RU2650998C2 - Pharmaceutical composition for local application with antibacterial, anti-inflammatory and immunomodulating action - Google Patents
Pharmaceutical composition for local application with antibacterial, anti-inflammatory and immunomodulating action Download PDFInfo
- Publication number
- RU2650998C2 RU2650998C2 RU2016111721A RU2016111721A RU2650998C2 RU 2650998 C2 RU2650998 C2 RU 2650998C2 RU 2016111721 A RU2016111721 A RU 2016111721A RU 2016111721 A RU2016111721 A RU 2016111721A RU 2650998 C2 RU2650998 C2 RU 2650998C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- chlorhexidine
- pharmaceutical composition
- acceptable salt
- succinic acid
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/194—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having two or more carboxyl groups, e.g. succinic, maleic or phthalic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
- A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/30—Zinc; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицины, в частности к фармацевтической композиции для местного применения, обладающей антибактериальным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, фармацевтическому препарату для профилактики и лечения острых и хронических инфекций ротовой полости и горла, способу профилактики и лечения острых и хронических инфекций ротовой полости и горла, а также применению фармацевтической композиции в способе лечения и для приготовления фармацевтического препарата.The invention relates to medicine, in particular to a topical pharmaceutical composition having antibacterial, anti-inflammatory and immunomodulating effects, a pharmaceutical preparation for the prevention and treatment of acute and chronic infections of the oral cavity and throat, a method for the prevention and treatment of acute and chronic infections of the oral cavity and throat as well as the use of a pharmaceutical composition in a method of treatment and for the preparation of a pharmaceutical preparation.
Бактериальные инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей (ВДП) являются наиболее распространенными респираторными инфекциями (Белоусов Ю.Б., Омельяновский В.В. Клиническая фармакология болезней органов дыхания. М.: Универсум Паблишинг, 1996; Внутренние болезни./Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера и др. Кн. 4. М., "Медицина", 1994, с. 48).Bacterial infectious and inflammatory diseases of the upper respiratory tract (UR) are the most common respiratory infections (Belousov Yu.B., Omelyanovsky VV Clinical pharmacology of respiratory diseases. M: Universum Publishing, 1996; Internal diseases. / Ed. E Braunwald, C.J. Isselbacher et al. Book 4. M., "Medicine", 1994, p. 48).
Известно, что в лечении острых и хронических заболеваний ротовой полости и горла ведущее место занимают противомикробные препараты как системного, так и местного действия (Белоусов Ю.Б. Моисеев B.C., Липахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. М.: Фолиант, 2008; Внутренние болезни./ Под ред. Е. Браунвальда, К.Дж. Иссельбахера и др. Кн. 4. М.,"Медицина", 1994, с. 48; Ковалева Л.М, Ланцов А.А. Диагностика и лечение заболеваний глотки у детей. Спб., 1995, 97 с.). Проблемам местной терапии этой патологии уделяют в последние годы все больше внимания, поскольку доказано, что большинство антибиотиков плохо проникает в ткани ротовой полости и ВДП. Наиболее распространенной является группа антисептиков.It is known that in the treatment of acute and chronic diseases of the oral cavity and throat, antimicrobials of both systemic and local effects take a leading place (Belousov, Yu.B. Moiseev BC, Lipakhin VK, Clinical Pharmacology and Pharmacotherapy. M: Foliant, 2008 ; Internal diseases. / Under the editorship of E. Braunwald, C.J. Isselbacher et al. Book 4. M., "Medicine", 1994, S. 48; Kovaleva L.M., Lantsov A.A. Diagnosis and treatment diseases of the pharynx in children. St. Petersburg, 1995, 97 pp.). In recent years, more and more attention has been paid to the problems of local therapy of this pathology, since it is proved that most antibiotics penetrate poorly into the tissues of the oral cavity and the airborne diseases. The most common is a group of antiseptics.
Современный рынок лекарственных средств представляет достаточно широкий ассортимент препаратов для местного лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний слизистой оболочки рта и горла.The modern market for medicines represents a fairly wide range of drugs for the local treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral mucosa and throat.
Ниже представлен краткий обзор основных препаратов для лечения инфекций ротовой полости и глотки (см. Большая Российская Энциклопедия лекарственных средств. Т. 2., 2002. - 1000 с.; Государственный реестр лекарственных средств. Т. II. Официальное издание. «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздрава России. 2004, 2008. - 1791 с.; Регистр лекарственных средств России. 12-й вып.. Энциклопедия лекарств. – М.: РЛС-2005. - 2005. - 1440 с.; www.regmed.ru Государственный реестр лекарственных средств. 2009 г.).Below is a brief overview of the main drugs for the treatment of infections of the oral cavity and pharynx (see Big Russian Encyclopedia of Medicines. T. 2., 2002. - 1000 pp .; State Register of Medicines. T. II. Official publication. “Scientific Center for Expertise means of medical use "of the Ministry of Health of Russia. 2004, 2008. - 1791 p .; Register of Medicinal Products of Russia. 12th edition. Encyclopedia of medicines. - M .: RLS-2005. - 2005. - 1440 p.; www.regmed. Common crawl en State Register of Medicines. 2009).
Комбинированный препарат Стрепсилс с витамином С, содержащий 0,6 мг амилметакрезола, 100 мг аскорбиновой кислоты и 1,2 мг дихлорбензилового спирта, обладает противомикробным, противогрибковым, противовоспалительным и антиоксидантным действием. В качестве побочных эффектов указано на аллергические реакции.The combination drug Strepsils with vitamin C, containing 0.6 mg of amylmetacresol, 100 mg of ascorbic acid and 1.2 mg of dichlorobenzyl alcohol, has antimicrobial, antifungal, anti-inflammatory and antioxidant effects. Allergic reactions are indicated as side effects.
Комбинированный препарат Новосепт форте, содержащий 0,1 мг тетракаина, 1,5 мг хлорида цетилпиридиния и 13,3 мг сульфата цинка, обладает противомикробным, обезболивающим и иммуномодулирующим действием. В качестве побочных эффектов указаны кожная сыпь, гиперемия кожи лица, ангионевротический отек, онемение языка, тошнота.The combined drug Novosept forte, containing 0.1 mg of tetracaine, 1.5 mg of cetylpyridinium chloride and 13.3 mg of zinc sulfate, has an antimicrobial, analgesic and immunomodulating effect. Side effects include skin rashes, facial flushing, angioedema, numbness of the tongue, and nausea.
Комбинированный препарат Анти-Ангин, содержащий 2 мг хлоргексидина, 0,2 мг тетракаина и 50 мг аскорбиновой кислоты, оказывает противомикробное, обезболивающее и антиоксидантное действие. В качестве побочных эффектов указаны потеря вкуса, чувство онемения, аллергические реакции. Используемый в составе препарата тетракаин (местный анестетик) обладает очень высокой токсичностью.The combined preparation Anti-Angin, containing 2 mg of chlorhexidine, 0.2 mg of tetracaine and 50 mg of ascorbic acid, has an antimicrobial, analgesic and antioxidant effect. As side effects, loss of taste, numbness, allergic reactions are indicated. The tetracaine (local anesthetic) used in the preparation has a very high toxicity.
Комбинированный препарат Дрилл, содержащий 3 мг хлоргексидина, 0,2 мг тетракаина и 52,5 мг аскорбиновой кислоты, оказывает противомикробное, обезболивающее и антиоксидантное действие. В качестве побочных эффектов указаны кожная сыпь, гиперемия кожи лица, ангионевротический отек, онемение языка, окрашивание языка в коричневый цвет, дисбактериоз.The combined drug Drill, containing 3 mg of chlorhexidine, 0.2 mg of tetracaine and 52.5 mg of ascorbic acid, has an antimicrobial, analgesic and antioxidant effect. Side effects include skin rash, facial flushing, angioedema, numbness of the tongue, brown coloring of the tongue, and dysbiosis.
Комбинированный препарат Себидин, содержащий 5 мг хлоргексидина и 50 мг аскорбиновой кислоты, обладает противомикробным и антиоксидантным действием. В качестве побочных эффектов указаны тошнота, боли в эпигастральной области, аллергические реакции (кожная сыпь), нарушение вкуса, болезненность языка и слизистых оболочек, изменение цвета пломб и зубных протезов.The combined preparation of Sebidin, containing 5 mg of chlorhexidine and 50 mg of ascorbic acid, has an antimicrobial and antioxidant effect. Side effects include nausea, epigastric pain, allergic reactions (skin rash), taste disturbance, soreness of the tongue and mucous membranes, discoloration of fillings and dentures.
Несмотря на то, что выбор препаратов для местного применения велик, тем не менее, как следует из представленного выше обзора, не все они соответствуют требованиям, предъявляемым к средствам для лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей. Большинство препаратов вызывает серьезные побочные эффекты, обусловленные высоким содержанием антибактериального средства в их составе. В свою очередь, лечение хронических заболеваний слизистой оболочки ротовой полости и глотки, требующее применения длительных курсов различных препаратов, еще более усугубляет эти побочные эффекты и иммунодефицит, что способствует рецидивам заболевания и особенно недопустимо в детской практике (Ковалева Л.М, Ланцов А.А. Диагностика и лечение заболеваний глотки у детей. Спб., 1995, 97 с.).Despite the fact that the choice of drugs for topical use is great, nevertheless, as follows from the above review, not all of them meet the requirements for drugs for the treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the upper respiratory tract. Most drugs cause serious side effects due to the high content of antibacterial agents in their composition. In turn, the treatment of chronic diseases of the mucous membrane of the oral cavity and pharynx, requiring the use of long courses of various drugs, further aggravates these side effects and immunodeficiency, which contributes to relapse of the disease and is especially unacceptable in children's practice (Kovaleva L.M., Lantsov A.A. Diagnosis and treatment of diseases of the pharynx in children. St. Petersburg, 1995, 97 pp.).
Более того, в настоящее время практически не существует препаратов для рассасывания в ротовой полости, которые сочетали бы в себе противовоспалительную и обезболивающую активность с иммуномодулирующими свойствами. Важно, чтобы при производстве лекарственных препаратов для рассасывания учитывались их органолептические свойства. Кроме того, основы, используемые в производстве таких препаратов, не должны обладать высокой осмотической активностью, приводящей к высушиванию слизистых оболочек. Несмотря на это требование, многие производители в таблетках для рассасывания используют вещества, раздражающие слизистые оболочки. Кроме того, небезопасно применение основ, обладающих выраженной цитотоксической активностью. Так, например, бензалкония хлорид, наиболее часто входящий в состав некоторых препаратов (капель, спреев, аэрозолей) в дозе 0,01% оказывает выраженное цитостатическое действие на слизистые оболочки человека (De Saint Jean М., Brignol F., Bringuier A.F., Bauchet A., Feldmann G., Baudouin C. Effects of benzalconium chloride on growth and survial of Chang conjuctival cells. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1999 Mar, 40: 3, 619-30; Kuboyama Y., suzuki K., Hara T. Nasal lesions induced by intranasal administration of bensalconium chloride in rats. J. Toxicol Sci., 1997 May, 22: 2, 153-60). Доказана причастность бензалкония хлорида к развитию сквамозной клеточной метаплазии (Becquet F., Goldschild М., Moldovan M.S., Ettaiche M., Gastaud P., Baudouin C. Histopathological effects of topical ophthalmic preservatives on rats corneoconjuctival surface).Moreover, at the present time there are practically no drugs for resorption in the oral cavity that would combine anti-inflammatory and analgesic activity with immunomodulatory properties. It is important that in the manufacture of resorption drugs, their organoleptic properties are taken into account. In addition, the bases used in the manufacture of such preparations should not have high osmotic activity, leading to drying of the mucous membranes. Despite this requirement, many manufacturers in the tablets for resorption use substances that irritate the mucous membranes. In addition, the use of bases with pronounced cytotoxic activity is unsafe. For example, benzalkonium chloride, which is most often part of certain preparations (drops, sprays, aerosols) at a dose of 0.01%, has a pronounced cytostatic effect on the human mucous membranes (De Saint Jean M., Brignol F., Bringuier AF, Bauchet A., Feldmann G., Baudouin C. Effects of benzalconium chloride on growth and survial of Chang conjuctival cells. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1999 Mar, 40: 3, 619-30; Kuboyama Y., suzuki K., Hara T. Nasal lesions induced by intranasal administration of bensalconium chloride in rats. J. Toxicol Sci., 1997 May, 22: 2, 153-60). The involvement of benzalkonium chloride in the development of squamous cell metaplasia has been proven (Becquet F., Goldschild M., Moldovan M.S., Ettaiche M., Gastaud P., Baudouin C. Histopathological effects of topical ophthalmic preservatives on rats corneoconjuctival surface).
Таким образом, задача настоящего изобретения состояла в расширение арсенала средств, предназначенных для профилактики и лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки, которые были бы лишены основных недостатков, свойственных лекарственным препаратам, имеющимся на рынке фармацевтических средств.Thus, the objective of the present invention was to expand the arsenal of tools for the prevention and treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx, which would be devoid of the main disadvantages inherent in drugs on the pharmaceutical market.
Известно, что широко применяющиеся в настоящее время антибактериальные лекарственные средства, в частности такие, как хлоргексидин, амилметакрезол, грамицидин, цетилпиридиния хлорид, деквалиния хлорид, бензалкония хлорид и амбазон, обладают широким спектром бактерицидного действия в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных бактерий, трепонем, гонококков, трихомонад. Однако при этом применение таких антибактериальных средств сопряжено с возможностью проявления нежелательных побочных эффектов, обусловленных высоким содержанием активного компонента в составе фармацевтических препаратов. Кроме того, как правило, известные антибактериальные препараты не оказывают влияния на местный и общий иммунитет и не обладают противовоспалительным действием. В этой связи при разработке предложенного изобретения авторы изобретения исходили из необходимости, с одной стороны, сохранить высокий уровень бактерицидной активности, свойственный современным препаратам, а с другой стороны, избежать проявлений серьезных побочных эффектов, обусловленных высоким содержанием бактерицидного средства в этих препаратах, и, кроме того, обеспечить противовоспалительное, антиэкссудативное и иммуномодулирующее действие фармацевтического препарата.It is known that currently widely used antibacterial drugs, in particular, such as chlorhexidine, amylmethacresol, gramicidin, cetylpyridinium chloride, dequalinium chloride, benzalkonium chloride and ambazone, have a wide spectrum of bactericidal action against most gram-positive and gram-negative aerobic and treponem, gonococcus, trichomonas. However, the use of such antibacterial agents is associated with the possibility of undesirable side effects due to the high content of the active component in pharmaceutical preparations. In addition, as a rule, known antibacterial drugs do not affect local and general immunity and do not have anti-inflammatory effects. In this regard, when developing the proposed invention, the inventors proceeded from the need, on the one hand, to maintain a high level of bactericidal activity characteristic of modern drugs, and on the other hand, to avoid manifestations of serious side effects due to the high content of bactericidal agents in these drugs, and, in addition to Moreover, to provide anti-inflammatory, antiexudative and immunomodulatory effects of the pharmaceutical preparation.
Неожиданно авторы настоящего изобретения установили, что комбинация терапевтически эффективных количеств фармацевтически приемлемого соединения цинка, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли позволяют повысить эффективность действия антибактериальных лекарственных средств для местного применения и, как следствие, использовать эти антибактериальные средства в существенно более низких концентрациях в составе фармацевтических препаратов либо применять эти фармацевтические препараты в уменьшенных дозах.Unexpectedly, the authors of the present invention found that the combination of therapeutically effective amounts of a pharmaceutically acceptable compound of zinc, ascorbic acid or its pharmaceutically acceptable salt and succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt can increase the effectiveness of antibacterial drugs for topical use and, consequently, use these antibacterial agents in significantly lower concentrations in the composition of pharmaceuticals or apply these pharmaceuticals in reduced doses.
В частности, оказалось, что в присутствии указанной комбинации хлоргексидин сохраняет эффективное антибактериальное действие в существенно более низкой концентрации (не более чем 0,001 г), чем в составе известных фармацевтических препаратов. Это позволяет ослабить проявление нежелательных побочных эффектов, свойственных известным фармацевтическим препаратам и обусловленных присутствием в их составе антибактериального лекарственного средства.In particular, it turned out that in the presence of this combination, chlorhexidine retains an effective antibacterial effect in a significantly lower concentration (not more than 0.001 g) than in the composition of known pharmaceutical preparations. This allows you to reduce the manifestation of undesirable side effects inherent in known pharmaceutical preparations and due to the presence in their composition of an antibacterial drug.
Таким образом, поставленная задача была решена за счет сочетания в составе фармацевтической композиции антибактериального лекарственного средства с терапевтически эффективным количеством комбинации, содержащей фармацевтически приемлемое соединение цинка, аскорбиновую кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль и янтарную кислоту или ее фармацевтически приемлемую соль.Thus, the task was solved by combining an antibacterial drug in a pharmaceutical composition with a therapeutically effective amount of a combination containing a pharmaceutically acceptable zinc compound, ascorbic acid or its pharmaceutically acceptable salt and succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt.
Соответственно настоящее изобретение относится к комбинации для приготовления антибактериальной фармацевтической композиции для местного применения, содержащей терапевтически эффективные количества фармацевтически приемлемого соединения цинка, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли.Accordingly, the present invention relates to a combination for the preparation of a topical antibacterial pharmaceutical composition comprising therapeutically effective amounts of a pharmaceutically acceptable compound of zinc, ascorbic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and succinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
Предпочтительно комбинация содержит 0,01-0,2 г аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,005-0,2 г янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,0005-0,15 г фармацевтически приемлемого соединения цинка.Preferably, the combination contains 0.01-0.2 g of ascorbic acid or its pharmaceutically acceptable salt, 0.005-0.2 g of succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt, 0.0005-0.15 g of a pharmaceutically acceptable zinc compound.
Кроме того, настоящее изобретение относится к применению комбинации, содержащей терапевтически эффективные количества фармацевтически приемлемого соединения цинка, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, для повышения эффективности антибактериального лекарственного средства для местного применения.In addition, the present invention relates to the use of a combination containing therapeutically effective amounts of a pharmaceutically acceptable compound of zinc, ascorbic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and succinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, for increasing the effectiveness of an antibacterial topical preparation.
Предпочтительно антибактериальное средство выбирают из группы, включающей хлоргексидин, амилметакрезол, грамицидин, цетилпиридиния хлорид, деквалиния хлорид, бензалкония хлорид и амбазон. Еще более предпочтительно антибактериальное лекарственное средство представляет собой хлоргексидин биглюконат.Preferably, the antibacterial agent is selected from the group consisting of chlorhexidine, amylmethacresol, gramicidin, cetylpyridinium chloride, dequalinium chloride, benzalkonium chloride and ambazon. Even more preferably, the antibacterial drug is chlorhexidine bigluconate.
В другом аспекте предложенное изобретение относится к фармацевтической композиции для местного применения, обладающей антибактериальным, противовоспалительным и иммуномодулирующим действием, включающей терапевтически эффективное количество антибактериального лекарственного средства в сочетании с терапевтически эффективными количествами фармацевтически приемлемого соединения цинка, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемые добавки. Предпочтительно антибактериальное лекарственное средство выбирают из группы, содержащей хлоргексидин, амилметакрезол, грамицидин, цетилпиридиния хлорид, деквалиния хлорид, бензалкония хлорид и амбазон. Предложенная согласно настоящему изобретению фармацевтическая композиция может быть использована для профилактики и лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки. В частности, указанные заболевания выбирают из группы, включающей гингивит, стоматит, тонзиллит, фарингит, начальная стадия ангины, пародонтоз, состояние после экстракции зуба или тонзилэктомии, хронические заболевания носоглотки на фоне иммунодефицита после длительной антибиотикотерапии, химиотерапии и других иммунодепрессивных воздействий.In another aspect, the invention provides a topical pharmaceutical composition having an antibacterial, anti-inflammatory and immunomodulating effect, comprising a therapeutically effective amount of an antibacterial drug in combination with a therapeutically effective amount of a pharmaceutically acceptable compound of zinc, ascorbic acid or a pharmaceutically acceptable salt and succinic acid thereof or its pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutically acceptable s additive. Preferably, the antibacterial drug is selected from the group consisting of chlorhexidine, amylmethacresol, gramicidin, cetylpyridinium chloride, dequalinium chloride, benzalkonium chloride and ambazone. Proposed according to the present invention, the pharmaceutical composition can be used for the prevention and treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx. In particular, these diseases are selected from the group consisting of gingivitis, stomatitis, tonsillitis, pharyngitis, the initial stage of tonsillitis, periodontal disease, the condition after tooth extraction or tonsillectomy, chronic diseases of the nasopharynx during immunodeficiency after prolonged antibiotic therapy, chemotherapy and other immunosuppressive effects.
Предпочтительно фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению включает не более 0,001 г хлоргексидина биглюконата в пересчете на хлоргексидин в сочетании с терапевтически эффективными количествами фармацевтически приемлемого соединения цинка, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, и фармацевтически приемлемые добавки.Preferably, the pharmaceutical composition of the present invention comprises no more than 0.001 g of chlorhexidine bigluconate, calculated as chlorhexidine, in combination with therapeutically effective amounts of a pharmaceutically acceptable compound of zinc, ascorbic acid or its pharmaceutically acceptable salt and succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt, and pharmaceutically acceptable additives.
Наиболее предпочтительно, когда фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению содержит 0,001 г хлоргексидина биглюконата в пересчете на хлоргексидин, 0,01-0,2 г аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,005-0,2 г янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,0005-0,15 г фармацевтически приемлемого соединения цинка, и фармацевтически приемлемые добавки.Most preferably, when the pharmaceutical composition according to the present invention contains 0.001 g of chlorhexidine bigluconate in terms of chlorhexidine, 0.01-0.2 g of ascorbic acid or its pharmaceutically acceptable salt, 0.005-0.2 g of succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt, 0 , 0005-0.15 g of a pharmaceutically acceptable zinc compound, and pharmaceutically acceptable additives.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному фармацевтическому препарату для местного применения, предназначенному для профилактики и лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки, содержащему 0,001 г хлоргексидина биглюконата в пересчете на хлоргексидин, 0,01-0,2 г аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,005-0,2 г янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,0005-0,15 г фармацевтически приемлемого соединения цинка и фармацевтически приемлемые добавки.In another aspect, the present invention relates to a combined topical pharmaceutical preparation for the prevention and treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx, containing 0.001 g of chlorhexidine bigluconate in terms of chlorhexidine, 0.01-0.2 g ascorbic acid or its pharmaceutically acceptable salt, 0.005-0.2 g of succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt, 0.0005-0.15 g of a pharmaceutically acceptable zinc compound and pharmaceutically acceptable bum additives.
В предпочтительном варианте предложенный комбинированный фармацевтический препарат содержит хлоргексидин биглюконат (в пересчете на хлоргексидин)- 0,001 г, аскорбиновую кислоту - 0,075 г, янтарную кислоту - 0,025 г, окись цинка - 0,005 г, микрокристаллическую целлюлозу (МКЦ) - 0,050 г, манит - 0,378 г, аспартам - 0,003 г, ароматизатор - 0,006 г, какао порошок - 0,030 г, гидроксипропилцеллюлозу (ГПЦ) - 0,015 г и натрия фумарил стеарат - 0,012 г.In a preferred embodiment, the proposed combined pharmaceutical preparation contains chlorhexidine bigluconate (in terms of chlorhexidine) - 0.001 g, ascorbic acid - 0.075 g, succinic acid - 0.025 g, zinc oxide - 0.005 g, microcrystalline cellulose (MCC) - 0.050 g, beckon - 0.378 g, aspartame - 0.003 g, flavoring agent - 0.006 g, cocoa powder - 0.030 g, hydroxypropyl cellulose (GOC) - 0.015 g and sodium fumaryl stearate - 0.012 g.
В предпочтительном варианте комбинированный фармацевтический препарат может быть приготовлен в форме таблеток для рассасывания, пастилок, леденцов, капель для орошения слизистых оболочек, геля для нанесения на десны, спрея для орошения слизистых оболочек рта и глотки и пластыря для аппликации на десны.In a preferred embodiment, the combined pharmaceutical preparation can be prepared in the form of lozenges, lozenges, lozenges, drops for irrigation of the mucous membranes, gel for application to the gums, spray for irrigation of the mucous membranes of the mouth and throat and patch for application to the gums.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному фармацевтическому препарату для местного применения, предназначенному для профилактики и лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки, содержащему 0,0006 г амилметакрезола, 0,01-0,2 г аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,005-0,2 г янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,0005-0,15 г фармацевтически приемлемого соединения цинка, 0,0012 г дихлорбензилового спирта и фармацевтически приемлемые добавки.In another aspect, the present invention relates to a combined topical pharmaceutical preparation for the prevention and treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx, containing 0.0006 g of amylmethacresol, 0.01-0.2 g of ascorbic acid, or its pharmaceutically acceptable salt, 0.005-0.2 g of succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt, 0.0005-0.15 g of a pharmaceutically acceptable zinc compound, 0.0012 g of dichlorobenzyl alcohol and pharmaceutically acceptable additives.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному фармацевтическому препарату для местного применения, предназначенному для профилактики и лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки, содержащему 0,0015-0,003 грамицидина и/или 0,001 г цетилпиридиния хлорида, 0,01-0,2 г аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,005-0,2 г янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,0005-0,15 г фармацевтически приемлемого соединения цинка и фармацевтически приемлемые добавки.In another aspect, the present invention relates to a combined topical pharmaceutical preparation for the prophylaxis and treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx, containing 0.0015-0.003 gramicidin and / or 0.001 g cetylpyridinium chloride, 0.01 -0.2 g of ascorbic acid or its pharmaceutically acceptable salt, 0.005-0.2 g of succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt, 0.0005-0.15 g of a pharmaceutically acceptable zinc compound and pharmaceutically acceptable additives.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному фармацевтическому препарату для местного применения, предназначенному для профилактики и лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки, содержащему 0,00025 г деквалиния хлорида, 0,01-0,2 г аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,005-0,2 г янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,0005-0,15 г фармацевтически приемлемого соединения цинка и фармацевтически приемлемые добавки.In another aspect, the present invention relates to a combination topical pharmaceutical preparation for the prophylaxis and treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx, containing 0.00025 g of dequalinium chloride, 0.01-0.2 g of ascorbic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 0.005-0.2 g of succinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 0.0005-0.15 g of a pharmaceutically acceptable zinc compound, and pharmaceutically acceptable additives.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному фармацевтическому препарату для местного применения, предназначенному для профилактики и лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки, содержащему 0,001 г бензалкония хлорида, 0,01-0,2 г аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,005-0,2 г янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,0005-0,15 г фармацевтически приемлемого соединения цинка и фармацевтически приемлемые добавки.In another aspect, the present invention relates to a combined topical pharmaceutical preparation for the prophylaxis and treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx, containing 0.001 g of benzalkonium chloride, 0.01-0.2 g of ascorbic acid or its a pharmaceutically acceptable salt, 0.005-0.2 g of succinic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, 0.0005-0.15 g of a pharmaceutically acceptable zinc compound, and pharmaceutically acceptable additives.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к комбинированному фармацевтическому препарату для местного применения, предназначенному для профилактики и лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки, содержащему 0,01 г амбазона, 0,01-0,2 г аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,005-0,2 г янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, 0,0005-0,15 г фармацевтически приемлемого соединения цинка и фармацевтически приемлемые добавки.In another aspect, the present invention relates to a combination topical pharmaceutical preparation for the prevention and treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx, containing 0.01 g of ambazon, 0.01-0.2 g of ascorbic acid, or its pharmaceutically acceptable salt, 0.005-0.2 g of succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt, 0.0005-0.15 g of a pharmaceutically acceptable zinc compound and pharmaceutically acceptable additives.
Предпочтительно предложенные фармацевтические препараты готовят в форме таблеток для рассасывания, пастилок, леденцов, капель для орошения слизистых оболочек, геля для нанесения на десны, спрея для орошения слизистых оболочек рта и глотки и пластыря для аппликации на десны.Preferably, the pharmaceutical preparations according to the invention are prepared in the form of lozenges, lozenges, lozenges, drops for irrigation of the mucous membranes, a gel for application to the gums, a spray for irrigation of the mucous membranes of the mouth and throat and a patch for application to the gums.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к способу профилактики или лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки, включающему местное нанесение фармацевтической композиции по настоящему изобретению или фармацевтического препарата по настоящему изобретению.In another aspect, the present invention relates to a method for the prevention or treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx, comprising topical application of the pharmaceutical composition of the present invention or the pharmaceutical preparation of the present invention.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции по настоящему изобретению для приготовления фармацевтического препарата местного применения, предназначенного для профилактики и лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки.In another aspect, the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition of the present invention for the preparation of a topical pharmaceutical preparation for the prophylaxis and treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx.
В еще одном аспекте настоящее изобретение относится к применению фармацевтической композиции по настоящему изобретению для профилактики или лечения острых и хронических инфекционно-воспалительных заболеваний полости рта и носоглотки.In another aspect, the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition of the present invention for the prophylaxis or treatment of acute and chronic infectious and inflammatory diseases of the oral cavity and nasopharynx.
Фармацевтическую композицию и комбинированный фармацевтический препарат согласно настоящему изобретению получают путем объединения терапевтически эффективного количества антибактериального лекарственного средства и комбинации, содержащей терапевтически эффективные количества фармацевтически приемлемого соединения цинка, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли, с фармацевтически приемлемыми добавками. Объединение компонентов и приготовление лекарственных форм осуществляют с использованием любой подходящей технологии, известной специалисту, предпочтительно, путем объединения терапевтически эффективных количеств препаратов, выпускаемых в промышленных масштабах. При этом терапевтически эффективные количества компонентов выбирают в зависимости от конкретной области назначения фармацевтической композиции и ее лекарственной формы. В частности для приготовления фармацевтической композиции, содержащей хлоргексидин биглюконат, можно объединять в терапевтически эффективных количествах готовые лекарственные формы, использующихся по показаниям для хлоргексидина биглюконата - в качестве лечебно-профилактического средства при различных инфекциях, для антисептической обработки и дезинфекции и в составе комбинированных препаратов для лечения инфекций носоглотки; для окиси цинка - в качестве подсушивающего, адсорбирующего, вяжущего и антисептического средства; для аскорбиновой кислоты - в качестве средства для лечения и профилактика гипо- и авитаминоза С, состояния повышенной потребности в аскорбиновой кислоте; и для янтарной кислоты - в качестве средства для повышения неспецифической реактивности организма, профилактики опьянения, астеновегетативного синдрома (9-11).The pharmaceutical composition and the combined pharmaceutical preparation according to the present invention is obtained by combining a therapeutically effective amount of an antibacterial drug and a combination containing therapeutically effective amounts of a pharmaceutically acceptable compound of zinc, ascorbic acid or its pharmaceutically acceptable salt and succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt, with pharmaceutically acceptable additives . The combination of the components and the preparation of dosage forms is carried out using any suitable technology known to the person skilled in the art, preferably by combining therapeutically effective amounts of preparations commercially available. In this case, therapeutically effective amounts of the components are selected depending on the specific area of destination of the pharmaceutical composition and its dosage form. In particular, for the preparation of a pharmaceutical composition containing chlorhexidine bigluconate, it is possible to combine finished dosage forms in therapeutically effective amounts, which are used according to the indications for chlorhexidine bigluconate - as a therapeutic and prophylactic agent for various infections, for antiseptic treatment and disinfection, and as part of combined preparations for the treatment of nasopharyngeal infections; for zinc oxide - as a drying, adsorbing, astringent and antiseptic; for ascorbic acid - as a means for the treatment and prevention of hypo- and vitamin deficiency C, a state of increased need for ascorbic acid; and for succinic acid - as a means to increase nonspecific reactivity of the body, prevention of intoxication, asthenovegetative syndrome (9-11).
Далее представлена краткая характеристика действующих веществ, используемых в составе фармацевтических композиций по настоящему изобретению.The following is a brief description of the active substances used in the pharmaceutical compositions of the present invention.
Аскорбиновая кислота или γ-лактон 2,3-дегидро-L-гулоновой кислоты относится к фармакологической группе витаминов (Регистр лекарственных средств России. 14-й вып. Энциклопедия лекарств. – М.: РЛС-2006, 2005, с. 100). В составе фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению аскорбиновая кислота может применяться в форме фармацевтически приемлемых солей, например, солей щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как соли натрия, кальция и магния.Ascorbic acid or γ-lactone of 2,3-dehydro-L-gulonic acid belongs to the pharmacological group of vitamins (Russian Medicines Register. 14th edition of the Encyclopedia of Medicines. - M .: RLS-2006, 2005, p. 100). In the pharmaceutical composition of the present invention, ascorbic acid can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts, for example, alkali or alkaline earth metal salts, such as sodium, calcium and magnesium salts.
Янтарная кислота используется в качестве антигипоксического, антиоксидантного, цитопротекторного средства и диуретика умеренного действия (Терапевтическое действие янтарной кислоты./Под ред. Кондрашова М.Н., Пущино, 1976). В составе фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению янтарная кислота может применяться в форме фармацевтически приемлемых солей, например солей щелочных или щелочно-земельных металлов, таких как соли натрия, кальция и магния.Succinic acid is used as an antihypoxic, antioxidant, cytoprotective agent and moderate-acting diuretic (Therapeutic effect of succinic acid. / Ed. By Kondrashov MN, Pushchino, 1976). In the pharmaceutical composition of the present invention, succinic acid can be used in the form of pharmaceutically acceptable salts, for example, alkali or alkaline earth metal salts, such as sodium, calcium and magnesium salts.
Фармацевтически приемлемые соединения цинка включают окись цинка и фармацевтически приемлемые соли цинка, например такие, как сульфат цинка, хлорид цинка, ацетат цинка. Наиболее предпочтительна окись цинка, которая представляет собой известный антисептик и дезинфицирующее средство (Государственная фармакопея, десятое издание, 1968).Pharmaceutically acceptable zinc compounds include zinc oxide and pharmaceutically acceptable zinc salts, for example, such as zinc sulfate, zinc chloride, zinc acetate. Most preferred is zinc oxide, which is a well-known antiseptic and disinfectant (State Pharmacopoeia, tenth edition, 1968).
Хлоргексидин или 1,6-ди-(пара-хлорфенилбигуанидино)-гексан, выпускается в виде биглюконата, и представляет собой известное антисептическое средство (Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 2008 г.).Chlorhexidine or 1,6-di- (para-chlorophenylbiguanidino) -hexane, is available in the form of a bigluconate, and is a well-known antiseptic (Vidal. Medicines in Russia: A Handbook. M .: AstraFarmService, 2008).
Амилметакрезол представляет собой известное антисептическое средство, которое применяется местно в виде таблеток для рассасывания при инфекционно-воспалительных заболеваниях полости рта (Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М., Россия, 2009 г.).Amylmethacresol is a well-known antiseptic that is applied topically in the form of tablets for resorption in infectious and inflammatory diseases of the oral cavity (Vidal. Medications in Russia: A Handbook. M., Russia, 2009).
Грамицидин представляет собой известный антибиотик для наружного и местного применения (Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 1999 г.).Gramicidin is a well-known antibiotic for topical and topical use (Vidal. Medications in Russia: A Guide. M: AstraFarmService, 1999).
Цетилпиридиний хлорид представляет собой известное антисептическое средство, обладает антимикробной активностью в отношении грамположительных и в меньшей степени грамотрицательных бактерий (Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 1999 г.).Cetylpyridinium chloride is a well-known antiseptic, has antimicrobial activity against gram-positive and, to a lesser extent, gram-negative bacteria (Vidal. Medications in Russia: A Guide. M: AstraFarmService, 1999).
Деквалиния хлорид представляет собой антисептик местного применения в ЛОР-практике (Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М., Россия, 2009 г.).Dequalinium chloride is a topical antiseptic in ENT practice (Vidal. Medications in Russia: A Handbook. M., Russia, 2009).
Бензалкония хлорид представляет собой известное антисептическое средство для наружного применения (Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 1999 г.).Benzalkonium chloride is a well-known antiseptic for external use (Vidal. Medications in Russia: A Guide. M: AstraPharmService, 1999).
Амбазон представляет собой известное антисептическое средство для местного применения в ЛОР-практике и стоматологии (Видаль. Лекарственные препараты в России: Справочник. М.: АстраФармСервис, 1999 г.).Ambazone is a well-known antiseptic for topical use in ENT practice and dentistry (Vidal. Medications in Russia: A Handbook. M: AstraFarmService, 1999).
Примеры, подтверждающие эффективность применяемой комбинации в качестве средства для профилактики и лечения инфекций ротовой полости и глотки, приведены ниже.Examples confirming the effectiveness of the combination used as a means for the prevention and treatment of infections of the oral cavity and pharynx are given below.
Объектами исследования служили субстанции таблеток для рассасывания следующего состава:The subjects of the study were the substance of the tablets for resorption of the following composition:
Смесь №1 (или ПС), гMix No. 1 (or PS), g
Смесь №2 (или БЯМ), гMixture No. 2 (or BYM), g
Смесь №3 (или ВЯС), гMix No. 3 (or VYaS), g
Смесь №4, гMix No. 4, g
Смесь №5, гMix No. 5, g
Смесь №6, гMix No. 6, g
Смесь №7, гMixture No. 7, g
Смесь №8, гMix No. 8, g
Смесь №9, гMixture No. 9, g
Смесь №10, гMixture No. 10, g
Пример 1. Бактерицидная эффективность фармацевтической композиции в сравнении с хлоргексидином in vitroExample 1. The bactericidal effectiveness of the pharmaceutical composition in comparison with chlorhexidine in vitro
Для исследования использовали мясо-пептонный бульон с содержанием 1,20-1,40 г/л аминного азота, рН 7,2-7,4 и жидкую среду Сабуро для грибов. Для приготовления основных растворов исследуемые препараты растворяли в стерильной воде, очищенной так, чтобы получить 10% суспензию препарата (концентрация хлоргексидина составила в смеси No. 1 - 0,017%, в смеси No. 2 - 0,083%, в смеси No. 3 - 0,050%). Их антимикробную активность сравнивали с хлоргексидином в эквивалентных концентрациях.For the study used meat-peptone broth with a content of 1.20-1.40 g / l of amine nitrogen, pH 7.2-7.4 and Sabouraud's liquid medium for mushrooms. To prepare the main solutions, the studied preparations were dissolved in sterile water, purified so as to obtain a 10% suspension of the drug (the concentration of chlorhexidine in the mixture No. 1 was 0.017%, in the mixture No. 2 it was 0.083%, and in the mixture No. 3 it was 0.050% ) Their antimicrobial activity was compared with chlorhexidine in equivalent concentrations.
Разведения препаратов готовили путем разбавления основного раствора бульоном или средой Сабуро, постепенно снижая концентрацию действующих веществ с шагом в 2 раза. Количество пробирок в ряду 10. Из предпоследней пробирки 1 мл смеси удаляют, в последнюю пробирку препарат не добавляют (контроль).Dilutions of the preparations were prepared by diluting the stock solution with broth or Saburo medium, gradually reducing the concentration of active substances in 2-fold increments. The number of tubes in the row 10. From the penultimate tube, 1 ml of the mixture is removed, the drug is not added to the last tube (control).
Испытуемые микроорганизмы (суточные агаровые культуры) разводят бульоном до 105-107 микробных тел в 1 мл и вносят по 1 мл во все пробирки с разведениями препарата и в контрольную. Испытания проводили на культурах тест-микроорганизмов (Staphylococcus aureus АТСС 6538 -Р, Escherichia coli АТСС 259222). Посевы инкубировали при 37°С до появления роста в контроле. Отмечали последнюю пробирку с задержкой роста микробов. Концентрация препарата в этой пробирке является минимальной ингибирующей для испытуемого штамма микроорганизма (МИК в мкг/мл или ЕД/мл). Из пробирок делали посевы на агаризированные среды (МПА) и Сабуро.The test microorganisms (daily agar cultures) are diluted with broth to 10 5 -10 7 microbial bodies in 1 ml and 1 ml are added to all test tubes with dilutions of the drug and to the control. The tests were carried out on cultures of test microorganisms (Staphylococcus aureus ATCC 6538-P, Escherichia coli ATCC 259222). Crops were incubated at 37 ° C until growth in the control appeared. The last tube with microbial growth inhibition was noted. The concentration of the drug in this test tube is the minimum inhibitory for the test microorganism strain (MIC in μg / ml or U / ml). The tubes were seeded on agarized media (MPA) and Saburo.
Сравнение бактерицидных свойств различных составов таблеток для рассасывания проводили в условиях in vitro. Результаты представлены в таблицах 1 и 2.Comparison of the bactericidal properties of various compositions of the tablets for resorption was carried out in vitro. The results are presented in tables 1 and 2.
Таким образом, доказано наличие бактерицидного действия у разработанной композиции, сопоставимое с действием хлоргексидина биглюконата.Thus, the presence of a bactericidal effect in the developed composition is proved to be comparable with the action of chlorhexidine bigluconate.
Пример 2. Антиэкссудативные свойства фармацевтической композиции в сравнении с хлоргексидином на модели каррагенинового отека лапы у крысExample 2. Antiexudative properties of the pharmaceutical composition in comparison with chlorhexidine in rat carrageenin paw edema
Острую воспалительную реакцию воспроизводили субплантарным введением 0,1 мл 1% раствора каррагенина. Исследуемые препараты вводили перорально за 1 час до моделирования отека. Контрольным животным вводили эквиобъемное количество воды очищенной. Выраженность экссудативного компонента воспалительной реакции оценивали через 3 часа после индукции воспаления по изменению объема лапы (онкометрически).The acute inflammatory response was reproduced by subplant implantation of 0.1 ml of a 1% carrageenin solution. The studied drugs were administered orally 1 hour before the simulation of edema. The control animals were injected with an equivolume amount of purified water. The severity of the exudative component of the inflammatory reaction was evaluated 3 hours after the induction of inflammation by the change in the volume of the paw (onkometrically).
Опыты поставлены на 60 нелинейных крысах-самцах массой тела 180-200 г. Результаты представлены в таблице 3.The experiments were performed on 60 non-linear male rats weighing 180-200 g. The results are presented in table 3.
Анализ полученных данных показал, что разработанная композиция проявляет антиэкссудативный эффект, снижая степень отека конечности на 19%. У животных, получавших препараты хлоргексидин и другие варианты композиций, не выявлено отличий по сравнению с контролем.Analysis of the data showed that the developed composition exhibits an antiexudative effect, reducing the degree of limb edema by 19%. In animals treated with chlorhexidine preparations and other compositions, there were no differences compared with the control.
Пример 3. Антипролиферативные свойства фармацевтической композиции в сравнении с хлоргексидином на модели «Хлопковой» гранулемыExample 3. Antiproliferative properties of the pharmaceutical composition in comparison with chlorhexidine in the "Cotton" granuloma model
С целью оценки антипролиферативной активности препаратов воспаление моделировали у крыс путем введения в подкожную клетчатку на спине стерильного хлопкового шарика. Через 24 часа после имплантации шарика вводили исследуемый препарат и препарат сравнения хлоргексидин. Исследуемые препараты вводили в течение 7 дней перорально. Крысам контрольной группы вводили воду очищенную. По окончании терапии у животных под наркозом вырезали грануляционный карман с прилежащими тканями. Аккуратно выделяли гранулему, высушивали ее до постоянной массы и взвешивали, вычитая массу внесенного хлопкового шарика. Рассчитывали степень угнетения пролиферации в % в опытных и контрольной группах.In order to evaluate the antiproliferative activity of the preparations, the inflammation was modeled in rats by introducing a sterile cotton ball into the subcutaneous tissue on the back. 24 hours after implantation of the ball, the test drug and the chlorhexidine comparison drug were administered. The studied drugs were administered orally for 7 days. The rats of the control group were treated with purified water. At the end of therapy, a granulation pocket with adjacent tissues was cut out under anesthesia in animals. The granuloma was carefully isolated, dried to a constant mass, and weighed by subtracting the mass of the introduced cotton ball. The degree of inhibition of proliferation in% in the experimental and control groups was calculated.
Достоверных различий в антипролиферативном действии исследуемых препаратов и хлоргексидина биглюконата по сравнению с контролем не выявлено.There were no significant differences in the antiproliferative effect of the studied drugs and chlorhexidine bigluconate compared with the control.
Пример 4. Антиэкссудативные свойства фармацевтической композиции в сравнении с хлоргексидином на модели линейных кожных ранExample 4. Antiexudative properties of the pharmaceutical composition in comparison with chlorhexidine in a linear model of skin wounds
Влияние препаратов на фазу регенерации осуществляли на модели линейных кожных ран у крыс. Животным под наркозом на спине наносили линейную рану длиной 5 см в продольном направлении до собственной фасции. Края раны сближали, накладывали три шва на равном расстоянии друг от друга. Исследуемые препараты и мазевую основу наносили через 24 часа и ежедневно на протяжении 7 дней. Одновременно следили за процессом заживления линейных дефектов, обращая внимание на:The effect of the preparations on the regeneration phase was carried out on a model of linear skin wounds in rats. Animals under anesthesia on the back were applied a linear wound 5 cm long in the longitudinal direction to their own fascia. The edges of the wound brought together, put three stitches at an equal distance from each other. The studied preparations and ointment base were applied after 24 hours and daily for 7 days. At the same time we monitored the healing process of linear defects, paying attention to:
время смыкания краев раны;closing time of the edges of the wound;
наличие раневого отделяемого;the presence of wound discharge;
выраженность отека;severity of edema;
время образования корочки;crust formation time;
утолщение околораневой кожной складки;thickening of the near-wound skin fold;
воспаленность краев раны.sore edges of the wound.
На 8-й день после нанесения раны животных подвергали эвтаназии и проводили тензиометрию ран для определения прочности образовавшегося рубца. Для этого участок кожи в области спины длиной 2 см, шириной 3 см (по 1,5 см с каждой стороны от шва) фиксировали одним концом к неподвижной части тензиометра, а другим - к каретке с грузом, массу которого постепенно увеличивали до достижения разрыва рубца. Высокая масса груза, необходимая для разрыва ткани, свидетельствовала о зрелости и прочности сформированного рубца.On the 8th day after wounding, the animals were euthanized and wound tensiometry was performed to determine the strength of the scar formed. For this, the skin in the back area 2 cm long, 3 cm wide (1.5 cm on each side of the seam) was fixed with one end to the fixed part of the tensiometer, and the other to the carriage with a load, the mass of which was gradually increased until the scar was ruptured . The high mass of the load needed to rupture the tissue testified to the maturity and strength of the formed scar.
Изучаемые препараты не влияли на прочность рубца на модели линейных кожных ран. Имела место тенденция к увеличению прочности рубца у животных, получавших препарат ПС в дозе 308 мг/кг.The studied drugs did not affect the strength of the scar on the model of linear skin wounds. There was a tendency to increase scar strength in animals treated with PS at a dose of 308 mg / kg.
Гистологическое исследование раневых дефектов проводили на 8-е сутки. Исследовали гистологические препараты (далее срезы). Из каждой группы изучали по 3 раневых дефекта от 3 животных.Histological examination of wound defects was performed on the 8th day. We examined histological preparations (hereinafter sections). From each group, 3 wound defects from 3 animals were studied.
Крыс подвергали эвтаназии при помощи эфирного наркоза. Для исследования вырезали блоки, включающие область механического повреждения кожи и подлежащей гиподермы. Материал фиксировали в 10% формалине и заливали в парафин. Срезы окрашивали гематоксилин-эозином.Rats were euthanized with ether anesthesia. For the study, blocks were cut out, including the area of mechanical damage to the skin and the underlying hypodermis. The material was fixed in 10% formalin and embedded in paraffin. Sections were stained with hematoxylin-eosin.
Результатыresults
При просмотре срезов кожи в области механического повреждения у крыс всех групп наблюдали развитие зрелой грануляционной ткани, состоящей из большого количества клеток фибробластического ряда и тонких коллагеновых волокон формирование рубца. Полиморфноядерные лейкоциты среди грануляционной ткани были единичными. Различий между группами не выявлено.When viewing skin sections in the area of mechanical damage in rats of all groups, the development of mature granulation tissue was observed, consisting of a large number of fibroblast cells and thin collagen fibers, scar formation. Polymorphonuclear leukocytes among granulation tissue were single. There were no differences between the groups.
У части крыс, получавших хлоргексидин биглюконат в дозе 2,6 мг/кг, в грануляционной ткани наблюдали полнокровие, среди клеток фибробластического ряда были выявлены полиморфноядерные лейкоциты. Поверхность ран была эпителизирована неполностью.In some rats treated with chlorhexidine bigluconate at a dose of 2.6 mg / kg, plethora was observed in granulation tissue, polymorphonuclear leukocytes were detected among fibroblast cells. The surface of the wounds was not completely epithelized.
Пример 5. Позитивное влияние предлагаемой фармацевтической композиции на иммунную систему в реакции гемагглютинацииExample 5. The positive effect of the proposed pharmaceutical composition on the immune system in the hemagglutination reaction
Эксперименты поставлены на 88 мышах самцах линии Balb/c массой тела 18-20 г. Экспериментальные животные были разделены на 11 групп: 1 - контроль (без лечения); 2 - лечение препаратом сравнения - цинка окисью в дозе 3,6 мг/кг; 3 - лечение препаратом сравнения - цинка окисью в дозе 11 мг/кг; 4 - лечение хлоргексидина биглюконатом в дозе 0,4 мг/кг; 5 - лечение хлоргексидина биглюконатом в дозе 2,6 мг/кг; 6 - лечение препаратом №1, в дозе 430 мг/кг; 7 - лечение препаратом №1 в дозе 643 мг/кг; 8 - лечение препаратом №2 в дозе 430 мг/кг; 9 - лечение препаратом №2 в дозе 643 мг/кг; 10 - лечение препаратом №3 в дозе 430 мг/кг; 11 - лечение препаратом №3 в дозе 643 мг/кг. Каждая группа содержала по 8 мышей (n=8). Результаты представлены в таблице 6.The experiments were performed on 88 mice of Balb / c males weighing 18-20 g. The experimental animals were divided into 11 groups: 1 - control (without treatment); 2 - treatment with a reference preparation - zinc oxide at a dose of 3.6 mg / kg; 3 - treatment with a reference preparation - zinc oxide at a dose of 11 mg / kg; 4 - treatment of chlorhexidine with bigluconate at a dose of 0.4 mg / kg; 5 - treatment of chlorhexidine with bigluconate at a dose of 2.6 mg / kg; 6 - treatment with drug No. 1, at a dose of 430 mg / kg; 7 - treatment with drug No. 1 at a dose of 643 mg / kg; 8 - treatment with drug No. 2 at a dose of 430 mg / kg; 9 - treatment with drug No. 2 at a dose of 643 mg / kg; 10 - treatment with drug No. 3 at a dose of 430 mg / kg; 11 - treatment with drug No. 3 at a dose of 643 mg / kg. Each group contained 8 mice (n = 8). The results are presented in table 6.
Окись цинка в дозе 11 мг/кг активирует продукцию антител. У состава №1 в дозе 643 мг/кг выявлено влияние на антителообразование, близкое к действию препарата сравнения, а при введении его в дозе 430 мг/кг отмечена тенденция к активации антителообразования.Zinc oxide at a dose of 11 mg / kg activates the production of antibodies. The composition No. 1 at a dose of 643 mg / kg showed an effect on antibody formation close to the effect of the reference drug, and when administered at a dose of 430 mg / kg, a tendency toward activation of antibody formation was noted.
Результаты проведенного эксперимента свидетельствуют о том, что разработанная фармацевтическая композиция активирует антителообразование. Остальные составы таким эффектом не обладали.The results of the experiment indicate that the developed pharmaceutical composition activates antibody formation. The remaining compounds did not have such an effect.
Пример 6. Оценка фагоцитарной активностиExample 6. Evaluation of phagocytic activity
Экспериментальное исследование проводили на 72 половозрелых мышах линии Balb/с массой тела 18-20 г. Экспериментальные животные были разделены на 9 групп: 1 - контроль (без лечения); 2 - лечение препаратом сравнения - цинком в дозе 3,6 мг/кг; 3 - лечение препаратом сравнения - цинком в дозе 11 мг/кг; 4 лечение препаратом ПС в дозе 4 30 мг/кг; 5 - лечение препаратом ПС в дозе 643 мг/кг; 6 - лечение препаратом БЯМ в дозе 430 мг/кг; 7 - лечение препаратом БЯМ в дозе 643 мг/кг; 8 - лечение препаратом БЯС в дозе 430 мг/кг; 9 - лечение препаратом БЯС, в дозе 643 мг/кг. Каждая группа содержала по 8 мышей (n=8).An experimental study was conducted on 72 sexually mature Balb / mice with a body weight of 18-20 g. The experimental animals were divided into 9 groups: 1 - control (without treatment); 2 - treatment with a reference drug - zinc at a dose of 3.6 mg / kg; 3 - treatment with a reference drug - zinc at a dose of 11 mg / kg; 4 treatment with the drug PS at a dose of 4 30 mg / kg; 5 - treatment with PS at a dose of 643 mg / kg; 6 - treatment with the drug BNM at a dose of 430 mg / kg; 7 - treatment with the drug BNM at a dose of 643 mg / kg; 8 - treatment with the drug SNF at a dose of 430 mg / kg; 9 - treatment with BNS, at a dose of 643 mg / kg. Each group contained 8 mice (n = 8).
По окончании 5 дневного внутрижелудочного введения исследуемых препаратов через 24 часа оценивали фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов по интенсивности захвата ими частиц туши, введенной животным внутрибрюшинно в виде 0,05% суспензии в объеме 2 мл. Через 10 мин брюшную полость промывали 5 мл изотонического раствора хлорида натрия. Полученные таким образом клетки перитонеального экссудата (КПЭ) трижды отмывали, а затем ресуспендировали в 1-2 мл физиологического раствора. Далее клетки осаждали центрифугированием, супернатант удаляли. Результаты реакции оценивали под микроскопом «Биолан». Определяли фагоцитарное число - процент фагоцитирующих клеток на 100 клеток.At the end of the 5 day intragastric administration of the studied drugs, after 24 hours, the phagocytic activity of peritoneal macrophages was evaluated by the intensity of their capture of carcass particles, introduced by animals intraperitoneally in the form of a 0.05% suspension in a volume of 2 ml. After 10 min, the abdominal cavity was washed with 5 ml of isotonic sodium chloride solution. The peritoneal exudate (KPI) cells thus obtained were washed three times, and then resuspended in 1-2 ml of physiological saline. Then the cells were precipitated by centrifugation, the supernatant was removed. The reaction results were evaluated under a Biolan microscope. The phagocytic number was determined - the percentage of phagocytic cells per 100 cells.
Результаты исследования влияния препаратов цинка, ПС, БЯМ и БЯС на фагоцитарную активность макрофагов показали, что цинка оксид в дозе 11 мг/кг и ПС в дозе 643 мг/кг активируют процессы фагоцитоза в 1,7 и в 1,3 раза соответственно по отношению к контрольной группе животных.The results of a study of the effect of zinc, PS, BYN and BYS preparations on the phagocytic activity of macrophages showed that zinc oxide at a dose of 11 mg / kg and PS at a dose of 643 mg / kg activate phagocytosis processes by 1.7 and 1.3 times, respectively, with respect to to the control group of animals.
Таким образом, проведенные исследования сравнительной активности показали, что предложенная фармацевтическая композиция обладает достаточно высоким уровнем бактерицидного действия несмотря на очень низкое содержание хлоргексидина (не более 0,001 г). Кроме того, сочетание хлоргексидина с окисью цинка, аскорбиновой кислотой и янтарной кислотой обеспечило иммуномодулирующее и антиэкссудативное действие фармацевтической композиции. Сочетание бактерицидного и антиэкссудативного эффекта со способностью активизировать антителообразование и фагоцитоз является особо ценным, поскольку именно эти свойства необходимы препарату, применяемому на ранних стадиях острых инфекционно-воспалительных респираторных заболеваний. Среди применяемых по аналогичным показаниям средств, препараты обладающие такими свойствами отсутствуют.Thus, studies of comparative activity showed that the proposed pharmaceutical composition has a sufficiently high level of bactericidal action despite the very low content of chlorhexidine (not more than 0.001 g). In addition, the combination of chlorhexidine with zinc oxide, ascorbic acid and succinic acid provided an immunomodulatory and antiexudative effect of the pharmaceutical composition. The combination of a bactericidal and antiexudative effect with the ability to activate antibody formation and phagocytosis is especially valuable, since it is these properties that are necessary for the drug used in the early stages of acute infectious and inflammatory respiratory diseases. Among the drugs used for similar indications, there are no preparations with such properties.
Представленные данные убедительно доказывают, что предложенная авторами настоящего изобретения комбинация терапевтически эффективных количеств фармацевтически приемлемого соединения цинка, аскорбиновой кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли и янтарной кислоты или ее фармацевтически приемлемой соли повышает эффективность антибактериального лекарственного средства, что, в свою очередь, позволяет избежать серьезных побочных эффектов, обусловленных высоким содержанием бактерицидного средства в составе фармацевтических препаратов.The presented data convincingly prove that the combination of therapeutically effective amounts of a pharmaceutically acceptable compound of zinc, ascorbic acid or its pharmaceutically acceptable salt and succinic acid or its pharmaceutically acceptable salt, proposed by the authors of the present invention, increases the effectiveness of the antibacterial drug, which, in turn, avoids serious side effects effects due to the high content of a bactericidal agent in pharmaceutical preparations of drugs.
Claims (12)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016111721A RU2650998C2 (en) | 2016-03-30 | 2016-03-30 | Pharmaceutical composition for local application with antibacterial, anti-inflammatory and immunomodulating action |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016111721A RU2650998C2 (en) | 2016-03-30 | 2016-03-30 | Pharmaceutical composition for local application with antibacterial, anti-inflammatory and immunomodulating action |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2009148264/15A Division RU2590980C2 (en) | 2009-12-24 | 2009-12-24 | Pharmaceutical composition for local application possessing antibacterial, anti-inflammatory and immunomodulatory action, and application thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016111721A RU2016111721A (en) | 2017-10-05 |
| RU2650998C2 true RU2650998C2 (en) | 2018-04-18 |
Family
ID=60047809
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016111721A RU2650998C2 (en) | 2016-03-30 | 2016-03-30 | Pharmaceutical composition for local application with antibacterial, anti-inflammatory and immunomodulating action |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2650998C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2080681A (en) * | 1980-07-24 | 1982-02-10 | Miller Ercell L | Oral compositions |
| DE4128760A1 (en) * | 1990-08-29 | 1992-03-26 | Nyirseg Konzervipari Vallalat | Foodstuffs contg. trace elements - complexed with biologically utilisable organic mols. contg. vitamin-C |
| RU2228164C1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-05-10 | Красноярская государственная медицинская академия | Method for treating the cases of deep caries |
-
2016
- 2016-03-30 RU RU2016111721A patent/RU2650998C2/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2080681A (en) * | 1980-07-24 | 1982-02-10 | Miller Ercell L | Oral compositions |
| DE4128760A1 (en) * | 1990-08-29 | 1992-03-26 | Nyirseg Konzervipari Vallalat | Foodstuffs contg. trace elements - complexed with biologically utilisable organic mols. contg. vitamin-C |
| RU2228164C1 (en) * | 2003-04-21 | 2004-05-10 | Красноярская государственная медицинская академия | Method for treating the cases of deep caries |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GALLEY HF et al. Combination oral antioxidant supplementation reduces blood pressure. Clin. Sci (Lond.) 1997 Apr; 92(4): 361-5 Реферат [он-лайн] [найдено 21.06.2017] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9176034). * |
| М.Д.МАШКОВСКИЙ Лекарственные средства. М., Медицина, 12-е изд., ч.2, с.26-27, статья Кислота аскорбиновая. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016111721A (en) | 2017-10-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1064004B1 (en) | Metal/thiol biocides | |
| CN101654529B (en) | Preparation method and application of chitosan and/or metal composite of chitosan derivative | |
| US4937234A (en) | Minerals in bioavailable form | |
| US20020136750A1 (en) | Acidified nitrite as an antimicrobial agent | |
| EP2775838B1 (en) | Aqueous antimicrobial composition containing coniferous resin acids | |
| US20110171299A1 (en) | Doxycycline metal complex in a solid dosage form | |
| MX2007008724A (en) | A tetracycline metal complex in a solid dosage form. | |
| HUE033161T2 (en) | Tetracycline compositions | |
| EP0049593A1 (en) | 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy | |
| RU2590980C2 (en) | Pharmaceutical composition for local application possessing antibacterial, anti-inflammatory and immunomodulatory action, and application thereof | |
| DE2140719A1 (en) | Medicines based on a pyrazolone | |
| US11318149B2 (en) | Compositions and methods for inhibiting biofilm-forming bacteria | |
| RU2650998C2 (en) | Pharmaceutical composition for local application with antibacterial, anti-inflammatory and immunomodulating action | |
| KR100550839B1 (en) | Antimicrobials | |
| US3949077A (en) | Synergistic antibiotic compositions | |
| US4522819A (en) | 1-Ethyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-quinoline carboxylic acid and metal salts thereof useful in burn therapy | |
| KR20060003331A (en) | Anti-microbially active diamine-based guanine derivatives | |
| RU2363470C1 (en) | Method of overcoming drug resistance of bacteria and fungi | |
| EP1803453A1 (en) | Carbamate antibiotics | |
| JP7424636B2 (en) | Gluconic acid derivatives for the treatment and/or prevention of microbial infections | |
| RU2659418C1 (en) | Antibacterial composition for delivery of gramicidin c to the locus of local inflammation, method for preparing antibacterial composition for delivering gramicidin c to locus of local inflammation, method for delivering gramicidin c to locus of local inflammation | |
| JP2003246726A (en) | Antimicrobial composition | |
| JPH09194358A (en) | Pharmaceutical composition having anti-mrsa activity containing polyhydric phenol derivative | |
| RU2794967C1 (en) | Method for treating domestic animals with mastitis | |
| RU2726982C1 (en) | Local application of dioxydine in infectious-inflammatory epithelial affection |