JPH09194358A - Pharmaceutical composition having anti-mrsa activity containing polyhydric phenol derivative - Google Patents
Pharmaceutical composition having anti-mrsa activity containing polyhydric phenol derivativeInfo
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は多価フェノール誘導
体を有効成分として含有する抗ＭＲＳＡ活性医薬組成物
に関する。TECHNICAL FIELD The present invention relates to an anti-MRSA active pharmaceutical composition containing a polyhydric phenol derivative as an active ingredient.
【０００２】[0002]
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】最初
の抗生物質であるペニシリンはβラクタム環を有し、ブ
ドウ球菌に対して優れた効力を発揮する。しかし、ブド
ウ球菌に比較的容易にペニシリナーゼ(βラクタマーゼ)
産生能が誘導され、βラクタム環が開裂され、不活性化
されてしまう。ペニシリン耐性菌と称されるものであ
る。このペニシリン耐性菌については、例えば、メチシ
リンなどのペニシリナーゼ抵抗性ペニシリンおよびセフ
ェム系抗生物質の研究開発により臨床的にはほとんど解
決されたかに見えたが、すべてのβラクタム剤が無効の
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌(Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus：ＭＲＳＡ)が出現した。すな
わち、ＭＲＳＡは、ペニシリン系だけでなく、セフェム
系抗生物質、アミノ配糖体抗生物質にも広く耐性を持っ
た多剤耐性の黄色ブドウ球菌である。近年、ブドウ球菌
に対して抗菌力の弱い第３世代セフェム系抗生物質が乱
用された結果、この耐性菌が選択的に増殖し、病院内で
伝幡するようになり、主要な院内感染菌として重大な社
会問題になってきている。現在用いられているＭＲＳＡ
感染症に対する抗菌薬としてバンコマイシン(ＶＣＭ)等
があるが、ＶＣＭの短時間殺菌作用は決して強力ではな
く聴毒性や腎毒性等の重篤な副作用の問題がある。BACKGROUND OF THE INVENTION Penicillin, the first antibiotic, has a β-lactam ring and exhibits excellent efficacy against Staphylococcus. However, penicillinase (β-lactamase) is relatively easy for staphylococci
Productivity is induced and the β-lactam ring is cleaved and inactivated. It is called a penicillin resistant bacterium. Regarding this penicillin-resistant bacterium, for example, it seemed that clinically most of it was solved by research and development of penicillinase-resistant penicillin such as methicillin and cephem antibiotics, but all β-lactam agents were ineffective in methicillin-resistant yellow grapes. Cocci (Methicillin-resistant
Staphylococcus aureus : MRSA) has appeared. That is, MRSA is a multidrug-resistant Staphylococcus aureus that is widely resistant to not only penicillin-based antibiotics but also cephem-based antibiotics and aminoglycoside antibiotics. In recent years, as a result of the abuse of third-generation cephem antibiotics, which have weak antibacterial activity against staphylococci, this resistant bacterium has selectively propagated and spread to the hospital, and it has become a major hospital-acquired bacterium. It is becoming a serious social problem. MRSA currently used
There are vancomycin (VCM) and the like as antibacterial agents against infectious diseases, but the short-term bactericidal action of VCM is not strong at all and there is a problem of serious side effects such as audiotoxicity and nephrotoxicity.
【０００３】本発明者らは副作用がないかあっても非常
に低い漢方薬中の成分中に抗ＭＲＳＡ活性を有する化合
物を検索するうちに、訶子（かし）に含まれる成分であ
る没食子酸および類似の構造を有する多価フェノール誘
導体に抗ＭＲＳＡ活性が存在することを知った。The inventors of the present invention searched for compounds having anti-MRSA activity among the ingredients in Chinese herbs that had no or no side effects, and found that gallic acid, which is an ingredient contained in Kashi And that there is anti-MRSA activity in polyphenol derivatives with similar structures.
【０００４】没食子酸は植物の葉、茎、根などに広く存
在するが、漢方薬の１種である訶子には多量のタンニン
が含まれ、これを加水分解することによって没食子酸が
得られる。訶子はインド、ビルマ原産のシクンシ科（Co
mbretaceae）のミロバラン（Terminalia chebula
RETZ.）の成熟果実を乾燥したものである。原植物は落
葉高木で、夏に花を咲かせ、卵球形、褐色で光沢のある
果実を結ぶ。これを乾燥させると５本の縦線ができる。
収斂、止瀉、鎭咳、止血作用がある。訶子は皮なめしに
も用いられる。しかし、訶子が抗ＭＲＳＡ活性を有する
との報告はかってなく、また没食子酸が抗ＭＲＳＡ活性
を有するとの報告もない。本発明は上記のような知見に
基づいて完成されたものである。Although gallic acid is widely present in leaves, stems, roots and the like of plants, a large amount of tannin is contained in koji, which is a kind of herbal medicine, and gallic acid is obtained by hydrolyzing this.訶子 is a genus (Cococidae) (Co
mbretaceae) Milobaran ( Terminalia chebula
R ETZ .) Mature fruit. The primary plant is a deciduous tree, which blooms in summer and ties oval-shaped, brown, glossy fruits. When this is dried, 5 vertical lines are formed.
It has astringent, antidiarrheal, cough and hemostasis effects. Rinko is also used for skin tanning. However, it has never been reported that the silkworm has an anti-MRSA activity, and that gallic acid has an anti-MRSA activity. The present invention has been completed based on the above findings.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明は多価フェノール
誘導体を有効成分として含有する抗ＭＲＳＡ活性医薬組
成物を提供する。The present invention provides an anti-MRSA active pharmaceutical composition containing a polyhydric phenol derivative as an active ingredient.
【０００６】具体的には、式：Specifically, the formula:
【化４】 ［式中、Ｒは、低級アルキル、ＯＲ1（ここで、Ｒ1はＨ
または低級アルキルである）、または（−）エピガロカ
テキンアニオンである］で示される多価フェノール誘導
体を有効成分として含有する抗ＭＲＳＡ活性医薬組成物
であり、上記多価フェノール誘導体として、より具体的
には、式：Embedded image [Wherein R is lower alkyl, OR 1 (wherein R 1 is H
Or a lower alkyl) or (−) is an epigallocatechin anion], which is an anti-MRSA active pharmaceutical composition containing as an active ingredient a polyhydric phenol derivative. Has the formula:
【化５】 ［式中、Ｒは、ＯＲ1（ここで、Ｒ1はＨまたは低級アル
キルである）、または（−）エピガロカテキンアニオン
である］で示される多価フェノール誘導体および、式：Embedded image [Wherein R is OR 1 (wherein R 1 is H or lower alkyl) or (−) epigallocatechin anion] and a polyhydric phenol derivative represented by the formula:
【化６】 ［式中、Ｒは低級アルキルである］で示される多価フェ
ノール誘導体である。[Chemical 6] [Wherein R is lower alkyl] and is a polyhydric phenol derivative.
【０００７】[0007]
【発明の実施の形態】この明細書で用いられる「低級ア
ルキル」は、飽和の直鎖または分枝状の、炭素原子１〜
６個、好ましくは１〜５個、より好ましくは１〜４個を
含む炭化水素残基をいう。例えば、メチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔ−ブチルをい
う。また、ベンゼン環の２、５および６位を選び得る−
ＯＨは、Ｒが、ＯＲ１（ここで、Ｒ1はＨまたは低級ア
ルキルである）または（−）エピガロカテキンアニオン
であるときは、好ましくは５位であり、Ｒが、低級アル
キルであるときは、好ましくは２位または６位である。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION As used herein, "lower alkyl" is a saturated straight chain or branched chain having 1 to 1 carbon atoms.
It refers to a hydrocarbon residue containing 6, preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 4. For example, methyl, ethyl, n
-Propyl, isopropyl, butyl, t-butyl. Also, the 2, 5 and 6 positions of the benzene ring can be selected-
OH is preferably in the 5 position when R is OR 1 (wherein R 1 is H or lower alkyl) or (−) epigallocatechin anion, and when R is lower alkyl Is preferably in the 2 or 6 position.
【０００８】本発明の多価フェノール誘導体は、好まし
くは、没食子酸、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没
食子酸ｎ−プロピル、(−)エピガロカテキンガラート、
２',３',４'−トリヒドロキシ−アセトフェノンおよび
２',４',５'−トリヒドロキシ−ブチロフェノンであ
る。The polyhydric phenol derivative of the present invention is preferably gallic acid, methyl gallate, ethyl gallate, n-propyl gallate, (−) epigallocatechin gallate,
2 ', 3', 4'-trihydroxy-acetophenone and 2 ', 4', 5'-trihydroxy-butyrophenone.
【０００９】本発明の多価フェノール誘導体には一般に
生体内において遊離形と実質的に同様の生理活性または
薬理活性を発揮するもの、例えば、本発明の化合物の誘
導体および医薬的に許容される塩、付加塩、水和物など
は本発明の技術的範囲に含まれるものである。The polyhydric phenol derivative of the present invention generally exhibits substantially the same physiological activity or pharmacological activity as the free form in vivo, for example, the derivative of the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof. , Addition salts, hydrates, etc. are included in the technical scope of the present invention.
【００１０】没食子酸の精製 粉砕した訶子(Terminalia chebula)の果実(５kg)を、５
０％エタノールで２時間還流し、温時に吸引濾過後、濾
液は減圧下に濃縮した。濃縮したエタノール抽出物にエ
ーテルを加えて液々分配抽出した。エーテル層を７０℃
で減圧濃縮乾固し、茶色の粘稠物質(６７.７３g)を得
た。これを無水エタノールに溶解し、エーテル抽出画分
とした。水層は、さらに水飽和ｎ−ブタノールを加えて
液々分配抽出を行い、得られたｎ−ブタノール層を減圧
濃縮乾固後、無水エタノールに溶解し、ｎ−ブタノール
抽出画分とした。水層画分は、減圧濃縮後、蒸発乾固し
水に溶解し、水抽出画分とした。エーテル抽出物は、シ
リカゲル(Ｗakogel Ｃ−２００)を充填したガラスカラ
ム(５０×６５０mm)に重層し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチ
ルで分画し、抗菌活性を有する画分を得た。これら活性
画分をＯＤＳ−Ｑ３(wako)を充填したガラスカラム(４
０×７５mm)に重層し、５０％メタノールで分画したの
ち、さらにＤevelosil ＯＤＳ １０(２０×２５０mm)を
使用し、３５％メタノールで精製した結果、没食子酸エ
チル（ＴＣ−１）１１４３mg、没食子酸（ＴＣ−２）８
６３mgの収量で単離した。Purification of gallic acid Crushed citrus fruit (Terminalia chebula) fruit (5 kg)
The mixture was refluxed with 0% ethanol for 2 hours, suction filtered while warm, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. Ether was added to the concentrated ethanol extract, and liquid-liquid partition extraction was performed. Ether layer 70 ℃
The mixture was concentrated under reduced pressure to dryness under reduced pressure to give a brown viscous substance (67.73 g). This was dissolved in absolute ethanol and used as an ether extraction fraction. The water layer was subjected to liquid-liquid partition extraction by further adding water-saturated n-butanol, and the obtained n-butanol layer was concentrated to dryness under reduced pressure and dissolved in anhydrous ethanol to obtain an n-butanol extraction fraction. The aqueous layer fraction was concentrated under reduced pressure, evaporated to dryness and dissolved in water to give a water-extracted fraction. The ether extract was layered on a glass column (50 × 650 mm) packed with silica gel (Wakogel C-200) and fractionated with n-hexane-ethyl acetate to obtain a fraction having antibacterial activity. These active fractions were mixed with a glass column (4) packed with ODS-Q3 (wako).
(0 × 75 mm), fractionated with 50% methanol, and further purified with Develosil ODS 10 (20 × 250 mm) and purified with 35% methanol. As a result, ethyl gallate (TC-1) 1143 mg, gallic acid (TC-2) 8
Isolated in a yield of 63 mg.
【００１１】 ＴＣ−１およびＴＣ−２における1Ｈ−ＮＭＲスペクトルデータ 位置 ＴＣ−１ ＴＣ−２ ２，６ ７.０５(２Ｈ,s) ７.０９(s) ＣＨ2 ４.２４(２Ｈ,q,Ｊ＝７.０)ＣＨ3 １.３２(３Ｈ,t,Ｊ＝７.０) 1 H-NMR spectrum data position in TC-1 and TC-2 TC-1 TC-2 2,6 7.05 (2H, s) 7.09 (s) CH 2 4.24 (2H, q , J = 7.0) CH 3 1.32 (3H, t, J = 7.0)
【００１２】 ＴＣ−１およびＴＣ−２における13Ｃ−ＮＭＲスペクトルデータ 位置 ＴＣ−１ ＴＣ−２ １ １２１.５３ １２２.００ ２，６ １１０.０５ １１０.３５ ３，５ １４６.５０ １４６.４３ ４ １３９.７２ １３９.６３ ＣＯ １６８.５９ １７０.４３ ＣＨ2 ６１.７０ＣＨ3 １４.６６ なお、没食子酸は市販のものを用いてもよい。 13 C-NMR spectrum data position in TC-1 and TC-2 TC-1 TC- 21 1 121.53 122.00 2,6 110.05 110.35 3,5 146.50 146.443 4 139.72 139.63 CO 168.59 170.43 CH 2 61.70 CH 3 14.66 Note that gallic acid may be a commercially available one.
【００１３】没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子
酸ｎ−プロピルなどの没食子酸の低級アルキルエステル
は、通常の方法に従って没食子酸をエステル化するか、
または市販されているものを用いる。(−)エピガロカテ
キンガラート、２',４',５’−トリヒドロキシアセトフ
ェノンおよび２’，３',４'−トリヒドロキシブチロフ
ェノンも市販されているものを用い得る。The lower alkyl ester of gallic acid such as methyl gallate, ethyl gallate, n-propyl gallate, etc. is prepared by esterifying gallic acid according to a conventional method,
Alternatively, a commercially available product is used. Commercially available products of (−) epigallocatechin gallate, 2 ′, 4 ′, 5′-trihydroxyacetophenone and 2 ′, 3 ′, 4′-trihydroxybutyrophenone can also be used.
【００１４】ＭＲＳＡに対する抗菌活性 供試菌としてＭＲＳＡ（メチシリン耐性株）２０株、Ｍ
ＳＳＡ（メチシリン感受性株）７株、他のグラム陽性菌
３株、グラム陰性菌１１株を用いた。活性成分の単離抽
出に際して指標とした、ＭＲＳＡに対する抗菌活性の測
定はディスク拡散法により行った。ＭＲＳＡの菌液約１
０5ＣＦＵ(コロニーホーミングユニット：colony formi
ng unit)を寒天平板に塗抹し、種々の濃度の被検試料１
００μlを吸収させたディスク(直径１３mm)を置き、３
７℃で２０時間培養後、阻止帯形成の有無を確認した。
精製標品の抗菌活性は日本化学療法学会の定める寒天平
板希釈法に従ってＭＩＣを判定した。なお、完全に発育
が阻止された最小濃度をもってＭＩＣ値とした。Antibacterial activity against MRSA As test bacteria, 20 strains of MRSA (methicillin resistant strain), M
Seven SSA (methicillin-sensitive strains), three other Gram-positive strains, and 11 Gram-negative strains were used. The antibacterial activity against MRSA, which was used as an index for isolation and extraction of the active ingredient, was measured by the disk diffusion method. MRSA bacterial solution about 1
0 5 CFU (colony homing unit: colony formi
ng unit) is smeared on an agar plate and various concentrations of test sample 1
Place a disk (diameter 13 mm) that absorbed 00 μl and
After culturing at 7 ° C. for 20 hours, the presence or absence of inhibition zone formation was confirmed.
The antibacterial activity of the purified preparation was determined by MIC according to the agar plate dilution method defined by the Japanese Society of Chemotherapy. The minimum concentration at which the growth was completely inhibited was defined as the MIC value.
【００１５】結果 訶子のエーテル抽出画分のＭＲＳＡ２０株、ＭＳＳＡ７
株に対するＭＩＣの値は３１.３〜２５０μg／mlであっ
たのに対し、没食子酸（ＴＣ−２：Ｇallic Ａcid）と
没食子酸エチル（ＴＣ−１：Ｅthyl Ｇallate）のＭＩ
Ｃ値はそれぞれ６２.５〜１２５μg／ml，７.９〜６２.
５μg／mlであり、約２倍の抗菌活性を示した(表１参
照)。Results MRSA20 strain, MSSA7 of ether extract fraction of licorice
The value of MIC for the strain was 31.3 to 250 μg / ml, whereas MI of gallic acid (TC-2: Gallic Acid) and ethyl gallate (TC-1: Ethyl Gallate) was determined.
C values are 62.5 to 125 μg / ml and 7.9 to 62, respectively.
It was 5 μg / ml and showed about twice as much antibacterial activity (see Table 1).
【００１６】[0016]
【表１】 スタフィロコッカス・アウレウスのメチシリン耐性およびメチシリン感受性株に対するＥt2Ｏ抽出エキス、ＴＣ−１およびＴＣ−２の抗菌活性 ＭＩＣ(μg／ml) ＭＩＣ(μg／ml) 株Ｎo. Et2O抽出エキス TC-1 TC-2 株Ｎo. Et2O抽出エキス TC-1 TC-2 １ 125 62.5 31.3 １５ 62.5 62.5 62.5 ２ 125 62.5 31.3 １６ 250 62.5 62.5 ３ 125 62.5 31.3 １７ 250 125 31.3 ４ 125 62.5 31.3 １８ 250 125 31.3 ５ 125 62.5 62.5 １９ 250 125 62.5 ６ 125 62.5 62.5 ２０ 250 62.5 31.3 ７ 62.5 62.5 31.3 ２１ 125 62.5 31.3 ８ 125 125 62.5 ２２ 31.3 62.5 7.9 ９ 125 62.5 31.3 ２３ 31.3 62.5 15.7 １０ 62.5 62.5 62.5 ２４ 62.5 62.5 15.7 １１ 125 125 62.5 ２５ 31.3 31.3 7.9 １２ 125 125 62.5 ２６ 31.3 31.3 7.9 １３ 125 125 62.5 ２７ 62.5 62.5 15.7 １４ 125 62.5 31.3 株Ｎｏ.１〜２０はメチシリン耐性株であり株Ｎｏ.２１
〜２７はメチシリン感受性株である。Table 1 Antibacterial activity of Et 2 O extract, TC-1 and TC-2 against methicillin resistant and methicillin sensitive strains of Staphylococcus aureus MIC (μg / ml) MIC (μg / ml) strain No. Et 2 O extract extract TC-1 TC-2 strain No. Et 2 O extract extract TC-1 TC-2 1 125 62.5 31.3 15 62.5 62.5 62.5 2 125 62.5 31.3 16 250 62.5 62.5 3 125 62.5 31.3 17 250 125 31.3 4 125 62.5 31.3 18 250 125 31.3 5 125 62.5 62.5 19 250 125 62.5 6 125 62.5 62.5 20 250 62.5 31.3 7 62.5 62.5 31.3 21 125 62.5 31.3 8 125 125 62.5 22 31.3 62.5 7.9 9 125 62.5 31.3 23 31.3 62.5 15.7 10 62.5 62.5 62.5 24 62.5 62.5 15.7 11 125 125 62.5 25 31.3 31.3 7.9 12 125 125 62.5 26 31.3 31.3 7.9 13 125 125 62.5 27 62.5 62.5 15.7 14 125 62.5 31.3 Strain Nos. 1 to 20 are methicillin resistant strains and strain No. 21
27 are methicillin sensitive strains.
【００１７】また、他のグラム陽性菌３株、グラム陰性
菌９株に対する抗菌活性はＴＣ−２（Ｇallic Ａcid）
とＴＣ−１（Ｅthyl Ｇallate）共にグラム陽性菌に対
しては特に強い抗菌活性を示さなかった。グラム陰性菌
に対しては没食子酸エチルのほうが没食子酸より若干強
い活性を示したが、それほど強い活性ではなかった(表
２参照)。The antibacterial activity against other 3 Gram-positive bacteria and 9 Gram-negative bacteria is TC-2 (Gallic Acid).
Neither TC-1 (Ethyl Gallate) showed particularly strong antibacterial activity against Gram-positive bacteria. For gram-negative bacteria, ethyl gallate showed slightly stronger activity than gallic acid, but not so strong activity (see Table 2).
【００１８】１．スタフィロコッカス・エピデルミディ
ス(Ｓ.epidermidis) ２．バチルス・セレウス(Ｂ.cereus) ３．エンテロコッカス・フェカリス(Ｅ.faecalis) ４．アシネトバクター・カルコアセチカス(Ａ.calcoace
ticus) ５．シトロバクター・フロインディイ(Ｃ.freundii) ６．エンテロバクター・クロアケ(Ｅ.cloacae) ７．エシェリキア・コリ(Ｅ.coli) ８．クレブジーラ・ニューモニア(Ｋ.pneumoniae) 9.シュート゛モナス・アエルキ゛ノーサ(Ｐ.aeruginosa) １０．プロテウス・ミラビリス(Ｐ.mirabilis) １１．プロテウス・ブルガリス(Ｐ.vulgaris) １２．セラチア・マルセッセンス(Ｓ.marcescens)1. Staphylococcus epidermidis 2. Bacillus cereus 3. Enterococcus faecalis 4. Acinetobacter calcoaceticus (A. calcoace
ticus) 5. C. freundii 6. E. cloacae 7. E. coli 8. K. pneumoniae 9. P. aeruginosa 10. P. aeruginosa Proteus Mirabilis 11. Proteus vulgaris 12. S. marcescens
【表２】 グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対するエーテル抽出エキス、ＴＣ−１ およびＴＣ−２の抗菌活性 ＭＩＣ(μg／ml) 株 Et2O−抽出エキス TC-1 TC-2 グラム陽性 1.スタフィロコッカス・エピデルミディス >500 500 500 2.バチルス・セレウス 250 500 500 3.エンテロコッカス・フェカリス >500 1000 1000 グラム陰性 4.アシネトバクター・カルコアセチカス 500 250 250 5.シトロバクター・フロインディイ 500 250 >1000 6.エンテロバクター・クロアケ >500 250 >1000 7.エシェリキア・コリ 500 250 >1000 8.クレブジーラ・ニューモニア 250 250 250 9.シュードモナス・アエルギノーサ 500 250 1000 10.プロテウス・ミラビリス 500 250 250 11.プロテウス・ブルガリス 250 500 250 12.セラチア・マルセッセンス 250 500 250 [Table 2] Antibacterial activity of ether extract, TC-1 and TC-2 against Gram-positive and Gram-negative bacteria MIC (μg / ml) strain Et 2 O-extract extract TC-1 TC-2 Gram positive 1. Philococcus epidermidis> 500 500 500 2. Bacillus cereus 250 500 500 3. Enterococcus faecalis> 500 1000 1000 Gram negative 4. Acinetobacter calcoaceticus 500 250 250 5. Citrobacter Freundii 500 250> 1000 6. Enterobacter Kuroake> 500 250> 1000 7. Escherichia coli 500 250> 1000 8. Klebzira pneumonia 250 250 250 9. Pseudomonas aeruginosa 500 250 1000 10. Proteus mirabilis 500 250 250 11. Proteus vulgaris 250 500 250 12. Serratia Marcessens 250 500 250
【００１９】次に没食子酸の化学構造と抗菌活性との関
係について検討した。没食子酸のカルボルニル基を置換
した、没食子酸ｎ−プロピル（ｎ−Ｐropyl Ｇallat
e）、没食子酸メチル（Ｍethyl Ｇallate）、没食子酸
ラウリル（Ｌauryl Ｇallate）、(−)エピガロカテキン
ガラート（(−)Ｅpigallocatechin Ｇallate）、水酸基
１個の位置を変えたまたは２',４',５'−トリヒドロキ
シ−ブチロフェノン（２',4',５'−Ｔrihydroxy-butyro
phenone）、２',３',４'−トリヒドロキシ−アセトフェ
ノン（２',３',４'−Ｔrihydroxy-acetophenone）、水
酸基をメチル基に変えた没食子酸トリメチルエーテル
（Ｔrimethylether Ｇallate）、水酸基の数を減らした
５−ビロキシイソフタル酸（５−Ｈydroxyisophthalic
Ａcid）、２,５−ジヒドロキシ安息香酸（２，５−Ｄih
ydroxybenzoic Ａcid）について抗菌活性を測定した。Next, the relationship between the chemical structure of gallic acid and the antibacterial activity was examined. N-Propyl gallate (n-Propyl Gallat), which is substituted for the carbornyl group of gallic acid.
e), methyl gallate, Lauryl gallate, (−) epigallocatechin gallate ((−) Epigallocatechin Gallate), one hydroxyl group is changed or 2 ′, 4 ′, 5'-trihydroxy-butyrophenone (2 ', 4', 5'-Trihydroxy-butyro
phenone), 2 ', 3', 4'-trihydroxy-acetophenone (2 ', 3', 4'-Trihydroxy-acetophenone), gallic acid trimethyl ether (Trimethylether Gallate) with the hydroxyl group changed to a methyl group, the number of hydroxyl groups 5-hydroxyoxyphthalic acid (5-Hydroxyisophthalic
Acid) 2,5-dihydroxybenzoic acid (2,5-Dih
The antibacterial activity of ydroxybenzoic acid was measured.
【００２０】[0020]
【化７】 Embedded image
【００２１】結果 カルボルニル基を置換したエピガロカテキンガラート、
没食子酸ｎ−プロピル及び没食子酸メチルはＭＲＳＡ抗
菌活性を示したが、没食子酸ラウリルは抗菌活性を示さ
なかった。水酸基の位置を変えた２',４',５'−トリヒ
ドロキシ−ブチロフェノン、２',３',４'−トリヒドロ
キシ−アセトフェノンは強い活性を示した。尚、没食子
酸トリメチルエーテル、５−ヒドロキシイソフタル酸、
２，５−ジヒドロキシ安息香酸はいずれも抗菌活性を示
さなかった（表３参照)。また、これら化合物はグラム
陽性菌２株、グラム陰性菌９株に対してはいずれも強い
抗菌活性は示さなかった（表４参照）。Results: Epigallocatechin gallate substituted with a carbornyl group,
Although n-propyl gallate and methyl gallate showed MRSA antibacterial activity, lauryl gallate did not. 2 ', 4', 5'-trihydroxy-butyrophenone and 2 ', 3', 4'-trihydroxy-acetophenone having different hydroxyl positions showed strong activity. In addition, gallic acid trimethyl ether, 5-hydroxyisophthalic acid,
None of 2,5-dihydroxybenzoic acid showed antibacterial activity (see Table 3). In addition, these compounds did not show strong antibacterial activity against 2 Gram-positive strains and 9 Gram-negative strains (see Table 4).
【００２２】[0022]
【表３】 ＭＩＣ(μg／ml) 株Ｎo. １ 62.5 62.5 62.5 31.3 31.3 ２ 62.5 62.5 62.5 31.3 31.3 ３ 62.5 62.5 62.5 31.3 31.3 ４ 62.5 31.3 62.5 31.3 31.3 ５ 62.5 62.5 125 31.3 31.3 ６ 62.5 62.5 62.5 31.3 31.3 ７ 62.5 62.5 31.3 31.3 31.3 ８ 62.5 62.5 31.3 31.3 31.3 ９ 62.5 31.3 62.5 31.3 31.3 １０ 31.3 62.5 62.5 31.3 31.3 １１ 62.5 62.5 125 62.5 62.5 １２ 62.5 62.5 125 62.5 62.5 １３ 62.5 62.5 125 62.5 31.3 １４ 62.5 62.5 62.5 62.5 31.3 １５ 62.5 31.3 62.5 31.3 31.3 １６ 62.5 62.5 62.5 62.5 31.3 １７ 62.5 62.5 125 62.5 62.5 １８ 31.3 62.5 62.5 31.3 31.3 １９ 62.5 62.5 62.5 62.5 31.3 ２０ 62.5 31.3 125 62.5 62.5 ２１ 31.3 62.5 62.5 31.3 31.3 ２２ 15.7 31.3 62.5 31.3 7.9 ２３ 15.7 31.3 31.3 31.3 15.7 ２４ 15.7 31.3 31.3 31.3 15.7 ２５ 3.9 31.3 31.3 3.9 7.9 ２６ 3.9 31.3 31.3 3.9 7.9２７ 15.7 31.3 31.3 31.3 15.7 株Ｎｏ.１〜２０はメチシリン耐性株であり株Ｎｏ.２１
〜２７はメチシリン感受性株である。[Table 3] MIC (μg / ml) strain No. 1 62.5 62.5 62.5 31.3 31.3 2 62.5 62.5 62.5 31.3 31.3 3 62.5 62.5 62.5 31.3 31.3 4 62.5 31.3 62.5 31.3 31.3 5 62.5 62.5 125 31.3 31.3 6 62.5 62.5 62.5 31.3 31.3 7 62.5 62.5 31.3 31.3 31.3 8 62.5 62.5 31.3 31.3 31.3 9 62.5 31.3 62.5 31.3 31.3 10 31.3 62.5 62.5 31.3 31.3 11 62.5 62.5 125 62.5 62.5 12 62.5 62.5 125 62.5 62.5 13 62.5 62.5 125 62.5 31.3 14 62.5 62.5 62.5 62.5 31.3 15 62.5 31.3 62.5 31.3 31.3 16 62.5 62.5 62.5 62.5 31.3 17 62.5 62.5 125 62.5 62.5 18 31.3 62.5 62.5 31.3 31.3 19 62.5 62.5 62.5 62.5 31.3 20 62.5 31.3 125 62.5 62.5 21 31.3 62.5 62.5 31.3 31.3 22 15.7 31.3 62.5 31.3 7.9 231 11.3 31.3 31.3 31.3 15.7 24 15.7 31.3 31.3 31.3 15.7 25 3.9 31.3 31.3 3.9 7.9 26 26 3.9 31.3 31.3 3.9 7.9 27 15.7 31.3 31.3 31.3 15.7 Strain Nos. 1 to 20 are methicillin resistant strains and strain No. 21
27 are methicillin sensitive strains.
【００２３】[0023]
【表４】菌株名は表２の場合と同じである。 ＭＩＣ(μg／ml) 株 グラム陽性 1．スタフィロコッカス・エヒ゜テ゛ルミテ゛ィス 250 500 1000 125 250 2．エンテロコッカス・フェカリス 500 500 >1000 250 250 グラム陰性 4．アシネトハ゛クター・カルコアセチカス 250 250 250 62.5 62.5 5．シトロハ゛クター・フロインテ゛ィイ 250 250 250 62.5 125 6．エンテロハ゛クター・クロアケ 500 500 250 62.5 250 7．エシェリキア・コリ 1000 250 250 250 500 8．クレフ゛シ゛ーラ・ニューモニア 250 250 250 62.5 62.5 9．シュート゛モナス・アエルキ゛ノーサ 250 500 250 62.5 62.5 10．フ゜ロテウス・ミラヒ゛リス 250 250 500 62.5 125 11．フ゜ロテウス・フ゛ルカ゛リス 125 125 250 62.5 62.5 12．セラチア・マルセッセンス ２５０ ５０
０ ５００ ６２．５ ６２．５ [Table 4] The strain name is the same as in Table 2. MIC (μg / ml) strain Gram positive 1. Staphylococcus epidemidice 250 500 1000 125 250 2. Enterococcus faecalis 500 500> 1000 250 250 Gram negative 4. Acinetobacter calcoaceticus 250 250 250 62.5 62.5 5. Citrobacterium Freundy 250 250 250 62.5 125 6. Enterobacter Croake 500 500 250 62.5 250 7. Escherichia coli 1000 250 250 250 500 8. Crevella Newmonia 250 250 250 62.5 62.5 9. Shoot Monas Aergenosa 250 500 250 62.5 62.5 10. Proteus Mirabilis 250 250 500 62.5 125 11. Proteus vulgaris 125 125 250 62.5 62.5 12. Serratia Marcescens 250 50
0 500 62.5 62.5
【００２４】以上より没食子酸、及びその類似化合物で
ある、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸ｎ−
プロピル、エピガロカテキンガラート、２’，４',５'
−トリヒドロキシ−ブチロフェノンおよび２',３',４'
−トリヒドロキシ−アセトフェノンはスタフィロコッカ
ス・アウレウスに対して強い抗菌活性があることが明ら
かとなったFrom the above, gallic acid and its similar compounds, methyl gallate, ethyl gallate, and gallic acid n-
Propyl, epigallocatechin gallate, 2 ', 4', 5 '
-Trihydroxy-butyrophenone and 2 ', 3', 4 '
-Trihydroxy-acetophenone was found to have strong antibacterial activity against Staphylococcus aureus
【００２５】有効な投与量および投与方法 本発明の多価フェノール誘導体はＭＲＳＡ抗菌作用を有
する外用剤として調製することができる。本発明の多価
フェノール誘導体のための抗菌剤または殺菌剤は通常の
方法を用いて調製するが、市販の消毒液、例えば、クレ
ゾール水、クレゾール石鹸液、消毒用フェノール水など
に添加することによって使用することができる。これら
の抗菌剤または殺菌剤は０.１〜１０（重量または容
量）％程度の濃度で、器具、患者の***物の消毒、皮
膚、粘膜、創傷の洗浄に用いる。Effective dose and administration method The polyhydric phenol derivative of the present invention can be prepared as an external preparation having an MRSA antibacterial action. The antibacterial agent or bactericidal agent for the polyhydric phenol derivative of the present invention is prepared by a conventional method, but by adding it to a commercially available disinfecting solution, for example, cresol water, cresol soap solution, disinfecting phenol water, etc. Can be used. These antibacterial agents or bactericides are used at a concentration of about 0.1 to 10 (weight or volume)% for disinfection of instruments, patient's excretion, and cleaning of skin, mucous membranes and wounds.
【００２６】また、本発明の多価フェノール誘導体は様
々な投薬型で経口投与することができる。例えば、錠
剤、カプセル、糖などで被覆した錠剤、液状溶液または
懸濁液の形態である。The polyphenol derivative of the present invention can be orally administered in various dosage forms. For example, in the form of tablets, capsules, tablets coated with sugar and the like, liquid solutions or suspensions.
【００２７】投与量は、年令、体重、患者の症状および
投与経路によって変えることができ、例えば、成人（体
重約７０kg）に対して投与する場合は、１回投与当た
り、１０mgから１００mgを１日に１回から３回経口投与
する。これらの投与量および投与経路を変えることによ
って最良の治療効果をあげるようにする。The dose can be varied depending on the age, body weight, symptom of patient and administration route. For example, when administered to an adult (body weight of about 70 kg), 10 mg to 100 mg per administration Oral administration once to three times daily. The best therapeutic effect is obtained by changing the dose and administration route.
【００２８】本発明の医薬組成物は、通常、常法に従っ
て調製され、医薬的に適切な形態で投与される。例え
ば、固体経口形態は、活性化合物と共に、ラクトース、
デキストロース、サッカロース、セルロース、トウモロ
コシ澱粉およびジャガイモ澱粉などの希釈剤、シリカ、
タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまた
はステアリン酸カルシウムおよび／またはポリエチレン
グリコールなどの滑沢剤、デンプン、アラビアゴム、ゼ
ラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリジンなどの結合剤、デンプン、ア
ルギン酸、アルギン酸塩、グリコール酸デンプンナトリ
ウムなどの崩壊剤、発泡剤、色素、甘味料、例えばレシ
チン、ポリソルベート、ラウリル硫酸塩などの湿潤剤、
および一般に、非毒性および医薬的処方に用いられる薬
学的に非活性な物質を含んでいてもよい。The pharmaceutical composition of the present invention is usually prepared by a conventional method and administered in a pharmaceutically suitable form. For example, solid oral forms include lactose, along with the active compound,
Diluents such as dextrose, saccharose, cellulose, corn starch and potato starch, silica,
Lubricants such as talc, stearic acid, magnesium stearate or calcium stearate and / or polyethylene glycol, binders such as starch, acacia, gelatin, methylcellulose, carboxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidine, starch, alginic acid, alginates, glycolic acid Disintegrating agents such as sodium starch, effervescent agents, pigments, sweeteners, wetting agents such as lecithin, polysorbate, and lauryl sulfate,
And generally may include non-toxic and pharmaceutically non-active substances used in pharmaceutical formulations.
【００２９】上記医薬調製物は、既知の方法、例えば混
合、粒状化、錠剤化、糖衣、または被覆方法などにより
製造される。経口投与のための液状分散剤は、例えばシ
ロップ、乳化液、懸濁液および溶液などである。The abovementioned pharmaceutical preparations are prepared by known methods, for example by mixing, granulating, tabletting, sugar-coating or coating methods. Liquid dispersions for oral administration are eg syrups, emulsions, suspensions and solutions.
【００３０】シロップは、担体として、例えばサッカロ
ースまたはグリセリンおよび／またはマンニトールおよ
び／またはソルビトールとともにサッカロースを含む場
合があり、特に糖尿病患者に投与されるシロップは、担
体として、代謝されてグルコースにならないもの、また
は代謝されてソルビトールのような極少量のグルコース
を生じるもののみを含有し得る。懸濁液および乳化液
は、担体として例えば、天然ゴム、寒天、アルギン酸ナ
トリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメ
チルセルロースまたはポリビニルアルコールなどを含
む。The syrup may contain saccharose as a carrier, for example with saccharose or glycerin and / or mannitol and / or sorbitol, especially those syrups administered to diabetics are those which are not metabolized to glucose as a carrier, Or it may contain only those that are metabolized to yield a very small amount of glucose, such as sorbitol. Suspensions and emulsions contain as carrier, for example, natural gum, agar, sodium alginate, pectin, methylcellulose, carboxymethylcellulose or polyvinyl alcohol.
【００３１】経口投与のための液剤は、担体として例え
ば、水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリ
ン、サッカロースおよび、場合により、医薬的に許容さ
れ得る塩を含有し得る。Solutions for oral administration may contain as carriers, for example, water, ethanol, propylene glycol, glycerine, saccharose and optionally pharmaceutically acceptable salts.
【００３２】[0032]
実施例１（消毒液） 没食子酸０.５gを常水１０００mlに溶解して消毒液とし
て用いる。Example 1 (Disinfectant) 0.5 g of gallic acid was dissolved in 1000 ml of normal water and used as a disinfectant.
【００３３】実施例２〜７（消毒液） 没食子酸に替えて、没食子酸メチル、没食子酸エチル、
没食子酸ｎ−プロピル、(−)エピガロカテキンガラー
ト、２',３',４'−トリヒドロキシ−アセトフェノン
（以上いずれも和光純薬工業から購入）および２',４',
５'−トリヒドロキシ−ブチロフェノン（関東化学から
購入）を用いて実施例１と同様にして消毒液を調製し
た。Examples 2 to 7 (antiseptic solution) Instead of gallic acid, methyl gallate, ethyl gallate,
N-Propyl gallate, (−) epigallocatechin gallate, 2 ′, 3 ′, 4′-trihydroxy-acetophenone (all of which were purchased from Wako Pure Chemical Industries) and 2 ′, 4 ′,
A disinfecting solution was prepared in the same manner as in Example 1 using 5'-trihydroxy-butyrophenone (purchased from Kanto Kagaku).
【００３４】実施例８（錠剤） 常法により、没食子酸１００mg、乳糖１g、デンプン３
００mg、メチルセルロース５０mg、タルク３０mgを１０
錠の錠剤に調製して白糖で糖衣する。Example 8 (tablet) By a conventional method, gallic acid 100 mg, lactose 1 g, starch 3
00mg, methylcellulose 50mg, talc 30mg 10
Prepare into tablets and sugar-coat with white sugar.
【００３５】実施例９〜１４（錠剤） 没食子酸に替えて、没食子酸メチル、没食子酸エチル、
没食子酸ｎ−プロピル、(−)エピガロカテキンガラー
ト、２',４',５'−トリヒドロキシ−ブチロフェノンお
よび２',３',４'−トリヒドロキシ−アセトフェノンを
用いて実施例８と同様にして錠剤を調製した。Examples 9 to 14 (tablets) Instead of gallic acid, methyl gallate, ethyl gallate,
Similar to Example 8 using n-propyl gallate, (−) epigallocatechin gallate, 2 ′, 4 ′, 5′-trihydroxy-butyrophenone and 2 ′, 3 ′, 4′-trihydroxy-acetophenone. To prepare tablets.
【００３６】実施例１５（シロップ剤） 没食子酸０.０５gに単シロップ１０gを加え水適量を添
加して５０mlのシロップ剤を調製する。Example 15 (Syrup) To 0.05 g of gallic acid, 10 g of a single syrup was added and an appropriate amount of water was added to prepare a 50 ml syrup.
【００３７】実施例１６〜２１（シロップ剤） 没食子酸に替えて、没食子酸メチル、没食子酸エチル、
没食子酸ｎ−プロピル、(−)エピガロカテキンガラー
ト、２',４',５'−トリヒドロキシ−ブチロフェノンお
よび２',３',４'−トリヒドロキシ−アセトフェノンを
用いて、実施例１５と同様にしてシロップ剤を調製し
た。Examples 16 to 21 (Syrup) Instead of gallic acid, methyl gallate, ethyl gallate,
Example 15 using n-propyl gallate, (−) epigallocatechin gallate, 2 ′, 4 ′, 5′-trihydroxy-butyrophenone and 2 ′, 3 ′, 4′-trihydroxy-acetophenone. A syrup was prepared in the same manner.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/84 Ｃ０７Ｃ 69/84 Ｃ０７Ｄ 311/62 Ｃ０７Ｄ 311/62 // Ｃ０７Ｃ 49/825 9049−4Ｈ Ｃ０７Ｃ 49/825 ─────────────────────────────────────────────────── ─── Continuation of the front page (51) Int.Cl. 6 Identification code Internal reference number FI Technical display location C07C 69/84 C07C 69/84 C07D 311/62 C07D 311/62 // C07C 49/825 9049-4H C07C 49/825
Claims (5)
または低級アルキルである）、または（−）エピガロカ
テキンアニオンである］で示される多価フェノール誘導
体を有効成分として含有する抗ＭＲＳＡ活性医薬組成
物。1. The formula: embedded image [Wherein R is lower alkyl, OR 1 (wherein R 1 is H
Or a lower alkyl) or (−) epigallocatechin anion], and an anti-MRSA active pharmaceutical composition containing as an active ingredient a polyhydric phenol derivative.
キルである）、または（−）エピガロカテキンアニオン
である］で示される多価フェノール誘導体を有効成分と
して含有する抗ＭＲＳＡ活性医薬組成物。2. The formula: [Wherein R is OR 1 (wherein R 1 is H or lower alkyl) or (−) epigallocatechin anion], and the anti-MRSA contains a polyhydric phenol derivative as an active ingredient. Active pharmaceutical composition.
酸、没食子酸メチル、没食子酸エチル、没食子酸ｎ−プ
ロピルまたは（−）エピガロカテキンガラートである請
求項１または２記載の医薬組成物。3. The pharmaceutical composition according to claim 1, wherein the polyhydric phenol derivative is gallic acid, methyl gallate, ethyl gallate, n-propyl gallate or (−) epigallocatechin gallate.
ェノール誘導体を有効成分として含有する抗ＭＲＳＡ活
性医薬組成物。4. The formula: An anti-MRSA active pharmaceutical composition comprising a polyhydric phenol derivative represented by the formula [wherein R is lower alkyl] as an active ingredient.
４'−トリヒドロキシ−アセトフェノンまたは２',４',
５'−トリヒドロキシ−ブチロフェノンである請求項１
または４記載の医薬組成物。5. The polyhydric phenol derivative is 2 ′, 3 ′,
4'-trihydroxy-acetophenone or 2 ', 4',
5. It is 5'-trihydroxy-butyrophenone.
The pharmaceutical composition according to 4 above.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP906696A JPH09194358A (en) | 1996-01-23 | 1996-01-23 | Pharmaceutical composition having anti-mrsa activity containing polyhydric phenol derivative |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP906696A JPH09194358A (en) | 1996-01-23 | 1996-01-23 | Pharmaceutical composition having anti-mrsa activity containing polyhydric phenol derivative |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09194358A true JPH09194358A (en) | 1997-07-29 |
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ID=11710246
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|---|---|---|---|
| JP906696A Pending JPH09194358A (en) | 1996-01-23 | 1996-01-23 | Pharmaceutical composition having anti-mrsa activity containing polyhydric phenol derivative |
Country Status (1)
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|---|---|
| JP (1) | JPH09194358A (en) |
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