RU2654058C2 - Способ получения соединения пиридазинона и промежуточных продуктов для его получения - Google Patents

Способ получения соединения пиридазинона и промежуточных продуктов для его получения Download PDF

Info

Publication number
RU2654058C2
RU2654058C2 RU2015135184A RU2015135184A RU2654058C2 RU 2654058 C2 RU2654058 C2 RU 2654058C2 RU 2015135184 A RU2015135184 A RU 2015135184A RU 2015135184 A RU2015135184 A RU 2015135184A RU 2654058 C2 RU2654058 C2 RU 2654058C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
compound
formula
atom
interaction
hydrogen atom
Prior art date
Application number
RU2015135184A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2015135184A (ru
Inventor
Ясуюки НАКАЕ
Акио Манабе
Такаси МИЯМОТО
Original Assignee
Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед filed Critical Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед
Publication of RU2015135184A publication Critical patent/RU2015135184A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2654058C2 publication Critical patent/RU2654058C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/12—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/353—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/347—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups
    • C07C51/373—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reactions not involving formation of carboxyl groups by introduction of functional groups containing oxygen only in doubly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/88—Unsaturated compounds containing keto groups containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
    • C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/333—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C67/343—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/475—Preparation of carboxylic acid esters by splitting of carbon-to-carbon bonds and redistribution, e.g. disproportionation or migration of groups between different molecules
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/675—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids of saturated hydroxy-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения соединения формулы (I), где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома. Предложенный способ включает стадию 1 введения во взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, где R означает атом водорода или С1-С4–алкильную группу, до получения аддукта, и стадию 2 введения во взаимодействие аддукта, полученного на стадии 1, и гидразина до получения соединения формулы (1). Кроме того, предложен альтернативный способ получения соединения формулы (I) из соединения формулы (4). Изобретение также относится к способу получения промежуточного соединения формулы (4), промежуточному соединению формулы (4) и способу получения соединения формулы (6) из соединения формулы (1). 5 н. и 9 з.п. ф-лы, 1 табл., 18 пр.
Figure 00000065
Figure 00000066

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к способу получения соединения пиридазинона и промежуточных продуктов для его получения.
Предпосылки создания изобретения
В Международной заявке под номером WO2005/121104 раскрывается, что соединения, представленные формулой (1), и т.п.;
Figure 00000001
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома;
являются пригодными в качестве промежуточных продуктов для получения фунгицидов, и представлен желательный для их пригодного получения способ.
Раскрытие данного изобретения
Целью настоящего изобретения является предусмотрение пригодного способа получения соединения, представленного формулой (1), и промежуточных продуктов для его получения.
Автором настоящего изобретения проведено исследование в отношении нахождения пригодного способа получения соединения, представленного формулой (1), и, в результате, им найден пригодный способ получения соединения, представленного формулой (1), приводящий к настоящему изобретению.
То есть, настоящее изобретение представляет собой таковое, как описано ниже.
[1] Способ получения соединения формулы (1);
Figure 00000002
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома,
который включает стадию 1 введения во взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения аддукта;
Figure 00000003
где R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу и Х имеет такое же значение, как определено выше,
Figure 00000004
где Y имеет такое же значение, как определено выше;
и стадию 2 введения во взаимодействие аддукта, полученного на стадии 1, и гидразина до получения соединения формулы (1).
[2] Способ по п.[1], где аддукт представляет собой соединение формулы (5);
Figure 00000005
где Х и Y имеют такие же значения, как определено выше.
[3] Способ по п. [1] или [2], где введение во взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3) осуществляют в присутствии полярного апротонного растворителя.
[4] Способ по любому одному из пп. [1]-[3], где кислота Льюиса представляет собой соединение титана или соединение бора.
[5] Способ по любому одному из пп. [1]-[4], где взаимодействия как на стадии 1, так и на стадии 2 осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
[6] Способ получения соединения, представленного формулой (1), который включает введение во взаимодействие соединения формулы (4) и гидразина;
Figure 00000006
где Х, Y и R имеют такие же значения, как определено выше.
[7] Способ по п.[6], где введение во взаимодействие осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
[8] Способ получения соединения формулы (6);
Figure 00000007
где Х и Y имеют такие же значения, как определено выше;
который включает стадию 1 введения во взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения аддукта,
стадию 2 введения во взаимодействие аддукта, полученного на стадии 1, и гидразина до получения соединения формулы (1), и
стадию 3 введения во взаимодействие соединения формулы (1), полученного на стадии 2, и хлорирующего агента.
[9] Способ получения соединения формулы (6), который включает введение во взаимодействие соединения формулы (4) и гидразина до получения соединения формулы (1) и введение во взаимодействие соединения формулы (1) и хлорирующего агента.
[10] Способ получения соединения формулы (6), который включает введение во взаимодействие соединения формулы (5) и гидразина до получения соединения формулы (1) и введение во взаимодействие соединения формулы (1) и хлорирующего агента.
[11] Способ получения соединения формулы (4), который включает введение во взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, при температуре в диапазоне от 20°С до 80°С.
[12] Способ по п. [11], где кислота Льюиса представляет собой соединение титана или соединение бора.
[13] Способ по п. [11] или [12], где введение во взаимодействие осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
[14] Соединение формулы (4).
Согласно настоящему изобретению, соединения формулы (1) можно эффективно и недорогостояще получать в промышленном масштабе.
Способы осуществления данного изобретения
Настоящее изобретение должно быть подробно объяснено ниже.
Термин «С1-С4-алкильная группа» означает алкильную группу с линейной или разветвленной цепью, имеющую 1-4 атома углерода, и примеры этой группы включают метильную группу, этильную группу, пропильную группу, изопропильную группу, бутильную группу и трет-бутильную группу.
Примеры «кислоты Льюиса» включают соединение титана, такое как тетрахлорид титана (TiCl4), тетраэтилортотитанат {Ti(OEt)4} и тетраизобутилортотитанат {Ti(O-iPr)4}; соединение алюминия, такое как хлорид алюминия (AlCl3), триэтоксид алюминия {Al(OEt)3} и триизопропоксид алюминия {Al(O-iPr)3}; соединение бора, такое как трифторид бора (BF3), трихлорид бора (BCl3), трибромид бора (BBr3), триметилборат {B(OMe)3} и диэтилэфират трифторида бора (BF3/(OC2H5)2); и соединение циркония, такое как тетрахлорид циркония (ZrCl4), тетрапропоксид циркония {Zr(OPr)4} и тетрабутоксид циркония {Zr(OBu)4}. В особенности, предпочтительными являются соединение титана и соединение бора, и особенно предпочтительным является тетрахлорид титана.
Воплощения соединения формулы (4) включают следующие соединения.
Соединения формулы (4), в которых R означает атом водорода.
Соединения формулы (4), в которых Х означает атом водорода.
Соединения формулы (4), в которых Y означает атом водорода или атом хлора.
Соединения формулы (4), в которых Х означает атом водорода и Y означает атом водорода или атом хлора.
Соединения формулы (4), в которых R означает атом водорода и Х означает атом водорода.
Соединения формулы (4), в которых R означает атом водорода и Y означает атом водорода или атом хлора.
Соединения формулы (4), в которых R означает атом водорода, Х означает атом водорода и Y означает атом водорода или атом хлора.
Соединение формулы (1) (в дальнейшем также может быть упомянуто как соединение (1)) может быть получено с помощью следующих стадий.
Figure 00000008
где Х, Y и R имеют такие же значения, как определено выше.
Настоящее изобретение включает стадию введения во взаимодействие соединения формулы (2) (в дальнейшем также упоминают как соединение (2)) и соединения формулы (3) (в дальнейшем также упоминают как соединение (3)), в присутствии кислоты Льюиса, до получения аддукта и стадию введения во взаимодействие аддукта, полученного на вышеописанной стадии (в дальнейшем также упоминают как аддукт) и гидразина до получения соединения (1).
Сначала должна быть проиллюстрирована стадия введения во взаимодействие соединения (2) и соединения (3) в присутствии кислоты Льюиса.
Введение во взаимодействие обычно осуществляют в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают углеводородный растворитель, такой как толуол или ксилол, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, и их смеси.
Примеры кислоты Льюиса, используемой при введении во взаимодействие, включают такие же кислоты Льюиса, как указано выше. Предпочтительными являются соединение титана и соединение бора, и более предпочтительным является тетрахлорид титана. Используемое количество кислоты Льюиса обычно составляет 0,01-10 моль, в расчете на 1 моль соединения (2), и, предпочтительно, 0,1-10 моль.
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 20°С до 150°С и время реакции, из-за варьирования в зависимости от температуры реакции, обычно находится в диапазоне от 1 часа до 200 часов.
После завершения взаимодействия, аддукт можно выделять, например, путем перемешивания реакционной смеси с водой или водой со льдом, затем, путем осуществления экстракции с помощью органического растворителя из перемешиваемой реакционной смеси и путем подвергания полученного в результате органического слоя операции, такой как сушка и концентрирование. Аддукт также можно далее очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
Несмотря на то что аддукт после выделения можно подвергать введению во взаимодействие с гидразином до получения соединения формулы (1), предпочтительным является, при промышленном получении, чтобы на следующую стадию после экстракции аддукт поступал без очистки.
Затем должно быть описано введение во взаимодействие аддукта и гидразина.
Введение во взаимодействие обычно проводят в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают спиртовой растворитель, такой как н-бутанол, н-пропанол, изопропиловый спирт, этанол и метанол, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, воду и их смеси. Предпочтительным является ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол.
В качестве гидразина, используемого при введении во взаимодействие, обычно используют его гидрат, и его количество обычно составляет от 1 моль до 5 моль, в расчете на 1 моль аддукта.
Температура реакции, при введении во взаимодействие, обычно находится в диапазоне от 0°С до 120°С, и время реакции обычно находится в диапазоне от 1 часа до 100 часов.
После завершения взаимодействия, соединение (1) можно выделять, например, путем выполнения такой операции, как охлаждение до комнатной температуры и затем сбор полученного твердого вещества, которое представляет собой выделенное соединение (1), путем фильтрации. Выделенное соединение (1) далее можно очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
Затем должна быть объяснена подробно каждая стадия.
Далее должна быть объяснена стадия введения во взаимодействие соединения (2) и соединения (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения соединения формулы (5) (в дальнейшем также упоминают как соединение (5)).
Figure 00000009
В вышеуказанных формулах, Х, Y и R имеют такие же значения, как определено выше.
Введение во взаимодействие обычно проводят в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, углеводородный растворитель, такой как гексан, гептан и октан, галогенированный углеводородный растворитель, такой как 1,2-дихлорэтан и хлороформ, растворитель в виде простого эфира, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диизопропиловый эфир, и их смеси. Предпочтительным является ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол.
Примеры кислоты Льюиса, используемой при введении во взаимодействие, включают такие же кислоты Льюиса, как указано выше. Предпочтительными являются соединение титана и соединение бора, и особенно предпочтительным является тетрахлорид титана. Используемое количество кислоты Льюиса обычно составляет от 0,01 моль до 10 моль, в расчете на 1 моль соединения (2), предпочтительно, от 0,01 моль до 1 моль, более предпочтительно, от 0,1 моль до 1 моль, далее, более предпочтительно, от 0,1 моль до 0,3 моль.
При введении во взаимодействие, предпочтительным является добавление полярного апротонного растворителя.
Примеры используемого полярного апротонного растворителя включают 1,3-диметил-2-имидазолидинон (в дальнейшем упоминают как DMI), 1-метил-2-пирролидинон (в дальнейшем упоминают как NMP), N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, триэтиламин и диизопропилэтиламин. Предпочтительными являются DMI и NMP. Используемое количество полярного апротонного растворителя обычно составляет от 0,01 моль до 10 моль, в расчете на 1 моль соединения (2).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 20°С до 150°С и, предпочтительно, от 80°С до 150°С, и время реакции, из-за варьирования в зависимости от температуры реакции, обычно находится в диапазоне от 1 часа до 100 часов, предпочтительно, от 1 часа до 50 часов.
Для сокращения времени реакции, предпочтительным является удаление воды из реакционной системы с помощью дегидратирующего агента, такого как молекулярные сита, или путем азеотропной дистилляции при использовании аппарата Дина-Старка, или т.п. Удаление воды можно осуществлять при пониженном давлении.
После завершения взаимодействия, соединение (5) можно выделять, например, путем перемешивания реакционной смеси с водой или водой со льдом, затем, путем осуществления экстракции с помощью органического растворителя из перемешиваемой реакционной смеси и путем подвергания полученного органического слоя операции, такой как сушка и концентрирование. Предпочтительным является осуществление экстракции при использовании того же самого растворителя, как применяемый при введении во взаимодействие растворитель. Выделенное соединение (5) также можно далее очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
При взаимодействии также образуются соединение формулы (А) и соединение формулы (С).
Примеры соединения (5) включают следующие соединения.
Figure 00000010
Во время взаимодействия, следующие соединения образуются в виде изомеров положения продукта реакции и дегидратированных соединений изомеров положения.
Figure 00000011
Далее, должна быть объяснена стадия введения во взаимодействие соединения (2) и соединения (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения соединения (4).
Figure 00000012
В вышеуказанных формулах, Х, Y и R имеют такие же значения, как определено выше.
Введение во взаимодействие обычно проводят в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, углеводородный растворитель, такой как гексан, гептан и октан, растворитель в виде простого эфира, такой как тетрагидрофуран, диэтиловый эфир, 1,2-диметоксиэтан и диизопропиловый эфир, и их смеси.
Примеры кислоты Льюиса, используемой при введении во взаимодействие, включают такие же кислоты Льюиса, как указано выше. Предпочтительными являются соединение титана и соединение бора, и особенно предпочтительным является тетрахлорид титана. Используемое количество кислоты Льюиса обычно составляет от 0,1 моль до 10 моль, в расчете на 1 моль соединения (2), предпочтительно, от 0,5 моль до 10 моль, более предпочтительно, от 0,9 моль до 2 моль.
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 20°С до 80°С и, предпочтительно, от 50°С до 80°С. Время реакции, из-за варьирования в зависимости от температуры реакции, обычно находится в диапазоне от 1 часа до 200 часов, предпочтительно, от 1 часа до 100 часов.
Так как количество соединения формулы (В), образующегося при взаимодействии в виде изомера положения соединения (4), является очень низким, реакция является предпочтительной в случае осуществления в промышленном масштабе.
После завершения взаимодействия, соединение (4) можно выделять, например, путем смешения реакционной смеси с водой или водой со льдом, затем, путем осуществления экстракции с помощью органического растворителя из перемешиваемой реакционной смеси и путем подвергания полученного в результате органического слоя операции, такой как сушка и концентрирование. Предпочтительным является осуществление экстракции при использовании того же самого растворителя, как применяемый при введении во взаимодействие растворитель. Выделенное соединение (4) также можно далее очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
Несмотря на то что соединение (4) после выделения можно подвергать введению во взаимодействие с гидразином до получения соединения формулы (1), предпочтительным является, при получении в промышленном масштабе, чтобы органический слой, содержащий соединение (4), после экстракции поступал на следующую стадию без очистки.
Соединение (2), в котором R означает атом водорода, можно получать, например, из соединения формулы (7):
Figure 00000013
где Х имеет такое же значение, как определено выше,
в соответствии со способом, описанным в заявке под номером ЕР 0386940 А1.
Соединение (2), в котором R означает С1-С4-алкильную группу, можно получать, например, путем введения во взаимодействие соединения, представленного формулой (2), в котором R означает атом водорода, и спирта формулы (8):
R-OH (8),
где R имеет такое же значение, как определено выше, в присутствии кислотного катализатора.
Пример кислотного катализатора включает концентрированную серную кислоту, и используемое количество этой кислоты обычно составляет от 0,01 моль до 0,3 моль, в расчете на спирт формулы (8).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 20°С до температуры кипения соединения формулы (8).
Примеры соединения формулы (2) включают следующие соединения.
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Соединение (3) является общеизвестным. Примеры соединения (3) включают следующие соединения.
Figure 00000017
Затем, далее должна быть объяснена стадия введения во взаимодействие соединения (4) и гидразина до получения соединения (1).
Figure 00000018
В вышеуказанных формулах, Х, Y и R имеют такие же значения, как определено выше.
Введение во взаимодействие обычно проводят в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают спиртовой растворитель, такой как н-бутанол, н-пропанол, изопропиловый спирт, этанол и метанол, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, углеводородный растворитель, такой как гексан, гептан и октан, галогенированный углеводородный растворитель, такой как 1,2-дихлорэтан и хлороформ, растворитель в виде простого эфира, такой как тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и диизопропиловый эфир, воду, и их смеси, и предпочтительным является ароматический углеводородный растворитель. Когда соединение (4) может быть предусмотрено для введения во взаимодействие без операции конденсации, предпочтительным является использование того же самого растворителя, как применяемый на предыдущей стадии растворитель.
В качестве гидразина, используемого при введении во взаимодействие, обычно используют его гидрат, и его количество обычно составляет от 1 моль до 5 моль, и, предпочтительно, от 1 моль до 2 моль, в расчете на 1 моль соединения (4).
Предпочтительным, с точки зрения скорости реакции, является проведение реакции в присутствии кислоты.
В качестве используемой при введении во взаимодействие кислоты, обычно используют слабую кислоту, такую как уксусная кислота и пропионовая кислота, и ее количество обычно составляет от 0,01 моль до 100 моль, в расчете на 1 моль соединения (4).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 0°С до 120°С и время реакции обычно находится в диапазоне от 1 часа до 100 часов.
После завершения взаимодействия, соединение (1) можно выделять путем выполнения операции, такой, как охлаждение до комнатной температуры и затем сбор полученного твердого вещества посредством фильтрации. Выделенное соединение (1) также далее можно очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
В качестве способа введения во взаимодействие соединения (5) и гидразина до получения соединения (1), пример способа включает следующий способ, хотя могут быть использованы общеизвестные способы.
Figure 00000019
В вышеуказанных формулах, Х и Y имеют такие же значения, как определено выше.
Введение во взаимодействие обычно проводят в растворителе.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают углеводородный растворитель, такой как гексан, гептан и октан, ароматический углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный углеводородный растворитель, такой как 1,2-дихлорэтан и хлороформ, галогенированный ароматический углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол, пропанол, изопропиловый спирт и бутанол, растворитель в виде простого эфира, такой как тетрагидрофуран и 1,2-диметоксиэтан, и их смеси.
В качестве гидразина, используемого при введении во взаимодействие, обычно используют его гидрат, и его количество обычно составляет от 1 моль до 5 моль, в расчете на 1 моль соединения (5).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 0°С до 120°С, и время реакции, из-за варьирования в зависимости от температуры реакции, обычно находится в диапазоне от 1 часа до 100 часов и, предпочтительно, от 1 часа до 24 часов.
После завершения взаимодействия, соединение (1) можно выделять, например, путем отстаивания и, если необходимо, охлаждения реакционной смеси до вызывания осаждения твердого вещества и отфильтровывания твердого вещества, путем концентрирования реакционной смеси, и т.п. Выделенное соединение (1) далее также можно очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
Примеры соединения (1) включают следующие соединения.
Figure 00000020
Как подробно указано выше, соединение (1) можно получать с помощью любой одной из следующих стадий:
способ, включающий стадию введения во взаимодействие соединения (2) и соединения (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения аддукта и стадию введения во взаимодействие аддукта, полученного на вышеописанной стадии, и гидразина до получения соединения (1),
способ, включающий введение во взаимодействие соединения (4) и гидразина,
способ, включающий введение во взаимодействие соединения (5) и гидразина.
Соединение (1) можно превращать в соединение формулы (6) (в дальнейшем упоминают как соединение (6));
Figure 00000021
где Х и Y имеют такие же значения, как определено выше, например, путем введения во взаимодействие соединения (1) и хлорирующего агента.
Реакция является общеизвестной и соединение (6) можно получать посредством способа в соответствии с патентом под номером US7569518B2.
Введение во взаимодействие осуществляют в отсутствие или в присутствии растворителя.
Примеры растворителя, используемого при введении во взаимодействие, включают углеводородный растворитель, такой как толуол и ксилол, галогенированный углеводородный растворитель, такой как хлорбензол и 1,2-дихлорбензол.
Примеры хлорирующего агента включают оксихлорид фосфора и пентахлорид фосфора.
Количество хлорирующего агента, используемого при введении во взаимодействие, обычно составляет долю от 1 моль до 20 моль на 1 моль соединения (1).
Температура реакции обычно находится в диапазоне от 20°С до 120°С, и время реакции обычно находится в диапазоне от 1 часа до 100 часов.
После завершения взаимодействия, например, реакционную смесь подвергают операции последующей обработки, такой как концентрирование реакционной смеси, добавление воды к остатку и экстрагирование с помощью органического растворителя и сушка, концентрирование и т.п. полученного в результате органического слоя; таким образом, можно выделять соединение (6). Выделенное соединение (6) также можно далее очищать с помощью хроматографии, перекристаллизации и т.п.
Затем приводятся конкретные примеры соединения (4).
Соединения, представленные формулой (4-а):
Figure 00000022
В вышеуказанной формуле, Х и Y представляют собой комбинацию элементов, определенных в Таблице 1.
Figure 00000023
Figure 00000024
Соединения, представленные формулой (4-b):
Figure 00000025
В вышеуказанной формуле, Х и Y представляют собой комбинацию элементов, определенных в Таблице 1.
Figure 00000026
Figure 00000027
Соединения, представленные формулой (4-с):
Figure 00000028
В вышеуказанной формуле, Х и Y представляют собой комбинацию элементов, определенных в Таблице 1.
Примеры соединения (В) включают следующие соединения.
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение далее должно быть объяснено подробно с помощью нижеприводимых примеров, однако, настоящее изобретение не ограничено этими примерами.
Пример 1
Figure 00000032
Двести пять (205) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 208 мг 4-хлорфенилацетона смешивают с 0,5 мл толуола и добавляют туда 1,5 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 50°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 4 часов. Перемешиваемую смесь анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, обнаруживая, что процент площади 3-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-оксопентановой кислоты (в дальнейшем упоминают как соединение (4-а-3)) составляет 76,1% и процент площади соединения формулы (В-а-3) составляет 0,8%. Реакционную смесь оставляют охлаждаться, добавляют туда примерно 3 мл воды со льдом и затем жидкость подвергают разделению до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Четыреста двадцать (420) мг остатка подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - метил-трет-бутиловый эфир (в дальнейшем метил-трет-бутиловый эфир упоминают как МТВЕ)), получая 312 мг соединения (4-а-3)) (выход: 80%).
Соединение (4-а-3)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 2,22 (3Н, уш.с), 4,80 (1Н, уш.) 5,30 (1Н, уш.), 6,82-6,87 (3Н, м), 7,13-7,32 (5Н, м).
LC-MS (ESI+APCI) MS-353 (M-1).
Пример 2
Figure 00000033
Двести пять (205) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 165 мг фенилацетона смешивают с 0,5 мл толуола и добавляют туда 1,5 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 50°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при температуре 50°С в течение 4 часов, потом оставляют охлаждаться, добавляют туда примерно 3 мл воды со льдом и жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Остаток подвергают колоночной хроматографии, на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая 2-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-оксо-3-фенилпентановую кислоту (в дальнейшем упоминают как соединение (4-а-1)).
Пример 3
Figure 00000034
Двести двадцать (220) мг метил-2,6-дифторбензоилформиата и 0,17 г 4-хлорфенилацетона смешивают с 6 мл толуола и добавляют туда 1,73 г тетрахлорида титана, при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 суток, затем добавляют туда дополнительные 6 мл толуола и смесь потом перемешивают при комнатной температуре в течение 3 суток. Добавляют туда воду со льдом и осуществляют экстрагирование с помощью МТВЕ. Полученный при экстракции органический слой дважды промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Ноль целых и тридцать семь сотых (0,37) г полученного остатка подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - этилацетат), получая 0,22 г метил-3-(4-хлорфенил)-2-(2,6-дифторфенил)-2-гидрокси-4-оксопентаноата (в дальнейшем упоминают как соединение (4-b-3)) (выход: 60%).
Соединение (4-b-3)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 2,30 (3Н, с), 3,80 (3Н, с), 4,46 (1Н, с), 6,29 (1Н, с), 6,67-6,73 (2Н, м), 7,07 (2H, д), 7,07-7,16 (1Н, м), 7,16 (2Н, д).
Пример 4
Figure 00000035
Двести двадцать три (223) мг метил-2,6-дифторбензоилформиата и 192 мг 4-хлорфенилацетона смешивают с 1,0 мл толуола и добавляют туда 1,1 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 50°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 50°С в течение 3,5 часов, затем при температуре 80°С в течение 2 часов, потом оставляют охлаждаться и добавляют туда примерно 1 мл воды и примерно 1 мл этилацетата, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, затем жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении. Четыреста тридцать пять (435) мг полученного остатка подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая 306,1 мг соединения (4-b-3) (выход: 75,2%).
Пример 5
Figure 00000036
Двести двадцать три (223) мг метил-2,6-дифторбензоилформиата и 153 мг фенилацетона смешивают с 1,0 мл толуола и добавляют туда 1,1 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 50°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 50°С в течение 3,5 часов и при температуре 80°С в течение 2 часов, потом оставляют охлаждаться и добавляют туда примерно 1 мл воды и примерно 1 мл этилацетата, смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, затем жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая соединение формулы (4-b-1) (в дальнейшем упоминают как соединение (4-b-1)).
Пример 6
Figure 00000037
Сто восемьдесят семь (187) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 180 мг 4-хлорфенилацетона смешивают с 1,0 мл DMI и добавляют туда 0,2 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 140°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании при температуре 140°С в течение 2 часов, затем оставляют охлаждаться. Добавляют туда воду и толуол и смесь с добавками перемешивают в течение промежутка времени, затем выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, и жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, обнаруживая, что процент площади 4-(4-хлорфенил)-3-(2,6-дифторфенил)-5-гидрокси-5-метил-2(5Н)-фуранона (в дальнейшем упоминают как соединение (5-3)) составляет 58,0%, процент площади соединения формулы (А-3) (в дальнейшем упоминают как соединение (А-3)) составляет 0,1% и процент площади соединения формулы (С-3) (в дальнейшем упоминают как соединение (С-3)) составляет 6,8%. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Пятьсот пятьдесят три (553) мг полученного остатка подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая 229 мг соединения (5-3) (выход: 67,5%).
Соединение (5-3)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 1,77 (3Н, с), 4,36 (1Н, с), 6,84 (1Н, т, J=8,6 Гц), 7,04 (1Н, т, J=8,6 Гц), 7,28-7,32 (2Н, м), 7,34-7,42 (1Н, м), 7,47-7,51 (2Н, м).
Соединение (С-3)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 6,11 (1Н, с), 7,01 (2Н, т, J=8,1 Гц), 7,44-7,37 (3Н, м), 7,62 (1Н, с), 7,80-7,75 (2Н, м).
Пример 7
Figure 00000038
Девятьсот восемьдесят (980) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты, 4,0 г толуола и 1,0 г NMP перемешивают и добавляют туда 0,16 мл тетраизопропоксида титана, в атмосфере азота. По каплям добавляют туда девятьсот восемьдесят (980) мг п-хлорфенилацетона, при температуре 100°С, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании смеси, используя аппарат Дина-Старка. Смесь с добавкой перемешивают при температуре 100°С в течение 8 часов, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании. Полученную смесь анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, обнаруживая, что процент площади соединения (5-3) составляет 50,4%.
Пример 8
Figure 00000039
Девятьсот восемьдесят (980) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты, 4,0 г толуола и 1,1 г NMP перемешивают и добавляют туда 0,53 мл 1,1 М раствора трихлорида бора в толуоле, в атмосфере азота. По каплям добавляют семьсот восемьдесят (780) мг фенилацетона, при температуре 100°С, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании смеси, используя аппарат Дина-Старка. Далее добавляют туда одну целую и пятьдесят девять сотых (1,59) мл 1,1 М раствора трихлорида бора в толуоле, при температуре 100°С, в течение 39 часов, при перемешивании, кипячении с обратным холодильником и дегидратировании. Смесь с добавкой оставляют охлаждаться, добавляют туда 20%-ную соляную кислоту и толуол, полученную смесь подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя, и затем органический слой концентрируют, получая 3-(2,6-дифторфенил)-5-гидрокси-5-метил-4-фенил-2(5Н)-фуранон (в дальнейшем упоминают как соединение (5-1)) (цвет и состояние: жидкость коричневого цвета, выход: 63,8%).
Пример 9
Figure 00000040
Девятьсот семьдесят (970) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты, 4,0 г толуола и 1,0 г NMP перемешивают и добавляют туда 0,52 мл 1,1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, в атмосфере азота. Добавляют туда семьсот шестьдесят (760) мг фенилацетона, при температуре 100°С, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании смеси, используя аппарат Дина-Старка. Смесь с добавкой оставляют охлаждаться, добавляют туда 20%-ную соляную кислоту и толуол, полученную в результате смесь подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя, и затем органический слой концентрируют, получая соединение (5-1) (выход: 77,4%), в виде жидкости коричневого цвета.
Пример 10
Figure 00000041
Девятьсот семьдесят (970) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 4,0 г толуола перемешивают и добавляют туда 0,53 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, в атмосфере азота. Добавляют туда девятьсот восемьдесят (980) мг п-хлорфенилацетона, при температуре 100°С, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании смеси, используя аппарат Дина-Старка, и затем смесь с добавкой перемешивают при температуре 100°С в течение 7 часов, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании, при пониженном давлении. Перемешиваемую смесь оставляют охлаждаться, добавляют туда 20%-ную соляную кислоту и толуол, полученную смесь подвергают операции разделения жидкостей и потом органический слой концентрируют, получая твердое вещество коричневого цвета, содержащее соединение (5-3) (выход: 27,6%). Рекуперация 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты составляет 39,9%.
Пример 11
Figure 00000042
Сто восемьдесят семь (187) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 143 мг фенилацетона смешивают с 1,0 мл DMI и добавляют туда 0,2 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при температуре 140°С, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 140°С, в течение 2 часов, затем оставляют охлаждаться. Добавляют туда воду и толуол и смесь с добавками перемешивают в течение промежутка времени, потом перемешиваемую смесь выдерживают при комнатной температуре в течение ночи, после чего жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой анализируют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии, обнаруживая соединение (5-1), соединение формулы (А-1) и соединение формулы (С-1). Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, потом концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая соединение (5-1).
Пример 12
Figure 00000043
Сто девяносто четыре (194) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 178 мг 4-хлорфенилацетона смешивают с 1,0 мл ксилола и добавляют туда 0,1 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, потом добавляют 0,3 мл NMP, при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 120°С, в течение 4 часов, затем оставляют охлаждаться. Добавляют туда разбавленную соляную кислоту и толуол, и смесь подвергают операции разделения жидкостей до получения первого органического слоя и водного слоя. Водный слой еще раз экстрагируют для получения второго органического слоя, и первый и второй органические слои объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая 253 мг соединения (5-3) (выход: 72,0%).
Пример 13
Figure 00000044
Сто девяносто четыре (194) мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 142 мг фенилацетона смешивают с 1,0 мл ксилола и добавляют туда 0,1 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, потом добавляют 0,3 мл NMP, при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 120°С, в течение 4 часов, затем оставляют охлаждаться, добавляют туда разбавленную соляную кислоту и толуол, и жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения первого органического слоя и водного слоя. Водный слой еще раз экстрагируют толуолом для получения второго органического слоя. Первый и второй органические слои перемешивают, сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая соединение (5-1).
Пример 14
Figure 00000045
Шесть целых и восемьдесят восемь сотых (6,88) г 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты, 8,1 мл толуола и 7,2 мл NMP перемешивают и добавляют туда 3,69 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, в атмосфере азота. Добавляют туда пять целых и пятьдесят две сотых (5,52) г фенилацетона, при температуре 75°С, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании смеси, используя аппарат Дина-Старка. Смесь с добавкой перемешивают при температуре 75°С в течение 22 часов, при пониженном давлении, при кипячении с обратным холодильником и дегидратировании. Перемешиваемую смесь оставляют охлаждаться, добавляют туда 7,0 г 20%-ной соляной кислоты и 6,9 г толуола и полученную смесь перемешивают, и после этого подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой концентрируют, получая соединение (5-1) (выход: 91,4%) в виде жидкости коричневого цвета.
Пример 15
Figure 00000046
Ноль целых и двадцать сотых (0,20) г соединения (4-а-3) добавляют к 4 мл н-бутанола и 0,4 мл уксусной кислоты и добавляют туда 35 мг гидразинмоногидрата, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого, перемешиваемую смесь нагревают при температуре 100°С в течение 6 часов, затем кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Потом полученную смесь оставляют охлаждаться, осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают с помощью смешанной жидкости (1:1) МТВЕ - гексан, получая 0,13 г 5-(4-хлорфенил)-4-(2,6-дифторфенил)-6-метил-2Н-пиридазин-3-она (в дальнейшем упоминают как соединение (1-3)) (выход: 69%).
Соединение (1-3)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 2,12 (3Н, с), 6,77-6,81 (2Н, м), 7,01-7,04 (2Н, м), 7,19-7,28 (3Н, м), 11,61 (1Н, уш.с).
Соединение формулы (I) выделяют в виде побочного продукта.
Figure 00000047
Соединение (I)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 3,94 (2Н, с), 6,94-7,00 (2Н, м), 7,14-7,18 (3Н, м), 7,26-7,40 (3Н, м), 11,12 (1Н, уш.с).
Пример 16
Figure 00000048
Ноль целых и восемнадцать сотых (0,18) г соединения (4-а-1) добавляют к 4 мл н-бутанола и 0,4 мл уксусной кислоты и добавляют туда 35 мг гидразинмоногидрата и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. После этого, реакционную смесь нагревают при температуре 100°С в течение 6 часов, потом кипятят с обратным холодильником в течение 6 часов. Затем полученную смесь оставляют охлаждаться, осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации и промывают с помощью смешанной жидкости (1:1) МТВЕ - гексан, получая 4-(2,6-дифторфенил)-5-метил-6-фенил-2Н-пиридазин-3-он (в дальнейшем упоминают как соединение (1-1)).
Пример 17
Figure 00000049
Смесь 400 мг 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты и 388 мг 4-хлорфенилацетона перемешивают в атмосфере азота и добавляют туда 2,2 мл 1 М раствора тетрахлорида титана в толуоле, при комнатной температуре. Смесь перемешивают при нагревании, при температуре 50°С, в течение 2,5 часов, потом добавляют 1,0 мл воды и смесь затем перемешивают в течение 0,5 часов, после чего оставляют охлаждаться до комнатной температуры, и жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. К органическому слою добавляют сто сорок пять (145) мг гидразинмоногидрата, все время перемешивая, и смесь перемешивают при нагревании, при температуре 100°С, в течение 5,5 часов, затем добавляют 0,2 мл уксусной кислоты и смесь с добавкой далее перемешивают при нагревании в течение 5,5 часов. Потом полученную смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, добавляют туда этилацетат и разбавленную соляную кислоту и жидкость подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток диспергируют примерно в 5 мл метанола и осуществляют его отфильтровывание. Отфильтрованный остаток высушивают при пониженном давлении, получая 281 мг соединения (1-3). Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и остаток подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - МТВЕ), получая 281 мг соединения (1-3). Общее количество соединения (1-3): 562 мг. Выход: 78%.
Пример 18
Figure 00000050
Пятьдесят целых и два нуля сотых (50,00) г соединения (1-1) и 100,0 г толуола перемешивают и по каплям добавляют 30,5 г оксихлорида фосфора, при температуре 100°С, в атмосфере азота. Смесь с добавкой перемешивают при температуре 100°С в течение 8 часов. После того как смесь охладится, реакционную смесь добавляют по каплям к 100,1 г воды. Добавляют туда сорок девять целых и девять десятых (49,9) г толуола и по каплям добавляют туда 65,8 г 48%-ного водного раствора гидроксида натрия. Полученную смесь подвергают операции разделения жидкостей до получения органического слоя и водного слоя. Органический слой промывают с помощью 71,6 г воды и концентрируют, получая 2-хлор-4-фенил-3-(2,6-дифторфенил)-5-метилпиридазин (в дальнейшем упоминают как соединение (6-1)) (выход: 100%).
Ссылочный пример получения 1
Figure 00000051
Одну целую и восемьдесят шесть сотых (1,86) г 2,6-дифторбензоилмуравьиной кислоты [1Н-ЯМР (CDCl3, TMS): 6,56 (1Н, уш.с), 6,98-7,09 (2Н, м), 7,53-7,63 (1Н, м)] смешивают с 21 мл метанола и добавляют туда 0,1 мл (0,184 г) концентрированной серной кислоты, при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 суток, затем концентрируют. Добавляют туда воду со льдом и осуществляют экстракцию с помощью МТВЕ. Полученный после экстракции органический слой дважды промывают водой, сушат над безводным сульфатом магния, затем концентрируют при пониженном давлении. Полученный остаток (1,78 г) подвергают колоночной хроматографии на силикагеле (растворитель для элюирования: гексан - этилацетат), получая 1,64 г метил-2,6-дифторбензоилформиата (выход: 82%) в виде бесцветной жидкости.
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 3,96 (3Н, с), 6,99-7,04 (2Н, м), 7,52-7,60 (1Н, м).
Ссылочный пример получения 2
Figure 00000052
Одну целую и два нуля сотых (1,00) г соединения (5-1) смешивают с 5,1 г толуола и добавляют туда 0,2 г гидразинмоногидрата, при комнатной температуре, в атмосфере азота. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10 часов. Полученную смесь охлаждают путем выдерживания сосуда, содержащего смесь, на бане со льдом до получения осадка в виде кристаллов, и кристаллы собирают путем фильтрации, промывают толуолом и высушивают, получая соединение формулы (J) (в дальнейшем упоминают как соединение (J)) (выход: 87,3%).
Соединение (J)
1H-ЯМР (CDCl3, TMS) δ (ч/млн): 3,18 (3Н, с), 3,76 (1Н, уш.), 4,02 (2Н, уш.), 6,80 (1Н, т), 6,99 (1Н, т), 7,25-7,36 (4Н, м), 7,48-7,54 (2Н, м).
Ссылочный пример получения 3
Figure 00000053
Семь целых и восемьдесят четыре сотых (7,84) г соединения (5-1) смешивают с 12,2 г толуола и добавляют туда 2,14 г гидразинмоногидрата, при комнатной температуре, в атмосфере азота, и смесь кипятят с обратным холодильником, при температуре 100°С, в течение 29 часов. Соединение формулы (J) обнаружено в ходе реакции с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии. Потом реакционную смесь оставляют охлаждаться, добавляют туда 6,06 г 10%-ной соляной кислоты, осажденное твердое вещество собирают путем фильтрации. После промывки толуолом и водой, твердое вещество высушивают, получая соединение (1-1) (выход: 94,5%).

Claims (49)

1. Способ получения соединения формулы (1):
Figure 00000054
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома;
включающий стадию 1 взаимодействия соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, до получения аддукта;
Figure 00000055
где R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу и Х имеет такое же значение, как определено выше,
Figure 00000056
где Y имеет такое же значение, как определено выше;
и стадию 2 взаимодействия аддукта, полученного на стадии 1, и гидразина.
2. Способ по п.1, где аддукт представляет собой соединение формулы (5):
Figure 00000057
где Х и Y имеют такие же значения, как определено выше.
3. Способ по п.1, где взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3) осуществляют в присутствии полярного апротонного растворителя.
4. Способ по любому одному из пп.1-3, где кислота Льюиса представляет собой соединение титана или соединение бора.
5. Способ по п.1, 2 или 3, где взаимодействие на стадии 1 и на стадии 2 осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
6. Способ получения соединения, представленного формулой (1):
Figure 00000058
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома;
включающий взаимодействие соединения формулы (4) и гидразина
Figure 00000059
где R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу и Х и Y имеют такие же значения, как определено выше.
7. Способ по п.6, где взаимодействие осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
8. Способ получения соединения формулы (6):
Figure 00000060
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома;
включающий стадию 1 взаимодействия соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, с получением аддукта;
Figure 00000055
где R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу и Х имеет такое же значение, как определено выше,
Figure 00000056
где Y имеет такое же значение, как определено выше;
стадию 2 взаимодействия аддукта, полученного на стадии 1, и гидразина с получением соединения формулы (1):
Figure 00000058
где Х и Y имеют такое же значение, как определено выше;
и стадию 3 взаимодействия соединения формулы (1), полученного на стадии 2, с хлорирующим агентом.
9. Способ получения соединения формулы (4):
Figure 00000061
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу;
включающий взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3), в присутствии кислоты Льюиса, при температуре в диапазоне от 20°С до 80°С;
Figure 00000062
где Х и R имеют такие же значения, как определено выше,
Figure 00000063
где Y имеет такое же значение, как определено выше.
10. Способ по п.9, где кислота Льюиса представляет собой соединение титана или соединение бора.
11. Способ по п.9 или 10, где введение во взаимодействие осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
12. Соединение формулы (4):
Figure 00000064
где Х означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и Y означает атом водорода, атом фтора, атом хлора или атом брома, и R означает атом водорода или С1-С4-алкильную группу.
13. Способ по п.2, где взаимодействие соединения формулы (2) и соединения формулы (3) осуществляют в присутствии полярного апротонного растворителя.
14. Способ по п.4, где взаимодействие на стадии 1 и на стадии 2 осуществляют в присутствии ароматического углеводородного растворителя.
RU2015135184A 2013-02-21 2014-02-18 Способ получения соединения пиридазинона и промежуточных продуктов для его получения RU2654058C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013031766 2013-02-21
JP2013-031766 2013-02-21
PCT/JP2014/054251 WO2014129612A1 (en) 2013-02-21 2014-02-18 Process for producing pyridazinone compound and production intermediates thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2015135184A RU2015135184A (ru) 2017-03-24
RU2654058C2 true RU2654058C2 (ru) 2018-05-16

Family

ID=51391391

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2015135184A RU2654058C2 (ru) 2013-02-21 2014-02-18 Способ получения соединения пиридазинона и промежуточных продуктов для его получения

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9650347B2 (ru)
EP (1) EP2958899B1 (ru)
JP (2) JP6311719B2 (ru)
KR (1) KR102136440B1 (ru)
CN (1) CN105008334B (ru)
AR (1) AR094706A1 (ru)
AU (1) AU2014219681B2 (ru)
BR (1) BR112015019305A2 (ru)
CA (1) CA2901586A1 (ru)
CR (1) CR20150387A (ru)
EC (1) ECSP15035268A (ru)
ES (1) ES2648662T3 (ru)
GT (1) GT201500225A (ru)
HU (1) HUE035927T2 (ru)
IL (1) IL239987A (ru)
MX (1) MX359645B (ru)
PH (1) PH12015501717A1 (ru)
PL (1) PL2958899T3 (ru)
RU (1) RU2654058C2 (ru)
TW (1) TWI603959B (ru)
WO (1) WO2014129612A1 (ru)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUE035883T2 (en) 2013-03-26 2018-05-28 Sumitomo Chemical Co Process for the preparation of a pyridazinone compound
BR112015028992A2 (pt) * 2013-05-24 2017-07-25 Sumitomo Chemical Co método para a produção de um composto de piridazina
TW201922682A (zh) * 2017-10-27 2019-06-16 日商住友化學股份有限公司 苯甲醯甲酸化合物及嗒化合物之製造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU945154A1 (ru) * 1978-11-27 1982-07-23 Вызкумны Устав Агрохемицкей Технологие (Инопредприятие) Способ получени 2-фенил-4,5-дихлорпиридазин-3-она
EP1767529A1 (en) * 2004-06-09 2007-03-28 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyridazine compound and use thereof
WO2007044796A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010006722A (ja) 2008-06-25 2010-01-14 Hokko Chem Ind Co Ltd ピリダジン誘導体および殺菌剤
US20110136762A1 (en) 2008-09-24 2011-06-09 E.I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyridazines
JP5857511B2 (ja) 2010-08-10 2016-02-10 住友化学株式会社 植物病害防除組成物およびその用途
HUE035883T2 (en) 2013-03-26 2018-05-28 Sumitomo Chemical Co Process for the preparation of a pyridazinone compound
BR112015028992A2 (pt) 2013-05-24 2017-07-25 Sumitomo Chemical Co método para a produção de um composto de piridazina

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU945154A1 (ru) * 1978-11-27 1982-07-23 Вызкумны Устав Агрохемицкей Технологие (Инопредприятие) Способ получени 2-фенил-4,5-дихлорпиридазин-3-она
EP1767529A1 (en) * 2004-06-09 2007-03-28 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyridazine compound and use thereof
WO2007044796A2 (en) * 2005-10-11 2007-04-19 Nps Pharmaceuticals, Inc. Pyridazinone compounds as calcilytics

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CLEMENS LAMBERTH ET AL, "A new Knoevenagel-type synthesis of fully substituted γ-hydroxybutenolides", TETRAHEDRON LETTERS, vol. 53, no. 32, 2012.05.25, pages 4117 - 4120. *

Also Published As

Publication number Publication date
BR112015019305A2 (pt) 2017-07-18
PH12015501717B1 (en) 2015-11-09
CN105008334A (zh) 2015-10-28
KR20150118157A (ko) 2015-10-21
JP6311719B2 (ja) 2018-04-18
JP6436204B2 (ja) 2018-12-12
AU2014219681B2 (en) 2017-07-20
WO2014129612A1 (en) 2014-08-28
IL239987A0 (en) 2015-09-24
EP2958899B1 (en) 2017-10-11
MX2015010352A (es) 2015-10-09
RU2015135184A (ru) 2017-03-24
ECSP15035268A (es) 2015-11-30
MX359645B (es) 2018-10-04
US20150376138A1 (en) 2015-12-31
US9650347B2 (en) 2017-05-16
AU2014219681A1 (en) 2015-07-30
TWI603959B (zh) 2017-11-01
EP2958899A4 (en) 2016-07-06
AR094706A1 (es) 2015-08-19
IL239987A (en) 2017-07-31
PL2958899T3 (pl) 2018-01-31
CN105008334B (zh) 2017-11-03
GT201500225A (es) 2016-09-23
CA2901586A1 (en) 2014-08-28
EP2958899A1 (en) 2015-12-30
KR102136440B1 (ko) 2020-07-21
HUE035927T2 (en) 2018-05-28
TW201437201A (zh) 2014-10-01
ES2648662T3 (es) 2018-01-05
CR20150387A (es) 2015-11-02
JP2016510718A (ja) 2016-04-11
JP2018027957A (ja) 2018-02-22
PH12015501717A1 (en) 2015-11-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4927565B2 (ja) （４，５−ジヒドロイソオキサゾロ−３−イル）チオカルボキサミジン塩化合物の製造方法
RU2654058C2 (ru) Способ получения соединения пиридазинона и промежуточных продуктов для его получения
KR102599163B1 (ko) 벤조일포름산 화합물 및 피리다진 화합물의 제조 방법
JP2021504418A (ja) ２−（５−メトキシイソクロマン−１−イル）−４，５−ジヒドロ−１ｈ−イミダゾールおよびその硫酸水素塩の製造方法
NO861988L (no) Mellomprodukter for fremstilling av nye substituerte heterocykliske fenoksyaminer og fremgangsmaate for fremstilling derav.
CN111943901B (zh) 一种由炔酰胺直接合成噁唑烷-2，4-二酮类杂环化合物的方法
JP5188475B2 (ja) ２−（３−ニトロベンジリデン）アセト酢酸イソプロピルの製造方法
JP5463051B2 (ja) １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法
US7060862B2 (en) Method for the preparation of α,α,α′,α′-tetrachloro-p-xylene with high purity
EP1471058B1 (en) Process for producing 1,2,3-triazole compound
CN117304143A (zh) 一种3-碘代氧杂环丁烷的制备方法
JP4171965B2 (ja) ４，４−ジフルオロ−３−ブテン−１−オール誘導体の製造法
JP3962467B2 (ja) １，４−ジヒドロキシ−２−ナフトエ酸アリールエステル類の製造方法
JPH045667B2 (ru)
BR112018011589B1 (pt) Método para preparar um composto, e, composto
JP2004075616A (ja) ４−ハロゲノ−２−（４−フルオロフェニルアミノ）−５，６−ジメチルピリミジンの製造方法
JPH08333296A (ja) ナフタレン化合物の製造法
JP2001002650A (ja) ２，２’，４，４’，５，５’−ヘキサアリルビイミダゾールの製造方法
JP2004115393A (ja) ４−アルコキシ−４’−ヒドロキシジフェニルスルホンの製造方法
WO2015096786A1 (zh) 制备2-(烷氧基亚烷基)-3-氧代羧酸酯、嘧啶化合物的方法及铁作为催化剂的用途
JP2007204372A (ja) ニコチン酸エステル化合物の製造方法
JP2006016365A (ja) ３，３−ジアルコキシアクリル酸アルキルの製造方法
JP2012051812A (ja) 芳香族含フッ素非対称アシロイン化合物の製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200219