RU2642631C2 - Композиция для предотвращения или лечения хронических обструктивных заболеваний легких, содержащая моноацетилдиглицерольные соединения в качестве активного ингредиента - Google Patents
Композиция для предотвращения или лечения хронических обструктивных заболеваний легких, содержащая моноацетилдиглицерольные соединения в качестве активного ингредиента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2642631C2 RU2642631C2 RU2016109968A RU2016109968A RU2642631C2 RU 2642631 C2 RU2642631 C2 RU 2642631C2 RU 2016109968 A RU2016109968 A RU 2016109968A RU 2016109968 A RU2016109968 A RU 2016109968A RU 2642631 C2 RU2642631 C2 RU 2642631C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- obstructive pulmonary
- chronic obstructive
- palmitoyl
- pulmonary disease
- composition according
- Prior art date
Links
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 72
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 16
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title abstract description 9
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 18
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 101710151803 Mitochondrial intermediate peptidase 2 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 47
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 claims description 18
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims description 16
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 claims description 16
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims description 12
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 8
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims description 7
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims description 7
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 6
- 125000005313 fatty acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 claims description 4
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 claims description 4
- 125000002714 alpha-linolenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002886 arachidonoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 4
- 210000003056 antler Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 2
- 239000005445 natural material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 abstract description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract 1
- GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N (1-acetyloxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl) (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N 0.000 description 24
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 16
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 13
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 11
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 10
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 10
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 8
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 7
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 7
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 5
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 5
- 206010036790 Productive cough Diseases 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 208000024794 sputum Diseases 0.000 description 5
- 210000003802 sputum Anatomy 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- -1 for example Proteins 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 3
- 208000013116 chronic cough Diseases 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 244000061176 Nicotiana tabacum Species 0.000 description 2
- 235000002637 Nicotiana tabacum Nutrition 0.000 description 2
- GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N PLA Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 2
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N heptadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC NDJKXXJCMXVBJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 2
- 238000003125 immunofluorescent labeling Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 2
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 2
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- VWQZFGDOWXPPHO-UHFFFAOYSA-N 1-oleoyl-2-palmitoyl-3-acetylglycerol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(COC(C)=O)COC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC VWQZFGDOWXPPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFGDEKPANYJEBP-UHFFFAOYSA-N 1-palmitoyl-2-oleoyl-3-acetylglycerol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC BFGDEKPANYJEBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethylamino)phenyl]-n,n-dimethylaniline Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1C1=CC=C(N(C)C)C=C1 YRNWIFYIFSBPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 206010006440 Bronchial obstruction Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 102000005755 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010070716 Intercellular Signaling Peptides and Proteins Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N N-[1-oxo-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propan-2-yl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(C(C)NC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 MKYBYDHXWVHEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CCNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 AFCARXCZXQIEQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010030348 Open-Angle Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101100081884 Oryza sativa subsp. japonica OSA15 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150082245 PSAG gene Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000808 adrenergic beta-agonist Substances 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000005482 chemotactic factor Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010675 chips/crisps Nutrition 0.000 description 1
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000004495 emulsifiable concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 229940125369 inhaled corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 235000008446 instant noodles Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229920012128 methyl methacrylate acrylonitrile butadiene styrene Polymers 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, содержащей в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин. Соединения по данному изобретению снижают уровень экспрессии CXCL-1, TNF-α или MIP-2 и, таким образом, не имеют побочных эффектов, свойственных используемым в настоящее время терапевтическим агентам для лечения хронического обструктивного заболевания легких, не токсичны и отличаются превосходным терапевтическим действием, так что могут быть полезны в качестве композиции для предотвращения, лечения и снижения степени тяжести хронического обструктивного заболевания легких. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 пр., 8 табл.
Description
Область техники, к которой относится данное изобретение
Данное изобретение относится к фармацевтической композиции для предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких и к функциональному продукту лечебного питания для предотвращения или ослабления хронического обструктивного заболевания легких, содержащим в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин или его фармацевтически приемлемую соль.
Уровень техники
Хроническое обструктивное заболевание легких (англ. COPD, русск. ХОЗЛ) характеризуется сужением дыхательных путей вследствие патологической воспалительной реакции в легких. Известно, что хроническое обструктивное заболевание легких вызывается главным образом вдыханием вредных частиц или газов, в частности одной из основных причин этого заболевания является табакокурение. В последнее время в Корее среди лиц старше сорока лет хроническое обструктивное заболевание легких встречается все чаще с каждым годом. Также в целом во всем мире хроническое обструктивное заболевание легких является единственным, заболеваемость и распространенность которого растут; ожидается, что в 2020 г. оно станет третьей ведущей причиной смерти на планете. Табакокурение играет роль мощного раздражителя, который в легочной ткани усиливает образование различных провоспалительных факторов, факторов роста, окислителей и хемотаксических факторов, активирует участвующие в воспалительной реакции сигнальные системы, тем самым способствуя миграции многочисленных клеток воспаления, включая нейтрофилы и макрофаги, и таким образом усугубляя процесс воспаления в легких. Активирующиеся вследствие вдыхания табачного дыма протеазы, например металлопротеиназы, и клетки воспаления разрушают интерстициальную ткань легких. Это приводит к патологическим изменениям легочной ткани; так, стенки воздухоносных путей утолщаются и развивается фиброз, что ухудшает функционирование легких. В свете сказанного выше при разработке различных агентов для предотвращения и лечения хронического обструктивного заболевания легких основное внимание было сосредоточено на ослаблении воспаления в легких как на основной причине заболевания. В том числе весьма привлекательным методом лечения хронического обструктивного заболевания легких, как и астмы, представляется применение стероидных препаратов и антибиотиков для ослабления воспаления. Однако использование стероидных препаратов и антибиотиков ограничено тем, что они могут вызывать множество побочных эффектов из-за иммунологической супрессии и толерантности и поэтому не годятся для страдающих хроническим обструктивным заболеванием легких, нуждающихся в длительном лечении.
Из оленьих рогов были выделены вещества, обозначаемые ЕС-18, которые представляют собой моноацетилглицеридные соединения. Известно, что они влияют на гемопоэз. Установлено, что ЕС-18 повышает выживаемость подопытных животных с экспериментальным сепсисом при перевязке и проколе слепой кишки и не обладает токсичностью при проверке по стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP). Однако действие моноацетилдиацилглицеринов, включая ЕС-18, при хроническом обструктивном заболевании легких не известно и не описано. Поэтому авторы изобретения предприняли значительные усилия с целью разработки агента для лечения хронического обструктивного заболевания легких на основе природного материала или нового соединения. В результате этой работы, составившей это изобретение, было обнаружено, что моноацетилдиацилглицерины подавляют секрецию лиганда 1 хемокинов семейства СХС (CXCL-1), альфа-фактора некроза опухолей (TNF-α) или провоспалительного белка 2 макрофагов (MIP-2) и подавляют проникновение клеток воспаления в бронхи; таким образом, эти вещества можно эффективно использовать для предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких.
Раскрытие изобретения
Задачи изобретения
Цель изобретения - предложить фармацевтическую композицию для предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких и функциональный продукт лечебного питания для предотвращения или ослабления хронического обструктивного заболевания легких, содержащие в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют остаток жирной кислоты из 14-22 атомов углерода.
Другая цель данного изобретения - предложить способ предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающий введение фармацевтической композиции по изобретению индивиду, страдающему хроническим обструктивным заболеванием легких или подверженному риску его развития.
Техническое решение поставленных задач
Для достижения указанных выше целей в одном из аспектов изобретения предлагается фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1, или его фармацевтически приемлемую соль,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-22 атомов углерода. В настоящем документе термин «жирнокислотная группа» означает карбоксильную группу жирной кислоты без ОН-группы.
Говоря конкретно, фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких по изобретению включает моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1. По изобретению термин «моноацетилдиацилглицерин» означает производное глицерина, в котором имеются одна ацетильная группа и две ацильных группы и которое можно назвать моноацетилдиацилглицерином (MADG).
В моноацетилдиацилглицерине, представленном формулой 1, R1 и R2 независимо друг от друга представляют остаток жирной кислоты из 14-22 атомов углерода. Предпочтительно примеры R1 и R2, не имеющие ограничительного характера, включают пальмитоил, олеоил, линолеоил, линоленоил, стеароил, миристоил, арахидоноил и др. Предпочтительные комбинации R1 и R2 (R1/R2) включают олеоил/пальмитоил, пальмитоил/олеоил, пальмитоил/линолеоил, пальмитоил/линоленоил, пальмитоил/арахидоноил, пальмитоил/стеароил, пальмитоил/пальмитоил, олеоил/стеароил, линолеоил/пальмитоил, линолеоил/стеароил, стеароил/линолеоил, стеароил/олеоил, миристоил/линолеоил, миристоил/олеоил и др. В отношении оптической активности моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1, может быть (R)-формой, (S)-формой или рацемической смесью.
В одном из воплощений изобретения моноацетилдиацилглицерин является соединением, описываемым формулой 2.
Формула 2:
Соединение, представленное формулой 2, - это 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин, который в настоящем документе иногда называется "ЕС-18". В соединении, представленном формулой 2, R1 и R2 представляют пальмитоил и линолеоил соответственно.
Моноацетилдиацилглицерины можно выделить из природного источника - рогов оленей или же их можно получить синтетическими методами, известными в органической химии (см. патент Кореи №10-0789323). Конкретно, проделывается следующее. Материал оленьих рогов экстрагируют гексаном, затем остаток экстрагируют хлороформом и полученный экстракт перегоняют при пониженном давлении. Количество используемых для экстракции растворителей - гексана и хлороформа - берется таким, чтобы экстрагируемый материал был полностью погружен в растворитель, но не более. Как правило, на 1 кг оленьих рогов берут примерно по 4-5 литров гексана и хлороформа (сказанное здесь относительно вида и количества растворителей не имеет ограничительного характера). Полученный этим способом экстракт далее фракционируют и очищают путем хроматографии на колонках с силикагелем и тонкослойной хроматографии, в результате чего выделяют моноацетилдиацилглицерин по данному изобретению. Для элюирования при хроматографической очистке можно использовать хлороформ/метиловый спирт, гексан/этилацетат, гексан/этилацетат/уксусную кислоту или подобные системы (не ограничиваясь перечисленным здесь).
Способ химического синтеза для получения моноацетилдиацилглицеринов, используемых по данному изобретению, описан в патенте Кореи №10-0789323. Конкретно, этот способ синтеза желаемого моноацетилдиацилглицерина включает следующие процессы: (а) присоединение защитной группы в положении 3 1-R1-глицерина, в результате чего получается 1-R1-3-защитная группа-глицерин; (b) введение группы R2 в положение 2 соединения 1-R1-3-защитная группа-глицерин, в результате чего получается 1-R1-2-R2-3-защитная группа-глицерин; и (с) одновременное осуществление депротекции и ацетилирования соединения 1-R1-2-R2-3-защитная группа-глицерин (I). При необходимости ацетилированное соединение можно очистить. Другой способ состоит в том, что моноацетилдиацилглицерины можно получить путем кислотного разложения (ацетолиза) фосфатидилхолина; сказанное здесь не имеет ограничительного характера. В объем изобретения входят также стереоизомеры соединений, представленных формулой (I).
Согласно изобретению было обнаружено, что моноацетилдиацилглицерины могут сокращать секрецию интерлейкина-4 (IL-4), CXCL-1, TNF-α или MIP-2; это указывает на то, что их можно эффективно использовать для предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких. В настоящем документе термин «хроническое обструктивное заболевание легких» относится к заболеванию дыхательных путей, при котором патологическая воспалительная реакция в легких вызвана вдыханием вредных частиц или газов, и сокращение потока воздуха прогрессирует, ухудшая функционирование легких и обусловливая затрудненность дыхания. Основные симптомы хронического обструктивного заболевания легких включают одышку, хронический кашель и хроническое образование мокроты; соответственно, для лечения хронического обструктивного заболевания легких обычно применяются средства, расширяющие бронхи (бронходилататоры), например бета-агонисты адренорецепторов, антихолинергические агенты или метилксантины, или ингалируемые кортикостероидные препараты. По данному изобретению хроническое обструктивное заболевание легких является (не ограничиваясь перечисленным здесь) предпочтительно хроническим бронхитом или эмфиземой. В настоящем документе термин «хронический бронхит» относится к заболеванию, продолжающемуся два года или дольше, при котором кашель с образованием мокроты имеет место по три месяца в году. Считается, что хронический бронхит обусловлен поражением бронхов из-за таких раздражителей, как табакокурение, вдыхание загрязненного воздуха, воздействие вредных факторов, связанных с профессиональной деятельностью и др., причем основные симптомы включают хронический кашель, образование мокроты и затрудненность дыхания при физическом усилии. Кроме того, возможны резкие обострения заболевания, что характерно для хронического обструктивного заболевания легких, во время которых затрудненность дыхания быстро усугубляется за период от нескольких часов до нескольких суток, и количество мокроты возрастает или ее характер изменяется от слизистого на гнойный, цвет становится темно-желтым или синеватым, а консистенция густой, так что она с трудом откашливается. В настоящем документе термин «эмфизема» относится к постоянной аномальной увеличенности и деструкции вместилищ воздуха в дистальной области концевых бронхиол с разрушением альвеол. Известно, что причиной эмфиземы является вдыхание вредных частиц и газов и что наиболее клинически значимым фактором риска развития эмфиземы служит табакокурение. Основные симптомы эмфиземы включают хронический кашель и образование мокроты, затрудненность дыхания и др. В настоящем документе термин «предотвращение/профилактика» относится к мероприятиям, подавляющим или задерживающим развитие хронического обструктивного заболевания легких путем введения композиции по данному изобретению, а термин «лечение» относится ко всем мероприятиям, которые ослабляют или положительным образом изменяют проявление симптомов хронического обструктивного заболевания легких путем введения композиции по данному изобретению.
Цитокины, например IL-4, тесно связаны не только с воспалением бронхов, но и с гиперреактивностью воздухоносных путей, которая является главным фактором риска развития хронического обструктивного заболевания легких (Chest 2004, 126 (6), 1832-9). Таким образом, подавление экспрессии IL-4 может ослабить воспаление в бронхах и уменьшить гиперреактивность воздухоносных путей, а тем самым подавить прогрессирование хронического обструктивного заболевания легких. Известно, что цитокины, например альфа-фактор некроза опухолей (TNF-α) и хемокины подсемейства СХС, например MIP-2, участвуют в обеспечении перемещения нейтрофилов из легочных кровеносных сосудов в альвеолы. Указанные цитокины или хемокины связаны с воспалительной реакцией, и в случае хронического обструктивного заболевания легких количество нейтрофилов возрастает и происходит секреция этих цитокинов или хемокинов. Таким образом, происходит процесс воспаления в воздухоносных путях; их мышечная стенка утолщается, секреция слизи усиливается, и в результате происходит обструкция бронхов. При обструкции бронхов альвеолы увеличиваются, способность к обмену кислорода на диоксид углерода нарушается и возрастает частота дыхательной недостаточности. В частности, обнаружено, что у индивидов с хроническим обструктивным заболеванием легких экспрессия указанных цитокинов и хемокинов усилена; это свидетельствует об участии этих цитокинов и хемокинов в механизме хронического обструктивного заболевания легких. Таким образом, симптомы хронического обструктивного заболевания легких могут быть ослаблены путем подавления секреции белка, выбираемого из группы, состоящей из IL-4, CXCL-1, TNF-α и MIP-2.
В примерах изобретения i) определяли ингибирующую активность моноацетилдиацилглицеринов в отношении индуцированной форболмиристатацетатом (РМА) экспрессии IL-4 в клетках Т-клеточной лимфомы мышей (EL-4), и было обнаружено, что ряд моноацетилдиацилглицеринов, в том числе ЕС-18, обладают значительной ингибирующей активностью (пример 2); и ii) определяли уровни экспрессии (содержание в жидкости, получаемой при бронхоальвеолярном лаваже) CXCL-1, TNF-α и MIP-2, у животных с экспериментальной астмой, и было показано, что у особей с индуцированным хроническим обструктивным заболеванием легких уровень экспрессии CXCL-1, TNF-α и MIP-2 значительно выше, чем у контрольных животных, в то время как в группе особей, которым вводили моноацетилдиацилглицерин ЕС-18, количество этих факторов была гораздо ниже (пример 6). Эти результаты позволяют полагать, что моноацетилдиацилглицерины эффективны для лечения хронического обструктивного заболевания легких.
Кроме того, в данном изобретении обнаружено, что моноацетилдиацилглицерины могут сокращать количество клеток воспаления вокруг бронхов или клеток CD4+ и нейтрофилов (клеток Gr-1+). Известно, что клетки CD4+ усиливают иммунную защиту, а когда этих клеток избыточно много, возможно развитите аутоиммунного процесса. Известно, что у людей с хроническим обструктивном заболевании легких количество клеток CD4+выше, чем у здоровых (Proceedings of the American Thoracic Society, Vol. 4, No. 7 (2007), pp. 512-521.). Количество нейтрофилов (клеток Gr-1+) при хроническом обструктивном заболевании легких также увеличивается (Eur Respir J 2011; 38: 285-294; Nikota et al. Respiratory Research 2011, 12:39). Симптомы хронического обструктивного заболевания легких можно купировать путем уменьшения количества клеток CD4+и нейтрофилов (клеток Gr-1+).
В примерах данного изобретения клетки воспаления в легочной ткани определяли путем окрашивания трипановым синим, а клетки CD4+и нейтрофилы (клетки Gr-1+) - путем иммунофлуоресцентного окрашивания и проточной цитометрии. В результате было отмечено, что i) у животных с индуцированным обструктивным заболеванием легких количество клеток воспаления значительно повышено, тогда как в тех группах особей, которым вводили моноацетилдиацилглицерин ЕС-18, оно понижено (пример 4); и ii) у животных с индуцированным обструктивным заболеванием легких количество клеток CD4+ и нейтрофилов (клеток Gr-1+) увеличено, в то время как в группах особей, которым вводили моноацетилдиацилглицерин ЕС-18, оно значительно ниже (пример 5). Эти результаты тоже свидетельствуют, что моноацетилдиацилглицерины эффективны для лечения хронического обструктивного заболевания легких.
В состав фармацевтической композиции по изобретению, содержащей моноацетилдиацилглицерины, могут также входить обычно используемые фармацевтически приемлемые носители, разбавители или иные эксципиенты. Количество моноацетилдиацилглицеринов в фармацевтической композиции по данному изобретению может варьировать в широких пределах без каких-либо специфических ограничений; конкретно, содержание моноацетилдиацилглицеринов в фармацевтической композиции по данному изобретению составляет от 0,0001% до 100,0% (масса/масса), предпочтительно от 0,001 до 50% (масса/масса), более предпочтительно от 0,01 до 20% (масса/масса) относительно общего количества композиции.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть представлена различными лекарственными формами для перорального и не перорального введения, например лекарственными формами, выбираемыми из группы, состоящей из таблеток, болюсов, порошков, гранул, капсул (например, мягких или жестких желатиновых капсул), эмульсий, суспензий, сиропов, эмульгируемых концентратов, стерилизованных водных растворов, неводных растворов, лиофилизованных препаратов, суппозиториев и др. При составлении композиции по изобретению могут использоваться обычно применяемые разбавители или иные эксципиенты, например наполнители, объемообразующие агенты, связующие вещества, увлажняющие агенты, дезинтегрирующие агенты и поверхностно-активные вещества. Твердые препараты для перорального применения по изобретению включают таблетки, болюсы, порошки, гранулы, капсулы и проч.; эти твердые препараты могут быть получены путем смешивания одного или более активных компонентов и по меньшей мере одного из таких эксципиентов, как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза, желатин и др. Помимо указанных эксципиентов, можно использовать агенты, улучшающие скольжение, например стеарат магния и тальк. Жидкие препараты по изобретению для перорального применения включают эмульсии, суспензии, сиропы и проч.; они могут также содержать обычно используемые разбавители, например воду или жидкий парафин или различные агенты - увлажняющие, подслащивающие, ароматизирующие и консервирующие. Препараты для не перорального применения включают стерилизованные водные растворы, неводные растворы, лиофилизованные препараты, суппозитории и проч.; растворители для таких растворов включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и эфиры для инъекций с помощью шприца, например этилолеат. Материалы для основы суппозиториев включают витепсол, макрогол, твин (Tween-61), масло какао, лаурин и глицериножелатин.
Композиция по изобретению вводится в организм в фармацевтически эффективном количестве. Термин «фармацевтически эффективное количество» в настоящем документе употребляется применительно к такому количеству композиции, которое достаточно для достижения желаемого результата при лечебных мероприятиях. Фармацевтически эффективное количество определяется соответственно типу, возрасту и полу индивида, характеру заболевания и степени его тяжести, активности взятого препарата, чувствительности к нему данного индивида, времени, продолжительности и пути введения, скорости выведения из организма и другим критериям, известным в области медицины. Композиция по изобретению может вводиться в организм в отдельности или же одновременно либо последовательно с другими лекарственными средствами; введение может быть однократным или многократным. В свете всех указанных выше факторов важно дозировать количество композиции так, чтобы достигался максимально возможный лечебный эффект при минимальных побочных явлениях или их отсутствии; дозировку композиции по данному изобретению вполне может определить специалист в данной области техники. Предпочтительное количество композиции по изобретению может варьировать соответственно состоянию индивида, его массе тела, степени тяжести заболевания, характеру препарата, пути и продолжительности введения. Нужное суммарное количество композиции, вводимое за сутки, определяет врач, специализирующийся в соответствующей области медицины; обычно оно составляет от 0,001 мг/кг массы тела до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 мг/кг до 200 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг и вводится в один прием или в несколько приемов на протяжении суток. Композицию по изобретению можно вводить любому индивиду, которому требуется подавление ракового заболевания крови или метастазирования рака. Например, композицию по изобретению моно вводить не только людям, но и животным (в частности, млекопитающим), например обезьянам, собакам, кошкам, кроликам, морским свинкам, крысам, мышам, коровам, овцам, свиньям, козам и др. Композицию по изобретению можно вводить в организм различными обычно применяемыми для введения лекарственных средств способами, например перорально или ректально, внутривенно, внутримышечно, подкожно или интрацеребрально.
В другом аспекте изобретения предлагается функциональный продукт лечебного питания для предотвращения или ослабления хронического обструктивного заболевания легких, включающий в качестве активного компонента моноацетилдиацилглицерины, описываемые формулой 1
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют (не ограничиваясь указанным здесь) жирнокислотную группу из 14-22 атомов углерода.
Подробнее, моноацетилдиацилглицерины по изобретению можно включать в состав функциональных продуктов лечебного питания для предотвращения или ослабления хронического обструктивного заболевания легких. Эти соединения и заболевание подробно описаны ранее. Термин «улучшение» означает любое изменение, ослабляющее симптомы или положительным образом влияющее на проявления заболевания у индивида, у которого имеется или подозревается хроническое обструктивное заболевание легких.
В состав функционального продукта лечебного питания композиция по изобретению включается в отдельности или вместе с другим активным компонентом. Количество соединений по изобретению в функциональном продукте лечебного питания определяют соответственно предполагаемому применению этого продукта. Как правило, при изготовлении функционального продукта (в том числе напитка) лечебного питания композиция по данному изобретению включается в его состав в количестве менее чем 15 массовых долей, предпочтительно менее 10 массовых долей. В случае продолжительного использования функционального продукта лечебного питания с целью поддержания здоровья индивида количество композиции в нем может быть уменьшено. Однако, поскольку активный компонент продукта не вызывает никаких негативных эффектов, количество композиции в продукте может быть больше указанного выше. Функциональный продукт лечебного питания, включающий композицию по изобретению, может представлять собой любой обычный пищевой продукт или напиток. Конкретные примеры включают мясные продукты, колбасные изделия, хлеб, шоколад, конфеты, чипсы и подобные продукты, печенье, пиццу, лапшу быстрого приготовления, макаронные изделия, жевательную резинку, мороженое, молочные продукты, супы, прохладительные безалкогольные напитки, чай, алкогольные напитки, витаминные комплексные препараты и др. При необходимости пищевой продукт по изобретению включает также корм для животных.
В том случае, когда функциональный продукт лечебного питания является напитком, он может включать обычно используемые в напитках подсластители, ароматизирующие агенты, природные углеводы и др. Примеры природных углеводов включают моносахариды, например глюкозу и фруктозу, дисахариды, например мальтозу и сахарозу, полисахариды, например декстрин и циклодекстрин, сахарные спирты, например ксилит, сорбит и эритрит. Предпочтительное количество природных углеводов в напитке по изобретению составляет от 0,01 г до 0,04 г, более предпочтительно от 0,02 до 0,03 г на 100 мл. Примеры подсластителей включают природные агенты, например тауматин и экстракт стевии, и искусственные вещества, например сахарин и аспартам. Функциональный продукт лечебного питания по изобретению может также включать различные питательные добавки, витамины, электролиты, ароматизирующие агенты, красители, пектиновые кислоты и их соли, альгиновую кислоту и ее соли, органические кислоты, защитные коллоиды, загустители, агенты для подведения рН, стабилизирующие агенты, консерванты, глицерин, спирт, соки и др.
В другом аспекте изобретения предлагается способ для предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающий этап введения фармацевтической композиции по данному изобретению индивиду, у которого имеется или подозревается хроническое обструктивное заболевание легких. Понятие «индивид, у которого имеется или подозревается хроническое обструктивное заболевание легких» включает не только животных и людей, страдающих хроническим обструктивным заболеванием легких, но и тех, у которых возможно его развитие. Индивидов, у которых имеется или подозревается хроническое обструктивное заболевание легких, можно эффективно лечить путем введения фармацевтической композиции по данному изобретению. Термин «введение» означает, что фармацевтическая композиция по изобретению каким-либо образом попадает в организм индивида, у которого имеется или подозревается хроническое обструктивное заболевание легких. Путь введения может быть любым - пероральным или не пероральным.
Способ лечения хронического обструктивного заболевания легких по изобретению включает этап введения в организм фармацевтически эффективного количества фармацевтической композиции, содержащей моноацетилдиацилглицерины, описываемые формулой I, или их фармацевтически приемлемые соли. Сколько нужно вводить препарата суммарно за сутки, определяет врач, исходя из разумных медицинских соображений. Соединение по изобретению вводят один или несколько раз в сутки в количестве, как правило, от 0,001 мг/кг массы тела пациента до около 1000 мг/кг, предпочтительно от около 0,05 мг/кг до около 200 мг/кг, более предпочтительно от около 0,1 мг/кг до около 100 мг/кг. Впрочем, конкретное терапевтически эффективное количество моноацетилдиацилглицеринов для данного индивида варьирует в зависимости от различных факторов, в том числе характера и степени тяжести заболевания, характера и выраженности желаемого эффекта, состава композиции, в том числе от присутствия в ней других активных агентов, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и питания индивида, времени и пути введения препарата, скорости выведения композиции из организма, продолжительности лечения, других препаратов, используемых в сочетании или одновременно с данным в ходе лечения, и различных других факторов, известных в области медицины.
Полезный эффект изобретения
Моноацетилдиацилглицерины по изобретению подавляют экспрессию интерлейкина-4 в клетках Т-клеточной лимфомы мышей (клетках EL-4) и проникновение клеток воспаления в бронхи в экспериментах на животных моделях. Кроме того, соединения по изобретению существенно снижают уровень экспрессии CXCL-1, TNF-α или MIP-2, не обладая побочными эффектами, свойственными существующими на сегодняшний день агентами для лечения хронического обструктивного заболевания легких, не токсичны и оказывают выраженное терапевтическое действие. Таким образом, эти соединения можно с успехом использовать для предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких и облегчения состояния больного.
Осуществление изобретения
Ниже данное изобретение описывается в дальнейших подробностях с помощью примеров. Следует принять во внимание, что эти примеры служат сугубо иллюстративной цели и не должны ограничивать объем изобретения.
Препаративный пример 1. Получение стандартного сигаретного экстракта
Препаративный пример 1-1. Материалы для эксперимента
Использовали стандартные сигареты СМ7 (60 штук, по стандарту международной организации Coresta, производство Heinr Borgwaldt, Германия), изопропанол, этиловый спирт (Merck, Германия), н-гептадекан (Sigma-Aldrich, США). Эксперимент выполняли в лабораторных условиях с помощью автоматизированной курительной машины (стандарт ISO 3308, модель RM20, Heinr Borgwaldt).
Препаративный пример 1-2. Сбор сигаретного дыма
Сбор конденсата дыма от прокуривания стандартных сигарет СМ7 (Coresta Monitoring Cigarette 7, Heinr Borgwaldt, Германия) проводили в камере для прокуривания при температуре 22±2°С и относительной влажности 60±5% по стандарту ISO 3402, используя автоматизированную курительную машину RM20 (Heinr Borgwaldt, Германия) согласно стандарту ISO 3308 при следующих условиях: объем дыма 35,0±0,3 мл; продолжительность цикла прокуривания 60±0,5 секунд; время прокуривания 2,00±0,02 секунды; длина фильтра +3 мм (ободковая бумага +3 мм). Кроме того, конденсат дыма собирали на 92-миллиметровый кембриджский фильтр (стандартный, ISO 3308, 2000),
Препаративный пример 1-3. Экстракция конденсата сигаретного дыма
Кембриджский фильтр, содержащий собранный конденсат сигаретного дыма, снимали с держателя и помещали в колбы Эрленмейера объемом 100 мл; в каждую колбу прибавляли 50 мл растворителя для экстракции (изопропанола) и хорошо встряхивали. Затем содержимое колб оставляли при комнатной температуре на 8 часов или дольше, чтобы прошла экстракция. Полученный экстракт фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Объединяли концентраты из трех колб в измерительном сосуде для сцинтилляционного счетчика и полностью концентрировали, используя газообразный азот.
Препаративный пример 1-4. Расчет содержания влажного конденсата (ТРМ).
Содержание влажного конденсата в главной струе дыма рассчитывали, используя уравнение 1
где ТРМ - количество влажного конденсата (мг на одну сигарету); WFHA - масса держателя фильтра после прокуривания; WFHB - масса держателя фильтра до прокуривания; N - число количество сигарет (штук), прокуренных на одну ловушку для дыма.
Пример 1. Определение цитотоксичности моноацетилдиацилглицеринов с использованием клеток EL-4
Клетки Т-клеточной лимфомы мышей (клетки EL-4) суспендировали в среде RPMI (Gibco), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки, в концентрации 5×104 клеток/мл; по 100 мкл этой клеточной суспензии высевали в лунки 96-луночного планшета и культивировали в течение 12 часов. Затем культуру клеток обрабатывали моноацетилдиацилглицеринами (MADG), взятыми в концентрациях, представленных в приведенной ниже таблице 1, после чего культивировали в течение еще 24 часов. После этого, следуя инструкциям к набору для подсчета клеток ССК-8 (Dojino), в лунки планшета прибавляли по 10 мкл раствора ССК-8, давали реакции протекать в течение от 30 минут до 4 часов и измеряли поглощение (OD) на длине волны 570 нм. Жизнеспособность клеток рассчитывали с помощью приведенного ниже уравнения 1; полученные результаты представлены в таблице 1. В уравнении 1 группа «отрицательный контроль» - это культура клеток, обработанная 0,2%-ным диметилсульфоксидом (DMSO). В таблице 1 используются следующие сокращения: PLAG - 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин; POAG - 1-пальмитоил-2-олеоил-3-ацетилглицерин; PSAG - 1-пальмитоил-2-стеароил-3-ацетилглицерин; PPAG - 1-пальмитоил-2-пальмитоил-3-ацетилглицерин; OPAG - 1-олеоил-2-пальмитоил-3-ацетилглицерин; OSAG - 1-олеоил-2-стеароил-3-ацетилглицерин; LPAG - 1-линоеоил-2-пальмитоил-3-ацетилглицерин; и LSAG - 1-линоеоил -2-стеароил-3-ацетилглицерин.
Уравнение 1
Жизнеспособность клеток (%) = [(Значение OD при 570 нм для группы с обработкой МАБС) / (Значение OD при 570 нм для группы «отрицательный контроль»)] × 100
Как представлено в приведенной выше таблице 1, определяли жизнеспособность клеток EL-4 при различных концентрациях моноацетилдиацилглицеринов (MADG), и было показано, что агент ЕС-18 не проявляет цитотоксичности при концентрации 200 мкг/мл или менее, а другие испытанные соединения не проявляли цитотоксичности при концентрации 20 мкг/мл или менее.
Пример 2. Подавление экспрессии мРНК в клетках EL-4 под действием моноацетилдиацилглицеринов
На основании результатов, описанных в примере 1, каждый из испытываемых моноацетилдиацилглицеринов добавляли к клеткам EL-4 в концентрации 20 мкг/мл и определяли его влияние на индуцированную форболмиристатацетатом (РМА) экспрессию мРНК интерлейкина-4 (IL-4) в клетках EL-4. А именно, уровень экспрессии мРНК IL-4, индуцированной РМА (1 нг/мл), определяли с помощью полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (rtPCR) и количественной полимеразной цепной реакции в режиме реального времени (qPCR). Клетки EL-4 высевали на 6-луночный планшет в концентрации 1×106 клеток на лунку и культивировали в течение 12 часов; затем клетки обрабатывали тем или иным из испытываемых моноацетилдиацилглицеринов в концентрации 20 мкг/мл в течение 1 часа и РМА в концентрации 1 нг/мл, после чего культивировали в течение 12 часов. Из клеток выделяли суммарную РНК с помощью тризола (Trizol В, Invitrogen, США) и определяли ее количество. Затем по суммарной РНК синтезировали кДНК, используя набор Omniscript RT (Qiagen, GmbH, Хилден, Германия). Синтезированную кДНК в качестве матрицы смешивали с праймерами для IL-4 и GAPDH, представленными в приведенной ниже таблице 2, и проводили полимеразную цепную реакцию, используя готовую реакционную смесь для ПЦР PCR Master Mix (Bioneer, Корея), при следующих условиях: денатурация при температуре 94°С в течение 5 минут, затем 30 циклов, каждый из которых включает 30 секунд при 95°С 45 секунд при 60°С и 45 секунд при 72°С; затем инактивация фермента при 72°С в течение 10 минут. Результаты определения степени подавления экспрессии мРНК IL-4 в клетках EL-4, как описано выше, представлены в таблице 3, приведенной ниже. Обозначения образцов в таблице 3 те же, что и в таблице 1.
Как представлено в приведенной выше таблице 3, уровень экспрессии IL-4 в группе с обработкой РМА повышен, а моноацетилдиацилглицерины подавляют экспрессию IL-4 на 20-50% по сравнению с группой, в которой была обработка РМА (100%).
Пример 3. Модель хронического обструктивного заболевания у мышей и введение испытываемого агента
Для создания модели хронического обструктивного заболевания легких самкам мышей линии BALB/c возрастом 8 недель раз в неделю на протяжении трех недель делали анестезию 7%-ным хлоралгидратом, после чего интратрахеально ингалировали по 100 мл смеси LPS + CS, содержавшей 100 мкг/мл липополисахарида (LPS) и 4 мг/мл экстракта конденсата дыма от прокуривания стандартных сигарет (CS). Говоря конкретно, делали следующее. Пока животное было неактивно после указанной анестезии, ему ингалировали интратрахеально 100 мкл смеси LPS + CS: через нос 50 мкл и через рот (при этом передние зубы фиксировали резинками) 50 мкл. Агент ЕС-18 растворяли в 0,5%-ной карбоксиметилцеллюлозе натрия (CMC) в концентрации 30 мг/мл либо 60 мг/мл и вводили мышам перорально за 1 час до интратрахеальной ингаляции 100 мкл смеси PS + CS. В этом эксперименте брали следующие группы мышей: (i) особи, не подвергавшиеся никакой обработке (интактные - «нормальный контроль», NC); (ii) контрольные особи, которым делали обработку LPS + CS («индуцированное обструктивное заболевание легких», COPD-контроль); (iii) подопытные мыши, которым вводили перорально ЕС-18 в дозе 30 мк/кг массы тела за 1 час до обработки смесью LPS + CS (ЕС-18-30); и (iv) подопытные мыши, которым вводили перорально ЕС-18 в дозе 60 мк/кг массы тела за 1 час до обработки смесью LPS + CS (ЕС-18-60). По завершении эксперимента во всех группах у каждой особи брали кровь, жидкость, получаемую при бронхоальвеолярном лаваже и легочную ткань.
Пример 4. Получение жидкости путем бронхоальвеолярного лаважа и подсчет клеток
После забора крови мышей вскрывали. Для выделения клеток из жидкости, получаемой при бронхоальвеолярном лаваже (BALF), животному вводили в трахею шприц, содержащий 1 мл среды DMEM без фетальной телячьей сыворотки (FBS), фиксировали его и делали три промывания. Полученные в результате клетки обрабатывали лизирующим раствором АСК при температуре 37°С в течение 5 минут, чтобы произошел лизис эритроцитов. Затем клетки промывали средой DMEM, не содержащей FBS, и окрашивали 0,04%-ным трипановым синим, после чего подсчитывали общее число клеток. Результаты представлены в таблице 4 ниже.
Важнейшим признаком обструктивного заболевания легких является воспаление в легочной ткани. Как видно из таблицы 4, приведенной выше, среди клеток воспаления наблюдалось увеличение количества нейтрофилов. В группе мышей с индуцированным обструктивным заболеванием легких (COPD) отмечалось увеличенное количество клеток воспаления в жидкости, полученной путем бронхоальвеолярного лаважа, по сравнению с группой «нормальный контроль» (NC), причем среди клеток воспаления было значительно увеличено количество нейтрофилов. Однако в той группе мышей, которым вводили препарат по данному изобретению (ЕС-18) в дозе 30 мг/кг массы тела, общее число клеток воспаления было меньше на 15,1% и существенного изменения в количестве нейтрофилов не отмечалось. А в той группе мышей, которым вводили препарат по данному изобретению (ЕС-18) в дозе 60 мг/кг массы тела, общее число клеток воспаления было меньше на 44,8% (Р<0,05) и количество нейтрофилов тоже было меньше на 42% (Р<0,05).
Пример 5. Определение количества клеток CD4+ и нейтрофилов Склеток Gr-1+) путем проточной цитометрии
Выделенные клетки, полученные путем бронхоальвеолярного лаважа, разводили до концентрации 5×105 и проводили иммунофлуоресцентное окрашивание при температуре 4°С; для этого к клеткам прибавляли антитела против CD4, конъюгированные с фикоэритрином (PE-anti-CD4, 553047, BD Pharmingen) и антитела против Gr-1, конъюгированные с фикоэритрином (PE-anti-Gr-1, 553128, BD Pharmingen) и инкубировали на льду в течение 30 минут. После инкубации клетки промывали три раза или больше физиологическим раствором, забуференным фосфатом (PBS) и определяли относительное количество клеток CD4+ и нейтрофилов Gr-1+ на проточном цитометре с программой Cell Quest (643274, BD Biosciences). Затем, исходя из данных об общем количестве клеток, определяли абсолютное количество клеток в каждом образце.
Как видно из таблицы 5, приведенной выше, количество клеток CD4+ и нейтрофилов Gr-1+ в группе мышей с индуцированным обструктивным заболеванием легких (СОРD) значительно больше, чем в группе «нормальный контроль» (NC). А в группе, в которой животные получали ЕС-18 в дозе 30 мг/кг массы тела, количество клеток CD4+ было на 39,6% меньше и число нейтрофилов Gr-1+ было на 40,9% (Р<0,05) меньше, чем у особей с индуцированным хроническим обструктивным заболеванием легких; в группе, в которой животные получали ЕС-18 в дозе 60 мг/кг массы тела, количество клеток CD4+ было меньше на 70,0% и число нейтрофилов Gr-1+ было меньше на 62,7% (Р<0,05).
Пример 6. Определение уровней экспрессии (содержания в жидкости, полученной путем бронхоальвеолярного лаважа) CXCL-1, TNF-α и MIP-2 методом твердофазного иммуноферментного анализа
Содержание CXCL-1, TNF-α и MIP-2 в жидкости, полученной путем бронхоальвеолярного лаважа, у мышей определяли методом твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Антитела, специфичные к CXCL-1, TNF-α либо MIP-2, разводили буферным раствором для покрывания планшета (291195, R&D System), вносили в лунки микропланшета и инкубировали в течение ночи при температуре 4°С. Каждую лунку промывали три раза буферным раствором для промывания и вносили в нее 100 мкл сыворотки, разбавленной в 10 раз. Планшет оставляли при комнатной температуре на 1 час, после чего два раза промывали буферным раствором для промывания и в каждую лунку вносили 100 мкл пероксидазы хрена, конъюгированной с авидином (HRP, DY998, R&D System), оставляли при комнатной температуре на 1 час, после чего промывали. В лунки добавляли по 100 мкл тетраметилбензидина (ТМВ) в качестве субстрата пероксидазы и оставляли в темном помещении на 30 минут, после чего добавляли 50 мкл раствора для остановки реакции. Измеряли поглощение на длине волны 450 нм при помощи планшетного ELISA-ридера (Emax, Molecular Devices), и рассчитывали подавление (в процентах) экспрессии. Полученные результаты представлены в таблице 6 ниже.
Как видно из таблицы 6, приведенной выше, содержание CXCL-1 в жидкости, полученной путем бронхоальвеолярного лаважа, у мышей с индуцированным обструктивным заболеванием легких (группа COPD) значительно выше, чем в группе «нормальный контроль» (NC). А в группе, в которой животные получали ЕС-18 в дозе 30 мг/кг массы тела, уровень экспрессии (содержание в жидкости, полученной путем броноальвеолярного лаважа) CXCL-1 был на 15,4% меньше, чем у особей с индуцированным хроническим обструктивным заболеванием легких; в группе, в которой животные получали ЕС-18 в дозе 60 мг/кг массы тела, уровень экспрессии (содержание в жидкости, полученной путем броноальвеолярного лаважа) CXCL-1 был на 54,3% (Р<0,01) меньше, чем у особей с индуцированным хроническим обструктивным заболеванием легких.
Также, как видно из таблицы 7, приведенной выше, содержание TNF-α в жидкости, полученной путем бронхоальвеолярного лаважа, у мышей с индуцированным обструктивным заболеванием легких (группа COPD) значительно выше, чем в группе «нормальный контроль» (NC). А в группе, в которой животные получали ЕС-18 в дозе 30 мг/кг массы тела, уровень экспрессии (содержание в жидкости, полученной путем броноальвеолярного лаважа) TNF-α был на 36,0% меньше, чем у особей с индуцированным хроническим обструктивным заболеванием легких; в группе, в которой животные получали ЕС-18 в дозе 60 мг/кг массы тела, уровень экспрессии (содержание в жидкости, полученной путем броноальвеолярного лаважа) TNF-α был на 61,8% (Р<0,05) меньше, чем у особей с индуцированным хроническим обструктивным заболеванием легких.
Также, как видно из таблицы 8, приведенной выше, содержание MIP-2 в жидкости, полученной путем бронхоальвеолярного лаважа, у мышей с индуцированным обструктивным заболеванием легких (группа COPD) значительно выше, чем в группе «нормальный контроль» (NC). А в группе, в которой животные получали ЕС-18 в дозе 30 мг/кг массы тела, уровень экспрессии (содержание в жидкости, полученной путем броноальвеолярного лаважа) MIP-2 был на 40,6% меньше, чем у особей с индуцированным хроническим обструктивным заболеванием легких; в группе, в которой животные получали ЕС-18 в дозе 60 мг/кг массы тела, уровень экспрессии (содержание в жидкости, полученной путем броноальвеолярного лаважа) MIP-2 был на 63,8% (Р<0,05) меньше, чем у особей с индуцированным хроническим обструктивным заболеванием легких.
Хотя изобретение описано в настоящем документе на примере конкретных иллюстративных воплощений, специалистам в данной области техники, к которым обращено это изобретение, понятно, что оно может быть воплощено и в других конкретных вариантах без отклонения от технической сущности или существенных признаков изобретения. Таким образом, описанные выше воплощения изобретения следует рассматривать как во всех отношениях иллюстративные и не имеющие ограничительного характера. Также объем изобретения определяется прилагаемой формулой изобретения, а не подробным описанием, и следует принять во внимание, что все модификации или варианты, проистекающие из смыслового содержания и объема изобретения, и эквивалентные им утверждения входят в объем данного изобретения.
Claims (15)
1. Фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, описываемый формулой 1
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-20 атомов углерода.
2. Композиция по п. 1, в которой R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из пальмитоила, олеоила, линолеоила, линоленоила, стеароила, миристоила и арахидоноила.
3. Композиция по п. 1, в которой R1 и R2 (R1/R2) выбирают из группы, состоящей из олеоила/пальмитоила, пальмитоила/олеоила, пальмитоила/линолеоила, пальмитоила/линоленоила, пальмитоила/арахидоноила, пальмитоила/стеароила, пальмитоила/пальмитоила, олеоила/стеароила, линолеоила/пальмитоила, линолеоила/стеароила, стеароила/линолеоила, стеароила/олеоила, миристоила/линолеоила, миристоила/олеоила.
4. Композиция по п. 1, в которой моноацетилдиацилглицерин является соединением, описываемым формулой 2
5. Композиция по п. 1, в которой моноацетилдиацилглицерин, описываемый формулой 1, является природным веществом, выделенным из оленьих рогов.
6. Композиция по п. 1, в которой хроническое обструктивное заболевание легких является хроническим бронхитом или эмфиземой.
7. Композиция по п. 1, в которой моноацетилдиацилглицерин ослабляет секрецию одного или более белков, выбираемых из группы, состоящей из интерлейкина-4 (IL-4), лиганда 1 хемокинов семейства СХС (CXCL-1), альфа-фактора некроза опухолей (TNF-α) и провоспалительного белка 2 макрофагов (MIP-2).
8. Композиция по п. 1, в которой моноацетилдиацилглицерин уменьшает количество клеток воспаления вокруг бронхов или сосудов или количество клеток CD4+ и нейтрофилов Gr-1+.
9. Композиция по п. 1, в которой моноацетилдиацилглицерин, описываемый формулой 1, содержится в количестве от 0,001% до 50% от общей массы композиции,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют жирнокислотную группу из 14-20 атомов углерода.
10. Способ предотвращения или лечения хронического обструктивного заболевания легких, включающий введение пациенту, не являющемуся человеком, композиции по любому из пп. 1-9.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR20130098184 | 2013-08-19 | ||
KR10-2013-0098184 | 2013-08-19 | ||
PCT/KR2014/007661 WO2015026123A1 (ko) | 2013-08-19 | 2014-08-19 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 만성폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2016109968A RU2016109968A (ru) | 2017-09-26 |
RU2642631C2 true RU2642631C2 (ru) | 2018-01-25 |
Family
ID=52483852
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2016109968A RU2642631C2 (ru) | 2013-08-19 | 2014-08-19 | Композиция для предотвращения или лечения хронических обструктивных заболеваний легких, содержащая моноацетилдиглицерольные соединения в качестве активного ингредиента |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20170042854A1 (ru) |
EP (1) | EP3037093B1 (ru) |
JP (1) | JP6151454B2 (ru) |
KR (1) | KR101621863B1 (ru) |
CN (1) | CN105592847B (ru) |
AU (1) | AU2014309569B2 (ru) |
CA (1) | CA2921849C (ru) |
ES (1) | ES2782378T3 (ru) |
RU (1) | RU2642631C2 (ru) |
WO (1) | WO2015026123A1 (ru) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101817552B1 (ko) * | 2016-10-13 | 2018-01-11 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 간염의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20190018317A (ko) * | 2017-08-14 | 2019-02-22 | 한국생명공학연구원 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 슈도모나스 속 미생물 감염증의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR102062291B1 (ko) * | 2018-04-23 | 2020-01-03 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 글리세롤 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 면역조절제 |
US20220339135A1 (en) * | 2019-01-07 | 2022-10-27 | Enzychem Lifesciences Corporation | Compositions and methods for modulating an inflammatory response |
KR20210094996A (ko) * | 2020-01-22 | 2021-07-30 | (주) 에프엔지리서치 | 녹용에서 분리한 신규 화합물을 유효성분으로 하는 만성폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 또는 건강기능식품 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005112912A1 (en) * | 2004-04-24 | 2005-12-01 | Sang-Hee Kim | Immunomoduating agent, anti-cancer agent and health food containing monoacetyldiacylglycerol derivatives |
RU2341257C2 (ru) * | 2004-04-24 | 2008-12-20 | Санг-Хи КИМ | Иммуномодулирующее средство, противораковое средство и здоровая пища, содержащая производные моноацетилдиацилглицерина |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999026640A1 (en) * | 1997-11-20 | 1999-06-03 | Bukwang Pharm. Ind. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes |
KR100291743B1 (ko) * | 1997-11-20 | 2001-05-15 | 전길자 | 글리세롤 유도체의 제조방법 |
JP2004018519A (ja) * | 2002-06-14 | 2004-01-22 | Yuhabu:Kk | 血管壁修復用飲食物 |
KR20050103259A (ko) * | 2004-04-24 | 2005-10-27 | 김상희 | 인터루킨-2 및 모노아세틸디글리세라이드-3을유효성분으로 함유하는 항암제 |
KR100789323B1 (ko) | 2005-07-20 | 2007-12-28 | 주식회사 엔지켐 | 글리세롤 유도체의 위치 선택적 제조방법 및 그 중간체 |
WO2010006261A1 (en) * | 2008-07-10 | 2010-01-14 | Hong John J | Methods for inducing stem cell migration and specialization with ec-18 |
-
2014
- 2014-08-19 ES ES14838604T patent/ES2782378T3/es active Active
- 2014-08-19 CN CN201480053789.5A patent/CN105592847B/zh active Active
- 2014-08-19 RU RU2016109968A patent/RU2642631C2/ru active
- 2014-08-19 KR KR1020140107714A patent/KR101621863B1/ko active IP Right Grant
- 2014-08-19 US US14/912,765 patent/US20170042854A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-19 JP JP2016536024A patent/JP6151454B2/ja active Active
- 2014-08-19 WO PCT/KR2014/007661 patent/WO2015026123A1/ko active Application Filing
- 2014-08-19 EP EP14838604.8A patent/EP3037093B1/en active Active
- 2014-08-19 CA CA2921849A patent/CA2921849C/en active Active
- 2014-08-19 AU AU2014309569A patent/AU2014309569B2/en not_active Ceased
-
2017
- 2017-12-29 US US15/857,933 patent/US10765655B2/en active Active
-
2020
- 2020-09-02 US US17/010,806 patent/US20210052536A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005112912A1 (en) * | 2004-04-24 | 2005-12-01 | Sang-Hee Kim | Immunomoduating agent, anti-cancer agent and health food containing monoacetyldiacylglycerol derivatives |
RU2341257C2 (ru) * | 2004-04-24 | 2008-12-20 | Санг-Хи КИМ | Иммуномодулирующее средство, противораковое средство и здоровая пища, содержащая производные моноацетилдиацилглицерина |
US20100137435A1 (en) * | 2004-04-24 | 2010-06-03 | Kim Sang-Hee | Monoacetyldiacylglycerol Derivative for the Treatment of Sepsis |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
ГОСТ Р 52349-2005. Национальный стандарт Российской Федерации "Продукты пищевые. Продукты пищевые функциональные. Термины и определения", 01.07.2006 [найдено он-лайн 22.05.2017 http://propionix.ru/d/672350/d/gost_r_52349-2005_produkty_pishchevyye_produkty_pishchevyye_funktsionalnyye_terminy_i_opredeleniya.pdf]. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10765655B2 (en) | 2020-09-08 |
KR20150021472A (ko) | 2015-03-02 |
EP3037093A4 (en) | 2017-04-12 |
CN105592847A (zh) | 2016-05-18 |
EP3037093A1 (en) | 2016-06-29 |
CA2921849C (en) | 2018-05-08 |
AU2014309569B2 (en) | 2017-03-30 |
JP2016528278A (ja) | 2016-09-15 |
CA2921849A1 (en) | 2015-02-26 |
CN105592847B (zh) | 2019-04-09 |
RU2016109968A (ru) | 2017-09-26 |
JP6151454B2 (ja) | 2017-06-21 |
AU2014309569A1 (en) | 2016-03-17 |
KR101621863B1 (ko) | 2016-06-01 |
US20210052536A1 (en) | 2021-02-25 |
ES2782378T3 (es) | 2020-09-14 |
US20180280336A1 (en) | 2018-10-04 |
EP3037093B1 (en) | 2020-01-01 |
US20170042854A1 (en) | 2017-02-16 |
WO2015026123A1 (ko) | 2015-02-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6623253B2 (ja) | ピスタキア ウェインマニフォリア抽出物、その分画物またはこれらから分離された化合物を含む慢性閉塞性肺疾患(copd)の予防または治療用薬学的組成物 | |
RU2642631C2 (ru) | Композиция для предотвращения или лечения хронических обструктивных заболеваний легких, содержащая моноацетилдиглицерольные соединения в качестве активного ингредиента | |
US11135193B2 (en) | Composition containing monoacetyldiacylglycerol compound as active ingredient for preventing or treating asthma | |
RU2594061C1 (ru) | КОМПОЗИЦИЯ, СОДЕРЖАЩАЯ ОЧИЩЕННЫЙ ЭКСТРАКТ, ВЫДЕЛЕННЫЙ ИЗ Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, СОДЕРЖАЩИЙ БОЛЬШОЕ КОЛИЧЕСТВО АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА, ИЛИ СОЕДИНЕНИЯ, ВЫДЕЛЕННЫЕ ИЗ НЕГО, В КАЧЕСТВЕ АКТИВНОГО КОМПОНЕНТА, ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ (ХОБЛ) И ЕЕ ПРИМЕНЕНИЕ | |
KR102542119B1 (ko) | 애기우산나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 미세먼지 유발 염증성 기도 질환의 예방 또는 치료용 조성물 | |
KR20120053395A (ko) | 페닐부틸산(4-phenylbutyric acid)또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 천식 치료용 약학적 조성물 |