RU2711359C2 - Фармацевтическая дозированная форма для перорального введения ингибитора семейства bcl-2 - Google Patents

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины, а именно к фармацевтической дозированной форме, которая содержит продукт в виде твердой дисперсии, включающий фармацевтически активный компонент, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый полимер, содержащий гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый солюбилизатор, выбранный из группы, состоящей из сорбитановых эфиров жирных кислот, полиоксиэтилен-сорбитановых эфиров жирных кислот и их комбинаций, где указанный фармацевтически активный компонент является N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)-метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил) бензолсульфонамидом, его солью, гидратом или сольватом, относится к способу лечения пролиферативного нарушения, относится к способу приготовления фармацевтической дозированной формы. Группа изобретений обеспечивает получение дозированной формы, которая характеризуется превосходной стабильностью и, в частности, демонстрирует высокую устойчивость к рекристаллизации или разложению активного компонента, который выбран из N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)-пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)-пропил)амино)-3-(трифторметил)сульфонил) бензолсульфонамида. 9 н. и 23 з.п. ф-лы, 8 ил., 6 табл., 7 пр.

Description

Настоящая заявка испрашивает приоритет по предварительной заявке на патент США 61/185130, поданной 8 июня 2009 года.

Область техники, к которой относится изобретение

Настоящее изобретение относится к фармацевтической дозированной форме для перорального введения ингибиторов семейства Bcl-2, способу приготовления дозированной формы и способу лечения пролиферативных нарушений.

Уровень техники

Белки семейства Bcl-2, например, Bcl-2, Bcl-xL и Mcl-1, позволяют клеткам избегать апоптоза. Указанные белки вовлечены в рак и другие пролиферативные заболевания. Они часто апрегулированы в раковых клетках, в которых они блокируют и нейтрализуют проапоптотические белки, позволяя, таким образом, раковым клеткам выживать, несмотря на присутствие апоптоз-индуцирующих сигналов. Следовательно, ингибиторы семейства белков Bcl-2 являются полезными кандидатами для применения в противораковой терапии. Несколько ингибиторов были описаны, например, в WO 2007/040650.

Предпочтительным ингибитором семейства Bcl-2 является N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)-пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенил-сульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)-бензолсульфонамид (ABT-263), получение которого описано в US 2007/0027135. Молекулярная структура ABT-263 представлена ниже:

К сожалению, кристаллические формы данных соединений характеризуются более или менее выраженной плохой растворимостью в водных жидкостях, что влияет на их скорость растворения и биодоступность. Мерой потенциальной ценности пероральной дозированной формы фармацевтического средства является биодоступность, наблюдаемая после перорального введения дозированной формы. При пероральном введении на биодоступность препарата могут влиять различные факторы. Указанные факторы включают растворимость в воде, адсорбцию препарата в желудочно-кишечном тракте, величину дозы и пресистемный метаболизм. Растворимость в воде является одним из наиболее важных факторов из перечисленных.

В силу ряда причин, таких как соблюдение пациентом режима приема препарата и маскирование вкуса, твердая дозированная лекарственная форма обычно более предпочтительна по сравнению с жидкой дозированной лекарственной формой. Однако в большинстве случаев твердые дозированные лекарственные формы препарата для перорального введения обеспечивают более низкую биодоступность по сравнению с растворами лекарственных средств для перорального введения.

Предпринимались попытки улучшить биодоступность, обеспечиваемую твердыми дозированными формами, посредством формирования твердых растворов лекарственных средств. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, поскольку их компоненты с легкостью формируют жидкие растворы при контакте с жидкой средой, такой как желудочный сок. Легкость растворения может быть связана, по меньшей мере, частично, с тем фактом, что энергия, требуемая для растворения компонентов твердого раствора, меньше, чем требуется для растворения компонентов кристаллической или микрокристаллической твердой фазы. Впрочем, также важно, что лекарственное соединение, высвобождаемое из твердого раствора, остается солюбилизированным в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта; иными словами, лекарственное соединение может осаждаться в желудочно-кишечном тракте, что приводит к низкой биодоступности.

В WO 01/00175 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы, которые являются твердыми растворами активных компонентов в матрице вспомогательного вещества. Матрица содержит гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и жидкое или полутвердое поверхностно-активное вещество.

В WO 00/57854 раскрыты механически стабильные фармацевтические дозированные формы для перорального введения, которые содержат, по меньшей мере, одно активное соединение, по меньшей мере, одно термопластичное формуемое, матрицаобразующее вспомогательное вещество, а также более 10% и до 40% по массе поверхностного-активного вещества, которое имеет показатель ГЛБ в пределах 2-18, является жидкостью при 20°C, или имеет температуру каплепадения в пределах от 20°C до 50°C.

В US 2005/0208082 раскрыта солюбилизирующая композиция, включающая смесь витамина Е TPGS и линолевой кислоты. Солюбилизирующая композиция применяется для диспергирования липофильного соединения в водной фазе. Липофильное соединение может быть терапевтически эффективным липофильным соединением, таким как липофильные витамины, кофермент Q10, каротиноиды, альфа-липоевые кислоты или незаменимые жирные кислоты.

В US 2005/0236236 раскрыты фармацевтические композиции для введения гидрофобных лекарственных средств, в особенности стероидов. Фармацевтические композиции включают гидрофобное лекарственное средство, производное витамина Е и сурфактант. В указанной ссылке заявлен синергический эффект между гидрофобным лекарственным средством и производным витамина Е.

Сущность изобретения

Из-за присутствия сульфанильной группы в молекулярной структуре, ABT-263 склонен к окислению до сульфоксидов, которые не обладают терапевтической активностью ABT-263. По этой причине жидкие растворы ABT-263 для перорального введения приготавливали непосредственно перед применением.

Авторы настоящего изобретения установили, что твердая дисперсия ABT-263 и, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера не только обладает достаточной биодоступностью после перорального введения, но также и приводит к стабильной при хранении, готовой к применению дозированной лекарственной формы. Совершенно неожиданно в твердой дисперсии молекула ABT-263, несмотря на ее по существу некристаллическое аморфное состояние, в значительной степени устойчива к окислению, даже в присутствии незначительного количества антиокислителя или в отсутствии антиокислителя. "По существу некристаллическое аморфное состояние" означает не более 5%, предпочтительно не более 2% кристалличности, согласно определению с помощью рентгеноструктурного анализа, и наиболее предпочтительно отсутствие обнаружимой кристалличности, по данным поляризационной микроскопии.

Изобретение относится к фармацевтической дозированной форме, которая содержит продукт в виде твердой дисперсии, включающей фармацевтически активный компонент, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый полимер и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый солюбилизатор, где указанный фармацевтически активный компонент является N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)-метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)-бензолсульфонамид, его солью, гидратом или сольватом.

Краткое описание фигур

На Фиг. 1 показана концентрация ABT-263 в плазме в разные моменты времени при введении в виде дигидрохлорида в лекарственной форме, содержащей Span 20 в качестве солюбилизатора, где лекарственную форму вводили перорально в дозах 50, 100 или 200 мг собакам до или после приема пищи.

На Фиг. 2 показана концентрация ABT-263 в плазме в разные моменты времени при введении в виде дигидрохлорида в лекарственной форме, содержащей витамин E-TPGS в качестве солюбилизатора, где лекарственную форму вводили перорально в дозах 50, 100 или 200 мг собакам до или после приема пищи.

На Фиг. 3 показана концентрация ABT-263 в плазме в разные моменты времени при введении в виде свободного основания в лекарственной форме, содержащей только витамин E-TPGS (лекарственная форма 13), или в виде дигидрохлорида в лекарственной форме, содержащей витамин E-TPGS плюс пропиленгликоль в качестве пластификатора (лекарственная форма 10), где лекарственную форму вводили перорально в дозе 50 мг собакам после приема пищи.

На Фиг. 4 и Фиг. 5 показаны результаты ускоренного теста на устойчивость с использованием открытых кювет, где содержание сульфоксидов в различных лекарственных формах ABT-263 определяли в различные моменты времени.

На Фиг. 6 и Фиг. 7 показаны результаты ускоренного теста на устойчивость с использованием закрытых флаконов, где содержание сульфоксидов в различных лекарственных формах ABT-263 определяли в различные моменты времени.

На Фиг. 8 показано высвобождение ABT-263 из таблеток, содержащих различные композиции ABT-263.

Подробное описание

В дозированных формах согласно изобретению активный компонент присутствует в виде твердой дисперсии или в виде твердого раствора. Термин "твердая дисперсия" определяет систему в твердом состоянии (в противоположность жидкому или газообразному состоянию), включающую, по меньшей мере, два компонента, где один компонент равномерно диспергирован в другом компоненте или компонентах. Например, активный компонент или комбинация активных компонентов диспергированы в матрице, состоящей из фармацевтически приемлемого полимера (полимеров) и фармацевтически приемлемых солюбилизаторов. Термин "твердая дисперсия" охватывает системы, в которых мелкие частицы одной фазы, как правило, имеющие диаметр менее 1 мкм, диспергированы в другой фазе. Когда указанная дисперсия компонентов является такой, что система химически и физически однородна или гомогенна, или состоит из одной фазы (как определено в термодинамике), то такую твердую дисперсию называют "твердым раствором" или "стеклообразным раствором". Стеклообразный раствор представляет собой гомогенную, стеклообразную систему, в которой раствор диспергирован в стеклообразном растворителе. Стеклообразные растворы и твердые растворы являются предпочтительными физическими системами. Данные системы не содержат существенных количеств активных компонентов в их кристаллическом или микрокристаллическом состоянии, как подтверждается термическим анализом (ДСК) или рентгеноструктурным анализом (WAXS).

Дозированные формы согласно изобретению отличаются превосходной стабильностью и, в частности, демонстрируют высокую устойчивость к рекристаллизации или разложению активного компонента (компонентов).

Дозированные формы по настоящему изобретению демонстрируют характеристики высвобождения и абсорбции, которые отличаются высоким достигаемым значением AUC (площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени с 0 до 48 часов или в других указанных временных интервалах), высоким достигаемым значением C_max (максимальная концентрация в плазме) и низким T_max (время достижения максимальной концентрации в плазме).

Термин "AUC" означает "площадь под кривой" (от англ. Area Under the Curve) и используется в своем стандартном значении, то есть, как площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени. "AUC_0-48" и "AUC_0-24" относятся к площади под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в интервале 0-48 часов или 0-24 часа, соответственно.

Дисперсия, сформированная после контакта с водной жидкостью, также может применяться, как есть, например, в виде жидкой дозированной формы для перорального введения или растворов для парентеральной инъекции.

Как правило, продукт в виде твердой дисперсии включает:

- от приблизительно 0,5 до 40% по массе, предпочтительно от приблизительно 1 до 25% по массе, ABT-263,

- от приблизительно 40 до 97,5% по массе, предпочтительно приблизительно от 50 до 94% по массе, указанного, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера,

- от приблизительно 2 до 20% по массе, предпочтительно приблизительно от 5 до 20% по массе, указанного, по меньшей мере, одного солюбилизатора, и

- от приблизительно 0 до 15% по массе, предпочтительно от приблизительно 0 до 10% по массе, добавок.

Ввиду того, что дозированная форма изобретения может состоять полностью из продукта в виде твердой дисперсии, при включении продукта в виде твердой дисперсии в дозированные формы обычно используются добавки и адъюванты. Как правило, дозированная форма включает, по меньшей мере, 10% по массе, предпочтительно, по меньшей мере, 40% по массе, и наиболее предпочтительно, по меньшей мере, 45% по массе, продукта в виде твердой дисперсии, основанного на полном весе твердой дозированной формы.

Как правило, единичная дозированная форма изобретения содержит эквивалент от приблизительно 50 мг до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 75 мг до приблизительно 600 мг, в особенности от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг ABT-263.

Дозированная форма согласно изобретению включает ABT-263 или комбинацию ABT-263 с одним или более другими ингибиторами семейства Bcl-2. Дозированная форма может включать комбинацию ABT-263 и, по меньшей мере, одного другого активного компонента.

ABT-263 может существовать в виде солей присоединения кислоты, солей присоединения основания или цвиттер-ионов. Соли ABT-263 получают в процессе их выделения или после их очистки. Соли присоединения кислот являются солями, полученными в результате реакции ABT-263 с кислотой. Соответственно, предполагается, что соли, включающие ацетат, адипат, альгинат, бикарбонат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат (безилат), бисульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, формиат, фумарат, глицерофосфат, глутамат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидроиодид, лактобионат, лактат, малеат, мезитиленсульфонат, метансульфонат, нафтиленсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, фосфат, пикрат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, трихлорацетат, трифторацетат, пара-толуолсульфонат и ундеканоат ABT-263, охвачены настоящим изобретением. Соли присоединения оснований соединений являются солями, полученными в результате реакции ABT-263 с бикарбонатом, карбонатом, гидроксидом или фосфатом таких катионов, как литий, натрий, калий, кальций и магний.

В подходящих вариантах осуществления фармацевтически активный компонент выбран из группы, состоящей из свободного основания, натриевой соли и дигидрохлорида ABT-263, или комбинаций перечисленного. В предпочтительном варианте осуществления фармацевтически активный компонент является свободным основанием ABT-263.

Термин "фармацевтически приемлемый солюбилизатор", используемый в настоящей заявке, относится к фармацевтически приемлемому неионному поверхностно-активному веществу. Солюбилизатор может вызывать мгновенное эмульгирование активного компонента, высвобождаемого из дозируемой формы, и/или предотвращать осаждение активного компонента в водных жидкостях желудочно-кишечного тракта. Может использоваться один солюбилизатор, а также комбинации солюбилизаторов. Солюбилизатор может быть выбран из группы, состоящей на неионных солюбилизаторов, анионных солюбилизаторов и их комбинаций. Согласно варианту осуществления изобретения продукт в виде твердой дисперсии включает комбинацию двух или более фармацевтически приемлемых солюбилизаторов.

Согласно одному варианту осуществления изобретения фармацевтически приемлемый неионный солюбилизатор выбран из группы, состоящей из сложных эфиров полиолов и жирных кислот, полиалкоксилированных сложных эфиров полиолов и жирных кислот, полиалкоксилированных эфиров жирных спиртов, производных токоферолов или смесей двух или более из перечисленного, а фармацевтически приемлемый анионный солюбилизатор выбран из группы, состоящей из алкилсульфатов, алкилкарбоксилатов, алкилбензолсульфатов и вторичных алкансульфонатов.

Предпочтительные неионные солюбилизаторы выбраны из сорбитановых эфиров жирных кислот, полиалкоксилированных сложных эфиров жирных кислот, таких как, например, полиалкоксилированные глицериды, полиалкоксилированных сорбитановых эфиров жирных кислот или эфиров жирных кислот и полиалкиленгликолей, полиалкоксилированных эфиров жирных спиртов, производных токоферолов или смесей двух или более из перечисленного. Цепь жирной кислоты в указанных соединениях обычно включает от 8 до 22 атомов углерода. Полиалкиленоксидные блоки включают в среднем от 4 до 50 алкиленоксидных звеньев, предпочтительно этиленоксидных звеньев, в молекуле.

Подходящими сорбитановыми эфирами жирных кислот являются сорбитана монолаурат, сорбитана монопальмитат, сорбитана моностеарат (Span^® 60), сорбитана моноолеат (Span^® 80), сорбитана тристеарат, сорбитана триолеат, сорбитана моностеарат, сорбитана монолаурат или сорбитана моноолеат.

Примерами подходящих полиалкоксилированных сорбитановых эфиров жирных кислот являются полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат, полиоксиэтилен (20) сорбитан монопальмитат, полиоксиэтилен (20) сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат (Tween^® 80), полиоксиэтилен (20) сорбитан тристеарат (Tween^® 65), полиоксиэтилен (20) сорбитан триолеат (Tween^® 85), полиоксиэтилен (4) сорбитан моностеарат, полиоксиэтилен (4) сорбитан монолаурат или полиоксиэтилен (4) сорбитан моноолеат.

Подходящие полиалкоксилированные глицериды получают, например, путем алкоксилирования природных или гидрогенизированных глицеридов или переэтерификации природных или гидрогенизированных глицеридов с полиалкиленгликолями. Коммерческими примерами являются полиоксиэтилен глицерин рицинолеат 35, полиоксиэтилен глицерин тригидроксистеарат 40 (Cremophor^® RH40, BASF AG) и полиалкоксилированные глицериды, как например, доступные под патентованными наименованиями Gelucire^® и Labrafil^® (Gattefosse), например, Gelucire^® 44/14 (лауроил макрогол-32 глицериды, получаемые путем переэтерификации гидрогенизированного пальмового масла с ПЭГ 1500), Gelucire^® 50/13 (стеароил макрогол-32 глицериды, получаемые путем переэтерификации гидрогенизированного пальмового масла с ПЭГ 1500) или Labrafil M1944 CS (олеоил макрогол-6 глицериды, получаемые путем переэтерификации косточкового абрикосового масла с ПЭГ 300).

Подходящим сложным эфиром жирной кислоты и полиалкиленгликолей является, например, ПЭГ 660 гидроксистеариновая кислота (полигликолевый сложный эфир 12-гидроксистеариновой кислоты (70 мол. %) с 30 мол. % этиленгликоля).

Подходящими полиалкоксилированными эфирами жирных спиртов являются, например, ПЭГ (2) стеариловый эфир (Brij^® 72), макрогол-6 цетилстеариловый эфир или макрогол-25 цетилстеариловый эфир.

Как правило, производное токоферола соответствует формуле, представленной ниже:

в которой Z является связывающей группой, R¹ и R², независимо друг от друга, являются водородом или C₁-C₄ алкилом, и n является целым числом от 5 до 100, предпочтительно 10-50. Как правило, Z является остатком алифатической двухосновной кислоты, такой как глутаровая, янтарная или адипиновая кислоты. Предпочтительно, R¹ и R² являются водородом.

Предпочтительным производным токоферола является альфа-токоферил полиэтиленгликоль сукцинат, который обычно сокращенно называют как витамин E-TPGS. Витамин E-TPGS является водорастворимой формой природного витамина Е, которую получают с помощью этерификации d-альфа-токоферилсукцината с полиэтиленгликолем 1000. Витамин E-TPGS поставляется компанией Eastman Chemical Company, Kingsport, TN, USA или Cognis (Dϋsseldorf, Germany) и включен в Фармакопею США и Национальный Формуляр (NF).

Согласно одному предпочтительному варианту осуществления изобретения фармацевтически приемлемый солюбилизатор выбран из группы, состоящей из производных токоферола, содержащих полиалкиленгликолевую группу (таких как α-токоферил полиэтиленгликоль сукцинат), сорбитановых эфиров жирных кислот (таких как сорбитана монолаурат) и полиоксиэтилен-сорбитановых эфиров жирных кислот (таких как полиоксиэтилен сорбитан монолаурат) и комбинаций двух или более из перечисленного. Данный вариант осуществления особенно предпочтителен в том случае, когда активным компонентом является ABT-263 в форме свободного основания.

В другом предпочтительном варианте осуществления дозированная форма включает, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый неионный солюбилизатор и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый анионный солюбилизатор. Предпочтительно, фармацевтически приемлемый неионный солюбилизатор выбран из группы, состоящей из сорбитановых эфиров жирных кислот, полиоксиэтилен-сорбитановых эфиров жирных кислот и α-токоферил полиэтиленгликоль сукцината (также именуемого в настоящей заявке как витамин E-TPGS или Vit. E-TPGS); и фармацевтически приемлемым анионным солюбилизатором является лаурилсульфат натрия (также именуемый в настоящей заявке как ДСН). Данный вариант осуществления особенно предпочтителен в том случае, когда активным компонентом является ABT-263 в форме соли присоединения кислоты, например, дигидрохлорид ABT-263.

Формированию твердых растворов ABT-263 может способствовать включение нелетучего растворителя для фармацевтически активного компонента в продукт в виде твердой дисперсии. Нелетучий растворитель предпочтительно выбирают из растворителей с высокой растворяющей способностью в отношении ABT-263, которые являются жидкостью при температуре и давлении окружающей среды.

Неограничивающие примеры подходящих растворителей включают жидкие полиэтиленгликоли, например, полиэтиленгликоль 400 (ПЭГ 400); N-метилпирролидон; 1,3-бис(пирролидон-1-ил)-бутан и пропиленгликоль. Предпочтительным растворителем является пропиленгликоль. Количество используемого нелетучего растворителя не должно быть настолько высоким, чтобы неблагоприятно влиять на механические свойства продукта в виде твердой дисперсии, и обычно составляет от 2% до 10% по массе, в расчете на вес продукта в виде твердой дисперсии, например, 3-5% по массе.

фармацевтически приемлемый полимер может быть выбран из водорастворимых полимеров, вододиспергируемых полимеров или набухающих в воде полимеров или любых смесей перечисленного. Полимеры считаются водорастворимыми, если они образуют прозрачный гомогенный раствор в воде. При растворении при 20°C в водном растворе при концентрации 2% (масс/об), водорастворимый полимер предпочтительно имеет кажущуюся вязкость 1-5000 мПа·с, более предпочтительно 1-700 мПа⋅с, и наиболее предпочтительно 5-100 мПа⋅с. Вододиспергируемые полимеры являются такими полимерами, которые при контакте с водой формируют коллоидную дисперсию, а не прозрачный раствор. После контакта с водой или водными растворами набухающие в воде полимеры обычно формируют эластичный гель.

Предпочтительно, фармацевтически приемлемый полимер, применяемый в изобретении, имеет Тс, по меньшей мере, 40°C, предпочтительно, по меньшей мере, +50°C, наиболее предпочтительно от 80°C до 180°C. "Тс" означает температуру стеклования. Методы определения значения Тс органических полимеров описаны в справочнике "Introduction to Physical Polymer Science", 2-е издание, L.H. Sperling, опубликованном John Wiley & Sons, Inc., 1992. Значение Тс может быть вычислено как взвешенная сумма значений Тс для гомополимеров, полученных из каждого из индивидуальных мономеров, i, которые составляют полимер: Тс=Σ W_i X_i, где W является весовым процентом мономера i в органическом полимере, а X является значением Тс для гомополимера, полученного из мономера i. Значения Тс для гомополимеров можно найти в справочнике "Polymer Handbook", 2-е издание, под редакцией J. Brandrup и E.H. Immergut, опубликованном John Wiley & Sons, Inc., 1975.

Различные добавки, содержащиеся в продукте в виде твердой дисперсии, или даже сам активный компонент(ы), могут проявлять пластифицирующий эффект в отношении полимера и, таким образом, понижать Тс полимера так, что конечный продукт в виде твердой дисперсии будет иметь несколько более низкую Тс, чем исходный полимер, используемый для его получения. В большинстве случаев, конечный продукт в виде твердой дисперсии имеет Тс 20°C или выше, предпочтительно 25°C или выше, более предпочтительно 30°C или выше и наиболее предпочтительно 40°C или выше, например, Тс от приблизительно 45°C до приблизительно 60°C.

Например, предпочтительные фармацевтически приемлемые полимеры могут быть выбраны из группы, включающей гомополимеры и сополимеры N-виниллактамов, в особенности гомополимеры и сополимеры N-винилпирролидона, например, поливинилпирролидон (PVP), сополимеры N-винилпирролидона и винилацетата или винилпропионата, сложные эфиры целлюлозы и простые эфиры целлюлозы, в частности метилцеллюлозу и этилцеллюлозу, гидроксиалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиалкилалкилцеллюлозы, в частности гидроксипропилметилцеллюлозу, фталаты или сукцинаты целлюлозы, в частности фталат ацетат целлюлозы и фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы или ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы; высокомолекулярные полиалкиленоксиды, такие как полиэтиленоксид и полипропиленоксид и сополимеры этиленоксиды и пропиленоксида, графт-сополимеры поливинилового спирта и полиэтиленгликоля (выпускаемые под торговым наименованием Kollicoat^® IR (BASF AG, Ludwigshafen, Germany)); полиакрилаты и полиметакрилаты, такие как сополимеры метакриловой кислоты/этилакрилата, сополимеры метакриловой кислоты/метилметакрилата, сополимеры бутилметакрилата/2-диметиламиноэтилметакрилата, поли(гидроксиалкилакрилаты), поли(гидроксиалкилметакрилаты), полиакриламиды, полимеры винилацетата, такие как сополимеры винилацетата и кротоновой кислоты, частично гидролизированный поливинилацетат (также называемый частично омыленным "поливиниловым спиртом"), поливиниловый спирт, олиго- и полисахариды, такие как каррагинаны, галактоманнаны и ксантановая камедь или смеси одного или нескольких из перечисленного.

Из перечисленного предпочтительными являются гомополимеры или сополимеры N-винилпирролидона, в особенности сополимер N-винилпирролидона и винилацетата. Наиболее предпочтительным полимером является сополимер N-винилпирролидона (60% от массы сополимера) и винилацетата (40% от массы сополимера).

Другим полимером, который предпочтительно может использоваться, является Kollidon^® SR (производства BASF AG, Ludwigshafen, Germany), который включает смесь ПВП и поливинилацетата.

Продукт в виде твердой дисперсии фармацевтически активного компонента может быть получен различными способами.

Предпочтительно, продукт в виде твердой дисперсии получают экструзией из расплава. Соответственно, продукт в виде твердой дисперсии представляет собой формованную из расплава, отвердевшую смесь. Процесс экструзии из расплава включает этапы получения гомогенного расплава из активного компонента или комбинации активных компонентов, фармацевтически приемлемого полимера и солюбилизаторов, и охлаждения расплава до его затвердения. "Плавление" означает переход в жидкое или высокоэластичное состояние, в котором один компонент может быть гомогенно включен в другой. Как правило, один компонент плавится, а другие компоненты растворяются в расплаве, формируя, таким образом, раствор. Плавление обычно включает нагревание выше температуры размягчения фармацевтически приемлемого полимера. Получение расплава может проходить различными путями. Смешивание компонентов может проходить до, во время или после формирования расплава. Например, сначала компоненты могут быть смешаны, а затем расплавлены, или смешаны и расплавлены одновременно. Обычно расплав гомогенизируют, чтобы эффективно диспергировать активные компоненты. Кроме того, может быть удобным сначала расплавить фармацевтически приемлемый полимер, а затем внести и гомогенизировать активные компоненты.

Обычно температура плавления находится в пределах от 70°C до 250°C, предпочтительно от 80°C до 180°C, наиболее предпочтительно от 100°C до 140°C.

Активные компоненты могут применяться также в виде раствора или дисперсии в подходящем растворителе, таком как спирты, алифатические углеводороды или сложные эфиры. Другим растворителем, который может использоваться, является жидкая углекислота. Растворитель удаляют, например, выпаривают, после получения расплава. В альтернативе твердая дисперсия фармацевтически активного компонента также может быть получена с нелетучим растворителем для фармацевтически активного компонента, как указано выше.

В расплав могут быть включены различные добавки, например, регуляторы текучести, такие как коллоидный диоксид кремния; смазывающие вещества, объем образующие вещества (наполнители), разрыхлители, пластификаторы, стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, поглотители радикалов или стабилизаторы против микробиологической активности.

Плавление и/или смешивание проходят в аппарате, специально предназначенном для этой цели. Наиболее подходящими являются экструдеры или смесители. Подходящие экструдеры включают одношнековые экструдеры, экструдеры со шнеками, находящимися в зацеплении, или другие многошнековые экструдеры, предпочтительно двухшнековые экструдеры, шнеки которых могут вращаться в одном направлении или в противоположных направлениях, и, необязательно, оборудованные смесительными дисками или другими шнековыми элементами для смешивания или диспергирования расплава. Следует понимать, что рабочие температуры также будут определяться в зависимости от типа экструдера или внутренней конфигурации используемого экструдера. Часть энергии, требуемой для плавления, смешивания и растворения компонентов в экструдере, можно обеспечивать путем нагревания элементов. Однако трение и сдвиговая деформация материала в экструдере также могут обеспечивать приложение существенного количества энергии к смеси и способствовать формированию гомогенного расплава компонентов.

Консистенция экструдата, выходящего из экструдера, изменяется от пастообразной до вязкой. Перед тем как экструдат затвердеет, экструдат может быть непосредственно отформован фактически в любую требуемую форму. Формование экструдата может быть удобно выполнено с помощью каландра с двумя противовращающимися роликами с взаимно совпадающими углублениями на их поверхности. Целый ряд форм таблеток может быть получен при использовании роликов с различными формами углублений. Если ролики не имеют углублений на своей поверхности, могут быть получены пленки. В альтернативе экструдат отформован в требуемой форме с помощью литьевого прессования. В альтернативе экструдат подвергают профилированной экструзии и нарезают кусками до (горячая резка) или после затвердевания (холодная резка).

Дополнительно могут быть сформированы пены, если экструдат содержит пропеллент, такой как газ, например, углекислый газ, или летучее соединение, например, низкомолекулярный углеводород, или соединение, который при нагревании разлагается с выделением газа. Пропеллент растворяют в экструдате при условиях относительно высокого давления в экструдере и, когда экструдат выходит из головки экструдера, давление сразу сбрасывается. Таким образом, растворимость пропеллента уменьшается и/или пропеллент испаряется, что приводит к формированию пены.

Необязательно, получаемый в результате продукт в виде твердого раствора промалывают или измельчают с получением гранул. Затем гранулы могут быть заключены в капсулы или могут быть спрессованы. Прессование означает процесс, посредством которого порошковая масса, включающая гранулы, уплотняется под действием высокого давления с получением прессованного изделия с низкой пористостью, например, таблетки. Прессование порошковой массы обычно проводят в таблеточном прессе, более конкретно в стальной форме, помещенной между двумя движущимися штампами.

Предпочтительно твердая дозированная форма содержит, по меньшей мере, одну добавку, выбранную от регуляторов текучести, разрыхлителей, объем образующих и смазывающих веществ.

По меньшей мере, одна добавка, выбранная из регуляторов текучести, разрыхлителей, объем образующих веществ (наполнителей) и смазывающих веществ, предпочтительно используется при прессовании гранул. Разрыхлители способствуют быстрому распаду прессованного изделия в желудке и удерживают высвобожденные гранулы отдельно друг от друга. Подходящими разрыхлителями являются сшитые полимеры, такие как сшитый поливинилпирролидон и натриевая соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы. Подходящие объем образующие вещества (также называемые "наполнителями") выбраны из маннита, лактозы, гидрофосфата кальция, микрокристаллической целлюлозы (Avicel^®), оксида магния, картофельного или кукурузного крахмала, изомальта, поливинилового спирта.

Подходящие регуляторы текучести выбраны из высокодисперсного силикагеля (Aerosil^®) (также именуемого в настоящей заявке как коллоидный диоксид кремния), а также животных или растительных жиров или восков.

Смазывающее вещество предпочтительно используется при прессовании гранул. Подходящие смазывающие вещества выбраны из полиэтиленгликоля (например, с молекулярной массой от 1000 до 6000), стеаратов магния и кальция, стеарилфумарата натрия, талька и т.п.

Могут использоваться другие разнообразные добавки, например красители, такие как азокрасители, органические или неорганические пигменты, такие как оксид алюминия или диоксид титана, или красители природного происхождения; стабилизаторы, такие как антиоксиданты, светостабилизаторы, поглотители радикалов или стабилизаторы против микробиологической активности. Такие добавки известны квалифицированным специалистам в данной области, при этом неограничивающие примеры, например, антиоксидантов, включают витамин Е или его производные (например, витамин E-TPGS), бутилгидрокситолуол (BHT), цистеин и аскорбиновую кислоту или их производные.

Как указано ранее, молекулы ABT-263 чувствительны к термическому и/или окислительному разложению, которое приводит к образованию различных продуктов разложения, точная структура которых не была полностью установлена. Предполагается, что основными продуктами разложения являются сульфоксиды, образующиеся при окислении сульфанильной группы ABT-263. Предположительная формула сульфоксидного продукта разложения представлена ниже. Квалифицированному специалисту будет очевидно, что атом серы представляет собой центр асимметрии, что приводит к появлению различных диастереомерных форм, которые должны быть включены в термин "сульфоксидные продукты разложения".

Согласно одному варианту осуществления дозированная форма включает менее 1,5% по массе сульфоксидных продуктов разложения активного компонента, более предпочтительно менее 1,2%, и наиболее предпочтительно менее 0,9% по массе сульфоксидных продуктов разложения активного компонента, в расчете на общий вес активного компонента.

Таким образом, следующий аспект изобретения относится к способу приготовления твердой дозированной формы согласно изобретению, в котором: a) получают гомогенный расплав фармацевтически активного компонента, его соли, гидрата или сольвата, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера и, по меньшей мере, одного солюбилизатора, и b) расплаву позволяют затвердеть с получением продукта в виде твердой дисперсии.

Согласно одному варианту осуществления способ дополнительно включает размол указанного продукта в виде твердой дисперсии и прессование указанного продукта в виде твердой дисперсии с получением таблетки.

Дозированные формы согласно изобретению могут быть предоставлены в виде дозированных форм, состоящих из нескольких слоев, например, слоистых или многослойных таблеток. Они могут быть в открытой или закрытой форме. "Закрытые дозированные формы" являются такими лекарственными формами, в которых один слой полностью окружен, по меньшей мере, одним другим слоем. Многослойные формы обладают преимуществом, которое состоит в том, что могут быть обработаны два активных компонента, несовместимых друг с другом, или что можно регулировать параметры высвобождения активного компонента (компонентов). Например, можно предоставить начальную дозу, включив активный компонент в один из внешних слоев, а поддерживающие дозы - посредством включения активного компонента во внутренний слой (слои). Таблетки многослойного типа могут быть изготовлены путем прессования двух или более слоев гранул. В альтернативе, многослойные дозированные формы могут быть изготовлены с помощью способа, известного как "совместная экструзия". В сущности, данный способ включает получение, по меньшей мере, двух различных композиций расплавов, как описано выше, и пропускание указанных расплавленных композиций в соединенную головку для совместной экструзии. Форма головки для совместной экструзии зависит от требуемой формы лекарственного средства. Например, подходящими являются экструзионные головки с плоским отверстием, называемые щелевыми экструзионными головками, и экструзионные головки с кольцевым отверстием.

Для облегчения приема такой дозированной формы млекопитающим дозированной форме желательно придавать подходящую форму. Поэтому крупные таблетки, которые можно было бы удобно глотать, предпочтительно имеют удлиненную, а не круглую форму.

Пленочная оболочка на таблетке дополнительно вносит свой вклад в легкость ее проглатывания. Пленочная оболочка также улучшает вкус и придает элегантный внешний вид. При необходимости пленочная оболочка может быть энтеросолюбильной оболочкой. Пленочная оболочка обычно включает полимерный пленкообразующий материал, такой как гидроксипропилметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу и акрилатные или метакрилатные сополимеры. Помимо пленкообразующего полимера пленочная оболочка может дополнительно включать пластификатор, например, полиэтиленгликоль, поверхностно-активное вещество, например, серии Tween^®, а также, необязательно, пигмент, например, диоксид титана или оксид железа. Пленочное покрытие также может включать тальк в качестве антиадгезивного вещества. Пленочная оболочка обычно составляет менее чем приблизительно 5% от массы дозированной формы.

Согласно другому варианту осуществления способа получения твердой дозированной формы, способ дополнительно включает размол указанного продукта в виде твердой дисперсии и заключение указанного продукта в виде твердой дисперсии в капсульную оболочку.

Подходящие материалы для капсульных оболочек известны в уровне техники и включают, например, желатин, камеди, такие как каррагинан или геллановая камедь, а также целлюлозы или производные целлюлозы, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза.

Согласно одному аспекту изобретения дозированная форма применяется для лечения заболевания, при котором оверэкспрессируется один или более антиапоптотический белок Bcl-2, антиапоптотический белок Bcl-X_L и антиапоптотический белок Bcl-w.

Согласно другому аспекту изобретения дозированная форма применяется в способе лечения заболеваний, связанных с нарушением роста клеток и/или дисрегуляцией апоптоза, в особенности пролиферативных нарушений, включающем введение дозированной формы субъекту, испытывающему в этом потребность, и/или применяется для изготовления лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с нарушением роста клеток и/или дисрегуляцией апоптоза, в особенности пролиферативных нарушений, где лечение включает введение дозированной формы субъекту, испытывающему в этом потребность.

Таким образом, дозированные формы изобретения могут применяться для лечения пролиферативных нарушений, в особенности опухолей или раковых опухолей. Пролиферативное нарушение может быть выбрано из группы, состоящей из мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака кости, цервикального рака, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, желудочно-кишечного (желудка, колоректального и двенадцатиперстной кишки) рака, хронического лимфолейкоза, острого лимфолейкоза, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака яичка, печеночно-клеточного рака (печени и желчных протоков), первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли головного мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелолейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфообластного лейкоза, фолликулярного лейкоза, лимфонеоплазий T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака почки и мочеточника, почечноклеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазий центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, адренокортикального рака, рака желчного пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы и их комбинаций.

Точная доза и частота введения зависят от конкретного состояния, подвергаемого лечению, возраста, веса и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лечения, которое индивид может проходить, как известно квалифицированным специалистам в данной области.

Фармацевтическая дозированная форма по настоящему изобретению может быть введена вместе с дополнительными фармацевтически активными компонентами или может включать дополнительные фармацевтически активные компоненты. Указанные дополнительные фармацевтически активные компоненты могут быть соединениями, которые, как известно, могут применяться для лечения пролиферативных нарушений, отдельно или в комбинации с другими соединениями.

Комбинированные терапии иллюстративно включают введение композиции по настоящему изобретению одновременно с одним или более из бортезомиба, карбоплатина, цисплатина, циклофосфамида, дакарбазина, дексаметазона, доцетаксела, доксорубицина, этопозида, флударабина, иринотекана, паклитаксела, рапамицина, ритуксимаба, винкристина и т.п., например, с политерапией, такой как CHOP (циклофосфамид+доксорубицин+винкристин+преднизон), RCVP (ритуксимаб+циклофосфамид+винкристин+преднизон), R-CHOP (ритуксимаб+CHOP) или DA-EPOCH-R (этопозид, преднизон, винкристин, циклофосфамид, доксорубицин и ритуксимаб с индивидуальной коррекцией дозы).

Композиция изобретения может быть введена в комбинированной терапии с одним или более терапевтическими средствами, которые включают, помимо прочего, алкилирующие средства, ингибиторы ангиогенеза, антитела, антиметаболиты, антимитотические средства, антипролиферативные средства, противовирусные средства, ингибиторы киназы Aurora, другие активаторы апоптоза (например, Bcl-xL, Bcl-w и ингибиторы Bfl-1), активаторы пути рецепторов смерти, ингибиторы Bcr-Abl киназы, антитела BiTE (биспецифические антитела, активирующие T-клетки), конъюгаты антител-лекарственных средств, модификаторы биологического ответа, ингибиторы циклин-зависимой киназы (CDK), ингибиторы клеточного цикла, ингибиторы циклооксигеназы-2 (COX-2), двухдоменные связывающие белки (DVD), ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста-2 человека (ErbB2 или HER/2neu), ингибиторы фактора роста, ингибиторы белка теплового шока (HSP)-90, ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC), гормональные терапевтические средства, иммунологические средства, ингибиторы белков апоптоза (IAPs), интеркалирующие антибиотики, ингибиторы киназы, ингибиторы кинезина, ингибиторы JAK2, ингибиторы мишени рапамицина в клетках млекопитающих (mTOR), микроРНК, ингибиторы митоген-активируемой регулируемой внеклеточными сигналами киназы (MEK), мультивалентные связывающие белки, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), ингибиторы поли-АДФ (аденозиндифосфат)-рибозополимеразы (PARP), платиносодержащие химиотерапевтические средства, ингибиторы polo-подобной киназы (Plk), ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы (PI3K), ингибиторы протеасом, аналоги пуринов, аналоги пиримидинов, ингибиторы рецепторов тирозинкиназы, ретиноиды, дельтоиды, растительные алкалоиды, малые ингибиторные рибонуклеиновые кислоты (миРНК), ингибиторы топоизомеразы, ингибиторы убиквитин-лигазы и т.п.

Антитела BiTE представляют собой биспецифические антитела, которые активируют T-клетки против раковых клеток, одновременно связывая две клетки. Затем T-клетка атакует раковую клетку-мишень. Примеры антител BiTE включают, помимо прочего, адекатумумаб (Micromet MT201), блинатумомаб (Micromet MT103) и т.п. Не ограничиваясь конкретной теорией, одним из механизмов, по которому T-клетки вызывают апоптоз раковой клетки-мишени, является экзоцитоз компонентов цитолитической гранулы, которые включают перфорин и гранзим B. В этом отношении было показано, что Bcl-2 ослабляет индукцию апоптоза, опосредуемую перфорином и гранзимом B. Приведенные данные указывают, что ингибирование Bcl-2 может усиливать цитотоксические эффекты, производимые T-клетками при воздействии на раковые клетки (Sutton et al. (1997) J. Immunol. 158:5783-5790).

миРНК являются молекулами, которые содержат эндогенные основания РНК или химически модифицированные нуклеотиды. Модификации не приводят к устранению клеточной активности, а придают повышенную стабильность и/или увеличенную клеточную активность. Примеры химических модификаций включают фосфоротиоатные группы, 2'-дезоксинуклеотид, 2'-OCH₃-содержащие рибонуклеотиды, 2'-F-рибонуклеотиды, 2'-метоксиэтил рибонуклеотиды, их комбинации и т.п. миРНК могут иметь различную длину (например, 10-200 п.н.) и структуру (например, шпильки, одиночные/двойные нити, петли, ники/разрывы, ошибочное спаривание), и процессируются в клетках, обеспечивая сайленсинг активных генов. Двунитевая миРНК (днРНК) может иметь равное количество нуклеотидов на каждой нити (тупые концы), или асимметричные (выступающие) концы. Выступающие 1-2 нуклеотида могут присутствовать на смысловой и/или антисмысловой нити, как и присутствовать на 5'- и/или 3'-концах данной нити. Например, было показано, что миРНК, специфичные к Mcl-1, повышают активность ABT-263 или ABT-737 в различных линиях опухолевых клеток (Tse et al. (2008) Cancer Res. 68:3421-3428, а также ссылки, приведенные там).

Мультивалентные связывающие белки представляют собой связывающие белки, которые включают два или более антигенсвязывающих сайтов. Мультивалентные связывающие белки сконструированы так, что они содержат три или более антигенсвязывающих сайтов и обычно не являются природными антителами. Термин "мультиспецифичный связывающий белок" означает связывающий белок, способный связывать два или более родственных или неродственных мишеней. Двухдоменные (DVD) связывающие белки представляют собой тетравалентные или мультивалентные связывающие белки, которые представляют собой связывающие белки, включающие два или более антигенсвязывающих сайтов. Такие DVD могут быть моноспецифичными (то есть, способными связывать один антиген) или мультиспецифичными (то есть, способными связывать два или более антигенов). Связывающие белки DVD, включающие два DVD полипептида тяжелой цепи и два DVD полипептида легкой цепи, называются DVD Ig. Каждая половина DVD Ig включает полипептид DVD тяжелой цепи, полипептид DVD легкой цепи и два антигенсвязывающих сайта. Каждый связывающий сайт включает вариабельный домен тяжелой цепи и вариабельный домен легкой цепи, в общей сложности с 6 CDR, которые участвуют в связывании антигена в каждом антигенсвязывающем сайте.

Алкилирующие средства включают алтретамин, AMD-473, AP-5280, апазиквон, бендамустин, бросталлицин, бусульфан, карбоквон, кармустин (BCNU), хлорамбуцил, Клоретазин™ (ларомустин, VNP 40101M), циклофосфамид, дакарбазин, эстрамустин, фотемустин, глуфосфамид, ифосфамид, KW-2170, ломустин (CCNU), мафосфамид, мелфалан, митобронитол, митолактол, нимустин, N-оксид-иприт, ранимустин, темозоломид, тиотепа, треосульфан, трофосфамид и т.п.

Ингибиторы ангиогенеза включают ингибиторы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR), ингибиторы рецепторов эндотелий-специфичной тирозинкиназы (Tie-2), ингибиторы рецепторов инсулиноподобного фактора роста 2 (IGFR-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-2 (MMP-2), ингибиторы матриксной металлопротеиназы-9 (MMP-9), ингибиторы рецепторов тромбоцитарного фактора роста (PDGFR), аналоги тромбоспондина, ингибиторы тирозинкиназы рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) и т.п.

Антиметаболиты включают Алимта™ (Пеметрексед в виде динатриевой соли, LY231514, MTA), 5-азацитидин, Кселода™ (капецитабин), кармофур, Леустат™ (кладрибин), клофарабин, цитарабин, цитарабина окфосфат, цитозин арабинозид, децитабин, дефероксамин, доксифлуридин, эфлорнитин, EICAR (5-этинил-1-β-D-рибофуранозилимидазол-4-карбоксамид), эноцитабин, этенилцитидин, флударабин, 5-фтороурацил (5-FU) отдельно или в комбинации с лейковорином, Гемзар™ (гемцитабин), гидроксимочевина, Алкеран™ (мелфалан), меркаптопурин, 6-меркаптопурина рибозид, метотрексат, микофеноловая кислота, неларабин, нолатрексед, окфосфат, пелитрексол, пентостатин, ралтитрексед, рибавирин, S-1, триапин, триметрексат, TS-1, тиазофурин, тегафур, видарабин, UFT и т.п.

Противовирусные средства включают ритонавир, гидроксихлорохин и т.п.

Ингибиторы Aurora киназы включают ABT-348, AZD-1152, MLN-8054, VX-680, специфичные ингибиторы Aurora A киназы, специфичные ингибиторы Aurora B киназы, универсальные ингибиторы Aurora киназ и т.п.

Ингибиторы белков семейства Bcl-2, кроме ABT-263, включают AT-101 ((-)госсипол), Генасенс™ Bcl-2-специфичный антисмысловой олигонуклеотид (G3139 или облимерсен), IPI-194, IPI-565, N-(4-(4-((4'-хлор(1,1'-бифенил)-2-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(диметиламино)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-нитробензолсульфонамид) (ABT-737), GX-070 (обатоклакс) и т.п.

Ингибиторы Bcr-Abl киназы включают дазатиниб (BMS-354825), Гливек™ (иматиниб) и т.п..

Ингибиторы CDK включают AZD-5438, BMI-1040, BMS-387032, CVT-2584, флавопиридол, GPC-286199, MCS-5A, PD0332991, PHA-690509, селициклиб (CYC-202 или R-росковитин), ZK-304709 и т.п.

Ингибиторы COX-2 включают ABT-963, Аркоксиа™ (эторикоксиб), Бекстра™ (валдекоксиб), BMS-347070, Целебрекс™ (целекоксиб), COX-189 (лумиракоксиб), CT-3, Дерамакс™ (деракоксиб), JTE-522, 4-метил-2-(3,4-диметилфенил)-1-(4-сульфамоилфенил)-1H-пиррол, MK-663 (эторикоксиб), NS-398, парекоксиб, RS-57067, SC-58125, SD-8381, SVT-2016, S-2474, T-614, Виокс™ (рофекоксиб) и т.п.

Ингибиторы EGFR включают ABX-EGF, иммунолипосомы против EGFR, EGF-вакцину, EMD-7200, Эрбитукс™ (цетуксимаб), HR3, антитела IgA, Иресса™ (гефитиниб), Тарцева™ (эрлотиниб или OSI-774), TP-38, слитый белок EGFR, Тикерб™ (лапатиниб) и т.п.

Ингибиторы рецептора ErbB2 включают CP-724714, CI-1033 (канертиниб), Герцептин™ (трастузумаб), Тикерб™ (лапатиниб), Омнитерг™ (2C4, петузумаб), TAK-165, GW-572016 (ионафамиб), GW-282974, EKB-569, PI-166, dHER2 (вакцина против HER2), APC-8024 (вакцина против HER2), биспецифическое антитело к HER/2neu, B7.her2IgG3, трифункциональные биспецифические антитела AS HER2, mAB AR-209, mAB 2B-1 и т.п.

Ингибиторы гистондеацетилазы включает депсипептид, LAQ-824, MS 275, трапоксин, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), TSA, вальпроевая кислота и т.п.

Ингибиторы HSP-90 включают 17AAG, CNF-101, CNF-1010, CNF-2024, 17-DMAG, гелданамицин, IPI-504, KOS-953, Микограб™ (рекомбинантное антитело человека к HSP-90), nab-17AAG, NCS-683664, PU24FC1, PU-3, радицикол, SNX-2112, STA-9090, VER-49009 и т.п.

Ингибиторы белков апоптоза включают HGS-1029, GDC-0145, GDC-0152, LCL-161, LBW-242 и т.п.

Конъюгаты антител-лекарственных средств включают анти-CD22-MC-MMAF, анти-CD22-MC-MMAE, анти-CD22-MCC-DMl, CR-011-vcMMAE, PSMA-ADC, MEDI-547, SGN-19A, SGN-35, SGN-75 и т.п.

Активаторы пути рецептора смерти включают TRAIL и антитела или другие средства, которые специфичны к TRAIL или рецепторам смерти (например, DR4 и DR5), такие как апомаб, конатумумаб, ETR2-ST01, GDC0145 (лексатумумаб), HGS-1029, LBY-135, PRO-1762, трастузумаб и т.п.

Ингибиторы кинезина включают ингибиторы Eg5, такие как AZD-4877 и ARRY-520, ингибиторы CENPE, такие как GSK-923295A, и т.п.

Ингибиторы JAK2 включают CEP-701 (лестауртиниб), XL019, INCB-018424 и т.п.

Ингибиторы MEK включают ARRY-142886, ARRY-438162, PD-325901, PD-98059 и т.п.

Ингибиторы mTOR включают AP 23573, CCI-779, эверолимус, RAD-001, рапамицин, темсиролимус, АТФ-конкурентные ингибиторы TORC1/TORC2, включающие PI-103, PP242, PP30 и Торин 1, и т.п.

Нестероидные противовоспалительные средства включают Амигесик™ (сальсалат), Долобид™ (дифлунисал), Мотрин™ (ибупрофен), Орудис™ (кетопрофен), Релафен™ (набуметон), Фелден™ (пироксикам), ибупрофен крем, Алив™ и Напросин™ (напроксен), Вольтарен™ (диклофенак), Индоцин™ (метиндол), Клинорил™ (сулиндак), Толектин™ (толмектин), Лодин™ (этодолак), Торадол™ (кеторолак), Дейпро™ (оксапрозин) и т.п.

Ингибиторы PDGFR включают CP-673451, CP-868596 и т.п.

Платинасодержащие химиотерапевтические средства включают цисплатин, Элоксатин™ (оксалиплатин), эптаплатин, лобаплатин, недаплатин, Параплатин™ (карбоплатин), пикоплатин, сатраплатин и т.п.

Ингибиторы polo-подобной киназы включают BI-2536 и т.п.

Ингибиторы фосфоинозитид-3-киназы включают вортманнин, LY-294002, XL-147, CAL-120, ONC-21, AEZS-127, ETP-45658, PX-866, GDC-0941, BGT226, BEZ235, XL765 и т.п.

Аналоги тромбоспондина включают ABT-510, ABT-567, ABT-898, TSP-I и т.п.

Ингибиторы VEGFR включают Авастин™ (бевацизумаб), ABT-869, AEE-788, Ангиозим™ (рибозим, который ингибирует ангиогенез (Ribozyme Pharmaceuticals (Boulder, CO) и Хирон (Emeryville, CA)), акситиниб (AG-13736), AZD-2171, CP-547632, IM-862, Макуген™ (пегаптаниб), Нексавар™ (сорафениб, BAY43-9006), пазопаниб (GW-786034), ваталаниб (PTK-787 или ZK-222584), Сутент™ (сунитиниб или SU-11248), VEGF Trap, Зактима™ (вандетаниб или ZD-6474) и т.п.

Антибиотики включают интеркалирующие антибиотики, такие как акларубицин, актиномицин D, амрубицин, аннамицин, Адриамицин™ (доксорубицин), Бленоксан™ (блеомицин), даунорубицин, Келикс™ и Миоцет™ (липосомальный доксорубицин), элсамитруцин, эпирубицин, гларубицин, идарубицин, митомицин C, неморубицин, неокарциностатин, пепломицин, пирарубицин, ребеккамицин, стималамер, стрептозоцин, Вальстар™ (валрубицин), зиностатин и т.п.

Ингибиторы топоизомеразы включают акларубицин, 9-аминокамптотецин, амонафид, амсакрин, бекатекарин, белотекан, BN-80915, Камптозар™ (иринотекана гидрохлорид), камптотецин, Кардиоксан™ (дексразоксан), дифломотекан, эдотекарин, Элленс™ и Фарморубицин™ (эпирубицин), этопозид, эксатекан, 10-гидроксикамптотецин, гиматекан, луртотекан, митоксантрон, оратецин, пирарбуцин, пиксантрон, рубитекан, собузоксан, SN-38, тафлупозид, топотекан и т.п.

Антитела включают Авастин™ (бевацизумаб), CD40-специфичные антитела, chTNT-1/B, денозумаб, Эрбитукс™ (цетуксимаб), Humax-CD4™ (занолимумаб), IGF1R-специфичные антитела, линтузумаб, Панорекс™ (эдреколомаб), Ренкарекс™ (WX G250), Ритуксан™ (ритуксимаб), тицилимумаб, трастузумаб, антитела к CD20 типов I и II и т.п.

Гормональные терапевтические средства включают Аримидекс™ (анастрозол), Аромазин™ (экземестан), арзоксифен, Касодекс™ (бикалутамид), Цетротид™ (цетрореликс), дегареликс, деслорелин, Дезопан™ (трилостан), дексаметазон, Дрогенил™ (флутамид), Эвиста™ (ралоксифен), Афема™ (фадрозол), Фарестон™ (торемифен), Фазлодекс™ (фулвестрант), Фемара™ (летрозол), форместан, глюкокортикоиды, Гекторол™ (доксеркальциферол), Ренагель™ (севеламера карбонат), лазофоксифен, лейпролида ацетат, Мегейс™ (мегестрол), Мифепрекс™ (мифепристон), Ниландрон™ (нилутамид), тамоксифен, включая Нолвадекс™ (тамоксифена цитрат), Пленаксис™ (абареликс), преднизон, Пропеция™ (финастерид), рилостан, Супрефакт™ (бусерелин), рилизинг-фактор лютеинизирующего гормона (LHRH), включая Трелстар™ (трипторелин), гистрелин, включая Вантас™ (имплант с гистрелином), Модрастант™ (трилостан), Золадекс™ (госерелин) и т.п.

Дельтоиды и ретиноиды включают сеокальцитол (EB1089 или CB1093), лексакальцитол (KH1060), фенретинид, Панретин™ (алитретинол), третиноин, включая Атраген™ (липосомальный третиноин), Таргретин™ (бексаротен), LGD-1550 и т.п.

Ингибиторы PARP включают ABT-888, олапариб, KU-59436, AZD-2281, AG-014699, BSI-201, BGP-15, INO-1001, ONO-2231 и т.п.

Растительные алкалоиды включают винкристин, винбластин, виндезин, винорелбин и т.п.

Ингибиторы протеасом включают Велкейд™ (бортезомиб), MG132, NPI-0052, PR-171 и т.п.

Примеры иммунологических средств включают интерфероны и другие иммуномодулирующие средства. Интерфероны включают интерферон альфа, интерферон альфа-2a, интерферон альфа-2b, интерферон бета, интерферон гамма-1a, Актиммун™ (интерферон гамма-1b), интерферон гамма-n1, их комбинации и т.п. Другие средства включают Альфаферон (IFN-α), BAM-002 (окисленный глутатион), Беромун™ (тазонермин), Бексар™ (тозитумомаб), Кампат™ (алемтузумаб), CTLA4 (цитотоксический лимфоцитарный антиген 4), дакарбазин, денилейкин, эпартузумаб, Граноцит™ (ленограстим), лентинан, лейкоцитарный интерферон альфа, имиквимод, MDX-010 (анти-CTLA-4), вакцина против меланомы, митумомаб, молграмостим, Милотарг™ (гемтузумаб озогамицин), Нейпоген™ (филграстим), OncoVAC-CL, Оварекс™ (ореговомаб), пемтумомаб (Y-muHMFGl), Провендж™ (сипулейцел-T), саргарамостим, сизофиран, тецелейкин, Терацис™ (БЦЖ или Бацилла Кальметта-Герена), убенимекс, Вирулизин™ (иммунотерапевтическое средство, Lorus Pharmaceuticals), Z-100 (специфичное вещество Маруяма или SSM), WF-10 (тетрахлордекаоксид или TCDO), Пролейкин™ (алдеслейкин), Задаксин™ (тималфазин), Зенапакс™ (даклизумаб), Зевалин™ (90Y-ибритумомаб тиуксетан) и т.п.

Модификаторы биологического ответа представляют собой средства, которые изменяют защитные механизмы живых организмов или биологические ответы, такие как выживание, рост или дифференцировку клеток ткани, направляя их таким образом, чтобы они проявляли противоопухолевую активность, и включают крестин, лентинан, сизофиран, пицибанил, PF-3512676 (CpG-8954), убенимекс и т.п.

Аналоги пиримидинов включают цитарабин (цитозин арабинозид, ara C или арабинозид C), доксифлуридин, Флудара™ (флударабин), 5-FU (5-фтороурацил), флоксуридин, Гемзар™ (гемцитабин), Томудекс™ (ралтитрексед), триацетилуридин, Троксатил™ (троксацитабин) и т.п.

Аналоги пуринов включают Ланвис™ (тиогуанидин), Пуринетол™ (меркаптопурин) и т.п.

Антимитотические средства включают батабулин, эпотилон D (KOS-862), N-(2-((4-гидроксифенил)амино)пиридин-3-ил)-4-метоксибензолсульфонамид, иксабепилон (BMS-247550), паклитаксел, Таксотер™ (доцетаксел), ларотаксел (PNU-100940, RPR-109881 или XRP-9881), патупилон, винфлунин, ZK-EPO (синтетический эпотилон) и т.п.

Ингибиторы убиквитин-лигазы включают ингибиторы MDM2, такие как нутлины, ингибиторы NEDD8, такие как MLN4924, и т.п.

Композиции по настоящему изобретению также могут применяться в качестве радиосенсибилизаторов, которые повышают эффективность лучевой терапии. Примеры лучевой терапии включают, помимо прочего, внешнюю лучевую терапию (XBRT), телетерапию, брахитерапию, лучевую терапию с изолированным источником излучения, лучевую терапию с неизолированным источником и т.п.

Дополнительно или в качестве альтернативы, композицию по настоящему изобретению можно вводить в комбинированной терапии с одним или более противоопухолевыми или химиотерапевтическими средствами, выбранными из Абраксана™ (ABI-007), ABT-100 (ингибитора фарнезилтрансферазы), Адвексина™ (вакцины Ad5CMV-p53 или контусуген ладеновека), Альтокора™ или Мевакора™ (ловастатина), Амплигена™ (поли(I) - поли(C12U), синтетической РНК), Аптосина™ (экзисулинда), Аредии™ (памидроновой кислоты), арглабина, L-аспарагиназы, атаместана (1-метил-3,17-дион-андроста-1,4-диена), Авейдж™ (тазаротена), AVE-8062 (производного комбретастатина), BEC2 (мутумомаба), кахектина или кахексина (фактора некроза опухоли), Канваксина™ (вакцины против меланомы), CeaVac™ (вакцины против рака), Celeuk™ (целмолейкин), гистамин, включая Цеплен™ (гистамина дигидрохлорид), Церварикса™ (вакцины против вируса папилломы человека (HPV), адсорбированная на адъюванте AS04), CHOP (Цитоксан™ (циклофосфамид) + Адриамицин™ (доксорубицин) + Онковин™ (винкристин) + преднизон), комбретастатина A4P, Ципата™ (ципротерона), DAB(389)EGF (каталитический и транслокационный домены токсина дифтерии, слитые через линкер His-Ala с эпидермальным фактором роста человека), дакарбазина, дактиномицина, Димерицина™ (T4N5 липосомный лосьон), 5,6-диметилксантерон-4-уксусной кислоты (DMXAA), дискодермолида, DX-8951f (экзатекана мезилата), энилурацила (этинилурацила), скваламина, включая Эвизон™ (скваламина лактат), энзастаурина, EPO-906 (эпотилона B), Гардасила™ (квадривалентной рекомбинантной вакцины против вируса папилломы человека (типов 6, 11, 16, 18)), Гастриммуна™, Генасенса™ (облимерсена), GMK (ганглиозид-конъюгированной вакцины), GV AX™ (вакцины против рака предстательной железы), галофугинона, гистерелина, гидроксикарбамида, ибандроновой кислоты, IGN-101, IL-13-PE38, IL-13-PE38QQR (цинтредекина бесудотокса), IL-13-экзотоксина pseudomonas, интерферона-α, интерферона-γ, Junovan™ и Mepact™ (мифамуртид), лонафарниба, 5,10-метилентетрагидрофолата, милтефосина (гексадецилфосфохолина), Неовастата™ (AE-941), Нейтрексина™ (триметрексата глюкуроната), Нипента™ (пентостатина), Онконазы™ (ранпирназа, фермент рибонуклеаза), Онкофага™ (витеспена, вакцины для лечения меланомы), OncoVAX™ (вакцины к IL-2), Оратецина™ (рубитекана), Осидема™ (клеточный препарат на основе антител), Оварекс™ MAb (мышиного моноклонального антитела), альбумин-стабилизированной наночастицы паклитаксела, паклитаксела, Пандимекса™ (агликонов сапонинов из женьшеня, включающих 20(S)-протопанаксадиол (aPPD) и 20(S)- протопанаксатриол (назначенный)), панитумумаба, Panvac™-VF (экспериментальной вакцины против рака), пэгаспаргазы, пэгинтерферона альфа (ПЭГ интерферон A), феноксодиола, прокарбазина, ребимастата, Ремоваба™ (катумаксомаба), Ревлимида™ (леналидомида), RSR13 (эфапроксирала), Соматулина™ LA (лантреотида), Сориатана™ (ацитретина), стауроспорина (Streptomyces staurospores), талабостата (PT100), Таргретина™ (бексаротена), Таксопрексина™ (докозагексаеновая кислота (DHA) + паклитаксел), Telcyta™ (канфосфамида, TLK-286), Темодара™ (темозоломида), тесмилифена, тетрандрина, талидомида, Theratope™ (вакцины STn-KLH), Тимитака™ (нолатрекседа дигидрохлорида), TNFerade™ (аденовектора: ДНК-носителя, содержащего ген фактора некроза опухоли - α), Tracleer™ или Zavesca™ (бозентана), TransMID-107R™ (KSB-311, токсинов дифтерии), третиноина (ретин-А), Трисенокса™ (триоксида мышьяка), Ukrain™ (производного алкалоидов из чистотела большего), Вирулизина™, Витаксина™ (антитела к αvβ3), Xcytrin™ (мотексафина гадолиния), Ксинлей™ (атразентана), Ксиотакс™ (паклитаксела полиглюмекса), Йонделиса™ (трабектедина), ZD-6126 (N-ацетилколхинол-O-фосфата), Зинекарда™ (декстразоксана), золедроновой кислоты, зорубицина и т.п.

ПРИМЕРЫ

Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации изобретения, не ограничивая его.

Пример 1: Получение и исследование продуктов в виде твердой дисперсии

Лекарственные формы из различных композиций приготавливали, как показано в Таблице 1 ниже. ABT-263 смешивали в гомогенизаторе с предварительно гранулированной смесью коповидона (сополимера N-винилпирролидона и винилацетата) и солюбилизатором (солюбилизаторами). Где указано, добавляли 1% коллоидного диоксида кремния для улучшения свойств текучести. Порошковую смесь подвергали экструзии в экструдере Leistritz micro 18 стандарта GMP при температуре экструзии, как показано в Таблице 1.

Абсолютная биодоступность сравнивает биодоступность (оцениваемую по площади под кривой или AUC) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после перорального введения с биодоступностью того же лекарственного вещества после внутривенного введения. В Таблице 1 биодоступность F определяли после введения ABT-263 в дозе 50 мг собакам после кормления.

Таблица 1
Лекарственная форма	1	2	3	4	5	6	7	8
ABT-263	10% 2HCl	10,7% 2HCl	10,7% 2HCl	10,7% 2HCl	10% 2HCl	10% 2HCl	10% 2HCl	10% 2HCl
Коповидон (%)	80	72,3	72,3	72,3	80	79	80	79
PS-20 (%)	10	10		5
Span 20 (%)					5	5
Витамин E-TPGS (%)			10	2			5	5
ДСН (%)		6	6	6
ПГ (%)				3	5	5	5	5
Колл. диоксид кремния (%)		1	1	1		1		1
Темп. экструзии (°C)	140	140	140	140	140	140	130	130
Содержание продуктов разложения (%)	1,83	1,11	1,22	1,05	2,78	1,07	1,68	0,93
Содержание сульфоксидов (%)	н/о	0,77	0,71	0,69	н/о	н/о	н/о	н/о
F (%)	27,5	32,6	25,9	27,0	31,7	н/о	26,7	н/о
F (%) для сравнительного липидного раствора в том же исследовании *	22,4	31,5	29,2	29,2	22,4	н/о	22,4	н/о
относительная F (%) **	122,8	103,5	88,7	92,5	141,5		119,2

Таблица 1(продолжение)
Лекарственная форма	9	10	11	12	13	14	15
ABT-263	10,7% 2HC1	10,7% 2HC1	10,7% 2HC1	10% Na	10% св.ос.	10% св.ос.	10,7% 2HC1
Коповидон (%)	78,3	78,3	72,3	79	79	79	72,3
PS-20 (%)				10
Span 20 (%)							10
Витамин E-TPGS (%)	5	5	5		10	10
ДСН (%)			5				6
ПГ (%)	5	5	5
Колл. диоксид кремния (%)	1	1	1	1	1	1	1
Темп. экструзии (°C)	130	135	140	130	125	130	130
Содержание продуктов разложения (%)	0,66	0,83	1,23	0,73	0,80	0,41	1,27
Содержание сульфоксидов (%)	0,37	0,42	0,72	0,29	0,43	0,30	0,62
F (%)	н/о	29,6	н/о	32,1	33,7	н/о	н/о
F (%) для сравнительного липидного раствора в том же исследовании *	н/о	н/о	н/о	31,5	н/о	н/о	н/о
относительная F (%) **				101,9

Используемые сокращения: "2HCl", дигидрохлорид ABT-263; "Na", натриевая соль ABT-263; "св.ос.", свободное основание ABT-263; "PS-2", Полисорбат 20; "ДСН", лаурилсульфат натрия; "Витамин E-TPGS", альфа-токоферил полиэтиленгликоль сукцинат; "ПГ", пропиленгликоль; н/о, не определено.

* 25 мг ABT-263/мл в Phosal 53 NCC / этаноле (90:10)

** вычисляли, приняв биодоступность F для сравнительного липидного раствора за 100%

Пример 2: Оценка биодоступности

a) Методика исследований биодоступности при пероральном введении

Для оценки биодоступности экструдаты, как описано в Примере 1, измельчали и помещали в капсулы. Каждая капсула содержала 50 мг ABT-263.

Эффект дозы и эффект приема пищи для двух лекарственных форм оценивали на собаках породы бигль (обоих полов, приблизительный вес: 10 кг). В группах по 5 собак в каждой животные получали 50 мг (1 капсула/собака), 100 мг (2 капсулы/собака) или 200 мг (4 капсулы/собака) пероральной дозы ABT-263 в условиях до кормления и после кормления. Прием дозы сопровождался приблизительно 10 миллилитрами воды. Во всех исследованиях собак породы бигль держали в течение ночи без корма перед приемом дозы, но давали воду без ограничения. Корм снова давали собакам за 30 минут до введения доз (условия с кормлением) или через 4 часа после введения доз (условия без кормления). Период вымывания/выведения продолжительностью одна неделя разделял два периода дозирования. Пробы крови забирали у каждого животного перед введением доз и в удобные моменты времени, выбранные из 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2, 3, 4, 6, 9, 12, 15, 24, 36 и 48 часов после введения лекарственного средства. Плазму отделяли от эритроцитов с помощью центрифугирования и замораживали (-30°c) до анализа. Концентрации ABT-263 определяли с помощью обращено-фазовой ВЭЖХ-МС/МС после жидкостной экстракции проб плазмы. Площадь под кривой (AUC) вычисляли методом трапеций в течение исследования. Каждую дозированную форму оценивали в группе, включающей 5 собак; приведенные значения представляют собой средние значения для каждой группы собак.

b) Влияние дозировки и приема собаками до или после кормления

Лекарственные формы ABT-263 6 или 8, как определено в Таблице 1, вводили собакам до или после кормления, в дозировках, соответствующих количествам ABT-263, указанным на Фиг. 1 и Фиг. 2. Затем определяли концентрации ABT-263 в плазме в пробах крови, взятых в указанные моменты времени. На Фиг. 1 и Фиг. 2 незакрашенные и закрашенные символы соответствую собакам, получавшим или не получавшим корм, соответственно. Квадраты, треугольники и круги обозначают дозу 50 мг, 100 мг или 200 мг ABT-263, соответственно.

Для обеих лекарственных форм ABT-263 концентрации в плазме были выше при введении собакам после кормления. Данный эффект был наиболее заметен при более высоких дозировках 100 мг и 200 мг. У собак после кормления можно было наблюдать линейность дозы. Значения AUC лекарственной формы 6 у собак до кормления были на 40-60% ниже, чем у собак после кормления. При введении лекарственной формы 8, значения AUC были приблизительно на 30% ниже у собак до кормления.

c) Сравнение лекарственной формы на основе свободного основания и лекарственной формы на основе HCl-соли

Собаки после кормления перорально получали одну из следующих двух лекарственных форм в виде одной капсулы, содержащей лекарственную форму 13 или лекарственную форму 10, как указано в Таблице 1, что эквивалентно количеству 50 мг ABT-263.

Концентрации ABT-263 в плазме определяли в пробах крови, взятых в моменты времени, указанные на Фиг. 3, на которой приведена средняя концентрация в плазме у пяти собак, получавших лекарственную форму 13 или лекарственную форму 10, соответственно.

Данные по биодоступности, полученные в этом эксперименте, приведены в Таблице 2 ниже (показаны как среднее значение для 6 животных; стандартное отклонение указано в скобках).

Таблица 2
Лекарственная форма	Cmax	Cmax/D	Tmax	AUC	AUC/D	F
13	10,4 (2,1)	2,03	3,2 (0,5)	78,7 (15,7)	15,3	33,7 (5,5)
10	8,6 (0,7)	1,74	3,6 (0,6)	67,6 (7,9)	13,4	29,6 (3,4)
Cmax: максимальная концентрация ABT-263 в плазме (единицы: мкг/мл) Cmax/D: максимальная концентрация на дозу (единицы: мкг/мл на мкг/кг) Tmax: время достижения максимальной концентрации в плазме (единицы: ч) AUC: площадь под кривой концентрации в плазме (единицы: мкг·час/мл) AUC/D: площадь под кривой на дозу (единицы: мкг·час/мл на мг/кг) F: средняя биодоступность (единицы: %)

Пример 3: Устойчивость при хранении

Для выбранных лекарственных форм (6 и 8 согласно Таблице 1) определяли устойчивость при хранении. Лекарственные формы хранили в закрытых контейнерах при условиях окружающей среды (приблизительно от 19°C до 25°C при относительной влажности 60% или меньше). Содержание ABT-263 и содержание продуктов разложения активного компонента, включая сульфоксиды, определяли в начале периода хранения (начальное значение) и через 4 месяца, используя разделение с помощью ВЭЖХ (или сверхэффективной жидкостной хроматографии) и обнаружение при помощи UV/VIS детектора (УФ/видимый свет). Результаты приведены в Таблице 3 ниже.

Таблица 3
Лекарственная форма	6	8
Содержание (исходное)	97,8%	97,0%
Продукты разложения (исходный уровень)	1,07%	0,93%
Содержание (через 4 месяца)	96,7%	98,9%
Продукты разложения (через 4 месяца)	1,16%	0,96%

Лекарственные формы были химически устойчивы, поскольку содержание и уровни примесей оставались неизменными после хранения.

Пример 4: Определение образования сульфоксидов

Лекарственные формы 2, 3, 12, 4, 9, 11, 10, 13 и 14, как определено в Таблице 1, оценивали на предмет образования сульфоксидов в ускоренном тесте стабильности, используя выдерживание в открытой кювете при относительной влажности 40°C/75%. Содержание сульфоксидов определяли в начале эксперимента (менее 0,8% во всех случаях), через 1 неделю, 3 недели и 6 недель для лекарственных форм, указанных на Фиг. 4, и в моменты времени, выбранные из 4 недель, 5 недель и 7 недель для лекарственных форм, указанных на Фиг. 5.

Данные, представленные на Фиг. 4, указывают, что более низкие температуры экструзии приводят к более низкому содержанию сульфоксидов. Сравнительно низкие уровни сульфоксидов также наблюдали в лекарственных формах, указанных на Фиг. 5, экструзию которых проводили при температурах 135°C или ниже. Содержание сульфоксидов наиболее значительно увеличивалось в случае лекарственных форм 2 и 4, которые содержали полисорбат 20. Таким образом, включение полисорбата 20, по-видимому, способствует образованию сульфоксидов.

Во втором эксперименте образование сульфоксидов определяли в образцах, которые хранили в закрытых флаконах из ПЭНД на 1,5 унции (~45 мл) при относительной влажности 40°C/75 процентов. Результаты приведены на Фиг. 6 и Фиг. 7.

Пример 5: Кристалличность экструдатов ABT-263

Лекарственные формы 9, 2, 13 и 14, как определено в Таблице 1, приготавливали, используя технологические параметры, указанные в Таблице 4 ниже. Экструдаты оценивали на присутствие кристаллического активного компонента с помощью поляризационной микроскопии.

Таблица 4
Лекарственная форма	10	13	14	15
Технологические параметры:
Скорость подачи	0,5 кг/ч	1,0 кг/ч	1,0 кг/ч	0,5 кг/ч
Температура	135°C	125°C	130°C	130°C
Данные процесса:
Кристалличность	обнаружена	не обнаружена	не обнаружена	не обнаружена

Пример 6: Кристалличность экструдатов ABT-263 после длительного хранения

Различные экструдаты, как указано в Таблице 5, хранили в условиях ускоренного старения в открытых кюветах или закрытых флаконах. В указанные моменты времени присутствие кристаллического активного компонента оценивали с помощью поляризационной микроскопии.

Таблица 5 Физическая стабильность (кристалличность)
Время	0 недель	1 неделя	3 недели	6 недель	1 месяц
Условия хранения		Открытая кювета 40°C/75% отн.влаж.			Закрытые флаконы из ПЭНД на 45 мл, 40°C/75% отн.влаж.
2	обнаружена (++)	обнаружена (++)	обнаружена (++)	обнаружена (++)	обнаружена (++)
3	обнаружена (++)	обнаружена (++)	обнаружена (++)	обнаружена (++)	обнаружена (++)
12	не обнаружена	не обнаружена	не обнаружена	не обнаружена	не обнаружена
4	не обнаружена	обнаружена (+)	обнаружена (++)	обнаружена (++)	обнаружена (++)
9	обнаружена (+)	не обнаружена	не обнаружена	обнаружена (+)	обнаружена (+)
11	обнаружена (+)	обнаружена (++)	обнаружена (++)	обнаружена (++)	обнаружена (++)
10	обнаружена (+)	обнаружена (+)	обнаружена (+)	обнаружена (+)	обнаружена (+)
13	не обнаружена	не обнаружена	не обнаружена	не обнаружена	не обнаружена
14	не обнаружена	не обнаружена	не обнаружена	не обнаружена	не обнаружена
(+) обнаружено мало кристаллов (++) обнаружено много кристаллов

Пример 7: Изготовление таблеток

Согласно методике Примера 1 экструдат получали из компонентов продукта в виде твердой дисперсии, перечисленных в Таблице 6 ниже. Экструдаты из Примера 1 измельчали и смешивали полученный порошок с вспомогательными веществами для изготовления таблеток, перечисленными в Таблице 6. Для изготовления таблеток, содержащих 50 мг ABT-263, использовали таблеточный пресс с одним штампом.

Таблица 6 Состав таблеток
Лекарственная форма	16	17	18
Экструдат (ABT-263 в виде свободного основания:Коповидон: Витамин E-TPGS:Колл. диоксид кремния 10:79:10:1)	98%	83%	83%
Натриевая соль кроскармелозы			15%
Маннит		15%
Колл. диоксид кремния	1,0%	1,0%	1,0%
Стеарилфумарат натрия	1,0%	1,0%	1,0%
Общая масса таблетки	510,2 мг	602,4 мг	602,4 мг

Таблетки погружали в 0,1н HCl при температуре 37°C (для имитации условий в желудке) и перемешивали лопастной мешалкой со скоростью 75 оборотов в минуту (об/мин). Количество высвобождаемого ABT-263 определяли в различные моменты времени с помощью ВЭЖХ-UV/VIS. Результаты представлены на Фиг. 8.

Claims (67)

1. Фармацевтическая дозированная форма, которая содержит продукт в виде твердой дисперсии, включающий фармацевтически активный компонент, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый полимер, содержащий гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый солюбилизатор, выбранный из группы, состоящей из сорбитановых эфиров жирных кислот, полиоксиэтилен-сорбитановых эфиров жирных кислот и их комбинаций, где указанный фармацевтически активный компонент является N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамидом, его солью, гидратом или сольватом.

2. Дозированная форма по п. 1, где фармацевтически приемлемый солюбилизатор включает, по меньшей мере, один из сорбитан монолаурата и полиоксиэтилен сорбитан монолаурата.

3. Дозированная форма по п. 1, дополнительно включающая фармацевтически приемлемый анионный солюбилизатор, выбранный из группы, состоящей из алкилсульфатов, алкилкарбоксилатов, алкилбензолсульфатов и вторичных алкансульфонатов.

4. Дозированная форма по п. 3, где фармацевтически приемлемым анионным солюбилизатором является лаурилсульфат натрия.

5. Дозированная форма по п. 1, содержащая нелетучий растворитель для фармацевтически активного компонента, где указанный растворитель является жидкостью при температуре окружающей среды.

6. Дозированная форма по п. 5, где указанным нелетучим растворителем является пропиленгликоль.

7. Дозированная форма по п. 1, где указанный фармацевтически приемлемый полимер является сополимером N-винилпирролидона и винилацетата.

8. Дозированная форма по п. 1, где указанный фармацевтически активный компонент выбран из группы, состоящей из свободного основания, натриевой соли и дигидрохлорида N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)-метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)-бензолсульфонамида и их комбинаций.

9. Дозированная форма по п. 1, содержащая, по меньшей мере, одну добавку, выбранную из регуляторов текучести, разрыхлителей, объемообразующих и смазывающих веществ.

10. Дозированная форма по п. 1, где продукт в виде твердой дисперсии включает от приблизительно 0,5 до 40% по массе фармацевтически активного компонента, 40-97,5% по массе указанного, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера, 2-20% по массе указанного, по меньшей мере, одного солюбилизатора и 0-15% по массе добавок.

11. Дозированная форма по п. 1, где продукт в виде твердой дисперсии является формованной из расплава, затвердевшей смесью.

12. Способ лечения пролиферативного нарушения, включающий введение дозированной формы по п. 1 субъекту, испытывающему в этом потребность.

13. Способ по п. 12, где пролиферативное нарушение выбрано из опухолей и раковых опухолей.

14. Способ по п. 13, где пролиферативное нарушение выбрано из группы, состоящей из мезотелиомы, рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы, рака кожи, рака головы или шеи, кожной или внутриглазной меланомы, рака яичников, рака молочной железы, рака матки, карциномы фаллопиевых труб, карциномы эндометрия, карциномы шейки матки, карциномы влагалища, карциномы вульвы, рака кости, цервикального рака, рака толстой кишки, рака прямой кишки, рака анальной области, рака желудка, желудочно-кишечного (желудка, колоректального и двенадцатиперстной кишки) рака, хронического лимфолейкоза, острого лимфолейкоза, рака пищевода, рака тонкой кишки, рака эндокринной системы, рака щитовидной железы, рака паращитовидной железы, рака надпочечников, саркомы мягких тканей, рака уретры, рака полового члена, рака яичка, печеночно-клеточного рака (печени и желчных протоков), первичной или вторичной опухоли центральной нервной системы, первичной или вторичной опухоли головного мозга, болезни Ходжкина, хронического или острого лейкоза, хронического миелолейкоза, лимфоцитарной лимфомы, лимфообластного лейкоза, фолликулярного лейкоза, лимфонеоплазий T-клеточного или B-клеточного происхождения, меланомы, множественной миеломы, рака ротовой полости, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, мелкоклеточного рака легкого, рака почки и мочеточника, почечноклеточной карциномы, карциномы почечной лоханки, неоплазий центральной нервной системы, первичной лимфомы центральной нервной системы, неходжкинской лимфомы, опухолей позвоночника, глиомы ствола головного мозга, аденомы гипофиза, адренокортикального рака, рака желчного пузыря, рака селезенки, холангиокарциномы, фибросаркомы, нейробластомы, ретинобластомы и их комбинаций.

15. Способ приготовления фармацевтической дозированной формы, которая содержит продукт в виде твердой дисперсии по п. 1, включающий:

(a) получение гомогенного расплава фармацевтически активного компонента или его соли, гидрата или сольвата, по меньшей мере, одного фармацевтически приемлемого полимера, содержащего гомополимер или сополимер N-винилпирролидона и, по меньшей мере, одного солюбилизатора, выбранного из группы, состоящей из сорбитановых эфиров жирных кислот, полиоксиэтилен-сорбитановых эфиров жирных кислот и их комбинаций, где указанный фармацевтически активный компонент является N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил) пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамидом, его солью, гидратом или сольватом, и

(b) охлаждение расплава до затвердевания с получением продукта в виде твердой дисперсии.

16. Способ по п. 15, дополнительно включающий измельчение указанного твердого продукта в виде дисперсии и прессование указанного твердого продукта в виде дисперсии с получением таблетки.

17. Способ по п. 15, дополнительно включающий измельчение указанного твердого продукта в виде дисперсии и заключение указанного твердого продукта в виде дисперсии в капсульную оболочку.

18. Дозированная форма по п. 9, содержащая регулятор текучести, включающий коллоидный диоксид кремния.

19. Дозированная форма по п. 9, содержащая разрыхлитель, включающий натриевую соль сшитой карбоксиметилцеллюлозы.

20. Дозированная форма по п. 9, содержащая смазывающее вещество, включающее стеарилфумарат натрия.

21. Фармацевтическая дозированная форма, которая содержит продукт в виде твердой дисперсии, включающий:

от 0,5 до 40% по массе фармацевтически активного компонента, представляющего собой N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)-метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)-бензолсульфонамид в виде свободного основания, его натриевой соли или его дигидрохлоридной соли;

от 40 до 97,5% по массе фармацевтически приемлемого полимера, представляющего собой сополимер N-винилпирролидона;

от 2 до 20% по массе фармацевтически приемлемого солюбилизатора, представляющего собой соединение токоферила с полиалкиленгликолевой группой; и

коллоидный диоксид кремния.

22. Фармацевтическая дозированная форма, которая содержит продукт в виде твердой дисперсии, включающий:

от 1 до 25% по массе фармацевтически активного компонента, представляющего собой N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)-метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)-бензолсульфонамид в виде свободного основания, его натриевой соли или его дигидрохлоридной соли;

от 50 до 94% по массе фармацевтически приемлемого полимера, представляющего собой сополимер N-винилпирролидона; и

от 5 до 20% по массе фармацевтически приемлемого солюбилизатора, представляющего собой соединение токоферила с полиалкиленгликолевой группой.

23. Фармацевтическая дозированная форма по п. 1, которая содержит продукт в виде твердой дисперсии, содержащий:

от 10 до 25% по массе фармацевтически активного компонента, представляющего собой N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)бензолсульфонамид, в виде свободного основания, его натриевой соли или его дигидрохлоридной соли;

от 50 до 80% по массе фармацевтически приемлемого полимера, представляющего собой сополимер N-винилпирролидона; и

от 5 до 10% по массе фармацевтически приемлемого солюбилизатора, представляющего собой соединение токоферила с группой полиалкиленгликоля; и

коллоидный диоксид кремния.

24. Фармацевтическая дозированная форма по п. 23, которая содержит продукт в виде твердой дисперсии, содержащий:

12% по массе фармацевтически активного компонента, представляющего собой N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил) бензолсульфонамид, в виде свободного основания, его натриевой соли или его дигидрохлоридной соли;

77% по массе фармацевтически приемлемого полимера, представляющего собой сополимер N-винилпирролидона; и

10% по массе фармацевтически приемлемого солюбилизатора, представляющего собой соединение токоферила с группой полиалкиленгликоля; и

1% по массе коллоидного диоксида кремния.

25. Фармацевтическая дозированная форма, содержащая:

продукт в виде твердой дисперсии, включающий от 0,5 до 40% по массе фармацевтически активного компонента, представляющего собой N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)-метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)-бензолсульфонамид в виде свободного основания, его натриевой соли или его дигидрохлоридной соли;

от 40 до 97,5% по массе фармацевтически приемлемого полимера, представляющего собой сополимер N-винилпирролидона;

от 2 до 20% по массе фармацевтически приемлемого солюбилизатора, представляющего собой соединение токоферила с полиалкиленгликолевой группой, и коллоидный диоксид кремния;

разрыхлитель;

объемообразующее вещество;

регулятор текучести; и

смазывающее вещество.

26. Фармацевтическая дозированная форма по п. 25, дополнительно содержащая регулятор текучести, где регулятор текучести включает коллоидный диоксид кремния.

27. Фармацевтическая дозированная форма, содержащая:

продукт в виде твердой дисперсии, включающий от 1 до 25% по массе фармацевтически активного компонента, представляющего собой N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)-метил)пропил)амино)-3-((трифторметил) сульфонил)-бензолсульфонамид в виде свободного основания, его натриевой соли или его дигидрохлоридной соли;

от 50 до 94% по массе фармацевтически приемлемого полимера, представляющего собой сополимер N-винилпирролидона;

от 5 до 20% по массе фармацевтически приемлемого солюбилизатора, представляющего собой соединение токоферила с полиалкиленгликолевой группой, и коллоидный диоксид кремния;

разрыхлитель;

объем образующее вещество;

регулятор текучести; и

смазывающее вещество.

28. Фармацевтическая дозированная форма по п. 27, дополнительно содержащая регулятор текучести, где регулятор текучести включает коллоидный диоксид кремния.

29. Фармацевтическая дозированная форма, которая содержит продукт в виде твердой дисперсии, имеющий один из составов, показанных в следующей Таблице:

Состав 7 8 9 10 13 14 ABT-263 10%
2HCl 10%
2HCl 10,7%
2HCl 10,7%
2HCl 10%
св.ос. 10%
св.ос. Коповидон (%) 80 79 78,3 78,3 79 79 Витамин E-TPGS (%) 5 5 5 5 10 10 ПГ (%) 5 5 5 5 Коллоидный диоксид кремния (%) 1 1 1 1 1

где каждый % выражен как % по массе, ABT-263 обозначает N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)-метил)пропил)амино)-3-((трифторметил)сульфонил)-бензолсульфонамид, "2HCl" обозначает дигидрохлорид ABT-263, "св.ос." обозначает свободное основание ABT-263, витамин E-TPGS обозначает альфа-токоферил полиэтиленгликоль сукцинат, и ПГ обозначает пропиленгликоль.

30. Фармацевтическая дозированная форма, которая содержит продукт в виде твердой дисперсии, имеющий один из составов, показанных в следующей Таблице:

Состав 10 13 ABT-263 10,7%
2HCl 10 %
св.ос. Коповидон (%) 78,3 79 Витамин E-TPGS (%) 5 10 ПГ (%) 5 Коллоидный диоксид кремния (%) 1 1

где каждый % выражен как % по массе, ABT-263 обозначает N-(4-(4-((2-(4-хлорфенил)-5,5-диметил-1-циклогекс-1-ен-1-ил)метил)пиперазин-1-ил)бензоил)-4-(((1R)-3-(морфолин-4-ил)-1-((фенилсульфанил)-метил)пропил)амино)-3-((трифторметил) сульфонил)-бензолсульфонамид, "2HCl" обозначает дигидрохлорид ABT-263, "св.ос." обозначает свободное основание ABT-263, витамин E-TPGS обозначает альфа-токоферил полиэтиленгликоль сукцинат, и ПГ обозначает пропиленгликоль.

31. Фармацевтическая дозированная форма по п. 30, где дозированная форма представляет собой таблетку, которая дополнительно включает кроскармеллозу натрия, коллоидный диоксид кремния и стеарилфумарат натрия.

32. Фармацевтическая дозированная форма по п. 30, где дозированная форма представляет собой таблетку, которая дополнительно включает маннит, коллоидный диоксид кремния и стеарилфумарат натрия.

Images