RU2694063C2 - Тонкодисперсный инсулин, тонкодисперсные аналоги инсулина и способы их промышленного получения - Google Patents
Тонкодисперсный инсулин, тонкодисперсные аналоги инсулина и способы их промышленного получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2694063C2 RU2694063C2 RU2017103751A RU2017103751A RU2694063C2 RU 2694063 C2 RU2694063 C2 RU 2694063C2 RU 2017103751 A RU2017103751 A RU 2017103751A RU 2017103751 A RU2017103751 A RU 2017103751A RU 2694063 C2 RU2694063 C2 RU 2694063C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- insulin
- particles
- fine particles
- solution
- fine
- Prior art date
Links
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 482
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 title claims abstract description 227
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 title claims abstract description 227
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 title claims abstract description 227
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 101
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 title abstract description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 158
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 56
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 claims abstract description 53
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims abstract description 46
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 30
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 claims abstract description 10
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 claims abstract description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 93
- PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N insulin (human) Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 PBGKTOXHQIOBKM-FHFVDXKLSA-N 0.000 claims description 79
- 101000976075 Homo sapiens Insulin Proteins 0.000 claims description 73
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 56
- 108010057186 Insulin Glargine Proteins 0.000 claims description 29
- COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N Insulin glargine Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3NC=NC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(=O)NCC(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 COCFEDIXXNGUNL-RFKWWTKHSA-N 0.000 claims description 29
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 229960002869 insulin glargine Drugs 0.000 claims description 27
- 229960004717 insulin aspart Drugs 0.000 claims description 26
- VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N novorapid Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C1=CN=CN1 VOMXSOIBEJBQNF-UTTRGDHVSA-N 0.000 claims description 26
- 108010073961 Insulin Aspart Proteins 0.000 claims description 25
- 239000004026 insulin derivative Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 21
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 13
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 11
- 238000004448 titration Methods 0.000 claims description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 6
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 3
- -1 insulin, crystalline insulin analogue Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 108010065691 Biphasic Insulins Proteins 0.000 claims 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 18
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 12
- 230000008569 process Effects 0.000 description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 8
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000004630 atomic force microscopy Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 5
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 5
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 5
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 5
- 238000001878 scanning electron micrograph Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 4
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 3
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 3
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 2
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@@H]2NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](Cc3c[nH]cn3)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc3ccccc3)C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc3c[nH]cn3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc3ccc(O)cc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc3ccc(O)cc3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)NC1=O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC WEDIKSVWBUKTRA-WTKGVUNUSA-N 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical class OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010026951 Short-Acting Insulin Proteins 0.000 description 1
- 229940123958 Short-acting insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000000089 atomic force micrograph Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 108700022849 desamido- insulin Proteins 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 108010033606 insulin dimers Proteins 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229940060975 lantus Drugs 0.000 description 1
- 238000007561 laser diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940112879 novolog Drugs 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000007974 sodium acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1688—Processes resulting in pure drug agglomerate optionally containing up to 5% of excipient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/28—Insulins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины и касается способа получения ингаляционной формы инсулина, подходящей для легочной доставки, который включает в себя: растворение сырьевого инсулина в кислом растворе с получением раствора инсулина; титрование раствора инсулина буферным раствором с получением суспензии, содержащей тонкодисперсные частицы инсулина; и стабилизацию тонкодисперсных частиц инсулина. 2 н. и 18 з.п. ф-лы, 12 пр., 4 табл., 17 ил.
Description
ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА НА РОДСТВЕННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка испрашивает приоритет и преимущества на основании предварительной заявки США № 62/022026, поданной в Бюро по патентам и товарным знакам США 8 июля 2014 года, содержание которой полностью включено в данный документ в качестве ссылки.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Варианты осуществления настоящего изобретения в целом относятся к легочной доставке человеческого инсулина и/или аналога человеческого инсулина, а также к способу получения тонкодисперсного человеческого инсулина и/или аналога человеческого инсулина для легочной доставки. Аспекты вариантов осуществления настоящего изобретения также относятся в целом к композициям, содержащим тонкодисперсный человеческий инсулин, и/или тонкодисперсный аналог человеческого инсулина, обладающий улучшенными характеристиками частиц.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Все больше внимания уделяется легочной абсорбции как способу неинвазивного введения и системной доставки терапевтических средств (в основном пептидов и белков), поскольку легкие характеризуются большой площадью абсорбирующей поверхности (до 100 м2), наличием очень тонких или предельно тонких абсорбирующих мукозальных мембран (например, толщиной примерно 0,1 мкм - 0,2 мкм) и хорошим кровоснабжением. Очень тонкий альвеолярно-капиллярный и бронхиально-капиллярный барьер на поверхности легких обеспечивает быстрое проникновение частиц человеческого инсулина в кровоток индивидуума, со скоростью, подобной той, которая достигается при использовании быстродействующего аналога человеческого инсулина, представляющего собой измененную форму человеческого инсулина, отличную от встречающегося в природе человеческого инсулина, но функционирующую в организме человека подобно человеческому инсулину, хотя и с большей эффективностью в отношении гликемического контроля.
Инсулинсодержащие композиции можно вводить подкожно или внутривенно. Вдыхаемый инсулин обладает такой же эффективностью, как и вводимый путем инъекции инсулин короткого действия. Технология легочной доставки разработана так, чтобы вдыхаемый инсулин мог эффективно достигать легочных капилляров, в которых он абсорбируется.
Человеческие легочные дыхательные пути содержат бронхиолы, которые являются непроницаемыми для инсулина, а также альвеолы. Вдыхаемый инсулин может абсорбироваться через альвеолы и проникать в кровоток. Вдыхаемые противоастматические средства откладываются до достижения альвеол. Путем медленных и равномерных вдохов с использованием устройств частицы человеческого инсулина можно доставлять в альвеолы, где человеческий инсулин может высвобождаться в кровоток.
Вдыхаемый человеческий инсулин можно использовать для доставки инсулина перед едой людям с диабетом типа I и/или II. Данный способ введения также может облегчить раннее применение инсулиновой терапии у людей, отвергающих инъекции инсулина вследствие таких реакций, как воспаление, появление синяков, беспокойство и т.п.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения способ получения ингаляционной формы человеческого инсулина, подходящей для легочной доставки, включает в себя: растворение сырьевого инсулина в кислом растворе с получением раствора человеческого инсулина; титрование раствора инсулина буферным раствором с получением суспензии, содержащей тонкодисперсные частицы инсулина; и стабилизацию тонкодисперсных частиц инсулина.
Кислый раствор может содержать воду, органический растворитель или их смесь.
Кислый раствор может содержать органический растворитель в количестве от 10 до 90 об. % по отношению к общему объему кислого раствора.
Кислый раствор может содержать органический растворитель в количестве, варьирующем от более 0 до 90 об. % по отношению к общему объему кислого раствора.
Органический растворитель может содержать спирт.
В качестве спирта можно использовать метанол, этанол или их смесь.
Буферный раствор может иметь pH от 3 до 10.
Стабилизация тонкодисперсных частиц инсулина может включать в себя добавление к суспензии стабилизирующего средства.
Стабилизирующее средство может иметь нейтральный pH и может смешиваться с водой.
Стабилизирующее средство может содержать спирт, кетон, или их смесь.
Стабилизация может повышать выход тонкодисперсных частиц инсулина.
Тонкодисперсные частицы инсулина можно получить при pH от 3 до 9.
Тонкодисперсные частицы инсулина можно получить при pH от 4,5 до 7,5.
Тонкодисперсные частицы инсулина могут содержать практически сферические частицы со среднеобъемным диаметром примерно от 1,2 до 2 мкм.
Тонкодисперсные частицы инсулина могут содержать до 99 об. % частиц размером менее 5 мкм, по отношению к общему объему тонкодисперсных частиц инсулина.
Кислый раствор может иметь pH в диапазоне от 1,0 до 3,0. Например, кислый раствор может иметь pH в диапазоне от 1,8 до 2,2.
Кислый раствор может иметь pH, примерно равный 2, и может содержать воду и органический растворитель, такой как метанол, этанол, или их смесь, содержание которого может составлять от 10 об. % до 90 об. % по отношению к общему объему кислого раствора.
Тонкодисперсные частицы инсулина могут быть практически сферическими по форме и могут иметь размер менее 5 мкм.
Тонкодисперсные частицы инсулина могут содержать такой инсулин, как человеческий инсулин, животный инсулин, аналог инсулина, или их смесь.
Аналог инсулина может представлять собой инсулин аспарт, инсулин гларгин, или их смесь.
Процедуры растворения, титрования и/или стабилизации можно проводить при комнатной температуре.
Сырьевой инсулин может включать в себя кристаллический инсулин, такой как кристаллический человеческий инсулин, кристаллический животный инсулин, кристаллический аналог инсулина, или их смесь.
Кристаллический аналог инсулина может представлять собой кристаллический инсулин аспарт, кристаллический инсулин гларгин, или их смесь.
В соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, тонкодисперсные частицы инсулина представляют собой практически сферические частицы, содержащие инсулин, выбранный из группы, состоящей из человеческого инсулина, животного инсулина, аналога инсулина и их смеси.
Практически сферические частицы могут иметь среднеобъемный диаметр примерно от 1,2 до 2 мкм.
Содержание практически сферических частиц размером менее 5 мкм может составлять до 99 об. % по отношению к общему объему тонкодисперсных частиц инсулина.
Аналог инсулина может представлять собой инсулин аспарт, инсулин гларгин, или их смесь.
Вышеприведенное описание вариантов осуществления настоящего изобретения не является исчерпывающей информацией о сущности изобретения, поскольку другие подходящие аспекты настоящего изобретения могут стать очевидными для специалиста в данной области на основании нижеследующего подробного описания, используемого отдельно или в сочетании с прилагающимися чертежами и таблицами, в которых демонстрируется один или несколько вариантов осуществления настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Прилагающиеся чертежи наряду с описанием иллюстрируют варианты осуществления настоящего изобретения, и, вместе с описанием, служат для разъяснения принципов настоящего изобретения.
На фиг. 1 приведена блок-схема, иллюстрирующая вариант осуществления способа получения тонкодисперсного инсулина и/или аналога инсулина.
На фиг. 2 приведено полученное методом сканирующей электронной микроскопии (SEM) изображение частиц тонкодисперсного человеческого инсулина, полученных в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 3 приведен график, иллюстрирующий распределение по размеру частиц тонкодисперсного человеческого инсулина, полученных в соответствии с вариантом осуществления, приведенным на фиг. 2.
На фиг. 4 приведена диаграмма, демонстрирующая профиль примесей человеческого инсулина до и после микронизации в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 5 приведены результаты анализа растворенных тонкодисперсных частиц инсулина, полученных в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ).
На фиг. 6 и 7 приведены диаграммы, демонстрирующие результаты исследования частиц человеческого инсулина, полученных в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения и доставляемых из заполненного баллона, с помощью каскадного импактора Андерсена.
На фиг. 8 приведено полученное методом сканирующей электронной микроскопии (SEM) изображение частиц тонкодисперсного инсулина гларгина, полученных в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 9 показаны результаты анализа растворенных частиц тонкодисперсного инсулина гларгина, полученных в соответствии с вариантом осуществления, приведенным на фиг. 8, методом ВЭЖХ.
На фиг. 10 и 11 приведены диаграммы, демонстрирующие результаты исследования частиц инсулина гларгина, полученных в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения и доставляемых из заполненного баллона, с помощью каскадного импактора Андерсена.
На фиг. 12 приведено полученное методом сканирующей электронной микроскопии (SEM) изображение частиц тонкодисперсного инсулина аспарта, полученных в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения.
На фиг. 13 показаны результаты анализа растворенных частиц тонкодисперсного инсулина аспарта, полученных в соответствии с вариантом осуществления, приведенным на фиг. 12, методом ВЭЖХ.
На фиг. 14 и 15 приведены диаграммы, демонстрирующие результаты исследования частиц инсулина аспарта, полученных в соответствии с вариантом осуществления настоящего изобретения и доставляемых из заполненного баллона, с помощью каскадного импактора Андерсена.
На фиг. 16 приведено полученное методом атомной силовой микроскопии (AFM) изображение частиц человеческого инсулина, полученных путем размола на струйной мельнице.
На фиг. 17 приведено полученное методом атомной силовой микроскопии (AFM) изображение тонкодисперсных частиц инсулина, полученных по способу, описанному в примере 2.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Нижеследующее подробное описание предлагается только для иллюстрации некоторых конкретных вариантов осуществления настоящего изобретения. Альтернативные варианты осуществления, очевидные для специалистов в данной области, также входят в объем настоящего изобретения. В контексте настоящего изобретения термин "инсулин" используется в широком смысле и охватывает все формы инсулина или аналогов инсулина, которые можно использовать для лечения человека или животного. Например, в данном описании термин "инсулин" охватывает природный или синтетический человеческий инсулин, природный или синтетический животный инсулин, и аналоги инсулина (например, инсулин аспарт, инсулин гларгин и т.п.).
Вариант осуществления способа микронизации, обеспечивающего получение подходящих для ингаляции частиц инсулина с целью легочной доставки, включает в себя: растворение сырьевого инсулина (например, кристаллического инсулина и/или кристаллического аналога инсулина) в кислой среде (например, растворение в кислом растворе, облегчающем растворение сырьевого инсулина) с получением раствора инсулина; титрование раствора инсулина буферным раствором с получением суспензии, содержащей тонкодисперсные частицы инсулина; и добавление стабилизирующего средства (такого как органический растворитель и/или сорастворитель) для стабилизации тонкодисперсных частиц инсулина (например, для увеличения выхода тонкодисперсных частиц инсулина перед очисткой и сушкой). Варианты осуществления данного способа, проводимые при комнатной температуре, позволяют избежать или уменьшить применение тепловой обработки и/или механических усилий, используемых в таких способах, как лиофилизация, получение микросфер и размол на струйной мельнице. Некоторые варианты осуществления данного способа проводят без добавления полимера (например, полимерного наполнителя) к кислой среде, содержащей раствор и/или суспензию инсулина.
Варианты осуществления настоящего изобретения включают в себя способ получения ингаляционной формы инсулина, подходящей для легочной доставки. В вариантах осуществления указанного способа, используя в качестве сырья кристаллический инсулин, размер частиц которого может находиться в миллиметровом диапазоне, получают ингаляционную форму инсулина с размером частиц в микрометровом диапазоне, подходящую для применения в качестве активного фармацевтического ингредиента (API) для легочной доставки и обладающую улучшенными характеристиками, включающими в себя более сферическую форму и повышенную гладкость. Если не указано иначе, в данном описании размер частиц или диаметр частиц (например, среднеобъемный диаметр) измеряют методом лазерной дифракции.
На легочную доставку частиц лекарственного средства влияют их характеристики, такие как размер частиц, форма частиц, поверхностные неровности, растворимость, текучесть и/или т.п. Поскольку ингаляционные формы инсулина и/или аналогов инсулина используют в качестве активного ингредиента лекарственного средства, а не просто пассивного носителя, варианты осуществления настоящего изобретения обеспечивают сохранение, или по существу обеспечивают сохранение биологической активности после микронизации инсулина и аналогов инсулина.
Размер частиц (или аэродинамический диаметр) <5 мкм позволяет ингаляционной форме лекарственного средства абсорбироваться легкими. Частицы с подходящим аэродинамическим диаметром или размером обладают хорошей текучестью и легче диспергируются в нижних дыхательных путях (бронхиальных и альвеолярных участках), в которых абсорбция в кровоток улучшается или оптимизируется посредством альвеолярно-капиллярных поверхностей легких. С другой стороны, частицы лекарственного средства большего размера (например, частицы с аэродинамическим диаметром или размером >5 мкм) в основном улавливаются в верхних дыхательных путях, таких как горло и трахея, в результате инерционного соударения. Частицы большего размера практически не абсорбируются, поскольку они накапливаются в верхних дыхательных путях, в которых отсутствуют тонкие проницаемые капилляры, присутствующие в альвеолах. Накопленные частицы лекарственного средства могут запускать иммунную систему легких и вызывать увеличение числа макрофагов. Стимуляция или избыточная стимуляция макрофагов может приводить к накоплению других воспалительных клеток и, в конечном счете, может вызывать вторичное повреждение ткани, регенерацию и фиброз.
Размер частиц лекарственного средства может играть определяющую роль в легочной доставке. Для получения частиц с диаметром <5 мкм можно использовать ряд одностадийных способов микронизации, таких как сушка распылением и механический размол, которые позволяют уменьшить размер частиц порошкообразного исходного сырьевого инсулина, как правило, находящийся в миллиметровом диапазоне, до микрометрового диапазона, подходящего для легочной доставки.
Однако указанные способы микронизации частиц инсулина проводят с использованием нагревания и/или полимерного наполнителя, что может вызывать агрегацию и уменьшение активности инсулина, а также затруднять фармацевтическое производство. Кроме того, хотя полимерный наполнитель помогает стабилизировать композицию и повышает растворимость в процессе обработки, его применение приводит к появлению трудноудаляемых примесей.
Для преобразования частиц инсулина с размером в миллиметровом диапазоне (например, сырьевого инсулина) в частицы с размером в микрометровом диапазоне можно использовать процесс лиофилизации. Одна из причин применения лиофилизации заключается в том, что получение частиц в диапазоне 1-5 мкм является пределом способности данного метода уменьшать размер. Для повышения стабильности и растворимости в состав композиции также можно ввести полимер (полимеры) в качестве неактивного вещества или наполнителя.
Однако процесс микронизации методом лиофилизации может оказывать вредное воздействие на макромолекулы, такие как молекула инсулина. Например, в процессе лиофилизации молекулу подвергают нагреванию, чтобы обеспечить возгонку воды, а это может привести к конформационному изменению инсулина и даже к денатурации инсулина. Показано, что нагревание и встряхивание инициирует образование фибрилл инсулина.
Кроме того, скорость охлаждения в процессе лиофилизации (политермический процесс) оказывает влияние на размер и форму микрочастиц, однако лиофилизация может вызывать чрезмерное высушивание микрочастиц инсулина, образованных инсулином и полимером, и приводить к снижению химической или физической стабильности. Инсулин в сухом порошкообразном состоянии также более склонен к агрегации.
Также обнаружено, что микрочастицы инсулина образуются в результате растворения кристаллического инсулина при pH, близком к изоэлектрической точке инсулина, если в способе получения микрочастиц инсулина используют полимер. В данном способе можно использовать разные подходящие типы полимеров, такие как полиэтиленгликоль (PEG), поливинилпирролидон (PVP), сополимер молочной и гликолевой кислот (PLGA), а также механизмы биоадгезии. Добавление полимера к буферному раствору может дополнительно повысить растворимость кристаллического инсулина. Однако добавленный полимер невозможно эффективно и полностью удалить по окончанию процесса. Оставшийся после удаления полимер может снижать эффективность лекарственного средства, повышать токсичность и увеличивать уровень примесей.
Другие способы получения микросфер, содержащих инсулин, включают в себя добавление полимерных носителей, таких как PVP или PEG, способствующих растворению инсулина в кислой среде. Микросферы, получаемые с помощью таких способов, подвергают воздействию относительно высоких температур, которые могут оказывать вредное или повреждающее воздействие на инсулин. По окончанию таких способов для отмывания полимера используют органический растворитель (в котором инсулин плохо растворяется), который может вызывать агломерацию маленьких частиц инсулина. Кроме того, вышеуказанные органические растворители могут вызывать денатурацию молекул инсулина, содержащихся в микросферах, и оказывать токсическое действие после введения людям или животным.
Способы получения микрочастиц инсулина, отличные от вариантов осуществления настоящего изобретения, требуют применения органических растворителей и жестких условий стерилизации. Органические растворители (отличные от растворителей, используемых в настоящем изобретении) могут влиять на чистоту лекарственного средства и оказывать вредное воздействие in vivo, если некоторое количество их остается в микросферах. Кроме того, пористые структуры, образующиеся под влиянием органического растворителя, могут обуславливать неравномерное высвобождение дозы. Стерилизация с помощью термических, химических или радиационных методов может вызывать деградацию полимера и/или лекарственного средства, заключенного в микросферах. Применение стерилизующих растворов также может привести к увеличению примесей.
Препараты, обеспечивающие контролируемое высвобождение инсулина, могут представлять собой микросферы, полученные путем микрокапсулирования (например, в присутствии поверхностно-активного вещества) однородных микрокристаллов инсулина с использованием биоразрушаемых полимерных материалов. Однако такие композиции могут иметь низкое содержание инсулина, например, средняя частица может содержать менее 10% масс/масс инсулина по отношению к общей массе частицы инсулина.
Аспекты вариантов осуществления настоящего изобретения направлены на преодоление вышеуказанных проблем. Вариант осуществления способа промышленного получения ингаляционной формы инсулина или аналога инсулина может включать в себя следующие три (3) стадии:
(1) Растворение сырьевого инсулина (например, кристаллического инсулина или аналога инсулина) в кислой среде, облегчающей растворение сырьевого инсулина, с получением раствора инсулина. Кислая среда может представлять собой кислый раствор. Например, кислая среда может представлять собой кислый раствор, содержащий воду, органический растворитель (например, спирт, такой как метанол) или их смесь.
Свойства инсулина в кислой среде можно использовать для растворения инсулина. В некоторых вариантах осуществления кислая среда, обеспечивающая хорошие условия для растворения, имеет pH примерно от 1,0 до 3,0, например, от 1,8 до 2,2.
(2) Титрование раствора инсулина буферным раствором до достижения состояния суспензии (например, до получения суспензии). Титрование раствора инсулина можно использовать для изменения растворимости инсулина и осаждения инсулина в виде тонкодисперсных частиц инсулина образованием суспензии. Например, изменение pH раствора может оказывать влияние на растворимость инсулина. Инсулин содержит как кислые, так и основные функциональные группы. Аминокислоты (например, их аминогруппы и карбонильные группы), входящие в состав инсулина, могут иметь положительный заряд, отрицательный заряд, или они могут быть нейтральными, причем вместе они составляют общий заряд инсулина. При pH ниже изоэлектрической точки (IEP) инсулин имеет общий положительный заряд, а при pH выше IEP инсулин имеет общий отрицательный заряд. Таким образом, раствор инсулина можно титровать до достижения pH, близкого к значению IEP инсулина, чтобы уменьшить растворимость инсулина, перевести его в твердое состояние и осадить инсулин из раствора в виде мелких или крошечных частиц, имеющих размер в микрометровом диапазоне. По мере осаждения инсулина раствор инсулина превращается из прозрачного или практически прозрачного раствора в мутную беловатую суспензию (например, в суспензию, содержащую тонкодисперсные частицы инсулина).
(3) Стабилизация тонкодисперсных частиц инсулина путем добавления стабилизирующего средства (например, органического растворителя и, необязательно, сорастворителя) с целью увеличения выхода тонкодисперсных частиц инсулина перед очисткой и сушкой.
Для повышения выхода тонкодисперсных частиц инсулина можно добавить стабилизирующее средство (например, органический растворитель и/или сорастворитель). Используемые стабилизирующие средства (например, органический растворитель и, необязательно, сорастворитель), которые могут варьировать в зависимости от типа инсулина, более подробно описаны в нижеследующем разделе.
Аспекты вариантов осуществления настоящего изобретения обеспечивают следующие преимущества: более простые и безопасные способы проведения производственных процессов и/или получения конечных продуктов по сравнению со способами, основанными на применении лиофилизации, полимеров и микросфер; отсутствие необходимости применения полимерного наполнителя (которое может приводить к появлению дополнительных примесей); возможность проведения процесса микронизации при комнатной температуре; отсутствие или по существу отсутствие снижения молекулярной активности инсулина; а также уменьшение агрегации и/или деградации инсулина вследствие дополнительного нагревания.
Варианты осуществления нового способа микронизации инсулина и аналогов инсулина при комнатной температуре с целью легочной доставки в соответствии с настоящим изобретением включают в себя три нижеследующие основные стадии. Первая стадия включает в себя растворение сырьевого инсулина с размером частиц в миллиметровом диапазоне; вторая стадия включает в себя микронизацию (например, осаждение частиц инсулина с превращением раствора, содержащего инсулин, в суспензию, содержащую тонкодисперсные частицы инсулина); третья стадия включает в себя стабилизацию тонкодисперсных частиц инсулина; и четвертая стадия включает в себя отделение частиц инсулина от жидкого раствора. После отделения частиц инсулина от жидкого раствора можно провести промывание, сушку и очистку, чем и завершить вариант осуществления способа промышленного получения ингаляционной формы инсулина или аналога инсулина API.
На первой стадии сырьевой инсулин можно растворить в кислой среде (например, в кислом растворе), содержащей воду и органический растворитель, который является полярным, имеет низкую молекулярную массу и способен смешиваться с водой. Чтобы контролировать исходную растворимость инсулина, в состав раствора можно ввести метанол и/или этанол в количестве до 90 объемных процентов (об. %) по отношению к общему объему раствора. Например, метанол и/или этанол можно ввести в состав кислого раствора в количестве, предпочтительно составляющем примерно 90 об. % (по отношению к общему объему кислого раствора), однако можно использовать любое количество больше 0 и меньше 90 об. %.
Кислый раствор можно поместить на подставку мешалки. Раствор можно перемешивать постоянно, непрерывно или практически непрерывно со скоростью примерно от 40 до 200 оборотов в минуту (об/мин) до тех пор, пока он не станет полностью или почти полностью прозрачным. Применение слишком высокой скорости встряхивания и/или перемешивания может привести к турбулентности и неоднородному перемешиванию, тогда как применение слишком низкой скорости встряхивания и/или перемешивания может привести к образованию частиц инсулина, имеющих нежелательный размер (например, частиц с размером более 5 мкм). Раствор становится прозрачным или практически прозраным, когда инсулин переходит из твердой фазы в жидкую фазу (например, когда инсулин растворяется с образованием раствора инсулина). Растворение инсулина можно проводить в кислой среде.
На второй стадии скорость перемешивания можно уменьшить примерно до 30-100 об/мин, например, до 50-75 об/мин, или 50-60 об/мин. Раствор инсулина титруют или медленно титруют буферным раствором, при этом происходит постепенное осаждение инсулина, сопровождающееся превращением раствора из прозрачного или почти прозрачного в молочно белую суспензию, содержащую тонкодисперсные частицы инсулина.
Инсулин и/или аналог инсулина можно микронизировать при pH от 3 до 9, например при pH от 4,5 до 7,5. Буферный раствор может иметь pH от 3 до 10. Следовательно, суспензия, полученная в результате титрования раствора инсулина, может иметь pH от 3 до 9.
На третьей стадии используют стабилизирующее средство, имеющее нейтральный pH и способное смешиваться с водой. Примерами стабилизирующего средства являются спирт и/или кетон. В качестве спирта можно использовать, например, метанол, этанол, изопропиловый спирт, или их смеси, однако термин спирт не ограничивается указанными соединениями. В качестве кетона можно использовать ацетон, однако термин кетон не ограничивается указанным соединением. Стабилизирующее средство стабилизирует тонкодисперсные частицы инсулина.
Процесс очистки и/или сушки можно проводить после отделения тонкодисперсных частиц инсулина. Можно использовать любой подходящий способ очистки и/или сушки, существующий в данной области и известный рядовым специалистам в соответствующей области техники.
На фиг. 1 приведена блок-схема, иллюстрирующая вариант осуществления способа микронизации инсулина и/или аналога инсулина при комнатной температуре. В соответствии со схемой, приведенной на фиг. 1, вариант осуществления способа 100 микронизации инсулина включает в себя растворение сырьевого инсулина 102, осаждение инсулина с образованием и стабилизацией суспензии 104, и отделение инсулина 106.
Варианты осуществления настоящего изобретения далее описываются со ссылкой на примеры, приведенные в целях иллюстрации. Однако настоящее изобретение не ограничивается описанными здесь примерами.
Пример 1. Получение подходящих для ингаляции частиц инсулина в растворе, содержащем 90 об. % метанола
70 мг биосинтетического человеческого инсулина (рекомбинантный инсулин, поставляемый Sigma-Aldrich) в виде сырьевого порошка растворяют в 7,7 мл кислого раствора, имеющего pH примерно 1,9 и содержащего 90 об. % метанола (остальные 10 об. % составляют вода и HCl) по отношению к общему объему кислого раствора, во флаконе объемом 40 мл. Флакон помещают на подставку мешалки и постоянно перемешивают до тех пор, пока раствор не станет полностью прозрачным, или практически прозрачным, с получением раствора инсулина. Затем перемешивание замедляют (например, до скорости вращения примерно 75 об/мин) и раствор инсулина медленно титруют путем добавления по каплям 1,75 мл 0,1 M буферного раствора ацетата натрия (NaAc), имеющего pH 5,64. Прозрачный раствор инсулина превращается в мутную желтоватую суспензию, содержащую тонкодисперсные частицы инсулина. После окончательного или почти полного завершения титрования к суспензии добавляют примерно 10 мл этанола. Перемешивание продолжают еще 30 минут. Тонкодисперсные частицы инсулина отделяют от супернатанта суспензии в виде твердого вещества, которое дважды промывают этанолом, чтобы удалить метанол и соль. Твердое вещество сушат в вакууме при комнатной температуре.
На фиг. 2 приведено полученное методом сканирующей электронной микроскопии (SEM) изображение ингаляционной формы человеческого инсулина API, полученной по способу, описанному в примере 1. В настоящей заявке все изображения SEM получают с помощью прибора JEOL CarryScope JCM-5700 SEM. На фиг. 3 приведен график, иллюстрирующий распределение по размеру частиц ингаляционной формы инсулина API (тонкодисперсного инсулина), полученной по способу, описанному в примере 1. Результаты, приведенные на фиг. 2 и 3, позволяют сделать вывод, что размеры частиц ингаляционной формы инсулина API (тонкодисперсного инсулина), полученной по способу, описанному в примере 1, подходят для легочной доставки, например, частицы имеют размер < 5 мкм. Например, как можно видеть на фиг. 3, средний размер частиц D50 тонкодисперсного инсулина, полученного по способу примера 1, составляет менее 2 мкм. D50 представляет собой максимальный диаметр частиц, такой, что 50 об. % присутствующих в образце частиц по отношению к общему объему образца имеют меньший диаметр, и 50 об. % присутствующих в образце частиц имеют больший диаметр.
Пример 2. Периодический процесс получения подходящих для ингаляции частиц инсулина в растворе, содержащем 90 об.% метанола
1 грамм биосинтетического порошкообразного человеческого инсулина API (т.е., рекомбинантного инсулина, поставляемого Sigma-Aldrich) растворяют в 110 мл кислого раствора, имеющего pH примерно 1,9 и содержащего 90 об. % метанола (остальные 10 об. % составляют вода и HCl) по отношению к общему объему кислого раствора, в контейнере объемом 400 мл, включающем в себя центробежный смеситель или стержень магнитной мешалки. Полученный раствор перемешивают до тех пор, пока он не станет полностью или почти полностью прозрачным, т.е. до растворения инсулина. Затем перемешивание замедляют (например, до скорости вращения примерно 50 об/мин) и раствор инсулина медленно титруют путем добавления по каплям 25 мл 0,1 M буферного раствора NaAc (имеющего pH 5,64). Прозрачный раствор инсулина превращается в мутную желтоватую суспензию, содержащую тонкодисперсные частицы инсулина. После окончательного или почти полного завершения титрования к суспензии добавляют примерно 135 мл этанола, после чего перемешивание продолжают еще 30 минут.
Тонкодисперсные частицы инсулина отделяют от супернатанта суспензии в виде твердого вещества, которое дважды промывают этанолом, чтобы удалить метанол и соль. Твердое вещество сушат в вакууме при комнатной температуре. Массу продукта используют для расчета степени извлечения. Размер частиц определяют с помощью лазерного дифракционного анализатора размера частиц (т.е., прибора JEOL CarryScope JCM-5700 SEM).
Вышеуказанные процедуры повторяют четыре (4) раза для разных партий тонкодисперсного инсулина.
В таблице 1 показана воспроизводимость значений степени извлечения для четырех (4) партий, полученных по способу, описанному в примере 2. Как можно видеть из таблицы 1, степень извлечения, достигаемая в способе примера 2, превышает 86%.
Таблица 1
| № партии | Степень извлечения, % |
| 1 | 86,4 |
| 2 | 86,1 |
| 3 | 86,8 |
| 4 | 86,2 |
| Среднее | 86,4 |
| Стандартное отклонение | 0,3 |
| Относительное стандартное отклонение, % | 0,4 |
В таблице 2 показана воспроизводимость распределения по размеру частиц тонкодисперсного человеческого инсулина, присутствующих в партиях, полученных по способу примера 2. Результаты, приведенные в таблице 2, позволяют сделать вывод, что размеры частиц тонкодисперсного инсулина, полученного по способу, описанному в примере 1, подходят для легочной доставки, например, частицы имеют размер <5 мкм. Например, как можно видеть из таблицы 2, средний размер частиц D50 тонкодисперсного инсулина, полученного по способу примера 2, составляет 1,54 мкм, средний размер частиц D10 составляет 0,75 мкм и средний размер частиц D90 составляет 3,04 мкм, следовательно указанные частицы подходят для легочной доставки. D50 представляет собой максимальный диаметр частиц, такой, что 50 об. % присутствующих в образце частиц по отношению к общему объему образца имеют меньший диаметр, и 50 об. % присутствующих в образце частиц имеют больший диаметр. D10 представляет собой диаметр частиц, такой, что 10 об. % присутствующих в образце частиц по отношению к общему объему образца имеют меньший диаметр. D90 представляет собой диаметр частиц, такой, что 90 об. % присутствующих в образце частиц по отношению к общему объему образца имеют меньший диаметр.
Таблица 2
| Распределение частиц по размерам (мкм) | ||||
| № партии | D10 | D50 | D90 | Среднеобъемный диаметр |
| 1 | 0,72 | 1,46 | 2,9 | 1,68 |
| 2 | 0,77 | 1,58 | 3,0 | 1,77 |
| 3 | 0,75 | 1,52 | 2,95 | 1,74 |
| 4 | 0,76 | 1,59 | 3,31 | 1,96 |
| Среднее | 0,75 | 1,54 | 3,04 | 1,79 |
| Стандартное отклонение | 0,02 | 0,06 | 0,18 | 0,12 |
| Относительное стандартное отклонение, % | 2,9% | 3,9% | 6,1% | 6,8% |
Химическую стабильность инсулина до и после обработки тестируют методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), в соответствии с главой <621> Фармакопеи США (USP), и с помощью методов USP, используемых для тестирования чистоты при составлении фармакопейной статьи на человеческий инсулин. На фиг. 4 приведена диаграмма, демонстрирующая профиль примесей инсулина до и после микронизации по способу примера 2. Как можно видеть на фиг. 4, статистически значимые изменения в содержании примесей, таких как димеры инсулина, высокомолекулярные белки, дезамидоинсулин A-21 или родственные соединения, в препаратах инсулина после процесса микронизации отсутствуют.
На фиг. 5 приведены результаты анализа растворенных частиц инсулина, полученных по способу, описанному в примере 2, методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). На хроматограмме ВЭЖХ, приведенной на фиг. 5, видно, что статистические различия во времени удерживания тонкодисперсного инсулина и исходного сырьевого инсулина отсутствуют. Результаты анализа тонкодисперсных частиц инсулина свидетельствуют о том, что в процессе микронизации химическая природа инсулина сохраняется или по существу сохраняется.
Распределение тонкодисперсных частиц инсулина по размеру определяют с помощью лазерного дифрактометра CUVETTE CUV-50ML/US, Sympatec Gmbh. Тонкодисперсные частицы инсулина анализируют в этанольной среде (в этанольном растворе). Полученные данные свидетельствуют о том, что более 99 об. % частиц по отношению к общему объему частиц имеют размер меньше 5 мкм, а средний среднеобъемный диаметр во всех четырех (4) партиях составляет 1,79 мкм, как показано в таблице 2. Таким образом, тонкодисперсные частицы инсулина могут содержать 99 об. % или более (например, от 99 до 100 об. %) частиц размером менее 5 мкм по отношению к общему объему тонкодисперсных частиц инсулина. В некоторых вариантах осуществления тонкодисперсные частицы инсулина могут содержать до 99 об. % частиц размером менее 5 мкм по отношению к общему объему тонкодисперсных частиц инсулина.
На фиг. 6 приведена диаграмма, демонстрирующая результаты исследования человеческого инсулина (API, полученного по способу, описанному в примере 2) с помощью каскадного импактора Андерсена, где инсулин доставляется из трех дозирующих аэрозольных ингаляторов с использованием такого пропеллента, как 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134A), 1,1,1,2,3,3,3,-гептафторпропан (HFA 227), или смесь HFA 134A и HFA 227, соответственно. Дозирующие аэрозольные ингаляторы получают по способу, описанному ниже в примере 11. Результаты, приведенные на фиг. 6, позволяют сделать вывод, что три разных пропеллента (HFA 134A, HFA 227 и смесь HFA 134A и HFA 227) дают сравнимые результаты при использовании в сочетании с тонкодисперсным человеческим инсулином, полученным по способу, описанному в примере 2.
На фиг. 7 также приведена диаграмма, демонстрирующая результаты анализа человеческого инсулина (API, полученного по способу, описанному в примере 2) с помощью каскадного импактора Андерсена, с распределением на три разные стадии, где инсулин доставляется из дозирующих аэрозольных ингаляторов с использованием трех разных пропеллентов (HFA 134a, HFA 227, или смесь HFA 134A и HFA 227, соответственно). Дозирующие аэрозольные ингаляторы получают по способу, описанному ниже в примере 11. Результаты, приведенные на фиг. 7, позволяют сделать вывод, что три разных пропеллента дают сравнимые результаты при использовании в сочетании с тонкодисперсным человеческим инсулином, полученным по способу, описанному в примере 2.
Пример 3. Способ получения подходящих для ингаляции частиц инсулина в растворе, содержащем 100 об. % воды
Подходящие для ингаляции частицы человеческого инсулина получают по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что раствор, содержащий примерно 100 об. % очищенной воды и имеющий pH 2,0 (раствор, содержащий очищенную воду и кислоту в количестве, достаточном для достижения pH 2,0), используют вместо кислого раствора, содержащего 90 об. % метанола, используемого в примере 1. Распределение частиц ингаляционной формы человеческого инсулина по размеру анализируют по способу, описанному в примере 2. Результаты анализа распределения частиц по размеру демонстрируют, что частицы ингаляционной формы человеческого инсулина имеют среднеобъемный диаметр 2,01 мкм. Как указано выше, частицы ингаляционной формы человеческого инсулина, полученные по способу, описанному в примере 1, имеют размер D50 менее 2 мкм, а средний среднеобъемный диаметр частиц во всех 4 партиях ингаляционной формы человеческого инсулина, полученных по способу, описанному в примере 2 (которые также получают с использованием кислого раствора, содержащего 90 об. % метанола), составляет 1,79 мкм. Таким образом, можно видеть, что состав растворителя (содержащего, например, метанол или воду) может оказывать влияние на размер частиц получаемого тонкодисперсного человеческого инсулина.
Пример 4. Способы получения подходящих для ингаляции частиц человеческого инсулина в растворе с низкой концентрацией метанола
Подходящие для ингаляции частицы человеческого инсулина получают по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что кислый раствор, содержащий 50 об. % метанола (остальные 50 об. % составляют вода и HCl) и имеющий pH примерно 2,0, или кислый раствор, содержащий 10 об. % метанола (остальные 90 об. % составляют вода и HCl) по отношению к общему объему кислого раствора, используют вместо кислого раствора, содержащего 90 об. % метанола, используемого для растворения сырьевого человеческого инсулина в примере 1.
В таблице 4 показаны результаты анализа распределения по размеру частиц человеческого инсулина, микронизированного по способам, описанным в примерах 1, 3 и 4.
Таблица 4
| № | Растворитель | Распределение частиц по размерам (мкм) | |||
| D10 | D50 | D90 | Среднеобъемный диаметр | ||
| Пример 3 | 100 об. % воды | 0,65 | 1,63 | 3,92 | 2,01 |
| Пример 4 | 10 об. % MeOH | 0,65 | 1,66 | 3,77 | 2 |
| Пример 4 | 50 об. % MeOH | 0,33 | 0,74 | 1,52 | 0,87 |
| Пример 1 | 90 об. % MeOH | 0,72 | 1,51 | 2,94 | 1,71 |
Таким образом, полученные результаты позволяют сделать вывод, что исходный растворитель (например, метанольный раствор или вода) и концентрация растворителя (например, концентрация метанола 10 об. %, 50 об. % или 90 об. % по отношению к общему объему кислого раствора), используемого для растворения человеческого инсулина (сырьевого) могут влиять на размер частиц тонкодисперсного человеческого инсулина.
Пример 5. Способы получения подходящих для ингаляции частиц человеческого инсулина в растворе, содержащем 10 об. % этанола
Подходящие для ингаляции частицы человеческого инсулина получают по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что кислый раствор, содержащий 10 об. % метанола по отношению к общему объему кислого раствора (остальные 90 об. % составляют вода и HCl) и имеющий pH примерно 2,0, используют вместо кислого раствора, содержащего 90 об. % метанола, используемого для растворения инсулина в примере 1. Распределение по размерам частиц полученной ингаляционной формы человеческого инсулина анализируют по способу, описанному в примере 2. Результаты анализа распределения частиц по размерам демонстрируют, что частицы ингаляционной формы человеческого инсулина имеют среднеобъемный диаметр 1,36 мкм.
Пример 6. Способ микронизации человеческого инсулина с получением подходящих для ингаляции частиц, в котором используют раствор, содержащий 90 об. % метанола, при разных значениях pH
Подходящие для ингаляции частицы человеческого инсулина получают по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что вместо буферного раствора, имеющего pH 5,64, используют ряд буферных растворов, содержащих NaOH и имеющих pH от 3 до 9. Распределение по размерам частиц полученной ингаляционной формы человеческого инсулина анализируют по способу, описанному в примере 2. Для доведения pH раствора также используют NaOH. Результаты анализа распределения частиц по размерам и значения pH соответствующих буферных растворов приведены в таблице 5. Из результатов, приведенных в таблице 5, в вариантах осуществления способа микронизации можно использовать буферный раствор, имеющий pH от 3 до 9.
Таблица 5
| № | pH | Распределение частиц по размерам (мкм) | |||
| D10 | D50 | D90 | Среднеобъемный диаметр | ||
| 1 | 3,1 | 0,5 | 1,16 | 2,32 | 1,31 |
| 2 | 3,7 | 0,58 | 1,35 | 2,91 | 1,59 |
| 3 | 4,9 | 0,66 | 1,43 | 2,9 | 1,65 |
| 4 | 5,3 | 0,63 | 1,29 | 2,4 | 1,42 |
| 5 | 6,0 | 0,7 | 1,44 | 2,27 | 1,63 |
| 6 | 6,2 | 0,72 | 1,51 | 2,94 | 1,71 |
| 7 | 7,0 | 0,6 | 1,22 | 2,21 | 1,33 |
| 8 | 7,9 | 0,56 | 1,17 | 2,12 | 1,28 |
| 9 | 8,8 | 0,57 | 1,18 | 2,13 | 1,29 |
Пример 7. Способ получения подходящих для ингаляции частиц человеческого инсулина с использованием изопропилового спирта в качестве сорастворителя
Подходящие для ингаляции частицы человеческого инсулина получают по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что изопропиловый спирт используют вместо этанола, который в примере 1 добавляют к суспензии после полного или почти полного завершения титрования. Распределение по размерам частиц полученной ингаляционной формы человеческого инсулина анализируют по способу, описанному в примере 2. Результаты анализа распределения частиц по размерам демонстрируют, что среднеобъемный диаметр частиц ингаляционной формы человеческого инсулина оставляет 1,27 мкм.
Пример 8. Способ получения подходящих для ингаляции частиц человеческого инсулина с использованием ацетона в качестве сорастворителя
Подходящие для ингаляции частицы человеческого инсулина получают по способу, описанному в примере 1, за исключением того, что ацетон используют вместо этанола, который в примере 1 добавляют к суспензии после полного или почти полного завершения титрования. Распределение по размерам частиц полученной ингаляционной формы человеческого инсулина анализируют по способу, описанному в примере 2. Результаты анализа распределения частиц по размерам демонстрируют, что среднеобъемный диаметр частиц ингаляционной формы человеческого инсулина оставляет 1,32 мкм.
Пример 9. Способ микронизации аналога инсулина гларгина с получением подходящих для ингаляции частиц
Инсулин гларгин представляет собой аналог человеческого инсулина длительного действия. Используемый здесь инсулин гларгин получают путем ультрафильтрации коммерчески доступного инсулина гларгина (LANTUS®). Перед применением инсулин гларгин промывают и лиофилизируют. 70 мг промытого и лиофилизированного инсулина гларгина растворяют в 7,7 мл кислого раствора, имеющего pH примерно 2,2 и содержащего 90 об. % метанола (остальные 10 об. % составляют вода и HCl) по отношению к общему объему кислого раствора, с получением раствора инсулина гларгина. После полного или почти полного растворения инсулина гларгина полученный раствор титруют путем добавления по каплям 1,75 мл фосфатного буферного раствора, pH 6,9. К раствору добавляют 10 мл этанола. Вышеуказанные стадии растворения, титрования и добавления этанола проводят при постоянном (практически непрерывном) перемешивании. Прозрачный раствор инсулина гларгина превращается в мутную суспензию, содержащую частицы тонкодисперсного инсулина гларгина (частицы тонкодисперсного инсулина гларгина). Частицы тонкодисперсного инсулина гларгина отделяют, промывают и сушат. Распределение по размерам частиц тонкодисперсного инсулина гларгина анализируют методом лазерной дифракции, описанным в примере 2. Результаты анализа распределения частиц демонстрируют, что среднеобъемный диаметр частиц тонкодисперсного инсулина гларгина составляет 2,27 мкм. На фиг. 8 приведено полученное методом сканирующей электронной микроскопии (SEM) изображение частиц тонкодисперсного инсулина гларгина. На фиг. 9 приведена хроматограмма ВЭЖХ растворенных частиц тонкодисперсного инсулина гларгина. Значения времени удерживания, определенные методом ВЭЖХ и приведенные на фиг. 9, свидетельствуют о том, что химические свойства инсулина гларгина не изменяются (или практически не изменяются) в процессе микронизации. На фиг. 10 и 11 приведены диаграммы, демонстрирующие результаты исследования с помощью каскадного импактора Андерсена частиц инсулина гларгина, доставляемых из дозирующего аэрозольного ингалятора с использованием HFA 134A в качестве пропеллента. Получение дозирующих аэрозольных ингаляторов описано ниже в примере 11. Приведенные на фиг. 10 и 11 результаты исследования согласуются полностью или почти полностью.
Пример 10. Способ микронизации аналога инсулина аспарта с получением подходящих для ингаляции частиц
Инсулин аспарт представляет собой аналог инсулина быстрого действия. Используемый здесь инсулин аспарт получают путем ультрафильтрации NovoLog® (полученного от Novo Nordisk, Bagsværd, Denmark). После ультрафильтрации и перед применением инсулин аспарт промывают и лиофилизируют. 70 мг промытого и лиофилизированного инсулина аспарта растворяют в 7,7 мл кислого водного раствора, имеющего pH примерно 2 и содержащего HCl, с получением раствора инсулина аспарта. После полного или почти полного растворения инсулина аспарта полученный раствор титруют путем добавления по каплям 4,2 мл ацетатного буферного раствора, pH 5,64. К раствору добавляют 78 мл этанола с получением суспензии. Вышеуказанные стадии растворения, титрования и добавления этанола проводят при постоянном (практически непрерывном) перемешивании. Прозрачный раствор инсулина аспарта превращается в мутную суспензию, содержащую частицы тонкодисперсного инсулина аспарта (частицы тонкодисперсного инсулина аспарта). Частицы тонкодисперсного инсулина гларгина отделяют, промывают и сушат. Распределение по размерам частиц тонкодисперсного инсулина аспарта анализируют методом лазерной дифракции, описанным в примере 2. Результаты анализа распределения частиц демонстрируют, что среднеобъемный диаметр частиц тонкодисперсного инсулина аспарта составляет 2,72 мкм. На фиг. 12 приведено полученное методом сканирующей электронной микроскопии (SEM) изображение частиц тонкодисперсного инсулина аспарта. На фиг. 13 приведена хроматограмма ВЭЖХ растворенных частиц тонкодисперсного инсулина аспарта. Значения времени удерживания, определенные методом ВЭЖХ и приведенные на фиг. 13, свидетельствуют о том, что химические свойства инсулина аспарта не изменяются (или практически не изменяются) в процессе микронизации.
На фиг. 14 и 15 приведены диаграммы, демонстрирующие результаты исследования с помощью каскадного импактора Андерсена частиц инсулина аспарта, доставляемых из дозирующего аэрозольного ингалятора с использованием HFA 134A в качестве пропеллента. Получение дозирующих аэрозольных ингаляторов описано ниже в примере 11. Приведенные на фиг. 14 и 15 результаты исследования согласуются полностью или почти полностью.
Пример 11. Получение дозирующих аэрозольных ингаляторов для анализов in vitro с использованием каскадного импактора Андерсена
Дозирующие аэрозольные ингаляторы (MDI) получают с помощью нижеследующего способа. Подходящее или соответствующее количество тонкодисперсного человеческого инсулина API (например, частиц тонкодисперсного человеческого инсулина или частиц тонкодисперсного аналога человеческого инсулина) и этанола помещают в баллон ингалятора. Затем содержимое баллона перемешивают путем обработки ультразвуком с помощью VWR Aquasonic в течение 5 мин с получением однородной или практически однородной суспензии. Добавляют разные пропелленты, такие как HFA 134A, HFA 227, или их смесь, после чего баллон герметично закрывают путем зажимания, используя подходящий клапан.
Тонкодисперсный человеческий инсулин (например, частицы тонкодисперсного человеческого инсулина или частицы тонкодисперсного аналога инсулина) помещают в дозирующий аэрозольный ингалятор (MDI) в качестве активного ингредиента. Концентрация человеческого инсулина или аналога инсулина в ингаляторе составляет 3 мг/г. Данные, полученные с помощью каскадного импактора Андерсена и показанные на фиг. 7, фиг. 11 и фиг. 15, хорошо согласуются с результатами анализа распределения частиц по размерам, полученными с помощью лазерного дифракционного анализатора размеров частиц. В приведенных здесь результатах, полученных с помощью каскадного импактора Андерсена, испускаемую дозу определяют как процент человеческого инсулина или аналога инсулина, оседающего на каскадном импакторе Андерсена.
Форма и шероховатость (или гладкость) поверхности частиц тонкодисперсного человеческого инсулина, полученных с помощью вариантов осуществления описанного здесь способа, являются в высокой степени подходящими или благоприятными (например, подходящими или благоприятными для легочной доставки). Микронизация путем размола на струйной мельнице является традиционным способом измельчения частиц с размером в миллиметровом диапазоне до частиц с размером в микрометровом диапазоне. Процесс размола на струйной мельнице включает в себя частые столкновения частиц между собой и со стенками камеры мельницы, вызываемые движущимся с высокой скоростью потоком газа. Тонкодисперсные частицы, полученные путем размола на струйной мельнице, удаляют из камеры мельницы с помощью движущегося по окружности газового потока и центробежных сил. Указанные механические усилия могут оказывать неблагоприятное воздействие на поверхность и форму тонкодисперсных частиц, например, как описано ниже в сравнительном примере 1, с получением частиц, которые могут не быть удобными или подходящими для легочной доставки.
Сравнительный пример 1. Получение частиц человеческого инсулина путем размола на струйной мельнице
Частицы человеческого инсулина получают путем размола на струйной мельнице с использованием размалывающего давления N2 75 фунтов на квадратный дюйм и скорости подачи примерно 1 г/мин. На фиг. 16 приведено полученное методом атомной силовой микроскопии (AFM) изображение частиц человеческого инсулина, полученных путем размола на струйной мельнице. Как можно видеть на изображении, приведенном на фиг. 16, частицы человеческого инсулина, полученные путем размола на струйной мельнице, имеют шероховатую и неправильную (или неровную) форму.
На фиг. 17 приведено полученное методом AFM изображение частиц ингаляционной формы человеческого инсулина, микронизированного по способу, описанному в примере 2. Поскольку варианты осуществления раскрытого здесь способа проводят при комнатной температуре и без применения механических усилий и/или тепловой обработки (или практически без применения механических усилий и/или тепловой обработки), форма и поверхность частиц тонкодисперсного человеческого инсулина являются более подходящими или более предпочтительными для легочной доставки людям.
Хотя настоящее изобретение описано с использованием конкретных вариантов осуществления, следует понимать, что изобретение не ограничивается раскрытыми вариантами осуществления, но, наоборот, охватывает разные модификации и эквивалентные схемы, удовлетворяющие сущности и объему прилагаемой формулы изобретения, а также их эквиваленты. Термины "примерно" и "практически", используемые в описании и формуле изобретения, обозначают приблизительное соответствие, но не степень, и отражают неизбежные вариации, связанные с измерением, значащими цифрами и взаимозаменяемостью, известные рядовым специалистам в соответствующей области техники. Кроме того, следует понимать, что, если не указано иначе, все значения, приведенные на протяжении описания и прилагающейся формулы изобретения, даже если перед ними не стоит термин "примерно", также определяются этим термином в неявной форме.
Claims (31)
1. Способ получения ингаляционной формы инсулина, подходящей для легочной доставки, включающий в себя:
растворение сырьевого инсулина в кислом растворе с получением раствора инсулина;
титрование раствора инсулина буферным раствором с получением суспензии, содержащей тонкодисперсные частицы инсулина; стабилизацию тонкодисперсных частиц инсулина,
очистку тонкодисперсных частиц инсулина путем отделения тонкодисперсных частиц инсулина от супернатанта суспензии в виде твердого вещества, которое дважды промывают этанолом, чтобы удалить метанол; и
сушку тонкодисперсных частиц инсулина,
где стабилизация тонкодисперсных частиц инсулина включает добавление стабилизирующего средства к суспензии,
где стабилизирующее средство включает этанол, изопропиловый спирт или ацетон,
где кислотный раствор содержит органический растворитель, включающий метанол или этанол, и
где ингаляционная форма инсулина, подходящая для доставки в легкие, содержит тонкодисперсные частицы инсулина и тонкодисперсные частицы инсулина содержат до 99 об.% частиц, с размером частиц менее 5 мкм, в расчете на общий объем тонкодисперсных частиц инсулина.
2. Способ по п. 1, где кислый раствор содержит органический растворитель в количестве от 10 до 90 об.% по отношению к общему объему кислого раствора.
3. Способ по п. 1, где кислый раствор содержит органический растворитель в количестве, которое больше 0, но меньше 90 об.% по отношению к общему объему кислого раствора.
4. Способ по п. 1, где буферный раствор имеет pH от 3 до 10.
5. Способ по п. 1, где стабилизирующее средство имеет нейтральный pH и смешивается с водой.
6. Способ по п. 1, где тонкодисперсные частицы инсулина образуются в результате микронизации растворенного инсулина при pH от 3 до 9.
7. Способ по п. 1, где тонкодисперсные частицы инсулина образуются в результате микронизации растворенного инсулина при pH от 4,5 до 7,5.
8. Способ по п. 1, где тонкодисперсные частицы инсулина имеют среднеобъемный диаметр примерно от 1,2 до 2 мкм.
9. Способ по п. 1, где кислый раствор имеет pH от 1,0 до 3,0.
10. Способ по п. 1, где кислый раствор имеет pH от 1,8 до 2,2.
11. Способ по п. 1, где кислый раствор имеет pH равный примерно 2 и содержит воду и от 10 до 90 об.% органического растворителя по отношению к общему объему кислого раствора.
12. Способ по п. 1, где тонкодисперсные частицы инсулина имеют размер менее 5 мкм.
13. Способ по п. 1, где тонкодисперсные частицы инсулина содержат инсулин, выбранный из группы, состоящей из человеческого инсулина, животного инсулина, аналога инсулина и их смеси.
14. Способ по п. 13, где аналог инсулина выбран из группы, состоящей из инсулина аспарта, инсулина гларгина и их смеси.
15. Способ по п. 1, где стадию, выбранную из растворения, титрования, стабилизации и их сочетания, проводят при комнатной температуре.
16. Способ по п. 1, где сырьевой инсулин содержит кристаллический инсулин, выбранный из группы, состоящей из кристаллического человеческого инсулина, кристаллического животного инсулина, кристаллического аналога инсулина и их смеси.
17. Способ по п. 16, где кристаллический аналог инсулина выбран из группы, состоящей из кристаллического инсулина аспарта, кристаллического инсулина гларгина и их смеси.
18. Тонкодисперсные частицы инсулина, подходящие для доставки в легкие, содержащие:
инсулин, выбранный из группы, состоящей из человеческого инсулина, животного инсулина, аналога инсулина и их смеси,
где тонкодисперсные частицы инсулина получают в кислых условиях путем растворения сырьевого инсулина в кислом растворе с образованием растворенного раствора инсулина и стабилизируют добавлением стабилизирующего средства к суспензии, содержащей тонкодисперсные частицы инсулина, где стабилизирующее средство содержит этанол, изопропиловый спирт или ацетон и кислый раствор содержит органический растворитель, содержащий метанол или этанол, и,
где ингаляционная форма инсулина, подходящая для доставки в легкие, содержит тонкодисперсные частицы инсулина, содержащие до 99 об.% частиц с размером частиц менее 5 мкм, в расчете на общий объем тонкодисперсных частиц инсулина.
19. Тонкодисперсные частицы инсулина по п. 18, где тонкодисперсные частицы инсулина имеют среднеобъемный диаметр примерно от 1,2 до 2 мкм.
20. Тонкодисперсные частицы инсулина по п. 18, где аналог инсулина выбран из группы, состоящей из инсулина аспарта, инсулина гларгина и их смеси.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201462022026P | 2014-07-08 | 2014-07-08 | |
| US62/022,026 | 2014-07-08 | ||
| PCT/US2015/039625 WO2016007682A1 (en) | 2014-07-08 | 2015-07-08 | Micronized insulin, micronized insulin analogues, and methods of manufacturing the same |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017103751A RU2017103751A (ru) | 2018-08-08 |
| RU2017103751A3 RU2017103751A3 (ru) | 2018-08-08 |
| RU2694063C2 true RU2694063C2 (ru) | 2019-07-09 |
Family
ID=53783921
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017103751A RU2694063C2 (ru) | 2014-07-08 | 2015-07-08 | Тонкодисперсный инсулин, тонкодисперсные аналоги инсулина и способы их промышленного получения |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10258573B2 (ru) |
| EP (1) | EP3166595B1 (ru) |
| JP (1) | JP6530480B2 (ru) |
| CN (1) | CN106794156B (ru) |
| BR (1) | BR112017000175B1 (ru) |
| CA (1) | CA2954287C (ru) |
| DK (1) | DK3166595T3 (ru) |
| MX (1) | MX2017000027A (ru) |
| RU (1) | RU2694063C2 (ru) |
| WO (1) | WO2016007682A1 (ru) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2954287C (en) | 2014-07-08 | 2020-12-22 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing inhalable micronized insulin for pulmonary delivery |
| US10322168B2 (en) * | 2016-01-07 | 2019-06-18 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same |
| WO2020018058A2 (en) * | 2018-07-16 | 2020-01-23 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | The injectable micronized human insulin |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709395A2 (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-01 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable insulin analog crystals |
| WO2005032511A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate therapeutic biologically active agents |
| US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
| WO2013115965A1 (en) * | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6582728B1 (en) | 1992-07-08 | 2003-06-24 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Spray drying of macromolecules to produce inhaleable dry powders |
| US6090925A (en) | 1993-03-09 | 2000-07-18 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
| US6051256A (en) | 1994-03-07 | 2000-04-18 | Inhale Therapeutic Systems | Dispersible macromolecule compositions and methods for their preparation and use |
| CZ295827B6 (cs) * | 1994-03-07 | 2005-11-16 | Nektar Therapeutics | Způsob aerosolizace dávky inzulinu, inzulinový přípravek a jeho použití |
| YU18596A (sh) * | 1995-03-31 | 1998-07-10 | Eli Lilly And Company | Analogne formulacije monomernog insulina |
| SE9501384D0 (sv) * | 1995-04-13 | 1995-04-13 | Astra Ab | Process for the preparation of respirable particles |
| US5985309A (en) | 1996-05-24 | 1999-11-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of particles for inhalation |
| US6310038B1 (en) | 1997-03-20 | 2001-10-30 | Novo Nordisk A/S | Pulmonary insulin crystals |
| CA2283705A1 (en) | 1997-03-20 | 1998-10-01 | Novo Nordisk A/S | Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions |
| AU5453300A (en) | 1999-06-29 | 2001-01-31 | Eli Lilly And Company | Insulin crystals for pulmonary administration |
| JP4713798B2 (ja) | 1999-06-29 | 2011-06-29 | マンカインド コーポレイション | ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 |
| CN100345535C (zh) | 2000-06-27 | 2007-10-31 | 株式会社Mitech | 胰岛素控释制剂及其方法 |
| US7374782B2 (en) | 2000-10-27 | 2008-05-20 | Baxter International Inc. | Production of microspheres |
| DE10235168A1 (de) * | 2002-08-01 | 2004-02-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin |
| GB0300427D0 (en) * | 2003-01-09 | 2003-02-05 | Univ Strathclyde | Pharmaceutical composition |
| RU2426590C2 (ru) | 2003-07-18 | 2011-08-20 | Бакстер Интернэшнл Инк. | Способы изготовления, применение и композиции небольших сферических частиц, приготовленных регулируемым фазовым разделением |
| EP1734938B1 (en) | 2004-03-26 | 2012-06-20 | Universita' Degli Studi Di Parma | Insulin highly respirable microparticles |
| EP2036572A1 (en) * | 2007-09-04 | 2009-03-18 | Novo Nordisk A/S | Process for drying a protein, a protein particle and a pharmaceutical composition comprising the protein particle |
| CA2954287C (en) | 2014-07-08 | 2020-12-22 | Amphastar Pharmaceuticals, Inc. | Methods of preparing inhalable micronized insulin for pulmonary delivery |
-
2015
- 2015-07-08 CA CA2954287A patent/CA2954287C/en active Active
- 2015-07-08 CN CN201580049312.4A patent/CN106794156B/zh active Active
- 2015-07-08 DK DK15747618.5T patent/DK3166595T3/da active
- 2015-07-08 RU RU2017103751A patent/RU2694063C2/ru active
- 2015-07-08 BR BR112017000175-6A patent/BR112017000175B1/pt active IP Right Grant
- 2015-07-08 EP EP15747618.5A patent/EP3166595B1/en active Active
- 2015-07-08 US US14/794,766 patent/US10258573B2/en active Active
- 2015-07-08 JP JP2017500986A patent/JP6530480B2/ja active Active
- 2015-07-08 WO PCT/US2015/039625 patent/WO2016007682A1/en active Application Filing
- 2015-07-08 MX MX2017000027A patent/MX2017000027A/es active IP Right Grant
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0709395A2 (en) * | 1994-10-31 | 1996-05-01 | Eli Lilly And Company | Preparation of stable insulin analog crystals |
| US20080026068A1 (en) * | 2001-08-16 | 2008-01-31 | Baxter Healthcare S.A. | Pulmonary delivery of spherical insulin microparticles |
| WO2005032511A2 (en) * | 2003-09-30 | 2005-04-14 | Spherics, Inc. | Nanoparticulate therapeutic biologically active agents |
| WO2013115965A1 (en) * | 2012-01-31 | 2013-08-08 | Cerulean Pharma Inc. | Polymer-agent conjugates, particles, compositions, and related methods of use |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Hallas-Møller, K., K. Petersen, and J. Schlichtkrull. "Crystalline and Amorphous Insulin-Zinc Compounds with Prolonged Action."Science 116, no. 3015 (1952): 394-98. * |
| Hallas-Møller, K., K. Petersen, and J. Schlichtkrull. "Crystalline and Amorphous Insulin-Zinc Compounds with Prolonged Action."Science 116, no. 3015 (1952): 394-98. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2016007682A1 (en) | 2016-01-14 |
| CN106794156A (zh) | 2017-05-31 |
| CA2954287C (en) | 2020-12-22 |
| CN106794156B (zh) | 2021-03-09 |
| EP3166595B1 (en) | 2019-05-15 |
| JP2017520593A (ja) | 2017-07-27 |
| RU2017103751A (ru) | 2018-08-08 |
| RU2017103751A3 (ru) | 2018-08-08 |
| DK3166595T3 (da) | 2019-08-05 |
| MX2017000027A (es) | 2017-05-01 |
| JP6530480B2 (ja) | 2019-06-12 |
| BR112017000175A2 (pt) | 2017-10-31 |
| EP3166595A1 (en) | 2017-05-17 |
| BR112017000175B1 (pt) | 2023-11-21 |
| CA2954287A1 (en) | 2016-01-14 |
| US20160008287A1 (en) | 2016-01-14 |
| US10258573B2 (en) | 2019-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Klingler et al. | Insulin-micro-and nanoparticles for pulmonary delivery | |
| CA3027598C (en) | Enhanced delivery of immunosuppressive drug compositions for pulmonary delivery | |
| JP2009532489A (ja) | 薬剤微粒子 | |
| EP2739268A1 (en) | Method and formulation for inhalation | |
| JP2008518007A (ja) | 肺感染症の処置のための粒子 | |
| JP2007525534A (ja) | 少なくとも部分的に非晶質の状態である敏感な活性物質の粉末組成物 | |
| JP6397984B2 (ja) | 乾燥粉末ペプチド医薬 | |
| RU2694063C2 (ru) | Тонкодисперсный инсулин, тонкодисперсные аналоги инсулина и способы их промышленного получения | |
| ES2339423T3 (es) | Composiciones terapeuticas para administracion pulmonar. | |
| Wang et al. | Characterization of a new inhalable thymopentin formulation | |
| Kanojia et al. | Recent advancements and applications of inhalable microparticles based drug delivery systems in respiratory disorders | |
| Patil et al. | Formulation and evaluation of novel spray-dried alginate microspheres as pulmonary delivery systems of rifampicin in rats | |
| AU2021206890B2 (en) | High-purity inhalable particles of insulin and insulin analogues, and high-efficiency methods of manufacturing the same | |
| Kunda et al. | Polymer‐based Delivery Systems for the Pulmonary Delivery of Biopharmaceuticals | |
| Grenha | Microencapsulación de nanopartículas de quitosano para la administración pulmonar de macromoléculas terapéuticas |