RU2682257C2 - Лактоферрин, улучшение памяти и повышение скорости обучения у детей - Google Patents
Лактоферрин, улучшение памяти и повышение скорости обучения у детей Download PDFInfo
- Publication number
- RU2682257C2 RU2682257C2 RU2016112528A RU2016112528A RU2682257C2 RU 2682257 C2 RU2682257 C2 RU 2682257C2 RU 2016112528 A RU2016112528 A RU 2016112528A RU 2016112528 A RU2016112528 A RU 2016112528A RU 2682257 C2 RU2682257 C2 RU 2682257C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- lactoferrin
- memory
- milk
- day
- body weight
- Prior art date
Links
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 title claims abstract description 134
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 title claims abstract description 134
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 title claims abstract description 133
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 title claims abstract description 132
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 title claims abstract description 132
- 230000013016 learning Effects 0.000 title claims abstract description 31
- 230000015654 memory Effects 0.000 title abstract description 80
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims abstract description 45
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 91
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 38
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims description 28
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims description 27
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims description 21
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 15
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 claims description 13
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 12
- 235000012822 baby drink Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000008452 baby food Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 claims description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 claims description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 abstract description 63
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 abstract description 25
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 abstract description 25
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 abstract description 20
- 238000011161 development Methods 0.000 abstract description 12
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 abstract description 10
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 101150035467 BDNF gene Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002311 subsequent effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 21
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 17
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 17
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 description 13
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 11
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 11
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 11
- 238000012549 training Methods 0.000 description 11
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 11
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 10
- 230000006403 short-term memory Effects 0.000 description 9
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 235000020256 human milk Nutrition 0.000 description 8
- 210000004251 human milk Anatomy 0.000 description 8
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 8
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 8
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 7
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 7
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 7
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 7
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 7
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 7
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 7
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 6
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 5
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 5
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 5
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 5
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 5
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 5
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 5
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 5
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 5
- 239000006041 probiotic Substances 0.000 description 5
- 230000000529 probiotic effect Effects 0.000 description 5
- 235000018291 probiotics Nutrition 0.000 description 5
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 4
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 4
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 4
- 235000020247 cow milk Nutrition 0.000 description 4
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 4
- -1 for example Chemical class 0.000 description 4
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 4
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 4
- 108010028463 kappa-casein glycomacropeptide Proteins 0.000 description 4
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 description 4
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 4
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 4
- 235000013406 prebiotics Nutrition 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 210000004885 white matter Anatomy 0.000 description 4
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 4
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 3
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical class OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 3
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 3
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 3
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 3
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 235000021255 galacto-oligosaccharides Nutrition 0.000 description 3
- 150000003271 galactooligosaccharides Chemical class 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 3
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 2
- 102100026359 Cyclic AMP-responsive element-binding protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100033067 Growth factor receptor-bound protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 101000855516 Homo sapiens Cyclic AMP-responsive element-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000871017 Homo sapiens Growth factor receptor-bound protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001077604 Homo sapiens Insulin receptor substrate 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100025087 Insulin receptor substrate 1 Human genes 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 2
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 2
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 2
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000012174 Lactotransferrin Human genes 0.000 description 2
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034589 Rap guanine nucleotide exchange factor 1 Human genes 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004404 adrenal cortex Anatomy 0.000 description 2
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N all-cis-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 2
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 2
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 230000004641 brain development Effects 0.000 description 2
- 235000020248 camel milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 2
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 235000020250 donkey milk Nutrition 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000011094 fiberboard Substances 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 2
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 2
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 2
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 2
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- 230000005937 nuclear translocation Effects 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000002482 oligosaccharides Polymers 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 125000005629 sialic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 2
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N (R)-carnitine Chemical compound C[N+](C)(C)C[C@H](O)CC([O-])=O PHIQHXFUZVPYII-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N Corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000034423 Delivery Diseases 0.000 description 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 1
- 244000182691 Echinochloa frumentacea Species 0.000 description 1
- 102100038595 Estrogen receptor Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010085877 Guanine Nucleotide-Releasing Factor 2 Proteins 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000882584 Homo sapiens Estrogen receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000848700 Homo sapiens Rap guanine nucleotide exchange factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 241001071864 Lethrinus laticaudis Species 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 201000010859 Milk allergy Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019160 Pancreatin Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255969 Pieris brassicae Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005107 Premature Birth Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 235000019485 Safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122605 Short-acting muscarinic antagonist Drugs 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010073771 Soybean Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 102000005158 Subtilisins Human genes 0.000 description 1
- 108010056079 Subtilisins Proteins 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 241000282890 Sus Species 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 230000036995 brain health Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229940021722 caseins Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 230000008133 cognitive development Effects 0.000 description 1
- 230000036992 cognitive tasks Effects 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N corticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OMFXVFTZEKFJBZ-HJTSIMOOSA-N 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000004141 dimensional analysis Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000007580 dry-mixing Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 1
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001652 frontal lobe Anatomy 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 230000008821 health effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N keto-neuraminic acid Chemical class OC(=O)C(=O)C[C@H](O)[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO BQINXKOTJQCISL-GRCPKETISA-N 0.000 description 1
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007087 memory ability Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 108010009355 microbial metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- 235000013384 milk substitute Nutrition 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000007479 molecular analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007604 neuronal communication Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 125000003835 nucleoside group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000021048 nutrient requirements Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940055695 pancreatin Drugs 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 210000001152 parietal lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000009894 physiological stress Effects 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003531 protein hydrolysate Substances 0.000 description 1
- 235000021075 protein intake Nutrition 0.000 description 1
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000003813 safflower oil Substances 0.000 description 1
- 235000005713 safflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940001941 soy protein Drugs 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N triolein Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PHYFQTYBJUILEZ-IUPFWZBJSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 230000036266 weeks of gestation Effects 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/40—Transferrins, e.g. lactoferrins, ovotransferrins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/20—Dietetic milk products not covered by groups A23C9/12 - A23C9/18
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L29/00—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof
- A23L29/20—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents
- A23L29/275—Foods or foodstuffs containing additives; Preparation or treatment thereof containing gelling or thickening agents of animal origin, e.g. chitin
- A23L29/281—Proteins, e.g. gelatin or collagen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/19—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/40—Complete food formulations for specific consumer groups or specific purposes, e.g. infant formula
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pediatric Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к развитию когнитивной функции у детей. Предложено применение лактоферрина для повышения скорости обучения здорового ребенка. Технический результат: показано снижение числа ошибок у поросят в тесте со сложным заданием на 4-й день кормления молоком, содержащим 0,5 г/л или 1 г/л лактоферрина; предположено, что влияние лактоферрина на память – результат его положительного влияния на уровни гена BDNF и последующего влияния BDNF на каскад сигнальной трансдукции BDNF и уровни pCREB в гиппокампе. 9 з.п. ф-лы, 19 ил., 7 пр., 4 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение по существу относится к развитию когнитивной функции у детей. Более конкретно, в настоящем изобретении представлено применение лактоферрина для улучшения памяти, и/или повышения скорости обучения, и/или для стимуляции созревания головного мозга у детей в физиологических, т.е. непатологических условиях. В одном аспекте настоящее изобретение демонстрирует возможность использования лактоферрина для улучшения долговременной памяти, например, долговременной памяти местоположения у здорового ребенка.
Уровень техники
Лактоферрин (LF) представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 80 кДа, связанный с фракцией молочной сыворотки и образованный из 703 аминокислотных остатков и одной-четырех молекул концевых остатков сиаловой кислоты (Sia) на их N-связанных олигосахаридных цепях. Первоначально лактоферрин был выделен из молока, но также обнаружен в других физиологических жидкостях, включая слезы, слюну, вагинальные жидкости, семенную жидкость, носовые и бронхиальные секреты, желчь, жидкости желудочно-кишечного тракта и мочу. В особенно большом количестве он присутствует в молозиве (6 г/л) и зрелом молоке (2 г/л) [1-4]. Он относится к семейству трансферринов и также известен как лактотрансферрин (LTF). Лактоферрин выполняет множество биологических функций у детей, таких как регулирование всасывания железа в кишечнике, иммунного ответа, антиоксидантных, антиканцерогенных, противовоспалительных свойств и защиты от микробной инфекции [5, 6].
Материнское молоко рекомендовано всем детям. Однако в некоторых случаях грудное вскармливание является недостаточным, или неуспешным, или не рекомендовано по медицинским показаниям, или мать отказывается от грудного вскармливания либо полностью, либо на период более нескольких недель. Для этих ситуаций были разработаны детские смеси. В настоящее время растворимые детские смеси часто применяются для обеспечения дополнительного или полностью искусственного питания в раннем возрасте. Их можно применять для питания детей вместо или в дополнение к материнскому молоку. Поэтому сегодня их часто разрабатывают так, чтобы по составу и функции они были максимально похожи на материнское молоко.
Недавно были получены доказательства того, что грудное вскармливание может обеспечивать долгосрочные когнитивные преимущества. Однако лежащие в основе механизмы, объясняющие взаимосвязь между грудным вскармливанием и когнитивным развитием, все еще не выяснены. Лактоферрин является вторым по содержанию белков в человеческом молоке и уступает только казеинам [7]. Интересно, что в каждой молекуле лактоферрина присутствует от одного до четырех остатков сиаловой кислоты, и эксперименты на животных позволяют предположить, что сиаловая кислота может участвовать в обучении и памяти [8, 9].
Таким образом, авторы изобретения решили, что лактоферрин может выполнять функцию условного питательного вещества для развития головного мозга и когнитивной функции у детей при быстром росте головного мозга. В таком случае потребление лактоферрина в раннем возрасте должно оказывать значительное воздействие на структуру и функцию головного мозга в период от плода до старшего возраста.
Познание относится к способностям к обработке информации, включая восприятие, обучение, память, рассудительность и решение проблем. Оценка когнитивной функции представляет собой центральный аспект неврологических исследований взаимосвязи между механизмом и функциями. В целом считается, что для обучения и памяти необходимы высшие функции головного мозга, а не приобретение простых нейронных реакций [10, 11].
В частности, память представляет собой психическую способность организма запоминать, хранить и вспоминать информацию. Процессы памяти, которые можно изучать, включают в себя: (1) знание (что запоминать); (2) понимание (что это означает); (3) контекст/функцию (зачем запоминать); и (4) стратегию (как запоминать). Память представляет собой сложный физиологический процесс, который не является независимым от процесса в одной области памяти. Память связана с несколькими другими когнитивными областями, включая сенсорную память, слуховую память и зрительную память.
Аспекты памяти включают в себя:
Память представляет собой процесс, в котором информация кодируется, хранится и извлекается. Кодирование позволяет информации, поступающей из внешнего мира, достигать органов чувств животного в форме химических и физических стимулов. Хранение представляет собой вторую стадию или процесс памяти. Оно подразумевает, что животное, такое как человек, сохраняет информацию в течение периодов времени. Наконец, третий процесс представляет собой извлечение информации, которая была сохранена. Такая информация должна быть локализована и передана обратно в сознание.
Кратковременная память (КВП) позволяет вспомнить что-либо в течение периода от нескольких секунд до минуты без повторения. Кратковременная память кодирует, например, слуховую информацию, поддерживается временными структурами нейронной связи и зависит от областей лобной доли (особенно дорсолатеральной префронтальной коры) и париетальной доли, в которых элементы хранятся в течение лишь нескольких секунд.
Рабочая память в некоторой степени перекрывается с кратковременной памятью. Она определяется как активная система для временного хранения, обработки и манипулирования информацией, необходимой для выполнения сложных когнитивных задач (например, обучения, рассуждения и осмысления).
Рабочая память животного означает кратковременную память на объект, стимул или местоположение, которая применяется в рамках сеанса тестирования, но, как правило, не между сеансами.
Долговременная память (ДВП) поддерживается более стабильными и постоянными изменениями нейронных связей, широко распространенных по всему головному мозгу, и может сохраняться на протяжении всего нескольких дней или вплоть до десятилетий. Долговременная память может хранить гораздо большие объемы информации. Без гиппокампа новые воспоминания не могут храниться в долговременной памяти.
Пространственная память. В когнитивной психологии и неврологии пространственная память является частью памяти, ответственной за регистрацию информации об окружающей среде животного и его пространственной ориентации. Часто ведутся дискуссии о том, что как у людей, так и у других животных пространственные воспоминания обобщаются в виде когнитивной карты. Пространственная память представлена в рамках рабочей, кратковременной и долговременной памяти. Исследование указывает на наличие конкретных областей головного мозга, связанных с пространственной памятью.
Память местоположения, которую также называют памятью местоположения объектов, представляет собой важную форму пространственной памяти, содержащую разные подкомпоненты, каждый из которых обрабатывает конкретные типы информации в рамках памяти, т.е. запоминание объектов, запоминание положений, запоминание местоположения объектов по отношению друг к другу и связывание этих элементов в памяти.
Обучение представляет собой приобретение новых или изменение и укрепление имеющихся знаний, моделей поведения, навыков, ценностей или предпочтений и может включать объединение различных типов информации.
При оценке возможности использования животной модели для изучения когнитивной функции, такой как обучение и память, необходимо определить, какой вид лучше всего подходит.Возможность использования свиней в педиатрических исследованиях головного мозга была обнаружена более 40 лет назад. Это связано со схожестью роста всего головного мозга в момент рождения, макроскопической анатомии, особенностей роста головного мозга новорожденного с таковыми у человека. Пищеварительная система свиньи обладает физиологией и анатомической структурой, схожей с человеческими детьми, и имеет сравнимые требования к питательным веществам. Поэтому поросенок идеально подходит для координированного диетологического, метаболического и молекулярного исследования [8]. Свинья способна заполнить брешь между доклиническими исследованиями на грызунах и клиническими исследованиями у людей [11, 12].
В некоторых исследованиях была рассмотрена потенциальная польза лактоферрина в качестве пищевой добавки:
WO 2010/130641 относится к здоровью и развитию нейронов в кишечнике ребенка. Было показано, что композиции, содержащие лактоферрин, подходят для стимуляции нервной системы кишечника, восстановления пораженной нервной системы кишечника и лечения или профилактики расстройств, связанных с задержкой развития нервной системы кишечника.
WO 2010/130643 относится к здоровью и развитию головного мозга у детей. Было показано, что композиции с добавлением лактоферрина подходят для лечения или профилактики задержки развития головного мозга или нервной системы, в частности, у детей с задержкой внутриутробного развития (ЗВУР) (как показано в модели индуцированных дексаметазоном преждевременных родов).
WO 2010/130646 относится к здоровью головного мозга и защите головного мозга у взрослых. Было показано, что композиции с добавлением лактоферрина подходят для сохранения когнитивной функции и профилактики снижения когнитивной функции и развития когнитивных расстройств.
WO 2013/076101 относится к белому веществу головного мозга. Было показано, что композиции, содержащие лактоферрин, подходят для стимуляции развития белого вещества головного мозга, лечения или профилактики задержки развития белого вещества головного мозга и лечения или профилактики утраты белого вещества головного мозга.
US 2013/0150306 относится к питательным композициям на основе молока, содержащим лактоферрин. В частности, описано введение лактоферрина, источником которого не является человек, ребенку с целью модулирования физиологического стресса.
Ни в одном из этих исследований не был рассмотрен вопрос памяти и обучения у здоровых детей.
Раскрытие изобретения
Таким образом, задачей настоящего изобретения является представить дополнительные полезные области применения лактоферрина.
Цель настоящего изобретения достигнута посредством объекта изобретения, указанного в независимых пунктах формулы изобретения. В зависимых пунктах формулы изобретения представлены конкретные варианты осуществления изобретения.
Задачу настоящего изобретения решают путем применения лактоферрина для улучшения памяти у здорового ребенка.
В одном варианте осуществления память представляет собой пространственную память, предпочтительно память местоположения.
В одном варианте осуществления память представляет собой долговременную память, предпочтительно долговременную пространственную память, более предпочтительно долговременную память местоположения.
Задачу настоящего изобретения дополнительно решают путем применения лактоферрина для повышения скорости обучения у здорового ребенка.
Задачу настоящего изобретения дополнительно решают путем применения лактоферрина для стимуляции созревания головного мозга у здорового ребенка.
В одном варианте осуществления лактоферрин вводят здоровому ребенку в суточной потребляемой дозе в диапазоне от 100 до 400 мг/кг массы тела/сутки, или от 105 до 350 мг/кг массы тела/сутки, или от 125 до 350 мг/кг массы тела/сутки, или от ПО до 300 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно от 140 до 290 мг/кг массы тела/сутки, или от 120 до 270 мг/кг массы тела/сутки, или от 145 до 285 мг/кг массы тела/сутки.
В предпочтительном варианте осуществления суточная потребляемая доза лактоферрина представляет собой среднюю дозу, например, в диапазоне от 100 до 200 мг/кг массы тела/сутки, или от 100 до 175 мг/кг массы тела/сутки, или от ПО до 160 мг/кг массы тела/сутки, или от 120 до 150 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно 128 мг/кг массы тела/сутки или 145 мг/кг массы тела/сутки. В настоящем документе «среднюю дозу» можно также называть «промежуточной дозой» или «достаточной дозой».
В особенно предпочтительном варианте осуществления лактоферрин вводят здоровому ребенку в средней суточной потребляемой дозе (например, указанной в предыдущем параграфе) для повышения скорости обучения и/или улучшения долговременной памяти.
В другом предпочтительном варианте осуществления суточная потребляемая доза лактоферрина представляет собой высокую дозу, например, в диапазоне от 220 до 320 мг/кг массы тела/сутки, или от 225 до 325 мг/кг массы тела/сутки, или от 250 до 350 мг/кг массы тела/сутки, или от 230 до 310 мг/кг массы тела/сутки, или от 240 до 300 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно 252 мг/кг массы тела/сутки или 285 мг/кг массы тела/сутки.
В конкретном предпочтительном варианте осуществления лактоферрин вводят здоровому ребенку в высокой суточной потребляемой дозе (например, указанной в предыдущем параграфе) для улучшения долговременной памяти, в особенности долговременной памяти местоположения.
В одном варианте осуществления суточную потребляемую дозу лактоферрина разделяют на по меньшей мере две, предпочтительно по меньшей мере три, наиболее предпочтительно четыре части.
В одном варианте осуществления лактоферрин представлен в пригодной к употреблению внутрь композиции, предпочтительно в жидкой пригодной к употреблению внутрь композиции, которую выбирают из группы, состоящей из продуктов питания для человека, питательных композиций для матерей, молока для детей до 1 года, молока для детей старше 1 года, детских смесей и детского питания и напитков.
В одном варианте осуществления лактоферрин присутствует в жидкой пригодной к употреблению внутрь композиции в концентрации в диапазоне от 0,1 до 2 г/л, предпочтительно от 0,25 до 1,5 г/л, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,0 г/л.
В предпочтительном варианте осуществления лактоферрин присутствует в жидкой пригодной к употреблению внутрь композиции в концентрации в диапазоне от 0,3 до 0,7 г/л, предпочтительно в концентрации 0,5 г/л. Предпочтительно данную жидкую пригодную к употреблению внутрь композицию вводят здоровому ребенку для повышения скорости обучения и/или улучшения долговременной памяти.
В альтернативном предпочтительном варианте осуществления лактоферрин присутствует в жидкой пригодной к употреблению внутрь композиции в концентрации в диапазоне от 0,8 до 1,2 г/л, предпочтительно в концентрации 1,0 г/л. Предпочтительно данную жидкую пригодную к употреблению внутрь композицию вводят здоровому ребенку для улучшения долговременной памяти, в особенности долговременной памяти местоположения.
В одном варианте осуществления лактоферрин предлагают здоровому ребенку в виде молока или фракции молочной сыворотки, обогащенной лактоферрином.
В вышеописанных областях применения лактоферрина для улучшения памяти у здорового ребенка лактоферрин можно использовать в пригодной к употреблению внутрь композиции, обогащенной лактоферрином. «Обогащенный» означает, что лактоферрин либо добавляют к композиции так, что полученное содержание лактоферрина в композиции выше, чем содержание лактоферрина в композиции без добавления лактоферрина, или что композицию обработали таким образом, чтобы сконцентрировать естественное содержание лактоферрина в композиции.
Лактоферрин также может быть представлен в виде чистого соединения.
Альтернативно лактоферрин может быть представлен в виде обогащенной лактоферрином фракции, например, обогащенной лактоферрином фракции молока или молочной сыворотки.
В качестве источника молока или молочной сыворотки можно использовать, например, коровье молоко, женское молоко, козье молоко, верблюжье молоко, кобылье молоко и/или ослиное молоко. Также можно использовать молозиво.
Композиции вводят в количестве, достаточном для обеспечения эффективности. Количество, достаточное для достижения этой цели, определяют как «эффективную дозу». Эффективные количества зависят от ряда факторов, известных специалистам в данном области. Точные количества зависят от ряда индивидуальных факторов, таких как стадия развития или вес ребенка.
Типичные обогащенные лактоферрином композиции могут содержать лактоферрин в количестве по меньшей мере 1,6 г/л.
Например, композиция, используемая в настоящем изобретении, может содержать лактоферрин в концентрации по меньшей мере 0,75% (мае), предпочтительно по меньшей мере 1% (мае). В одном варианте осуществления композицию необходимо вводить в количестве, соответствующем употреблению внутрь по меньшей мере 0,25 г лактоферрина, предпочтительно по меньшей мере 0,5 г лактоферрина, более предпочтительно по меньшей мере 1 г лактоферрина в сутки на кг массы тела.
Лактоферрин может присутствовать в композиции в концентрации по меньшей мере 0,01 г на 100 ккал, предпочтительно по меньшей мере 0,1 г на 100 ккал. Например, лактоферрин может присутствовать в композиции в диапазоне от приблизительно 0,01 г до 100 г, предпочтительно от 0,1 г до 50 г, еще более предпочтительно от 2 г до 25 г на 100 ккал композиции.
Лактоферрин также можно использовать в комбинации с другими соединениями, такими как, например, сиаловая кислота и/или железо.
Особенно предпочтительная композиция, содержащая лактоферрин, может содержать дополнительно сиаловую кислоту в количестве в диапазоне от 100 мг/100 г (мас.) до 1000 мг/100 г (мас.) композиции, например, в диапазоне от 500 мг/100 г (мас.) до 650 мг/100 г (мас.) композиции.
Композиция, используемая в настоящем изобретении, может, например, содержать по меньшей мере приблизительно 0,001% сиаловой кислоты (по массе). В дополнительных вариантах осуществления настоящего изобретения композиция может содержать по меньшей мере приблизительно 0,005% или по меньшей мере приблизительно 0,01% сиаловой кислоты (по массе).
Альтернативно или дополнительно композиция, содержащая лактоферрин, может содержать железо в количестве в диапазоне от приблизительно 1 мг/100 г (мас.) до 50 мг/100 г (мас.) композиции, например, от 10 мг/100 г (мас.) до 30 мг/100 г (мас.) композиции.
Одна композиция, содержащая лактоферрин, может содержать, например, приблизительно 852 мг/100 г (мас.) сиаловой кислоты и 22 мг/100 г (мас.) железа.
Композиция настоящего изобретения, содержащая лактоферрин, может иметь калорийную плотность в диапазоне от 30 ккал/100 г до 1000 ккал/100 г композиции, предпочтительно от 50 ккал/100 г до 450 ккал/100 г композиции. Она может, например, иметь калорийную плотность приблизительно 400 ккал/100 г.
Тип композиции конкретно не ограничен. Предпочтительно композиция предназначена для перорального или энтерального введения.
Композицию можно, например, выбирать из группы, состоящей из продуктов питания, продуктов питания для животных, фармацевтических композиций, питательных составов, биологически активных добавок к пище, напитков, пищевых добавок и детских смесей.
В одном типичном варианте осуществления композиция содержит источник белков, источник липидов и источник углеводов.
Например, такая композиция может содержать белок в диапазоне от приблизительно 2 до 6 г/100 ккал, липиды в диапазоне от приблизительно 1,5 до 3 г/100 ккал и/или углеводы в диапазоне от приблизительно 1,7 до 12 г/100 ккал. Если композиция представляет собой жидкость, ее энергетическая плотность может составлять от 60 до 75 ккал/100 мл.
Если композиция представляет собой твердое вещество, ее энергетическая плотность может составлять от 60 до 75 ккал/100 мл.
Предполагается, что тип белка не имеет большого значения для настоящего изобретения. Таким образом, можно использовать источники белка на основе, например, молочной сыворотки, казеина и их смесей. Что касается сывороточных белков, то можно использовать кислую молочную сыворотку или сладкую молочную сыворотку или их смеси, а также альфа-лактальбумин и бета-лактоглобулин в любых пропорциях. Сывороточный белок может представлять собой модифицированную сладкую сыворотку. Сладкая сыворотка представляет собой легкодоступный побочный продукт получения сыра и часто используется при производстве детских смесей на основе коровьего молока. Однако сладкая сыворотка включает в себя компонент под названием казеиногликомакропептид (CGMP), который богат треонином и беден триптофаном, что нежелательно. Удаление CGMP из сладкой сыворотки приводит к получению белка с содержанием треонина, которое ближе к содержанию в человеческом молоке. Затем к данной модифицированной сладкой сыворотке можно добавлять аминокислоты, которые содержатся в ней в малом количестве (главным образом гистидин и триптофан). Процесс удаления CGMP из сладкой сыворотки описан в ЕР 880902, а детская смесь на основе этой модифицированной сладкой сыворотки описана в WO 01/11990. Белки могут быть интактными или гидролизованными или могут представлять собой смесь интактных и гидролизованных белков. Может быть желательно вводить частично гидролизованные белки (степень гидролиза от 2 до 20%), например, субъектам, предположительно подверженным риску развития аллергии на коровье молоко. Если требуются гидролизованные белки, то процесс гидролиза можно проводить по желанию и так, как известно в данной области. Например, гидролизат сывороточного белка можно получить путем ферментативного гидролиза фракции молочной сыворотки в два этапа, как описано в ЕР 322589. Для получения сильно гидролизованного белка сывороточные белки можно подвергать тройному гидролизу с использованием Alcalase 2,4 л (ЕС 940459), затем Neutrase 0,5 л (можно приобрести в компании Novo Nordisk Ferment AG), а затем панкреатина при 55 [град.]С.Если фракция молочной сыворотки, которая используется в качестве исходного материала, по существу не содержит лактозы, то установлено, что в процессе гидролиза блокировка лизина проявляется в гораздо меньшей степени. Это позволяет снизить степень блокировки лизина с приблизительно 15% мас. общего лизина до менее чем приблизительно 10% мас. лизина; например, приблизительно 7% мас. лизина, что значительно повышает питательное качество источника белка.
Композиции, используемые в настоящем изобретении, могут содержать источник углеводов. Можно использовать любой источник углеводов, такой как лактоза, сахароза, мальтодекстрин, крахмал и их смеси.
Композиции, используемые в настоящем изобретении, могут содержать источник липидов. Источником липидов может быть любой липид. Предпочтительные источники жиров включают в себя молочный жир, пальмовый олеин, подсолнечное масло с высоким содержанием олеиновой кислоты и сафлоровое масло с высоким содержанием олеиновой кислоты. Также можно добавлять незаменимые жирные кислоты, например, линоленовую кислоту и [альфа]-линоленовую кислоту, и небольшие количества масел, содержащих большие количества арахидоновой кислоты и докозагексаеновой кислоты в готовом виде, таких как рыбьи жиры или микробные масла. Источник липидов предпочтительно имеет соотношение жирных кислот n-6 к n-3 от приблизительно 5:1 до приблизительно 15:1, например, от приблизительно 8:1 до приблизительно 10:1.
Композиции настоящего изобретения могут также содержать все витамины и минералы, которые, как известно, являются обязательными в ежедневной диете, в значимых с точки зрения питания количествах. Для некоторых витаминов и минералов установлены минимальные требования. Примеры минералов, витаминов и других питательных веществ, необязательно присутствующих в детской смеси, включают в себя витамин А, витамин В1, витамин В2, витамин В6, витамин В12, витамин Е, витамин К, витамин С, витамин D, фолиевую кислоту, инозитол, ниацин, биотин, пантотеновую кислоту, холин, кальций, фосфор, йод, железо, магний, медь, цинк, марганец, хлорид, калий, натрий, селен, хром, молибден, таурин и L-карнитин. Минералы обычно добавляют в форме соли. Наличие и количества конкретных минералов и других витаминов различаются в зависимости от множества факторов, таких как возраст, вес и состояние человека или животного, которому вводят композицию.
Композиции могут также содержать по меньшей мере один пробиотический бактериальный штамм. Пробиотик представляет собой препарат из клеток микроорганизмов или компоненты клеток микроорганизмов, которые оказывают благоприятный эффект на здоровье или самочувствие хозяина. Количество пробиотика, при его наличии, также предпочтительно изменяется в зависимости от возраста человека или животного. В целом, содержание пробиотика может увеличиваться при увеличении возраста ребенка, например, с 10<3> до 10<12> КОЕ/г смеси, более предпочтительно от 10<4> до 10<8> КОЕ/г смеси (сухая масса).
Композиции могут также содержать по меньшей мере один пребиотик в количестве от 0,3 до 10%. Пребиотик представляет собой неперевариваемый пищевой ингредиент, который благоприятно влияет на хозяина путем селективной стимуляции роста и/или активности одной или ограниченного числа бактерий в толстом кишечнике и, таким образом, улучшает состояние здоровья хозяина. Такие ингредиенты являются неперевариваемыми в том смысле, что они не расщепляются и не всасываются в желудке или тонком кишечнике и, таким образом, в интактном виде проходят в толстый кишечник, в котором они селективно ферментируются полезными бактериями. Примеры пребиотиков включают в себя некоторые олигосахариды, такие как фруктоолигосахариды (FOS) и галактоолигосахариды (GOS). Можно использовать комбинацию пребиотиков, такую как 90% GOS и 10% короткоцепочечных фруктоолигосахаридов, например, в виде продукта, продаваемого под торговой маркой Raftilose(R), или 10% инулина, например, в виде продукта, продаваемого под торговой маркой Raftiline(R).
Композиции могут необязательно содержать другие вещества, которые могут оказывать благоприятный эффект, такие как нуклеотиды, нуклеозиды и т.п.
Композиции, например, детскую смесь, используемые в изобретении, можно получать любым подходящим образом. Например, детскую смесь можно получать путем смешивания вместе источника белков, источника углеводов и источника жиров в соответствующих пропорциях. В случае использования в смесь можно включать эмульгаторы. На данном этапе можно добавлять витамины и минералы, но обычно их добавляют позднее для предотвращения термического разложения. Перед смешиванием в источнике жиров можно растворять любые липофильные витамины, эмульгаторы и т.п. Затем можно примешивать воду, предпочтительно воду, очищенную обратным осмосом, с образованием жидкой смеси. Затем жидкую смесь можно подвергать термической обработке для снижения бактериальных нагрузок. Например, жидкую смесь можно быстро нагревать до температуры в диапазоне от приблизительно 80<0>С до приблизительно 110<0>С в течение от приблизительно 5 секунд до приблизительно 5 минут. Это можно осуществлять путем нагнетания пара или с помощью теплообменника, например, пластинчатого теплообменника. Затем жидкую смесь можно охлаждать до температуры от приблизительно 60<0>С до приблизительно 85 [град.]С, например, путем резкого охлаждения. Затем жидкую смесь можно гомогенизировать, например, в две стадии: под давлением от приблизительно 7 МПа до приблизительно 40 МПа на первой стадии и от приблизительно 2 МПа до приблизительно 14 МПа на второй стадии. Затем гомогенизированную смесь можно дополнительно охлаждать для добавления любых термочувствительных компонентов, таких как витамины и минералы. На данном этапе для удобства стандартизируют рН и содержание твердых веществ в гомогенизированной смеси. Гомогенизированную смесь переносят в подходящий сушильный аппарат, такой как распылительная сушилка или сублимационная сушилка, и превращают в порошок. Содержание влаги в порошке должно составлять менее чем приблизительно 5% мас. Если необходимо добавить пробиотик (-и), то его (их) можно культивировать в соответствии с любым подходящим способом и подготавливать для добавления к детской смеси путем, например, сушки сублимацией или сушки распылением. Альтернативно бактериальные препараты можно приобрести у специализированных поставщиков, таких как Christian Hansen и Morinaga, в готовом виде и подходящей форме для добавления к продуктам питания, таким как детская смесь. Такие бактериальные препараты можно добавлять к порошковой детской смеси путем сухого смешивания.
Лактоферрин можно добавлять на любой стадии в ходе этой процедуры, но предпочтительно добавлять после этапа нагревания.
Композиция содержит источник белков, который может присутствовать в диапазоне от 1,4 до 100 г/100 ккал, предпочтительно от 1,4 до 6,0 г/100 ккал композиции. Так как лактоферрин представляет собой белок, его следует рассматривать как часть источника белков.
Известно, что сывороточный белок оказывает несколько благоприятных эффектов на здоровье. Например, он легко переваривается. Белковая фракция в молочной сыворотке (приблизительно 10% общего количества сухих веществ в молочной сыворотке) содержит несколько белковых фракций, например, бета-лактоглобулин, альфа-лактальбумин, бычий сывороточный альбумин и иммуноглобулины. В одном варианте осуществления по меньшей мере 50%, предпочтительно по меньшей мере 75%, еще более предпочтительно по меньшей мере 85% мас. источника белков представляют собой сывороточный белок.
При его наличии, источник липидов может обеспечивать от 30 до 55% общей энергетической ценности композиции. Источник углеводов может обеспечивать от 35 до 65% общей энергетической ценности композиции.
В композицию настоящего изобретения можно также добавлять сиаловую кислоту. Сиаловая кислота представляет собой общий термин для N- или О-замещенных производных нейраминовой кислоты, моносахарида с основной цепью, состоящей из девяти атомов углерода.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение основано на открытии того, что добавление в пищу лактоферрина улучшает память местоположения, повышает скорость обучения и улучшает долговременную память у поросят в физиологических условиях.
В первой серии экспериментов было показано, что лактоферрин улучшает память местоположения у поросят в возрасте от 36 до 38 дней. В частности, оказалось, что 30-минутная долговременная память местоположения у поросят, получавших с пищей высокие дозы лактоферрина (приблизительно от 225 до 325 мг/кг массы тела/сутки), была существенно лучше, чем у поросят в контрольной группе.
Во второй серии экспериментов данные показали, что добавление в пищу лактоферрина сильно стимулирует память и скорость обучения по тестам на поросятах в возрасте от 22 до 32 дней в 8-рукавном радиальном лабиринте. Оказалось, что у поросят, получающих с пищей как средние дозы (приблизительно от 100 до 175 мг/кг массы тела/сутки), так и высокие дозы лактоферрина, улучшается 40-минутная и 3-часовая долговременная память. Интересно, что скорость обучения в наибольшей степени повышалась при средних дозах лактоферрина.
В другой серии экспериментов было показано, что добавление лактоферрина обеспечивает повышающую регуляцию экспрессии в гиппокампе мРНК, кодирующей нейротрофический фактор мозга (BDNF), и активирует сигнальный путь BDNF.
Активация сигнального пути BDNF может наблюдаться при повышающей регуляции ключевых генов в данном пути, например, Trk3, IRS1, GRB2, САМК1, МАРК, SP1 и CREB1.
Также было показано, что добавление лактоферрина повышает уровень фосфорилированного CREB (pCREB) в гиппокампе.
Надежно установлено, что активация сигнального пути BDNF приводит к увеличению фосфорилирования и ядерной транслокации CREB. Также установлено, что фосфорилирование CREB на серине 133 (pCREB) индуцирует транскрипцию гена и играет важную роль в инициации процессов обучения и памяти.
В другой серии экспериментов данные показали, что добавление в пищу лактоферрина приводит к повышению уровня экспрессии полисиалилированной формы молекулы адгезии нервных клеток (NCAM) в гиппокампе и префронтальной коре. Это указывает на то, что фрагмент лактоферрина, содержащий сиаловую кислоту, может быть ключевым фактором в повышении нейропластичности и стимулировании укрепления ДВП.
Лактоферрин для использования в соответствии с настоящим изобретением можно получить из различных источников. Он может быть очищен, например, из молока или молочной сыворотки, или может быть произведен рекомбинантным способом. Преимущество лактоферрина, очищенного из натурального источника, заключается в том, что это натуральный ингредиент, обычно получаемый из пищевой композиции, и его можно использовать в качестве обогащенной фракции в пищевой композиции с дополнительной очисткой или без нее. В качестве натурального источника можно рассматривать человеческое молоко (материнское молоко) или молоко из другого источника, например, коровье молоко, козье молоко, верблюжье молоко, кобылье молоко или ослиное молоко. Дополнительно можно рассматривать молозиво. Преимущество лактоферрина, полученного рекомбинантным способом, заключается в том, что его можно легко производить в высоких концентрациях.
Лактоферрин можно добавлять в композицию так, чтобы итоговое содержание лактоферрина в композиции было выше, чем содержание лактоферрина в композиции без добавления лактоферрина. Альтернативно композицию, в естественных условиях содержащую лактоферрин, можно обработать для концентрирования содержания натурального лактоферрина в композиции с получением, например, обогащенного лактоферрином молока или фракции молочной сыворотки. Лактоферрин также может быть представлен в виде чистого соединения.
Лактоферрин может быть представлен в виде ингредиента для пригодной к употреблению внутрь композиции, т.е. композиции для перорального введения. Также можно рассматривать композиции для энтерального введения.
Лактоферрин или пригодную для употребления внутрь композицию, содержащую лактоферрин, предпочтительно вводят ребенку. Также можно рассматривать введение матери в период беременности и/или лактации.
Лактоферрин также может быть представлен в комбинации с другими соединениями, такими как сиаловая кислота и/или железо.
Термин «память» и его различные аспекты используются в пунктах формулы изобретения в соответствии со значением, например, приведенным во вводном разделе.
«Скорость обучения» относится к периоду времени или числу испытаний, необходимых для того, чтобы выполнить обучающее задание.
«Созревание головного мозга» представляет собой главным образом процесс развития головного мозга, включая образование, формирование и перестройку нервной системы, начиная с ранних стадий эмбриогенеза и до последних лет жизни.
«Здоровый ребенок» означает ребенка, который родился доношенным (в случае новорожденного человека - после 37 недель беременности), т.е. в срок, в отличие от преждевременных родов, имел нормальный вес при рождении, не демонстрировал какой-либо когнитивной дисфункции или задержки развития головного мозга при рождении и не имел признаков задержки внутриутробного развития (ЗВУР) или гипоксемии (ишемии) при рождении. Таким образом, в более широком смысле «здоровый» относится к нормальному или физиологическому, т.е. непатологическому, развитию ребенка, в особенности по отношению к когнитивной функции.
Ребенок может быть новорожденным, младенцем, ребенком, начинающим ходить, ребенком дошкольного возраста или ребенком школьного возраста, с момента рождения до возраста 14 лет.
«Новорожденный» по существу определяется как человек в возрасте приблизительно от рождения до 1 месяца. «Младенец» обычно означает человека в возрасте от 6 до 12 месяцев. «Ребенок, начинающий ходить», представляет собой человека в возрасте от 12 до 36 месяцев. «Ребенок дошкольного возраста» представляет собой человека в возрасте от 36 месяцев до 5 лет. «Ребенок школьного возраста» представляет собой человека в возрасте от 5 до 14 лет.
Хотя здоровый ребенок человека является предпочтительным, также могут рассматриваться отличные от человека млекопитающие соответствующего возраста.
Дополнительные преимущества и признаки настоящего изобретения будут очевидны специалистам в данной области на основании приведенных ниже примеров и фигур.
Краткое описание фигур
На Фиг. 1 показана одна из четырех разделительных панелей, скрывающих миску с молоком.
На Фиг. 2 показана ситуация, в которой молоко недоступно для поросенка, т.е. миска с молоком закрыта крышкой (Фиг. 2А), и противоположная ситуация, в которой молоко доступно, т.е. миска открыта (Фиг. 2В).
На Фиг. 3 представлена схема теста на память местоположения.
На Фиг. 4 представлена схема теста на память местоположения в случае ошибки (Фиг. 4А) или успеха (Фиг. 4В). Признаком успешной попытки является первая проверка поросенком миски, в которой молоко было доступно во время предыдущей попытки.
На Фиг. 5 показан временной график, используемый в схеме теста на память местоположения.
На Фиг. 6 показан средний (±СО) прирост массы тела в каждой группе в течение исследования. Отсутствовали значимые различия между группами (Р>0,05) на основании общей линейной модели (одномерный дисперсионный анализ (ANOVA)) с коррекцией Бонферрони на множественные сравнения.
На Фиг. 7 показана концентрация в крови гормонов стресса - адренокортикотропного гормона (АКТГ) (Фиг. 7А) или кортизола (Фиг. 7 В), в четырех разных возрастах поросят. Концентрация АКТГ приведена в [пг/мл], а кортизола - в [мкг/мл].
На Фиг. 8 показано общее число успешных попыток в отношении памяти местоположения (10 испытаний).
На Фиг. 9 показано число успешных попыток в отношении памяти местоположения на различных стадиях теста.
На Фиг. 10 показаны данные о кратковременной (КВП) и долговременной (ДВП) памяти местоположения (среднее ± СО). Различные буквы (a, ab, b), которыми отмечены столбцы, относящиеся к 30-минутной ДВП, показывают статистическую значимость между группами (Р=0,046) при использовании однофакторного ANOVA с коррекцией по критерию наименьшей значимой разности (LSD) на множественные сравнения.
На Фиг. 11 показаны данные по рабочей памяти в разные временные интервалы (*Р - 0,026, <0,05; двухфакторный ANOVA).
На Фиг. 12 показаны 8-рукавный радиальный лабиринт и визуальная подсказка для легкого задания и сложного задания.
На Фиг. 13 показана процедура прохождения легкого и сложного заданий в 8-рукавном радиальном лабиринте. ДВП - долговременная память, КВП - кратковременная память.
На Фиг. 14 показана кривая скорости обучения поросят с использованием ошибки и успеха в качестве ковариансы, анализируемая при помощи регрессионной модели Кокса в легкой и сложной задачах соответственно.
На Фиг. 15 показаны относительные уровни мРНК, кодирующей нейротрофический фактор мозга (BDNF), в гиппокампе (среднее ± СО). Добавление лактоферрина существенно повышает уровни экспрессии BDNF в гиппокампе (Р<0,05).
На Фиг. 16 показаны уровни белка BDNF в гиппокампе (среднее ± СО). Средняя доза добавления лактоферрина существенно повышает уровни белка BDNF в гиппокампе (Р<0,05).
На Фиг. 17 показан сигнальный путь BDNF.
На Фиг. 18 показано, что добавление лактоферрина повышает уровень pCREB в гиппокампе (среднее ± СО).
На Фиг. 19 показано, что добавление лактоферрина повышает уровень полисиалилированной формы NCAM (polySia-NCAM) в гиппокампе и префронтальной коре (среднее ± СО).
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: Эксперимент на животных
1.1. Животные
В животной модели использовали поросят из-за большой схожести с детьми человека в отношении физиологии, анатомии и генетики.
Приобрели шестьдесят семь самцов домашних поросят в возрасте 3 дней (Sus scorfa Landrace × Large White F1) от 16 пометов и случайным образом распределили на 4 группы в зависимости от веса и помета. Распределение по группам и информация о питании приведены в таблице 1. Всех животных содержали попарно в среде с контролируемой температурой и 12-часовым циклом дня (08:00-20:00) и ночи (20:00-08:00). Каждый загон для содержания включал «гнездо» (резиновую шину, накрытую чистым полотенцем), лампу для обогрева над гнездом и идентичную деревянную игрушку. Максимальное количество поросят в лаборатории анализа поведения составляло 16. Таким образом, для достижения численности 16 поросят/группа проводили 5 испытаний по 10-16 поросят/испытание. За поросятами следили с помощью системы видеонаблюдения. В каждом испытании два поросенка в возрасте 3 дней умерщвляли и использовали в качестве контроля на исходном уровне (n=10). Протокол исследования был утвержден Комитетом по этичному обращению с животными Сямэньского университета.
1.2. Протокол кормления лактоферрином
Коровье молоко с лактоферрином (бета-лактоферрин) приобретали в компании DMV International. Каждого поросенка (в возрасте от 3 дней до 38 дней) кормили стандартным заменителем свиного молока, содержащим белок сои / молочную сыворотку / казеин (50:38:12). Количество лактоферрина в конечном молоке было разным в зависимости от группы (см. таблицу 1): 0,05 г/л (группа 1, контрольная группа без добавления лактоферрина, n=16), 0,5 г/л (группа 2, средняя доза, n=17), 1 г/л (группа 3, высокая доза, n=15). Все поросята в группах 1-3 выполняли обучающие задания. Группа 4 (n=16) получала лактоферрин в той же дозе, что и группа 3 (1 г/л), но не выполняла обучающие задания (выступала в качестве группы ложного контроля). Эти концентрации представляли приблизительное потребление лактоферрина в контрольной группе, группе со средней дозой и группе с высокой дозой, которое составляло 15, 145 и 285 мг/кг массы тела/сутки соответственно. Заменители свиного молока готовили так, что общее потребление белка оставалось одинаковым независимо от количества добавленного лактоферрина. Для поддержания нормальных темпов роста поросята получали 285 мл молока/кг массы тела/сутки в первые 2 недели исследования и 230 мл/кг массы тела/сутки в остальные недели. Кормление осуществляли в 08:00, 13:00, 18:00 и 22:30, причем в последнее кормление каждой свинье давали дополнительные 50 мл молока. Ежедневно регистрировали массу тела, потребление молока и состояние здоровья поросят.
1.3. Масса тела
Массу тела поросят измеряли каждое утро перед кормлением. Результаты показали, что средняя (±СО) начальная масса тела была одинаковой в каждой группе (1,908±0,044 кг), и животные набирали массу аналогичными темпами (Фиг. 6). Хотя к концу исследования прирост массы тела происходил быстрее в группе 3, чем в других группах, различия между группами на 23-й день (Р=0,937), 29-й день (Р=0,899) и 36-й день (Р=0,888) не были значимыми. Наши результаты отличаются от предыдущего сообщения, в соответствии с которым дети, получавшие смесь с лактоферрином и железом, имели большую массу тела, чем дети, получавшие смесь с добавлением только железа [13].
1.4. Гормоны стресса
Хорошо известно, что переживание стресса может влиять на процессы обучения и памяти. «Стресс» по существу определяется как любое состояние, которое нарушает физиологический или психологический гомеостаз организма [14]. Результаты множества различных типов экспериментов показывают, что гормоны стресса коры надпочечников, высвобождаемые во время или после ярких эмоциональных переживаний, играют большую роль в укреплении долговременных видов памяти. Стрессовые события активируют гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую (НРА) ось, что приводит к медленному повышению уровней кортикостерона или кортизола в плазме [15]. В большом числе экспериментов по изучению влияния гормонов стресса коры надпочечника на память были представлены исчерпывающие доказательства того, что эпинефрин и глюкокортикоиды модулируют укрепление долговременной памяти у животных и человеческих индивидов [16]. В связи с этим отслеживались уровни гормонов стресса в крови поросят.
Образцы крови отбирали у каждого поросенка в возрасте 3, 17, 28 и 39 дней. Образец центрифугировали при 3000 об/мин в течение 15 мин при 4°С, а затем плазму крови хранили при -80°С до анализа. Два гормона стресса, адренокортикотропный гормон (АКТГ) и кортизол, измеряли в плазме крови с использованием электрохемилюминесцентного иммунологического анализа на электрохимическом люминесцентном иммунном анализаторе Roche (Roche Е601, Чжуншаньская больница). Все анализы выполняли опытные лаборанты, соблюдая все инструкции производителя. Контроль качества выполняли для всех аналитических серий с использованием контрольных материалов, предоставленных соответствующими производителями. В результате не было обнаружено влияния на уровень гормонов стресса в крови (Фиг. 7; Р>0,05, двухфакторный ANOVA).
1.5. Статистический анализ
Различия в памяти между группами оценивали с использованием общей линейной модели (одномерный ANOVA) при необходимости с коррекцией Бонферрони на множественные сравнения. Все статистические анализы выполняли с использованием SPSS для WINDOWS 19 (SPSS Inc, г. Чикаго, штат Иллинойс, США). Использовали уровень значимости 0,05.
ПРИМЕР 2: Влияние лактоферрина на память местоположения у поросят
2.1. Тест на память местоположения
Тест на память местоположения проводили с поросятами в возрасте 36 дней. Поросятам позволили ознакомиться с областью тестирования. Поросята в группе 1 (контроль, n=16), группе 2 (средняя доза, n=17) и группе 3 (высокая доза, n=18) прошли тест на память местоположения. Во время теста четыре закрепленных разделительных панели (0,3×0,35×0,50 м) (Фиг. 1) поместили в передний левый угол (положение 1), левый угол (положение 2), переднюю центральную область тестирования (положение 3) и правый задний угол (положение 4), причем разделительные панели 1,2 и 4, повернутые к двери, находились на расстоянии 0,7, 0,8 и 0,9 м от боковых стенок (Фиг. 3). В области выполнения задания находились четыре миски, скрытые четырьмя разделительными панелями, но доступ к молоку имелся только в одной миске (Фиг. 2В), тогда как молоко в других трех мисках было недоступно (Фиг. 2А). Поросята не могли видеть миски при нахождении перед разделительными панелями. Им нужно было подойти к разделительным панелям сзади, чтобы найти доступное или недоступное молоко. Миску с доступным молоком случайным образом меняли в каждом испытании. Для каждого поросенка проводили 10 испытаний, включая 4 испытания утром, 4 испытания днем и 2 испытания следующим утром. Ожидали, что «более умные» поросята найдут доступное молоко быстрее, не возвращаясь ни к одной миске с недоступным молоком. Ошибку фиксировали, когда поросенок возвращался в любое местоположение с недоступным молоком. Поведение поросят в области выполнения теста регистрировали путем непосредственного наблюдения, а также на видеопленку для дополнительных анализов. Все тесты проводили обученные сотрудники.
Запоминание местоположения регистрировали, когда поросята входили в область выполнения теста и сначала проверяли место, где во время предыдущего испытания находилась миска с доступным молоком (Фиг. 4В). Тестировали два типа памяти местоположения: кратковременную память (КВП) и долговременную память (ДВП). В данном исследовании определили КВП как память в течение 2 последовательных испытаний с интервалом 5 мин или менее. Любые виды памяти местоположения, которая длится более 5 мин, рассматривали как ДВП. В данном исследовании задействовали три типа ДВП: (1) 30-минутную ДВП (утром); (2) 4-часовую ДВП (первое испытание днем); (3) 16-часовую ДВП (первое испытание следующим утром). График теста на память местоположения показан на Фиг. 5.
2.2. Результаты
Общее различие в памяти местоположения между группами показано в таблице 2. В группах со средней дозой и высокой дозой память местоположения была лучше, чем в контрольной группе, но различие не достигало статистической значимости (Р>0,05). Однако когда проанализировали данные с учетом коэффициента успешности, сравнив общее теоретическое число успешных попыток с реальным числом успешных попыток, выполненных поросятами, в группах со средней дозой и высокой дозой наблюдалось на 30% больше успешных попыток, чем в контрольной группе (таблица 2).
Среднее число успешных попыток в 9 испытаниях памяти местоположения показано на Фиг. 8. Хотя группы, получавшие лактоферрин, показывали более высокие результаты в отношении памяти местоположения, чем контрольная группа, в статистическом анализе не был достигнут уровень значимости (Р>0,05).
Также обнаружили, что группы, получавшие лактоферрин, показывали более высокие результаты в отношении памяти местоположения, чем контрольная группа, когда рассматривали первые 5 испытаний в качестве обучения на фазе приобретения навыков, а последние 5 испытаний - в качестве обучения на фазе воспроизведения (Фиг. 9).
Любую память местоположения с интервалом не более чем 5 мин определяли как кратковременную память местоположения. Виды памяти с интервалом более чем 5 мин определяли как долговременную память местоположения. Общее число успешных попыток в отношении кратковременной и долговременной памяти местоположения представлено в таблице 3.
Эти результаты демонстрируют, что группы, получавшие лактоферрин, показывали более высокие результаты в тестах как на кратковременную, так и на долговременную память. В частности, в группе с высокой дозой была показана существенно лучшая 30-минутная долговременная память, чем в контрольной группе (Р=0,046) (Фиг. 10).
Кроме того, группы, получавшие лактоферрин, показывали более высокие результаты в испытаниях памяти местоположения, чем контрольная группа, за исключением испытаний 5 и 6 (Фиг. 11). В частности, в испытании 7 группа, получавшая лактоферрин, показывала существенно более высокие результаты, чем контрольная группа (Р=0,026, двухфакторный ANOVA).
ПРИМЕР 3: Влияние лактоферрина на скорость обучения и память у поросят
3.1. Тест на обучение и память
Для тестирования когнитивных функций способности к обучению и памяти использовали способ с 8-рукавным радиальным лабиринтом [8]. Поросят помещали в 8-рукавный радиальный лабиринт по отдельности. Проводили два теста: «легкое задание» (задание 1) и более «сложное задание» (задание 2) (Фиг. 12). В обоих тестах в одном рукаве находилось доступное молоко, а в остальных 7 рукавах находилось недоступное молоко, так что все рукава имели одинаковый запах для предотвращения обучения по обонянию (Фиг. 12). В обоих тестах визуальную подсказку, содержащую 3 черных точки, помещали случайным образом на дверь с доступным молоком (соответствующим молоку их группы) в рукаве. В легком задании визуальную подсказку с одной черной точкой помещали на остальные 7 дверей с недоступным молоком (количество и тип молока были такими же, как и у доступного молока). В сложном задании визуальную подсказку с 2 черными точками помещали на остальные 7 дверей. Положение визуальной подсказки с 3 черными точками в испытаниях меняли в заранее определенном случайном порядке. Сорок испытаний для каждого из задания 1 и задания 2 проводили в течение 10-дневного периода, начиная с 22-го дня (поросенок в возрасте 22 дней).
Оценку способности к обучению определяли на основании числа испытаний, выполненных для успешного усвоения визуальной подсказки. Усвоение количественно оценивали с помощью числа ошибочных и успешных поисков рукава с доступным молоком во время каждого испытания. Каждый раз, когда поросенок входил или полностью просовывал голову в неправильную дверь, фиксировали ошибку. Когда поросенок входил в правильную дверь, фиксировали успех. Критериями усвоения визуальных подсказок были следующие: (А) максимум 1 ошибка в течение 3 последовательных испытаний; (В) отсутствие ошибок в течение 3 последовательных испытаний; (С) максимум 1 ошибка в течение 4 последовательных испытаний; (D) отсутствие ошибок в течение 4 последовательных испытаний; (Е) максимум 1 ошибка в течение 5 последовательных испытаний; (F) отсутствие ошибок в 5 последовательных испытаниях. Расположенная сверху видеокамера вела непрерывную запись во время теста на обучение и память, а обученный наблюдатель одновременно регистрировал результаты вручную. Все тесты выполнял обученный персонал, у которого отсутствовала информация об уровне потребления лактоферрина. Результаты подтверждали с помощью независимого анализа видеоматериала. Для снижения стресса и ознакомления поросят с протоколом теста позволяли двум поросятам из одного загона входить в лабиринт, чтобы они научились открывать и закрывать дверь, перед тестом на обучение (8 испытаний).
В день выполняли 4 испытания утром и 4 испытания днем. Одного поросенка подвергали двум последовательным испытаниям. Длительность интервала ожидания (смена визуальной подсказки и размещение свежего молока) для двух испытаний составляла 5 мин (5-минутная кратковременная память). В течение 5-минутного периода поросенка помещали в зону ожидания (за пределами области проведения теста). Через сорок минут (40-минутная долговременная память) поросенка снова помещали в радиальный лабиринт для проведения еще 2 последовательных испытаний. Днем поросенок повторял утренний сеанс тестирования. Интервал ожидания между утренним и дневным тестами составлял 3 ч (3-часовая долговременная память). На следующий день через 16 ч повторяли то же задание, что и во время теста в предыдущий день (16-часовая долговременная память). Общее число испытаний с легкими и сложными заданиями составило 40. Через сорок восемь часов после завершения легких и сложных испытаний поросят, которые удовлетворяли критерию обучения, подвергали испытаниям снова по той же схеме, что и для «48-часовой долговременной памяти». Число ошибок при поиске доступного молока регистрировали в виде индекса памяти. Процедура выполнения легкого и сложного заданий показана на Фиг. 13.
В легком обучающем задании на Фиг. 14 добавление лактоферрина существенно повышает скорость обучения с учетом общего числа ошибок в первых 20 испытаниях (обучение на фазе приобретения навыков) в качестве ковариансы для анализа (Р<0,05). В сложном обучающем задании добавление bLF существенно повышает скорость обучения с учетом общего числа успешных попыток в первых 40 испытаниях (подкрепление) в качестве ковариансы для анализа.
3.2 Результаты
Скорость обучения (на основании числа испытаний для усвоения визуальных подсказок) в группе со средней дозой была наибольшей по сравнению с таковой в группе с высокой дозой и контрольной группе. При использовании числа ошибок в день в качестве показателя обучения результаты показали, что поросята в контрольной группе совершили больше ошибок в тесте со сложным заданием. Различие между группами было значимым на 4-й день (Р<0,05, общая линейная модель), что было отнесено на счет фазы воспроизведения процесса обучения. Наблюдали тенденцию к улучшению памяти в группах, получавших лактоферрин, во время интервала сохранения, который составлял 5 мин, 40 мин и 3 ч. Значимое улучшение памяти обнаружили через 40 мин и 3 ч, но не через 16 ч и 48 ч. Результаты предполагают, что максимальное время интервала сохранения (способность к запоминанию), требуемое для воспроизведения в памяти визуальной подсказки, составляло 3 ч для поросят в возрасте 38 дней. Однако отсутствовали реакции на дозу в тесте на память в различные периоды интервала сохранения.
ПРИМЕР 4: Экспрессия гена BDNF в гиппокампе
Экспрессию гена нейротрофического фактора мозга (BDNF) определяли, подвергая ткани гиппокампа поросят в возрасте 38 дней количественному анализу ПЦР с обратной транскрипцией (ОТ-ПЦР).
Как показано на Фиг. 15, добавление лактоферрина существенно повышало относительные уровни мРНК, кодирующей BDNF, в гиппокампе. Более того, уровни белка BDNF в гиппокампе были существенно повышены при добавлении лактоферрина в средней дозе (Фиг. 16).
Таким образом, была обнаружена корреляция между данными о поведении и результатами экспрессии гена BDNF, что свидетельствует о том, что принимаемый с пищей лактоферрин, вероятно, действует путем повышения экспрессии BDNF.
ПРИМЕР 5: Экспрессия ключевых генов в сигнальном пути BDNF.
Экспрессию ключевых генов в сигнальном пути BDNF определяли, подвергая ткани гиппокампа поросят в возрасте 38 дней анализу на генных микрочипах Affymetrix. Ключевые проанализированные гены перечислены в таблице 4.
Как видно по результатам, показанным в таблице 4, добавление лактоферрина увеличивало экспрессию BDNF, GRB2, IRS1, Trk3, RAPGEF1(C3G), САМК, МАРКИ, МАРК12, CREB1, SP1, МУС, и ESR1 в гиппокампе. Все они представляют собой ключевые гены в сигнальном пути BDNF. Сигнальный путь BDNF показан на Фиг. 17.
Как указано выше, надежно установлено, что активация сигнального пути BDNF приводит к увеличению фосфорилирования и ядерной транслокации CREB. Также установлено, что фосфорилирование CREB на серине 133 (pCREB) индуцирует транскрипцию гена и играет большую роль в инициации процессов обучения и памяти.
Краткая информация о генах, участвующих в сигнальном пути нейротрофина BDNF, которые подвергались повышающей или понижающей регуляции при употреблении лактоферрина в пище
ПРИМЕР 6: Уровень pCREB в гиппокампе
Уровень pCREB определяли, подвергая ткани гиппокампа поросят в возрасте 38 дней анализу методом Вестерн-блоттинга.
Как показано на Фиг. 18, добавление лактоферрина существенно увеличивало уровень pCREB в гиппокампе.
На основании результатов из примеров 4-6 было сделано предположение о том, что влияние добавления лактоферрина на познание и память может по меньшей мере частично являться результатом его положительного влияния на уровни BDNF и последующего влияния BDNF на каскад сигнальной трансдукции BDNF и уровни pCREB.
ПРИМЕР 7: Уровень PolySia-NCAM в гиппокампе и префронтальной коре.
Уровень PolySia-NCAM определяли, подвергая ткани гиппокампа и префронтальной коры поросят в возрасте 38 дней анализу методом Вестерн-блоттинга.
Как показано на Фиг. 19, добавление лактоферрина повышало уровень PolySia-NCAM в гиппокампе и префронтальной коре.
Таким образом, обнаружена корреляция между данными о поведении и уровнем PolySia-NCAM, что позволяет предположить, что потребляемый с пищей лактоферрин может по меньшей мере частично действовать путем повышения уровней polySia-NCAM. Это указывает на то, что фрагмент лактоферрина, содержащий сиаловую кислоту, может играть ключевую роль в увеличении нейропластичности и ДВП.
Потенциальное ограничение количественной оценки общего уровня polySia-NCAM, который повышается при добавлении лактоферрина, заключается в том, что данный гликан может образовывать комплексы с другими нейротрофическими факторами, и, следовательно, его может быть сложно количественно оценить с помощью стандартного электрофореза в полиакриламидном геле в присутствии додецилсульфата натрия (ДСН-ПААГ). Таким образом, результаты, описанные в настоящем документе, в отношении повышенных уровней poly-Sia-NCAM в гиппокампе и префронтальной коре, вероятно, отражают сниженный уровень данного гликана, повышающую регуляцию которого фактически осуществляет лактоферрин.
Литература
[1]. Fischer R, Debbabi H, Blais A, Dubarry M, Rautureau M, Boyaka PN, Tome D: Uptake of ingested bovine lactoferrin and its accumulation in adult mouse tissues. Int Immunopharmacol 2007, 7(10):1387-1393.
[2]. Ji B, Maeda J, Higuchi M, Inoue K, Akita H, Harashima H, Suhara T: Pharmacokinetics and brain uptake of lactoferrin in rats. Life Sci 2006, 78(8):851-855.
[3]. Lonnerdal B, Liao YL, Du XG: miR-214 Regulates Lactoferrin Expression and Pro-Apoptotic Function in Mammary Epithelial Cells. JNutr 2010, 140(9):1552-1556.
[4]. Roseanu A, Brock JH: What are the structure and the biological function of lactoferrin in human breast milk? Iubmb Life 2006, 58(4):235-237.
[5]. Rascon-Cruz Q, Gonzalez-Chavez SA, Arevalo-Gallegos S: Lactoferrin: structure, function and applications. Int JAntimicrob Ag 2009, 33(4).
[6]. Faldyna M, Adlerova L, Bartoskova A: Lactoferrin: a review. Vet Med-Czech 2008, 53(9):457-468.
[7]. Hettinga K, van Valenberg H, de Vries S, Boeren S, van Hooijdonk T, van Arendonk J, Vervoort J: The host defense proteome of human and bovine milk. PLoS One 2011, 6(4):e19433.
[8]. Wang B, Yu B, Karim M, Ни H, Sun Y, McGreevy P, Petocz P, Held S, Brand-Miller J: Dietary sialic acid supplementation improves learning and memory in piglets. Am J Clin Nutr 2007, 85(2):561-569.
[9]. Mikkelsen TL, Bakman S, Sorensen ES, Barkholt V, Frokiaer H: Sialic acid-containing milk proteins show differential immunomodulatory activities independent of sialic acid. JAgric FoodChem 2005, 53(20):7673-7680.
[10]. Kornum BR, Knudsen GM: Cognitive testing of pigs (Sus scrofa) in translational biobehavioral research. Neurosci Biobehav Rev 2011, 35(3):437-451.
[11]. Gieling ET, Nordquist RE, van der Staay FJ: Assessing learning and memory in pigs. Animal Cognition 2011, 14(2):151-173.
[12]. Lind NM, Moustgaard A, Jelsing J, Vajta G, Cumming P, Hansen AK: The use of pigs in neuroscience: Modeling brain disorders. Neurosci Biobehav R 2007, 31(5):728-751.
[13]. Hernell O, Lonnerdal B: Iron status of infants fed low-iron formula: no effect of added bovine lactoferrin or nucleotides. Am J Clin Nutr 2002, 76(4):858-864.
[14]. Ryan PJ, Ma S, Olucha-Bordonau FE, Gundlach AL: Nucleus incertus-an emerging modulatory role in arousal, stress and memory. Neurosci Biobehav Rev 2011, 35(6):1326-1341.
[15]. Schwabe L, Joels M, Roozendaal B, Wolf ОТ, Oitzl MS: Stress effects on memory: An update and integration. Neurosci Biobehav Rev 2011.
[16]. van Liempt S, Vermetten E, Lentjes E, Arends J, Westenberg H: Decreased nocturnal growth hormone secretion and sleep fragmentation in combat-related posttraumatic stress disorder; potential predictors of impaired memory consolidation. Psychoneuroendocrino 2011.
Claims (10)
1. Применение лактоферрина для повышения скорости обучения здорового ребенка.
2. Применение по п. 1, при котором лактоферрин вводят здоровому ребенку в суточной потребляемой дозе в диапазоне от 100 до 400 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно от 125 до 350 мг/кг массы тела/сутки, наиболее предпочтительно от 145 до 285 мг/кг массы тела/сутки.
3. Применение по п. 2, при котором суточная потребляемая доза лактоферрина находится в диапазоне от 100 до 200 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно суточная потребляемая доза составляет 145 мг/кг массы тела/сутки.
4. Применение по п. 2, при котором суточная потребляемая доза лактоферрина находится в диапазоне от 250 до 350 мг/кг массы тела/сутки, предпочтительно суточная потребляемая доза составляет 285 мг/кг массы тела/сутки.
5. Применение по п. 4, при котором суточную потребляемую дозу лактоферрина разделяют на по меньшей мере две, предпочтительно по меньшей мере три, наиболее предпочтительно четыре части.
6. Применение по п. 1, при котором лактоферрин представлен в пригодной к употреблению внутрь композиции, которую выбирают из группы, состоящей из продуктов питания для человека, молока для детей до 1 года, молока для детей старше 1 года, детских смесей, детского питания и напитков и диетического питания для матерей.
7. Применение по п. 6, при котором лактоферрин присутствует в жидкой пригодной к употреблению внутрь композиции в концентрации в диапазоне от 0,1 до 2 г/л, предпочтительно от 0,25 до 1,5 г/л, наиболее предпочтительно от 0,5 до 1,0 г/л.
8. Применение по п. 7, при котором лактоферрин присутствует в жидкой пригодной к употреблению внутрь композиции в концентрации в диапазоне от 0,3 до 0,7 г/л, предпочтительно в концентрации 0,5 г/л.
9. Применение по п. 7, при котором лактоферрин присутствует в жидкой пригодной к употреблению внутрь композиции в концентрации в диапазоне от 0,8 до 1,2 г/л, предпочтительно в концентрации 1,0 г/л.
10. Применение по пп. 1, 2 или 6, при котором лактоферрин представлен в виде молока или фракции молочной сыворотки, обогащенной лактоферрином.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2013082809 | 2013-09-02 | ||
CNPCT/CN2013/082809 | 2013-09-02 | ||
PCT/EP2014/063742 WO2015028173A1 (en) | 2013-09-02 | 2014-06-27 | Lactoferrin and memory and learning speed in children |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016112528A RU2016112528A (ru) | 2017-10-10 |
RU2016112528A3 RU2016112528A3 (ru) | 2018-03-22 |
RU2682257C2 true RU2682257C2 (ru) | 2019-03-18 |
Family
ID=51134052
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016112528A RU2682257C2 (ru) | 2013-09-02 | 2014-06-27 | Лактоферрин, улучшение памяти и повышение скорости обучения у детей |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20160193302A1 (ru) |
EP (1) | EP3046574A1 (ru) |
AU (1) | AU2014314537B2 (ru) |
CL (1) | CL2016000276A1 (ru) |
MX (1) | MX2016001225A (ru) |
PH (1) | PH12016500128A1 (ru) |
RU (1) | RU2682257C2 (ru) |
WO (1) | WO2015028173A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11197917B2 (en) | 2017-12-01 | 2021-12-14 | ByHeart, Inc. | Formulations for nutritional support in subjects in need thereof |
AU2019411230A1 (en) * | 2018-12-21 | 2021-06-10 | Société des Produits Nestlé S.A. | Nutritional composition for inducing a feeling of satiety, a better sleep and/or limiting nocturnal awaking in infants or young children |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2234336C2 (ru) * | 1998-09-25 | 2004-08-20 | А+ Сайенс Инвест Аб | Применение определенных лекарственных средств для лечения повреждения нервного корешка |
EP2251032A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-17 | Nestec S.A. | Lactoferrin and brain health and protection in adults |
EP2251030A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-17 | Nestec S.A. | Lactoferrin and brain health and development in infants |
Family Cites Families (24)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE84680T1 (de) | 1987-12-23 | 1993-02-15 | Nestle Sa | Verfahren zur herstellung eines molkeeiweisshydrolysates und eines hypoallergenen nahrungsmittels. |
US5968901A (en) * | 1989-10-30 | 1999-10-19 | Andersson; Bengt | Antibacterial composition |
EP0880902A1 (fr) | 1997-05-27 | 1998-12-02 | Nestlé Produkte AG | Procédé de traitement d'une matiére première lactosérique |
PL199861B1 (pl) | 1999-04-29 | 2008-11-28 | Nestle Sa | Preparat dla niemowląt i sposób wytwarzania preparatu |
US6172040B1 (en) * | 1999-05-28 | 2001-01-09 | A. Satyanarayan Naidu | Immobilized lactoferrin antimicrobial agents and the use thereof |
US7112609B2 (en) * | 1999-06-01 | 2006-09-26 | Drugtech Corporation | Nutritional supplements |
US6258846B1 (en) * | 1999-06-01 | 2001-07-10 | Drugtech Corporation | Nutritional supplements |
US6991824B2 (en) * | 2000-05-02 | 2006-01-31 | Ventria Bioscience | Expression of human milk proteins in transgenic plants |
US20080050503A1 (en) * | 2000-05-02 | 2008-02-28 | Ning Huang | Expression of human milk proteins in transgenic plants |
US7417178B2 (en) * | 2000-05-02 | 2008-08-26 | Ventria Bioscience | Expression of human milk proteins in transgenic plants |
US20070104722A1 (en) * | 2003-05-15 | 2007-05-10 | Iogenetics | Targeted biocides |
US7566447B2 (en) * | 2003-05-15 | 2009-07-28 | Iogenetics, Llc | Biocides |
US20050014932A1 (en) * | 2003-05-15 | 2005-01-20 | Iogenetics, Llc | Targeted biocides |
EP1634948A1 (en) * | 2004-09-10 | 2006-03-15 | Basf Aktiengesellschaft | Means and methods for preventing and/or treating caries |
CA2585017A1 (en) * | 2004-10-20 | 2006-12-14 | Iogenetics, Llc | Biocides |
US20060280840A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-12-14 | Robertson Marion G | Universal protein formulation meeting multiple dietary needs for optimal health and enhancing the human immune system |
RU2446208C9 (ru) * | 2006-12-19 | 2012-11-10 | Басф Се | Применение и способ профилактики или лечения кариеса, вызванного mutans streptococci, отличных от streptococcus mutans |
EP2092834A1 (en) * | 2008-02-19 | 2009-08-26 | Innopact B.V. | Methods and compositions of sphingolipid for preventing treating microbial infections |
EP2133414A1 (en) * | 2008-06-11 | 2009-12-16 | Basf Se | Uses and methods for preventing and /or treating oral malodour |
EP2251029A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-17 | Nestec S.A. | Lactoferrin and gut neuronal health in adults and/or elderly |
EP2251031A1 (en) | 2009-05-12 | 2010-11-17 | Nestec S.A. | Lactoferrin and neuronal health and development in the infant gut |
US8968722B2 (en) | 2010-12-29 | 2015-03-03 | Mead Johnson Nutrition Company | Milk-based nutritional compositions containing lactoferrin and uses thereof |
US20130095204A1 (en) * | 2011-10-14 | 2013-04-18 | Zeina Jouni | Nutritional phytonutrient compositions |
PT2594282E (pt) | 2011-11-21 | 2014-09-26 | Nestec Sa | Lactoferrina e a matéria branca |
-
2014
- 2014-06-27 EP EP14735898.0A patent/EP3046574A1/en not_active Withdrawn
- 2014-06-27 RU RU2016112528A patent/RU2682257C2/ru active
- 2014-06-27 US US14/916,125 patent/US20160193302A1/en not_active Abandoned
- 2014-06-27 AU AU2014314537A patent/AU2014314537B2/en active Active
- 2014-06-27 WO PCT/EP2014/063742 patent/WO2015028173A1/en active Application Filing
- 2014-06-27 MX MX2016001225A patent/MX2016001225A/es unknown
-
2016
- 2016-01-20 PH PH12016500128A patent/PH12016500128A1/en unknown
- 2016-02-03 CL CL2016000276A patent/CL2016000276A1/es unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2234336C2 (ru) * | 1998-09-25 | 2004-08-20 | А+ Сайенс Инвест Аб | Применение определенных лекарственных средств для лечения повреждения нервного корешка |
EP2251032A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-17 | Nestec S.A. | Lactoferrin and brain health and protection in adults |
EP2251030A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-17 | Nestec S.A. | Lactoferrin and brain health and development in infants |
WO2010130643A1 (en) * | 2009-05-12 | 2010-11-18 | Nestec S.A. | Lactoferrin and brain health and development in infants |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
OCHOA T.J. et al. Clinical studies of lactoferrin in children. Biochem. Cell Biol. 2012 Jun; 90(3): 457-67 [он лайн] [найдено 05.03.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22380791). * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
MX2016001225A (es) | 2016-05-24 |
PH12016500128A1 (en) | 2016-04-25 |
RU2016112528A3 (ru) | 2018-03-22 |
WO2015028173A1 (en) | 2015-03-05 |
EP3046574A1 (en) | 2016-07-27 |
RU2016112528A (ru) | 2017-10-10 |
CL2016000276A1 (es) | 2016-10-07 |
US20160193302A1 (en) | 2016-07-07 |
AU2014314537B2 (en) | 2019-08-15 |
AU2014314537A1 (en) | 2015-12-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Brink et al. | Milk fat globule membrane: the role of its various components in infant health and development | |
Almeida et al. | Bioactive compounds in infant formula and their effects on infant nutrition and health: A systematic literature review | |
RU2396975C2 (ru) | Способ улучшения обучаемости и памяти у млекопитающих | |
EP3478306B1 (en) | Nutritional composition comprising a probiotic for the prevention and/or treatment of anxiety disorders and depression in a mammal | |
RU2688671C2 (ru) | Лактоферрин и развитие здорового мозга у младенцев | |
RU2692488C1 (ru) | Использование модифицированной сладкой молочной сыворотки и детской смеси, содержащей модифицированную сладкую молочную сыворотку, для стимулирования постнатального развития центральной нервной системы и соответствующих когнитивных функций ребенка грудного возраста | |
JPWO2016013617A1 (ja) | 脳機能改善剤、及び認知機能障害の予防または治療剤 | |
US20210267252A1 (en) | Composition comprising human milk oligosaccharides for use in improving, enhancing, promoting or modulating a serotonergic function in the central nervous system | |
US20210268005A1 (en) | Composition comprising human milk oligosaccharides for use in improving, enhancing, promoting or modulating a gabaergic function in the central nervous system | |
CN106659228A (zh) | 涉及具有牛乳蛋白过敏症的受试者的营养组合物 | |
JP2018537434A (ja) | 腸バリア機能の促進及び内臓痛改善に対する栄養組成物 | |
BR112013011642B1 (pt) | método para inibir patógenos usando uma composição nutricional | |
WO2015100091A1 (en) | Methods for treating, preventing, or reducing neuroinflammation or cognitive impairment | |
RU2682257C2 (ru) | Лактоферрин, улучшение памяти и повышение скорости обучения у детей | |
Tiwari et al. | Nutritional Values and Therapeutic Uses of Capra hircus Milk. | |
Falcão et al. | Infant Formulas: A Long Story | |
CN105492018A (zh) | 乳铁蛋白和儿童的记忆和学习速度 | |
RU2717339C2 (ru) | Применение содержащей сладкую молочную сыворотку детской смеси для обеспечения постнатального развития нервной системы желудочно-кишечного тракта младенца и формирования функций кишечника, которыми она управляет | |
CN113840543A (zh) | 膳食丁酸酯 | |
TW201628509A (zh) | 含有肽成分之營養增補劑和彼之用途 | |
RU2819351C2 (ru) | Композиция, содержащая олигосахариды грудного молока, для применения в улучшении, усилении, стимулировании или модулировании серотонинергической функции в центральной нервной системе | |
TW201735942A (zh) | 內毒素之血中移行抑制用組成物 | |
Rubino et al. | Advances in infant nutrition | |
WO2023230513A1 (en) | Lactobacillus plantarum pda6 having neurological effects and compositions including the same | |
RU2575776C2 (ru) | Применение содержащих лактоферрин питательных композиций для стимулирования иммунных клеток |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20190916 |