RU2642420C1 - Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью - Google Patents

Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2642420C1
RU2642420C1 RU2017114083A RU2017114083A RU2642420C1 RU 2642420 C1 RU2642420 C1 RU 2642420C1 RU 2017114083 A RU2017114083 A RU 2017114083A RU 2017114083 A RU2017114083 A RU 2017114083A RU 2642420 C1 RU2642420 C1 RU 2642420C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
thien
triazolo
pyrimidine
dihydro
ethoxycarbonyl
Prior art date
Application number
RU2017114083A
Other languages
English (en)
Inventor
Ольга Васильевна Федорова
Юлия Алексеевна Титова
Геннадий Леонидович Русинов
Валерий Николаевич Чарушин
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН) filed Critical Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук (ИОС УрО РАН)
Priority to RU2017114083A priority Critical patent/RU2642420C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2642420C1 publication Critical patent/RU2642420C1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Изобретение относится к способу получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего туберкулостатической активностью формулы
Figure 00000003
заключающемуся во взаимодействии 2-тиофенальдегида, ацетоуксусного эфира и 3-амино-1,2,4-триазола при нагревании в растворителе, где в качестве растворителя используют воду, при этом мольное соотношение вода : 2-тиофенальдегид : ацетоуксусный эфир : 3-амино-1,2,4-триазол составляет 55:1:1:1. Технический результат - разработан новый простой технологичный способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, не требующий специального оборудования, а также кислот и больших объемов органических растворителей. 3 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина формулы
Figure 00000001
являющегося селективным и малотоксичным противотуберкулезным агентом (Патент РФ №2360905 от 26.06.2007). Там же описан способ его получения взаимодействием 2-тиофенальдегида, ацетоуксусного эфира (АУЭ) и 3-амино-1,2,4-триазола в присутствии соляной кислоты в этаноле под ультразвуковым воздействием. Способ обеспечивает 87%-ный выход 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, однако для осуществления этого способа в промышленности необходимо применение специального оборудования - ультразвукового диспергатора, значительных количеств органического растворителя и соляной кислоты. Кроме того, нами было отмечено снижение выхода целевого продукта при попытке масштабирования этой методики.
Описан способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина кипячением в спирте 2-тиофенальдегида, АУЭ и 3-аминотриазола с использованием промотирующего воздействия соляной кислоты [Изв. АН сер. хим. - 2003. - №8. - с. 1677-1678] (прототип), однако этот способ характеризуется недостаточно высоким выходом целевого продукта (менее 50%) и приводит к получению побочных продуктов, что усложняет очистку целевого продукта и требует больших затрат органических растворителей [Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2005. №5 (57), с. 164-167].
Задача изобретения - разработка эффективного и экологически чистого способа получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, который мог бы стать основой для разработки технологии его получения. Предлагаемый новый способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина отличается от описанных ранее методик отсутствием органического растворителя - реакцию проводят в воде. При кипячении в воде в течение 18-20 часов 2-тиофенальдегида, АУЭ и 3-амино-1,2,4-триазола и мольном соотношении вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-амино-1,2,4-триазола, равном 55:1:1:1, выход 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина составляет 75%.
Указанный способ отличается от прототипа высокой селективностью процесса, 1Н ЯМР спектры технических продуктов содержат сигналы только исходных соединений и целевого продукта. Тогда как технические продукты, полученные по обычной методике (в присутствии соляной кислоты), наряду с целевым 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидином, содержат побочные продукты - 7-тиен-2-ил-5-гидрокси-6-карбэтокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин и 5-тиен-2-ил-5,8-дигидро-6-карбэтокси-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиримидин [Вестник УГТУ-УПИ. Серия химическая. 2005. №5 (57), с. 164-167].
Содержание воды в реакционной массе оказывает решающее влияние на выход и чистоту целевого продукта. Использование этого явления в заявляемом изобретении позволяет достичь технического результата, заключающегося в увеличении хемоселективности реакции, что значительно упрощает аппаратурное оформление процесса и не требует дополнительной очистки целевого продукта - кристаллизации из органического растворителя.
Лучшие результаты получены при мольном соотношении вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-амино-1,2,4-триазол (55:1:1:1). При уменьшении содержания воды снижается скорость реакции. При увеличении содержания воды наряду с целевым 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидином образуется побочный 7-тиен-2-ил-5-гидрокси-6-карбэтокси-4,5,6,7-тетрагидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин, который сложно отделить от целевого продукта.
В отличие от способа, описанного в патенте РФ №2360905, предлагаемый способ синтеза 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина предполагает использование минимального количества воды как растворителя и не требует использования специального оборудования - ультразвукового диспергатора.
При несоблюдении указанного соотношения растворителя и реагентов (увеличение или уменьшение количества воды) наблюдается значительное снижение выхода целевого продукта, а также появление побочных продуктов. Структуру полученных соединений доказывают данными элементного анализа (С,Н,N,O-анализатор фирмы Karlo Erba). ИК спектры регистрируют на ИК - Фурье спектрометре «Spectrum Оnе» фирмы «PerkinElmer» с помощью приставки диффузного отражения (Diffuse Reflectance Sampling Accessory (DRA)). Спектры ЯМР 1H соединений записывают на приборе «Bruker-400» с рабочей частотой 400 мГц и ТМС в качестве внутреннего стандарта. Температуры плавления определяют на микронагревательном столике «Boetius».
Примеры конкретного выполнения.
Пример 1
6-Этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин
Суспензию 2-тиофенальдегида (1.12 г, 10 ммолей), ацетоуксусного эфира (1.30 г, 10 ммоль) и 3-амино-1,2,4-триазола (0.84 г, 10 ммоль) в 10 мл воды кипятят с обратным холодильником 18 часов. После охлаждения реакционной массы целевой продукт выпадает в осадок, который промывают ацетонитрилом и сушат. Выход 2.17 г (75%). Т. пл. 202-203°C. Спектр 1Н ЯМР (CDCl3): 1.18 (т, 3Н, СН 3СН2, J=7.2); 2.58 (с, 3Н, Me); 4.14 (м, 2Н, CH3CH 2); 6.75 (с, 1Н, СН); 7.65 (с, 1Н, С(7)Н); 7.01 (м, 3Н, тиазол); 10.32 (с, 1Н, NH); ИК-спектр (вазелиновое масло), ν/cм-1: 3283 (NH); 1711 (С=O). Вычислено (%) для C13H14N4O2S (290,35): С, 53.78; Н, 4.86; N, 19.30. Найдено (%): С, 54.03; Н, 4.61; N, 19.59.
Пример 2
6-Этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (синтез в большем объеме растворителя, мольное соотношение вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-аминотриазол (110:1:1:1).)
Получают аналогично Примеру 1 из 1.12 г (10 ммолей) 2-тиофенальдегида, (1.30 г, 10 ммоль) ацетоуксусного эфира, (0.84 г, 10 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазола в 20 мл воды. Кристаллизуют из этанола. Выход 1.22 г (42%). Данные элементного анализа и спектральные характеристики соединения соответствуют данным, приведенным в Примере 1.
Пример 3
6-Этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидин (синтез в меньшем объеме растворителя, мольное соотношение вода: 2-тиофенальдегид: АУЭ: 3-аминотриазол (44:1:1:1).)
Получают аналогично Примеру 1 из 1.12 г (10 ммолей) 2-тиофенальдегида, (1.30 г, 10 ммоль) ацетоуксусного эфира, (0.84 г, 10 ммоль) 3-амино-1,2,4-триазола в 8 мл воды. Кристаллизуют из этанола. Выход 1.48 г (51%). Данные элементного анализа и спектральные характеристики соединения соответствуют данным, приведенным в Примере 1.

Claims (3)

  1. Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего туберкулостатической активностью формулы
  2. Figure 00000002
  3. заключающийся во взаимодействии 2-тиофенальдегида, ацетоуксусного эфира и 3-амино-1,2,4-триазола при нагревании в растворителе, отличающийся тем, что в качестве растворителя используют воду, при этом мольное соотношение вода : 2-тиофенальдегид : ацетоуксусный эфир : 3-амино-1,2,4-триазол составляет 55:1:1:1.
RU2017114083A 2017-04-21 2017-04-21 Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью RU2642420C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017114083A RU2642420C1 (ru) 2017-04-21 2017-04-21 Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2017114083A RU2642420C1 (ru) 2017-04-21 2017-04-21 Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2642420C1 true RU2642420C1 (ru) 2018-01-25

Family

ID=61023723

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017114083A RU2642420C1 (ru) 2017-04-21 2017-04-21 Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2642420C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2360905C2 (ru) * 2007-06-26 2009-07-10 Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук СЕЛЕКТИВНЫЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ ЗАМЕЩЕННЫЕ 7-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-6-КАРБЭТОКСИ-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ИЛИ ЗАМЕЩЕННЫЕ 7-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-4,7-ДИГИДРО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 7-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-6-КАРБЭТОКСИ-5-МЕТИЛ-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВ

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2360905C2 (ru) * 2007-06-26 2009-07-10 Институт органического синтеза им. И.Я. Постовского Уральского отделения Российской академии наук СЕЛЕКТИВНЫЕ ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ АГЕНТЫ, ПРЕДСТАВЛЯЮЩИЕ СОБОЙ ЗАМЕЩЕННЫЕ 7-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-6-КАРБЭТОКСИ-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ИЛИ ЗАМЕЩЕННЫЕ 7-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-4,7-ДИГИДРО-6-НИТРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ АДДИТИВНЫЕ СОЛИ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЗАМЕЩЕННЫХ 7-АРИЛ(ГЕТЕРИЛ)-6-КАРБЭТОКСИ-5-МЕТИЛ-4,7-ДИГИДРО-1,2,4-ТРИАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНОВ

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
E.A. El Rady "Three-Component Uncatalyzed Eco-Friendly Reactions for One-Pot Synthesis of 4,7-Dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Derivatives" Journal of Heterocyclic Chemistry, vol.51, N3, 2014, 869-875. *
Н.О. Василькова и др. "Аминоазолы в синтезе (функционально)замещенных азолохиназолинов" Химия и химическая технология, т.58, N3, 2015, 14-17. *
Н.О. Василькова и др. "Аминоазолы в синтезе (функционально)замещенных азолохиназолинов" Химия и химическая технология, т.58, N3, 2015, 14-17. E.A. El Rady "Three-Component Uncatalyzed Eco-Friendly Reactions for One-Pot Synthesis of 4,7-Dihydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrimidine Derivatives" Journal of Heterocyclic Chemistry, vol.51, N3, 2014, 869-875. *
Федорова О.В. и др. "Аминоазолы в трехкомпонентном синтезе 7-замещенных 5-метил-6-этоксикарбонил-4,7-дигидроазоло[1,5-а]пиримидинов" Известия Академии Наук. Серия химическая, N8, 2003, 1677-1678. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Meshram et al. Boric acid promoted an efficient and practical synthesis of fused pyrimidines in aqueous media
Talismanov et al. Synthesis of 2-(4-aminophenyl)-4-triazolylmethyl-1, 3-dioxolanes-intermediates of biologically active compounds
Reddy et al. Tandem Prins/pinacol reaction for the synthesis of oxaspiro [4.5] decan-1-one scaffolds
RU2642420C1 (ru) Способ получения 6-этоксикарбонил-7-(тиен-2-ил)-5-метил-4,7-дигидро-1,2,4-триазоло[1,5-а]пиримидина, обладающего высокой туберкулостатической активностью
Yadav et al. NbCl5-catalyzed rapid and efficient synthesis of 3, 4-dihydropyrimidinones under ambient conditions
He et al. A simple three-component synthesis of spiro-pyran derivatives
Chiu et al. Stoichiometric and catalytic reductive aldol cyclizations of alkynediones induced by Stryker's reagent
Turhan et al. Efficient One-Pot Synthesis of 2 H-indazolo [2, 1-b] phthalazine-1, 6, 11-trione Derivatives Catalyzed by Y (OTf) 3
Schmidt et al. Expedient nonclassical reaction of acetylenes with ketones: controlling the switch between bicyclic ketal and cyclopentenol formation
Karami et al. Indium (III) Trifluoromethanesulfonate: a Reusable Catalyst for the Sol-vent-free Synthesis of some Quinazolinones/thiones
JPS61229852A (ja) １−メチル−５−ヒドロキシピラゾ−ルの製造法
Ramachandran et al. Facile synthesis of 1-trifluoromethylalkenes via the decarboxylation of α-trifluoromethyl-β-lactones
CN110878074B (zh) 一种2-胺基-3，4-二氢吡喃-3-甲酰胺类似物及其制备方法和用途
RU2428418C1 (ru) Способ получения n-нитрометильных азолов
Murai et al. Aldol-type condensation reactions of lithium eneselenolates generated from selenoamides with aldehydes
RU2699070C1 (ru) Способ получения 2-нитроксисукцината 3-окси-6-метил-2-этилпиридина
RU2559367C2 (ru) Способ получения (1,5,3-дитиазепан-3-ил)-алкандиолов
RU2782194C1 (ru) Способ получения 2,3,5,6-тетраалкилпиразинов
RU2776954C1 (ru) Способ получения замещенных (4R*,5S*,6R*)-2-тиогексагидропиримидин-5-карбогидразидов
RU2529029C1 (ru) Способ получения 1-(3-феноксифенил)бутан-1,3-диона
RU2642924C1 (ru) Способ получения 5-фенил-3-(трифторметил)-1н-пиразол-4-амина
RU2672470C1 (ru) Способ получения 2,3,5,6-тетрафенил(бензил)пиразина
JP2012519192A (ja) アシルベンゼンの調製方法
JPS6028817B2 (ja) インド−ル類の製造方法
CN110256387B (zh) 一种医药中间体的制备方法