами, или дигидробензофурансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами; R2 представляет собой C1-6 алкильную группу;
L1 представляет собой группу формулы [18a]
(в формуле R5a и R6a представляют собой атом водорода и r1 представляет собой целое число от 1 до 6); и
L2 представляет собой группу формулы [18b]
(в формуле R5b и R6b представляют собой атом водорода и r2 представляет собой целое число от 1 до 6)), с соединением, представленным формулой [3], или его солью в присутствии конденсирующего агента:
(в формуле L3 представляет собой группу формулы [18c]
(в формуле R5c и R6c представляют собой атом водорода и r3 представляет собой целое число от 1 до 6);
A1 представляет собой любую из групп формул [4] или [5]:
(в формулах * представляет собой положение связывания; и R7 являются одинаковыми и представляют собой C1-6 алкильную группу); и m представляет собой целое число от 1 до 3)), с получением тем самым соединения, представленного формулой [10], или его соли:
(в формуле R1, R2, L1, L2, L3, A1 и m имеют значения, определенные выше для R1, R2, L1, L2, L3, A1 и m); и
(2) стадию снятия защиты с соединения, представленного формулой [10], или его соли в присутствии кислоты,
(в формуле А2 представляет собой любую из групп формул [12] или [13]:
(в формулах * обозначает положение связывания); и L1, L2, L3 и m имеют значения, определенные выше для L1, L2, L3 и m).
2. Способ получения по п. 1,
где R2 представляет собой трет-бутильную группу.
3. Способ получения по п. 1 или 2,
где R7 представляет собой трет-бутильную группу.
4. Способ получения комплекса металла, включающий
стадию взаимодействия соединения, представленного формулой [11], или его соли, полученных способом получения по любому из пп. 1-3, с ионом металла, где металл представляет собой радиоактивный металл, и реакцию проводят в присутствии буферного раствора.
5. Соединение, представленное формулой [19], или его соль:
(в формуле R1 представляет собой атом водорода или аминозащитную группу, которая выбрана из C1-6 алкоксикарбонильной группы, хромансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами, или дигидробензофурансульфонильной группы, замещенной C1-6 алкильными группами; R8 представляет собой C2-6 алкильную группу;
R9 представляет собой группу формулы [20]
(в формуле * представляет собой положение связывания, R10 представляет собой гидроксильную группу или группу формулы [21]
(в формуле * представляет собой положение связывания, L3 представляет собой группу формулы [18c]
(в формуле R5c и R6c представляют собой атом водорода и r3 представляет собой целое число от 1 до 6); A1 представляет собой любую из групп формулы [4] или [5]:
(в формулах * представляет собой положение связывания и R7 представляет собой C1-6 алкильную группу); и m представляет собой целое число от 1 до 3);
L2 представляет собой группу формулы [18b]
(в формуле R5b и R6b представляют собой атом водорода и r2 представляет собой целое число от 1 до 6); и L1 представляет собой группу формулы [18a]
(в формуле R5a и R6a представляют собой атом водорода и r1 представляет собой целое число от 1 до 6)).
6. Соединение по п.5 или его соль,
где R7 представляет собой трет-бутильную группу.
7. Соединение, представленное формулой [3], или его соль:
(в формуле L3 представляет собой группу формулы [18c]
(в формуле R5c и R6c представляют собой атом водорода и r3 представляет собой целое число от 1 до 6); A1 представляет собой любую из групп формул [4] или [5]:
(в формулах * представляет собой положение связывания и R7 представляет собой C1-6 алкильную группу); и m представляет собой целое число от 1 до 3).
8. Соединение по п.7 или его соль,
где R7 представляет собой трет-бутильную группу.
9. Соединение, представленное формулой [11], или его соль:
(в формуле L1 представляет собой группу формулы [18a]
(в формуле R5a и R6a представляют собой атом водорода и r1 представляет собой целое число от 1 до 6); и
L2 представляет собой группу формулы [18b]
(в формуле R5b и R6b представляют собой атом водорода и r2 представляет собой целое число от 1 до 6); и
L3 представляет собой группу формулы [18c]
(в формуле R5c и R6c представляют собой атом водорода и r3 представляет собой целое число от 1 до 6); и
A2 представляет собой любую из групп формул [12] или [13]:
(в формулах * представляет собой положение связывания);
m представляет собой целое число от 1 до 3)).
10. Соединение, представленное формулой [38], или его соль:
11. Комплекс соединения по п.9 или 10 или соль с металлом, где металл представляет собой цитотоксический радиоактивный металл или нецитотоксический радиоактивный металл.
12. Комплекс по п.11, где цитотоксический радиоактивный металл представляет собой α-лучи-испускающий нуклид или β-лучи-испускающий нуклид.
13. Комплекс по п.11 или 12, где цитотоксический радиоактивный металл представляет собой 64Cu, 90Y или 177Lu.
14. Комплекс по любому из пп.11-13, где соединение представляет собой 2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамидо)этил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамидо)этил)амино)-1-оксо-3-сульфопропан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусную кислоту и цитотоксический радиоактивный металл представляет собой 177Lu.
15. Комплекс по п.11, в котором нецитотоксический радиоактивный металл представляет собой гамма-испускающий нуклид или позитрон-испускающий нуклид.
16. Комплекс по п.11 или 15, в котором нецитотоксический радиоактивный металл представляет собой комплекс 18F алюминия, 111In, 67Ga, 68Ga или 64Cu.
17. Комплекс по любому из пп.11, 15 или 16, где соединение представляет собой 2,2',2''-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-карбокси-2-(5-(5,6,7,8-тетрагидро-1,8-нафтиридин-2-ил)пентанамидо)этил)сульфамоил)-3,5-диметилфенокси)бутанамидо)этил)амино)-1-оксо-3-сульфопропан-2-ил)амино)-2-оксоэтил)-1,4,7,10-тетраазациклододекан-1,4,7-триил)триуксусную кислоту и нецитотоксический радиоактивный металл представляет собой 68Ga.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2015062306 | 2015-03-25 | ||
JP2015-062306 | 2015-03-25 | ||
PCT/JP2016/059729 WO2016153054A1 (ja) | 2015-03-25 | 2016-03-25 | 新規な含窒素化合物またはその塩の製造方法およびそれらの製造中間体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020115068A Division RU2767398C2 (ru) | 2015-03-25 | 2016-03-25 | Применение комплекса азотсодержащего соединения с металлом для диагностики или лечения опухолей с экспрессией интегрина |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017133107A RU2017133107A (ru) | 2019-04-25 |
RU2017133107A3 RU2017133107A3 (ru) | 2019-04-25 |
RU2720989C2 true RU2720989C2 (ru) | 2020-05-15 |
Family
ID=56977546
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017133107A RU2720989C2 (ru) | 2015-03-25 | 2016-03-25 | Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения |
RU2020115068A RU2767398C2 (ru) | 2015-03-25 | 2016-03-25 | Применение комплекса азотсодержащего соединения с металлом для диагностики или лечения опухолей с экспрессией интегрина |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020115068A RU2767398C2 (ru) | 2015-03-25 | 2016-03-25 | Применение комплекса азотсодержащего соединения с металлом для диагностики или лечения опухолей с экспрессией интегрина |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20180008583A1 (ru) |
EP (3) | EP3872079A1 (ru) |
JP (1) | JP6411634B2 (ru) |
KR (1) | KR102029746B1 (ru) |
CN (2) | CN111171026B (ru) |
AU (4) | AU2016237099C1 (ru) |
BR (1) | BR112017020484B1 (ru) |
CA (1) | CA2980268C (ru) |
CO (1) | CO2017010806A2 (ru) |
CY (1) | CY1124387T1 (ru) |
DK (1) | DK3275883T3 (ru) |
ES (1) | ES2877707T3 (ru) |
HR (1) | HRP20211031T1 (ru) |
HU (1) | HUE059670T2 (ru) |
IL (4) | IL254532B (ru) |
LT (1) | LT3275883T (ru) |
MX (3) | MX2017012184A (ru) |
PL (1) | PL3275883T3 (ru) |
PT (1) | PT3275883T (ru) |
RS (1) | RS62165B1 (ru) |
RU (2) | RU2720989C2 (ru) |
SG (2) | SG11201707899SA (ru) |
SI (1) | SI3275883T1 (ru) |
WO (1) | WO2016153054A1 (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HUE063437T2 (hu) | 2013-09-24 | 2024-01-28 | Fujifilm Corp | Nitrogént tartalmazó vegyületet vagy sóját vagy fémkomplexét tartalmazó gyógyászati készítmény |
US11046685B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-06-29 | Morphic Therapeutic, Inc. | Inhibitors of (α-v)(β-6) integrin |
US20180244648A1 (en) | 2017-02-28 | 2018-08-30 | Lazuli, Inc. | Inhibitors of (alpha-v)(beta-6) integrin |
CR20210109A (es) | 2018-08-29 | 2021-06-24 | Morphic Therapeutic Inc | INHIBICIÓN DE LA INTEGRINA av ß6 |
TW202028179A (zh) * | 2018-10-08 | 2020-08-01 | 美商普萊恩醫療公司 | 胺基酸化合物及使用方法 |
US20200289680A1 (en) * | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Biocompatibles Uk Limited | Treatment of cns tumors |
GB202010626D0 (en) | 2020-07-10 | 2020-08-26 | Univ Nottingham | Compound |
AU2021405127A1 (en) | 2020-12-21 | 2023-07-06 | Advanced Accelerator Applications (Italy) Srl | Radiolabelled alpha-v beta-3 and/or alpha-v beta-5 integrins antagonist for use as theragnostic agent |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000035492A2 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
EA002822B1 (ru) * | 1997-12-17 | 2002-10-31 | Мерк Энд Ко., Инк. | Антагонисты рецептора интегрина |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5941386B2 (ja) | 1977-01-14 | 1984-10-06 | 株式会社紀文 | 高蛋白水産練製品様食品の製法 |
DE19534177A1 (de) | 1995-09-15 | 1997-03-20 | Merck Patent Gmbh | Cyclische Adhäsionsinhibitoren |
ATE342262T1 (de) | 1996-11-27 | 2006-11-15 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Neue integrin rezeptor antagonisten |
US6048861A (en) * | 1997-12-17 | 2000-04-11 | Merck & Co., Inc. | Integrin receptor antagonists |
WO2000035488A2 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
EP1254116A4 (en) | 2000-01-24 | 2003-04-23 | Merck & Co Inc | ALPHA V INTEGRIN RECEPTOR ANTAGONISTS |
EP1296678A2 (en) * | 2000-06-21 | 2003-04-02 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals for use in combination therapy |
KR100854424B1 (ko) | 2001-01-29 | 2008-08-27 | 3-디멘져널 파마슈티칼즈 인코오포레이티드 | 치환된 인돌 및 인테그린 길항제로서의 이들의 용도 |
KR101383655B1 (ko) | 2010-05-24 | 2014-04-10 | 주식회사 바이오이미징코리아 | 트리카르보닐 테크네슘-99m 또는 레늄-188 표지 고리 알지디 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 신생혈관 관련 질환의 진단 또는 치료용 약학적 조성물 |
FR2968999B1 (fr) * | 2010-12-20 | 2013-01-04 | Guerbet Sa | Nanoemulsion de chelate pour irm |
FR2980364B1 (fr) * | 2011-09-26 | 2018-08-31 | Guerbet | Nanoemulsions et leur utilisation comme agents de contraste |
WO2013048996A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Ge Healthcare Limited | Method for the purification of a peptide-based imaging agent precursor |
EP2840080B1 (en) * | 2012-04-17 | 2017-12-06 | FUJIFILM Corporation | Nitrogen-containing heterocyclic compound or salt thereof |
FR3001154B1 (fr) * | 2013-01-23 | 2015-06-26 | Guerbet Sa | Magneto-emulsion vectorisee |
HUE063437T2 (hu) * | 2013-09-24 | 2024-01-28 | Fujifilm Corp | Nitrogént tartalmazó vegyületet vagy sóját vagy fémkomplexét tartalmazó gyógyászati készítmény |
-
2016
- 2016-03-25 WO PCT/JP2016/059729 patent/WO2016153054A1/ja active Application Filing
- 2016-03-25 SG SG11201707899SA patent/SG11201707899SA/en unknown
- 2016-03-25 SI SI201631232T patent/SI3275883T1/sl unknown
- 2016-03-25 PL PL16768957T patent/PL3275883T3/pl unknown
- 2016-03-25 CA CA2980268A patent/CA2980268C/en active Active
- 2016-03-25 PT PT167689579T patent/PT3275883T/pt unknown
- 2016-03-25 EP EP21168086.3A patent/EP3872079A1/en not_active Withdrawn
- 2016-03-25 JP JP2017508476A patent/JP6411634B2/ja active Active
- 2016-03-25 LT LTEPPCT/JP2016/059729T patent/LT3275883T/lt unknown
- 2016-03-25 EP EP16768957.9A patent/EP3275883B1/en active Active
- 2016-03-25 AU AU2016237099A patent/AU2016237099C1/en active Active
- 2016-03-25 RU RU2017133107A patent/RU2720989C2/ru active
- 2016-03-25 ES ES16768957T patent/ES2877707T3/es active Active
- 2016-03-25 RU RU2020115068A patent/RU2767398C2/ru active
- 2016-03-25 DK DK16768957.9T patent/DK3275883T3/da active
- 2016-03-25 MX MX2017012184A patent/MX2017012184A/es unknown
- 2016-03-25 HU HUE16768957A patent/HUE059670T2/hu unknown
- 2016-03-25 CN CN202010084360.XA patent/CN111171026B/zh active Active
- 2016-03-25 EP EP22170836.5A patent/EP4059936A1/en active Pending
- 2016-03-25 KR KR1020177026236A patent/KR102029746B1/ko active IP Right Grant
- 2016-03-25 BR BR112017020484-3A patent/BR112017020484B1/pt active IP Right Grant
- 2016-03-25 SG SG10201902609TA patent/SG10201902609TA/en unknown
- 2016-03-25 RS RS20210779A patent/RS62165B1/sr unknown
- 2016-03-25 CN CN201680018240.1A patent/CN107428755B/zh active Active
-
2017
- 2017-09-17 IL IL254532A patent/IL254532B/en unknown
- 2017-09-22 US US15/712,815 patent/US20180008583A1/en not_active Abandoned
- 2017-09-25 MX MX2023005703A patent/MX2023005703A/es unknown
- 2017-09-25 MX MX2023005704A patent/MX2023005704A/es unknown
- 2017-10-24 CO CONC2017/0010806A patent/CO2017010806A2/es unknown
-
2019
- 2019-10-10 AU AU2019246859A patent/AU2019246859B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-29 US US17/037,103 patent/US20210015802A1/en not_active Abandoned
- 2020-10-02 AU AU2020244580A patent/AU2020244580B2/en active Active
- 2020-10-02 AU AU2020244578A patent/AU2020244578B2/en active Active
-
2021
- 2021-05-18 IL IL283224A patent/IL283224B/en unknown
- 2021-05-19 IL IL283288A patent/IL283288B/en unknown
- 2021-05-19 IL IL283289A patent/IL283289B/en unknown
- 2021-06-29 HR HRP20211031TT patent/HRP20211031T1/hr unknown
- 2021-07-02 CY CY20211100591T patent/CY1124387T1/el unknown
-
2023
- 2023-02-21 US US18/112,423 patent/US20240108607A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA002822B1 (ru) * | 1997-12-17 | 2002-10-31 | Мерк Энд Ко., Инк. | Антагонисты рецептора интегрина |
WO2000035492A2 (en) * | 1998-12-18 | 2000-06-22 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Vitronectin receptor antagonist pharmaceuticals |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
D. B. Whitman et al. "Nonpeptide αvβ3 antagonists. Part 9: Improved pharmacokinetic profile through the use of an aliphatic, des-amide backbone" Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol.14, N17, 2004, 4411-4415. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2720989C2 (ru) | Способ получения нового азотсодержащего соединения или его соли и получение его промежуточного соединения | |
US6565828B2 (en) | Macrocyclic chelants for metallopharmaceuticals | |
US20230136073A1 (en) | Novel nitrogen-containing compound or salt thereof, or metal complex thereof | |
CN115286697B (zh) | 一种双重靶向化合物及其制备方法和应用 | |
AU2017311510A1 (en) | Chelated PSMA inhibitors | |
CN102985413A (zh) | 三羰基锝-99m或铼-188标记的环RGD衍生物、其制备方法和包含所述衍生物作为活性成分用于诊断或治疗血管发生相关疾病的药物组合物 | |
US20230031576A1 (en) | Radiolabelled targeting ligands | |
JP2023554079A (ja) | リガンド及びそれらの使用 |