RU2717339C2 - Применение содержащей сладкую молочную сыворотку детской смеси для обеспечения постнатального развития нервной системы желудочно-кишечного тракта младенца и формирования функций кишечника, которыми она управляет - Google Patents
Применение содержащей сладкую молочную сыворотку детской смеси для обеспечения постнатального развития нервной системы желудочно-кишечного тракта младенца и формирования функций кишечника, которыми она управляет Download PDFInfo
- Publication number
- RU2717339C2 RU2717339C2 RU2016128439A RU2016128439A RU2717339C2 RU 2717339 C2 RU2717339 C2 RU 2717339C2 RU 2016128439 A RU2016128439 A RU 2016128439A RU 2016128439 A RU2016128439 A RU 2016128439A RU 2717339 C2 RU2717339 C2 RU 2717339C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- protein
- infant
- sweet whey
- nervous system
- use according
- Prior art date
Links
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 title claims abstract description 103
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 title claims abstract description 101
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 title claims abstract description 88
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 title claims abstract description 21
- 239000008267 milk Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 title claims abstract description 21
- 239000005862 Whey Substances 0.000 title claims description 49
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 title claims description 34
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 title claims description 16
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 title abstract description 36
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 3
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 title description 2
- 230000007542 postnatal development Effects 0.000 title description 2
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 claims abstract description 54
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000018773 low birth weight Diseases 0.000 claims abstract description 13
- 231100000533 low birth weight Toxicity 0.000 claims abstract description 13
- 230000002028 premature Effects 0.000 claims abstract description 12
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 100
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 79
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 58
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 46
- 210000000105 enteric nervous system Anatomy 0.000 claims description 36
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 claims description 19
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 17
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 17
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 claims description 16
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 16
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 13
- 206010051606 Necrotising colitis Diseases 0.000 claims description 11
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 claims description 11
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 claims description 11
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 claims description 11
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 10
- 208000004995 necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 10
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 claims description 10
- 201000006195 perinatal necrotizing enterocolitis Diseases 0.000 claims description 10
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 10
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 claims description 9
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 claims description 9
- 206010036590 Premature baby Diseases 0.000 claims description 7
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 claims description 7
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 7
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 claims description 7
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061958 Food Intolerance Diseases 0.000 claims description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 4
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 4
- 235000020124 milk-based beverage Nutrition 0.000 claims description 4
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 claims description 3
- 241000218588 Lactobacillus rhamnosus Species 0.000 claims description 3
- 229940009291 bifidobacterium longum Drugs 0.000 claims description 3
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 claims description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 241000901050 Bifidobacterium animalis subsp. lactis Species 0.000 claims description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 2
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 claims description 2
- 229940009289 bifidobacterium lactis Drugs 0.000 claims description 2
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 claims description 2
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N fructooligosaccharide Chemical compound OC[C@H]1O[C@@](CO)(OC[C@@]2(OC[C@@]3(OC[C@@]4(OC[C@@]5(OC[C@@]6(OC[C@@]7(OC[C@@]8(OC[C@@]9(OC[C@@]%10(OC[C@@]%11(O[C@H]%12O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]%12O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%11O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]%10O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]9O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]8O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]7O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]6O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]5O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]4O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]2O)[C@@H](O)[C@@H]1O FTSSQIKWUOOEGC-RULYVFMPSA-N 0.000 claims 4
- 229940107187 fructooligosaccharide Drugs 0.000 claims 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 46
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 30
- 210000001630 jejunum Anatomy 0.000 description 27
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 23
- 108010028463 kappa-casein glycomacropeptide Proteins 0.000 description 18
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 18
- 102000015336 Nerve Growth Factor Human genes 0.000 description 17
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 17
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 16
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 16
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 15
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000009989 contractile response Effects 0.000 description 14
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 13
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 12
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 11
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 11
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 11
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 10
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 9
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 8
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 8
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 8
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 8
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 8
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 8
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 244000309466 calf Species 0.000 description 7
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 7
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 7
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 7
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 7
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 7
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000007339 Nerve Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 6
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 6
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 6
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 6
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000008991 intestinal motility Effects 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 4
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 4
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- -1 dietary supplements Chemical class 0.000 description 4
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 4
- 230000007358 intestinal barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloroethyl)-n-nitrosomorpholine-4-carboxamide Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)N1CCOCC1 LWGJTAZLEJHCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 4
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 4
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 101150017724 Crhr1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 3
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 3
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 210000005216 enteric neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000000774 hypoallergenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 210000003249 myenteric plexus Anatomy 0.000 description 3
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002417 nutraceutical Substances 0.000 description 3
- 235000021436 nutraceutical agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000006180 nutrition needs Nutrition 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 3
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 3
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 2
- OIZGSVFYNBZVIK-FHHHURIISA-N 3'-sialyllactose Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)CO)[C@H](NC(=O)C)[C@@H](O)C[C@@]1(C(O)=O)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O[C@H](CO)[C@@H]1O OIZGSVFYNBZVIK-FHHHURIISA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100029470 Apolipoprotein E Human genes 0.000 description 2
- 101710095339 Apolipoprotein E Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 2
- 101150060249 CHRM3 gene Proteins 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150012960 Chrm2 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010010539 Congenital megacolon Diseases 0.000 description 2
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 2
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 2
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 2
- RTVRUWIBAVHRQX-PMEZUWKYSA-N Fucosyllactose Chemical compound C([C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@@H](O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H]1O)O)OC)O[C@H]1OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O RTVRUWIBAVHRQX-PMEZUWKYSA-N 0.000 description 2
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 208000004592 Hirschsprung disease Diseases 0.000 description 2
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical group C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 241000186605 Lactobacillus paracasei Species 0.000 description 2
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 description 2
- 101150036143 NTF3 gene Proteins 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 2
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 2
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 235000013325 dietary fiber Nutrition 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 2
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IEQCXFNWPAHHQR-UHFFFAOYSA-N lacto-N-neotetraose Natural products OCC1OC(OC2C(C(OC3C(OC(O)C(O)C3O)CO)OC(CO)C2O)O)C(NC(=O)C)C(O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O IEQCXFNWPAHHQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940062780 lacto-n-neotetraose Drugs 0.000 description 2
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 2
- JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N lactulose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 JCQLYHFGKNRPGE-FCVZTGTOSA-N 0.000 description 2
- 229960000511 lactulose Drugs 0.000 description 2
- PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N lactulose keto form Natural products OCC(=O)C(O)C(C(O)CO)OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O PFCRQPBOOFTZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 2
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 2
- RBMYDHMFFAVMMM-PLQWBNBWSA-N neolactotetraose Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@H]([C@@H](O[C@@H]1CO)O[C@@H]1[C@H]([C@H](O[C@H]([C@H](O)CO)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O[C@H](CO)[C@@H]1O)O)NC(=O)C)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O RBMYDHMFFAVMMM-PLQWBNBWSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 2
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 2
- 238000012552 review Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N (2e,4e,6e,8e,10e,12e)-docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-SKCDLICFSA-N 0.000 description 1
- MUVQIIBPDFTEKM-IUYQGCFVSA-N (2r,3s)-2-aminobutane-1,3-diol Chemical compound C[C@H](O)[C@H](N)CO MUVQIIBPDFTEKM-IUYQGCFVSA-N 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 6-Ketone, O18-Me-Ussuriedine Natural products CC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O GZJLLYHBALOKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013918 Apolipoproteins E Human genes 0.000 description 1
- 108010025628 Apolipoproteins E Proteins 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 241000796654 Axos Species 0.000 description 1
- 241000186018 Bifidobacterium adolescentis Species 0.000 description 1
- 241000186012 Bifidobacterium breve Species 0.000 description 1
- 241001213452 Bifidobacterium longum NCC2705 Species 0.000 description 1
- 241000186015 Bifidobacterium longum subsp. infantis Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710149095 Calcium-binding protein B Proteins 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 1
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102000015781 Dietary Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010010256 Dietary Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000001422 FEMA 4092 Substances 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010016946 Food allergy Diseases 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 101150089783 Gfral gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 108010022901 Heparin Lyase Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010058490 Hyperoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000235649 Kluyveromyces Species 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 240000001046 Lactobacillus acidophilus Species 0.000 description 1
- 235000013956 Lactobacillus acidophilus Nutrition 0.000 description 1
- 244000199866 Lactobacillus casei Species 0.000 description 1
- 235000013958 Lactobacillus casei Nutrition 0.000 description 1
- 241001147746 Lactobacillus delbrueckii subsp. lactis Species 0.000 description 1
- 241001468157 Lactobacillus johnsonii Species 0.000 description 1
- 240000006024 Lactobacillus plantarum Species 0.000 description 1
- 235000013965 Lactobacillus plantarum Nutrition 0.000 description 1
- 241000917009 Lactobacillus rhamnosus GG Species 0.000 description 1
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 1
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 1
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150079937 NEUROD1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150115130 NTF4 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004230 Neurotrophin 3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000742 Neurotrophin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101150026055 Ngfr gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010582 Pisum sativum Nutrition 0.000 description 1
- 240000004713 Pisum sativum Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009736 Protein Hydrolysates Proteins 0.000 description 1
- 208000008425 Protein deficiency Diseases 0.000 description 1
- 238000013381 RNA quantification Methods 0.000 description 1
- 235000019904 Raftiline® Nutrition 0.000 description 1
- 108090000244 Rat Proteins Proteins 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 235000014680 Saccharomyces cerevisiae Nutrition 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004874 Synaptophysin Human genes 0.000 description 1
- 108090001076 Synaptophysin Proteins 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003815 abdominal wall Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013528 artificial neural network Methods 0.000 description 1
- 230000003935 attention Effects 0.000 description 1
- 210000003403 autonomic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000028600 axonogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940004120 bifidobacterium infantis Drugs 0.000 description 1
- 230000008236 biological pathway Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000011797 cavity material Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 235000011850 desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000021245 dietary protein Nutrition 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N docosahexaenoic acid (DHA) Natural products COC(=O)C(C)NOCC1=CC=CC=C1 KAUVQQXNCKESLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007661 gastrointestinal function Effects 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000222 hyperoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 1
- 230000009602 intrauterine growth Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 1
- 229940039695 lactobacillus acidophilus Drugs 0.000 description 1
- 229940017800 lactobacillus casei Drugs 0.000 description 1
- 229940072205 lactobacillus plantarum Drugs 0.000 description 1
- 229940059406 lactobacillus rhamnosus gg Drugs 0.000 description 1
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 1
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 150000004668 long chain fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009985 maternal smoking Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 1
- 210000000713 mesentery Anatomy 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 102000035118 modified proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091005573 modified proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000003068 molecular probe Substances 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 230000003562 morphometric effect Effects 0.000 description 1
- 238000013425 morphometry Methods 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001982 neural crest cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000007472 neurodevelopment Effects 0.000 description 1
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 description 1
- 230000009207 neuronal maturation Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 1
- 229940032018 neurotrophin 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940097998 neurotrophin 4 Drugs 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000005868 ontogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 230000028742 placenta development Effects 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 230000013777 protein digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035802 rapid maturation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940108461 rennet Drugs 0.000 description 1
- 108010058314 rennet Proteins 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 229960002181 saccharomyces boulardii Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 1
- 230000024479 smooth muscle adaptation Effects 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N tetramethylrhodamine Chemical compound C=12C=CC(N(C)C)=CC2=[O+]C2=CC(N(C)C)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C([O-])=O ABZLKHKQJHEPAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021476 total parenteral nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021246 κ-casein Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/19—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/747—Lactobacilli, e.g. L. acidophilus or L. brevis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Mycology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Virology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Dairy Products (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области педиатрии и может быть использовано для профилактики или лечения расстройств, связанных с незрелой или поврежденной энтеральной нервной системой у младенца или ребенка младшего возраста. Для этого применяют белок сладкой молочной (SWP) сыворотки, который вводят младенцу или ребенку младшего возраста в суточной дозе, составляющей 30-80% общего потребления белка. Изобретение обеспечивает развитие энтеральной нервной системы у младенцев, особенно у недоношенных и младенцев с низким весом при рождении. 15 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 2 пр.
Description
Область применения изобретения
Настоящее изобретение относится по существу к области здоровья нервной системы, защиты нервной системы и развития нервной системы. Изобретение, в частности, относится к введению белка сладкой молочной сыворотки для обеспечения развития энтеральной нервной системы у младенцев, в особенности у недоношенных младенцев с низким, очень низким и чрезвычайно низким весом при рождении.
Предпосылки создания изобретения
Нервная система является очень сложной сетью, состоящей из нервных и глиальных клеток. Она имеется у всех видов млекопитающих и состоит из центральной нервной системы (головной мозг и спинной мозг) и периферической нервной системы (соматической, автономной и энтеральной нервной системы).
Центральная нервная система управляет когнитивными функциями (память, внимание, восприятие, действие и т.д.). Вместе с периферической нервной системой она играет фундаментальную роль в управлении поведением. Соматическая нервная система отвечает за координацию движений тела (под контролем сознания). Автономная нервная система поддерживает гомеостаз при разных видах деятельности организма без контроля сознания (частота сердечных сокращений и т.д.). Наконец, в составе последней системы энтеральная нервная система непосредственно управляет функциями желудочно-кишечного тракта. Они включают в себя функцию желудочно-кишечного барьера и иммунную функцию, моторику, всасывание, пищеварение и экзокринную/эндокринную секрецию, которые участвуют в защите кишечника от любых типов повреждений и в обеспечении комфорта пищеварения [Neunlist, М. et al. (2008); Neuro-glial crosstalk in inflammatory bowel disease, J Intern. Med, 263: 577-583], [Burns, A.J. et al. (2009); Development of the enteric nervous system and its role in intestinal motility during fetal and early postnatal stages, Semin. Pediatr. Surg., 18:196-205], [Tapper, E.J. (1983); Local modulation of intestinal ion transport by enteric neurons, Am J Physiol., 244:G457-68].
Нервная система развивается во время беременности, а затем окончательно формируется в зрелую функциональную сеть в постнатальный период.
Вследствие важнейшей роли энтеральной нервной системы в функционировании желудочно-кишечного тракта незрелость или задержка созревания этой нервной системы приводит к задержке формирования и надлежащего функционирования основных функций желудочно-кишечного тракта. В частности, это способствует:
- незрелости моторики желудочно-кишечного тракта [Burns, A.J. et al. (2009); Development of the enteric nervous system and its role in intestinal motility during fetal and early postnatal stages, Semin. Pediatr. Surg., 18:196-205], что приводит к замедленному кишечному транзиту с более твердым стулом и вызывает дискомфорт в кишечнике, а в более выраженных случаях приводит к запору, к повышенной предрасположенности младенца к непереносимости энтерального питания, потребности в тотальном парентеральном питании и, в более тяжелых случаях, некротизирующему энтероколиту (НЭК) (Grave GD, Nelson SA, Walker WA, Moss RL, Dvorak B, Hamilton FA, Higgins R, Raju TN. New therapies and preventive approaches for necrotizing enterocolitis: report of a research planning workshop. Pediatr Res. 2007 Oct; 62(4): 510-4; Indrio F, Riezzo G, Cavallo L, Di Mauro A, Francavilla R. Physiological basis of food intolerance in VLBW. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011 Oct; 24 Suppl 1:64-6;
- сниженной пищеварительной/всасывающей способности кишечника [Tapper, E.J. (1983); Local modulation of intestinal ion transport by enteric neurons, Am J Physiol., 244:G457-68]; Josef Neu & Liyan Zhang, Feeding intolerance in very low birth weight infants: What is it and what can we do about it? Acta Paediatrica 2005; 94 (suppl 449): 93-99];
- незрелости барьерной функции кишечника [Neunlist, М. et al. (2008); Neuroglial crosstalk in inflammatory bowel disease, J Intern. Med, 263: 577-583, Burns, A.J. et al. (2009)], что повышает риски развития инфекций, непереносимости энтерального питания и некротизирующего энтероколита (НЭК) [Athalye-Jape G, More К, Patole S Progress in the field of necrotising enterocolitis-year 2012.. J Matern Fetal Neonatal Med. 2013 May; 26(7): 625-32; Indrio F, Riezzo G, Cavallo L, Di Mauro A, Francavilla R. Physiological basis of food intolerance in VLBW. J Matern Fetal Neonatal Med. 2011 Oct; 24 Suppl 1:64-6].
Незрелую или поврежденную энтеральную нервную систему можно наблюдать у перечисленных ниже младенцев.
- Недоношенные младенцы, младенцы с низким весом при рождении (<2500 г), очень низким весом при рождении (<1500 г) и чрезвычайно низким весом при рождении (<1000 г). New J. Gastrointestinal development and meeting the nutritional needs of premature infants Am J Clin Nutr 2007; 85(2): 629S-634S.
- Младенцы, родившиеся преждевременно или в срок, с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), которая произошла в результате каких-либо нежелательных явлений во время беременности (курение матери, прием лекарственных препаратов матерью, низкое качество плаценты, неправильное расположение плаценты, неправильное питание матери и плода, избыточный стресс/тревожность матери и т.д.). [Shanklin D.R. and Cooke R.J. (1993); Effects of intrauterine growth on intestinal length in the human foetus, Biol Neonate, 64:76-81], [Neu, J. (2007); Gastrointestinal development and meeting the nutritional needs of premature infants, Am. J. Clin. Nutr., 85(2): 629S-634S], [, M.C.S. et al., (2003); Effects of pre- and postnatal protein energy deprivation on the myenteric plexus of the small intestine: a morphometric study in weanling rats, Nutr. Res., 23: 215-223].
- Любой новорожденный ребенок и младенец с задержкой развития нервной системы в результате, например, гипоксемии-ишемии при рождении или любого другого нежелательного явления [Taylor, С.Т. and Colgan S.P. (2007); Hypoxia and gastrointestinal disease, J. Mol. Med. (Berl.), 85:1295-300], [Barrett R.D. et al. (2007); Destruction and reconstruction: hypoxia and the developing brain, Birth Defects Res С Embryo Today, 81:163-76].
- Любой новорожденный ребенок и младенец с нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (расстройствами пищеварения, расстройствами моторики, желудочно-кишечным рефлюксом, медленным желудочно-кишечным транзитом, непереносимостью перорального вскармливания), болезнью Гиршпрунга и воспалением, охватывающим желудочно-кишечный тракт (таким как некротизирующий энтероколит), и обструктивными патологическими состояниями [Burns A.J. et al. (2009); Development of the enteric nervous system and its role in intestinal motility during fetal and early postnatal stages, Semin. Pediatr Surg., 18(4):196-205].
Известно, что у людей клетки нервного гребня, из которых формируется энтеральная нервная система, развиваются у плода внутриутробно вскоре после зачатия (начиная с 7,5 недели развития) [Burns, A. J. and Thapar, N. (2006); Advances in ontogeny of the enteric nervous system, Neurogastroenterol. Motil., 18, 876-887]. Было показано, что энтеральная нервная система подвергается значительным изменениям после рождения до возраста шести лет, при этом до десяти лет продолжаются менее значительные изменения [Wester, Т. et al. (1999); Notable postnatal alterations in the myenteric plexus of normal human bowel, Gut, 44:666-674]. Таким образом, если плод, новорожденный ребенок или младенец имеет задержку развития нервной системы, желательно быстро обратить эту задержку так, чтобы развитие нервной системы «наверстывало» нормальный уровень. Желательно, чтобы любое повреждение энтеральной нервной системы было восстановлено как можно быстрее, так чтобы растущий плод или младенец имел как можно меньше нарушений функции желудочно-кишечного тракта или других патологических состояний, связанных с незрелой или поврежденной энтеральной нервной системой.
Таким образом, здоровое развитие энтеральной нервной системы у плода, новорожденного ребенка и растущего ребенка способствует управлению правильным формированием и сохранением моторики кишечника, барьерной функции кишечника и, таким образом, всасывательной и пищеварительной функциями кишечника. Это позволяет предотвратить воспалительные патологические состояния, связанные с нарушением функции кишечника, а также снижает риск развития инфекции и аллергии (Neunlist et al., 2008).
Таким образом, пери- и/или постнатальные вмешательства соответствуют многообещающему подходу для обеспечения здорового развития энтеральной нервной системы. Вмешательства во время беременности/лактации могут иметь значительные преимущества в отношении удобства и соблюдения назначений по сравнению с вмешательствами, рассчитанными на применение у ребенка.
Существует потребность в обеспечении и поддержании здорового развития и/или восстановления энтеральной нервной системы на самой ранней стадии беременности, а также на ранних этапах жизни новорожденного в ходе быстрого созревания нервной системы. Поскольку нервная система продолжает развиваться в течение первых лет детского возраста (до возраста приблизительно десяти лет), в этот период такая потребность в постоянной поддержке является актуальной.
В частности, существует потребность в поддержке здорового развития энтеральной нервной системы у новорожденных, младенцев и детей младшего возраста для их наилучшей подготовки к нагрузкам на желудочно-кишечный тракт, таким как изменения в рационе питания, химические (например, лекарственные препараты) или физические (трение) повреждения, инфекции, воспалительные/иммунные реакции и т.д., а также для улучшения будущего созревания их энтеральной нервной системы в последующей жизни.
Существует потребность в предоставлении такой поддержки или такой соответствующей композиции в форме, которая является приемлемой для популяции субъектов, в частности, для тех лиц в этих популяциях, которые являются наиболее уязвимыми или больше всего нуждаются в ней. Кроме того, существует потребность в том, чтобы не вызывать неблагоприятных явлений, побочных или негативных воздействий в такой популяции. Существует потребность в обеспечении таких решений для популяций субъектов наиболее простым и наиболее рентабельным способом.
Настоящее изобретение относится ко всем млекопитающим, включая животных и человека.
Изложение сущности изобретения
Изобретение относится к применению белка сладкой молочной сыворотки (SWP) для обеспечения здорового развития и/или восстановления энтеральной нервной системы у новорожденных детей. Белок сладкой молочной сыворотки может представлять собой модифицированный белок сладкой молочной сыворотки (MSWP), из которого удален казеиногликомакропептид (CGMP). SWP может быть частично или в значительной степени гидролизован.
Введение белка сладкой молочной сыворотки обеспечивает нормальное и здоровое развитие нервных и глиальных клеток в кишечнике. Оно также обеспечивает здоровую дифференциацию нейронов в периферической нервной системе. Таким образом, введение SWP в соответствии с изобретением позволяет предотвращать и лечить расстройства, связанные с незрелой или поврежденной энтеральной нервной системой. Введение SWP в соответствии с изобретением обеспечивает здоровое развитие и/или восстановление энтеральной нервной системы у молодых млекопитающих.
Расстройство может представлять собой нарушение барьерной функции кишечника, пищевую непереносимость или некротизирующий энтероколит. Расстройство может представлять собой расстройство, которое непосредственно связано с нарушением барьерной функции кишечника. В более общем случае расстройство может представлять собой нарушение моторной функции желудочно-кишечного тракта, что может проявляться в виде медленного кишечного транзита, дискомфорта в кишечнике, твердого стула, запора и/или желудочно-кишечного рефлюкса.
Введение белка сладкой молочной сыворотки плоду можно осуществлять через мать. Введение также можно осуществлять недоношенному или доношенному младенцу напрямую или через материнское молоко. Введение ребенку также можно осуществлять по существу вплоть до возраста шести лет или животному эквивалентного возраста.
Белок сладкой молочной сыворотки можно вводить младенцу или ребенку, начинающему ходить, непосредственно в чистом виде или разбавленным водой или грудным молоком, в виде биологически активной добавки к пище (БАД к пище) или вместе с обогатителем молока, или с любой молочной добавкой, применяемой во время алиментарного питания, в детской смеси, или в напитке на основе молока. Белок сладкой молочной сыворотки вводят младенцу или ребенку младшего возраста в суточной дозе, составляющей 30-80%, предпочтительно 60 мас. % общего потребления белка.
Период введения для плода составляет по существу по меньшей мере одну неделю, предпочтительно две недели, более предпочтительно по меньшей мере один месяц, а период введения для младенца или ребенка младшего возраста составляет по существу по меньшей мере 4 недели, предпочтительно 2-12 месяцев, более предпочтительно по меньшей мере 18 месяцев, а еще более предпочтительно вплоть до возраста 6 лет.
MSWP можно вводить недоношенному или доношенному младенцу, или ребенку, или молодому человеку совершеннолетнего возраста в дозе 1,6-3,2 г белка/100 ккал, предпочтительно 1,6-2,2 г белка/100 ккал и более предпочтительно 1,8-2,1 г белка/100 ккал. В одном варианте осуществления MSWP вводят младенцу в дозе от 1,0 до менее 1,6 г белка/100 ккал.
Изобретение относится к композиции, содержащей 30-80%, предпочтительно 60% белка сладкой молочной сыворотки для профилактики или лечения расстройств, связанных с незрелой или поврежденной энтеральной нервной системой, у молодого млекопитающего.
Изобретение относится к применению SWT, а более конкретно композиций, содержащих 30-80 мас. % SWP, для обеспечения здорового развития и/или восстановления энтеральной нервной системы у молодых млекопитающих.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Стимуляция сократительной реакции ex-vivo в тощей кишке электрическим полем.
Напряжения (площадь под кривой (AUC)), полученные при изометрических сокращениях тощей кишки в ответ на стимуляцию электрическим полем при 10 Гц у детенышей CTRL-w, PR-w и PR, которым добавляли различные молочные фракции, измеренные после умерщвления (14-й день после рождения). Результаты представляют собой медианы ± ст. ош. медианы, n=6-10 в зависимости от группы, Р<0,05; * по сравнению с CTRL-W и по сравнению с PR-W. Сокращения означают следующее: PR - ограничение белка; W - вода; MSWP28 - модифицированная сладкая молочная сыворотка Р28; концентрат GF - концентрат ростовых факторов.
Фиг. 2. Стимуляция сократительной реакции ex-vivo в тощей кишке ацетилхолином.
Напряжения (площадь под кривой (AUC)), полученные путем изометрических сокращений тощей кишки в ответ на стимуляцию ацетилхолином в концентрации 10-6 М у детенышей CTRL-w, PR-w и PR, которым добавляли различные молочные фракции, измеренные после умерщвления (14-й день после рождения). Результаты представляют собой медианы ± ст. ош. медианы, n=6-10 в зависимости от группы, Р<0,05; * по сравнению с CTRL-W и по сравнению с PR-W. Сокращения означают следующее: PR - ограничение белка; W - вода; MSWP28 - модифицированная сладкая молочная сыворотка Р28; концентрат GF - концентрат ростовых факторов.
Подробное описание изобретения
Определения
В данном описании следующие термины имеют приведенные ниже значения.
«Младенцы»: в соответствии с Директивой Комиссии ЕС 2006/141/ЕС от 22 декабря 2006 г. о детских смесях и детских смесях для прикармливаемых детей, пункт 1.2 (а), термин «младенцы» означает детей младше 12 месяцев.
«Новорожденный ребенок» по существу означает младенца в возрасте до 6 месяцев.
«Недоношенный младенец» по существу означает младенца, рожденного ранее 37 недель беременности.
«Доношенный младенец» по существу означает младенца, рожденного после 37 недель беременности.
«Ребенок, начинающий ходить» по существу означает ребенка с момента, когда он научился ходить, до трех лет.
«Ребенок младшего возраста» по существу означает ребенка в возрасте от одного до десяти лет (и в эквивалентном возрасте у животных, если применяют термин «молодые млекопитающие»).
«Модифицированный белок сладкой молочной сыворотки» (MSWP) или «модифицированная сладкая молочная сыворотка» (MSW) означает белок сладкой молочной сыворотки, из которого удалена часть или весь казеиногликомакропептид (CGMP). В различных вариантах осуществления изобретения из MSW удаляют более 60%, более 75%, более 90%, более 95% или более 99 мас. % казеиногликомакропептида (CGMP) по сравнению со средним количеством, присутствующим в нативной сладкой молочной сыворотке того же происхождения (например, в коровьей сладкой молочной сыворотке).
Термин «пробиотик» означает препараты из клеток микроорганизмов или компоненты клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятное воздействие на здоровье или состояние организма-хозяина. [Salminen, S. et al. (1999); Probiotics: how should they be defined Trends Food Sci. Technol., 10 107-10]. Определение пробиотика является по существу общепризнанным и соответствует определению ВОЗ. Пробиотик может содержать уникальный штамм микроорганизма, смесь различных штаммов и/или смесь различных видов и родов бактерий. В случае смесей по-прежнему можно применять термин «пробиотик» в единственном числе для обозначения смеси пробиотиков или препарата. Для цели настоящего изобретения микроорганизмы рода Lactobacillus считаются пробиотиками.
«Пребиотик» по существу означает неперевариваемый ингредиент пищи, который благоприятно воздействует на организм-хозяина посредством селективного стимулирования роста и/или активности микроорганизмов, присутствующих в кишечнике организма-хозяина, и, следовательно, пытается улучшить состояние здоровья организма-хозяина.
«Аллергия» означает аллергию, которая была выявлена врачом и которую можно лечить эпизодически или более длительно. «Пищевая аллергия» означает аллергию, связанную с питательной композицией.
«Детские смеси»: в соответствии с Директивами Комиссии ЕС 2006/141/ЕС от 22 декабря 2006 г. и/или 91/321/ЕЕС от 14 мая 1991 г. по детским смесям и смесям для прикармливаемых детей, пункт 1.2 (с), термин «детские смеси» означает продукты питания, предназначенные для специального применения в пищу младенцами в первые четыре - шесть месяцев жизни, которые сами по себе удовлетворяют потребности в питании этой категории лиц. Необходимо понимать, что младенцев можно вскармливать исключительно детскими смесями или же лицо, осуществляющее уход за ребенком, может применять детскую смесь в качестве дополнения к грудному молоку. Это синоним широко распространенного выражения «начальная детская смесь».
«Смеси для прикармливаемых детей»: в соответствии с Директивами Комиссии ЕС 2006/141/ЕС от 22 декабря 2006 г. и/или 91/321/ЕЕС от 14 мая 1991 г. по детским смесям и смесям для прикармливаемых детей, пункт 1.2 (d), термин «смеси для прикармливаемых детей» означает продукты питания, предназначенные для специального применения в пищу младенцами старше четырех месяцев и составляющие основной жидкий компонент в рационе питания с постепенно увеличивающимся разнообразием рациона питания у этой категории лиц.
«Молочная смесь для детей 1-3 лет»: питательная композиция на основе молока, специально адаптированная для ребенка в возрасте от одного года до трех лет.
«Обогатитель грудного молока»: питательная композиция для младенцев или детей младшего возраста, предназначенная для добавления в грудное молоко или разведения грудным молоком.
Термин «гипоаллергенная композиция» означает композицию, которая с низкой вероятностью может вызывать аллергические реакции.
Термин «сиалилированный олигосахарид» означает олигосахарид, имеющий остаток сиаловой кислоты.
Термин «фукозилированный олигосахарид» означает олигосахарид, имеющий остаток фукозы.
Если иное не оговорено особо, все приведенные процентные значения даны в процентах по массе.
При применении в данном описании слова «содержит», «содержащий» и аналогичные слова не следует интерпретировать в исключительном или исчерпывающем смысле. Иными словами, предполагается, что они означают «включая, без ограничений».
Любую ссылку на документы предшествующего уровня техники в данном описании не следует рассматривать как признание того, что такой предшествующий уровень техники является широко известным или составляет часть общеизвестных знаний в области.
Пищевой белок обеспечивает незаменимые аминокислоты, необходимые для синтеза белка и роста, и качество белка имеет такое же значение, как и количество белка. В настоящем изобретении предложен белок сладкой молочной сыворотки для применения путем введения с целью обеспечения здорового развития энтеральной нервной системы у млекопитающих. Сладкую молочную сыворотку можно получить при изготовлении сыра, в частности, сладкую молочную сыворотку получают после коагуляции казеина сычужным ферментом.
Белок сладкой молочной сыворотки в соответствии с изобретением содержит 30-100 мас. % белка, предпочтительно >80 мас. % белка. Примером SWP, который можно применять в соответствии с изобретением, является SWP, продаваемый под товарным знаком Lacprodan Di9224™. Таким образом, SWP может быть в форме изолята белка сладкой молочной сыворотки или концентрата белка сладкой молочной сыворотки.
В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения белок сладкой молочной сыворотки представляет собой фракцию модифицированной сладкой молочной сыворотки, то есть белок сладкой молочной сыворотки со сниженным уровнем казеиногликомакропептида (CGMP) по сравнению с белком классической сладкой молочной сыворотки. Данная фракция сладкой молочной сыворотки называется «модифицированной сладкой молочной сывороткой» (MSW). Классическая сладкая молочная сыворотка может содержать от 4 до 40% CGMP в зависимости от способа обработки молока.
Фракция белка в коровьем молоке представляет собой смесь нескольких белков, причем все они имеют разный аминокислотный профиль. Казеиногликомакропептид (CGMP) получают путем протеолиза каппа-казеина с образованием пара-каппа-казеина, нерастворимой фракции, которая остается во фракции казеина, и CGMP, растворимой фракции, которая находится во фракции молочной сыворотки. Эта фракция молочной сыворотки со сниженным CGMP, или MSW, обеспечивает преимущество, связанное со сниженным содержанием треонина и повышенным содержанием триптофана, по сравнению с обычной сладкой молочной сывороткой и, следовательно, подходит в качестве источника белка для младенцев.
Данную фракцию сладкой молочной сыворотки можно дополнительно обработать для удаления минералов (катионов, анионов), лактозы или любого из этих веществ. При желании сладкую молочную сыворотку можно концентрировать. Подходящие источники сладкой молочной сыворотки доступны в продаже.
Удаление казеиногликомакропептида можно выполнить любым подходящим способом. Один подходящий способ описан в публикации ЕР0880902. В данном способе pH сладкой молочной сыворотки при необходимости доводят до 1-4,3. Затем сладкую молочную сыворотку приводят в контакт со слабоанионной смолой, которая является преимущественно щелочной, до тех пор, пока pH сладкой молочной сыворотки не стабилизируется на уровне приблизительно 4,5-5,5. После этого собирают фракцию сладкой молочной сыворотки, из которой было удалено значительное количество казеиногликомакропептида. В соответствии с одним вариантом осуществления изобретения такая фракция белка молочной сыворотки со сниженным уровнем CGMP содержит приблизительно 28% белка, из которых CGMP составляет 2-3% общего количества белка, и, следовательно, называется MSWP28.
MSW, предназначенная для применения в соответствии с изобретением, может, разумеется, содержать более высокий процент белка, чем MSWP28, например 30-99% белка. Аналогичным образом, MSW, предназначенная для применения в соответствии с изобретением, может также содержать более высокий процент CGMP, чем MSWP28, например до 15, 20, 25 или 35% общего белка.
В соответствии с другим вариантом осуществления изобретения белок сладкой молочной сыворотки не является модифицированным и составляет минимум 50% белка. Например, SWP, продаваемый под товарным знаком Lacprodan Di9224™ компанией Aria Foods Ingredients, Skanderborgvej 277, 8260 Viby J, Дания, содержит 87% белка.
Другими примерами доступного в продаже немодифицированного белка сладкой молочной сыворотки для применения в соответствии с изобретением являются Lacprodan DI-8790, другой белок сладкой молочной сыворотки от компании Aria, 894 Instantised и МРС 485, запущенный в серийное производство компанией Fonterra (Новая Зеландия), YV0608, Armor Proéines (Франция) и BiPro, Davisco Food International inc (США, 11000 West 78th Street, Suite 210, Eden Prairie, MN 55344).
Белок сладкой молочной сыворотки может быть негидролизованным. Альтернативно в соответствии с некоторыми вариантами осуществления фракция белка сладкой молочной сыворотки может быть частично или в значительной степени гидролизована для профилактики аллергических реакций у младенцев, подверженных риску развития аллергии, а также для облегчения переваривания белка. Процесс гидролиза можно проводить по желанию и так, как известно в данной области. По существу гидролизат сывороточного белка получают путем ферментативного гидролиза фракции сладкой молочной сыворотки в один или более этапов. Например, для получения в значительной степени гидролизованного белка белки сладкой молочной сыворотки могут быть подвергнуты тройному гидролизу с применением, например, алкалазы 2,4 л (ЕС 940459), затем нейтразы 0,5 л (доступна от компании Novo Nordisk Ferment AG), а затем панкреатина при 55°C. Альтернативно для получения менее гидролизованной фракции белка сладкую молочную сыворотку можно подвергнуть двойному гидролизу с применением, например, ферментов NOVOZYMES, а затем панкреатина.
Установлено, что если применяемый белок сладкой молочной сыворотки по существу не содержит лактозы, то в процессе гидролиза белок подвергается блокаде лизина в гораздо меньшей степени. Это позволяет снизить степень блокады лизина с приблизительно 15 мас. % общего лизина до менее приблизительно 10 мас. % лизина; например приблизительно 7 мас. % лизина. Это существенно повышает питательное качество источника белка.
Введение SWP плоду можно осуществлять через мать. Введение также можно осуществлять недоношенному или доношенному младенцу напрямую или через материнское молоко. Введение также можно осуществлять ребенку младшего возраста по существу вплоть до возраста четырех лет или животному эквивалентного возраста.
Введение SWP молодому млекопитающему, которое может быть человеком (плод, младенец, ребенок, начинающий ходить, или ребенок младшего возраста) или животным, имеет положительное воздействие на развитие их энтеральной нервной системы, что позволяет этой системе нормально созревать и развиваться. Таким образом, введение белка сладкой молочной сыворотки в соответствии с изобретением позволяет предотвращать и лечить расстройства, связанные с незрелой или поврежденной энтеральной нервной системой.
Эти расстройства могут представлять собой, например, нарушение барьерной функции кишечника, нарушение барьерной функции кишечника или некротизирующий энтероколит. Последние состояния повышают риск развития инфекции и аллергии, что приводит к пищевой непереносимости (следовательно, к необходимости в парентеральной питательной поддержке). В более общем случае эти расстройства могут представлять собой нарушение моторной функции желудочно-кишечного тракта, что может проявляться в виде медленного кишечного транзита, дискомфорта в кишечнике, твердого стула, запора и/или желудочно-кишечного рефлюкса.
Благоприятное воздействие изобретения в особенности направлено на тех молодых млекопитающих, которые испытывали, например, задержку внутриутробного развития (ЗВУР), которая может происходить после любого нежелательного явления во время беременности (например, активного или пассивного курения матери, приема лекарственных препаратов матерью, низкого качества плаценты, неправильного расположения плаценты, недостаточного питания матери и/или плода и т.д.).
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что SWP и/или содержащие SWP композиции настоящего изобретения можно применять для обеспечения развития, функциональности, выживаемости, пластичности и дифференциации нейронов и для защиты нейронов от дегенерации, что было продемонстрировано стимулированием экспрессии белков, связанных с этими видами биологической активности. Такая дегенерация может развиваться после, например, каких-либо стрессовых ситуаций, таких как ситуации, влияющие на плод (внутриутробно), например упомянутая выше ЗВУР, или на новорожденных (гипоксия-ишемия при рождении, терапия кислородом и гипероксия, воспаление, потребность в парентеральной поддержке и т.д.), или любой причины, приводящей к окислительному стрессу. Было обнаружено, что SWP обеспечивает выживаемость нейронов и/или ограничивает или предотвращает гибель энтеральных нейронов, а также обеспечивает развитие нервной системы, что, например, важно для процессов развития.
У младенцев SWP и/или содержащие SWP композиции в соответствии с настоящими изобретениями можно применять для защиты энтеральной нервной системы от любого стресса, например происходящего в период развития нервной системы, и, следовательно, для ограничения и/или предотвращения вызванной стрессом задержки развития нервной системы и соответствующих нарушений функций кишечника.
Таким образом, в контексте настоящего изобретения SWP можно вводить уже после выявления задержки развития энтеральной нервной системы или для профилактики, когда такая задержка еще не наблюдается.
Положительное воздействие SWP на здоровое развитие кишечной нервной системы у млекопитающего более подробно описано в параграфах ниже.
Дозы SWP
Белок сладкой молочной сыворотки можно вводить младенцу или ребенку младшего возраста в дозе 1,6-3,2 г белка/100 ккал, предпочтительно 1,6-2,2 г белка/100 ккал и еще более предпочтительно 1,8-2,1 г белка/100 ккал.
Имеются опубликованные Комитетом по питанию ESPGHAN специальные рекомендации для недоношенных детей по количеству белка, которое им необходимо получать. В случае недоношенных детей, родившихся с весом менее 1 кг, рекомендованное потребление белка составляет от 3,6 до 4,1 г белка/100 ккал. Для младенцев, родившихся с весом от 1 до 1,8 кг, рекомендованное потребление белка составляет от 3,2 до 3,6 г белка/100 ккал [Agostini et al. (2010) JPGN 2010 (50), 1, Enteral Nutrient Supply for Preterm Infants].
Таким образом, количество SWP, вводимого недоношенному младенцу, надлежащим образом адаптировано в соответствии с действующими рекомендациями. Например, если в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения SWP содержит 100% белка и SWP составляет 80% общего белка, вводимого недоношенному младенцу, то подходящее количество SWP, которое необходимо ввести недоношенному младенцу, составляет 2,8-3,2 г на 100 ккал для младенцев с массой тела менее 1 кг и 2,5-2,9 для младенцев с массой тела от 1 кг до 1,8 кг.
Вводимая доза SWP должна быть такой, чтобы потребление белка субъектом находилось в пределах соответствующих руководящих указаний (например, рекомендаций ВОЗ или комитета ESPGHAN).
Например, в предпочтительном варианте осуществления композиция содержит от приблизительно 9,0 до приблизительно 10,0 мас. % белка, более предпочтительно приблизительно 9,5 мас. % Это соответствует приблизительно 1,8 г белка/100 ккал. Преимущество, обеспечиваемое данной концентрацией белка, заключается в том, что она эквивалентна количеству белка, по существу присутствующему в грудном молоке, и соответствует нижнему пределу, описанному в Codex Alimentarius.
По существу MSWP может составлять от приблизительно 70 до приблизительно 100% общего белка в композиции. Таким образом, он может составлять 75%, 80%, 85%, 90% или 95% белка в композиции.
Таким образом, модифицированный белок сладкой молочной сыворотки в соответствии с изобретением можно по существу вводить младенцу или ребенку младшего возраста в дозе 1,6-3,2 г белка/100 ккал, предпочтительно 1,6-2,2 г белка/100 ккал и еще более предпочтительно 1,8-2,1 г белка/100 ккал.
Способ введения
(i) Введение младенцам
SWP можно вводить отдельно младенцам непосредственно перорально (например, в чистом виде или разбавленный водой или материнским молоком) в качестве биологически активной добавки к пище (БАД к пище) (например, в качестве добавки в виде обогатителя грудного молока или вместе с ним), или с любой молочной добавкой, применяемой во время алиментарного питания, или в качестве фармацевтической или нутрицевтической композиции, или в качестве ингредиента в детской молочной смеси. Такая смесь может представлять собой «смесь для недоношенных младенцев», если ребенок родился преждевременно или с низким весом при рождении, «начальную детскую смесь» или «смесь для прикармливаемых детей». Детская смесь может также представлять собой гипоаллергенную (НА) детскую смесь, в которой белки коровьего молока гидролизованы. Пример такой начальной детской смеси приведен в примере 2. SWP можно вводить в виде молочной смеси для детей 1-3 лет или в любом напитке на основе молока.
(ii) Введение детям младшего возраста
SWP можно также вводить перорально детям младшего возраста в форме фармацевтической или нутрицевтической композиции, молочной смеси для детей 1-3 лет, напитков на основе молока, биологически активных добавок к пище (БАД к пище), молочных йогуртов, десертов и пудингов, печенья и зерновых батончиков, каш и фруктовых напитков.
(iii) Введение беременным или кормящим матерям
SWP также можно вводить беременным или кормящим матерям перорально, предпочтительно посредством пищевых продуктов, напитков, диетических добавок или фармацевтических композиций.
(iv) Введение животным
SWP можно также вводить перорально животным отдельно, или в воде, или в форме биологически активной добавки к пище (БАД к пище), фармацевтической или нутрицевтической композиции, или молока, или корма для животных.
Введение с другими соединениями
SWP можно вводить отдельно (например, в чистом виде или разбавленный водой или молоком, включая грудное молоко) или в смеси с другими соединениями (такими как диетические добавки, питательные добавки, лекарственные препараты, носители, ароматизаторы, перевариваемые или неперевариваемые ингредиенты). Витамины и минеральные вещества представляют собой примеры типичных диетических добавок. В предпочтительном варианте осуществления SWP вводят в композиции, например детской смеси, вместе с другими соединениями, которые усиливают описанное благоприятное воздействие на молодых млекопитающих. Например, это может быть пробиотик.
Также можно вводить другие пробиотики. Предпочтительно для этой цели пробиотик можно выбрать из группы, состоящей из Bifidobacterium, Lactobacillus, Lactococcus, Enterococcus, Streptococcus, Kluyveromyces, Saccharoymces, Candida, в частности, можно выбрать из группы, состоящей из Bifidobacterium longum, Bifidobacterium lactis, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium breve, Bifidobacterium infantis, Bifidobacterium adolescentis, Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus casei, Lactobacillusparacasei, Lactobacillus salivarius, Lactobacillus lactis, Lactobacillus rhamnosus, Lactobacillus johnsonii, Lactobacillus plantarum, Lactobacillus salivarius, Lactococcus lactis, Enterococcus faecium, Saccharomyces cerevisiae, Saccharomyces boulardii или их смесей, предпочтительно можно выбрать из группы, состоящей из Bifidobacterium longum NCC3001 (АТСС ВАА-999), Bifidobacterium longum NCC2705 (CNCM I-2618), Bifidobacterium longum NCC490 (CNCM I-2170), Bifidobacterium lactis NCC2818 (CNCM I-3446), Bifidobacterium breve штамм A, Lactobacillus paracasei NCC2461 (CNCM I-2116), Lactobacillus johnsonii NCC533 (CNCM I-1225), Lactobacillus rhamnosus GG (ATCC53103), Lactobacillus rhamnosus NCC4007 (CGMCC 1.3724), Enterococcus faecium SF 68 (NCC2768; NCIMB10415) и их смесей.
Другими примерами синергетических соединений, которые можно включить в композиции, в особенности в детскую смесь изобретения, являются пребиотические соединения. Пребиотик представляет собой неперевариваемый пищевой ингредиент, который благоприятно воздействует на организм-хозяин посредством селективного стимулирования роста и/или активности одной или ограниченного числа бактерий в толстом кишечнике и, таким образом, улучшает состояние здоровья организма-хозяина. Такие ингредиенты являются неперевариваемыми в том смысле, что они не расщепляются и не всасываются в желудке или тонком кишечнике и, таким образом, в интактном виде проходят в толстый кишечник, в котором они селективно ферментируются полезными бактериями. Примеры пребиотиков включают в себя некоторые олигосахариды, такие как фруктоолигосахариды (FOS), олигосахариды коровьего молока (CMOS) и галактоолигосахариды (GOS). Можно применять комбинацию пребиотиков, такую как 90% GOS и 10% короткоцепочечных фруктоолигосахаридов, например, в виде продукта, продаваемого под товарным знаком Raftilose®, или 10% инулина, например, в виде продукта, продаваемого под торговой маркой Raftiline®. Другие примеры пребиотиков, которые можно применять в контексте настоящего изобретения, включают в себя группу олигосахаридов, получаемых из молока или других источников, необязательно содержащих сиаловую кислоту, фруктозу, фукозу, галактозу или маннозу. Предпочтительными пребиотиками являются сиалоолигосахариды (SOS), фруктоолигосахариды (FOS), галактоолигосахариды (GOS), изомальтоолигосахариды (IMO), ксилоолигосахариды (XOS), арабиноксилоолигосахариды (AXOS), маннанолигосахариды (MOS), соевые олигосахариды, гликозилсахароза (GS), лактосахароза (LS), сиалиллактоза (SL), фукозиллактоза (FL), лакто-N-неотетраоза (LNNT), лактулоза (LA), палатинозаолигосахариды (РАО), мальтоолигосахариды, смолы и/или их гидролизаты, пектины, крахмалы и/или их гидролизаты. Детская смесь в соответствии с изобретением предпочтительно дополнительно содержит по меньшей мере один пребиотик в количестве от 0,3 до 10% общей массы сухой композиции.
В частности, олигосахариды грудного молока, например сиалилированные олигосахариды, описанные в документе WO 2012/069416, опубликованном 31 мая 2012 г., могут быть включены в композицию в соответствии с изобретением. Последние олигосахариды могут действовать синергично с SWP изобретения для обеспечения здорового развития энтеральной нервной системы млекопитающего у младенца или ребенка младшего возраста.
Суточные дозы углеводов и всех остальных соединений, вводимых с SWP, должны в любом случае соответствовать опубликованным руководящим указаниям по безопасности и нормативным требованиям. Это особенно важно при введении новорожденным детям, в частности детям с низким весом при рождении, очень низким или чрезвычайно низким весом при рождении.
Композиция, например детская смесь, содержащая SWP для введения в соответствии с одним вариантом осуществления изобретения, может содержать дополнительный источник белка в таком количестве, чтобы общее содержание белка составляло не более 4,0, 3,0 или 2,0 г/100 ккал, предпочтительно от 1,8 до 2,0 г/100 ккал. Предпочтительно, чтобы более 50 мас. % источника белка представляло собой молочную сыворотку, которая включает в себя модифицированную сладкую молочную сыворотку (MSW) и/или немодифицированную сладкую молочную сыворотку. Тип дополнительного источника белка не считается важным для настоящего изобретения при условии, что соблюдены минимальные требования по содержанию незаменимых аминокислот и обеспечивается удовлетворительной рост. В одном варианте осуществления содержание белка составляет от 30% до 80% белков молочной сыворотки. Таким образом, можно применять дополнительные источники белка, такие как обезжиренное молоко, казеин или соя. В одном варианте осуществления соотношение казеин/молочная сыворотка составляет от 70/30 до 20/80.
Белки могут быть интактными или гидролизованными или могут представлять собой смесь интактных и гидролизованных белков. Может быть желательно вводить частично гидролизованные белки (степень гидролиза от 2 до 20%), например, младенцам, предположительно подверженным риску развития аллергии на коровье молоко. При необходимости применения гидролизованных белков процесс гидролиза может проводиться по желанию и так, как известно в данной области.
Композиция может также содержать источник углеводов и/или источник жира. Детская смесь может содержать источник липидов. Источник липидов может представлять собой любой липид или жир, который подходит для применения в детских смесях. Предпочтительные источники жиров включают в себя пальмовое масло, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и сафлоровое масло с высоким содержанием олеиновой кислоты. Также можно добавлять незаменимые жирные кислоты, линолевую и α-линоленовую кислоту. В композицию можно включить одну или более незаменимых длинноцепочечных жирных кислот (ДЦ-ПНЖК). Примерами ДЦ-ПНЖК, которые можно добавлять, являются докозагексаеновая кислота (DHA) и арахидоновая кислота (АА). ДЦ-ПНЖК можно добавлять в таких концентрациях, которые составляют более 0,01% жирных кислот, присутствующих в композиции. Их можно добавлять как небольшие количества масел, содержащих большие количества предварительно подготовленной арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты, например рыбьих жиров или микробных масел. Можно добавлять пальмитиновую кислоту, предпочтительно в положении Sn-2. В целом содержание жиров должно быть предпочтительно таким, чтобы обеспечивать 30-55% общей энергетической ценности детской смеси. Источник жиров предпочтительно имеет соотношение жирных кислот n-6 к n-3 от приблизительно 5:1 до приблизительно 15:1; например от приблизительно 8:1 до приблизительно 10:1.
К питательной композиции можно добавлять дополнительный источник углеводов. Предпочтительно он должен обеспечивать от приблизительно 40% до приблизительно 80% энергетической ценности питательной композиции. Можно применять любой подходящий углевод, например сахарозу, лактозу, глюкозу, фруктозу, сухой кукурузный сироп, мальтодекстрин или их смесь.
При желании также можно добавлять дополнительное пищевое волокно. В случае добавления предпочтительно оно должно составлять до приблизительно 5% энергетической ценности питательной композиции. Дополнительное пищевое волокно может быть получено из любого подходящего источника, включая, например, сою, горох, овес, пектин, гуаровую камедь, аравийскую камедь, олигосахариды, включая FOS, GOS и олигосахариды, описанные выше, или их смесь. В питательную композицию можно включать подходящие витамины и минеральные вещества в количестве, соответствующем руководящим указаниям.
Примеры минеральных веществ, витаминов и других питательных веществ, необязательно присутствующих в детской смеси, включают в себя витамин A, витамин B1, витамин B2, витамин B6, витамин B12, витамин E, витамин K, витамин C, витамин D, фолиевую кислоту, инозит, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлорид, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минеральные вещества обычно добавляют в форме соли. Наличие и количества конкретных минеральных веществ и других витаминов зависят от целевой популяции младенцев.
Детская смесь может необязательно содержать другие вещества, которые могут оказывать благоприятное воздействие, такие как волокна, лактоферрин, нуклеотиды, нуклеозиды и т.п.
При желании в питательную композицию можно включить один или более пищевых эмульгаторов, например сложные эфиры диацетилвинной кислоты и моно- и диглицеридов, лецитин и моно- или диглицериды или их смесь. Можно включить аналогично подходящие соли и/или стабилизаторы. В композицию можно добавлять ароматизаторы.
Период введения
Длительность введения может быть различной. Хотя положительные эффекты ожидаются в течение относительно небольшого периода введения (например, ежедневного введения новорожденным в течение от одной до двух недель), при более длительном введении, предположительно, эффект будет более сильным или по меньшей мере сохранится у младенцев более старшего возраста (например, длительность введения три, пять, восемь или 12 месяцев) или у детей (например, длительность введения до 2, или 4, или 6 лет). При введении животным применяют соответствующую продолжительность введения.
Беременная мать может начинать прием модифицированного белка сладкой молочной сыворотки или стандартного (немодифицированного) белка сладкой молочной сыворотки, как только она узнает о своей беременности. Однако введение можно начинать также до начала беременности, например, если женщина стремится забеременеть. Введение можно начинать в любое время после начала беременности. Его можно начинать предпочтительно на 3, 4, 5, 6, 7 или 8-м месяце беременности в случае беременности у человека, или в соответствующие периоды для других млекопитающих, или не позднее чем за две недели до предполагаемой даты родов.
Период введения может быть непрерывным (например, до и включая лактацию и вплоть до отлучения от груди) или прерывистым. Непрерывное введение является предпочтительным в связи с развитием более устойчивого эффекта. Однако предполагается, что прерывистое введение (например, ежедневное введение в течение одной недели в месяц или каждую вторую неделю) может оказывать положительное воздействие на потомство.
Введение может охватывать по меньшей мере часть периода беременности и по меньшей мере часть периода лактации или эквивалентный период, если новорожденный не находится на грудном вскармливании. Предпочтительно период введения для беременной матери охватывает по существу весь период беременности, хотя он может быть меньше. Аналогичным образом, период введения для кормящей матери предпочтительно охватывает по существу весь период лактации, хотя, опять же, данный период может быть меньше.
Предпочтительно введение матери осуществляют посредством ежедневного приема внутрь (один или два раза в день) или еженедельного приема внутрь (один или два раза в неделю).
Модифицированный белок сладкой молочной сыворотки или стандартный белок сладкой молочной сыворотки можно вводить непосредственно младенцу. В частности, это актуально, если мать не осуществляет грудное вскармливание или когда она прекращает грудное вскармливание. Однако младенец на грудном вскармливании может также получать модифицированный белок сладкой молочной сыворотки или стандартный белок сладкой молочной сыворотки путем прямого введения.
Предпочтительно введение младенцу осуществляют путем ежедневного приема внутрь. Например, если модифицированный белок сладкой молочной сыворотки или белок сладкой молочной сыворотки вводят в детской смеси, введение осуществляют во время каждого кормления, т.е. от приблизительно четырех до приблизительно шести раз в сутки для младенцев, причем число кормлений уменьшается с возрастом. У детей младшего возраста (старше одного года) введение можно осуществлять реже, один или два раза в сутки. У детей, начинающих ходить, и детей до возраста шести лет введение осуществляют, если употребление молока рекомендовано для роста и развития.
Введение младенцу путем либо грудного вскармливания, либо непосредственного введения, либо обоими способами можно продолжать вплоть до шести месяцев, или даже одного года, или дольше. Таким образом, модифицированный белок сладкой молочной сыворотки или стандартный белок сладкой молочной сыворотки можно вводить во время лактации, если лактация имеет место, или после частичного или полного отлучения от груди. Введение можно продолжать в период, когда ребенок начинает ходить, и даже вплоть до возраста шести лет. Известно, что энтеральная нервная система продолжает развиваться у детей до этого возраста [Wester, Т. et al. (1999); Notable postnatal alterations in the myenteric plexus of normal human bowel, Gut, 44:666-674]. Таким образом, авторы настоящего изобретения предполагают, что введение модифицированного белка сладкой молочной сыворотки или стандартного белка сладкой молочной сыворотки можно продолжать для получения положительного эффекта, обычно до возраста шести лет.
Воздействие введения MSWP или стандартного SWP
Белок модифицированной сладкой молочной сыворотки или стандартной сладкой молочной сыворотки, который вводят новорожденным, обеспечивает здоровое развитие энтеральной нервной системы. В эксперименте с моделью на крысах, подробно описанном в примере 1, оценивали воздействие введения модифицированной сладкой молочной сыворотки (MSWP28) или доступного в продаже белка сладкой молочной сыворотки (Lacprodan Di9224) на развитие нервной системы.
В этом эксперименте детенышам с задержкой внутриутробного развития, индуцированной рационом питания матери (группа PR), и детенышам, у которых отсутствовала ЗВУР (CTRL), вводили в качестве добавки со 2-го дня после рождения воду (контрольные животные; а именно CTRL-w и PR-w) или одну из следующих фракций молока:
- Lacprodan Di9224: изолят сывороточного белка, сладкая молочная сыворотка, запущенный в серийное производство компанией Arla Foods Ingredients, Нидерланды;
- MSWP28: сладкая молочная сыворотка, модифицированная с помощью запатентованного способа Nestle (удаление cGMP);
- концентрат GF: концентрат ростовых факторов, который представляет собой изолят с высоким содержанием белка (97% белков), экстрагируемый непосредственно из обезжиренного молока и запущенный в серийное производство компанией Tatua (Tatuani, Новая Зеландия). Он содержит высокие концентрации IGF и TGF.
Их вводили детенышам в виде изоазотистых добавок (12% белков), так что биологическое воздействие можно отнести к качественному содержанию фракции молочной сыворотки, а не к количеству белков.
Объем добавок постепенно адаптировали для соответствия росту детенышей крыс (150 мкл/100 г массы тела). Таким образом, добавка обеспечивала от 1 до 5 мг белков в сутки на детеныша.
Группы были следующими:
1) CTRL-w: детеныши CTRL, рожденные от самок CTRL, получавшие в качестве добавки воду;
2) PR-w: детеныши PR, рожденные от самок PR, получавшие в качестве добавки
воду;
3) PR-Lacprodan Di9224: детеныши PR, рожденные от самок PR, получавшие в качестве добавки Lacprodan Di9224;
4) PR-MSWP28: детеныши PR, рожденные от самок PR, получавшие в качестве добавки MSWP28;
6) PR - концентрат GF: детеныши PR, рожденные от самок PR, получавшие в качестве добавки концентрат GF.
Через две недели после рождения, во время умерщвления, оценивали развитие нервной системы у детенышей двумя способами: (i) с использованием подхода с анализом экспрессии гена-мишени в тощей кишке и (и) путем измерения сократительной реакции ex-vivo тощей кишки на стимуляцию электрическим полем (EFS). В последнем способе измеряют сократительную реакцию, индуцированную энтеральной нервной системой, и, таким образом, созревание и степень функционирования энтеральной нервной системы.
Также оценивали сократительную реакцию ex-vivo тощей кишки на ацетилхолин, при этом измеряли сократительную реакцию собственно мышцы кишечника, которая, таким образом, отражает созревание и степень функционирования мышцы кишечника. Последний эксперимент выполняли в качестве контрольного, который позволял авторам изобретения разделить факторы, т.е. нервную систему и мышцу, контролирующие измеряемые сократительные реакции.
Сократительная реакция ex-vivo тощей кишки на EFS
Для оценки созревания нервной системы в модели ограничения белка и последующего добавления изолятов сладкой молочной сыворотки в соответствии с изобретением измеряли сократительную реакцию тощей кишки на EFS, которая является показателем роли/способности нейронной сети стимулировать мышечное сокращение. Возможную роль любого воздействия на мышечное созревание кишечника вследствие ограничения белка или после добавления изолятов сладкой молочной сыворотки оценивали путем измерения сократительной реакции тощей кишки на ацетилхолин.
Сократительная реакция тощей кишки на EFS снижалась у PR-w по сравнению с CTRL-w при частоте 10 Гц (Р=0,040) (Фиг. 1). У PR-w по сравнению с CTRL-w сократительная реакция тощей кишки на ацетилхолин значительно не снижалась, а лишь несущественно (Р=0,181) (Фиг.2). При совместном рассмотрении данные отражают нарушенное нейромышечное взаимодействие и, в частности, нарушенное созревание нервной системы в тощей кишке у детенышей с ограничением белка.
Добавление фракций сладкой молочной сыворотки (Lacprodan Di9224 и MSWP28) существенно увеличивало (Р=0,007 и 0,026 соответственно) сократительную реакцию тощей кишки при 10 Гц до уровня, статистически сходного с контролями (Фиг. 1). Это указывает на стимулирующее воздействие фракций сладкой молочной сыворотки на способность к стимуляции нервной системы в тощей кишке, что отражает обеспечение развития и функционирования нервной системы в неонатальном периоде. Созревание мышечного отделения тощей кишки в действительности существенно не изменялось после добавления фракций сладкой молочной сыворотки (Р=0,199 и 0,828 для Lacprodan Di9224 и MSW Р28 соответственно), поскольку способность к сократительной реакции тощей кишки на ацетилхолин оставалась неизменной по сравнению с PR-w (Фиг. 2).
При совместном рассмотрении эти данные свидетельствуют о том, что стандартный и модифицированный белок сладкой молочной сыворотки (Lacprodan Di9224 и MSWP28 соответственно в эксперименте) улучшают нейронно-опосредованную мышечную сократительную реакцию на EFS в тощей кишке у детенышей PR. Это свидетельствует о том, что белок сладкой молочной сыворотки обеспечивает постнатальное развитие и функциональность энтеральной нервной системы.
Такое стимулирующее воздействие не наблюдали в ответ на стимуляцию ацетилхолином, что предполагает отсутствие улучшения сократительной реакции гладких мышц на ацетилхолин, т.е. отсутствие стимуляции постнатального созревания гладких мышц.
Таким образом, эти данные четко показывают благоприятное воздействие белка сладкой молочной сыворотки на обеспечение развития и функционирование нервной системы в постнатальный период. На основании этих данных сладкая молочная сыворотка представляет собой новое пищевое решение для профилактики или лечения расстройств, связанных с незрелой и/или нарушенной энтеральной нервной системой у молодых млекопитающих до возраста приблизительно шести лет, в частности в течение неонатального периода (для человека обычно определяемого как первые 6 месяцев жизни).
Экспрессия генов, вовлеченных в развитие нервной системы кишечника
В эксперименте на модели с крысами в примере 1 в тощей кишке изучали воздействие ограничения белка, а также ограничения белка с последующим добавлением фракций молока на экспрессию основных генов, вовлеченных в биологические пути развития нервной системы, с применением подхода, включающего анализ экспрессии генов. Исследованные гены перечислены в таблице 2, а данные представлены в таблице 3. Данные для генов, экспрессируемых незначительно или совсем не экспрессируемых, не представлены.
Среди остальных 35 генов, экспрессируемых на уровне обнаружения, для 18 из них наблюдали значимое взаимодействие между видом обработки (ограничение белка) и добавкой (фракции молока) (таблица 3). Гены, которые экспрессировались с существенными отличиями, являются генами, преимущественно вовлеченными в созревание или дифференциацию нейронов и глиальных клеток, или являются маркерами развития и пластичности нервной системы.
Авторы настоящего изобретения ранее показали (Cettour and Faure, рукопись в процессе подготовки), что у детенышей с ограничением белка (PR) присутствуют компенсаторные механизмы, помогающие обеспечить развитие клеток и нервной системы в тонком кишечнике. Настоящие данные подтверждают эти результаты. В частности, экспрессия генов нейротрофических факторов и их рецепторов, таких как NGF (фактор роста нервов), Gfral (рецептор альфа-1 семейства GDNF), Gfra2 (рецептор альфа-2 семейства GDNF), Ntf4 (нейротрофин 4), S100B (кальций-связывающий белок В группы белков S100) и синаптофизина, были существенно повышены в группе PR-w по сравнению с группой CTRL-w. Этот факт, по-видимому, отражает дисбаланс и «стрессовую» ситуацию у животных, для которых тем не менее остается характерной недостаточность стимуляции созревания нервной системы, что продемонстрировано результатами после стимуляции EFS.
Добавка Lacprodan Di9224 существенно повышала экспрессию генов NGF, NGFr (рецептор фактора роста нервов) и Chrm3 (мускариновый рецептор 3) и снижала экспрессию S100b до уровня, аналогичного уровню экспрессии у CTRL-w (таблица 3). Повышенная экспрессия генов NGFr и NGF вместе с повышенной экспрессией NGF у PR свидетельствует об активации роста, развития и выживаемости нейронов, как показано на Фиг.1 [Tessarollo, (1998) Pleiotropic functions of neurotrophins in development. Cytokine Growth Factor Rev. 9(2): 125-37]. Следует отметить, что концентрации NGF и NGFr были повышены у PR-w по сравнению с CTRL-w, но это повышение было значимым только для NGF.
Добавка с MSWP28 существенно повышала экспрессию генов Crhr1, АроЕ, NGFr, Ntf3 (нейротрофин 3), Chrm2 и 3 (мускариновый рецептор 2 и 3) и TGFb2 и существенно снижала экспрессию S100b. Опять же, повышенная экспрессия генов NGFr и Ntf3 может играть роль в обеспечении роста и развития нейронов и может, по меньшей мере частично, объяснять созревание нейронов, наблюдаемое на Фиг. 1.
Мускариновые рецепторы, кодируемые геном Chrm2 и СЬгтЗ, вовлечены в сократительную способность и моторику кишечных мышц в ответ на ацетилхолин [Chen J, Wen J, Cai W. (2012) Smooth muscle adaptation and recovery of contractility after massive small bowel resection in rats. Exp Biol Med (Maywood). May 1; 237(5):578-84]. Аналогичным образом, рецептор кортикотропин-рилизинг гормона (Crhr), также известный как кортикотропин-рилизинг фактор, и аполипопротеин Е участвуют в путях сокращения мышц и моторики [ Y, Kiank С, Stengel А. (2009) A role for corticotropin-releasing factor in functional gastrointestinal disorders Curr Gastroenterol Rep. Aug; 11(4):270-7; Vincelette J, Martin-McNulty B, Vergona R, Sullivan ME, Wang YX, (2006) Reduced cardiac functional reserve in apolipoprotein E knockout mice Transl Res. Jul; 148(1):30-6)].
После добавки MSWP28 экспрессия chrm3 и экспрессия ранее упомянутых генов, вовлеченных в пути сократимости мышц, были существенно повышены по сравнению с PR-w. Этот факт может свидетельствовать о стимуляции созревания мышц кишечника, однако ему нужно уделить дополнительное внимание, поскольку повышенная экспрессия генов все же не транслировалась в измеримое функциональное преимущество, что продемонстрировано неизменной сократительной реакцией на ацетилхолин во время умерщвления детенышей (Фиг. 2).
Добавка концентрата ростовых факторов существенно повышала экспрессию гена Crhr1 и существенно снижала экспрессию GDNF, GFra1, Neurod1, S100b и Syp. В отличие от MSWP 28 и Lacprodan Di 9224, после добавки концентрата ростовых факторов повышенные уровни экспрессии пути NGF (путь фактора роста нервов) не наблюдались. Это согласуется с результатом, что благоприятное воздействие на нейронно-опосредованную сократительную реакцию (EFS) тощей кишки (Фиг. 1) после добавки GF1 не наблюдалось.
Уровень экспрессии гена NGFr был существенно повышен после введения добавки MSWP28 или LacprodanDi9224, причем повышенная экспрессия генов, индуцированная ограничением белка в этих группах, получающих добавку, сохранялась. Это явно свидетельствует о стимуляции пути NGF.
Нейротрофины, подобные NGF, и их рецепторы экспрессируются на высоком уровне в периферической и центральной нервной системе. В подходах с целенаправленным воздействием на ген у мышей была описана роль нейротрофинов в стимулировании эволюционного созревания нейронов периферической и центральной нервной системы, что подтверждает их решающую роль в развитии нервной системы. Обзор приведен в Tessarollo, L. (1998). NGF также имеет большое значение для выживания и сохранности симпатических и чувствительных нейронов. Без него эти нейроны подвергаются апоптозу [Freeman RS et al., (2004) NGF deprivation-induced gene expression: after ten years, where do we stand? "NGF and Related Molecules in Health and Disease". Prog. Brain Res. Progress in Brain Research 146: 111-26]. Фактор роста нервов вызывает рост аксонов. Существует подтверждение того, что NGF циркулирует по всему организму и имеет значение при поддержании гомеостаза. [Levi-Montalcini R (2004). "The nerve growth factor and the neuroscience chess board". Prog. Brain Res. 146: 525-7]. Человеческое и коровье молоко также имеет NGF-активность, которая, предположительно, играет роль в постнатальном неврологическом развитии и имеет нейропротекторный эффект у новорожденного [Gaull, G.E., Wright, СЕ. & Isaacs, СЕ. (1985). Significance of growth modulators in human milk. Pediatrics. 75: 142-145].
Модификации экспрессии генов, представленные в таблице 3, и, в частности, стимуляция пути NGF, вероятно, вносят вклад в наблюдаемую активацию нейронных стимулирующих реакций на EFS в группах, получавших добавку MSW Р28 и Lacprodan, как показано на Фиг. 1.
К популяциям, которые могут получить преимущество из изобретения, относятся:
- недоношенные младенцы, младенцы с низким весом при рождении (<2500 г), младенцы с очень низким весом при рождении (<1500 г) и младенцы с чрезвычайно низким весом при рождении (<1000 г);
- младенцы, родившиеся преждевременно или в срок, с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР), которая произошла в результате каких-либо нежелательных явлений во время беременности;
- любой новорожденный ребенок и младенец с задержкой развития нервной системы в результате, например, гипоксемии-ишемии при рождении или любого другого нежелательного явления;
- любой новорожденный ребенок и младенец или ребенок до возраста шести лет с нарушениями функции желудочно-кишечного тракта (расстройствами пищеварения, расстройствами моторики, желудочно-кишечным рефлюксом, медленным желудочно-кишечным транзитом, непереносимостью перорального кормления), болезнью Гиршпрунга и воспалением, охватывающим желудочно-кишечный тракт (таким как некротизирующий энтероколит), и обструктивными патологическими состояниями.
Изобретение далее описано со ссылкой на следующие примеры. Следует понимать, что изобретение в заявленном виде не должно быть каким-либо образом ограничено этими примерами.
Хотя изобретение описано при помощи примера, следует понимать, что возможно внесение изменений и модификаций без отклонения от объема изобретения, определяемого пунктами формулы изобретения. Кроме того, если существуют эквиваленты конкретных свойств, такие эквиваленты включены так, как если бы они конкретно были упомянуты в данном описании.
Пример 1
Исследование на животных (вскармливание и умерщвление)
Эксперименты на животных проводили в соответствии с разрешением №2120, выданным Office Vétérinaire Cantonal, Etat de Vaud. Двухмесячные самки крыс Спрег-Доули после одной недели беременности были получены от компании Harlan, г. Барселона. В день их прибытия самок крыс помещали в индивидуальные клетки и случайным образом распределяли в контрольную группу (CTRL) или в группу с ограничением белка (PR). У животных имелся неограниченный доступ к пище и воде, и для них поддерживали 12-часовой цикл света/темноты.
Рационы питания самок CTRL и PR подробно указаны в таблице 1. Самки CTRL получали контрольный рацион питания, содержащий 20% белков (казеина) в соответствии со стандартным требованием по обеспечению крысы белком во время беременности (Reeves, P.G., Nielsen, F.H., Fahey, G.C., JR. 1993. AIN-93 Purified Diets for Laboratory Rodents: Final Report of the American Institute of Nutrition Ad Hoc Writing Committee on the Reformulation of the AIN-76A Rodent Diet. J. Nutr. 123:1939-1951). Самки PR получали рацион питания PR, содержащий 10% белков (казеина). Оба рациона были изокалорийными, причем дефицит белка компенсировали путем добавления кукурузного крахмала.
Самки CTRL и PR получали соответствующие рационы питания в период беременности и лактации вплоть до дня умерщвления (14-й день после родов (PND 14)).
В PND 2 детенышей случайным образом распределяли между самками одной и той же экспериментальной группы и размер помета доводили до 9 детенышей на одну самку, причем минимальное число самцов составляло от четырех до пяти на один помет.
С PND 2 до PND 14 контрольным или получающим обработку группам ежедневно в пищу добавляли рукой/пипеткой воду или одну из следующих фракций молока соответственно. Объем добавок постепенно адаптировали для соответствия росту детенышей крыс (150 мкл/100 г массы тела).
Группы и рационы питания были следующими:
1) CTRL-w: детеныши CTRL, рожденные от самок CTRL, получавшие в качестве добавки воду;
2) PR-w: детеныши PR, рожденные от самок PR, получавшие в качестве добавки
воду;
3) PR-Lacprodan D19224: детеныши PR, рожденные от самок PR, получавшие в качестве добавки Lacprodan Di9224;
4) PR-MSWP28: детеныши PR, рожденные от самок PR, получавшие в качестве добавки MSWP28;
5) PR - концентрат GF: детеныши PR, рожденные от самок PR, получавшие в качестве добавки концентрат GF.
Фракции молока:
- Lacprodan Di9224: изолят сывороточного белка, сладкая молочная сыворотка, запущенный в серийное производство компанией Arla Foods Ingredients, Дания;
- MSWP28: сладкая молочная сыворотка, модифицированная с помощью запатентованного способа Nestle (удаление cGMP);
- концентрат GF: концентрат ростовых факторов, запущенный в серийное производство компанией Tatua, Новая Зеландия. Он содержит повышенные уровни IGF и TGF.
На PND 14 максимум 10 детенышей из групп CTRL и PR взвешивали и затем умерщвляли посредством декапитации после анестезии галотаном.
Вскрывали брюшную полость посредством продольного разреза брюшной стенки и весь желудочно-кишечный тракт удаляли и освобождали от брыжейки. Изолировали первую 1/3 сегмента тощей кишки после связки Трейтца и разделяли на несколько сегментов. Один сегмент ополаскивали фосфатно-солевым буферным раствором (ФБР) при комнатной температуре и помещали в холодный раствор Кребса для измерений сократительной реакции ex-vivo. Один сегмент промывали ледяным ФБР для удаления полостного материала, переносили в отдельные криопробирки, мгновенно замораживали в жидком азоте и хранили при -80°C до проведения генного анализа.
Развитие нейронов в тощей кишке оценивали двумя способами: (i) с использованием подхода с анализом экспрессии гена-мишени и (И) путем измерения сократительной реакции ex-vivo тощей кишки на стимуляцию электрическим полем (EFS).
Сократительная реакция ex-vivo тощей кишки на стимуляцию электрическим полем (EFS)
Сегменты дистального отдела тощей кишки длиной приблизительно 1 см помещали в холодный раствор Кребса (CaCl2 (5 мМ), MgCl2⋅6H2O (1,2 мМ), NaCl (120 мМ), NaH2PO4⋅H2O (1,2 мМ), NaHCO3 (15,5 мМ), KCl (5,9 мМ), фенолового красного (0,005 мМ) и глюкозы (11,5 мМ)), преоксигенировали 95% O2/5% СО2. Сегменты кишечника подвешивали вдоль их продольной оси в инкубатор тканевых культур (объемом 50 мл), заполненный раствором Кребса, оксигенированный 95% O2/5% CO2, при 37°C. Один конец мышцы присоединяли к неподвижному зажиму. Другой конец присоединяли посредством неэластичного провода к датчику изометрического измерения силы. Выдерживали в течение стабилизационного периода 30 мин для получения спонтанных сокращений. Затем ткань растягивали до начальной длины так, что любое дополнительное растяжение увеличивало бы натяжение в покое. Изометрическую сократимость дистального отдела тощей кишки индуцировали ацетилхолином (Ach, 10-5 М) или стимуляцией электрическим полем (EFS, 5-10 Гц). Ach применяли в течение 1 мин. После завершения кривой дозовой зависимости полосы тестировали с применением 80 мМ KCl для того, чтобы убедиться, что они сохранили свою способность к сокращению. Сигналы регистрировали в цифровом виде на компьютере с использованием программы Powerlab Chart 3.4. Результаты нормализовали по площади в поперечном сечении после осторожного промакивания и взвешивания фрагментов ткани. Нелинейные аппроксимации проводили с использованием программы Prism 4.0 (GraphPad Software, Inc., г. Сан-Диего, США). Для получения частот выполняли анализ спектральной плотности мощности измеряемого сигнала. Применяли фильтр верхних частот с граничной частотой 2 Гц (гораздо меньше частоты Найквиста 100 Гц). Применяли метод Уэлча для расчета спектральной плотности мощности с 1,3 секунды перекрытия и с наложением низкочастотной дискретизации: серии частот устанавливали от 0 до 2 Гц с равными промежутками по 0,05 Гц. Расчеты спектральной плотности мощности проводили с применением алгоритма Герцеля. Выбирали три частоты, соответствующие трем наибольшим значениям мощности ниже 2 Гц.
Анализ экспрессии генов
Общую РНК экстрагировали из тощей кишки детенышей PR и CTRL с применением фенол/хлороформного способа с реагентом TriPure® (Roche Diagnostics, г. Базель, Швейцария) в соответствии с инструкциями производителя. Вкратце, образцы замороженной ткани (50-100 мг) гомогенизировали в 1 мл TriPure® с использованием TissueLyser (Qiagen AG, г. Базель, Швейцария). Количество и качество выделенной РНК измеряли с применением набора для количественного определения РНК RiboGreen (Invitrogen-Molecular Probes, г. Карлсбад, штат Калифорния, США) и набора RNA 6000 Nano LabChip (Agilent Technologies) в соответствии с инструкциями, предоставляемыми с этими наборами. Обратную транскрипцию проводили с применением олигопраймера (dT15) (Promega, г. Мэдисон, штат Висконсин, США) и системы для обратной транскрипции ImProm-II(tm) (Promega) в соответствии с инструкциями, предоставляемыми производителем, с применением 1 мкг общей РНК.
Уровни экспрессии основных генов, вовлеченных в развитие энтеральной нервной системы (см. таблицу 2), оценивали посредством 2-этапной количественной ОТ-ПЦР в реальном времени с использованием системы RT Profiler PCR Array System компании Sybergreen (SABiosciences).
Измерения проводили в двух повторностях с применением специфичных наборов праймеров и флуоресцентных зондов TAMRA во время лог-линейной фазы реакции ПЦР на системе для быстрого ПЦР в реальном времени 7600НТ TaqMan Fast Real-Time PCR System (Applied Biosystems) с применением программного обеспечения Sequence Detection Software версии 2.2. Реакции ПЦР проходили в лунках объемом 2 мкл, предварительно загруженных специфичными праймерами и зондами от производителя в каждую из 384 лунок реакционной карты. Реакцию проводили с использованием конечной концентрации образца кДНК 0,8 нг/мкл с универсальной смесью для ПЦР TaqMan Universal PCR Master Mix (Applied Biosystems), содержащей ферменты ДНК-полимеразы AmpliTaq Gold DNA Polymerase (Applied Biosystems), нуклеотиды и флуоресцентный краситель ROX как эталон пассивной загрузки. Последовательности используемых праймеров и зондов конструировали и проверяли в компании Applied Biosystems и получали из библиотеки по крысам в компании Assay-on-Demand. Уровень относительной экспрессии каждого гена нормализовали с применением геометрического среднего контрольных генов (тех, экспрессия которых была статистически стабильной для экспериментальных групп в наших условиях).
Статистические данные
Влияние ограничения белка оценивали путем сравнения групп PR и CTRL. Влияние введения добавок на белковой основе оценивали путем сравнения каждой группы PR, получавшей добавку, с группой PR-w. Возможное восстановление до уровней CTRL оценивали путем сравнения каждой группы PR, получавшей добавку, с группой CTRL-w.
Для анализа данных использовали непараметрические способы, для тестирования различий между группами лечения использовали критерий ранговых сумм Уилкоксона. Также применяли способ Ходжеса-Лемана для расчета парного различия между типами лечения с 95%-м доверительным интервалом.
Статистический анализ экспрессии генов выполняли на отсчетах первичных циклических порогов (Ct), предположив, что они являются log 2-значениями. Однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA) применяли к различиям: ген - эталонный ген, рассчитанное p-значение представляет собой вероятность того, что по меньшей мере одна из групп отличается от других. Расчеты выполняли с использованием 5 потенциальных конститутивных генов или с использованием среднего из более одного, сохраняли только наиболее стабильные по критериям наименьшей остаточной ошибки.
Пример 2
Ниже приведен пример композиции детской смеси для применения в соответствии с настоящим изобретением. Эта композиция приведена только для иллюстрации. Источник белка представляет собой смесь 60% MSWP28 и 40% казеина.
Claims (16)
1. Применение белка сладкой молочной сыворотки в профилактике или лечении по меньшей мере одного расстройства, связанного с незрелой или поврежденной энтеральной нервной системой, у младенца или ребёнка младшего возраста, причём белок сладкой молочной сыворотки вводят младенцу или ребёнку младшего возраста в суточной дозе, составляющей 30-80% общего потребления белка.
2. Применение по п. 1, где белок сладкой молочной сыворотки представляет собой модифицированный белок сладкой молочной сыворотки (MSWP), из которого частично или полностью удален СGMP.
3. Применение по п. 1 или 2, где расстройство представляет собой нарушение моторной функции желудочно-кишечного тракта, проявляющееся в виде медленного кишечного транзита, дискомфорта в кишечнике, твердого стула, запора и/или желудочно-кишечного рефлюкса.
4. Применение по п. 1 или 2, где патологическое состояние представляет собой нарушение барьерной функции кишечника, пищевую непереносимость или некротизирующий энтероколит.
5. Применение по п. 1 или 2, где белок сладкой молочной сыворотки содержит по меньшей мере 88 мас.% белка, имеет максимальное содержание жира 0,2 мас.% и содержание CGMP до 40 мас.%.
6. Применение по п. 2, где белок сладкой молочной сыворотки имеет конечное содержание CGMP менее 15 мас.%, предпочтительно менее 10 мас.%, более предпочтительно менее 5 мас.%.
7. Применение по п. 1 или 2, где белок сладкой молочной сыворотки имеет степень гидролиза от 2 до 20%.
8. Применение по п. 1 или 2, где младенец или ребёнок младшего возраста представляет собой недоношенного или доношенного младенца, или ребенка в возрасте до шести лет.
9. Применение по п. 1 или 2, где младенец или ребёнок младшего возраста испытывал гипоксемию-ишемию при рождении, испытывал или испытывает ЗВУР, и/или имел или по прогнозам должен иметь низкий, очень низкий или чрезвычайно низкий вес при рождении, и/или страдает или страдал от задержки развития энтеральной нервной системы либо внутриутробно, либо во время рождения, либо после рождения.
10. Применение по п. 1 или 2, где введение младенцу или ребёнку младшего возраста осуществляется через кормящую мать и/или непосредственно младенцу или ребёнку младшего возраста.
11. Применение по п. 1 или 2, где период введения младенцу или ребенку младшего возраста имеет продолжительность по меньшей мере 4 недели, предпочтительно 2-12 месяцев, а более предпочтительно в течение периода по меньшей мере 18 месяцев и даже более, предпочтительно до достижения ребенком возраста 6 лет.
12. Применение по п. 1 или 2, где белок сладкой молочной сыворотки вводят младенцу или ребенку, начинающему ходить, непосредственно в чистом виде или разбавленным водой или грудным молоком, в виде биологически активной добавки к пище (БАД к пище), или вместе с обогатителем молока, или с любой молочной добавкой, используемой во время алиментарного питания, в детской смеси для преждевременно родившихся младенцев, начальной детской смеси или смеси для прикармливаемых детей, или молочной смеси для детей 1-3 лет, или в напитке на основе молока.
13. Применение по п. 1 или 2, где введение кормящей матери или младенцу, или ребёнку младшего возраста осуществляется перорально, предпочтительно посредством пищевых продуктов, напитков, диетических добавок или фармацевтических композиций.
14. Применение по п. 1 или 2, где белок сладкой молочной сыворотки вводят недоношенному или доношенному младенцу, или ребенку младшего возраста в дозе 1,6-3,2 г белка/100 ккал, предпочтительно 1,6-2,2 г белка/100 ккал и еще более предпочтительно 1,8-2,1 г белка/100 ккал.
15. Применение по п. 1 или 2, где белок сладкой молочной сыворотки вводят в композиции, содержащей по меньшей мере один пребиотик, предпочтительно выбранный из инулина, фруктоолигосахарида (FOS), короткоцепочечного фруктоолигосахарида (короткоцепочечный FOS), галактоолигосахарида (GOS) и олигосахаридов коровьего молока (CMOS) или олигосахаридов грудного молока (HMOS).
16. Применение по п. 1 или 2, где белок сладкой молочной сыворотки вводят в композиции, содержащей по меньшей мере один пробиотик, предпочтительно выбранный из Bifidobacterium longum BB536 (ATCC BAA-999), Lactobacillus rhamnosus (CGMCC 1.3724), Bifidobacterium lactis (NCC2818) или их смесей.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP13197197.0 | 2013-12-13 | ||
EP13197197 | 2013-12-13 | ||
PCT/EP2014/077481 WO2015086788A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Use of a sweet whey containing infant formula for promoting the postnatal neuronal development of the infant gastrointestinal tract, and the establishment of the intestinal functions that it controls |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2717339C2 true RU2717339C2 (ru) | 2020-03-23 |
Family
ID=49759170
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016128439A RU2717339C2 (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Применение содержащей сладкую молочную сыворотку детской смеси для обеспечения постнатального развития нервной системы желудочно-кишечного тракта младенца и формирования функций кишечника, которыми она управляет |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US11052117B2 (ru) |
EP (1) | EP3082455B2 (ru) |
CN (1) | CN105979799A (ru) |
AU (1) | AU2014363469B2 (ru) |
ES (1) | ES2689844T5 (ru) |
MX (1) | MX2016007633A (ru) |
PH (1) | PH12016500771A1 (ru) |
RU (1) | RU2717339C2 (ru) |
WO (1) | WO2015086788A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800330C1 (ru) * | 2022-08-23 | 2023-07-20 | Федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России) | Способ оптимизации питания недоношенных и маловесных детей первого года жизни |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2020159357A1 (en) * | 2019-02-01 | 2020-08-06 | N.V. Nutricia | Native whey protein for treating and/or preventing intestinal infection |
EP4032536A1 (en) * | 2021-01-26 | 2022-07-27 | Probisearch, S.L.U. | Probiotic composition for infants and its uses |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004112507A1 (en) * | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Nestec S.A. | Infant or follow-on formula |
US20120184483A1 (en) * | 2009-05-12 | 2012-07-19 | Nestec S.A. | Lactoferrin and neuronal health and development in the infant gut |
WO2013153071A2 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Hero Ag | A nutritional composition |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4977137B1 (en) | 1987-06-03 | 1994-06-28 | Baylor College Medicine | Lactoferrin as a dietary ingredient promoting the growth of the gastrointestinal tract |
AU765986B2 (en) | 1999-04-29 | 2003-10-09 | Societe Des Produits Nestle S.A. | Composition for an infant formula having a low threonine content |
EP1509609B1 (en) | 2002-06-04 | 2015-04-22 | DSM IP Assets B.V. | Protein hydrolysate rich in tripeptides |
RU2346449C2 (ru) | 2003-06-23 | 2009-02-20 | Нестек С.А. | Смесь для детей первых месяцев жизни или старше |
NL1032840C2 (nl) | 2006-11-09 | 2008-05-13 | Friesland Brands Bv | Probiotische hydrolysaatvoeding voor kinderen. |
RU2543815C2 (ru) * | 2009-10-29 | 2015-03-10 | Нестек С.А. | Питательные композиции, содержащие лактоферрин и пробиотики, и наборы из их частей |
AU2011351418A1 (en) * | 2010-12-29 | 2013-07-25 | Nestec S.A. | Fiber and probiotics for reducing intestinal symptoms related to stress |
AU2012324985B2 (en) | 2011-10-18 | 2016-01-07 | Société des Produits Nestlé S.A. | Composition for use in the promotion of intestinal angiogenesis and of nutrient absorption and of enteral feeding tolerance and/or in the prevention and/or treatment of intestinal inflammation and/or in the recovery after intestinal injury and surgery |
EP2609813A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-03 | Nestec S.A. | Lactobacillus reuteri DSM 17938 for the development of the enteric nervous system |
-
2014
- 2014-12-12 AU AU2014363469A patent/AU2014363469B2/en active Active
- 2014-12-12 CN CN201480067166.3A patent/CN105979799A/zh active Pending
- 2014-12-12 WO PCT/EP2014/077481 patent/WO2015086788A1/en active Application Filing
- 2014-12-12 ES ES14820785T patent/ES2689844T5/es active Active
- 2014-12-12 EP EP14820785.5A patent/EP3082455B2/en active Active
- 2014-12-12 US US15/104,041 patent/US11052117B2/en active Active
- 2014-12-12 MX MX2016007633A patent/MX2016007633A/es active IP Right Grant
- 2014-12-12 RU RU2016128439A patent/RU2717339C2/ru active
-
2016
- 2016-04-26 PH PH12016500771A patent/PH12016500771A1/en unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2004112507A1 (en) * | 2003-06-23 | 2004-12-29 | Nestec S.A. | Infant or follow-on formula |
US20120184483A1 (en) * | 2009-05-12 | 2012-07-19 | Nestec S.A. | Lactoferrin and neuronal health and development in the infant gut |
WO2013153071A2 (en) * | 2012-04-10 | 2013-10-17 | Hero Ag | A nutritional composition |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
FERNANDEZ A. Caseinomacropeptide behaviour in a whey protein fractionation process based on α-lactalbumin precipitation. J Dairy Res. 2011 May; N 78(2) с. 196-202. * |
FERNANDEZ A. Caseinomacropeptide behaviour in a whey protein fractionation process based on α-lactalbumin precipitation. J Dairy Res. 2011 May; N 78(2) с. 196-202. Gregory K. Et al., Update on nutrition for preterm and full-term infants, Jognn-Clinical issues, 2005, vol. 34, N1, c. 100. * |
Gregory K. Et al., Update on nutrition for preterm and full-term infants, Jognn-Clinical issues, 2005, vol. 34, N1, c. 100. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2800330C1 (ru) * | 2022-08-23 | 2023-07-20 | Федеральное государственное автономное учреждение "Национальный медицинский исследовательский центр здоровья детей" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАУ "НМИЦ здоровья детей" Минздрава России) | Способ оптимизации питания недоношенных и маловесных детей первого года жизни |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11052117B2 (en) | 2021-07-06 |
AU2014363469A1 (en) | 2016-05-19 |
MX2016007633A (es) | 2016-10-13 |
AU2014363469B2 (en) | 2018-08-09 |
PH12016500771A1 (en) | 2016-05-30 |
US20160310533A1 (en) | 2016-10-27 |
ES2689844T5 (es) | 2022-12-02 |
ES2689844T3 (es) | 2018-11-16 |
EP3082455B2 (en) | 2022-08-31 |
CN105979799A (zh) | 2016-09-28 |
EP3082455A1 (en) | 2016-10-26 |
WO2015086788A1 (en) | 2015-06-18 |
EP3082455B1 (en) | 2018-08-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20140363409A1 (en) | Lactobacillus Reuteri DSM 17938 for the Development of the Enteric Nervous System | |
US11026444B2 (en) | Composition comprising human milk oligosaccharides (HMO) for use in the improvement of short term memory and other cognitive benefits | |
JP2015503913A (ja) | 認知機能の発達のためのラクトバチルス・ロイテリdsm17938 | |
CN112384081B (zh) | 包含用于改善、增强、促进或调节中枢神经***中血清素能功能的人乳低聚糖的组合物 | |
CN112218546B (zh) | 包含用于改善、增强、促进或调节中枢神经***中gaba能功能的人乳低聚糖的组合物 | |
RU2717339C2 (ru) | Применение содержащей сладкую молочную сыворотку детской смеси для обеспечения постнатального развития нервной системы желудочно-кишечного тракта младенца и формирования функций кишечника, которыми она управляет | |
US20220409645A1 (en) | Compositions for use in the reduction of pain and/or perception of pain in infants and young children | |
RU2819351C2 (ru) | Композиция, содержащая олигосахариды грудного молока, для применения в улучшении, усилении, стимулировании или модулировании серотонинергической функции в центральной нервной системе | |
RU2810236C2 (ru) | Композиция, содержащая олигосахариды грудного молока, для применения в улучшении, усилении, стимуляции или модулировании гамкергической функции в центральной нервной системе | |
RU2781995C2 (ru) | Композиция для применения в уменьшении ноцицепции у младенцев и детей младшего возраста | |
TW201333193A (zh) | 用於發育腸神經系統之洛德乳桿菌(Lactobacillus reuteri)DSM 17938 | |
RU2791622C2 (ru) | Композиция, содержащая олигосахариды грудного молока (огм), для применения в улучшении кратковременной памяти и получении других когнитивных преимуществ |