ES2877707T3 - Método para producir un nuevo compuesto que contiene nitrógeno o una sal del mismo, y producto intermedio de producción del mismo - Google Patents

Método para producir un nuevo compuesto que contiene nitrógeno o una sal del mismo, y producto intermedio de producción del mismo Download PDF

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Abstract

Método para fabricar un compuesto representado por la fórmula [11] o sal del mismo, que comprende: (1) una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [1] o una sal del mismo **(Ver fórmula)** en la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R2 representa un grupo protector de carboxilo; L1 representa un grupo representado por la fórmula [2a] **(Ver fórmula)** en la fórmula, R3a, R4a, R5a y R6a son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p1 representa un número entero de 1 a 3; q1 representa un número entero de 0 a 3; y r1 representa un número entero de 1 a 6; y L2 representa un grupo representado por la fórmula [2b] **(Ver fórmula)** en la fórmula, R3b, R4b, R5b y R6b son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p2 representa un número entero de 1 a 3, q2 representa un número entero de 0 a 3; y r2 representa un número entero de 1 a 6; con un compuesto representado por la fórmula [3] o una sal del mismo **(Ver fórmula)** en la fórmula, L3 representa un grupo representado por la fórmula [2c] **(Ver fórmula)** en la fórmula, R3c, R4c, R5c y R6c son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p3 representa un número entero de 1 a 3; q3 representa un número entero de 0 a 3; y r3 representa un número entero de 1 a 6; A1 representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas [4] a [9] **(Ver fórmula)** en las fórmulas, * representa una posición de unión; y los R7 son iguales o diferentes entre sí y representan un grupo protector de carboxilo; y m representa un número entero de 1 a 3; para obtener un compuesto representado por la fórmula [10] o una sal del mismo; **(Ver fórmula)** en la fórmula, R1, R2, L1, L2, L3, A1 y m tienen la misma definición que R1, R2, L1, L2, L3, A1 y m descritos anteriormente; y (2) una etapa de desprotección del compuesto representado por la fórmula [10] o una sal del mismo, **(Ver fórmula)** en la fórmula, A2 representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas [12] a [17] **(Ver fórmula)** en las fórmulas, * representa una posición de unión; y L1, L2, L3 y m tienen la misma definición que L1, L2, L3 y m descritos anteriormente.

Description

DESCRIPCIÓN
Méto do para producir un nuevo compuesto que contiene nitrógeno o una sal del mismo, y producto intermedio de producción del mismo
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para fabricar un nuevo compuesto que contiene nitrógeno o una sal del mismo y a un producto intermedio de fabricación del compuesto o una sal del mismo.
Técnica anterior
Las integrinas son un tipo de receptores de adhesión celular que constituyen una familia de complejos glicoproteicos heterodiméricos formados por subunidades a y p y que están implicadas principalmente en la adhesión celular a la matriz extracelular y en la transmisión de información desde la matriz extracelular.
Entre las integrinas, se sabe que las integrinas aVP3 y aVP5, que son receptores de vitronectina, se expresan a un nivel bajo en células epiteliales o células endoteliales maduras, mientras que se hiperexpresan en diversas células tumorales o en nuevos vasos sanguíneos. Se considera que la hiperexpresión de las integrinas aVP3 y aVP5 está implicada en la exacerbación del cáncer, tales como infiltración o metástasis que acompañan a la angiogénesis tumoral, y está altamente correlacionada con la malignidad (documento no de patente 1). Se ha revelado que la hiperexpresión de la integrina se observa en cánceres tales como cáncer de cabeza y cuello, cáncer colorrectal, cáncer de mama, cáncer de pulmón de células pequeñas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, glioblastoma, melanoma maligno, cáncer de páncreas y cáncer de próstata (documento no de patente 2).
Además, se ha revelado que, en las enfermedades relacionadas con integrinas, tales como enfermedades isquémicas, incluyendo una cardiopatía isquémica o una enfermedad vascular periférica, la integrina se hiperexpresa en las células endoteliales de los vasos sanguíneos en el momento de la angiogénesis tras la isquemia (documento no de patente 3).
La relación entre las enfermedades anteriormente mencionadas y la expresión de la integrina es muy interesante como diana de los productos farmacéuticos, y existen informes relacionados con el tratamiento usando un compuesto de bajo peso molecular (documentos de patente 1 a 4) o un compuesto en el que se introduce un isótopo radiactivo (documentos de patente 5 a 7) o relacionados con la obtención de imágenes de las enfermedades.
Por ejemplo, en los documentos no de patente 4 y 5 y similares, se informa de un intento de obtener imágenes usando un ligando peptídico que tiene una secuencia Arg-Gly-Asp (RGD), y en Cardiovascular Research, vol. 78, págs. 395­ 403, 2008, se informa de un intento de usar un compuesto no peptídico de bajo peso molecular, y similares. Además, el compuesto en el que se introduce 18F de un núclido de positrones (documentos no de patente 6 y 7) se usa para representar un tumor humano (documentos no de patente 8 y 9)
Documentos de la técnica anterior
Documentos de patentes
Documento de patente 1: US6001961A
Documento de patente 2: US6130231A
Documento de patente 3: US2002/169200A
Documento de patente 4: US2001/53853A
Documento de patente 5: JP2002-532440A
Documento de patente 6: WO2013/048996
Documento de patente 7: WO2011/149250A
Documentos no de patentes
Documento no de patente 1: Nature Reviews cancer, vol. 10, págs. 9-23, 2010
Documento no de patente 2: Clin. Cancer Res. vol. 12, págs. 3942-3949, 2006
Documento no de patente 3: Circulation, vol. 107, págs. 1046-1052, 2003
Documento no de patente 4: Cáncer Res. vol. 61, págs. 1781-1785, 2001
Documento no de patente 5: Cardiovascular Research, vol. 78, págs. 395-403, 2008
Documento no de patente 6: Clin. Cancer Res., vol. 13, págs. 6610-6616, 2007
Documento no de patente 7: J. Nucl. Med., vol. 49, págs. 879-886, 2008
Documento no de patente 8: Cancer Res., vol. 62, págs. 6146-6151,2002
Documento no de patente 9: Int. J. Cancer, vol. 123, págs. 709-715, 2008
Sumario de la invención
Según el conocimiento de los inventores de la presente invención, un compuesto que contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula [11] es un excelente compuesto de unión a integrina que presenta altas propiedades de integración y persistencia con respecto a la angiogénesis y al tumor en relación con las integrinas y muestra una alta tasa de aclaramiento en sangre. El complejo del compuesto que contiene nitrógeno representado por la fórmula [11] o una sal del mismo y un metal es útil como agente de tratamiento para el diagnóstico o el tratamiento de enfermedades relacionadas con integrinas.
Figure imgf000003_0001
(En la fórmula, L1 representa un grupo representado por la fórmula [2a]
Figure imgf000003_0002
(en la fórmula, R3a, R4a, R5a y R6a son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 ; p1 representa un número entero de 1 a 3; q1 representa un número entero de 0 a 3; y r1 representa un número entero de 1 a 6); L2 representa un grupo representado por la fórmula [2b]
Figure imgf000003_0003
(en la fórmula, R3b, R4b, R5b y R6b son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 ; p2 representa un número entero de 1 a 3; q2 representa un número entero de 0 a 3; y r2 representa un número entero de 1 a 6); L3 representa un grupo representado por la fórmula [2c]
Figure imgf000003_0004
(en la fórmula, R3c, R4c, R5c y R6c son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C i-6; p3 representa un número entero de 1 a 3; q3 representa un número entero de 0 a 3; y r3 representa un número entero de 1 a 6); A2 representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas [12] a [17]
Figure imgf000004_0001
(en las fórmulas, * representa una posición de unión); y m representa un número entero de 1 a 3).
Los ejemplos específicos del compuesto que contiene nitrógeno representado por la fórmula [11] incluyen ácido 2,2’,2”-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carboxi-2-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triil)triacético (también denominado a continuación en el presente documento compuesto A), ácido 2,2’-(7-((R)-1-carboxi-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carboxi-2-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)pentanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)-1,4,7-triazonano-1,4-diil)diacético (también denominado a continuación en el presente documento compuesto B), y similares.
Los objetos de la presente invención son proporcionar un método eficiente para fabricar un compuesto que contiene nitrógeno usado para la fabricación de un agente de tratamiento para tratar enfermedades relacionadas con integrinas o una sal del mismo y proporcionar un producto intermedio de fabricación del compuesto o la sal.
Con el fin de conseguir los objetos anteriormente mencionados, los inventores de la presente invención repitieron una investigación exhaustiva. Como resultado, encontraron que, mediante el siguiente método de fabricación, puede fabricarse de manera eficiente un compuesto que contiene nitrógeno usado para la fabricación de un agente de tratamiento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con integrinas o una sal del mismo. Además, encontraron que el siguiente producto intermedio de fabricación es un producto intermedio ventajoso para fabricar de manera eficiente el compuesto que contiene nitrógeno usado para la fabricación de un agente de tratamiento para tratar enfermedades relacionadas con integrinas o una sal del mismo. Basándose en lo que encontraron, los inventores lograron la presente invención.
Es decir, la presente invención proporciona lo siguiente.
<1> Un método para fabricar un compuesto representado por la fórmula [11] o una sal del mismo, que comprende (1) una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [1] o una sal del mismo
Figure imgf000004_0002
(en la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R2 representa un grupo protector de carboxilo; L1 representa un grupo representado por la fórmula [2a]
Figure imgf000005_0001
(en la fórmula, R3a, R4a, R5a y R6a son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p1 representa un número entero de 1 a 3; q1 representa un número entero de 0 a 3; y r1 representa un número entero de 1 a 6); y L2 representa un grupo representado por la fórmula [2b]
Figure imgf000005_0002
(en la fórmula, R3b, R4b, R5b y R6b son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p2 representa un número entero de 1 a 3, q2 representa un número entero de 0 a 3; y r2 representa un número entero de 1 a 6)) con un compuesto representado por la fórmula [3] o una sal del mismo
Figure imgf000005_0003
(en la fórmula, L3 representa un grupo representado por la fórmula [2c]
Figure imgf000005_0004
(en la fórmula, R3c, R4c, R5c y R6c son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 ; p3 representa un número entero de 1 a 3; q3 representa un número entero de 0 a 3; y r3 representa un número entero de 1 a 6); A1 representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas [4] a [9]
Figure imgf000006_0001
(en las fórmulas, * representa una posición de unión; y los R7 son iguales o diferentes entre sí y representan un grupo protector de carboxilo); y m representa un número entero de 1 a 3)) para obtener un compuesto representado por la fórmula [10] o una sal del mismo;
Figure imgf000006_0002
(en la fórmula, R1, R2, L1, L2, L3, A1 y mtienen la misma definición que R1, R2, L1, L2, L3, A1 y m descritos anteriormente); y (2) una etapa de desprotección del compuesto representado por la fórmula [10] o una sal del mismo,
Figure imgf000006_0003
(en la fórmula, A2 representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas [12] a [17]
Figure imgf000006_0004
(en las fórmulas, * representa una posición de unión); y L1, L2, L3 y m tienen la misma definición que L1, L2, L3 y m descritos anteriormente).
<2> El método de fabricación descrito en <1>, en el que R2 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido.
<3> El método de fabricación descrito en <1> o <2>, en el que L3 es un grupo representado por la fórmula [18c]
Figure imgf000007_0001
(en la fórmula, R5c y R6c pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y r3 representa un número entero de 1 a 6).
<4> El método de fabricación descrito en uno cualquiera de <1> a <3>, en el que L1 es un grupo representado por la fórmula [18a]
Figure imgf000007_0002
(en la fórmula, R5a y R6a son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 ; y r1 representa un número entero de 1 a 6).
<5> El método de fabricación descrito en uno cualquiera de <1> a <4>, en el que L2 es un grupo representado por la fórmula [18b]
Figure imgf000007_0003
(en la fórmula, R5b y R6b son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C i-6; y r2 representa un número entero de 1 a 6).
<6> El método de fabricación descrito en uno cualquiera de <1> a <5>, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo arilsulfonilo que puede estar sustituido o un grupo sulfonilo heterocíclico que puede estar sustituido.
<7> El método de fabricación descrito en uno cualquiera de <1> a <6>, en el que R7 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido.
<8> El método de fabricación descrito en uno cualquiera de <1> a <7>, en el que la etapa de desprotección es una etapa de desprotección mediante el uso de un ácido.
<9> Un método para fabricar un complejo metálico, que comprende una etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula [11] o una sal del mismo obtenido mediante el método de fabricación descrito en cualquiera de <1> a <7> con un ion metálico.
<10> Un compuesto representado por la fórmula [19] o una sal del mismo
Figure imgf000008_0001
(en la fórmula, R8 representa un grupo alquilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido; R9 representa un grupo representado por la fórmula [20]
Figure imgf000008_0002
(en la fórmula, * representa una posición de unión; R10 representa un grupo hidroxilo o un grupo representado por la fórmula [21]
Figure imgf000008_0003
(en la fórmula, *, L3, A1 y m tienen la misma definición que *, L3, A1 y m descritos anteriormente); y L2 tiene la misma definición que L2 descrito anteriormente); y R1 y L1 tienen la misma definición que en la presente reivindicación 10). <11> El compuesto descrito en <10> o una sal del mismo, en el que R8 es un grupo alquilo C2-6 que puede estar sustituido.
<12> El compuesto descrito en <10> o <11> o una sal del mismo, en el que L3 es un grupo representado por la fórmula [18c]
Figure imgf000008_0004
(en la fórmula, R5c, R6c y r3 tienen la misma definición que R5c, R6c y r3 descritos anteriormente).
<13> El compuesto descrito en uno cualquiera de <10> a <12> o una sal del mismo, en el que L1 es un grupo representado por la fórmula [18a]
Figure imgf000008_0005
(en la fórmula, R5a, R6a y r1 tienen la misma definición que R5a, R6a y r1 descritos anteriormente).
<14> El compuesto descrito en uno cualquiera de <10> a <13> o una sal del mismo, en el que L2 es un grupo representado por la fórmula [18b]
Figure imgf000009_0001
(en la fórmula, R5b, R6b y r2 tienen la misma definición que R5b, R6b y r2 descritos anteriormente).
<15> El compuesto descrito en uno cualquiera de <10> a <14> o una sal del mismo, en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo arilsulfonilo que puede estar sustituido o un grupo sulfonilo heterocíclico que puede estar sustituido.
<16> El compuesto descrito en uno cualquiera de <10> a <15> o una sal del mismo, en el que R7 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido.
<17> Un compuesto representado por la fórmula [3] o una sal del mismo
Figure imgf000009_0002
(en la fórmula, L3, A1 y m tienen la misma definición que L3, A1 y m descritos anteriormente).
<18> El compuesto descrito en <17> o una sal del mismo, en el que R7 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido.
Según el método de fabricación de la presente invención, es posible obtener a nivel industrial un nuevo compuesto que contiene nitrógeno que tiene una alta pureza óptica o una sal del mismo de una manera sencilla mediante etapas cortas.
Además, el producto intermedio de fabricación de la presente invención es útil como producto intermedio de un nuevo compuesto que contiene nitrógeno o una sal del mismo.
Breve descripción de los dibujos
La figura 1 muestra los resultados obtenidos mediante la obtención de imágenes de un tumor con expresión de integrinas mediante PET usando [64Cu]-(compuesto A).
La figura 2 muestra los resultados obtenidos mediante la obtención de imágenes de un tumor con expresión de integrinas mediante PET usando [64Cu]-(compuesto B).
La figura 3 muestra los resultados obtenidos mediante la obtención de imágenes de un tumor con expresión de integrinas usando una cámara gamma.
La figura 4 muestra los resultados obtenidos mediante la obtención de imágenes de un tumor con expresión de integrinas en un modelo de tumor intracraneal.
La figura 5 muestra una tendencia de la concentración de radiactividad en la sangre de un mono para el que se usa [111In]-(compuesto A).
La figura 6 muestra los resultados obtenidos al realizar temporalmente obtención de imágenes planares en un mono para el que se usa [111In]-(compuesto A).
Descripción de las realizaciones preferidas
A continuación en el presente documento, se describirá específicamente la presente invención.
En la presente invención, a menos que se especifique lo contrario, cada término tiene el siguiente significado.
Un átomo de halógeno significa un átomo de flúor, un átomo de cloro, un átomo de bromo o un átomo de yodo.
Un grupo alquilo C1-6 significa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado tal como un grupo etilo, metilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 2-pentilo, 3-pentilo o hexilo.
Un grupo alquilo C2-6 significa un grupo alquilo C2-6 lineal o ramificado tal como un grupo etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, isopentilo, 2-metilbutilo, 2-pentilo, 3-pentilo o hexilo.
Un grupo cicloalquilo C3-8 significa un grupo cicloalquilo C3-8 tal como un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
Un grupo arilo significa un grupo arilo C6-13 tal como un grupo fenilo, naftilo o fluorenilo.
Un grupo Ar-alquilo C1-6 significa un grupo Ar C6-10-alquilo C1-6 tal como un grupo bencilo, difenilmetilo, tritilo, fenetilo, 2-fenilpropilo, 3-fenilpropilo o naftilmetilo.
Un grupo alcoxilo C1-6 significa un grupo alcoxilo C1.6 lineal, cíclico o ramificado tal como un grupo metoxilo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, ciclopropoxilo, butoxilo, isobutoxilo, sec-butoxilo, terc-butoxilo, ciclobutoxilo, pentiloxilo o hexiloxilo.
Un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6 significa un grupo alquiloxi C1-6-alquilo C1-6 tal como un grupo metoximetilo o 1-etoxietilo.
Un grupo alquilamino C1-6 significa un grupo alquilamino C1.6 lineal, ramificado o cíclico tal como un grupo metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, ciclopropilamino, butilamino, sec-butilamino, terc-butilamino, ciclobutilamino, pentilamino, ciclopentilamino, hexilamino o ciclohexilamino.
Un grupo di(alquil C1-6)amino significa un grupo di(alquil C1-6)amino lineal, ramificado o cíclico tal como un grupo dimetilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino di(terc-butil)amino, dipentilamino, dihexilamino, (etil)(metil)amino, (metil)(propil)amino, (ciclopropil)(metil)amino, (ciclobutil)(metil)amino o (ciclohexil)(metil)amino. Un grupo alcanoílo C2-6 significa un grupo alcanoílo C2-6 lineal o ramificado tal como un grupo acetilo, propionilo, valerilo, isovalerilo o pivaloílo.
Un grupo aroílo significa un grupo arilo C6-10 tal como un grupo benzoílo o naftoílo.
Un grupo carbonilo heterocíclico significa un grupo carbonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico tal como un grupo furoílo, tenoílo, pirrolidinilcarbonilo, piperidinilcarbonilo, piperazinilcarbonilo, morfolinilcarbonilo o piridinilcarbonilo. Un grupo acilo significa un grupo formilo, un grupo alcanoílo C2-6 , un grupo aroílo o un grupo carbonilo heterocíclico. Un grupo alcoxicarbonilo C1-6 significa un grupo alcoxicarbonilo C1-6 lineal o ramificado tal como un grupo metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo o 1,1-dimetilpropoxicarbonilo.
Un grupo Ar-alcoxicarbonilo C1-6 significa un grupo Ar C6-13-alquiloxicarbonilo C1-6 tal como un grupo benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo o fluorenilmetiloxicarbonilo.
Un grupo ariloxicarbonilo es un grupo ariloxicarbonilo C6-10 tal como un grupo feniloxicarbonilo o naftiloxicarbonilo. Un grupo alquilsulfonilo C1-6 significa un grupo alquilsulfonilo C1-6 tal como un grupo metilsulfonilo, etilsulfonilo o propilsulfonilo.
Un grupo arilsulfonilo significa un grupo arilsulfonilo C6-10 tal como un grupo bencenosulfonilo, p-toluenosulfonilo o naftalenosulfonilo.
Un grupo alquilsulfoniloxilo C1-6 significa un grupo alquilsulfoniloxilo C1-6 tal como un grupo metilsulfoniloxilo o etilsulfoniloxilo.
Un grupo arilsulfoniloxilo significa un grupo arilsulfoniloxilo C6-10 tal como un grupo bencenosulfoniloxilo o p-toluenosulfoniloxilo.
Un grupo sulfonilo heterocíclico significa un grupo sulfonilo heterocíclico monocíclico o bicíclico tal como un piperidinsulfonilo, piridinsulfonilo, quinolinsulfonilo, dihidrobenzofuransulfonilo, benzofuransulfonilo, cromansulfonilo y cromensulfonilo.
Un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno significa un grupo heterocíclico monocíclico que contiene sólo átomos de nitrógeno como heteroátomos que forman el anillo, tal como un grupo aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, pirrolilo, piperidilo, tetrahidropiridilo, dihidropiridilo, piridilo, homopiperidinilo, octahidroazocinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazolilo, piperazinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirimidinilo, homopiperazinilo, triazolilo o tetrazolilo.
Un grupo heterocíclico monocíclico que contiene oxígeno significa un grupo heterocíclico monocíclico que contiene sólo átomos de oxígeno como heteroátomos que forman el anillo, tal como un grupo oxetanilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tetrahidropiranilo, piranilo, 1,3-dioxanilo o 1,4-dioxanilo.
Un grupo heterocíclico monocíclico que contiene azufre significa un grupo heterocíclico monocíclico que contiene sólo átomos de azufre como heteroátomos que forman el anillo, tal como un grupo tienilo.
Un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno-oxígeno significa un grupo heterocíclico monocíclico que contiene sólo átomos de nitrógeno y átomos de oxígeno como heteroátomos que forman el anillo, tal como un grupo oxazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, morfolinilo u oxazepanilo.
Un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno-azufre significa un grupo heterocíclico monocíclico que contiene sólo átomos de nitrógeno y átomos de azufre como heteroátomos que forman el anillo, tal como un grupo tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, monomorfolinilo, 1-oxidotiomorfolinilo o 1,1 -dioxidotiomorfolinilo.
Un grupo heterocíclico monocíclico significa un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico monocíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico monocíclico que contiene azufre, un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno-oxígeno o un grupo heterocíclico monocíclico que contiene nitrógeno-azufre.
Un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno significa un grupo heterocíclico bicíclico que contiene sólo átomos de nitrógeno como heteroátomos que forman el anillo, tal como un grupo indolinilo, indolilo, isoindolinilo, isoindolilo, bencimidazolilo, indazolilo, benzotriazolilo, pirazolopiridinilo, quinolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoquinolinilo, quinolidinilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, dihidroquinoxalinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, purinilo, fteridinilo o quinuclidinilo.
Un grupo heterocíclico bicíclico que contiene oxígeno es un grupo heterocíclico bicíclico que contiene sólo átomos de oxígeno como heteroátomos que forman el anillo, tal como un grupo dihidrobenzofuranilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, dihidrobenzofuranilo, cromanilo, cromenilo, isocromanilo, cromanilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,3-benzodioxanilo o 1,4-benzodioxanilo.
Un grupo heterocíclico bicíclico que contiene azufre significa un grupo heterocíclico bicíclico que contiene sólo átomos de azufre como heteroátomos que forman el anillo, tal como un grupo 2,3-dihidrobenzotienilo o benzotienilo.
Un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno-oxígeno significa un grupo heterocíclico bicíclico que contiene sólo átomos de nitrógeno y átomos de oxígeno como heteroátomos que forman el anillo, tal como un grupo benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benzomorfolinilo, dihidropiranopiridilo, dioxopirrolidilo, fluoropiridinilo, dihidrodioxinopiridilo o dihidropiridooxazinilo.
Un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno-azufre significa un grupo heterocíclico bicíclico que contiene sólo átomos de nitrógeno y átomos de azufre como heteroátomos que forman el anillo, tal como un grupo benzotiazolilo, benzoisotiazolilo o benzotiadiazolilo.
Un grupo heterocíclico bicíclico significa un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno, un grupo heterocíclico bicíclico que contiene oxígeno, un grupo heterocíclico bicíclico que contiene azufre, un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno-oxígeno o un grupo heterocíclico bicíclico que contiene nitrógeno-azufre.
Un grupo heterocíclico significa un grupo heterocíclico monocíclico o un grupo heterocíclico bicíclico.
Un grupo sililo significa un grupo trialquilsililo tal como un grupo trimetilsililo, trietilsililo o tributilsililo.
Un grupo protector de amino incluye todos los grupos que pueden usarse como un grupo protector de amino general, y los ejemplos de los mismos incluyen los descritos en W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, págs. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC. Específicamente, los ejemplos del grupo protector de amino incluyen un grupo Ar-alquilo C1-6, un grupo alcoxi Ci-6-alquilo C1-6, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo Ar-alcoxicarbonilo C1-6, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo sulfonilo heterocíclico, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo y similares. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A.
Grupo sustituyente A: un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino que puede estar protegido, un grupo hidroxilo que puede estar protegido, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo alquilamino C1-6, un grupo di(alquil e xa m in o , un grupo heterocíclico y un grupo oxilo.
Un grupo protector de carboxilo incluye todos los grupos que pueden usarse como grupo protector de carboxilo general, y los ejemplos de los mismos incluyen los descritos en W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, págs. 533-646, 2007, John Wiley & Sons, INC. Los ejemplos específicos del grupo protector de carboxilo incluyen un grupo alquilo C1-6, un grupo arilo, un grupo bencilo, un grupo Ar-alquilo C1-6, un grupo alcoxi Cí­ a-alquilo Cí-6, un grupo sililo y similares. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A.
Un grupo protector de hidroxilo incluye todos los grupos que pueden usarse como grupo protector de hidroxilo general, y los ejemplos de los mismos incluyen los descritos en W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, págs. 16-299, 2007, John Wiley & Sons, INC. Los ejemplos específicos del grupo protector de hidroxilo incluyen un grupo alquilo Cí-6, un grupo Ar-alquilo Cí-6, un grupo alcoxi Cí-6-alquilo Cí-6, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo Cí-6, un grupo Ar-alcoxicarbonilo Cí-6, un grupo alquilsulfonilo Cí-6, un grupo arilsulfonilo, un grupo sililo, un grupo tetrahidrofuranilo, un grupo tetrahidropiranilo y similares. Estos grupos pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A.
Los ejemplos de un grupo saliente incluyen un átomo de halógeno, un grupo alquilsulfoniloxilo Cí-6, un grupo arilsulfoniloxilo y similares. El grupo alquilsulfoniloxilo Cí-6 y el grupo arilsulfoniloxilo pueden estar sustituidos con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A.
Los ejemplos de hidrocarburos halogenados incluyen cloruro de metileno, cloroformo, dicloroetano y similares. Los ejemplos de éteres incluyen dietil éter, diisopropil éter, dioxano, tetrahidrofurano, anisol, dimetil éter de etilenglicol, dimetil éter de dietilenglicol, dietil éter de dietilenglicol y similares.
Los ejemplos de alcoholes incluyen metanol, etanol, propanol, 2-propanol, butanol, 2-metil-2-propanol y similares. Los ejemplos de ésteres incluyen acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de butilo y similares. Los ejemplos de amidas incluyen N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, N-metilpirrolidona y similares.
Los ejemplos de nitrilos incluyen acetonitrilo, propionitrilo y similares.
Los ejemplos de una base inorgánica incluyen hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de litio, terc-butóxido de sodio, terc-butóxido de potasio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de sodio, carbonato de potasio, carbonato de litio, carbonato de cesio y similares.
Los ejemplos de una base orgánica incluyen trietilamina, N,N-diisopropiletilamina, í,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (DBU), 4-dimetilaminopiridina, piridina, imidazol, N-metilimidazol, N-metilmorfolina y similares.
Los ejemplos de la sal del compuesto representado por la fórmula [í], [3], [í0], [ í í ] o [í9 ] incluyen una sal generalmente conocida en un grupo básico tal como un grupo amino y en un grupo ácido tal como un grupo hidroxilo y un grupo carboxilo.
Los ejemplos de la sal en un grupo básico incluyen una sal con un ácido mineral tal como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido nítrico y ácido sulfúrico; una sal con un ácido carboxílico orgánico tal como ácido fórmico, ácido acético, ácido cítrico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico, ácido aspártico, ácido tricloroacético y ácido trifluoroacético; y una sal con un ácido sulfónico tal como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido mesitilenosulfónico y ácido naftalenosulfónico.
Los ejemplos de la sal en un grupo ácido incluyen una sal con un metal alcalino tal como litio, sodio y potasio; una sal con un metal alcalinotérreo tal como potasio y magnesio; una sal de amonio; una sal con una base orgánica que contiene nitrógeno tal como trimetilamina, trietilamina, tributilamina, piridina, N,N-dimetilanilina, N-metilpiperidina, N-metilmorfolina, dietilamina, diciclohexilamina, procaína, dibencilamina, N-bencil-p-fenetilamina, í-efenamina y N,N'-dibenciletilendiamina; y similares.
Entre las sales anteriores, las sales farmacológicamente aceptables se ejemplifican como sales preferidas.
Los ejemplos de un metal de ion metálico y un complejo metálico incluyen un metal paramagnético, un metal que absorbe rayos X, un metal radiactivo y similares.
En el caso de que un complejo metálico se use como agente de tratamiento para el diagnóstico o el tratamiento, los ejemplos del complejo metálico incluyen los siguientes complejos metálicos según el uso de los mismos.
Los ejemplos del complejo metálico usado en un agente de tratamiento para el diagnóstico por resonancia magnética
í2
nuclear o similares incluyen complejos que contienen un ion metálico paramagnético (por ejemplo, un ion de un metal seleccionado del grupo que consiste en Co, Mn, Cu, Cr, Ni, V, Au, Fe, Eu, Gd, Dy, Tb, Ho y Er) como componente metálico.
Los ejemplos del complejo metálico usado en un agente de tratamiento para el diagnóstico por rayos X o similares incluyen complejos que contienen un ion metálico que absorbe rayos X (por ejemplo, un ion de un metal seleccionado del grupo que consiste en Re, Sm, Ho, Lu, Pm, Y, Bi, Pb, Os, Pd, Gd, La, Au, Yb, Dy, Cu, Rh, Ag e Ir) como componente metálico.
Los ejemplos del complejo metálico usado en un agente de tratamiento para el radiodiagnóstico, el tratamiento o similares incluyen complejos que contienen un ion metálico radiactivo no citotóxico (por ejemplo, un ion de un metal seleccionado del grupo que consiste en un complejo de 18F-aluminio, un complejo de 18F-galio,, un complejo de
18F-indio, un complejo de 18F-lutecio, un complejo de 18F-talio, 44Sc, 47Sc, 51Cr, 52mMn, 55Co, 57Co, 58Co, 52Fe, 59Fe, 60Co, 62Cu, 64Cu, 67Cu, 67Ga, 68Ga, 72As, 72Se, 73Se, 75Se, 76As, 82Rb, 82Sr, 85Sr, 89Sr, 89Zr, 86Y, 87Y, 90Y, 95Tc, 99mTc, io3ru , i 03Pd, 105Rh, 109Pd, 111In, 114mIn, 117mSn, 111Ag, 113mIn, 140La, 149Pm, 149Tb, 152Tb, 155Tb, 161Tb, 153Sm, 159Gd, 165Dy, 166Dy, 166Ho, 165Er, 169Yb, 17Yb, 177Lu, 186Re, 188Re, 192Ir, 197Hg, 198Au, 199Au, 201Tl, 203Hg, 211At, 212Bi, 212Pb, 213Bi, 223Ra, 225Acy 227Th) como componente metálico.
En el caso de que se use un complejo metálico como agente de tratamiento para el radiodiagnóstico, como metal, puede usarse un metal radiactivo no citotóxico.
Los ejemplos del metal radiactivo no citotóxico incluyen un núclido emisor de rayos gamma y un núclido emisor de positrones. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen un complejo de 18F-aluminio, un complejo de 18F-galio, un complejo d e 18F-indio, un complejo de 18F-lutecio, un complejo de 18F-talio, 99mTc, 111In, 113mIn, 114mIn, 67Ga, 68Ga, 82Rb, 86Y, 87Y, 152Tb, 155Tb, 201Tl, 51Cr, 52Fe, 57Co, 58Co, 60Co, 82Sr, 85Sr, 197Hg, 44Sc, 62Cu, 64Cu,
En el caso de que se use un complejo metálico como agente de tratamiento para la radioterapia, como metal, puede usarse un metal radiactivo citotóxico.
Los ejemplos del metal radiactivo citotóxico incluyen un núclido emisor de rayos a y un núclido emisor de rayos p. Los ejemplos específicos de los mismos incluyen 90Y, 114mIn, 117mSn, 186Re, 188Re, 64Cu, 67Cu, 59Fe, 89Sr, 198Au, 203Hg, 212Pb, 165Dy, 103Ru, 149Tb, 161Tb, 212Bi, 166Ho, 165Er, 153Sm, 177Lu, 213Bi, 223Ra, 225Ac, 227Th y similares.
El tratamiento significa el diagnóstico o el tratamiento de diversas enfermedades.
El diagnóstico significa un procedimiento para determinar si una determinada enfermedad es una enfermedad de interés o para determinar el estado de una enfermedad de interés.
El tratamiento significa la mejora del estado de una enfermedad de interés, la inhibición del progreso de una enfermedad de interés o similares.
El agente de tratamiento es una sustancia administrada para el procedimiento.
R1 es preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo sulfonilo heterocíclico que puede estar sustituido o un grupo arilsulfonilo que puede estar sustituido, más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A, un grupo sulfonilo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A o un grupo arilsulfonilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A, e incluso más preferiblemente un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 , un grupo 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo o un grupo 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo.
R2 es preferiblemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido, más preferiblemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A, incluso más preferiblemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo nitro y un grupo alcoxilo C1-6 , y de manera particularmente preferible un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
R3a es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R3b es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R3c es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R4a es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R4b es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R4c es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R5a es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R5b es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R5c es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R6a es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R6b es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R6c es preferiblemente un átomo de hidrógeno.
R7 es preferiblemente un grupo alquilo C i-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido, más preferiblemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A, incluso más preferiblemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo nitro y un grupo alcoxilo C1-6, y de manera particularmente preferible un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno.
R8 es preferiblemente un grupo alquilo C2-6 que puede estar sustituido, un grupo alquilo C2-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A, incluso más preferiblemente un grupo alquilo C2-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o un grupo bencilo que puede estar sustituido con uno o más grupos seleccionados de un átomo de halógeno, un grupo nitro y un grupo alcoxilo C1-6 , e todavía más preferiblemente un grupo alquilo C2-6.
R9 es preferiblemente un átomo de hidrógeno o un grupo representado por la fórmula [20].
Figure imgf000014_0001
(En la fórmula, *, R10 y L2 tienen la misma definición que *, R10 y L2 descritos anteriormente).
En el caso de que R9 sea un grupo protector de amino, el grupo protector de amino es preferiblemente un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A o un grupo Ar-alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A, y más preferiblemente un grupo bencilo, un grupo terc-butoxicarbonilo, un grupo benciloxicarbonilo o un grupo 9-fluorenilmetiloxicarbonilo.
L1 es preferiblemente un grupo representado por la fórmula [18a].
Figure imgf000014_0002
(En la fórmula, R5a, R6a y r1 tienen la misma definición que R5a, R6a y r1 descritos anteriormente).
L2 es preferiblemente un grupo representado por la fórmula [18b].
Figure imgf000015_0001
(En la fórmula, R5b, R6b y r2 tienen la misma definición que R5b, R6b y r2 descritos anteriormente).
L3 es preferiblemente un grupo representado por la fórmula [18c].
Figure imgf000015_0002
(En la fórmula, R5c, R6c y r3 tienen la misma definición que R5c, R6c y r3 descritos anteriormente).
A1 es preferiblemente un grupo representado por la fórmula [4] o [5].
Figure imgf000015_0003
(En la fórmula, * y R7 tienen la misma definición que * y R7 descritos anteriormente).
A2 es preferiblemente un grupo representado por la fórmula [12] o [13].
Figure imgf000015_0004
m es preferiblemente 1 ó 2.
p1 es preferiblemente 1 ó 2.
p2 es preferiblemente 1 ó 2.
p3 es preferiblemente 1 ó 2.
q1 es preferiblemente 0 ó 1 y más preferiblemente 0.
q2 es preferiblemente 0 ó 1 y más preferiblemente 0.
q3 es preferiblemente 0 ó 1 y más preferiblemente 0.
r1 es preferiblemente un número entero de 3 a 5, más preferiblemente 3 ó 4, e incluso más preferiblemente 4.
r2 es preferiblemente un número entero de 2 a 4, más preferiblemente 3 ó 4, e incluso más preferiblemente 3. r3 es preferiblemente un número entero de 2 a 4, más preferiblemente 2 ó 3, e incluso más preferiblemente 2.
Como metal radiactivo no citotóxico, desde el punto de vista de la semivida, la energía de radiación, la facilidad de una reacción de marcaje y similares, son preferibles un complejo de 18F-aluminio, 111In, 67Ga, 68Ga, 64Cu y 89Zr. Como metal radiactivo citotóxico, desde el punto de vista de la semivida, la energía de la radiación, la facilidad de una reacción de marcaje y la estabilidad del complejo, son preferibles 64Cu, 67Cu, 90Y, 153Sm, 166Ho, 177Luy 225Ac.
A continuación, se describirá el método de fabricación de la presente invención.
Método de fabricación 1
Figure imgf000016_0001
(En las fórmulas, R1, R2, L1, L2, L3, A1, A2 y m tienen la misma definición que R1, R2, L1, L2, L3, A1, A2 y m descritos anteriormente).
(1)
Al realizar una reacción entre el compuesto representado por la fórmula [1] y el compuesto representado por la fórmula [3] en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [10].
Esta reacción puede realizarse mediante los métodos descritos, por ejemplo, en Bioconjugate Chem. vol. 3, pág. 2, 1992, Chemical Reviews, vol. 97, pág. 2243, 1997 y similares.
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos del disolvente incluyen éteres, ésteres, hidrocarburos halogenados, nitrilos, amidas, alcoholes y agua, y estos disolventes pueden usarse mezclados entre sí. Como disolvente, son preferibles las amidas, y son más preferibles N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y N-metilpirrolidona.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada, y puede ser mayor que la cantidad del compuesto representado por la fórmula [1] en un factor de 1 a 1.000 (v/p).
Los ejemplos de la base que se usa tal como se desea en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Como base, es preferible una base orgánica, y es más preferible trietilamina o N,N-diisopropiletilamina. La cantidad de la base usada puede ser mayor que la cantidad del compuesto representado por la fórmula [1] en un factor de 1 a 50 en cuanto a moles, y preferiblemente mayor que la cantidad del compuesto en un factor de 1 a 10 en cuanto a moles.
Los ejemplos del agente de condensación usado en esta reacción incluyen carbodiimidas tales como N,N'-didohexilcarbodiimida y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida; carbonilos tales como carbonildiimidazol; azidas ácidas tales como difenilfosforilazida; cianuros ácidos tales como cianuro de dietilfosforilo; carbamatos activos tales como 2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroquinolina; ureas tales como hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; una sal de fosfonio tal como hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-trisdimetilaminofosfonio y hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidinofosfonio; y similares. Como agente de condensación, son preferibles las carbodiimidas o las ureas, y son más preferibles 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida, hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio y hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio.
Como método de condensación, después de mezclar el compuesto representado por la fórmula [1] y el compuesto representado por la fórmula [3], puede añadirse el agente de condensación. Como otro método, después de activarse previamente mediante el agente de condensación, el compuesto representado por la fórmula [1] puede reaccionar con el compuesto representado por la fórmula [3]. Además, es posible usar un éster activo tal como N-hidroxisuccinimida o pentafluorofenol.
La cantidad del compuesto representado por la fórmula [3] usada no está particularmente limitada, y puede ser mayor que la cantidad del compuesto representado por la fórmula [1] en un factor de 0,5 a 10 en cuanto a moles.
La temperatura de reacción puede ser de -30°C a 100°C, y es preferiblemente de 0°C a 50°C.
El tiempo de reacción puede ser de 1 minuto a 72 horas.
(2)
Al desproteger el compuesto representado por la fórmula [10], puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [11].
Esta reacción puede realizarse, por ejemplo, mediante el método descrito en T. W. Greene et al., Protective Groups in Organic Synthesis, 4a edición, págs. 696-926, 2007, John Wiley & Sons, INC.
Como método para desproteger el compuesto representado por la fórmula [10], al desproteger el compuesto usando un ácido puede inhibirse la disminución de la pureza óptica del compuesto representado por la fórmula [11].
Los ejemplos del ácido incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido fórmico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometanosulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Entre estos, son preferibles el ácido clorhídrico, el ácido fórmico y el ácido trifluoroacético.
La cantidad del ácido usado puede ser igual o mayor que la cantidad del compuesto representado por la fórmula [10] en un factor de 1 (p/p), y es preferiblemente mayor que la cantidad del compuesto en un factor de 1 a 100 (p/p). El ácido puede usarse solo como disolvente, o puede usarse diluido con un disolvente que no afecte a la reacción. Método de fabricación 2
Un complejo del compuesto representado por la fórmula [11] o una sal del mismo y un metal puede fabricarse tal como se indica a continuación, por ejemplo.
Mezclando el compuesto representado por la fórmula [11] o una sal del mismo con un ion metálico en presencia de una disolución tampón, puede fabricarse el complejo.
La disolución tampón usada en esta reacción no está particularmente limitada, siempre que la disolución tampón no afecte a la reacción. Los ejemplos de la disolución tampón incluyen una disolución tampón de acetato de sodio, una disolución tampón de acetato de amonio, una disolución tampón de citrato de sodio y una disolución tampón de citrato de amonio.
El pH de la disolución tampón está preferiblemente dentro de un intervalo de 3 a 6.
La temperatura y el tiempo de reacción varían con la combinación del compuesto representado por la fórmula [11] o una sal del mismo y un metal radiactivo, pero pueden ser de 0°C a 150°C y de 5 a 60 minutos, respectivamente. El complejo obtenido mediante el método de fabricación anteriormente mencionado puede aislarse y purificarse mediante un método general tal como extracción, cristalización, destilación o cromatografía en columna.
En el caso de que se use un metal radiactivo como metal, el complejo también puede fabricarse basándose en el método de fabricación anteriormente mencionado. Teniendo en cuenta el hecho de que el metal radiactivo emite radiación y el hecho de que el metal radiactivo es un metal traza, es necesario prestar atención a los siguientes puntos. No es preferible prolongar innecesariamente el tiempo de reacción, porque es probable que el compuesto se descomponga debido a la radiación. Generalmente, puede obtenerse un compuesto marcado con un rendimiento radioquímico superior al 80%. Sin embargo, en el caso de que se requiera una mayor pureza, el compuesto puede purificarse mediante un método tal como cromatografía de líquidos preparativa, CCF preparativa, diálisis, extracción en fase sólida y/o ultrafiltración.
Además, considerando un complejo de fluoruro metálico, que es una combinación de un fluoruro y un metal, como metal, puede fabricarse un complejo realizando una reacción entre el complejo de fluoruro metálico y el compuesto representado por la fórmula [11] o una sal del mismo. Esta reacción puede realizarse, por ejemplo, mediante el método descrito en el documento JP5388355A.
Con el fin de inhibir la descomposición provocada por la radiación, es preferible añadir un aditivo tal como ácido gentísico, ácido ascórbico, alcohol bencílico, tocoferol, ácido gálico, un éster del ácido gálico o a-tioglicerol.
A continuación, se describirá el método de fabricación de materias primas para la fabricación.
Método de fabricación A
Figure imgf000018_0001
(En las fórmulas, X representa un átomo de halógeno; Ra representa un grupo protector de amino; y R1, R2, L1 y L2 tienen la misma definición que R1, R2, L1 y L2 descritos anteriormente).
Como compuesto representado por la fórmula [24], se conoce, por ejemplo, el ácido 4-(clorosulfonil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico.
(1)
Al desproteger el grupo protector Ra del compuesto representado por la fórmula [22], puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [23].
Esta reacción puede llevarse a cabo basándose en (2) del método de fabricación 1, bajo la condición de que el grupo protector de amino R1 y el grupo protector de carboxilo R2 no se desprotejan simultáneamente. Por ejemplo, en el caso de que el grupo protector de amino R1 y el grupo protector de carboxilo R2 sean grupos protectores que pueden desprotegerse en condiciones ácidas, como Ra, se selecciona un grupo protector tal como el grupo benciloxicarbonilo que puede desprotegerse mediante reducción por hidrogenación en condiciones neutras o un grupo protector tal como el grupo 9-fluoreniloxicarbonilo que puede desprotegerse en condiciones básicas, y se trata en condiciones neutras o en condiciones básicas.
(2)
Al realizar una reacción entre el compuesto representado por la fórmula [23] y el compuesto representado por la fórmula [24] en presencia de una base, puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [1].
El disolvente usado en esta reacción no está particularmente limitado, siempre que el disolvente no afecte a la reacción. Los ejemplos de disolventes incluyen éteres, ésteres, hidrocarburos halogenados, nitrilos y amidas. Estos disolventes pueden usarse mezclados entre sí. Como disolvente, son preferibles los hidrocarburos halogenados y los éteres, y son más preferibles cloruro de metileno y tetrahidrofurano.
La cantidad del disolvente usado no está particularmente limitada, y puede ser mayor que la cantidad del compuesto representado por la fórmula [23] en un factor de 1 a 1.000 (v/p).
Los ejemplos de la base usada en esta reacción incluyen una base inorgánica y una base orgánica. Como base, son preferibles el hidrogenocarbonato de sodio, el carbonato de sodio, el carbonato de potasio y el N-metilimidazol, y son más preferibles hidrogenocarbonato de sodio y carbonato de sodio.
La cantidad de la base usada puede ser mayor que la cantidad del compuesto representado por la fórmula [23] en un factor de 1 a 50 en cuanto a moles, y es preferiblemente mayor que la cantidad del compuesto en un factor de 1 a 10 en cuanto a moles.
La cantidad del compuesto representado por la fórmula [24] usada no está particularmente limitada. La cantidad puede ser mayor que la cantidad del compuesto representado por la fórmula [23] en un factor de 1 a 50 en cuanto a moles, y es preferiblemente mayor que la cantidad del compuesto en un factor de 1 a 10 en cuanto a moles.
La temperatura de reacción puede ser de -30°C a 100°C, y es preferiblemente de 0°C a 50°C.
El tiempo de reacción es preferiblemente de 1 minuto a 72 horas.
Método de fabricación Aa
En el caso de que R1 sea un átomo de hidrógeno, el compuesto representado por la fórmula [22] es un compuesto representado por la fórmula [27].
Figure imgf000019_0001
(En las fórmulas, Ra, R2 y L1 tienen la misma definición que Ra, R2 y L1 descritos anteriormente).
Como compuesto representado por la fórmula [25], se conoce, por ejemplo, el ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoico.
Como compuesto representado por la fórmula [26], se conoce, por ejemplo, el (S)-3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de terc-butilo.
Al realizar una reacción entre el compuesto representado por la fórmula [25] y el compuesto representado por la fórmula [26] en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [27].
Esta reacción puede llevarse a cabo basándose en (1) del método de fabricación 1.
Método de fabricación Ab
En el caso de que R1 sea un grupo protector de amino, el compuesto representado por la fórmula [22] es un compuesto representado por la fórmula [31].
Figure imgf000020_0001
(En las fórmulas, Rb representa un grupo protector de carboxilo, Rc representa un grupo protector de amino y Ra, R2 y L1 tienen la misma definición que Ra, R2 y L1 descritos anteriormente).
Como compuesto representado por la fórmula [28], se conocen, por ejemplo, el 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de etilo y el 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metilo.
El compuesto representado por la fórmula [31] puede fabricarse a partir del compuesto representado por la fórmula [28].
(1)
Al proteger un grupo amino de un grupo 1,2,3,4-tetrahidro-1,8-naftiridinilo del compuesto representado por la fórmula [28], puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [29].
Rc es preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo Ci_6 que puede estar sustituido, un grupo sulfonilo heterocíclico que puede estar sustituido o un grupo arilsulfonilo que puede estar sustituido, más preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A, un grupo sulfonilo heterocíclico que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A o un grupo arilsulfonilo que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A, e incluso más preferiblemente un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo o un grupo 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo.
En el caso de que Rc sea un grupo 2,2,4,6,7-pentametildihidrobenzofuran-5-sulfonilo o un grupo 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonilo, Rc puede desprotegerse selectivamente.
(2)
Desprotegiendo el grupo protector Rb del compuesto representado por la fórmula [29], puede fabricarse un compuesto representado por la fórmula [30].
Esta reacción puede llevarse a cabo basándose en (2) del método de fabricación 1, bajo las condiciones de que el grupo protector Rc no se desproteja simultáneamente. Por ejemplo, en el caso de que el grupo protector Rc sea un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo arilsulfonilo o un grupo sulfonilo heterocíclico, puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [30] mediante hidrólisis alcalina.
(3)
Al realizar una reacción entre el compuesto representado por la fórmula [30] y el compuesto representado por la fórmula [26] en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [31].
Esta reacción puede llevarse a cabo basándose en (1) del método de fabricación 1.
Como otro método, al proteger un grupo amino del compuesto representado por la fórmula [27], puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [31].
Esta reacción puede llevarse a cabo basándose en (1) del método de fabricación Ab.
Método de fabricación B
Figure imgf000021_0001
(En las fórmulas, Rd representa un grupo hidroxilo o un grupo saliente; Re representa un grupo protector de amino; Rf representa un grupo protector de amino; y L3, A1 y m tienen la misma definición que L3, A1 y m descritos anteriormente). Como compuesto representado por la fórmula [32], se conoce, por ejemplo, el (2-aminoetil)carbamato de bencilo. Como compuesto representado por la fórmula [33], se conoce, por ejemplo, el ácido (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3-sulfopropanoico.
(1)
Al realizar una reacción entre el compuesto representado por la fórmula [32] y el compuesto representado por la fórmula [33] en presencia de una base, puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [34].
Esta reacción puede llevarse a cabo basándose en (1) del método de fabricación 1.
(2)
El compuesto representado por la fórmula [35] puede fabricarse desprotegiendo el grupo protector Re del compuesto representado por la fórmula [34].
Esta reacción puede llevarse a cabo basándose en (2) del método de fabricación 1.
En el caso de que m sea 2 ó 3, al repetir una operación de reacción del compuesto representado por la fórmula [34] con el compuesto representado por la fórmula [33] y después desproteger el grupo protector Re, puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [35].
(3)
El compuesto representado por la fórmula [36] es un compuesto conocido como quelato bifuncional.
Como compuesto representado por la fórmula [36], se conocen, por ejemplo, el éster tri-terc-butílico del ácido 1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético (d Ot A) que tiene un grupo carboxilo protegido y el ácido ((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanoico (NODAGA) que tiene un grupo carboxilo protegido.
En el caso de que Rd en la fórmula [36] sea un grupo hidroxilo, al realizar una reacción entre el compuesto representado por la fórmula [35] y el compuesto representado por la fórmula [36] en presencia de un agente de condensación y en presencia o ausencia de una base, puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [37].
En el caso de que Rd en la fórmula [36] sea un éster activo de un grupo óxido de succinimida o similar, al realizar una reacción entre el compuesto representado por la fórmula [35] y el compuesto representado por la fórmula [36] en presencia o ausencia de una base, puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [37].
Esta reacción puede llevarse a cabo basándose en (1) del método de fabricación 1.
(4)
Al desproteger el grupo protector Rf del compuesto representado por la fórmula [37], puede fabricarse el compuesto representado por la fórmula [3].
Esta reacción puede llevarse a cabo basándose en (2) del método de fabricación 1.
Sometiéndose a una reacción conocida tal como condensación, adición, oxidación, reducción, transposición, sustitución, halogenación, deshidratación o hidrólisis o sometiéndose a una reacción llevada a cabo combinando adecuadamente las reacciones anteriores, los compuestos obtenidos mediante los métodos de fabricación anteriormente mencionados pueden inducirse para dar otros compuestos.
Los compuestos obtenidos mediante los métodos de fabricación anteriormente mencionados pueden aislarse y purificarse mediante un método general tal como extracción, cristalización, destilación o cromatografía en columna. Además, los compuestos obtenidos mediante los métodos de fabricación anteriormente mencionados pueden usarse tal cual para la siguiente reacción sin aislarse.
En el caso de que un grupo amino, hidroxilo o carboxilo esté presente en los compuestos obtenidos mediante los métodos de fabricación anteriormente mencionados y productos intermedios de los mismos, la reacción puede llevarse a cabo recombinando adecuadamente los grupos protectores de los mismos. En el caso de que existan dos o más grupos protectores, los grupos protectores pueden desprotegerse selectivamente sometiéndolos a una reacción conocida.
Entre los compuestos usados en los métodos de fabricación anteriormente mencionados, el compuesto que puede adoptar una forma de sal puede usarse como sal.
En el caso de que los compuestos usados en los métodos de fabricación anteriormente mencionados tengan isómeros (por ejemplo, un isómero óptico, un isómero geométrico y un tautómero), también pueden usarse estos isómeros. Además, en el caso de que exista un solvato, un hidrato y cristales de diversas formas, también pueden usarse estos solvatos, hidratos y cristales de diversas formas.
Ejemplos
A continuación, se describirá más específicamente la presente invención basándose en los ejemplos de referencia y en los ejemplos, pero la presente invención no se limita a los mismos.
A menos que se especifique lo contrario, como portador para la cromatografía en columna de gel de sílice, se usó gel de sílice 60N (esférico/neutro) de 63 a 210 |im (fabricado por KANTO KAGAKU).
La razón de mezclado en un eluyente es una razón en volumen.
Por ejemplo, “hexano/acetato de etilo = 90/10 a 50/50” significa que un eluyente de “hexano:acetato de etilo = 90:10” se cambió a un eluyente de “hexano:acetato de etilo = 50:50”.
Los espectros de1H-RMNse midieron con el modelo Bruker A V300 (fabricado por Bruker) o JEOL JNM-AL400 (JEOL) usando tetrametilsilano como patrón interno, y los valores de 8 se describieron en ppm.
A menos que se especifique lo contrario, el análisis por HPLC se realizó con el sistema Nexera de HPLC (Shimadzu Corporation) (columna: TSKgel ODS-100Z (Tosoh Corporation), 4,6 * 150 mm, columna: GL Inertsustain C18 (GL Sciences Inc.), 4,6 * 150 mm, o columna: Waters BEH C18 (WATERS), 2,1 * 100 mm), disolvente: disolución A (a base de ácido fórmico) = ácido fórmico:agua (1:1000), disolución B = ácido fórmico:metanol:acetonitrilo (1:800:200), disolución A (a base de acetato de amonio) = disolución acuosa de acetato de amonio 5 mM, disolución B = disolución acuosa de acetato de amonio 5 mM:metanol:acetonitrilo (5:36:9) o disolución A (a base de TFA) = TFA:agua:acetonitrilo (1:900:100), disolución B = TFA:agua:acetonitrilo (1:100:900), ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 90/10), 30 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 1,0 ml/min). El tiempo de retención (min) se describió usando tr (min). En caso de que las condiciones de análisis sean diferentes, las condiciones se describen en los ejemplos de referencia o en los ejemplos.
A menos que se especifique lo contrario, la HPLC preparativa se realizó con el sistema Waters 600E (Waters) (columna: SunFire PrepC18OBD 30 * 150 mm (Waters) o SunFire PrepC18OBD 19 * 150 mm (Waters), disolvente: disolución A = ácido fórmico:agua (1:1.000), disolución B = ácido fórmico:metanol:acetonitrilo (1:800:200) o disolvente: disolución A = disolución acuosa de acetato de amonio 10 mM, disolución B = disolución acuosa de acetato de amonio 10 mM:metanol:acetonitrilo (10:800:200)).
A menos que se especifique lo contrario, para el análisis por CCF se usó gel de sílice 6 0 F254 (Merck) o RP-1 8 F254 (Merck).
Los análisis por EM y CL/EM se realizaron con un sistema ACQUITY SQD de CL/EM (Waters) (columna: BEHC182,1 x 30 mm (Waters), disolución A = ácido fórmico al 0,1%/agua, disolución B = ácido fórmico al 0,10/ o /acetonitrilo, ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 95/5), 2 min (disolución A/disolución B = 5/95), 3 min (disolución A/disolución B = 5/95), velocidad de flujo: 0,5 ml/min). El tiempo de retención (min) se describió usando tr (min), y se detectaron los picos de iones positivos y negativos de ESI.
Cada abreviatura significa lo siguiente.
Boc: terc-butoxicarbonilo
(BOC)2O: dicarbonato de di-terc-butilo
tBU: terc-butilo
DIEA: N,N-diisopropiletilamina
DMAc: N,N-dimetilacetamida
DMF: N,N-dimetilformamida
Et: etilo
Fmoc: 9-fluorenilmetiloxicarbonilo
HBTU: hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-1,1,3,3-tetrametiluronio
IPA: 2-propanol
Me: metilo
NMP: N-metilpirrolidona
TBME: terc-butil metil éter
TFA: ácido trifluoroacético
THF: tetrahidrofurano
Z: benciloxicarbonilo
Figure imgf000023_0001
Se añadió HBTU (67,9 g) en 5 porciones divididas a un intervalo de 10 minutos a una disolución en DMAc (500 ml) de ácido 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoico (41,9 g), (S)-3-amino-2-((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de terc-butilo (50,0 g) y DIEA (57,8 ml), seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (50 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. A continuación, se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (200 ml), seguido de agitación durante 30 minutos. Se añadió a la misma acetato de etilo (300 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. Después de eso, se retiró la materia insoluble mediante filtración y se lavó el resultante dos veces con acetato de etilo (100 ml). Se lavó dos veces la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (250 ml) y luego dos veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (100 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron acetato de etilo (300 ml) y hexano (170 ml) y se agitó la disolución durante la noche para que precipitara un sólido. A continuación se añadió a la misma hexano (430 ml), seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se recogió el sólido mediante filtración, obteniendo de ese modo (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (69,0 g) como un sólido amarillo claro.
EM (ESI, m/z): 511 [M+H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 7,38-7,27 (5H, m), 7,05 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,15-6,03 (2H, m), 6,01 (2H, s a, J = 5,9 Hz), 5,10 (2H, s), 4,95-4,82 (1H, m), 4,31 (1H, dt, J = 5,9 Hz, 5,9 Hz), 3,64 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,42-3,31 (2H, m), 2,67 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,58-2,46 (2H, m), 2,23-2,11 (2H, m), 1,99-1,81 (2H, m), 1,73-1,59 (4H, m), 1,45 (9H, s) HPLC (TSKgel ODS-100Z, a base de ácido fórmico) tr (min): 15,69
(2)
Figure imgf000024_0001
Se añadieron metanol (25 ml) y paladio al 10% sobre carbono (0,250 g) a (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (5,00 g), seguido de agitación durante 1 hora en una atmósfera de hidrógeno a 0,4 MPa. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el metanol por destilación a presión reducida. Se repitió dos veces la operación de añadir acetonitrilo (10 ml) al residuo y eliminar el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo (S)-2-amino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (3,83 g) como una sustancia oleosa de color amarillo claro.
EM (ESI, m/z): 377 [M+H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 7,04 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 6,26-6,13 (m, 1H), 5,01-4,88 (m, 1H), 3,70-3,57 (m, 1H), 3,51-3,44 (m, 1H), 3,43-3,35 (m, 2H), 3,32-3,20 (m, 1H), 2,73-2,63 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 2H), 2,26-2,15 (m, 2H), 1,96-1,84 (m, 2H), 1,80-1,61 (m, 6H), 1,46 (s, 9H)
HPLC (TSKgel ODS-100Z, a base de ácido fórmico) tr (min): 21,41
(3)
Figure imgf000024_0002
Se añadió ácido 4-(4-(clorosulfonil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (0,670 g) a una suspensión en cloruro de metileno (20 ml) de (S)-2-amino-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (1,99 g) e hidrogenocarbonato de sodio (1,23 g) con enfriamiento en hielo, seguido de agitación durante 30 minutos. A continuación, se añadió a la misma ácido 4-(4-(clorosulfonil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (0,340 g), seguido de agitación durante 30 minutos. Después de eso, se añadió a la misma ácido 4-(4-(clorosulfonil)-3,5dimetilfenoxi)butanoico (0,340 g), seguido de agitación durante 1 hora. Se agitó la disolución durante 14 horas a temperatura ambiente y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) al residuo obtenido, se agitó la disolución y se añadió a la misma carbonato de sodio (3,0 g) para ajustar el pH a 9,6. Se realizó separación de líquidos añadiendo agua (50 ml) y acetato de etilo (50 ml) y se lavó la fase acuosa con acetato de etilo (40 ml). Se añadieron acetonitrilo (80 ml) y cloruro de amonio (30 g) a la fase acuosa, seguido de agitación. A continuación, se separó la fase orgánica, se extrajo la fase acuosa con acetonitrilo (40 ml) y se secó toda la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (2,58 g) como un sólido amorfo amarillo.
EM (ESI, m/z): 647 [M+H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 7,24 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,67 (2H, s), 6,27 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,08-5,86 (1H, m), 5,85-5,62 (1H, m), 4,17-3,99 (2H, m), 3,93-3,83 (1H, m), 3,58-3,25 (4H, m), 2,80-2,56 (11H, m), 2,54-2,42 (2H, m), 2,19-2,05 (2H, m), 2,01-1,76 (4H, m), 1,73-1,45 (4H, m), 1,40 (9H, s)
HPLC (TSKgel ODS-100Z, a base de ácido fórmico) tr (min): 15,90
Ejemplo de referencia 2
(1)
Figure imgf000025_0001
Se añadió (BOC)2O (3,1 ml) a una mezcla de (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (2,3 g), t Hf (25 ml) y DIEA (2,4 ml) y se calentó la mezcla durante 8 horas a reflujo. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se purificó el resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1), obteniendo de ese modo (S)-7-(5-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)amino)-5-oxopentil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1,86 g) como una sustancia oleosa de color amarillo claro.
CL/EM tr (min): 1,37
EM (ESI, m/z): 611,4 [M+H]+
(2)
Figure imgf000025_0002
Se colocaron (S)-7-(5-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)amino)-5-oxopentil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (750 mg), paladio al 10% sobre carbono (0,13 g) y metanol (30 ml) en un tubo de acero inoxidable y se agitaron durante 4 horas en atmósfera de nitrógeno a 0,5 MPa. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo (S)-7-(5-((2-amino-3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)amino)-5-oxopentil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (617 mg) como una sustancia oleosa de color amarillo claro.
CL/EM tr (min): 0,79
EM (ESI, m/z): 477,3 [M+H]+
(3)
Figure imgf000026_0001
Se añadieron N-metilimidazol (0,5 ml) y ácido 4-(4-(dorosulfonil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (1,8 g) a 0°C a una disolución en THF (10 ml) de (S)-7-(5-((2-amino-3-(terc-butoxi)-3-oxopropil)amino)-5-oxopentil)-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (2,8 g), se agitó la mezcla durante 3 horas a 0°C y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Al residuo obtenido se le añadieron acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml) y se fraccionó la fase orgánica, se lavó con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml) y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se purificó el resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice funcionalizada con diol (CHROMATOREX-DIOL, FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD), hexano/acetato de etilo = 55/45 a 20/80), obteniendo de ese modo ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-3-(5-(8-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)-1-oxopropan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (1,58 g) como un sólido amorfo amarillo.
CL/EM tr (min): 1,23
EM (ESI, m/z): 747,4 [M+H]+
1H-RMN (CDCls) 8: 7,33 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,84 (1H, d, J = 7,9 Hz), 6,63 (2H, s), 5,75 (1H, t, J = 5,6 Hz), 5,64 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,17-3,97 (3H, m), 3,86-3,65 (3H, m), 3,54 -3,28 (2H, m), 2,77-2,68 (4H, m), 2,62 (6H, s), 2,51 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,15-1,86 (6H, m), 1,74-1,47 (6H, m), 1,50 (9H, s), 1,37 (9H, s)
Ejemplo de referencia 3
(1-A-1)
Figure imgf000026_0002
Se añadió cloruro de 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonilo (3,02 g) a una mezcla de 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metilo (2,00 g), carbonato de potasio (1,66 g) y acetonitrilo (12 ml), seguido de agitación durante 1,5 horas a 70°C. Al añadir a la misma acetato de etilo (20 ml) y agua (30 ml), se fraccionó la fase orgánica. Después de eso, se lavó la fase orgánica una vez con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (20 ml) y luego dos veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 90/10 a 75/25), obteniendo de ese modo 5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metilo (2,87 g) como una sustancia espumosa de color amarillo claro.
CL/EM tr (min): 2,06
EM (ESI, m/z): 515,5 [M+H]+
(1-A-2)
Figure imgf000027_0001
Se añadieron una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2,5 M (3 ml) y metanol (5 ml) a una mezcla de 5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metilo (1,94 g), THF (10 ml) y agua (1 ml), seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se añadieron a la misma agua (15 ml) e hidrogenosulfato de sodio para ajustar el pH a 4. Al añadir acetato de etilo (15 ml), se fraccionó la fase orgánica. Después se lavó la fase orgánica con agua (20 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido 5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoico (2,00 g) como una sustancia espumosa incolora.
CL/EM tr (min): 1,78
EM (ESI, m/z): 501,4 [M+H]+
1H-RMN (CDCls) 8: 7,18 (1H, d, J = 7,2 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,1 Hz), 4,06-4,09 (2H, m), 2,75 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,64 (2H, t, J = 6,6 Hz), 2,59 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,35 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,16 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,12 (3H, s), 2,02-2,08 (2H, m), 1,81 (2H, t, J =7,2 Hz), 1,33-1,47 (2H, m), 1,14-1,26 (2H, m)
(1-A-3)
Figure imgf000027_0002
Se añadió HBTU (1,22 g) a una disolución en DMF (8 ml) de ácido 5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoico (1,47 g), (S)-3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de tercbutilo (951 mg) y DIEA (1,13 ml), seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron a la misma agua (30 ml) y acetato de etilo (30 ml), seguido de agitación. Se fraccionó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con una disolución acuosa de ácido cítrico al 5% (15 ml), agua (15 ml), una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml), una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (15 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (15 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 60/40 a 30/70), obteniendo de ese modo (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (2,16 g) como una sustancia espumosa incolora.
CL/EM tr (min): 2,08
EM (ESI, m/z): 777,7 [M+H]+
(1-B)
Figure imgf000028_0001
Se añadió cloruro de 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonilo (0,712 g) a una disolución mixta de (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (1,0 g), carbonato de potasio (0,677 g) y acetonitrilo (5,6 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente, y se calentó la disolución durante 3 horas a reflujo. Se devolvió la temperatura de la disolución de reacción a temperatura ambiente, se añadió a la misma agua (10 ml) y se realizó la extracción usando acetato de etilo. Se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo), obteniendo de ese modo (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (0,500 g) como un sólido blanco.
CL/EMtr (min): 2,08
EM (ESI, m/z): 777,7 [M+H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 7,37-7,29 (m, 4H), 7,15 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 5,99-5,90 (m, 1H), 5,79-5,71 (m, 1H), 5,09 (s, 2H), 4,34-4,22 (m, 1H), 4,11-4,02 (m, 2H), 3,72-3,50 (m, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,63 (t, 2H, J = 6,6 Hz), 2,56 (s, 3H), 2,53 (s, 3H), 2,31 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,13-1,90 (m, 5H), 1,79 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 1,58-1,50 (m, 8H), 1,48-1,35 (m, 8H), 1,33-1,15 (m, 6H)
(2)
Figure imgf000028_0002
Se dejó fluir una disolución en metanol (14 ml) de (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (0,500 g) a través de un reactor de hidrogenación de tipo flujo (H-Cube, ThalesNano Inc.) equipado con un cartucho de paladio al 10% sobre carbono y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo (S)-2-amino-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (0,309 g) como un sólido amarillo claro.
CL/EM tr (min): 1,45
EM (ESI, m/z): 643,6 [M+H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 7,16 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 7,9 Hz), 6,09-5,98 (m, 1H), 4,12-4,02 (m, 2H), 3,67-3,56 (m, 1H), 3,49-3,42 (m, 1H), 3,30-3,18 (m, 1H), 2,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,64 (t, 2H, J = 6,9 Hz), 2,57 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 2,33 (t, 2H, J = 7,3 Hz), 2,14-1,97 (m, 6H), 1,90-1,68 (m, 4H), 1,51-1,37 (m, 11H), 1,34-1,16 (m, 9H)
Figure imgf000029_0001
Se añadió ácido 4-(4-(dorosulfonil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (57,4 mg) a una disolución mixta de (S)-2-amino-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de tercbutilo (100 mg), hidrogenocarbonato de sodio (39,3 mg) y N,N-dimetilacetamida (1,6 ml), seguido de agitación durante 27 horas a temperatura ambiente, obteniendo de ese modo una mezcla de reacción que contenía ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico.
Ejemplo de referencia 4
(1-A-1)
Figure imgf000029_0002
Se añadió acetonitrilo (8 ml) a una mezcla de 5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metilo (1,04 g), cloruro de 2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonilo (1,33 g) y carbonato de potasio (870 mg), seguido de agitación durante 8 horas a 70°C. Al añadir a la misma acetato de etilo (20 ml) y agua (30 ml), se fraccionó la fase orgánica. Después se lavó la fase orgánica con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 85/15 a 65/35) y luego se recristalizó a partir de IPA/hexano, obteniendo de ese modo 5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metilo (1,18 g) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 1,96
EM (ESI, m/z): 501,4 [M+H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 7,19 (1H, d, J = 8,1 Hz), 6,56 (1H, d, J = 8,1 Hz), 4,06-4,13 (2H, m), 3,64 (3H, s), 2,98 (2H, s), 2,75 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,56 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,37 (2H, t, J = 7,2 Hz), 2,16 (2H, t, J = 7,5 Hz), 2,08 (3H, s), 2,01-2,05 (2H, m), 1,22-1,32 (2H, m)
(1-A-2)
Figure imgf000030_0001
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de sodio 2,5 M (1,2 ml) a una mezcla de 5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoato de metilo (499 mg), THF (5 ml), agua (0,3 ml) y MeOH (2,5 ml), seguido de agitación durante 7 horas a temperatura ambiente. Se añadieron agua (25 ml) e hidrogenosulfato de sodio a la mezcla de reacción hasta que el pH fue de 4, se añadió adicionalmente a la misma acetato de etilo (30 ml) y se fraccionó la fase orgánica. Se lavó la fase orgánica obtenida dos veces con agua (20 ml) y luego con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Después de eso, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido 5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoico (501 mg) como una sustancia espumosa incolora.
CL/EM tr (min): 1,49
EM (ESI, m/z): 487,4 [M+H]+
(1-A-3)
Figure imgf000030_0002
Se añadió HBTU (436 mg) a una disolución en DMF (4 ml) de ácido 5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanoico (501 mg), (S)-3-amino-2-(((benciloxi)carbonil)amino)propanoato de terc-butilo (294 mg) y DIEA (0,42 ml), seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml) y acetato de etilo (30 ml), seguido de agitación. Después de eso, se fraccionó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con agua (20 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (20 ml) y se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, y luego se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 60/40 a 30/70), obteniendo de ese modo (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (768 mg) como una sustancia espumosa incolora. CL/EM tr (min): 2,01
EM (ESI, m/z): 763,6 [M+H]+
Figure imgf000031_0001
Usando (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de tercbutilo (1,0 g), se obtuvo (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (136 mg) como un sólido amarillo claro mediante el mismo método descrito en (1-B) del ejemplo de referencia 3.
CL/EMtr (min): 2,01
EM (ESI, m/z): 763,7 [M+H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 7,37-7,29 (m, 4H), 7,16 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 7,3 Hz), 5,98-5,89 (m, 1H), 5,78-5,69 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,34-4,24 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 2H), 3,71-3,52 (m, 2H), 2,97 (s, 2H), 2,73 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,55 (s, 3H), 2,49 (s, 3H), 2,35 (t, 2H, J = 7,6 Hz), 2,10-1,92 (m, 5H), 1,58-1,50 (m, 5H), 1,49-1,35 (m, 15H), 1,33-1,21 (m, 2H)
(2)
Figure imgf000031_0002
Se colocaron (S)-2-(((benciloxi)carbonil)amino)-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (150 mg), metanol (3 ml) y paladio al 10% sobre carbono (30 mg) en un autoclave y se agitaron durante 2,5 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno a 0,9 MPa. Se añadió a la misma hidrógeno, seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno a 0,9 MPa. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo (S)-2-amino-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftidin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (130 mg) como una sustancia oleosa negra.
CL/EM tr (min): 1,51
EM (ESI, m/z): 629 [M H]+
1H-RMN(CDCls, 300 MHz) 8: 7,17 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,55 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,01-5,94 (1H, m), 4,11-4,04 (2H, m), 3,66-3,56 (1H, m), 3,51-3,39 (1H, m), 3,28-3,18 (1H, m), 2,98 (2H, s), 2,74 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2,56 (3H, s), 2,50 (3H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,10-1,97 (7H, m), 1,60-1,52 (4H, m), 1,46 (15H, s), 1,34-1,22 (2H, m)
(3)
Figure imgf000032_0001
Se añadió ácido 4-(4-(dorosulfonil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (58 mg) a una mezcla de (S)-2-amino-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propanoato de terc-butilo (99 mg), DMAc (1 ml) e hidrogenocarbonato de sodio (40 mg), seguido de agitación durante 15 horas a temperatura ambiente, obteniendo de ese modo una mezcla de reacción que contenía ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico.
CL/EM tr (min): 1,86
EM (ESI, m/z): 899,4 [M+H]+
Ejemplo de referencia 5
(1)
Figure imgf000032_0002
Se añadió hidrogenocarbonato de sodio (50 g) a una disolución acuosa (400 ml) de ácido L-cisteico (50 g), seguido de agitación. Se añadió gota a gota una disolución en acetona (800 ml) de carbonato de 9-fluorenilmetil-N-succinimidilo (109,7 g) a la disolución anterior durante 25 minutos, seguido de agitación durante 7 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la misma acetona (400 ml) y se recogió el sólido mediante filtración y se lavó tres veces con acetona (100 ml). Se disolvió el sólido en agua (600 ml) y se calentó hasta 50°C. A continuación, se añadió al mismo metanol (1.200 ml) con agitación y se añadieron al mismo agua (200 ml) y metanol (400 ml), seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó tres veces con metanol hidratado (metanol:agua = 2:1, 100 ml), obteniendo de ese modo (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3-sulfopropanoato de disodio (93,5 g) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 1,01
EM (ESI, m/z): 390,1 [libre de M - H]-1H-RMN (300 MHz, D2O) 8: 7,82 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 7,66 (d, 2H, J = 7,8 Hz), 7,41 (t, 2H, J = 7,8 Hz), 7,33 (t, 2H, J = 7,2 Hz)
HPLC (TSKgel ODS-100Z, a base de acetato de amonio) tr (min): 13,5
(2)
Figure imgf000032_0003
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (46 g) a una suspensión en DMAc (500 ml) de (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3-sulfopropanoato de disodio (87,1 g) durante 5 minutos, seguido de agitación durante 40 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a la misma clorhidrato de N-(benciloxi)carbonil-1,2-diaminoetano (51,2 g), seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron a la misma DIEA (165 ml) y HBTU (83,5 g), seguido de agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (1 l) a la disolución de reacción y se añadió gota a gota a la misma una disolución acuosa de acetato de potasio (acetato de potasio (196 g)/agua (800 ml)) con agitación. Se agitó la disolución de reacción durante 30 minutos a una temperatura de 50°C a 55°C, luego se enfrió hasta temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas. Se recogió el sólido mediante filtración y se lavó tres veces con agua helada (300 ml). Se añadió acetona (2 l) al sólido obtenido, seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Después de eso, se recogió el sólido mediante filtración y se lavó tres veces con acetona (200 ml), obteniendo de ese modo (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfonato de potasio (106,7 g) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 1,22
EM (ESI, m/z): 566,2 [libre de M - H]-HPLC (TSKgel ODS-100Z, a base de acetato de amonio) tr (min): 24,2
(3)
Figure imgf000033_0001
Se añadió dietilamina (85,5 ml) a una mezcla de (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfonato de potasio (50,0 g), agua (100 ml) y acetonitrilo (300 ml), seguido de agitación durante 7 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se realizó una operación de añadir acetonitrilo (100 ml) y tolueno (200 ml) al residuo y se realizó la concentración a presión reducida dos veces, obteniendo de ese modo un sólido blanco. Se añadió acetonitrilo (750 ml) al sólido de manera que se disolviera el sólido y luego se recogió el sólido mediante filtración, obteniendo de ese modo (R)-2-amino-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfonato (38 g). Se disolvió el sólido en agua (500 ml), se retiró la materia insoluble mediante filtración y luego se añadió gota a gota al mismo ácido clorhídrico concentrado (15 ml) a temperatura ambiente con agitación, seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla de reacción hasta 10°C. Después de eso, se recogió el sólido mediante filtración, se lavó tres veces con agua helada (100 ml) y luego se secó, obteniendo de ese modo ácido (R)-2-amino-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfónico (20,1 g) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 0,70
EM (ESI, m/z): 346,1 [M H]+
HPLC (TSKgel ODS-100Z, a base de ácido fórmico) tr (min): 10,0
(4)
Figure imgf000033_0002
Se agitó una mezcla de ácido (R)-2-amino-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfónico (16,5 g), ácido 2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acético (24,8 g), DMAc (125 ml) y DIEA (18,9 ml) durante 20 minutos a temperatura ambiente y después se añadió a la misma HBTU (17,7 g) en cinco porciones divididas a un intervalo de 10 minutos, seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla de reacción una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (125 ml) y acetato de etilo (250 ml) y luego se fraccionó el ácido orgánico y se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (125 ml) y luego dos veces con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (125 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido (R)-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (47,6 g) como una sustancia espumosa incolora.
CL/EM tr (min): 1,21
EM (ESI, m/z): 900,6 [M H]+
HPLC (TSKgel ODS-100Z, a base de ácido fórmico) tr (min): 18,5
(5)
Figure imgf000034_0001
Se colocaron paladio al 10% sobre carbono (0,489 g) y una disolución en metanol (20 ml) de ácido (R)-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazacidododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (2,05 g) en un tubo de acero inoxidable, seguido de agitación durante 5 horas a 30°C en una atmósfera de nitrógeno a 0,5 MPa. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. A continuación, se añadió a la misma tolueno (20 ml) y luego se eliminó el disolvente por destilación de nuevo a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (1,47 g) como un sólido rosa.
1H-RMN (CDCls) 8: 8,58-8,35 (1H, m), 7,90-7,68 (1H, m), 4,73-4,59 (1H, m), 3,69-1,87 (33H, m), 1,49-1,34 (27H, m) HPLC (TSKgel ODS-100Z) tr (min): 10,1
Ejemplo de referencia 6
(1-A)
Figure imgf000034_0002
Se añadió ácido metanosulfónico (43 ^l) a una suspensión en DMF (1 ml) de (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3-sulfopropanoato de disodio (130,6 mg), seguido de agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadieron a la misma ácido (R)-2-amino-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropan-2-sulfónico (103,6 mg), DIEA (230 |al) y HBTU (125 mg), seguido de agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,4 ml) a la disolución de reacción y se añadió a la misma una disolución mixta de acetato de sodio (acetato de sodio (250 mg)/agua (125 |al)/metanol (3 ml)) con agitación, y se añadieron adicionalmente a la misma IPA (9 ml) y metanol (2 ml) . Se recogió el sólido obtenido mediante filtración, se lavó tres veces con metanol (1 ml) y se secó a presión reducida, obteniendo de ese modo (9R,12R)-12-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3,8,11-trioxo-1-fenil-9-(sulfonatometil)-2-oxa-4,7,10-triazatridecan-13-sulfonato de disodio (213 mg) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 1,15
EM (ESI, m/z): 717,1 [libre de M - H]-(1-B)
Figure imgf000034_0003
Se añadió gota a gota ácido metanosulfónico (2,54 g) a una suspensión en DMF (35,0 ml) de (R)-2-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3-sulfopropanoato de disodio (5,22 g), seguido de agitación a temperatura ambiente hasta obtener una disolución homogénea. Se añadieron a la disolución ácido (R)-2-amino-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfónico (4,14 g), DIEA (9,2 ml) y HBTU (5,0 g), seguido de agita ción durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió agua (50,0 ml) a la disolución de reacción, seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente, y luego se retiró la materia insoluble mediante filtración. Se añadió una disolución acuosa de acetato de potasio (acetato de potasio (11,8 g)/agua (40,0 ml)) al filtrado a temperatura ambiente con agitación, seguido de agitación durante 1 hora, y luego se recogió el sólido mediante filtración y se lavó con agua helada (50,0 ml). Se añadió acetonitrilo (200 ml) al sólido, seguido de agitación durante 1 hora a 60°C. A continuación, se enfrió el sólido hasta 35°C y se recogió mediante filtración, obteniendo de ese modo (9R,12R)-12-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3,8,11-trioxo-1-fenil-9-(sulfonatometil)-2-oxa-4,7,10-triazatridecan-13-sulfonato de dipotasio (8,71 g) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 1,15
EM (ESI, m/z): 717,2 [libre de M - H]-1H-RMN (300 MHz, DMSO) 8: 8,42 (d, 1H, J = 6,6 Hz), 7,95 (1H, s a), 7,89 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,70 (2H, t, J = 6,6 Hz), 7,52 (1H, d, J = 5,7 Hz), 7,41 (2H, d, J = 7,2 Hz), 7,25-7,35 (7H, m), 7,10 (1H, s a), 4,90-5,01 (2H, m), 4,25 (3H, s), 4,16-4,30 (1H, m), 2,79-3,13 (8H, m)
(2)
Figure imgf000035_0001
Se añadió dietilamina (1 ml) a una suspensión en agua (1,4 ml) y acetonitrilo (4,2 ml) de (9R,12R)-12-((((9H-fluoren-9-il)metoxi)carbonil)amino)-3,8,11-trioxo-1-fenil-9-(sulfonatometil)-2-oxa-4,7,10-triazatridecan-13-sulfonato de dipotasio (556,5 mg), seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, se añadieron acetonitrilo (10 ml) y tolueno (10 ml) al residuo y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió al mismo acetonitrilo (20 ml) y se agitó el resultante durante la noche. A continuación, se recogió el sólido mediante filtración, obteniendo de ese modo (9R,12R)-12-amino-3,8,11-trioxo-1-fenil-9-(sulfonatometil)-2-oxa-4,7,10-triazatridecan-13-sulfonato de dipotasio (452 mg) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 0,65
EM (ESI, m/z): 495,1 [libre de M - H]-1H-RMN(DMSO-d6/TFA-d) 8: 8,75 (1H, d, J = 7,2 Hz), 8,10 (2H, s a), 7,28-7,26 (2H, m), 7,17 (1H, s a), 5,01 (2H, s a), 4,43 (1H, q, J = 7,2 Hz), 3,98-4,01 (1H, m), 2,78-3,18 (8H, m)
(3)
Figure imgf000035_0002
Se agitó una disolución en DMF (4,5 ml) de (9R,12R)-12-amino-3,8,11-trioxo-1-fenil-9-(sulfonatometil)-2-oxa-4,7,10-triazatridecan-13-sulfonato de dipotasio (224 mg) y ácido 2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acético (236 mg) durante 20 minutos a temperatura ambiente y luego se añadieron a la misma DIEA (0,14 ml) y HBTU (157 mg), seguido de agitación. Se añadieron a la misma agua (0,1 ml) y acetato de etilo (13,5 ml), seguido de agitación. Después de eso, se recogió el sólido precipitado mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. A continuación, se añadieron al mismo agua (3 ml) y acetato de etilo (3 ml) a lo mismo y se fraccionó una fase acuosa y se lavó con acetato de etilo (3 ml). Posteriormente, se añadió a la misma una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (2 ml), y se cargó una columna de gel de sílice de fase inversa (diámetro interior de la columna de vidrio: 10,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 400 g) con la disolución y se realizó la elución a presión normal usando una disolución acuosa saturada de carbonato de sodio (6 ml), agua (6 ml), agua que contenía ácido fórmico al 0,1% (6 ml), agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 20% (6 ml), agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 40% (12 ml) y agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 60% (12 ml) en este orden, obteniendo de ese modo ácido (9R,12R)3,8,11-trioxo-1-fenil-9-(sulfometil)-12-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazacidododecan-1-il)acetamida)-2-oxa-4,7,10-triazatridecan-13-sulfónico (265 mg) como un sólido blanco.
EM (ESI, m/z): 1151 [M H]+
1H-RMN(D2O) 8: 7,49-7,35 (5H, m), 5,10 (2H, s), 4,35-2,82 (34H, m), 1,57-1,38 (27H, m)
(4)
Figure imgf000036_0001
Se colocaron paladio al 10% sobre carbono (26 mg), ácido (9R,12R)-3,8,11-trioxo-1-fenil-9-(sulfometil)-12-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)-2-oxa-4,7,10-triazatridecan-13-sulfónico (244 mg), agua (015 ml) y metanol (3 ml) en un tubo de acero inoxidable, seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno a 0,9 MPa. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-((R)-3-sulfo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propanamida)propan-1-sulfónico (209 mg) como un sólido blanco.
EM (ESI, m/z): 917 [M H]+
1H-RMN(D2O) 8: 3,83-3,25 (16H, m), 3,18-2,78 (18H, m), 1,51-1,45 (27H, m)
Ejemplo de referencia 7
(1-A-1)
Figure imgf000036_0002
Se enfrió una mezcla de bromuro de potasio (60,2 g), agua (300 ml), ácido bromhídrico (40 ml) y ácido (S)-2-amino-5-(benciloxi)-5-oxopentanoico (40,0 g) hasta 3°C y se añadió gota a gota a la misma una disolución acuosa (60 ml) de nitrito de sodio (23,3 g) durante 1 hora y 50 minutos, seguido de agitación durante 40 minutos. Se añadió a la misma ácido sulfúrico (10 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. A continuación, se fraccionó la fase orgánica añadiendo acetato de etilo (400 ml), se lavó dos veces con agua (400 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se concentró el disolvente a presión reducida. Se purificó el resultante mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 50/50), obteniendo de ese modo ácido (S)-5-(benciloxi)-2-bromo-5-oxopentanoico (36,1 g) como una sustancia oleosa incolora.
EM (ESI, m/z): 299 [M - H]-1H-RMN (CDCls, 300 MHz) 8: 7,38-7,33 (4H, m), 5,15 (2H, s), 4,42 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 2,67-2,59 (2H, m), 2,53­ 2,25 (2H, m)
Pureza óptica: 97% de ee
(1-A-2)
Figure imgf000036_0003
A una temperatura de 4°C, se añadió gota a gota una mezcla de 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo (43,0 ml) y hexano (72 ml) durante 30 minutos a una mezcla de ácido (S)-5-(benciloxi)-2-bromo-5-oxopentanoico (36,1 g), cloroformo (72,0 ml) y hexano (72,0 ml) y luego se añadió a la misma un complejo de trifluoruro de boro-dietil éter (1,51 ml) durante 5 minutos, seguido de agitación durante 1 hora. Se añadió a la misma hidrogenocarbonato de sodio (10 g), seguido de agitación durante 1 hora. A continuación, se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 85/15), obteniendo de ese modo (S)-2-bromopentanodioato de O5-bencilo y O1-terc-butilo (39,0 g) como una sustancia oleosa incolora.
1H-RMN(CDCls, 300 MHz) 8: 7,37 (5H, s), 5,14 (2H, s), 4,24 (1H, dd, J = 8,6, 5,9 Hz), 2,60-2,52 (2H, m), 2,44-2,18 (2H, m), 1,52 (9H, s)
Pureza óptica: 94% de ee
(1-A-3)
Figure imgf000037_0001
A temperatura ambiente, se añadió gota a gota una disolución en cloroformo (380 ml) de (S)-2-bromopentanodioato de O5-bencilo y O1-terc-butilo (38,0 g) durante 30 minutos a una disolución en cloroformo (200 ml) de 1,4,7-triazaciclonano (41,1 g), seguido de agitación durante 19 horas a temperatura ambiente. Al añadir agua (400 ml) a la mezcla de reacción, se fraccionó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa con cloroformo (200 ml). Se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (diclorometano/etanol = 100/90 a 99/1), obteniendo de ese modo (R)-2-(1,4,7-triazonan-1-il)pentanodioato de O5-bencilo y O1-terc-butilo (23,0 g) como una sustancia oleosa incolora.
EM (ESI, m/z): 406 [M H]+
1H-RMN(CDCls, 300 MHz) 8: 7,34 (5H, s), 5,13 (2H, s), 3,22 (1H, dd, J = 8,6, 6,6 Hz), 2,87-2,62 (12H, m), 2,61-2,51 (2H, m), 2,11-1,85 (4H, m), 1,46 (9H, s)
(1-A-4)
Figure imgf000037_0002
A una temperatura de 3°C, se añadieron carbonato de potasio (19,6 g) y bromoacetato de terc-butilo (16,5 ml) a una disolución en acetonitrilo (230 ml) de (R)-2-(1,4,7-triazonan-1-il)pentanodioato de O5-bencilo y O1-terc-butilo (23,0 g), seguido de agitación durante 5 horas a temperatura ambiente. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 100/0 a 85/15), obteniendo de ese modo (R)-2-(4,7-bis(2-(tercbutoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)pentanodioato de O5-bencilo y O1-terc-butilo (30,7 g) como una sustancia oleosa incolora.
EM (ESI, m/z): 634 [M H]+
1H-RMN(CDCls, 300 MHz) 8: 7,35 (5H, s), 5,13 (2H, s), 3,28 (4H, s), 3,18 (1H, dd, J = 8,9, 6,3 Hz), 2,98-2,65 (12H, m), 2,65-2,44 (2H, m), 2,08-1,81 (2H, m), 1,44 (27H, s)
Pureza óptica: 96% de ee
(1-A-5)
Figure imgf000038_0001
Se colocaron (R)-2-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)pentanodioato de O5-bencilo y O1-terc-butilo (30,6 g), tetrahidrofurano (l5o ml) e hidróxido de paladio/carbono (6,1 g) en un autoclave, seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno a 5,0 MPa. Se retiró la materia insoluble mediante filtración con Celite y se eliminó el disolvente a presión reducida, obteniendo de ese modo una sustancia oleosa negra. Se añadieron acetato de etilo (150 ml) y carbón activo (10 g) a la sustancia oleosa obtenida. A continuación, se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido (R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanoico (24,2 g) como un sólido amarillo claro.
CL/EM tr (min): 1,34
EM (ESI, m/z): 544,5 [M H]+
1H-RMN(CDCls, 300 MHz) 8: 3,38 (4H, s), 3,32 (1H, dd, J = 9,8, 4,0 Hz), 3,19-2,93 (8H, m), 2,82 (4H, s), 2,74-2,64 (1H, m), 2,57-2,47 (1H, m), 2,07-1,89 (2H, m), 1,48 (9H, s), 1,45 (18H, s)
Pureza óptica: 98% de ee
(1-B-1)
Figure imgf000038_0002
Se añadió una disolución acuosa de hidróxido de potasio 8,0 M (3,36 ml) a una disolución en tetrahidrofurano (20 ml) de (S)-5-oxotetrahidrofuran-2-carboxilato de terc-butilo (5,0 g), seguido de agitación durante 1 hora a 40°C. Se añadió a la misma agua (23,5 ml) y se agitó la disolución durante 2 horas y luego durante 1,5 horas a 45°C. Se añadió a la misma una disolución acuosa de hidróxido de potasio 8,0 M (0,67 ml) y agua (4,71 ml), seguido de agitación durante 2,5 horas, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió N,N’-dimetilformamida (20 ml) al sólido obtenido, seguido de agitación. A continuación, se añadió al mismo 4-bromometilbifenilo (5,98 g) a lo mismo, seguido de agitación durante 16 horas. Se añadió agua (150 ml) a la mezcla de reacción y se realizó la extracción dos veces con acetato de etilo (50 ml). Después de eso, se secó la fase orgánica sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el producto bruto obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (CHROMATOREX (FUJI SILYSIA CHEMICAL LTD), hexano/acetato de etilo = 100/0 a 85/15), obteniendo de ese modo un sólido blanco (6,0 g). Se agitó una disolución en acetato de etilo (8 ml) del sólido obtenido (5,2 g) a 70°C de manera que se disolviera el sólido y luego se añadió al mismo hexano (72 ml), seguido de agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, se lavó con hexano y se secó a presión reducida, obteniendo de ese modo (S)-2-hidroxipentanodioato de O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetilo) y O1-terc-butilo (4,28 g) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 1,78
EM (ESI, m/z): 371,3 [M H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 7,62-7,56 (4H, m), 7,48-7,41 (4H, m), 7,39-7,32 (1H, m), 5,17 (2H, s), 4,13-4,07 (1H, m), 2,87 (1H, d, J = 5,3 Hz), 2,63-2,43 (2H, m), 2,23-2,12 (1H, m), 1,98-1,86 (1H, m), 1,49 (9H, s)
Pureza óptica: 100% de ee
(1-B-2)
A una temperatura de 0°C, se añadieron 4-metilmorfolina (594 |al) y dorometano-doruro de sulfonilo (436 |al) a una disolución en cloruro de metileno (5 ml) de (S)-2-hidroxipentanodioato de O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetilo) y O1-terc-butilo (1,0 g), seguido de agitación durante 30 minutos. Se añadió a la misma agua (20 ml), y luego se fraccionó la fase orgánica y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. A continuación, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo (S)-2-(((clorometil)sulfonil)oxi)pentanodioato de O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetilo) y O1-terc-butilo (1,46 g) como una sustancia oleosa de color amarillo claro.
CL/EM tr (min): 1,96
EM (ESI, m/z): 484,2 [M H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 7,60-7,59 (4H, m), 7,48-7,41 (4H, m), 7,38-7,34 (1H, m), 5,19 (2H, s), 5,09 (1H, dd, J = 8,3, 4,3 Hz), 4,73 (2H, dd, J = 17,5, 12,2 Hz), 2,68-2,50 (2H, m), 2,43-2,15 (2H, m)
(1-B-3)
Figure imgf000039_0001
Se añadió carbonato de potasio (57 mg) a una disolución en acetonitrilo (1 ml) de 2,2’-(1,4,7-triazonano-1,4-diil)diacetato de di-terc-butilo (89 mg), seguido de agitación durante 5 minutos. Se añadió a la mezcla obtenida una disolución en acetonitrilo (1 ml) de (S)-2-(((clorometil)sulfonil)oxi)pentanodioato de O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetilo) y O1-terc-butilo (100 mg), seguido de agitación durante 20 minutos. Se añadió a la misma agua (2 ml), luego se realizó la extracción dos veces con acetato de etilo (3 ml) y se fraccionó la fase orgánica. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (KP-NH (Biotage), hexano/acetato de etilo = 100/0 a 80/20), obteniendo de ese modo (R)-2-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)pentanodioato de O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetilo) y O1-terc-butilo (126 mg) como una sustancia oleosa de color amarillo claro.
CL/EM tr (min): 1,96
EM (ESI, m/z): 710,5 [M H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 7,62-7,56 (4H, m), 7,48-7,41 (4H, m), 7,39-7,32 (1H, m), 5,17 (2H, s), 3,28 (4H, s), 3,19 (1H, dd, J = 8,9, 6,3 Hz), 2,98-2,67 (12H, m), 2,65-2,46 (2H, m), 2,08-1,84 (2H, m), 1,44 (27H, s)
Pureza óptica: 98,9% de ee
(1-B-4)
Figure imgf000039_0002
Se colocaron hidróxido de paladio al 10% sobre carbono (340 mg) y una disolución en tetrahidrofurano (17 ml) de (R)-2-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)pentanodioato de O5-([1,1’-bifenil]-4-ilmetilo) y O1-terc-butilo (1,71 g) en un autoclave, seguido de una agitación durante 4 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno a 0,9 MPa. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadieron acetato de etilo (8,5 ml) y carbón activo (510 mg) a la sustancia oleosa negra obtenida, seguido de agitación durante 15 minutos a temperatura ambiente. Se retiró la materia insoluble mediante filtración con Celite y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo una sustancia oleosa marrón (1,49 g). Se añadió una disolución acuosa (10 ml) a la sustancia oleosa obtenida (500 mg), seguido de agitación durante 30 minutos con enfriamiento en hielo, y se retiró la materia insoluble mediante filtración. Se realizó la extracción dos veces para el filtrado obtenido con cloroformo (10 ml) y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido (R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanoico (456 mg) como una sustancia oleosa amarilla.
CL/EM tr (min): 1,34
EM (ESI, m/z): 544,5 [M H]+
(2)
Figure imgf000040_0001
Se agitó una mezcla de ácido (R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanoico (22,0 g), DMAc (150 ml), DIEA (16,9 ml) y ácido (R)-2-amino-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfónico (14,7 g) durante 20 minutos a temperatura ambiente y luego se añadió a la misma HBTU (16,9 g), seguido de agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla hasta 7°C y luego se añadieron a la misma una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (600 ml) y acetato de etilo (600 ml), seguido de agitación. Se fraccionó la fase orgánica, se lavó dos veces con una disolución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio (600 ml) y se secó sobre sulfato de sodio, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido (R)-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanamida)-3-oxopropan-1-sulfónico (37,2 g) como un sólido amarillo.
CL/EM tr (min): 1,45
EM (ESI, m/z): 871 [M H]+
1H-RMN (CDCls, 300 MHz) 8: 7,52 (1H, s a), 7,30 (5H, m), 6,10 (1H, s a), 5,06 (2H, s a), 4,84 (1H, s a), 3,80-1,67 (29H, m), 1,47-1,41 (27H, m)
HPLC (Waters BEH C18, a base de ácido fórmico, ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 50/50), 15 min (disolución A/disolución B = 0/100), 18 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 0,4 ml/min) tr (min)): 8,95
(3)
Figure imgf000040_0002
Se colocaron hidróxido de paladio sobre carbono (3,7 g), etanol (250 ml) y ácido (R)-3-((2-(((benciloxi)carbonil)amino)etil)amino)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanamida)-3-oxopropan-1-sulfónico (37,0 g) en un autoclave, seguido de agitación durante 3 horas en una atmósfera de nitrógeno a 4,0 MPa. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadieron etanol (150 ml) y carbón activo (8 g) a la sustancia oleosa obtenida, seguido de agitación durante 30 minutos a temperatura ambiente, se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanamida)-3-oxopropan-1-sulfónico (30,0 g) como un sólido negro.
CL/EM tr (min): 1,13
EM (ESI, m/z): 737 [M H]+
1H-RMN (CDCls, 300 MHz) 8: 7,72 (1H, s a), 4,83 (1H, s a), 3,75-1,82 (31H, m), 1,46 (27H, s)
HPLC (Waters BEH, a base de ácido fórmico, ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 50/50), 7 min (disolución A/disolución B = 40/60), 15 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 0,4 ml/min) tr (min)): 6,70
Ejemplo de referencia 8
Figure imgf000041_0001
Se añadió ácido sulfúrico concentrado (20 ml) a una disolución en metanol (1 l) de ácido 6-oxopentanoico (99,2 g) y se calentó la mezcla durante 4 horas a reflujo. Después de que se enfriara la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se añadieron a la misma agua (1 l) y acetato de etilo (600 ml). Se fraccionó la fase orgánica y se lavó con una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% (600 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (600 ml), y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo (01) (95,2 g).
CCF Rf: 0,45 (hexano/acetato de etilo = 2/1)
(2)
Se añadieron (01) (189 g) y metanol (600 ml) a una mezcla de 2-aminonicotinaldehído (133 g) y metanol (500 ml) y luego se añadió a la misma pirrolidina (100 ml), y se calentó la mezcla durante 8 horas a reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción hasta temperatura ambiente, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, se añadió a la misma tolueno (100 ml) y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió tolueno (150 ml) al residuo obtenido, seguido de agitación durante 2 horas a 50°C y luego durante 3 horas a temperatura ambiente, y se recogió el sólido mediante filtración, obteniendo de ese modo (02) (149 g).
CCF Rf: 0,56 (hexano/acetato de etilo = 5/1)
CL/EMtr (min): 0,73
EM (ESI, m/z): 245,2 [M H]+
(3)
Se colocaron paladio al 10% sobre carbono (10,0 g), (02) (97,5 g) y metanol (250 ml) en un autoclave, seguido de agitación durante 8 horas en una atmósfera de hidrógeno a 5 MPa. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió acetonitrilo (100 ml) al residuo obtenido y se recogió el sólido mediante filtración, obteniendo de ese modo (03) (71,5 g).
1H-RMN (CDCls, 300 MHz) 8: 7,05 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,34 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,74 (1H, s a ), 3,66 (3H, s), 3,37-3,42 (2H, m), 2,68 (2H, t, J = 6,0 Hz), 2,52-2,57 (2H, m), 2,30-2,37 (2H, m), 1,90 (2H, tt, J = 5,7, 6,0 Hz), 1,63-1,70 (4H, m) HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (columna: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 * 150 mm (Shiseido Japan Co., Ltd.), disolvente: disolución A = ácido fórmico:agua (1:1.000), disolución B = ácido fórmico:metanol:acetonitrilo (1:800:200), ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 80/20), 10 min (disolución A/disolución B = 0/100), 15 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 1,0 ml/min) tr (min): 8,06
(4)
Se añadió metanol (210 ml) a (03) (70,0 g) y se disolvió la mezcla calentándola hasta 40°C. A continuación, se añadió gota a gota a la misma una mezcla de hidróxido de sodio (16,9 g) y agua (105 ml) durante 15 minutos, seguido de agitación durante 1 hora a 40°C. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se añadió a la misma agua (210 ml). Se calentó la disolución hasta 40°C y se añadió gota a gota a la misma ácido clorhídrico concentrado hasta que el pH fue de 5, a una temperatura que se mantuvo igual o inferior a 50°C. Se añadió a la misma agua (50 ml), se enfrió la disolución hasta temperatura ambiente y se dejó reposar durante la noche. Se recogió el sólido mediante filtración, obteniendo de ese modo (04) (62,2 g).
CL/EMtr (min): 0,62
EM (ESI, m/z): 235,2 [M H]+
HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (columna: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 * 150 mm (Shiseido Japan Co., Ltd.), disolvente: disolución A = ácido fórmico:agua (1:1.000), disolución B = ácido fórmico:metanol:acetonitrilo (1:800:200), ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 80/20), 10 min (disolución A/disolución B = 0/100), 15 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 1,0 ml/min) tr (min): 7,03
(5)
Se añadió poco a poco HBTU (4,98 g) a una mezcla de (2S)-3-amino-2-((4-(4-((2-(benciloxicarbonilamino)etil)amino)-4-oxobutoxi)-2,6-dimetilfenil)sulfonilamino)propanoato de metilo (7,40 g), (04) (3,37 g), DMF (50 ml) y DIEA (3,86 ml), seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron a la mezcla de reacción una disolución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio al 5% (200 ml) y acetato de etilo (200 ml), seguido de agitación durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se fraccionó la fase orgánica, se lavó tres veces con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, y luego se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió acetato de etilo (50 ml) al residuo obtenido y se recogió el sólido mediante filtración, obteniendo de ese modo (05) (9,20 g).
CL/EM tr (min): 1,12
EM (ESI, m/z): 781,5 [M H]+, 779,6 [M - H]-(6)
Se añadió metanol (40 ml) a (05) (7,20 g) y Pd al 10%/C (300 mg), seguido de agitación durante 3 horas a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió tolueno (50 ml) al residuo obtenido y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo (06) (5,45 g).
CL/EMtr (min): 0,73
EM (ESI, m/z): 647,4 [M H]+
(7)
Se añadió una disolución en DMF (1,5 ml) de HBTU (141 mg) a una disolución de (06) (120 mg), ácido Fmoc-cisteico (145 mg), DMF (2 ml) y DIEA (140 |l), seguido de agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a la misma agua (2 ml) y se purificó el resultante mediante HPLC preparativa, obteniendo de ese modo (07) (87,7 mg). CL/EM (LCMS-2010EV (Shimadzu Corporation) (columna: SunFire C184,6 * 150 mm (Waters), disolvente: disolución A = ácido fórmico al 0,1%/agua, disolución B = ácido fórmico al 0,1%/metanol:acetonitrilo (4:1), ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 80/20), 10 min (disolución A/disolución B = 0/100), 15 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 1 ml/min) tr(min): 11,83
EM (ESI, m/z): 1020,25 [M H]+, 1018,50 [M - H]-
Figure imgf000042_0001
Se añadió dietilamina (0,5 ml) a una disolución en DMF (0,5 ml) de (07) (28,1 mg), seguido de agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, se añadieron DMF (400 |l) y DIEA (20 |l) y luego se añadió a la misma una disolución en DMF (150 |l) de ácido tri-terc-butil-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7,10-tetraacético (31,6 mg), DMF (150 |l), DIEA (20 |l) y HBTU (20,9 mg), seguido de agitación durante 45 minutos a temperatura ambiente. Se añadió a la misma agua (500 |J), se realizó la extracción tres veces con hexano/acetato de etilo (1/1) (0,5 ml) y se purificó el extracto mediante HPLC preparativa, obteniendo de ese modo (P1) (19,6 mg).
CL/EM tr (min): 1,12
EM (ESI, m/z): 1352,5 [M H]+, 1350,6 [M - H]-HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (columna: SunFire C18OBD, 4,6 * 150 mm (Waters), disolvente: disolución A = ácido fórmico:agua (1:1.000), disolución B = ácido fórmico:metanol:acetonitrilo (1:800:200), ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 80/20), 10 min (disolución A/disolución B = 0/100), 15 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 1,0 ml/min) tr (min): 9,71
(9)
Se añadieron THF (1,4 ml), agua (200 |al) y una disolución acuosa de hidróxido de litio 3 mol/l (200 |J) a (P1) (11,8 mg), seguido de agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió a la misma TFAy se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadieron TFA/trietilsilano (95/5) (1 ml) al residuo obtenido, seguido de agitación durante 100 minutos a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, se añadieron al mismo agua/acetonitrilo (2/1) (1,8 ml) y ácido fórmico (1,8 ^l) y se purificó el resultante obtenido mediante HPLC preparativa, obteniendo de ese modo (P2) (compuesto A) (8,9 mg).
CL/EM tr (min): 0,75
EM (ESI, m/z): 1170,4 [M H]+, 585,9 [M 2H]2+, 1168,4 [M - H]-HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (columna: SunFire C18OBD, 4,6 * 150 mm (Waters), disolvente: disolución A = ácido fórmico:agua (1:1.000), disolución B = ácido fórmico:metanol:acetonitrilo (1:800:200), ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 80/20), 10 min (disolución A/disolución B = 0/100), 15 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 1,0 ml/min) tr (min): 8,75
Ejemplo de referencia 9
Figure imgf000043_0001
(1)
Se añadió nitrito de sodio (2,6 g) durante 10 minutos a una mezcla de éster y-bencílico del ácido L-glutámico (5,0 g), agua (10 ml), bromuro de sodio (7,6 g) y ácido bromhídrico (6 ml) a una temperatura igual o inferior a 5°C, seguido de agitación durante 2 horas a 5°C. Se añadieron diisopropil éter y ácido sulfúrico concentrado (2 ml) a la mezcla de reacción, y se fraccionó la fase orgánica, se lavó secuencialmente con agua y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio y luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 1/1), obteniendo de ese modo (Aa1) (3,1 g).
CL/EM tr (min): 1,32
EM (ESI, m/z): 301,1 [M H]+
1H-RMN (300 MHz, CDCla) 8 : 7,31-7,38 (5H, m), 5,1 (2H, s), 4,41 (1H, dd, J = 6,0, 7,8 Hz), 2,58-2,63 (2H, m), 2,25­ 2,50 (2H, m)
(2 )
Se añadió una mezcla de 2,2,2-tricloroacetimidato de terc-butilo (4,3 ml) y hexano (12 ml) durante 20 minutos a una disolución en cloroformo (15 ml) de (Aa1) (3,1 g) a temperatura ambiente. Se añadieron a la misma DMAc (1,5 ml) y BF3 OEt2 (220 |il), seguido de agitación durante 40 minutos a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se purificó el resultante obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 85/15), obteniendo de ese modo (Aa2) (2,84 g).
1H-RMN (300 MHz, CDCl3) 8 : 7,31-7,38 (5H, m), 5,14 (2H, s), 4,24 (1H, dd, J = 6,0, 8,7 Hz), 2,53-2,59 (2H, m), 2,19­ 2,43 (2H, m), 1,47 (9H, s)
(3)
Se añadió una disolución en cloroformo (50 ml) de (Aa2) (1,70 g) durante 90 minutos a una disolución en cloroformo (60 ml) de 1,4,7-triazaciclonano (1,84 g), seguido de agitación durante 3 días a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se purificó el resultante obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 50/50 a 0 / 1 0 0 y luego acetato de etilo/metanol = 80/20), obteniendo de ese modo (Aa3) (0,76 g).
CL/EM tr (min): 0,91
EM (ESI, m/z): 406,5 [M H]+
(4)
Se añadió bromoacetato de terc-butilo (580 |il) a una mezcla de (Aa3) (0,76 g), DMAc (7 ml) y carbonato de potasio (607 mg), seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron a la misma acetato de etilo (30 ml) y agua (30 ml), y se fraccionó la fase orgánica, se lavó secuencialmente dos veces con agua (30 ml) y una vez con una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (30 ml) y se secó sobre sulfato de sodio anhidro. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se purificó el residuo obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 95/5 a 60/40), obteniendo de ese modo (Aa4) (1,04 g).
CL/EM tr (min): 1,63
EM (ESI, m/z): 634,7 [M H]+
(5)
Se colocaron (Aa4) (0,28 g), alcohol isopropílico (20 ml), agua (0,5 ml) y paladio al 10% sobre carbono (0,10 g) en un tubo sellado, seguido de agitación durante 7 horas en una atmósfera de hidrógeno a 0,5 MPa. Se retiró la materia insoluble mediante filtración y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo (Aa5) (0,24 g).
CL/EM tr (min): 1,34
EM (ESI, m/z): 544,7 [M H]+
(6 )
Se añadió HBTU (64,5 mg) a una mezcla de (Aa5) (94,9 mg), ácido (R)-2-amino-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-metoxi-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxopropan-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfónico (104 mg), DMF (0,8 ml) y N,N-diisopropiletilamina (61 |il), seguido de agitación durante 35 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron a la misma agua (1,1 ml) y acetonitrilo (0,8 ml), seguido de agitación, y se purificó el resultante mediante HPLC preparativa, obteniendo de ese modo (Aa6 ) (151 mg).
CL/EM tr (min): 1,28
EM (ESI, m/z): 1324,2 [M H]+, 1322,2 [M - H]-
HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (columna: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 * 150 mm (Shiseido Japan Co., Ltd.), disolvente: disolución A = ácido fórmico:agua (1:1.000), disolución B = ácido fórmico:metanol:acetonitrilo (1:800:200), ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 80/20), 10 min (disolución A/disolución B = 0/100), 15 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 1,0 ml/min) tr (min): 11,82
(7)
Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml) a (Aa6) (73 mg), seguido de agitación durante 2 días a temperatura ambiente, y se concentró el resultante a presión reducida. Se diluyó el resultante con acetonitrilo hidratado al 50% (2 ml) y luego se purificó mediante HPLC preparativa, obteniendo de ese modo (Aa7) (compuesto B) (33,3 mg).
CL/EM tr (min): 0,77
EM (ESI, m/z): 1141,8 [M H]+, 1139,8 [M - H]-
HPLC (sistema Waters 600E (Waters) (columna: CAPCELL PAK C18MG, 4,6 * 150 mm (Shiseido Japan Co., Ltd.), disolvente: disolución A = ácido fórmico:agua (1:1.000), disolución B = ácido fórmico:metanol:acetonitrilo (1:800:200), ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 80/20), 10 min (disolución A/disolución B = 0/100), 15 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 1,0 ml/min) tr (min): 9,37
Ejemplo de referencia 10
En el presente ejemplo de referencia, se usaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 8 y el compuesto B obtenido en el ejemplo de referencia 9.
(A)
Se añadió una disolución de cloruro de indio [111In] (80 MBq, 100 |il) a una mezcla del compuesto A (8,5 |ig) y una disolución tampón de acetato de sodio 0,2 mol/l (pH 4,0) (1,5 ml). Se calentó la disolución hasta 100°C durante 15 minutos y luego se dejó reposar durante 5 minutos a temperatura ambiente, obteniendo de ese modo [111In]-(compuesto A). Como resultado del análisis del compuesto mediante CCF de fase inversa (Whatman, KC18F, disolvente de desarrollo: metanol/disolución acuosa de acetato de sodio 0,5 mol/l (50/50)), se encontró que el valor Rf del compuesto radiomarcado era de 0,4. La pureza radioquímica medida inmediatamente después de la preparación del compuesto y medida después de 24 horas a temperatura ambiente fue igual o superior al 95%.
(B)
Se añadió una disolución de cloruro de itrio [90Y](700 MBq, 240 |il) a una mezcla del compuesto (79 |ig), ácido gentísico (1,8 mg), una disolución tampón de acetato de sodio 0,6 mol/l (pH 4,0, 120 |il) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 0,4 mol/l (24 |il). Se calentó la disolución hasta 100°C durante 20 minutos y luego se dejó reposar durante 5 minutos a temperatura ambiente, obteniendo de ese modo [90Y]-(compuesto A). Como resultado del análisis del compuesto mediante CCF de fase inversa (Whatman, KC18F, disolvente de desarrollo: metanol/disolución acuosa de acetato de amonio 0,5 mol/l (50/50)), se encontró que el valor Rf del compuesto radiomarcado era de 0,4. La pureza radioquímica medida inmediatamente después de la preparación del compuesto y medida después de 24 horas a temperatura ambiente fue igual o superior al 95%.
(C)
Se añadió una disolución de cloruro de cobre [64Cu] (pH 5, 35 MBq, 55 |il) a una mezcla del compuesto A (5,8 |ig) y una disolución tampón de acetato de sodio 0,2 mol/l (pH 4,0, 219 |il). Se calentó la disolución hasta 100°C durante 15 minutos y se dejó reposar durante 5 minutos a temperatura ambiente, obteniendo de ese modo [64Cu]-(compuesto A). Como resultado del análisis del compuesto mediante CCF de fase inversa (Whatman, KC18F, disolvente de desarrollo: metanol/disolución acuosa de acetato de amonio 0,5 mol/l (50/50)), se encontró que el valor Rf del compuesto radiomarcado era de 0,4. La pureza radioquímica medida inmediatamente después de la preparación del compuesto y medida después de 22 horas a temperatura ambiente fue igual o superior al 90%.
(D)
Se añadió una disolución tampón de acetato de sodio 0,2 mol/l de cloruro de cobre [64Cu] (pH 4,0) (40 MBq, 155 |il) a una mezcla del compuesto B (4,2 |ig), ácido gentísico (1 mg) y una disolución tampón de acetato de sodio 0,2 mol/l (pH 4,0) (5,0 |l). Se calentó la disolución hasta 100°C durante 15 minutos y se dejó reposar durante 5 minutos a temperatura ambiente, obteniendo de ese modo [64Cu]-(compuesto B). Como resultado del análisis del compuesto medi ante CCF de fase inversa (Merck, RP-8 F254s, disolvente de desarrollo: metanol/disolución acuosa de acetato de amonio 0,5 mol/l (50/50)), se encontró que el valor Rf del compuesto radiomarcado era de 0,4. La pureza radioquímica medida inmediatamente después de la preparación del compuesto y medida después de 24 horas a temperatura ambiente fue igual o superior al 90%.
Ejemplo 1
(1)
Figure imgf000046_0001
Se añadió HBTU (0,252 g) a una mezcla de ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (0,500 g), ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (0,711 g), DIEA (0,328 ml) y d Mac (5,0 ml), seguido de agitación durante 10 minutos. A continuación, se añadió adicionalmente a la misma HBTU (0,100 g), seguido de agitación durante 2 horas. Se añadió agua (15 ml) a la mezcla de reacción, seguido de agitación durante 10 minutos. Después de eso, se añadió a la misma agua (10 ml), seguido de agitación durante 30 minutos. Se retiró el líquido sobrenadante, se añadió agua (10 ml) al residuo, seguido de agitación durante 10 minutos. Posteriormente, se retiró el líquido sobrenadante, se añadió al mismo metanol (10 ml) y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se disolvió el residuo obtenido en acetato de etilo (2,26 ml) que contenía metanol al 12% y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice funcionalizada con NH, metanol/acetato de etilo = 3/97 a 30/70), obteniendo de ese modo ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (0,776 g) como un sólido amorfo blanco.
EM (ESI, m/z): 1394 [M H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 8,57-8,29 (1H, m), 8,14-8,00 (1H, m), 7,10-6,97 (2H, m), 6,66 (2H, s), 6,33 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,30­ 6,22 (1H, m), 4,98-4,84 (1H, m), 4,74-4,61 (1H, m), 4,08-3,94 (2H, m), 3,78-1,55 (59H, m), 1,51-1,38 (27H, m), 1,30 (9H, s)
HPLC (TSKgel ODS-100Z) tr (min): 15,84
Figure imgf000047_0001
A temperatura ambiente, se añadió una mezcla de TFA/trietilsilano (100 ml/13,7 ml) durante 10 minutos a ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (20,0 g), seguido de agitación durante 7 horas. Se eliminó el TFA por destilación a presión reducida y se repitió dos veces la operación de añadir acetonitrilo (50 ml) al residuo obtenido y eliminar el disolvente por destilación. Se disolvió el residuo obtenido en acetonitrilo (80 ml) y se añadió al mismo TBME (160 ml) a temperatura ambiente, seguido de agitación durante 30 minutos. Se recogió el sólido precipitado mediante filtración, obteniendo de ese modo una sal de TFA (21,3 g) de ácido 2,2',2”-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carboxi-2-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triil)triacético (compuesto A) como un sólido blanco.
EM (ESI, m/z): 1170 [libre de M H]+
(2-2)
Figure imgf000047_0002
Se añadieron agua (200 ml) y carbonato de litio (5,0 g) al sólido obtenido en (2-1) de manera que se ajustara el pH a 8,3. Se cargó una columna de gel de sílice de fase inversa (diámetro interior de la columna de vidrio: 10,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 400 g) con la mezcla de reacción y se realizó la elución a presión normal usando agua que contenía metanol al 5% (400 ml), agua que contenía metanol al 10% (1.200 ml), agua que contenía metanol al 20% (800 ml) y agua que contenía metanol al 30% (1.600 ml) en este orden, obteniendo de ese modo una sal de litio (12,3 g) del compuesto A como un sólido amorfo blanco.
EM (ESI, m/z): 1170 [libre de M H]+
(2-3)
Se añadieron agua (120 ml) y ácido fórmico (5,0 ml) al sólido (12,3 g) obtenido en (2-2). Se cargó una columna de gel de sílice de fase inversa (diámetro interior de la columna de vidrio: 10,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 400 g) con la mezcla de reacción y se realizó la elución a presión normal usando agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 5% (800 ml), agua que contenía acetonitrilo al 10% (800 ml) y agua que contenía acetonitrilo al 30% (2.400 ml) en este orden, obteniendo de ese modo un compuesto A (11,1 g) como un sólido blanco.
CL/EMtr (min): 0,75
EM (ESI, m/z): 1170,4 [M H]+, 1168,4 [M - H]-,
1H-RMN (D2O) 8: 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,71 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 7,9, 5,0 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,93-3,02 (34H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,12­ 1,80 (6H, m), 1,62-1,38 (4H, m)
HPLC (TSKgel ODS-100Z, a base de ácido fórmico) tr(min): 11,17
Ejemplo 2
(1)
Figure imgf000048_0001
Se añadió HBTU (509 mg) a una disolución en NMP (4 ml) de ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-3-(5-(8-(tercbutoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)-1-oxopropan-2-il)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (668 mg), ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (0,719 mg) y DIEA (187 ^l), seguido de agitación durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió a la misma agua (50 ml), seguido de agitación. Se recogió el sólido generado mediante filtración y se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (hexano/acetato de etilo = 25/75 a 0/100 y luego acetato de etilo/metanol = 70/30)), obteniendo de ese modo ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butoxi)-3-(5-(8-(terc-butoxicarbonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)-1-oxopropan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (381 mg) como un sólido amorfo blanco.
CL/EM tr (min): 1,27
EM (ESI, m/z): 1495 [M H]+
Figure imgf000049_0001
Se añadió TFA/trietilsilano (1/1) (2 ml) a una suspensión en cloroformo (1 ml) de ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tercbutoxi)-3-(5-(8-(terc-butoxicarbonilo)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)-1-oxopropan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (250 mg), seguido de agitación durante 4 horas a temperatura ambiente. Se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida y se repitió dos veces la operación de añadir acetonitrilo (1 ml) al residuo obtenido y eliminar el disolvente por destilación a presión reducida. Se purificó el residuo obtenido usando una columna de gel de sílice de fase inversa (Sep-Pak C18, Waters), agua/metanol = 100/0 a 60/40), obteniendo de ese modo el compuesto A (109,9 mg) como un sólido blanco.
CL/EMtr (min): 0,75
EM (ESI, m/z): 1170,4 [M H]+
1H-RMN (D2O) 8: 7,49 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,71 (2H, s), 6,50 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,67 (1H, dd, J = 7,9, 5,0 Hz), 4,00 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,93-3,02 (34H, m), 2,72 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,59 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,34 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,12­ 1,80 (6H, m), 1,62-1,38 (4H, m)
Ejemplo 3
(1)
Figure imgf000049_0002
En un baño de hielo, se añadió HBTU (82 mg) a una mezcla de ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)-pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (140 mg), ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-((R)-3-sulfo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (189 mg), DIEA (0,076 ml) y DMF (3,0 ml), seguido de agitación durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió agua (0,1 ml) a la mezcla de reacción y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Al añadir acetonitrilo (4 ml) y una disolución acuosa saturada de cloruro de sodio (1,5 ml) al residuo, se fraccionó la fase orgánica, y se extrajo la fase acuosa dos veces con acetonitrilo (3 ml). Se eliminó el disolvente de la fase orgánica por destilación a presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (gel de sílice funcionalizada con diol (Purif-Pack DIOL 60-m, Shoko Scientific Co, Ltd.), hexano/acetato de etilo = 50/50 a 0/100, cloroformo/etanol = 100/0 a 80/20), obteniendo de ese modo ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(tercbutoxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftidin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-((R)-3-sulfo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propanamida)propan-1-sulfónico (296 mg) como un sólido amorfo blanco.
EM (ESI, m/z): 1545 [M H]+
1H-RMN(D2O) 8: 7,35 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,80 (2H, s), 6,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,63-4,58 (1H, m), 4,10-4,02 (2H, m), 3,92-3,83 (1H, m), 3,75-2,95 (33H, m), 2,70 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,55 (6H, s), 2,36 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,17-2,08 (2H, m), 2,07-1,98 (2H, m), 1,90 (9H, s), 1,88-1,81 (2H, m), 1,58-1,12 (37H, m)
(2)
Figure imgf000050_0001
Se añadió ácido clorhídrico 6 mol/l (1 ml) enfriado hasta 0°C a ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-((R)-3-sulfo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propanamida)propan-1-sulfónico (262 mg), seguido de agitación durante 12,5 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y luego se añadió a la misma una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 mol/l (1 ml) durante 10 minutos en un estado en el que la temperatura interna se mantenía igual o inferior a 13°C. A continuación, se añadió a la misma acetato de sodio trihidratado (172 mg). Se cargó una columna de gel de sílice de fase inversa (Sep-Pak C18, Waters) con la mezcla de reacción obtenida y se realizó la elución a presión normal usando agua que contenía ácido fórmico al 0,1% (12 ml), agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 5% (6 ml), agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 10% (6 ml), agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 15% (6 ml), agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 20% (6 ml), agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 25% (6 ml), agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 30% (6 ml), agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 35% (6 ml) y agua que contenía ácido fórmico al 0,1%/acetonitrilo al 40% (6 ml) en este orden, y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida, obteniendo de ese modo ácido 2,2’,2”-(10-((4R,7R)-16-(4-(N-((S)-1-carboxi-2-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)-2,5,8,13-tetraoxo-4,7-bis(sulfometil)-3,6,9,12-tetraazahexadecil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triil)triacético (159 mg) como un sólido incoloro.
EM (ESI, m/z): 1321 [M H]+
1H-RMN (D2O) 8: 7,52 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,76 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,68-4,61 (1H, m), 4,04 (2H, t, J = 6,1 Hz), 3,99-3,10 (38H, m), 2,74 (2H, t, J = 6,1 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,54 (6H, s), 2,33 (2H, t, J = 7,3 Hz), 1,95 (6H, ddt, J= 42,9, 19,8, 6,6 Hz), 1,60-1,35 (4H, m)
Ejemplo 4
Figure imgf000051_0001
Se añadieron ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,1de tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (143 mg) y diisopropiletilamina (66,3 ^l) a una mezcla -reacción que contenía ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil) 5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico obtenido en (3) del ejemplo de referencia 3, seguido de agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente. A continuación, se añadré a la misma HBTU (70,9 mg), seguido de agitación durante 21 horas a temperatura ambiente. Después de eso, añadió agua a la disolución de reacción, seguido de agitación durante 3 horas. Se retiró la fase acuosa mediante una operación de decantación, y luego se añadió agua para elaborar una suspensión con agitación y se recogió el sólido mediante filtración. Se purificó el sólido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (cloroformo/metanot)-obteniendo de ese modo ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5- -dimetilfenoxil)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan 1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (83,0 mg) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 1,75
EM (ESI, m/z): 1662,1 [M H]+
1
H-RMN(CDCls) 8: 8,60-8,48 (m, 1H), 7,72-7,54 (m, 1H), 7,18 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,66 (s, 2H), 6,56 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,18-6,07 (m, 1H), 5,79-5,69 (m, 1H), 4,81-4,69 (m, 1H), 4,12-2,47 (m, 45H), 2,42-2,28 (m, 4H), 2,14-1,12 (m, 67H) (2)
Figure imgf000052_0001
Se añadió una disolución mixta de ácido trifluoroacético (0,4 ml) y trietilsilano (19,2 |il) a ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1- (terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxil)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2- oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (20 mg), seguido de agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió TBME (5 ml) al residuo obtenido y se recogió el sólido mediante filtración, obteniendo de ese modo TFA (21,4 mg) del compuesto A como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 0,70
EM (ESI, m/z): 1170,9 [M H]+, 1168,9 [M - H]
Ejemplo 5
Figure imgf000053_0001
Mediante el mismo método que en (1) del ejemplo 4, se hizo reaccionar una mezcla de reacción que contenía ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico obtenido en (3) del ejemplo de referencia 4 con ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetrazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (21,3 mg), obteniendo de ese modo ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico como un sólido blanco (56,2 mg).
CL/EM tr (min): 1,68
EM (ESI, m/z): 1648,1 [M H]+
1H-RMN(CDCls) 8: 8,59-8,46 (m, 1H), 7,74-7,64 (m, 1H), 7,59-7,46 (m, 1H), 7,19 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,66 (s, 2H), 6,58 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 6,17-6,06 (m, 1H), 5,77-5,67 (m, 1H), 4,81-4,70 (m, 1H), 4,12-2,79 (m, 30H), 2,74 (t, 2H, J = 6,3 Hz), 2,61 (s, 6H), 2,56 (s, 3H), 2,50 (s, 3H), 2,44-2,30 (m, 4H), 2,14-1,19 (m, 65H)
(2)
Figure imgf000054_0001
sal de TFA
Se añadió una disolución mixta de ácido trifluoroacético (0,4 ml) y trietilsilano (19,2 ^l) a ácido (R)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1- (terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2- il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxo-2-(2-(4,7,10-tris(2-(tercbutoxi)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1-il)acetamida)propan-1-sulfónico (10 mg), seguido de agitación durante 24 horas a temperatura ambiente. A continuación, se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió TBME (5 ml) al residuo obtenido y se recogió el sólido mediante filtración, obteniendo de ese modo TFA (8,2 mg) del compuesto A como un sólido blanco.
CL/EMtr (min): 0,70
EM (ESI, m/z): 1170,9 [M H]+, 1168,9 [M - H]-Ejemplo 6
(1)
Figure imgf000054_0002
Se añadió HBTU (18,3 g) a una mezcla de ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanamida)-3-oxopropan-1-sulfónico (29,5 g), d Mac (150 ml), DIEA (17,4 ml) y ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftidina-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico (23,3 g), seguido de agitación durante 1,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió gota a gota la disolución de reacción a una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (600 ml) enfriada hasta 6°C, seguido de agitación durante 10 minutos. Se retiró el sobrenadante y luego se añadió agua (600 ml) al residuo, seguido de agitación durante 10 minutos. Después de eso, se retiró de nuevo el sobrenadante, se disolvió el sólido viscoso obtenido en etanol/cloroformo (20/1) (100 ml) y luego se concentró a presión reducida. Se retiró el agua repitiendo dos veces la operación de añadir etanol (100 ml) al residuo y concentrar el disolvente a presión reducida, y luego se purificó el residuo mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice funcionalizada con NH (NH-Sil, Biotage), cloroformo/metanol = 100/0 a 70/30 a 20/80), obteniendo de ese modo ácido (R)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(tercbutoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanamida)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfónico (27,7 g) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 1,40
EM (ESI, m/z): 1365 [M H]+
1H-RMN (CDCls, 300 MHz) 8: 7,61 (1H, s a), 7,33 (1H, s a), 7,23 (1H, s a), 6,65 (2H, s), 6,52 (1H, s a), 6,36 (1H, d, J = 7,3 Hz), 4,71 (1H, m), 3,98 (2H, t, J = 6,3 Hz), 3,87 (1H, s a), 3,60-1,53 (57H, m), 1,49-1,42 (27H, m), 1,34 (9H, s)
HPLC (Waters BEH C18, a base de ácido fórmico, ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 30/70), 10 min (disolución A/disolución B = 0/100), 12 min (disolución A/disolución B = 0/100), velocidad de flujo: 0,4 ml/min)) tr (min): 4,81
(2)
Figure imgf000055_0001
Se añadió ácido clorhídrico 6 mol/l (300 ml) a ácido (R)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanamida)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftidin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfónico (15,1 g), seguido de agitación durante 14 horas a temperatura ambiente. Se enfrió la mezcla en un baño de hielo y luego se añadió a la misma una disolución acuosa de hidróxido de sodio 5 mol/l (300 ml) durante 1 hora y 20 minutos en un estado en el que se controlaba la temperatura interna para que fuera igual o inferior a 13°C. Después de eso, se añadió a la misma acetato de sodio anhidro (49,5 g) y se ajustó el pH de la disolución de reacción a 4,07. Se cargó una columna de gel de sílice de fase inversa (diámetro interior de la columna de vidrio 10,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 315 g) con la mezcla de reacción obtenida y se realizó la elución a presión normal usando agua (600 ml), agua que contenía acetonitrilo al 10% (600 ml) y agua que contenía acetonitrilo al 30% (1.800 ml) en este orden. Se combinó una fracción que contenía ácido 2,2’-(7-((R)-1-carboxi-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carboxi-2-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)-1,4,7,-triazonano-1,4-diil)diacético y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió agua (100 ml) al residuo obtenido y, mientras se agitaba la disolución con enfriamiento en hielo, se añadió al mismo carbonato de litio (1,38 g) en cuatro porciones divididas de manera que se ajustara el pH de la disolución de reacción a 8,10. Después de eso, se cargó una columna de gel de sílice de fase inversa (diámetro interior de la columna de vidrio: 10,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 315 g) con la disolución de reacción, se realizó la elución a presión normal usando agua (600 ml), agua que contenía acetonitrilo al 5% (600 ml), agua que contenía acetonitrilo al 10% (600 ml), agua que contenía acetonitrilo al 15% (600 ml), agua que contenía acetonitrilo al 20% (600 ml) y agua que contenía acetonitrilo al 25% (600 ml) en este orden, y se concentró una fracción que contenía una sal de litio del ácido 2,2’-(7-((R)-1-carboxi-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carboxi-2-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)-1,4,7-triazonano-1,4-diil)diacético a presión reducida. Se añadió agua (100 ml) a la disolución y se añadió a la misma ácido fórmico (2,79 ml) con agitación en un baño de hielo. Se cargó una columna de gel de sílice de fase inversa (diámetro interior de la columna de vidrio: 6,5 cm, Daisogel-SR120-40/60-ODS-RPS: 150 g) con la mezcla obtenida y se realizó la elución a presión normal usando una disolución acuosa de ácido fórmico al 0,1% (300 ml), agua (300 ml), agua que contenía acetonitrilo al 30% (300 ml), agua que contenía acetonitrilo al 40% (300 ml) y agua que contenía acetonitrilo al 50% (300 ml) en este orden. Se recogió una fracción que contenía ácido 2,2’-(7-((R)-1-carboxi-4-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carboxi-2-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)-1,4,7-triazonano-1,4-diil)diacético y se eliminó el disolvente por destilación a presión reducida. Se añadió agua (150 ml) al residuo obtenido y luego se liofilizó la disolución, obteniendo de ese modo ácido 2,2’-(7-((R)-1-carboxi-4-((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-carboxi-2-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)-1,4,7-triazonano-1,4-diil)diacético (8,93 g) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 0,76
EM (ESI, m/z): 1141 [M H]+
1H-RMN(D2O, 300 MHz) 8: 7,51 (1H, d, J = 7,5 Hz), 6,75 (2H, s), 6,53 (1H, d, J = 7,5 Hz), 4,65 (1H, dd, J = 7,9, 5,0 Hz), 4,03 (2H, t, J = 5,9 Hz), 3,91 (1H, dd, J = 9,2, 4,3 Hz), 3,74 (4H, s), 3,60-2,88 (24H, m), 2,73 (2H, t, J = 5,9 Hz), 2,61 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,53 (6H, s), 2,50-2,41 (1H, m), 2,32 (2H, t, J = 7,4 Hz), 2,13-1,80 (8H, m), 1,62-1,37 (4H, m) HPLC (GL Inertsustain C18, a base de TFA, ciclo de gradiente: 0 min (disolución A/disolución B = 90/10), 20 min (disolución A/disolución B =75/25), 30 min (disolución A/disolución B = 75/25), velocidad de flujo: 1,0 ml/min) tr (min): 9,80
Ejemplo 7
(1)
Figure imgf000056_0001
Se añadieron DIEA (67 |al), ácido (R)-3-((2-aminoetil)amino)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanamida)-3-oxopropan-1-sulfónico (140 mg) y HBTU (72 mg) a una mezcla de reacción que contenía ácido (S)-4-(4-(N-(1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidrobenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanoico obtenido en (3) del ejemplo de referencia 4, seguido de agitación durante 2,5 horas a temperatura ambiente. Se añadió una disolución acuosa saturada de cloruro de amonio (4 ml) a la mezcla de reacción, se retiró el sobrenadante y se purificó el sólido viscoso obtenido mediante cromatografía en columna de gel de sílice (sílice funcionalizada con NH, cloroformo/metanol = 100/0 a 80/20 a 70/30 a 50/50), obteniendo de ese modo ácido (R)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(tercbutoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanamida)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidroxibenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfónico (25 mg) como un sólido blanco.
CL/EM tr (min): 1,90
EM (ESI, m/z): 1618 [M H]+
1H-RMN(CDCls, 300 MHz) 8: 7,95-7,31 (2H, m), 7,18 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,65 (2H, s), 6,58 (1H, d, J = 7,3 Hz), 6,11 (1H, s), 5,72 (1H, s a), 4,80 (1H, s a), 4,13-3,95 (4H, m), 3,75-2,24 (49H, m), 2,19-1,75 (12H, m), 1,54-1,16 (46H, m) (2)
Figure imgf000057_0001
Se añadió TFA (0,5 ml) a ácido (R)-2-((R)-4-(4,7-bis(2-(terc-butoxi)-2-oxoetil)-1,4,7-triazonan-1-il)-5-(terc-butoxi)-5-oxopentanamida)-3-((2-(4-(4-(N-((S)-1-(terc-butoxi)-1-oxo-3-(5-(8-((2,2,4,6,7-pentametil-2,3-dihidroxibenzofuran-5-il)sulfonil)-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)propan-2-il)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-3-oxopropan-1-sulfónico (5 mg), seguido de agitación durante 6 horas a temperatura ambiente, y se eliminó el disolvente por destilación. Se purificó el residuo mediante HPLC preparativa, obteniendo de ese modo ácido 2,2’-(7-((R)-1-carboxi-4-(((R)-1-((4-(4-(N-((S)-1-carboxi-2-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamida)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamida)etil)amino)-1-oxi-3-sulfopropan-2-il)amino)-4-oxobutil)-1,4,7-triazonano-1,4-diil)diacético (2 mg) como un sólido blanco.
CL/EMtr (min): 0,75
EM (ESI, m/z): 1141 [M H]+
Ejemplo 8
En el presente ejemplo, se usaron el compuesto A obtenido en el ejemplo 1 y el compuesto B obtenido en el ejemplo 6.
(A)
Se añadió una disolución de cloruro de galio [67Ga] (200 MBq, 63 ^l) a una disolución mixta del compuesto A (21 |ag), ácido gentísico (1,0 mg), una disolución tampón de acetato de sodio 0,2 mol/l (pH 4,0, 730,7 |al) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4,5 mol/l (6,3 ^l). Se calentó la disolución hasta 100°C durante 15 minutos y luego se dejó reposar durante 5 minutos a temperatura ambiente, obteniendo de ese modo [67Ga]-(compuesto A). Como resultado del análisis del compuesto mediante CCF de fase inversa (Merck, RP-8 F254s, disolvente de desarrollo: metanol/disolución acuosa de acetato de amonio 0,5 mol/l/amoníaco acuoso al 28% (50/50/1), se encontró que el valor Rf del compuesto radiomarcado era de 0,4. La pureza radioquímica medida inmediatamente después de la preparación del compuesto y medida después de 3,5 horas a temperatura ambiente fue igual o superior al 95%.
(B)
Se añadió una disolución de cloruro de lutecio [177Lu] (666 MBq, 333 ^l) disuelta en una disolución tampón de acetato de sodio 0,2 mol/l (pH 4,0) a una disolución mixta del compuesto A (70,0 |ag), ácido gentísico (1,8 mg) y una disolución tampón de acetato de sodio 0,2 mol/l (pH 4,0, 83,3 |al). Se calentó la disolución hasta 100°C durante 15 minutos y luego se dejó reposar durante 5 minutos a temperatura ambiente, obteniendo de ese modo [177Lu]-(compuesto A). Como resultado del análisis del compuesto mediante CCF de fase inversa (Merck, RP-8 F254S, disolvente de desarrollo: metanol/disolución acuosa de acetato de amonio 0,5 mol/l/amoníaco acuoso al 28% (50/50/1), se encontró que el valor Rf del compuesto radiomarcado era de 0,4. La pureza radioquímica medida inmediatamente después de la preparación del compuesto y medida después de 3 horas a temperatura ambiente fue igual o superior al 95%.
(C)
Se añadió una disolución de cloruro de galio [67Ga] (40 MBq, 11,7 |al) a una disolución mixta del compuesto B (4,1 ^g), ácido gentísico (1,0 mg), una disolución tampón de acetato de sodio 0,2 mol/l (pH 4,5, 147,13 ^l) y una disolución acuosa de hidróxido de sodio 4,5 mol/l (1,17 ^l). Se calentó la disolución hasta 100°C durante 15 minutos y luego se dejó reposar durante 5 minutos a temperatura ambiente, obteniendo de ese modo [67Ga]-(compuesto B). Como resultado del análisis del compuesto mediante CCF de fase inversa (Merck, RP-8 F254S, disolvente de desarrollo: metanol/disolución acuosa de acetato de amonio 0,5 mol/l/amoníaco acuoso al 28% (50/50/1), se encontró que el valor Rf del compuesto radiomarcado era de 0,5. La pureza radioquímica medida inmediatamente después de la preparación del compuesto y medida después de 5,5 horas a temperatura ambiente fue igual o superior al 95%.
En los siguientes ejemplos de prueba 1 a 9, se usaron el compuesto A obtenido en el ejemplo de referencia 8 y el compuesto B obtenido en el ejemplo de referencia 9.
Ejemplo de prueba 1: prueba de afinidad de unión a integrina 8 vP3
Se inmovilizaron 0,2 |ig/ml de 8 vP3 en una placa de 96 pocillos (Corning Incorporated) y luego se bloquearon usando una disolución Block Ace al 1% (DS Pharma Biomedical Co., Ltd.), y luego se lavó la placa con T-PBS (PBS que contiene Tween 20 al 0,05%). Se añadieron una disolución concentrada 2X del compuesto de evaluación (concentración 10X de la dilución 3,16X de 0,3 |imol/l, tampón (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCh 1 mM, MgCl2 1 mM, MnCh 1 mM)) y una disolución de vitronectina biotinilada 4 |ig/ml (vitronectina de marcaje (Upstate Biotechnology Inc.) usando el kit de biotinilación EZ-Link Sulfo-NHS (Pierce Protein Biology) y ajustando después la concentración) cada una a la placa en una cantidad de 50 |il y se agitó la placa durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lavó la placa con T-PBS, se añadió a la misma una avidina-peroxidasa 0,2 |ig/ml (Pierce Protein Biology) y se agitó la placa durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavó la placa con T-PBS, se añadió a la misma una disolución de o-fenilendiamina (Sigma-Aldrich Co., LLC.) de manera que se produjera el color (se detuvo usando ácido sulfúrico 4 mol/l) y se midió la absorbancia (490 nm, referencia: 595 nm). Se calculó el valor de CI50 con XLfit 3.0 (ID Business Solutions Ltd.). Para cada placa, como muestra de control de calidad, se midió RGDfV (Bachem AG) por duplicado.
Ejemplo de prueba 2: prueba de afinidad de unión a integrina 8 vBs
Se inmovilizaron 0,2 |ig/ml de 8 vP5 en una placa de 96 pocillos (Corning Incorporated) y luego se bloquearon usando una disolución Block Ace al 1% (Ds Pharma Biomedical Co., Ltd.), y luego se lavó la placa con PBST (Na2HPO410 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, Tween 20 al 0,01%). Se añadieron una disolución concentrada 2X del compuesto de evaluación (concentración 10X de la dilución 3,16X de 0,3 |imol/l, tampón (Tris-HCl 20 mM pH 7,5, NaCl 150 mM, CaCh 1 mM, MgCl2 1 mM, MnCh 1 mM)) y una disolución de vitronectina biotinilada 4 |ig/ml (vitronectina de marcaje (Upstate Biotechnology Inc.) usando el kit de biotinilación EZ-Link Sulfo-NHS (Pierce Protein Biology) y ajustando después la concentración) cada una a la placa en una cantidad de 50 |il y se agitó la placa durante 2 horas a temperatura ambiente. Se lavó la placa con PBST, se añadió a la misma una avidina-peroxidasa 0,2 |ig/ml (Pierce Protein Biology) y se agitó la placa durante 1 hora a temperatura ambiente. Se lavó la placa con PBST, se añadió a la misma una disolución de o-fenilendiamina (Sigma-Aldrich Co., LLC.) de manera que se produjera el color (se detuvo usando ácido sulfúrico 4 mol/l) y se midió la absorbancia (490 nm, referencia: 595 nm). Se calculó el valor de CI50 con XLfit 3.0 (ID Business Solutions Ltd.). Para cada placa, como muestra de control de calidad, se midió RGDfV (Bachem AG) por duplicado.
Como compuestos de evaluación de los ejemplos de prueba 1 y 2, se usaron el compuesto A y el compuesto B. Los resultados se muestran a continuación.
[Tabla 1]
Valor de CI50 Evaluación
Menos de 1 nmol/l ++
1 — 10 nmol/l +
1 0 - 1 00 nmol/l
[Tabla 2]
Compuesto avP3 avP5
Compuesto A ++ ++
Compuesto B ++ ++
Los compuestos de la tabla 2 mostraron una excelente afinidad de unión a integrina.
Ejemplo de prueba 3: evaluación basada en la concentración de radiactividad del compuesto marcado con 111In, el compuesto marcado con64Cu y el compuesto marcado con90Y en el tumor
Se trasplantaron 1 * 107 células U87MG en el espacio subcutáneo del flanco derecho de ratones Balb/c AJcl-nu/nu (de 6 a 9 semanas de edad, KURARAY CO., LTD. o Japan SLC. Inc). Después de 2 a 3 semanas, en el momento en que el volumen tumoral era de 200 a 500 mm3, se clasificaron 3 ratones en un grupo en cada punto de tiempo. Se administró el compuesto marcado con 111In (740 kBq) en la vena caudal, se sacrificaron los animales después de un determinado periodo de tiempo y se extirpó el tumor. Se midió el peso del tumor, se midió la radiactividad con un contador gamma y se calculó la concentración de radiactividad en el tumor (% de DI/g). Para el compuesto marcado con 64Cu (500 kBq) y el compuesto marcado con 90Y (500 kBq), la concentración de radiactividad en el tumor (% de DI/g) se calculó mediante el mismo método.
Los resultados se muestran a continuación.
[Tabla 3]
Concentración de radiactividad en el tumor (% de DI/g) Compuesto radiomarcado
Después de 4 horas Después de 24 horas
[111In]-(compuesto A) 11,10 9,62
[90Y]-(compuesto A) 12,52 15,29
[64Cu]-(compuesto A) 9,25 8,48
[64Cu]-(compuesto B) 11,19 8,53
La concentración de radiactividad de los compuestos de la tabla 3 alcanzó del 9,25 al 12,52% de DI/g en el tumor en el plazo de 4 horas después de la administración y alcanzó del 8,48 al 15,29% de DI/g en el plazo de 24 horas después de la administración.
Ejemplo de prueba 4: obtención de imágenes del tumor con expresión de integrinas mediante tomografía por emisión de positrones (PET) usando [64Cu1-(compuesto A) y [64Cu1-(compuesto B)
Se trasplantaron 1 * 107 células U87MG en el espacio subcutáneo del flanco derecho de ratones Balb/c AJcl-nu/nu (machos, de 6 a 9 semanas de edad, KURARAY Co ., LTD. o Japan SLC. Inc). Después de 2 semanas, se administró [64Cu]-(compuesto A) a 4,8 MBq/ratón en la vena caudal de los ratones con un tumor que tenía un volumen de 250 a 650 mm3. Después de 1, 4, 24 y 48 horas, se obtuvieron imágenes de los ratones mediante microPET/CT (Inveon, Siemens Healthcare GmbH) bajo anestesia de isoflurano. 48 horas después de la obtención de imágenes, se extrajo sangre completa de la vena poscava bajo anestesia de isoflurano profunda, se sacrificaron los animales y se extirpó el tumor. Se midió el peso del tumor, se midió la radiactividad con un contador gamma y se calculó la concentración de radiactividad en el tumor (% de DI/g). Para [64Cu]-(compuesto B), la obtención de imágenes se realizó mediante el mismo método.
Las figuras 1 y 2 muestran imágenes de PET relativas a cada compuesto capturadas en cada punto de tiempo.
1 hora después de la administración, se encontró que todos los compuestos se integraban en el tumor, y este se representó en el plazo de 48 horas. Para [64Cu]-(compuesto A), debido a que la imagen mostraba una porción en la que el compuesto se integraba en un grado bajo en la porción central del tumor, se observó el tumor extirpado después del final de las 48 horas de obtención de imágenes. Como resultado, se encontró un hematoma que coincidía con la imagen en la porción central. En el momento de la disección (48 horas después de la administración), la concentración de radiactividad en el tumor era del 5,6% de DI/g.
Ejemplo de prueba 5: obtención de imágenes del tumor con expresión de integrinas mediante cámara gamma usando [111In1-(compuesto A)
Se trasplantaron 1 * 107 células U87MG en el espacio subcutáneo del flanco derecho de ratones Balb/c AJcl-nu/nu (machos, de 6 semanas de edad, KURARAY CO., LTD). Después de 2 semanas, se administró una disolución de [111In]-(compuesto A) a 1 MBq/ratón en la vena caudal de los ratones con un tumor que tenía un volumen de 300 a 600 mm3. 24, 48 y 72 horas después de la administración, se obtuvieron imágenes planares bajo anestesia de isoflurano usando una cámara gamma (Symbia, Siemens Healthcare GmbH). Mediante el análisis de imágenes, se calculó la radiactividad (% de DI) del tumor.
La figura 3 muestra la imagen y la radiactividad del tumor en cada punto de tiempo. En el plazo de 24 a 72 horas después de la administración, la radiactividad del tumor era mayor que la de otros órganos, y el tumor podía confirmarse claramente.
Ejemplo de prueba 6: obtención de imágenes del tumor con expresión de integrinas usando [111In1-(compuesto A) (modelo de tumor intracraneal)
Se trasplantaron 1 * 107 células U87MG en el cráneo de ratones Balb/c AJcl-nu/nu (machos, de 6 semanas de edad, KURARAY CO., LTD) usando una aguja en dos tiempos. Después de 2 a 4 semanas, se administró una disolución de [111In]-(compuesto A) a 1 MBq/ratón en la vena caudal de los ratones. 24, 48 y 72 horas después de la administración, se obtuvieron imágenes planares bajo anestesia de isoflurano usando una cámara gamma (Symbia, Siemens Healthcare GmbH) (figura 4). Después de finalizar la obtención de imágenes planares, se extirpó el cerebro y se prepararon secciones congeladas. Al poner en contacto algunas de las secciones tumorales con una placa IP, se obtuvieron imágenes de integración mediante autorradiografía (ARG). Para las secciones consecutivas, se realizó la tinción con hematoxilina-eosina y se comprobó el tumor. Mediante la obtención de imágenes planares y ARG, se confirmó la integración de [111In]-(compuesto A) que coincidía con el tumor en el modelo de tumor intracraneal.
Ejemplo de prueba 7: prueba terapéutica en el modelo de trasplante subcutáneo de U87MG usando [90Y1-(compuesto A)
Se trasplantaron 1 * 107 células U87MG en el espacio subcutáneo del flanco derecho de ratones Balb/c Slc-nu/nu (machos, de 6 semanas de edad, Japan SLC. Inc). Después de 2 semanas, se agruparon los ratones con un tumor que tenía un volumen de 100 a 500 mm3 Se administró una solución salina tamponada con fosfato (PBS) o [90Y]-(compuesto A) en la vena caudal y se midió el volumen tumoral. En el momento en que el volumen tumoral de los ratones del grupo con PBS superó los 2.000 mm3, que es un criterio de valoración compasivo, se evaluó la actividad antitumoral. Como valores de evaluación, se obtuvo una tasa de inhibición del crecimiento tumoral ((1 - (volumen tumoral promedio del grupo administrado con el compuesto - volumen tumoral promedio del grupo administrado con el compuesto antes de la administración)/(volumen tumoral promedio del grupo con PBS - volumen tumoral promedio del grupo con PBS antes de la administración)) * 100 (en este caso, si la tasa de inhibición superaba el 100%, se consideraba que la tasa de inhibición era del 100%)) y el número de individuos con un tumor que tenía un volumen igual o inferior al volumen tumoral inicial (número de animales que muestran regresión).
Los resultados se muestran a continuación.
[Tabla 4]
Frecuencia de Volumen tumoral (mm3)
Número Tasa de Número de Compuesto Dosis dosificación de .. . ■ , 16 días después inhibición animales que (MBq) (número de animales Al principio de la deadministración la (%) muestran veces) administración regresión
PBS - 1 8 333 ± 117 1994± 225 - 0
[90Y]- 14,8 1 8 351 ± 72 429 ± 188 95 2
(compuesto
A) 22,2 1 8 343 ± 88 386 ± 142 97 2
(Media±DE)
El compuesto de la tabla 4 demostró una excelente actividad antitumoral.
Ejemplo de prueba 8: prueba terapéutica en el modelo de trasplante subcutáneo de T98G usando [90Y1-(compuesto A)
Se trasplantó una mezcla obtenida al mezclar en una misma cantidad una suspensión de células T98G (glioblastoma humano, 1 * 107 células) con MATRIGEL (BD Biosciences, Japón) en el espacio subcutáneo del flanco derecho de ratones Balb/c Slc-nu/nu (machos, de 6 semanas de edad, Japan SLC. Inc). Después de 77 días, en el punto de tiempo en que el volumen tumoral alcanzó de 300 a 1.200 mm3, se agruparon los ratones. Se administró una solución salina tamponada con fosfato (PBS) o [90Y]-(P2) en la vena caudal y se midió el volumen tumoral. Los valores de evaluación se calcularon mediante el mismo método que en el ejemplo de prueba 7 y se evaluó la actividad antitumoral.
Los resultados se muestran a continuación.
[Tabla 5]
Frecuencia de Volumen tumoral (mm3) Número de Dosis dosificación Número Tasa de
, , 13 días después animales que Compuesto Al . . .
(MBq) (número de de Al principio de la inhibición
animales de la veces) administración , . . . (%) muestran administración regresión
PBS - 1 6 754 ± 317 1439± 638 - 0
[90Y]- 22,2 1 6 755 ± 293 882 ± 399 82 1
(compuesto
A) 29,6 1 6 736 ± 264 755 ± 313 97 3
(Media±DE)
El compuesto de la tabla 5 demostró una excelente actividad antitumoral.
Ejemplo de prueba 9: obtención de imágenes de un mono usando r111In1-ícompuesto A)
Se extrajo sangre de un macaco cangrejero a lo largo del tiempo y, usando [111In]-(compuesto A), a partir de la concentración de radiactividad en la sangre, se calcularon los parámetros cinéticos del compuesto en sangre mediante OLINDA/EXM 1.0. Además, usando [111In]-(compuesto A), a partir de la distribución de órganos obtenida mediante obtención de imágenes, se calculó la dosis absorbida de cada órgano obtenida en un caso en el que se administra el compuesto a un ser humano usando OLINDA/EXM 1.0.
Se administró [111In]-(compuesto A) (98 MBq/9,3 |ig) a un macaco cangrejero (Hamri Co., Ltd., machos, de 3 años de edad, 3,4 kg) bajo anestesia. Después de la administración, se extrajo sangre a lo largo del tiempo y se obtuvieron imágenes con una cámara gamma. Se extrajo la sangre 10, 30 y 60 minutos después de la administración y 2, 4, 5, 6, 24, 48, 72 y 144 horas después de la administración. En cuanto a la obtención de imágenes, después de 1, 2, 4, 6, 24, 48, 72 y 144 horas, se obtuvieron imágenes planares usando una cámara gamma (Symbia, Siemens Healthcare GmbH). En cuanto a la anestesia, se anestesió el animal con ketamina a 20 mg/kg antes de la administración de [111In]-(compuesto A) y se mantuvo anestesiado hasta el final de la obtención de imágenes, que se continuó durante 6 horas después de la administración, mediante anestesia por inhalación (isoflurano del 2 al 3%, de 5 a 8 l/min). Después de 24 horas, se administraron ketamina (20 mg/kg) y xilacina (2 mg/kg) para realizar la extracción de sangre y la obtención de imágenes.
La figura 5 muestra la tendencia de la concentración de radiactividad en la sangre del mono para el que se usó [111In]-(compuesto A). A continuación también se muestran los parámetros cinéticos en sangre.
[Tabla 6]
Parámetros cinéticos en sangre evaluación
AUC (% de DI h/ml) 0,22
T1/2a (h) 0,46
T1/2P (h) 19,3
Cmáx (% de DI/ml) 0,018
CL (ml/h/kg) 130,2
Vss (l/kg) 3,52
AUC fue de 0,22 (% de DIh/ml), T ^ a fue de 0,46 (h), T1/2P fue de 19,3 (h), Cmáxfue de 0,018 (% de DI/ml), CL fue de 130,2 (ml/h/kg) y Vss fue de 3,52 (l/kg).
La figura 6 muestra los resultados obtenidos realizando temporalmente obtención de imágenes planares en el mono para el que se usó [111In]-(compuesto A). Durante la obtención de imágenes, hasta 6 horas después de la administración, la integración del compuesto en la vejiga y la vesícula biliar aumentó a lo largo del tiempo. Además, usando el software de análisis de dosis de exposición OLINDA/EXM 1.0, se simuló la dosis absorbida en un ser humano usando cada uno de los compuestos marcados, y los resultados se muestran a continuación.
[Tabla 7]
Figure imgf000061_0001
Dosis absorbida (mGy/MBq)
[90Y]-(compuesto A) [111In]-(compuesto A) [64Cu]-(compuesto A)
Todo el cuerpo 0,27 0,05 0,02
Médula roja 0,06 0,05 0,01
Cerebro 1,96 0,25 0,11
Pulmón 1,35 0,12 0,08
Hígado 1,12 0,19 0,09
Riñón 14,7 1,19 0,69
Intestino delgado 0,87 0,05 0,06
El método de fabricación de la presente invención es útil como método para fabricar un nuevo compuesto que contiene nitrógeno o una sal del mismo. Además, el producto intermedio de fabricación de la presente invención es útil como producto intermedio para fabricar de manera eficiente un nuevo compuesto que contiene nitrógeno y una sal del mismo.

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES
    Método para fabricar un compuesto representado por la fórmula [11] o sal del mismo, que comprende: (1) una etapa de hacer reaccionar un compuesto representado por la fórmula [1] o una sal del mismo
    Figure imgf000063_0001
    en la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino; R2 representa un grupo protector de carboxilo; L1 representa un grupo representado por la fórmula [2a]
    Figure imgf000063_0002
    en la fórmula, R3a, R4a, R5a y R6a son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C i-6; p1 representa un número entero de 1 a 3; q1 representa un número entero de 0 a 3; y r1 representa un número entero de 1 a 6; y L2 representa un grupo representado por la fórmula [2b]
    Figure imgf000063_0003
    en la fórmula, R3b, R4b, R5b y R6b son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p2 representa un número entero de 1 a 3, q2 representa un número entero de 0 a 3; y r2 representa un número entero de 1 a 6; con un compuesto representado por la fórmula [3] o una sal del mismo
    Figure imgf000063_0004
    en la fórmula, L3 representa un grupo representado por la fórmula [2c]
    Figure imgf000063_0005
    en la fórmula, R3c, R4c, R5c y R6c son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p3 representa un número entero de 1 a 3; q3 representa un número entero de 0 a 3; y r3 representa un número entero de 1 a 6; A1 representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas [4] a [9]
    Figure imgf000064_0001
    en las fórmulas, * representa una posición de unión; y los R7 son iguales o diferentes entre sí y representan un grupo protector de carboxilo; y m representa un número entero de 1 a 3; para obtener un compuesto representado por la fórmula [10] o una sal del mismo;
    Figure imgf000064_0002
    en la fórmula, R1, R2, L1, L2, L3, A1 y m tienen la misma definición que R1, R2, L1, L2, L3, A1 y m descritos anteriormente; y
  2. (2) una etapa de desprotección del compuesto representado por la fórmula [10] o una sal del mismo,
    Figure imgf000064_0003
    en la fórmula, A2 representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas [12] a [17]
    Figure imgf000065_0001
    en las fórmulas, * representa una posición de unión; y L1, L2, L3 y m tienen la misma definición que L1, L2, L3 y m descritos anteriormente.
  3. Método de fabricación según la reivindicación 1,
    en el que R2 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido. Método de fabricación según la reivindicación 1 ó 2,
    en el que L3 es un grupo representado por la fórmula [18c]
    Figure imgf000065_0002
    en la fórmula, R5c y R6c pueden ser iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 ; y r3 representa un número entero de 1 a 6.
  4. Método de fabricación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3,
    en el que L1 es un grupo representado por la fórmula [18a]
    Figure imgf000065_0003
    en la fórmula, R5a y R6a son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y r1 representa un número entero de 1 a 6.
  5. Método de fabricación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4,
    en el que L2 es un grupo representado por la fórmula [18b]
    Figure imgf000066_0001
    en la fórmula, R5b y R6b son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 ; y r2 representa un número entero de 1 a 6.
  6. 6. Método de fabricación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5,
    en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C1-6 que puede estar sustituido, un grupo arilsulfonilo que puede estar sustituido o un grupo sulfonilo heterocíclico que puede estar sustituido.
  7. 7. Método de fabricación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6,
    en el que R7 es un grupo alquilo C i-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido.
  8. 8. Método de fabricación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7,
    en el que la etapa de desprotección es una etapa de desprotección mediante el uso de un ácido.
  9. 9. Método para fabricar un complejo metálico, que comprende:
    una etapa de hacer reaccionar el compuesto representado por la fórmula [11] o una sal del mismo obtenido mediante el método de fabricación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 con un ion metálico.
  10. 10. Método de fabricación según la reivindicación 9, en el que el compuesto representado por la fórmula [11] o una sal del mismo es ácido 2,2’,2”-(10-(2-(((R)-1-((2-(4-(4-(N-((S)-1-carboxi-2-(5-(5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-2-il)pentanamido)etil)sulfamoil)-3,5-dimetilfenoxi)butanamido)etil)amino)-1-oxo-3-sulfopropan-2-il)amino)-2-oxoetil)-1,4,7,10-tetraazaciclododecan-1,4,7-triil)triacético o una sal del mismo y el ion metálico es un ion metálico radiactivo.
  11. 11. Compuesto representado por la fórmula [19] o sal del mismo
    Figure imgf000066_0002
    en la fórmula, R1 representa un átomo de hidrógeno o un grupo protector de amino seleccionado del grupo que consiste en un grupo Ar-alquilo C1-6, un grupo alcoxi C1-6-alquilo C1-6, un grupo acilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-6, un grupo Ar-alcoxicarbonilo C1-6, un grupo ariloxicarbonilo, un grupo alquilsulfonilo C1-6, un grupo sulfonilo heterocíclico, un grupo arilsulfonilo y un grupo sililo, que puede estar sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados del grupo sustituyente A, en el que el grupo sustituyente A consiste en un átomo de halógeno, un grupo nitro, un grupo ciano, un grupo amino, un grupo hidroxilo, un grupo alquilo C1-6, un grupo cicloalquilo C3-8, un grupo arilo, un grupo alcoxilo C1-6, un grupo alquilamino C1-6, un grupo di(alquil C1-6)amino, un grupo heterocíclico y un grupo oxilo; R8 representa un grupo alquilo C2-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido; R9 representa un grupo representado por la fórmula [20]
    Figure imgf000066_0003
    en la fórmula, * representa una posición de unión; R10 representa un grupo hidroxilo o un grupo representado por la fórmula [21]
    Figure imgf000067_0001
    en la fórmula, * representa una posición de unión, L3 representa un grupo representado por la fórmula [2c]
    Figure imgf000067_0002
    en la fórmula, R3c, R4c, R5c y R6c son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p3 representa un número entero de 1 a 3; q3 representa un número entero de 0 a 3; y r3 representa un número entero de 1 a 6; A1 representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas [4] a [9]
    Figure imgf000067_0003
    en las fórmulas, * representa una posición de unión; y R7 representa un grupo protector de carboxilo; y m representa un número entero de 1 a 3; L2 representa un grupo representado por la fórmula [2b]
    Figure imgf000067_0004
    en la fórmula, R3b, R4b, R5b y R6b son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p2 representa un número entero de 1 a 3; q2 representa un número entero de 0 a 3; y r2 representa un número entero de 1 a 6; y L1 representa un grupo representado por la fórmula [2a]
    Figure imgf000068_0001
    en la fórmula, R3a, R4a, R5a y R6a son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p1 representa un número entero de 1 a 3; q1 representa un número entero de 0 a 3; y r1 representa un número entero de 1 a 6.
  12. 12. Compuesto según la reivindicación 11 o sal del mismo,
    en el que R8 es un grupo alquilo C2-6 que puede estar sustituido.
  13. 13. Compuesto según la reivindicación 11 ó 12 o sal del mismo,
    en el que L3 es un grupo representado por la fórmula [18c]
    Figure imgf000068_0002
    en la fórmula, R5c y R6c son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C i-6; y r3 representa un número entero de 1 a 6.
  14. 14. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 13 o sal del mismo,
    en el que L1 es un grupo representado por la fórmula [18a]
    Figure imgf000068_0003
    en la fórmula, R5a y R6a son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y r1 representa un número entero de 1 a 6.
  15. 15. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14 o sal del mismo,
    en el que L2 representa un grupo representado por la fórmula [18b]
    Figure imgf000068_0004
    en la fórmula, R5b y R6b son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; y r2 representa un número entero de 1 a 6.
  16. 16. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 15 o sal del mismo,
    en el que R1 es un átomo de hidrógeno, un grupo alcoxicarbonilo C i-6 que puede estar sustituido, un grupo arilsulfonilo que puede estar sustituido o un grupo sulfonilo heterocíclico que puede estar sustituido.
    Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 16 o sal del mismo,
    en el que R7 es un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido. Compuesto representado por la fórmula [3] o sal del mismo
    Figure imgf000069_0001
    en la fórmula, L3 representa un grupo representado por la fórmula [2c]
    Figure imgf000069_0002
    en la fórmula, R3c, R4c, R5c y R6c son iguales o diferentes entre sí y representan un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6; p3 representa un número entero de 1 a 3; q3 representa un número entero de 0 a 3; y r3 representa un número entero de 1 a 6; A1 representa uno cualquiera de los grupos representados por las fórmulas [4] a [9]
    Figure imgf000069_0003
    en las fórmulas, * representa una posición de unión; y R7 representa un grupo protector de carboxilo; y m representa un número entero de 1 a 3.
    Compuesto según la reivindicación 18 o sal del mismo,
    en el que R7 es un grupo alquilo Ci-6 que puede estar sustituido o un grupo bencilo que puede estar sustituido.
    Ċ
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