RU2692126C1 - Method of producing a urea derivative with a chelate centre, tropic to a prostate-specific membrane antigen for binding technetium-99m / rhenium for diagnosing / treating prostate cancer - Google Patents
Method of producing a urea derivative with a chelate centre, tropic to a prostate-specific membrane antigen for binding technetium-99m / rhenium for diagnosing / treating prostate cancer Download PDFInfo
- Publication number
- RU2692126C1 RU2692126C1 RU2018105277A RU2018105277A RU2692126C1 RU 2692126 C1 RU2692126 C1 RU 2692126C1 RU 2018105277 A RU2018105277 A RU 2018105277A RU 2018105277 A RU2018105277 A RU 2018105277A RU 2692126 C1 RU2692126 C1 RU 2692126C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- psma
- amino
- chelate
- inhibitor
- prostate
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 title claims abstract description 45
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 title claims abstract description 45
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 title claims abstract description 18
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 title claims abstract description 7
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 title claims abstract description 7
- 239000013522 chelant Substances 0.000 title abstract description 6
- 229910052702 rhenium Inorganic materials 0.000 title description 4
- WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N rhenium atom Chemical compound [Re] WUAPFZMCVAUBPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 16
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 10
- -1 succinimide ester Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims abstract description 5
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims abstract description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims abstract description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims abstract description 4
- WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 188Re Chemical compound [188Re] WUAPFZMCVAUBPE-NJFSPNSNSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims abstract description 3
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims description 4
- HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N oic acid Natural products C1CC2C3CC=C4CC(OC5C(C(O)C(O)C(CO)O5)O)CC(O)C4(C)C3CCC2(C)C1C(C)C(O)CC(C)=C(C)C(=O)OC1OC(COC(C)=O)C(O)C(O)C1OC(C(C1O)O)OC(COC(C)=O)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1O HVFSJXUIRWUHRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 38
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 5
- IFNDNURGTWBECU-UHFFFAOYSA-N 6-[bis(pyridin-2-ylmethyl)amino]hexanoic acid Chemical compound C=1C=CC=NC=1CN(CCCCCC(=O)O)CC1=CC=CC=N1 IFNDNURGTWBECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 13
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 13
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N disuccinimidyl suberate Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)CCCCCCC(=O)ON1C(=O)CCC1=O ZWIBGKZDAWNIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 4
- CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 2-formylpyridine Chemical compound O=CC1=CC=CC=N1 CSDSSGBPEUDDEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 3
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 2
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229910052713 technetium Inorganic materials 0.000 description 2
- GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N technetium atom Chemical compound [Tc] GKLVYJBZJHMRIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 1,1-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1N(C(=O)N)C1CCCCC1 SCCCIUGOOQLDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexyl) sulfosuccinate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC HNSDLXPSAYFUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710181478 Envelope glycoprotein GP350 Proteins 0.000 description 1
- 108010048963 Glutamate carboxypeptidase Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122569 Prostate-specific membrane antigen inhibitor Drugs 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000009920 chelation Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000012502 diagnostic product Substances 0.000 description 1
- 238000004980 dosimetry Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N ethanol;ethyl acetate Chemical compound CCO.CCOC(C)=O LJQKCYFTNDAAPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 238000011170 pharmaceutical development Methods 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000012217 radiopharmaceutical Substances 0.000 description 1
- 229940121896 radiopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 230000002799 radiopharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
- A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
- A61K51/04—Organic compounds
- A61K51/041—Heterocyclic compounds
- A61K51/044—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins
- A61K51/0455—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine, rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C275/20—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
- C07C275/24—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической химии, к способам получения производного мочевины с хелатным центром, тройного к простат-специфичному мембранному антигену для связывания технеция-99м/рения и может быть использовано для диагностики рака предстательной железы (РПЖ).The invention relates to pharmaceutical chemistry, to methods for producing a urea derivative with a chelate center, a triple to prostate-specific membrane antigen for binding technetium-99m / rhenium, and can be used to diagnose prostate cancer (PCa).
Рак предстательной железы (РПЖ) является одной из наиболее частых форм злокачественных образований у мужчин Северной Америки, Европы и некоторых регионов Африки: в общемировой структуре онкологической заболеваемости он занимает шестое место, а среди мужчин - третье. В России рак простаты занимает 4-е место, при этом, у 60-80% пациентов при первичном обследовании выявляются местно-распространенные формы рака или метастатическое поражение отдаленных органов и тканей. Наиболее часто используемым радионуклидом для создания радиодиагностических препаратов выступает технеций-99м (99mTc), проведение исследования с которым доступно на территории всей Российской Федерации (более 250 радиодиагностических подразделений). Главным достоинством радиофармпрепарата на основе меченной 99mTc малой высокоспецифичной синтетической молекулы является то, что визуализация опухоли предстательной железы с их использованием может быть произведена с помощью гамма-камеры, что исключает инвазивный характер исследования, значительно снижает стоимость диагностической процедуры, позволяет не только оценить распространенность опухолевого процесса (состояние первичного опухолевого узла, регионарных лимфатических узлов, а так же выявление отдаленных метастазов), но и выполнять многократные обследования с целью оценки динамики на фоне проводимого лечения.Prostate cancer (prostate cancer) is one of the most common forms of malignancy in men in North America, Europe and some regions of Africa: it ranks sixth in the global structure of cancer incidence and third in men. In Russia, prostate cancer takes the 4th place, while in 60-80% of patients, during the initial examination, locally prevalent forms of cancer or metastatic lesion of distant organs and tissues are detected. The most commonly used radionuclide for creating radio diagnostic products is technetium-99m ( 99m Tc), a study with which is available throughout the Russian Federation (more than 250 radio diagnostic units). The main advantage of the radiopharmaceutical based on the 99m Tc-labeled small highly specific synthetic molecule is that visualization of the prostate gland with its use can be performed using a gamma camera, which eliminates the invasive nature of the study, significantly reduces the cost of the diagnostic procedure, allows not only to estimate the prevalence of tumor process (the state of the primary tumor site, regional lymph nodes, as well as the detection of distant metastases), but also lnyat multiple surveys to assess the dynamics on the background of the treatment.
Главной мишенью в диагностике РПЖ является ПСМА - мембранный гликопротеин II типа с глутамат-карбоксипептидазной активностью, гиперэкспрессия которого отмечается на поверхности опухолевых клеток при различных стадиях рака предстательной железы. Одним из перспективных ингибиторов ПСМА на основе коньюгатов карбамида (мочевины) с аминокислотами является соединение с химическим названием (3S,7S,25S,28S)-33-амино-25,28-дибензил-5,13,20,23,26,29-гексаоксо-4,6,12,29,24,27,30-гептаазатриоктан-1,3,7-трикарбоновая кислота (например, в виде трифторацетата) (фиг. 1). Далее по тексту данное соединение будет обозначено как Glu-urea-Lys-дифенил-ПСМА-лиганд. Ввиду своей недостаточной реакционной способности описываемый ингибитор ПСМА способен связывать 99mTc/186/188Re только путем предварительного присоединения к нему хелатирующего агента [1, 2].The main target in the diagnosis of prostate cancer is PSMA, a type II membrane glycoprotein with glutamate carboxypeptidase activity, which is overexpressed on the surface of tumor cells at various stages of prostate cancer. One of the promising inhibitors of PSMA based on carbamide (urea) conjugates with amino acids is a compound with the chemical name (3S, 7S, 25S, 28S) -33-amino-25,28-dibenzyl-5,13,20,23,26,29 -hexaoxo-4,6,12,29,24,27,30-heptaazatriooctane-1,3,7-tricarboxylic acid (for example, in the form of trifluoroacetate) (Fig. 1). Hereinafter, this compound will be designated as Glu-urea-Lys-diphenyl-PSMA-ligand. Due to its insufficient reactivity, the described PSMA inhibitor is able to bind 99m Tc / 186/188 Re only by first attaching a chelating agent to it [1, 2].
В настоящее время активно разрабатываются способы получения и технологии мечения ингибиторов ПСМА технецием-99м [3, 4].Currently, methods for the production and technology of labeling PSMA inhibitors with technetium-99m [3, 4] are being actively developed.
Известны способы получения производных мочевины с хелатными центрами на основе производных пиридина, тропных к ПСМА [5].Known methods for producing urea derivatives with chelate centers based on pyridine derivatives that are tropic to PSMA [5].
Представлены в патенте меченые ингибиторы ПСМА, их биологическое распределение и использование в качестве диагностических агентов [6]. Описание меченых ингибиторов ПСМА включает в себе изложение способов получения ингибиторов ПСМА и их коньюгатов с хелатными центрами, в том числе и с производными пиридина. Получение таких конъюгатов проводят с применением сукциимидных эфиров различных биспиридил хелаторов, которые получают в избытке дисукцимидил суберата (DSS) в диметилформамиде. К раствору ингибитора ПСМА (0,035 г, 0,107 ммоль в 0,5 мл метанола) добавляют при перемешивании при комнатной температуре в течение 10 ч сукциимидный эфир биспиридил хелатора (0,100 г, 0,107 ммоль в 6 мл диметилформамида) и 0,2 мл триэтиламина. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, продукт выделяют экстракцией метиленхлоридом из водного слоя с последующей очисткой флэш-хроматографией (50/50 метанол/метиленхлорид). Далее проводят гидролиз для снятия зашиты с карбоксильных групп, используя трифторуксусную кислоту 7 мл и анизола 0,3 мл при перемешивании 10 мин, раствор выпаривают под вакуумом, промывают диэтиловым эфиром и водой. Затем грубый продукт очищают ВЭЖХ (75/25 вода (0,1% TFA)/ ацетонитрил (0,1%TFA), скорость потока 2 мл/мин). Выход составляет 65%. Данный способ получения характеризуется сложной схемой, применением токсичных растворителей, длительностью процесса, а также требует тщательную очистку от побочных продуктов и непрореагировавших реагентов. Также, в способе не предложены условия получения на основе молекулы Glu-urea-Lys-дифенил-ПСМА-лиганда.Labeled PSMA inhibitors are presented in the patent, their biological distribution and use as diagnostic agents [6]. The description of labeled PSMA inhibitors includes a description of the methods for producing PSMA inhibitors and their conjugates with chelate centers, including pyridine derivatives. The preparation of such conjugates is carried out using succinimide esters of various bispyridyl chelators, which are prepared in excess of disuccinimidyl suberate (DSS) in dimethylformamide. To a solution of the PSMA inhibitor (0.035 g, 0.107 mmol in 0.5 ml of methanol), the succinimide ester of bispyridyl chelator (0.100 g, 0.107 mmol in 6 ml of dimethylformamide) and 0.2 ml of triethylamine are added with stirring at room temperature. The reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the product is isolated by extraction with methylene chloride from the aqueous layer, followed by purification by flash chromatography (50/50 methanol / methylene chloride). Next, hydrolysis is carried out to remove protection from carboxyl groups using trifluoroacetic acid 7 ml and anisole 0.3 ml with stirring for 10 minutes, the solution is evaporated under vacuum, washed with diethyl ether and water. Then the crude product was purified by HPLC (75/25 water (0.1% TFA) / acetonitrile (0.1% TFA),
Известен способ получения комплексов технеция и рения с бис(гетероарилами) и способы их использования как ингибиторов ПСМА [7]. В патенте также первоначально указаны способы получения ряда производных мочевины, в том числе в качестве гетероарилов представлены производные пиридина (фиг. 2). В работе не изложены детальные описания способов получения соединений, однако указано, что присоединение хелатирующего агента с гетероциклическими или алифатическими донорными группами проводится с помощью реактива HATU (2-(1Н-7-Азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметил уроний гексафторфосфат метанамин) в присутствии триэтиламина (фиг. 3). При этом защита на карбоксильных группах первоначально сохранена. Снятие защиты происходит в жестких условиях после мечения рением или технецием, что является трудоемким процессом, снижающим выходы целевых продуктов и непригодно для будущего применения в клинике. Выходы составляют от 20 до 50%. Также, в способе не предложены условия получения на основе молекулы Glu-urea-Lys-дифенил-ПСМА-лиганда.A method of obtaining complexes of technetium and rhenium with bis (heteroaryl) and methods for their use as inhibitors of PSMA [7]. The patent also initially indicates methods for producing a number of urea derivatives, including pyridine derivatives as heteroaryls (Fig. 2). The work does not provide detailed descriptions of the methods for preparing compounds, however, it is indicated that the addition of a chelating agent with heterocyclic or aliphatic donor groups is carried out using the HATU reagent (2- (1H-7-Azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3 -tetramethyl-uronium hexafluorophosphate methaneamine) in the presence of triethylamine (Fig. 3). The protection on carboxyl groups is initially preserved. Deprotection occurs in harsh conditions after labeling with rhenium or technetium, which is a time consuming process that reduces the yield of the target products and is unsuitable for future use in the clinic. Outputs range from 20 to 50%. Also, the method does not suggest conditions for the preparation based on the Glu-urea-Lys-diphenyl-PSMA-ligand molecule.
Представлены три способа получения меченых ингибиторов ПСМА, их биологическое распределение и использование в качестве диагностических агентов [8-10]. Различные 99mTc/Re-меченые соединения получали путем присоединения известных хелатирующих агентов Tc/Re к аминофункциональному ингибитору PSMA с или без применения линкера с переменной длиной. В том числе описаны способы получения синтетической молекулы ингибитора ПСМА посредством ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот. Но в качестве ингибитора ПСМА не упоминается объект предлагаемого способа.Three methods for the preparation of labeled PSMA inhibitors are presented, their biological distribution and use as diagnostic agents [8-10]. Various 99m Tc / Re-labeled compounds were prepared by attaching the known Tc / Re chelating agents to the amino functional PSMA inhibitor with or without the use of a variable-length linker. Including described methods for producing a synthetic molecule of a PSMA inhibitor by means of ω-bis (pyridin-2-ylmethyl) amino) aliphatic acids. But as an inhibitor of PSMA is not mentioned the object of the proposed method.
Так, предлагается один из способов присоединения хелатирующего агента к целевой молекуле посредством применения высокотоксичного пиридин-2-карбальдегида с последующим снятием защиты с карбоксильных групп ингибитора ПСМА под действием трифторуксусной кислоты в метиленхлориде в течение 4 часов (фиг. 4). В этом способе к ингибитору ПСМА через амино-группу в его структуре присоединяют пиридин-2-карбальдегид в присутствии NaBH(ОАс)3 в среде метиленхлорида при перемешивании при комнатной температуре в течение 4 часов. Выходы продуктов не охарактеризованы, но данный способ отличается низкими выходами.Thus, one of the ways of attaching a chelating agent to the target molecule is proposed through the use of highly toxic pyridine-2-carbaldehyde followed by the removal of protection from the carboxyl groups of the PSMA inhibitor under the action of trifluoroacetic acid in methylene chloride for 4 hours (Fig. 4). In this method, pyridine-2-carbaldehyde is added to the PSMA inhibitor through an amino group in its structure in the presence of NaBH (OAc) 3 in methylene chloride with stirring at room temperature for 4 hours. The outputs of the products are not characterized, but this method has a low output.
Представлен также второй способ получения ингибитора ПСМА с биспиридил хелатором, включающий в себя две основные стадии. На первой стадии к ингибитору ПСМА прибавляют избыток дисукцимидил суберата (DSS) в диметилформамиде и перемешивают при комнатной температуре в течение 2 часов, получают сукцинимидное производное ингибитора ПСМА (фиг. 5). На второй стадии проводят конъюгацию между сукцинимидным производным ингибитора ПСМА с амино-группой биспиридил хелатора с различной длиной углеродной цепи в среде диметилформамида в присутствии триэтиламина в течение 8 часов перемешивая при комнатной температуре. Далее реакционную смесь упаривают при пониженном давлении, продукт выделяют экстракцией метиленхлоридом из водного слоя с последующей очисткой флэш-хроматографией (50/50 метанол/мети ленхлорид). Далее, для снятия зашиты с карбоксильных групп проводят гидролиз, используя трифторуксусную кислоту 7 мл и анизола 0,3 мл при перемешивании 20 мин, раствор выпаривают под вакуумом, промывают диэтиловым эфиром и водой. Затем грубый продукт очищают ВЭЖХ (75/25 вода (0,1% TFA)/ ацетонитрил (0,1%TFA), скорость потока 2 мл/мин). Данный способ получения также отличается применением токсичных растворителей метиленхлорида и метанола, трудоемкой схемой с невысокими выходами по стадиям.Also presented is a second method for preparing a PSMA inhibitor with a bispyridyl chelator, which includes two main stages. In the first stage, an excess of disuccimidyl suberate (DSS) in dimethylformamide is added to the PSMA inhibitor and stirred at room temperature for 2 hours to obtain the succinimide derivative of the PSMA inhibitor (Fig. 5). In the second stage, conjugation between the succinimide derivative of the PSMA inhibitor with the amino group of bispyridyl chelator with a different carbon chain length in dimethylformamide in the presence of triethylamine is carried out for 8 hours while stirring at room temperature. Next, the reaction mixture is evaporated under reduced pressure, the product is isolated by extraction with methylene chloride from the aqueous layer, followed by purification by flash chromatography (50/50 methanol / methylene chloride). Next, to remove the protection from the carboxyl groups, hydrolysis is carried out using trifluoroacetic acid 7 ml and anisole 0.3 ml with stirring for 20 minutes, the solution is evaporated under vacuum, washed with diethyl ether and water. Then the crude product was purified by HPLC (75/25 water (0.1% TFA) / acetonitrile (0.1% TFA),
Наиболее близким к предлагаемому способу можно считать способ получения, описанный также в трех патентах [9]. В этом способе присоединение хелатирующего агента - сукцинимид-1-ил 5-(бис(пиридин-2-илметил)амино)пентаноата к амино-группе ингибитора ПСМА осуществляют в метиленхлориде в присутствии триэтиламина при перемешивании при комнатной температуре, далее продукт выделяют экстракцией этилацетатом, промывают водой, насыщенным раствором натрия хлорида и сушат, используя безводный натрия сульфат. Далее очищают флэш-хроматографией (50/50 метанол/метиленхлорид). Снятие защиты с карбоксильных групп проводят под действием трифторуксусной кислоты в метиленхлориде в течение 4 часов, растворители удаляют досуха. Остаток растворяют в 7 мл воды и промывают метиленхлоридом (3×10 мл), водный слой концентрируют под вакуумом. Затем грубый продукт очищают ВЭЖХ (80/20 вода (0,1% TFA)/ ацетонитрил (0,1%TFA)). Выход продукта указан из расчета последней стадии и составляет 73% (фиг. 6).The closest to the proposed method can be considered the method of production, also described in three patents [9]. In this method, the addition of a chelating agent, succinimid-1-yl 5- (bis (pyridin-2-ylmethyl) amino) pentanoate to the amino group of the PSMA inhibitor is carried out in methylene chloride in the presence of triethylamine with stirring at room temperature, then the product is isolated by extraction with ethyl acetate, washed with water, saturated sodium chloride solution, and dried using anhydrous sodium sulfate. Then purified by flash chromatography (50/50 methanol / methylene chloride). Deprotection of the carboxyl groups is carried out under the action of trifluoroacetic acid in methylene chloride for 4 hours, the solvents are removed to dryness. The residue is dissolved in 7 ml of water and washed with methylene chloride (3 × 10 ml), the aqueous layer is concentrated under vacuum. The crude product is then purified by HPLC (80/20 water (0.1% TFA) / acetonitrile (0.1% TFA)). The yield of the product is indicated at the rate of the last stage and is 73% (Fig. 6).
Недостатками этого способа является необходимость применение сложной схемы синтеза, способов очистки с токсичными растворителями, также в патенте не указано хелатирование молекулы Glu-urea-Lys-дифенил-ПСМА-лиганда.The disadvantages of this method are the need to use a complex synthesis scheme, methods of purification with toxic solvents, also in the patent is not specified chelation of the molecule Glu-urea-Lys-diphenyl-PSMA-ligand.
Новый технический результат - повышение селективности способа и выходов целевых продуктов, повышение универсальности.A new technical result is an increase in the selectivity of the method and the yield of the target products, an increase in versatility.
Для достижения нового технического результата в способе получения производного мочевины с хелатным центром, тропного к простат-специфичному мембранному антигену для связывания технеция-99 м/рения 188/186 для диагностики рака предстательной железы, включающем получение конъюгата ингибитора простат-специфичного мембранного антигена (ПСМА) с хелатирующим агентом на основе сукциимидного эфира ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот, в качестве ингибитора ПСМА используют (3S,7S,25S,28S)-33-амино-25,28-дибензил-5,13,20,23,26,29-гексаоксо-4,6,12,29,24,27,30-гептаазатриоктан-1,3,7-трикарбоновую кислоту, а в качестве хелатирующего агента - сукцинимид-1-ил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино)гексаноат, присоединение хелатирующего агента к ингибитору проводят при мольном соотношении 1 : 1,2 - 5,0 в 10-200 ммоль фосфатном/или боратном/или карбонатном буфере с рН=6,5-9,0 / или в воде очищенной / или в физиологическом растворе натрия хлорида с добавлением и/или без ацетонитрила или диметилформамида, синтез проводят при комнатной температуре при перемешивании в течение 2-12 часов или инкубируют 12-24 часа при температуре 5-10°С, далее продукт очищают полупрепаративной высокоэффективной хроматографии (ВЭЖХ).To achieve a new technical result in the method of obtaining a urea derivative with a chelate center, tropic to a prostate-specific membrane antigen for binding technetium-99 m / rhenium 188/186 for the diagnosis of prostate cancer, including the preparation of a prostate-specific membrane antigen inhibitor conjugate (PSMA) with a chelating agent based on ω-bis (pyridin-2-ylmethyl) amino) aliphatic acid succinic ester, (3S, 7S, 25S, 28S) -33-amino-25,28-dibenzyl-5,13 are used as PSMA inhibitors , 20,23,26,29-hexaoxo-4,6,12,29,24,27,30-g ptaazatriooctan-1,3,7-tricarboxylic acid, and as a chelating agent - succinimide-1-yl 6- (bis (pyridin-2-ylmethyl) amino) hexanoate, the addition of the chelating agent to the inhibitor is carried out at a molar ratio of 1: 1, 2-5.0 in 10-200 mmol of phosphate / or borate / or carbonate buffer with pH = 6.5-9.0 / or in purified water or in physiological sodium chloride solution with and / or without acetonitrile or dimethylformamide, the synthesis is carried out at room temperature with stirring for 2-12 hours or incubated for 12-24 hours at a temperature of 5-10 ° C then the product is purified by semi-preparative high performance chromatography (HPLC).
Получают продукт с выходом более 90%.Get the product with a yield of more than 90%.
Отличительные признаки проявили в заявляемой методике совокупности новые свойства явным образом не вытекающие из уровня техники в данной области и не очевидные для специалиста.Distinctive features showed in the claimed method a combination of new properties that are not explicitly derived from the state of the art in this field and are not obvious to a specialist.
Предлагаемая совокупность признаков не описана в патентной и научно-технической литературе.The proposed set of features is not described in the patent and scientific and technical literature.
Примеры конкретных способов полученияExamples of specific methods of obtaining
Пример 1. Методика синтеза сукцинимид-1-ил 6-(бис(пиридин-2-илметил)амино) гексаноата (DPAH-NHS-ester)Example 1. Method for the synthesis of succinimide-1-yl 6- (bis (pyridin-2-ylmethyl) amino) hexanoate (DPAH-NHS-ester)
Синтез проводят как описано в патенте [11], используя циклогексанон. На последней стадии проводят активацию 6-(ди(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты. Для этого в круглодонной колбе к смеси 6-(ди(пиридин-2-илметил)амино)гексановой кислоты (в виде соли гидрохлорида) (1,200 г, 3,48 ммоль) в 6 мл тетрагидрофурана добавляют триэтиламин (0,510 мл, 3,48 ммоль) и далее смесь перемешивают 30 мин при комнатной температуре. Затем N-гидроксисукцинимид (0,474 г, 4,2 ммоль) and N,N-дициклогексилкарбодиимид (0,867 г, 4,2 ммоль) добавляют. Перемешивают 48 часов при комнатной температуре. Конец реакции определяют методом тонкослойной хроматографии (элюент: этилацетат - этанол = 10:3). На хроматограмме должно быть только одно основное пятно с Rf 0,35. Выпавший осадок N,N-дициклогексилмочевины отфильтровывают. В фильтрате отгоняют тетрагидрофуран, к полученному маслу добавляют 10 мл воды и экстрагируют метиленхлоридом (3×15 мл). Метиленхлоридное извлечение сушат над безводным натрия сульфатом и растворитель отгоняют. Полученный продукт подвергают очистки методом колоночной хроматографии на силикагели с использованием в качестве элюента смесь гексан - этилацетат (1:1) постепенно повышая градиент последнего. Полученную светло-желтую маслообразную массу сушат под вакуумом. Ориентировочная масса промежуточного продукта сукцинимид-1-ил 6-(ди(пиридин-2-илметил)амино)гексаноата (DPAH-NHS ester) составляет 0,874 г (62%).The synthesis is carried out as described in the patent [11], using cyclohexanone. At the last stage, 6- (di (pyridin-2-ylmethyl) amino) hexanoic acid is activated. To do this, in a round-bottomed flask, a mixture of 6- (di (pyridin-2-ylmethyl) amino) hexanoic acid (as a hydrochloride salt) (1,200 g, 3.48 mmol) in 6 ml of tetrahydrofuran is added to triethylamine (0.510 ml, 3.48 mmol) and then the mixture is stirred for 30 min at room temperature. Then N-hydroxysuccinimide (0.474 g, 4.2 mmol) and N, N-dicyclohexylcarbodiimide (0.867 g, 4.2 mmol) are added. Stirred for 48 hours at room temperature. The end of the reaction is determined by thin layer chromatography (eluent: ethyl acetate - ethanol = 10: 3). There should be only one major stain on the chromatogram with R f 0.35. The precipitated N, N-dicyclohexylurea is filtered off. Tetrahydrofuran is distilled off in the filtrate, 10 ml of water are added to the resulting oil and extracted with methylene chloride (3 × 15 ml). The methylene chloride extraction is dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent is distilled off. The resulting product is subjected to purification by the method of column chromatography on silica gels using a mixture of hexane - ethyl acetate (1: 1) as eluent and gradually increasing the gradient of the latter. The resulting light yellow oily mass is dried under vacuum. The estimated mass of the intermediate product, succinimide-1-yl 6- (di (pyridin-2-ylmethyl) amino) hexanoate (DPAH-NHS ester), is 0.874 g (62%).
Пример 2. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 2. The method of obtaining a derivative of urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
2⋅10-3 ммоль (2 мг) Glu-urea-Lys-дифенил-ПСМА-лиганда, полученного как описано в источнике [2], растворяют в 0,5 мл 10 ммоль фосфатном буфере (PBS) (рН=8,0), добавляют 2,4⋅10-3 ммоль DPAH-NHS ester (1 мг) в 0,5 мл 10 ммоль PBS (рН=8,0), содержащем 20% ацетонитрила, перемешивают 12 часов при комнатной температуре. Контроль за ходом реакции осуществляют с помощью жидкостной хроматографии в подкисленной трифторуксусной кислотой (TFA) среде (tR = 14,077 мин, система Ultimate 3000 («Thermo», Германия), колонка Luna С18(2) 5 мкм, 100 А°, 250×4.6 мм, градиент концентрации: 0 мин 100% А (0% В), 5 мин 80% А (20% В), 10 мин 65% А (35% В), 15 мин 50% А (50% В), 25 мин 20% А (80% В), 30 мин 0% А (100% В), 32 мин 95% А (5% В), где система А - 0,1% TFA в воде и система В - 0,1% TFA в ацетонитриле, скорость потока 1 мл/мин) (фиг. 8). Очистку продукта проводят полупрепаративным методом (система Ultimate 3000 («Dionex», Германия), колонка Luna С18(2) 10 мкм, 100 А°, 250×10 мм, градиент концентрации 0 мин 100% А (0% В), 5 мин 80% А (20% В), 10 мин 65% А (35% В), 15 мин 50% А (50% В), 25 мин 20% А (80% В), 30 мин 0% А (100% В), 32 мин 95% А (5% В), где система А - 0,1% TFA в воде и система В - 0,1% TFA в ацетонитриле, скорость потока 5 мл/мин). Фракции, соответствующие целевому продукту (tR = 14,110 мин), объединяют и лиофилизируют. Выход продукта составил 95%, m/z 1179,9 (М+Н)+ (фиг. 9).2⋅10 -3 mmol (2 mg) Glu-urea-Lys-diphenyl-PSMA-ligand, obtained as described in source [2], is dissolved in 0.5 ml of 10 mmol phosphate buffer (PBS) (pH = 8.0 ), add 2.4⋅10 -3 mmol of DPAH-NHS ester (1 mg) in 0.5 ml of 10 mmol of PBS (pH = 8.0) containing 20% acetonitrile, stirred for 12 hours at room temperature. Control over the course of the reaction is carried out using liquid chromatography in an acidified trifluoroacetic acid (TFA) medium (t R = 14.077 min, Ultimate 3000 system ("Thermo", Germany), column Luna C18 (2) 5 μm, 100 A ° , 250 × 4.6 mm, concentration gradient: 0
Пример 3. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 3. The method of obtaining a derivative of urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 50 ммоль PBS. Выход продукта составил 94%.The reaction mixture was prepared as in Example 2 with the difference that 50 mmol of PBS was used as the medium. The product yield was 94%.
Пример 4. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 4. The method of obtaining a derivative of urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 100 ммоль PBS. Выход продукта составил 94,5%.The reaction mixture was prepared in the same manner as in Example 2 with the difference that 100 mmol of PBS was used as the medium. The product yield was 94.5%.
Пример 5. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 5. The method of obtaining a derivative of urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 150 ммоль PBS. Выход продукта составил 93%.The reaction mixture was prepared in the same manner as in Example 2 with the difference that 150 mmol of PBS was used as the medium. The product yield was 93%.
Пример 6. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 6. The method of obtaining a urea derivative with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 200 ммоль PBS. Выход продукта составил 90%.The reaction mixture was prepared in the same manner as in Example 2 with the difference that 200 mmol of PBS was used as the medium. The product yield was 90%.
Пример 7. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 7. The method of obtaining a derivative of urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 10 ммоль PBS (рН=6,0). Выход продукта составил 75%.The reaction mixture was prepared in the same way as in example 2 with the difference that 10 mmol of PBS (pH = 6.0) was used as the medium. The product yield was 75%.
Пример 8. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 8. The method of obtaining a derivative of urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 10 ммоль PBS (рН=6,5). Выход продукта составил 80%.The reaction mixture was prepared as in Example 2 with the difference that 10 mmol of PBS (pH 6.5) was used as the medium. The product yield was 80%.
Пример 9. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 9. The method of obtaining the derived urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 10 ммоль PBS (рН=7,0). Выход продукта составил 84%.The reaction mixture was prepared in the same way as in example 2 with the difference that 10 mmol of PBS (pH = 7.0) was used as the medium. The product yield was 84%.
Пример 10. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 10. The method of obtaining the derived urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 10 ммоль PBS (рН=7,5). Выход продукта составил 88%.The reaction mixture is prepared as in Example 2 with the difference that 10 mmol of PBS (pH = 7.5) is used as the medium. The product yield was 88%.
Пример 11. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 11. The method of obtaining a derivative of urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 10 ммоль PBS (рН=8,5). Выход продукта составил 90%.The reaction mixture is prepared in the same way as in example 2 with the difference that 10 mmol of PBS (pH = 8.5) is used as the medium. The product yield was 90%.
Пример 12. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 12. The method of obtaining the derived urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 10 ммоль PBS (рН=9,0). Выход продукта составил 89%.The reaction mixture is prepared in the same way as in example 2 with the difference that 10 mmol of PBS (pH = 9.0) is used as the medium. The product yield was 89%.
Пример 13. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 13. The method of obtaining a derivative of urea with a chelate center, corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют 100 ммоль боратного буфера (рН=8,0). Выход продукта составил 92%.The reaction mixture was prepared in the same way as in example 2 with the difference that 100 mmol of borate buffer (pH = 8.0) was used as the medium. The product yield was 92%.
Пример 14. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 14. The method of obtaining a derivative of urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют физиологичный раствор натрия хлорида. Выход продукта составил 89%.The reaction mixture is prepared in the same way as in example 2 with the difference that a physiological solution of sodium chloride is used as the medium. The product yield was 89%.
Пример 15. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 15. The method of obtaining a derivative of urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что в качестве среды используют воду очищенную. Выход продукта составил 87%.The reaction mixture is prepared in the same way as in example 2 with the difference that purified water is used as the medium. The product yield was 87%.
Пример 16. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 16. The method of obtaining the derived urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что вместо ацетонитрила добавляют диметилформамид. Выход продукта составил 92%.The reaction mixture is prepared as in Example 2 with the difference that dimethylformamide is added instead of acetonitrile. The product yield was 92%.
Пример 17. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 17. The method of obtaining the derived urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что синтез проводят при комнатной температуре в течение 1 часа. Выход продукта составил 76%.The reaction mixture is prepared as in example 2 with the difference that the synthesis is carried out at room temperature for 1 hour. The product yield was 76%.
Пример 18. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 18. The method of obtaining the derived urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что синтез проводят при комнатной температуре в течение 24 часов. Выход продукта составил 95%.The reaction mixture is prepared as in example 2 with the difference that the synthesis is carried out at room temperature for 24 hours. The product yield was 95%.
Пример 19. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 19. The method of obtaining derived urea with a chelate center, corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что синтез проводят при комнатной температуре в течение 2 часов. Выход продукта составил 90%.The reaction mixture is prepared as in example 2 with the difference that the synthesis is carried out at room temperature for 2 hours. The product yield was 90%.
Пример 20. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 20. The method of obtaining the derived urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что синтез проводят 12 часов при температуре 5-10°С. Выход продукта составил 85%.The reaction mixture is prepared as in example 2 with the difference that the synthesis is carried out for 12 hours at a temperature of 5-10 ° C. The product yield was 85%.
Пример 21. Методика получения производного мочевины с хелатным центром, отвечающего формуле (фиг. 7)Example 21. The method of obtaining the derived urea with a chelate center corresponding to the formula (Fig. 7)
Реакционную смесь готовят так же, как и в примере 2 с тем отличием, что синтез проводят 24 часа при температуре 5-10°С. Выход продукта составил 93%.The reaction mixture is prepared in the same way as in example 2 with the difference that the synthesis is carried out for 24 hours at a temperature of 5-10 ° C. The product yield was 93%.
Обоснование режимаJustification mode
Проведенные исследования позволили сделать следующие выводы.Studies have led to the following conclusions.
Реакция конъюгации Glu-urea-Lys-дифенил-ПСМА-лиганда с хелатирующим агентом DPAH-NHS ester проявляет существенную зависимость от рН. При низких значениях рН (менее 6,5) и высоких (более 9,0) происходит процесс гидролиза DPAH-NHS ester, являющего сукцинимидным эфиром. Оптимальным значением рН для модификации является 6,5-9,0 (примеры 2, 7-12). Молярность буферного раствора также не существенно влияет на выход целевого продукта, но наиболее подходящим является использование буферных растворов от 10 до 200 ммоль (примеры 2-7). Для модификации используют фосфатный, боратный, карбонатный буферные растворы, физиологичный раствор натрия хлорида или воду очищенную (примеры 2, 13-15). Выходы целевого продукта в разных растворителях выше 80%, следовательно, для модификации Glu-urea-Lys-дифенил-ПСМА-лиганда можно проводить в указанных растворителях, однако, предпочтительнее фосфатный буфер. В качестве со-растворителей можно применять 10 - 20% ацетонитрила или диметилформамида, выходы целевого продукта выше 90% (примеры 2, 16). Для достижения высоких выходов необходимо проводить синтез при комнатной температуре при перемешивании в течение 2-12 часов или 12-24 часа при температуре 5-10°С (примеры 2, 18-21).The conjugation reaction of Glu-urea-Lys-diphenyl-PSMA-ligand with a chelating agent DPAH-NHS ester shows a significant dependence on pH. At low pH values (less than 6.5) and high (more than 9.0), the process of hydrolysis of DPAH-NHS ester, which is a succinimide ester, occurs. The optimum pH value for modification is 6.5-9.0 (examples 2, 7-12). The molarity of the buffer solution also does not significantly affect the yield of the target product, but the most appropriate is the use of buffer solutions from 10 to 200 mmol (examples 2-7). For the modification, phosphate, borate, carbonate buffer solutions, physiological sodium chloride solution or purified water are used (examples 2, 13-15). The outputs of the target product in different solvents above 80%, therefore, to modify Glu-urea-Lys-diphenyl-PSMA-ligand can be carried out in these solvents, however, preferably phosphate buffer. 10–20% acetonitrile or dimethylformamide can be used as co-solvents; the yields of the desired product are above 90% (examples 2, 16). To achieve high yields, it is necessary to carry out the synthesis at room temperature with stirring for 2-12 hours or 12-24 hours at a temperature of 5-10 ° C (examples 2, 18-21).
Источники информации, принятые во внимание при составлении описания:Sources of information taken into account in the preparation of the description:
1) Радионуклидная диагностика рака предстательной железы: позитронно-эмиссионная томография с 68GA-PSMA-ингибиторами и их фармразработка / А.А. Ларенков, Г.Е. Кодина // Медицинская радиология и радиационная безопасность. 2017. Том 62. №6, с/ 58-74. DOI 10.12737/article_5a2542f7216cb3.016776101) Radionuclide diagnosis of prostate cancer: positron emission tomography with 68 GA-PSMA inhibitors and their pharmaceutical development / A.A. Larenkov, G.E. Codina // Medical Radiology and Radiation Safety. 2017. Vol. 62. No. 6, p / 58-74. DOI 10.12737 / article_5a2542f7216cb3.01677610
2) Синтез коньюгатов лигандов простатического специфического мембранного антигена с доксорубицином для терапии рака предстательной железы и их биологическое тестирование / А.Э. Мачулкин, А.С.Гаранина, И.И. Киреев, И.Б. Алиева, Е.К. Белоглазкина, Н.В. Зык, В.Э. Котелянский, А.Г. Мажуга // Российский биотерапевтический журнал. Спецвыпуск. Т. 16.2017. С. 51.2) Synthesis of ligand conjugates of prostate specific membrane antigen with doxorubicin for the treatment of prostate cancer and their biological testing / A.E. Machulkin, A.S.Garanina, I.I. Kireev, I.B. Aliyeva, E.K. Beloglazkina, N.V. Zyk, V.E. Kotelyansky, A.G. Mazhuga // Russian Biotherapeutic Journal. Special edition. T. 16.2017. S. 51.
3) Design, Synthesis, and Pre-clinical Evaluation of Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA)-Targeted 99mTc-Radioimaging Agents / Sumith A Kularatne, Zhigang Zhou, Jun Yang, Carol Beth Post, and Philip S. Low // Mo/. Pharmaceutics, 2009, 6 (3), pp 790-800, DOI: 10.1021/mp90007123) Prostate-Specific Membrane Antigen (PSMA) -Targeted 99mTc-Radioimaging Design, Synthesis, and Pre-clinical Summing, Zhigang Zhou, Jun Yang, Carol Beth Post, and Philip S. Low // Mo / . Pharmaceutics, 2009, 6 (3), pp 790-800, DOI: 10.1021 / mp9000712
4) С. Santos-Cuevas, J. Davanzo, G. Ferro-Flores, F.O. 
5) G. Lu, K.P. Maresca, S.M. Hillier, C.N. Zimmerman, W.C. Eckelman, J.L. Joyal, J.W. Babich / Synthesis and SAR of 99mTc/Re-labeled small molecule prostate specific membrane antigen inhibitors with novel polar chelates//Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013) 23:1557-1563.5) G. Lu, K.P. Maresca, S.M. Hillier, C.N. Zimmerman, W.C. Eckelman, J.L. Joyal, J.W. Babich / Synthesis and SAR of 99mTc / Re-labeled specific membrane antigen inhibitors with novel polar chelates // Bioorg. Med. Chem. Lett. (2013) 23: 1557-1563.
6) Patent HK1215249 (A1). Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), biological evaluation, and use as imaging agents. Pomper, Martin Gilbert,; Ray, Sangeeta,; Mease, Ronnie C.; Foss, Catherine / 2016-08-19.6) Patent HK1215249 (A1). Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), biological evaluation. Pomper, Martin Gilbert ,; Ray, Sangeeta ,; Mease, Ronnie C .; Foss, Catherine / 2016-08-19.
7) Patent WO 2010065899. Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods of use thereof for a inhibiting PSMA / John W. Babich, Craig Zimmerman, John Joyal, Kevin P. Maresca, John Marquis,Genliang Lu, Jian-Cheng Wang, Shawn Hillier // 10 июн 2010.7) Patent WO 2010065899. It is a process of inhibiting PSMA / John W. Babich, Craig Zimmerman, John Joyal, Kevin P. Maresca, John Marquis, Genliang Lu, Jian- Cheng Wang, Shawn Hillier
8) Patent WO 2009002529A2. Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents / Martin Gilbert Pomper, Sangeeta Ray, Ronnie C. Mease, Catherine Foss // 2007-06-26.8) Patent WO2009002529A2. Labeled inhibitors (psma), labeled inhibitors of prostate, biological monitoring, Sangeeta Ray, Ronnie C. Mease, Catherine Foss // 2007-06-26.
9) AU 2015203742(A1). Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), biological evaluation, and use as imaging agents / Catherine Foss, Martin Gilbert Pomper, Sangeeta Ray, Ronnie C. Mease // 2015-07-30.9) AU 2015203742 (A1). Imaging agents / labeled antigens (PSMA), labeled agglomeration agents, Sangeeta Ray, Ronnie C. Mease // 2015-07-30.
10) US 2015/0246144 A1. Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (PSMA), biological evaluation, and use as imaging agents / Martin Gilbert Pomper, Sangeeta Ray, Ronnie C. Mease, Catherine Foss // 2015-09-03.10) US 2015/0246144 A1. Labeled inhibitors (PSMA), labeled inhibitors of prostate, biological monitoring, Sangeeta Ray, Ronnie C. Mease, Catherine Foss // 2015-09-03.
11) Патент №2616974, 19.04.2017. Юсубов M.C., Ларькина M.C., Подрезова Е.В., Стасюк Е.С., Скуридин B.C. Способ получения ω-бис(пиридин-2-илметил)амино)алифатических кислот - прекурсоров с хелатными центрами для связывания металлов.11) Patent No. 2616974, 04.19.2017. Yusubov M.C., Larkina M.C., Podrezova EV, Stasyuk E.S., Skuridin B.C. The method of obtaining ω-bis (pyridin-2-ylmethyl) amino) aliphatic acids - precursors with chelate centers for binding metals.
Приложениеapplication
Фигура 1. Структурная формула коньюгата карбамида с аминокислотами - соединение Glu-urea-Lys-дифенил-ПСМА-лигандFigure 1. The structural formula of a carbamide conjugate with amino acids is the compound Glu-urea-Lys-diphenyl-PSMA-ligand
Фигура 2. Основная формула M-Glu-Urea-Lys-X аналогов с биспиридил хелаторомFigure 2. The basic formula of M-Glu-Urea-Lys-X analogs with bispyridyl chelator.
Фигура 3. Основная схема синтеза M-Glu-Urea-Lys-X аналоговFigure 3. The main scheme of the synthesis of M-Glu-Urea-Lys-X analogues
Фигура 4. Способ получения ингибиторов ПСМА с биспиридил хелатором при использование пиридин-2-карбальдегидаFigure 4. The method of obtaining PSMA inhibitors with bispyridyl chelator using pyridine-2-carbaldehyde
Фигура 5. Способ получения ингибиторов ПСМА с биспиридил хелатором при использование DSSFigure 5. The method of obtaining inhibitors of PSMA with bispyridyl chelator using DSS
Фигура 6. Способ получения ингибиторов ПСМА с биспиридил хелатором при использовании сукцинимид-1-ил 5-(бис(пиридин-2-илметил)амино)пентаноатаFigure 6. A method of producing PSMA inhibitors with a bispyridyl chelator using succinimide-1-yl 5- (bis (pyridin-2-ylmethyl) amino) pentanoate
Фигура 7. Основная формула коньюгата карбамида с аминокислотами - соединение Glu-urea-Lys-дифенил-ПСМА-лиганд с хелатным центром на основе биспиридила хелатаFigure 7. The basic formula of a carbamide conjugate with amino acids is the compound Glu-urea-Lys-diphenyl-PSMA-ligand with a bispyridyl chelate-based chelate center.
Фигура 8. ВЭЖ хроматограмма целевого продукта (tR = 13,383 мин, чистота более 97%)Figure 8. HPLC chromatogram of the target product (t R = 13,383 min, purity over 97%)
Фигура 9. Масс-спектр целевого продукта (электроспрей)Figure 9. Mass spectrum of the target product (electrospray)
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018105277A RU2692126C1 (en) | 2018-02-13 | 2018-02-13 | Method of producing a urea derivative with a chelate centre, tropic to a prostate-specific membrane antigen for binding technetium-99m / rhenium for diagnosing / treating prostate cancer |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2018105277A RU2692126C1 (en) | 2018-02-13 | 2018-02-13 | Method of producing a urea derivative with a chelate centre, tropic to a prostate-specific membrane antigen for binding technetium-99m / rhenium for diagnosing / treating prostate cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2692126C1 true RU2692126C1 (en) | 2019-06-21 |
Family
ID=67038049
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018105277A RU2692126C1 (en) | 2018-02-13 | 2018-02-13 | Method of producing a urea derivative with a chelate centre, tropic to a prostate-specific membrane antigen for binding technetium-99m / rhenium for diagnosing / treating prostate cancer |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2692126C1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2730507C1 (en) * | 2019-08-27 | 2020-08-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Compound for diagnosing tumours expressing psma and composition based thereon |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009002529A2 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | The Johns Hopkins University | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents |
| WO2010065899A2 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof |
| RU2532912C2 (en) * | 2008-12-05 | 2014-11-20 | Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. | Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods for using them for psma inhibition |
| RU2616974C1 (en) * | 2016-01-19 | 2017-04-19 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) | METHOD OF PRODUCTION ω-(BIS(PYRIDINE-2-ILMETHYL)AMINO)ALIPHATIC ACIDS - PRECURSORS WITH HELATERAL CENTERS FOR BINDING METALS |
-
2018
- 2018-02-13 RU RU2018105277A patent/RU2692126C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009002529A2 (en) * | 2007-06-26 | 2008-12-31 | The Johns Hopkins University | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents |
| WO2010065899A2 (en) * | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Molecular Insight Pharmaceuticals, Inc. | Technetium-and rhenium-bis(heteroaryl)complexes and methods of use thereof |
| RU2532912C2 (en) * | 2008-12-05 | 2014-11-20 | Моликьюлар Инсайт Фармасьютикалз, Инк. | Technetium- and rhenium-bis(heteroaryl) complexes and methods for using them for psma inhibition |
| RU2616974C1 (en) * | 2016-01-19 | 2017-04-19 | государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ГБОУ ВПО СибГМУ Минздрава России) | METHOD OF PRODUCTION ω-(BIS(PYRIDINE-2-ILMETHYL)AMINO)ALIPHATIC ACIDS - PRECURSORS WITH HELATERAL CENTERS FOR BINDING METALS |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2730507C1 (en) * | 2019-08-27 | 2020-08-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Московский государственный университет имени М.В. Ломоносова" (МГУ) | Compound for diagnosing tumours expressing psma and composition based thereon |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chansaenpak et al. | [18 F]-Group 13 fluoride derivatives as radiotracers for positron emission tomography | |
| EP2921482B1 (en) | Labeled inhibitors of prostate-specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents | |
| US20220125959A1 (en) | Prostate-specific membrane antigen (psma) inhibitors as diagnostic and radionuclide therapeutic agents | |
| CN109438517B (en) | Complex of bifunctional linking agent coordinated with carbonyl metal core and preparation method thereof | |
| Shetty et al. | Synthesis of novel 68Ga-labeled amino acid derivatives for positron emission tomography of cancer cells | |
| CN113372285B (en) | Prostate specific membrane antigen inhibitor, radionuclide marker, preparation method and application thereof | |
| FR3046172A1 (en) | MACROCYCLIC LIGANDS WITH GROUP (S) PICOLINATE (S), THEIR COMPLEXES AND THEIR MEDICAL USES | |
| RU2692126C1 (en) | Method of producing a urea derivative with a chelate centre, tropic to a prostate-specific membrane antigen for binding technetium-99m / rhenium for diagnosing / treating prostate cancer | |
| CA2232391A1 (en) | Bifunctional sulfide-containing sulfonamide-chelating agents such as xsns for radioactive isotypes | |
| AU2015203742A1 (en) | Labeled inhibitors of prostate specific membrane antigen (psma), biological evaluation, and use as imaging agents | |
| JP6327547B2 (en) | New compounds and their use | |
| Makris et al. | Synthesis, characterization, and biological evaluation of new biotinylated 99mTc/Re‐tricarbonyl complexes | |
| CA2522326C (en) | Bifunctional tridentate pyrazolyl containing ligands for re, tc and mn tricarbonyl complexes | |
| EP3941899B1 (en) | Rigidified pentadentate chelating agents useful for the [al18f]2+ labelling of biomolecules | |
| RU2730507C1 (en) | Compound for diagnosing tumours expressing psma and composition based thereon | |
| US20220072165A1 (en) | Radiodrug for diagnostic/therapeutic use in nuclear medicine and radio-guided medicine | |
| US5656253A (en) | Ligands useful in radiographic imaging | |
| WO2024021556A1 (en) | Radioactive metal complex targeting prostate specific membrane antigen and labeling ligand thereof | |
| US10434196B2 (en) | Multivalent saccharide complex, radioactive multivalent saccharide complex contrast agent, and use thereof | |
| Esteban Flores | Small-molecules and functionalised protein conjugates for applications in molecular imaging | |
| TWI633099B (en) | Contrast agent precursor and method for preparing the same | |
| King | A preliminary investigation using unnatural amino acids to stabilise peptide radiotracers | |
| Xiuli et al. | An improved synthesis of S-benzoyl mercaptoacetyltriglycine as BFCA and the labeling of IgG with carrier-free 188 Re | |
| KR20240072200A (en) | Method for preparing 18F-labeled silyl-fluoride compounds | |
| TWI535690B (en) | Hepatocellular cancer therapeutic agent precursor and its manufacturing method |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200214 |