JP6327547B2

JP6327547B2 - New compounds and their use

Info

Publication number: JP6327547B2
Application number: JP2013161407A
Authority: JP
Inventors: 田中　克典; 克典田中; 恭良渡辺; 聡野崎; 浩一深瀬
Original assignee: Osaka University NUC; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Current assignee: Osaka University NUC; RIKEN Institute of Physical and Chemical Research
Priority date: 2013-08-02
Filing date: 2013-08-02
Publication date: 2018-05-23
Anticipated expiration: 2033-08-02
Also published as: JP2015030702A

Description

本発明は、新規な化合物及びその利用に関するものである。 The present invention relates to a novel compound and use thereof.

生体を非侵襲のままで診断する方法として、従来、ＰＥＴ（陽電子放射断層画像)イメージング、蛍光イメージング、ＭＲＩ（磁気共鳴映像法）等が用いられている。これらの方法では、生体内に存在する、タンパク質、抗体、ペプチド、糖鎖等の分子を標識化、例えば放射性標識を用いて標識化し、その標識を検出することにより、生体における前記分子の分布等をイメージングする。このイメージングを用いて、前記生体の疾患等を診断することが可能である。 Conventionally, PET (Positron Emission Tomographic Image) imaging, fluorescence imaging, MRI (Magnetic Resonance Imaging) and the like are used as methods for diagnosing a living body in a non-invasive manner. In these methods, molecules such as proteins, antibodies, peptides, sugar chains, etc. present in the living body are labeled, for example, labeled with a radioactive label, and the label is detected to detect the distribution of the molecules in the living body. Imaging. Using this imaging, it is possible to diagnose a disease or the like of the living body.

⁶⁸Ｇａは、ＰＥＴイメージングの標識に使用されるポジトロン放出核種である。¹⁸Ｆや¹¹Ｃ、あるいは⁶⁴Ｃｕを代表とする他のポジトロン放出核種はサイクロトロンを用いて調製されるが、⁶⁸Ｇａは⁶⁸Ｇｅの減衰を利用して、ジェネレーターから簡単に得られるため、次世代のＰＥＴ核種として大きな興味が持たれている。実際の標識では、生体分子のアミノ基等に対して、まずＤＯＴＡ（１，４，７，１０−テトラアザシクロデカン−１，４，７，１０−テトラ酢酸）などの配位子を導入した後、⁶⁸Ｇａを配位させることにより⁶⁸Ｇａ−ＤＯＴＡ標識が実施されている（例えば、特許文献１）。実際に、⁶⁸Ｇａ−ＤＯＴＡで標識したソマトスタチン（ペプチド）の代謝安定化合物であるオクタレオチドは、アメリカでは癌の診断に用いられている。しかし、ＤＯＴＡへの⁶⁸Ｇａ導入には、８０℃以上の加温が必要であり、ソマトスタチンなどの安定なペプチドにしか、この方法を適応することができず、⁶⁸Ｇａ−ＤＯＴＡを用いるＰＥＴイメージングの懸案事項であった。 ⁶⁸ Ga is a positron emitting nuclide used for PET imaging labeling. Other positron emitting nuclides, typically ¹⁸ F, ¹¹ C, or ⁶⁴ Cu, are prepared using a cyclotron, but ⁶⁸ Ga can be easily obtained from a generator using the decay of ⁶⁸ Ge. There is great interest as a PET nuclide. In actual labeling, a ligand such as DOTA (1,4,7,10-tetraazacyclodecane-1,4,7,10-tetraacetic acid) was first introduced to the amino group of the biomolecule. after, ⁶⁸ Ga-DOTA-labeled by coordinating ⁶⁸ Ga-is being implemented (e.g., Patent Document 1). In fact, octaleotide, a metabolically stable compound of somatostatin (peptide) labeled with ⁶⁸ Ga-DOTA, is used for cancer diagnosis in the United States. However, the introduction of ⁶⁸ Ga into DOTA requires heating at 80 ° C. or higher, and this method can be applied only to stable peptides such as somatostatin. In PET imaging using ⁶⁸ Ga-DOTA, It was a matter of concern.

国際公開第２００８／０９６７６０号パンフレットInternational Publication No. 2008/096760 Pamphlet

そこで、本発明は、ペプチド、タンパク質又は細胞表面に、金属錯体又は蛍光化合物を容易に導入するのに有用な化合物の提供を目的とする。 Therefore, an object of the present invention is to provide a compound useful for easily introducing a metal complex or a fluorescent compound into a peptide, protein or cell surface.

本発明は、下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩である。 The present invention is a compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof.

式（Ｉ）中、
Ｚは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，２−フェニレンであり、
Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または１以上の置換基で置換された炭素数６〜１２のアリール基であり、
Ｒ²は、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰である（Ｒ¹⁰は、水酸基の保護基であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、およびＲ¹⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、飽和もしくは不飽和の炭化水素基、アリール基、アルコキシ基、アラルキル基、アリールオキシ基、複素環基、アミノ基、ニトロ基またはシアノ基であり、
Ｌ¹は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（前記式中、ｍは、１〜２０の整数である。）で表される基であり、
Ｌ²は、式−（ＣＨ₂）_n1−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−、式−（ＣＨ₂）_n1−ＣＯＮＨ−、式−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−、式−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−ＮＨ−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−、式−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−、または、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−ＮＨ−（前記式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して１〜２０の整数である。）で表わされる基であり、
Ａは、以下の式（ｉ）〜（ｉｉｉ）で表される基にＭが配位した基(ＭはＧａ、Ｇｄ、Ｃｕ、Ｙ、Ｉｎ、Ｌｕ、Ｔｂ、Ｅｕ、ＹｂまたはＥｒのイオンである）、または、式（ｉｖ）〜（ｘｉｉ）で表される基である。 In formula (I),
Z is 1,4-phenylene, 1,3-phenylene or 1,2-phenylene,
R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more substituents, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and one or more substituents. An aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted with one or more substituents,
R ² is —CHO, —CH ₂ OH or —CH ₂ OR ¹⁰ (R ¹⁰ is a hydroxyl-protecting group;
R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , and R ¹⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon group, an aryl group, an alkoxy group Group, aralkyl group, aryloxy group, heterocyclic group, amino group, nitro group or cyano group,
L ¹ represents the formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH— or the formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —NH—C. (═O) —O—, formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —NH—C (═O) —O—NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m — C (═O) —NH— or formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH—O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —NH -C (= O) -O- (wherein m is an integer of 1 to 20),
L ² represents formula — (CH ₂ ) _n1 —, formula — (CH ₂ ) _n1 —O— (CH ₂ ) _n2 —, formula — (CH ₂ ) _n1 —CONH—, formula —CONH— (CH ₂ ) _n1 -, the formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -, the formula _{_{-NH- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2 ) _n3 -, the formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -NH-, formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- ( _{_{_{CH 2) n3 -O- (CH 2}}} ) n4 -, wherein _{_{-NH- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -O- (CH 2) n4 -, or formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -O- (CH 2) n4 -NH- ( in the formula, n1, n2, n3 and n4, respectively Independently an integer of 1 to 20.)
A is a group in which M is coordinated to groups represented by the following formulas (i) to (iii) (M is an ion of Ga, Gd, Cu, Y, In, Lu, Tb, Eu, Yb or Er. Or a group represented by formulas (iv) to (xii).

本発明の化合物は、ペプチド、タンパク質又は細胞表面に、金属錯体又は蛍光化合物を導入するのに有用である。 The compounds of the present invention are useful for introducing metal complexes or fluorescent compounds onto the surface of peptides, proteins or cells.

式（Ｉ−１）の化合物の精製時のＨＰＬＣチャートである。It is an HPLC chart at the time of the refinement | purification of the compound of a formula (I-1). 式（Ｘ−１）の化合物の精製時のＨＰＬＣチャートである。It is an HPLC chart at the time of purification of a compound of a formula (X-1). 式（Ｉ−１）の化合物を用いたＰＥＴイメージングの画像である。It is an image of PET imaging using the compound of Formula (I-1). 式（Ｉ−２）の化合物の精製時のＨＰＬＣチャートである。It is an HPLC chart at the time of the refinement | purification of the compound of a formula (I-2). 式（Ｘ−２）の化合物の精製時のＨＰＬＣチャートである。It is a HPLC chart at the time of purification of a compound of a formula (X-2). 式（Ｉ−３）の化合物によるタンパク質の蛍光標識を示すチャートである。It is a chart which shows the fluorescent labeling of the protein by the compound of Formula (I-3). 式（Ｉ−４）の化合物によるタンパク質の蛍光標識を示すチャートである。It is a chart which shows the fluorescent labeling of the protein by the compound of Formula (I-4).

本発明者らは、アセチレン誘導体とアジド基とのクリック型反応を利用し、種々検討した結果、以下のような化合物が、ペプチド、タンパク質又は細胞表面に、金属錯体又は蛍光化合物を導入可能であることを見出し、本発明を完成した。前記反応を利用するため、本発明の化合物は製造が容易である。 As a result of various studies using the click-type reaction between an acetylene derivative and an azide group, the present inventors can introduce a metal complex or a fluorescent compound into the peptide, protein, or cell surface as follows. As a result, the present invention has been completed. Since the reaction is used, the compound of the present invention is easy to produce.

式（Ｉ）中、
Ｚは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，２−フェニレンであり、
Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または１以上の置換基で置換された炭素数６〜１２のアリール基であり、
Ｒ²は、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰である（Ｒ¹⁰は、水酸基の保護基であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、およびＲ¹⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、飽和もしくは不飽和の炭化水素基、アリール基、アルコキシ基、アラルキル基、アリールオキシ基、複素環基、アミノ基、ニトロ基またはシアノ基であり、
Ｌ¹は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（前記式中、ｍは、１〜２０の整数であり、好ましくは１〜１０の整数であり、より好ましくは１〜５の整数であり、さらに好ましくは１〜２の整数である。）で表される基であり、
Ｌ²は、式−（ＣＨ₂）_n1−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−、式−（ＣＨ₂）_n1−ＣＯＮＨ−、式−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−、式−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−ＮＨ−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−、式−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−、または、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−ＮＨ−（前記式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して１〜２０の整数であり、好ましくは１〜１０の整数であり、より好ましくは１〜５の整数であり、さらに好ましくは１〜２の整数である。）で表わされる基であり、
Ａは、以下の式（ｉ）〜（ｉｉｉ）で表される基にＭが配位した基(ＭはＧａ、Ｇｄ、Ｃｕ、Ｙ、Ｉｎ、Ｌｕ、Ｔｂ、Ｅｕ、ＹｂまたはＥｒのイオンである）、または、式（ｉｖ）〜（ｘｉｉ）で表される基である。 In formula (I),
Z is 1,4-phenylene, 1,3-phenylene or 1,2-phenylene,
R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more substituents, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and one or more substituents. An aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted with one or more substituents,
R ² is —CHO, —CH ₂ OH or —CH ₂ OR ¹⁰ (R ¹⁰ is a hydroxyl-protecting group;
R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , and R ¹⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon group, an aryl group, an alkoxy group Group, aralkyl group, aryloxy group, heterocyclic group, amino group, nitro group or cyano group,
L ¹ represents the formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH— or the formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —NH—C. (═O) —O—, formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —NH—C (═O) —O—NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m — C (═O) —NH— or formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH—O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —NH -C (= O) -O- (wherein, m is an integer of 1 to 20, preferably an integer of 1 to 10, more preferably an integer of 1 to 5, more preferably 1). Is an integer of ~ 2).
L ² represents formula — (CH ₂ ) _n1 —, formula — (CH ₂ ) _n1 —O— (CH ₂ ) _n2 —, formula — (CH ₂ ) _n1 —CONH—, formula —CONH— (CH ₂ ) _n1 -, the formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -, the formula _{_{-NH- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2 ) _n3 -, the formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -NH-, formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- ( _{_{_{CH 2) n3 -O- (CH 2}}} ) n4 -, wherein _{_{-NH- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -O- (CH 2) n4 -, or formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -O- (CH 2) n4 -NH- ( in the formula, n1, n2, n3 and n4, respectively Independently an integer from 1 to 20, preferably an integer from 1 to 10 And more preferably an integer of 1 to 5, more preferably an integer of 1 to 2.
A is a group in which M is coordinated to groups represented by the following formulas (i) to (iii) (M is an ion of Ga, Gd, Cu, Y, In, Lu, Tb, Eu, Yb or Er. Or a group represented by formulas (iv) to (xii).

前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式中、Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または１以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、およびＲ¹⁸は、水素原子であり、
Ｌ¹は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基であり（前記式中、ｍは、１〜１０の整数である。）、
Ｌ²は、式−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−、または、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−ＮＨ−（前記式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して１〜１０の整数である。）で表わされる基であり、
Ａは、式（ｉ）で表される基にＭが配位した基(ＭはＧａ、Ｇｄ、Ｃｕ、Ｙ、Ｉｎ、Ｌｕ、Ｔｂ、Ｅｕ、ＹｂまたはＥｒのイオンである）または式（ｉｘ）もしくは式（ｖ）で表される基であるのが好ましい。 In the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon number 1 to 6 substituted with one or more substituents. An alkyl group of
R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , and R ¹⁸ are hydrogen atoms;
L ¹ represents the formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH— or the formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —NH—C. A group represented by (= O) -O- (wherein m is an integer of 1 to 10);
L ² represents the formula —NH— (CH ₂ ) _n1 —O— (CH ₂ ) _n2 —O— (CH ₂ ) _n3 —O— (CH ₂ ) _n4 — or the formula — (CH ₂ ) _n1 —O — (CH ₂ ) _n2 —O— (CH ₂ ) _n3 —O— (CH ₂ ) _n4 —NH— (wherein n1, n2, n3 and n4 are each independently an integer of 1 to 10) )), And
A is a group in which M is coordinated to a group represented by formula (i) (M is an ion of Ga, Gd, Cu, Y, In, Lu, Tb, Eu, Yb or Er) or formula (ix Or a group represented by the formula (v).

前記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、式中、Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、または１以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基であり、
Ｒ²が−ＣＨＯであり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、およびＲ¹⁸は、水素原子であり、
Ｌ¹は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−で表される基であり（前記式中、ｍは、１〜５の整数である。）、
Ｌ²は、式−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−、または、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−ＮＨ−（前記式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して１〜２の整数である。）で表わされる基であり、
Ａは、式（ｉ）で表される基にＭが配位した基(ＭはＧａ、Ｇｄ、Ｃｕ、Ｙ、Ｉｎ、Ｌｕ、Ｔｂ、Ｅｕ、ＹｂまたはＥｒのイオンである）または式（ｉｘ）もしくは式（ｖ）で表される基であるのがより好ましい。 In the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a carbon number 1 to 6 substituted with one or more substituents. An alkyl group of
R ² is —CHO,
R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , and R ¹⁸ are hydrogen atoms;
L ¹ represents the formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH— or the formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —NH—C. (═O) —O— is a group represented by the formula (wherein m is an integer of 1 to 5),
L ² represents the formula —NH— (CH ₂ ) _n1 —O— (CH ₂ ) _n2 —O— (CH ₂ ) _n3 —O— (CH ₂ ) _n4 — or the formula — (CH ₂ ) _n1 —O — (CH ₂ ) _n2 —O— (CH ₂ ) _n3 —O— (CH ₂ ) _n4 —NH— (wherein n1, n2, n3 and n4 are each independently an integer of 1 to 2) )), And
A is a group in which M is coordinated to a group represented by formula (i) (M is an ion of Ga, Gd, Cu, Y, In, Lu, Tb, Eu, Yb or Er) or formula (ix Or a group represented by formula (v).

本願明細書において用いる種々の用語の定義およびその例示は以下のとおりである。 Definitions and examples of various terms used in the present specification are as follows.

本発明において、「低級」は、特に指示がなければ、炭素原子１〜６個、好ましくは炭素原子１〜４個を意味する。 In the present invention, “lower” means 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4 carbon atoms, unless otherwise specified.

本発明において、化合物の塩は、好ましくは無毒性で医薬として許容しうる慣用の塩であり、例えばナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、アンモニウム塩などの無機塩基との塩、及びトリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンアミンなどの有機アミンとの塩、及び塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、及びギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、マレイン酸、酒石酸などの有機カルボン酸との塩、及びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸などのスルホン酸の付加塩、及びアルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの塩基性又は酸性アミノ酸といった塩基との塩又は酸付加塩が挙げられる。 In the present invention, the salt of the compound is preferably a conventional non-toxic and pharmaceutically acceptable salt, for example, a salt with an alkali metal such as sodium or potassium, a salt with an alkaline earth metal such as calcium or magnesium, Salts with inorganic bases such as ammonium salts, and salts with organic amines such as triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethyleneamine, and hydrochloric acid and hydrobromic acid , Salts with inorganic acids such as sulfuric acid and phosphoric acid, and salts with organic carboxylic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid and tartaric acid, and methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc. Addition salts of sulfonic acids and bases such as arginine, aspartic acid, glutamic acid Or salts or acid addition salts with bases are mentioned such acidic amino acids.

「炭素数１〜６のアルキル基」および「炭素数７〜１８のアラルキル基」における「アルキル」部分としては、炭素数１〜６のアルキル基、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等のような直鎖状もしくは分岐鎖状の炭素数１〜６のアルカンの残基を意味する。前記アルキル基および前記アルキル部分の好ましい例としては、炭素数１〜５のアルキルが挙げられる。好ましい炭素数１〜５のアルキルとしては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ネオペンチル等が挙げられる。 The “alkyl” moiety in the “alkyl group having 1 to 6 carbon atoms” and the “aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms” includes an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, This means a linear or branched alkane residue having 1 to 6 carbon atoms such as isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl, hexyl and the like. Preferable examples of the alkyl group and the alkyl moiety include alkyl having 1 to 5 carbon atoms. Preferable alkyl having 1 to 5 carbon atoms includes methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, t-butyl, pentyl, neopentyl and the like.

「アリール基」としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリル、フェナントレニル、ピレニルなどのアリール基が挙げられる。好ましくは、炭素数６〜２２のアリール基、より好ましくは前記炭素数６〜１２のアリール基が挙げられる。 Examples of the “aryl group” include aryl groups such as phenyl, naphthyl, indenyl, anthryl, phenanthrenyl, and pyrenyl. Preferably, an aryl group having 6 to 22 carbon atoms, more preferably the aryl group having 6 to 12 carbon atoms.

また、「炭素数６〜１２のアリール基」および「炭素数７〜１８のアラルキル基」における「アル」部分としては、フェニル、ナフチル、ジヒドロナフチル（例えば１，２−ジヒドロナフチル、１，４−ジヒドロナフチルなど）、テトラヒドロナフチル（例えば１，２，３，４−テトラヒドロナフチルなど）、インデニル、アントリルなどの炭素数６〜１２のアリール基が挙げられる。中でも、アリール基およびアル部分として好ましいのは、炭素数６〜１０のアリールであり、より好ましいのはフェニル、ナフチルである。 The “ar” moiety in the “aryl group having 6 to 12 carbon atoms” and the “aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms” includes phenyl, naphthyl, dihydronaphthyl (for example, 1,2-dihydronaphthyl, 1,4- Dihydronaphthyl etc.), tetrahydronaphthyl (eg 1,2,3,4-tetrahydronaphthyl etc.), indenyl, an aryl group having 6-12 carbon atoms such as anthryl. Of these, aryl having 6 to 10 carbon atoms is preferable as the aryl group and the al moiety, and phenyl and naphthyl are more preferable.

また、「アラルキル基」は、前記アルキルの任意の炭素原子に、前記アリール基が結合したものを意味する。前記アラルキル基の例としては、炭素数１〜６のアルキルに炭素数６〜１２のアリールが結合したものが挙げられる。前記炭素数１〜６のアルキルに炭素数６〜１２のアリールが結合したものの例としては、ベンジル、フェネチル、３−フェニルプロピル、ベンズヒドリル、トリチル等が挙げられる。前記アラルキル基は、好ましくはベンジル、トリチル等である。 Further, the “aralkyl group” means a group in which the aryl group is bonded to any carbon atom of the alkyl. Examples of the aralkyl group include those in which aryl having 6 to 12 carbon atoms is bonded to alkyl having 1 to 6 carbon atoms. Examples of the alkyl having 1 to 6 carbon atoms bonded to the alkyl having 1 to 6 carbon atoms include benzyl, phenethyl, 3-phenylpropyl, benzhydryl, trityl and the like. The aralkyl group is preferably benzyl, trityl and the like.

「１以上の置換基で置換されたアルキル基」、「１以上の置換基で置換されたアラルキル基」および「１以上の置換基で置換されたアリール基」における置換基としては、イミノ基、アミノ基、保護されたアミノ基、モノ（またはジ）低級アルキルアミノ基、Ｎ−低級アルキル−保護されたアミノ基、低級アルキル、ヒドロキシ基、保護されたヒドロキシ基、アシルオキシ基、低級アルコキシ基、アシル基、アミノ（低級）アルキル基、保護されたアミノ（低級）アルキル基、ヘテロアリール基、ヒドロキシ基を有するアリール基、カルボキシ基、保護されたカルボキシ基、スルファニル基、保護されたスルファニル基等が挙げられる。 Examples of the substituent in the “alkyl group substituted with one or more substituents”, “aralkyl group substituted with one or more substituents” and “aryl group substituted with one or more substituents” include an imino group, Amino group, protected amino group, mono (or di) lower alkylamino group, N-lower alkyl-protected amino group, lower alkyl, hydroxy group, protected hydroxy group, acyloxy group, lower alkoxy group, acyl Groups, amino (lower) alkyl groups, protected amino (lower) alkyl groups, heteroaryl groups, aryl groups having a hydroxy group, carboxy groups, protected carboxy groups, sulfanyl groups, protected sulfanyl groups, and the like. It is done.

「ハロゲン原子」は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、またはヨウ素原子である。
「飽和もしくは不飽和の炭化水素基」としては、アルキル基、アルケニル基または、アルキニル基が挙げられる。アルキル基としては、炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられ、炭素数１〜１５のアルキル基が好ましい。アルケニル基としては、炭素数２〜２０のアルケニル基が挙げられ、炭素数２〜１５のアルケニル基が好ましい。アルキニル基としては、炭素数２〜２０のアルキニル基が挙げられ、炭素数２〜１５のアルキニル基が好ましい。 The “halogen atom” is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom.
Examples of the “saturated or unsaturated hydrocarbon group” include an alkyl group, an alkenyl group, and an alkynyl group. As an alkyl group, a C1-C20 alkyl group is mentioned, A C1-C15 alkyl group is preferable. As an alkenyl group, a C2-C20 alkenyl group is mentioned, A C2-C15 alkenyl group is preferable. As an alkynyl group, a C2-C20 alkynyl group is mentioned, A C2-C15 alkynyl group is preferable.

「アルコキシ基」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。 Examples of the “alkoxy group” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, tertiary pentyloxy, hexyloxy and the like.

「アリールオキシ基」としては、アリールにエーテル結合が結合したものが挙げられる。前記アリールにエーテル結合が結合したものの例としては、フェノキシ、ナフチルオキシ、インデニルオキシ、アントリルオキシ、フェナントレニルオキシ、ピレニルオキシ等が挙げられる。前記アリールオキシ基は、好ましくはフェノキシである。 Examples of the “aryloxy group” include those in which an ether bond is bonded to aryl. Examples of those in which an ether bond is bonded to the aryl include phenoxy, naphthyloxy, indenyloxy, anthryloxy, phenanthrenyloxy, pyrenyloxy and the like. The aryloxy group is preferably phenoxy.

「複素環基」としては、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択される１種以上の原子を１つ以上有する、３〜８員、好ましくは５または６員の複素単環または縮合複素環が挙げられる。 The “heterocyclic group” is a 3- to 8-membered, preferably 5- or 6-membered heterocyclic monocyclic or condensed heterocyclic ring having at least one atom selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom Is mentioned.

一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は、例えば、以下の方法により製造することができる。 The compound represented by the general formula (I) or a salt thereof can be produced, for example, by the following method.

本発明は、下記一般式（ＩＩ）の化合物と下記一般式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程を含む製造方法である。 This invention is a manufacturing method including the process of making the compound of the following general formula (II), and the compound of the following general formula (IV) react.

前記式(ＩＩ)および（ＩＶ）中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｌ¹、Ｌ²およびＺの定義は、前記の式（Ｉ）におけるＡ、Ｒ¹、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｌ¹、Ｌ²およびＺの定義と同様である。 In the above formulas (II) and (IV), A, R ¹ , R ² , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , L ¹ , L ² and Z Is defined as A, R ¹ , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , L ¹ , L ² and Z in the formula (I). It is the same.

前記一般式（ＩＩ）の化合物と前記一般式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程は、例えば２５〜２００℃、好ましくは７０〜１２０℃で行うことができる。また、前記反応は、極性溶媒、例えばジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アルコール(メタノール、エタノール等）、ジクロロメタン、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）等中で行うことできる。 The step of reacting the compound of the general formula (II) and the compound of the general formula (IV) can be performed, for example, at 25 to 200 ° C, preferably 70 to 120 ° C. The reaction can be carried out in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide (DMSO), acetonitrile, dimethylformamide (DMF), alcohol (methanol, ethanol, etc.), dichloromethane, phosphate buffered saline (PBS) and the like.

得られた一般式（Ｉ）の化合物は、ＨＰＬＣ等で精製してもよいし、そのまま、次の反応に用いてもよい。 The obtained compound of the general formula (I) may be purified by HPLC or the like, or may be used as it is in the next reaction.

なお、前記式（ＩＩ）で表わされる化合物は、市販で入手してもよいし、公知文献を利用して自家製造してもよい。 In addition, the compound represented by the said formula (II) may be obtained commercially, and you may make it homemade using a well-known literature.

一例として、式（ＩＩ）の化合物は、以下のようにして製造することができる。Ａが式（ｉ）で表される基にＭが配位した基(ＭはＧａ、Ｇｄ、Ｃｕ、Ｙ、Ｉｎ、Ｌｕ、Ｔｂ、Ｅｕ、ＹｂまたはＥｒのイオンである）である式（ＩＩ）の化合物（下記式（ＩＩ−１））は、一般式（ＩＩＩ−１）の化合物にＭを反応させて、得ることができる。なお、下記式（ＩＩ−１）は、Ｍが配位数４の場合を例示している。 As an example, the compound of the formula (II) can be produced as follows. A is a group in which M is coordinated to a group represented by formula (i) (M is an ion of Ga, Gd, Cu, Y, In, Lu, Tb, Eu, Yb, or Er) (II ) (The following formula (II-1)) can be obtained by reacting M with the compound of the general formula (III-1). In addition, following formula (II-1) has illustrated the case where M is the coordination number 4.

一般式（ＩＩＩ−１）の化合物にＭを反応させる工程は、例えば、一般式（ＩＩＩ−１）の化合物に金属クロリド（ＭＣｌｘ）、または相当する金属塩を反応させることにより、行うことができる。前記式中、ｘは、Ｍの配位数を表す。 The step of reacting M with the compound of general formula (III-1) can be carried out, for example, by reacting the compound of general formula (III-1) with metal chloride (MClx) or a corresponding metal salt. . In the above formula, x represents the coordination number of M.

得られた一般式（ＩＩ−１）の化合物は、ＨＰＬＣ等で精製してもよいし、そのまま、次の反応に用いてもよい。この場合、Ａが式（ｉ）で表される基にＭが配位した基である式（ＩＩ）の化合物を原料に、Ａが式（ｉ）で表される基にＭが配位した基である式（Ｉ）の化合物を製造することができるため、このような式（Ｉ）の化合物を容易に製造できるという利点がある。 The obtained compound of the general formula (II-1) may be purified by HPLC or the like, or may be used for the next reaction as it is. In this case, a compound of formula (II), in which A is a group in which M is coordinated to a group represented by formula (i), is used as a raw material, and A is coordinated to a group represented by formula (i) Since the compound of the formula (I) as a group can be produced, there is an advantage that such a compound of the formula (I) can be easily produced.

別の一例として、Ａが式（ｉｘ）で表される基であり、Ｌ²が式−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−で表される基である式（ＩＩ）の化合物（下記式（ＩＩ−２））は、一般式（Ｖ）の化合物に式（ＶＩ）の化合物を反応させて、得ることができる。 As another example, A is a group represented by the formula (ix), and L ² is a formula —NH— (CH ₂ ) _n1 —O— (CH ₂ ) _n2 —O— (CH ₂ ) _n3 —O—. The compound of the formula (II) (the following formula (II-2)) which is a group represented by (CH ₂ ) _n4 — is obtained by reacting the compound of the formula (VI) with the compound of the general formula (V). be able to.

また、本発明は、下記一般式（ＩＶ）で表される化合物またはその塩である。 Moreover, this invention is a compound represented by the following general formula (IV), or its salt.

式（ＩＶ）中、
Ｚは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，２−フェニレンであり、
Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または１以上の置換基で置換された炭素数６〜１２のアリール基であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、およびＲ¹⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、飽和もしくは不飽和の炭化水素基、アリール基、アルコキシ基、アラルキル基、アリールオキシ基、複素環基、アミノ基、ニトロ基またはシアノ基であり、
Ｌ¹は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（前記式中、ｍは、１〜２０の整数である。）で表される基であり、
Ｒ²は、−ＣＨＯ、−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰である（Ｒ¹⁰は、水酸基の保護基である。 In formula (IV),
Z is 1,4-phenylene, 1,3-phenylene or 1,2-phenylene,
R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more substituents, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and one or more substituents. An aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted with one or more substituents,
R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , and R ¹⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon group, an aryl group, an alkoxy group Group, aralkyl group, aryloxy group, heterocyclic group, amino group, nitro group or cyano group,
L ¹ represents the formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH— or the formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —NH—C. (═O) —O—, formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —NH—C (═O) —O—NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m — C (═O) —NH— or formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH—O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —NH -C (= O) -O- (wherein m is an integer of 1 to 20),
R ² is —CHO, —CH ₂ OH or —CH ₂ OR ¹⁰ (R ¹⁰ is a hydroxyl-protecting group.

Ｒ²がＣＨＯである前記式（ＩＶ）の化合物は、例えば、以下のスキームに従い、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰または−ＣＨ₂ＯＨである前記式（ＩＶ）の化合物から得ることができる。 The compound of the above formula (IV) in which R ² is CHO can be obtained from the compound of the above formula (IV) in which R ² is —CH ₂ OR ¹⁰ or —CH ₂ OH, for example, according to the following scheme.

Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰である前記式（ＩＶ）で表される化合物は、予め、Ｒ¹⁰を脱離（すなわち、脱保護）させて、Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＨである前記式（ＩＶ）で表される化合物を得るのが好ましい。Ｒ²が−ＣＨ₂ＯＨである前記式（ＩＶ）で表される化合物を酸化することにより、Ｒ²が−ＣＨＯである前記式（ＩＶ）で表される化合物、すなわち、式（ＩＶ）で表される化合物を得ることができる。 In the compound represented by the above formula (IV) in which R ² is —CH ₂ OR ¹⁰ , R ¹⁰ is previously eliminated (that is, deprotected), and R ² is —CH ₂ OH. It is preferred to obtain compounds represented by IV). By oxidizing the compound represented by the formula (IV) in which R ² is —CH ₂ OH, the compound represented by the formula (IV) in which R ² is —CHO, that is, in the formula (IV) The compounds represented can be obtained.

また、本発明は、HiLyte Fluor（登録商標）750 Bis-NHSエステルまたはHiLyte Fluor（登録商標）647-NHSエステルをアジド体に変換し、得られたアジド体と下記式（ＩＶ）の化合物とを反応させて得られる縮合体またはその塩である。
In addition, the present invention converts HiLyte Fluor (registered trademark) 750 Bis-NHS ester or HiLyte Fluor (registered trademark) 647-NHS ester into an azide form, and the obtained azide form and a compound of the following formula (IV) It is a condensate obtained by reacting or a salt thereof.

式（ＩＶ）中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｌ¹およびＺの定義は、式（Ｉ）に記載のとおりである。 In formula (IV), the definitions of R ¹ , R ² , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , L ¹ and Z are described in formula (I) It is as follows.

また、本発明は、HiLyte Fluor（登録商標）750 Bis-NHSエステルまたはHiLyte Fluor（登録商標）647-NHSエステルをアジド体に変換し、得られたアジド体と前記式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程を含む、前記縮合体またはその塩の製造方法である。
In addition, the present invention converts HiLyte Fluor (registered trademark) 750 Bis-NHS ester or HiLyte Fluor (registered trademark) 647-NHS ester into an azide form, and the obtained azide form and the compound of formula (IV) It is a manufacturing method of the said condensate or its salt including the process made to react.

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩または前記縮合体もしくはその塩を含む標識用組成物である。 The present invention also relates to a labeling composition comprising the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or the condensate or a salt thereof.

また、本発明は、アミノ基を有する化合物又は細胞表面に、金属錯体又は蛍光化合物を導入する方法であって、前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩または前記縮合体もしくはその塩を、アミノ基を有する化合物又は細胞表面のタンパク質の遊離アミノ基と反応させる工程を含む方法である。前記反応させる工程は、例えば、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩または前記縮合体もしくはその塩と、アミノ基を有する化合物（具体的には、ペプチド、タンパク質、アミノ基を有する核酸誘導体等）又は細胞（スキーム中、式（ＩＸ）で示す）とを溶液（例えば水、緩衝液の溶液）中で例えば室温で混合することにより、前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩または前記縮合体もしくはその塩と、前記アミノ基を有する化合物又は細胞とを反応させ、前記アミノ基を有する化合物又は細胞に前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩または前記縮合体もしくはその塩を導入することができる。 The present invention is also a method for introducing a metal complex or a fluorescent compound into a compound having an amino group or a cell surface, the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof, or the condensate or a salt thereof. Is reacted with a free amino group of a compound having an amino group or a cell surface protein. The step of reacting is, for example, a compound represented by the general formula (I) or a salt thereof or the condensate or a salt thereof and a compound having an amino group (specifically, a peptide, a protein, a nucleic acid having an amino group) A compound represented by the above general formula (I) or a cell (shown by the formula (IX) in the scheme) in a solution (for example, water or a buffer solution), for example, at room temperature. The salt or the condensate or salt thereof is reacted with the compound or cell having the amino group and the compound or cell having the amino group is reacted with the compound or cell having the amino group or the condensation. Body or a salt thereof can be introduced.

以下のスキームは、Ｚが１，４−フェニレン、Ｒ¹¹〜Ｒ¹⁸が水素原子、Ｒ²が−ＣＨＯである一般式（Ｉ）（スキーム中、式（Ｉ’）で表す）で表される化合物の場合の反応を例示した。 The following scheme is represented by the general formula (I) (represented by the formula (I ′) in the scheme) wherein Z is 1,4-phenylene, R ^{11 to} R ¹⁸ are hydrogen atoms, and R ² is —CHO. The reaction in the case of compounds was illustrated.

前記導入方法において、前記アミノ基を有する化合物としてはペプチド、タンパク質が好ましい。ペプチド、タンパク質又は細胞におけるアミノ基は、好ましくはアミノ酸残基の遊離アミノ基、より好ましくはリジン残基の遊離アミノ基である。 In the introduction method, the compound having an amino group is preferably a peptide or a protein. The amino group in the peptide, protein or cell is preferably a free amino group of an amino acid residue, more preferably a free amino group of a lysine residue.

前記導入方法において、前記タンパク質としては限定されないが、例えば、サイトカイン、糖タンパク質、膜レセプター等が挙げられる。前記タンパク質の導入方法において、前記タンパク質はアミノ基を含有するタンパク質であるのが好ましく、リジン残基のアミノ基を含有するタンパク質であるのがより好ましい。前記タンパク質としては、限定されないが、血清タンパク質、膜タンパク質、抗体、抗体を生物工学的に修飾した部分構造が挙げられる。前記ペプチドとしては、限定されないが、癌細胞を検出するペプチド（例えばサイクリックＲＧＫ）、ＲＧＤ誘導体、ソマトスタチンまたはその誘導体（例えばオクトレオチド）、ボンベシン誘導体、インスリン等が挙げられる。前記細胞としては、限定されないが、例えば、癌免疫療法に使用されるＮＫ、ＬＡＫ、ＴＬ、ＣＴＬやＴＩＬ細胞など各種のＴ−細胞やＢ−細胞、またはマクロファージ、樹状細胞、リンパ球、さらにはがん細胞や、細胞移植において重要となるＥＳ細胞やｉＰＳ細胞などが挙げられる。 In the introduction method, the protein is not limited, and examples thereof include cytokines, glycoproteins, and membrane receptors. In the protein introduction method, the protein is preferably a protein containing an amino group, and more preferably a protein containing an amino group of a lysine residue. Examples of the protein include, but are not limited to, a serum protein, a membrane protein, an antibody, and a partial structure obtained by bioengineering the antibody. Examples of the peptide include, but are not limited to, peptides that detect cancer cells (for example, cyclic RGK), RGD derivatives, somatostatin or a derivative thereof (for example, octreotide), bombesin derivatives, insulin, and the like. Examples of the cells include, but are not limited to, various T-cells and B-cells such as NK, LAK, TL, CTL and TIL cells used for cancer immunotherapy, macrophages, dendritic cells, lymphocytes, Includes cancer cells, ES cells and iPS cells that are important in cell transplantation.

なお、前記ペプチドとして、癌細胞を検出するペプチド、例えば、サイクリックＲＧＫを用いて得られる化合物（ＸＡ）を用いる場合、検体動物（人間を含む）に注入し、ＰＥＴ（陽電子放射断層画像)イメージングにより、体内の癌細胞を検出することができる。 In addition, when using the peptide (for example, the compound (XA) obtained by using cyclic RGK) which detects a cancer cell as said peptide, it injects into a test animal (a human is included), and PET (positron emission tomography image) imaging Thus, cancer cells in the body can be detected.

また、本発明は、前記導入方法により、金属錯体又は蛍光化合物が導入された、ペプチド、タンパク質又は細胞である。 In addition, the present invention is a peptide, protein, or cell into which a metal complex or a fluorescent compound has been introduced by the introduction method.

また、本発明は、一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩または前記縮合体もしくはその塩を含む検査用組成物である。 Moreover, this invention is a composition for a test | inspection containing the compound or its salt represented by general formula (I), or the said condensate or its salt.

前記検査用組成物は、ＰＥＴ（陽電子放射断層画像)イメージング、蛍光イメージング、核磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）、単一光子放射型コンピュータ断層撮影（ＳＰＥＣＴ）またはオートラジオグラフィーにより行われる検査用であるのが好ましい。前記検査であれば、簡便および高速に生体高分子などの分子のアミノ基を標識化可能であり、イメージングに適当だからである。 The composition for examination is for examination performed by PET (positron emission tomography) imaging, fluorescence imaging, nuclear magnetic resonance imaging (MRI), single photon emission computed tomography (SPECT) or autoradiography. Is preferred. This is because, in the case of the above-described inspection, the amino group of a molecule such as a biopolymer can be labeled easily and at high speed, and is suitable for imaging.

また、本発明は、下記一般式（ＩＩ）で表される化合物及び下記一般式（ＩＶ）で表される化合物を含む、前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩を含む前記標識用組成物または前記一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩を含む前記検査用組成物を合成するためのキットである。 In addition, the present invention provides the label containing the compound represented by the general formula (I) or the salt thereof, including the compound represented by the following general formula (II) and the compound represented by the following general formula (IV). Or a kit for synthesizing the test composition containing the compound represented by the general formula (I) or a salt thereof.

式（ＩＩ）および（ＩＶ）中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｌ¹、Ｌ²およびＺの定義は、一般式（Ｉ）に記載のとおりである。 In the formulas (II) and (IV), A, R ¹ , R ² , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , L ¹ , L ² and Z The definition is as described in the general formula (I).

また、本発明は、HiLyte Fluor（登録商標）750 Bis-NHSエステルまたはHiLyte Fluor（登録商標）647-NHSエステルをアジド体に変換することにより得られたアジド体と、下記一般式(ＩＶ)で表される化合物を含む、前記縮合体もしくはその塩を含む前記標識用組成物または前記縮合体もしくはその塩を含む前記検査用組成物を合成するためのキットである。
The present invention also relates to an azide obtained by converting HiLyte Fluor (registered trademark) 750 Bis-NHS ester or HiLyte Fluor (registered trademark) 647-NHS ester into an azide compound, and a compound represented by the following general formula (IV): It is a kit for synthesizing the labeling composition containing the condensate or a salt thereof or the test composition containing the condensate or a salt thereof containing the compound represented by the formula (I).

式（ＩＶ）中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、およびＬ¹の定義は、一般式（Ｉ）に記載のとおりである。 In the formula (IV), the definitions of R ¹ , R ² , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , and L ¹ are described in the general formula (I) It is as follows.

本明細書中、以下の略語を使用することがある。
ＨＥＰＥＳ：４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジンエタンスルホン酸
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＴＨＰ：２−テトラヒドロピラニル基
Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル In this specification, the following abbreviations may be used.
HEPES: 4- (2-hydroxyethyl) -1-piperazine ethanesulfonic acid HPLC: High performance liquid chromatography DMF: Dimethylformamide DMSO: Dimethyl sulfoxide THP: 2-Tetrahydropyranyl group Boc: t-Butoxycarbonyl

＜式（Ｉ−１）の化合物の製造＞
（１）工程１−１：式（ＩＩＩ−１ａ）の化合物の製造 <Production of compound of formula (I-1)>
(1) Step 1-1: Production of compound of formula (III-1a)

ＤＯＴＡ−ＮＨＳ（３．０ｍｇ、６μｍｏｌ）／ＤＭＦ溶液１００μＬに対して、１の化合物を（１．３ｍｇ，６μｍｏｌ）作用させ、一晩室温で反応させた。反応後、減圧濃縮してＤＭＦを除去し、これをＨＰＬＣ（カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶離液Ｂ：アセトニトリル、３０分間にわたってＢ０〜８０％、１ｍＬ／分、式（ＩＩＩ−１ａ）の化合物の保持時間：１３．０分）で精製することにより式（ＩＩＩ−１ａ）の化合物を得た。
MALDI-TOF-MS m/z calcd for C₂₄H₄₅N₈O₁₀ ⁺ (M+H)+ 605.33, found 605.91. One compound (1.3 mg, 6 μmol) was allowed to act on 100 μL of DOTA-NHS (3.0 mg, 6 μmol) / DMF solution and allowed to react overnight at room temperature. After the reaction, it was concentrated under reduced pressure to remove DMF, and this was analyzed by HPLC (column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, 4.6 × 250 mm, eluent A: H ₂ O, eluent B: acetonitrile, 30 minutes. Over the period B0-80%, 1 mL / min, retention time of compound of formula (III-1a): 13.0 min) to give compound of formula (III-1a).
MALDI-TOF-MS m / z calcd for C ₂₄ H ₄₅ N ₈ O ₁₀ ⁺ (M + H) + 605.33, found 605.91.

（２）工程１−２：式（ＩＶ−１）の化合物の製造 (2) Step 1-2: Production of compound of formula (IV-1)

化合物２に対して６ＭＨＣｌを室温で２時間作用させてＴＨＰ基とＢｏｃ基を同時に脱保護した得た化合物３（２４．９ｍｇ，８２μｍｏｌ）のＤＭＦ（８００μＬ）中溶液に対して、化合物４（２５．２ｍｇ、６６μｍｏｌ）を作用させ、一晩室温で反応させた。反応液を減圧濃縮してＤＭＦを除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂：９．０ｇ、ＣＨＣｌ₃：ＭｅＯＨ＝４０：１）で精製することにより化合物（ＩＶ−２）を得た（２４．４ｍｇ、６８％）。化合物（ＩＶ−２）（２．２２ｍｇ、４μｍｏｌ）のＣＨ₂Ｃｌ₂（５００μＬ）中溶液に対して、Dess-Martin periodinane（ＤＭＰ）（５．１ｍｇ、１２μｍｏｌ）を作用させ、室温で２０分間反応させることにより、定量的に目的の化合物（ＩＶ−１）を得た（シリカゲルカラムクロマトグラフィー：ＳｉＯ₂ ２．０ｇ、ヘキサン：ＡｃＯＥｔ＝１：１）。なお、化合物２はＷＯ２００８／０９６７６０に記載の方法により製造することができる。 The compound 2 (24.9 mg, 82 μmol) obtained by allowing 6 M HCl to react with compound 2 at room temperature for 2 hours to simultaneously deprotect the THP group and the Boc group in DMF (800 μL) was dissolved in compound 4 ( 25.2 mg, 66 μmol) and allowed to react overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove DMF, and the residue was purified by silica gel column chromatography (SiO ₂ : 9.0 g, CHCl ₃ : MeOH = 40: 1) to obtain compound (IV-2) ( 24.4 mg, 68%). Dess-Martin periodinane (DMP) (5.1 mg, 12 μmol) was allowed to act on a solution of compound (IV-2) (2.22 mg, 4 μmol) in CH ₂ Cl ₂ (500 μL) and reacted at room temperature for 20 minutes. Thus, the target compound (IV-1) was quantitatively obtained (silica gel column chromatography: SiO ₂ 2.0 g, hexane: AcOEt = 1: 1). Compound 2 can be produced by the method described in WO2008 / 096760.

化合物（ＩＶ−２）：
(E,E)-4-hydroxy-2-[4-(5,6-dihydro-11,12-didehydro-dibenzo[a,e]cyclooctenyl-5-oxcarbonylaminoacetamide)styryl]but-2-enoate
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ= 8.29 (s, 1H), 7.49-7.24 (m, 12H), 6.82 (t, 1H, J=6.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J=16.7 Hz), 6.74 (d, 1H, J=16.3 Hz), 5.96 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J=4.3 Hz), 4.29 (q, 2H, J=7.1 Hz), 4.02 (d, 2H, J=4.9 Hz), 3.20 (d, 1H, J=14.9 Hz), 2.92 (dd, 1H, J=15.1, 3.8 Hz), 1.35 (t, 3H, J=7.1 Hz);
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃)（回転異性体の多重シグナルのため、代表的なシグナルを示す）δ= 166.9, 151.4, 150.8, 140.3, 134.4, 131.0, 129.9, 128.14, 128.11, 127.27, 127.23, 126.4, 126.1, 123.8, 123.6, 121.2, 120.1, 119.9, 113.1, 109.9, 77.9, 77.2, 61.1, 59.9, 46.0, 45.5, 14.3;
HRESI-MS m/z calcd for C₃₃H₃₀N₂O₆Na⁺ (M+Na)+ 573.1997, found 573.1995。 Compound (IV-2):
(E, E) -4-hydroxy-2- [4- (5,6-dihydro-11,12-didehydro-dibenzo [a, e] cyclooctenyl-5-oxcarbonylaminoacetamide) styryl] but-2-enoate
¹ H NMR (500MHz, CDCl ₃ ) δ = 8.29 (s, 1H), 7.49-7.24 (m, 12H), 6.82 (t, 1H, J = 6.2 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 16.7 Hz) , 6.74 (d, 1H, J = 16.3 Hz), 5.96 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.55 (d, 2H, J = 4.3 Hz), 4.29 (q, 2H, J = 7.1 Hz) , 4.02 (d, 2H, J = 4.9 Hz), 3.20 (d, 1H, J = 14.9 Hz), 2.92 (dd, 1H, J = 15.1, 3.8 Hz), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz) ;
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) (representative signals due to multiple signals of rotamers) δ = 166.9, 151.4, 150.8, 140.3, 134.4, 131.0, 129.9, 128.14, 128.11, 127.27, 127.23, 126.4, 126.1, 123.8, 123.6, 121.2, 120.1, 119.9, 113.1, 109.9, 77.9, 77.2, 61.1, 59.9, 46.0, 45.5, 14.3;
HRESI-MS m / z calcd for C 33 H 30 N 2 O 6 Na + (M + Na) + 573.1997, found 573.1995.

化合物（ＩＶ−１）：
(E,E)-4-oxo-2-[4-(5,6-dihydro-11,12-didehydro-dibenzo[a,e]cyclooctenyl-5-oxcarbonylaminoacetamide)styryl]but-2-enoate
¹H NMR (500MHz, CDCl₃) δ= 10.16 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 8.35 (s, 1H), 7.54-7.26 (m, 13H), 7.06 (d, 1H, J = 16.7 Hz), 6.67 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 5.93 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.05 (d, 2H, J = 3.9 Hz), 3.21 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 16.0, 4.0 Hz), 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz);
¹³C NMR (125MHz, CDCl₃)（回転異性体の多重シグナルのため、代表的なシグナルを示す） δ= 191.3, 167.0, 156.1, 151.4, 150.7, 141.0, 133.3, 131.0, 129.9, 128.5, 128.1, 127.4, 127.3, 126.4, 126.1, 123.8, 123.6, 121.2, 119.9, 113.1, 109.9, 78.0, 77.2, 62.1, 46.1, 45.7, 11.0;
HRESI-MS m/z calcd for C₃₃H₂₈N₂O₆Na⁺ (M+Na)+ 571.1845, found 571.1834。 Compound (IV-1):
(E, E) -4-oxo-2- [4- (5,6-dihydro-11,12-didehydro-dibenzo [a, e] cyclooctenyl-5-oxcarbonylaminoacetamide) styryl] but-2-enoate
¹ H NMR (500MHz, CDCl ₃ ) δ = 10.16 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 8.35 (s, 1H), 7.54-7.26 (m, 13H), 7.06 (d, 1H, J = 16.7 Hz) , 6.67 (d, 1H, J = 7.1 Hz), 5.93 (s, 1H), 5.56 (m, 1H), 4.37 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 4.05 (d, 2H, J = 3.9 Hz) , 3.21 (d, 1H, J = 15.0 Hz), 2.94 (dd, 1H, J = 16.0, 4.0 Hz), 1.39 (t, 3H, J = 7.2 Hz);
¹³ C NMR (125 MHz, CDCl ₃ ) (representative signal due to multiple signals of rotamers) δ = 191.3, 167.0, 156.1, 151.4, 150.7, 141.0, 133.3, 131.0, 129.9, 128.5, 128.1, 127.4, 127.3, 126.4, 126.1, 123.8, 123.6, 121.2, 119.9, 113.1, 109.9, 78.0, 77.2, 62.1, 46.1, 45.7, 11.0;
HRESI-MS m / z calcd for C 33 H 28 N 2 O 6 Na + (M + Na) + 571.1845, found 571.1834.

（３）工程２：式（ＩＩ−１ａ）の化合物の製造 (3) Step 2: Production of compound of formula (II-1a)

Ｇｅ／Ｇａジェネレーターから溶出されるＧａＣｌ₃溶液１ｍＬ（Ｇａ：５ｎｍｏｌ，ＧａＣｌ₃／９０％アセトン溶液，０．１ＭＨＣｌ、10 mCi, Eckert & Ziegler Eurotope, Berlin, Germany製）に対して、アルゴンガスを１０分間吹きかけることにより、溶液を１００μＬまで濃縮した（ｐＨ＜１．０）。前記工程１で得た式（ＩＩ−１ａ）の化合物の溶液（１：１０ｎｍｏｌ，１．０ＭＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝７．２，１５０μＬ）を作用させ（ｐＨ＝３．５）、マイクロウェーブ照射下で１２０℃に加温し１０分間反応させた。このようにして得られた全溶液量をＨＰＬＣにより精製することにより（カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ、溶離液Ｂ：アセトニトリル、１０分間にわたってＢ１０〜１００％、１ｍＬ／分、式（ＩＩ−１ａ）の化合物の保持時間：７．８分）で精製することにより、式（ＩＩ−１ａ）の化合物の溶液を得た。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₂₄H₄₃N₈O₁₀Ga (M+H)⁺ 672.2, found 672.8. Argon gas was applied to 1 mL of GaCl ₃ solution eluted from the Ge / Ga generator (Ga: 5 nmol, GaCl ₃ /90% acetone solution, 0.1 M HCl, 10 mCi, manufactured by Eckert & Ziegler Eurotope, Berlin, Germany). The solution was concentrated to 100 μL by spraying for 10 minutes (pH <1.0). Microwave irradiation with the solution of the compound of formula (II-1a) obtained in Step 1 (1:10 nmol, 1.0 M HEPES buffer solution (pH = 7.2, 150 μL)) acting (pH = 3.5) The mixture was heated to 120 ° C. and reacted for 10 minutes, and the total amount of the solution thus obtained was purified by HPLC (column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 4.6 × 250 mm, Eluent A: H ₂ O, eluent B: acetonitrile, 10-10% B over 10 min, 1 mL / min, retention time of compound of formula (II-1a): 7.8 min) A solution of the compound of (II-1a) was obtained.
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C ₂₄ H ₄₃ N ₈ O ₁₀ Ga (M + H) ⁺ 672.2, found 672.8.

（４）工程３：式（Ｉ−１）の化合物の製造 (4) Step 3: Production of compound of formula (I-1)

得られた式（ＩＩ−１ａ）の化合物の溶液を８０℃に加温しながらアルゴンガスを吹きかけることにより、溶媒が無くなるまで濃縮した。式（ＩＩ−１ａ）の化合物をジメチルスルホキシド（２μＬ）に溶解し、前記工程１−２において得られた式（ＩＶ−１）の化合物（化合物名：Dibenzocyclooctyne-(E)-3-alkoxycarbonyl-5-phenyl-2,4-dienal）の溶液（１０μＬのアセトニトリル中５ｎｍｏｌ）を室温で作用させ、その後、７５℃で加温することによってアセトニトリルを蒸発させながら１５分間反応させることにより、定量的に式（Ｉ−１）の化合物を得た（式（Ｉ−１）の化合物の保持時間：１１．２分。ＨＰＬＣ条件：カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、１０分間にわたってＢ：１０〜１００％、１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ）。分析時のHPLC分析を図１に示す。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₅₇H₇₁N₁₀O₁₆Ga (M+H)⁺ 1220.4, found 1220.5. The obtained solution of the compound of the formula (II-1a) was concentrated until the solvent disappeared by blowing argon gas while heating to 80 ° C. The compound of the formula (II-1a) was dissolved in dimethyl sulfoxide (2 μL), and the compound of the formula (IV-1) obtained in the above step 1-2 (compound name: Dibenzocyclooctyne- (E) -3-alkoxycarbonyl-5 -phenyl-2,4-dienal) solution (5 nmol in 10 μL of acetonitrile) is allowed to act at room temperature, and then heated at 75 ° C. to react for 15 minutes while evaporating acetonitrile to give a quantitative formula. The compound of (I-1) was obtained (retention time of the compound of formula (I-1): 11.2 minutes. HPLC conditions: column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 4.6 × 250 mm, elution (Liquid A: H ₂ O, eluent B: acetonitrile, B: 10-100% over 1 min, 1 mL / min, UV detection: 245 nm). The HPLC analysis at the time of analysis is shown in FIG.
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C ₅₇ H ₇₁ N ₁₀ O ₁₆ Ga (M + H) ⁺ 1220.4, found 1220.5.

＜式（Ｉ−１）の化合物とペプチドとの結合＞ <Binding of Compound of Formula (I-1) and Peptide>

式（Ｉ−１）の化合物の溶液にcyclic Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lysペプチドの溶液（２μｌのジメチルスルホキシド中、5nmol）を37℃で25分間作用させることにより、式（Ｘ−１）の化合物を得た(式（Ｘ−１）の化合物の保持時間１０．０分。ＨＰＬＣ条件：カラム:５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、4.6×250mm;溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、１０分間にわたってＢ：１０〜１００％、1mL/分、UV検出：245nm)。分析時のHPLC分析を図２に示す。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₈₄H₁₁₀N₁₉O₂₃Ga (M+H)⁺ 1821.7, found 1821.9. A solution of the cyclic Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys peptide (5 nmol in 2 μl of dimethyl sulfoxide) is allowed to act on the solution of the compound of formula (I-1) for 25 minutes at 37 ° C. 1) was obtained (retention time of the compound of formula (X-1) 10.0 min. HPLC conditions: column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, 4.6 × 250 mm; eluent A: H) ₂ O, eluent B: acetonitrile, B: 10-100% over 10 min, 1 mL / min, UV detection: 245 nm). The HPLC analysis at the time of analysis is shown in FIG.
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C ₈₄ H ₁₁₀ N ₁₉ O ₂₃ Ga (M + H) ⁺ 1821.7, found 1821.9.

前記反応により、本発明の式（Ｉ）の化合物は、ペプチドを速やかに標識可能であることが確認できた。 From the above reaction, it was confirmed that the compound of formula (I) of the present invention can label a peptide quickly.

＜式（Ｉ−１）の化合物のＰＥＴイメージング＞
式（１−１）の化合物をラット（ウィスターラット８Ｗ、オス、２５ｇ）に注射した（10MBq）。ラットの尾の静脈にプロフォールを４０ｍｇ／ｋｇの速度で投与し続けて鎮静されておき、ＰＥＴトレーサーを前記ラットの尾の静脈に投与した。そのラットのＰＥＴ画像を図３に示す。 <PET Imaging of Compound of Formula (I-1)>
The compound of formula (1-1) was injected into rats (Wistar rat 8W, male, 25 g) (10 MBq). Profol was continuously administered to the rat's tail vein at a rate of 40 mg / kg and sedated, and a PET tracer was administered to the rat's tail vein. A PET image of the rat is shown in FIG.

図３に示すように、式（１−１）の化合物は、ラットの腫瘍を標識することが可能であることが、確認できた。 As shown in FIG. 3, it was confirmed that the compound of the formula (1-1) can label a rat tumor.

＜式（Ｉ−２）の化合物の製造＞
（１）工程１：式（ＩＩ−１ｂ）の化合物の製造 <Production of compound of formula (I-2)>
(1) Step 1: Production of compound of formula (II-1b)

ＧｄＣｌ₃（６Ｈ₂Ｏ）／１ＭＨＣｌ（１ｍｇ／ｍＬ）溶液（キシダ化学株式会社製）１５μＬ（Ｇｄ：４０ｎｍｏｌ）に対して、＜式（Ｉ−１）の化合物の製造＞の工程１−１において得られた式（ＩＩＩ−１ａ）の化合物の溶液（１：４０ｎｍｏｌ、０．５ＭＨＥＰＥＳ緩衝溶液（ｐＨ＝７．２、８０μＬ）を作用させ（ｐＨ＝３．５）、８０℃で４０分間反応させた。このようにして得られた全溶液量をＨＰＬＣ（カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、１０分間にわたってＢ：１０〜１００％、１ｍＬ／分、式（ＩＩ−１ｂ）の化合物の保持時間：７．４分）、で精製することにより、式（ＩＩ−１ｂ）の化合物の溶液を得た。 Step 1-1 of <Production of Compound of Formula (I-1)> with respect to 15 μL (Gd: 40 nmol) of a GdCl ₃ (6H ₂ O) / 1M HCl (1 mg / mL) solution (manufactured by Kishida Chemical Co., Ltd.) (1) 40 nmol, 0.5 M HEPES buffer solution (pH = 7.2, 80 μL) was allowed to act (pH = 3.5) for 40 minutes at 80 ° C. The total amount of the solution thus obtained was determined by HPLC (column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 4.6 × 250 mm, eluent A: H ₂ O, eluent B: acetonitrile, 10 B: 10 to 100% over 1 min, 1 mL / min, retention time of compound of formula (II-1b): 7.4 min), to obtain a solution of compound of formula (II-1b) .

（２）工程２：式（Ｉ−２）の化合物の製造 (2) Step 2: Production of compound of formula (I-2)

得られた式（ＩＩ−１ｂ）の化合物の溶液を８０℃に加温しながらアルゴンガスを吹きかけることにより、溶媒が無くなるまで濃縮した。式（ＩＩ−１ｂ）の化合物をジメチルスルホキシド（２μＬ）に溶解し、＜式（Ｉ−１）の化合物の製造＞の工程１−２において得られた式（ＩＶ−１）の化合物（化合物：Dibenzocyclooctyne-(E)-3-alkoxycarbonyl-5-phenyl-2,4-dienal）の溶液（８μＬのアセトニトリル中４０ｎｍｏｌ）を室温で作用させ、その後、７０℃で加温することによってアセトニトリルを蒸発させながら１５分間反応させることにより、定量的に式（Ｉ−２）の化合物を得た（式（Ｉ−２）の化合物の保持時間：１１．２分。ＨＰＬＣ条件：カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、１０分間にわたってＢ：１０〜１００％、１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ）。分析時のHPLC分析を図４に示す。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₅₇H₇₁N₁₀O₁₆Gd (M+H)⁺ 1309.4, found 1309.6. The obtained solution of the compound of the formula (II-1b) was concentrated until the solvent disappeared by blowing argon gas while heating to 80 ° C. The compound of the formula (II-1b) is dissolved in dimethyl sulfoxide (2 μL), and the compound of the formula (IV-1) obtained in Step 1-2 of <Production of the compound of the formula (I-1)> (compound: A solution of Dibenzocyclooctyne- (E) -3-alkoxycarbonyl-5-phenyl-2,4-dienal) (40 nmol in 8 μL of acetonitrile) was allowed to act at room temperature and then heated at 70 ° C. while evaporating the acetonitrile. The compound of formula (I-2) was quantitatively obtained by reacting for 15 minutes (retention time of the compound of formula (I-2): 11.2 minutes. HPLC conditions: column: 5C18-AR-300, (Manufactured by Nacalai Tesque Co., Ltd., 4.6 × 250 mm, eluent A: H ₂ O, eluent B: acetonitrile, B: 10 to 100%, 1 mL / min, UV detection: 245 nm over 10 minutes). The HPLC analysis at the time of analysis is shown in FIG.
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C ₅₇ H ₇₁ N ₁₀ O ₁₆ Gd (M + H) ⁺ 1309.4, found 1309.6.

＜式（Ｉ−２）の化合物とペプチドとの結合＞ <Binding of Compound of Formula (I-2) and Peptide>

式（Ｉ−２）の化合物の溶液にcyclic Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lysペプチドの溶液（９μｌのジメチルスルホキシド中、45nmol）を37℃で25分間作用させることにより、式（Ｘ−２）の化合物を得た(式（Ｘ−２）の化合物の保持時間１０．３分、ＨＰＬＣ条件：カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、１０分間にわたってＢ：１０〜１００％、１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ)。分析時のHPLC分析を図５に示す。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₈₄H₁₁₀N₁₉O₂₃Gd (M+H)⁺ 1910.7, found 1910.1。 By reacting a solution of the compound of formula (I-2) with a cyclic Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys peptide (45 nmol in 9 μl of dimethyl sulfoxide) at 37 ° C. for 25 minutes, 2) was obtained (retention time of the compound of formula (X-2) 10.3 minutes, HPLC conditions: column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 4.6 × 250 mm, eluent A: H) ₂ O, eluent B: acetonitrile, B: 10-100% over 1 min, 1 mL / min, UV detection: 245 nm). The HPLC analysis at the time of analysis is shown in FIG.
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C ₈₄ H ₁₁₀ N ₁₉ O ₂₃ Gd (M + H) ⁺ 1910.7, found 1910.1.

＜式（Ｉ−３）の化合物の製造＞
（１）工程１：式（ＩＩ−２ａ）の化合物の製造 <Production of compound of formula (I-3)>
(1) Step 1: Production of compound of formula (II-2a)

式（Ｖ）の化合物（１０μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１５０μＬ）に対して、式（ＶＩ−１）の化合物（１０μｍｏｌ）を作用させ、一晩室温で反応させた。反応液を減圧濃縮してＤＭＦを除去し、残渣を３０％ＭｅＣＮ溶液に溶解させたものをＨＰＬＣで精製することにより（ＨＰＬＣ条件：カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、１５分間にわたってＢ：３０〜１００％、１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ、式（ＩＩ−２ａ）の化合物の保持時間：１０．０分。）、式（ＩＩ−２ａ）の化合物を得た。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₂₉H₂₉N₄O₉ ⁺ (M+H)⁺577.6、found 578.1。 The compound (10 μmol) of the formula (VI-1) was allowed to act on a DMF solution (150 μL) of the compound of the formula (V) (10 μmol) and allowed to react overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove DMF, and the residue dissolved in a 30% MeCN solution was purified by HPLC (HPLC conditions: column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 4. 6 × 250 mm, eluent A: H ₂ O, eluent B: acetonitrile, B: 30-100% over 15 min, 1 mL / min, UV detection: 245 nm, retention time of compound of formula (II-2a): 10.0 Min.), A compound of formula (II-2a) was obtained.
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C ₂₉ H ₂₉ N ₄ O ₉ ⁺ (M + H) ⁺ 577.6, found 578.1.

（２）工程２：式（Ｉ−３）の化合物の製造 (2) Step 2: Production of compound of formula (I-3)

式（ＩＩ−２ａ）の化合物（６０ｎｍｏｌ）の溶液（６μＬのＤＭＳＯ）に対して、式（ＩＶ−１）の化合物（５４ｍｍｏｌ）の溶液（１２μＬＣＨ₃ＣＮ）を作用させ、７０℃で加温することによってＣＨ₃ＣＮを蒸発させながら１５分間反応させることにより、定量的に式（Ｉ−３）の化合物を得た（ＨＰＬＣ条件：カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、１５分間にわたってＢ：３０〜１００％、１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ、式（Ｉ−３）の化合物の保持時間：１１．８分。）。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₆₂H₅₆N₆O₁₅Na⁺ (M+Na)⁺1148.1、found 1148.5。 A solution of the compound of formula (IV-1) (54 mmol) (12 μL CH ₃ CN) is allowed to act on a solution of the compound of formula (II-2a) (60 nmol) (6 μL of DMSO) and heated at 70 ° C. Thus, the compound of formula (I-3) was quantitatively obtained by reacting for 15 minutes while evaporating CH ₃ CN (HPLC conditions: column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 4 6 x 250 mm, eluent A: H ₂ O, eluent B: acetonitrile, B: 30-100% over 15 min, 1 mL / min, UV detection: 245 nm, retention time of compound of formula (I-3): 11. 8 minutes.)
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C 62 H 56 N 6 O 15 Na + (M + Na) + 1148.1, found 1148.5.

＜式（Ｉ−３）の化合物とペプチドとの結合＞ <Binding of Compound of Formula (I-3) and Peptide>

式（Ｉ−３）の化合物の溶液にcyclic Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lysペプチドの溶液（５μｌのジメチルスルホキシド中、60nmol）を37℃で25分間作用させることにより、式（Ｘ−３）の化合物を得た(式（Ｘ−３）の化合物の保持時間１０．０分、ＨＰＬＣ条件：カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、１０分間にわたってＢ：３０〜１００％、１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ)。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₈₉H₉₆N₁₅O₂₂ ⁺ (M+H)⁺ 1727.8, found 1727.2 A solution of the cyclic Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys peptide (60 nmol in 5 μl of dimethyl sulfoxide) is allowed to act on the solution of the compound of formula (I-3) for 25 minutes at 37 ° C. 3) was obtained (retention time of the compound of formula (X-3) 10.0 min, HPLC conditions: column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 4.6 × 250 mm, eluent A: H). ₂ O, eluent B: acetonitrile, B: 30-100% over 1 min, 1 mL / min, UV detection: 245 nm).
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C ₈₉ H ₉₆ N ₁₅ O ₂₂ ⁺ (M + H) ⁺ 1727.8, found 1727.2

＜式（Ｉ−３）の化合物とタンパク質との結合＞ <Binding of Compound of Formula (I-3) and Protein>

式（Ｉ−３）の化合物（約５０ｎｍｏｌ）の５μLのＤＭＳＯ溶液に、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ、分子量６６，５００、０．４５ｎｍｏｌ）の水（４５μｌ）溶液を３７℃で３０分間反応させた。得られた生成物の分子量を図６に示す。図６中、「ＨＳＡ」はヒト血清アルブミンの質量分析であり、「（Ｉ−３）＋ＨＳＡ」は、得られた生成物の質量分析である。「（Ｉ−３）＋ＨＳＡ」のピークと「ＨＳＡ」のピークは、質量８，５００の差がある。この差は、ＨＳＡへ式（Ｉ−３）の化合物が７〜８個、標識したためと考えられる。 A 5 μL DMSO solution of the compound of formula (I-3) (about 50 nmol) was reacted with a water (45 μl) solution of human serum albumin (HSA, molecular weight 66,500, 0.45 nmol) at 37 ° C. for 30 minutes. The molecular weight of the product obtained is shown in FIG. In FIG. 6, “HSA” is mass spectrometry of human serum albumin, and “(I−3) + HSA” is mass spectrometry of the obtained product. The peak of “(I-3) + HSA” and the peak of “HSA” have a mass difference of 8,500. This difference is considered because 7-8 compounds of the formula (I-3) were labeled on HSA.

前記反応により、本発明の式（Ｉ）の化合物は、タンパク質を速やかに標識可能であることが確認できた。 From the above reaction, it was confirmed that the compound of the formula (I) of the present invention can quickly label a protein.

＜式（Ｉ−４）の化合物の製造＞
（１）工程１：式（ＩＩ−３）の化合物の製造 <Production of compound of formula (I-4)>
(1) Step 1: Production of compound of formula (II-3)

化合物５（８．８μｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１００μＬ）に対して、化合物１（８．８μｍｏｌ）を作用させ、一晩室温で反応させた。反応液を減圧濃縮してＤＭＦを除去し、残渣を３０％ＭｅＣＮ溶液に溶解させたものをＨＰＬＣで精製することにより（式（ＩＩ−３）の化合物の保持時間９．９分、ＨＰＬＣ条件：カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、１０分間にわたってＢ：１０〜１００％、１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ）、式（ＩＩ−３）の化合物を得た。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₁₈H₃₂N₆O₅SNa⁺ (M+H)⁺467.2、found 467.9。 Compound 1 (8.8 μmol) was allowed to act on a DMF solution (100 μL) of compound 5 (8.8 μmol) and allowed to react overnight at room temperature. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to remove DMF, and the residue dissolved in 30% MeCN solution was purified by HPLC (retention time of compound of formula (II-3) 9.9 minutes, HPLC conditions: Column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 4.6 × 250 mm, eluent A: H ₂ O, eluent B: acetonitrile, over 10 minutes, B: 10 to 100%, 1 mL / min, UV detection: 245 nm ), A compound of formula (II-3) was obtained.
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C ₁₈ H ₃₂ N ₆ O ₅ SNa ⁺ (M + H) ⁺ 467.2, found 467.9.

（２）化合物（Ｉ−４）の製造 (2) Production of compound (I-4)

式（ＩＩ−３）の化合物（５０ｎｍｏｌ）の溶液（３μＬＤＭＳＯ）に対して、式（ＩＶ−１）の化合物（４０ｎｍｏｌ）の溶液（８μＬＣＨ₃ＣＮ）を作用させ、７０℃で加温することによってＣＨ₃ＣＮを蒸発させながら１５分間反応させることにより、定量的に式（Ｉ−４）の化合物を得た（式（Ｉ−４）の化合物の保持時間１１．８分、ＨＰＬＣ条件：カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、１０分間にわたってＢ：２０〜１００％、１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₅₁H₆₀N₈O₁₁SNa⁺ (M+H)⁺1015.4、found 1016.0。 A solution (8 μL CH ₃ CN) of the compound (40 nmol) of the formula (IV-1) is allowed to act on a solution ( ₃ μL DMSO) of the compound (50 nmol) of the formula (II-3) and heated at 70 ° C. By reacting for 15 minutes while evaporating CH ₃ CN, the compound of formula (I-4) was quantitatively obtained (the retention time of the compound of formula (I-4) was 11.8 minutes, HPLC conditions: Column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 4.6 × 250 mm, eluent A: H ₂ O, eluent B: acetonitrile, over 10 minutes, B: 20 to 100%, 1 mL / min, UV detection: 245 nm .
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C 51 H 60 N 8 O 11 SNa + (M + H) + 1015.4, found 1016.0.

＜式（Ｉ−４）の化合物とペプチドとの結合＞ <Binding of Compound of Formula (I-4) and Peptide>

式（Ｉ−４）の化合物の溶液にcyclic Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lysペプチドの溶液（５μｌのジメチルスルホキシド中、60nmol）を37℃で25分間作用させることにより、式（Ｘ−４）の化合物を得た(式（Ｘ−４）の化合物の保持時間９．９分、ＨＰＬＣ条件：カラム：５Ｃ１８−ＡＲ−３００，ナカライテスク株式会社製、４．６ｘ２５０ｍｍ、溶離液Ａ：Ｈ₂Ｏ，溶離液Ｂ：アセトニトリル、
１０分間にわたってＢ：２０〜１００％、１ｍＬ／分、ＵＶ検出：２４５ｎｍ)。
MALDI-TOF-MS：m/z calcd for C₇₈H₁₀₀N₁₇O₁₈S⁺ (M+H)⁺ 1594.7, found 1594.7。 By reacting a solution of the compound of formula (I-4) with a cyclic Arg-Gly-Asp-D-Tyr-Lys peptide (60 nmol in 5 μl of dimethyl sulfoxide) at 37 ° C. for 25 minutes, the formula (X− 4) was obtained (retention time of compound of formula (X-4) 9.9 minutes, HPLC condition: column: 5C18-AR-300, manufactured by Nacalai Tesque, Inc., 4.6 × 250 mm, eluent A: H) ₂ O, eluent B: acetonitrile,
For 10 minutes B: 20-100%, 1 mL / min, UV detection: 245 nm).
MALDI-TOF-MS: m / z calcd for C ₇₈ H ₁₀₀ N ₁₇ O ₁₈ S ⁺ (M + H) ⁺ 1594.7, found 1594.7.

＜式（Ｉ−４）の化合物とタンパク質との結合＞ <Binding of Compound of Formula (I-4) and Protein>

式（Ｉ−４）の化合物（約５０ｎｍｏｌ）のＤＭＳＯ溶液（３μｌ）に、ヒト血清アルブミン（ＨＳＡ、分子量６６，５００、０．４７ｎｍｏｌ）の水（４５μｌ）溶液を３７℃で３０分間反応させた。得られた生成物の分子量を図７に示す。図７中、「ＨＳＡ」はヒト血清アルブミンの質量分析であり、「（Ｉ−４）＋ＨＳＡ」は、得られた生成物の質量分析である。「（Ｉ−４）＋ＨＳＡ」のピークと「ＨＳＡ」のピークは、質量４，５００の差がある。この差は、ＨＳＡへ式（Ｉ−４）の化合物が４〜５個、標識したためと考えられる。 A solution of human serum albumin (HSA, molecular weight 66,500, 0.47 nmol) in water (45 μl) was reacted with a DMSO solution (3 μl) of the compound of formula (I-4) (about 50 nmol) at 37 ° C. for 30 minutes. . The molecular weight of the product obtained is shown in FIG. In FIG. 7, “HSA” is mass spectrometry of human serum albumin, and “(I−4) + HSA” is mass spectrometry of the obtained product. The peak of “(I-4) + HSA” and the peak of “HSA” have a mass difference of 4,500. This difference is considered due to the labeling of 4-5 compounds of formula (I-4) to HSA.

本発明の化合物は、アミノ基の標識に利用可能であり、ＰＥＴイメージング用途にも適用できる。 The compound of the present invention can be used for labeling an amino group and can be applied to PET imaging applications.

Claims

下記一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。
［式中、
Ｚは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，２−フェニレンであり、
Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または１以上の置換基で置換された炭素数６〜１２のアリール基であり、
Ｒ²は、−ＣＨＯである、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、およびＲ¹⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、飽和もしくは不飽和の炭化水素基、アリール基、アルコキシ基、アラルキル基、アリールオキシ基、複素環基、アミノ基、ニトロ基またはシアノ基であり、
Ｌ¹は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（前記式中、ｍは、１〜２０の整数である。）で表される基であり、
Ｌ²は、式−（ＣＨ₂）_n1−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−、式−（ＣＨ₂）_n1−ＣＯＮＨ−、式−ＣＯＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−、式−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−ＮＨ−、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−、式−ＮＨ−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−、または、式−（ＣＨ₂）_n1−Ｏ−（ＣＨ₂）_n2−Ｏ−（ＣＨ₂）_n3−Ｏ−（ＣＨ₂）_n4−ＮＨ−（前記式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して１〜２０の整数である。）で表わされる基であり、
Ａは、以下の式（ｉ）〜（ｉｉｉ）で表される基にＭが配位した基(ＭはＧａ、Ｇｄ、Ｃｕ、Ｙ、Ｉｎ、Ｌｕ、Ｔｂ、Ｅｕ、ＹｂまたはＥｒのイオンである）、または、式（ｉｖ）〜（ｘｉｉ）で表される基である。
（式中、＊はＬ²との結合位置を示す。）］ A compound represented by the following general formula (I) or a salt thereof.
[Where:
Z is 1,4-phenylene, 1,3-phenylene or 1,2-phenylene,
R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more substituents, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and one or more substituents. An aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted with one or more substituents,
R ² is —CHO ,
R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , and R ¹⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon group, an aryl group, an alkoxy group Group, aralkyl group, aryloxy group, heterocyclic group, amino group, nitro group or cyano group,
L ¹ represents the formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH— or the formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —NH—C. (═O) —O—, formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —NH—C (═O) —O—NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m — C (═O) —NH— or formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH—O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —NH -C (= O) -O- (wherein m is an integer of 1 to 20),
L ² represents formula — (CH ₂ ) _n1 —, formula — (CH ₂ ) _n1 —O— (CH ₂ ) _n2 —, formula — (CH ₂ ) _n1 —CONH—, formula —CONH— (CH ₂ ) _n1 -, the formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -, the formula _{_{-NH- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2 ) _n3 -, the formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -NH-, formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- ( _{_{_{CH 2) n3 -O- (CH 2}}} ) n4 -, wherein _{_{-NH- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -O- (CH 2) n4 -, or formula _{_{- (CH 2) n1 -O- (}} CH 2) n2 -O- (CH 2) n3 -O- (CH 2) n4 -NH- ( in the formula, n1, n2, n3 and n4, respectively Independently an integer of 1 to 20.)
A is a group in which M is coordinated to groups represented by the following formulas (i) to (iii) (M is an ion of Ga, Gd, Cu, Y, In, Lu, Tb, Eu, Yb or Er. Or a group represented by formulas (iv) to (xii).
(In the formula, * indicates the position of bonding with L ^2. )]

HiLyte Fluor（登録商標）750 Bis-NHSエステルまたはHiLyte Fluor（登録商標）647-NHSエステルをアジド体に変換し、得られたアジド体と下記式（ＩＶ）の化合物とを反応させて得られる縮合体またはその塩。
式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｌ¹およびＺの定義は、請求項１に記載のとおりである。 Condensation obtained by converting HiLyte Fluor (registered trademark) 750 Bis-NHS ester or HiLyte Fluor (registered trademark) 647-NHS ester into an azide, and reacting the obtained azide with the compound of the following formula (IV) Body or its salt.
In the formula, the definitions of R ¹ , R ² , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , L ¹ and Z are as defined in claim 1. .

請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩および請求項２に記載の縮合体もしくはその塩の少なくとも一方を含む標識用組成物。 A labeling composition comprising at least one of the compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a salt thereof and the condensate according to claim 2 or a salt thereof.

請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩および請求項２に記載の縮合体もしくはその塩の少なくとも一方を含む検査用組成物。 A test composition comprising at least one of the compound represented by formula (I) according to claim 1 or a salt thereof and the condensate according to claim 2 or a salt thereof.

請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の製造方法であって、
下記一般式（ＩＩ）の化合物と下記一般式（ＩＶ）の化合物とを反応させる工程を含む製造方法。
式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｌ¹、Ｌ²およびＺの定義は、請求項１に記載のとおりである。 A method for producing a compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a salt thereof,
The manufacturing method including the process of making the compound of the following general formula (II), and the compound of the following general formula (IV) react.
Wherein A, R ¹ , R ² , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , L ¹ , L ² and Z are defined in claim 1 As described.

下記一般式（II）で表される化合物及び下記一般式(ＩＶ)で表される化合物を含む、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩を含む請求項３に記載の標識用組成物または請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩を含む請求項４に記載の検査用組成物を合成するためのキット。
式中、Ａ、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｌ¹、Ｌ²およびＺの定義は、請求項１に記載のとおりである。 The compound represented by the general formula (I) according to claim 1 or a salt thereof, comprising a compound represented by the following general formula (II) and a compound represented by the following general formula (IV): The kit for synthesize | combining the composition for a test | inspection of Claim 4 containing the compound or its salt represented with the composition for a label | marker of Claim 1, or General formula (I) of Claim 1.
Wherein A, R ¹ , R ² , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , L ¹ , L ² and Z are defined in claim 1 As described.

HiLyte Fluor（登録商標）750 Bis-NHSエステルまたはHiLyte Fluor（登録商標）647-NHSエステルをアジド体に変換することにより得られたアジド体と、下記一般式(ＩＶ)で表される化合物または一般式（ＩＶ−１）で表される化合物を含む、請求項２に記載の縮合体もしくはその塩を含む請求項３に記載の標識用組成物または請求項２に記載の縮合体もしくはその塩を含む請求項４に記載の検査用組成物を合成するためのキット。
式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、Ｒ¹⁸、Ｌ¹およびＺの定義は、請求項２に記載のとおりであり、
Ｒ ^2' は、−ＣＨ ₂ ＯＨまたは−ＣＨ ₂ ＯＲ ¹⁰ である（Ｒ ¹⁰ は、水酸基の保護基である）。 And azide obtained by converting HiLyte Fluor (TM) 750 Bis-NHS ester or HiLyte Fluor (TM) 647-NHS ester azide, compound or generally represented by the following general formula (IV) The labeling composition according to claim 3 or the condensate or salt thereof according to claim 2, comprising the condensate according to claim 2 or a salt thereof, comprising the compound represented by formula (IV-1). A kit for synthesizing the test composition according to claim 4.
In the formula, the definitions of R ¹ , R ² , R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , R ¹⁸ , L ¹ and Z are as defined in claim 2 . ,
R ^{2 ′} is —CH ₂ OH or —CH ₂ OR ¹⁰ (R ¹⁰ is a hydroxyl-protecting group).

アミノ基を有する化合物又は細胞表面に、金属錯体又は蛍光化合物を導入する方法であって、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で表される化合物もしくはその塩または請求項２に記載の縮合体もしくはその塩を、アミノ基を有する化合物又は細胞表面のタンパク質の遊離アミノ基と反応させる工程を含む、方法。 A method for introducing a metal complex or a fluorescent compound into a compound having an amino group or a cell surface, the compound represented by the general formula (I) according to claim 1, or a salt thereof, or the condensation according to claim 2. A method comprising reacting a body or a salt thereof with a compound having an amino group or a free amino group of a protein on a cell surface.

下記一般式（ＩＶ）または式（ＩＶ−１）で表される化合物またはその塩。
［式中、
Ｚは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，２−フェニレンであり、
Ｒ¹は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または１以上の置換基で置換された炭素数６〜１２のアリール基であり、
Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³、Ｒ¹⁴、Ｒ¹⁵、Ｒ¹⁶、Ｒ¹⁷、およびＲ¹⁸は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、飽和もしくは不飽和の炭化水素基、アリール基、アルコキシ基、アラルキル基、アリールオキシ基、複素環基、アミノ基、ニトロ基またはシアノ基であり、
Ｌ¹は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ₂）_m−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（前記式中、ｍは、１〜２０の整数である。）で表される基であり、
Ｒ ² は、−ＣＨＯであり、
Ｒ ^2'は、−ＣＨ₂ＯＨまたは−ＣＨ₂ＯＲ¹⁰である（Ｒ¹⁰は、水酸基の保護基である）。］ The compound or its salt represented by the following general formula (IV) or formula (IV-1) .
[Where:
Z is 1,4-phenylene, 1,3-phenylene or 1,2-phenylene,
R ¹ is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more substituents, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, and one or more substituents. An aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted with one or more substituents,
R ¹¹ , R ¹² , R ¹³ , R ¹⁴ , R ¹⁵ , R ¹⁶ , R ¹⁷ , and R ¹⁸ are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon group, an aryl group, an alkoxy group Group, aralkyl group, aryloxy group, heterocyclic group, amino group, nitro group or cyano group,
L ¹ represents the formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH— or the formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —NH—C. (═O) —O—, formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —NH—C (═O) —O—NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m — C (═O) —NH— or formula —NH—C (═O) — (CH ₂ ) _m —C (═O) —NH—O—C (═O) —NH— (CH ₂ ) _m —NH -C (= O) -O- (wherein m is an integer of 1 to 20),
R ² is —CHO,
R ^{2 ′} is —CH ₂ OH or —CH ₂ OR ¹⁰ (R ¹⁰ is a hydroxyl-protecting group ) . ]

下記一般式（Ｉ−１）で表される化合物またはその塩。  The compound or its salt represented by the following general formula (I-1).
［式中、[Where:
Ｚは、１，４−フェニレン、１，３−フェニレンまたは１，２−フェニレンであり、  Z is 1,4-phenylene, 1,3-phenylene or 1,2-phenylene,
Ｒ  R ¹¹ は、水素原子、炭素数１〜６のアルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数１〜６のアルキル基、炭素数７〜１８のアラルキル基、１以上の置換基で置換された炭素数７〜１８のアラルキル基、炭素数６〜１２のアリール基、または１以上の置換基で置換された炭素数６〜１２のアリール基であり、Is substituted with a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with one or more substituents, an aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, or one or more substituents. An aralkyl group having 7 to 18 carbon atoms, an aryl group having 6 to 12 carbon atoms, or an aryl group having 6 to 12 carbon atoms substituted with one or more substituents;
Ｒ  R ^{2'2 '} は、−ＣＨIs -CH ₂₂ ＯＨまたは−ＣＨOH or -CH ₂₂ ＯＲOR ^10Ten であり（Ｒ(R ^10Ten は、水酸基の保護基である）、Is a hydroxyl protecting group),
Ｒ  R ¹¹¹¹ 、Ｒ, R ¹²¹² 、Ｒ, R ¹³¹³ 、Ｒ, R ¹⁴¹⁴ 、Ｒ, R ¹⁵¹⁵ 、Ｒ, R ¹⁶¹⁶ 、Ｒ, R ¹⁷¹⁷ 、およびＲAnd R ¹⁸¹⁸ は、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、飽和もしくは不飽和の炭化水素基、アリール基、アルコキシ基、アラルキル基、アリールオキシ基、複素環基、アミノ基、ニトロ基またはシアノ基であり、Are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, a saturated or unsaturated hydrocarbon group, an aryl group, an alkoxy group, an aralkyl group, an aryloxy group, a heterocyclic group, an amino group, a nitro group, or a cyano group,
Ｌ  L ¹¹ は、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨIs a compound of formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂₂ ）) _mm −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−、式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ-C (= O) -NH-, formula -NH-C (= O)-(CH ₂₂ ）) _mm −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−、式−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ—NH—C (═O) —O—, formula —O—C (═O) —NH— (CH ₂₂ ）) _mm −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ-NH-C (= O) -O-NH-C (= O)-(CH ₂₂ ）) _mm −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または式−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ-C (= O) -NH- or the formula -NH-C (= O)-(CH ₂₂ ）) _mm −Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−（ＣＨ-C (= O) -NH-OC (= O) -NH- (CH ₂₂ ）) _mm −ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−（前記式中、ｍは、１〜２０の整数である。）で表される基であり、-NH-C (= O) -O- (wherein m is an integer of 1 to 20),
Ｌ  L ²² は、式−（ＣＨIs the formula-(CH ₂₂ ）) _n1n1 −、式−（ＣＨ-, Formula-(CH ₂₂ ）) _n1n1 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n2n2 −、式−（ＣＨ-, Formula-(CH ₂₂ ）) _n1n1 −ＣＯＮＨ−、式−ＣＯＮＨ−（ＣＨ-CONH-, formula -CONH- (CH ₂₂ ）) _n1n1 −、式−（ＣＨ-, Formula-(CH ₂₂ ）) _n1n1 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n2n2 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n3n3 −、式−ＮＨ−（ＣＨ-, Formula -NH- (CH ₂₂ ）) _n1n1 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n2n2 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n3n3 −、式−（ＣＨ-, Formula-(CH ₂₂ ）) _n1n1 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n2n2 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n3n3 −ＮＨ−、式−（ＣＨ—NH—, formula — (CH ₂₂ ）) _n1n1 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n2n2 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n3n3 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n4n4 −、式−ＮＨ−（ＣＨ-, Formula -NH- (CH ₂₂ ）) _n1n1 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n2n2 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n3n3 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n4n4 −、または、式−（ＣＨ-Or the formula-(CH ₂₂ ）) _n1n1 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n2n2 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n3n3 −Ｏ−（ＣＨ-O- (CH ₂₂ ）) _n4n4 −ＮＨ−（前記式中、ｎ１、ｎ２、ｎ３およびｎ４は、それぞれ独立して１〜２０の整数である。）で表わされる基であり、-NH- (wherein n1, n2, n3 and n4 are each independently an integer of 1 to 20),
Ａは、以下の式（ｉ）〜（ｉｉｉ）で表される基にＭが配位した基(ＭはＧａ、Ｇｄ、Ｃｕ、Ｙ、Ｉｎ、Ｌｕ、Ｔｂ、Ｅｕ、ＹｂまたはＥｒのイオンである）、または、式（ｉｖ）〜（ｘｉｉ）で表される基である。  A is a group in which M is coordinated to groups represented by the following formulas (i) to (iii) (M is an ion of Ga, Gd, Cu, Y, In, Lu, Tb, Eu, Yb or Er). Or a group represented by formulas (iv) to (xii).
（式中、＊はＬ(Where * is L ²² との結合位置を示す。）］Indicates the binding position. ]]