JP3017040B2 - トリメタジジンの経口投与用持続的放出型薬剤組成物 - Google Patents

トリメタジジンの経口投与用持続的放出型薬剤組成物

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JP3017040B2 JP7065788A JP6578895A JP3017040B2 JP 3017040 B2 JP3017040 B2 JP 3017040B2 JP 7065788 A JP7065788 A JP 7065788A JP 6578895 A JP6578895 A JP 6578895A JP 3017040 B2 JP3017040 B2 JP 3017040B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明の主題は、トリメタジジン
又は薬学的に許容される酸とのその付加塩の１つの持続
的放出を可能にする薬剤組成物である。
【０００２】
【従来の技術】下記式：
【０００３】
【化１】
【０００４】で示される化合物であるトリメタジジン、
即ち１−（２，３，４−トリメトキシベンジル）ピペラ
ジンは、低酸素又は虚血状態に曝された細胞のエネルギ
ー代謝を保つことにより、アデノシン三リン酸（ＡＴ
Ｐ）の細胞内レベルの分解を回避する分子である。トリ
メタジジンはこのようにして、イオンポンプの機能と膜
を介するナトリウム−カリウムの流出入を保証して細胞
の恒常性を維持する。
【０００５】トリメタジジンの薬学的に許容される塩の
中でも、特に、血管系由来のめまい（メニエール病のめ
まい、耳鳴り）の治療時及び脈絡網膜障害時の狭心症発
症の予防処置のための冠状血管拡張剤として治療に使用
される、二塩酸塩が挙げられる。
【０００６】トリメタジジン二塩酸塩は、これまで、２
０mgの用量を含有する錠剤か又は２０mg/ml の用量を含
有する経口溶液の剤型で、４０から６０mgの１日用量で
経口投与されていた。これら２つの剤型は、即時放出型
の剤型である。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】トリメタジジン二塩酸
塩は、急速に吸収されて体から排出され、その血漿半減
期は６時間未満である。このため、比較的一定の血漿レ
ベルを保証するために活性成分の投与を１日に２又は３
回の用量に分割することが必要である。しかし、急速な
吸収のため、これらの即時放出型剤型は、また、投与直
後の大きな血漿ピークと、次回投薬時の非常に低い血中
レベルをもたらすことになる。
【０００８】従って、持続的放出型剤型は、均一な一定
の血中レベルを提供することにより、これらの血中ピー
クを低減させる利点を有する。更にこれは、患者の治療
への応諾にとって好ましい１日１回投与を可能にする。
従ってこれは、治療のより良い経過観察を可能にする。
【０００９】これを行うために、完璧に制御された方法
で長時間の持続的放出を保証することが必要である。放
出の速度は、再現性を有するべきで、また投与後に観察
される血中濃度に関連づけられるべきである。
【００１０】可溶性活性成分の拡散を制御するために求
められる作用機作の中で、保持されるべき第一のもの
は、剤型が溶解液（in vitro：インビトロ、生体外）又
は胃腸液（in vivo ：インビボ、生体内）に接触した時
の、リザーバー（reservoir ：貯蔵所）からの、かつポ
リマーフィルムを介しての活性成分の拡散である。
【００１１】このような拡散を可能にするものとして、
非常に多くのポリマーが記載されてきた。主要なもの
は、エチルセルロースとメタクリル酸誘導体である。こ
のようなリザーバー系の製造に一般に使用される製造方
法は、被覆を要する：この被覆は、裸錠の被覆か（この
場合、活性成分の用量は１単位に分配される）、又は細
顆粒の被覆（この後者の場合、投与される活性成分の用
量は非常に多くの小単位に分配されて次にゼラチンカプ
セル又は錠剤中に組入れられる）である。
【００１２】活性成分の持続的放出を可能にする障壁フ
ィルムを形成するために、使用されるポリマーは水と胃
腸液に不溶性のポリマーである。これらは、有機性溶液
の形か又は水性分散液（ラテックス又は擬似ラテックス
（pseudolatex ））の形で使用される。圧縮を利用する
方法も記載されている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本発明に記載された薬学
的組成物は、完璧に限定された血漿レベルをもたらす活
性成分の放出を得るために、活性成分（錠剤の形又は微
小顆粒剤の形で供される）と、完璧に制御された厚さの
ポリマーフィルム（該錠剤又は微小顆粒剤を個々に被覆
している）とを結び付けたリザーバー系により、その持
続的放出が保証されている事実により、特徴づけられ
る。
【００１４】高度に水溶性である活性成分の放出の制御
について、非常に多くの研究が行われて来た。これらの
多くは、以下の問題に遭遇した：活性成分が比較的小さ
く（分子量＜３００）、加えて高度に水溶性であると
き、活性成分の放出の制御は相対的に複雑化し、１２時
間以上にわたる活性成分の放出を保証することは不可能
である。
【００１５】これまでの研究は、同様のことがトリメタ
ジジン二塩酸塩にも適用されるということを、発明者ら
に示した。
【００１６】塩基型のトリメタジジンの分子量は２６
６．３３で、二塩酸塩の水への溶解度は１０００mg/ml
を超える。このため、１６時間以上に渡る活性成分の放
出を制御するマトリックス錠剤を得ることは非常に難し
かった。この問題は、本発明に記載されるリザーバー系
の使用により解決された。
【００１７】活性成分を比較的透過するフィルムの調製
を可能にする、水不溶性ポリマー（例えばエチルセルロ
ース又はポリメタクリレート）と可塑剤との組合せが、
トリメタジジン二塩酸塩の均一な放出を得ることを可能
にすると思われた。
【００１８】ポリメタクリレートフィルム（商品名：オ
イドラギットＲＳ（Eudragit RS)）の透過性に及ぼす可
塑剤の影響が、塩酸フェニルプロパノールアミンで測定
され、K. Lehman の「Aqueous polymeric coatings for
pharmaceutical dosage forms Ed. J.W. McGinity, Ma
rcel Dekker,Inc., NY, 1989, P.205」に記載されてい
る。K. Lehman により得られた結果は、下記の表に整理
した。
【００１９】
【表１】
【００２０】トリメタジジン二塩酸塩の非常に高い溶解
性と上記の表に示される結果を考慮すれば、最も低い透
過性を与える可塑剤を使用することが賢明であると思わ
れた。ところが驚くべきことに、最善の結果はクエン酸
アセチルトリブチルで得られた。
【００２１】実際、クエン酸アセチルトリエチル、クエ
ン酸トリエチル又はトリアセチンのような可塑剤の使用
は、４時間程もある非常に長い遅延時間（lag time）を
もたらすが、この時間の終了時には放出はクエン酸アセ
チルトリブチルを用いた場合よりはるかに急速である。
これらの結果は図１に示した。
【００２２】トリメタジジンを用いようとする冠状動脈
疾患の治療には、患者に迅速で効果的な治療を提供する
ことができるよう、患者への剤型の投与後すぐに活性成
分の放出が開始されることが非常に重要であった。従っ
て１時間を越える遅延時間は、本発明が克服することが
できた悪条件であった。更に、相対的に一定の血漿レベ
ルを得ることを目的とするならば、活性成分の徐々の放
出が必須である。
【００２３】本発明に記載される薬学的組成物は、特に
リザーバー錠剤又はリザーバー微小顆粒剤の形で与えら
れる。
【００２４】剤型の製造の原理 リザーバー錠剤の製造の原理 錠剤は、数工程で調製される。
【００２５】最初に、成分の予備的な混合により、最終
のトリメタジジン二塩酸塩投薬用量の均一性を得ること
が可能になる。次に顆粒化段階により、最初の粉末混合
物を稠密化させ得る。この凝塊形成は、水性又は水性−
アルコール性溶媒に可溶性の結合剤の助けにより達成さ
れる。次に潤滑化段階により、錠剤を製造する機械の正
確な運転を可能にする。
【００２６】錠剤の調製後、活性成分の拡散を保証して
そして放出の動力学を制御するために選ばれたポリマー
の、溶液又は懸濁液によって、錠剤は被覆される。ポリ
マー性フィルムにより錠剤の優れた被覆を達成するため
に、この工程で可塑剤が使用される。
【００２７】リザーバー微小顆粒剤の製造の原理 押し出し成形と球形化（spheronization）の技術を利用
する方法か、又は中性の核上に活性成分を積層する（mo
unting）技術を利用する方法のいずれかである２つの方
法により、微小顆粒剤は調製され得る。
【００２８】ａ 押し出し成形と球形化による微小顆粒
剤の製造 この方法では、トリメタジジン二塩酸塩と補助の賦形剤
を含有する湿った塊体が、穴あき格子を通して押し出さ
れる。次に楕円柱の形で得られたこの生成物は、歯の付
いたプレート球形化機（toothed plate spheronizer ）
によって球形化される。続いてこうして得られた微小顆
粒剤は、換気装置のあるオーブンか、又は流動床で乾燥
される。
【００２９】ｂ 中性の核上に活性成分を積層すること
による微小顆粒剤の製造 この方法では、穴あきか穴あきでないコーティング・タ
ービン（coating turbine)、又は流動床装置によって、
活性成分の連続する層によって中性の核が被覆される。
水性又は有機性の、溶液又は懸濁液の形で調製された活
性成分は、中性の核上に噴霧され、次に例えば熱空気で
乾燥される。
【００３０】ｃ 微小顆粒剤の被覆 上記のどちらかの方法で調製された微小顆粒剤は、続い
て穴あきか穴あきでないコーティング・タービン、又は
流動床装置で被覆される。この微小顆粒剤は、活性成分
の拡散を保証してそして放出の動力学を制御するために
選ばれた、ポリマーの溶液又は懸濁液によって被覆され
る。ポリマー性フィルムにより微小顆粒剤の優れた被覆
を達成するために、この工程で可塑剤が使用される。
【００３１】
【実施例】以下の実施例は、本発明を説明するものであ
っていかなる意味でも制限するものではない。
【００３２】錠剤 持続的放出型錠剤の調製は以下の方法で行った： 工程Ａ トリメタジジン二塩酸塩、希釈剤、及び結合剤として作
用するポリビドン（ポリビニルピロリドン）を混合し
て、次に水性又は水性−アルコール性溶液によって湿ら
せた。次にこの湿った塊体を顆粒化し、乾燥させて、次
にその物理的特性が高速打錠機の鋳型に充填可能な顆粒
を得るために一定の大きさにした。 工程Ｂ 工程Ａで得られた顆粒をコロイド状シリカ及び／又はス
テアリン酸マグネシウムで潤滑化した。 工程Ｃ 工程Ｂで得られた潤滑化混合物を交互式（alternating)
又は回転式打錠機で錠剤化した。 工程Ｄ 工程Ｃで得られた錠剤を、活性成分の拡散を保証するポ
リマーの水性又は有機性の、溶液又は懸濁液によって被
覆した。この溶液又は懸濁液には可塑剤を含有させるこ
ともあった。コーティング・タービン又は流動床装置で
この被覆を行った。
【００３３】実施例１：工程ＡからＣに記載した操作方
法により、表２に示した処方を使用して持続的放出型錠
剤（ＰＲ１）を調製した。
【００３４】
【表２】
【００３５】次に、穴あきタービンで、可塑剤として使
用されるクエン酸アセチルトリブチルを含有するエチル
セルロースのアルコール性溶液によって、この錠剤を被
覆した。この剤型（ＰＲ１）のインビトロの溶解グラフ
を図２に表した。
【００３６】この持続的放出剤型の遅延時間はちょうど
１時間に等しかった。更に、インビトロの溶解の動力学
は１０時間以上にわたって直線性を保った。
【００３７】実施例２：上述の方法に従い、表２に記載
した処方で持続的放出型錠剤（ＰＲ２）を得た。次に、
穴あきタービン（Manesty type Accela Cota 10 ）で、
可塑剤として使用されるセバシン酸ジブチルを含有する
エチルセルロースの水性懸濁液（アクアコート（商品
名：Aquacoat））によって、この錠剤を被覆した。この
剤型（ＰＲ２）のインビトロの溶解グラフを図３に示し
た。
【００３８】このＰＲ２剤型では、活性成分のインビト
ロでの溶解の動力学的遅延時間が１時間未満であった。
放出の速度はこの実施例では高かった。有機性溶液の代
わりにエチルセルロースの水性懸濁液を使用することに
より、少々異なる放出グラフを得ることが可能となっ
た。
【００３９】微小顆粒剤：持続的放出型微小顆粒剤の調
製は、２つの方法により行った：
【００４０】押し出し成形と球形化の方法 工程Ａ トリメタジジン二塩酸塩を微結晶セルロースと混合し
て、次に精製水によって湿らせた。次にこの湿った塊体
を顆粒化して、続いて押し出し機によって押し出した。
次いでこの押し出し成形物を球形化して乾燥させた。 工程Ｂ コーティング・タービン又は流動床装置で、ポリマーの
有機性溶液又は水性懸濁液（可塑剤も含有してもよい）
によって、工程Ａで得られる微小顆粒剤を被覆した。 工程Ｃ 被覆された微小顆粒剤をゼラチンカプセルに詰めた。
【００４１】積層に基づく方法： 工程Ａ 活性成分の水溶液（ポリビドン又はメチルヒドロキシプ
ロピルセルロースのような結合剤を含有してもよい）に
よって、例えば蔗糖、又は蔗糖とデンプン、又は微結晶
セルロースからなる中性の細顆粒を被覆した。この被覆
はコーティング・タービン又は流動床装置で行った。 工程Ｂ この工程Ｂは、押し出し成形と球形化に基づく方法の工
程Ｂと同一であった。 工程Ｃ 被覆された微小顆粒剤をゼラチンカプセルに詰めた。
【００４２】実施例３：押し出し成形と球形化に基づく
操作方法により、表３に示した処方を使用して持続的放
出型微小顆粒剤（ＰＲ３）を含有するゼラチンカプセル
を調製した。
【００４３】
【表３】
【００４４】可塑剤として使用されるクエン酸アセチル
トリブチルを追加したエチルセルロース（活性成分の放
出を制御するポリマー）のアルコール性溶液で、工程Ａ
で得られた微小顆粒剤を被覆した。
【００４５】この剤型（ＰＲ３）のインビトロの溶解グ
ラフは、図４に示した。
【００４６】１日に１個のＰＲ３ゼラチンカプセルか、
又は１日に３回各１個の即時放出型錠剤（ＩＲ）のどち
らかの投与後、１２個体の動物でトリメタジジンの血漿
濃度を測定した。平均血漿濃度の曲線を図５に示した。
【００４７】実施例４：積層に基づく操作方法により、
表４に示した処方を使用して持続的放出型微小顆粒剤
（ＰＲ４）を含有するゼラチンカプセルを調製した。
【００４８】
【表４】
【００４９】工程Ａで得られた微小顆粒剤を、クエン酸
アセチルトリブチルを追加したエチルセルロースのアル
コール性溶液で被覆した。
【００５０】ＲＲ４剤型の溶解グラフを図６に示した。
【００５１】実施例５：ＰＲ３型ゼラチンカプセル（実
施例３）について記載した方法を使用し、エチルセルロ
ースのアルコール性溶液による被覆を、エチルセルロー
スの水性懸濁液（アクアコート）による被覆に置き換え
て、ＰＲ５ゼラチンカプセルを調製した。インビトロの
これの溶解グラフを図７に示した。
【００５２】遅延時間は存在しなかった。インビトロの
溶解の動力学は、４時間以降直線であった。
【００５３】実施例６：ＰＲ４ゼラチンカプセルについ
て記載した方法を使用して、エチルセルロースのアルコ
ール性溶液による被覆を、ポリメタクリレート（オイド
ラギット）の水性分散液による被覆に置き換えて、ＰＲ
６型ゼラチンカプセルを調製した。インビトロのこれの
溶解グラフを図８に示した。
【００５４】このように、オイドラギットの水性懸濁液
によって被覆した場合は、遅延時間がなかった。活性成
分のインビトロの放出の動力学は、１２時間にわたって
実質的に直線であった。
【図面の簡単な説明】
【図１】インビトロでの溶解度に与える各可塑剤の影響
を示す図である。
【図２】インビトロでのＰＲ１剤型の溶解度を経時的に
示す図である。
【図３】インビトロでのＰＲ２剤型の溶解度を経時的に
示す図である。
【図４】インビトロでのＰＲ３剤型の溶解度を経時的に
示す図である。
【図５】インビボでの、ＰＲ３ゼラチンカプセル投与後
及び即時放出型錠剤投与後の経時的血漿濃度の比較図で
ある。
【図６】インビトロでのＰＲ４剤型の溶解度を経時的に
示す図である。
【図７】インビトロでのＰＲ５剤型の溶解度を経時的に
示す図である。
【図８】インビトロでのＰＲ６剤型の溶解度を経時的に
示す図である。
【符号の説明】
１Ｒ 即時放出型トリメタジジン錠剤 ＰＲ３ 持続的放出型のトリメタジジンＰＲ３ゼラチン
カプセル
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/32 Ａ６１Ｋ 47/32 47/38 47/38 Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 (72)発明者 アラン・キュイン フランス国、エフ−45800 サン・ジャ ン・ドゥ・ブレ、アレ・ダランベール、 15 (56)参考文献 特開 昭61−212517（ＪＰ，Ａ) 特開 平３−190817（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−192725（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61K 31/495 A61K 9/32 A61K 9/36 A61K 9/52 A61K 47/14 A61K 47/32 A61K 47/38 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (10)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 トリメタジジン、又はその薬剤学的に許
    容される塩類の１つの、持続的放出のための薬剤組成物
    であって、トリメタジジン又はその塩の持続的放出は、
    水不溶性ポリマー及び可塑剤の使用により制御され、ト
    リメタジジンの制御された放出は、ポリマーと可塑剤と
    の混合物が、トリメタジジン、又は薬剤学的に許容され
    る酸とのその付加塩の１つを含有する、錠剤又は微小顆
    粒剤を被覆するフィルムの形になっているリザーバー系
    により保証される薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 トリメタジジンが二塩酸塩の形である、
    請求項１記載の薬剤組成物。
  3. 【請求項３】 リザーバー系がリザーバー錠剤である、
    請求項１記載の薬剤組成物。
  4. 【請求項４】 リザーバー系が、被覆微小顆粒剤を含有
    するリザーバー・ゼラチンカプセル剤である、請求項１
    記載の薬剤組成物。
  5. 【請求項５】 使用されるポリマーが有機性溶液又は水
    性分散液の形態のエチルセルロースである、請求項１記
    載の薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 使用されるポリマーがアクリル酸誘導体
    である、請求項１記載の薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 可塑剤がクエン酸アセチルトリブチルで
    ある、請求項１記載の薬剤組成物。
  8. 【請求項８】 可塑剤がセバシン酸ジブチルである、請
    求項１記載の薬剤組成物。
  9. 【請求項９】 投与の開始時から、かつ少なくとも１６
    時間にわたって、トリメタジジンの制御された均一な放
    出を可能にする、請求項１記載の薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 血管系由来のめまいの治療時及び脈絡
    網膜障害時の狭心症発症の予防的処置に有用である、請
    求項１記載の薬剤組成物。
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