RU2666995C2 - ПРИМЕНЕНИЕ 2-МЕТИЛЕН-19-НОР-(20S)-1α,25-ДИГИДРОКСИВИТАМИНА D3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА - Google Patents
ПРИМЕНЕНИЕ 2-МЕТИЛЕН-19-НОР-(20S)-1α,25-ДИГИДРОКСИВИТАМИНА D3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666995C2 RU2666995C2 RU2015102831A RU2015102831A RU2666995C2 RU 2666995 C2 RU2666995 C2 RU 2666995C2 RU 2015102831 A RU2015102831 A RU 2015102831A RU 2015102831 A RU2015102831 A RU 2015102831A RU 2666995 C2 RU2666995 C2 RU 2666995C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydroxyvitamin
- secondary hyperparathyroidism
- methylene
- serum
- day
- Prior art date
Links
- 208000005770 Secondary Hyperparathyroidism Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- UHMPCVGLSKFXHR-NFZXMVPNSA-N (1r,3r)-5-[(2e)-2-[(3as,7ar)-1-[(2s)-6-hydroxy-6-methylheptan-2-yl]-7a-methyl-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-2-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C1(/[C@@H]2CCC([C@]2(CCC1)C)[C@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C(=C)[C@H](O)C1 UHMPCVGLSKFXHR-NFZXMVPNSA-N 0.000 title claims description 28
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 73
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 41
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims abstract description 22
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 22
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims abstract description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 32
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 claims description 30
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 claims description 29
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 claims description 8
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 claims description 8
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 4
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 102000003982 Parathyroid hormone Human genes 0.000 abstract description 60
- 108090000445 Parathyroid hormone Proteins 0.000 abstract description 60
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 60
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 abstract description 60
- 229960001319 parathyroid hormone Drugs 0.000 abstract description 60
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 52
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract description 51
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract description 51
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 18
- BPKAHTKRCLCHEA-FOPGHSPUSA-N 19-Nor-1-α,25-dihydroxyvitamin D2 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](C=C[C@H](C)C(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-FOPGHSPUSA-N 0.000 abstract description 17
- 229940052212 zemplar Drugs 0.000 abstract description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000009245 menopause Effects 0.000 abstract description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 58
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 26
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 24
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 21
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 20
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 20
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 19
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 19
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 19
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 19
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 19
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 19
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 19
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 18
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 16
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 208000037157 Azotemia Diseases 0.000 description 14
- 208000009852 uremia Diseases 0.000 description 14
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 description 13
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 13
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 12
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 11
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 206010053260 Secondary hyperthyroidism Diseases 0.000 description 10
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 10
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 10
- -1 vitamin D compounds Chemical class 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 9
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 9
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 9
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 9
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 8
- DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N Maxacalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](OCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C DTXXSJZBSTYZKE-ZDQKKZTESA-N 0.000 description 8
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 8
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 8
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 8
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 8
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 8
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 8
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229950006319 maxacalcitol Drugs 0.000 description 8
- BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N paricalcitol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](\C=C\[C@H](C)C(C)(C)O)C)=C\C=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1 BPKAHTKRCLCHEA-UBFJEZKGSA-N 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 8
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 8
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 7
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 7
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 7
- 201000002980 Hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 6
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 6
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 6
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 5
- 230000002988 nephrogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 5
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 5
- 231100000857 poor renal function Toxicity 0.000 description 5
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 4
- 208000004155 Malabsorption Syndromes Diseases 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 4
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 4
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 4
- 229960005084 calcitriol Drugs 0.000 description 4
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 description 4
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 4
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 4
- 229960000987 paricalcitol Drugs 0.000 description 4
- 229940105640 paricalcitol injection Drugs 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 4
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 4
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 4
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000006208 topical dosage form Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 208000000913 Kidney Calculi Diseases 0.000 description 3
- 239000000232 Lipid Bilayer Substances 0.000 description 3
- 206010025476 Malabsorption Diseases 0.000 description 3
- 206010029148 Nephrolithiasis Diseases 0.000 description 3
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000024924 glomerular filtration Effects 0.000 description 3
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 3
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 3
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 3
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 3
- JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 25-hydroxy-3 epi cholecalciferol Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@H](O)CCC1=C JWUBBDSIWDLEOM-NQZHSCJISA-N 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 2
- 206010070918 Bone deformity Diseases 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 206010051714 Calciphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000668 Chronic Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 2
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001135770 Homo sapiens Parathyroid hormone Proteins 0.000 description 2
- 101001135995 Homo sapiens Probable peptidyl-tRNA hydrolase Proteins 0.000 description 2
- 206010020669 Hypermagnesaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 2
- 208000006670 Multiple fractures Diseases 0.000 description 2
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 2
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 206010033649 Pancreatitis chronic Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 206010047626 Vitamin D Deficiency Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 2
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 2
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 2
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000007681 bariatric surgery Methods 0.000 description 2
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000002092 calcimimetic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N cinacalcet Chemical compound N([C@H](C)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1)CCCC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 VDHAWDNDOKGFTD-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 229940000033 dermatological agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003241 dermatological agent Substances 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 2
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 2
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 201000010384 renal tubular acidosis Diseases 0.000 description 2
- 208000007442 rickets Diseases 0.000 description 2
- 210000004761 scalp Anatomy 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006211 transdermal dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 2
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021959 Abnormal metabolism Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061728 Bone lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 206010060737 Congenital nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013911 Dysgeusia Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010018372 Glomerulonephritis membranous Diseases 0.000 description 1
- 206010018374 Glomerulonephritis minimal lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010064887 Hyperaluminaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020708 Hyperparathyroidism secondary Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 238000007375 Jaffe assay Methods 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010023424 Kidney infection Diseases 0.000 description 1
- 208000004883 Lipoid Nephrosis Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010065673 Nephritic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 206010037596 Pyelonephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010065427 Reflux nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000004531 Renal Artery Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 206010038378 Renal artery stenosis Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063544 Renal embolism Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010062104 Renal mass Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 208000003217 Tetany Diseases 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000006035 X-linked dominant hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical class [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 208000034526 bruise Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- 150000001668 calcitriol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940068682 chewable tablet Drugs 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960003315 cinacalcet Drugs 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 238000001246 colloidal dispersion Methods 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 239000007950 delayed release tablet Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000002059 diagnostic imaging Methods 0.000 description 1
- 235000020805 dietary restrictions Nutrition 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N doxercalciferol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C HKXBNHCUPKIYDM-CGMHZMFXSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000000668 effect on calcium Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 201000004954 familial nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000007407 health benefit Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 229940062743 hectorol Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 208000011111 hypophosphatemic rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000010954 inorganic particle Substances 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 208000022013 kidney Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K lanthanum(iii) chloride Chemical compound Cl[La](Cl)Cl ICAKDTKJOYSXGC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009136 lithium therapy Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000008350 membranous glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 231100000855 membranous nephropathy Toxicity 0.000 description 1
- 230000006371 metabolic abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001483 mobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002956 necrotizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000013059 nephrectomy Methods 0.000 description 1
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000000173 nephrocalcinosis Diseases 0.000 description 1
- 208000009928 nephrosis Diseases 0.000 description 1
- 231100001027 nephrosis Toxicity 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 1
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002694 phosphate binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000003173 phosphatemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 101150031139 pth gene Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940116949 sensipar Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000007944 soluble tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000011477 surgical intervention Methods 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 208000028198 tertiary hyperparathyroidism Diseases 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 208000032349 type 2B vitamin D-dependent rickets Diseases 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N vitamin D2 Chemical class C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/[C@H](C)C(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C MECHNRXZTMCUDQ-RKHKHRCZSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
- A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к медицине и фармации. Предложено: применение 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина Dили его соли для лечения вторичного гиперпаратиреоза или его симптомов у индивидуума-человека, имеющего вторичный гиперпаратиреоз в дополнение к почечной недостаточности, без индуцирования гиперкальциемии у индивидуума-человека, где 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин Dсформулирован в дозе для перорального или парентерального введения от 40 нг/сут до 600 нг/сут индивидууму; соответствующая композиция 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина Dтого же назначения и способ лечения. Технический результат: изобретение обеспечивает снижение уровней паратиреоидного гормона (РТН) в сыворотке пациента; при этом указанный эффект является долговременным против препарата сравнения земплара. Также изобретение обеспечивает поддержание уровней кальция у женщин после менопаузы в пределах физиологически нормального диапазона. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 13 ил., 4 пр.
Description
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к соединениям витамина D, применяемым для лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза и/или его симптомов, и, более конкретно, к применению соединения витамина D 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D3 для лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза и/или его симптомов.
Заболевание почек становится все более важной медицинской проблемой практически в каждой стране в мире, включая высоко развитые страны, такие как Соединенные Штаты. В настоящее время существует приблизительно 250000 пациентов, проходящих гемодиализ, функция почек которых почти полностью потеряна. Существует приблизительно в десять раз большее число пациентов, у которых функция почек потеряна до некоторой степени вследствие заболевания почек, и состояние которых прогрессирует к полной почечной недостаточности. О почечной недостаточности свидетельствует сниженная скорость клубочковой фильтрации (GFR) от высокого показателя 110 мл/мин/1,73 м2 до 30 мл/мин/1,73 м2, при котором, как правило, начинают диализ.
Многие факторы способствуют развитию заболевания почек. Высокое артериальное давление является одним из значительных способствующих факторов, которые бывают при диабете I или II типа. Современные методы лечения почечной недостаточности ограничены гемодиализом, чрезвычайно дорогой процедурой, которая в настоящее время проводится на средства федеральных правительств ввиду того, что пациенты, как правило, не могут позволить себе эту процедуру на свои средства. Годовые затраты на заболевание почек только в Соединенных Штатах Америки составляют более $42 миллиардов. Таким образом, эффективные способы предотвращения заболевания почек и лечения его симптомов не только принесут значительную пользу здоровью, но также и обеспечат значительную экономическую выгоду.
В настоящее время является общепризнанным, витамин D должен, во-первых, быть 25-гидроксилирован в печени и затем 1α-гидроксилирован в почке перед тем, как сможет функционировать. (См. DeLuca, «Vitamin D: The vitamin and the hormone», Fed. Proc. 33, 2211-2219, 1974). В результате этих двух реакций образуется конечная активная форма витамина D, а именно 1α,25-(OH)2D3. (См. DeLuca & Schnoes, «Vitamin D: Recent advances», Ann. Rev. Biochem. 52, 411-439, 1983). «Это соединение затем стимулирует ряд физиологических процессов, включая: стимулирование стенок кишечника абсорбировать кальций, стимулирование почки резорбировать кальций, стимулирование стенки кишечника абсорбировать фосфат и стимулирование кости мобилизовать кальций, когда поступает сигнал, заключающийся в высоком уровне паратиреоидного гормона (PTH). Результатом этих действий является повышение уровней кальция и фосфора в плазме, что приводит к заживлению поражений кости, таких как рахит и остеомаляция, и предотвращение неврологического нарушения гипокальциемической тетании.
Вторичный гиперпаратиреоз является универсальным осложнением у пациентов с хронической почечной недостаточностью. За развитие вторичного гиперпаратиреоза отвечают низкие уровни 1α,25-(OH)2D3 и ретенция фосфата. Низкие уровни циркулирующего 1α,25-(OH)2D3 являются результатом нарушенной функции почки, вызывающей неспособность пациента превращать 25-гидрокси-витамин D3 в 1α,25-дигидроксивитамин D3. В качестве результата низких уровней циркулирующего 1α,25-(OH)2D3, абсорбция кальция стенками кишечника является минимальной, что в результате приводит к недостаточным уровням кальция в сыворотке. Когда паращитовидная железа воспринимает низкий уровень кальция в сыворотке, паращитовидная железа секретирует PTH, который вызывает мобилизацию кальция из кости для регулирования уровня кальция в сыворотке. Оставленная без контроля, эта аномальная секреция PTH приведет к развитию нефрогенной остеодистрофии. Высокие уровни PTH также могут привести к: 1) ослаблению костей; 2) кальцифилаксии (когда кальций образует отложения на коже и ведет к язвам и потенциальному отмиранию окружающей ткани); 3) сердечно-сосудистым осложнениям; 4) аномальному метаболизму жиров и сахаров; 5) зуду (пруриту); и 6) низким показателям крови (анемия).
1α,25-дигидроксивитамин D3 применяли в качестве терапии гиперпаратиреоза у пациентов с заболеваниями почек. При лечении вторичного гиперпаратиреоза нефрогенной остеодистрофии, хорошо известно, что 1α,25-дигидроксивитамин D3 связывает рецептор витамина D (VDR), расположенный в паращитовидных железах, для подавления роста и пролиферации клеток паращитовидной железы и экспрессии паратиреоидного гена. (См. Demay et al., "Sequences in the human parathyroid hormone gene that bind the 1,25-dihydroxyvitamin D3 receptor and mediate transcriptional repression in response to 1,25-hydroxyvitamin D3." Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89 8097-8101,1992; и Darwish & DeLuca, "Identification of a transcription factor that binds to promoter region of the human parathyroid hormone gene», Arch. Biochem. Biophys. 365, 123-130, 1999). Вследствие его способности подавлять паратиреоидный гормон (PTH), 1,25-(OH)2D3 успешно применяли при лечении вторичного гиперпаратиреоза. (См. Slatopolsky et al., "Marked Suppression of secondary hyperparathyroidism by Intravenous Administration of 1,25-dihydroxycholecalciferol in Uremic Patients», J. Clin. Invest. 74: 2136-2143, 1984). Применение 1α,25-дигидроксивитамина D3 при лечении вторичного гиперпаратиреоза при нефрогенной остеодистрофии, как правило, прекращают из-за развития гиперкальциемии, возникающей из-за сильного воздействия 1α,25-дигидроксивитамина D3 на абсорбцию кальция стенкой кишечника и мобилизации минерального кальция кости.
Как было отмечено ранее, вторичный гиперпаратиреоз, как правило, встречается у пациентов, подвергающихся почечному диализу. Хроническая почечная недостаточность является самой распространенной причиной вторичного гиперпаратиреоза. Почки с недостаточностью не превращают достаточно витамина D в его активную форму и не адекватно выводят фосфат. Когда это происходит, нерастворимый фосфат кальция образуется в организме и удаляет из циркуляции кальций. В итоге, это ведет к гипокальциемии и вторичному гиперпаратиреозу.
Вторичный гиперпаратиреоз также может быть результатом желудочно-кишечного синдрома мальабсорбции (например, хронического панкреатита, заболевания тонкого кишечника и бариатрической хирургии, связанной с мальабсорбцией, при которой стенки кишечника не абсорбируют витамины и минералы должным образом), где эти синдромы могут приводить к недостаточной абсорбции жирорастворимого витамина D. Когда витамин D недостаточно абсорбируется, может развиваться гипокальциемия, и может произойти последующее увеличение секреции PTH, когда организм пытается увеличить уровни кальция в сыворотке. Однако гипокальциемия и вторичный гиперпаратиреоз также могут появиться на ранних стадиях заболевания почек из-за низких уровней 1,25(OH)2D3. Другими менее распространенными причинами вторичного гиперпаратиреоза являются длительная терапия литием, недостаток витамина D, нарушение питания, невосприимчивый к витамину D рахит или гипермагнезиемия (т.е. аномально высокие уровни магния в крови).
Симптомы вторичного гиперпаратиреоза включают повышенные уровни PTH в сыворотке, фосфора в сыворотке и креатинина в сыворотке. Менее явные симптомы включают костную и суставную боль, костные деформации, сломанные кости (переломы), опухшие суставы, камни в почках, увеличение мочеиспускания, мышечную слабость и боль, тошноту и потерю аппетита. Другие менее часто встречающиеся симптомы включают усталость, боль в эпигастральной области и депрессию.
Лечение вторичного гиперпаратиреоза, как правило, связано с обращением к первопричине гипокальциемии. У пациентов с хронической почечной недостаточностью лечение состоит из ограничения диеты в отношении фосфора, добавок с активной формой витамина D, таких как кальцитриол, Hectorol® или Земплар®(парикальцитол), и фосфат-связывающие средства, которые можно разделить на связывающие средства, основанные на кальции, и связывающие средства, основанные не на кальции. Более новым классом препаратов являются кальцимиметики, один из которых является коммерчески доступным в качестве Sensipar® (цинакальцет) в Соединенных Штатах Америки и Австралии, и в качестве Mimpara® в Европейском союзе. Кальцимиметики достигли позитивных ответов и являются одобренными FDA для применения у пациентов, подвергающихся диализу, но не оправданы для применения при хроническом заболевании почек перед диализом, ввиду того что, среди прочих опасений, они могут увеличить уровни фосфора. Большинство пациентов с гиперпаратиреозом, вторичным к хроническому заболеванию почек, выздоравливают после пересадки почки, но у многих в некоторой степени будет продолжаться остаточный гиперпаратиреоз (т.е. третичный гиперпаратиреоз) после трансплантации со связанным с ним риском остеопороза.
Хотя фосфор в сыворотке является, как правило, нормальным у пациентов с ранней почечной недостаточностью, ограничение фосфата может уменьшить вторичный гиперпаратиреоз. Ограничение пищевого фосфата повышает уровни 1,25-(OH)2D3. (См. Portale et al., "Effect of Dietary Phosphorus on Circulating Concentrations of 1,25-dihydroxyvitamin D and Immunoreactive Parathyroid Hormone in Children with Moderate Renal Insufficiency», J. Clin. Invest. 73: 1580-1589, 1984). Это в свою очередь понижает PTH, непосредственно подавляя транскрипцию гена PTH и повышая абсорбцию кальция стенками кишечника. На поздних стадиях почечной недостаточности степень гиперпаратиреоза и недостаточности 1,25-(OH)2D3 возрастает, и ограничение фосфата оказывает незначительный эффект на уровни 1,25-(OH)2D3. (См. Lopez-Hilker et al., "Phosphorus Restriction Reverses Hyperparathyroidism in Uremia Independent of Changes in Calcium and Calcitriol», Am. J. Physiol. 259: F432-F437, 1990). Полагают, что это происходит из-за пониженной почечной массы, доступной для синтеза 1,25-(OH)2D3.
Было выявлено, что несколько аналогов витамина D с низкой кальциемической активностью являются почти настолько же эффективными, как 1,25-(OH)2D3 при подавлении секреции PTH посредством культивируемых клеток паращитовидной железы быка. Они включают 22-оксакальцитриол (OCT), (Brown et al., "The Non-Calcemic Analog of Vitamin D, 22-oxacalcitriol (OCT) Suppresses Parathyroid Hormone Synthesis and Secretion», J. Clin. Invest. 84: 728-732, 1989), а также 1,25-(OH)2-16-ен-23-ин-D3, 1,25-(OH)2-24-дигомо-D3 и 1,25-(OH)2-24-тригомо-22-ен-D3. 22-оксакальцитриол подробно исследовали на предмет этого действия in vivo. (См. Brown et al., "Selective Vitamin D Analogs and their Therapeutic Applications», Sem. Nephrol 14: 156-174, 1994, в котором сообщают, что 22-оксакальцитриол, несмотря на его быстрый клиренс in vivo, мог подавлять мРНК PTH). Низкие, субмаксимальные дозы кальцитриола и OCT демонстрировали сравнимое ингибирование. Кроме того, было показано, что OCT подавляет PTH сыворотки у крыс и собак с уремией.
Другим аналогом 1,25-(OH)2D3 с низким кальциемическим и фосфатемическим действием является 19-нор-1,25-(OH)2D2. Этот аналог кальцитриола имеет углерод 28 и двойную связь у 22 атома углерода, что является типичным для соединений витамина D2, но у него отсутствует углерод 19 и экзоциклическая двойная связь, обнаруженная во всех природных соединениях витамина D. Исследования in vitro с применением первичной культуры клеток паращитовидной железы быка продемонстрировали, что 19-нор-1,25-(OH)2D2 оказывал сходный подавляющий эффект на PTH в качестве 1,25-(OH)2D3. 52% подавление высвобождения PTH получали с применением 19-нор-1,25-(OH)2D2 в концентрации 10-7M. Не было значимого различия в эффекте подавления секреции PTH между этими двумя соединениями.
В дальнейшем были проведены предварительные исследования in vivo для определения кальциемической активности 19-нор-1,25-(OH)2D2. Выявлено, что 1,25-(OH)2D3 (10 нг/крыса/10 сут) повышал кальций в сыворотке до той же величины, как и 19-нор-1,25-(OH2)D2 (100 нг/крыса/10 сут). Ввиду этого, выбирали три различные дозы 1,25-(OH)2D3 (2, 4 и 8 нг) и 19-нор-1,25-(OH)2D2 (8, 25 и 75 нг) для продолжительных исследований. После двух месяцев почечной недостаточности животные получали два указанных выше соединения в трех указанных дозах, четыре раза, в течение периода в восемь суток. Как и ожидалось, 1,25-(OH)2D3 подавлял секрецию пре-про-PTH мРНК и PTH. Однако это снижение было статистически значимым только при дозе 8 нг, и эта доза индуцировала гиперкальциемию и гиперфосфатемию. С другой стороны, ни одна из доз 19-нор-1,25-(OH)2D2 не произвела статистически значимых изменений ионизированного кальция или фосфора в сыворотке.
19-нор-1α,25(OH)2D2 является также известным в качестве парикальцитола и 19-нор-1α,25-дигидрокси-эргокальциферола. Инъекция парикальцитола является коммерчески доступной в качестве Земплар® из Abbott Laboratories, Abbott Park, Ill. Инъекция парикальцитола (Земплар®) описана в патенте США № 6136799 и была одобрена FDA и продается на рынке для профилактики и лечения вторичного гиперпаратиреоза, связанного с хронической почечной недостаточностью (CKD стадия 5 или терминальная стадия почечной недостаточности (ESRD), GFR <15 мл/мин/1,73 м2). Этот внутривенный состав содержит 2-10 микрограмм/милилитр парикальцитола, 30% (об./об.) пропиленгликоля, 20% (об./об.) этанола и приблизительно 50% (об./об.) воды. Исследования показали, что инъекция парикальцитола подавляет повышенные уровни PTH с минимальным эффектом на уровни кальция и фосфора в сыворотке. Ввиду его одобрения FDA в апреле 1998 года существует оценка, что приблизительно 200000 пациентов получили, по меньшей мере, одну дозу инъекции парикальцитола. В клиническом аспекте, безопасность и эффективность инъекции парикальцитола для лечения вторичного гиперпаратиреоза являются прочно установленными.
Гиперфосфатемия также является насущной проблемой у пациентов, подвергающихся хроническому гемодиализу, и может быть дополнительно обострена посредством терапевтических доз 1,25-(OH)2D3. (См. Delmez et al., "Hyperphosphatemia: Its Consequences and Treatment in Patients with Chronic Renal Disease», Am. J. Kidney Dis. 19: 303-317, 1992; и Quarles et al., "Prospective trial of Pulse Oral versus Intravenous Calcitriol Treatment of Hyperparathyroidism in ESRD», Kidney Int. 45: 1710-1721, 1994). Кроме того, контроль абсорбции фосфата с применением больших доз карбоната кальция только увеличивает риск гиперкальциемии при терапии 1,25-(OH)2D3. (См. Meyrier et al., "The Influence of a High Calcium Carbonate Intake on Bone Disease in Patients undergoing Hemodialysis», Kidney Int. 4: 146-153, 1973; Moriniere et al., "Substitution of Aluminium Hydroxide by High Doses of Calcium Carbonate in Patients on Chronic Hemodialysis: Disappearance of Hyperaluminaemia and Equal Control of Hyperparathyroidism", Proc. Eur. Dial Transplant Assoc. 19:784-787, 1983; и Slatopolsky et al., "Calcium carbonate as a Phosphate Binder in Patients with Chronic Renal Failure Undergoing Dialysis", New Engl. J. Med. 315:157-161, 1986). Таким образом, аналог 1,25-(OH)2D3, который может подавлять PTH с меньшим эффектом на метаболизм кальция и фосфата был бы идеальным инструментом для контроля и лечения вторичного гиперпаратиреоза.
Другой аналог витамина D, а именно 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 (указываемый в литературе в качестве "2MD") также, как известно, подавляет образование PTH (см. опубликованную заявку США № 2011/0034426 A1). Хотя он, таким образом, оказывается кандидатом для лечения вторичного гиперпаратиреоза, из патента США № 5843928 также хорошо известно, что 2MD обладает очень сильной кальциемической активностью. 2MD значительно увеличивает мобилизацию кальция из кости до уровня, составляющего приблизительно 10-100 уровней 1α,25-(OH)2D3, в то же время демонстрируя умеренное повышение активности транспорта кальция стенками кишечника. Вследствие его избирательного действия в отношении мобилизации кальция из кости соединение 2MD никогда серьезно не рассматривали как фармацевтическое средство для лечения вторичного гиперпаратиреоза, до настоящего момента.
СУЩНОСТЬ
В настоящее время обнаружено, что аналог витамина D 2MD обладает способностью лечить вторичный гиперпаратиреоз, а также симптомы вторичного гиперпаратиреоза при введении в хорошо контролируемых условиях нуждающемуся в этом индивидууму. Также в настоящее время обнаружено, что аналог витамина D 2MD обладает способностью предотвращать вторичный гиперпаратиреоз, а также симптомы вторичного гиперпаратиреоза при введении в хорошо контролируемых условиях нуждающемуся в этом индивидууму.
В одном из вариантов осуществления настоящее изобретение относится к новому способу лечения вторичного гиперпаратиреоза посредством введения терапевтически эффективного количества композиции, содержащей 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 (2MD) или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве активного средства индивидууму, демонстрирующему симптомы вторичного гиперпаратиреоза без индукции гиперкальциемии у индивидуума.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому способу лечения симптомов вторичного гиперпаратиреоза посредством введения терапевтически эффективного количества композиции, содержащей 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 (2MD) или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве активного средства индивидууму, демонстрирующему симптомы вторичного гиперпаратиреоза, без индуцирования гиперкальциемии у индивидуума.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому способу предотвращения вторичного гиперпаратиреоза посредством введения терапевтически эффективного количества композиции, содержащей 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 (2MD) или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве активного средства индивидууму при риске развития вторичного гиперпаратиреоза, без индуцирования гиперкальциемии у индивидуума.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к новому способу предотвращения симптомов вторичного гиперпаратиреоза посредством введения терапевтически эффективного количества композиции, содержащей 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 (2MD) или его фармацевтически приемлемые соли, в качестве активного средства индивидууму при риске развития вторичного гиперпаратиреоза, без индуцирования гиперкальциемии у пациента.
В одном из вариантов осуществления 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 формулируют в пероральной форме, форме для местного применения, трансдермальной, парентеральной, инъецируемой или инфузионной форме для введения в количествах в диапазоне от 10 нг/сут до приблизительно 1 мкг/сут. Предпочтительно, для лечения или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза или для лечения или предотвращения симптомов вторичного гиперпаратиреоза, соединение 2MD вводят или перорально, или парентерально (в./в.). Доза может быть выбрана надлежащим образом в соответствии со специфическим путем ведения. Подходящие дозы могут быть дозами в диапазоне приблизительно от 10 нг до приблизительно 1 мкг в сутки. Предпочтительно, дозу вводят три раза в неделю или внутривенно, или перорально индивидуумам, получающим лечение посредством гемодиализа.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг. 1 схематично проиллюстрирован протокол интраперитонеального лечения с применением 2MD, рассмотренный в настоящем документе.
На фиг. 2 представлен график, иллюстрирующий эффект интраперитонеального введения 2MD в различных дозах на PTH сыворотки в модели уремии у крысы.
На фиг. 3 представлен график, иллюстрирующий эффект интраперитонеального введения 2MD в различных дозах на кальций сыворотки в модели уремии у крысы.
На фиг. 4 схематично проиллюстрирован протокол перорального лечения с применением 2MD, рассмотренный в настоящем документе.
На фиг. 5 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 2MD в различных дозах на PTH сыворотки в модели уремии у крысы.
На фиг. 6 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 19-нор-1α,25-дигидроксивитамина D2 (представленного на рынке под торговой маркой Земплар®) в различных дозах на PTH сыворотки в модели уремии у крысы.
На фиг. 7 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 2MD в различных дозах на кальций сыворотки в модели уремии у крысы.
На фиг. 8 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 19-нор-1α,25-дигидроксивитамина D2 (представленного на рынке под торговой маркой Земплар®) в различных дозах на PTH сыворотки в модели уремии у крысы.
На фиг. 9 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введение 2MD в различных дозах на фосфор сыворотки в модели уремии у крысы.
На фиг. 10 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 19-нор-1α,25-дигидроксивитамина D2 (представленного на рынке под торговой маркой Земплар®) в различных дозах на фосфор сыворотки в модели уремии у крысы.
На фиг. 11 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 2MD в различных дозах на креатинин сыворотки в модели уремии у крысы.
На фиг. 12 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 19-нор-1α,25-дигидроксивитамина D2 (представленного на рынке под торговой маркой Земплар®) в различных дозах на креатинин сыворотки в модели уремии у крысы.
На фиг. 13 представлен график, иллюстрирующий эффект перорального введения 2MD в различных дозах на PTH сыворотки в фазе 1B клинического исследования женщин после менопаузы.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Раскрыты способы лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза или его симптомов. Раскрытые способы дополнительно могут быть описаны ниже на основе следующих определений.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, применяемые в настоящем документе, имеют те же самые значения, которые широко известны специалисту в данной области, к которой принадлежит данное изобретение. Все публикации и патенты, конкретно упомянутые в настоящем документе полностью включены в качестве ссылки для всех целей, включая описание и раскрытие химических веществ, оборудования, статистических анализов и методов, о которых сообщают в данных публикациях, которые могли бы быть применены в связи с настоящим изобретением. Все цитируемые ссылки в этом описании изобретения должны быть восприняты в качестве указаний на уровень в данной области. Ничто в настоящем документе не должно быть истолковано в качестве допущения, что данное изобретение не правомочно быть противопоставленным такому раскрытию по эффективности или с предшествующей датой.
В описании изобретения и в формуле изобретения, термины "включающий" и "содержащий" являются терминами открытого состава и должны быть истолкованы как "включая в качестве неограничивающих примеров." Эти термины охватывают более ограниченные термины "состоящий существенным образом из" и "состоящий из". Кроме того, следует отметить, что термины "содержащий", "включающий", "характеризующийся" и "имеющий" можно использовать взаимозаменяемо.
Как применяют в настоящем документе и в прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа включают множественное число, если из контекста явно не следует иначе. Также термины "один или несколько" и "по меньшей мере, один" можно использовать взаимозаменяемо в настоящем документе.
Когда идет речь о диапазоне величин, следует понимать, что каждая промежуточная величина, и любая комбинация или субкомбинация промежуточных величин, между верхней и нижней границами этого диапазона и любая другая выраженная или промежуточная величина в данном установленном диапазоне, входит в диапазон указанных величин.
Определенные диапазоны представлены в настоящем документе с численными величинами, которым предшествует термин "приблизительно". Термин "приблизительно" применяют в настоящем документе, чтобы обеспечить литеральную поддержку для точной цифры, которой он предшествует, а также число, которое находится рядом или приблизительно рядом с тем числом, которому он предшествует. В определении, является ли число близким или примерно близким конкретно указанному числу, близкое или находящееся примерно близко неуказанное число может быть числом, которое в контексте, в котором оно присутствует, представляющим существенный эквивалент конкретно указанного числа, и, таким образом, будет, как правило, относиться к числу или величине, которая на 10% ниже или выше конкретно указанного числа или величины.
Раскрытые способы могут быть использованы для лечения и/или предотвращения вторичного гипертиреоза у нуждающегося в этом пациента. Нуждающийся в этом пациент может включать в качестве неограничивающих примеров, пациента, имеющего или находящегося в состоянии риска развития вторичного гипертиреоза, следующего за заболеванием или нарушением функции почек. Нуждающийся в этом пациент может включать, в качестве неограничивающих примеров, пациента, имеющего или находящегося в состоянии риска развития вторичного гипертиреоза, следующего за нефрогенной остеодистрофией, например, из-за почечной недостаточности. Нуждающийся в этом пациент может включать пациента, подвергающегося почечному диализу. Нуждающийся в этом пациент может включать в качестве неограничивающих примеров пациента, имеющего или находящегося в состоянии риска развития вторичного гипертиреоза в качестве результата синдромов желудочно-кишечной мальабсорбции (например, хронического панкреатита, заболевания тонкого кишечника и связанной с мальабсорбцией бариатрической хирургии, при которой стенки кишечника не абсорбируют витамины и минералы должным образом). Нуждающийся в этом пациент может включать, в качестве неограничивающих примеров, пациента, имеющего или находящегося в состоянии риска развития вторичного гипертиреоза в качестве результата длительной терапии литием, недостаточности витамина D, нарушения питания, рахита, устойчивого к витамину D, или гипермагнезиемии (т.е. аномально высоких уровней магния в крови).
Раскрытые способы могут быть использованы для лечения и/или предотвращения симптомов вторичного гипертиреоза у нуждающегося в этом пациента. Симптомы вторичного гипертиреоза, который лечили и/или предотвратили посредством раскрытых способов, могут в качестве неограничивающих примеров включать: ослабление костей; кальцифилаксию (когда кальций образует отложения на коже и приводит к язвам и потенциально к отмиранию окружающей ткани); сердечно-сосудистым осложнениям; аномальному жировому и сахарному метаболизму; зуду (пруриту); и низким показателям крови (анемии). Другие симптомы вторичного гипертиреоза, которые лечили и/или предотвращали посредством раскрытых способов могут включать: повышенные уровни РТН в сыворотке, фосфор в сыворотке, и креатинин в сыворотке. Дополнительные симптомы вторичного гипертиреоза, которые лечили и/или предотвращали описанными способами могут включать: боль в костях и суставах, деформации кости, сломанные кости (переломы), опухшие суставы, камни в почках, повышенное мочеиспускание, мышечную слабость и боль, тошноту и потерю аппетита. Даже дополнительные симптомы вторичного гипертиреоза, которые лечили и/или предотвращали посредством описанных способов могут включать: усталость, боль в эпигастральной области и депрессию.
Ранее было продемонстрировано, что 300 нг в сутки 1α,25-дигидроксивитамина D3 (1,25(OH2D3), введенные с пищей, могут эффективно предотвращать заболевание почек и почечную недостаточность посредством уменьшения симптомов заболевания почек. (См. James Wonkee Kim. Effects of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 on the MRL/MpJ-fas/lpr model of systemic lupus erythematosus (Ph.D. Thesis, University of Wisconsin-Madison (2009)). Например, ранее было показано, что введение 1α,25-дигидроксивитамина D3 (1,25(OH)2D3) полностью предотвращает протеинурию в модели системной красной волчанки (SLE) мыши MRL/MpJ-FAS1pr (MRL/lpr). (См. id.). Однако это лечение всегда сопровождает тяжелая гиперкальциемия. Гиперкальциемия (т.е. повышенные уровни кальция в крови) могут привести к серьезным физическим проблемам, включая смерть. Конкретно, повышение уровня кальция до приблизительно 2 мг/100 мл рассматривают в качестве легкой гиперкальциемии и не рассматривают как проблему. Однако повышение уровней кальция более, чем 2 мг/100 мл рассматривают в качестве тяжелой гиперкальциемии, и это может вызвать кальфикацию почки, сердца и аорты. Очевидно, что применение этого соединения не является оптимальным для лечения или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза или его симптомов, из-за возникающей гиперкальциемии.
2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 (2MD) является аналогом 1,25(OH)2D3, которая, как было продемонстрировано, увеличивала in vivo активность в отношении кости, но не в отношении абсорбции кальция стенками кишечника. Общий синтез 2MD проиллюстрирован и описан более полно в патенте США № 5843928, выпущенном 1 декабря 1998 года, и озаглавленном "2-Alkylidene-19-Nor-Vitamin D Compounds", описание которого конкретно включено в настоящий документ в качестве ссылки. О биологической активности 2MD также сообщалось в патенте США № 5843928 и в Shevde et al., "A Potent Analog of 1α,25-dihydroxyvitamin D3 Selectively Induces Bone Formation" PNAS, Vol. 99, No. 21, pp. 13487-13491 (2002), которые оба конкретно включены в настоящий документ в качестве ссылки.
В способах, описываемых в настоящем документе, 2MD можно вводить для лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза и/или сопутствующих ему симптомов, не вызывая тяжелой гиперкальциемии, в то же время приводя к сниженным уровням фосфора и креатинина в крови, а также сниженным уровням PTH в крови.
Кроме того, в способах, описываемых в настоящем документе, 2MD можно использовать для лечения и снижения тяжести вторичного гиперпаратиреоза при заболевании почек и сопутствующих ему симптомов, не вызывая тяжелой гиперкальциемии, посредством уменьшения фосфора, креатинина и уровней PTH в крови.
Как применяют в настоящем документе, "гиперкальциемия" означает повышенные уровни кальция в крови более, чем 2 мг/100 мл. У нормального пациента уровни кальция составляют приблизительно 9-10,5 мг/дл или 2,2-2,6 ммоль/л. В случаях тяжелой гиперкальциемии (т.е. уровни кальция выше 15-16 мг/дл или 3,75-4 ммоль/л) может развиться кома и остановка сердца.
Таким образом, настоящее изобретение предоставляет новые способы лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза и/или сопутствующих ему симптомов у индивидуума, находящегося в состоянии риска развития вторичного гиперпаратиреоза, и лечения и/или предотвращения вторичного гиперпаратиреоза и/или сопутствующих ему симптомов у индивидуума, демонстрирующего симптомы вторичного гиперпаратиреоза, посредством введения индивидууму терапевтически эффективного количества 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D3 (2MD) или его фармацевтически приемлемой соли без индуцирования гиперкальциемии у пациента, где 2MD имеет структуру (I):
Как применяют в настоящем документе, "предотвращение" означает предупреждение клинического симптома, указывающего на вторичный гиперпаратиреоз. Такое предупреждение включает, например, поддержание нормальных функций почек у индивидуума, находящегося в состоянии риска развития вторичного гиперпаратиреоза, предшествующего развитию явных симптомов вторичного гиперпаратиреоза, включая в качестве неограничивающих примеров, повышенные уровни PTH, фосфора и креатинина в сыворотке. Таким образом, термин "предотвращение" включает профилактическое лечение индивидуума, чтобы защитить его от появления вторичного гиперпаратиреоза. Предотвращение вторичного гиперпаратиреоза у индивидуума также направлено на то, чтобы включить ингибирование или остановку развития вторичного гиперпаратиреоза. Ингибирование или остановка развития вторичного гиперпаратиреоза включает, например, ингибирование или остановку появления повышенных уровней PTH, фосфора и креатинина в сыворотке.
Как применяют в настоящем документе, "заболевание почек" или "нарушение функции почек" означает состояние, демонстрирующее нарушенную функцию почек у индивидуума, который подвергается диализу, или пациента с хроническим заболеванием почек (CKD) на стадиях 2 или 3, таким как, например, острая почечная недостаточность, острый нефритический синдром, анальгетическая нефропатия, атероэмболическое заболевание почек, хроническая почечная недостаточность, хронический нефрит, врожденный нефротический синдром, синдром Гудпасчера, интерстициальный нефрит, рак почки, повреждение почки, инфекция почки, ушиб почки, камни в почках, мамбранозно-пролиферативный GNI, мембранозно-пролиферативный GNII, мембранозная нефропатия, липоидный нефроз, некротизирующий гломерулонефрит, нефробластома, нефрокальциноз, нефрогенный несахарный диабет, IgA-нефропатия, нефротический синдром при нефрозе, поликистоз почек, постстрептококковый GN, рефлюкс-нефропатия, эмболия почечной артерии, стеноз почечной артерии, нарушения почек, некроз почечных сосочков, почечноканальцевый ацидоз I типа, почечноканальцевый ацидоз II типа, сниженная почечная перфузия, почечный венозный тромбоз.
Под "заболеванием почек" также понимают пациентов с установленной почечной недостаточностью (например, уровень клубочковой фильтрации (GFR) менее чем 15 мл/мин/1,73 м2 или постоянная заместительная почечная терапия (RRT)). Под индивидуумом, имеющим "заболевание почек" подразумевают также индивидуума, имеющего повреждение почки в течение более 3 месяцев, что определяют посредством структурных или функциональных аномалий почки, с или без снижения GFR, проявляющегося или посредством патологических аномалий или маркеров повреждения почки, включая аномалии в составе крови или мочи, или аномалии в диагностических визуализациях. Маркеры повреждения почек включают протеинурию более 300 мкг/сут, как измерено посредством 24-часового скрининга экскреции. (См. таблицу 15, Am. J. of Kidney Disease, v.39, no. 2, Suppl. 1 (Feb. 2002), pp. 546-575, включенную в настоящий документ в качестве ссылки). Это определение может включать пациентов, подвергающихся диализу.
Как применяют в настоящем документе, пациент, имеющий «2 стадию хронической почечной недостаточности (CKD)» подразумевает пациента, демонстрирующего умеренное снижение GFR (60-89 мл/мин/1,73 м2). Повреждения почек определяют как патологические аномалии или маркеры повреждения, включая аномалии в анализе крови или моче или визуализирующих исследованиях. Пациент, имеющий «3 стадию хронического заболевания почек (CKD)», подразумевает пациента, демонстрирующего умеренное снижение GFR (30-59 мл/мин/1,73 м2). Руководства для характеристики заболевания почек могут различать стадию 3A (GFR 45-59) и стадию 3B (GFR 30-44) для целей скрининга и направления к врачу-специалисту. Для более подробной информации приблизительные стадии заболевания почек см. Am. J. of Kidney Disease, V. 39, No. 2, Suppl. 1, February 2002, включенный в настоящий документ в качестве ссылки.
Как применяют в настоящем документе, "индивидуум" включает млекопитающих и не млекопитающих. "Млекопитающие" подразумевает любого члена класса Млекопитающие, включая в качестве неограничивающих примеров, людей, не являющихся человеком приматов, таких как шимпанзе, и других приматов и виды обезьян; сельскохозяйственных животных, таких как крупный рогатый скот, лошади, овцы, козы и свиньи; домашних животных, таких как кролики, собаки и кошки; лабораторных животных, включая грызунов, таких как крысы, мыши и морские свинки; и т.п. Примеры немлекопитающих в качестве неограничивающих примеров включают птиц и т.п. Термин "индивидуум" не обозначает конкретный возраст или пол. Первичные индивидуумы, к которым относится настоящее изобретение, являются классом людей, которые получают лечение, или подвергаются гемодиализу. Термин "индивидуум" можно применять в настоящем документе взаимозаменяемо с терминами "пациент" или "человек".
Как применяют в настоящем документе, "введение" означает внесение соединения в организм, предпочтительно в системный кровоток, как описано более подробно ниже. Примеры, в качестве неограничивающих примеров, включают пероральную форму, форму для местного применения, буккальную, сублингвальную, легочную, трансдермальную, чресслизистую, а также подкожную, интраперитонеальную, внутривенную и внутримышечную инъекцию или в форме жидких или твердых дозировок через желудочно-кишечный тракт.
Как применяют в настоящем документе, "терапевтический эффект" означает количество соединения, которое при введении индивидууму при лечении или предотвращении заболевания, является достаточным для осуществления такого лечения или предотвращения заболевания. "Терапевтически эффективное количество" варьирует в зависимости от соединения, состояния заболевания, которое подвергается лечению, тяжести заболевания, возраста и относительного здоровья индивидуума, пути и формы введения, врачебного мнения лечащего врача или ветеринара и других факторов. Как описано в настоящем документе, самцам-отъемышам крыс линии Харлан Спраг Доули вводили несколько уровней дозирования 2MD, которые не вызывали бы значительной гиперкальциемии. Авторами выявлено, что 2 1/2 нанограмм/килограмм массы тела (нг/кг массы тела) 2MD на крысу в сутки является достаточным для предотвращения и лечения вторичного гиперпаратиреоза, или предотвращения или лечения симптомов вторичного гиперпаратиреоза, без повышения уровней кальция в сыворотке. Кроме того, 400 нг в сутки 2MD у женщин после менопаузы продемонстрировало 60% снижение уровней PTH в сыворотке, в то же время поддерживая уровни кальция в сыворотке в пределах физиологически нормального диапазона (фиг. 13).
В одном из вариантов осуществления терапевтически эффективное количество варьирует от приблизительно 10 нг/сут до приблизительно 1 мкг/сут, и предпочтительно от приблизительно 20 нг/сут до приблизительно 1 мкг/сут. В более предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество варьирует от приблизительно 40 нг/сут до приблизительно 600 нг/сут, или приблизительно от 50 нг/сут до приблизительно 600 нг/сут. В наиболее предпочтительном варианте осуществления терапевтически эффективное количество варьирует от приблизительно 100 нг/сут до приблизительно 400 нг/сут.
Как применяют в настоящем документе, "лечить", "проведение лечения" или "лечение" означает улучшение состояния, смягчение или устранение клинического симптома, указывающего на вторичный гиперпаратиреоз. Улучшение состояния, смягчение или устранение клинического симптома включает, например, купирование, уменьшение тяжести или замедление прогрессирования или вызывание затухания симптома вторичного гиперпаратиреоза. Например, снижение количества PTH в сыворотке, уровней фосфора или уровней креатинина в сыворотке в ответ на лечение 2MD. Конкретно, лечение может включать снижение количества PTH в сыворотке, фосфора в сыворотке или креатинина в сыворотке, по меньшей мере, приблизительно на 20%. В одном из вариантов осуществления количество PTH в сыворотке, фосфора в сыворотке или креатинина в сыворотке крови пациента снижено приблизительно на 20-40% или приблизительно на 35-50%. Другие патологические состояния, хронические осложнения или фенотипические проявления вторичного гиперпаратиреоза известны специалистам в данной области и могут быть сходным образом применены в качестве показателя лечения вторичного гиперпаратиреоза при условии, что присутствует снижение тяжести состояния, осложнения или проявлений, связанных с заболеванием.
Эффективные составы соединений описаны в патенте США № 5843928 и включают фармацевтическое применение в качестве раствора в нетоксичных растворителях, или в качестве эмульсии, суспензии или дисперсии в подходящих растворителях или носителях, или в качестве пилюль, таблеток, капсул, комбинированных с твердыми носителями. Другие составы также могут включать другие фармацевтически приемлемые и нетоксичные эксципиенты, такие как стабилизаторы, антиоксиданты, связывающие средства, красители или эмульгирующие или модифицирующие вкус средства и составы с продолжительным высвобождением.
В одном из вариантов осуществления соединение 2MD является активным фармацевтическим ингредиентом (API), вводимым описанными способами. API можно формулировать в пероральную фармацевтическую дозированную форму в качестве раствора в нетоксичных растворителях, эмульсии, суспензии или дисперсии в подходящих растворителях или носителях. API можно также формулировать в различные пероральные дозированные формы, такие как пилюли, таблетки или капсулы с применением подходящих фармацевтических твердых носителей. Такие фармацевтические составы могут также содержать другие фармацевтически подходящие одобренные USP неактивные ингредиенты, эксципиенты, такие как стабилизаторы, антиоксиданты, связывающие средства, красители, эмульгаторы и/или модифицирующие вкус средства, которые обозначают как одобренные USP неактивные фармацевтические ингредиенты.
API можно вводить перорально, местно, парентерально или трансдермально или посредством ингаляции. Соединение можно вводить посредством инъекции или внутривенного вливания с применением подходящих стерильных растворов. Местными дозированными формами могут быть кремы, мази, пластыри или подобные носители, подходящие для трансдермальных и местных дозированных форм.
В некоторых вариантах осуществления API можно формулировать в дозировках для доставки дозы в диапазоне приблизительно от 10 нг/сут до приблизительно 1 мкг/сут, предпочтительно от приблизительно 20 нг/сут до приблизительно 1 мкг/сут и более предпочтительно от приблизительно 40 нг/сут до приблизительно 600 нг/сут или от приблизительно 50 нг до приблизительно 600 нг в сутки и наиболее предпочтительно от приблизительно 100 нг/сут до приблизительно 400 нг/сут. API предпочтительно формулируют в дозе, которую можно использовать для предотвращения или лечения вторичного гиперпаратиреоза, или для предотвращения или лечения симптомов вторичного гиперпаратиреоза. Как правило, положительные эффекты 2MD наблюдают на уровнях дозирования, которые не поднимают существенно уровень кальция в сыворотке. Такая доза и режимы дозирования могут быть скорректированы для приведения в соответствие с тяжестью или прогрессированием заболевания, предрасположенностью/состоянием риска/чувствительностью пациента и другими известными критериями.
Фармацевтически подходящие пероральные системы носителей (также обозначаемые как системы доставки лекарственных средств, которые являются современной технологией, распространенной посредством или в качестве части продукта лекарственного средства, которая способствует равномерному высвобождению или доставке к мишени лекарственного средства в организме), предпочтительно, включают одобренные FDA и/или одобренные USP неактивные ингредиенты. В соответствии с 21 CFR 210,3(b)(8) неактивный ингредиент является любым компонентом лекарственного продукта, предназначенным обеспечивать фармацевтическую активность или другой прямой эффект в диагнозе, или влиять на структуру или любую функцию организма людей или других животных. Активные ингредиенты включают те компоненты продукта, которые могут подвергаться химическому изменению во время производства лекарственного продукта и присутствовать в лекарственном продукте в модифицированной форме, предназначенной обеспечивать конкретную активность или эффект. Как применяют в настоящем документе, набор (также обозначаемый как дозированная форма) является упакованным комплектом соответствующего материала.
Как применяют в настоящем документе, "пероральные дозированные" формы могут включать капсулы (т.е. твердую пероральную дозированную форму, состоящую из оболочки и наполнителя), где оболочка составлена из единого герметичного слоя, или двух половинок, которые подогнаны друг к другу и которые иногда герметизированы полоской, и где оболочки капсул могут быть изготовлены из желатина, крахмала или целлюлозы или других подходящих материалов, могут быть мягкими или твердыми, и заполнены твердыми или жидкими ингредиентами, которые могут быть отлиты или сжаты. Пероральная дозированная форма может также быть капсулой или таблетками в оболочке, в которых лекарственное средство заключено внутри твердого или мягкого растворимого контейнера или "оболочки", изготовленной из подходящей формы желатина. Само лекарственное средство может быть в форме гранул, для которых может быть использовано различное количество материала оболочки или капсул с покрытием для продолжительного высвобождения, в которых заключено лекарственное средство внутри твердого или мягкого растворимого контейнера или "оболочки", изготовленной из подходящей формы желатина. Дополнительно, капсула может быть покрыта предназначенным для этого покрытием, которое высвобождает лекарственное средство или лекарственные средства таким образом, чтобы обеспечить, по меньшей мере, снижение частоты приема лекарственного средства по сравнению с тем лекарственным средством или лекарственными средствами, которые представлены в качестве общепринятых дозированных форм.
Пероральная дозированная форма дополнительно может быть капсулой с отсроченным высвобождением, в которой лекарственное средство заключено внутри твердого или мягкого растворимого контейнера, изготовленного из подходящей формы желатина, и которая высвобождает лекарственное средство (или лекарственные средства) в другое время, нежели сразу же после введения, где покрытые кишечно растворимой оболочкой препараты являются дозированными формами с отсроченным высвобождением. Также являются пригодными капсулы с отсроченным высвобождением, в которых лекарственное средство заключено внутри твердого или мягкого контейнера или "оболочки". В этих случаях само лекарственное средство находится в форме гранул, в которых применяют растворяющееся в кишечнике покрытие, таким образом откладывая высвобождение лекарственного средства, пока оно не пройдет в стенку кишечника. Капсула с продолжительным высвобождением и капсула, покрытая пленочной оболочкой с продолжительным высвобождением, также являются пригодными.
Дополнительно, капсула покрытая предназначенным для этого пленочным покрытием, и которая высвобождает лекарственное средство или лекарственные средства таким образом, чтобы обеспечить, по меньшей мере, снижение частоты приема лекарственного средства по сравнению с тем лекарственным средством или лекарственными средствами, которые представлены в качестве общепринятой дозированной формы), капсула, покрытая желатином (твердая дозированная форма, внутри которой лекарственное средство заключено в твердом или мягком растворимом контейнере, изготовленном из подходящей формы желатина; посредством процесса обволакивания капсулу покрывают дополнительными слоями желатина для образования сплошного герметичного слоя), капсула, заполненная жидким содержимым (твердая дозированная форма, в которой лекарственное средство заключено внутри растворимой желатиновой оболочки, которая пластифицирована посредством добавления полиола, такого как сорбит или глицерин, и, таким образом, представляет до некоторой степени более густую консистенцию, чем консистенция капсулы с твердой оболочкой).
Как правило, активные ингредиенты могут быть растворенными или суспендированными в жидком носителе, гранулой (маленькая частица или крупинка), таблеткой (небольшое количество стерильной твердой массы, состоящей из высоко очищенного лекарственного средства, с или без эксципиентов, изготовленной посредством формирования гранул или посредством компрессии и формовки), или таблеткой с покрытием с продолжительным высвобождением (твердая дозированная форма, в которой само лекарственное средство находится в форме гранул, к которым применяют различные количества покрытия, и которая высвобождает лекарственное средство или лекарственные средства таким образом, чтобы обеспечить снижение частоты приема лекарственного средства по сравнению с лекарственном средством или лекарственными средствами, представленными в качестве общепринятой дозированной формы).
Другие формы включают пилюли (маленькая, круглая твердая дозированная форма, содержащая лекарственное средство, предназначенное для перорального введения), порошок (однородная смесь сухих, мелко дисперсных лекарственных средств и/или химических веществ, которые могут предназначаться для внутреннего или внешнего применения), эликсир (прозрачная, с приятным ароматом, подслащенная водно-спиртовая жидкость, содержащая растворенное лекарственное средство; она предназначена для перорального применения), жевательная резинка (подслащенный и ароматизированный нерастворимый пластичный материал различных форм, который при жевании высвобождает лекарственное средство в пероральную полость), сироп (пероральный раствор, содержащий высокие концентрации сахарозы или других сахаров; термин также использовали для включения любых других жидких дозированных форм, изготовленных в сладком и вязком носителе, включая пероральные суспензии), таблетка (твердая дозированная форма, содержащая лекарственные вещества с или без подходящих разбавителей), жевательную таблетку (твердая дозированная форма, содержащая лекарственные вещества с или без подходящих разбавителей, которая предназначена для жевания, оставляя в ротовой полости остаток с приятным вкусом, который легко проглатывается и не оставляет горького или неприятного послевкусия), таблетку в оболочке или таблетку с отсроченным высвобождением, таблетку для рассасывания, шипучую таблетку, таблетку с продолжительным высвобождением, таблетку покрытую пленочной оболочкой, или таблетку, покрытую пленочной оболочкой, с продолжительным высвобождением, где таблетку формулируют таким образом, чтобы сделать содержащееся там лекарственное средство доступным в течение длительного периода времени, следующего за приемом внутрь.
В других формах может быть представлена таблетка для растворения, таблетка для суспензии, многослойная таблетка, многослойная таблетка с продолжительным высвобождением, где таблетку формулируют таким образом, чтобы обеспечить, по меньшей мере, снижение частоты приема лекарственного средства по сравнению с лекарственным средством, представленным в общепринятой дозированной форме. Также являются пригодными таблетка, растворяющая в ротовой полости, таблетка, растворяющая в ротовой полости, с отсроченным высвобождением, растворимая таблетка, таблетка, покрытая сахаром, осмотическая и т.п.
Композиция в пероральной дозированной форме может содержать активный фармацевтический ингредиент и один или несколько неактивных фармацевтических ингредиентов, таких как разбавители, солюбилизаторы, спирты, связывающие средства, полимеры с контролируемым высвобождением, растворимые в кишечнике полимеры, дезинтегранты, эксципиенты, красители, ароматизаторы, подсластители, антиоксиданты, консерванты, пигменты, добавки, наполнители, суспендирующие средства, поверхностно-активные вещества (например, анионные, катионные, амфотерные и неионные) и т.п. Различные одобренные FDA неактивные ингредиенты местного применения находятся в "Базе данных неактивных ингредиентов" FDA, которая содержит неактивные ингредиенты, конкретно предназначенные как таковые производителем, где неактивные ингредиенты можно рассматривать в качестве активных ингредиентов при определенных обстоятельствах, в соответствии с определением активного ингредиента, данным в 21 CFR 210.3(b)(7). Спирт является хорошим примером ингредиента, который можно рассматривать в качестве активного или неактивного в зависимости от состава продукта.
Как применяют в настоящем документе, инъекционные и инфузионные дозированные формы в качестве неограничивающих примеров включают липосомные инъекционные, которые состоят из липосом или образуют липосомы (двухслойный липидный носитель, как правило, составленный из фосфолипидов, которые применяют, чтобы заключить в капсулу активное вещество лекарственного средства). Также пригодной является инъекция, которая включает стерильный препарат, предназначенный для парентерального применения; как определяют в USP, существуют пять отличных друг от друга классов инъекций. Также пригодными являются эмульсионная инъекция, которая включает эмульсию, состоящую из стерильного, апирогенного препарата, предназначенного для парентерального введения, или липидная комплексная инъекция.
Другие формы включают порошок для приготовления раствора для инъекции, который является стерильным препаратом, предназначенным для разведения, чтобы образовать раствор для парентерального применения; порошок для приготовления суспензии для инъекции, который является стерильным препаратом, предназначенным для разведения для формирования суспензии для парентерального применения; порошок, лиофилизированный для приготовления липосомной суспензии для инъекции, которая является стерильным высушенным сублимацией препаратом, предназначенным для разведения, для парентерального применения, который был сформулирован таким образом, чтобы обеспечить образование липосом (липидный двухслойный носитель, как правило, составлен из фосфолипидов, который применяют для заключения активного вещества лекарственного средства, или внутри липидного бислоя или в водной среде) посредством разведения; порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций, который является дозированной формой, предназначенной для раствора, полученного посредством лиофилизации ("сушка сублимацией"), процесса, который включает удаление воды из продуктов в замороженном состоянии при экстремально низких давлениях.
Это предназначено для последующего добавления жидкости для создания раствора, который во всех отношениях отвечает требованиям к инъекциям; порошок, лиофилизированный для приготовления суспензии для инъекции, находясь в жидком виде, предназначен для парентерального применения, которая содержит твердые частицы, взвешенные в подходящей жидкой среде и во всех отношениях отвечает требованиям к стерильным суспензиям; лекарственные средства, предназначенные для суспензий, получают посредством лиофилизации ("сушка сублимацией"), процесса, который включает удаление воды из продуктов в замороженном состоянии при экстремально низких давлениях; раствор для инъекций, будучи жидким препаратом, содержащим одно или несколько веществ лекарственного средства, растворенных в подходящих растворителях или смеси взаимно смешивающихся растворителей, которые являются подходящими для инъекций; концентрированный раствор для инъекций, будучи стерильным препаратом для парентерального применения, который при добавлении подходящего растворителя дает раствор, отвечающий во всех отношениях требованиям к инъекциям.
Суспензионная инъекция содержит жидкий препарат, подходящий для инъекции, который состоит из твердых частиц, диспергированных во всем объеме жидкой фазы, в которой частицы не являются растворимыми, которая также может состоять из масляной фазы, диспергированной во всем объеме водной фазы, или vice-versa. Липосомная суспензия для инъекций содержит жидкий препарат, подходящий для инъекции, который состоит из масляной фазы, диспергированной во всем объеме водной фазы таким образом, что образуются липосомы (двухслойный липидный носитель, как правило, составленный из фосфолипидов, который применяют, чтобы заключить в капсулу активное вещество лекарственного средства, внутри липидного бислоя или в водной среде). Обработанная ультразвуком суспензия для инъекций содержит жидкий препарат, подходящий для инъекций, который состоит из твердых частиц, диспергированных во всем объеме жидкой фазы, в которой частицы не являются растворимыми. Кроме того, продукт, обработанный ультразвуком, когда через суспензию барботируют газ, и это приводит к образованию микросфер посредством твердых частиц.
Система парентерального носителя включает один или несколько фармацевтически подходящих эксципиентов, таких как растворители и сорастворители, солюбилизаторы, средства для смачивания, суспендирующие средства, загустители, эмульгаторы, хелатирующие средства, буферы, регуляторы pH, антиоксиданты, восстановители, противомикробные консерванты, наполнители, протективные средства, регуляторы тоничности и специальные добавки. Составы, подходящие для парентерального введения подходящим образом содержат стерильный масляный или водный препарат активного ингредиента, который предпочтительно является изотоничным крови реципиента.
Как применяют в настоящем документе, ингаляционные дозированные формы в качестве неограничивающих примеров включают аэрозоль, являющийся продуктом, который упаковывают под давлением и который содержит терапевтически активные ингредиенты, которые высвобождаются при активации соответствующего клапанного механизма, предназначенный для местного применения на коже, а также местного применения в носовой полости (назальные аэрозоли), ротовой полости (лингвальные и сублингвальные аэрозоли), или в легких (ингаляционные аэрозоли); пенящиеся аэрозоли, являющиеся дозированной формой, содержащей один или несколько активных ингредиентов, поверхностно-активные вещества, водные или неводные жидкости и пропелленты, где если пропеллент находится во внутренней фазе (дисперсной) фазе (т.е. типа масло-в-воде), высвобождается стабильная пена, и если пропеллент находится во внешней фазе (диспергирующая фаза) (т.е. типа воды-в-масле), высвобождается спрей или быстро распадающаяся пена; дозируемый аэрозоль, являющийся дозированной формой, находящейся под давлением, состоящей из дозирующих клапанов, которые обеспечивают доставку универсального количества спрея при каждой активации; порошковый аэрозоль, являющийся продуктом, который упаковывают под давлением и который содержит терапевтически активные ингредиенты в форме порошка, которые высвобождаются при активации соответствующей клапанной системы; и, аэрозольный спрей, являющийся аэрозольным продуктом, который использует сжатый газ в качестве пропеллента для обеспечения силы, необходимой для вытеснения продукта в качестве влажного спрея и являющийся применимым к растворам лекарственных средств в водных растворителях.
Как применяют в настоящем документе, трансдермальная дозированная форма в качестве неограничивающих примеров включает, пластырь, являющийся системой доставки лекарственного средства, которая, как правило, содержит адгезивную подкладку, которую, как правило, либо прикладывают к наружной части тела, где ингредиенты или пассивно диффундируют из, или активно транспортируются с некоторой частью пластыря, и где в зависимости от пластыря ингредиенты доставляются или к наружной поверхности тела или внутрь организма; и, другие различные типы трансдермальных пластырей, таких как матричный, резервуарный и другие известные в данной области.
Как применяют в настоящем документе, дозированная форма для местного применения включает различные дозированные формы, известные в данной области, такие как лосьоны (эмульсия, жидкая дозированная форма, где эта дозированная форма предназначена, как правило, для наружного применения к коже), лосьон усиленного действия (дозированная форма в виде лосьона, которая усиливает доставку лекарственного средства, где усиление не относится к силе действия лекарственного средства в дозированной форме), гели (полутвердая дозированная форма, которая содержит гелеобразующее средство для обеспечения жесткости раствора или коллоидной дисперсии, где гель может содержать суспендированные частицы) и мази (полутвердая дозированная форма, как правило, содержащая менее 20% воды и летучих веществ и более 50% углеводородов, воска или полиолов в качестве носителя, где эту дозированную форму, как правило, используют для наружного применения к коже или слизистым оболочкам).
Мазь усиленного действия (дозированная форма в виде мази, которая усиливает доставку лекарственного средства, где усиление не относится к силе лекарственного средства в дозированной форме), кремы (эмульсия, полутвердая дозированная форма, как правило, содержащая более 20% воды и летучих веществ и/или менее 50% углеводородов, воска или полиолов, также можно использовать в качестве носителя, где эта дозированная форма, как правило, предназначена для наружного применения к коже или слизистым оболочкам. Также являются пригодными крем усиленного действия (дозированная форма в виде крема, которая усиливает доставку лекарственного средства, где усиление не относится к силе лекарственного средства в дозированной форме), эмульсии (дозированная форма, состоящая из двухфазной системы, содержащей, по меньшей мере, две несмешивающиеся жидкости, одна из которых диспергирована в виде капель, внутренняя или диспергированная, внутри другой жидкости, наружная или диспергирующая фаза, как правило, стабилизированная в одном или нескольких эмульгаторах, где эмульсию применяют в качестве термина для обозначения дозированной формы, если не применяют более конкретный термин, например, крем, лосьон, мазь), суспензии (жидкая дозированная форма, которая содержит твердые частицы, диспергированные в жидком носителе), суспензия с продолжительным высвобождением, пасты (полутвердая дозированная форма, содержащая большую долю, 20-50%, твердых мелко диспергированных в жирном носителе, где эта дозированная форма, как правило, предназначена для наружного применения к коже или слизистым оболочкам), растворы (прозрачная гомогенная жидкая дозированная форма, которая содержит одно или несколько химических веществ, растворенных в растворителе или смеси взаимно смешивающихся растворителей) и порошки.
Как правило, применяют шампуни (дозированная форма в виде лосьона, которая содержит мыло или поверхностно-активное вещество, которое, как правило, применяют для очищения волос и кожи головы), как правило, применяют в качестве носителя для дерматологических средств. Например, шампуни в суспензии (жидкое мыло или поверхностно-активное вещество, содержащее одно или несколько твердых, нерастворимых веществ, диспергированных в жидком носителе, которые применяют для очищения волос и кожи головы и которые, как правило, применяют в качестве носителя дерматологических средств). Также являются подходящими аэрозольные пены (т.е. дозированная форма, содержащая один или несколько активных ингредиентов, поверхностно-активные вещества, водные или неводные жидкости и пропелленты; если пропеллент находится во внутренней дисперсной фазе, т.е. типа масло-в-воде, получают стабильную пену, и если пропеллент находится в наружной диспергирующей фазе, т.е. типа воды-в-масле, получают спрей или быстро распадающуюся пену), спреи (жидкость, дробящаяся струей воздуха или воды), дозированный спрей (не находящаяся под давлением дозированная форма, состоящая из клапанов, которые способствуют распределению конкретного количества спрея на каждую активацию), и спрей-суспензия (жидкий препарат, содержащий твердые частицы, диспергированные в жидком носителе и в форме крупных капель или в качестве мелко раздробленных твердых частиц, для местного применения, в большей степени, как правило, в носоглоточном воздуховоде, или местно на коже).
Кроме того, подходящими являются желе (класс гелей, который является полутвердыми системами, которые состоят из суспензий, изготовленных из небольших неорганических частиц или крупных органических молекул, взаимопроникающих посредством жидкости, в которой структурный сцепленный матрикс содержит высокую долю жидкости, как правило, воды) и пленки (тонкий слой или покрытие), включающая пленку с продолжительным высвобождением (система доставки лекарственного средства в форме пленки, которая высвобождает лекарственное средство на протяжении длительного периода таким образом, чтобы поддерживать постоянные уровни лекарственного средства в крови или ткани-мишени) и растворимая пленка (тонкий слой или покрытие, которое подвержено растворению при контакте с жидкостью).
Спонжи (пористый имеющий сетчатую структуру абсорбирующий материал, который содержит лекарственное средство, где его, как правило, используют для применения или введения лекарственного средства или для очищения, и где спонж, как правило, сохраняет свою форму), марлевые тампоны (небольшой кусок относительно плоского абсорбирующего материала, который содержит лекарственное средство, где марлевый тампон можно также прикрепить к одному концу небольшой палочки, и где марлевый тампон, как правило, используют для применения лекарственного средства или для очищения).
Пластыри (система доставки лекарственного средства, которая, как правило, содержит адгезивную подкладку, которую, как правило, применяют к наружной части тела, откуда ее ингредиенты или пассивно диффундируют, или активно транспортируют некоторую долю пластыря, где в зависимости от пластыря ингредиенты доставляются или к наружной поверхности тела или внутрь организма, и где пластырь иногда является синонимом терминов "пленка с продолжительным высвобождением" и "система"), пластырь с продолжительным высвобождением (система доставки лекарственного средства в форме пластыря, которая высвобождает лекарственное средство таким образом, что происходит снижение частоты введения лекарственного средства по сравнению с частотой введения лекарственного средства в общепринятой дозированной форме, например, растворе или общепринятой твердой дозированной форме с быстрым высвобождением лекарственного средства), электронно-контролируемый пластырь с продолжительным высвобождением (система доставки лекарственного средства в форме пластыря, которая контролируется посредством электрического тока, которая высвобождает лекарственное средство таким образом, что происходит снижение частоты введения лекарственного средства по сравнению с частотой введения лекарственного средства, представленного в качестве общепринятой дозированной формы, например, раствора или общепринятой твердой дозированной формы с быстрым высвобождением лекарственного средства) и т.п. Различные дозированные формы для местного применения также могут быть в качестве форм с немедленным высвобождением, контролируемым высвобождением, длительным высвобождением или т.п.
Композиция дозированной формы для местного применения содержит активный фармацевтический ингредиент и один или несколько неактивных фармацевтических ингредиентов, таких как эксципиенты, красители, пигменты, добавки, наполнители, смягчающие средства, поверхностно-активные вещества (например, анионные, катионные, амфотерные и неионные), усилители впитывания (например, спирты, жирные спирты, жирные кислоты, сложные эфиры жирных кислот и полиолы) и т.п. Различные одобренные FDA неактивные ингредиенты для местного применения находятся в "Базе данных неактивных ингредиентов" FDA, которая содержит неактивные ингредиенты, конкретно предназначенные как таковые производителем, где неактивные ингредиенты также можно рассматривать как активные ингредиенты при определенных обстоятельствах, в соответствии с определением активного ингредиента, данным в 21 CFR 210.3(b)(7). Спирт является хорошим примером ингредиента, который можно рассматривать как активный или неактивный ингредиент в зависимости от состава продукта.
ПРИМЕРЫ
Следующие примеры представлены исключительно с иллюстративными целями и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения каким-либо образом. В примерах проиллюстрировано, что 2MD, аналог 1,25(OH)2D3, первоначально предполагаемый быть значительным в предотвращении и лечении остеопороза, является также значительным в предотвращении и лечении вторичного гиперпаратиреоза и сопутствующих ему симптомов. В исследовании, проведенном на крысах, в котором их почки были хирургически удалены, было продемонстрировано, что ежесуточное пероральное и интраперитонеальное (ip) введение 2MD приводит к пониженным уровням PTH, фосфора и креатинина в сыворотке, всех показателей почечной недостаточности, по сравнению с контрольными животными, получающими носитель. Кроме того, введение 2MD приводит к пониженным уровням PTH, фосфора и креатинина при уровнях дозирования, которые не повышают кальций в сыворотке.
Пример 1
Материалы и методы
Модель крыс с нефрэктомией. Вызывание заболевания. Самцы-отъемыши крыс линии Харлан Спраг Доули получали из Харлана (Madison, Wis.). В течение последующего периода акклимации длительностью 10-13 суток у животных удаляли две трети одной почки. Через неделю удаляли полностью другую почку. Животных перевели со смешанной пищи на очищенную диету для грызунов (Suda et al., Purified Rodent Diet-Diet 11), содержащую 0,6% Ca и 0,9% фосфора и жирорастворимые витамины A, D, E и K. Воду и пищу обеспечивали ad libitum.
Условия содержания животных. Животных содержали в подвесных, пластиковых клетках, напоминающих коробки из-под обуви с подстилкой из початка кукурузы (до хирургического вмешательства) или в клетках из нержавеющей стали с сетчатым дном (приблизительно в течение одной недели после хирургического вмешательства). Помещения для животных поддерживали при температуре от 68 до 72°F и относительной влажности от 25 до 75%. Помещения для животных устанавливали таким образом, чтобы обеспечить их светом в течение 12 часов в сутки.
Лечебные группы. Приблизительно через четыре недели после второго хирургического вмешательства животных распределяли по лечебным группам (14-15 животных/группа) таким образом, чтобы в каждой группе был одинаковый средний уровень PTH.
Доза препарата (состав носителя). Материал для отрицательного контроля получали посредством измерения объемным способом этанола (5%) и масла Neobee, смешивания, а затем помещения их на хранение при температуре от 2 до 8°C.
Доза препарата (состав 2MD). Составы 2MD (DP001, Sigma Aldrich Fine Chemicals, Madison, Wis.) получали посредством, во-первых, определения концентрации исходного раствора этанола с применением УФ спектрофотометрии (коэффициент экстинкции=42000; λmax=252 нм). Затем растворы объемным способом добавляли к маслу Neobee таким образом, чтобы в окончательном растворе было более 5% этанола. При необходимости, добавляли дополнительный этанол, чтобы привести окончательное количество этанола к 5%. Раствор смешивали и хранили при температуре от 2 до 8°C.
Способ введения дозы. И носитель, и 2MD вводили перорально на спинку языка в дозе 0,5 мл/кг массы тела один раз в день в течение 8 недель или интраперитонеально три раза в неделю в течение 4 недель.
Уровни паратиреоидного гормона (PTH) в сыворотке. Под "уровнями PTH в сыворотке" авторы имеют ввиду количество PTH, высвобожденного посредством паращитовидной железы. PTH является наиболее значительным регулятором уровней кальция и фосфора в организме, и контролируется посредством уровня кальция в крови. Низкие уровни кальция в крови вызывают повышенный PTH, который должен высвободиться, в то время как высокие уровни кальция в крови ингибируют высвобождение PTH. Нормальные показатели составляют 10-55 пикограмм на миллилитр (пг/мл). Через четыре недели после хирургического вмешательства и 4 и 8 недель после начала лечения, кровь собирали из хвостовой артерии, и концентрацию биоактивного РТН в сыворотке измеряли с применением биоактивного интактного набора для крыс PTH ELISA от Immutopics, Inc. (San Clemente, Calif.).
Анализ кальция в сыворотке. Через четыре недели, следующие за хирургическим вмешательством и 4 и 8 недель после начала лечения кровь собирали из хвостовой артерии каждого экспериментального животного. Допускали коагуляцию крови при комнатной температуре, и затем центрифугировали при 3000×g в течение 15 мин. Сыворотку переносили в полипропиленовую пробирку и хранили в замороженном виде при температуре -20°C. Уровень кальция определяли посредством растворения сыворотки в 0,1% хлориде лантана и измерения оптической плотности на атомно-абсорбционном спектрофотометре (Perkin Elmer Model 3110, Shelton, Conn.).
Анализ фосфора. Через четыре недели после хирургического вмешательства и 8 недель после начала лечения кровь собирали из хвостовой артерии каждого экспериментального животного. Допускали коагуляцию крови при комнатной температуре и затем ее центрифугировали при 3000×g в течение 15 мин. Сыворотку переносили в полипропиленовую пробирку и хранили в замороженном виде при температуре -20°C. Уровень фосфора определяли с применением клинического анализатора (Pentra 400, Horiba ABX Diagnostics--France; УФ способ с применением фосфомолибдата).
Анализ креатинина. Измерение уровней креатинина в сыворотке является подходящим и недорогостоящим способом оценки почечной дисфункции. Креатинин является небелковым продуктом выделения при метаболизме фосфокреатинина скелетной мышечной ткани. Образование креатинина является непрерывным и пропорциональным мышечной массе. Креатинин свободно фильтруется, и, таким образом, уровень креатинина в сыворотке зависит от уровня клубочковой фильтрации (GFR). Почечная дисфункция уменьшает способность фильтровать креатинин, и креатинин сыворотки поднимается. Если уровень креатинина в сыворотке удваивается, то считают, что GFR становится в два раза меньше. Трехкратное повышение рассматривают в качестве отражения 75% потери функции почки.
В следующих примерах уровни креатинина в сыворотке оценивали через четыре недели после хирургического вмешательства и через 8 недель после начала лечения. Кровь собирали из хвостовой артерии каждого экспериментального животного. Допускали коагуляцию крови при комнатной температуре, и затем ее центрифугировали при 3000×g в течение 15 мин. Сыворотку переносили в полипропиленовую пробирку и хранили в замороженном виде при -20°C. Уровень креатинина определяли с применением клинического анализатора (Pentra 400, Horiba ABX Diagnostics--France; реакция Яффе), и он являлся показателем нарушенной функции почек и хронического нефрита. В одном из вариантов осуществления изобретения ожидают минимальное снижение уровней креатинина в сыворотке приблизительно на 30% после лечения в соответствии со способом по настоящему изобретению.
Пример 2
Модель уремии у крысы - интраперитонеальное (ip) введение 2MD
На фиг. 1 схематически проиллюстрирован ip протокол лечения с применением 2MD. Как представлено на фиг. 2, ip введение 2MD по 5 нг/кг веса тела три раза в неделю предотвращало повышение PTH в сыворотке, и подавляло уровни циркулирующего PTH при 10 нг/кг массы тела. Как представлено на фиг. 3, ip введение 2MD не поднимало уровни кальция в сыворотке до тех пор пока не вводили дозу 10 нг/кг массы тела.
Пример 3
Модель уремии у крысы - пероральное введение 2MD по сравнению с Земплар®
На фиг. 4 схематически проиллюстрирован протокол перорального лечения с применением 2MD. Как представлено на фиг. 5, пероральное введение 2MD в суточных дозах 1-5 нг/кг массы тела предотвращало повышение или производило снижение уровней PTH в сыворотке. Наблюдаемый эффект продолжался в течение восьми недель терапии. Как представлено на фиг. 6, пероральное введение Земплар® при суточных дозах 30-300 нг/кг массы тела предотвращало повышение уровней PTH в сыворотке, но терапевтический эффект терялся по мере прогрессирования заболевания. На фиг. 7 проиллюстрировано, что при пероральном введении 2MD в дозе 5 нг/кг массы тела наблюдали клинически значимое повышение кальция в сыворотке. На фиг. 8 проиллюстрировано, что при пероральном введении Земплар® в дозах 100 и 300 нг/кг массы тела наблюдали клинически значимое повышение кальция в сыворотке.
Как представлено на фиг. 9, пероральное введение 2MD в суточных дозах 1-5 нг/кг массы тела уменьшало уровни фосфора в сыворотке у нефрэктомизированных крыс. В противопоставление этому, пероральное введение Земплар® не понижало уровни фосфора в сыворотке у нефрэктомизированных крыс.
Как представлено на фиг. 11, пероральное введение 2MD в суточных дозах 1-5 нг/кг массы тела приводило к пониженным уровням креатинина в сыворотке по сравнению с контрольными животными, получающими носитель. В противоположность этому, пероральное введение Земплар® понижало уровни креатинина в сыворотке по сравнению с контрольными животными, получающими носитель, однако только на уровнях дозирования, которые значительно увеличивали кальций в сыворотке.
Пример 4
Фаза 1B исследования - пероральное введение 2MD женщинам после менопаузы
На фиг. 13 проиллюстрировано, что пероральное введение 2MD один раз в день в течение 28 суток женщинам после менопаузы в дозе 110 нанограмм (нг) уменьшало уровни PTH в сыворотке на 21%, и доза 440 нг уменьшала уровни PTH в сыворотке на 67%.
Интерпретация данных
2MD или 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 эффективно уменьшает вторичный гиперпаратиреоз в модели почечной недостаточности у крысы. У крыс, которые имеют всю, кроме одной шестой массы почки, удаленной посредством хирургического вмешательства, и которые получают диету с высоким содержанием фосфора, происходит повышение уровней PTH в крови. Схема лечения с пероральным или интраперитонеальным введением 2MD один раз в день или 3 раза в неделю уменьшает уровни циркулирующего РТН. Кроме того, 2MD обладает дополнительным положительным эффектом предотвращения дальнейшего повышения или возможно уменьшения уровней как фосфор, так и креатинина в крови. Таким образом, 2MD демонстрирует долговременные эффекты того, что крысы, получавшие пероральное лечение, в течение 8 недель все еще демонстрируют пониженные уровни PTH; в то время как, другие соединения витамина D теряют свою эффективность после 4 недель лечения этой модели на животных.
Claims (10)
1. Применение 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D3 или его фармацевтически приемлемых солей для лечения вторичного гиперпаратиреоза или его симптомов у индивидуума-человека, имеющего вторичный гиперпаратиреоз в дополнение к почечной недостаточности, без индуцирования гиперкальциемии у индивидуума-человека, где 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 сформулирован в дозе для перорального или парентерального введения от 40 нг/сутки до 600 нг/сутки индивидууму.
2. Применение по п.1, где 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 сформулирован в пероральной форме, форме для местного применения, трансдермальной, парентеральной, инъекционной или инфузионной дозированной форме.
3. Применение по п.1, где 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 сформулирован в дозе для введения 600 нг/сутки индивидууму.
4. Применение по п.1, где 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 сформулирован в дозе для введения 400 нг/сутки индивидууму.
5. Применение по п.1, где индивидуум получает лечение гемодиализом.
6. Применение по п.5, где 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 сформулирован в дозированной форме для введения три раза в неделю индивидууму.
7. Применение по п.1, где симптомы вторичного гиперпаратиреоза выбраны из группы, состоящей из PTH сыворотки, фосфора сыворотки и креатинина сыворотки.
8. Пероральная или парентеральная композиция для лечения вторичного гиперпаратиреоза или его симптомов у индивидуума-человека, имеющего вторичный гиперпаратиреоз в дополнение к почечной недостаточности, без индуцирования гиперкальциемии у индивидуума-человека, содержащая терапевтически эффективное количество 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D3 (2-MD) или его фармацевтически приемлемой соли в количестве от 40
нг до 600 нг.
9. Способ лечения вторичного гиперпаратиреоза или его симптомов у индивидуума-человека, имеющего вторичный гиперпаратиреоз в дополнение к почечной недостаточности, без индуцирования гиперкальциемии у индивидуума-человека, включающий введение перорально или парентерально композиции, содержащей терапевтически эффективное количество 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамина D3 (2-MD) или его фармацевтически приемлемой соли, где 2-метилен-19-нор-(20S)-1α,25-дигидроксивитамин D3 сформулирован в дозе для введения от 40 нг/сутки до 600 нг/сутки индивидууму.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261666264P | 2012-06-29 | 2012-06-29 | |
US61/666,264 | 2012-06-29 | ||
PCT/US2013/031574 WO2014003849A1 (en) | 2012-06-29 | 2013-03-14 | USE OF 2-METHYLENE-19-NOR-(20S)-1α,25-DIHYDROXYVITAMIN D3 TO TREAT SECONDARY HYPERPARATHYROIDISM |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015102831A RU2015102831A (ru) | 2016-08-20 |
RU2666995C2 true RU2666995C2 (ru) | 2018-09-13 |
Family
ID=47997980
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015102831A RU2666995C2 (ru) | 2012-06-29 | 2013-03-14 | ПРИМЕНЕНИЕ 2-МЕТИЛЕН-19-НОР-(20S)-1α,25-ДИГИДРОКСИВИТАМИНА D3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА |
Country Status (19)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US9205096B2 (ru) |
EP (1) | EP2866811A1 (ru) |
JP (1) | JP2015522015A (ru) |
KR (1) | KR20150030673A (ru) |
CN (1) | CN104394871A (ru) |
AU (1) | AU2013281217B2 (ru) |
BR (1) | BR112014032847A2 (ru) |
CA (1) | CA2877680C (ru) |
CL (1) | CL2014003565A1 (ru) |
CO (1) | CO7240358A2 (ru) |
HK (1) | HK1206600A1 (ru) |
IL (1) | IL236184A0 (ru) |
MX (1) | MX2015000076A (ru) |
MY (1) | MY172886A (ru) |
NZ (1) | NZ703347A (ru) |
RU (1) | RU2666995C2 (ru) |
SG (1) | SG11201408731WA (ru) |
WO (1) | WO2014003849A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201500119B (ru) |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NZ703347A (en) * | 2012-06-29 | 2016-05-27 | Wisconsin Alumni Res Found | Use of 2-methylene-19-nor-(20s)-1α,25-dihydroxyvitamin d3 to treat secondary hyperparathyroidism |
ES2774965T3 (es) | 2013-09-27 | 2020-07-23 | Codexis Inc | Modelado predictivo a base de estructura |
ES2693150T3 (es) | 2013-09-27 | 2018-12-07 | Codexis, Inc. | Filtración automática de variantes de enzimas |
CN103533522A (zh) * | 2013-10-25 | 2014-01-22 | 从兴技术有限公司 | 短信稽核的方法及*** |
SG11201700858RA (en) * | 2014-08-07 | 2017-03-30 | Opko Ireland Global Holdings Ltd | Adjunctive therapy with 25-hydroxyvitamin d |
US9539264B2 (en) | 2014-12-30 | 2017-01-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2-methylene-19-nor-(20S)-1-alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to treat secondary hyperparathyroidism in patients previously treated with calcimimetics |
US10369161B2 (en) | 2014-12-30 | 2019-08-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2-methylene-19-NOR-(20S)-1-alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to treat primary hyperparathyroidism |
US10105375B2 (en) | 2016-08-30 | 2018-10-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Combination of low dose 2-methylene-19-nor-(20S)1α, 25-dihydroxyvitamin D3 and calcimimetics to treat secondary hyperparathyroidism |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7214671B2 (en) * | 2004-02-19 | 2007-05-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases |
US20070191316A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin d analog - nel, methods and uses thereof |
RU2326674C2 (ru) * | 2003-09-19 | 2008-06-20 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные 2-алкилиден-19-нор-витамина d для лечения слабости, поражения мышц или саркопении |
US20110034426A1 (en) * | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of Preventing Renal Disease and Treating Symptoms Thereof |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20040043971A1 (en) | 1995-04-03 | 2004-03-04 | Bone Care International, Inc. | Method of treating and preventing hyperparathyroidism with active vitamin D analogs |
US6306844B1 (en) | 1997-03-17 | 2001-10-23 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2α-methyl-19-nor-20(S)-1α, 25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength |
US5843928A (en) | 1997-03-17 | 1998-12-01 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-alkylidene-19-nor-vitamin D compounds |
US6136799A (en) | 1998-04-08 | 2000-10-24 | Abbott Laboratories | Cosolvent formulations |
US6673782B2 (en) | 1999-04-29 | 2004-01-06 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of systemic lupus erythematosis |
JP2003528833A (ja) | 2000-03-27 | 2003-09-30 | ウイスコンシン アラムナイ リサーチ フオンデーシヨン | 腎移植体安定化用のビタミンd化合物 |
NZ537036A (en) | 2000-07-14 | 2006-07-28 | Wisconsin Alumni Res Found | Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to increase bone strength |
US20080249068A1 (en) | 2002-09-05 | 2008-10-09 | Deluca Hector F | Method of Extending the Dose Range of Vitamin D Compounds |
US20050124591A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-06-09 | Jin Tian | Use of vitamin Ds to treat kidney disease |
US20060171983A1 (en) | 2003-07-30 | 2006-08-03 | Jin Tian | Use of Vitamin D receptor activators or Vitamin D analogs to treat cardiovascular disease |
US7704980B2 (en) | 2003-10-08 | 2010-04-27 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Treatment of inflammatory bowel disease with 2-methylene-19-nor-vitamin D compounds |
AU2006213727B2 (en) | 2005-02-11 | 2011-08-18 | Wisconsin Alumni Research Foundation | 2-methylene-19-nor- (20S-24S) - 1alpha, 25-dihydroxyvitamin-D2 |
CA2794006C (en) | 2010-03-23 | 2017-11-28 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20s)-2-methylene-19-nor-22-dimethyl-1.alpha.,25-dihydroxyvitamin d3 and (20r)-2-methylene-19-nor-22-dimethyl-1.alpha.,25-hydroxyvitamin d3 |
NZ703347A (en) * | 2012-06-29 | 2016-05-27 | Wisconsin Alumni Res Found | Use of 2-methylene-19-nor-(20s)-1α,25-dihydroxyvitamin d3 to treat secondary hyperparathyroidism |
-
2013
- 2013-03-14 NZ NZ703347A patent/NZ703347A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-03-14 AU AU2013281217A patent/AU2013281217B2/en not_active Ceased
- 2013-03-14 WO PCT/US2013/031574 patent/WO2014003849A1/en active Application Filing
- 2013-03-14 KR KR20147036464A patent/KR20150030673A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-03-14 JP JP2015520165A patent/JP2015522015A/ja active Pending
- 2013-03-14 MY MYPI2014003594A patent/MY172886A/en unknown
- 2013-03-14 CN CN201380034681.7A patent/CN104394871A/zh active Pending
- 2013-03-14 BR BR112014032847A patent/BR112014032847A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2013-03-14 MX MX2015000076A patent/MX2015000076A/es unknown
- 2013-03-14 US US13/828,090 patent/US9205096B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-14 EP EP13712121.6A patent/EP2866811A1/en not_active Withdrawn
- 2013-03-14 CA CA2877680A patent/CA2877680C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-03-14 RU RU2015102831A patent/RU2666995C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-03-14 SG SG11201408731WA patent/SG11201408731WA/en unknown
-
2014
- 2014-03-07 US US14/201,091 patent/US9034853B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-11 IL IL236184A patent/IL236184A0/en unknown
- 2014-12-29 CL CL2014003565A patent/CL2014003565A1/es unknown
-
2015
- 2015-01-08 ZA ZA2015/00119A patent/ZA201500119B/en unknown
- 2015-01-23 CO CO15013584A patent/CO7240358A2/es unknown
- 2015-07-24 HK HK15107093.4A patent/HK1206600A1/xx unknown
- 2015-11-20 US US14/947,142 patent/US9717744B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2017
- 2017-05-24 US US15/604,069 patent/US10046000B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2326674C2 (ru) * | 2003-09-19 | 2008-06-20 | Пфайзер Продактс Инк. | Производные 2-алкилиден-19-нор-витамина d для лечения слабости, поражения мышц или саркопении |
US7214671B2 (en) * | 2004-02-19 | 2007-05-08 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Use of 2-methylene-19-nor-20(S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 for the prophylaxis of bone diseases |
US20070191316A1 (en) * | 2006-02-02 | 2007-08-16 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Vitamin d analog - nel, methods and uses thereof |
US20110034426A1 (en) * | 2009-08-03 | 2011-02-10 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Method of Preventing Renal Disease and Treating Symptoms Thereof |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
SLATOPOLSKY E. et al. Effect of 2-methylene-19-nor-(20S)-1-alpha-hydroxy-bishomopregnacalciferol (2MbisP), an analog of vitamin D, on secondary hyperparathyroidism. Journal of bone and mineral research 2007 22(5): 686-94, , с.686, 1-й абзац, фиг.1-3Б, табл.1, раздел Материал и методы. * |
SLATOPOLSKY E. et al. Effect of 2-methylene-19-nor-(20S)-1-alpha-hydroxy-bishomopregnacalciferol (2MbisP), an analog of vitamin D, on secondary hyperparathyroidism. Journal of bone and mineral research 2007 22(5): 686-94, реферат, с.686, 1-й абзац, фиг.1-3Б, табл.1, раздел Материал и методы. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9034853B2 (en) | 2015-05-19 |
WO2014003849A1 (en) | 2014-01-03 |
US20160136184A1 (en) | 2016-05-19 |
IL236184A0 (en) | 2015-01-29 |
US10046000B2 (en) | 2018-08-14 |
ZA201500119B (en) | 2017-11-29 |
EP2866811A1 (en) | 2015-05-06 |
MX2015000076A (es) | 2015-04-10 |
SG11201408731WA (en) | 2015-01-29 |
US9717744B2 (en) | 2017-08-01 |
CA2877680A1 (en) | 2014-01-03 |
MY172886A (en) | 2019-12-13 |
US20170252360A1 (en) | 2017-09-07 |
CN104394871A (zh) | 2015-03-04 |
CL2014003565A1 (es) | 2015-08-28 |
RU2015102831A (ru) | 2016-08-20 |
CA2877680C (en) | 2017-08-29 |
US9205096B2 (en) | 2015-12-08 |
AU2013281217B2 (en) | 2017-03-02 |
US20140005152A1 (en) | 2014-01-02 |
KR20150030673A (ko) | 2015-03-20 |
US20140187522A1 (en) | 2014-07-03 |
AU2013281217A1 (en) | 2015-01-22 |
BR112014032847A2 (pt) | 2017-06-27 |
HK1206600A1 (en) | 2016-01-15 |
NZ703347A (en) | 2016-05-27 |
JP2015522015A (ja) | 2015-08-03 |
CO7240358A2 (es) | 2015-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2666995C2 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ 2-МЕТИЛЕН-19-НОР-(20S)-1α,25-ДИГИДРОКСИВИТАМИНА D3 ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВТОРИЧНОГО ГИПЕРПАРАТИРЕОЗА | |
JP6375353B2 (ja) | 25−ヒドロキシビタミンd3を含む経口剤形、及び、その経口剤形を週1回ヒトに投与することを含む方法 | |
AU2010310654B2 (en) | Method of preventing Type 1 diabetes | |
EP2461815B1 (en) | Method of preventing renal disease and treating symptoms thereof | |
US9814736B2 (en) | Use of 2-methylene-19-nor-(20S)-1α,25-dihydroxyvitamin D3 and calcimimetics to treat secondary hyperparathyroidism | |
US10105375B2 (en) | Combination of low dose 2-methylene-19-nor-(20S)1α, 25-dihydroxyvitamin D3 and calcimimetics to treat secondary hyperparathyroidism | |
US10369161B2 (en) | Use of 2-methylene-19-NOR-(20S)-1-alpha,25-dihydroxyvitamin D3 to treat primary hyperparathyroidism |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200315 |