JP6397984B2 - 乾燥粉末ペプチド医薬 - Google Patents
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Description
QRETPEGAEAKPWY(配列番号:3)
PKDTPEGAELKPWY(配列番号:4)
CGQRETPEGAEAKPWYC(配列番号:1)
CGPKDTPEGAELKPWYC(配列番号:5)および
六量体 TPEGAE(配列番号:2)を含む少なくとも7つのアミノ酸のフラグメントを含む群から選ばれる連続アミノ酸配列を含むのが好ましい。このようなペプチドまたはそのフラグメントは、たとえば、WO 2014/001177に示される生物活性を有することができる。
浮腫、好ましくは肺浮腫;および
微小および大血管障害、心筋梗塞、心臓微小血管透過性亢進、脳卒中、神経障害、網膜症、腎症、または糖尿病性足部疾患などの糖尿病患者における血管合併症の治療;および
内皮および/または上皮層の傷害によって引き起こされる、透過性亢進の減少による浮腫、好ましくは、肺炎、急性肺傷害、ARDS、細菌またはウイルス性肺疾患の治療中に起こる浮腫、より好ましくは、リステリア菌、肺炎球菌、SARSウイルス、RSVまたはインフルエンザウイルスによる感染症中に起こる浮腫;および
肺型の高山病の予防。
活性剤を液体に溶解または希釈して、溶液中の総固体の炭水化物含量が、5%(w/w)未満、好ましくは1%(w/w)未満、より好ましくは0.1%(w/w)未満、特に0.01%(w/w)未満である溶液を得ること;最も好ましい実施態様において、該炭水化物含量は、0%である;
噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、超臨界流体沈殿、エアジェット粉砕、凍結乾燥またはロータリーエバポレーションによって、好ましくは噴霧乾燥によって、該溶液から溶媒を除去すること。
本明細書で用いる、「TNF受容体結合活性が無い」または「TNF受容体結合活性を示さない」本発明ペプチドは、患者の成功的治療にとって有害な、TNF受容体結合活性が無い/TNF受容体結合活性を示さない該ペプチドを意味する。
該ペプチドの添加が、新鮮な全血由来の炎症促進性マーカーであるインターロイキン-6(IL-6)の放出をもたらすかどうかを評価するために行なわれた、
ヒト全血サンプルにおける該ペプチドのエクスビボ安全性薬理試験において、
該血液サンプルへの10mg/mlの濃度までの該ペプチドの添加は、0.5 pg/ml未満の放出されたIL-6をもたらす(EP 2 582 385 A1、実施例2を参照)。
実施例1は、本発明の医薬の好ましい製造方法を開示する。簡単に述べると、噴霧乾燥装置を用いて、DPI用の投与に適した材料特性(最も重要なことは、DPIに適した体積分布の粒子)を有する該医薬を製造する。
賦形剤なしでの噴霧乾燥AP301(サンプル番号1)
凍結AP301粉末を開封前に室温まで30分間暖めた。1.0gのAP301の粉末(862mgのペプチド含有)を33mlの脱イオン水に加え、総固体濃度3% w/vにした。これを完全に溶解するまでローラーミキサー上に置いた(〜15分間)。
800mgのAP301の粉末(690mgのペプチド含有)を32.4mlの脱イオン水に加え、完全に溶解するまでローラーミキサー上に置いた。溶液に172mgのスクロースを加えて、最終生成物中の総固体濃度を3% w/vにし、ペプチド:スクロース比を4:1 w/wにした。
800mgのAP301の粉末(690mgのペプチド含有)を32.4mlの脱イオン水に加え、完全に溶解するまでローラーミキサー上に置いた。溶液に172mgのマンニトールを加えて、最終生成物中の総固体濃度を3% w/vにし、ペプチド:マンニトール比を4:1 w/wにした。
RODOS分散器とともにSympaTec HELOS粒径分析器を用いて粒径分析を行なった。約50mgの微粒子を振動フィーダーに置き、ホッパーに供給した。2バール圧の圧縮空気を用いて分散を達成した。
JEOL 6060LV可変圧力走査電子顕微鏡を用いて、噴霧乾燥粒子の表面モルホロジーを調査した。
「製剤されない」(すなわち、賦形剤なしで製剤された)AP301およびスクロースまたはマンニトールを添加して製剤されたAP301の両方を噴霧乾燥した。目標範囲2〜4μm内の粒子(図1)は、高い噴霧化圧(6バール)および低い液体供給速度(2ml/分)にてBuchi B290噴霧乾燥機を用いてペプチド製剤を噴霧乾燥することによって容易に達成された。これらの粒子は、走査電子顕微鏡法によって、主として崩壊した球状形態を有することが観測された(図2)。
*:10%の微粒子が、体積で、この数字以下。
**:50%の微粒子が、体積で、この数字以下。
***:90%の微粒子が、体積で、この数字以下。
****:体積平均直径(本明細書において、体積平均直径は、「平均直径」とも呼ばれる。)
実施例2は、インビトロアッセイにおいて本発明の医薬の生物活性を試験する方法を教示する。
全細胞パッチクランプ
プレーティング後、室温(19℃)にて48時間の時点で、Axopatch 200B増幅器およびDigiData 1440AとpCLAMP10.2ソフトウェア(Axon Instruments、ユニオンシティUnion City、カリフォルニア)を用いてA549細胞から全細胞電流を得た。10 kHzにて電流を記録し、5 kHzにてろ過した。培養細胞を置いたカバーガラスを1-ml容量のチャンバーに移し、倒立顕微鏡(Axiovert 100;Carl Zeiss、オーバーコッヘン、ドイツ)の架台に載せた。チャンバーが含むバス溶液1 mlの組成(mM)は、以下のとおりである:145 NaCl、2.7 KCl、1.8 CaCl2、2 MgCl2、5.5 グルコース、および10 HEPES;1M NaOH溶液でpH 7.4に調整。DMZ ユニバーサルプラー(Zeitz Instruments、マルティンスリート、ドイツ)を用い、2MVの抵抗を有するホウケイ酸ガラスパッチピペット(Harvard Apparatus、ホリストン、マサチューセッツ)を引っ張り、ポリッシュした。ピペット溶液の組成(mM)は、以下のとおりである:135 メタンスルホン酸カリウム、10 KCl、6 NaCl、1 Mg2ATP、2 Na3ATP、10 HEPES、および0.5 EGTA、1M KOH溶液でpH 7.2に調整。GVシール形成後、5分間の平衡化期間の後、0 mVにて、保持電位を記録した。不適切な電圧クランプを回避するために、試験中、ギガシールを継続的にモニターした。対象の各AP301製剤に対して、ペプチド重量から200nM以下の該製剤をバス溶液に加えた。
乾燥粉末ペプチド製剤に典型的な濃度、この実施例では20% w/w(上述のエクスベラの40% w/wよりは低い)で存在する糖(-アルコール)賦形剤は、ペプチドAP301を含む乾燥粉末製剤の生物活性を著しく減少させた(図3)。生物活性の指標としての電流は、 20%(w/w)スクロースまたは20%(w/w)マンニトールの存在下で、正常に誘導されるレベルの約30%まで減少した。
全細胞パッチクランプアッセイにおいて、AP301の乾燥粉末製剤+0%、0.1%、0.5%、1%、5%および25%(w/w)のマンニトール(図4A)またはスクロース(図4B)を、それらのインビトロ活性について試験した。アッセイの設定は、実施例2の材料および方法で記載したものと同様である。
実施例2から予想されるように、スクロースおよびマンニトールは、ペプチドAP301の生物活性において用量依存性阻害効果を有する。阻害効果は、スクロース/マンニトール濃度1%(w/w)にて著しく有害になり(約10%の活性低下)、スクロース/マンニトール濃度5%(w/w)にて特に有害になる(約30%の活性低下)。
Claims (15)
- 乾燥粉末医薬であって、
医薬が、活性剤としてTIPペプチドを含み、該ペプチドは、7-17個のアミノ酸からなり、六量体 TX1EX2X3E(ここで、X1、X2およびX3は、任意の天然または非天然アミノ酸であることができる)を含み、該ペプチドは、TNF受容体結合活性を示さず;および
医薬中の炭水化物濃度(w/w)が、5%未満、好ましくは1%未満、より好ましくは0.1%未満、特に0.01%未満である;
乾燥粉末医薬。 - 乾燥粉末医薬であって、
医薬が、単一活性剤としてTIPペプチドを含み、ペプチドは、7-17個のアミノ酸からなり、六量体 TX1EX2X3E(ここで、X1、X2およびX3は、任意の天然または非天然アミノ酸であることができる)を含み、ペプチドは、TNF受容体結合活性を示さず;および
医薬中の炭水化物濃度(w/w)が、5%未満、好ましくは1%未満、より好ましくは0.1%未満、特に0.01%未満である;
乾燥粉末医薬。 - 医薬が、どのような賦形剤も含まない、請求項1または2に記載の医薬。
- 炭水化物が、好ましくはラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、グルコース、ソルビトール、マルチトール、マンニトールおよびキシリトールから選ばれる糖類または糖アルコールである、請求項1〜3のいずれか1つに記載の医薬。
- ペプチドがアミノ酸六量体 TPEGAEを含む、および/またはペプチドが環状である、請求項1〜4のいずれか1つに記載の医薬。
- ペプチドが環状であり、
QRETPEGAEAKPWY;
PKDTPEGAELKPWY;
CGQRETPEGAEAKPWYC;
CGPKDTPEGAELKPWYC;および
六量体 TPEGAEを含む少なくとも7つのアミノ酸のフラグメント;
を含む群から選ばれる連続アミノ酸配列を含む、請求項1〜5のいずれか1つに記載の医薬。 - ペプチドが、アミノ酸配列 CGQRETPEGAEAKPWYCからなり、好ましくはC残基間のジスルフィド結合によって、C残基を介して環状化される、請求項1〜6のいずれか1つに記載の医薬。
- 医薬が、平均直径0.5〜10マイクロメーター、好ましくは平均直径1〜5マイクロメーター、より好ましくは平均直径1〜3.5マイクロメーターの粉末粒子からなる、請求項1〜7のいずれか1つに記載の医薬。
- 医薬が、疾患または病状の治療または予防における使用のためのものであり、医薬が、好ましくは乾燥粉末吸入器から吸入によって患者に投与される、請求項1〜8のいずれか1つに記載の医薬。
- 医薬が、
浮腫、好ましくは肺浮腫;および
微小および大血管障害、心筋梗塞、心臓微小血管透過性亢進、脳卒中、神経障害、網膜症、腎症、または糖尿病性足部疾患などの糖尿病患者における血管合併症の治療;および
内皮および/または上皮層の傷害によって引き起こされる、透過性亢進の減少による浮腫、好ましくは、肺炎、急性肺傷害、ARDS、細菌またはウイルス性肺疾患の治療中に起こる浮腫、より好ましくは、リステリア菌、肺炎球菌、SARSウイルス、RSVまたはインフルエンザウイルスによる感染症中に起こる浮腫;および
肺型の高山病の予防;
から選ばれる疾患または病状の治療または予防に用いるためのものである、請求項9に記載の医薬。 - 医薬が、ウイルスノイラミニダーゼの阻害剤、好ましくはザナミビルまたはオセルタミビルとともに投与され、阻害剤が、経口、非経口、鼻腔内、吸入、直腸および局所投与から選ばれる様式で患者に投与される、インフルエンザの治療または予防に使用するための、請求項9に記載の医薬。
- 医薬が、好ましくは乾燥粉末吸入器から吸入によって患者に投与される、特にインフルエンザの治療または予防に使用するための、ウイルスノイラミニダーゼの阻害剤、好ましくはザナミビルまたはオセルタミビルをさらに含む、請求項1または3〜8のいずれか1つに記載の医薬。
- 活性剤を液体に溶解または希釈して、溶液中の総固体の炭水化物含量が、5%(w/w)未満、好ましくは1%(w/w)未満、より好ましくは0.1%(w/w)未満、特に0.01%(w/w)未満である溶液を得ること;および
噴霧乾燥、噴霧凍結乾燥、超臨界流体沈殿、エアジェット粉砕、凍結乾燥またはロータリーエバポレーションによって、好ましくは噴霧乾燥によって、該溶液から溶媒を除去すること;
を含む、請求項1〜12のいずれか1つに記載の医薬の製造方法。 - 炭水化物が、好ましくはラクトース、マルトース、スクロース、トレハロース、グルコース、ソルビトール、マルチトール、マンニトールおよびキシリトールから選ばれる糖類または糖アルコールである、請求項13に記載の方法。
- 溶媒除去前の総固体濃度が、1-10%(w/v)、好ましくは 2-4%(w/v)であり;および/または
溶媒が、噴霧乾燥によって除去され、噴霧乾燥機の入口温度が、50〜110℃、好ましくは70〜90℃、より好ましくは75〜85℃であり、噴霧乾燥機の出口温度が、20〜80℃、好ましくは40〜60℃、より好ましくは45〜55℃である、請求項13または14に記載の方法。
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