RU2696100C1 - Use of xenon immobilized in carrier in agent for increasing body resistance to hypoxia - Google Patents

Use of xenon immobilized in carrier in agent for increasing body resistance to hypoxia Download PDF

Info

Publication number
RU2696100C1
RU2696100C1 RU2018111693A RU2018111693A RU2696100C1 RU 2696100 C1 RU2696100 C1 RU 2696100C1 RU 2018111693 A RU2018111693 A RU 2018111693A RU 2018111693 A RU2018111693 A RU 2018111693A RU 2696100 C1 RU2696100 C1 RU 2696100C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
agent
xenon
carrier
hypoxia
drug
Prior art date
Application number
RU2018111693A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Надежда Михайловна Захарова
Наталья Павловна Комелина
Ирина Сергеевна Фадеева
Елена Владимировна Виноградова
Иван Витальевич Семенов
Виталий Семенович Семенов
Юрий Семенович Тараховский
Сергей Владимирович Бирюков
Original Assignee
Российская Федерация, от имени которой выступает ФОНД ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Российская Федерация, от имени которой выступает ФОНД ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ filed Critical Российская Федерация, от имени которой выступает ФОНД ПЕРСПЕКТИВНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ
Priority to RU2018111693A priority Critical patent/RU2696100C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2696100C1 publication Critical patent/RU2696100C1/en

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/275—Nitriles; Isonitriles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/475—Quinolines; Isoquinolines having an indole ring, e.g. yohimbine, reserpine, strychnine, vinblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

FIELD: medicine.
SUBSTANCE: invention refers to emergency medicine, and can be used for increasing body resistance to hypoxia. That is ensured by using an agent in the form of xenon gas immobilized in a carrier, wherein said agent additionally contains a mixture of preparations consisting of: beta-blocker of propranolol 0.09 wt. %, respatolitic reserpine 0.020 wt. %, antagonist H1 of histamine receptors of diphenhydramine 0.099 wt. %, antianginal preparation with anti-ischemic effect of ivabradine 0.099 wt. %, serotonergic agent serotonin hydrochloride 0.099 wt. %, neuroleptic agent with pericyazin hypothermic effect 0.079 wt. %, an antithyroid agent for propicyl 0.099 wt. %, a preparation containing magnesium-magnesium sulphate ions 0.593 wt. %, the rest being a pharmaceutically acceptable solvent. Carrier is 20 % fat emulsion of lipofundin, wherein 1 ml of lipofundin contains 0.54 to 2.2 ml of xenon.
EFFECT: application of the agent allows to prolong the stable life-support of the organism in a medium with low oxygen level till the moment of providing the corresponding state of professional medical care while maintaining the possibility of reversible recovery of all functions of a mammal with increase of oxygen level in the environment.
5 cl, 3 dwg, 1 ex

Description

Область техникиTechnical field

Изобретение относится к областям медицины, в частности к неотложной медицине, анестезиологии/реаниматологии, медицине катастроф, к авиационной и космической медицине, водолазной медицине, а также фармацевтической технологии.The invention relates to the field of medicine, in particular to emergency medicine, anesthesiology / resuscitation, disaster medicine, aviation and space medicine, diving medicine, and pharmaceutical technology.

Уровень техникиState of the art

Важной и актуальной задачей является сохранение жизни пациентов (млекопитающих) при травмах, транспортировке, авариях, катастрофах в условиях сильной гипоксии, связанной с низким уровнем кислорода в окружающей среде. Необходимы новые решения по разработке средств профилактики гипоксии и контролируемому поддержанию жизнеспособности организма в заданный промежуток времени с последующим полным восстановлением жизнеобеспечивающих функций.An important and urgent task is to preserve the lives of patients (mammals) in case of injuries, transportation, accidents, disasters in conditions of severe hypoxia associated with low oxygen levels in the environment. New solutions are needed for the development of hypoxia prophylaxis and the controlled maintenance of the body's viability in a given period of time with the subsequent complete restoration of life-supporting functions.

Известны технические решения, которые предназначены для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, кровообращения, болезней головного мозга и других дисфункций, в которых лекарственные средства воздействуют на организм в качестве антигипоксантов.Known technical solutions that are intended for the treatment of cardiovascular diseases, blood circulation, brain diseases and other dysfunctions in which drugs act on the body as antihypoxants.

Существующие антигипоксанты представляют собой химически синтезированные соединения, аминокислоты и полипептиды, препараты, которые выделены из лекарственных растений, смеси газов, которые повышают резистентность организма к гипоксии.Existing antihypoxants are chemically synthesized compounds, amino acids and polypeptides, drugs that are isolated from medicinal plants, gas mixtures that increase the body's resistance to hypoxia.

Известны препараты различной химической структуры и механизма действия, которые обладают защитным эффектом в отношении повреждающих факторов гипоксии.Known drugs of various chemical structures and mechanisms of action, which have a protective effect against harmful factors of hypoxia.

Известен патент РФ № RU 2485953 [1], в котором описан препарат с антигипоксическим и адаптогенным действием с фармакологическими свойствами аналогичными ЭМГПС (Мексидол, Мексидант, Мексифин, Медомекси, Мексикор, Мексиприм) и мельдонию. Препарат удобен для получения готовых лекарственных форм и комплексно влияет на организм. Препарат получен путем синтеза комплекса 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионат-2-этил-6-метил-3-гидроксипиридина дисукцината.A known patent of the Russian Federation No. RU 2485953 [1], which describes a drug with antihypoxic and adaptogenic effects with pharmacological properties similar to EMHPS (Mexidol, Mexidant, Mexiphin, Medomexi, Mexico, Mexiprim) and meldonium. The drug is convenient for preparing finished dosage forms and comprehensively affects the body. The preparation was obtained by synthesis of a complex of 3- (2,2,2-trimethylhydrazinium) propionate-2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine disuccinate.

Известно авторское свидетельство СССР № SU 1832499 [2], в котором средство с антигипоксическим и противогипертермическим свойствами достигается применением соединения 1-2-этил-6-метил-3-оксипиридинсукцината.The USSR author's certificate No. SU 1832499 [2] is known, in which an agent with antihypoxic and antihyperthermic properties is achieved by using the compound 1-2-ethyl-6-methyl-3-hydroxypyridine succinate.

В патенте РФ № RU 2232576 [3] предложены средства, обладающие антигипоксическими свойствами. В качестве таковых используют:In the patent of the Russian Federation No. RU 2232576 [3] proposed funds with antihypoxic properties. As such they use:

- N-изопропиламид 2-(1-фенил-этил)аминоэтансульфокислоты;- N- isopropylamide 2- (1-phenyl-ethyl) aminoethanesulfonic acid;

- N-изопропиламид 2-(1-метил-2-фенил-этил) аминоэтансульфокислоты, или N-изопропиламид 2-(бензил)аминоэтансульфокислоты.- N- isopropylamide 2- (1-methyl-2-phenyl-ethyl) aminoethanesulfonic acid, or N-isopropylamide 2- (benzyl) aminoethanesulfonic acid.

Известны заявки на изобретения Китая, в которых защищаются анти-гипоксические средства, выделенные из лекарственных растений. Заявка на изобретение № CN 106265636 [4] раскрывает применение антигипоксического препарата Linderolide Н. Результаты показывают, что Linderolide Н может обеспечить значительно увеличенную выживаемость и время выживания мыши с удушающей гипоксией и острой декомпрессионной гипоксией и облегчить сердечную травму. Препарат выделяют из корней binder a strychnifolia. Заявка на изобретение № CN 106265646 [5] раскрывает применение антигипоксического препарата Ternatusine А, который выделен из корней Ranunculus ternatus Thunb. В заявке на изобретение № CN 105412119 [6] описано антигипоксическое действие Astataricusones D. Результаты показывают, что Astataricusones D выделенный из корней и корневищ Aster tataricus L может значительно улучшить выживаемость и время выживания мышей с асфиксией гипоксией и острой декомпрессионной гипоксией.Known applications for inventions in China, which protects anti-hypoxic drugs isolated from medicinal plants. Application for invention No. CN 106265636 [4] discloses the use of the antihypoxic drug Linderolide N. The results show that Linderolide H can provide significantly increased survival and survival time for mice with suffocating hypoxia and acute decompression hypoxia and alleviate cardiac injury. The drug is isolated from the roots of binder a strychnifolia. Application for invention No. CN 106265646 [5] discloses the use of the antihypoxic drug Ternatusine A, which is isolated from the roots of Ranunculus ternatus Thunb. The application for invention No. CN 105412119 [6] describes the antihypoxic effect of Astataricusones D. The results show that Astataricusones D isolated from the roots and rhizomes of Aster tataricus L can significantly improve the survival and survival time of mice with asphyxia hypoxia and acute decompression hypoxia.

Как следует из текстов описаний изобретений, известные антигипоксанты обладают достаточно узким спектром воздействия и не носят системного воздействия на организм.As follows from the texts of the descriptions of inventions, known antihypoxants have a fairly narrow spectrum of effects and do not carry a systemic effect on the body.

Лечение гипоксических состояний проводят, в том числе, с применением газовых смесей.Treatment of hypoxic conditions is carried out, including using gas mixtures.

В международной заявке № WO 2017027810 [7] описаны способы лечения или профилактики нарушений митохондриальной дисфункции и нарушений окислительного стресса. Способ включает введение субъекту при вдыхании терапевтически эффективного количества терапевтического газа, содержащего от 20 до 70% ксенона. Терапевтический газ вводят субъекту непрерывно в течение от трех минут до 24 часов.International application No. WO 2017027810 [7] describes methods for treating or preventing mitochondrial dysfunction disorders and oxidative stress disorders. The method comprises administering to the subject, by inhalation, a therapeutically effective amount of a therapeutic gas containing from 20 to 70% xenon. Therapeutic gas is administered to the subject continuously for three minutes to 24 hours.

В патенте США № US 9326996 [8] описано применение ксенона при получении лекарственного средства для предотвращения и/или облегчения одного или нескольких неврологических дефицитов, вызванных анестезией, у неонатального субъекта. В средстве содержится 10-20% ксенона и дополнительно содержится 0,67%-4% GABAergic агента. Где GABAergic агент выбирают из группы isoflurane, sevoflurane, или desflurane, которые используются в медицине в качестве ингаляционного анестетика для индукции и поддержания общей анестезии.US Pat. No. 9,326,996 [8] describes the use of xenon in the manufacture of a medicament for preventing and / or alleviating one or more neurological deficits caused by anesthesia in a neonatal subject. The product contains 10-20% xenon and additionally contains 0.67% -4% GABAergic agent. Where the GABAergic agent is selected from the group of isoflurane, sevoflurane, or desflurane, which are used in medicine as an inhaled anesthetic to induce and maintain general anesthesia.

В заявке Германии № DE 19933704 [9] для лечения нейродегенеративных заболеваний предлагалось использовать жидкую композицию содержащую газ ксенон.In the application of Germany No. DE 19933704 [9] for the treatment of neurodegenerative diseases it was proposed to use a liquid composition containing xenon gas.

Известные средства лечения гипоксии в основном используют в ситуациях, когда гипоксические состояния сформированы. Важно разработать средство, которое влияло бы не только на лечение гипоксии в отдельных органах млекопитающих, а носило бы системный характер и воздействовало бы на весь организм в целом. Следует отметить, что ни одно из известных из уровня техники средств не использовалось для предварительной профилактики и повышения резистентности организма при формировании гипоксических состояний.Known hypoxia treatments are mainly used in situations where hypoxic conditions are formed. It is important to develop a tool that would not only affect the treatment of hypoxia in individual mammalian organs, but would be systemic in nature and affect the whole organism. It should be noted that none of the means known from the prior art was used for preliminary prophylaxis and to increase the body's resistance in the formation of hypoxic conditions.

Одна из задач, на решение которой направлено изобретение, заключаются в применении средства, содержащего смесь препаратов и активный агент ксенон иммобилизированный в носителе, для профилактики и повышения резистентности организма к гипоксии в условиях недостаточного содержания кислорода в окружающей среде.One of the problems to which the invention is directed is to use an agent containing a mixture of drugs and the active agent xenon immobilized in a carrier to prevent and increase the body's resistance to hypoxia in conditions of insufficient oxygen content in the environment.

Технический результат состоит в том, что заявленное средство содержащее ксенон позволяет повышать резистентность организма к гипоксии.The technical result is that the claimed agent containing xenon allows you to increase the body's resistance to hypoxia.

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Одним из аспектов изобретения является применение средства, включающего иммобилизированный в носитель ксенон в качестве активного агента, а также смесь, состоящую из бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста H1 гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата содержащего ионы магния для повышения резистентности организма к гипоксииOne aspect of the invention is the use of an agent comprising xenon immobilized in a carrier as an active agent, as well as a mixture consisting of beta-blockers, sympatholytics with adrenolytic action, an H1 histamine receptor antagonist, an antianginal drug with anti-ischemic effect, a serotonergic agent, a neuroleptic agent with hypothermic effect, antithyroid drug, a preparation containing magnesium ions to increase the body's resistance to hypoxia

Другой аспект изобретения состоит в том, что что в состав смеси входят:Another aspect of the invention is that the composition of the mixture includes:

бета-блокатор пропранололpropranolol beta blocker 0,079-0,119 масс. %0.079-0.119 mass. % симпатолитик резерпинsympatholytic reserpine 0,016-0,024 масс. %0.016-0.024 mass. % антиангинальный препарат ивабрадинantianginal drug ivabradine 0,079-0,119 масс. %0.079-0.119 mass. % антигистаминовый препарат дифенгидраминantihistamine diphenhydramine 0,079-0,119 масс. %0.079-0.119 mass. % нейролептический препарат перициазинantipsychotic drug periciazine 0,063-0,095 масс. %0.063-0.095 mass. % серотонинергическое средство серотонин гидрохлоридserotonergic serotonin hydrochloride 0,079-0,119 масс. %0.079-0.119 mass. % антитиреоидное средство пропицилpropithyl antithyroid 0,079-0,119 масс. %0.079-0.119 mass. % сульфат магнияmagnesium sulfate 0,474-0,711 масс. %0.474-0.711 mass. % фармацевтически приемлемый растворительpharmaceutically acceptable solvent 98-99 масс. %98-99 mass. %

Другой аспект изобретения состоит в том, что носитель, в котором иммобилизирован газ ксенон, представляет собой жировую эмульсию, которую выбирают из группы состоящей из липофундина, смофлипида, интерлипида.Another aspect of the invention is that the carrier in which xenon gas is immobilized is a fat emulsion selected from the group consisting of lipofundin, cmoflipid, interlipid.

Следующий аспект изобретения состоит в том, что в составе средства используют 20% эмульсии липофундина при этом соотношение объемов раствора фармацевтической композиции и объема раствора носителя составляет 1 к 1.Another aspect of the invention is that a 20% lipofundin emulsion is used in the composition of the agent, while the ratio of the volumes of the solution of the pharmaceutical composition to the volume of the solution of the carrier is 1 to 1.

Другим аспектом изобретения является то, что в 1 мл жировой эмульсии при насыщении под давлением 2 атм содержится от содержится от 0,54 до 2, 2 мл ксенона в 1 мл 20% жировой эмульсии.Another aspect of the invention is that in 1 ml of a fat emulsion, when saturated at a pressure of 2 atm, it contains between 0.54 and 2.2 ml of xenon in 1 ml of a 20% fat emulsion.

Следующий аспект изобретения состоит в том, что для профилактики гипоксического состояния у млекопитающих терапевтически эффективное количество средства вводят млекопитающему однократно.A further aspect of the invention is that for the prevention of a hypoxic condition in mammals, a therapeutically effective amount of the agent is administered to the mammal once.

Перечень фигурList of figures

На фиг. 1 приведены результаты изменения температуры тела и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у контрольных крыс, находящихся в условиях гипоксии.In FIG. 1 shows the results of changes in body temperature and heart rate (HR) in control rats under hypoxia.

На фиг. 2 приведены результаты изменения температуры тела и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у опытных крыс, находящихся в условиях гипоксии.In FIG. 2 shows the results of changes in body temperature and heart rate (HR) in experimental rats under hypoxia.

На фиг. 3 приведены данные по выживаемости крыс в условиях гипоксии. А - изменение концентрации кислорода в гипоксической камере. Б - функции выживаемости Каплана-Майэра крыс, получивших внутривенно инъекцию средства ФП8+ЛПФ+Хе за 1,5-2,0 часа до начала снижения концентрации кислорода (1) и контрольных крыс (2).In FIG. 3 shows data on the survival of rats under hypoxia. A - change in oxygen concentration in the hypoxic chamber. B - survival functions of Kaplan-Mayer rats that received an intravenous injection of FP8 + LPF + Xe 1.5-2.0 hours before the start of the decrease in oxygen concentration (1) and control rats (2).

Описание изобретенияDescription of the invention

В процессе разработки средств для продления «золотого часа» у пациентов попавших в результате катастроф в условия вызывающие гипоксические реакции организма на низкий уровень кислорода в окружающей среде или при возникновении остановки сердца и формировании первого этапа клинической смерти было обнаружено, что применение активного агента, в форме газа ксенона иммобилизированного в носителе, дает возможность разработки средства повышения резистентности организма к гипоксии. Причем указанное средство обеспечивает пролонгированное высвобождение указанного активного агента в организм млекопитающего. Указанное средство дополнительно содержит фармацевтическую смесь, которая содержит восемь препаратов: адреноблокатор, симпатолитик, антагонист H1 гистаминовых рецепторов, ингибитор If-каналов синусного узла, серотонинергическое средство, нейролептическое средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидное средство, препарат, содержащий ионы магния.In the process of developing tools for prolonging the “golden hour” in patients who have fallen as a result of catastrophes in conditions causing hypoxic reactions of the body to low oxygen levels in the environment or when cardiac arrest occurs and the first stage of clinical death occurs, it was found that the use of an active agent xenon gas immobilized in the carrier makes it possible to develop a means of increasing the body's resistance to hypoxia. Moreover, this tool provides a sustained release of the specified active agent into the body of a mammal. The specified tool additionally contains a pharmaceutical mixture that contains eight drugs: adrenergic blocker, sympatholytic, histamine H1 receptor antagonist, If-channel inhibitor of the sinus node, serotonergic agent, antipsychotic agent with hypothermic effect, antithyroid drug, preparation containing magnesium ions.

Известно, что адренолитическое средство пропранолол входит в группу адреноблокаторов, в состав которой также входят: картеолол, надолол, пенбутолол, пиндолол, пропранолол, соталол, тимолол, карведилол, лабеталол, метопролол, атенолол, эсмолол, ацебуталол и др. В качестве антиангинального препарата, селективно ингибирующего If-каналы синусового узла, используют ивабрадин. Дифенгидрамин входит в группу седативных агентов, блокирующих гистаминовые Н1-рецепторы и холинорецепторы вегетативных нервных узлов. Пропицил используют как антитиреоидное средство, подавляющее систему интратиреоидной пероксидазы. Перициазин используют как препарат с выраженным противорвотным, антихолинергическим, гипотермным и седативным эффектом, умеренно выраженным адренолитическим и экстрапирамидным действием. Основным фармакологическим свойством резерпина является его симпатолитическое действие, обусловленное эффектом истощения катехоламиновых депо с последующим их разрушением за счет инактивирующего действия моноаминоксидазы (МАО). Сульфат магния в составе композиции применяют как неспецифический ингибитор NMDA-рецепторов для предотвращения эксайтотоксичности, спровоцированной гиперактивацией данных рецепторов при переохлаждении. Данный вариант композиции включает, но не ограничивают объема изобретения.It is known that the adrenolytic agent propranolol is included in the group of adrenergic blockers, which also includes: cartolol, nadolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, carvedilol, labetalol, metoprolol, atenolol, esmolol, acebutaloline, and others. selectively inhibiting If-channels of the sinus node, use ivabradine. Diphenhydramine is a member of the group of sedatives that block histamine H1 receptors and cholinergic receptors of autonomic nerve nodes. Propicyl is used as an antithyroid drug that suppresses the intrathyroid peroxidase system. Periciazine is used as a drug with a pronounced antiemetic, anticholinergic, hypothermic and sedative effect, moderately expressed adrenolytic and extrapyramidal effect. The main pharmacological property of reserpine is its sympatholytic effect, due to the effect of depletion of catecholamine depots with their subsequent destruction due to the inactivating effect of monoamine oxidase (MAO). Magnesium sulfate in the composition is used as a non-specific inhibitor of NMDA receptors to prevent excitotoxicity provoked by hyperactivation of these receptors during hypothermia. This embodiment of the composition includes, but is not limited to, the scope of the invention.

Носитель, в котором иммобилизирован газ ксенон жировую эмульсию, которую выбирают из группы состоящей из липофундина, смофлипида, интерлипида.A carrier in which xenon gas is immobilized is a fat emulsion, which is selected from the group consisting of lipofundin, cmoflipid, interlipid.

Используют растворы эмульсий в концентрации от 10% до 20%. Соотношение объемов раствора лекарственной композиции и объема раствора носителя составляет 1 к 1.Use solutions of emulsions in a concentration of from 10% to 20%. The ratio of the volumes of the solution of the drug composition and the volume of the solution of the carrier is 1 to 1.

Концентрация инертного газа ксенона в растворе жировой эмульсии составляет от 0,54 мл до 2,2 мл. ксенона в 1 мл 20% жировой эмульсии. В качестве фармацевтических приемлемых добавок используют растворители компонентов композиции. В их состав могут входить физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы.The concentration of inert gas xenon in the solution of the fat emulsion is from 0.54 ml to 2.2 ml. xenon in 1 ml of a 20% fat emulsion. As pharmaceutical acceptable additives, solvents of the components of the composition are used. They may include physical. solution, Ringer's solution and other balanced saline solutions.

Дозы препаратов, входящих в средство, не выходят за пределы терапевтических диапазонов (Машковский М.Д., 1985, т. 1).Doses of drugs included in the tool do not go beyond the therapeutic ranges (Mashkovsky M.D., 1985, v. 1).

Композицию целесообразно вводить млекопитающему непосредственно при возникновении необходимости в экономии энергетических ресурсов организма. В предлагаемом средстве вместо действующих и перечисленных препаратов могут быть использованы его аналоги как по фармакологической группе, так и по оказываемому эффекту.It is advisable to administer the composition to the mammal directly when it becomes necessary to save the body’s energy resources. In the proposed tool, instead of the existing and listed drugs, its analogues can be used both in the pharmacological group and in the effect exerted.

Средство проверено в экспериментах на белых клинически здоровых крысах линии Wistar массой 200-250 граммов, распределенных на группы по 6 животных в каждой. Приведенные ниже примеры включают, но не ограничивают варианты использования аналогов действующих веществ, входящих в состав средства. Перед экспериментом течение 0,5 ч регистрировались контрольные физиологические показатели. Крысам измеряли ректальную температуру (Тр) и частоту сердечных сокращений (ЧСС), которые составляли в среднем Тр=36-38°С и ЧСС 370-450 уд/мин.The tool was tested in experiments on clinically healthy white Wistar rats weighing 200-250 grams, distributed in groups of 6 animals each. The following examples include, but are not limited to, the use of analogues of the active substances that make up the tool. Before the experiment, control physiological parameters were recorded for 0.5 h. Rats were measured rectal temperature (T p ) and heart rate (HR), which averaged T p = 36-38 ° C and heart rate of 370-450 beats / min.

ПримерыExamples

Пример 1. Проверка применения средства для повышения неспецифической резистентности организма и профилактики гипоксии.Example 1. Verification of the use of funds to increase nonspecific resistance of the body and the prevention of hypoxia.

Проверку применения активного агента, в форме газа ксенона иммобилизированного в носителе проводят в средстве, в состав которого входит фармацевтическая композиция и носитель липофундин.Verification of the use of the active agent in the form of xenon gas immobilized in the carrier is carried out in an agent comprising a pharmaceutical composition and a lipofundin carrier.

В эксперименте используют крыс линии Wistar, массой 200-250 г, крысы нативные, содержание в стандартных условиях вивария. Контрольной и опытной крысам за сутки до эксперимента в яремную вену вживляют катетер в соответствии со стандартной операционной процедурой, разработанной в лаборатории. В течении 0,5 ч регистрируют контрольные физиологические показатели температуры ректально, частоты сердечных сокращений, частоты дыхания и сатурации крови индивидуально у каждого животного с помощью прибора MouseOxPlus. Показатели метаболизма по потреблению кислорода регистрируют с помощью прибора ММС-100. Крысам делают однократную внутривенную инъекцию смеси, содержащей варианты средств, включающих фармкомпозицию из восьми препаратов в комбинации с носителем на основе жировой эмульсии насыщенной инертным газом.The experiment uses rats of the Wistar strain, weighing 200-250 g, rats native, the content in standard conditions of vivarium. The control and experimental rats a day before the experiment, a catheter is implanted in the jugular vein in accordance with the standard operating procedure developed in the laboratory. Within 0.5 h, control physiological parameters of rectal temperature, heart rate, respiratory rate and blood saturation are recorded individually for each animal with the MouseOxPlus device. Metabolism of oxygen consumption is recorded using the MMS-100 device. Rats are given a single intravenous injection of a mixture containing drug options, including a pharmaceutical composition of eight drugs in combination with a carrier based on a fat emulsion saturated with an inert gas.

В средство входит фармкомпозиция, содержащая смесь из восьми препаратов при следующем соотношении компонентов: Пропранолол (Анаприлин) - 5 мг/кг, Ивабрадин (Кораксан) - 5 мг/кг, Дифенгидрамин (Димедрол) - 5 мг/кг, Резерпин - 1 мг/кг, Серотонина гидрохлорид - 5 мг/кг, Перициазин - 4,0 мг/кг, Пропицил - 5 мг/кг, магния сульфат - 30 мг/кг. Подготавливают 20% раствор липофундина. В качестве фармацевтических приемлемых добавок используют физ. раствор, раствор Рингера и другие сбалансированные солевые растворы. Для защиты от гипоксии проводят внутривенное однократное введение 1 мл средства, в котором 0,5 мл раствора композиции и 0,5 мл жировой эмульсии липофундина насыщенной активным агентом - ксеноном. Насыщение проводят при давлении 2 атм.The product includes a pharmaceutical composition containing a mixture of eight drugs in the following ratio of components: Propranolol (Anaprilin) - 5 mg / kg, Ivabradine (Coraxan) - 5 mg / kg, Diphenhydramine (Diphenhydramine) - 5 mg / kg, Reserpine - 1 mg / kg, Serotonin hydrochloride - 5 mg / kg, Periciazine - 4.0 mg / kg, Propicyl - 5 mg / kg, magnesium sulfate - 30 mg / kg. Prepare a 20% solution of lipofundin. As pharmaceutical acceptable additives use physical. solution, Ringer's solution and other balanced saline solutions. To protect against hypoxia, a single intravenous administration of 1 ml of the drug is carried out, in which 0.5 ml of a solution of the composition and 0.5 ml of lipofundin fat emulsion saturated with the active agent, xenon. Saturation is carried out at a pressure of 2 atm.

На фиг. 1 приведены результаты изменения температуры тела и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у контрольных крыс, находящихся в условиях гипоксии. Перед началом эксперимента животному инъецировали внутривенно мельдоний (МД) и рометар (РМТ). Помещают крыс в гипоксическую камеру (ГК), где постепенно снижают содержание кислорода с 21% (норма в атмосфере) до 3,5% (острая гипоксия), после чего в течение нескольких минут, часто на стадиях смены газового состава (от 5% до 3,5% кислорода) наблюдалась гибель животного (Гиб).In FIG. 1 shows the results of changes in body temperature and heart rate (HR) in control rats under hypoxia. Before the experiment, the animal was injected intravenously with meldonium (MD) and rometar (PMT). Rats are placed in a hypoxic chamber (HA), where they gradually reduce the oxygen content from 21% (normal in the atmosphere) to 3.5% (acute hypoxia), and then within a few minutes, often at the stages of changing the gas composition (from 5% to 3.5% oxygen) was observed death of the animal (Gib).

На фиг. 2 приведены результаты изменения температуры тела и частоты сердечных сокращений (ЧСС) у опытных крыс, находящихся в условиях гипоксииIn FIG. 2 shows the results of changes in body temperature and heart rate (HR) in experimental rats under hypoxia

Перед началом эксперимента животным инъецировали внутривенно фармпрепарат с липофундином, насыщенным ксеноном (ФП8+ЛПФ+Хе), при этом температура животных постепенно снижалась не менее чем на 10°С. После чего через 1,5-2 часа животных помещают в гипоксическую камеру (ГК), где постепенно (в течение 25-30 минут) снижают содержание кислорода с 21% (норма в атмосфере) до 3,5% (острая гипоксия). В этих условиях происходило дальнейшее постепенное снижение температуры тела (на 2-4°С) и ЧСС и время жизни животного было больше, чем в контроле (до 1 часа).Before the experiment, animals were injected intravenously with xenon-saturated lipofundin (FP8 + PSL + Xe), while the temperature of the animals gradually decreased by at least 10 ° C. Then after 1.5-2 hours the animals are placed in a hypoxic chamber (HA), where the oxygen content is gradually (over 25-30 minutes) reduced from 21% (normal in the atmosphere) to 3.5% (acute hypoxia). Under these conditions, a further gradual decrease in body temperature (by 2-4 ° C) and heart rate occurred and the animal had a longer life than in the control (up to 1 hour).

На фиг. 3 представлена выживаемость крыс в условиях гипоксии. А - изменение концентрации кислорода в гипоксической камере. Б - функции выживаемости Каплана-Майэра крыс, получивших инъекцию средства ФП8+ЛПФ+Хе за 1,5-2 часа до снижения уровня концентрации кислорода (Группа 1) и контрольных крыс (Группа 2).In FIG. Figure 3 shows the survival of rats under hypoxia. A - change in oxygen concentration in the hypoxic chamber. B - survival functions of Kaplan-Mayer rats that received an injection of FP8 + LPF + Xe 1.5-2 hours before the oxygen concentration level decreased (Group 1) and control rats (Group 2).

Как показано на фиг. 3, в опытной группе 50% животных гибнет через 38 мин после достижения концентрации кислорода 3,5% и кумулятивная вероятность выживания животных после нахождения в условиях гипоксии (3,5%) в течение 60 мин составляет 0,22 (22%).As shown in FIG. 3, in the experimental group, 50% of animals die 38 minutes after reaching an oxygen concentration of 3.5% and the cumulative probability of survival of animals after being in hypoxia (3.5%) for 60 minutes is 0.22 (22%).

В контрольной группе 50% животных гибнет за 1,5 мин перед достижением концентрации кислорода 3,5%, что соответствует моменту достижения концентрации кислорода 3,7%. Последняя крыса в контрольной группе умирает через 18 мин после достижения уровня кислорода 3,5%. Таким образом, ни одно животное не сохраняет жизнеспособность в течение 60 мин при концентрации кислорода 3,5%. Из полученных данных следует, что коэффициент риска Кокса (риск гибели в контроле/риск гибели в опыте): r=9,3654. Это означает, что риск гибели контрольных животных, находящихся в течение 60 мин при концентрации кислорода 3,5%, выше в 9,3654 раза, чем риск гибели животных после инъекции ФП8+ЛПФ+Хе.In the control group, 50% of the animals die within 1.5 minutes before reaching an oxygen concentration of 3.5%, which corresponds to the moment of reaching an oxygen concentration of 3.7%. The last rat in the control group dies 18 minutes after reaching an oxygen level of 3.5%. Thus, no animal remains viable for 60 minutes at an oxygen concentration of 3.5%. From the data obtained it follows that the Cox risk coefficient (risk of death in control / risk of death in experience): r = 9.3654. This means that the risk of death of control animals kept for 60 minutes at an oxygen concentration of 3.5% is 9.3654 times higher than the risk of death of animals after injection of FP8 + PSL + Xe.

Данные пример включает, но не ограничивает объема изобретения.These examples include, but are not limited to, the scope of the invention.

Промышленная воспроизводимостьIndustrial reproducibility

Изобретение может найти применение в медицине для профилактической защиты людей от угрозы острой гипоксии и кислородной недостаточности.The invention may find application in medicine for the prophylactic protection of people from the threat of acute hypoxia and oxygen deficiency.

Изобретение позволяет при угрозе развития смертельной гипоксии и кислородной недостаточности переводить млекопитающих на энергосберегающий режим с первичным снижением ЧСС и последующим за ним снижением температуры ядра тела при общем снижении уровня потребления кислорода. Это позволяет сохранить жизнеобеспечение организма в критических, угрожающих жизни, состояниях при снижении уровня кислорода во внешней среде.The invention allows for the threat of fatal hypoxia and oxygen deficiency to transfer mammals to an energy-saving mode with a primary decrease in heart rate and a subsequent decrease in core temperature with a general decrease in oxygen consumption. This allows you to maintain the life support of the body in critical, life-threatening conditions while reducing oxygen levels in the environment.

Применение активного агента, в виде газа ксенона иммобилизированного в носителе средства в качестве препарата для повышения резистентности организма к гипоксии, позволяет продлить стабильное жизнеобеспечение организма в среде с низким уровнем кислорода до момента оказания соответствующей состоянию профессиональной медицинской помощи или при проведении сложных хирургических операций. При этом сохраняется возможность для обратимого восстановления всех функций млекопитающего при повышении уровня кислорода в окружающей среде.The use of an active agent, in the form of xenon gas immobilized in the carrier as a drug to increase the body's resistance to hypoxia, allows you to extend the stable life support of the body in an environment with low oxygen levels until professional medical care is provided or during complex surgical operations. At the same time, it remains possible for the reversible restoration of all functions of the mammal with an increase in the level of oxygen in the environment.

Источники информации 1. Енгашев С.В. КОМПЛЕКС 3-(2,2,2-ТРИМЕТИЛГИДРАЗИНИЙ) ПРОПИОНАТ 2-ЭТИЛ-6-МЕТИЛ-3-ГИДРОКСИПИРИДИНА ДИСУКЦИНАТ, ОБЛАДАЮЩИЙ АНТИГИПОКСИЧЕСКИМ И АДАПТОГЕННЫМ ДЕЙСТВИЕМ, И СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ. Патент РФ №2485953(27.06.2013).Sources of information 1. Engashev SV COMPLEX 3- (2,2,2-TRIMETHYLHYDRAZINIA) PROPIONATE 2-ETHYL-6-METHYL-3-HYDROXYPYRIDINE DISUCCINATE, POSSESSING ANTIGYPOXIC AND ADAPTOGENIC ACTION, AND METHOD. RF patent No. 2485953 (06/27/2013).

2. Бобков Ю.Г. и др. ВЕЩЕСТВО, ПРОЯВЛЯЮЩЕЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКОЕ И АНТИГИПОТЕРМИЧЕСКОЕ СВОЙСТВА. Авторское свидетельство СССР № SU 1832499 (27.05.1995).2. Bobkov Yu.G. and others. SUBSTANCE, MANIFESTING ANTI-HYPOXIC AND ANTI-HYPOTHERMIC PROPERTIES. USSR copyright certificate No. SU 1832499 (05/27/1995).

3. Сапронов Н.С. и др. СРЕДСТВА, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИГИПОКСИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ. Патент РФ №2232576 (20.07.2004).3. Sapronov N.S. and other AGENTS WITH ANTI-HYPOXIC PROPERTIES. RF patent No. 2232576 (07/20/2004).

4. TIAN LIHUA Application of Linderolide Н in preparation of anti-hypoxic drug. Заявка Китая № CN 106265636 (2017-01-04).4. TIAN LIHUA Application of Linderolide H in preparation of anti-hypoxic drug. China Application No. CN 106265636 (2017-01-04).

5. TIAN LIHUA Application of Ternatusine A in preparation of anti-hypoxic drugs. Заявка Китая CN 106265646 (2017-01-04).5. TIAN LIHUA Application of Ternatusine A in preparation of anti-hypoxic drugs. China Application CN 106265646 (2017-01-04).

6. TIAN LIHUA Application of Astataricusones D in preparing anti-hypoxic drugs. Заявка Китая № CN 105412119 (2016-03-23).6. TIAN LIHUA Application of Astataricusones D in preparing anti-hypoxic drugs. China Application No. CN 105412119 (2016-03-23).

7. MOOTHA VAMSI K et.al. COMPOSITIONS AND METHODS THAT PROMOTE THE HYPOXIA RESPONSE FOR TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION AND OXIDATIVE STRESS DISORDERS. Международная заявка № WO 2017027810 (2017-03-16).7. MOOTHA VAMSI K et.al. COMPOSITIONS AND METHODS THAT PROMOTE THE HYPOXIA RESPONSE FOR TREATMENT OF MITOCHONDRIAL DYSFUNCTION AND OXIDATIVE STRESS DISORDERS. International Application No. WO 2017027810 (2017-03-16).

8. FRANKS N.P. et.al USE OF XENON AS NEUROPROTECTANT IN A NEONATAL SUBJECT. Патент США № US 9326996 (2016-05-03).8. FRANKS N.P. et.al USE OF XENON AS NEUROPROTECTANT IN A NEONATAL SUBJECT. U.S. Patent No. US 9326996 (2016-05-03).

9. GEORGIEFF MICHAEL Use of liquid preparations containing lipophilic gases such as xenon for neuroprotection or neuroregeneration e.g. in cases of cerebral hypoxia and ischemia. Заявка Германии № DE 19933704 (2001-01-25).9. GEORGIEFF MICHAEL Use of liquid preparations containing lipophilic gases such as xenon for neuroprotection or neuroregeneration e.g. in cases of cerebral hypoxia and ischemia. German application No. DE 19933704 (2001-01-25).

Claims (6)

1. Применение средства, включающего иммобилизированный в носитель ксенон в качестве активного агента, а также смесь, состоящую из бета-блокаторов, симпатолитиков с адренолитическим действием, антагониста H1 гистаминовых рецепторов, антиангинального препарата с противоишемическим эффектом, серотонинергического средства, нейролептического средства с гипотермическим эффектом, антитиреоидного средства, препарата, содержащего ионы магния, для повышения резистентности организма к гипоксии, причем само средство характеризуется тем, что в его состав входят, мас.%:1. The use of an agent comprising xenon immobilized in a carrier as an active agent, as well as a mixture consisting of beta-blockers, sympatholytics with adrenolytic action, an H1 histamine receptor antagonist, an antianginal drug with anti-ischemic effect, a serotonergic agent, a neuroleptic agent with a hypothermic effect, antithyroid drug, a preparation containing magnesium ions, to increase the body's resistance to hypoxia, and the tool itself is characterized by the fact that in go composition include, wt.%: бета-блокатор пропранолол propranolol beta blocker 0,099            0,099 симпатолитик резерпинsympatholytic reserpine 0,020                                                0,020 антиангинальный препарат ивабрадинantianginal drug ivabradine 0,099                        0,099 антигистаминовый препарат дифенгидраминantihistamine diphenhydramine 0,099            0,099 нейролептический препарат перициазинantipsychotic drug periciazine 0,079                        0,079 серотонинергическое средство серотонин гидрохлоридserotonergic serotonin hydrochloride 0,0990,099 антитиреоидное средство пропицилpropithyl antithyroid 0,099                        0,099 сульфат магнияmagnesium sulfate 0,593                                                            0.593 фармацевтически приемлемый растворительpharmaceutically acceptable solvent 98,813            98,813
2. Применение по п. 1, отличающееся тем, что носитель, в котором иммобилизирован газ ксенон, представляет собой жировую эмульсию липофундина.2. The use according to claim 1, characterized in that the carrier in which xenon gas is immobilized is a lipofundin fat emulsion. 3. Применение по п. 1, отличающееся тем, что в составе средства используют 20% эмульсию липофундина, при этом соотношение объемов раствора фармацевтической композиции и объема раствора носителя составляет 1:1.3. The use according to claim 1, characterized in that the composition of the product uses a 20% lipofundin emulsion, the ratio of the volumes of the solution of the pharmaceutical composition and the volume of the solution of the carrier being 1: 1. 4. Применение по п. 1, отличающееся тем, что в 1 мл жировой эмульсии содержится от 0,54 до 2,2 мл ксенона в 1 мл 20% жировой эмульсии.4. The use according to claim 1, characterized in that 1 ml of a fat emulsion contains from 0.54 to 2.2 ml of xenon in 1 ml of a 20% fat emulsion. 5. Применение по п. 1, отличающееся тем, что для профилактики гипоксического состояния у млекопитающих терапевтически эффективное количество средства вводят млекопитающему однократно.5. The use according to claim 1, characterized in that for the prevention of a hypoxic state in mammals, a therapeutically effective amount of the agent is administered to the mammal once.
RU2018111693A 2018-04-02 2018-04-02 Use of xenon immobilized in carrier in agent for increasing body resistance to hypoxia RU2696100C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018111693A RU2696100C1 (en) 2018-04-02 2018-04-02 Use of xenon immobilized in carrier in agent for increasing body resistance to hypoxia

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2018111693A RU2696100C1 (en) 2018-04-02 2018-04-02 Use of xenon immobilized in carrier in agent for increasing body resistance to hypoxia

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2696100C1 true RU2696100C1 (en) 2019-07-31

Family

ID=67586608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018111693A RU2696100C1 (en) 2018-04-02 2018-04-02 Use of xenon immobilized in carrier in agent for increasing body resistance to hypoxia

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2696100C1 (en)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1832499A3 (en) * 1983-06-14 1995-05-27 Научно-исследовательский институт фармакологии РАН Substance showing antihypoxic and antihypothermic properties
WO2017027810A2 (en) * 2015-08-12 2017-02-16 The General Hospital Corporation Compositions and methods that promote hypoxia or the hypoxia response for treatment and prevention of mitochondrial dysfunction and oxidative stress disorders

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU1832499A3 (en) * 1983-06-14 1995-05-27 Научно-исследовательский институт фармакологии РАН Substance showing antihypoxic and antihypothermic properties
WO2017027810A2 (en) * 2015-08-12 2017-02-16 The General Hospital Corporation Compositions and methods that promote hypoxia or the hypoxia response for treatment and prevention of mitochondrial dysfunction and oxidative stress disorders

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FITZGERALD R.S. et al. Autonomic regulation of organ vascular resistances during hypoxemia in the cat// Auton Neurosci. 2013 Oct;177(2):181-93. *
МЕЕРСОН Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика, М.: Наука, 1981, с.238. *
МЕЕРСОН Ф.З. Адаптация, стресс и профилактика, М.: Наука, 1981, с.238. FITZGERALD R.S. et al. Autonomic regulation of organ vascular resistances during hypoxemia in the cat// Auton Neurosci. 2013 Oct;177(2):181-93. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023179764A5 (en)
TWI330083B (en) Methods for treating or preventing symptoms of hormonal variations
US20070203247A1 (en) Epinephrine dosing regimens
BRPI0719203A2 (en) Use of Hypothermia-Inducing Drugs
JP2003095979A (en) Treatment of upper airway allergic response with combination of histamine receptor antagonist
EP3666258B1 (en) Method of treating prader-willi syndrome
KR20090027689A (en) Use of cannabinoid receptor agonists as hypothermia inducing drugs for the treatment of ischemia
JP3852621B2 (en) Vascular endothelial cell function improving agent
CA2279498C (en) The use of levobupivacaine in paediatric surgery
AU2024202139A1 (en) Novel treatment for hot flushes
RU2696100C1 (en) Use of xenon immobilized in carrier in agent for increasing body resistance to hypoxia
TW201902474A (en) Compounds for treating stroke and reducing nerve damage and uses thereof
CN108078999B (en) Pharmaceutical composition for preventing and treating cerebral arterial thrombosis and preparation method and application thereof
KR20060020664A (en) Asenapine for the treatment of schizophrenia in a patient with overweight or predisposition for overweight
ITMI951417A1 (en) PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND PROCEDURE FOR THEIR PREPARATION
KR101841238B1 (en) Pharmaceutical Composition Comprising Inhibitor of TRPC3 for Treating Itch
RU2668374C1 (en) Means including fat emulsion (variants), its use and method of creating reversible pharmacologically induced hypometabolism and hypothermia
RU2669400C1 (en) Agent, its use and method of creating reversible pharmacologically induced hypometabolism and hypothermia
RU2669398C1 (en) Means including perfluoridecarbon emulsion (variants), its use and method of creating reversible pharmacologically induced hypometabolism and hypothermia
RU2668375C1 (en) Means comprising a fat emulsion (variants), its use and a method for increasing the resistance of a mammalian organism to supercooling
US20240041917A1 (en) Treatment for methamphetamine cardiovascular disease
RU2665964C1 (en) Agent comprising a perfluorocarbon emulsion (options), its application and method for improving resistance of mammal organism to supercooling
RU2665963C1 (en) Agent, its application and method for improving resistance of mammal organism to supercooling
Kumari et al. A Comparative Study of the Efficacy of Intravenous Esmolol and Intravenous Magnesium Sulphate in Attenuating Haemodynamic Response to Laryngoscopy and Endotracheal Intubation
JP2022520110A (en) Compositions and Methods for Treating Idiopathic Pulmonary Fibrosis

Legal Events

Date Code Title Description
QB4A Licence on use of patent

Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20210205

Effective date: 20210205